GaH 6/2016 by Care Comm s.r.o.

Gastroenterologie a hepatologie Gastroenterology and Hepatology

Časopis České gastroenterologické společnosti, České hepatologické společnosti, Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti a Slovenskej hepatologickej spoločnosti Vydává ČLS JEP – indexed in SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca

DĚTSKÁ GASTROENTEROLOGIE A HEPATOLOGIE BARIATRIE Význam fekálního kalprotektinu u IBD Genetické determinanty celiakie Současné metody bariatrické chirurgie Bezinterferonová léčba hepatitidy C Doporučené postupy pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

ISSN

(Print); ISSN

X (On-line)

prosinec

ročník

číslo

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

Obsah Dětská gastroenterologie a hepatologie Pediatric gastroenterology and hepatology Editorial

K. Mitrová

Bariatrie Bariatrics Editorial

M. Fried

Kvíz | Quiz DĚTSKÁ GASTROENTEROLOGIE A HEPATOLOGIE I PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY

Niektoré genetické determinanty celiakie, význam HLA typizácie v klinickej praxi a zastúpenie HLA-DQ haplotypov v súbore detských pacientov Some genetic determinants of celiac disease, the role of HLA haplotyping in clinical settings and HLA-DQ haplotypes in a group of pediatric patients Původní práce | Original article

M. Kubina, I. Čierna, D. Székyová, L. Kovács

Význam fekálního kalprotektinu v diagnostice a sledování dospělých a dětských pacientů s idiopatickými střevními záněty Importance of faecal calprotectin in screening and clinical assessment of adult and pediatric patients with inflammatory bowel diseases Přehledová práce | Review article

I. Čopová, O. Hradský, K. Zárubová, L. Gonsorčíková, J. Bronský

BARIATRIE I BARIATRICS

Současná bariatricko-metabolická chirurgie Recent bariatric-metabolic surgery Přehledová práce | Review article

P. Holéczy,, M. Bužga

M. Beneš, T. Hucl, P. Drastich, R. Keil, Z. Vlasáková, T. Pelikánová, P. Kaválková, M. Mráz, Z. Lacinová,, M. Haluzík,, J. Špičák

HEPATOLOGIE I HEPATOLOGY

Výsledky bezinterferonové léčby virové hepatitidy C v ČR v reálné praxi Results of interferon-free hepatitis C therapy in the Czech Republic in real-life Původní práce | Original article

P. Husa, L. Husová

IBD

L. Hrdlička, M. Bortlík, T. Douda, P. Drastich, P. Falt, P. Matějková, J. Koželuhová, M. Liberda, L. Nedbalová, A. Novotný, M. Kolář, M. Lukáš

Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve IBD patients – -year clinical follow-up Biosimilární infliximab v terapii anti-TNF naivních pacientů s IBD – jednoleté klinické sledování Original article | Původní práce

M. Kolar, D. Duricova,, M. Bortlik,, V. Hruba, N. Machkova, K. Mitrova,, K. Malickova, M. Lukas Jr, M. Lukas,

Gastroent Hepatol 2016; 70(6)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Obsah

DIGESTIVNÍ ENDOSKOPIE I DIGESTIVE ENDOSCOPY

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii Czech Society of Gastroenterology guidelines for diagnostic and therapeutic colonoscopy Doporučené postupy | Guidelines

Vídeňské ozvěny Echoes from Vienna Zpráva z akce | Congress report

J. Špičák

. národní kongres gastrointestinální onkologie s mezinárodní účastí st

National Congress of Gastrointestinal Oncology with international participation Zpráva z akce | Congress report

P. Vítek,

Výběr z mezinárodních časopisů The selection from international journals Komentáře | Comments

I. Hejlová, T. Grega, V. Zoundjiekpon, V. Psárová, M. Štěpán, L. Bača

Odpověď na kvíz | Answer to the quiz Autodidaktický test | Self-educated test Kombinace sofosbuviru a velpatasviru (Epclusa®) Combination of sofosbuvir and velpatasvir (Epclusa®) Lékový profil | Drug profile

P. Urbánek

Fotografie na obálce: Elektromikroskopický obraz střevní bakterie. Zdroj: www.profimedia.cz.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestíEditorial brucha

Dětská gastroenterologie a hepatologie Pediatric gastroenterology and hepatology K. Mitrová Oddělení dětské gastroenterologie, Pediatrická klinika . LF UK a FN Motol, Praha Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha

Vážení čtenáři, s blížícím se koncem roku Vám v posledním letošním vydání opět přinášíme i několik sdělení z dětské gastroenterologie. Nejen v pediatrii převládá poslední dobou snaha minimalizovat zátěž pacienta opakovaným prováděním invazivních vyšetření. Stále častěji se tak v dětské i dospělé medicíně mluví o možnostech neinvazivní diagnostiky či monitoringu nemocí. K posunu tak před několika lety došlo např. při stanovení diagnózy celiakie. U přesně definované skupiny dětských pacientů již totiž podle doporučení Evropské společnosti pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) není nutné provádění enterobiopsie. Podmínkou je ale přítomnost klinických symptomů, pozitivita anti-transglutaminázových protilátek × nad normu, verifikovaná pozitivitou endomyziálních protilátek, a pozitivní rizikový genotyp HLA-DQ /DQ . Na význam HLA genotypizace a její vysokou negativní prognostickou hodnotu při stanovení diagnózy celiakie poukazuje článek autorů Kubina et al [ ]. Slovenským kolegům se tak právě díky genotypizaci

podařilo ve skupině pacientů původně sledovaných pro celiakii tuto diagnózu vyloučit. Oblastí, které je v současnosti v dětské gastroenterologii věnována největší pozornost, je nepochybně problematika idiopatických střevních zánětů (IBD). Narůstající incidence, posun manifestace do nižších věkových skupin i častější výskyt závažnějších forem posouvá i výzkum v dané oblasti stále kupředu. Jedním z neinvazivních markerů, díky kterému bylo možné významně snížit zátěž dětských pacientů, je fekální kalprotektin. Jeho využitím a správnou interpretací výsledků se zabývá práce autorů Čopová et al [ ]. Autoři zmiňují jeho využití při odlišení od funkčních poruch, což vede ke snížení počtu dětí indikovaných k provedení diagnostické koloskopie. Vzhledem k tomu, že jeho hodnoty korelují s klinickými, endoskopickými i histologickými nálezy lépe než sérologické markery zánětu, hraje významnou roli v neinvazivní monitoraci pacientů s IBD. Tímto vydáním se s Vámi neloučíme na dlouho. Již v prvním čísle roku bychom Vám rádi přinesli update sou-

časných Doporučení pro diagnostiku a léčbu IBD u dětí. Měl by zohledňovat změny a novinky, ke kterým došlo v posledních letech. Pevně věříme, že tím zlepšíme jak péči o dětské pacienty s IBD, tak i informovanost gastroenterologů pro dospělé, kteří by se s danou problematikou mohli ve své praxi setkat.

Literatura . Kubina M, Čierna I, Székyová D et al. Niektoré genetické determinanty celiakie, význam HLA typizácie v klinickej praxi a zastúpenie HLA-DQ haplotypov v súbore detských pa cientov. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Čopová I, Hradský O, Zárubová K et al. Význam fekálního kalprotektinu v diagnostice a sledování dospělých a dětských pacientů s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh .

S přáním příjemného čtení a klidných svátků, MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. koeditorka sekce dětská gastroenterologie a hepatologie katarina.mitrova@gmail.com

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 471

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Editorial

Bariatrie Bariatrics M. Fried . lékařská fakulta UK v Praze OB klinika – Centrum pro léčbu obezity a metabolických onemocnění, Praha

Vážení a milí čtenáři, dostává se k Vám číslo časopisu zaměřené tentokrát „netradičně“, a to na problematiku léčby obézních nemocných, zejména pak bariatrickými a metabolickými operacemi. Nejde o ojedinělý experiment s obsahem tohoto čísla, ale naopak jsme přesvědčeni, že jde o začátek dlouhodobě zaměřené, plodné spolupráce a výměny zkušeností s podoborem bariatricko-metabolické chirurgie. Ta přesahuje zásadním způsobem hranice mnoha oborů – břišní chirurgie, gastroenterologie, endoskopie, hepatologie, interní medicíny, diabetologie, psychologie, nutrice, gynekologie a dalších. Bariatricko-metabolická chirurgie se díky dlouhodobým, velmi úspěšným výsledkům léčby stala v posledních desetiletích standardním a uznávaným postupem při léčbě obezity . stupně a vyšších (body mass index (BMI) > ), a také při léčbě nemalé části diabetiků . typu, a to i s BMI < . Například u diabetiků . typu lze operačním zákrokem na gastrointestinálním traktu navodit kompletní, více než pě-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 472

tiletou remisi diabetu u > % z nich, a u dalších – % jejich onemocnění výrazně zlepšit. Výborné terapeutické výsledky vedly k dramatickému zvýšení počtu celosvětově prováděných operačních zákroků v indikaci léčby obezity a/nebo diabetu . typu. Počty operovaných pacientů tak přesáhly výkonů za rok. Článek Současná bariatricko-metabolická chirurgie autorů Holéczy et al [ ] z Ostravy přehledným způsobem přibližuje základní operační výkony nejčastěji používané v bariatricko-metabolické chirurgii (vč. schematických nákresů operací), stejně tak i představuje indikační kritéria k operacím a kontraindikace této léčby. Článek se také zabývá výsledky léčby z pohledu diabetu, poruch lipidového metabolizmu a změn v hladinách některých inkretinů. Další článek autorského kolektivu Beneš et al [ ] představuje jeden z možných, novějších terapeutických přístupů u obézních diabetiků . typu – endoskopické zavedení duodenojejunální vložky (EndoBarrier®). V ČR byla zatím tato

metoda použita v největším rozsahu v rámci prospektivní multicentrické studie s pacienty. Autoři popisují jak techniku zavedení EndoBarrier®, tak především výsledný, měsíční efekt léčby. Z pohledu výsledků uváděné studie se tato metoda jeví jako zajímavá možnost, nicméně celosvětově se pozoruje určitý odklon od duodenojejunální vložky, a to zejména pro některé komplikace a také pro pouze dočasný efekt, neboť vložka se musí v řádu jednoho roku extrahovat.

Literatura . Holéczy P, Bužga M. Současná bariatricko-metabolická chirurgie. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh . . Beneš M, Hucl T, Drastich P et al. Endoskopický duodenojejunální bypass (EndoBarrier®) jako nový terapeutický přístup u obézních diabetiků . typu – efektivita a faktory predikující optimální efekt. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . /amgh .

prof. MUDr. Martin Fried, CSc. koeditor sekce bariatrie martin.fried@obklinika.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Jaká je Vaše diagnóza? M. Lukáš Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s., Praha

Muž, narozený v roce , v dětském věku nikdy vážně nestonal; v rodinné anamnéze se nevyskytla žádná závažná onemocnění. V letech, v roce , opakovaně pozoroval odchod černo-červené stolice a poté byl vyšetřen na dětské gastroenterologii. Endoskopickým vyšetřením bylo zjištěno několik vředů ve výtokové části žaludku a v pylorickém kanálu. Byla zavedena terapie inhibitory protonové pumpy (IPP) ve standardním dávkování a sideropenní anémie byla léčena perorálními preparáty železa. V roce , a to i při léčbě IPP, se objevily další známky krvácení do trávicí trubice, opět v podobě meleny, a nové gastroskopické vyšetření potvrdilo přítomnost vředů v oblasti žaludečního antra a v pylorickém kanálu. Vzhledem k opakovanému krvácení do trávicí trubice a neefektivitě podávané antisekreční léčby byl indikován k chirurgické léčbě, k provedení resekce žaludku podle Billrotha II. typu s gastrojejunoanastomózou. V roce , necelý rok po operaci, se objevily časné postprandiálně vázané bolesti v epigastriu, proto byla znovu zahájena

léčba omeprazolem v dávce – mg denně. V roce se dostavily opětovné známky masivního krvácení do trávicí trubice, které vedlo k hluboké sideropenní anémii s nutností krevních převodů. Při endoskopickém vyšetření byly opět prokázány vředovité defekty v oblasti anastomózy a odvodné kličky tenkého střeva. Vzhledem k rezistentnímu průběhu choroby a recidivujícím atakám masivního krvácení do trávicí trubice byl indikován k nové chirurgické intervenci s provedením subtotální gastrektomie a gastrojejunoanastomózy podle Rouxe. Po přechodném zlepšení a stabilizaci stavu se však v roce znovu dostavily podobné obtíže jako před operací – bolesti v epigastriu, hubnutí a zvracení. Nové endoskopické vyšetření potvrdilo malý pahýl žaludku a přítomnost několika velkých vředů v anastomóze a v exkludované kličce jejuna. Histologické vyšetření bioptických vzorků odebraných z okrajů vředů prokázalo nespecifické zánětlivé změny bez přítomnosti obrovských buněk nebo granulomů, nebyla detekovaná ani glandulární nebo

foveolární hyperplazie žaludeční sliznice. Dále bylo provedeno podrobné gastroenterologické vyšetření, které prokázalo normální poměry v oblasti tlustého střeva a terminálního ilea při koloskopii a normální nález při USG a CT vyšetření břicha. Kapslová endoskopie detekovala vícečetné ulcerace v proximální části tenkého střeva. Laboratorní vyšetření prokazovalo sideropenní anémii, normální hodnoty zánětlivých ukazatelů a normální koncentraci gastrinu v séru. Na základě průběhu choroby a nálezů vícečetných vředů v proximálním tenkém střevě bylo vysloveno podezření na Crohnovu chorobu v proximální lokalizaci a zahájena terapie azathioprinem mg denně, mesalazinem g denně a omeprazolem mg denně. V průběhu posledních pěti let měl intermitentní bolesti břicha, chronickou sideropenní anémii (Hb – g/l). Od jara se začal stav pacienta významně zhoršovat, měl trvalé bolesti v epigastriu zhoršující se příjmem potravy a během půl roku zhubnul kg na váze; byl výrazně anemický (Hb g/l, ferritin , μg/l, CRP , mg/l a sérový gastrin pg/ml (normální rozmezí – pg/ml)). Kontrolní gastroskopické vyšetření je vidět na obr. a na krátké videosekvenci (dostupná na www.csgh.info). Histologické hodnocení bioptických vzorků potvrdilo nespecifické zánětlivé změny s nekrózami v okrajích vředů.

Otázka:

Jaká je Vaše diagnóza? Obr. . Kontrolní gastroskopické vyšetření pacienta.

Správná odpověď a komentář na str.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 473

PŘEVRATNÉ OBJEVY NOVÝCH LÉKŮ VZNIKAJÍ V LABORATOŘÍCH,

ALE RODÍ SE UŽ V NAŠICH SRDCÍCH. Přes 100 let pohání zaměstnance MSD společná touha: vyvíjet léky a vakcíny, které zlepšují miliony lidských životů. S podobnou péčí se věnujeme novým veterinárním přípravkům. Uvědomujeme si však, že je před námi ještě dlouhá cesta, proto klademe důraz na výzkum a vývoj. Stejné úsilí věnujeme zlepšování dostupnosti lékařské péče a spolupráci s těmi, kteří sdílejí naše nadšení pro zdravější svět. Víme, že to zvládneme. Dáváme do toho vše. Chcete vědět více o našem poslání? Navštivte www.msd.cz

Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, tel.: +420 233 010 111, email: dpoc_czechslovak@merck.com 08-2018-CORP-1192224-0000

Dětská Hereditárny gastroenterologie angioedém a hepatologie: ako príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Súhrn: Celiakia je chronická imunitne sprostredkovaná enteropatia tenkého čreva vyvolaná požívaním lepku a postihujúca geneticky predisponovaných jedincov. Postihuje % populácie, napriek tomu, že takmer % ľudí je nosičom hlavného predisponujúceho faktoru a conditio sine qua non – HLA-DQ /DQ haplotypu. Berúc do úvahy exklúzne kritérium nosičstva HLA-DQ /DQ ako hlavného predisponujúceho faktora celiakie sme podrobili pacientov sledovaných pre celiakiu v gastroenterologickej ambulancii II. detskej kliniky LF UK a DFNsP v Bratislave vyšetreniu HLA-DQ haplotypu. Celkom % ( zo ) pacientov, ktorí neboli nosičmi HLA-DQ haplotypu asociovaného s celiakiou, sme podrobili záťaži lepkom a podarilo sa nám vylúčiť celiakiu u pacientov ( %). U troch pacientov sme preukázali neceliakálnu intoleranciu lepku. Kľúčové slová: celiakia – imunogenetika – haplotypy – HLA-DQ antigény Summary: Celiac disease is a chronic immune-mediated small bowel enteropathy with autoimmune traits triggered by gluten ingestion that develops in genetically predisposed individuals. The prevalence of celiac disease is around %, although almost % of the general population has the major genetic predisposing factor and conditio sine qua non of celiac disease: the HLA-DQ /DQ haplotype. Taking into account the exclusion criteria for HLA-DQ / typing, patients that were followed for celiac disease in the Gastroenterology Ambulance of the nd Pediatric Clinic of Comenius University, Faculty of Medicine and Children’s Hospital Bratislava, were subjected to the scrutiny of this test. Fifty-four out of children ( %) not carrying the pathognomonic allele were subjected to the gluten challenge test, which excluded the possibility of celiac disease in of these patients. The diagnosis was changed to non-celiac gluten sensitivity in three patients based on their response to dietary gluten. Key words: celiac disease – immunogenetics – haplotypes – HLA-DQ antigen – HLA-DQ antigens

Úvod Celiakia je chronická imunitne sprostredkovaná enteropatia tenkého čreva s autoimunitnými črtami. Je vyvolaná požívaním lepku a postihuje geneticky predisponovaných jedincov. Cieľom daného článku je podať prehľad známych genetických determinantov celiakie a ich významu pre klinickú prax. Zároveň prezentujeme

distribúciu HLA haplotypov u pacientov v nami sledovanej skupine celiatikov a využitie negatívnej prediktívnej hodnoty HLA haplotypizácie (tab. ).

Prepuknutie celiakie Celiakia sa histologicky charakterizuje selektívnou deštrukciou enterocytov tenkého čreva s intraepiteliálnou lymfocytózou. Bazálna membrána epitelu

však ostáva neporušená, bez tvorby ulcerácií [ ]. Spustenie patologickej imunitnej odpovede charakteristickej pre celiakiu je podmienené prítomnosťou gluténových oligopeptidov v lamina propria mucosae. Pre vysoký obsah prolínu a lyzínu sú prolamíny (v alkohole rozpustná proteínová zložka obilovín) odolné voči degradácii žalúdočnými a pankreatic-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 475–479

Hereditárny Niektoré genetické angioedém determinanty ako príčina celiakie, bolestívýznam brucha HLA typizácie v klinickej praxi a zastúpenie HLA-DQ haplotypov

Tab. . Päť hlavných krokov nevyhnutných pre rozvoj celiakie. Tab. . Five major steps necessary for the development of celiac disease. Perzistencia lepku

Ľudské telo nie je schopné kompletne degradovať lepok, v tenkom čreve perzistujú gliadínové fragmenty.

Alterácia črevného epitelu

Toxický efekt lepku resp. fragmentov lepku vedie cez mechanizmy vrodenej imunity k zvýšenej priepustnosti čreva a prestupu lepku do lamina propria mucosae.

Aktivácia antigénu

Aktivitou tkanivovej transglutaminázy sa zvyšuje imunogenicita gliadínových fragmentov. Tieto sú následne prezentované HLA-DQ /DQ heterodimérmi na antigén prezentujúcich bunkách CD ⁺ T lymfocytom.

Porušená humorálna a bunkami sprostredkovaná odpoveď

Súhrou nastavenia imunity a imunoreaktivity organizmu dôjde k ustavičnému cyklu prezentácie antigénu, aktivácie imunitnej odpovede a tým k pretrvávaniu zvýšenej črevnej priepustnosti.

Infiltrácia intraepiteliálnymi lymfocytmi (IEL)

Je dôsledkom pretrvávajúcej aktivácie imunity pro-zápalovým milieu vytvoreným aktivovanými CD + T bunkami v lamina propria. IEL vedú k deštrukcii enterocytov a vilóznej atrofii.

ký́mi peptidázami ako aj peptidázami kefkového lemu enterocytov. V lumene čreva pretrvávajú nestrávené – -jednotkové oligopeptidy prolamínov [ ]. Tieto sa do lamina propria mucosae dostávajú buď transcelulárnym prenosom závislým od receptora, alebo paracelulárne. Paracelulárny prestup je umožnený porušením súdržnosti tesných spojov epitelu. U celiatikov sa zistila zvýšená koncentrácia zonulínu (ZO- , prehaptoglobulin- ) [ ]. Ide o analóg toxínu zonula occludens produkovanom Vibrio cholerae s funkciou reverzibilne modulovať priepustnosť tesných spojení v črevnom epitele [ ]. Stimuláciou CXCR receptoru na apikálnej strane enterocytov gluténovými peptidami dochádza k zvýšenému uvoľňovaniu ZO- a následnej zvýšenej paracelulárnej priepustnosti epitelu [ ]. Druhým spôsobom vstupu gluténových fragmentov do črevnej steny je transcelulárny retrotransport komplexu sekrečného IgA a fragmentu gluténu prostredníctvom endocytózy sprostredkovanom receptorom a lyzozomálnym transportom. Endocytovaný fragmet lepku zostáva intaktný a môže byť priamo substrátom pre tkanivovú transglutaminázu (tTG) . U pacientov so selektívnym deficitom

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 475–479

IgA sú transportovené komplexy gluténu s IgG [ ]. Neopomenuteľný je priamy efekt lepku na črevný epitel. Natívny glutén zvyšuje v čreve tvorbu IL- a tým aj priepustnosť epitelu. Obdobný efekt majú gliadínové peptidy aj u zdravých jedincov, u nich sa však nespustí odpoveď adaptívnej imunity [ ]. Antigény, ktoré preniknú do lamina propria, zväčša navodzujú imunotoleranciu. Imunotolerancia je podmienená vytvorením antigén-špecifických regulačných T lymfocytov. U celiatikov však dochádza k diferenciácii glutén špecifických efektorových T lymfocytov typu CD +. Tieto produkujú proinflamačné cytokíny (INF-γ, IL- [ ]), ktoré aktivujú cytotoxické T lymfocyty s následnou deštrukciou enterocytov [ ]. Špecifické T lymfocyty naviac asistujú B lymfocytom pri ich diferenciácii na plazmatické bunky tvoriace protilátky proti gliadíniu a tTG . Spustenie patologickej imunitnej odpovede u pacientov s celiakiou je teda zjavne podmienené „odlišným“ nastavením vrodenej a adaptívnej zložky ich imunity. U celiatikov bola pozorovaná aj zvýšená aktivácia signálnej cesty INF-γ a znížená expresia IL- [ ]. IL- vylučovaný autokrinne stimulovanými T bunkami je kľúčovým cytokínom T bunkovej

aktivácie, proliferácie a stimuluje preferenčnú Th slizničnú odpoveď [ ]. Ani bezlepková diéta neupravuje túto zvýšenú́ aktiváciu, čo len dokazuje a priori alterované nastavenie imunitného systému postihnutých jedincov. Úloha tTG je zásadná v patogenéze celiakie. Fragmenty gluténu vo svojom natívnom stave majú veľmi nízku afinitu k HLA-DQ /DQ . tTG je všade sa vyskytujúci enzým s funkciou determinovanou jej lokalizáciou. V čreve ide o primárne intracelulárny enzým, ktorý sa aktivuje pri bunkovom poškodení, vtedy stúpa aj jeho expresia [ ]. tTG špecificky deamiduje glutamínové zvyšky gliadínov, glutenínov, sekalínov a hordeínov v proteínovej sekvencii Glu-X-Pro (kde X je akákoľvek aminokyselina) [ ]. Tým vzniká negatívny náboj fragmentov s doménami špecifickými pre HLA-DQ /DQ a zvyšuje sa ich afinita k antigén prezentujúcim bunkám s daným receptorom, čo umožní silnú väzbu s T bunkovým receptorom [ ]. Aveníny sú vzhľadom na nízky podiel prolínu deamidované v minimálnom množstve, preto sú zväčša dobre tolerované pacientami s celiakiou, len ojedinele vyvolávajú obdobnú odpoveď ako gliadíny a gluteníny.

Genetika Predpokladá sa, že za vznik celiakie až v % zodpovedajú genetické faktory [ ], z toho MHC-HLA II (DQ / /DQ ) oblasť je zodpovedná za približne % [ ]. Faktory prostredia sa teda podieľajú trinástimi percentami na rozvoji celiakálnej choroby. Na spustenie patologickej reakcie pri celiakii možno aplikovať model „viacerých zásahov“, kde je nevyhnutný sled udalostí v permisívnom prostredí na prepuknutie ochorenia. Varianty mimo MHC HLA II prispievajú značnou mierou k nastoleniu týchto podmienok [ ].

HLA-DQ /DQ Haplotyp DQ a DQ ľudského leukocytového antigénu druhej triedy (HLA II)

Niektoré genetické determinanty celiakie, význam HLA typizácieHereditárny v klinickej praxi angioedém a zastúpenie ako príčina HLA-DQ bolestí haplotypov brucha

predstavujú najlepšie preskúmaný genetický rizikový faktor pre rozvoj celiakie a jeho asociácia s celiakiou bola opísaná už v . rokoch . storočia [ ]. Takmer každý pacient s celiakiou je pozitívný na HLA-DQ , resp. DQ [ ]. Heterodimé r HLA-DQ . vytvá ra najsilnejšiu väzbu s fragmentami lepku a prezentuje väčšie spektrum epitopov v porovnaní s HLA-DQ . a DQ [ ]. Na aktiváciu antigén prezentujúcej bunky (APC) s HLA-DQ . heterodimérom postačuje menšie množstvo fragmentov lepku, ktoré prenikli do lamina propria, k navodeniu prielomovej aktivácie CD + T lymfocytom a spusteniu imunopatologickej kaskády. Podmienkou aktivácie patologickej imunitnej odpovede pri celiakii je prezentácia gluténových peptidov antigén prezentujúcimi bunkami T lymfocytom typu CD ⁺. Preto je predisponujúci HLA haplotyp sine qua non pre rozvoj celiakie. Výskyt haplotypov HLA-DQ a DQ sa pohybuje vo svete v rozmedzí – % a – % [ ]. V Európe je spoločný výskyt HLA-DQ /DQ na úrovni – % [ ], ochorenie sa však rozvinie u menej ako % z nich.

Vlastné pozorovania Diagnostika celiakie u detí v minulosti (pred rutinnou dostupnosťou vyšetrení anti-tTG IgA a endomyziálnych protilátok (EMA) ako aj aplikácie flexibilných endoskopov) sa opierala o zhodnotenie klinických ťažkostí pacienta, kapsulovú biopsiu duodena, odpoveď na bezlepkovú diétu a reštitúciu architektúry sliznice na bezlepkovej diéte (tzv. opakované biopsie). V našej práci sme sa rozhodli pomocou HLA-DQ haplotypizácie overiť správnosť diagnózy určenej tradičnými metódami v skupine pacientov sledovaných na našej klinike. Zároveň sme aj určili distribúciu haplotypov HLA-DQ v populácii sledovaných celiatikov. Do súboru boli zaradení pacienti sledovaní pod hlavičkou MKCH : K . – Celiakia v gastroenterologickej ambulancii II. detskej kliniky LF UK a DFNsP

Tab. . Výskyt haplotypov HLA-DQ signifikantných pre vývoj celiakie v súbore pacientov s celiakiou a korešpondujúce relatívne riziko rozvoja celiakie podľa [ ]. Tab. . The occurrence of HLA-DQ that are significant for the development of celiac disease in a group of patients with celiac disease and the corresponding relative risk of developing celiac disease according to [ ]. HLA haplotyp

Počet pacientov

HLA-DQ . + DQ

Relatívne riziko :

HLA-DQ . + DQ .

–

HLA-DQ . /iná

HLA-DQ /iná

HLA-DQ . + DQ .

–

HLA-DQ . /DQ .

–

HLA-DQ . /DQ .

HLA-DQ . /iná, HLA-DQB

HLA-DQ /DQ

–

HLA-DQ . /DQ .

–

v Bratislave. Pacienti s diagnózou stanovenou pred rokom boli vyšetrení v období od . . do . . . U pacientov vo veku od do rokov bol stanovený haplotyp HLA-DQ sekvenovaním DNA, krv na genetickú analýzu bola odobratá počas rutinného kontrolného vyšetrenia. IgA kompetentný ch pacientov, ktorý m chýbal predisponujúci haplotyp, sme podrobili záťaži lepkom – min. dve jedlá denne s obsahom lepku po dobu troch mesiacov. Pacienti v prípade rozvoja klinických ťažkostí boli inštruovaní kontaktovať ambulanciu. Po troch mesiacoch sme vykonali kontrolné laboratórne vyšetrenie (tzv. prvá kontrola) – hladiny anti-tTG IgA a EMA, krvný obraz, metabolizmus železa a klinické vyšetrenie. Následne boli pacienti kontrolovaní o šesť mesiacov po prvej kontrole a o , roka po prvej kontrole s opakovaním sérologického vyšetrenia (anti-tTG IgA, EMA) ako aj vyšetrenia krvného obrazu a metabolizmu železa ako markera rozvoja malabsorpcie. Z uvedeného súboru %( zo ) pacientov malo haplotyp HLA-DQ patognomický pre celiakiu ( dievčat a chlapcov), % ( zo ) pacientov nemalo haplotyp patog-

nomický pre celiakiu. Zastúpenie patognomických haplotypov uvádzame v tab. . U pacientov, ktorí neboli nosičmi HLA-DQ haplotypu asociovaného s celiakiou, bola indikovaná záťaž lepkom. Celkom z ( , %) pacientov bolo po opakovaných kontrolách na bežnej strave bez akýchkoľvek laboratórnych a klinických príznakov malabsorpčného syndrómu a boli vyradení zo sledovania. U štyroch pacientov ( %) sa na záťaži lepkom rozvinuli klinické ť ažkosti v priebehu prvých troch mesiacov, z toho u jedného pacienta došlo k signifikantnému vzostupu anti-tTG IgA a EMA protilátok. Opakované genetické vyšetrenie potvrdilo haplotyp kompatibilný s celiakiou, a preto tento pacient pokračoval na bezlepkovej diéte s diagnózou celiakie verifikovanou expozičným testom. U ostatných troch ( , %) pacientov nedošlo k vzostupu hladín špecifických protilátok, avšak vzhľadom na klinické ťažkosti pri konzumácii lepku a ich ústup po opätovnom vysadení ako aj negatívne špecifické IgE protilátky proti lepku sme stav hodnotili ako neceliakálnu gluténovú senzitivitu a pacienti pokračovali v bezlepkovej diéte s vylú-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 475–479

Hereditárny Niektoré genetické angioedém determinanty ako príčina celiakie, bolestívýznam brucha HLA typizácie v klinickej praxi a zastúpenie HLA-DQ haplotypov

čenou celiakiou a prognosticky lepšou diagnózou.

Diskusia Celiakiu si možno predstaviť ako tzv. genetický determinizmus. Jemné naladenie a variácie adaptívnej a špecifickej imunity, expresia receptorov na enterocytoch, parakrinná signalizácia a HLA-DQ haplotyp sú všetko manifestácie genetického kódu. Ak je nastavenie systému „správne“ a pridáme nevyhnutný stimul (lepok) prípadne aj s narušením črevnej bariéry (infekcia gastrointestinálneho traktu), dôjde k prepuknutiu ochorenia. Na druhej strane pri nepermisívnom milieu adaptívnej a humorálnej imunity nedochádza ani pri značnej stimulácii k rozvoju celiakie. Preto vo svetle genetickej podstaty ochorenia nie je prekvapujúci záver kohortovej prospektívnej štúdia TEDDY z roku s HLA rizikovou populáciou detí z Nemecka, Fínska, Švédska a USA, že zavedenie lepku pred . týždňom alebo po . týždni života nie je asociované so zvýšeným rizikom celiakie počas päťročného sledovania. Autori taktiež nepozorovali protektívny vplyv dojčenia na rozvoj celiakie v tejto populáci [ ]. Obdobné boli aj výsledky metaanalýzy zavádzania lepku a dojčenia u detí kaukazskej populácie – obdobie zavádzania lepku (v intervale medzi .– . mesiacom), ani súbežné, alebo prolongované dojčenie, či jeho absencia nemá vplyv na prevalenciu celiakie v sledovaných časových intervaloch ( . a . rok života) [ ]. Oddialenie zavádzania lepku ( .– . mesiac života) však oddiali nástup ochorenia [ ], čo môže pozitívne vplývať na prospievanie jedinca. Navyše fragmenty gliadínu ako aj gliadín + IgA imunokomplexy prechádzajú do materského mlieka zdravých matiek (bez celiakie) vo významnom množ stve [ ]. Stimulujeme imunitný systém detí od prvého dňa života? Rozbieha sa subklinická celiakia už od narodenia a naplno prepukne až

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 475–479

po zavedení lepku do stravy vo väčšom množstve, tzn. po prekročení stimulačného prahu? Hypotézu prekročenia prahovej stimulácie podporuje aj zistenie, že oneskorené zavedenie lepku oddiali nástup celiakie, ale prevalencia v piatom roku života sa signifikantne nezmení [ ]. K porušeniu bariérovej funkcie čreva a prestupu lepku do lamina propria často vzniká pri akútnych gastroenteritídach, obzvlášť rotavírusových. Nebolo by vhodnejšie v populácii s prevalenciou HLA-DQ /DQ na úrovni % do reštitúcie črevnej steny a bariérovej funkcie prechodne podávať bezlepkovú stravu za účelom minimalizovania stimulácie predisponujúcich jedincov? Sezonalita výskytu celiakie dávaná do súvisu s častejším výskytom akútnych gastrointestinálnych ochorení je dobre dokumentovaná [ ]. Neliečená celiakia vedie k významnej morbidite, napriek tomu výskyt predisponujúcich HLA-DQ /DQ sa koncentruje v primárne lepok konzumujúcich spoločenstvách (napr. tzv. Celiac belt v Indii) [ ]. Selekčná výhoda tohto haplotypu zatiaľ nie je objasnená.

Záver V skupine celiatikov boli po prehodnotení štandardné HLA sérotypy HLA-DQ a DQ a jeden „neštandardný“ HLA haplotyp, konkré tne HLA-DQ . + + DQ . zastúpené v , % ( z pacientov). Stanovenie HLA-DQ haplotypu je silný nástroj využiteľný aj pri výbere pacientov vyžadujúcich ďalšie monitorovanie pre možný rozvoj celiakie (pacienti s ochoreniami asociovanými s celiakiou, ako napr. autoimunitná tyreoiditída, trizómia a iné). Prognostickú a diagnostickú hodnotu má pre vysoké zastúpenie HLA-DQ /DQ haplotypov v populácii však nízku. Aj tu treba zdôrazniť, že ako každá laboratórna metóda má aj HLA haplotypizácia svoje úskalia a je nutná správna interpretácia. Navyše aj pacienti

HLA-DQ /DQ negatívni môžu mať celiakiu. HLA typizácia je ďalší krok smerom k medicíne šitej na mieru a má nesporný benefit pre stratifikáciu pacientov, uľahčenie diagnostiky v sporných prípadoch a sledovanie rizikových populácií pre svoju takmer % negatívnu prediktívnu hodnotu. Sama o sebe však nemá významnú pozitívnu prediktívnu hodnotu.

Literatúra . Chen L. The gastrointestinal tract. In: Robbins S et al. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. th ed. Philadelphia: Saunders : . . Koehler P, Wieser H, Konitzer K (eds). Celiac disease and gluten: multidisciplinary challenges and opportunities. Amsterdam: Academic Press : . . Tripathi A, Lammers KM, Goldblum S et al. Identification of human zonulin, a physiological modulator of tight junctions, as prehaptoglobin- . Proc Natl Acad Sci ; ( ): – . doi: . /pnas. . . Fasano A. Zonulin and Its regulation of intestinal barrier function: the bi o logical door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev ; ( ): – . doi: . / physrev. . . . Lammers KM, Lu R, Brownley J et al. Gliadin induces an increase in intestinal permeability and zonulin release by binding to the chemokine receptor CXCR . Gastroenterology ; ( ): – . doi: . /j.gastro. . . . . Heyman M, Abed J, Lebreton C et al. Intestinal permeability in coeliac disease: insight into mechanisms and relevance to pathogenesis. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Bernardo D, Garrote JA, Fernández-Salazar L et al. Is gliadin really safe for non-coeliac individuals? Production of interleukin in biopsy culture from non-coeliac individuals challenged with gliadin peptides. Gut ; ( ): – . . Nilsen EM, Lundin KE, Krajci P et al. Gluten specific, HLA-DQ restricted T cells from coeliac mucosa produce cytokines with Th or Th profile dominated by interferon gamma. Gut ; ( ): – . . Sollid LM. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol ; ( ): – . . Lahdenperä A, Ludvigsson J, Fälth-Magnusson K et al. The eﬀect of gluten-free diet on Th -Th -Th -associated intestinal immune responses in celiac disease. Scand

Niektoré genetické determinanty celiakie, význam HLA typizácieHereditárny v klinickej praxi angioedém a zastúpenie ako príčina HLA-DQ bolestí haplotypov brucha

J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / . . . . Monteleone G, Monteleone I, Fina D et al. Interleukin- enhances T-helper cell type I signaling and interferon- production in Crohn’s disease. Gastroenterology ; ( ): – . . Siegel M, Strnad P, Watts RE et al. Extracellular transglutaminase is catalytically inactive, but is transiently activated upon tissue injury. PloS One ; ( ): . doi: . /journal.pone. . . Vader LW, de Ru A, van der Wal Y. Specificity of tissue transglutaminase explains cereal toxicity in celiac disease. J Exp Med ; ( ): – . . Petersen J, Montserrat V, Mujico JR et al. T-cell receptor recognition of HLA-DQ -gliadin complexes associated with celiac disease. Nat Struct Mol Biol ; ( ): – . doi: . /nsmb. . . Ricaño-Ponce I, Wijmenga C, Gutierrez-Achury J et al. Genetics of celiac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol ; ( ): – . doi: . /j. bpg. . . . . Gutierrez-Achury J, Zhernakova A, Pulit SL et al. Fine mapping in the MHC region accounts for % additional genetic risk for celiac disease. Nature Genetics ; ( ): – . doi: . /ng. . . Koning F. Pathophysiology of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; (Suppl ): S –S . doi: . / . mpg. . . . . Stokes PL, Asquith P, Holmes GK et al. Histocompatibility antigens associated with adult coeliac disease. Lancet ; ( ): – . . Karell K, Louka AS, Moodie SJ et al. HLA types in celiac disease patients not

carrying the DQA * -DQB * (DQ ) heterodimer: results from the european genetics cluster on celiac disease. Hum Immunology ; ( ): – . . Vader W, Stepniak D, Kooy Y et al. The HLA-DQ gene dose eﬀect in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth of gluten-specific T cell responses. Proc Natl Acad Sci U S A ; ( ): – . . Megiorni F, Mora B, Bonamico M et al. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Human Immunology ; ( ): – . doi: . /j.humimm. . . . . Gonzalez-Galarza FF, Christmas S, Middleton D et al. Allele frequency net: a database and online repository for immune gene frequencies in worldwide populations. Nucleic Acids Res ; (Database issue): D – . doi: . /nar/ gkq . . Sollid LM. Molecular basis of celiac disease. Annu Rev Immunol ; : – . . Aronsson CA, Lee HS, Liu E et al. Age at gluten introduction and risk of celiac disease. Pediatrics ; ( ): – . doi: . /peds. . . Szajewska H, Shamir R, Chmielewska A et al. Systematic review with meta-analysis: early infant feeding and coeliac disease – update . Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . . Sarno M, Discepolo V, Troncone R et al. Risk factors for celiac disease. Ital J Pediatr ; : . doi: . /s -y. . Chirdo FG, Rumbo M, Añón MC et al. Presence of high levels of non-degraded gliadin in breast milk from healthy mothers. Scand J Gastroenterol ; ( ): – .

. Ivarsson A, Hernell O, Nyström L et al. Children born in the summer have increased risk for coeliac disease. J Epidemiol Community Health ; ( ): – . . Lionetti E, Catassi C. Co-localization of gluten consumption and HLA-DQ and -DQ genotypes, a clue to the history of celiac disease. Dig Liver Dis ; ( ): – . doi: . /j.dld. . . .

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Doručeno/Submitted: Přijato/Accepted:

. .

MUDr. Michal Kubina II. detská klinika LF UK a DFNsP Bratislava Limbová Bratislava Slovenská republika michalkubina@gmail.com

SOUTĚŽ O DVĚ NEJLEPŠÍ PŮVODNÍ PRÁCE 2016 Soutěž byla ukončena k . . a její výsledky budou vyhlášeny v časopise Gastroenterologie a hepatologie / . Každá z vítězných prací bude ohodnocena částkou

Kč.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 475–479

Hereditárny Dětská gastroenterologie angioedém ako a hepatologie: príčina bolestí přehledová brucha práce

doi:

/amgh

Souhrn: Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) – Crohnova choroba, ulcerózní kolitida a nezařaditelná IBD – jsou chronická onemocnění postihující gastrointestinální trakt. Jejich incidence zvláště v pediatrické populaci alarmujícím způsobem roste. Manifestují se nespecifickými příznaky, jako je bolest břicha a chronický průjem. K diagnóze je nutné endoskopické vyšetření s odběrem vzorků k histologickému zpracování. Nevýhodou je invazivita vyšetření a nutnost provádění v celkové anestezii u dětí. Navíc jsou dané metody potřebné i v průběhu sledování pacientů s IBD k ozřejmění aktivity zánětu. Potřeba neinvazivního a dostatečně senzitivního markeru je vzhledem k výše uvedeným faktům značná. Kalprotektin je protein uvolňovaný především z cytoplazmy aktivovaných neutrofilů. Ke zvýšení jeho hladiny ve stolici dochází během zánětu ve střevě. Pro svou vysokou citlivost je považován za dobrý neinvazivní biomarker střevního zánětu. Umožňuje rozlišení zánětlivých onemocnění střev od funkčních poruch a sledování jejich aktivity. Do jisté míry jej lze využít také k predikci klinické recidivy IBD. U asymptomatických pacientů ukazuje nízká koncentrace kalprotektinu ve stolici trvání klinické remise. Následující přehledový článek pojednává o možnostech využití fekálního kalprotektinu jako neinvazivního markeru v diagnostice a sledování pacientů s IBD. Klíčová slova: diagnóza – fekální kalprotektin – sledování – variabilita – idiopatické střevní záněty Summary: Inflammatory bowel diseases (IBDs) – Crohn’s disease, ulcerative colitis, and IBD unclassified – are chronic diseases aﬀecting the gastrointestinal tract. Their incidence, especially in the pediatric population, is growing at an alarming rate. Patients with IBD have nonspecific symptoms such as abdominal pain and chronic diarrhea. Endoscopy with sampling for histological processing is needed for diagnosis. However, this approach is invasive and requires general anesthesia in children. Additionally, endoscopy is also required during monitoring of patients with IBD to elucidate the intestinal inflammatory activity. Consequently, there is a great need for a non-invasive and sensitive marker. Fecal calprotectin is a protein that is released from the cytoplasm of activated neutrophils, and its fecal level increases during bowel inflammation. It is an ideal non-invasive biomarker with high sensitivity and specificity that enables diﬀerentiation of IBD from functional conditions such as irritable bowel syndrome, monitoring of inflammatory activity, and prediction of clinical relapse of IBD. Especially in non-symptomatic IBD, a low concentration of calprotectin in stools predicts the persistence of clinical remission. This article provides an overview of the important role of fecal calprotectin in screening and monitoring of IBD, in addition to its limitations. Key words: diagnosis – faecal calprotectin – monitoring – variability – inflammatory bowel diseases

Úvod Idiopatické střevní záněty (IBD – inflammatory bowel disease) zahrnují dvě základní formy chronických střevních zánětů – Crohnovou nemoc (CD – Crohn’s

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 480–484

disease) a ulcerózní kolitidu (UC – ulcerative colitis). V dospělé i dětské populaci incidence IBD stoupá [ , ] a ačkoli se v dětském věku stále jedná o poměrně vzácná onemocnění, u kaž-

dého pacienta s dlouhodobými nebo opakovanými bolestmi břicha a průjmy bychom měli na tato onemocnění pomýšlet. Za nejpřesnější metodu v objektivizaci střevního zánětu

Význam fekálního kalprotektinu v diagnostice a sledování dospělých a dětských Hereditárny pacientů angioedém s idiopatickými ako príčina střevními bolestí brucha záněty

Tab. . Seznam standardních ELISA testů a nových rychlých FC testů. Tab. . List of standard ELISA and the new rapid FC tests. Výrobce Bühlmann

Calpro

Eurospital Immundiagnostik Phadia

Test

Typ

EK-CAL ELISA

kvantitativní (dvě verze)

Quantum Blue

rychlý kvantitativní imunochromatografický (dvě verze)

FCAL Turbo

kvantitativní imunoturbidimetrický

IBDoc

rychlý domácí kvantitativní imunochromatografický

Calpro-ELISA

kvantitativní (dvě verze)

Calprosmart – Home Testkit

rychlý domácí kvantitativní imunochromatografický

Calprest-ELISA

kvantitativní

Calfast

rychlý kvantitativní imunochromatografický

ELISA

kvantitativní

Immunocap Elia Calprotectin

kvantitativní enzym fluorescenční

Preventis Diasorin Biotec

semikvantitativní imunochromatografický Liaison XL

kvantitativní chemiluminiscentní

Certest

semikvantitativní imunochromatografický

je považována endoskopie s histologií [ ]. Vzhledem k obtížnému rozlišení funkčních gastrointestinálních poruch a střevních zánětů je však nutné mít k dispozici marker, který pomůže neinvazivně s dostatečnou mírou pravděpodobnosti vyčlenit ty pacienty, u nichž není nutné endoskopické vyšetření provádět. Výsledek endoskopického a histologického vyšetření je také používán k hodnocení aktivity onemocnění u pacientů s IBD [ , ]. Slizniční hojení (MH – mucosal healing) vypovídá o příznivém průběhu léčby CD i UC a je v současnosti považováno za jeden z cílů terapie dospělých i dětských pacientů s IBD [ – ]. Dosud jediným nástrojem ke zjištění MH je endoskopické vyšetření. Neinvazivní marker, který by byl schopen detekovat MH, by tedy snížil počet nutných endoskopických vyšetření.

Klíčové body: • Co je fekální kalprotektin (FC) a jak jej měřit? • Jak FC koreluje s endoskopickou a histologickou aktivitou IBD?

• Jak používat FC v detekci a diagnostice IBD? • Jak používat FC ve sledování pacientů s IBD?

Co je FC a jak jej měřit? Kalprotektin je kalcium a zinek vázající protein patřící do rodiny S proteinů a představuje přibližně % celkové buněčné bílkoviny a % bílkoviny obsažené v cytozolu lidských neutrofilů [ ]. Uvolňuje se především z neutrofilů, v menší míře také z monocytů a aktivovaných makrofágů [ ]. Kalprotektin je odolný vůči bakteriální degradaci a jeho plazmatická hladina se může v průběhu zánětu zvýšit – × [ ]. U pacientů se střevními záněty se hladina FC zvyšuje proporčně se stupněm zánětu ve střevě [ ]. Stavy vedoucí ke zvýšenému průniku neutrofilů přes střevní stěnu do lumen střeva způsobují elevaci FC ve stolici [ – ], FC lze tedy považovat za vysoce senzitivní, avšak nespecifický marker střevního zánětu. Výhodou FC je jeho odolnost vůči degradaci střevními bakteriemi a stálost při pokojové teplotě po dobu tří dnů [ ], přičemž výsledky z jedno-

rázového odběru vzorku jsou srovnatelné s výsledky z hodinového sběru stolice (r = , ) [ ]. V roce byla představena první metoda k vyhodnocování FC – ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) s použitím králičí protilátky proti kalprotektinu [ ]. Od té doby byly vyvinuty zdokonalené, komerčně dostupné a jednodušší ELISA metody, kterým ke zjištění výsledku stačí malé množství vzorku stolice ( , g) [ ]. Navíc nejnovější eseje vykazují přesnější výsledek než třídenní exkrece ¹¹¹indiem-značených granulocytů (r = , ) někdy považované za marker střevního zánětu [ ]. Koncentrace FC je většinou udávána v mikrogramech na gram, někdy také v miligramech na litr, což byla původně používaná jedmg/l). Vzhledem notka ( μg/g = k tomu, že ELISA testování je časově náročnou metodou s dlouhou dobou zpracování a potřebou vysoce specializovaného personálu, byly vyvinuty nové metody – Q-POCT (point-of-care test) nebo bed-side FC testy, které se stávají dostupné a přinášejí řadu výhod, zejména v podmínkách primární péče nebo při potřebě rychlého výsledku (výsledek dostupný za < min) [ – ]. Navíc nedávno uvedený domácí test na FC je založený na zpracování obrázku z „Lateral flow device“ pořízeného mobilním telefonem, který je následně odeslán přes mobilní telefon na cílový server, a výsledek se objeví po s [ ]. Využití rychlého semikvantitativního testu by mohlo být do budoucna výhodné v různých klinických situacích, jednak v diagnostice IBD a odlišení IBD od syndromu dráždivého tračníku (IBS – irritable bowel syndrome), zejména v rámci primární péče, dále v predikci relapsu u pacientů v remisi a hodnocení odpovědi na léčbu u pacientů s aktivní formou IBD. K hodnocení výsledků je nutné přistupovat vždy s ohledem na navržené cut-oﬀ hladiny, které je nutné ověřit v rozsáhlejších prospektivních studiích [ ]. Přehled jednotli-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 480–484

Hereditárny Význam fekálního angioedém kalprotektinu ako príčina v dia bolestí gnostice brucha a sledování dospělých a dětských pacientů s idiopatickými střevními záněty

vých testů je uveden v tab. . Korelace mezi koncentracemi FC získanými pomocí použití jednotlivých testů se zdá být dobrá [ , , ]. Hladiny FC by měly být vždy interpretovány vzhledem k použité metodě analýzy vzorku a stanovených cut-oﬀ hladin, které se u jednotlivých testů liší. Navíc dle nedávno publikovaných studií byla zjištěna významná intraindividuální variabilita FC u pacientů s aktivní formou IBD [ , , ]. Proto je doporučeno opakování FC testu v případě výsledků neodpovídajících klinickému stavu. Souhrn: FC je kalcium a zinek vázající protein obsažený v cytozolu neutrofilů, který je detekovatelný ve vzorku stolice v množství odpovídajícím stupni zánětu ve střevě. Výhodou FC je jeho odolnost vůči bakteriální degradaci a stálost při pokojové teplotě po dobu tří dnů. Hladina FC ve stolici je analyzována pomocí komerčně vyráběných ELISA metod. V současnosti jsou dostupné nové rychlé FC testy, a to semikvantitativní i kvantitativní, navíc také pro domácí použití s možností rychlého výsledku. Hladiny FC by měly být vždy interpretovány vzhledem k použité metodě analýzy vzorku a stanovených cut-off hladin, které se u jednotlivých testů liší. Byla zjištěna významná intraindividuální variabilita FC u pacientů s aktivní formou IBD, proto je doporučeno opakování FC testu v případě výsledků neodpovídajících klinickému stavu.

Jak FC koreluje s endoskopickou a histologickou aktivitou IBD? Endoskopické vyšetření s odběrem bioptických vzorků zůstává „zlatým standardem“ v hodnocení střevního zánětu [ , ]. Toto vyšetření umožňuje stanovit rozsah a závažnost onemocnění a získat vzorky sliznice k histologickému vyšetření. Nevýhodou je invazivita vyšetření a potřeba důkladné přípravy, navíc u dětí probíhá vyšetření v celkové anestezii [ , ]. Proto pediatři často hodnotí aktivitu

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 480–484

onemocnění pomocí klinických indexů, které zahrnují symptomy pacienta, klinické vyšetření a laboratorní parametry [ – ]. Pro hodnocení aktivity CD byly vyvinuty různé indexy, jako je index aktivity Crohnovy nemoci (CDAI, u dětí PCDAI) a Harvey-Bradshawův index [ , ], avšak několik studií potvrdilo, že hodnota FC je přesnější v hodnocení závažnosti střevního zánětu v porovnání s těmito indexy, zejména u dětské populace [ , ]. Jiná je situace u UC, kde na rozdíl od CD klinické obtíže více korespondují s endoskopickým nálezem. Příkladem je velmi dobrá korelace pediatrického indexu aktivity ulcerózní kolitidy (PUCAI) s endoskopickým nálezem, která dokonce převyšuje korelaci endoskopického nálezu s FC [ , ]. Zvyšující se zájem o roli FC v monitorování choroby vedl k četným studiím dokazujícím, že FC, zvláště u CD, lépe koreluje s histologickým než endoskopickým nálezem u dospělých i dětských pacientů [ – ]. U dětí s IBD popisují Fagerberg et al [ ] významnou korelaci mezi FC a makroskopickou i mikroskopickou aktivitou střevního zánětu. Práce z našeho pracoviště [ ] poukazuje na to, že FC lépe vypovídá o histologickém nálezu, a to i u pacientů s normálním endoskopickým nálezem, a proto může sloužit k detekci mikroskopického zánětu. Ačkoli některé ze studií ukazují, že FC je více zvýšen u kolických forem CD, vzhledem k rozporuplným výsledkům zatím není možné definitivně uzavřít, zda lokalizace zánětu významně ovlivňuje koncentrace FC [ , ]. Souhrn: Hodnota FC těsně koreluje s klinickým, endoskopickým a nejvýznamněji s histologickým nálezem u dospělých i dětských pacientů s IBD, a to se týká jak závažnosti, tak i rozsahu postižení střeva. U ileální formy CD mohou normální hodnoty FC vést k mylnému zhodnocení aktivity zánětu, a v této oblasti bude třeba dalších studií.

Jak používat FC v diagnostice IBD? IBD se manifestuje nespecifickými příznaky, jako je chronická nebo recidivující břišní bolest a průjem. Přibližně / pacientů s IBD splňuje také Římská kritéria pro IBS [ ]. Proto bývá odlišení IBD od IBS obtížné a může vést k prodlení v diagnóze IBD nebo naopak k nepotřebným endoskopiím u non-IBD pacientů nebo u pacientů s kombinací IBD a IBS [ , ]. Protože IBD může mít negativní dopad na růst a dospívání, je zejména u dětí důležitá včasná diagnóza [ ]. Opakovaně bylo zkoumáno, zda je FC vhodný jako neinvazivní marker k rozpoznání organických střevních onemocnění od funkčních poruch, a to jak pro dospělou, tak i dětskou populaci [ , , – ], a později byla získaná data hodnocena v metaanalýzách [ , ]. V metaanalýze zaměřené na vytipování pacientů, kteří musí podstoupit endoskopické vyšetření s podezřením na IBD pomocí FC, byla senzitivita , % ( % CI , – , ), avšak specificita byla jen , % ( % CI , – , ) při použití cut-off hladiny FC μg/g [ ]. Nedávno publikovaná metaanalýza zahrnující šest studií u dospělých a sedm pediatrických prospektivních studií analyzovala senzitivitu a specificitu FC v odlišení IBD od non-IBD diagnóz [ ]. Za použití cut-oﬀ hladiny FC μg/g byla zjištěna senzitivita % ( % CI , – , ) a specificita % ( % CI – ) u dospělých pacientů a % ( % CI – )a % ( % CI – ) u dětí a adolescentů. Počet indikovaných endoskopických vyšetření by se tímto snížil o % u dospělých a o % u dětí. Interpretace výsledků FC by měla být vztažena k použité metodě a konkrétnímu cut-oﬀ daného kitu. Obecně lze říci, že hladiny pod μg/g lze s vysokou pravděpodobností považovat za negativní. Ve vyšších hodnotách již ubývá přesnost a lze akceptovat, že s přihlédnutím k dalším okolnostem, v případě hodnot – μg/g, bychom měli zopakovat vyšetření

Význam fekálního kalprotektinu v diagnostice a sledování dospělých a dětských Hereditárny pacientů angioedém s idiopatickými ako príčina střevními bolestí brucha záněty

FC a u pacientů s hladinou FC opakovaně nad μg/g spíše již provést endoskopii. Je třeba upozornit, že jakákoli příměs krve např. z hemoroidu či pouhé drobné ragády může hodnotu FC zvýšit nad μg/g. Diferenciální diagnostika zvýšených hodnot FC je široká. Kromě IBD může být hladina FC zvýšena u střevních infekcí, celiakie, cystické fibrózy, neoplazií nebo polypů a při užívání nesteroidních antiflogistik. U pacientů s IBD nejsme schopni rozlišit CD a UC nebo postižení tenkého či tlustého střeva jen na základě hladin FC [ ], i když některé studie předpokládají vyšší hladiny FC u pacientů s UC způsobené přítomností hlenu a krve ve stolici [ , ]. Souhrn: FC je senzitivním neinvazivním biomarkerem k odlišení IBD od IBS. Jeho používání vede k optimalizaci indikace endoskopického vyšetření.

Jak používat FC ve sledování pacientů s IBD? Pacienti s IBD se liší průběhem choroby, někteří mají chronicky aktivní onemocnění, jiní trpí opakovanými relapsy, ale jsou i pacienti v dlouhodobé remisi. Avšak většina pacientů v klinické remisi má určitý stupeň reziduálního slizničního zánětu [ ]. V monitorování aktivity IBD v denní praxi je gastroenterology považováno hodnocení FC ( %) za relevantnější v rozhodování o terapeutickém postupu než vyhodnocení klinické aktivity onemocnění ( %), endoskopické aktivity ( %) nebo laboratorních parametrů ( %) [ ]. V posledních letech je FC stále významněji používán jako důležitý biomarker střevního zánětu a informací o jeho využití v monitorování aktivity onemocnění přibývá [ – ]. Nicméně dosud nebyla publikována kontrolovaná randomizovaná studie, která by porovnávala terapeutický přístup založený na FC a bez použití FC, proto nelze jednoznačně potvrdit, že se s hodnocením FC kvalita péče o pacienty s IBD zlepšuje.

Níže je zmíněno několik studií, které v průběhu léčby pacientů s IBD sledovaly i hladinu FC. V průběhu indukční léčby pomocí výlučné enterální výživy se hladina FC snižovala a byla nalezena asociace mezi všemi markery zánětu, klinickými i systémovými, a FC [ ]. Existuje několik studií zobrazujících změny v hladinách FC u pacientů léčených anti-TNF-α preparáty [ – ]. V jedné prospektivní studii dosáhlo % dospělých pacientů s UC léčených infliximabem (IFX) v indukčním režimu kompletní endoskopické remise a současně poklesu FC < μg/g nebo alespoň o % výchozí hodnoty [ ]. Významný pokles FC byl doprovázen úplným MH u / dětí léčených IFX v období dvou týdnů od zahájení terapie [ ]. Jiné studie zaměřené na predikci dlouhodobé remise ukázaly, že hladiny FC mezi druhým a šestým týdnem odrážejí dlouhodobou prognózu léčby IFX [ , ]. U dospělých IBD pacientů v remisi byly v průběhu měsíců sledování nalezeny významné rozdíly v hladinách FC mezi relabující skupinou pacientů a pacienty bez relapsu, navíc u UC byl FC silnějším prediktorem klinického relapsu než u pacientů s CD [ , ]. Gisbert et al [ ] prezentovali studii zahrnující IBD pacientů s remisí trvající alespoň šest měsíců a prokázali % senzitivitu a % specificitu FC (cut-oﬀ hladina > μg/g) v predikci relapsu v průběhu jednoho roku pravidelného sledování. Metaanalýza šesti prospektivních studií s celkem pacienty s IBD prokázala senzitivitu a specificitu FC % ( % CI – )a % ( % CI – ) u pacientů s klinicky klidným IBD v predikci relapsu do jednoho roku (cut-off hladina > μg/g) [ ]. Ve srovnání s pacienty bez relapsu měli relabující × vyšší předpoklad zvýšené hladiny FC (positive likelihood ratio , ). Pro pacienty s normální hodnotou FC (< cut-off) byla pravděpodobnost relapsu % dle negative likelihood ratio. Některé studie byly také cílené na de-

tekci relapsu u pacientů léčených biologickými preparáty [ – ]. Laharie et al [ ] prospektivně sledovali dospělých pacientů s aktivní luminální CD, kterým byl podáván IFX v indukčním režimu, po navození remise byla ponechána udržovací imunosupresivní léčba v monoterapii. Ve . týdnu studie byla zjištěna senzitivita % a specificita % FC (cut-oﬀ hladina > μg/g) v predikci relapsu v průběhu jednoho roku léčby. Navíc se zdá, že zvýšené hladiny FC po ukončení terapie IFX predikují hrozící relaps u pacientů s CD jako např. ve studii STORI [ ], kde hladina FC > μg/g v době zařazení do studie byla nezávislým faktorem asociovaným s relapsem onemocnění do – týdnů od jeho vzestupu. Další studie prezentovala IBD pacientů v hluboké remisi (FC < μg/g) po ukončení anti-TNF-α bio logické léčby. V průběhu sledování zrelabovalo % pacientů a ukázalo se, že jejich hladina FC byla konstantně zvýšena s mediánem dnů před klinickým relapsem [ ]. Zajímavá studie ukazuje sérii měření FC u pacientů s UC v klinické remisi na udržovací léčbě IFX se zjištěním, že pacienti, kteří zrelabovali, měli zvýšenou hladinu FC > μg/g již tři měsíce před relapsem [ ]. V pediatrické populaci jsou data o používání FC v průběhu léčby IBD pacientů nedostatečná [ , – ]. Sipponen et al [ ] publikovali studii zahrnující dětí s kolickou formou IBD v klinické remisi. V průběhu jednoho roku sledování došlo k relapsu v % a pozitivní prediktivní hodnota FC (cut-oﬀ < μg/g) byla , a negativní prediktivní hodnota byla , . Souhrnem lze říci, že když hladina FC zůstane v průběhu léčby nízká, je vysoká pravděpodobnost udržení klinické remise v následujícím roce. I přesto, že je FC užitečným ukazatelem MH a byl použitý v monitorování odpovědi na léčbu IBD v klinické praxi i v několika studiích vč. klinického testování léčiv [ , , , ], doporučují členové pediatrického výboru

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 480–484

HereditĂĄrny VĂ˝znam fekĂĄlnĂho angioedĂŠm kalprotektinu ako prĂÄ?ina v dia bolestĂ gnostice brucha a sledovĂĄnĂ dospÄ&#x203A;lĂ˝ch a dÄ&#x203A;tskĂ˝ch pacientĹŻ s idiopatickĂ˝mi stĹ&#x2122;evnĂmi zĂĄnÄ&#x203A;ty

ECCO v designu budoucĂch studiĂ pouĹžĂt FC jen jako sekundĂĄrnĂ vĂ˝stup vzhledem k jeho vysokĂŠ variabilitÄ&#x203A; vedoucĂ k nĂzkĂŠ pĹ&#x2122;esnosti a nedostateÄ?nÄ&#x203A; definovanĂŠmu cut-off [ , ]. PĹ&#x2122;i sledovĂĄnĂ IBD pacientĹŻ znaÄ?Ă hladiny FC < â&#x20AC;&#x201C; Îźg/g s vysokou pravdÄ&#x203A;podobnostĂ MH. Na druhĂŠ stranÄ&#x203A; vyĹĄĹĄĂ hodnoty FC se stÄ&#x203A;ĹžĂ interpretujĂ z dĹŻvodu velkĂŠho rozptylu hodnot [ , ]. Proto je dĹŻleĹžitĂŠ posuzovat nejenom aktuĂĄlnĂ hladiny FC, ale takĂŠ trend vĂ˝voje v prĹŻbÄ&#x203A;hu lĂŠÄ?by. K zodpovÄ&#x203A;zenĂ tÄ&#x203A;chto otĂĄzek bude tĹ&#x2122;eba studiĂ vyuĹžĂvajĂcĂch sĂŠriovĂĄ mÄ&#x203A;Ĺ&#x2122;enĂ FC pĹ&#x2122;i odpovÄ&#x203A;di na lĂŠÄ?bu IBD a dokud nebudou k dispozici vĂ˝sledky vĂce takto zamÄ&#x203A;Ĺ&#x2122;enĂ˝ch studiĂ, nedoporuÄ?uje se u tÄ&#x203A;chto pacientĹŻ eskalovat lĂŠÄ?bu pouze na zĂĄkladÄ&#x203A; hladin FC. Jak jiĹž bylo zmĂnÄ&#x203A;no, tyto otĂĄzky by zodpovÄ&#x203A;dÄ&#x203A;la kontrolovanĂĄ randomizovanĂĄ studie porovnĂĄvajĂcĂ management bez pouĹžitĂ FC a s pouĹžitĂm FC. ProvedenĂ takovĂŠto studie komplikuje fakt, Ĺže je spornĂŠ, zda je v souÄ?asnĂŠ dobÄ&#x203A; etickĂŠ Ĺ&#x2122;Ădit lĂŠÄ?bu zcela bez pouĹžitĂ FC. Souhrn: Koncentrace FC < Îźg/ g je znĂĄmkou remise s nĂzkĂ˝m rizikem relapsu u pacientĹŻ s IBD. SledovĂĄnĂ vĂ˝voje hladin FC ukazuje jeho prediktivnĂ vĂ˝znam pro dosaĹženĂ terapeutickĂŠho cĂle,

ale chybĂ intervenÄ?nĂ studie k potvrzenĂ uĹžiteÄ?nosti FC v dlouhodobĂŠm sledovĂĄnĂ a v souÄ?asnosti se nedoporuÄ?uje eskalovat terapii jen na zĂĄkladÄ&#x203A; hladin FC.

Ä?asnĂŠ gastroenterologii, a pĹ&#x2122;edevĹĄĂm v pĂŠÄ?i o pacienty s IBD role kalprotektinu nezastupitelnĂĄ.

Literatura

ZĂĄvÄ&#x203A;r MÄ&#x203A;Ĺ&#x2122;enĂ FC se ukĂĄzalo bĂ˝t vhodnĂŠ k odliĹĄenĂ stĹ&#x2122;evnĂho onemocnÄ&#x203A;nĂ od funkÄ?nĂch poruch, zejmĂŠna IBD od IBS. FC nenĂ specifickĂ˝ bio marker pro IBD a mĹŻĹže bĂ˝t zvĂ˝ĹĄenĂ˝ za rĹŻznĂ˝ch podmĂnek vedoucĂch k pĹ&#x2122;estupu neutrofilĹŻ pĹ&#x2122;es stÄ&#x203A;nu stĹ&#x2122;eva do stĹ&#x2122;evnĂho lumen. FC se pro svou vysokou negativnĂ prediktivnĂ hodnotu hodĂ pro identifikaci symptomatickĂ˝ch pacientĹŻ, u kterĂ˝ch je tĹ&#x2122;eba provĂŠst endoskopickĂŠ vyĹĄetĹ&#x2122;enĂ pro podezĹ&#x2122;enĂ na IBD. FC takĂŠ tÄ&#x203A;snÄ&#x203A; koreluje s aktivitou onemocnÄ&#x203A;nĂ, a to jak u CD, tak i UC, a to pĹ&#x2122;esnÄ&#x203A;ji neĹž parametry zĂĄnÄ&#x203A;tu v sĂŠru nebo klinickĂŠ indexy u CD. FC proto umoĹžĹ&#x2C6;uje neinvazivnĂ sledovĂĄnĂ aktivity onemocnÄ&#x203A;nĂ. OmezenĂm pĹ&#x2122;i pouĹžitĂ FC je sloĹžitĂĄ interpretace vĂ˝sledkĹŻ a nejednota v cut-oďŹ&#x20AC; hodnotĂĄch. Pokud tedy nemĂĄme k dispozici vĂ˝sledky studie uĹžĂvajĂcĂ stejnĂ˝ test, pak je rozumnĂŠ Ĺ&#x2122;Ădit se doporuÄ?enĂ˝mi limity vĂ˝robce testu [ , , â&#x20AC;&#x201C; ]. DalĹĄĂ limitacĂ je velkĂĄ biologickĂĄ variabilita, a to pĹ&#x2122;edevĹĄĂm u pacientĹŻ s aktivnĂm onemocnÄ&#x203A;nĂm. PĹ&#x2122;es zmĂnÄ&#x203A;nĂĄ omezenĂ je v sou-

Uvedena na webovĂŠ strĂĄnce Ä?asopisu www.csgh.info (pĹ&#x2122;Ăloha v PDF Ä?lĂĄnku). Vznik publikace byl podpoĹ&#x2122;en Grantovou agenturou UK v Praze, projekt Ä?Ăslo: a a Ministerstvem zdravotnictvĂ Ä&#x152;R pro koncepÄ?nĂ rozvoj vĂ˝zkumnĂ˝ch organizacĂ (FN Motol, Praha, Ä&#x152;R). AutoĹ&#x2122;i deklarujĂ, Ĺže v souvislosti s pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem studie nemajĂ ĹžĂĄdnĂŠ komerÄ?nĂ zĂĄjmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

RedakÄ?nĂ rada potvrzuje, Ĺže rukopis prĂĄce splnil ICMJE kritĂŠria pro publikace zasĂlanĂŠ do biomedicĂnskĂ˝ch Ä?asopisĹŻ. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE â&#x20AC;&#x17E;uniform requirementsâ&#x20AC;&#x153; for biomedical papers.

DoruÄ?eno/Submitted: PĹ&#x2122;ijato/Accepted:

. .

MUDr. Ivana Ä&#x152;opovĂĄ PediatrickĂĄ klinika . LF UK a FN Motol V Ă&#x161;valu Praha ivana.copova@fnmotol.cz

Dovolujeme Dovo Do volu luje jeme m si VĂĄs pozvat na

;,,, HQGRVNRSLFNÂż ZRUNVKRS host stem bude prim. MUDr. Petr VĂtek, Ph.D., FrĂ˝dek MĂstek hostem SRĂ?ÂŁGÂŁ 1DGDĂ&#x192;QÂŻ IRQG ,%' &RPIRUW YH VSROXSUÂŁFL V 1DGDĂ&#x192;QÂŻ IRQG ,%' &RPIRUW YH VSROXSUÂŁFL V ,%' NOLQLFNÂżP D YÂż]NXPQÂżP FHQWUHP , ,6&$5( , 9 ) D V D /) 8. 3UDKD ,6&$5( , 9 ) D V D /) 8. 3UDKD OdbornĂ˝ garant: SURI 08'U 0LODQ /XNÂŁĂ? &6F

OHGQD

LIGHTHOUSE, budova B, Jankovcova 2b, Praha 7

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 480â&#x20AC;&#x201C;484

Hereditárny angioedémBariatrie: ako príčina přehledová bolestí brucha práce

doi:

/amgh

Současná bariatricko-metabolická chirurgie Recent bariatric-metabolic surgery P. Holéczy , , M. Bužga Katedra chirurgických oborů, LF OU v Ostravě Chirurgické oddělení, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Ústav fyziologie a patofyziologie, LF OU v Ostravě

Souhrn: Bariatrická chirurgie má historii dlouhou více než let. Od začátku do dnešní doby bylo navrženo mnoho typů operací, které měly větší či menší úspěšnost. Některé byly opuštěny, jiné jsou v jistých modifikacích aktuální i dnes. V současné době postupně a jistě nabývá ve světě i u nás popularity, významně přibývá četnost výkonů a na základě mnoha prací je dobře dokumentovaný její zásadní a dlouhodobý efekt na redukci hmotnosti. Od zdůrazňování významu chirurgické intervence na redukci hmotnosti se v novém miléniu přesouvá pozornost na vliv chirurgické intervence na komorbidity, především na diabetes mellitus . typu. V současnosti jsou prováděny nejčastěji tři typy operací: rukávová resekce žaludku, bypass žaludku a adjustabilní bandáž žaludku. Jednotlivé typy operací podle stupně změny na trávicí trubici mají rozdílné metabolické důsledky, mají také rozdílný vliv na hormony trávicího traktu a různým způsobem ovlivňují základní metabolické procesy. Nejvýznamnějším hormonálním efektem chirurgicky navozené změny gastrointestinálního traktu je zlepšení inzulinorezistence. Nově jsou také definovány typy operací podle cíle, se kterým se indikují. Autoři v článku předkládají ucelený přehled nejčastěji prováděných operací ve světě i v ČR a analyzují také jejich rozdílný metabolický dopad. Klíčová slova: bariatrická-metabolická chirurgie – typy operací – léčba komorbidit – diabetes mellitus . typu Summary: Bariatric surgery has more than a -year long history. From its origin until now, many types of operations have been proposed and have met with success to a greater or lesser degree. Some have been abandoned, while others, albeit in modified formats, are still relevant today. Currently, bariatric surgery is gradually and slowly growing in popularity throughout the world, including in the Czech Republic. The operation rate is significantly increasing. Many publications have documented its fundamental and long-term effect on weight reduction. Recently, there has been a shift in attention away from the importance of surgical intervention in weight reduction to the impact of surgical intervention on comorbidities, especially type diabetes mellitus. At present, three types of operations are most frequently performed: sleeve gastrectomy, gastric bypass and adjustable gastric banding. Each type of operation has distinct metabolic consequences and a different effect on gastrointestinal hormone levels, according to the extent to which it changes the digestive tract. The most significant hormonal effect of surgically-induced changes in the gastrointestinal tract is an improvement in insulin resistance. A new approach that defines the type of operation according to the objective has attracted considerable interest. The authors present a comprehensive overview of the most commonly performed operations in the world, including in the Czech Republic, as well as a comparative analysis of the metabolic effects of each type of operation. Key words: bariatric-metabolic surgery – types of transactions – treatment of comorbidities – type diabetes mellitus

Úvod Pojem bariatrická chirurgie je dlouhodobě spojován s chirurgickou intervencí s cílem redukovat hmotnost. Z dnešního pohledu trochu nešťastně, protože byl přehlížen významný efekt na metabolizmus. Dlouho byla prakticky neznámá práce Buchwalda a Varca [ ], kteří prezentovali význam parciálního ileálního bypassu (propojení tenkého střeva na colon ascendens) na změny hladiny

triacylglycerolů. Později demonstrovali Buchwald et al [ ] jeho působení i na změny hladin cholesterolu. Na významné metabolické důsledky gastrického bypassu poukázali Pories et al [ ], kteří pozorovali dlouhodobé zlepšení stavu u téměř pacientů s non-inzulin-dependentním diabetes mellitus . typu (DM T) a u pacientů s poruchou glukózové tolerance. Domníval se, že prvotní efekt přináší redukce ka-

lorického příjmu a až v druhé řadě jde o změnu inzulinové rezistence. Rubino et al [ ] v experimentální práci prokázali význam derivace potravy z pasáže duodena a proximální částí jejuna. Zlepšení inzulinové rezistence předbíhá redukci hmotnosti. Jeho pozorování byla základem pro vytvoření teorie „horního a dolního střeva“ (používá se také termín horní a dolní střevní hypotéza), podle níž dochází k aktivaci

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 485– 490

Hereditárny Současná bariatricko-metabolická angioedém ako príčinachirurgie bolestí brucha

a deaktivaci některých hormonů trávicího traktu – inkretinů – a výsledkem je zlepšení inzulinosenzitivity. Často citovaná metaanalýza Buchwalda et al [ ] podporuje závěry Rubina o metabolickém efektu chirurgického výkonu. Prokázalo se tedy, že bariatrické operace kromě redukce hmotnosti přinášejí zlepšení především DM T, hypertenzní nemoci, hyperlipidemie a syndromu spánkové apnoe. Redukce hmotnosti je i prevencí některých onkologických onemocnění. Na základě výše uvedených prací se postupně měnil pohled na bariatrickou chirurgii a její cíle a začalo se mluvit o metabolické chirurgii. Cílem se stalo nejen snížení hmotnosti, ale především ovlivnění komorbidit. Buchwald dokonce tvrdí, že bariatrická chirurgie byla vždy metabolickou chirurgií [ ]. V této souvislosti nelze opomenout poznatky ze švédské prospektivní studie s více než sledovanými pacienty [ ]. V dlouhodobém časovém horizontu prokázala studie kromě zásadní redukce hmotnosti také významné zlepšení v hodnotách glykemií, triglyceridů a hyperurikemie ve skupině operovaných pacientů ve srovnání s neoperovanou kontrolní skupinou. Totéž platí o pozitivním efektu chirurgické intervence na letalitu a morbiditu ve prospěch operované skupiny. Význam změny pohledu na chirurgickou léčbu obézního pacienta zdůraznily i nejprestižnější světové organizace pro chirurgii obezity IFSO (Mezinárodní federace pro chirurgii obezity) a ASBS (Americká společnost pro bariatrickou chirurgii), které do svého názvu začlenily termín „metabolická“ chirurgie, a také obě světové organizace pro léčbu diabetu, které ve svých léčebných algoritmech uvádějí chirurgickou léčbu jako jejich standardní součást. Nejnovějším potvrzením metabolického efektu operací je konsenzus expertů z druhého summitu o diabetu, který signovalo odborných společností z celého

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 485– 490

světa, mezi nimi i Česká diabetologická společnost [ ].

Operace Bariatrické/metabolické operace se tradičně rozdělovaly podle stupně restrikce nebo ovlivnění absorpce živin na: . restrikční – bandáž žaludku, rukávová resekce žaludku, plikace žaludku; . malnutriční – biliopankreatická diverze (BPD), BPD s duodenálním propojením (BPD/DS), distální gastrický bypass, duodenoileální anastomóza s rukávovou resekcí (SADI-S – single anastomosis duodenoileal with sleeve gastrectomy); . kombinované – proximální gastrický bypass; . jiné – např. ileální transpozice. Podle Evropských závazných doporučení pro metabolickou a bariatrickou chirurgii sestavených Friedem et al [ ] se rozdělují operace podle cíle, se kterým jsou indikovány, tedy zda jde v první řadě o redukci hmotnosti (bariatrické operace) nebo ovlivnění komorbidity (metabolické operace). Tato doporučení rozdělují operace na čtyři skupiny: . Standardní bariatrické a metabolické operace, které jsou v současnosti dostupné pro pacienty potřebující redukci hmotnosti a/nebo zlepšení metabolické kontroly: • adjustabilní bandáž žaludku, • rukávová resekce žaludku (SG – sleeve gastrectomy), • žaludeční bypass podle Roux-A, • BPD, • BPD/DS. . Současné operace, při nichž nejsou k dispozici údaje o jejich dlouhodobých výsledcích: • laparoskopická plikace žaludku – invertování velké kurvatury žaludku do lumen žaludku vede k tubulizaci žaludku pomocí intraluminální tkáňové řasy. Současné výsledky založené na medicíně dů-

kazů potvrzují dostatečnou bezpečnost výkonu v krátko- a střednědobém horizontu, ale je třeba získat více údajů o dlouhodobé efektivitě výkonu; • žaludeční bypass s omega anastomózou – vytvoří se podélný žaludeční rezervoár a ten se na distálním konci anastomózuje s kličkou tenkého střeva. Tento typ operace je zatím kontroverzní pro jeho potenciální dlouhodobá rizika. Na správné zhodnocení bezpečnosti a efektivity žaludečního bypassu s omega kličkou je třeba mít více údajů založených na medicíně důkazů. . Výkony, které jsou předmětem výzkumu: • SADI-S – jde o modifikovanou operaci BPD/DS. Tento výkon se provádí pouze v rámci klinických studií a nedoporučuje se jeho rozšiřování, pokud nebudou k dispozici údaje založené na medicíně důkazů. . Striktně „výzkumný“ přístup se doporučuje k výkonům s různými „střevními interpozity“: • endoluminální inovativní výkony.

Indikace k chirurgické léčbě Indikace k operační léčbě morbidní obezity v roce stanovila panelová diskuze National institutes of health consensus development conference [ ] a jsou obecně známé. Evropská závazná doporučení pro metabolickou a bariatrickou chirurgii [ ] doplňují výše uvedená kritéria o další: • body mass index (BMI) – s komplikacemi, u kterých je předpoklad zlepšení po snížení hmotnosti novozeném chirurgickým výkonem (tj. metabolické poruchy, kardiorespirační nemoci, závažné onemocnění kloubů, závažné psychologické problémy vázané na obezitu); • požadovaná hodnota BMI může být aktuální nebo dokumentovaná dříve, přitom pokles hmotnosti, který je vý-

Hereditárny Současná angioedém bariatricko-metabolická ako príčina bolestí chirurgie brucha

Obr. . Rukávová resekce žaludku. Fig. . Sleeve gastrectomy. sledkem intenzivní léčby před chirurgickým výkonem (pokles BMI pod požadovanou hranici k indikaci k chirurgickému výkonu), není kontraindikací k plánované bariatrické operaci; • bariatrická operace je indikována u pacientů, kteří zhubli při konzervativní léčbě, ale začínají zase přibírat; • chirurgický výkon zvažujeme, pokud pacienti i přes odpovídající nechirurgickou léčbu nehubne nebo není schopen dlouhodobě udržet nižší hmotnost. Musí být zřejmé, že pacient dodržuje lékařská doporučení. Individuálně je nutno zvažovat indikaci k chirurgické intervenci u pacientů s BMI ≤ a závažnou komorbiditou [ ]. Musí být prokázána nedostatečná efektivita konzervativní léčby. Pacienti také musí prokázat compliance s plánovanou medicínskou péčí. Příprava k operaci má být komplexní, realizovaná v rámci multioborové spolupráce a je v doporučeních

Obr. . Plikace žludku. Fig. . Gastric plication. přesně definována, stejně jako pooperační sledování pacientů, které má být doživotní.

Kontraindikace specifické pro bariatrickou chirurgii Mezi tyto kontraindikace patří: • neprokázáný čas odborně vedené péče, • neschopnost pacienta participovat na dlouhodobém programu sledování, • nestabilní psychické onemocnění, těžké deprese, poruchy osobnosti a jídelního chování, pokud nebyly k výkonu indikováni psychologem, • závislost na alkoholu a drogách, • onemocnění ohrožující život v krátkodobém časovém horizontu, • pacienti, kteří nejsou soběstační a nemají dlouhodobou podporu rodiny nebo okolí, které dokáže takovou péči zajistit.

Kritéria úspěšnosti léčby Hodnocení úspěšnosti chirurgické léčby závažné obezity je nyní předmětem diskuze. V interních oborech se

většinou používá procento ztráty celkové hmotnosti a redukce % je považována za úspěch. Kritérium pro úspěšnost léčby, které se používá nejčastěji, je pokles nadměrné hmotnosti (EWL – excess weight loss). Už EWL % přináší např. významné zlepšení DM T o %. Práce Reinholda založila tradici měření úspěchu jako EWL ≥ % [ ]. Je sporné, zda se má počítat z nejvyšší hmotnosti pacienta nebo z bezprostřední předoperační hmotnosti. Dalším kritériem je procento ztráty BMI a úspěchem je redukce nad %. Otázkou je, zda je vůbec vhodné měřit množství redukovaných kilogramů nebo raději hodnotit zlepšení přidružených onemocnění. Přesnost hodnocení nadměrné hmotnosti pomocí BMI je také předmětem diskuzí, protože BMI neodráží podíl svalové hmoty. Přesné měření složení těla je možné pomocí duální rentgenové absorpciometrie. Ukazuje se, že BMI nepřesně klasifikuje až % mužů a % žen [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 485– 490

Hereditárny Současná bariatricko-metabolická angioedém ako príčinachirurgie bolestí brucha

Obr. . Roux-Y gastrický bypass. Fig. . Roux-en-Y gastric bypass. Úspěch, resp. efektivitu chirurgické intervence definují výše zmíněná doporučení sestavená Friedem et al [ ]. Hodnotí se změny v hodnotách cukerného metabolizmu, korekce medikace, zlepšení kvality života aj. Je přesně definováno zlepšení DM T, jeho remise i jeho vyléčení. Naplňuje se tak vlastně cíl metabolické chirurgie, jak jej formulovali Buchwald a Varco [ ], kteří definovali metabolickou chirurgii jako operaci na zdravém orgánu s cílem zlepšení zdraví.

Typy operací a metabolické změny Nejčastěji prováděnou operací ve světě v roce [ ] byla SG, nazývaná také tubulizace žaludku (obr. ). Principem je vytvoření úzké trubice o objemu cca ml podél malé kurvatury žaludku. Jednoznačně potvrzeným hormonál-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 485– 490

Obr. . Biliopankreatická diverze. Fig. . Biliopancreatic diversion. ním efektem SG je pokles hladiny orexigenního polypeptidu ghrelinu. V naší studii jsme potvrdili, že po SG došlo k signifikantnímu snížení hladiny glykemie nalačno a ghrelinu. Naproti tomu došlo k signifikantnímu zvýšení hladin adiponektinu [ ]. Ve studii zaměřené na změny kostní denzity [ ] jsme zjistili, že dochází ke zvýšení kostní denzity v obratlích a snížení kostní denzity v krčku stehenní kosti. K atraktivitě této operace přispívá její „relativní“ jednoduchost a významná redukce hmotnosti, ale také hormonální efekt. Podrobnější zhodnocení výsledků v horizontu let ale nevyznívá až tak optimisticky [ ]. Téměř polovina pacientů významně zvýšila svoji původně redukovanou hmotnost anebo podstoupila konverzi na gastrický bypass. Bude potřeba dalších dlouhodobých studií na reálné zhodnocení přínosu SG.

V námi sledovaném souboru pacientů po plikaci žaludku, která je v ČR prováděna podstatně častěji, než je tomu ve světě, jsme zjistili, že kromě signifikantního poklesu hmotnosti dochází také k významnému snížení hladin glykemie nalačno, glykovaného hemoglobinu, triglyceridů a leptinu. Plazmatické koncentrace ghrelinu, adiponektinu a HDL cholesterolu se významně zvýšily. Změny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a hladiny FGF- se významně nezměnily [ ]. Principem této operace je zmenšení objemu žaludku na cca ml invertováním stěny žaludku dovnitř s fixací pokračujícím stehem (obr. ). Technika operace není zcela standardizována a dlouhodobější výsledky publikovali zatím jen Talebpour et al a Fried et al [ , ]. Bypass žaludku je v současnosti nejtradičnější a frekventně prováděnou

Hereditárny Současná angioedém bariatricko-metabolická ako príčina bolestí chirurgie brucha

nocení musíme být opatrní. Ostatní v současnosti zaváděné typy operací, chirurgické nebo endoskopické, je potřeba považovat za experimentální [ ].

Závěr Změna bariatrické chirurgie na metabolickou chirurgii je dnes již akceptovaná. Chirurgická intervence má být součástí komplexní péče o obézního pacienta a jeho komorbidity. Byly popsány mnohé patofyziologické mechanizmy spojené s chirurgickou intervencí, ale i tak zůstává mnoho nejasného. Přesto můžeme konstatovat, že dnes je jasné, že bariatrická/metabolická chirurgie významně pozitivně ovlivňuje nejen obezitu, ale také někdy dokonce především komorbidity. Její přínos v léčbě DM T je významnější než v léčbě dalších metabolických onemocnění.

Poděkování Za vytvoření schematických obrázků děkuji Mgr. Alžbete Holéczyové.

Literatura Obr. . Duodenoileální anastomóza s rukávovou resekcí žaludku. Fig. . Single anastomosis duodeno-ileal bypass with sleeve gastrectomy. operací na světě. Na malou část proximálního žaludku, která se oddělí od jeho zbytku, se našije anastomóza tenkého střeva, a vytvoří se tak tzv. alimentární rameno. Ve vzdálenosti – cm se našije další spojka – entero-enteroanastomóza. Potrava tak obchází duodenum a proximální jejunum a trávení tuků probíhá pouze v polovině délky tenkého střeva (obr. ). Právě zkoumání jeho metabolických důsledků přivedlo Rubina k vytvoření teorie „horního a dolního střeva“. Dle našich zkušeností je úprava inzulinorezistence velmi rychlá a předchází redukci hmotnosti. Relativně málo často prováděnou operací, ale s mimořádně významným pozitivním vlivem na DM T, je BPD navržená Scopinarem v roce (obr. ).

Tenké střevo je zde rozděleno na dvě téměř stejné části a jen krátký, tzv. společný kanál tvoří úsek distálního ilea, takže je významně omezena resorpce tuků. Scopinaro dokumentoval až % normalizaci glykemií nalačno [ ]. V rámci monitorování operovaných pacientů zjistil, že u pacientů z nižším BMI nedocházelo k redukci hmotnosti, ale jen ke zlepšení DM T. Výkonem, který slibuje významný metabolický efekt a také zásadní dlouhodobou redukci hmotnosti, je SADI-S (obr. ) navržená španělskými autory [ ]. Technicky je jednodušší než BPD či BPD-DS a riziko malnutrice je nižší. Zatím nejsou k dispozici výsledky ani za pět let sledování, tudíž v jejím hod-

. Buchwald H, Varco RL. Metabolic surgery, New York: Grunt & Stratton . . Buchwald H, Stoller DK, Campos CT et al. Partial ileal bypass for hypercholesterolemy. - to -year follow-up of the first consecutive cases. Ann Surg ; ( ): – . . Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg ; ( ): – . . Rubino F, Forgione A, Cummings et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type diabetes. Ann Surg ; ( ): – . . Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA ; ( ): – . . Buchwald H. The evolution of metabolic/bariatric surgery. Obes Surg ; ( ): – . doi: . /s - - . . Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors years after bariatric surgery. N Engl J Med ; ( ): – . . Rubino F, Nathan DM, Eckel RH et al. Metabolic surgery in the treatment algo-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 485– 490

HereditĂĄrny SouÄ?asnĂĄ bariatricko-metabolickĂĄ angioedĂŠm ako prĂÄ?inachirurgie bolestĂ brucha

rithm for type diabetes: a joint statement by international diabetes organisation. Diabetes Care ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . / dc . . Fried M,Yumuk V, Opper JM et al. Interdisciplinary European guidelines on metabolic and bariatric surgery. Obesit Facts ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; doi: . / . . Gastrointestinal surgery for severe obesity. Consens Statement ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . . Busetto L, Dixon J, De Luca M et al. Bariatric surgery in class I obesity: a position statement from the International federation for the surgery of obesity and metabolic disorders (IFSO). Obes Surg ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /s - . . Reinhold RB. Critical analysis of long-term weight loss following gastric bypass. Surg Gynecol Obstet ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . . Scinta W. Measuring success: a comparison of weight loss calculations. Bariatric Times ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . . Angrisani L, Santonicola A, Iovino P et al. Bariatric surgery worldwide . Obes Surg ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /s -z. . BuĹžga M, ZavadilovĂĄ V, HolĂŠczy P et al. Dietary intake and ghrelin and leptin changes after sleeve gastrectomy. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . / wiitm. . . . Adamczyk P, BuĹžga M, HolĂŠczy P et al. Bone mineral density and body composi-

tion after laparoscopic sleeve gastrectomy in men: a short-term longitudinal study. Int J Surg ; (Pt A): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . / j.ijsu. . . . . Felsenreich DM, Langer FB, Kefurt R et al. Weight loss, weight regain, and conversions to Roux-en-Y gastric bypass: -year results of laparoscopic sleeve gastrectomy. Surg Obes Relat Dis ; pii: S ( ) - . doi: . / j. soard. . . . . BuĹžga M, HolĂŠczy P, Ĺ vagera Z et al. Laparoscopic gastric plication and its eďŹ&#x20AC;ect on saccharide and lipid metabolism: a -month prospective study. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . / wiitm. . . . Talebpour M, Motamedi SM, Talebpour A et al. Twelve year experience of laparoscopic gastric plication in morbid obesity: development of the technique and patient outcomes. Ann Surg Innov Res ; ( ): . doi: . / - - . . Fried M, DoleĹžalovĂĄ K, Buchwald JN et al. Laparoscopic greater curvature plication (LGCP) for treatment of morbid obesity in a series of patients. Obes Surg ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . / s - . . Scopinaro N. MetabolickĂĄ chirurgie u pacientĹŻ s BMI â&#x2030;¤ kg/ m . In: Fried M et al. BariatrickĂĄ a metabolickĂĄ chirurgie. Praha: MladĂĄ fronta : â&#x20AC;&#x201C; .

. SĂĄnchez-Pernaute A, Rubio MĂ , Cabrerizo L et al. Single-anastomosis duodenoileal bypass with sleeve gastrectomy (SADI-S) for obese diabetic patients. Surg Obes Relat Dis ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . / j.soard. . . . AutoĹ&#x2122;i deklarujĂ, Ĺže v souvislosti s pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem studie nemajĂ ĹžĂĄdnĂŠ komerÄ?nĂ zĂĄjmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

DoruÄ?eno/ Submitted: . . PĹ&#x2122;ijato/ Accepted: . . MU Dr. Pavol HolĂŠczy, CSc. ChirurgickĂŠ oddÄ&#x203A;lenĂ VĂtkovickĂĄ nemocnice a. s. ZaluĹžanskĂŠho Ostrava pavol.holeczy@vtn.agel.cz

5Â&#x;ÄźDMÂ§ÍŠJNKDFXMĂ&#x2122; ÍŠUÂ&#x;ÄźDMÂŤÍŠJNKDFNUÂ§ YUDLDÍŠ5Â&#x;RÍŠM@ÍŠÍŠ

77( ÍŠ'Q@CDBJÂ§ÍŠF@RSQNDMSDQNKNFHBJÂ§ÍŠ Â§ @ÍŠGDO@SNKNFHBJÂ§ÍŠCMX GNO 7( ÍŠ,DYHMÂ&#x;QNCMÂŤÍŠDMCNRJNOHBJÂťÍŠVNQJRGNO 9@GQ@MHĂ&#x2039;MÂŤÍŠGNRS ÍŠ

/QNEDRNQÍŠ/HDQQDÍŠ' ÍŠ#DOQDYÍŠ "KHMHPTDRÍŠ4MHUDQRHS@HQDRÍŠ2@HMS +TB ÍŠ!QTRDK

5ÂťTJNUÂ§ÍŠBDMSQTLÍŠ+Â§J@Ä&#x2014;RJÂ§ÍŠE@JTKSXÍŠ4*ÍŠ UÍŠ@QDÂ&#x;KTÍŠ%@JTKSMÂŤÍŠMDLNBMHBD 2NJNKRJÂ&#x;ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§ /NÄ&#x2014;Â&#x;CÂ&#x; ÍŠ +Â§J@Ä&#x2014;RJÂ&#x;ÍŠE@JTKS@ÍŠ4*ÍŠ UÍŠ'Q@CBHÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§ %@JTKSMÂŤÍŠMDLNBMHBDÍŠ 'Q@CDBÍŠ*QÂ&#x;KNUÂ§

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 485â&#x20AC;&#x201C; 490

16. â&#x20AC;&#x201C; 17. 3. 2017 #@KÄ&#x;ÂŤÍŠONCQNAMNRSHÍŠ@ÍŠQDFHRSQ@BDÍŠM@ÍŠVDAT ÍŠ VVV UNKDL@M BY GFGC

.QF@MHY@Ă&#x2039;MÂŤÍŠY@IHÄ&#x;SĂ&#x2122;MÂŤ . FDMSTQ@ÍŠ5NKDL@M ,DYHSQ@ÄŁNUÂ&#x;ÍŠ ÍŠ ÍŠÍŠ/Q@G@ÍŠ 3DK ÍŠÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ %@W ÍŠ ÍŠ ÍŠ ÍŠ GFGC UNKDL@M BY

Hereditárny angioedém ako Bariatrie: príčina bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

csgh.info

Endoskopický duodenojejunální bypass (EndoBarrier®) jako nový terapeutický přístup u obézních diabetiků . typu – efektivita a faktory predikující optimální efekt The duodenal-jejunal bypass liner (EndoBarrier®) for the treatment of type diabetes mellitus in obese patients – eﬃcacy and factors predicting optimal eﬀects M. Beneš , T. Hucl , P. Drastich , R. Keil , Z. Vlasáková , T. Pelikánová , P. Kaválková , M. Mráz , Z. Lacinová , , M. Haluzík , , J. Špičák Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Interní klinika . LF UK a FN Motol, Praha Laboratoř klinické patofyziologie, Centrum diabetologie, IKEM, Praha Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, . LF UK a VFN v Praze III. interní klinika . LF UK a VFN v Praze Endokrinologický ústav, Praha

Souhrn: Úvod: Obezita je v současné době celosvětovou pandemií. V léčbě obezity a metabolického syndromu se osvědčila bariatrická chirurgie – zejména gastrický bypass, avšak stále s vysokým rizikem morbidity a nezanedbatelným procentem mortality. Tato rizika může eliminovat endoskopická alternativa – endoskopický duodenojejunální bypass (DJBL) EndoBarrier® (GI Dynamics). Metody a soubor: Do prospektivní multicentrické studie jsme zařadili pacientů, obézních (body mass index (BMI) nad ) diabetiků . typu se vstupním BMI , ± , kg/m a glykovaným hemoglobinem (HbA c) , ± , mmol/mol. Pacienti měli komplexní bariatrickou péči profesionálním týmem a byli měsíců léčeni DJBL. Sledovali jsme klinický efekt DJBL a faktory ovlivňující efekt léčby. Výsledky: Deset měsíců léčby DJBL vedlo k významné redukci tělesné hmotnosti ( , ± , vs. , ± , kg bazálně; p < , ), BMI ( , ± , vs. , ± , kg/m ; p < , ), snížení nadměrné hmotnosti o % a zlepšení glykemie nalačno ( , ± , vs. , ± , mmol; p < , ) i dlouhodobé glykemické kompenzace (HbA c , ± , vs. , ± , mmol/mol; p < , ). Implantace DJBL měla za následek významné zlepšení lipidového profilu – celkový cholesterol , ± , vs. , ± , mmol/l bazálně; p < , ; LDL cholesterol , ± , vs. , ± , mmol/l; p < , . Mírné bolesti do dnů po implantaci se vyskytly u % pacientů, do dnů u % a v pozdějším období u %. Iniciálně nižší tělesná hmotnost, nižší výška těla a distální pozice kotvy DJBL byly identifikovány jako prediktory vyššího výskytu pooperační bolesti, avšak současně vyššího efektu DJBL. Závěr: DJBL je bezpečnou a účinnou alternativou chirurgických bariatrických metod v terapii obezity a metabolického syndromu. Nižší iniciální hmotnost a nižší tělesný vzrůst jsou prediktory vyššího efektu terapie DJBL. Klíčová slova: bariatrická endoskopie – EndoBarrier – metabolický syndrom Summary: Background: The global increase in the incidence of obesity results in an increase in the incidence of type diabetes mellitus (T DM). Surgical treatment has proven to be eﬀective; however, it carries a high risk of complications. The duodenal-jejunal bypass liner (DJBL) EndoBarrier® (GI Dynamics). is an endoscopic implant that mimics the intestinal bypass portion of the Roux-en-Y gastric bypass. Material and Methods: Twenty patients were included in the study. They had a mean body mass index (BMI) of . ± . kg/sqm and a mean HbA c concentration of . ± . mmol/mol and were receiving T DM treatment. All patients received complete bariatric support care from a professional team. The aim of this prospective multi-center study was to determine the eﬀectiveness of the DJBL and to identify clinical factors associated with a better outcome of the DJBL. Results: At months, there was significantly greater weight loss ( . ± . vs. . ± . kg; p < . ), BMI improvement ( . ± . vs. . ± . kg/sqm;

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

Hereditárny angioedém Endoskopický duodenojejunální ako príčina bypass bolestí (EndoBar brucharier®) jako nový terapeutický přístup u obézních diabetiků 2. typu

p < . ), excess weight loss of %, and improvement of blood glucose levels ( . ± . vs. . ± . mmol; p < . ) and long-term diabetes compensation (HbA c . ± . vs. . ± . mmol/mol; p < . ). Mild abdominal pain and nausea were experienced by % of patients during the first days after implantation, % of patients during the first month, and % of patients after one month. Lower initial BMI, distal position of the anchor, and lower body height were identified as prognostic factors for pain. Conclusion: The DJBL is a safe and eﬀective alternative to surgical bariatric procedures. Lower initial BMI and lower body height could be positive prognostic factors for the superior eﬀect of DJBL treatment. Key words: bariatric endoscopy – EndoBarrier – metabolic syndrom

Úvod V posledních několika desetiletích jsme svědky celosvětového exponenciálního nárůstu prevalence obezity. Světová zdravotnická organizace (WHO – World Health Organization) definuje obezitu jako stav nadměrného nahromadění tělesného tuku, který přímo ohrožuje zdraví pacienta a je spojen se závažnými komorbiditami. Podle výsledků průzkumu National Health and Nutrition Examination Survey byla ze všech států USA hlášena alarmující prevalence obezity nad % a v současnosti trpí , % americké populace buď nadváhou, nebo přímo obezitou. Morbidní obezita je v USA každoročně příčinou úmrtí a zavádění nových termínů jako „superobezita“ či „super-superobezita“ pouze potvrzuje závažnost situace [ – ]. Chronická onemocnění, u nichž je základní příčinou právě obezita, způsobila v první dekádě tohoto století v západním světě více než % z celkové mortality [ ]. Nejzávažnější z chronických chorob spojených s obezitou je diabetes mellitus. Předpokládáme, že do roku bude na světě mil. diabetiků, to je o mil. více než nyní. V ČR bude v roce více než mil. diabetiků, tedy o více než nyní. Léčba onemocnění vztahujících se k obezitě nemůže být dostatečně účinná bez její redukce. Naopak účinné snížení nadváhy významně ovlivňuje s obezitou spojená onemocnění, přičemž ovšem hypotetické křivky vývoje redukce váhy a souvisejících chorob nejsou symetrické. Existují velmi

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

různé léčebné postupy, které však ne vždy naplňují Fobi-Baltasar kritéria pro optimální léčbu – bezpečnost (mortalita pod %, morbidita pod %), reprodukovatelnost, jistotu nezhoršení kvality života (QoL – quality of life), dostatek dat z literatury – nejlépe metaanalýz, minimum nežádoucích účinků a reverzibilitu. Dietní a farmakologické intervence sice mohou být krátkodobě účinné, ale trvalého snížení tělesné hmotnosti se dosahuje v méně než % případů [ ]. Nejúčinnější postup pro dosažení dlouhodobější odpovědi představují i nadále chirurgické bariatrické výkony [ ]. I když se dnes dává přednost laparoskopickým výkonům, dosahuje celková mortalita u těchto výkonů podle některých údajů až % [ – ]. Endoskopické intervence zaměřené na snížení hmotnosti jsou potenciálně méně invazivní, bezpečnější, reverzibilní a také méně nákladné. Současně lze endoskopické výkony provádět i u pacientů, kteří nejsou pro chirurgický výkon v celkové anestezii vhodní, což bývá řada obézních polymorbidních pacientů. Cílem současných chirurgických a endoskopických technik není pouze léčba obezity, ale také jejích metabolických komplikací, především diabetu mellitu . typu (DM T). Z toho důvodu se některými autory doporučuje spíše než bariatrie nazývat tento obor metabolicko-bariatrickou chirurgií [ , ]. Z endoskopických metod lze považovat za metabolicky-bariatrickou techniku pouze endoskopický duodenojejunální bypass (DJBL – duodenal-jejunal bypass liner) EndoBar-

rier® (GI Dynamics Inc., Lexington, MA, USA). Zásadní otázkou zůstává účin nost endoskopických bariatrických intervencí. Výsledky jednotlivých studií je nutno interpretovat se značnou zdrženlivostí, neboť jsou zatíženy metodickými nedostatky. Výrazný vliv na výsledky studií (hlavně u nerandomizovaných) mají i další léčebná opatření, mezi které patří např. nutriční intervence, dodržování předepsaného jídelního režimu či cvičení. Nejčastějším sledovaným parametrem účinku léčby je procentuální snížení nadměrné hmotnosti (%EWL – percentage excess weight loss). Nadměrná hmotnost je rozdíl mezi pacientovou hmotností a průměrnou hmotností standardního jedince s hodnotou body mass index (BMI) . Parametr %EWL vyjadřuje pokles hmotnosti dosažené po bariatrické intervenci a vypočítané jako procento z nadměrné hmotnosti před intervencí [ ]. Cílem naší prospektivní studie bylo zhodnotit bezpečnost a efektivitu nového systému DJBL analýzou předem definovaných endoskopických a metabolických parametrů.

Metodika a soubor Prospektivní, multicentrické studie se účastnila tři diabetologická centra (IKEM, FN Motol a VFN) a dvě endoskopická centra (IKEM, FN Motol). Po podepsání informovaného souhlasu jsme zařadili pacientů – obézních (BMI nad ) diabetiků . typu starších let a mladších let průměrného věku , ± , roku se vstupním BMI , ± , kg/m a gly-

Endoskopický duodenojejunální bypass (EndoBarrier®) jako novýHereditárny terapeutickýangioedém přístup u obézních ako príčina diabetiků bolestí 2. brucha typu

kovaným hemoglobinem (HbA c ) , ± , mmol/mol. Pacienti měli komplexní obezitologickou léčbu (diabetolog, psycholog a dietní poradce) a dále měsíců terapii DJBL. Všichni pacienti byli vyšetřeni vstupně před zavedením DJBL (návštěva ), jeden měsíc (návštěva ), šest měsíců (návštěva ) a měsíců po zavedení DJBL (návštěva ). Všechny implantace DJBL byly provedeny endoskopy Olympus GIF (Olympus, Tokyo, Japonsko) na rentgenovém (RTG) sále. V IKEM bylo léčeno pacientů, dva ve FN Motol. Ve všech případech řídil analgosedaci či anestezii anesteziolog. Hlavními rozhodovacími kritérii mezi zvolením analgosedace a/nebo celkové anestezie byla hmotnost pacienta (nad kg celková anestezie s tracheální intubací) a ASA klasifikace. DJBL EndoBarrier® se skládá z poly-flouro-uretanového rukávu dlouhého cm, který je připevněný na nitinolové kotvě. Kotva má tvar krátkého samoexpandibilního metalického stentu opatřeného po obvodu krátkými trny, kterými se po otevření zachytí v bulbu duodena. Součástí systému DJBL je zaváděcí katetr s několika ovládacími táhly a kapsle, která slouží jako transportní modul komprimované kotvy a složeného rukávu (obr. ). Implantace DJBS začíná zavedením vodicího drátu do jejuna, po drátu je pod RTG kontrolou zaveden DJBS systém do pyloru a dále do bulbu duodena, kde pod RTG a endoskopickou kontrolou dojde k vysunutí rukávu a otevření kotvy z transportní kapsle. Kotvu lze do bulbu duodena umístit buď za pylorus (proximální pozice), do střední části bulbu, nebo do výtokové části bulbu duodena (distální pozice). Stejně tak explantace DJBL vyžaduje RTG sál a asistenci anesteziologa. Extrakční instrumentárium zahrnuje speciální průhledný „trychtýřek“ (cap) nasazený na konci endoskopu a háček zavedený bioptickým kanálem, kterým se zachytí steh provlečený kotvou a zatáhne do endoskopu, čímž dojde ke

Obr. . DJBL (EndoBarrier®). Fig. . DJBL (EndoBarrier®). stažení kotvy, která se posléze vsune do trychtýřku, a celý DJBL se tak bezpečně extrahuje. Cílem studie bylo posoudit bezpečnost a klinickou účinnost DJBL. Během endoskopických výkonů a v době terapie jsme zaznamenávali řadu dat k následné analýze – dobu výkonu, pozice kotvy – umístění a rozvinutí kotvy DJBL v bulbu (pozice proximální, střední a distální), způsob sedace pacienta, klasifikace bolesti (vizuální analogová škála dnů, – měsíce a – měsíců po implantaci) a klasifikace QoL – za dnů po implantaci, – měsíce a – měsíců po implantaci pomocí dotazníku QoL SF . V rámci protokolu bylo u všech zařazených pacientů při všech návštěvách provedeno antropometrické vyšetření a krevní odběry ke stanovení biochemických a metabolických parametrů (krevní obraz, jaterní testy, glykemie, HbA c, lipidový profil, minerály). Ke statistickým analýzám byl použit program SigmaStat software (Jandel Scientific, San Rafael, CA). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka průměru.

Výsledky Efekt DJBL Deset měsíců léčby DJBL vedlo k významné redukci tělesné hmotnosti ( , ± , po léčbě vs. , ± ± , kg před léčbou; p < , ), BMI ( , ± , kg/m po léčbě vs. , ±

± , kg/m před léčbou; p < , ) a EWL dosáhl %. Zaznamenali jsme zlepšení glykemie nalačno ( , ± ± , po léčbě vs. , ± , mmol/l před léčbou; p < , ) i dlouhodobé glykemické kompenzace (HbA c , ± ± , po léčbě vs. , ± , mmol/mol před léčbou; p < , ). Implantace DJBL měla rovněž za následek významné zlepšení lipidového profilu (celkový cholesterol , ± , po léčbě vs. , ± , mmol/l před léčbou; p < , ; LDL , ± , vs. , ± , mmol/l; p < , ), pokles subklinického zánětu měřeného pomocí změn hladin C reaktivního proteinu (CRP) měřených vysoce senzitivní metodou (hsCRP , ± , po léčbě vs. , ± , mg/l před léčbou; p < , ) a leptinu ( , ± , po léčbě vs. , ± , před léčbou). Výsledky shrnuje tab. .

Endoskopické výsledky a prediktory efektivity DJBL jsme implantovali celkem pacientům, všechny výkony byly po technické stránce úspěšné. V celkové anestezii vč. tracheální intubace bylo při implantaci pacientů, tři pacienti měli výkon v analgosedaci kombinací propofolu a opiátu. Ani u jednoho pacienta nebylo nutno konvertovat během výkonu z analgosedace na kompletní anestezii s tracheální intubací z důvodu komplikace během výkonu či zhoršení ventilačních parametrů. Prů-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

Hereditárny angioedém Endoskopický duodenojejunální ako príčina bypass bolestí (EndoBar brucharier®) jako nový terapeutický přístup u obézních diabetiků 2. typu

Tab. . Antropometrické, biochemické a hormonální parametry. Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± SEM. Tab. . Anthropometric, biochemical and hormonal parameters. Values are expressed as mean ± SEM. Počet pacientů

Pořadí návštěv

V (bazálně)

Hmotnost (kg)

V (+ měsíc)

± ,

V (+ měsíců) ,

± ,

, ,

Obvod pasu (cm)

± ,

Obvod boků (cm)

± ,

V (+

měsíců) ± ,

–

± ,

, ,

± ,

–

BMI (kg/m )

± ,

Tělesný tuk (%)

± ,

Aktivní tělesná hmota (kg)

± ,

Bazální glykemie (mmol/l)

± ,

HbA c (mmol/mol)

± ,

Celkový cholesterol (mmol/l)

± ,

Triglyceridy (mmol/l)

± ,

HDL cholesterol (mmol/l)

± ,

LDL cholesterol (mmol/l)

± ,

Leptin (ng/ml)

± ,

CRP (mg/l)

± ,

0,9

0,8

0,7

0,7 bolest (VAS)

bolest (VAS)

p < , vs. V , p < , vs. V , p < , vs. V SEM – standardní odchylka průměru, BMI – body mass index, CRP – C reaktivní protein, V – vizita

0,6 0,5 0,4

0,3

0,2

0,1

0,1 0

0 T1

«as

«as muži

ženy

T1 – 1/2M, T2 – 1–2M, T3 – 8–10M T – týden, M – měsíc, VAS – vizuální analogová škála, DJBL – endoskopický duodenojejunální bypass

Graf . Výskyt bolesti u pacientů po implantaci DJBL v závislosti na době léčby. Graph . The onset of pain in patients after DJBL implantation depending on the time of treatment. měrná doba implantace byla min ( – min). Pacienti po výkonu a po kontrole anesteziologem opustili ope-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

rační sál (průměrná doba od ukončení výkonu do opuštění operačního sálu byla min). U čtyř pacientů byla

nutná dvoudenní hospitalizace kvůli nauzee, zvracení či kontrole glykemií, ostatní pacienti byli propuštěni ná-

0,9

0,8

0,7

0,7 bolest (VAS)

bolest (VAS)

Endoskopický duodenojejunální bypass (EndoBarrier®) jako novýHereditárny terapeutickýangioedém přístup u obézních ako príčina diabetiků bolestí 2. brucha typu

0,6 0,5 0,4

0,3

0,2

0,1

0,1 0

0 < 39,7

< 44,4

< 170

< 62,5

< 180

> 180

výška (cm)

BMI 1 0,9 0,8 bolest (VAS)

0,7

0,6

0,5

0,4 0,3

T1 – 1/2M, T2 – 1–2M, T3 – 8–10M, T – týden, M – měsíc, BMI – body mass index, VAS – vizuální analogová škála, DJBL – endoskopický duodenojejunální bypass

0,2 0,1 0 horní

stâední

dolní

pozice

Graf . Výskyt bolesti u pacientů po implantaci DJBL v závislosti na BMI před léčbou, výšce pacienta a pozici kotvy DJBL. Graph . The onset of pain in patients after DJBL implantation depending on the BMI before treatment, the patient’s height and position of the DJBL anchors. sledující den po výkonu. Po měsících (± dní) léčby byla provedena extrakce. Průměrná doba extrakce byla min ( – min). Všechny extrakce byly technicky úspěšné. V průběhu projektu jsme nezaznamenali úmrtí spojené s DJBL ani žádnou závažnou komplikaci. U pěti pacientů byla indikována neplánovaná endoskopie pro abdominální bolesti, dyspepsii a podezření na melénu. Klinicky nezávažné migrace kotvy (distální posun) nebyly provázeny obtížemi a byly diagnostikovány až při explantaci u čtyř pacientů.

Výskyt bolesti jako nejčastějšího nežádoucího účinku zavedení DJBL klesal v čase a byl mírně vyšší u žen (graf ). Nejčastějšími stížnostmi byly pocity na zvracení po objemnějším pokrmu, říhání a tlakové bolesti při fyzické aktivitě. Míra bolesti nebyla u žádného pacienta taková, aby vyžadovala předčasnou extrakci. Analýza vztahu mezi bolestí a iniciální hmotností a výškou pacienta je zobrazena na grafu . Prokázali jsme, že menší vzrůst a nižší iniciální hmotnost pacientů byly rizikové faktory bolesti. Dalším sledovaným

údajem byla pozice kotvy po implantaci a její možný vliv na pooperační pocity bolesti. Distální pozice kotvy byla spojená s výraznější bolestí, a to nejen v časné poimplantační době, ale v druhé polovině léčebné periody (graf ). Distální pozice kotvy byla také spojena s vyšším rizikem migrace. Klinicky významná migrace kotvy, a tím i možné omezení funkce systému DJBL (tzn. migrace pod Vaterskou papilu), se v našem léčebné skupině nevyskytla, ale u čtyř pacientů jsme zaznamenali při extrakci „nevýznamný“ posun kotvy

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

Hereditárny angioedém Endoskopický duodenojejunální ako príčina bypass bolestí (EndoBar brucharier®) jako nový terapeutický přístup u obézních diabetiků 2. typu

100 T1

0,9

0,8

70 EWL (%)

bolest (VAS)

0,7 0,6 0,5

60 50

0,4

0,3

0,2

0,1

10 0

0 < 10

10–20

< 170

> 20

< 180 výška (cm)

EWL (%) 100

100

EWL (%)

> 180

10 0

0 < 120

< 135

> 135

< 50

50–60

hmotnost (kg)

> 60

v³k (roky)

T1 – 1/2M, T2 – 1–2M, T3 – 8–10M T – týden, M – měsíc, EWL – snížení nadmerné hmotnosti, VAS – vizuální analogová škála

Graf . Procentuální EWL v závislosti na bolesti, hmotnosti pacienta před léčbou, výšce pacienta a věku pacienta. Graph . Percentage excess weight loss depending on pain, patient’s weight before the treatment, the patient’s height and age.

distálně, tzn. nedosahující k Vaterské papile, přičemž u všech těchto nemocných byla kotva iniciálně umístěna distálně. Na druhou stranu, extrakční čas u pacientů s distální pozicí kotvy byl průměrně min, což byla signifikantně nižší doba než celkový extrakční čas. Pacienti, u kterých byl během implantace DJBL vyšší výskyt bolestí, vy-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

kázali výsledně vyšší finální %EWL, rozdíl však nebyl statisticky významný (graf ). Pacienti s nižší původní hmotností a pacienti nižšího vzrůstu dosáhli po léčbě vyšších hodnot %EWL, rozdíl také nebyl statisticky významný. Křivka představující vztah %EWL a věk pacientů ukázala, že vyššího %EWL dosáhli pacienti na obou věkových pólech

v porovnání s průměrem kolem let věku. Výsledky analýzy QoL znázorňuje graf . Pacienti v průběhu terapie DJBL, po mírném zhoršení v prvních měsících, vykazovali signifikantní nárůst QoL.

Diskuze Léčba obezity je komplexní problém zahrnující širokou škálu metod, od

Endoskopický duodenojejunální bypass (EndoBarrier®) jako novýHereditárny terapeutickýangioedém přístup u obézních ako príčina diabetiků bolestí 2. brucha typu

100

zlepšení QoL (%)

úpravy diety přes farmakoterapii až po léčbu chirurgickou a endoskopickou. Zlatým standardem a prakticky jedinou metodou s prokázanou dlouhodobou účinností u pacientů s vyššími stupni obezity je stále chirurgická léčba, která vede podle jednotlivých studií k výraznému poklesu hmotnosti (EWL – %) [ – ]. Bariatrická chirurgie však hlavně nabízí prověřené metody splňující kritéria bariatricko-metabolických výkonů, tzn. výkony zajišťující nejen pokles hmotnosti, ale i zlepšení parametrů metabolického syndromu, zejména glukózovou homeostázu [ ]. Nejužívanější z těchto metod – gastrický bypass a biliopankreatická diverze – svým mohutným antidiabetickým efektem projevujícím se již v řádu dní po výkonu podporují teorii příznivého účinku vynechání proximální části tenkého střeva z průchodu potravy (intestinal deviation, re-routing) na metabolizmus glukózy, další součásti metabolického syndromu, ale také např. na steatózu jater, a to nezávisle na účinku ve smyslu snižování hmotnosti [ ]. Dle jednotlivých studií pacienti po roce od bariatrické operace typu gastrického bypassu dosahují poklesu HbA c o – mmol/mol a EWL až o % [ ]. Zdá se, že principem léčby diabetu je zde tzv. teorie zadního střeva, kdy rychlý průchod energeticky bohaté tráveniny do distálních částí tenkého střeva stimuluje produkci tzv. inkretinů (glukagon like peptid – GLP , YY peptid). Jedná se o hormony produkované enterocyty ilea, které mají hypoglykemizující účinky, zvyšují senzitivitu tkání k inzulinu a snižují sekreci hyperglykemizujících hormonů, jako je např. glukóza dependentní inzulinotropní peptid. Na pozitivních účincích se jistě může podílet i vynechání proximální části tenkého střeva z kontaktu s potravou, ke kterému po gastrickém bypassu dochází. Pacienti indikovaní k bariatricko-metabolickým výkonům jsou ve většině případů závažně interně nemocní

–20

«as T1 – 1/2M, T2 – 1–2M, T3 – 8–10M, T4 – 3M po explantaci DJBL T – týden, M – měsíc, DJBL – endoskopický duodenojejunální bypass

Graf . Změny kvality života pacientů po implantaci DJBL. Graph . Changes in the quality of life of patients after DJBL implantation. s vysokým anesteziologickým rizikem. Chirurgické výkony typu výše jmenovaných „re-routing“ operací jsou po technické stránce poměrně komplikované a pooperační morbidita a mortalita nejsou zanedbatelné [ ]. Bariatrická chirurgie proto nabízí další typy bariatrických výkonů, které jsou méně komplikované a pro pacienta méně zatěžující, jako např. plikace žaludku, bandáž žaludku či implantace stimulátorů kontraperistaltiky. Tyto výkony ovšem na rozdíl od gastrického bypassu či biliopankreatické diverze prakticky neovlivňují metabolické parametry nad rámec snížení hmotnosti. Alternativou chirurgické bariatrie mohou být podobně jako v jiných oblastech metody endoskopické, jejichž potenciální výhodou je reverzibilita, menší perioperační zátěž, a tím i morbidita a mortalita a nižší náklady. Většina endoskopických výkonů typu intragastrických balonů či endoskopických plikací žaludku ovšem nesplňuje kritéria bariatricko-metabolických metod. První a zatím jedinou standardně uží-

vanou metodou typu endoskopické bariatricko-metabolické operace je gastrointestinální vložka – EndoBarrier® (GI Dynamics Inc., Lexington, MA, USA). Jedná se o zařízení na principu plastikového rukávce přemosťujícího duodenum a jejunum a utvářejícího tím duodeno-jejunální bypass (duodenojejunal bypass sleeve). Unikátní efekt této metody na snížení hmotnosti a úpravu glukózové homeostázy je do značné míry srovnatelný s chirurgickým gastrickým bypassem. Dochází mimo jiné také ke stimulaci produkce tzv. inkretinů (GLP ). Stimulace sekrece inkretinů je však jen jeden z principů funkce DJBS, neméně důležitým efektem je mechanické zpomalení evakuace žaludku, redukce vlivu trávicích enzymů na tráveninu a stimulace produkce hormonů sytosti. Výsledky pilotní studie s tímto zařízením publikovali Rodriguez-Grunert et al [ ] již v roce , kteří zařadili pacientů; u všech bylo zařízení úspěšně umístěno a ( , %) dosáhlo plánovaného konce týdenní studie. U dvou bylo

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

Hereditárny angioedém Endoskopický duodenojejunální ako príčina bypass bolestí (EndoBar brucharier®) jako nový terapeutický přístup u obézních diabetiků 2. typu

Tab. . Účinnost DJBL. Tab . DJBL eﬃcacy. Autor, rok

Technika

Rothstein,

Grunert,

Tarnoﬀ,

EB/kontrola

Gersin,

EB/kontrola

Schouten,

EB/kontrola

Koehestanie,

Escalona,

de Jonge,

Počet pacientů ve M

%EWL ve M ,

EWL – snížení nadměrné hmotnosti, EB – EndoBarrier, DJBL – endoskopický duodenojejunální bypass, M – měsíc

nutno zařízení kvůli abdominálním bolestem předčasně vyjmout. Podobné výsledky byly zopakovány v několika následujících studiích porovnávajících skupiny s DJBS s kontrolní dietní intervencí (tab. ). DJBL napomohl kompenzaci DM T s poklesem HbA c o – mmol/mol a EWL kolísalo mezi a %. Předčasná extrakce zařízení byla nutná v – % případů [ ]. Příčinami, a tedy komplikacemi, byly bolesti břicha, dislokace ukotvení, migrace rukávce a vzácně i obstrukce střev. Zařízení bylo nedávno hodnoceno v týdenní multicentrické randomizované studii s kontrolní „sham“ skupinou. Zjištěny byly nižší hodnoty %EWL při nutnosti předčasného vytažení zařízení až v % ( z ) případů, což je číslo významně vyšší než předtím publikované údaje [ ]. Naše studie prokázala velmi dobrou účinnost DJBL jak v redukci hmotnosti, tak ve zlepšení kompenzace diabetu, a to při minimálním výskytu nežádoucích účinků. V průběhu studie nedošlo k předčasné explantaci DJBL. Vysvětlení takové diskrepance lze hledat snad v nižší toleranci bolesti pacientů z jižních zemí – většina iniciálních studií byla řešena v zemích Jižní Ameriky. DJBL je metoda technicky dobře zvládnutelná, samozřejmě za podmínek komplexně vybaveného endoskopického centra. Za důležité zjištění po-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

važujeme fakt, že pacienti iniciálně nižší tělesné hmotnosti a menšího vzrůstu pociťují výraznější bolesti a nepohodu během terapie DJBL. Řešením by mohlo být vytvoření několika velikostí DJBL a výběr optimální velikosti dle předchozího měření průměru duodena či dle výšky pacienta. Vyšší výskyt bolesti při léčbě DJBL je však výsledně provázen vyšší efektivitou této terapie, nejspíše při lepší spolupráci pacienta, protože dyskomfort vede k dodržování diety a konzumaci menšího množství jídla. Tato data se v jiných studiích nevyskytují. Dalším stěžejním zjištěním je vyšší výskyt bolesti při distální pozici kotvy DJBL. Distální pozice kotvy však poskytuje více prostoru pro manipulaci endoskopem v bulbu duodena při extrakci DJBL a napomáhá snadné extrakci. Doporučovat na základě našich výsledků striktní dodržování proximální nebo střední pozice kotvy je předčasné a umístění bude předmětem dalších analýz. Překvapující bylo zjištění, že pacienti na obou věkových pólech dosahují vyšších hodnot %EWL než pacienti v rozmezí – let věku. Vysvětlení je hypoteticky možné hledat v motivaci. Je možné, že mladší pacienti si uvědomují nutnost změny a využití nabízené šance zhubnout kvůli perspektivě ještě delšího následného života a jeho kvalitě, starší pacienti, již s významnými komorbi-

ditami, a tedy subjektivními obtížemi, chápou DJBL jako pomoc od obtěžujících obtíží. Pacienti ve věku kolem let dle této teorie již či ještě necítí nutnost radikálně měnit život. Tyto údaje bude třeba potvrdit a případně využít v selekci vhodných nemocných. Průměrný pokles hmotnosti o kg, EWL % a pokles HbA c o mmol/mol ( , % dle dřívějších jednotek) představuje účin nost, která je srovnatelná s literaturou (tab. ). Představuje účinnost, která je ve všech parametrech lepší nebo přinejmenším srovnatelná s použitím jakýchkoli antidiabetik vč. nejúčinnějších GLP- agonistů či kombinované léčby vč. využití gliflozinů [ – ]. Pokud jde o snížení hmotnosti, pokles o kg překonává všechny dostupné konzervativní metody léčby obezity [ – ]. Z pohledu účinnosti lze tedy na základě našich výsledků konstatovat, že DJBL představuje léčebnou metodu překonávající svou účinností současné farmakoterapeutické možnosti terapie DM T a metodu, která je v terapii metabolického syndromu srovnatelná s chirurgickými bariatricko-metabolickými výkony.

Závěr Závěrem lze shrnout, že endoskopický gastrojejunální bypass se ukázal být velmi bezpečnou a účinnou metodou příznivě ovlivňující obezitu i DM T, a tím i plnohodnotnou alternativou chirurgického bypassu. Tato skutečnost by se měla promítnout u vybraných nemocných i do úhrady zdravotními pojišťovnami.

Literatura . Centers for Disease Control and Prevention. Obesity and overweight. [online]. Available from: http:/ / www.cdc. gov/ nchs/ fastats/ obesity-overweight.htm. . Johnson DA. Preface. Gastroenterologic issues in the obese patient. Gastroenterol Clin North Am ; ( ): xi– xiii. doi: . / j.gtc. . . . . Nguyen DM, El-Serag HB. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am ; ( ): – . doi: . / j. gtc. . . .

Endoskopický duodenojejunální bypass (EndoBarrier®) jako novýHereditárny terapeutickýangioedém přístup u obézních ako príčina diabetiků bolestí 2. brucha typu

. Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med ; ( ): – . . Morino M, Toppino M, Forestieri P et al. Mortality after bariatric surgery: analysis of , morbidly obese patients from a national registry. Ann Surg ; ( ): – . . Flum DR, Dellinger EP. Impact of gastric bypass operation on survival: a population-based analysis. J Am Coll Surg ; ( ): – . . Coté GA, Edmundowicz SA. Emerging technology: endoluminal treatment of obesity. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j.gie. . . . . Ellsmere JC, Thompson CC, Brugge WR et al. Endoscopic interventions for weight loss surgery. Obesity (Silver Spring) ; ( ): – . . Schouten R, Rijs CS, Bouvy ND et al. A multicenter, randomized eﬃcacy study of the EndoBarrier Gastrointestinal Liner for presurgical weight loss prior to bariatric surgery. Ann Surg ; ( ): – . doi: . / SLA. b e bdfbﬀ. . Kumar N. Endoscopic therapy for weight loss: gastroplasty, duodenal sleeves, intragastric balloons, and aspiration. World J Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / wjge.v .i . . . Rodriguez-Grunert L, Galvao Neto MP, Alamo M et al. First human experience with endoscopically delivered and retrieved duodenal– jejunal bypass sleeve. Surg Obes

Relat Dis ; ( ): – . doi: . / j. soard. . . . . Tarnoﬀ M, Rodriguez L, Escalona A et al. Open label, prospective, randomized controlled trial of an endoscopic duodenal-jejunal bypass sleeve versus low calorie diet for preoperative weight loss in bariatric surgery. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s - . . Gersin KS, Rothstein RI, Rosenthal RJ et al. Open-label, sham-controlled trial of an endoscopic duodenojejunal bypass liner for preoperative weight loss in bariatric surgery candidates. Gastrointest Endosc ; ( ): – . doi: . / j. gie. . . . . Sandler BJ, Rumbaut R, Swain CP et al. Human experience with an endoluminal, endoscopic, gastrojejunal bypass sleeve. Surg Endosc ; ( ): – . doi: . /s - . . Rubino F, Schauer PR, Kaplan LM et al. Metabolic surgery to treat type diabetes: clinical outcomes and mechanisms of action. Annu Rev Med ; : – . doi: . / an nurev.med. . . . Cohen R, le Roux CW, Papamargaritis D et al. Role of proximal gut exclusion from food on glucose homeostasis in patients with type diabetes. Diabet Med ; ( ): – . doi: . / dme. . . Cummings DE. Endocrine mechanisms mediating remission of diabetes after gastric bypass surgery. Int J Obes (Lond)

; (Suppl ): S – S . doi: . / ijo. . . . Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M at al. Lifestyle, diabetes and cardiovascular risc factors years after bariatric surgery. N Engl J Med , ( ): – . Projekt byl podpořen grantem IGA MZ ČR číslo NT - / . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted:

. . . .

MU Dr. Marek Beneš Klinika hepatogastroenterologie Transplantcentrum, IKEM Vídeňská / Praha marek.benes@ikem.cz

18. ENDOSKOPICKÝ DEN IKEM ϳ͘ WZ ^<| E K^<KW/ <| E Prof. Dr. Alexander Meining Department of Internal Medicine I Ulm University, Ulm, Germany

14. 2. 2017 IKEM – Praha Výkony: ƉŽůǇƉĞŬƚŽŵŝĞ͕ ůŝŐĂĐĞ ǀĂƌŝǆƽ͕ ƐƵďŵƵŬſǌŶş ĚŝƐĞŬĐĞ͕ Z W͕ h^͕ 'ͲWK D͕ ƐƵďŵƵŬſǌŶş ƚƵŶĞůŽǀĄ ƌĞƐĞŬĐĞ͕ ŬŽŶĨŽŬĄůŶş ĞŶĚŽŵŝŬƌŽƐŬŽƉŝĞ͕ ƌĂĚŝŽĨƌĞŬǀĞŶēŶş ĂďůĂĐĞ͕ ĐŚŽůĂŶŐŝŽƐŬŽƉŝĞ͕ ďĂƌŝĂƚƌŝĐŬĄ ĞŶĚŽƐŬŽƉŝĞ

,ĂŶĚƐͲŽŶ ƚƌĂŝŶŝŶŐ ϭϯ͘ Ϯ͘ ϮϬϭϳ

Registrace: hedr@ikem.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 491– 499

Hereditárny angioedém Hepatologie: původní práce ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

Výsledky bezinterferonové léčby virové hepatitidy C v ČR v reálné praxi Results of interferon-free hepatitis C therapy in the Czech Republic in real-life P. Husa , L. Husová Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno

Souhrn: Práce prezentuje první reálná data o úspěšnosti bezinterferonové léčby chronické hepatitidy C v ČR. Pacienti byli léčeni kombinovanou terapií paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj. Soubor tvořilo pacientů, převážně mužů ( ; %). Převládajícím genotypem byl subtyp b ( ze pacientů; %), infekce subtypem a byla přítomna u šesti ( %) a genotypem u dvou ( %) nemocných. Byli léčeni jak pacienti dříve neléčení – naivní ( ze ; %), tak již v minulosti neúspěšně léčení kombinací pegylovaného interferonu a ribavirinu ( ze ; %). Setrvalé virologické odpovědi týdnů po ukončení terapie (SVR ) bylo dosaženo u pacientů ( , %). Pokud z analýzy vyloučíme dva pacienty, kteří nedosáhli SVR z jiného důvodu než virologického selhání léčby, byla úspěšnost %. léčby Klíčová slova: chronická hepatitida C – paritaprevir/ritonavir – ombitasvir – dasabuvir – ribavirin Summary: The first real-life data regarding the eﬃcacy of interferon-free therapy for chronic hepatitis C in the Czech Republic are presented. Patients were treated with the combined therapy of paritaprevir/ritonavir plus ombitasvir plus dasabuvir with or without ribavirin. There were patients, who were predominantly men ( , %). Most patients were infected by subtype b ( , %); six patients ( %) had subtype a infections and two patients ( %) had genotype infections. Both treatment-naive ( / , %) and pegylated interferon- and ribavirin-experienced patients ( / , %) were treated. A sustained virological response weeks after therapy termination was achieved in patients ( . %). After excluding two patients from the analyses for reasons other than virological treatment failure, the treatment eﬃcacy was %. Key words: chronic hepatitis C – paritaprevir/ritonavir – ombitasvir – dasabuvir – ribavirin

Úvod Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s hepatocelulárním karcinomem (HCC) nebo bez něj. Odhaduje se, že na světě žije okolo mil. osob s chronickou infekcí HCV, ale většina z nich o této infekci neví. Péče o pacienty infikované HCV se za posledních let významně zlepšila díky lepšímu porozumění patofyziologii onemocnění, zdokonalení dia gnos-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

tiky, terapeutických a preventivních možností. Primárním cílem léčby chronické hepatitidy C je vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi nebo týdnů po skončení antivirové léčby. Dosažení SVR je obecně spojeno s normalizací aktivity alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy, s ústupem nebo úplným vymizením jaterních nekroticko-zánětlivých změn a fibrózy. Pacienti s pokročilou jaterní fibrózou (F dle klasifikace METAVIR)

nebo jaterní cirhózou (F ) zůstávají i po dosažení SVR v riziku vzniku závažných jaterních komplikací, i když fibróza většinou regreduje a nebezpečí vzniku jaterního selhání a portální hypertenze je sníženo. Podle výsledků recentních klinických studií je u úspěšně léčených osob riziko vzniku HCC signifikantně redukováno oproti neléčeným pacientům a těm, kteří nedosáhli SVR, ale není zcela eliminováno. Chronická infekce HCV je spojena s výskytem celé řady extrahepatálních manifestací (zejména se smíšenou kryoglobulinemií, řadou ledvinných chorob, non-Hodgkinovým B-buněčným lymfomem).

Výsledky bezinterferonové Hereditárny léčby virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČRbolestí v reálné brucha praxi

Tab. . Základní parametry celého souboru (n = Tab. . Basic parameters of the entire group (n = D ± RBV

). ). n=

muž; n (%)

(

)

subtyp b; n (%)

(

)

subtyp a; n (%)

( )

genotyp ; n (%)

( )

věk (roky); průměrná hodnota (interval)

(

– (

)

• F –F

(

)

•F

(

)

•F

(

)

•F

(

)

bez určení stavu fibrózy

(

)

HCV RNA, log₁₀ (IU/ml); průměrná hodnota (interval) × IU/ml; průměrná hodnota (interval)

počet pacientů s HCV RNA >

IU; n (%)

Pacient naivní/ /dříve léčený (P/R)

)

stupeň fibrózy; n (%)

HCV RNA,

Tab. . Rozdělení pacientů podle předchozí léčby. Tab. . Categorisation of patients according to prior treatment.

– (

)

D – paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, RBV – ribavirin, HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C

Antivirová léčba s velkou pravděpodobností zlepší nejen jaterní onemocnění a sníží riziko progrese choroby do jaterní cirhózy nebo HCC, ale u významné části alespoň přechodně sníží intenzitu projevů základní choroby [ ]. Léčba chronické hepatitidy C prodělává v posledních pěti letech zcela mimořádné změny. Do praxe se postupně zavádějí přímo působící antivirotika (DAA – direct acting antivirals), která se podávají především v bezinterferonových (interferon-free) režimech, nebo dokonce v bezribavirinových (ribavirin-free) režimech. Tyto režimy eliminují závažné nežádoucí účinky pegylovaného interferonu (PEG-IFN) α a ribavirinu (RBV), nemají prakticky kontraindikace a jejich účinnost se blíží %. Výrazné změny v možnostech léčby chronické hepatitidy C vedou k rychlým inovacím doporučených postupů. Evropská asociace pro studium jater (EASL – European Association for the Study of the Liver) vydala doporučení léčby hepatitidy C v dubnu [ ] a během jednoho roku došlo k takovému vývoji léčebných možností, že

naivní; n (%)

(

)

dříve léčený P/R; n (%)

(

)

• nulový respondér; n (%)

(

)

• relabující; n (%)

(

)

• intolerance P/R; n (%)

( )

P/R – pegylovaný interferon a ribavirin

, ( , – , ) (

v rámci . výročního zasedání EASL ve Vídni v dubnu byla představena doporučení nová [ ]. Nejnovější verze doporučeného postupu EASL byla oficiálně představena . září na speciální konferenci EASL New perspectives in hepatitis C virus infection – the roadmap for cure konané v Paříži [ ]. Americká asociace pro studium jater přestala svá doporučení vydávat v tištěné formě a zpřístupnila je pouze online na webových stránkách, kde jsou plynule doplňována o výsledky nových klinických hodnocení. Při každém stažení tohoto doporučeného postupu se k textu automaticky přiřadí datum, ve kterém daná verze platila a byla uživatelem získána [ ]. Podle posledních evropských i amerických doporučení je nejlepší možností léčby hepatitidy C bezinterferonová terapie. Současné možnosti bezinterferonové léčby v ČR představují kombinace sofosbuviru s jinými DAA s RBV nebo bez RBV a kombinace paritapreviru potencovaného ritonavirem + ombitasvir + dasabuvir s RBV nebo bez RBV [ ]. Nové léky se stále vyvíjejí a postupně přicházejí i na český trh, v prvním čtvrt-

letí roku se očekává dostupnost nové fixní kombinace elbasviru s grazoprevirem a sofosbuviru s velpatasvirem, které mají rovněž mimořádně vysokou účinnost a bezpečnost.

Paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir Léčebná kombinace paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir (Viekirax, Exviera) obsahuje v jedné tabletě paritaprevir (inhibitor NS / A proteázy) v dávce mg, potencovaný mg ritonaviru, a ombitasvir (inhibitor NS A) v dávce , mg. Doporučenou dávkou jsou dvě tablety × denně s jídlem. Druhá tableta obsahuje dasabuvir (Exviera), nenukleosidový inhibitor NS B polymerázy v dávce mg. Užívá se × denně jedna tableta. Kombinace těchto léčiv, která se pro zjednodušení označuje jako D režim, blokuje všechny dosud známé úrovně replikace HCV. Ritonavir nepůsobí proti HCV, ovlivňuje farmakokinetiku a umožňuje podávání paritapreviru v nižší dávce pouze × denně. Tato kombinace je určena pro léčbu pacientů infikovaných genotypem , v případě infekce genotypem se používá pouze paritaprevir/ritonavir + ombitasvir, tedy bez dasabuviru. Oba léky byly v ČR registrovány . ledna a maximální cena a úhrada (vč. úhradových podmínek) byla stanovena od . ledna [ ]. Z bezpečnostní analýzy dosud publikovaných klinických studií s D kombi-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém akoléčby príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi

nací s/bez RBV vyplynulo, že nejčastějšími nežádoucími účinky byly svědění kůže, únava, nauzea, astenie a nespavost. Příčinou největšího množství nežádoucích reakcí byl RBV, jehož dávku bylo nutno u % pacientů během terapie snížit. Sama D kombinace vedla pouze ke svědění kůže. Podstatné je, že závažné nežádoucí účinky léčby se vyskytly u < , % léčených pacientů. Nežádoucí účinky vedly k předčasnému ukončení léčby v – % případů. Asymptomatické zvýšení aktivity ALT se obvykle objevilo během prvních čtyř týdnů léčby, vždy odeznělo bez terapeutické intervence a nikdy nebylo provázeno vzestupem sérové hladiny bilirubinu. Naopak přechodný vzestup nepřímého bilirubinu v séru byl pozorován u pacientů léčených D a RBV, příčinou byla inhibice bilirubinových transportérů QATP B a QATP B paritaprevirem a hemolýza vyvolaná RBV. Vyšší frekvence vzestupu hladin celkového bilirubinu byla zaznamenána u nemocných s jaterní cirhózou. Při současném užívání léků s estrogeny bylo riziko elevace aktivity ALT vyšší. Použité režimy (s/bez RBV), podávané po dobu nebo týdnů, byly dobře tolerovány, výskyt nežádoucích reakcí byl velmi nízký [ ].

120 98,2

98,2

100,0

SVR12

mITT SVR12

98,2

100 71,6

80 % 60 40 20 0

po 4 týdnech po 8 týdnech po 12 týdnech léčby léčby léčby

3D – paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, mITT SVR12 – modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání), SVR – setrvalá virologická odpověď

Graf . Účinnost D léčby. Graph . Eﬃcacy of D treatment. Tab. . Základní parametry nulových responderů (n = Tab. . Basic parameters of zero responders (n = ).

subtyp b; n (%)

(

subtyp a; n (%)

)

( , )

genotyp ; n (%)

( , )

věk (roky); průměrná hodnota (interval)

(

–

)

stupeň fibrózy; n (%)

(

)

• F –F

(

)

Výsledky

•F

(

)

V prezentovaném souboru bylo léčeno pacientů D režimem s/bez RBV. V ČR se na léčbě podílelo celkem devět center (Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno, FN Brno, FN Motol, FN Olomouc, FN Plzeň, IKEM Praha, Slezská nemocnice Opava, ÚVN Praha, VFN v Praze). U všech pacientů uplynulo v době hodnocení min. týdnů od skončení léčby, a proto bylo možné posoudit dosažení SVR . Soubor tvořilo mužů ( %) a žen ( %). Většina pacientů měla infekci subtypem b, a to pacientů ( %), zbytek byl infikován subtypem a ( ze ; %) nebo genotypem ( ze ; %). Průměrný věk pacientů byl let, u většiny pacientů

•F

(

)

•F

(

)

bez určení stavu fibrózy

( )

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

HCV RNA, log₁₀ (IU/ml); průměrná hodnota (interval) HCV RNA,

× IU/ml; průměrná hodnota (interval)

počet pacientů s HCV RNA >

IU; n (%)

, ( , – , ) (

– (

)

HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C

byla pokročilá jaterní fibróza a vysoká viremie, podrobné charakteristiky souboru jsou uvedeny v tab. . Převažovali dříve léčení pacienti ( ze ; %), a to jak pacienti relabující po ukončení léčby, tak pacienti, kteří na léčbu neodpověděli, respektive během léčby nedošlo k vymizení viremie (nuloví respon-

déři) nebo netolerující léčbu PEG-IFN a RBV (tab. ). Po i týdnech léčby byla negativní viremie u pacientů ( , %). Rovněž týdnů po skončení léčby byla nedetekovatelná viremie u pacientů (SVR – , %). U dvou pacientů došlo k předčasnému ukončení léčby v prvním měsíci bez-

Výsledky bezinterferonové Hereditárny léčby virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČRbolestí v reálné brucha praxi

Tab. . Změny hladin HCV RNA během léčby u nulových respondérů. Tab. . Changes in HCV RNA levels during treatment in zero responders. pacient věk genotyp

léčba

P/R

fibróza

base (×

P/R

)

W W SVR pacient věk genotyp

léčba

P/R

fibróza

base (×

)

W W SVR

base – vstupní viremie, W – týden, SVR – setrvalá virologická odpověď, F –F – stupně fibrózy dle klasifikace METAVIR, P/R – pegylovaný interferon a ribavirin ■ – negativní HCV RNA, ■ – hraničně pozitivní HCV RNA, ■ – pozitivní HCV RNA 120 100,0

100,0

40/40

po 8 týdnech léčby

po 12 týdnech léčby

SVR12

100 80

67,5

% 60 40 27/44 20 0

po 4 týdnech léčby

3D – paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir

Graf . Účinnost D léčby u nulových respondérů. Graph . Eﬃcacy of D treatment in zero responders.

interferonové terapie z důvodu jiného než virologického selhání léčby, podle modifikované intent-to-treat analýzy (mITT) bylo dosaženo SVR ve % případů (graf ). U skupiny nulových respondérů na předchozí léčbou PEG-IFN a RBV vedlo podání D režimu k dosažení SVR u všech pacientů. Soubor tvořilo nemocných, převažovali muži infikovaní subtypem b (tab. ). U všech pacientů po osmi týdnech léčby byla negativní viremie. Celková účinnost léčby byla velmi vysoká, dosáhla % (SVR ) (tab. , graf ). Další skupinu tvořili pacienti s jaterní cirhózou, u kterých je obecně účinnost a tolerance léčby založené na PEG-IFN velmi špatná. Bezinterferonovou léčbu

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém akoléčby príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi

velmi dobře tolerovali. Léčba jednoho pacienta byla předčasně ukončena po dnech pro progredující ikterus a nově diagnostikovaný HCC. V souboru bylo léčeno pacientů, převažovala infekce subtypem b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. . Pravděpodobnost dosažení SVR byla velmi vysoká ( , %). Pokud se z analýzy vyřadí pacient, u kterého byla léčba přerušena z jiného než virologického selhání léčby, pak byla účinnost léčby % (mITT SVR ) (tab. , graf ). Velmi zajímavou skupinu tvořili pacienti s rekurující virovou hepatitidou po transplantaci jater. Virová hepatitida C je jednou z předních indikací k transplantaci jater ve většině transplantačních center. Problém spočívá v časné rekurenci infekce HCV po trans-

Tab. . Základní parametry pacientů s jaterní cirhózou (n = ). Tab. . Basic parameters of patients with liver cirrhosis (n = ). Pacienti s jaterní cirhózou (F )

muž; n (%)

(

)

subtyp b; n (%)

(

)

subtyp a; n (%)

( )

genotyp ; n (%)

( )

věk (roky); průměrná hodnota (interval)

(

HCV RNA, log₁₀ (IU/ml); průměrná hodnota (interval) HCV RNA,

)

, ( , – , )

× IU/ml; průměrná hodnota (interval)

počet pacientů s HCV RNA >

–

, ×

⁶( , – , )

IU; n (%)

(

)

HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C

pem b. Podrobná charakteristika souboru je uvedena v tab. . Léčba byla velmi dobře tolerována, bez závažných nežádoucích účinků. Jediným relativním problémem byla nutnost redukce imunosupresivní léčby při současné D

plantaci, pokud se transplantuje viremický pacient s rychlým rozvojem jaterní cirhózy. V prezentované skupině bylo léčeno pacientů s rekurující virovou hepatitidou C, převažovali muži ( z ; %), všichni se subty-

Tab. . Změny hladin HCV RNA během léčby u cirhotiků. Tab. . Changes in HCV RNA levels during treatment of cirrhotic patients. pacient věk genotyp

léčba

P/R

fibróza

base (×

)

W W SVR pacient věk b

léčba

genotyp

P/R

fibróza

F –

base (×

)

W W SVR base – vstupní viremie, W – týden, SVR – setrvalá virologická odpověď, F – cirhóza dle klasifikace METAVIR, P/R – pegylovaný interferon a ribavirin, ■ – negativní HCV RNA, ■ – hraničně pozitivní HCV RNA, ■ – pozitivní HCV RNA

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

Výsledky bezinterferonové Hereditárny léčby virové angioedém hepatitidy ako príčina C v ČRbolestí v reálné brucha praxi

byla účinnost léčby opět SVR ) (tab. , graf ).

120 97,7

97,7

100,0

Diskuze

100 80

67,4

% 60 40 29/43

42/43

42/42

SVR12

mITT SVR12

20 0

po 4 týdnech po 8 týdnech po 12 týdnech léčby léčby léčby

mITT SVR12 – modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání), SVR – setrvalá virologická odpověď

Graf . Účinnost D léčby u cirhotiků. Graph . Eﬃcacy of D treatment in cirrhotic patients. Tab. . Základní parametry pacientů po transplantaci jater (n = Tab. . Basic parameters of liver transplant patients (n = ). Pacienti po transplantaci jater

). n=

muž; n (%)

(

)

subtyp b; n (%)

(

)

subtyp a; n (%)

( )

genotyp ; n (%)

( )

věk (roky); průměrná hodnota (interval)

(

–

)

stupeň fibrózy; n (%)

(

• F –F

( )

•F

(

•F

( )

•F

(

)

(

)

bez fibrózy HCV RNA, log₁₀ (IU/ml); průměrná hodnota (interval) HCV RNA,

x IU/ml ; průměrná hodnota (interval)

počet pacientů s HCV RNA >

IU; n (%)

) )

, ( , – , ) (

– (

) )

HCV RNA – ribonukleová kyselina viru hepatitidy C

terapii. U jednoho pacienta byla léčba přerušena po dnech pro závažné biliární komplikace, které si vyžádaly reoperaci. Šlo o chirurgický problém, nikoli o nežádoucí účinek bezinterferonové léčby. Po osmi týdnech léčby byla

% (mITT

u všech pacientů vyšetřených v tomto týdnu viremie negativní. SVR byla zaznamenána v , % případů, a pokud vyřadíme pacienta, u kterého nebyla dosažena SVR z jiného důvodu než virologického selhání léčby, tak

Naše výsledky podporují výsledky klinických studií SAPHIRE I a II, PEARL II–IV, TURQUIOSE I–III o vysoké účinnosti D léčby v závislosti na pokročilosti jaterního procesu, daném genotypu a přidání RBV k D léčbě [ – ]. Ve studii SAPHIRE I bylo léčeno týdnů naivních (dosud antivirově neléčených) pacientů bez jaterní cirhózy D kombinací – SVR dosáhlo % infikovaných subtypem a a % se subtypem b [ ]. Ve studii PEARL III bylo dosaženo SVR u % pacientů léčených kombinací D ± RBV. Šlo opět o nemocné naivní, bez jaterní cirhózy a infikované subtypem b – přidání RBV neovlivnilo dosažený výsledek [ ]. Výsledky studie TURQUISE I potvrdily účinnost a bezpečnost D léčby i u osob koinfikovaných HCV a virem lidského imunodeficitu (HIV). Jednalo se o pacienty naivní, bez jaterní cirhózy a po stránce infekce HIV stabilizované léčbou raltegravirem nebo atazanavirem. Dvanáct týdnů léčby D kombinací vedlo k dosažení SVR v %, prodloužením délky léčby na týdnů se úspěšnost léčby nezvýšila ( %) [ ]. Studie SAPHIRE II prokázala vynikající úspěšnost D léčby i u pacientů v minulosti neúspěšně léčených kombinací PEG-IFN a RBV – SVR bylo dosaženo po týdnech léčby u % osob infikovaných subtypem a a % se subtypem b [ ]. Ve studii PEARL II byl zkoumán efekt přidání RBV k D kombinaci u pacientů infikovaných subtypem b. Význam přidání RBV se neprokázal – SVR ve % případů bez RBV a v % s RBV [ ]. Výsledky studie TURQUISE II prokázaly srovnatelnou účinnost D kombinace s RBV u pacientů s jaterní cirhózou léčených nebo týdnů ( vs. %) [ ]. Studie TURQUOISE III ukázala, že u kompenzovaných cirhotiků infikovaných subtopem b není nutné přidávat RBV – týdnů

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

Hereditárny Výsledky bezinterferonové angioedém akoléčby príčina virové bolestí hepatitidy brucha C v ČR v reálné praxi

Tab. . Změny hladin HCV RNA během léčby u pacientů po transplantaci jater. Tab. . Changes in HCV RNA levels during treatment in patients after liver transplantation. pacient věk genotyp léčba fibróza base (×

P/R

P/R P/R

P/R P/R P/R

P/R

b F

P/R P/R

P/R P/R P/R

b F

)

W W SVR

base – vstupní viremie, F –F – stupeň fibrózy dle klasifikace METAVIR, P/R – pegylovaný interferon a ribavirin ■ – negativní HCV RNA, ■ – hraničně pozitivní HCV RNA, ■ – pozitivní HCV RNA

120 95,7

95,7

100,0

zcela potvrzují dobrou snášenlivost i bezpečnost léčby a její vysokou až % účinnost.

100

Literatura

82,6 80 % 60 40 19/23

22/23

22/22

SVR12

mITT SVR12

20 0

po 4 týdnech po 8 týdnech po 12 týdnech léčby léčby léčby

mITT SVR12 – modifikovaná intent-to-treat analýza (nezahrnuje pacienty, kteří nedosáhli SVR12 z jiného důvodu než virologického selhání)

Graf . Účinnost D léčby u pacientů po transplantaci jater. Graph . Eﬃcacy of D treatment in patients after liver transplantation.

D léčby vedlo k dosažení SVR ve % [ ].

Závěr Bezinterferonová léčba je zcela revoluční změnou terapeutických možností chronické hepatitidy C. Po více než letech mizí nutnost použití IFN se všemi jeho nežádoucími účinky, kontraindikacemi i nutností injekční apli-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500– 507

kace. Za absolutní minimum účinnosti se u bezinterferonové léčby bere dosažení SVR v % případů. Většinou je však tohoto cíle dosaženo u ≥ % léčených, v některých podskupinách pacientů je úspěšnost léčby %, a to po týdnech léčby (v některých případech po osmi týdnech léčby) a s minimem nežádoucích účinků. Naše výsledky s bezinterferonovou D terapií

. European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C . Summary. [online]. Available from: www.easl.eu/medias/cpg/HCV /Summary.pdf. . European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C . J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . European Association for the Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C . J Hepatol ; ( ): – . doi: . / j.jhep. . . . . AASLD recommendation for testing, managing, and treating hepatitis C. [online]. Available from: www.hcvguidelines.org. . Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Standardní diagnostický a terapeutický postup chronické infekce virem hepatitidy C (HCV). Klin Mikrobiol Infekc Lek ; ( ): – . . Urbánek P. Exviera, Viekirax. Gastroent Hepatol ; ( ): – . doi: . / amgh . . Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E et al. Treatment of HCV with ABT/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT/r, ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . / NEJMoa . . Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ et al. TURQUOISE-I: % SVR in HCV/HIV-

VĂ˝sledky bezinterferonovĂŠ HereditĂĄrny lĂŠÄ?by virovĂŠ angioedĂŠm hepatitidy ako prĂÄ?ina C v Ä&#x152;RbolestĂ v reĂĄlnĂŠ brucha praxi

coinfected patients treated with ABT/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology ; (Suppl ): A. . Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T et al. Retreatment of HCV with ABT/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /NEJMoa . . Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al. ABT- , ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves % and % sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype b infection. Gastroenterology ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /j.gastro. . . . . Poordad F, Hezode C, Trinh R et al. ABT/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /NEJMoa .

. Feld JJ, Moreno C, Trinh R et al. Sustained virological response of % in HCV genotype b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for weeks. J Hepatol ; ( ): â&#x20AC;&#x201C; . doi: . /j.jhep. . . .

AutoĹ&#x2122;i dÄ&#x203A;kujĂ lĂŠkaĹ&#x2122;ĹŻm z FN Motol, FN Olomouc, FN PlzeĹ&#x2C6;, IKEM Praha, SlezskĂŠ nemocnice Opava, Ă&#x161;VN Praha a VFN v Praze za poskytnutĂĄ data o pacientech a vĂ˝sledcĂch jejich lĂŠÄ?by. AutoĹ&#x2122;i deklarujĂ, Ĺže v souvislosti s pĹ&#x2122;edmÄ&#x203A;tem studie nemajĂ ĹžĂĄdnĂŠ komerÄ?nĂ zĂĄjmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

DoruÄ?eno/Submitted: . PĹ&#x2122;ijato/Accepted: .

. .

prof. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekÄ?nĂch chorob LF MU a FN Brno JihlavskĂĄ Brno husa.petr@fnbrno.cz

3ĂżHMHPH SĂżÂŻMHPQÂŤ SURÄ&#x2DC;LWÂŻ YÂŁQRĂ&#x2039;QÂŻFK VYÂŁWNÄ? D Y QRYÂŤP URFH SHYQÂŤ ]GUDYÂŻ PQRKR Ä&#x2026;WHVWÂŻ D VSRNRMHQRVWL 'Ă&#x2014;NXMHPH YÄ&#x2026;HP DXWRUÄ?P D UHFHQ]HQWÄ?P ]D VSROXSUÂŁFL Y URFH D WHÄ&#x2026;ÂŻPH VH QD GDOÄ&#x2026;ÂŻ

3) Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 500â&#x20AC;&#x201C; 507

…CORTIMENT 9 mg - JEDINÝ ORÁLNÍ BUDESONID INDIKOVANÝ PRO NAVOZENÍ REMISE U PACIENTŮ S LEHKOU AŽ STŘEDNĚ TĚŽKOU AKTIVNÍ ULCERÓZNÍ KOLITIDOU, KDE LÉČBA POMOCÍ MESALAZINU NENÍ DOSTATEČNÁ1 PRO VĚTŠÍ KOMFORT, ADHERENCI A KVALITU ŽIVOTA PACIENTŮ DÍKY:1 dávkování 1x denně nezávisle na příjmu potravy MMX technologii uvolňování budesonidu po celém tlustém střevě nízké systémové dostupnosti spojené s lokálním působením ve střevě

Zkrácená informace o přípravku Název přípravku: Cortiment 9 mg, tableta s prodlouženým uvolňováním. Složení: 9 mg budesonidu v 1 tabletě. Indikace: Navození remise u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy v případech, kdy je léčba pomocí 5-ASA nedostatečná. Kontraindikace: Přecitlivělost na některou ze složek přípravku nebo na sójový olej. Dávkování: 1 tableta ráno s jídlem nebo nalačno po dobu až 8 týdnů. Zapít sklenicí vody, tablety nelámat, nedrtit a nežvýkat. Pediatrická populace: Nejsou zkušenosti, léčba se nedoporučuje. Pacienti s postižením jater a ledvin: léčba s opatrností. Zvláštní upozornění: U pacientů s rizikem nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (KS) - infekce, hypertenze, DM, vředová choroba GIT, osteoporóza, glaukom, katarakta apod. - léčba s opatrností. Při snížené funkci jater může dojít k ovlivnění vylučování budesonidu (vyšší systémová expozice). Při podávání přípravku jsou systémové hladiny KS nižší než při konvenční léčbě. Během léčby pravd. dochází ke snížení imunitní odpovědi na vakcinaci. Obsahuje lecitin a laktózu. Dle zvážení lékaře léčbu ukončovat postupně. Těhotenství: Biologická dostupnost přípravku nízká, vždy zvážit, zda přínos převažuje potenciální rizika léčby. Laktace: Vylučuje se do mateřského mléka jen v malých množstvích, individuálně zvážit poměr přínosu pro ženu oproti potenciálnímu riziku pro kojené dítě. Nežádoucí účinky: Časté: Nauzea, bolesti horních kvadrantů břicha a hlavy, nespavost, změny nálady, snížení kortizolémie, chřipka, virové infekce HCD. Méně časté: Abdominální distenze a bolesti břicha, průjem, dyspepsie, somnolence, akné, neúčinnost léku, bolesti končetin, Cushingoidní syndrom, anémie. Vzácné: Svědění, únava, periferní otoky. Příležitostně se mohou vyskytnout nežádoucí účinky typické pro systémové KS. Předávkování: Symptomatická léčba. Interakce: Metabolizuje se pomocí cytochromu P450 3A4, jehož inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, inhibitory HIV proteázy, grapefruitová šťáva) mohou několikanásobně zvýšit a induktory (karbamazepin) naopak snížit systémovou expozici vůči budesonidu. Při souběžné léčbě diuretiky zvýšené vylučování draslíku, při souběžném podávání srdečních glykosidů riziko jejich zvýšeného účinku. Antacida a cholestyramin užívat s odstupem min. 2 hod. od podání přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávat do 30 °C. Držitel rozhodnutí o registraci: FERRING Pharmaceuticals CZ, s.r.o., ČR. Registrační číslo: 56/006/15-C. Datum revize textu: 14. 1. 2015. Výdej vázán na lékařský předpis. Plná úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se, prosím, seznamte s úplným zněním souhrnu údajů o přípravku, který obdržíte na adrese: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Česká republika. 1. Cortiment 9 mg SPC.

FERRING PHARMACEUTICALS

FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o., K Rybníku 475, 252 42 Jesenice u Prahy

G/37/11/2016

silné protizánětlivé aktivitě

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původníbrucha práce

doi:

/amgh

Budesonid MMX (Cortiment® mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi Budesonide MMX (Cortiment® mg) in the treatment of ulcerative colitis in real clinical practice L. Hrdlička , M. Bortlík , T. Douda , P. Drastich , P. Falt , P. Matějková , J. Koželuhová , M. Liberda , L. Nedbalová , A. Novotný , M. Kolář , M. Lukáš Gastroenterologie, Medicon a. s., Poliklinika Budějovická, Praha Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE I.V.F. a. s., Praha II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Gastroenterologické oddělení, EGK s. r. o., Sanatorium sv. Anny, Praha Gastroenterologie, I. interní klinika LF UK a FN Plzeň Gastroenterologická ambulance, Nemocnice Valašské Meziříčí, a. s. IBD centrum Turnov, Krajská nemocnice Liberec, a. s. ¹⁰ IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie, . LF UK a VFN v Praze

Souhrn: Úvod: Budesonid MMX (Cortiment® mg) je novým topickým kortikosteroidem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC). Cíl: Zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání přípravku Cortiment® mg v léčbě pacientů s UC. Metodika: Do multicentrického ( pracovišť) retrospektivního osmitýdenního sledování bylo zařazeno celkem pacientů s mírně až středně aktivní UC, u kterých byla v souladu s klinickou praxí zahájena terapie budesonidem MMX v dávce mg denně. Efektivita léčby byla sledována pomocí klinického (týdny , a ) a endoskopického Mayo skóre (týdny a ). Bezpečnost, tolerance léčby a adherence k léčbě byly monitorovány dotazníkovou metodou v týdnech a . Výsledky: Při terapii lékem Cortiment® mg v jedné denní dávce došlo k významnému snížení klinické a endoskopické aktivity UC se snížením průměrné hodnoty parciálního Mayo skóre z , na začátku léčby na hodnotu , v týdnu . Průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre na začátku terapie byla , , v týdnu poklesla na průměrnou hodnotu , . Zcela normální endoskopický nález (Mayo ) v týdnu byl zaznamenán u ( , %) pacientů. V klinické remisi (parciální Mayo skóre ≤ ) se nacházelo , resp. % nemocných v týdnech a , klinickou odpověď jsme zaznamenali u % pacientů v týdnu a u % pacientů v týdnu . Bezpečnostní profil podávané medikace byl výborný. Závěr: Zjištěné výsledky krátkodobé léčby přípravku Cortiment® mg prokazují velmi dobrou efektivitu a výborný bezpečnostní profil v léčbě nemocných s mírnou až středně závažnou formou UC. Klíčová slova: ulcerózní kolitida – glukokortikoidy – budesonid Summary: Background: Budesonide MMX (Cortiment® mg) is a novel local-acting glucocorticoid for the treatment of mild-to-moderate active ulcerative colitis (UC). Aim: To assess the eﬃcacy and safety of this treatment in UC patients. Methods: In patients (ten centers in the Czech Republic were involved) with mild-to-moderate UC, treatment with Cortiment® mg once daily was initiated according to routine clinical practice. These patients were included in an week retrospective multicenter study. The partial Mayo score and endoscopic Mayo score were assessed at weeks , and , resp. and . Adverse events of special interest, as well as tolerability and compliance data, were collected at weeks and . Results: The clinical and endoscopic activity of UC was significantly decreased; the mean partial resp. endoscopic Mayo score decreased from . , resp. . at week to . , resp. . at week . Complete mucosal healing (Mayo ) was observed in ( . %) patients at week . Clinical remission was achieved in % (week ) and % (week ) of patients. A clinical response was observed in % (week ) and % (week ) of patients. The safety profile was excellent: the incidence of each adverse event did not exceed %, an adverse event was reported by patients ( %), and only four patients ( . %) discontinued the medication because they experienced an adverse event. Conclusion: Our results demonstrated the very good eﬃcacy and excellent safety profile of Cortiment® mg in the treatment of UC. Key words: ulcerative colitis – glucocorticoids – budesonide

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 509– 513

HereditárnyMMX Budesonid angioedém (Cortiment® ako príčina 9 mg) bolestí v léčběbrucha ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi

Úvod Cortiment® mg je novým lékem určeným pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy (UC), účinnou látkou je syntetický topický glukokortikoid budesonid, jenž se vyznačuje vysokou afinitou ke glukokortikoidnímu receptoru. Jeho významnou předností je vysoký „first-pass eﬀect“, který zajišťuje odbourání cca % budesonidu vstřebaného ze střeva při prvním průchodu játry a podstatnou eliminaci nežádoucích účinků glukokortikoidové léčby. Uvolnění účinné látky až v tlustém střevě je pak docíleno použitím unikátního vazebného systému označovaného jako MMX (multi-matrix). Efektivita a bezpečnost terapie přípravkem Cortiment® mg je dokumentována velkými registračními studiemi . fáze nazvanými CORE I a CORE II. Obě studie zahrnuly > pacientů s mírně až středně aktivní UC zařazených do obou projektů na čtyřech kontinentech. Primárního cíle studií, tj. kombinované klinické a endoskopické remise, bylo po osmi týdnech léčby dosaženo u , % (CORE II), resp. , % (CORE I) nemocných; v porovnání s placebovými rameny ( , , resp. , %) byly rozdíly statisticky významné [ , ]. V sekundárních cílech studií (významné klinické a endoskopické zlepšení, histologické zhojení) bylo dosaženo velmi příznivých a povětšinou statisticky průkazných benefitů léčby budesonidem MMX v porov-

nání s placebem. Cortiment® mg byl v obou projektech velmi dobře tolerován, závažné nežádoucí účinky se objevily zcela výjimečně a jejich výskyt se statisticky významně neodlišoval od jejich frekvence ve skupině pacientů na placebu, stejně výborný byl bezpečnostní profil i při selektivním hodnocení potenciálních negativních glukokortikoidových efektů [ , ]. Přesvědčivé výsledky těchto dvou velkých studií fáze vedly k tomu, že Evropská agentura pro kontrolou léčiv EMA povolila užívání léčiva v klinické praxi pro nemocné s UC s mírnou až střední aktivitou. Na našem trhu se tento lék objevil zcela nedávno a z pochopitelných důvodů s ním nebyly žádné větší praktické zkušenosti. Cílem této studie bylo zhodnotit efektivitu a bezpečnost podávání budesonidu MMX (Cortiment® mg) v domácí reálné klinické praxi v léčbě pacientů s mírnou až středně aktivní UC.

Metodika a soubor pacientů Jedná se o retrospektivní multicentrické sledování, do kterého bylo zařazeno celkem pacientů s mírně nebo středně aktivní UC celkem z českých pracovišť. V souladu s doporučeními byla u všech pacientů zavedena léčba preparátem Cortiment® mg v dávce jedna tableta denně po dobu osmi týdnů. Kritéria pro zařazení pacientů byla následující: pacient ve věku ≥ let s aktivní lehkou až středně těžkou UC (parciální

Mayo skóre – ) v rozsahu postižení tlustého střeva > cm. Hodnoceni byli nově diagnostikovaní pacienti i nemocní se známou diagnózou UC, kteří na udržovací terapii vykazovali známky exacerbace. Povolená konkomitantní medikace při vstupu do studie zahrnovala aminosalicyláty, imunosupresiva (azathioprin, -merkaptopurin), biologickou terapii anti-TNF- i lokální terapii (topický mesalazin, topické kortikoidy). Vyřazovacími kritérii byly UC limitovaná na rektum – proktitida, aktuální léčba systémovými kortikoidy, gravidita, laktace, známá dysplazie nebo karcinom tlustého střeva a konečníku a věk < let. Sledování pacientů v týdnech , a bylo realizováno pomocí elektronických kazuistických formulářů vyplňovaných v období březen–září . Monitorována byla klinická aktivita choroby (parciální Mayo skóre v týdnech , a ) a endoskopický nález na sliznici tračníku (endoskopické Mayo skóre v týdnech a ), zaznamenávány byly změny v konkomitantní medikaci (týdny a ) a výskyt nežádoucích účinků, snášenlivost terapie a pacientova subjektivní vyjádření adherence k léčbě v týdnech a . Za klinickou odpověď bylo považováno snížení parciálního Mayo skóre o ≥ bodů proti výchozí hodnotě v týdnu . Klinická remise onemocnění byla definována hodnotou parciálního Mayo skóre nebo . Endoskopická hodnocení byla provedena při proktosigmoideoskopickém vyšetření nebo

Tab. . Klinické a demografické charakteristiky souboru při zařazení do sledování. Tab. . Clinical and demographic characteristics of the cohort at baseline. Soubor pacientů n Průměrný věk (roky) Rozsah postižení Konkomitantní medikace Průměrné parametry aktivity UC

celkem , proktosigmoiditida ( %) mesalazin p.o. % parciální Mayo skóre , bodu

UC – ulcerózní kolitida

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 509– 513

muži ( %) , levostranná UC ( %) mesalazin lokálně % endoskopické Mayo skóre , bodu

ženy ( %) , extenzivní UC ( %) kortikoidy lokálně % fekální kalprotektin μg/g

pankolitida ( %) imunosupresiva %

anti-TNF-α %

Budesonid MMX (Cortiment® 9 mg) Hereditárny v léčbě ulcerózní angioedém kolitidy ako príčina v reálnébolestí klinické brucha praxi

Vývoj průměrného parciálního Mayo skóre

Vývoj průměrné hodnoty subskóre krvácení

6 5,46 5,31 5

5,5 5

1,6 1,43

1,4

4,5

1,2

3,36

3,5

0,8

3,25

3 2,5

2,27 1,99 1,64

2 1,5 1

týden 0

0,71

0,6

3,16

týden 4

týden 8

0,4

0,36

0,2 0

týden 0

týden 4

týden 8

0 – žádná krev 1 – stopy krve v méně než polovině stolic 2 – zřetelná krev ve většině stolic 3 – krvácení i mimo stolici

průměrné parciální Mayo skóre průměrné parciální Mayo skóre (pacienti s proktosigmoitidou) průměrné parciální Mayo skóre (pacienti s extenzivní kolitidou či pankolitidou)

Graf . Vývoj průměrného parciálního Mayo skóre a subskóre krvácení. Graph . Average partial Mayo score and bleeding sub-score throughout the study. Vývoj průměrného endoskopického Mayo skóre 2,5

100

2,3 2,1 1,9

Podíl pacientů s klinickou odpovědí/v klinické remisi

2,09 2,03 1,93

1,7

1,5

% 50

1,3

1,1 0,9

1,06 1,02

0,88

0,7

70 52

0,5 týden 0

týden 8

průměrné parciální Mayo skóre průměrné parciální Mayo skóre (pacienti s proktosigmoitidou) průměrné parciální Mayo skóre (pacienti s extenzivní kolitidou či pankolitidou)

týden 4 pacienti s klinickou odpovědí (%)

týden 8 pacienti v klinické remisi (%)

klinická odpověď – pokles parciálního Mayo skóre o ≥ 2 bodů oproti týdnu 0 klinická remise – pokles parciálního Mayo skóre na ≤ 1 bod

Graf . Vývoj endoskopického Mayo skóre, proporce pacientů s klinickou odpovědí a pacientů v remisi. Graph . Endoscopic Mayo score, patients with clinical response and in clinical remission. koloskopii podle klasifikačního systému endoskopického subskóre Mayo indexu v týdnu a v týdnu [ , ]. Klinická a demografická data sledovaných pacientů jsou uvedena v tab. .

Výsledky Klinický efekt Osmitýdenní léčbu dokončilo pacientů ( %); u devíti pacientů byla medikace předčasně ukončena, z toho

u pěti z nich z důvodu její neefektivity. Během osmitýdenní léčby preparátem Cortiment® mg × denně došlo k významnému poklesu klinické aktivity onemocnění, průměrná hodnota parciálního

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 509– 513

HereditárnyMMX Budesonid angioedém (Cortiment® ako príčina 9 mg) bolestí v léčběbrucha ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi

6,0 4,9 4,9

5,0

3,7

4,0 % 3,0 2,0 1,0 0,0

2,5 1,2 1,2

2,5

1,2 0,0

akné

3,7

2,5

1,2

bolesti hlavy nauzea

3,7

1,2 1,2

1,2 1,2 1,2

0,0

hypertenze otoky

výskyt ve 4. týdnu (%)

0,0

hirsutizmus febrilie

výskyt v 8. týdnu (%)

nespavost zhoršení nálady

strie

kortikoidní facies

výskyt alespoň v jednom z týdnů (%)

Z dalších nežádoucích účinků se vyskytl svědivý exantém (1×) a amenorhea (1×), oba ve 4. týdnu.

Graf . Nežádoucí účinky léčby. Graph . Adverse eﬀects of medication. 3 2,8 2,6 2,4 2,2 2 1,8 1,6 1,4

1,4

1,3

1,4

1,3

1,2 1

týden 4

týden 8

snášenlivost (1 – výborná, 5 – velmi špatná) snadnost polykání (1 – výborná, 5 – velmi špatná) zapomínání na aplikaci léků (1 – nikdy, 5 – velmi často)

Graf . Subjektivní snášenlivost a compliance k léčbě. Graph . Subjective tolerance and compliance. Mayo skóre poklesla z , na začátku léčby na , v týdnu a na hodnotu , v týdnu . O něco lépe zareagovali na medikaci nemocní s levostranným postižením, nicméně také u pacientů s pankolitidou došlo k podstatnému snížení aktivity choroby. Bylo zaznamenáno zásadní zmírnění nebo úplné vymizení krvácení, průměrná hodnota subskóre krvácení poklesla z výchozí , v týdnu na , , resp. , v týdnech a . V klinické remisi se nacházelo , resp. % nemocných v týdnech a , klinickou odpověď jsme zaznamenali dokonce u % pacientů v týdnu a % pacientů v týdnu . Při ukon-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 509– 513

čení sledování v týdnu pokračovalo v medikaci Cortiment® pacientů ( %), pacientů pokračovalo na dávce mg denně, pět pacientů užívalo nadále mg ob den.

Slizniční hojení Výsledky dokumentují i zlepšení endoskopického nálezu, průměrná hodnota endoskopického Mayo skóre poklesla z , při zahájení léčby na , v týdnu . Zcela normální endoskopický nález – kompletní slizniční zhojení (endoskopické subskóre Mayo ) – mělo při ukončení sledování ( , %) pacientů (graf a ).

Vedlejší účinky Bezpečnostní profil podávané medikace byl velmi dobrý, vč. cíleně sledované potenciální glukokortikoidové toxicity, výskyt jednotlivých nežádoucích účinků v týdnech i byl relativně velmi nízký. Žádný z nich se nevyskytoval u > % sledovaných pacientů. Celkem referovalo alespoň jeden vedlejší účinek léčby pacientů ( %). Medikace byla pro nežádoucí účinky vysazena u čtyř pacientů ( , %). Důvody pro ukončení léčby byly: svědivý exantém na zádech a ve vlasech, amenorea, palpitace a oprese na hrudi a obava pacienta z nové medikace. Subjektivní snášenlivost podávané medikace a adherenci k ní hodnotili jednotliví probandi vysoce pozitivně (graf a ).

Diskuze Efektivita léčby preparátem Cortiment® mg v souboru pacientů z českých gastroenterologických pracovišť v běžné klinické praxi je výrazně lepší, než byly výsledky provedených klinických zkoušek . fáze [ , ]. Důvodem pro to mohou být nejen relativně přísná zařazovací kritéria do zmiňovaných studií CORE I a CORE II, ale také striktní hodnoticí kritéria. Primárním cílem v obou studiích bylo zjistit poměr pacientů, kteří dosáhnou v . týdnu léčby remise choroby, jež byla určena hodnotou celkového Mayo skóre – , které odpovídá kompletní kombinované klinické a endoskopické

Budesonid MMX (Cortiment® 9 mg) Hereditárny v léčbě ulcerózní angioedém kolitidy ako príčina v reálnébolestí klinické brucha praxi

remisi choroby. V českém souboru pacientů byly hodnocené parametry pro klinickou a endoskopickou remisi zvažovány odděleně. Pro hodnocení účinnosti protizánětlivé léčby preparátem Cortiment® je zásadní údaj o snížení průměrné hodnoty endoskopického subskóre, které je objektivním ukazatelem závažnosti zánětu a také významným prediktorem setrvalého účinku léčby. Naproti tomu některá klinická kritéria, jako je krvácení a především frekvence počtu stolic, jsou parametry relativně méně spolehlivými, s modifikujícím vlivem vlastní zánětlivé aktivity a také funkční poruchy tlustého střeva [ , ]. Vstupní průměrná hodnota fekálního kalproketinu byla několikanásobně zvýšena oproti horní hranici normy uváděné pro pacienty se střevními záněty ( μg/g) a svědčila pro vysoce aktivní fázi nemoci. Bohužel v současné době nejsou k dispozici data o vývoji tohoto důležitého biologického parametru zánětu při léčbě pacientů ve sledované kohortě. Na rozdíl od velkých, randomizovaných, placebem kontrolovaných a dvojitě zaslepených studií fáze se v této kohortové observační studii ukázalo, že postavení budesonidu MMX v klinické praxi může být ještě daleko širší, než jak tomu bylo v uvedených registračních projektech. Určitým překvapením je příznivé využití přípravku Cortiment® v terapii pacientů, u kterých došlo k exacerbaci UC, jenž byli na dlouhodobé terapii imunosupresivy, a také jako určitá „stabilizační“ terapie u nemocných na biologické léčbě, kteří vykazovali druhotnou ztrátu terapeutické odpovědi. Podávání topického kortikosteroidu s preferenčním uvolňováním v tlustém střevě může u těchto pacientů s relativně komplikovaným průběhem UC nahradit kortikosteroidy se systémovým účinkem. Pro potvrzení dlouhodobého významu této „stabilizační“ terapie budou nezbytná ještě další a pečlivá sledování těchto pacientů. Česká studie potvrdila excelentní bezpečnostní profil léku s velmi nízkým vý-

skytem nežádoucích účinků, který byl srovnatelný s údaji z citovaných klinických zkoušek. Zajímavým a důležitým zjištěním je skutečnost, že téměř u poloviny pacientů byla medikace podávána i po ukončení osmitýdenního období sledování, přičemž délka sledování ve studii odpovídá doporučované délce doby podávání. O dlouhodobé léčbě přípravkem Cortiment® není dostatek informací, data jsou dostupná v podstatě pouze z analýzy měsíčního klinického hodnocení zaměřeného zejména na bezpečnost podávání Cortiment® v dávce mg denně ( pacientů na účinné látce vs. na placebu). Výsledky studie potvrzují přetrvávající benefit léčby při zachování dobrého bezpečnostního profilu podávané medikace [ – ]. U pacientů z našeho souboru, u kterých je medikace podávána nadále, bude pokračováno ve sledování, plánovány jsou kontroly po a týdnech.

Závěr Data z české kohorty pacientů s mírnou až středně závažnou UC potvrzují dobrou efektivitu a výtečný bezpečnostní profil preparátu Cortiment® mg. Během léčby došlo k významnému snížení klinické aktivity onemocnění, podstatnému zlepšení endoskopického nálezu a bylo dosaženo vysokého podílu pacientů v klinické remisi.

nance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med ; ( ): – . . Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Randomized clinical trial: discrepancies between patients-reported outcomes and endoscopic appearance in moderate to severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . / apt. . . Colombel JF, Keir ME, Scherl A et al. Discrepancies between patient-reported outcomes and endoscopic and histologic appearance in UC. Gut . In press. doi: . / gutjnl. . Sandborn WJ, Danese S, Ballard ED et al. Efficacy of budesonide MMX® mg QD for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology ; ( Suppl ): S . Abstract Su . . Travis S, Danese S, Ballard ED et al. Safety analysis of budesonide MMX mg used for the maintenance of remission in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology ; ( Suppl ): S –S . . Lichtenstein GR, Danese S, Ballard ED et al. Eﬀect of budesonide MMX mg on the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis in patients with ulcerative colitis: results from a phase III, month safety and extended use study. Gastroenterology ; ( Suppl ): S . Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Literatura . Travis S, Danese S, Kupcinskas L et al. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut ; ( ): – . doi: . / gutjnl. . Sandborn WJ, Travis S, Moro L et al. Once-daily budesonide MMX® extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study. Gastroenterology ; ( ): – . doi: . / j.gastro. . . . . Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral -aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med ; ( ): – . . Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and mainte-

Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted:

. .

MU Dr. Luděk Hrdlička Gastroenterologie Medicon a. s., Poliklinika Budějovická Antala Staška / Praha ludek.hrdlicka@post.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 509– 513

Hereditárny IBD: original angioedém article ako príčina bolestí brucha

doi:

/amgh

IBD Clinical and Research Centre, ISCARE I.V.F. a.s., Prague, Czech Republic Institute of Pharmacology, st Faculty of Medicine, Charles University in Prague and the General University Hospital in Prague, Czech Republic Department of Internal Medicine, Charles University and Military Hospital in Prague, Czech Republic Department of Paediatrics, ⁿd Faculty of Medicine, Charles University and Motol University Hospital, Prague, Czech Republic Institute of Medical Biochemistry and Laboratory Diagnostics, st Faculty of Medicine, Charles University in Prague and the General University Hospital in Prague, Czech Republic

Summary: Background: Biosimilar infliximab (IFX) has been approved for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD) in the European Union since September . The approval process included extrapolation of clinical data from other indications, namely, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Data from clinical practice are therefore desirable to confirm the efficacy and safety of biosimilar IFX in the IBD population. Evidence of the long-term efficiency and safety of maintenance treatment with biosimilar IFX in patients with IBD is sparse. Methods: Data from consecutive patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) who were started on biosimilar IFX between January and May at our center were analyzed. Patients were assessed as non-responders, partial responders, or complete responders based on clinical, endoscopic, and laboratory parameters. Besides clinical and endoscopic evaluation, C reactive protein levels, fecal calprotectin levels, blood counts, IFX trough levels, and anti-IFX antibody levels were measured. All adverse events were recorded. Final analysis was performed at week . Results: One hundred and forty IBD patients (CD, ; UC, ) were included in the analysis. In total, % of CD patients and % of UC patients responded to induction therapy with biosimilar IFX. At week , the response rates were % in CD patients and % in UC patients, and % and % of CD and UC patients, respectively, were in remission. Fifty-two percent of UC patients demonstrated mucosal healing at week . Perianal disease improved in % of CD patients at week , including % with complete cessation of drainage. A marked steroid-sparing effect was observed in all patients. Therapy was continued in % of patients at the end of the follow-up (CD, %; UC, %). Pharmacokinetic properties, immunogenicity, and the frequencies and characteristics of adverse events were similar to those previously observed during treatment with the original IFX. Conclusion: Biosimilar IFX seems to be effective and safe in IBD patients; it achieves similar results as the original preparation with no additional safety issues. Key words: biosimilar pharmaceuticals – infliximab – inflammatory bowel diseases Souhrn: Úvod: Biosimilární infliximab (IFX) je pro léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD) v Evropské unii schválen od září . Schvalovací proces zahrnoval extrapolaci výsledků laboratorních a klinických zkoušek z jiných indikací, zejména revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Ověření předpokládané účinnosti a bezpečnosti biosimilárního IFX u populace pacientů s IBD bylo očekáváno s výsledky z klinické praxe. Doposud jsou však pouze omezené zkušenosti s účinností a bezpečností přípravku z pohledu dlouhodobé udržovací terapie IBD. Metody: Předmětem analýzy byla data získaná od naivních konsekutivních pacientů trpících Crohnovou chorobou (CD) či ulcerózní kolitidou (UC), kterým byla nově nasazena léčba biosimilárním IFX mezi lednem a květnem . Na základě klinického stavu, laboratorních výsledků a endoskopického nálezu byli pacienti klasifikováni jako neodpovídající, částečně odpovídající či zcela odpovídající na léčbu. Kromě klinického a endoskopického hodnocení byla měřena hladina C reaktivního proteinu, fekálního kalprotektinu, hodnocen krevní obraz, sérové hladiny IFX a přítomnost protilátek proti IFX. Pravidelně byly zaznamenávány nežádoucí příhody. Analýza byla provedena k . týdnu léčby. Výsledky: Do hodnocení bylo pacientů (CD ; UC ). Celkově na indukční terapii odpovědělo % pacientů s CD a % s UC. V týdnu byla zařazeno četnost odpovědi % v případě CD a % v případě UC; %, resp. % pacientů bylo ve stadiu remise. Ke slizničnímu hojení ve . týdnu došlo u % pacientů s UC a % pacientů s perianálním postižením zaznamenalo zlepšení nálezu, z toho u % došlo k úplnému zastavení sekrece. Zaznamenán byl zřejmý steroidy šetřící efekt u obou skupin. Ke konci sledování terapie IFX

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve HereditárnyIBD angioedém patients ako – 1-year príčina clinical bolestí follow-up brucha

pokračovala u % pacientů ( % CD, % UC). Farmakokinetické vlastnosti, imunogenicita a četnost a charakter nežádoucích příhod byly plně srovnatelné s originálním přípravkem. Závěr: Biosimilární IFX se dosud jeví v léčbě IBD jako účinná a bezpečná alternativa, která dosahuje srovnatelného terapeutického efektu bez dodatečných bezpečnostních rizik v porovnání s originálním přípravkem. Klíčová slova: podobné biologické léčivé přípravky – infliximab – idiopatické střevní záněty

Introduction Biologic therapy is an effective, but also expensive treatment of different autoimmune diseases, including inflammatory bowel diseases (IBD). Biosimilar is a term referring to another version of an already licensed biologic drug with no meaningful differences from the reference product in terms of quality, physicochemical properties, biologic activity, safety or eﬃcacy. Introduction of the first biosimilar infliximab (IFX) (CT-P ) was aimed at reducing the health care cost burden and to increase the number of treated individuals with similar treatment results. CT-P has been given authorisation in the European Union in September and the Food and Drug Administration authorised the product for use on the US market in April . More recently, in May , the European Medicines Agency (EMA) authorised for use the second biosimilar IFX named Flixabi®. After thorough initial physicochemical, pharmacodynamic and pharmacokinetic comparative studies, two randomised controlled studies showed that CT-P has comparable safety and eﬃcacy to the originator product in patients with ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis [ – ]. Subsequently, these findings led the EMA to extrapolation of the clinical data to other indications of the reference product, including IBD, even though previous studies in this specific patient population were not available. Since then, the use of biosimilar IFX has grown extensively, and several reports have confirmed comparable efficacy and safety with the originator product in anti-TNF- naïve patients with IBD [ – ].

Even though the information in anti-TNF- naïve patients with IBD are becoming quite solid, there is still a lack of suﬃcient data on long-term results in IBD patients on maintenance treatment with biosimilar IFX. Our aim was thus to evaluate the eﬃciency and safety of biosimilar IFX one year after routine usage in clinical practice in anti-TNF- naïve IBD patients.

SHIKARI Q-Inflixi and Q-ATI, respectively, manufactured by Matriks Biotek, Turkey. The lowest detectable limit of Q-Inflixi kit was . μg/ mL. The presence of ATIs was determined qualitatively by comparing the share of optical density of a sample at nm and the mean optical density at nm of negative controls with an index of . If the share was ≥ the sample was positive for ATIs.

Patients and Methods

Statistical analysis Standard descriptive statistical analyses were performed, including frequency distributions for categorical data and calculation of mean and standard deviation and/or range for continuous variables. The differences of continuous variables between base line and W were analysed using the Mann-Whitney test. Using survival analysis, Kaplan-Meier curve was plotted to depict the proportion of patients remaining on the therapy. The IFX TL cut-off value predicting long-term response to therapy was calculated by receiver operating characteristic (ROC) in conjunction with Youden’s J statistic. Evaluation of categorical variables difference was performed by Fisher’s exact test. The statistical tests were performed using GraphPad Prism (version . ). A p-value < . was considered statistically significant.

Consecutive patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) naïve to anti-TNF- in whom IFX therapy was indicated during a period from January to May were included. Patients were followed in regular intervals coincident with infusion applications. At each visit a blood sample was taken for analysis of blood count, biochemistry and IFX pharmacokinetics (trough levels (TL) and anti-drug antibodies (ATI)) and a stool sample was collected for measurement of faecal calprotectin (FC). Intervals between infusions as well as dose were determined by a treating physician according to the patients’ needs. Response of both CD and UC patients naïve to biosimilar IFX was assessed retrospectively at weeks (W ) and (W ) based on clinical, endoscopic and biologic markers. In addition, endoscopic response in UC patients measured by change in Mayo score from baseline was assessed at W . Adverse events were registered at each visit.

Measurement of pharmacokinetic parameters IFX TLs and ATIs of biosimilar IFX were measured by quantitative enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) kit

Results IFX treatment was newly initiated in patients, with CD and with UC. Mean disease duration in these patients was . ± . years. Concomitant immunosuppression was present in ( . %) patients with CD and ( . %) with UC, ( . %) CD patients and ( . %) UC patients

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

Hereditárny Biosimilar inflangioedém iximab in anti-TNF-naïve ako príčina bolestí IBD patients brucha – 1-year clinical follow-up

Tab. . Demographic and clinical characteristics of patients at week . Tab. . Demografické a klinické charakteristiky pacientů v týdnu . n=

CD: n =

(

male/female

. %)

UC: n =

(

. %)/

age (years)

. ±

duration of IBD (years)

. ± . ( –

. (

(

Crohn’s disease

. %)

100

–

) )

40.0 62.6

• yes

(

. %)

• past

(

. %)

• never

(

. %)

% 50

46.7

localization of IBD²

30.8

• L /E

(

. %)

(

. %)

• L /E

(

. %)

(

. %)

• L /E

(

. %)

(

. %)

•L

(

. %)

0 week 14

week 54

– ulcerative colitis

disease behaviour² •B

(

. %)

–

•B

(

. %)

–

•B

(

. %)

–

• perianal+

(

. %)

previous surgery

(

. %)

100

18.2 40.0

– ( . %)

extraintestinal manifestations

(

. %)

• joint

(

. %)

• skin

(

. %)

• eye

( . %)

51.5 % 50

concomitant therapy • thiopurines/methotrexate

(

. %)

(

• corticosteroids topical

(

. %)

( . %)

• corticosteroids systemic

(

. %)

(

. %)

24.0

30.3

36.0

week 14

week 54

. %)

IBD – inflammatory bowel disease, CD – Crohn’s disease, UC – ulcerative colitis, IFX – infliximab, yrs – years ¹ mean ± SD (range), ² Montreal classification

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

13.3

. %)

smoking

were on systemic corticotherapy and ( . %) and ( . %) patients had topical corticosteroids, respectively. Perianal disease was present at the time of treatment initiation or in disease history in ( . %) of CD patients and mean Mayo score in UC patients was . . Baseline mean ± SD (range) C reactive protein (CRP) values in naïve patients . ) were . ± . mg/ L ( . – in CD patients and . ± . mg/L ( . – . ) in UC patients. W FC levels were ± μg/g ( – , ) and ± mg/L ( – , ), respectively. The demographic and clinical

6.6

no response or adverse event partial response complete response

characteristics of IFX naïve patients are outlined in Tab. .

Graph . Response to therapy with biosimilar IFX at weeks and . Graf . Odpověď na léčbu biosimilárním IFX v týdnech a .

Eﬃciency Response of all naïve patients was evaluated at W . Complete response to therapy was observed in ( . %) CD and ( . %) UC patients. Partially responded ( . %) CD and ( . %) UC patients, and no response occurred in ( . %) CD and ( . %) UC patients. Furthermore, response of patients who reached W or who terminated the therapy early was evaluated. Of these patients, ( . %)

CD and nine ( . %) UC patients completely responded to the therapy. Partial response occurred in ( . %) CD and ( . %) UC patients, and no response was observed in ( . %) and ( . %) patients, respectively (Graph ). Mean Mayo score in UC patients dropped from . at W to . at W (p = . ). Mucosal healing (Mayo endoscopic subscore or ) was achieved in ( . %) of UC patients

Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve HereditárnyIBD angioedém patients ako – 1-year príčina clinical bolestí follow-up brucha

100

73.1

p = 0.0010 p = ns

40.0

8.0 % 50 24.0

26.9

CRP [mg/L]

28.0

Mayo 3 Mayo 2

week 14 0

Mayo 1 Mayo 0

Graph . Change of Mayo endoscopic subscore in patients with UC between weeks and . Graf . Změna Mayo endoskopického subskóreu pacientů s UC mezi týdny a .

with Mayo endoscopic subscore of or at baseline (Graph ). All patients with active perianal disease were adequately drained and observed by surgeons. Of these patients, the disease was completely resolved in ( . %) patients by W , ( . %) patients experienced improvement of their condition, and ( . %) patient did not respond to biosimilar IFX treatment, however this patient had to be transferred to adalimumab early after the therapy initiation due to SLE-like symptoms. Comparing W and W , a significant drop in CRP level was observed in CD patients ( . ± . mg/L vs. . ± . mg/L; p= . ). In UC patients, only numerical decrease was present not reaching statistical significance ( . ± . mg/L vs. . ± . mg/L) (Graph ). Similarly, the mean value of FC differed significantly between baseline and the time of evaluation in both CD and UC ( ± μg/g vs. ± μg/g; p = . and ± μg/g vs. ± μg/g; p = . ) (Graph ).

22 week

CRP – C reactive protein, ns – not signiﬁcant

Crohn´s disease

ulcerative colitis

Graph . Change of CRP during -week treatment with biosimilar IFX. Graf . Vývoj hladin CRP během týdenní léčby biosimilárním IFX.

p = 0.0476

1,500

p = 0.0003

1,000 FC [μg/g]

week 0

500

0 0

22 week

Crohn´s disease

ulcerative colitis

FC – faecal calpoprotectin

Graph . Change of FC during Graf . Vývoj hladin FC během

-week treatment with biosimilar IFX. týdenní léčby biosimilárním IFX.

The proportion of patients on systemic corticotherapy dropped from . % at W to . % at W in CD patients and from . % to . % in UC patients. Of . % CD and . % UC patients receiving topical corticosteroids at baseline, none had

the topical steroids at W . Concomitant immunosuppression remained stable during the time of observation, changing from . % at W to . % at W in patients with CD and from . % to . % of patients with UC.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

Hereditárny Biosimilar inflangioedém iximab in anti-TNF-naïve ako príčina bolestí IBD patients brucha – 1-year clinical follow-up

Tab. . Adverse events (AE) occurring during treatment with biosimilar IFX. Tab. . Nežádoucí příhody zaznamenané během terapie biosimilárním IFX.

patient on IFX (%)

100

AE 50

transient arthralgia infectious complications (respiratory infections, herpetic lesions, etc.) skin AE Crohn´s disease

ulcerative colitis

hospitalization surgery abscess formation

infusion reaction

weeks elapsed IFX – infliximab

Graph . Kaplan-Meier survival curves reflecting dropout rates during -week treatment. Graf . Kaplan-Meierovy křivky přežití znázorňující míry ukončení terapie během týdenního období léčby.

Treatment optimisation During the follow-up ( . %) patients in total underwent some treatment intensifying optimisation – dose increase, interval shortening or both. Six ( . %) UC patients initiated the therapy with increased dose ( mg/kg) as a rescue therapy. Of these, two were primary non-responders and one lost response in a maintenance phase. Three patients continued treatment with regular dosing. At W ( . %) CD and ( . %) UC patients had an intensified treatment regimen.

30 IFX trough [μg/mL]

non-responders and seven patients failed during the maintenance phase. Two patients experienced adverse reactions that led to treatment stop.

0 0

22 week

IFX – infliximab

Graph . Observed mean trough serum concentrations of biosimilar IFX during -week treatment. Graf . Pozorované průměrné sérové koncentrace biosimilárního IFX během týdenního období léčby. In total, therapy with biosimilar IFX was stopped in ( . %) patients – ( . %) CD and ( . %) UC by the end of the follow-up. Estimated failure-free survival at weeks of therapy is . % for CD and . % for UC (Graph ). Two CD patients ended

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

treatment due to infusion reaction and five for other adverse events. Three patients with CD stopped anti-TNF after undergoing IC resection and in two patients either follow-up was lost or they voluntarily quitted treatment. Of UC patients, three were primary

Safety Three patients in whole cohort experienced infusion reaction. In total, adverse events (AEs) were registered in ( . %) patients during the follow-up which represents . AEs per patient-years. The frequency and type of adverse events were similar to those observed during the treatment with original IFX (Tab. ) [ ]. Seven patients in total discontinued biosimilar IFX due to adverse events other than infusion reaction – five patients discontinued therapy due to SLE-like reactions, severe arthralgia or skin

Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve HereditárnyIBD angioedém patients ako – 1-year príčina clinical bolestí follow-up brucha

week 6

week 2 80

mucosal healing in UC at week 14

IFX trough [μg/mL]

p = 0.0243

0 no response

response

Crohn´s disease ulcerative colitis

0 no response response

no mucosal healing

Crohn´s disease ulcerative colitis

week 2

mucosal healing week 6

IFX – infliximab

Graph . Correlation of IFX serum levels and clinical response or mucosal healing at week . The box plots show a comparison of median IFX levels at weeks and between the responding and non-responding groups of CD and UC patients. Drug levels were compared using the Mann-Whitney test. Graf . Vztah sérových koncentrací IFX a klinické odpovědi nebo slizničního hojení v týdnu . Krabicové grafy znázorňují porovnání mediánových hladin IFX v týdnech a mezi skupinami pacientů s CD a UC s odpovědí a bez odpovědi. K porovnání hladin byl užit Mann-Whitneyův test. rashes, one patient had severe infectious complications with formation of several abscesses, and the last patient suﬀered from palmoplantar pustulosis.

Pharmacokinetics and immunogenicity Pharmacokinetic properties of biosimilar IFX were comparable to the original preparation. Mean IFX TLs were similar for both diagnoses and for whole cohort at W , W , and W were . ± . μg/mL, . ± . μg/mL, and . ± . μg/mL, respectively. IFX TL at W was . ± . μg/mL (Graph ). ATI positivity was present in . % of patients at W and in . % at W . During the follow-up,

ATI positivity occurred in ( . %) patients, however in ( %) of these the antibodies were only transient.

a sensitivity of . % and specificity of . % (Graph – ).

Discussion Infliximab serum concentrations’ predictive role IFX serum concentrations were available in every patient and the predictive role of early trough levels for longterm response could have thus been estimated. IFX TLs of W were predictive for response in both W and W in CD. TLs at W were predictive for response at W for both CD and UC and were thus considered for cut-off value estimation where IFX TL of at least . μg/mL at W was best predictive of response at W with

In our observation, the patient cohort included anti-TNF- naïve patients only. In total, % of CD and % of UC patients responded to induction therapy (W ) with biosimilar IFX. Reported by Schnitzler et al., the initial response to IFX therapy in CD on the original IFX was . % [ ]. Response rates at W achieved in mg/ kg groups of UC patients in ACT- and ACT- studies were % and %, respectively. [ ]. At W the response rate in our cohort was % in CD and % in UC and %

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

Hereditárny Biosimilar inflangioedém iximab in anti-TNF-naïve ako príčina bolestí IBD patients brucha – 1-year clinical follow-up

week 2

week 6

80 p = 0.0225

40 p = 0.0078

30 IFX trough [μg/mL]

60 IFX trough [μg/mL]

IFX trough [μg/mL]

week 14

0 no response

response

0 no response

response

no response

response

Crohn´s disease ulcerative colitis IFX – infliximab

Graph . Correlation of IFX serum levels and clinical response at week . The box plots show a comparison of median IFX levels at weeks , and between the responding and non-responding groups of CD and UC patients. Drug levels were compared using the Mann-Whitney test. Graf . Vztah sérových koncentrací IFX a klinické odpovědi v týdnu . Krabicové grafy znázorňují porovnání mediánových hladin IFX v týdnech , a mezi skupinami pacientů s CD a UC s odpovědí a bez odpovědi. K porovnání hladin byl užit Mann-Whitneyův test. and % of patients were in remission, respectively. Previously in the analysis of Accent I trial response rate to IFX in CD at W was % and % of patients were in remission [ ]. ACT- clinical response rate after weeks was reported to be % and remission was reached by % of UC patients [ ]. More than half of our UC patients experienced mucosal healing at W and improvement of perianal disease occurred in % of CD patients at W , including . % with complete cessation of drainage. In a study by Present et al. complete response of perianal fistulae to induction phase with original IFX

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

occurred in % of patients [ ]. Clear steroid-sparing eﬀect was observed in all patients when steroids could have been almost completely tapered out during the follow-up period. The therapy was continued in % of patients at the end of the follow-up ( % CD and % UC). Our group has previously published results from a cohort on original IFX where sustained response at one year was estimated to be %, however failed cases there also included patients with newly started corticosteroids or immunomodulators or their dose increase, as well as patients undergoing surgery [ ]. On the other hand, a recently published study by

Billiet et al. that includes patients on IFX from a -year timespan of clinical experience estimates year failure-free survival of % [ ]. Type and frequency of adverse events were comparable to original preparation as reported by cohort study with original IFX by Fidder et al. which focused on long-term safety [ ]. Pharmacokinetic properties during maintenance phase of treatment remain stable and at W the mean IFX TL was . ± . μg/mL, being similar to value observed in our previous cohort of patients on original IFX where median TL measured at W –W was . μg/mL. Similarly, cumulative ATI

Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve HereditárnyIBD angioedém patients ako – 1-year príčina clinical bolestí follow-up brucha

100 IFX TL > 8.9 μg/mL sensitivity 70.0 specificity 74.1

sensitivity (%)

0 0

100

100 − specificity (%) IFX – infliximab, TL – trough levels ROC – receiver-operating characteristic, AUC – area under the curve

Graph . The ROC curve for IFX trough levels at week predicting response to therapy at week (AUC . ; p = . ). Graf . ROC křivka pro sérové hladiny IFX v týdnu ve vztahu k odpovědi na léčbu v týdnu (AUC , ; p = , ). positivity occurred in ( . %) patients on biosimilar IFX during the follow-up compared to % recorded in Bortlik et al. [ ]. It has already been reported that higher IFX TLs during induction are in association with long-term clinical response, mucosal healing and perianal fistulae closure [ – ]. We evaluated the predictive role of early TLs on longterm response in our cohort of IBD patients on biosimilar IFX. Trough level of at least . μg/ mL at W was best predictive of response at W which corresponds well with the results of previous studies on original IFX. Our findings thus suggest that the same association applies also to the biosimilar IFX. Eﬃciency and safety of biosimilar IFX in IBD have already also been presented in previous studies. In a work by Jahnsen et al. from Norway [ ], % of CD and

% of UC patients achieved remission at W . No unexpected adverse events were reported during the study. In a Hungarian multicentric nationwide study [ ], efficiency in the induction of clinical remission and response in both CD and UC was described at W and W . This study also included patients with previous IFX exposure in whom decreased response rates and higher probability of developing allergic reactions were observed. The biosimilar IFX has also been shown to be efficient in mucosal healing that was achieved in two-thirds of UC patients by the end of the induction period [ ]. Despite similar clinical efficiency and safety of biosimilar and original IFX, even small differences in molecular structure might be responsible for different immunogenicity. Recent works have supported the immunogenic similarity between original and biosimilar IFX in IBD by

proving that antibodies to original IFX similarly recognised and cross-reacted with the biosimilar IFX [ , ]. The usage of SHIKARI Q-Inflixi assay for the detection of biosimilar IFX concentration has been previously backed up by a study evaluating technical performance and confirming robustness and suitability of the assay for detection of biosimilar IFX serum levels [ ]. According to our results and reports currently available, there is no negative or harmful signal about biosimilar IFX in anti-TNF- naïve patients and its efficiency and safety seems to be comparable to the original preparation. The most important benefit from the introduction of biosimilars is a reduction of therapy costs. This is very important mainly in patients suﬀering from chronic diseases such as IBD who require longstanding treatment. An economic model for the introduction of biosimilar IFX in five West European countries showed potential considerable costsaving eﬀects even within one year of therapy [ ]. Similarly, a -year budget impact analysis in countries from Central and Eastern Europe reported substantial cost savings by using biosimilar IFX [ ]. This decrease in price might increase accessibility of the therapy for more patients. Our observation has several limitations. Most importantly, we were not able to include a control group of naïve patients starting on the original product in order to perform a direct comparison between originator and biosimilar IFX in a randomised set of patients. Also, the number of patients enrolled into our cohorts is limited, especially those with UC. In conclusion, biosimilar IFX in IBD patients seems to be effective and safe, gaining similar treatment results with no additional safety issues in comparison to the original preparation. However, there is a need for further mainly randomised controlled studies with larger patient populations and longer follow-up periods.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

Hereditárny Biosimilar inflangioedém iximab in anti-TNF-naïve ako príčina bolestí IBD patients brucha – 1-year clinical follow-up

References . Park W, Yoo DH, Jaworski J et al. Comparable long-term efficacy, as assessed by patient-reported outcomes, safety and pharmacokinetics, of CT-P and reference infliximab in patients with ankylosing spondylitis: -week results from the randomized, parallel-group PLANETAS study. Arthritis Res Ther ; : . doi: . /s - . . Yoo DH, Racewicz A, Brzezicki J et al. A phase III randomized study to evaluate the efficacy and safety of CT-P compared with reference infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: -week results from the PLANETRA study. Arthritis Res Ther ; : . doi: . /s - . . Choe JY, Prodanovic N, Niebrzydowski J et al. A randomised, double-blind, phase III study comparing SB , an infliximab biosimilar, to the infliximab reference product Remicade in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis . In press. doi: . / annrheumdis. . Keil R, Wasserbauer M, Zádorová Z et al. Clinical monitoring: infliximab biosimilar CT-P in the treatment of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol ; ( ): – . doi: . / . . . . Gecse KB, Lovász BD, Farkas K et al. Efficacy and safety of the biosimilar infliximab CT-P treatment in inflammatory bowel diseases: a prospective, multicentre, nationwide cohort. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . / ecco-jcc/jjv . . Farkas K, Rutka M, Golovics PA et al. Eﬃcacy of infliximab biosimilar CT-P induction therapy on mucosal healing in ulcerative colitis. J Crohns Colitis ; ( ): – . . Jung YS, Park DI, Kim YH et al. Eﬃcacy and safety of CT-P , a biosimilar of infliximab, in patients with inflammatory bowel disease: a retrospective multicenter study. J Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /jgh. . . Jahnsen J, Detlie TE, Vatn S et al. Biosimilar infliximab (CT-P ) in the treatment of inflammatory bowel disease: a Norwegian observational study. Expert Rev Gastroenterol Hepatol ; (Suppl ): – . doi: . / . . . . Fidder H, Schnitzler F, Ferrante M et al. Long-term safety of infliximab for the treatment of inflammatory bowel

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522

disease: a single-centre cohort study. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . . Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in patients with Crohn’s disease: results from a single-centre cohort. Gut ; ( ): – . doi: . /gut. . . Epub Oct . . Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med ; ( ): – . . Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Comparison of scheduled and episodic treatment strategies of infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology ; ( ): – . . Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med ; ( ): – . . Bortlik M, Duricova D, Malickova K et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn’s disease. J Crohns Colitis ; ( ): – . doi: . /j. crohns. . . . . Billiet T, Cleynen I, Ballet V et al. Prognostic factors for long-term infliximab treatment in Crohn’s disease patients: a -year single centre experience. Aliment Pharmacol Ther ; ( ): – . doi: . /apt. . . Papamichael K, Van Stappen T, Vande Casteele N et al. Infliximab Concentration thresholds during induction therapy are associated with short-term mucosal healing in patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.cgh. . . . . Ungar B, Levy I, Yavne Y et al. Optimizing anti-TNF- therapy: serum levels of infliximab and adalimumab are associated with mucosal healing in patients with inflammatory bowel diseases. Clin Gastroenterol Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.cgh. . . . . Davidov Y, Ungar B, Bar-Yoseph H et al. Association of induction infliximab levels with clinical response in perianal Crohn’s disease. J Crohns Colitis . In press. . Yarur AJ, Jain A, Sussman DA et al. The association of tissue anti-TNF drug levels with serological and endoscopic disease activity in inflammatory bowel disease: the ATLAS study. Gut ; ( ): – . doi: . /gutjnl. . Ben-Horin S, Yavzori M, Benhar I et al. Cross-immunogenicity: antibodies to in-

fliximab in Remicade-treated patients with IBD similarly recognise the biosimilar Remsima. Gut ; : – . doi: . /gutjnl. . Gils A, Van Stappen T, Dreesen E et al. Harmonization of infliximab and anti-infliximab assays facilitates the comparison between originators and biosimilars in clinical samples. Inflamm Bowel Dis ; : – . doi: . /MIB. . . Malíčková K, Ďuricová D, Bortlík M et al. Serum trough infliximab levels: a comparison of three diﬀerent immunoassays for the monitoring of CT-P (infliximab) treatment in patients with inflammatory bowel disease. Biologicals ; ( ): – . doi: . /j.biologicals. . . . . Jha A, Upton A, Dunlop WC et al. The budget impact of biosimilar infliximab (Remsima®) for the treatment of autoimmune diseases in five European countries. Adv Ther ; ( ): – . doi: . /s - . . Brodszky V, Rencz F, Péntek M et al. A budget impact model for biosimilar infliximab in Crohn’s disease in Bulgaria, the Czech Republic, Hungary, Poland, Romania, and Slovakia. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res ; ( ): – . doi: . / . . . The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Submitted/Doručeno: Accepted/Přijato:

. .

Prof. Milan Lukas, MD, PhD IBD Clinical and Research Centre, ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c Prague Czech Republic milan.lukas@email.cz

Hereditárny Digestivní angioedém endoskopie: ako príčina doporučené bolestípostupy brucha

doi:

/amgh

csgh.info

Článek lze stáhnout zde:

http:

Informace o stahování QR kódů naleznete na: www.qr-kody.cz/qr-ctecka

P. Falt , , O. Urban, Š. Suchánek, J. Cyrany, M. Bortlík, P. Vítek, J. Martínek, G. Vojtěchová, T. Grega, I. Mikoviny Kajzrlíková, P. Pěnčík, I. Tachecí, O. Jiravský, P. Fojtík, M. Liberda, M. Kliment, R. Kroupa, P. Opletal, V. Kojecký, R. Procházka, J. Bureš, M. Kopáčová, M. Lukáš, V. Šmajstrla, J. Špičák, T. Vaňásek, M. Zavoral Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Lékařská fakulta OU v Ostravě Pracoviště spoluautorů jsou uvedena na webové stránce časopisu www.csgh.info (příloha v PDF článku).

Úvod Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii jsou konsenzuálním textem autorského kolektivu vytvořeným na základě informací dostupných v době jeho tvorby. Doporučení nemusí být použitelná ve všech situacích a je nutno je aplikovat vždy individuálně podle konkrétní klinické situace a prostředí, ve kterém je výkon prováděn. Hlavními cíli doporučených postupů je edukace endoskopistů a dosažení maximální kvality jimi prováděných koloskopií. Nové poznatky mohou v budoucnu vést k úpravě některých současných doporučení.

. Indikace koloskopie . Preventivní koloskopie Test na okultní krvácení ve stolici (TOKS) + koloskopie následuje po pozitivním výsledku TOKS. Provedení TOKS indikuje všeobecný praktický lékař nebo gynekolog u asymptomatických jedinců ≥ let věku při absenci kritérií vysokorizikových skupin kolorektálního karcinomu

(CRC – colorectal cancer). V případě negativního výsledku TOKS + koloskopie ve smyslu neoplazie je další screeningové vyšetření (TOKS nebo koloskopie) indikováno za let. Screeningovou koloskopii indikuje všeobecný praktický lékař nebo gastroenterolog u asymptomatických jedinců ≥ let věku, kteří nesplňují kritéria vysokorizikových skupin CRC. V případě negativního výsledku je další screeningové vyšetření indikováno za let. Při pozitivním výsledku preventivní koloskopie se další sledování řídí pravidly dispenzární koloskopie. Preventivní koloskopií rozumíme screeningové vyšetření tlustého střeva flexibilním endoskopem u asymptomatického jedince, který nesplňuje kritéria vysokorizikových skupin CRC. Rozlišujeme TOKS + koloskopii, která následuje po pozitivním výsledku TOKS, a samostatnou screeningovou koloskopii. Preventivní koloskopie se provádějí na pracovištích se statutem Centra pro screeningovou koloskopii udělovaným ministerstvem zdravotnictví.

Indikací TOKS + koloskopie je pozitivní výsledek TOKS u asymptomatického pacienta ≥ let věku s absencí kritérií vysokorizikových skupin CRC. Indikujícím lékařem je registrující všeobecný praktický lékař či registrující gynekolog (v případě mužů i registrující gynekolog partnerky), který poskytl TOKS. V případě negativního výsledku TOKS je test opakován × ročně (u jedinců ve věku – let) nebo ve dvouletém intervalu (≥ let věku). Při negativním výsledku koloskopie ve smyslu kolorektální neoplazie je další screeningové vyšetření indikováno za let, kdy lze volit mezi TOKS ve dvouletém intervalu nebo screeningovou koloskopií v letém intervalu. Při pozitivním nálezu se další sledování řídí doporučeními pro pacienty s vysokým rizikem CRC. Screeningová koloskopie je indikována u asymptomatického pacienta ≥ let věku s absencí kritérií vysokorizikových skupin CRC. Indikujícím lékařem je registrující všeobecný praktický lékař nebo endoskopista příslušného centra. V případě negativního výsledku koloskopie je další screeningová koloskopie indikována za let. Při pozitivním nálezu

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

se další sledování řídí doporučením pro pacienty s vysokým rizikem pro CRC. Uvedené doporučené intervaly vyšetření platí pro koloskopie splňující požadované parametry kvality [ – ].

. Dispenzární koloskopie Pacienti po odstranění adenomového polypu jsou rozděleni do dvou rizikových skupin podle míry rizika vzniku pokročilého adenomu nebo CRC, která je určena nálezem při vstupní koloskopii. Pacienti s nízkým rizikem charakterizovaní přítomností – adenomů < mm s intraepiteliální neoplazií (IN) nízkého stupně (LGIN – low-grade intraepitelial neoplasia) jsou navráceni do screeningového programu s další koloskopií za let. Pacienti s vysokým rizikem charakterizovaní přítomností ≥ adenomů < mm a/ nebo jednoho adenomu ≥ – mm a/ nebo s vilózní složkou a/ nebo s IN vysokého stupně (HGIN – high-grade intraepitelial neoplasia) by měli podstoupit dispenzární koloskopii za tři roky. V případě negativního nálezu při první dispenzární koloskopii se interval k provedení druhé dispenzární koloskopie prodlužuje na pět let. Tato doporučení by měla být aplikována pouze po kvalitní vstupní koloskopii s adekvátní střevní očistou a kompletním odstraněním všech detekovatelných lézí. Pacienti s osobní anamnézou adenomů mají zvýšené riziko jejich rekurence [ ]. Toto riziko se odvíjí od nálezu při vstupní koloskopii a závisí na počtu adenomů, jejich velikosti a histologické charakteristice [ ]. Specifickou situaci představuje endoskopická mukózní resekce (EMR) velkých (≥ mm) lézí technikou piecemeal, kdy nelze prokázat úplnost resekce (R ) [ ]. V takovém případě se doporučuje endoskopická kontrola za – měsíců k vyloučení lokální reziduální neoplazie.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

V případě opětovné endoskopické terapie je nutná kontrola za další tři měsíce až do úplné eradikace neoplazie. V případě kurativní endoskopické resekce pT karcinomů se doporučuje endoskopická kontrola za jeden rok. Při negativním nálezu se dále postupuje jako u jedinců s vysokým rizikem [ ]. Uvedené doporučené intervaly vyšetření platí pro koloskopie splňující požadované parametry kvality. Nedostatečně připravený pacient by měl podstoupit kontrolní vyšetření v průběhu jednoho roku v závislosti na indikaci, optimálně po pokračující přípravě následující den. V případě pilovitých lézí se doporučuje postupovat podobně jako u adenomů. Jedinci s přítomností malých (< m m) hyperplastických polypů rekta a sigmoidea nebo – drobných (< mm) hyperplastických polypů lokalizovaných proximálně od sigmoidea jsou řazeni do skupiny s průměrným rizikem s dispenzárním intervalem let. Dispenzární interval pět let je vhodný u mnohočetných (≥ ) nebo větších (> mm) proximálně lokalizovaných hyperplastických polypů a u ostatních pilovitých lézí < mm a současně v počtu < . Interval – roky je třeba zvážit u sesilních pilovitých lézí s IN nebo ≥ mm v počtu ≥ . V ostatních případech je optimální dispenzární interval tři roky. Pacienti se syndromem pilovité polypózy by měli podstoupit dispenzární koloskopie v intervalech – let s pokusem o odstranění všech lézí > mm nebo lokalizovaných proximálně od sigmoidea. Mezi pilovité léze patří hyperplastické polypy, sesilní pilovité léze (označované také jako sesilní pilovité adenomy nebo polypy), tradiční pilovité adenomy a smíšené polypy. Vzhledem k nedostatečným údajům o chování pilovitých lézí se doporučuje postupovat podobně jako u adenomů [ , ]. Rizi-

kovost lézí je závislá nejen na histologickém typu, velikosti a počtu, ale také na jejich lokalizaci. Do skupiny s průměrným rizikem jsou zařazováni pouze jedinci s malými (< mm) hyperplastickými polypy rekta a sigmoidea nebo drobnými (< mm) a nečetnými ( – ) hyperplastickými polypy lokalizovanými proximálně. Rizikové jsou především vícečetné (≥ ) a větší (≥ mm) sesilní pilovité léze bez ohledu na jejich lokalizaci nebo sesilní pilovité léze s IN [ ]. Specifickou situaci představuje syndrom pilovité polypózy, který je definován přítomností ≥ pilovitých lézí proximálně od sigmoidea, kdy alespoň dvě jsou > mm; a nebo přítomností > pilovitých lézí kdekoli v tračníku, případně jakýkoli počet proximálně lokalizovaných pilovitých lézí u jedince s příbuzným . stupně se syndromem pilovité polypózy [ ]. Tito jedinci mají prokazatelně zvýšené riziko CRC, rutinní genetické testování však není doporučeno. Pacienti se syndromem pilovité polypózy by měli podstoupit dispenzární koloskopie v intervalu – let s pokusem o odstranění všech lézí > mm nebo lokalizovaných proximálně od sigmoidea. Příbuzní . stupně by měli podstoupit koloskopii ve věku let nebo ve věku o let nižším, než byl věk v době diagnózy nejmladšího postiženého příbuzného [ ]. U pacientů po kurativní resekci CRC je doporučena dispenzární koloskopie v intervalu jednoho roku. V případě negativního nálezu se interval koloskopie prodlužuje na tři roky a v případě druhé negativní koloskopie na pět let. V případě obturujících distálně lokalizovaných tumorů je před operací indikována CT kolografie k vyloučení synchronních neoplazií a koloskopie se doporučuje provést za – měsíců po operaci. Po kurativní resekci CRC je indikována koloskopická dispenzarizace v pravidelných intervalech, vzhledem

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

k vyššímu riziku rekurence a/ nebo metachronních adenomových lézí [ ]. Po nízké přední resekci rekta pro CRC je v dispenzárním programu navíc doporučována flexibilní sigmoideoskopie ve – měsíčních intervalech během prvních dvou let po výkonu, vzhledem k vyššímu riziku lokální recidivy [ ]. V případě vzniku nových symptomů během intervalu mezi dispenzárními koloskopiemi je nutné postupovat individuálně, předchozí koloskopie zcela nevylučuje pravděpodobnost nálezu pokročilé neoplazie. Provedení TOKS během tohoto intervalu není doporučeno. Nově vzniklé příznaky během dispenzárního intervalu po negativní koloskopii by měly být posuzovány individuálně. Recentní koloskopie sice snižuje riziko výskytu pokročilých adenomů a karcinomů, ale jejich přítomnost nelze vyloučit [ – ]. Potenciální přínos TOKS v dispenzárním intervalu je dle randomizovaných studií zanedbatelný, a proto se nedoporučuje [ ]. Horní věková hranice pro dispenzarizaci není pevně stanovena. Rozhodnutí o ukončení dispenzarizace by mělo záviset nejen na endoskopickém nálezu, ale také na celkovém stavu a přání pacienta. Rozhodnutí o ukončení dispenzarizace by mělo být podloženo zvážením rizik a benefitů pro pacienta, a to s přihlédnutím nejen k počtu a typu adenomů, ale i k celkovému stavu pacienta, přítomnosti významných komorbidit a jeho přání. Dle evropských doporučení se horní věková hranice pro ukončení dispenzarizace odvíjí od celkového stavu pacienta a pohybuje se obvykle kolem let [ ]. Pro jedince s jedním nebo více příbuznými . stupně s diagnózou CRC nebo pokročilého adenomu < let

je doporučena iniciální koloskopie od let věku nebo let před diagnózou u nejmladšího příbuzného. Dispenzární intervaly se neliší od běžné populace. Pro jedince s jedním nebo více příbuznými . stupně s diagnózou CRC nebo jasně dokumentovaného pokročilého adenomu < let a u kterých nebyl prokázán dědičný syndrom, je doporučena iniciální koloskopie od let věku nebo let před diagnózou u nejmladšího příbuzného. Pokud byl CRC nebo pokročilý adenom diagnostikován ≥ let, je doporučena iniciální koloskopie od let věku. Pro jedince s příbuzným . stupně s adenomem nebo s příbuzným . a . stupně s CRC je doporučena běžná preventivní koloskopie. V současnosti není dostatek důkazů pro upravování dispenzárních intervalů po polypektomii s ohledem na rodinnou anamnézu [ , ]. Koloskopická dispenzarizace pa cientů s hereditární nepolypózní formou CRC (HNPCC – hereditary non-polyposis colorectal cancer; Lynchův syndrom) začíná ve věku – let nebo o – let dříve, než byl věk nejmladšího příbuzného s diagnózou karcinomu, a provádí se v intervalech – roky při negativním nálezu nebo histologicky verifikovaném kompletním odstranění adenomu. U pacientů s HNPCC by měla být koloskopická dispenzarizace zahájena ve věku – let nebo o – let dříve, než byl věk nejmladšího příbuzného s diagnózou karcinomu [ ]. V případě, že adenom nelze endoskopicky odstranit nebo je prokázán karcinom, je indikována subtotální kolektomie s ileorektální anastomózou a zvážením profylaktické hysterektomie s oboustrannou adnexotomií [ ]. Následné rektoskopie jsou prováděny v intervalu – let. Kromě koloskopie je doporučeno také provádění horní

endoskopie vč. vyšetření duodena a orálního jejuna ve – letých intervalech od věku – let [ ]. U endoskopicky prokázané familiární adenomatózní polypózy (FAP) (> adenomových polypů) je indikována subtotální nebo totální kolektomie. V případě subtotální kolektomie se doporučuje rektoskopie každých – měsíců. V případě nálezu denzní polypózy během rektoskopie nebo nepříznivé histologie je doporučována proktektomie. V případě totální kolektomie se doporučuje pouchoskopie nebo ileoskopie v intervalu – roky. U pacientů s atenuovanou FAP nebo MYH asociovanou polypózou (MAP) by měla být koloskopie prováděna v intervalu – roky počínaje věkem – let. Pokud při iniciální koloskopii probanda s rodin nou anamnézou klasické FAP nebyla prokázána polypóza, je doporučeno genetické testování APC genu. Testování APC genu se doporučuje také u jedinců s přítomností > adenomů a s rodin nou anamnézou mimostřevních příznaků asociovaných s FAP [ ]. Genetické vyšetření by mělo zahrnovat kromě genu APC také mutaci genu MYH, která je asociována s MAP. V případě pozitivní mutace APC genu je doporučena koloskopie každé – roky od – let věku [ ]. Flexibilní sigmoideoskopie může být použita jako alternativní metoda, avšak při průkazu polypu je indikováno další sledování pomocí totální koloskopie. Při negativní mutaci APC genu je doporučena sigmoideoskopie/koloskopie od – let věku (každých měsíců do věku let; po dvou letech do věku let; po třech letech do věku let; po – letech od věku let). V případě atenuované FAP nebo MAP jsou nutné totální koloskopie v intervalu – roky počínaje věkem – let [ ]. Ve věku – let se zahajují pravidelné horní endoskopie, in-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

terval dispenzárních kontrol ( – roky) závisí na počtu, velikosti a histologické struktuře polypů (Spiegelmanova kritéria) [ ].

. Koloskopie u symptomatických pacientů Koloskopie je indikována u všech symp tomů provázejících nemoci dolní části gastrointestinálního traktu (GIT). Mezi nejčastější indikace patří hematochézie a meléna bez průkazu zdroje krvácení při horní endoskopii, sideropenická anémie, recidivující nebo chronické bolesti v dolních břišních kvadrantech, chronický průjem a váhový úbytek. Chronická obstipace je indikací ke koloskopii jen při současné přítomnosti některého z alarmujících symptomů a/ nebo u jedinců ve věku ≥ let. Koloskopie je také indikována při podezření na patologii tlustého střeva dle jiné zobrazovací metody. Provedení koloskopie pro akutní krvácení z dolní části GIT do hod zvyšuje pravděpodobnost detekce zdroje krvácení ve srovnání s elektivní koloskopií, nevede však k významnému snížení mortality, potřeby krevních transfuzí nebo nutnosti operace [ , ]. Další indikací k provedení koloskopie je sideropenická anémie. Koloskopie by měla být provedena i při absenci zjevného krvácení a dyspepsie a bez ohledu na výsledek horní endoskopie [ , ]. Koloskopie by měla být zvážena u nejasných chronických nebo recidivujících bolestí v dolní polovině břicha. Koloskopie je dále indikována u pacientů s klinicky významným chronickým (> týdny) průjmem nejasné etiologie. U těchto pacientů je při koloskopii doporučeno provedení intubace terminálního ilea a etážové biopsie sliznice tlustého střeva [ ]. V případě obstipace je koloskopie indikována u selektovaných pacientů s přítomností nejméně jednoho z alar-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

mujících symptomů k vyloučení organické příčiny střevní obstrukce. Koloskopie je také vhodná u pacientů > let trpících obstipací, kteří dosud neabsolvovali preventivní koloskopii. V případě pacientů se symptomy odpovídajícími syndromu dráždivého tračníku je vhodné indikaci ke koloskopii posuzovat individuálně [ ]. Indikací ke koloskopii je také podezření na patologii tlustého střeva dle jiné zobrazovací metody (CT, CT kolografie, PET-CT, MR, kapslová koloskopie, ultrasonografie).

. Kontraindikace koloskopie Absolutní kontraindikací koloskopie je absence informovaného souhlasu, nemožnost zajištění spolupráce během výkonu a volná perforace GIT. Za relativní kontraindikace je považována hemodynamická nestabilita, toxické megakolon, fulminantně probíhající kolitida, akutní divertikulitida, ischemická kolitida, recentní kardiovaskulární příhoda a proběhlá abdominální operace, velké aneuryzma aorty, těžké hypokoagulační stavy, předpokládaná velmi špatná očista střeva, velká břišní kýla, extrémní splenomegalie a gravidita. Absence platného informovaného souhlasu, vysoké riziko poškození pacienta pro jeho nespolupráci bez možnosti zajištění adekvátní sedace a známá volná perforace trávicí trubice, která nevznikla v souvislosti s právě probíhajícím výkonem, jsou považovány za absolutní kontraindikaci koloskopie. Při přítomnosti relativní kontraindikace je možno za určitých okolností koloskopii provést. Vždy je ale nutno kriticky a individuálně zvážit přínos výkonu v dané situaci a riziko možných komplikací. V některých případech lze provést pouze méně invazivní neúplnou koloskopii po retrográdní přípravě. Specifickou problematikou jsou kontraindikace terapeutické koloskopie [ , , ].

. Příprava ke koloskopii . Očista střeva před koloskopií Kvalitní očista tlustého střeva je podmínkou efektivní a bezpečné koloskopie. Způsob přípravy volíme individuálně. Za zlatý standard považujeme roztok polyetylenglykolu (PEG) v celkovém objemu l, nízkoobjemové přípravky jsou srovnatelně efektivní, nezbytný je ale dostatečný příjem tekutin navíc. Optimální načasování přípravy zlepšuje kvalitu a toleranci přípravy a spočívá v rozděleném podání přípravku večer před vyšetřením a ráno v den vyšetření, případně podání celé přípravy ráno v den vyšetření u odpoledních procedur. Podání poslední dávky přípravy je zahájeno optimálně hod před vyšetřením a ukončeno nejpozději hod před vyšetřením. Dietní opatření jsou nezbytnou součástí přípravy k elektivní koloskopii. Pacient má být o způsobu přípravy poučen písemně i ústně. Během vyšetření má být zhodnocena a dokumentována výsledná kvalita přípravy. Dostatečné přípravy by mělo být dosaženo u > % vyšetření. Očista tračníku před koloskopií je založena na dietních omezeních a podání dedikovaných perorálních projímavých přípravků v kombinaci s dostatečným příjmem tekutin. Příprava by měla být předepsána individuálně s ohledem na komorbidity, užívané léky, předchozí kvalitu dosažené přípravy a osobní preferenci pacienta. Pacient by měl být včas srozumitelně poučen o optimálním způsobu očisty slovně i písemně. Před započetím koloskopie má být vždy zjištěn způsob a průběh střevní očisty. Osoby s rizikem nedostatečné přípravy je vhodné identifikovat, intenzivněji poučit a připravit agresivnějším režimem (rozdělené podání, přidáním dalších projímadel). Prediktory nedostatečné přípravy jsou: předchozí ne-

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

dostatečná příprava, hospitalizace, pacient žijící sám, polypragmazie (především léčba s konstipačním efektem jako opiáty, tricyklická antidepresiva), obezita, pokročilý věk, mužské pohlaví, komorbidity (diabetes mellitus, cévní mozková příhoda, demence, Parkinsonova choroba, jaterní cirhóza, poranění páteře), stav po resekci tračníku, delší objednací doba koloskopie, pozdější čas začátku vyšetření, neschopnost splnit instrukce k přípravě, chybné načasování podání a zácpa jako indikace ke koloskopii. Dietní opatření jsou nezbytnou součástí přípravy k elektivní koloskopii. Den před vyšetřením je nejčastěji doporučován příjem pouze čistých tekutin (ukončený hod před vyšetřením). Při rozděleném podání přípravného roztoku u osob bez zvýšeného rizika nedostatečné přípravy je však bezezbytková dieta den před vyšetřením stejně efektivní alternativou. Optimální načasování přípravy zlepšuje kvalitu a toleranci přípravy. Optimální načasování představuje rozdělené podání večer před vyšetřením a ráno v den vyšetření, případně podání celé přípravy ráno v den vyšetření u odpoledních procedur. Podání poslední dávky přípravy je zahájeno optimálně hod ( – hod) před vyšetřením a ukončeno nejpozději hod před vyšetřením. Roztok PEG v celkovém objemu l v rozděleném podání vypitý rychlostí l/hod představuje zlatý standard očisty tračníku. Nevýhodou je jeho nepříjemná chuť. Nízkoobjemové přípravky (PEG s kyselinou askorbovou, citrát hořečnatý s pikosulfátem sodným, roztok sulfátů) v rozděleném podání jsou srovnatelně efektivní, a to především při přípravě k elektivním ambulantním výkonům. Pacienti po přípravě nízkoobjemovým přípravkem jsou častěji ochotni podstoupit koloskopii opakovaně. Nezbytnou součástí přípravy nízkoobjemovými přípravky je dostatečný příjem tekutin navíc. Přípravek s PEG a kyselinou askorbovou

je kontraindikován u pacientů s deficitem G- -P dehydrogenázy a fenylketonurií (pro obsah aspartamu). Přípravky s obsahem citrátu hořečnatého jsou nevhodné u pacientů vysokého věku, s renální insuficiencí a u pacientů užívajících medikaci alterující funkci ledvin a minerálové hospodářství. Magistraliter fosfátové soli nejsou pro rutinní přípravu doporučeny, je možné je použít pouze u pacientů netolerujících jiné přípravky za pečlivého dodržení všech kontraindikací a zajištění dostatečné hydratace. Fosfátové soli mohou být podány pouze rozděleně s odstupem nejméně hod a je nutná laboratorní kontrola renálních funkcí před podáním a po něm. Magistraliter citrát hořečnatý není pro rutinní koloskopickou přípravu doporučen s ohledem na nedostatečně prokázanou efektivitu a potenciální toxicitu hořčíku. Samotný PEG je preferovaným přípravkem u pediatrických pa cientů, gravidních žen, pacientů s renální insuficiencí a pacientů s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel disease) nebo podezřením na něj, je také doporučován ke zrychlené přípravě před akutní koloskopií indikovanou pro krvácení do dolní části trávicí trubice. Přídatná opatření nejsou k rutinní očistě doporučena, lze je ale použít v individuálních případech. Simeticon může snížením množství bublin zvýšit přehlednost sliznice tračníku. Z prokinetik pouze itoprid zlepšuje jak efektivitu, tak tolerabilitu přípravy, pro metoklopramid či domperidon to nebylo prokázáno. Rutinní použití klyzmat v kombinaci s perorální přípravou stejně jako rutinní použití bisacodylu při přípravě PEG není doporučeno. V dokumentaci má být vždy uveden způsob střevní očisty a výsledná kvalita přípravy (po oplachu a odsátí zbytkového obsahu). Z validovaných škál je vhodná tzv. Bostonská škála BBPS (Boston bowel preparation scale). Adekvátní střevní očisty by mělo být dosaženo u > % vyšetření. Pacient

přicházející ke koloskopii s údajem o trvajícím odchodu hnědého střevního obsahu nebo zbytků stolice by měl být identifikován, přeobjednán na jiný termín nebo by měla být příprava dokončena dalším perorálním projímavým roztokem nebo klyzmatem. Nedostatečně připravený pacient by měl podstoupit kontrolní vyšetření v průběhu jednoho roku v závislosti na indikaci, optimálně po pokračující přípravě následující den. V případě průkazu pokročilé neoplazie v nedostatečně připraveném tračníku je indikována kontrolní koloskopie v nejbližším možném termínu [ – ].

. Informovaný souhlas Koloskopii musí předcházet informovaný souhlas pacienta nebo jeho zákon ného zástupce poučeného o podstatných aspektech plánovaného výkonu. Koloskopii musí předcházet informovaný souhlas osoby podstupující vyšetření nebo jejího zákonného zástupce. Souhlas lze poskytnout písemně, ústně nebo konkludentně (jinak než písemně nebo ústně). Písemná forma souhlasu je jednoznačně doporučena, o ostatních formách informovaného souhlasu musí být vždy učiněn záznam ve zdravotnické dokumentaci. Souhlas vyjadřuje svobodné rozhodnutí osoby, která byla předem srozumitelně informována indikujícím lékařem, endoskopistou nebo jiným kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem. Pacient by měl být poučen o následujících aspektech koloskopie: • zdravotní stav, který je indikací ke koloskopii, • účel výkonu, • povaha výkonu (vč. toho, co bude výkonu předcházet, co se bude dít během něj a po něm), • předpokládaný přínos výkonu, • rizika a možné komplikace, • případné důsledky výkonu (režim a omezení po výkonu),

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

• alternativní postupy a možné následky odmítnutí výkonu. Poučení musí být zajištěno v dostatečném předstihu a pacient musí mít možnost klást lékaři doplňující otázky. Rozsah poučení musí být úměrný neodkladnosti výkonu a způsobilosti pacienta. Pacient může kdykoli a jakoukoli formou svůj souhlas s koloskopií odvolat, pokud přerušení provádění tohoto výkonu neohrozí jeho zdraví či život. Případné informované odmítnutí výkonu pacientem musí být vždy řádně zdokumentováno. Koloskopii lze výjimečně provést i bez získání informovaného souhlasu, a to v případě, kdy ho nelze ve stavu nouze získat, a proceduru, která je nezbytná pro zdraví pacienta, je nutno provést neodkladně [ – ].

. Antibiotická profylaxe Koloskopie je provázena nízkým rizikem bakteriemie a infekčních komplikací, proto antibiotická profylaxe není ve většině případů indikována. Doporučena je pouze v případě vysokého rizika infekční endokarditidy se současně přítomnou nebo možnou infekcí dolní části GIT, u pacientů na peritoneální dialýze před případnou polypektomií a při přítomnosti stentgraftu do jednoho roku od jeho zavedení. Provedení koloskopie vč. běžných terapeutických procedur je provázeno nízkým rizikem bakteriemie a infekčních komplikací, proto ve většině případů není antibiotická profylaxe indikována. Zvažována by měla být pouze u pacientů s nejvyšším rizikem vzniku infekční endokarditidy (pacienti s jakoukoli chlopenní protézou, vč. katetrizačně implantované, nebo pacienti, u nichž byl použit jakýkoli protetický materiál k plastice srdeční chlopně, dále pacienti po prodělané infekční endokarditidě, pa cienti s jakoukoli cyanotickou vrozenou srdeční vadou nebo jakýmkoli typem vrozené srdeční

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

vady korigované chirurgicky nebo katetrizačně protetickým materiálem do šesti měsíců od výkonu nebo celoživotně, pokud zůstává reziduální zkrat nebo chlopenní regurgitace), a to ještě pouze při současně probíhající nebo možné infekci dolní části GIT. U těchto pacientů je indikována profylaxe amoxicilinem s klavulanátem ( g p.o. nebo , g i.v.) nebo ampicilinem ( g i.v.) (p.o. – min před výkonem, i.v. min před výkonem), při těžké neutropenii (< , × /l) pak v kombinaci s metronidazolem ( mg p.o. nebo i.v.). U pacientů na peritoneální dialýze je nutno před koloskopií vypustit peritoneální dialyzát a bezprostředně před případnou endoskopickou polypektomií (EPE) nebo resekcí podat ampicilin s gentamicinem (event. v kombinaci s metronidazolem). Antibiotická profylaxe není indikována ani u pacientů se zavedenými cizími materiály s výjimkou stentgraftů velkých tepen do jednoho roku od zavedení [ , – ].

. Vedení antitrombotické léčby Před koloskopií s případnou biopsií a polypektomií není doporučeno přerušovat protidestičkovou léčbu kyselinou acetylsalicylovou (ASA – acetylsalicylic acid), výjimkou je koloskopie s endoskopickou submukózní disekcí (ESD) nebo EMR velkých lézí. Léčba ASA nezvyšuje rizikovost koloskopie s biopsií a polypektomií [ , ], proto se ji nedoporučuje přerušovat, a to zejména při jejím použití v rámci sekundární prevence. V případě koloskopie s ESD nebo EMR velkých lézí (> mm) je ale léčba ASA spojena s vyšším rizikem krvácení [ , ], proto by přerušení léčby mělo být individuálně zvažováno, a to – dní před výkonem [ ]. U koloskopie s nízkým rizikem krvácení je doporučeno pokračovat v léčbě antagonisty P Y receptorů

(klopidogrel) a v léčbě warfarinem za předpokladu terapeutické hladiny INR (international normalised ratio). U pacientů léčených přímými orálními antikoagulancii (DOAC – direct oral anticoagulants; dabigatran, rivaroxaban, apixaban) postačuje vysazení jejich ranní dávky před koloskopií. Před koloskopií s vysokým rizikem krvácení prováděnou u pacienta s nízkým rizikem trombotické příhody je vhodné vysazení antagonistů P Y receptorů pět dní před výkonem, při duální protidestičkové léčbě se pokračuje v podávání ASA. Ve stejné situaci je doporučeno vysazení warfarinu pět dní před výkonem a kontrola INR se zajištěním hodnoty < , . Před koloskopií s vysokým rizikem krvácení prováděnou u pacienta s vysokým rizikem trombotické příhody je doporučeno nepřerušovat léčbu ASA a konzultovat s kardiologem případné vysazení antagonistů P Y receptorů. Vždy je třeba zvážit odložení endoskopického výkonu až po plánovaném přerušení léčby. Ve stejné situaci je doporučeno přechodné vysazení warfarinu s jeho náhradou nízkomolekulárním heparinem (LMWH – low-molecular-weight heparine). U všech pacientů s vysokým rizikem krvácení po výkonu vysazujeme DOAC ≥ hod před výkonem, u pacientů na dabigatranu s renální insuficiencí se interval prodlužuje. Mezi výkony s nízkým rizikem krvácení patří diagnostická koloskopie s případnou klešťovou biopsií. Za vysoce rizikové výkony při koloskopii je považována EPE, EMR, ESD, balonová dilatace, argonová plazmakoagulace (APC – argon plasma coagulation) a zavedení samoexpandibilního metalického stentu. Nízkorizikovou skupinu při vysazení protidestičkové léčby představují pacienti s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) bez koronárního stentu, cerebrovaskulárním a periferním vasku-

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

lárním onemocněním. Vysocerizikovou skupinou jsou pacienti do jednoho měsíce po implantaci metalického koronárního stentu a do měsíců od implantace stentu uvolňujícího farmaka. Riziko trombózy, která je spojena s vysokou letalitou, se zvyšuje po pěti dnech po vysazení protidestičkové léčby. Nízkorizikovou skupinou po vysazení antikoagulační léčby jsou pacienti s fibrilací síní bez chlopen ní vady, s anamnézou hluboké žilní trombózy před ≥ měsíci, s biologickou chlopenní náhradou, s metalickou chlopenní náhradou v aortální pozici a pacienti s trombofilními stavy (zde je vhodná konzultace hematologa). Vysocerizikovými jsou pacienti s fibrilací síní a současnou mitrální stenózou, s anamnézou hluboké žilní trombózy před < měsíci, s metalickou chlopenní náhradou v mitrální pozici a s metalickou chlopenní náhradou se současnou fibrilací síní. Při koloskopii s nízkým rizikem krvácení se pokračuje v léčbě warfarinem za předpokladu, že INR nepřesahuje terapeutické rozmezí během týdne před výkonem. Při koloskopii s vysokým rizikem krvácení u pacienta s nízkým rizikem trombózy se warfarin vysazuje pět dní před koloskopií. Hodnota INR by do výkonu měla klesnout na < , . Při koloskopii s vysokým rizikem krvácení u pacienta s vysokým rizikem trombózy se warfarin vysazuje pět dní před koloskopií a po dvou dnech se začíná s léčbou LMWH v terapeutické dávce. Hodnota INR by do výkonu měla klesnout na < , a poslední dávka LMWH se aplikuje nejméně hod před výkonem. Při koloskopii s nízkým rizikem krvácení se nepřerušuje léčba antagonisty P Y receptorů (klopidogrel). Při koloskopii s vysokým rizikem krvácení u pacienta s nízkým rizikem trombotické komplikace se léčba přerušuje, a to pět dní před výkonem. Dle některých dat je polypektomie < mm možná i bez vysazení klopidogrelu, ale se zvýšeným rizikem opožděného krvácení [ ]. U pacientů na duální protidestičkové léčbě se pokračuje v léčbě ASA. Při ko-

loskopii s vysokým rizikem krvácení u pacienta s vysokým rizikem trombotické komplikace je nutné konzultovat s kardiologem a zvážit odložení výkonu až po plánovaném přerušení léčby. Při koloskopii s nízkým rizikem krvácení se doporučuje vynechání pouze ranní dávky DOAC (dabigatran, rivoraxaban, apixaban). Při koloskopii s vysokým rizikem krvácení je doporučeno jejich vysazení > hod před výkonem, u pacientů na dabigatranu s clearance kreatininu < ml/min je vhodné jeho vysazení ≥ hod před výkonem. Standardní přemostění léčbou LMWH není vzhledem k farmakokinetice DOAC doporučováno. Pacienti na DOAC navíc obvykle nepatří do skupiny s vysokým rizikem trombotické komplikace. Znovunasazení antitrombotické léčby je obecně doporučeno do hod po výkonu, ale každou situaci je nutno posuzovat individuálně s ohledem na rizikový profil pacienta. Znovunasazení antitrombotické léčby je vždy nutno posuzovat individuálně, a to zejména dle rizika opožděného krvácení vnímaného endoskopistou. Warfarin lze obecně nasadit zpět již večer v den výkonu, u pacientů s vysokým rizikem trombózy se pokračuje v léčbě LMWH do doby, než je dosaženo terapeutické hladiny INR. Ke znovunasazení antagonistů P Y receptorů nejsou jednoznačná doporučení, obecně se k léčbě vracíme co nejdříve s přihlédnutím k riziku trombotické příhody při přerušení léčby a riziku krvácení. Vzhledem k rychlému nástupu účinku DOAC (< hod) se po výkonech s vyšším rizikem krvácení doporučuje odložit znovunasazení léčby o – hod, při vysokém riziku (ESD, EMR velkých lézí) i déle [ , , ].

. Provedení koloskopie . Zavedení a vytažení koloskopu K samostatnému provedení koloskopie je oprávněn držitel licence

pro metodu koloskopie, ostatní lékaři výkon provádí pouze v rámci výuky pod dohledem školitele. Podmínkou úspěšné totální koloskopie je dosažení hluboké intubace céka. Úspěšné intubace céka by mělo být dosaženo ve ≥ % všech případů a ve ≥ % ve skupině preventivních koloskopií. K samostatnému provedení koloskopie je oprávněn pouze držitel licence pro metodu koloskopie, ostatní lékaři výkon provádí pouze v rámci výuky pod dohledem školitele. Výhodný je nácvik diagnostické koloskopie i základních terapeutických intervencí na virtuálních a animálních simulátorech [ , ]. Hluboká intubace céka je definována jako dosažení ústí apendixu koncem koloskopu. U pacientů po ileokolické resekci se za úspěšnou koloskopii považuje dosažení ileokolické anastomózy. Úspěšnost intubace céka by měla být fotodokumentována (dno céka a/nebo sliznice terminálního ilea). Úspěšné intubace céka by mělo být dosaženo ve ≥ % všech koloskopií a ve ≥ % preventivních koloskopií (započítána jsou i selhání pro organickou strikturu nebo špatnou očistu) [ , ]. Diagnostická výtěžnost rutinní intubace terminálního ilea je nízká, její provedení je proto doporučeno pouze ve specifických případech (bolest břicha, průjem, sideropenická anémie, známá diagnóza IBD) [ , , ]. Neúspěšné nebo obtížné zavádění koloskopu lze řešit sekvencí pomocných manévrů (změna polohy pacienta, zevní komprese břicha, vodní asistence). Intubační čas není nijak omezen, ale při opakovaných a protrahovaných pokusech o další postup koloskopu se zvyšuje dyskomfort pacienta a riziko komplikací. Na základě analýzy příčiny nepostupující koloskopie by měl být zvolen další postup (hluboká analgosedace, použití alternativního endoskopu, asistence jiného endoskopisty nebo přerušení koloskopie a použití alternativní metody vyšetření tlustého střeva) [ ].

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

Vytažení koloskopu je diagnostickou fází koloskopie. Čas strávený inspekcí sliznice (prohlížecí čas) během vytahování koloskopu by u preventivní a dispenzární koloskopie měl být ≥ min. Endoskopista by měl vyvinout maximální úsilí k zajištění přehlednosti co největší plochy sliznice tračníku. Vytažení koloskopu je diagnostickou fází koloskopie. Čas strávený inspekcí sliznice během vytahování koloskopu (prohlížecí čas) by u preventivní a dispenzární koloskopie měl být ≥ min [ , ], do prohlížecího času se nazapočítává čas strávený intervencemi. V ostatních indikacích je délka prohlížecího času na uvážení provádějícího endoskopisty. Vyšetřující by měl usilovat o maximální přehlednost sliznice (oplachem a odsáváním reziduální tekutiny). Zdá se, že specifické polohování pacienta během vytahování koloskopu může zvýšit záchyt neoplastických lézí [ ], zatímco rutinní aplikace spazmolytika před vytahováním koloskopu diagnostickou výtěžnost pravděpodobně nezvyšuje [ ]. Rutinní retroflexe v rektu není doporučena, je ale vhodná při podezření na patologické změny v distálním rektu nebo anorektální oblasti [ ].

. Analgosedace a sledování pacienta Koloskopii lze provést i bez procedurální sedace (nesedovaná koloskopie). V případě podání sedace (sedovaná koloskopie nebo sedace „dle potřeby“) je třeba pacienta adekvátně monitorovat během výkonu a po něm, veškeré aplikace léků musí být zaznamenány. V informovaném souhlasu s koloskopií by měla být uvedena i rizika sedace. Nejčastěji je v praxi používána sedace s benzodiazepinem (midazolam), případně v kombinaci s opioidem (fentanyl, sufentanyl). Při použití kombi-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

nace benzodiazepinu a opiátu může až v polovině případů dojít k tzv. hluboké sedaci s rizikem deprese dechového centra [ ]. Benzodiazepiny a opioidy mají antidota (flumazenil, naloxon) a je možné jejich podání gastroenterologem. Další možností procedurální sedace je použití propofolu, v těchto případech je obvyklé podání anesteziologem, případně adekvátně proškoleným gastroenterologem [ ]. Hlavní nevýhodou propofolu je absence antidota. Další možností sedace je použití inhalace směsi oxidu dusného a kyslíku (O ). Základem monitorace procedurální a postprocedurální sedace jsou kromě sledování klinického stavu monitorace saturace O s pomocí pulzního oxymetru a sledování krevního tlaku [ ]. Mezi hlavní komplikace sedace patří hypoxie, hypotenze a kardiální arytmie. Pracoviště podávající procedurální sedaci musí být náležitě vybaveno pro řešení komplikací vč. antidot podáváných léků pro případ jejich předávkování. Komplikace sedace je doporučeno sledovat. Doporučeným parametrem kvality je sledování výskytu hypoxie a sledování počtu případů podání antidot. Hlavní prevencí komplikací je posouzení rizika a volba správného typu procedurální sedace u pacienta před výkonem na základě klinického vyšetření a anamnézy. Doporučeným indikátorem kvality je výskyt hypoxie definované jako pokles saturace O < % trvající > s, jejíž výskyt by měl být u < % preventivních koloskopií [ ]. Délka sledování pacienta po výkonu závisí na charakteru výkonu, podané procedurální sedaci a komorbiditách pacienta. Před propuštěním by měl být stav pacienta posouzen s použitím standardizované škály. Zpráva z výkonu by měla obsahovat doporučení délky omezení činností vyžadující zvýšenou pozornost.

Jednou z nejčastěji používaných škál ke zhodnocení stavu pacienta po procedurální sedaci je Aldrete scoring system [ ]. Pacienta při splnění požadovaných kritérií může propustit i edukovaný zdravotnický pracovník bez lékařského vzdělání.

. Chromokoloskopie V současnosti nelze prokázat jednoznačný přínos konvenční a virtuální chromokoloskopie pro detekci neoplastických lézí v rámci screeningu u osob v průměrném riziku CRC. Standardem pro tuto indikaci proto zůstává koloskopie bílým světlem s vysokým rozlišením. Chromokoloskopii rozdělujeme na konvenční spojenou s aplikací barviv a virtuální s modifikací obrazu pomocí optického filtru nebo digitálně. Chromokoloskopii lze využít pro detekci a přesnější charakterizaci lézí. V současné době dostupná data neprokazují významný přínos v detekci neoplastických lézí v rámci screeningu nebo dispenzarizace osob v průměrném riziku CRC. Standardem pro tuto indikaci proto zůstává koloskopie bílým světlem s vysokým rozlišením (HD – high-definition) [ ]. Ve stávajícím období přechodu je ale akceptovatelná také ne-HD koloskopie. Použití konvenční či virtuální chromokoloskopie celého tračníku je doporučeno u pacientů s HNPCC nebo syndromem pilovité polypózy. Konvenční chromokoloskopie s cílenou biopsií suspektních lézí je preferovanou alternativou necílených biopsií v rámci dispenzarizace pacientů s IBD postihujícím tlusté střevo. Konvenční nebo virtuální chromokoloskopie celého tračníku zvyšuje záchyt prekurzorových lézí u pacientů s HNPCC a syndromem pilovité polypózy [ ]. Konvenční chromokoloskopie s pomocí , % roztoku metylenové

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

modři nebo indigokarmínu vede ke zvýšené detekci IN u pacientů s dlouhotrvající ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis) nebo Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease) postihující tlusté střevo [ , ]. Konvenční i virtuální chromokoloskopie může být použita k odhadu histologické povahy drobných lézí < mm a pro odhad rizika přítomnosti hluboké invaze neoplastických lézí tlustého střeva. Podmínkou pro tento postup je využití standardizovaných klasifikačních systémů jak pro konvenční (Kudova klasifikace), tak pro virtuální chromokoloskopii (NICE klasifikace) a adekvátní trénink endoskopistů [ , ].

. Alternativní koloskopické techniky Vodou asistované zavádění koloskopu snižuje bolest a potřebu sedace během koloskopie, a je proto vhodnou a bezpečnou alternativou insuflace plynu (vzduchu nebo oxidu uhličitého (CO )) u nesedovaných a minimálně sedovaných pacientů. Vodou asistovaná koloskopie spočívá v distenzi lumen tračníku při zavádění koloskopu vodou. Lze rozlišit dvě základní techniky – vodní imerze umožňuje intermitentní insuflaci plynu a většina aplikované vody je odsávána až během vytahování koloskopu, při vodní výměně je insuflace zcela vyloučena a maximum aplikované vody je odsáváno již při zavádění koloskopu. Vodní imerze i výměna signifikantně snižují bolest a potřebu sedace během zavádění koloskopu u nesedovaných a minimálně sedovaných pacientů [ – ]. Vodní výměna je v redukci bolesti účinnější než vodní imerze [ – ] a také zlepšuje střevní očistu před vytažením koloskopu a pravděpodobně zvyšuje záchyt neoplastických lézí [ , ].

Vodou asistovaná koloskopie nemá významný vliv na komfort pacientů po koloskopii [ ]. Insuflace CO během koloskopie snižuje abdominální dyskomfort až během hod po koloskopii, a je proto vhodnou a bezpečnou alternativou k insuflaci atmosferického vzduchu. CO je na rozdíl od atmosferického vzduchu rychleji absorbován střevní sliznicí, což vede k odeznění střevní distenze a s ní spojeného abdominálního dyskomfortu (bolest, nadýmání, flatulence) [ – ]. Efekt trvá až hod po koloskopii s maximem do hod. CO nemá významný vliv na komfort pacientů během koloskopie [ , ], výjimkou mohou být terapeutické výkony s nutností protrahované insuflace plynu [ ]. CO nevyžaduje endoskopický trénink a neovlivňuje procedurální parametry jako délku trvání koloskopie, úspěšnost intubace céka a záchyt lézí [ – ]. Insuflace CO je vhodná při výkonech se zvýšeným rizikem vzniku perforace a kolické exploze [ , ]. Použití CO je bezpečné, a to pravděpodobně i u pacientů s lehkou formou respirační insuficience [ , ]. Rutin ní použití průhledného nástavce („cap“) na konci koloskopu není doporučeno, ale v některých specifických situacích může být přínosné. Dle některých studií může použití „capu“ zvýšit úspěšnost intubace céka u obtížných koloskopií, zkrátit intubační čas a snížit dyskomfort během zavádění koloskopu. Zvýšení záchytu neoplastických lézí při použití „capu“ se nezdá být významné [ – ]. „Cap“ může pomoci vizualizovat ně kte rá hůře přístupná místa tračníku a stabilizovat konec endoskopu. V klinické praxi je nejčastěji využíván při terapeutické koloskopii (EMR, ESD).

Rutinní použití alternativních endoskopů k vyšetření tlustého střeva není doporučeno, ale ve specifických situacích může být přínosné. Tlusté střevo lze vyšetřit pomocí endoskopů, které nejsou ke koloskopii dospělých pacientů primárně určeny. V praxi mohou být použity po selhání intubace céka standardním koloskopem. V případě neprostupných angulací je výhodnější menší průměr a větší flexibilita (pediatrický a ultratenký koloskop, gastroskop), v případě dolichokolon spíše endoskop s větší pracovní délkou a/nebo odlišným mechanizmem zavádění (enteroskop, koloskop s variabilní tuhostí) [ ].

. Dokumentace z vyšetření Dokumentace o provedené koloskopii by měla kromě identifikace pacienta a pracoviště obsahovat relevantní údaje o indikaci, přípravě, endoskopickém nálezu, případných intervencích a dalším postupu a sledování pacienta. Ve zprávě z koloskopie by měl být jednoznačně identifikován pacient, odesílající a provádějící lékař a pracoviště, na kterém byl výkon proveden, a na které se pacient v případě potřeby může obrátit. Dále by měla obsahovat údaje o použité endoskopické technologii. Vždy by měla být uvedena indikace ke koloskopii, způsob přípravy pacienta (použitý preparát a časový průběh střevní očisty, vedení antitrombotické léčby a antibiotické profylaxe), případné alergie a anamnéza abdominální operace. Vlastní endoskopický nález by měl obsahovat údaj o dosažení céka (případně důvod jeho selhání), vytahovací čas a ohodnocení kvality střevní přípravy. K popisu nalezených lézí je doporučena pařížská klasifikace, měla by být uvedena velikost léze a použitá terapie vč. popisu použitých akcesorií. Každá zpráva by měla být zakončena stručným a výstižným

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

souhrnem a doporučením dalšího postupu srozumitelným jak pro lékaře jiných odborností, tak pro samotného pacienta. Ve zprávě by měl být uveden způsob, jakým bude pacient seznámen s výsledkem případného histologického vyšetření [ , , , ].

. Kvalita koloskopie Každé pracoviště provádějící koloskopii by mělo sledovat základní parametry kvality koloskopie, ke kterým patří dosažení adekvátní kvality střevní očisty, úspěšnost dosažení spodiny céka, záchyt adenomů, prohlížecí čas a výskyt komplikací.

věku s alespoň jedním nalezeným adenomem při preventivní koloskopii. ADR by mělo být ≥ % (a to ≥ % pro ženy a ≥ % pro muže). Prohlížecí čas je definován jako doba strávená prohlížením sliznice během vytahování koloskopu a u dispenzárních koloskopií by měl být ≥ min. Hodnocení prohlížecího času je možné buď u osob s negativním nálezem při koloskopii nebo u všech vyšetřovaných s odečtením času stráveného intervencemi. Je doporučeno sledovat komplikace koloskopie a v rámci pracoviště je v pravidelných intervalech analyzovat [ , , , – ].

. Koloskopické intervence K dosažení kvalitní koloskopie je vhodné zohlednit celou řadu parametrů kvality koloskopie. Parametry kvality lze rozdělit na pre-, intra- a postprocedurální. Mezi preprocedurální patří dodržení správných indikací vč. dispenzárních intervalů a kontraindikací koloskopie, kvalitní střevní očista, poučení pacienta a získání informovaného souhlasu, vedení antitrombotické léčby a antibiotické profylaxe. Intraprocedurálními parametry jsou vedení sedace, dosažení spodiny céka a jeho fotodokumentace, vytahovací čas, detekce adenomů a extrakce snesených lézí. Postprocedurálními parametry jsou dokumentace z vyšetření, monitorace sedovaného pacienta, doporučení dalšího sledování a sledování výskytu komplikací. K základním parametrům kvality koloskopie, které je doporučeno sledovat, patří kvalita střevní očisty, úspěšnost dosažení spodiny céka, záchyt adenomů (ADR – adenoma detection rate), prohlížecí čas a výskyt komplikací. Adekvátní kvality střevní očisty bez nutnosti opakování vyšetření by mělo být dosaženo u > % pacientů. Úspěšnost dosažení spodiny céka by mělo být u ≥ % u preventivních a dispenzárních koloskopií a u ≥ % u koloskopií všech indikací. ADR je definováno jako poměr pacientů ≥ let

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

. Klešťová biopsie Klešťová biopsie je základní technikou k získání vzorku tkáně při koloskopii. Kleštěmi lze kompletně odstranit polypy ≤ mm. Rutinní použití „horkých kleští (hot biopsy)“ není doporučeno. Biopsie z povrchové neoplastické léze vhodné k plánované EMR není doporučena. Vícečetné biopsie z pokročilé neoplazie tračníku zvyšují pravděpodobnost záchytu maligní tkáně. Při chronickém průjmu by měly být provedeny etážové biopsie k vyloučení mikroskopické kolitidy. Klešťová biopsie je základní technikou k získání vzorku sliznice k histologickému vyšetření při zánětlivých a neoplastických změnách tlustého střeva a terminálního ilea. Biopsie je běžně dostupná, jednoduchá a provázena velmi nízkým rizikem komplikací. Klešťová biopsie je vhodná k odstranění polypů ≤ mm, výhodné mohou být kleště s větším rozměrem branží („jumbo“). Oproti polypektomii kličkou zde není riziko ztráty vzorku tkáně. Ke snesení větších lézí je nutno více odběrů s významným rizikem inkompletního odstranění [ – ]. Technika horkých kleští není k resekci diminutivních polypů ani k odběru tkáně doporu-

čena, a to z důvodu rizika inkompletní resekce, horší kvality vzorku tkáně a rizika transmurálního tepelného po]. Před plánovanou škození [ – endoskopickou resekcí povrchové neoplastické léze není klešťová biopsie doporučena, protože může vyvolat vznik fibrotických změn v submukóze [ ]. Při nálezu pokročilé, endoskopicky neřešitelné neoplazie je vhodný odběr nejméně – vzorků z viabilní tkáně [ ]. Při chronickém průjmu nejasné etiologie by měly být odebrány biopsie k vyloučení mikroskopické kolitidy, doporučeno je ≥ etážově odebraných vzorků z normálně vyhlížející sliznice, vzorky z orální části tračníku zvyšují záchyt kolagenní kolitidy [ , ]. K diagnóze amyloidózy postačuje biopsie sliznice rekta [ ].

. Endoskopická polypektomie EPE adenomových polypů snižuje incidenci a mortalitu CRC. Jedná se o základní výkon terapeutické digestivní endoskopie a většinu polypů lze odstranit v ambulantních podmínkách. Před indikací chirurgické léčby má být konzultován endoskopista s velkou zkušeností s EPE. EPE je metoda ke snesení polypu polypektomickou kličkou pouze mechanicky – „EPE studenou kličkou“ (cold snaring) nebo s využitím elektrokoagulace – „EPE horkou kličkou“ (hot snaring) [ , , ]. Většinu polypů ≤ mm lze odstranit v ambulantních podmínkách při vstupní koloskopii. Polypy > mm lze většinou rovněž endoskopicky odstranit, ale může si to vyžádat odeslání nemocného do endoskopického centra a hospitalizaci. Odeslání nemocného k chirurgické léčbě má předcházet konzultace endoskopisty s dostatečnou zkušeností s terapií velkých polypů [ , ]. Technika cold snaring je vhodnou a bezpečnou alternativou k resekci lézí ≤ mm, pro léze > mm je vhodné použití elektrokoagulace (hot snaring) [ ].

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

Cílem EPE je kompletní odstranění neoplastické tkáně a poskytnutí adekvátního vzorku k histologickému vyšetření. Nejméně % resekovaných polypů má být vybaveno k histologickému vyšetření [ ]. Výjimkou jsou polypy < mm, které lze za definovaných podmínek odstranit bez následného histologického vyšetření (resect and discard). Tato strategie je omezena na pracoviště, která dosahují diagnostické přesnosti optické biopsie > %[ , ]. V americké studii The National Polyp Study vedla eradikace adenomů k – % snížení incidence CRC v ošetřené populaci ve srovnání s historickými referenčními populacemi a při dlouhodobém sledování ke snížení mortality o %[ ]. Kontraindikacemi EPE jsou známá porucha hemokoagulace (INR > , ; trombocytopenie < /mm ; porucha agregace trombocytů) a endoskopické nebo endosonografické známky hluboké submukózní invaze. U pacienta s negativní anamnézou krvácivých stavů není před EPE nezbytné laboratorní vyšetření koagulace. U nemocných léčených antikoagulancii a protidestičkovými léky postupujeme podle uvedených doporučení [ ].

. Endoskopická mukózní resekce EMR se používá k odstranění nepolypoidních neoplastických lézí. V kolon a rektu preferujeme způsob „lift and cut“. Léze ≤ mm lze většinou resekovat en bloc. Resekce „po částech“ (piecemeal) je spojena s výskytem lokální reziduální neoplazie ve %. EMR je metoda ke snesení nepolypoidních lézí a široce přisedlých polypů. V kolon a rektu používáme zejména EMR způsobem „lift and cut“. Léze ≤ mm většinou odstraňujeme en bloc, léze > mm po částech. Nevýhodou piecemeal resekce je vyšší výskyt lokální reziduální neoplazie v jizvě ( vs. %) a obtíže při histologic-

kém hodnocení resekátu [ , , ]. Podmínkou EMR je vyloučení hluboké nádorové invaze do submukózy (> sm ) na základě zhodnocení morfologie léze, slizniční mikrostruktury (pit pattern, vascular pattern), absence příznaku non-liftingu, případně v kombinaci s endosonografickým vyšetřením [ , – ]. Biopsie kleštěmi není před EMR nutná, naopak může zhoršit výsledek EMR indukcí submukózní fibrózy [ ].

. Endoskopická submukózní disekce ESD je určena k ošetření lézí podezřelých z přítomnosti povrchové submukózní invaze, pokud je nelze odstranit en bloc metodou EMR. Použití ESD je vhodné zvažovat individuálně. ESD je resekční metoda, při které je patologická léze snesena pomocí speciálního diatermického nože. Terapeutickým cílem je léze, která vyžaduje en bloc resekci (karcinom s invazí do sm ), a kterou nelze odstranit metodou EMR. Jedná se především o léze LST negranulárního typu, léze s pit pattern Vi, karcinomy se submukózní invazí, velké vpáčené léze (typ –IIc), velké elevované léze podezřelé z karcinomu, léze se submukózní fibrózou, sporadické léze v terénu UC a lokální recidivy neoplazie po EMR [ , , ]. Ve srovnání s piecemeal EMR je hlavní výhodou možnost en bloc resekce bez ohledu na velikost léze a z toho vyplývající nízký výskyt lokální reziduální neoplazie ( – %). Nevýhodou je technická náročnost, dlouhý operační čas a vyšší riziko perforace. ESD je metoda ve vývoji a její přínos pro nemocného je třeba zvažovat individuálně, a to i s přihlédnutím k lokálním podmínkám.

. Histologické posouzení malignizovaných lézí Resekci malignizovaného polypu považujeme za kurativní v případě

R resekce adenokarcinomu omezeného na hlavu nebo stopku a při absenci nepříznivých prognostických faktorů. Resekci malignizované nepolypoidní léze považujeme za kurativní v případě R resekce adenokarcinomu invadujícího maximálně do sm a při absenci nepříznivých prognostických faktorů. Pro kvalitní histopatologické vyšetření je důležitá en bloc resekce. Piecemeal resekce většinou znemožňuje posoudit R resekci. Nepolypoidní léze fixujeme na korkové podložce špendlíky. K popisu resekovaných lézí doporučujeme revidovanou Vídeňskou klasifikaci [ , ]. V případě malignizovaného stopkatého polypu považujeme endoskopickou resekci za kurativní v případě R resekce adenokarcinomu omezeného na hlavu nebo stopku a při absenci nepříznivých prognostických faktorů [ , ]. V případě přisedlé nebo nepolypoidní léze považujeme za kurativní R resekci adenokarcinomu s maximální hloubkou sm a při absenci nepříznivých prognostických ]. Za nepříznivé prognosfaktorů [ tické faktory považujeme přítomnost nízce diferencovaného karcinomu, lymfatické a vaskulární invaze a „pučení“ (budding) vyššího stupně [ ]. U nemocných po kurativní endoskopické resekci invazivního karcinomu doplňujeme CT vyšetření k vyloučení postižení spádových lymfatických uzlin [ ].

. Endoskopická hemostáza Totální koloskopie je základním vyšetřením u pacientů s akutním krvácením do dolní části GIT. Koloskopie by měla být provedena optimálně do hod, po objemové resuscitaci a ortográdní střevní očistě PEG. Při krvácení provázeném hemodynamickou nestabilitou by koloskopii měla předcházet horní endoskopie.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

Totální koloskopie je základní diagnostickou modalitou u většiny pacientů s akutním krvácením do dolní části GIT, které je definováno jako krvácení trvající < dny s možným vznikem anémie, hemodynamické nestability a/ nebo potřebou krevních transfuzí. Hemodynamicky nestabilní pacienti by měli být objemově resuscitováni a před koloskopii by měla být předřazena horní endoskopie k vyloučení zdroje v horní části GIT. U pacientů s INR > , je před koloskopií vhodná snaha o úpravu koagulace (v praxi nejčastěji mraženou plazmou). Provedení koloskopie se u pacientů s akutním krvácením do dolní části GIT doporučuje provést do hod a měla by jí předcházet ortográdní střevní očista PEG. Koloskopie bez přípravy není obecně doporučena. V některých případech (zejména při očekávaném zdroji v aborální části tlustého střeva) ji lze urgentně provést díky laxativnímu působení krve a/nebo po klyzmatu. Časnější provedení koloskopie je spojeno s vyšší pravděpodobností detekce zdroje krvácení, nevede však k významnému snížení mortality, potřeby transfuzí a chirurgické léčby [ – ]. Endoskopická hemostáza je indikována v případě nálezu aktivního krvácení nebo rizikových stigmat proběhlého krvácení. Injekce roztoku adrenalinu je vhodná pouze k přechodné hemostáze a měla by být kombinována s termickou nebo mechanickou metodou. V případě endoskopicky neošetřitelného nebo i přes endoskopickou léčbu přetrvávajícího krvácení je nutno zvážit radiologickou nebo chirurgickou intervenci. Při koloskopii lze použít všechny techniky endoskopické hemostázy – injekční (submukózní aplikace roztoku adrenalinu), termické (bipolární a monopolární elektrokoagulace, „coagrasper“, APC, „heater probe“) a mechanické (endoklip, endoloop, ligace). Pracoviště ošetřující pacienty s krvácením do

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

GIT by mělo disponovat základními akcesorii endoskopické hemostázy. Endoskopické ošetření krvácení je indikováno u pacientů s nálezem aktivního krvácení nebo rizikových stigmat proběhlého krvácení – aktivní tepající nebo plynulé krvácení, pahýl cévy a adherující koagulum (odpovídá Forrest Ia–IIb vředové klasifikace). Injekce roztoku adrenalinu (v ředění : – ) je doporučena pouze k přechodné hemostáze a zlepšení vizualizace krvácející léze, následně by měla být kombinována s jinou, mechanickou nebo termickou, hemostatickou metodou. K zástavě krvácení při divertikulární chorobě je nejvhodnější aplikace endoklipu, případně v kombinaci s injekční léčbou. Současně je ke zvážení provedení tetováže k lepší lokalizaci krvácejícího divertiklu při další koloskopii, případně aplikace endoklipu (pokud nebyl použit k hemostáze) k lokalizaci místa krvácení při angiografii. K léčbě krvácení z angiektazií nebo postradiační kolopatie je doporučeno APC. Ke snížení rizika transmurálního poškození (pravá část tračníku) je před ošetřením možné vytvoření submukózního depa fyziologického roztoku pod lézí. Při krvácení vzniklém v souvislosti s EPE nebo endoskopickou resekcí se nejčastěji užívá aplikace endoklipů nebo elektrokoagulace „coagrasperem“, případně v kombinaci s injekční léčbou. U pacientů s recidivou krvácení je obvykle indikována další koloskopie. V případě endoskopicky neošetřitelného nebo přetrvávajícího krvácení je doporučena konzultace chirurga a/nebo radiologa. V některých případech krvácení do dolní části GIT obvykle není endoskopická hemostáza nutná (ischemická kolitida, IBD, CRC) [ , , ].

. Endoskopická dilatace a zavedení stentů Koloskopie s balonovou dilatací je efektivní léčebnou metodou a v indikovaných případech může být alternativou chirurgické terapie střev-

ních stenóz. Nejvhodnější indikací jsou krátké stenózy (< cm) a stenózy anastomotické. Balonová dilatace je nejčastěji prováděna pomocí balonových katetrů zaváděných pracovním kanálem endoskopu. Obvykle jsou užívány balony délky mm, k dilataci jsou proto vhodné krátké stenózy, jejichž délka nepřesahuje cm. Nejčastějšími indikacemi jsou CD, pooperační stenóza po resekci střeva, předchozí aktinoterapie, endoskopická léčba neoplazie (EMR, ESD, APC) nebo užívání některých léků (nesteroidní antiflogistika). Při obtížném zavádění balonového katetru a v případě ohybu v místě stenózy je vhodné použití balonu s vodicím drátem a provedení výkonu pod skiaskopickou kontrolou. Efektivitu a bezpečnost dilatace zvyšuje CT nebo MR enterografie provedená před dilatací. Nejvýznamnějšími komplikacemi endoskopické dilatace jsou krvácení a perforace [ ]. Nejvhodnější indikací k implantaci metalických stentů je paliativní léčba maligní obstrukce tlustého střeva. Zavedení stentu by mělo předcházet vyšetření střeva pomocí kontrastního CT. Zavedení metalického stentu by nemělo být provedeno preventivně, ale pouze u nemocných s klinickými symptomy a potvrzeným nálezem obstrukce střeva pomocí zobrazovacích technik (CT, koloskopie). Stentování není standardní metodou volby v léčbě maligní obstrukce k překlenutí doby do chirurgického výkonu. Může však být použito jako přechodná alternativa chirurgické léčby u nemocných s potenciálně kurabilním nádorem levého tračníku v případě jejich špatného stavu a při vysokém riziku pooperační mortality [ ].

. Ablační techniky APC je metodou volby při léčbě symptomatických solitárních an-

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

giektazií, postradiační kolopatie a drobných lokálních reziduálních neoplazií po endoskopické resekci neoplastických lézí. APC je účinnou a dostupnou metodou eradikace vaskulárních lézí sliznice tlustého střeva [ ]. Používá se jak k léčbě symptomatických solitárních angiektazií, tak postradiační kolopatie, kdy je často nutno více sezení [ , ]. APC je bezkontaktní metoda a kontakt sondy se sliznicí zvyšuje riziko transmurálního poškození stěny. Při vyšším riziku (pravá část tračníku) může být vhodné vytvoření submukózního depa fyziologického roztoku [ ]. Ke snížení rizika kolické exploze a vyšší přehlednosti je před APC vhodná ortográdní střevní očista a insuflace CO [ ]. APC je vhodnou metodou ošetření drobných lokálních reziduálních neoplazií (< mm) po endoskopické resekci neoplastických lézí [ ]. K odstranění drobných reziduí v okraji spodiny během endoskopické resekce je preferována jejich resekce kličkou, rutinní ošetření okrajů spodiny pomocí APC nelze doporučit [ ].

. Endoskopická tetováž Endoskopická tetováž je vhodná po endoskopické resekci neoplastických lézí ≥ mm, lézí podezřelých z přítomnosti invazivní neoplazie a při nálezu endoskopicky neřešitelné neoplazie indikované k chirurgické resekci. Výjimkou jsou léze v anatomicky dobře definovaných lokalitách, jako je cékum a rektum. Přesná orientace v průběhu tlustého střeva může být obtížná. Označení etáže tračníku je vhodné v několika situacích – po endoskopické resekci léze vyžadující další sledování pro riziko lokální reziduální neoplazie, po endoskopické resekci pokročilé léze, u které může být nutná následná chirurgická resekce, a při nálezu pokročilé neo-

plazie indikované přímo k chirurgické léčbě. Evropská společnost pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) doporučuje označení všech lézí ≥ mm lokalizovaných mimo rektum a cékum. Doporučenou technikou je submukózní aplikace sterilizované suspenze uhlíkových partikulí (tetováž). Vhodné je barvivo aplikovat do submukózního depa fyziologického roztoku a na více místech ( – ) v jedné etáži střeva, nejlépe těsně aborálně od léze. Poloha tetováže vzhledem k lézi musí být jednoznačně popsána v dokumentaci z vyšetření. Při nejasné lokalizaci léze během operace je možné provést intraoperační koloskopii [ , , ].

. Komplikace koloskopie Každé pracoviště by mělo sledovat a v pravidelném intervalu analyzovat výskyt závažných komplikací. Výkony s vyšším rizikem závažné komplikace by měl provádět pouze lékař s dostatečným výcvikem v dané metodě. Komplikaci koloskopie definujeme jako nežádoucí událost v souvislosti s přípravou a provedením koloskopie. Na rozdíl od nezávažných komplikací vedou závažné komplikace k úmrtí, ohrožení života, chirurgické intervenci, hospitalizaci nebo jejímu prodloužení, podání krevních transfuzí nebo antibiotik. Na každém pracovišti by měl být sledován a v pravidelných intervalech analyzován výskyt závažných komplikací [ , ] a měl by být předem stanoven postup k jejich řešení. Koloskopické intervence spojené s rizikem závažné komplikace by měl provádět pouze lékař s dostatečným výcvikem v dané metodě, v jiném případě pouze pod dohledem zkušeného školitele. Úspěšně ošetřené intraprocedurální krvácení není považováno za komplikaci. Pracoviště provádějící terapeutickou koloskopii pro-

vázenou rizikem krvácení by mělo být vybaveno příslušenstvím k endoskopické hemostáze. Léčba pacienta s opožděným krvácením je individuální a při významném krvácení může vyžadovat akutní koloskopii s pokusem o endoskopickou hemostázu. Krvácení nejčastěji následuje po terapeutických intervencích, diagnostickou koloskopii provází vzácně. Intraprocedurální krvácení po úspěšné endoskopické hemostáze není považováno za komplikaci. Opožděné krvácení se typicky projevuje hematochezií vzniklou během několika dní po výkonu. Americká společnost pro gastrointestinální endoskopii (ASGE) považuje za přiměřený výskyt opožděného krvácení < % koloskopií [ , ]. ESGE doporučuje, aby výskyt krvácení vyžadující chirurgické řešení byl u < : případů krvácení [ ]. Pracoviště provádějící výkony s vyšším rizikem krvácení by mělo být vybaveno příslušenstvím k endoskopické hemostáze. Riziko postprocedurálního krvácení lze snížit použitím smíšeného proudu při resekci, strangulací stopky větších polypů endoloopem [ ] nebo endoklipy [ , ] a profylaktickou aplikací endoklipů na ]. spodinu po resekci lézí > mm [ U lézí < mm je možnou alternativou polypektomie studenou kličkou s pravděpodobně menším rizikem krvácení [ ]. Submukózní injekce roztoku adrenalinu pravděpodobně snižuje riziko pouze intraprocedurálního krvácení [ ] a jeho použití je na uvážení endoskopisty. Léčba pa cienta s krvácením po koloskopii vyžaduje individuální přístup. Většina krvácení spontánně ustává a nerecidivuje. Rizikové pacienty hospitalizujeme, případy hemodynamicky významného krvácení mohou vyžadovat další koloskopii s případnou endoskopickou hemostázou, při delším odstupu od primární koloskopie nejlépe po nové střevní očistě.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

Při perforaci zjištěné během koloskopie je s ohledem na její charakter vždy nutno zvážit její endoskopický uzávěr. Pracoviště provádějící terapeutickou koloskopii provázenou zvýšeným rizikem perforace by mělo být vybaveno k endoskopickému uzávěru perforace a mělo by mít možnost hospitalizace a okamžité chirurgické a radiologické konzultace. Perforace spojená s koloskopií je definována jako přítomnost plynu nebo střevního obsahu mimo GIT [ ]. Endoskopista může perforaci diagnostikovat jako otvor, kterým vidí orgány dutiny břišní nebo tuk. K perforaci může dojít při diagnostické koloskopii (tlakem přístroje, barotrauma) nebo častěji v souvislosti s terapeutickými intervencemi [ ]. Patologické změny střevní stěny (zánět, nádor, recentní anastomóza) riziko perforace zvyšuje [ ]. Riziko perforace je také vyšší u endoskopistů s menším počtem provedených výkonů [ , ]. ASGE považuje za přiměřený výskyt perforací < , % u preventivních a < , % u všech koloskopií [ , ]. ESGE doporučuje, aby se perforace vyžadující chirurgické řešení vyskytovaly u < , % preventivních koloskopií [ ]. Pracoviště provádějící terapeutickou koloskopii by mělo být vybaveno příslušenstvím k endoskopickému uzávěru perforace a mělo by mít možnost hospitalizace a okamžité radiologické a chirurgické konzultace. Při vyšším riziku perforace je doporučena důsledná střevní očista, insuflace CO nebo alespoň přepnutí na CO při vzniku perforace. Dle charakteru perforace je třeba vždy zvážit možnost endoskopického uzávěru, jehož úspěšnost rozhoduje o dalším postupu. Podání antibiotik je na zvážení při větší prodlevě do uzávěru nebo horší střevní očistě. Pokud uzávěr nebyl možný nebo byl neúspěšný a/nebo dochází k deterioraci klinického stavu, je nutné zvážit chirurgické řešení. Při nejistém uzávěru

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

nebo suspekci na perforaci nepoznanou během koloskopie je vhodné provedení CT břicha k vyloučení přítomnosti extraluminálního plynu, které je senzitivnější než prostý skiagram břicha. Při každé perforaci bez ohledu na úspěšnost endoskopického uzávěru je vhodná konzultace chirurga [ , ].

žené části střeva. Koloskopie je rovněž vhodná pro posouzení aktivity v průběhu léčby (tzv. slizniční hojení) a je optimální metodou v diagnostice pooperační rekurence CD. V této situaci je vhodné provedení koloskopie – měsíců po resekčním výkonu.

Léčba elektrokoagulačního syndromu je konzervativní. Při podezření na nepoznanou nebo opožděnou perforaci je vhodné provedení CT břicha.

Totální koloskopie s intubací terminálního ilea je základem diagnostiky IBD [ ]. U nemocných s CD i UC je vhodné její provedení před zahájením medikamentózní léčby k posouzení endoskopické aktivity a rozsahu onemocnění. Ačkoli endoskopický obraz obou nemocí je poměrně charakteristický, při stanovení diagnózy je vždy indikována biopsie z postižených i nepostižených úseků k potvrzení diagnózy zkušeným patologem. V průběhu sledování pacienta není stanoven standardní interval mezi koloskopickými kontrolami, koloskopie (i částečná) je indikována v případě, že její výsledek přispěje k rozhodnutí o dalším způsobu léčby pacienta. Základem sledování pacientů s CD po ileokolické resekci je koloskopie provedená – měsíců po chirurgickém výkonu. Při posouzení endoskopického nálezu je vhodné využití tzv. Rutgeertsova skóre, které má prediktivní význam a umožňuje patřičně upravit medikamentózní léčbu [ ]. Další endoskopické indexy pro CD (CDEIS, SES-CD) nejsou v klinické praxi běžně používány. Pro hodnocení UC je v klinické praxi nejvhodnější endoskopické subskóre Mayo indexu [ ]. Příprava střeva ke koloskopii se u nemocných s IBD řídí stejnými pravidly jako u ostatních pacientů, preferována je dělená příprava. Nevhodné je použití fosfátových solí pro zvýšené riziko indukce slizničních změn [ ]. Ve fázi vysoké aktivity IBD je třeba zvážit riziko komplikací spojených s provedením totální koloskopie a přípravou střeva (indukce toxického megakolon, perforace střeva). Koloskopie s balonovou dilatací je efektivní a bezpečnou alternativou chirurgické

Elektrokoagulační syndrom je následkem transmurální elektrokoagulace bez prokazatelné perforace a je charakterizován lokální bolestivostí se systémovou zánětlivou odpovědí. Typicky se projevuje hod až dní od zákroku. Léčba je konzervativní a spočívá v přechodném omezení perorálního příjmu a podání širokospektrých antibiotik. Při pochybnostech je možné provedení CT břicha k vyloučení kryté perforace a konzultace chirurga [ , ]. Prevencí kolické exploze je kvalitní ortográdní střevní očista a insuflace CO . Kolická exploze je raritní, ale závažnou komplikací elektrokoagulace nebo APC při koloskopii. Jako preventivní opatření je doporučena ortográdní střevní očista i při výkonech v levých částech tračníku a insuflace CO . Riziko kolické exploze zvyšuje recentní užití manitolu, sorbitolu nebo laktulózy.

. Speciální situace . Koloskopie u IBD Totální koloskopie s intubací terminálního ilea je nejvhodnější metodou pro stanovení diagnózy IBD a posouzení rozsahu zánětu. Při stanovení diagnózy je doporučen odběr biopsií z postižené i z neposti-

Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLSHereditárny JEP pro diagnostickou angioedémaako terapeutickou príčina bolestí koloskopii brucha

léčby střevních stenóz u vybraných pacientů s CD. Nejvhodnější indikací jsou krátké stenózy (< cm) a stenózy anastomotické [ , ]. Koloskopie je vhodná při dispenzarizaci nemocných s IBD ve zvýšeném riziku vzniku CRC. U nemocných s levostrannou a extenzivní kolitidou (v rámci UC i CD) trvající ≥ let je indikována panchromokoloskopie s biopsiemi všech viditelných lézí. Léze s LGIN i HGIN je nutno endoskopicky odstranit a současně odebrat biopsie z okolní sliznice. Pokud nelze dosáhnout kompletního odstranění léze nebo je přítomna IN i v okolí, je indikována chirurgická léčba. Rizikovými faktory pro vznik CRC u nemocných s UC (nebo kolickou formou CD) jsou zejména délka trvání choroby, rozsah zánětu, jeho tíže charakterizovaná především morfologickými změnami ve střevě (tubulizovaný tračník, pozánětlivé polypy), koincidující primární sklerozující cholangitida a rodinná anamnéza CRC [ ]. Dispenzární koloskopie je vhodné zahájit po osmi letech od začátku symptomů onemocnění. Optimální je vyšetření ve fázi endoskopické remise. Pokud jí nelze dosáhnout, není to důvodem k odkladu vyšetření. Metodou volby je v současnosti pankoloskopie endoskopem s vysokou rozlišovací schopností a s chromodiagnostikou pomocí indigokarmínu nebo metylenové modři, která významně zvyšuje záchyt neoplastických lézí ve srovnání s endoskopií v bílém světle [ ]. Při nálezu léze s LGIN nebo HGIN je indikováno její endoskopické odstranění technikami shodnými jako u pacientů bez IBD. Z okolní sliznice je nutno odebrat biopsie k vyloučení IN v okolí léze. Pokud je prokázána IN v okolní sliznici nebo nelze lézi endoskopicky kompletně odstranit, je indikována chirurgická léčba, obvykle proktokolektomie. Interval do další dispenzární koloskopie

závisí na míře rizika a pohybuje se mezi a roky [ ].

. Koloskopie během gravidity a laktace Indikací ke koloskopii v graviditě je významné krvácení, nevysvětlitelný průjem, závažné podezření na obstrukci tlustého střeva a výjimečně i relaps IBD. Nejméně riziková je koloskopie ve . trimestru. Před vyšetřením je nutná konzultace gynekologa, k přípravě používáme PEG nebo vodní klyzma. Pacientka by měla být vyšetřena zkušeným endoskopistou, v poloze na levém boku, možná je i sedace za přítomnosti anesteziologa. Podání sedace v době laktace vyžaduje obvykle odložení kojení o – hod. Mezi hlavní rizika koloskopie v těhotenství patří nežádoucí důsledky střevní přípravy (hypotenze, iontová dysbalance), hypoxie a hypotenze matky (a následně i plodu) během výkonu a potenciálně škodlivý efekt léků používaných k sedaci. Z tohoto důvodu je vždy nutné provedení koloskopie v graviditě velmi pečlivě zvážit. K přípravě střeva je vhodné použít preparát na bázi PEG, s nímž je v klinické praxi nejvíce zkušeností. Před částečnou koloskopií je dostačující i vodní nebo sorbitolové klyzma. Za nejméně rizikovou je považována koloskopie ve . trimestru, ovšem v indikovaných případech je možné výkon provést v kterékoli fázi gravidity. Ve . a . trimestru bychom se měli vyvarovat vyšetření v poloze na zádech pro riziko komprese velkých cév (dolní dutá žíla, aorta). Nezbytnou podmínkou je dostatečná erudice endoskopisty a jeho týmu, konzultace gynekologa před výkonem a monitorace pacientky během celého vyšetření. Gynekolog by měl rovněž rozhodnout o potřebě kontinuální monitorace fetálního oběhu a děložních kontrakcí během vyšetření. Je-li nutno použít elektrokoagulaci,

je preferována bipolární technika, při monopolární koagulaci nesmí být děloha mezí indiferentní elektrodou a katetrem. Je-li výkon prováděn v sedaci, je vhodná přítomnost anesteziologa a aplikace nejnižších účinných dávek léčiv – nejlépe meperidin/ petidin (kategorie B dle Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA – Food and Drug Administration)), případně v kombinaci s midazolamem (kategorie D dle FDA) nebo propofol (kategorie B dle FDA). V období laktace je vhodné místo meperidinu užít fentanyl a po podání sedace je doporučeno odložit další kojení o – hod po endoskopickém výkonu [ , – ].

. Koloskopie u pacientů se srdečními implantáty U pacientů s trvalým kardiostimulátorem (TKS) nebo s implantabilním kardioverter-defibrilátorem (ICD) je při endoskopické elektrokoagulaci preferováno použití bipolárních technik, které však nejsou běžně k dispozici. Monopolární elektrokoagulace je spojena s rizikem závažné srdeční arytmie. K minimalizaci rizika závažných komplikací je doporučeno zajištění vyjádření kardiologa, monitorace EKG a saturace O , zajištění dostupnosti zevního defibrilátoru a vyvarovat se aplikací proudu delších než – s. Elektromagnetické pole vznikající při elektrokoagulaci může TKS imitovat srdeční akci a u dependentního pacienta může vést k asystolii nebo vzniku komorových arytmií. Elektromagnetické pole vznikající při elektrokoagulaci může dia gnostickým algoritmům ICD imitovat výskyt komorové arytmie a vést k vydání výboje. Nejvyšší riziko je při elektrokoagulaci ve vzdálenosti < cm od stimulačního/ defibrilačního okruhu. K minimalizaci rizika komplikací při elektrokoagulaci v průběhu koloskopie je nutno před výkonem zjistit přítom-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

Hereditárny angioedém Doporučené postupy České akogastroenterologické príčina bolestí brucha společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii

nost TKS/ICD a případnou dependenci na kardiostimulaci, ověřit kontroly TKS ve stimulačním centru, monitorovat EKG a saturaci O po celou dobu výkonu a zajistit dosažitelnost zevního defibrilátoru. Pokud je to možné, je vhodné preferovat bipolární elektrokoagulaci, která však pro většinu endoskopických technik není běžně k dispozici. V případě monopolární metody by měla být indiferentní elektroda přiložena ve výrobci schváleném místě. Dále je vhodné se vyvarovat aplikací proudu > s, při nutnosti delší aplikace je vhodné je rozdělit s pauzami ≥ s. Rutinní použití magnetu není doporučeno, je možné pouze ve spolupráci ]. s kardiologem [ –

Seznam použitých zkratek ADR – adenoma detection rate APC – argonová plazmakoagulace ASA – kyselina acetylsalicylová ASGE – American Society of Gastrointestinal Endoscopy BBPS – Boston bowel preparation scale CD – Crohn’s disease CDEIS – Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity CRC – kolorektální karcinom CT – počítačová tomografie

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 523–538

DOAC – přímá orální antikoagulance EKG – elektrokardiografie EMR – endoskopická mukózní resekce EPE – endoskopická polypektomie ESD – endoskopická submukózní disekce ESGE – European Society of Gastrointestinal Endoscopy FAP – familiární adenomatózní polypóza FDA – Food and Drug Administration GIT – gastrointestinální trakt HGIN – intraepiteliální neoplazie vysokého stupně HNPCC – hereditární nepolypózní forma kolorektálního karcinomu (Lynchův syndrom) IBD – idiopatické střevní záněty ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor ICHS – ischemická choroba srdeční IN – intraepiteliální neoplazie INR – international normalised ratio LGIN – intraepiteliální neoplazie nízkého stupně LMWH – nízkomolekulární heparin LST – laterally spreading type (tumor) MAP – MYH asociovaná polypóza MR – magnetická rezonance NICE – Narrow Band Imaging International Colorectal Endoscopic classification PEG – polyetylenglykol PET-CT – počítačová tomografie kombinovaná s pozitronovou emisní tomografií SES-CD – Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease sm – povrchová submukózní invaze neoplazie (≤ μm)

TKS – trvalý kardiostimulátor TOKS – test na okultní krvácení ve stolici UC – ulcerózní kolitida

Literatura Uvedena na webové stránce časopisu www.csgh.info (příloha v PDF článku).

Doručeno/ Submitted: Přijato/ Accepted:

. .

MU Dr. Přemysl Falt, Ph.D. Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zálužanského / Ostrava faltprem@centrum.cz

SIMEPREVIRUM

Odhalte cestu k vyléčení *

Jednou denně v kombinaci s P/R** k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C G1. 1 Prokázaná účinnost u širokého spektra pacientů s chronickou hepatitidou C G1. 1-8 Jednoduché dávkování jedna tobolka jednou denně s ověřeným bezpečnostním proﬁlem. 1

Zkrácená informace o léčivém přípravku OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název přípravku: OLYSIO 150 mg tvrdé tobolky. Účinná látka: simeprevirum 150 mg v jedné tvrdé tobolce. Terapeutické indikace: Přípravek OLYSIO je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C (CHC) u dospělých pacientů. Dávkování a způsob podání: *Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150 mg tobolka jednou denně s jídlem. Přípravek OLYSIO je nutno používat v kombinaci s jinými léčivými přípravky pro léčbu CHC. Před zahájením léčby u pacientů s HCV genotypem 1a se doporučuje provést testování na NS3 Q80K polymorfismus. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Účinnost přípravku OLYSIO nebyla studována u pacientů nesoucích HCV genotypy 2, 3, 5 nebo 6. Nejsou k dispozici žádná klinická data o použití přípravku OLYSIO u opakované léčby pacientů, u kterých selhala léčba zahrnující HCV inhibitor proteázy NS3-4A. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) není nutná úprava dávky přípravku OLYSIO. Přípravek OLYSIO se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (ChildPugh třída B nebo C). Dekompenzace jater a selhání jater včetně fatálních případů, byly hlášeny z postmarketingového sledování u pacientů léčených přípravkem OLYSIO v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a v kombinaci se sofosbuvirem. Proto je nutné u pacientů, u nichž je zvýšené riziko dekompenzace jater nebo selhání jater, sledovat jaterní funkce před léčbou přípravkem Olysio v kombinaci a pokud je klinicky indikováno, tak i v průběhu léčby. Byly hlášeny případy bradykardie při užívání přípravku OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem a současně podávaným amiodaronem. Amiodaron lze použít pouze u pacientů, kteří užívají přípravek OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem, pokud jiná antiarytmika nejsou tolerována nebo jsou kontraindikována. Je-li současné použití amiodaronu považováno za nezbytné, je doporučeno pacienty pečlivě sledovat před zahájením léčby přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem. Kvůli dlouhému eliminačnímu poločasu amiodaronu je nutné náležitě sledovat i pacienty, kteří ukončili léčbu amiodaronem v uplynulých měsících a zahajují léčbu přípravkem OLYSIO v kombinaci se sofosbuvirem. Pro úplnou informaci viz

Souhrn údajů o přípravku (SPC). Interakce: Primární enzym, který se účastní biotransformace simepreviru je CYP3A4 a další léčivé přípravky mohou mít klinicky významné účinky na farmakokinetiku simepreviru prostřednictvím CYP3A4. Proto se nedoporučuje současné podávání přípravku OLYSIO s látkami, které jsou středními nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Jaterní vychytávání simepreviru je zprostředkováno OATP1B1. Inhibitory OATP1B1 mohou vyvolat mírné zvýšení plazmatických koncentrací simepreviru. Koncentrace ledipasviru a simepreviru jsou zvýšené, pokud je simeprevir podáván současně s ledipasvirem. Současné podávání se nedoporučuje. Pro úplnou informaci viz Souhrn údajů o přípravku (SPC). Fertilita, těhotenství a kojení: Odpovídající a dobře kontrolované studie se simeprevirem u těhotných žen nejsou k dispozici. Přípravek OLYSIO by měl být používán v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud předpokládaný přínos léčby převýší riziko. Pacientky ve fertilním věku musí používat účinnou formu antikoncepce. Není známo, zda se simeprevir nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/zastavit léčbu přípravkem OLYSIO při zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: OLYSIO nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: *Bezpečnostní profil simepreviru je u pacientů s infekcí HCV genotypu 4 a infekcí HCV genotypu 1 srovnatelný, pokud se podává buď v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem.*Simeprevir v kombinaci se sofosbuvirem: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence * 5% po 12 nebo 24 týdnech léčby) byla vyrážka, svědění, zácpa a fotosenzitivní reakce. Simeprevir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: Během prvních 12 týdnů léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (incidence * 5 %) nauzea, vyrážka, pruritus, dyspnoe, zvýšení hladiny bilirubinu a fotosenzitivní reakce. Ukončení léčby simeprevirem v důsledku nežádoucích účinků nastalo u 0,9 % pacientů léčených simeprevirem s peginterferonem alfa a ribavirinem. *Zvýšení hladiny bilirubinu není spojeno s žádným nežádoucím bezpečnostním nálezem na játrech. Nicméně dekompenzace jater a selhání jater, byly hlášeny z postmarketingového sledování během kombinované léčby s přípravkem OLYSIO. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Druh obalu: Matný promačkávací blistr obsahující 7 tobolek. Velikost balení: 7 nebo 28 tobolek. Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti balení. Doba použitelnosti: 2 roky. Držitel rozhodnutí o registraci: Janssen Cilag International NV, Beerse, Belgie. Registrační čísla: EU/1/14/924/001 (7 tobolek), EU/1/14/924/002 (28 tobolek). Datum revize textu: 08/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než začnete přípravek předepisovat, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC), která je dostupná na vyžádání. Úplná informace o přípravku je k dispozici v Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese: Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Tel: +420 227 012 254, fax: +420 227 012 328; www.janssen.com Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny také na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu. ***Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. * vyléčení z hepatitidy C bylo deﬁnováno jako setrvalá virologická odpověď (SVR) s nedetekovatelnou hladinou HCV RNA (< 25 IU/ml) na konci léčby a 24 týdnů po plánovaném ukončení léčby (EOT) ve studii fáze IIb a HCV RNA < 25 IU/ml nebo nedetekovatelná 12 týdnů po plánovaném EOT ve studii fáze lll ** peginterferon alfa a ribavirin Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Olysio 150 mg tvrdé tobolky, datum revize: 08/2016 2. Jacobson IM, et al. Hepatology. 2013; 58 (Supp 1): 756A–757A. Abstract 1122. 3. Forns X et al, Gastroenterology, 2014, epub. http://dx.doi.org/10.1053/j. gastro.2014. 02. 051. 4. Zeuzem S, et al, Gastroenterology, 2014, epub. http://dx.doi.org/10.1053/j. gastro.2013. 10. 058. 5. Dieterich D, et al. CROI 2014. Oral abstract 24. 6. Moreno C, et al. EASL 2014. Poster P1319. 7. Sulkoski M et al. J Hepatol. 2014; 60: S1–22. Oral presentation O7. 8. Lawitz E et al. J Hepatol. 2014; 60: S523–S537. Abstract O165.

PHCZ/OLYS/0416/0004(1)

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Zprávabrucha z akce

Vídeňské ozvěny Echoes from Vienna J. Špičák Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Nedávno skončený Evropský gastroenterlogický kongres UEG Week byl jako vždy výkladní skříní evropské gastroenterologie (a oborů, s nimiž se překrývá) a takto by měl sloužit jako inspirace pro její domácí rozvoj. Nezbývá než žasnout nad dynamikou vývoje. Ještě před lety byla organizace kongresu víceméně v rukou domácích pořadatelů a odrážela jejich individualitu. Dnes je vědecký program podřízen vědeckému výboru, který se podle přesných pravidel pravidelně obměňuje, vč. předsedy gastroenterologické federace. Volba vrcholných představitelů není výsledkem momentálních nálad a vnuknutí, předchází jí kuloární vyjednávání a strategické úvahy – není náhodou, že současným prezidentem federace je hepatolog a u nadcházejícího se uvažovalo o chirurgovi – cílem je dosáhnout širší spolupráce a zabránit přílišné atomizaci a autonomizaci jednotlivých podoborů. K volbě současného „president elect“ – Paul Fockens je muž širokého záběru, velkého charizmatu a explozivní energie (obr. ). Ještě před lety byl málo znám a do podvědomí vstoupil endosonografií. Díky mnoha aktivitám absentoval na přelomu milenia na schůzích výboru Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) a uvažovalo se o jeho odvolání, v dalším průběhu jeho aktivita natolik strašila endoskopické protagonisty, že přemluvili Horsta Neuhause, aby se tento ucházel o předsednictví ESGE a takto oddálil nástup Fockense do jedné z nejviditelnějších funkcí. Paul

Fockens opakovaně navštívil Prahu, naposledy patrně v rámci kongresu European Pancreatic Club. V příštím roce končí šestileté období, kdy rozhodnutím orgánů federace bylo určeno pořadatelství kongresu střídavě ve dvou městech – Vídni a Barceloně. Destinace slouží ovšem pouze jako kulisy, organizace vč. financí je přísně nadnárodní. Model se vyčerpal a zatímco Vídeň zůstává jako jedno ze samozřejmě zvažovaných center do budoucnosti i vzhledem k permanentnímu sídlu gastroenterologického logistického útvaru, Barcelona jako hostitel skončí. Příčinou jsou vysoké ceny hotelů v době kongresu, které majitelé zvedají až trojnásobně, a pokles účasti Asiatů, kteří – jak lidské – spojují odborný kongres s turistikou a opakovaná nabídka byť zajímavého místa činí účast ve srovnání s kongresy konanými v jiných lokalitách méně atraktivní. A na návštěvě to v loňském roce bylo patrné. Jako další kongresová města připadají v úvahu Amsterdam, Madrid, Mnichov a Berlín, jistě nikoli Londýn a Řím. Praha by měla opět šanci – bonusem je infrastruktura a rozumné ceny, diskriminací jednou pro vždy absence moderního prostorného kongresového centra. Až trestuhodné, bohužel však příznačné. I program kongresu se vyvíjí. Před lety byl postgraduální kurz nezajímavým satelitem, pak se přešlo na americký model, přičemž v každém dalším roce se přibrala paralelní sekce. To jistě umožňuje podrobnější informatiku, ovšem na úkor možnosti vstřebat no-

vinky v celé šíři oboru, a troufám si říci, že toho roku i na úkor kvality. To souvisí i s okázalým vzýváním mládí. Průměrný věk vyzvaných přednášejících jen málo překračuje let a po nedávno bývalých protagonistech, často s jedinečným charizmatem namátkou typu Malfertheinera, Neuhause či Hawkeyho, je jen malá poptávka. Více důležitým fenoménem než kvalita obsahu se stává kvalita angličtiny – mediteránci stojící u zrodu federace tím dostávají menší šanci. Pozoruhodné je, že v USA, ke kterým se odkazujeme, je to zřetelně jinak – rozhoduje kvalita a nikoli věk, takže pravidelnými řečníky zůstávají nestorové typu Bankse a Waye. Dalším rysem nastupující generace představitelů s hmatatelnými důsledky je ab-

Obr. . Současný „president elect” UEG Paul Fockens. Fig. . Current UEG „president elect” Paul Fockens.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 541– 542

Hereditárny Vídeňské ozvěny angioedém ako príčina bolestí brucha

sence sentimentu – pokud u předchozí generace byla patrná směrem k našemu regionu zvědavost a snad do určité míry i špatné svědomí, u současné generace to již neplatí. Při hodnocení každé individuality rozhoduje obsah – bibliografie, kvalitní komunikace a celková důvěryhodnost, jejíž parametry naše strana nenastavuje. Česká stopa byla poměrně málo zřetelná. Třicet prezentací je více než před lety, ale to jde ruku v ruce s bobtnají-

cím programem obecně. Srovnatelně velké země – Portugalsko, Belgie Izrael i Řecko – mají vědu a prezentační aktivitu na vyšší úrovni – každý zkušený si povšimne, že v Čechách náročnější gastroenterologický výzkum prakticky chybí. Obrat není v dohledu, akademické prostředí je jen málo motivující a kvalitní absolventi většinově odcházejí do zahraničí. Současná rada vlády pro vědu a výzkum dlouhodobě organizuje zejména dvě velká témata – hod-

nocení výzkumu a do budoucna ministerstvo pro vědu, které by celý proces mělo koordinovat. Při současném vývoji není vyloučeno, že za několik let bude jen málo k hodnocení a řízení. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. Klinika hepatogastroenterologie Transplacentrum, IKEM Vídeňská / Praha julius.spicak@ikem.cz

Partneři České gastroenterologické společnosti ČLS JEP Zlatí partneři

Stříbrný partner

Bronzoví partneři

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 541– 542

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Zprávabrucha z akce

. národní kongres gastrointestinální onkologie s mezinárodní účastí st

National Congress of Gastrointestinal Oncology with international participation P. Vítek

Beskydské gastrocentrum, Interní oddělení, Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o. Lékařská fakulta OU v Ostravě

Ve dnech .– . . se v hotelu Diplomat v Praze konal . národní kongres gastrointestinální onkologie s mezinárodní účastí. Vlastní akci předcházel . . jednodenní endoskopický workshop, který se konal na endoskopickém pracovišti I. interní kliniky Ústřední vojenské nemocnice (ÚVN) v Praze. Workshop zahrnoval výkony terapeutické endoskopie se zaměřením na léčbu časných neoplazií trávicího traktu. Bylo provedeno několik endoskopických resekcí metodami endoskopické mukózní resekce (EMR) i endoskopické submukózní disekce (ESD), radiofrekvenční ablace Barrettova jícnu s low-grade dysplazií a několik endosonografických zákroků.

Endoskopie prováděli lékaři z domácích pracovišť, hlavním zahraničním hostem akce pak byl profesor Wu Qi z Peking University Cancer Hospital, který provedl excelentní ESD v rektu a EMR v duodenu. Akce zaujala velmi dobrou organizací a vysokou kvalitou diskuze i obrazu, který byl přenášen do přednáškového sálu v areálu ÚVN. Od čtvrtka následoval vlastní odborný přednáškový program, který se po většinu kongresu odehrával ve dvou paralelních sekcích. Autor tohoto sdělení se proto mohl osobně zúčastnit pouze části přednášek, níže uvedený referát je tedy nutně inkompletní. Čtvrteční program byl věnován neoplaziím jícnu a žaludku. Přes narůstající

Obr. . Účastníci endoskopického workshopu v Ústřední vojenské nemocnici Praha. Fig. . Participants at the endoscopic workshop in the Military University Hospital Prague.

incidenci adenokarcinomu u nás zatím zůstává nejčastější neoplazií jícnu spinocelulární karcinom, u kterého je efektivní depistáž rizikových skupin. Monther Bajbouj z Mnichova v diskuzi zmínil, že v Německu je u všech nemocných s nádory hlavy a krku standardně prováděna gastroskopie k vyloučení duplicity v jícnu. V terapii časných stadií obou typů nádorů excelují metody endoskopické resekce, jejichž přehled precizně prezentoval Jan Martínek. Možnosti chirurgické léčby karcinomu jícnu shrnul Alexandr Pazdro a Jindřich Fínek společně s Miladou Zemanovou ve svých sděleních probrali neoadjuvantní či adjuvantní onkologickou terapii. Incidence karci-

Obr. . Současný prezident UEG Michael Manns při přednášce. Fig. . Current United European Gastroenterology president Michael Manns during his lecture.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 542– 546

Hereditárny 1. národní kongres angioedém gastrointestinální ako príčina bolestí onkologie brucha s mezinárodní účastí

nomu žaludku v ČR sice nadále klesá, chirurgické výkony se dle sdělení Miloslava Dudy provádějí na poměrně velkém počtu pracovišť. Kontroverzím chirurgické léčby karcinomu žaludku a gastroezofageální junkce bylo proto věnováno samostatné sympozium. Fantastickou přednášku o moderní molekulární klasifikaci karcinomu žaludku přednesl Florian Lordick z Lipska, prezident světového kongresu o karcinomu žaludku, který se bude konat v roce v Praze. Páteční program byl věnován hepatocelulárnímu karcinomu, pankreatobiliárním neoplaziím a problematice gastrointestinálních stromálních tumorů a neuroendokrinních tumorů. Současný prezident United European Gastroenterology, Michael Man ns z Hannoveru, prezentoval přínos nových léčebných režimů infekce viru hepatitidy C pro snížení výskytu jejich komplikací, především pak hepatocelulárního karcinomu. Následující sympozium bylo zaměřeno na pokroky v diagnostice a léčbě karcinomu pankreatu. Miroslav Zavoral zdůraznil nutnost rychlé diagnostiky u části pacientů s recentním pankreatogenním diabetes mellitus ve věku nad let, který je spojen s váhovým poklesem (DM T c). Vzhledem k tomu, že se tito pacienti prakticky nevyskytují v ambulancích gastroenterologů, bude nutno do diagnostiky zapojit diabetology a praktické lékaře. Tomáš Hucl podrobně rozebral prekurzorové léze karcinomu pankreatu a Miroslav Ryska pak chirurgickou léčbu tohoto onemocnění. Jan Mazanec ve svém sdělení precizně definoval Leedský protokol pro patologické zpracování a z něho vyplývající správný staging karcinomu v resekátu. Helmut Friess z Mnichova pak ve svém skvěle dokumentovaném sdě-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 542– 546

lení podpořil časnou resekci pankreatu i v případech bez histologické verifikace, v následné diskuzi pak zazněla řada podnětů pro zrychlení prezentace těchto nemocných na multioborových seminářích. V sobotu byl program zaměřen především na kolorektální karcinom a koloskopii. Ladislav Dušek prezentoval příznivá data o snižující se incidenci a mortalitě na kolorektální karcinom v ČR. Štěpán Suchánek ve svém sdělení potvrdil, že postupně dochází ke zvyšování pokrytí cílové populace screeningem, screeningový program v ČR probíhá v souladu s aktuálními evropskými doporučeními. Výzvou do budoucna je individualizace screeningu u pacientů s vyšším rizikem onemocnění, mezi které patří obezita, diabetes, metabolický syndrom a mužské pohlaví. Klíčovým nástrojem screeningu zůstává koloskopie, o jejich přínosech a rizicích hovořil Michal Kaminský z Varšavy, jehož práce významně posunuly monitoraci kvality koloskopie v klinické praxi. V současné době v Evropě probíhá několik prospektivních multicentrických studií, které by měly v horizontu – let zodpovědět otázku, zda screening s pomocí koloskopie jako jediné metody snižuje mortalitu na kolorektální karcinom. Kvalitě koloskopie bylo věnováno i samostatné sympozium, na kterém vystoupil Sergio Cadoni z Cagliari, který patří k průkopníkům vodou asistované koloskopie. Sdělení o očistě střeva přednesl Jiří Cyrany, standardem je dělené podání přípravného roztoku. Ivana Mikoviny Kajzrlíková podrobně prezentovala parametry kvality koloskopie, současným minimem je sledování adenoma detection rate, intubace céka a komplikací výkonu. Přemysl Falt pak dal návod, jak si poradit v případech obtížné ko-

loskopie. Faktory, které predikují obtížnou koloskopii, jsou ženské pohlaví, nízký body mass index, anamnéza pánevní operace a anxiozita pacienta před výkonem. Martin Liberda pečlivě rozebral současná doporučení pro vedení antitrombotické terapie v období kolem koloskopie. Kromě standardních přednáškových sekcí byl kongres doplněn interaktivními prezentacemi zajímavých kazuistik z klinické praxe, elektronickou prezentací vítězných posterů a snídaněmi s experty. Mezioborová platforma kongresu vyvolala velmi živou diskuzi mezi gastroenterology, chirurgy, patology, radiology, onkology a dalšími odbornostmi. Na akci se celkem registrovalo lékařů, v přednáškových sálech bylo plno. Organizátoři zajistili účast špičkových zahraničních expertů a je dobrou zprávou, že některé z nich budeme moci u nás přivítat i v příštím roce na kongresu České gastroenterologické společnosti (ČGS) v Ostravě. Pokud Vám v nabitém programu kongresu některé sdělení uniklo, můžete se s ním seznámit v prosinci na stránkách videoknihovny ČGS (http://video. endoscopy.cz). Co říci závěrem? První ročník Národního kongresu gastrointestinální onkologie byl skutečně nebývale úspěšný, je proto potřeba především poděkovat organizátorům v čele s Miroslavem Zavoralem za skvěle odvedenou práci. Již nyní se můžeme těšit na druhý ročník, který se bude konat v Praze v roce . MUDr. Petr Vítek, Ph.D., MBA Beskydské gastrocentrum Interní oddělení Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o. El. Krásnohorské Frýdek-Místek vitekp@nemfm.cz

Usmívám se i po 12 týdnech

Léčba chronické hepatitidy C1,2

HODNOTY SVR12* PŘI DOPORUČENÉM DÁVKOVÁNÍ U PACIENTŮ S GT1b – ANALÝZA POOLOVANÝCH DAT1,2

bez RBV

12 TÝDNŮ

viekirax® a exviera®

RBV = ribavirin *SVR byla primárním endpointem účinnosti definovaným jako stanovení vyléčení HCV ve studiích fáze 3 a byla stanovena jako nedetekovatelná HCV RNA 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12)

Zkrácené informace o léčivém přípravku Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje ombitasvirum 12,5 mg, paritaprevirum 75 mg a ritonavirum 50 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka přípravku Viekirax je dvě tablety 12,5 mg / 75 mg / 50 mg jednou denně s jídlem. Viekirax je třeba užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou*: Viekirax + Exviera (dasabuvir) 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + Exviera (dasabuvir) + ribavirin 24 týdnů, pacienti s genotypem 4 bez cirhózy: Viekirax + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 4 s kompenzovanou cirhózou: Viekirax + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Viekirax a dasabuvir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Viekirax v kombinaci s ribavirinem je doporučen u infekce genotypu 4. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Viekirax upravovat. Viekirax se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B).* Přípravek Viekirax je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; těžká porucha funkce jater; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; společně s přípravkem Viekirax se nesmí podávat léčivé přípravky, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A a jejichž zvýšené plasmatické hladiny jsou spojeny se závažnými nežádoucími účinky (např. alfuzosin, amiodaron, astemizol, terfenadin, cisaprid, kolchicin, ergotamin, kyselina fusidová, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, midazolam p.o., triazolam, pimozid, kvetiapin, chinidin, salmeterol, sildenafil, tikagrelor. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru a snížení jejich terapeutického účinku a nesmí se podávat společně s přípravkem Viekirax. V případě společného podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho s přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. kobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, sachinavir, tipranavir, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, konivaptan aj), se očekává zvýšení plasmatické koncentrace paritapreviru a nesmí se proto podávat společně s přípravkem Viekirax. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Viekirax s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Monoterapie přípravkem Viekirax se nedoporučuje, musí se užívat v kombinaci s jinými léčivými přípravky určenými k léčbě infekce chronické hepatitidy C (dasabuvirem a/nebo ribavirinem). Účinnost přípravku Viekirax nebyla stanovena u pacientů s genotypy HCV 2, 3, 5 a 6. Během klinických hodnocení přípravku Viekirax a dasabuviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Viekirax s flutikasonem nebo jinými glukokortikoidy, které jsou metabolizovány CYP3A4. Použití se statiny: Očekává se, že Viekirax s dasabuvirem zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Nízké dávky ritonaviru, který je součástí fixní dávky kombinace v přípravku Viekirax, může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy. Pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být přípravkem Viekirax léčeni. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Viekirax se může podávat společně s dasabuvirem nebo bez něho. Při společném podávání tyto látky na sebe vzájemně působí, je proto třeba vzít v úvahu jejich interakční profil v kombinaci. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho a s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam, blokátory kalciových kanálů (např. nifedipin, diltiazem, verapamil) a trazodon. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin), fexofenadin, repaglinid a antagonisté receptoru pro angiotenzin II (např. valsartan). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání kombinace Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Viekirax může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Viekirax s dasabuvirem nebo bez něho společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Viekirax společně s dasabuvirem nebo bez něho může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Je třeba dbát opatrnosti při společném podávání přípravku Viekirax s léčivými přípravky, které jsou současně inhibitory CYP3A4 i inhibitory mnohočetných transportérů (P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/ OATP1B3). Tyto léčivé přípravky mohou vykázat klinicky relevantní zvýšení expozice paritapreviru (např. ritonavir s atazanavirem, erytromycin, diltiazem nebo verapamil). Silné inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 a/nebo OATP1B3 mohou zvýšit expozici paritapreviru. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/982/001. Poslední revize textu: 04/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Zkrácené informace o léčivém přípravku EXVIERA 250 mg potahované tablety Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasabuvirum 250 mg. Indikace: V kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C u dospělých. Dávkování a doba léčby: Doporučená dávka dasabuviru je 250 mg (jedna tableta) dvakrát denně (ráno a večer). Exviera se nesmí podávat formou monoterapie, je třeba ho užívat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky určenými k léčbě HCV. Doba trvání kombinované terapie: pacienti s genotypem 1b bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou*: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a bez cirhózy: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 12 týdnů; pacienti s genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou: Exviera + Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + ribavirin 24 týdnů. Zvláštní populace: U pacientů s infekcí genotypem 1 HCV a po transplantaci jater se doporučuje podávat přípravek Exviera a ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir v kombinaci s ribavirinem po dobu 24 týdnů. Na počátku je vhodné podat nižší dávku ribavirinu. U pacientů s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) není třeba dávku přípravku Exviera upravovat. Exviera se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B)*. Exviera se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C). Pro další informace ohledně dávkování viz SPC. Kontraindikace: hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocné látky; použití léčivých přípravků s ethinylestradiolem; v případě společného podávání přípravku Exviera s přípravky, které jsou silnými nebo středně silnými enzymovými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin, etravirin, enzalutamid, mitotan, rifampicin, třezalka), se očekává snížení plasmatické koncentrace dasabuviru a snížení jeho terapeutického účinku; tyto induktory jsou kontraindikovány. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, mohou zvýšit koncentraci dasabuviru v plasmě a společně s přípravkem Exviera se nesmí podávat (gemfibrozil). Kontraindikace s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem viz SPC tohoto přípravku. Těhotenství a kojení: Při užívání přípravku Exviera s ribavirinem je třeba s extrémní opatrností dbát na to, aby pacientky a partnerky pacientů neotěhotněly. Účinnou formu antikoncepce je třeba používat 7 měsíců po ukončení léčby ribavirinem. Zvláštní upozornění: Byla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Exviera v kombinaci s ombitasvirem/paritaprevirem /ritonavirem a s ribavirinem či bez něho. Společné podávání přípravku Exviera s ostatními antivirotiky nebylo studováno, a proto je nelze doporučit. Během klinických hodnocení dasabuviru a ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s ribavirinem či bez něho došlo u přibližně 1 % subjektů k přechodnému zvýšení ALT na více než pětinásobek horní meze běžných hodnot. Zvýšení ALT byla asymptomatická a docházelo k nim obvykle během prvních 4 týdnů léčby. Hladiny ALT při dalším podávání během přibližně dvou týdnů od zvýšení poklesly. Použití se statiny: Očekává se, že dasabuvir s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zvýší expozici rosuvastatinu více než 3násobně. Pokud je léčba rosuvastatinem během terapie nutná, maximální denní dávka rosuvastatinu nemá přesáhnout 5 mg. Vzhledem k tomu, že Exviera se doporučuje v kombinaci s paritaprevirem/ombitasvirem/ritonavirem a že ritonavir může u pacientů s koinfekcí HIV bez pokračující antiretrovirové terapie vyvolat rezistenci na inhibitory proteázy, pacienti s koinfekcí HIV bez supresivní antiretrovirové terapie nemají být dasabuvirem léčeni. Při koinfekci HIV je třeba pečlivě zvažovat lékové interakce. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených přípravkem Exviera s kombinací ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s ribavirinem či bez něho hlášeny případy jaterní dekompenzace a selhání jater, včetně transplantace jater nebo fatálního průběhu. U většiny pacientů s těmito závažnými projevy se již před zahájením terapie projevovaly příznaky pokročilé nebo dekompenzované cirhózy. Přestože je kvůli výchozímu pokročilému onemocnění jater obtížné zjistit příčinnou souvislost, potenciální riziko nelze vyloučit. U pacientů s cirhózou: monitorujte klinické známky a příznaky jaterní dekompenzace (například ascites, jaterní encefalopatii, krvácení z varixů); laboratorní jaterní testy včetně koncentrace přímého bilirubinu je třeba provést na počátku léčby, během prvních 4 týdnů od jejího zahájení a poté tak, jak to bude klinicky indikováno; u pacientů s projevy jaterní dekompenzace léčbu přerušte.* Pro další informace viz SPC. Interakce: Dasabuvir musí být vždy podáván společně s ombitasvirem/paritaprevirem/ritonavirem. Zvýšené pozornosti je třeba dbát při podání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A, toto podání může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků a tedy nutnou úpravu jejich dávkování. Jedná se zejména o cyklosporin, takrolimus, amlodipin, rilpivirin, alprazolam. Stejně je třeba přistupovat ke společnému podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 nebo OCT1, tj. statiny (pravastatin, rosuvastatin). Úprava dávky/klinické monitorování je třeba při společném podání přípravku Exviera a léčivých přípravků, které jsou substráty BCRP, tj. sulfasalazin, imatinib a rosuvastatin. Exviera může zvýšit plasmatickou expozici léčivým přípravkům, které jsou citlivé na změnu aktivity P-gp ve střevě (jako např. digoxin, dabigatran-etexilát). Podávání přípravku Exviera společně s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány přes UGT1A1, má za následek zvýšení plasmatických koncentrací takových léčivých přípravků (furosemid); u léčiv s úzkým terapeutickým indexem (např. levothyroxin) se doporučuje rutinní klinické monitorování. Podávání přípravku Exviera může snížit expozici léčivých přípravků, které jsou metabolizovány přes CYP2C19 (např. omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenytoin), což může vyžadovat úpravu dávky/klinické monitorování. Mezi látky, které mohou zvyšovat expozici dasabuviru a mají být používány s opatrností, patří teriflunomid a deferasirox. Nežádoucí účinky: Velmi časté nežádoucí účinky: insomnie, pruritus, únava, astenie. Časté: anemie. Během klinických studií se vyskytly laboratorní abnormality (zvýšení ALT v séru, zvýšení bilirubinu v séru). Uchovávání: žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: PVC/PE/PCTFE blistr s Al fólií, balení obsahuje 56 tablet. Vícečetné balení obsahuje 4 balení po 14 tabletách. Držitel rozhodnutí o registraci: AbbVie Ltd., Maidenhead, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/14/983/001. Poslední revize textu: 04/2016. Přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku dříve, než jej předepíšete. *Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. AbbVie, s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice. Tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz Reference: 1. SPC Viekirax®. 2. SPC Exviera®.

AbbVie s.r.o., Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 – Nové Butovice, tel.: 233 098 111, fax: 233 098 100, www.abbvie.cz

CZHCV160106a

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Komentáře brucha

Výběr z mezinárodních časopisů

Abstrakta článků ke stažení zde:

http:

You can download the abstracts here:

The selection from international journals Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: first results of a phase Ib/IIa study Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N et al J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep.

Léčba chronické hepatitidy D myrcludexem B – první výsledky studie fáze Ib/IIa Myrcludex B je inhibitorem vstupu inaktivující natrium taurocholát kotransportní polypeptid receptoru viru hepatitidy B (HBV) a hepatitidy D (HDV). V této pilotní studii bylo pacientů s chronickou HDV randomizováno ( : : ) do skupin léčených Myrcludexem B nebo pegylovaným interferonem  (Peg-IFN- a) nebo jejich kombinací. Virologická a biochemická odpověď a vedlejší účinky byly hodnoceny po a týdnech. Myrcludex B byl dobře tolerován a nedošlo k žádné vážné nežádoucí příhodě. HDV RNA klesla po týdnech významně ve všech třech skupinách, HDV RNA se stala negativní vždy u dvou pacientů ze skupin léčených Myrcludexem B a Peg-IFN- a a u pěti pacientů léčených kombinací Myrcludex B + Peg-IFN- a. HBV DNA významně klesla po týdnech ve skupině Myrcludex B + Peg-IFN- a. V kohortě léčené Myrcludexem B došlo k významnému poklesu alaninaminotransferázy u šesti z osmi pacientů. Model virové kinetiky naznačoval silný synergický efekt myrcludexu B a Peg-IFN- a pro HDV i HBV.

Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A et al J Hepatol ; ( ): – . doi: .

/j.jhep.

Časný výskyt a rekurence hepatocelulárního karcinomu u pacientů s HCV cirhózou léčených přímo působícími antivirotiky Tato studie hodnotila časný výskyt a rekurenci hepatocelulárního karcinomu (HCC) u pacientů s HCV cirhózou, bez HCC, léčených přímo působícími antivirotiky (DAA – direct acting antivirals), kteří byli sledováni týdnů. Celkem pacientů mělo HCC v osobní anamnéze. Léčba DAA vedla k setrvalé virologické odpovědi u % pacientů. V průběhu follow-up byl HCC diagnostikován u pacientů ( , %), u z ( , %) pacientů s HCC v osobní anamnéze a u devíti z ( , %) pacientů bez předchozího HCC. Child-Pugh třída (p = , ; OR , ; % CI , – , ) a anamnéza HCC (p < , ; OR , ; % CI , – , ) byly nezávisle asociované s rozvojem HCC. Nezdá se, že by léčba DAA u pacientů s HCV cirhózou snižovala riziko výskytu HCC a u pacientů s HCC v anamnéze zůstává riziko časné rekurence HCC vysoké.

Metabolic and hepatic eﬀects of bloodletting in dysmetabolic iron overload syndrome: a randomized controlled study in patients. Lainé F, Ruivard M, Loustaud-Ratti V et al Hepatology . In press. doi: . /hep.

Metabolické a jaterní účinky venepunkcí u dysmetabolického syndromu přetížení železem – randomizovaná kontrolovaná studie u pacientů Dysmetabolický syndrom přetížení železem (DIOS – dysmetabolic iron overload syndrome) je běžnou příčinou hyperferitinemie zodpovídající za mírný vzestup zásobního železa u pacientů s inzulinovou rezistencí. V této prospektivní randomizované kontrolované studii (NCT ) u nediabetických pacientů s DIOS s obsahem jaterního železa > μmol/g dle magnetické rezonance byly porovnány metabolické a jaterní změny po jednoleté udržovací léčbě hladin sérového feritinu < μg/l mezi skupinou léčenou venepunkcemi a režimovými opatřeními (n = pacientů) oproti skupině s jen režimovými opatřeními (n = pacientů). Na konci studie byla u pacientů léčených venepunkcemi hodnota feritinu ± μg/l po odstranění , ± , l krve vs. ± μg/l (p < , ), glykemie , ± , vs. , ± , mmol/l (p = , ), tělesná hmotnost + , ± , % vs. – , ± , % (p = , ), HOMA index inzulinové rezistence , vs. , (p = , ), alaninaminotransferáza ± vs.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 547–550

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

IU/l (p = , ), aspartátaminotransferáza ± vs. ± IU/l (p = , ), -glutamyltransferáza ± vs. IU/l (p = , ), Fatty Liver Index , ± , vs. , ± , (p = , ) a FIB- skóre , ± , vs. , ± , (p = , ). U , % pacientů ze skupiny léčené venepunkcemi se vyskytla únava oproti , % kontrol (p < , ). U pacientů s DIOS nevede léčba venepunkcemi ke zlepšení metabolických a jaterních parametrů, je spojena se vzestupem tělesné hmotnosti a nemá očekávanou toleranci. Trvalá režimová opatření zůstávají první terapeutickou intervencí u DIOS. ± ±

Testosterone therapy increases muscle mass in men with cirrhosis and low testosterone: a randomised controlled trial Sinclair M, Grossmann M, Hoermann R et al J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep.

Léčba testosteronem zvyšuje svalovou hmotu u mužů s cirhózou a nízkou hladinou testosteronu – randomizovaná klinická studie Nízká hladina testosteronu a sarkopenie jsou běžné u mužů s cirhózou a jsou spojené se zvýšenou mortalitou. Cílem této měsíční, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie bylo posoudit účinek podávání intramuskulárního testosteron undekanoátu u mužů s cirhózou a nízkou hladinou sérového testosteronu na svalovou hmotu a další parametry. Složení těla bylo hodnoceno rentgenovou absorptiometrií v úvodu a po šesti a měsících. V době konce studie byla apendikulární netuková hmota významně vyšší u pacientů léčených testosteronem (střední adjustovaný rozdíl, MAD (mean adjusted diﬀerence) + , kg; CI + , ; + , kg; p = , ). U pacientů léčených testosteronem byla významně vyšší celková netuková tkáň (MAD + , kg; CI + , ; + , kg; p = , ), nižší tuková tkáň (MAD – , kg; CI – , ; – , ; p < , ), vyšší celková kostní hmota (MAD + , kg; CI + , ; + , kg; p = , ) a kostní denzita krčku femuru (MAD + , bodů; CI + , ; + , ; p < , ). Ve skupině léčené testosteronem byla vyšší hodnota hemoglobinu (MAD + , g/ l; CI + , ; + , g/ l; p = , ) a nižší procento glykovaného hemoglobinu (MAD – , %; CI – , ; – , ; p = , ). Ve skupině léčené testosteronem byl trend k nižší mortalitě ( vs. , %; p = , ). U pacientů léčených testosteronem nebyl vyšší výskyt vedlejších účinků. Léčba testosteronem u mužů s cirhózou a nízkou hladinou testosteronu bezpečně zvyšuje svalovou hmotu, kostní hmotu a hemoglobin a snižuje tukovou hmotu a glykovaný hemoglobin.

Endoscopist characteristics that influence the quality of colonoscopy Jover R, Zapater P, Bujanda L et al Endoscopy ; ( ): – . doi:

/s-

Vlastnosti endoskopisty, které ovlivňují kvalitu koloskopie Základním parametrem k měření kvality koloskopie je počet zachycených adenomů (ADR – adenoma detection rate). Tento objektivní parametr je závislý na řadě dalších faktorů, jakými jsou počet intubací céka, vytahovací čas přístroje, stupeň střevní přípravy, technika koloskopie či použití sedace. Zajímavou studii provedli autoři ze Španělska, kteří analyzovali charakteristiky endoskopistů a jejich vliv na ADR. Jednalo se o prospektivní randomizovanou studii v rámci projektu Colonprev, do které bylo zapojeno endoskopistů. Tito endoskopisté provedli v období – celkem koloskopií. Všichni zúčastnění endoskopisté vyplnili dotazník o svých osobních charakteristikách a dosaženém vzdělání. Do analýzy bylo zahrnuto: věk, pohlaví, exkluzivní věnování endoskopii min. jeden rok, doba praxe od skončení lékařské fakulty, doba praxe od atestace, celkový počet koloskopií během celé kariéry, počet koloskopií během posledního roku a počet vzdělávacích aktivit během posledního roku. Pomocí multivariantní analýzy bylo zjištěno, že mezi faktory spojené s vyšším ADR patřily pouze věk (OR , ; p = , ) a celkový počet koloskopií během celé kariéry (OR , ; p = , ). Exkluzivní věnování endoskopii min. jeden rok vedlo k vyššímu záchytu proximálních adenomů (OR , ; p = , ), nicméně zajímavým nálezem bylo, že počet koloskopií během posledního roku nebyl spojen s lepší kvalitou koloskopie.

Use of automated irrigation pumps improves quality of bowel preparation for colonoscopy Ravi S, Sabbagh R, Antaki F World J Gastrointest Endosc

; ( ):

–

. doi:

/wjge.v .i .

Použití automatických oplachovacích pump během koloskopie zlepšuje kvalitu střevní přípravy Zavedení automatického oplachovacího systému, který je ovládán nožním pedálem a je připojen k pomocnému kanálu endoskopů nové generace, do značné míry nahradilo manuální metodu oplachování. Jeho použití je spojeno s kratší dobou

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 547–550

Hereditárny angioedém Výběr zako mezinárodních príčina bolestí časopisů brucha

vyšetření a s pohodlnějším provedením výkonu. Autoři z amerického Detroitu sledovali vliv automatického oplachovacího systému endoskopu na hodnocení kvality střevní přípravy a kvalitu koloskopie pomocí počtu zachycených adenomů (ADR – adenoma detection rate). Jednalo se o retrospektivní studii, do které bylo zahrnuto koloskopií ve čtyřměsíčním období. Automatický oplachovací systém byl použit u koloskopií. Pomocí multivariantní analýzy bylo zjištěno, že použití automatického oplachovacího systému během koloskopie vedlo k vyššímu podílu adekvátní střevní přípravy ( , vs. , %; p < , ), nicméně míra detekce adenomů (ADR) nebyla významně ovlivněna. Tato studie potvrzuje, že manuální oplachování během koloskopie v dnešní době již nemá opodstatnění a měla by být považována za obsolentní.

Histologic intestinal metaplasia and endoscopic atrophy are predictors of gastric cancer development after Helicobacter pylori eradication Schichijo S, Hirata Y, Niikura R Gastointest Endosc ; ( ):

–

. doi:

/j.gie.

Intestinální metaplazie a atrofie jsou prediktory vývoje karcinomu žaludku po eradikaci Helicobacter pylori Eradikace H. pylori je účinná v redukci výskytu karcinomu žaludku. Nicméně i po eradikaci se karcinom žaludku vyvíjí. Satoki Schichijo společně se svými kolegy z Tokijské univerzity v Japonsku provedli kohortní studii k objasnění rizikových faktorů karcinomu žaludku po úspěšné eradikační terapii H. pylori. Od června do prosince byly zhodnoceny histologické a endoskopické nálezy gastritidy a byla provedena eradikace H. pylori u pacientů bez historie karcinomu žaludku. Pacienti byli klasifikováni podle lokalizace intestinální metaplazie (IM) následovně: bez IM (IM skupina A), IM pouze v antru (IM skupina B), IM v těle (IM skupina C). Atrofie byla endoskopicky hodnocena podle klasifikačního systému Kimura-Takemoto. Hodnocena pak byla incidence karcinomu žaludku. Celkem pacientů podstoupilo následně endoskopii, průměrná délka sledování byla , ± , roku. Karcinom žaludku se vyvinul u pacientů ( intestinálního typu). Kumulativní pětiletý výskyt karcinomu žaludku byl celkem , ; , ; , a , % v IM skupinách A, B a C, a , ; , a % ve skupině s žádnou/mírnou, středně těžkou a těžkou atrofií. Ve srovnání s IM skupinou A byl poměr rizik (hazard ratio) pro IM skupinu B , ( % CI , – ) a pro IM skupinu C byl , ( % CI , – ). Ve srovnání se skupinou s žádnou/mírnou atrofií činil poměr rizik pro skupinu s těžkou atrofií , ( % CI , – ). Závěrem lze říci, že pacienti s intestinální metaplazií nebo těžkou atrofií mají vyšší riziko vzniku karcinomu žaludku po eradikaci H. pylori.

Endoscopic risk factors for neoplastic progression in patients with Barrett’s oesophagus Bureo GA, Bergman JJ, Pouw RE et al United European Gastroenterol J ; ( ):

–

Endoskopické rizikové faktory neoplazie u pacientů s Barretovým jícnem Barretův jícen je prekurzorovou lézí adenokarcinomu jícnu. Vzhledem k všeobecně špatné prognóze jsou pacienti s Barretovým jícnem pravidelně endoskopicky sledováni se snahou zachytit neoplastické léze v kurabilním stadiu. Pacienti s non-dysplastickým Barretovým jícnem mají riziko vzniku adenokarcinomu , %, u high-grade dysplazie (HGD) je riziko %. Pětileté přežití u pacientů s adenokarcinomem se pohybuje od do %. Doporučení navrhují pravidelné sledování co – let u pacientů s non-dysplastickým Barretovým jícnem a – měsíců u pacientů s low-grade dysplazií (LGD). Účinnost endoskopického dohledu je však spojena s obtížným odhalením časných lézí. Efektivnost tohoto sledování by mohla být zvýšena použitím endoskopických a klinických charakteristik ke stratifikaci faktorů do nízko- a vysokorizikových. Dřívější studie prokázaly určité endoskopické a klinické faktory, které mohou vést k maligní progresi, a které by mohly být použity ke stratifikaci rizika. Patří mezi ně délka Barretova jícnu, přítomnost erozivní ezofagitidy či hiátové hernie, LGD, gastroezofageální reflux, kouření, body mass index a užívání inhibitorů protonové pumpy, statinů a nesteroidních protizánětlivých léků. Vedle získávání endoskopických charakteristik bude další úsilí směřováno k identifikaci biologických markerů k předvídání rizika maligní progrese. Ačkoli výše uvedené nástroje pomáhají při identifikaci pacientů s Barretovým jícnem a rizikem maligní progrese, je zde velká skupina pacientů s adenokarcinomem jícnu, bez endoskopického dohledu. Chceme-li zastavit rostoucí výskyt, je třeba vyhledávat pacienty s Barretovým jícnem a dále je sledovat. Endoskopické sledování Barretova jícnu v pravidelných intervalech vede k časnému záchytu možných neoplastických změn v jejich kurabilním stadiu. Účinnost tohoto sledování lze zlepšit rozpracováním klinických a endoskopických charakteristik rizik. Výraznou úlohu v tomto hraje délka Barretova jícnu, kdy segmenty nad cm nesou zvýšené riziko rozvoje ma-

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 547–550

Hereditárny Výběr z mezinárodních angioedémčasopisů ako príčina bolestí brucha

lignity. Kromě toho přítomnost LGD v biopsii je také spojena s významným rizikem rozvoje HGD či přímo adenokarcinomu. V tomto případě je nutná endoskopická kontrola každých – měsíců s event. profylaktickým snesením léze metodou radiofrekvenční ablace.

Prediction of low bone mineral density in patients with inflammatory bowel diseases Schüle S, Rossel JB, Frey D et al United European Gastroenterol J

; ( ):

–

Predikce nízké kostní minerální denzity u pacientů s nespecifickými střevními záněty Nízká kostní minerální denzita zůstává častým problémem u pacientů trpících nespecifickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease). Doposud neexistuje všeobecná dohoda ohledně screeningu osteoporózy u IBD pacientů. Osteoporóza a s ní spojené riziko fraktur u pacientů s IBD je zvýšené asi o – % ve srovnání s kontrolní skupinou. Rizikové faktory pro sníženou minerální kostní denzitu u pacientů s IBD zahrnují aktivitu a závažnost střevního zánětu, užívání systémových steroidů a střevní malabsorbce vedoucí k deficienci kalcia a vitaminu D. Na nízké kostní denzitě se dále uplatňují nízký body mass index (BMI), pokročilý věk, kouření cigaret, příjem alkoholu a nízká pohybová aktivita. Ne všechny z výše zmíněných rizikových faktorů jsou ale důsledně identifikovány ve všech doposud provedených studiích. Současná guidelines navrhují na základě různých doporučení provádět screening osteoporózy u vysokorizikových jedinců. Jednotlivá doporučení se ale odlišují. Všechna se ale shodují v jedné věci, a to že DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) scan mají podstoupit pacienti, kteří užívají signifikantní množství steroidů déle než tři měsíce nebo pokud pacienti trpí na rekurentní a/nebo perzistující aktivní nemoc. Skupina kolem S. Schuleho využila data z prospektivní dlouhotrvající švýcarské IBD studie SIBDC, přičemž k dispozici bylo celkem pacientů, aby ohodnotila rizikové faktory vzniku osteoporózy u IBD pacientů. Přítomnost osteoporózy/osteopenie byla zaznamenána u pacientů ( , %). Na základě multivariantní analýzy se rizikové faktory nízké minerální kostní denzity omezily na sedm parametrů: IBD diagnóza, věk, BMI, aktivita nemoci, kortikosteroidy, perianální nemoc vč. fistuly a malabsorpční syndrom. K vyčlenění preexitující osteopenie/osteoporózy byla provedena sekundární analýza, která vymezila pouze pacienty s primozáchytem nízké kostní minerální denzity. Z pacientů tak bylo vyloučeno pacientů. Výsledný model byl vysoce podobný předchozím výsledkům a celkem šest ze sedmi z výše zmíněných rizikových faktorů pro nízkou minerální kostní denzitu bylo potvrzeno. Konkrétní IBD diagnóza nebyla v sekundární analýze signifikantní. Autoři studie vypočítali senzitivitu % a specificitu % pro zjištění nízké kostní minerální denzity při využití výše zmíněných rizikových faktorů. Pozitivní prediktivní hodnota byla pouze %, zatímco negativní prediktivní hodnota až %. Celkem pacientů mělo provedeno DXA scan a diagnóza osteoporózy/osteopenie byla potvrzena u z nich ( %). Studie prokázala korelaci mezi aktivitou nemoci a vznikem osteoporózy/osteopenie. Ve většině dříve provedených studií tato korelace potvrzena nebyla. Doposud nejsou stanovena přesná kritéria ke screeningu pacientů s IBD a rizikem vzniku osteoporózy/osteopenie. Rizikové faktory vzniku osteoporózy/osteopenie stanovené v této studii by mohly být potenciálně využívané k limitaci screeningu osteoporózy/osteopenie u pacientů s IBD. Díky vysoké negativní prediktivní hodnotě by tak mohly omezit provádění nepotřebých DXA scanů. Články vybrali a komentovali MUDr. Mgr. Irena Hejlová¹, MUDr. Tomáš Grega², MUDr. Vincent Zoundjiekpon³, MUDr. Veronika Psárová³, MUDr. Michal Štěpán³, MUDr. Lukáš Bača³ ¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha ² Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha ³ Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 547–550

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Kvíz

Správná odpověď na kvíz Diferenciální diagnóza – Crohnova choroba nebo hypersekreční stav podmíněný hypergastrinemií? Podle průběhu nemoci, endoskopického nálezu a odpovědi na medikamentózní terapii se domnívám, že diagnóza Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease) je velmi nepravděpodobná. Obvyklé chování CD v proximální lokalizaci spočívá ve vzniku exulcerovaných stenóz na podkladě proliferace hladké svaloviny a rozšíření (infiltrace) submukózy. Charakter vředů je v pokročilé fázi CD odlišný od těch, které byly popsány u tohoto pacienta. U CD jsou vředy lineární, orientované s podélnou osou střeva, nejčastěji na mezenteriální straně, jsou úzké a hluboké, v některých případech s hyperplazií a regenerací okolní sliznice mohou indukovat obraz „dlažebních kostek“ (cobble stones). Téměř vždy je u těchto nemocných v laboratorním obraze přítomna nápadná zánětlivá odpověď s elevací CRP a vysokou exkrecí fekálního kalprotektinu. Při vyšetření zobrazovacími metodami (USG/CT/MR) bývají postiženy také další segmenty v proximální části střeva nebo i v oblasti anorektální. Úporně recidivující ataky masivního krvácení do trávicí trubice jsou pro CD zcela neobvyklé. Jakýkoli efekt léčby azathioprinem, byť je v poslední době v odborném fóru velmi kriticky hodnocen, zcela chybí. U nemocného je přítomna celá řada známek, které jsou pro uvedenou diagnózu zcela výjimečné a naopak typické atributy CD v uvedeném případu chybí nebo nebyly vůbec zaznamenány. Kapslová endoskopie je pro diagnostiku CD málo spo-

lehlivá, může se uplatnit u nemocných, kteří mají typickou symptomatologii, pozitivní laboratorní známky zánětu (fekální kalprotektin, CRP) a/nebo sérologický nález (ASCA protilátky), avšak dostupná zobrazovací vyšetření neprokázala žádné odchylky na trávicí trubici. Rovněž přesná lokalizace zjištěných změn nebo vředů je pomocí kapslové endoskopie velmi svízelná. Podle všeho se jedná o hypersekreční stav podmíněný hypergastrinemií, který vedl ke vzniku nehojících se a komplikovaných peptických vředů. Po rozsáhlé subtotální gastrektomii s ponecháním malého pahýlu žaludku je nutné očekávat, že při fyziologických poměrech neurohumorální regulace žaludeční sekrece bude produkce gastrinu téměř nulová. Normální hodnoty uprostřed rozmezí ukazují, že významné množství tohoto hormonu je trvale produkováno nejspíše v extragastrické lokalizaci. Nadměrnou stimulaci zbylé kyselinotvorné sliznice žaludku gastrinem podporuje to, že po extenzivní resekci žaludku je stále zachovaná velká sekrece kyseliny solné, což bylo verifikováno okamžitou reakcí na podání Kongo červeně, jinými slovy za bazálních podmínek i při léčbě běžnými dávkami IPP bylo pH obsahu v žaludečním pahýlu hluboko pod hodnotou , . Vysvětlení je možné hledat v účincích gastrinu, který vedle stimulace sekrece parietálními buňkami působí také jako trofický hormon a vede k proliferaci kyselinotvorné žaludeční

sliznice. Charakter a lokalizace vředů jsou u nemocného omezeny pouze na ty partie, kde je maximální kyselost žaludečního obsahu, tj. na oblast gastroenteroanastomózy a na proximální části tenkého střeva. Tvar vředů je charakteristický pro peptické ulcerace s oválným nebo elipsoidním tvarem s hlubokou penetrací do stěny trávicího ústrojí s vyvýšenými okraji. Zda se jedná o ektopicky podmíněnou hypersekreci gastrinu tumorem vycházejícím z G buněk v rámci Zollingerova a Ellisonova syndromu, nebo zda jde o hyperplazii G buněk či o syndrom retinovaného žaludečního antra (po prvním operačním výkonu), zůstává nedořešenou otázkou, která bude v budoucnosti vyžadovat ještě bližší vyšetření. V současné době nejsou žádné klinické ani laboratorní známky, které by svědčily pro přítomnost syndromu mnohočetné polyglandulární adenomatózy (MEN a ). Léčba tohoto pacienta je zaměřena na podávání vysokých dávek IPP odpovídajících – násobku běžné doporučované dávky pohybující se od do mg omeprazolu denně. Při této léčbě je nemocný bez větších obtíží. prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c Praha milan.lukas@email.cz

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 551

Hereditárny angioedém Kreditovaný autodidaktický ako test príčina bolestí brucha

Kreditovaný autodidaktický test Vážení čtenáři, rádi bychom Vás informovali, že ve spolupráci s Českou gastroenterologickou společností a Českou lékařskou komorou jsme připravili autodidaktický test, za který můžete získat 2 kredity do celoživotního vzdělávání lékařů. Test je nově dostupný na webových stránkách časopisu www.csgh.info.

Kreditovaný autodidaktický test: dětská gastroenterologie a hepatologie + bariatrie . Co je jednou z hlavních nevýhod fekálního kalprotektinu (FC)? a) stálost při pokojové teplotě po dobu tří dnů b) intraindividuální variabilita, zejména u pacientů s aktivním onemocněním c) těsnější korelace s histologickým, spíše než endoskopickým nálezem d) nutnost odběrů vzorků stolice . Které z následujících skupin léčiv mohou způsobit elevaci FC? a) nesteroidní antiflogistika (NSAID) a anti-TNF-α b) anti-TNF-α a azathioprin (AZA) c) NSAID a antikoagulancia d) antikoagulancia a AZA . Hodnota FC u dětí nejvíce koreluje s: a) klinickým nálezem b) endoskopickým nálezem c) histologickým nálezem d) ani jedním z uvedených

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 552

. Pozitiva HLA-DQ /DQ : a) má vysokou pozitivní prediktivní hodnotu b) má vysokou negativní prediktivní hodnotu c) celiakii vylučuje d) celiakii % potvrzuje . Prevalence celiakie v ČR/SR se pohybuje kolem: a) , – % b) % c) % d) % . Od jaké výše body mass indexu (BMI) lze indikovat k primární bariatrické operaci? a) BMI > s komplikacemi b) BMI > s komplikacemi c) BMI > s komplikacemi d) BMI > s komplikacemi . Mezi standardní bariatrické operace nepatří: a) rukávová resekce žaludku (sleeve gastrektomie)

b) biliopankreatická diverze (BPD) c) duodenoileální anastomóza s rukávovou resekcí (SADI-S) d) adjustabilní gastrická bandáž . Mezi kontraindikace bariatrického výkonu nepatří: a) nadměrný příjem kalorií b) neschopnost pacienta participovat na dlouhodobém programu sledování c) závislost na alkoholu a drogách d) těžké deprese . Endoskopický duodenojejunální bypass se provádí: a) laparoskopicky b) laparotomicky c) endoskopicky d) pomocí metody NOTES . EndoBarrier® (bypassový rukáv) se skládá z: a) polystyrenu b) polyfluorouretanu c) polyvinylchloridu d) polypropylenu

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí Lékovýbrucha profil

doi:

/amgh

Kombinace sofosbuviru a velpatasviru (Epclusa®) Combination of sofosbuvir and velpatasvir (Epclusa®) P. Urbánek Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha

Epclusa® Epclusa® (výrobce Gilead Sciences, USA) je fixní kombinace sofosbuviru (SOF) mg (inhibitor RdRp (RNA-dependent RNA polymerase), produktu NS B) a velpatasviru (VEL) mg (inhibitor kofaktoru polymerázy, produktu NS A) v jedné tabletě [ ]. Standardní dávkování ve všech dále diskutovaných režimech a indikacích je jedna tableta každých hod.

Farmakologická charakteristika SOF a VEL SOF je proléčivo, které prodělává intracelulární trifosforylaci, jejíž produkt je pomocí RdRp inkorporován do HCV RNA. Mechanizmem účinku je tzv. ukončení řetězce, kdy po navázání aktivní látky (v našem případě SOF) nemůže pokračovat další řetězení dceřiné virové RNA. SOF je účinný u všech hlavních nejrozšířenějších genotypů viru hepatitidy C (HCV) ( – ), neinterferuje se syntézou lidské DNA či RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy. SOF není metabolizován systémem cytochromu P , potenciál lékových interakcí je tedy mnohem omezenější než u virostatik nižších generací. SOF je substrátem lékového transportéru P- glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP – breast cancer resistance protein), jeho aktivní metabolit však nikoli. Potentní induktory P-gp ve střevě (rifampicin, karbamazepin a fenytoin) snižují plazmatickou koncentraci SOF, snižuje se tedy rovněž intrace-

lulární přítomnost aktivního metabolitu a dochází ke snížení protivirové účinnosti SOF. Naopak inhibitory P-gp/BCRP zvyšují plazmatickou hladinu SOF, avšak nikoli aktivního metabolitu, takže SOF může být s inhibitory podáván současně. SOF je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou a štěpení fosforamidátu proteinem HINT (histidine triad nucleotide-binding protein ), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede k tvorbě nukleosidového metabolitu GS, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. SOF a GSnejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT A nebo enzymů CYP A , CYP A , CYP B , CYP C , CYP C , CYP C a CYP D . Po jednorázové perorální dávce mg [ C]-SOF představoval GSpřibližně > % celkové systémové expozice. VEL je inhibitor lékového transportéru P-gp a BCRP a transportních molekul v bazolaterální membráně hepatocytu (OATP) B a OATP B . VEL je substrátem CYP B , CYP C a CYP A s pomalým metabolizmem. Po jedné dávce mg [ C]-VEL představovala většina radioaktivity (> %) v plazmě mateřskou látku.

Nezměněný VEL je také hlavní složkou přítomnou ve stolici [ ]. Velmi rozsáhlá data o účinnosti a bezpečnosti podání kombinace SOF/ /LDV poskytly studie fáze s názvy ASTRAL- – [ – ]. Jako primární cíl ve všech těchto studiích bylo zvoleno procento pacientů, kteří dosáhli setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako negativní sérová HCV RNA metodou polymerázové řetězové reakce v reálném čase ve . týdnu po skončení protivirové léčby (SVR ). Jednotlivé studie se lišily léčenou populací a genotypovým složením léčeného souboru pacientů. Studie ASTRAL- byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zkoumající účinnost a bezpečnost podání SOF/VEL po dobu týdnů u širokého spektra pacientů s chronickou HCV infekcí vyvolanou všemi šesti základními genotypy (osoby s genotypem nebyly randomizovány, všichni byli zařazeni do léčebné větve) [ ]. Do léčebné větve studie bylo zařazeno celkem osob, z toho bylo % cirhotiků a % osob bylo již v minulosti léčených. Celková účinnost u všech základních genotypů HCV byla – %. Selhání léčby u pacientů s genotypem a bylo pouze × v důsledku relapsu, v ostatních případech nešlo o „virologické selhání“. Jediné selhání léčby u genotypu b bylo dáno relapsem infekce po skončení léčby. Jako vedlejší reakce s výskytem přesahujícím % byly hlášeny bolesti hlavy, únava, nazofaryngitida a nauzea.

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 553–554

Hereditárnysofosbuviru Kombinace angioedém aako velpatasviru príčina bolestí (Epclusa®) brucha

Tab. . Doporučená léčba a její délka u všech genotypů HCV. Tab. . Recommended treatment and its duration for all HCV genotypes. Populace pacientů

Léčba a její trvání

pacienti bez cirhózy a pacienti s kompenzovanou cirhózou

Epclusa® po dobu týdnů; u pacientů infikovaných genotypem a s kompenzovanou cirhózou lze zvážit přidání ribavirinu

pacienti s dekompenzovanou cirhózou

Epclusa® + ribavirin po dobu

Cílovou populací studie ASTRALbyly osoby infikované genotypem a [ ]. Jednalo se o studii fáze , kde byli pacienti randomizováni k léčbě kombinací SOF/VEL nebo SOF + ribavirin (RBV). Zahrnuti byli cirhotici i necirhotici, osoby naivní i opakovaně léčené. I v takto definované léčené skupině osob bylo dosaženo SVR ≥ %. Studie ASTRAL- srovnávala režim SOF/VEL podávaný po dobu týdnů s režimem SOF + RBV podávaným po dobu týdnů u osob s infekcí vyvolanou genotypem [ ]. Nejnižší účinnosti režimu SOF/VEL bylo dosaženo ve skupině opakovaně léčených cirhotiků (SVR %). Studie ASTRAL- byla důležitá z několika důvodů [ ]. Především ukázala, že kombinace SOF/VEL + RBV po týdnů je účinnější než jiné režimy u pacientů s infekcí HCV vyvolanou jiným genotypem HCV než (non- genotypy). U pacientů s dekompenzovanou cirhózou a non- genotypy HCV bylo dosaženo SVR v – % případů. Důležitým poznatkem bylo, že režim s RBV na týdnů je účinnější než režim SOF/VEL bez RBV po dobu týdnů. V tom je rozdíl proti kombinaci SOF s ledipasvirem (přípravek Harvoni®), u kterého je týdenní režim bez RBV účinnější než týdenní režim s RBV. Nicméně i studie ASTRAL- ukázala, že RBV je u dekompenzovaných cirhotiků nositelem většiny vedlejších reakcí. U % osob byla výchozí dávka RBV redukována a u % osob bylo nutno pro nežádoucí reakce léčbu RBV ukončit úplně.

Lékové interakce Současné podávání přípravku Epclusa® s léčivými přípravky, které jsou substráty výše zmíněných transportérů, může zvýšit expozici (a toxické účinky)

Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 553–554

týdnů

takových léčivých přípravků. Nositelem většiny lékových interakcí je VEL, potenciál lékových interakcí SOF je minimální. Z praktického hlediska je třeba upozornit na tyto problematické lékové skupiny či léčiva [ ]: . Současné podávání s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje. Je-li současné podávání považováno za nezbytné, přípravek Epclusa® je třeba podávat s jídlem a užít jej hod před podáním inhibitoru protonové pumpy v max. dávkách odpovídajících mg omeprazolu. . Současné podání přípravku Epclusa® a amiodaronu či digoxinu vede ke zvýšení hladin a toxicity obou antiarytmik. Proto je třeba během současného podávání těchto léčiv pacienty velmi pečlivě monitorovat. . Současné podávání přípravku Epclusa® a dabigatranu zvyšuje riziko krvácivých příhod. Kombinovat přípravek Epclusa® s dabigatranem je proto možné pouze tehdy, není-li jiná alternativa, a to ještě za blízkého sledování pacienta. . Současné podání přípravku Epclusa® a karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je považováno za kontraindikované. Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxkarbazepin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci SOF nebo VEL v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa®. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa® se nedoporučuje. Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace SOF nebo VEL. Léčivé pří-

pravky, které inhibují OATP, CYP B , CYP C nebo CYP A , mohou zvyšovat plazmatické koncentrace VEL. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s přípravkem Epclusa® zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP se nepředpokládají.

Závěr Výše uvedené výsledky klinického zkoušení kombinace SOF/VEL (přípravek Epclusa®) poskytly dostatečnou datovou oporu pro registraci kombinace v indikacích a režimech (pro všechny genotypy HCV) podle tab. [ ]. V těchto indikacích by měl mít přípravek Epclusa® stanovenu úhradu i v ČR. Zdá se tedy, že i v ČR bude v prvním čtvrtletí roku dostupný první preparát s pangenotypovou účinností. Sponzorováno firmou Gilead Sciences s. r. o. Literatura . SPC Epclusa®, Datum první registrace: . července , datum poslední revize textu: červenec . . Younossi ZM, Stepanova M, Feld J et al. Sofosbuvir/velpatasvir improves patient-reported outcomes in HCV patients: results from ASTRAL- placebo-controlled trial. J Hepatol ; ( ): – . doi: . /j.jhep. . . . . Younossi ZM, Stepanova M, Sulkowski M et al. Ribavirin-free regimen with sofosbuvir and velpatasvir is associated with high efficacy and improvement of patient-reported outcomes in patients with genotypes and chronic hepatitis C: results from ASTRAL- and - clinical trials. Clin Infect Dis ; ( ): – . doi: . /cid/ciw . . Foster GR, Afdhal N, Roberts SK et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype and infection. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa . . Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cir rhosis. N Engl J Med ; ( ): – . doi: . /NEJMoa .

prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Interní klinika . LF UK a ÚVN Praha U Vojenské nemocnice Praha petr.urbanek@uvn.cz

Hereditárny angioedém ako príčina bolestí brucha Tiráž

Gastroenterologie a hepatologie Vedoucí redaktor (Editor-in-Chief) prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s. Jankovcova / c, Praha milan.lukas@email.cz Zástupce vedoucího redaktora pro Slovenskou republiku (Editor for Slovak Republic) prof. MUDr. Peter Mlkvý, CSc. Oddelenie laserovej medicíny Onkologický ústav sv. Alžbety Heydukova , Bratislava Slovenská republika pmlkvy@ousa.sk Redakční rada (Editorial Board) MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. MUDr. Iveta Čierna, PhD. prof. MUDr. Martin Fried, CSc. doc. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD. doc. MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D. doc. MUDr. Peter Jarčuška, PhD. MUDr. Branislav Kunčak doc. MUDr. Ladislav Kužela, CSc. MUDr. Katarína Mitrová, Ph.D. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D. prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. prim. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D. MUDr. Eduard Veselíny, PhD.

Mezinárodní redakční rada (International Editorial Board) Prof. Lars Aabakken, MD, PhD Professor of Medicine, Chief of GI endoscopy Oslo University Hospital Rikshospitalet Oslo, Norway

Florian Rieder, MD Department of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Digestive Disease and Surgery Institute Department of Pathobiology Lerner Research Institute Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio, USA

Peter Doyle Higgins, MD, PhD Associate Professor Department of Internal medicine, Gastroenterology University of Michigan, USA

Prof. Vincenzo Stanghellini Professor of Medicine Department of Medical and surgical science University of Bologna, Italy

Peter Laszlo Lakatos, MD, PhD Associate Professor, Head of the Gastroenterology outpatient clinic st Department of Medicine Semmelweis University, Budapest, Hungary Prof. David Lieberman Professor of Medicine and Chief of the Division of gastroenterology Oregon Health & Science University Portland, Oregon, USA

Prof. Jerome D. Waye, MD Professor of Medicine Director of Endoscopic Education Icahn School of Medicine Mount Sinai, New York, USA Výbor České gastroenterologické společnosti (Committee of the Czech Society of Gastroenterology) Předseda (Chairman): M. Lukáš Výbor Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Gastroenterology) Predseda (Chairman): Ľ. Jurgoš

Prof. Jong-Ho Moon, MD, PhD Professor of Medicine School of Medicine, SoonChunHyang University Bucheon/Seoul, Korea

Výbor České hepatologické společnosti (Committee of the Czech Society of Hepatology) Předseda (Chairman): P. Urbánek

Prof. Walter Reinisch, MD Professor of Medicine Department of Internal medicine, Gastroenterology McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

Výbor Slovenskej hepatologickej spoločnosti (Committee of the Slovak Society of Hepatology) Predseda (Chairman): P. Jarčuška

Harmonogram vydání a tématické zaměření časopisu Gastroenterologie a hepatologie pro rok A time schedule of journal´s publication with major topics for . Číslo

Téma

Koeditoři

/ / / / / /

IBD hepatologie digestivní endoskopie klinická a experimentální gastroenterologie gastrointestinální onkologie dětská gastroenterologie a hepatologie + bariatrie

M. Bortlík/T. Hlavatý R. Brůha/P. Jarčuška O. Urban/B. Kunčak T. Hucl/J. Kužela Š. Suchánek/P. Mlkvý K. Mitrová/I. Čierna + M. Fried

. Termín vydání únor duben červen srpen říjen prosinec

Gastroenterologie a hepatologie Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně ve spolupráci s nakladatelstvím Ambit Media, a. s. Evidenční číslo MK ČR E . ISSN (Print) ISSN X (On-line). On-line verze je přístupná na adrese www.csgh.info Časopis ČSGH je uveden na SCOPUS, CHEMICAL TITLES, EXCERPTA MEDICA/EMBASE, CHEMICAL ABSTRACTS, INIS Atomindex, Food Science and Technology Abstracts, Bibliographia Medica Čechoslovaca.

www.cgs-cls.cz

Nakladatel: Ambit Media, a. s., Klicperova / , Praha Adresa pro korespondenci: obchodní centrum Media Hall, Bidláky , Brno Odpovědná redaktorka: Mgr. Adéla Šmukařová adela.smukarova@ambitmedia.cz + Grafická úprava: Karel Zlevor Objednávka předplatného na adrese: predplatne@ambitmedia.cz

www.sgssls.sk

Vychází × ročně. Předplatné na rok činí Kč ( eur) + + poštovné. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz + Toto číslo vychází

www.csgh.info

URSOSAN® ursodeoxycholová kyselina

Léčí hepatobiliární ární poškození ázou 1 nejen s cholestázou Signiﬁkantně snižuje A ALT, ALP, GGT a histologický stupeň ssteatózy u pacientů s NASH 2, 3

1. Roma M., Toledo F., Boaglio A., Basiglio C., Crocenzi F. & Pozzi E. 2011. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications: Clinical Science, v. 121, 523–544. 2. Ratziu V., et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodeoxycholic acid for non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2011; 54(5): 1011–1019. 3. Laurin J., et al. Ursodeoxycholic acid or cloﬁ brate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996 Jun; 23(6): 1464–1467. 4. Chen W., et al. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; (4): CD003181.

Signiﬁ Signiﬁkantně redukuje ALT, AST u pacientů s VHC a VHB 4

Zkrácené informace o léčivém přípravku Ursosan Acidum ursodeoxycholicum (UDCA) 250 mg v 1 tvrdé tobolce. Indikace: Hepatitis různé etiologie s cholestatickým syndromem. Primární biliární cirhóza I. a II. stadia (PBC). Primární sklerotizující cholangoitida (PSC). Rozpouštění radiotransparentních cholesterolových žlučových kamenů (do velikosti 15 mm) u nemocných s vysokým operačním rizikem a u nemocných po litotrypsi s funkčním žlučníkem. Reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu. Pediatrická populace: Poruchy jater a žlučových cest při cystické fibróze u dětí od 6 do 18 let. Dávkování a způsob podání: PBC, PSC a cholestatické syndromy: 10–15 mg/ kg/den (2–6 tobolek) rozděleně do 2–3 dávek. Reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu: 10–14 dní 1 tobolka denně před spaním; u dětí se doporučuje 10–20 mg/kg/den. Rozpouštění žlučových kamenů: obvykle 10 mg/kg/den, tj. 2–5 tobolek jednorázově večer, optimálně 0,5–2 roky. Pediatrická populace: Děti s cystickou fibrózou od 6 do 18 let: 20 mg/kg/den ve 2–3 dávkách s následným zvýšením na 30 mg/kg/den, je-li to nutné. Tobolky se polykají celé, nerozkousané a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Kontraindikace: Přecitlivělost na UDCA a pomocné látky; akutní cholecystitida a cholangoitida; rentgenologicky nekontrastní žlučník; kalcifikované žlučové konkrementy; porušená kotraktilita žlučníku; časté biliární koliky; jaterní cirhóza v pokročilém stadiu; závažná porucha funkce jater nebo ledvin; děti do 2 let. Nežádoucí účinky: Průjem, pruritus, alergické kožní vyrážky. Interakce: Hypolipidemika (typu cholestyramin a colestipol) a antacida mohou snižovat absorpci UDCA a tím snižovat účinek přípravku. Tyto přípravky doporučujeme užít 2 hodiny před, nebo 2 hodiny po podání UDCA. Hypolipidemika (typu clofibrat, bezafibrat a probucol) zvyšují sekreci cholesterolu do žluče a tím snižují účinnost terapie. Perorální kontraceptiva, estrogeny nebo dieta s nízkým obsahem vlákniny a vysokým obsahem cholesterolu zhoršují vyhlídky na úspěch léčení. Upozornění: V průběhu léčby je třeba kontrolovat jaterní enzymy: v prvních 3 měsících ve čtyřtýdenních intervalech, později 1× za čtvrt roku. UDCA by neměla být podávána v 1. trimestru; při podávání ve 2. a 3. trimestru gravidity je třeba zvážit poměr přínosu léčby a rizika pro plod. V současné době jsou shromažďovány zatím pozitivní zkušenosti s léčbou těhotenské intrahepatální cholestázy. Podání UDCA během kojení musí zvážit odborný lékař. Uchovávání: Při teplotě do 25 °C. Chránit před vlhkostí. Balení: 50 a 100 tobolek po 250 mg. Datum revize textu: 3. 3. 2014. S podrobnějšími informacemi o přípravku se seznamte v SPC. Přípravek je vázán na lékařský předpis. Balení 100 tobolek je částečně hrazeno z prostředků zdravotního pojištění, balení 50 tobolek není hrazeno z prostředků zdravotního pojištění. Výrobce a držitel rozhodnutí o registraci: PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, 140 00 Praha 4-Michle, Česká republika.

2TQ FQURǶNÅ RCEKGPV[ UG UVȲGFPǶ VǶzMQW Cz VǶzMQW CMVKXPÉ WNEGTÏ\PÉ MQNKVKFQW W MVGTÙEJ QFRQXǶǪ PC MQPXGPǨPÉ NÅǨDW XǨGVPǶ MQTVKMQUVGTQKFÕ C OGTMCRVQRWTKPW /2 PGDQ C\CVJKQRTKPW #<# PGD[NC FQUVCVGǨP½ PGDQ MVGȲÉ VWVQ NÅǨDW PGVQNGTQXCNK PGDQ D[NK RTQ VWVQ NÅǨDW \G \FTCXQVPÉEJ FɆXQFɆ MQPVTCKPFKMQX½PK 1

4GHGTGPEG 52% Rž¸RTCXMW 5+/210+ ĵGTXGP 5CPFDQTP 9, (GCICP $) /CTCPQ % GV CN 5WDEWVCPGQWU IQNKOWOCD OCKPVCKPU ENKPKECN TGURQPUG KP RCVKGPVU YKVJ OQFGTCVG VQ UGXGTG WNEGTCVKXG EQNKVKU )CUVTQGPVGTQNQI[

-NKPKEM¬ QFRQXŃķ D[NC FGßPQX¬PC LCMQ UP¸äGP¸ UM½TG /C[Q Q ũ C Q ũ DQF[ QRTQVK XóEJQ\¸O JQFPQV¬O UG UQWĵCUPóO RQMNGUGO RQFUM½TG TGMV¬NP¸JQ MTX¬EGP¸ Q ũ DQF PGDQ RQFUM½TG TGMV¬NP¸JQ MTX¬EGP¸ DQFƒ PGDQ DQF MQPVKPW¬NP¸ MNKPKEM¬ QFRQXŃķ D[NC FGßPQX¬PC LCMQ WFTäGP¸ MNKPKEM´ QFRQXŃFK Cä FQ VóFPG MVGT´ D[NQ WTĵQX¬PQ RQFNG CMVKXKV[ QPGOQEPŃP¸ 7% JQFPQEGP´ RQOQE¸ ĵ¬UVGĵP´JQ UM½TG /C[Q MCäF´ VóFP[ \VT¬VC QFRQXŃFK D[NC RQVXT\GPC GPFQUMQRKEM[ C FQRNůMQX´JQ UM½TG /C[Q XG VóFPW C VóFPW U E¸NGO RQVXTFKV W RCEKGPVƒ DŃJGO P¬XãVŃX WFTäGP¸ MQPVKPW¬NP¸ MNKPKEM´ QFRQXŃFK RCEKGPV MVGTó UK WFTäGN MNKPKEMQW QFRQXŃķ D[N VGF[ XG UVCXW MQPVKPW¬NP¸ MNKPKEM´ QFRQXŃFK RžK MCäF´O JQFPQEGP¸ Cä FQ VóFPG

<MT½EGP½ KPHQTOCEG Q NÅǨKXÅO RȲÉRTCXMW 5KORQPK OI KPLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅO RGTW C 5KORQPK OI KPLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅ KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨEG .ÅǨKX½ N½VMC )QNKOWOCDWO NKFUM½ +I) ț OQPQMNQP½NPÉ RTQVKN½VMC RTQFWMQXCP½ O[wÉ J[DTKFQOQXQW DWPǶǨPQW NKPKÉ U WzKVÉO VGEJPQNQIKG TGMQODKPCPVPÉ &0# +PFKMCEG 4GXOCVQKFPÉ CTVTKVKFC 4# X MQODKPCEK U OGVJQVTGZ½VGO /6: M NÅǨDǶ UVȲGFPǶ VǶzMÅ Cz VǶzMÅ CMVKXPÉ 4# W FQURǶNÙEJ RQMWF QFRQXǶǪ PC NÅǨDW RQOQEÉ &/#4& XǨGVPǶ /6: PGD[NC FQUVCVGǨP½ M NÅǨDǶ VǶzMÅ CMVKXPÉ C RTQITGUKXPÉ 4# W FQURǶNÙEJ MVGȲÉ FQUWF PGD[NK NÅǨGPK /6: 8 MQODKPCEK U /6: \NGRwWLG VǶNGUPQW HWPMEK C UPKzWLG OÉTW TVI RTQITGUG RQwMQ\GPÉ MNQWDɆ ,WXGPKNPÉ KFKQRCVKEM½ CTVTKVKFC ,+# X|MQODKPCEK U|/6: M|NÅǨDǶ RQN[CTVKMWN½TPÉ LWXGPKNPÉ KFKQRCVKEMÅ CTVTKVKF[ W FǶVK U|VǶNGUPQW JOQVPQUVK PGLOÅPǶ MI MVGTÅ PGFQUVCVGǨPǶ QFRQXǶFǶN[ PC RȲGFEJQ\É NÅǨDW /6: 2UQTKCVKEM½ CTVTKVKFC 2U# UCOQVPÙ PGDQ X MQODKPCEK U|/6: M NÅǨDǶ CMVKXPÉ C RTQITGUKXPÉ 2U# W FQURǶNÙEJ RQMWF QFRQXǶǪ PC RȲGFEJQ\É NÅǨDW &/#4&U PGD[NC FQUVCVGǨP½ 7 RCEKGPVɆ U RQN[CTVKMWN½TPÉOK U[OGVTKEMÙOK RQFV[R[ QPGOQEPǶPÉ UPKzWLG T[EJNQUV RTQITGUG RQwMQ\GPÉ RGTKHGTPÉEJ MNQWDɆ C \NGRwWLG H[\KEMÅ HWPMEG #PM[NQ\WLÉEÉ URQPF[NKVKFC #5 M NÅǨDǶ VǶzMÅ CMVKXPÉ #5 W FQURǶNÙEJ W PKEJz PGD[NC QFRQXǶǪ PC MQPXGPǨPÉ NÅǨDW FQUVCVGǨP½ #ZK½NPÉ URQPF[NCTVTKVKFC DG\ TCFKQNQIKEMÅJQ RTɆMC\W PT #Z5R# M|NÅǨDǶ FQURǶNÙEJ U|VǶzMQW CMVKXPÉ PT #Z5R# U|QDLGMVKXPÉOK \P½OMCOK \½PǶVW \XÙwGP½ JNCFKPC %42 C PGDQ RTɆMC\ OCIPGVKEMQW TG\QPCPEÉ U|PGFQUVCVGǨPQW QFRQXǶFÉ ǨK PGVQNGTCPEK 05#+& 7NEGTÏ\PÉ MQNKVKFC 7% .ÅǨDC UVȲGFPǶ VǶzMÅ Cz VǶzMÅ CMVKXPÉ WNEGTÏ\PÉ MQNKVKF[ W FQURǶNÙEJ RCEKGPVɆ CFGMX½VPǶ PGTGCIWLÉEÉEJ PC MQPXGPǨPÉ NÅǨDW XǨGVPǶ MQTVKMQUVGTQKFɆ C OGTMCRVQRWTKP /2 PGDQ C\CVJKQRTKP #<# PGDQ MVGȲÉ VWVQ NÅǨDW PGVQNGTWLÉ PGDQ W MVGTÙEJ LG MQPVTCKPFKMQX½PC &½XMQX½PÉ C \RɆUQD RQF½PÉ 7NEGTÏ\PÉ MQNKVKFC 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ PKzwÉ PGz MI 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[ 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ MI PGDQ XÉEG 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[ 7 XwGEJ TGXOCVQNQIKEMÙEJ KPFKMCEÉ 4# 2U# #5 PT #Z5R# UG RQF½X½ OI LCMQ UWDMWV½PPÉ KPLGMEG Z OǶUÉǨPǶ XG UVGLPÙ FGP MCzFÅJQ OǶUÉEG 8 KPFKMCEK 4# RQF½XCV UQWǨCUPǶ U /6: 7 RCEKGPVɆ U KPFKMCEÉ 4# 2U# #5 PGDQ PT #Z5R# Q VǶNGUPÅ JOQVPQUVK RȲGX[wWLÉEÉ MI MVGȲÉ PGFQUCJWLÉ RȲKOǶȲGPÅ MNKPKEMÅ QFRQXǶFK RQ PGDQ F½XM½EJ UG OɆzG \X½zKV \XÙwGPÉ F½XM[ IQNKOWOCDW PC OI LGFPQW \C OǶUÉE 5VCTwÉ RCEKGPVK ÖRTCXC F½XM[ PGPÉ PWVP½ 2QTWEJ[ HWPMEG NGFXKP C LCVGT PGN\G WXÅUV F½XMQXCEÉ FQRQTWǨGPÉ 2GFKCVTKEM½ RQRWNCEG OI LGFPQW OǶUÉǨPǶ XG UVGLPÙ FGP MCzFÅJQ OǶUÉEG W FǶVK U|VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ PGLOÅPǶ MI 2CEKGPVK D[ OǶNK DÙV X[DCXGPK MCTVQW U WRQ\QTPǶPÉO RTQ RCEKGPVC -QPVTCKPFKMCEG *[RGTUGP\KVKXKVC PC NÅǨKXQW PGDQ MVGTQWMQNK RQOQEPQW N½VMW #MVKXPÉ VWDGTMWNÏ\C 6$% PGDQ LKPÅ VǶzMÅ C QRQTVWPPÉ KPHGMEG 5TFGǨPÉ UGNJ½PÉ VȲÉF[ +++ +8 FNG 0;*# +PVGTCMEG 5VWFKG PGD[N[ RTQXGFGP[ -QODKPCEG 5KORQPK C CPCMKPT[ PGDQ CDCVCEGRVW UG PGFQRQTWǨWLG 0GFQRQTWǨWLG UG UQWǨCUPÅ RQF½PÉ zKXÙEJ XCMEÉP 6GTCRGWVKEM½ KPHGMǨPÉ CIGPU UG PGUOÉ RQF½XCV 2ȲK RȲGXGFGPÉ PC LKPÙ DKQNQIKEMÙ RȲÉRTCXGM LG PWVP½ QRCVTPQUV RTQ \XÙwGPÅ TK\KMQ KPHGMEG C OQzPÙEJ NÅM KPVGTCMEÉ 8[DTCPÅ DG\RGǨPQUVPÉ KPHQTOCEG 4K\KMQ KPHGMEÉ 2CEKGPVK RQWzÉXCLÉEÉ DNQM½VQT[ 60( LUQW P½EJ[NPǶLwÉ M|\½XCzPÙO KPHGMEÉO 2QMWF UG W TK\KMQXÙEJ RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ RȲÉRTCXMGO 5KORQPK X[XKPG \½XCzPÅ U[UVÅOQXÅ QPGOQEPǶPÉ OǶNQ D[ RCFPQWV RQFG\ȲGPÉ PC KPXC\KXPÉ RNÉUȣQXQW KPHGMEK 5VCPQXGPÉ FKCIPÏ\[ C RQF½X½PÉ GORKTKEMÅ CPVKO[MQVKEMÅ NÅǨD[ W VǶEJVQ RCEKGPVɆ D[ OǶNQ DÙV RTQXGFGPQ RQ MQP\WNVCEK U|NÅMCȲGO RQMWF OQzPQ U|QFDQTPÙOK \PCNQUVOK X|RÅǨK Q RCEKGPV[ U|KPXC\KXPÉ RNÉUȣQXQW KPHGMEÉ 6WDGTMWNÏ\C 6$% XǶVwKPQW GZVTCRWNOQP½NPÉ RTQLGXWLÉEÉ UG LCMQ NQM½NPÉ PGDQ FKUGOKPQXCPÅ QPGOQEPǶPÉ DCMVGTK½NPÉ KPHGMEG XǨGVPǶ UGRUG KPXC\KXPÉ O[MQVKEMÅ KPHGMEG C LKPÅ QRQTVWPPÉ KPHGMEG 0ǶMVGTÅ \ VǶEJVQ KPHGMEÉ UG QDLGXKN[ W RCEKGPVɆ WzÉXCLÉEÉEJ UQWǨCUPǶ KOWPQUWRTGUKXPÉ VGTCRKK 2ȲGF \CJ½LGPÉO X RTɆDǶJW C RQ WMQPǨGPÉ NÅǨD[ OQPKVQTQXCV RCEKGPV[ PC RȲÉVQOPQUV KPHGMEG XǨGVPǶ 6$% 'NKOKPCEG IQNKOWOCDW OɆzG VTXCV Cz |OǶUÉEɆ OQPKVQTQXCV RQ EGNÅ VQVQ QDFQDÉ 2CEKGPV[ RQWǨKV CD[ UG X[JÙDCNK GZRQ\KEK RQVGPEK½NPÉEJ TK\KMQXÙEJ HCMVQTɆ KPHGMEG 2QMWF UG \XCzWLG RQWzKVÉ RȲÉRTCXMW W RCEKGPVɆ U EJTQPKEMQW KPHGMEÉ PGDQ CPCOPÅ\QW TGMWTGPVPÉ KPHGMEG O½ UG RQUVWRQXCV QRCVTPǶ 2ȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ X[wGVȲKV RCEKGPV[ PC CMVKXPÉ K KPCMVKXPÉ dNCVGPVPÉp 6$% .ÅǨDC NCVGPVPÉ 6$% OWUÉ DÙV \CJ½LGPC RȲGF \CǨ½VMGO NÅǨD[ 5KORQPK 7 RCEKGPVɆ U PGICVKXPÉO VGUVGO NCVGPVPÉ 6$% C U XÉEGǨGVPÙOK TK\KMQXÙOK HCMVQT[ 6$% \X½zKV CPVKVWDGTMWNÏ\PÉ NÅǨDW 7 RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ 5KORQPK UG DǶJGO NÅǨD[ NCVGPVPÉ 6$% C VCMÅ RQ PÉ QDLGXKN[ RȲÉ\PCM[ CMVKXPÉ 6$% 2CEKGPVK NÅǨGPÉ 5KORQPK OWUÉ DÙV UNGFQX½PK PC \P½OM[ CMVKXPÉ 6$% XǨ RCEKGPVɆ U|PGICVKXPÉO VGUVGO PC NCVGPVPÉ 6$% RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ PC NCVGPVPÉ 6$% ǨK X|OKPWNQUVK NÅǨGPÙEJ PC 6$% 4GCMVKXCEG JGRCVKVKF[ $ 2ȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ 5KORQPK OWUÉ DÙV RCEKGPVK X[wGVȲGPK PC *$8 KPHGMEK 60( KPJKDKVQT[ XǨGVPǶ 5KORQPK LUQW URQLQX½P[ U TGCMVKXCEÉ XKTW JGRCVKVKF[ $ *$8 W RCEKGPVɆ MVGȲÉ LUQW EJTQPKEMÙOK PQUKǨK 2ȲGPCwGǨK *$8 MVGȲÉ RQVȲGDWLÉ NÅǨDW 5KORQPK OWUÉ DÙV RGǨNKXǶ OQPKVQTQX½PK PC *$8 KPHGMEK DǶJGO NÅǨD[ C RQ PǶMQNKM OǶUÉEɆ RQ LGLÉO WMQPǨGPÉ 7 RCEKGPVɆ W MVGTÙEJ FQLFG M|TGCMVKXCEK *$8 OWUÉ UG RQF½X½PÉ 5KORQPK \CUVCXKV C \CJ½LKV ÖǨKPPQW CPVKXKTQXQW VGTCRKK U|XJQFPQW RQFRɆTPQW NÅǨDQW /CNKIPKV[ 1DG\ȲGVPǶ LG VȲGDC RQUVWRQXCV RȲK NÅǨDǶ 60( DNQM½VQTGO W RCEKGPVɆ U P½FQTQXÙO QPGOQEPǶPÉO X CPCOPÅ\G PGDQ RȲK \XCzQX½PÉ NÅǨD[ W RCEKGPVɆ UG UQWǨCUPÙO P½FQTQXÙO QPGOQEPǶPÉO 2ȲK NÅǨDǶ 60( DNQM½VQTGO PGN\G X[NQWǨKV OQzPÅ TK\KMQ X\PKMW N[OHQOɆ PGDQ LKPÙEJ OCNKIPKV 7 RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ RȲÉRTCXMGO 5KORQPK D[N[ JN½wGP[ RȲÉRCF[ NGWMGOKG 7 RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ LKPÙOK N½VMCOK DNQMWLÉEÉOK 60( D[N[ JN½wGP[ X\½EPÅ RȲÉRCF[ JGRCVQURNGPKEMÅJQ 6 DWPǶǨPÅJQ N[OHQOW *56%. - XǶVwKPǶ RȲÉRCFɆ FQwNQ W FQURÉXCLÉEÉEJ C ONCFÙEJ OWzɆ RȲKǨGOz VÅOǶȲ XwKEJPK WzÉXCNK UQWDǶzPǶ C\CVJKQRTKP #<# PGDQ OGTMCRVQRWTKP /2 RTQ NÅǨDW \½PǶVNKXÅJQ QPGOQEPǶPÉ UVȲGX 4K\KMQ TQ\XQLG *56%. PGN\G W RCEKGPVɆ NÅǨGPÙEJ DNQM½VQT[ 60( X[NQWǨKV 8wKEJPK RCEKGPVK U|7% UG \XÙwGPÙO TK\KMGO F[URNC\KG PGDQ MQNQTGMV½NPÉO MCTEKPQOGO OWUÉ RQFUVWRQXCV RTCXKFGNPÅ X[wGVȲGPÉ 0½FQTQX½ QPGOQEPǶPÉ MɆzG 7 RCEKGPVɆ MVGȲÉ D[NK NÅǨGPK KPJKDKVQT[ 60( XǨGVPǶ RȲÉRTCXMW 5KORQPK D[N JN½wGP XÙUM[V OGNCPQOW 7 RCEKGPVɆ MVGȲÉ D[NK NÅǨGPK LKPÙOK KPJKDKVQT[ 60( D[N JN½wGP XÙUM[V MCTEKPQOW \ /GTMGNQXÙEJ DWPǶM &QRQTWǨWLG UG RTCXKFGNPÅ MQzPÉ X[wGVȲGPÉ \XN½wVǶ W RCEKGPVɆ U TK\KMQXÙOK HCMVQT[ RTQ X\PKM TCMQXKP[ MɆzG *GOCVQNQIKEMÅ TGCMEG $[N[ JN½wGP[ RȲÉRCF[ CPÅOKG NGWMQRGPKG VTQODQE[VQRGPKG RCPE[VQRGPKG C CRNCUVKEMÅ CPGOKG 8wKEJPK RCEKGPVK D[ OǶNK DÙV RQWǨGPK CD[ QMCOzKVǶ X[JNGFCNK NÅMCȲUMQW RÅǨK LGUVNKzG UG W PKEJ QDLGXÉ \P½OM[ PGDQ RȲÉ\PCM[ RȲKRQOÉPCLÉEÉ MTGXPÉ F[UMTC\KK 2ȲGTWwGPÉ NÅǨD[ 5KORQPK UG OWUÉ \X½zKV W RCEKGPVɆ U RQVXT\GPÙOK XÙ\PCOPÙOK JGOCVQNQIKEMÙOK CDPQTOCNKVCOK 0GWTQNQIKEMÅ RȲÉJQF[ 2QWzÉX½PÉ 60( DNQM½VQTɆ XǨGVPǶ IQNKOWOCDW D[NQ URQLGPQ U RȲÉRCF[ X\PKMW PGDQ GZCEGTDCEÉ MNKPKEMÙEJ U[ORVQOɆ C PGDQ TCFKQITCʙEMÅJQ P½NG\W FGO[GNKPK\CǨPÉEJ RQTWEJ EGPVT½NPÉJQ PGTXQXÅJQ U[UVÅOW XǨGVPǶ UMNGTÏ\[ OWNVKRNGZ C RGTKHGTPÉEJ FGO[GNKPK\CǨPÉEJ RQTWEJ 7 RCEKGPVɆ U RTGGZKUVWLÉEÉOK PGDQ PGF½XPQ X\PKMNÙOK FGO[GNKPK\CǨPÉOK RQTWEJCOK LG PWVPÅ RGǨNKXǶ \X½zKV RTQURǶEJ C TK\KMQ CPVK 60( VGTCRKG RȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ 5KORQPK 8 RȲÉRCFǶ X\PKMW VǶEJVQ QPGOQEPǶPÉ LG VȲGDC \X½zKV RȲGTWwGPÉ NÅǨD[ 5KORQPK #NGTIKEMÅ TGCMEG 2ȲK CPCH[NCMVKEMÅ PGDQ LKPÅ \½XCzPÅ CNGTIKEMÅ TGCMEK LG PWVPÅ RȲGTWwKV RQF½X½PÉ 5KORQPK -T[VMC LGJN[ LG \ MCWǨWMW QDUCJWLÉEÉJQ NCVGZ W LGFKPEɆ EKVNKXÙEJ PC NCVGZ OɆzG X[XQNCV CNGTIKEMQW TGCMEK /ǶUVPCPÅ UTFGǨPÉ UGNJ½PÉ %*( 2ȲK NÅǨDǶ DNQM½VQT[ 60( XǨGVPǶ 5KORQPK D[N[ RQRU½P[ RȲÉRCF[ \JQTwGPÉ OǶUVPCPÅJQ UTFGǨPÉJQ UGNJ½PÉ %*( C PQXÙ X\PKM %*( 7 RCEKGPVɆ UG UGNJ½PÉO VȲÉF[ + ++ FNG 0;*# UG OWUÉ 5KORQPK RQWzÉXCV QRCVTPǶ RȲK \JQTwGPÉ PGDQ XÙUM[VW PQXÙEJ RȲÉ\PCMɆ NÅǨDW RȲGTWwKV #WVQKOWPKVPÉ RTQEGU[ 2ȲK RȲÉ\PCEÉEJ UXǶFǨÉEÉEJ RTQ U[PFTQO RQFQDPÙ NWRWU GT[VGOCVQFGU C RQ\KVKXKVǶ RTQVKN½VGM RTQVK FXQWXN½MPQXÅ &0# NÅǨDW 5KORQPK RȲGTWwKV 8CMEKPCEG 2CEKGPVK NÅǨGPÉ 5KORQPK OQJQW DÙV UQWǨCUPǶ QǨMQX½PK U XÙLKOMQW QǨMQX½PÉ zKXÙOK XCMEÉPCOK 1RGTCEG 2CEKGPVK NÅǨGPK 5KORQPK W MVGTÙEJ LG PWVP½ QRGTCEG OWUÉ DÙV RGǨNKXǶ OQPKVQTQX½PK PC XÙUM[V KPHGMEÉ <XN½wVPÉ RQRWNCEG 2ȲK NÅǨDǶ UVCTwÉEJ RCEKGPVɆ ʓ NGV LG VȲGDC FD½V \XÙwGPÅ RQ\QTPQUVK U QJNGFGO PC QDGEPǶ X[wwÉ XÙUM[V KPHGMEÉ W VÅVQ UMWRKP[ QUQD 2GFKCVTKG 2ȲGF \CJ½LGPÉO NÅǨD[ RȲÉRTCXMGO 5KORQPK FQRQTWǨWLG UG RTQQǨMQX½PÉ RGFKCVTKEMÙEJ RCEKGPVɆ FNG RNCVPÙEJ RQUVWRW RTQ QǨMQX½PÉ (GTVKNKVC VǶJQVGPUVXÉ C MQLGPÉ mGP[ XG HGTVKNPÉO XǶMW OWUÉ WzÉXCV XJQFPQW CPVKMQPEGREK C RQMTCǨQXCV X WzÉX½PÉ OKPKO½NPǶ |OǶUÉEɆ RQ RQUNGFPÉ KPLGMEK IQNKOWOCDW 2QF½X½PÉ VǶJQVPÙO UG PGFQRQTWǨWLG RQF½XCV RQW\G X RȲÉRCFǶ PWVPÅ RQVȲGD[ mGP[ X RTɆDǶJW NÅǨD[ C |OǶUÉEɆ RQ LGLÉO WMQPǨGPÉ PGUOÉ MQLKV )QNKOWOCD RTQEJ½\É RNCEGPVQW RQ NÅǨDǶ OQPQMNQP½NPÉ RTQVKN½VMQW DNQMWLÉEÉ 60( X VǶJQVGPUVXÉ LUQW RQ FQDW |OǶUÉEɆ FGVGMQX½P[ RTQVKN½VM[ X UÅTW MQLGPEɆ PCTQ\GPÙEJ NÅǨGPÙO zGP½O 7 VǶEJVQ MQLGPEɆ OɆzG DÙV X[wwÉ TK\KMQ KPHGMEG 2QF½X½PÉ zKXÙEJ XCMEÉP MQLGPEɆO UG PGFQRQTWǨWLG RQ FQDW |OǶUÉEɆ QF RQUNGFPÉ KPLGMEG IQNKOWOCDW OCVEG DǶJGO VǶJQVGPUVXÉ 0Gz½FQWEÉ ÖǨKPM[ 8GNOK ǨCUVÅ ǨCUVÅ KPHGMEG JQTPÉEJ EGUV FÙEJCEÉEJ ǧCUVÅ DCMVGTK½NPÉ C XKTQXÅ KPHGMEG DTQPEJKVKFC UKPWUKVKFC UWRGTʙEK½NPÉ O[MQVKEM½ KPHGMEG CPÅOKG CNGTIKEMÅ TGCMEG RQ\KVKXPÉ CWVQRTQVKN½VM[ FGRTGUG KPUQOPKG \½XTCȼ RCTGUVG\KG DQNGUV JNCX[ J[RGTVGP\G F[URGRUKG ICUVTQKPVGUVKP½NPÉ C CDFQOKP½NPÉ DQNGUV PCW\GC \XÙwGPÉ #.6 C #56 CNQRGEKG FGTOCVKVKFC UXǶFǶPÉ X[T½zMC JQTGǨMC CUVGPKG TGCMEG X OÉUVǶ XRKEJW KPLGMEG F[UMQOHQTV PC JTWFK &CNwÉ PGz½FQWEÉ ÖǨKPM[ D[N[ RQ\QTQX½P[ U|PKzwÉ HTGMXGPEÉ 0GL\½XCzPǶLwÉ PGz½FQWEÉ ÖǨKPM[ MVGTÅ D[N[ JN½wGP[ RȲK NÅǨDǶ IQNKOWOCDGO D[N[ \½XCzPÅ KPHGMEG XǨGVPǶ UGRUG RPGWOQPKG VWDGTMWNÏ\[ KPXC\KXPÉEJ O[MQVKEMÙEJ C QRQTVWPPÉEJ KPHGMEÉ FGO[GNKPK\CǨPÉ RQTWEJ[ TGCMVKXCEG *$8 OǶUVPCXÅ UTFGǨPÉ UGNJ½PÉ CWVQKOWPPÉ RTQEGU[ NWRWU NKMG U[PFTQO JGOCVQNQIKEMÅ TGCMEG \½XCzP½ U[UVÅOQX½ J[RGTUGPUKVKXKVC \CJTPWLÉEÉ CPCH[NCMVKEMQW TGCMEK XCUMWNKVKFC N[OHQO C|NGWMGOKG *N½wGPÉ RQFG\ȲGPÉ PC PGz½FQWEÉ ÖǨKPM[ RTQUVȲGFPKEVXÉO P½TQFPÉJQ U[UVÅOW JN½wGPÉ PGz½FQWEÉEJ ÖǨKPMɆ .ÅMQX½ HQTOC +PLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅO RGTW KPLGMEG 5OCTV,GEV KPLGMǨPÉ TQ\VQM X RȲGFRNPǶPÅ KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨEG KPLGMEG 7EJQX½X½PÉ 8 EJNCFPKǨEG %|s| % %JTCȣVG RȲGF OTC\GO 2ȲGFRNPǶPÅ RGTQ RȲGRNPǶPQW KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨMW WEJQX½XGLVG XG XPǶLwÉO QDCNW RCRÉTQX½ UMN½FCǨMC CD[ D[N[ EJT½PǶP[ RȲGF UXǶVNGO 8GNKMQUV DCNGPÉ |RȲGFRNPǶPÅ RGTQ 4GIKUVTCǨPÉ ǨÉUNQ '7 8GNKMQUV DCNGPÉ |RȲGFRNPǶP½ KPLGMǨPÉ UVȲÉMCǨMC 4GIKUVTCǨPÉ ǨÉUNQ '7 &TzKVGN TQ\JQFPWVÉ Q TGIKUVTCEK ,CPUUGP $KQNQIKEU $ 8 'KPUVGKPYGI %$ .GKFGP 0K\Q\GOUMQ &CVWO RQUNGFPÉ TGXK\G VGZVW

8wKOPǶVG UK RTQUÉO \OǶP X KPHQTOCEÉEJ Q NÅǨKXÅO RȲÉRTCXMW <RɆUQD XÙFGLG 8½\½P PC NÅMCȲUMÙ RȲGFRKU <RɆUQD ÖJTCF[ 2NPǶ JTC\GP \ RTQUVȲGFMɆ XGȲGLPÅJQ \FTCXQVPÉJQ RQLKwVǶPÉ &ȲÉXG PGz RȲÉRTCXGM RȲGFGRÉwGVG UG\PCOVG UG RTQUÉO U|ÖRNPÙO UQWJTPGO ÖFCLɆ Q RȲÉRTCXMW

&½XMQX½PÉ 5KORQPK X WNEGTÏ\PÉ MQNKVKFǶ 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ PKzwÉ PGz MI 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[ 2CEKGPVK U VǶNGUPQW JOQVPQUVÉ MI PGDQ XÉEG 5KORQPK RQF½XCPÙ X RQǨ½VGǨPÉ F½XEG OI RQVÅ OI X VÙFPW RQVÅ F½NG OI MCzFÅ VÙFP[

4*'7

/GTEM 5JCTR &QJOG U T Q 'XTQRUM½ C 2TCJC ǧGUM½ TGRWDNKMC 6GN G OCKN FRQEAE\GEJUNQXCM"OGTEM EQO YYY OUF E\