KARIM 1/2018 by Care Comm s.r.o.

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

NEMOCI VE STÁŘÍ Komentář k High Blood Pressure Guideline 2017 ACC/AHA Hot Lines z ACC v Orlandu Studie DECLARE, studie ODYSSEY ACEI nebo ARNI v léčbě srdečního selhání

2018 / ročník 20

bisoprolol fumarát / perindopril arginin

-HGLQi ¿ [Qt NRPELQDFH ȕ EORNiWRUX D $&(L

3 INDIKACE Hypertenze | Stabilní ICHS | Srdeční selhání #

1× denně #

Cosyrel je u srdečního selhání indikován pouze v dávkách 5 mg bis/5 mg per a 10 mg bis/5 mg per

Zkrácená informace o přípravku COSYREL® Složení*: Cosyrel 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg, potahované tablety, obsahují bisoprololi fumaras (bis) 5 mg perindoprilum argininum (per) 5 mg, 5 mg bis/10 mg per, 10 mg bis/5 mg per; 10 mg bis/10 mg per. Indikace*: Cosyrel je indikován k léčbě hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (u pacientů s infarktem myokardu a/nebo revaskularizací v anamnéze) a/nebo stabilního chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory (pouze Cosyrel 5 mg/5 mg a Cosyrel 10 mg/5 mg) jako substituční léčba u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných bisoprololem a perindoprilem podávanými současně ve stejné dávce. Dávkování a způsob podání*: Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně, nejlépe ráno a před jídlem. Pacienti musí být stabilizováni na léčbě bisoprololem a perindoprilem ve stejné dávce po dobu nejméně 4 týdnů. Fixní kombinace není vhodná k iniciální léčbě. U pacientů stabilizovaných na dávce bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 2,5 mg nebo bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 5 mg: půl tablety obsahující 5 mg/5 mg nebo 5 mg/10 mg jednou denně. Je-li nutná změna dávkování, titraci je nutno provádět za použití jednotlivých složek samostatně. Porucha funkce ledvin: Doporučené dávkování podle clearance kreatininu. 5 mg/5 mg: ClcR≥60 (ml/min): 1 tableta; 30<ClcR<60: ½ tablety; ClcR < 30: přípravek není vhodný, doporučená titrace dávky za použití jednotlivých složek samostatně. 5 mg/10 mg: ClcR ≥60: ½ tablety; ClcR < 60: přípravek není vhodný. 10 mg/5 mg: ClcR ≥60: 1 tableta; ClcR < 60: přípravek není vhodný. 10 mg/10 mg: přípravek není vhodný. Porucha funkce jater: není nutná úprava dávkování. Starší pacienti: podávání podle renální funkce. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena, použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Kontraindikace*: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiné inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE); akutní srdeční selhání nebo probíhající epizody srdeční dekompenzace vyžadující i.v. inotropní terapii; kardiogenní šok; AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru); sick sinus syndrom; sinoatriální blokáda; symptomatická bradykardie; symptomatická hypotenze; závažné bronchiální astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc; závažné formy periferního arteriálního okluzivního onemocnění nebo Raynaudova syndromu; neléčený feochromocytom (viz bod Upozornění*); metabolická acidóza; anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE; dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém; 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body Upozornění*, Těhotenství a kojení*), současné užívání s přípravky obsahující aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body Upozornění*, Interakce* a Farmakodynamické vlastnosti*), současné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz bod Upozornění* a Interakce*)**, mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod Interakce*)**, signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod Upozornění*)**. Upozornění*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Hypotenze: u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami je při zahájení léčby a změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování. Náhlá hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Hypersenzitivita/angioedém/intestinální angioedém: vysadit a zahájit monitorování až do úplného vymizení symptomů. Léčba betablokátorem musí pokračovat. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Současné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému. Podávání sakubitrilu/valsartanu nesmí být zahájeno do 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčba perindoprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po podání poslední dávky sakubitrilu/valsartanu (viz body Kontraindikace a Interakce). Současné užívání jiných inhibitorů NEP (např. racekadotrilu) a inhibitorů ACE může také zvýšit riziko angioedému. Před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racekadotrilu) u pacientů užívajících perindopril je proto nutné pečlivé zhodnocení přínosu a rizika**. Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka s poruchou dýchání nebo bez ní)**. Selhání jater: vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí: ukončit léčbu v případě rozvoje žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů. Černošská populace: perindopril může být méně účinný a způsobit vyšší procento angioedému ve srovnání s jinými rasami. Neproduktivní kašel. Hyperkalemie: časté monitorování koncentrace draslíku v krvi v případě renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk > 70 let, diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání draslík-šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad solí s obsahem draslíku, léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku. Kombinace s lithiem, s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí obsahující draslík, kalciovými antagonisty, antiarytmiky třídy I a centrálně působícími antihypertenzivy: se obecně nedoporučuje. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Ukončení léčby: nesmí být provedeno náhlé ukončení léčby betablokátorem. Dávkování má být snižováno postupně pomocí jednotlivých složek, ideálně po dobu dvou týdnů. Bradykardie: při poklesu srdeční frekvence pod 50–55 tepů za minutu v průběhu léčby a pacient pociťuje symptomy související s bradykardií, dávka má být snižována za použití jednotlivých složek s vhodnou dávkou bisoprololu. AV blok prvního stupně, stenóza aortální a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie, diabetici, striktní půst: podávat s opatrností. Prinzmetalova angina: betablokátory mohou zvýšit počet a délku trvání epizod anginy pectoris. Porucha funkce ledvin: denní dávka má být upravena na základě clearance kreatininu. Monitorování draslíku a kreatininu. U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny může dojít ke zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu; v případě renovaskulární hypertenze je riziko těžké hypotenze a renální insuficience zvýšené. Renovaskulární hypertenze: Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod Kontraindikace). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie**. Transplantace ledvin, srdeční selhání s inzulin dependentním diabetes mellitus (typ I), těžkou poruchou funkce ledvin, těžkou poruchou funkce jater, restrikční kardiomyopatií, vrozeným srdečním onemocněním, hemodynamicky signifikantním organickým onemocněním chlopní, infarktem myokardu v předchozích 3 měsících: nejsou zkušenosti s podáváním. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácná, lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: dočasně vysadit léčbu před vyšetřeními. Tyto reakce se znovu objevily po náhodném opětovném vystavení. Bisoprolol může zvýšit senzitivitu vůči alergenům i závažnost anafylaktických reakcí. Neutropenie/ agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: extrémní opatrnost u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, s imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů. Bronchospasmus (bronchiální astma, obstrukční onemocnění dýchacích cest): souběžné podávání bronchodilatační terapie. Anestezie: pokud je nutné betablokátor vysadit, je třeba to provádět postupně a ukončit 48 hodin před anestezií. Psoriáza: podání po zvážení přínosu a rizika. Feochromocytom: podávání bisoprololu vždy s blokátorem alfa-receptorů. Tyreotoxikóza: symptomy mohou být maskovány. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin-angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje**. Těhotenství: zastavit léčbu. V případě nutnosti zahájit alternativní léčbu. Interakce*: Kombinace kontraindikované: aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin, mimotělní léčba**, sakubitril/valsartan**. Nedoporučuje se současně užívat: centrálně působící antihypertenziva, např. klonidin a další (methyldopa, moxonidin, rilmenidin); antiarytmika třídy I (chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon); antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře diltiazemu; aliskiren a blokátory receptorů pro angiotenzin II; estramustin, kotrimoxazol (trimethoprim-sulfamethoxazol)**, draslík šetřící diuretika (triamteren, amilorid), draslík (soli); lithium. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: antidiabetika (inzulin, perorální antidiabetika); nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den; antihypertenziva a vasodilatancia; tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika; sympatomimetika; antagonisté kalcia dihydropyridinového typu (felodipin, amlodipin); antiarytmika třídy III (amiodaron); parasympatomimetika; lokální betablokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu); digitalisové glykosidy; baklofen; draslík nešetřící diuretika; draslík šetřící diuretika (epleron, spironolakton); racekadotril**, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)**. Kombinace vyžadující určitou opatrnost: meflochin, inhibitory monoaminooxidázy (kromě inhibitorů MAO-B), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), zlato. Těhotenství a kojení*: Podávání není doporučeno v prvním trimestru těhotenství a během kojení. Podávání je kontraindikováno ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Fertilita*. Účinnost na schopnost řídit a obsluhovat stroje*: u některých pacientů se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem. V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena. Nežádoucí účinky*: Velmi časté: bradykardie. Časté: bolest hlavy, závratě, vertigo, dysgeuzie, parestezie, porucha zraku, tinitus, zhoršení srdečního selhání, hypotenze a účinky související s hypotenzí, pocit chladu nebo znecitlivění končetin, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, průjem, nauzea, zvracení, dyspepsie, vyrážka, pruritus, svalové křeče, astenie, únava. Méně časté: eozinofilie, hypoglykemie, hyperkalemie, reverzibilní při vysazení léčby, hyponatremie, změny nálady, poruchy spánku, deprese, somnolence, synkopa, palpitace, tachykardie, poruchy AV vedení, ortostatická hypotenze, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu, kopřivka, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, hyperhidróza, svalová slabost, artralgie, myalgie, renální insuficience, erektilní dysfunkce, bolest na hrudi, malátnost, periferní edém, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, pád. Vzácné: rinitida, noční můry, halucinace, snížená tvorba slz, poruchy sluchu, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, hypersenzitivní reakce (svědění, zčervenání, vyrážka), zhoršení psoriázy**, poruchy potence, vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina triglyceridů. Velmi vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, zmatenost, konjunktivitida, arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, možné sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, pankreatitida, erythema multiforme, alopecie, betablokátory mohou způsobit nebo zhoršit psoriázu nebo způsobit vyrážku připomínající psoriázu, akutní renální selhání, snížená hladina hemoglobinu a snížený hematokrit. U jiných inhibitorů ACE byly hlášeny případy SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu). SIADH lze považovat za velmi vzácnou, ale možnou komplikaci spojenou s léčbou inhibitory ACE. Předávkování*, vlastnosti*: Bisoprolol je vysoce beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a membrány stabilizující aktivity. Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II (ACE). Balení*: Balení 30, 90 potahovaných tablet přípravku Cosyrel 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg. Uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání ani zacházení. Držitel rozhodnutí o registraci: LES LABORATOIRES SERVIER, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/563-566/15-C. Datum poslední revize textu: 26. 1. 2018. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách a jsou na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz. * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku; ** všimněte si prosím změn v informaci o léčivém přípravku Cosyrel

OBSAH Speciﬁka diagnostiky a léčby ve stáří

H. Matějovská Kubešová, K. Bielaková, O. Výška, S. Surková, D. Prudius, K. Greplová

Srdeční selhání ve stáří

J. Špinar1, L. Špinarová2

Léčba arteriální hypertenze u starších osob

L. Jelínek, J. Václavík

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

H. Matějovská Kubešová, K. Bielaková, O. Výška, S. Surková, D. Prudius, K. Greplová

Chronické srdeční selhání a paliativní péče

J. Vítovec1, L. Špinarová1, J. Špinar2

Tyreopatie ve stáří a kardiovaskulární postižení

S. Surková, H. Matějovská Kubešová

Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pacienta

D. Weberová, H. Matějovská Kubešová, P. Weber

Imunosenescence a infekční komplikace vyššího věku

O. Výška, H. Matějovská Kubešová

Závratě a pády jako častá symptomatologie kardiovaskulárního postižení ve vyšším věku

K. Bielaková, H. Matějovská Kubešová

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1)

OBSAH

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

J. Špinar1,2, L. Špinarová3, J. Vítovec3

Stručný komentář k novým doporučením pro léčbu hypertenze v USA 2017 ACC/AHA High Blood Pressure Guideline

I. Řiháček

Dapagliﬂozin a studie DECLARE – vstupní charakteristika

J. Špinar

Přehled echokardiograﬁckých parametrů v diagnostice srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory

M. Špinarová1, J. Meluzín1,2, L. Špinarová1

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy

E. Ganovská1,2, J. Jarkovský3, P. Kala1,2, M. Poloczek1, O. Toman1, M. Pávková Goldbergová4, K. Kluz5, L. Kubková1, M. Tesák1,5, L. Elbl1, Z. Čermáková6,7, M. Dastych68, P. Jeřábek1, O. Boček1, S. Littnerová3, K. Benešová3, J. Špinar1,2, J. Pařenica1,2

Receze knihy – Klinická kardiologie (3. vydání)

Zpráva z akce – ACC 2018 v Orlandu

J. Špinar, O. Ludka

Zemřel prof. MUD. Roman Čerbák, CSc., FESC

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 4

www.kardiologickarevue.cz

Speciﬁka diagnostiky a léčby ve stáří H. Matějovská Kubešová, K. Bielaková, O. Výška, S. Surková, D. Prudius, K. Greplová Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

Souhrn Přehledný článek poskytuje základní informace o věkových kategoriích seniorů a jejich základních charakteristikách, odlišnostech symptomatologie, diagnostiky a léčby chorob. Dále je věnována pozornost geriatrickým syndromům – intelektovým poruchám, instabilitě a pádům, imobilizaci, inkontinenci a poruchám kožní integrity jako základnímu důvodu ztráty soběstačnosti a nutnosti opustit vlastní prostředí a přejít do instituce poskytující dlouhodobou péči. V závěru sdělení je kapitola charakterizující seniorskou křehkost – frailty. Klíčová slova geriatrické syndromy – poruchy intelektu – instabilita – imobilizace – inkontinence – frailty

Specifics of diagnostics and treatment in old age Abstract This review article provides basic information on age categories of seniors and their characteristics, specificities of disease symptomatology, diagnostics and treatment. Attention is paid to geriatric syndromes – cognitive decline, instability and falls, immobilization, incontinency and skin integrity disorders as the main reasons of a loss of auto-sufficiency and necessity to leave their usual environment and move to an institution providing long-term care. The final part contains a section characterising the frailty syndrome. Key words geriatric syndromes – cognitive impairment – instability – immobilization – incontinency – frailty

Mnoho odvětví medicíny vč. kardiologie doznalo významného pokroku v léčení chorob, které v dřívějších letech podstatně zkracovaly délku lidského života. Za posledních 20 let došlo k prodloužení střední délky života v našich zemích asi o 6 let a mnozí senioři se dožívají vyššího věku ve velmi dobré tělesné a duševní kondici. Ve věku nad 85 let je stále třetina seniorů relativně zdravých, tedy tzv. stárnoucích úspěšně. Seniorský věk prožívá nezávisle 80 % populace, zbývajících 20 % seniorů je pro pokles soběstačnosti odkázáno na péči druhé osoby, z toho je přibližně 6 % pro významnou ztrátu soběstačnosti institucionalizováno. Současná geriatrická medicína usiluje o co nejdelší zachování přiměřené tělesné a duševní aktivity, odvrácení ztráty soběstačnosti a zlepšení prognózy seniorů v případě onemocnění. Má tedy intervenčně preventivní charakter a podporuje úspěšné zdravé stárnutí. Dnes je za počátek stáří vesměs považován věk 65 let a o vlastním stáří se hovoří od 75 roků. Z tohoto pojetí je odvozeno i současně nejčastěji užívané členění stáří:



64–74 let – mladí senioři (young old), orientačně dominuje problematika penzionování, volného času, aktivit, seberealizace. 75–84 let – staří senioři (old old), problematika adaptace, tolerance zátěže, speciﬁckého stonání, osamělosti. Věk nad 75 roků, kdy začíná stáří v užším slova smyslu, se jeví jako zlomový bod ontogeneze, kdy dochází k rozvoji významnějších změn spojovaných s fyziologickým stárnutím. 85 a více let – dlouhověcí senioři (oldest old) bývá vyčleňován jako samostatná kategorie pro vysoký počet výskytu křehkých seniorů a vysoké riziko náhlého vzniku závislosti. U této skupiny nemocných se strategie diagnostiky i terapie kardiologického onemocnění, ale i jiných onemocnění odvíjí velmi výrazně od jejich startovací pozice – tedy kalkulace zahrnující aktuální fyzickou kondici, psychický stav vč. kognitivních funkcí, počet a druh chorob, pro které se nemocný léčí, a počet a druh léků, které nemocný užívá. V neposlední řadě musí být do kalkulace zavzato i sociální zázemí nemocného.

Demograﬁcká prognóza české populace do budoucnosti předpokládá vzestup počtu seniorů na dvojnásobek, z dnešních 1 500 000 na 3 000 000 osob. Očekává se další prodloužení střední délky života až o 4 roky u obou pohlaví, tedy ze současných 76 let na 80 let u mužů a z 81 let na 85 let u žen. Počet osob nad 65 roků bude tvořit 30–33 % celé populace, počet osob starších 80 let se do roku 2050 ztrojnásobí.

Speciﬁka chorob ve stáří Vzájemným působením – stárnutí na jedné a choroby na druhé straně vznikají speciﬁka chorob ve stáří. K zvláštnostem onemocnění ve vyšším věku patří:  multimorbidita – souběžná přítomnost více onemocnění u jednoho jedince buď bez příčinné souvislosti, nebo chorob navzájem se kauzálně podmiňujících,  vzájemná podmíněnost zdravotní a sociální situace – každá změna zdravotního stavu staršího člověka může významně ovlivňovat jeho sociální vztahy a naopak,

www.kardiologickarevue.cz

Speciﬁka diagnostiky a léčby ve stáří



zvláštnosti klinického obrazu chorob ve stáří: 1. mikrosymptomatologie – minimální příznaky choroby („fenomén ledovce“), 2. mono- nebo oligosymptomatologie – ojedinělé z běžně se vyskytujících příznaků, pokud se nemoc objevila ve středním nebo mladším věku, 3. vzdálené příznaky – v popředí klinického obrazu jsou symptomy, které odpovídají potížím jiného orgánu, než je základní onemocnění („naříká nevinný orgán“); příčinou je nízká funkční rezerva orgánů nejvíce postižených procesem stárnutí, obvykle srdce a mozku (příkladem může být vznik zmatenosti při uroinfekci nebo vznik SS při pneumonii či anémii), 4. sklon k chronicitě – i u chorob v mladším a středním věku typicky akutních, navíc je ve stáří i vyšší riziko úmrtí, 5. sklon ke komplikacím – buď typu „řetězová reakce“ (jedna nemoc vyvolává druhou), nebo jde o komplikaci, která k ní nemá přímý vztah („fenomén vytěsnění“), 6. atypický obraz chorob – „choroby ve stáří jsou typické tím, že probíhají atypicky“.

Vlastní symptomatologie základního onemocnění bývá nenápadná. Klinickému obrazu obvykle dominují projevy nespeciﬁcké, patří k nim obvykle univerzální neurologicko-psychiatrická symptomatologie podmíněná hypoperfuzí (hypoxií) mozku (tranzitorní ischemická ataka (TIA), delirium atp.). Mezi příčinami morbidity ve stáří zaujímají přední místo choroby kardiovaskulárního systému podmíněné aterosklerózou, ta je přítomna až u 90 % osob nad 75 roků. Pro nemocné vyššího věku je typický také výskyt tzv. geriatrických syndromů, které jsou nazývány také giganty geriatrie, protože jejich nástup obvykle znamená výrazný pokles soběstačnosti a nejednou i nutnost opustit vlastní prostředí a přejít do některé z institucí poskytujících dlouhodobou péči.

Geriatrické syndromy Porucha intelektu – syndrom demence je charakterizován postupným úbytkem paměťových funkcí, intelektu a jiných poznávacích (kognitivních) funkcí a úpadkem všech dalších psychických funkcí. Výskyt demence v populaci je dle Rotterdamské studie udáván na 5 % populace ve věku 65 let, každých 5 let se výskyt zdvojnásobí, tedy ve věku 80 let je nutno očekávat poruchy paměti nejméně u třetiny se-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 6– 10

niorů. Z toho 50–60 % demencí je způsobeno Alzheimerovou chorobou, tedy každý pátý 80letý trpí Alzheimerovou chorobou. Z hlediska etiologického rozeznáváme demence atroficko-degenerativní způsobené metabolickými a strukturálními změnami nervové buňky v podobě tvorby nerozpustných bílkovinných agregátů vedoucích ke ztrátě její funkce. Demence ischemicko-vaskulární tvoří 15–30 % všech demencí. Vznikají jako multiinfarktové demence, kdy drobná ischemická ložiska vedou k postupnému výpadku korových funkcí, nebo náhle vzniklá demence jako součást symptomatologie mozkové příhody. Další skupinu demencí tvoří symptomatické-sekundární demence vznikající po infekcích nebo úrazech centrálního nervového systému. Do této skupiny patří také demence metabolické, například při recidivujících hypoglykemiích, karenční při deﬁcitu vitaminu D, B12 a dalších vitaminů skupiny B, endokrinní při hypotyreóze, po intoxikacích, při hydrocefalu atd. Důležitá je skutečnost, že demence sekundární jsou při ovlivnění základní choroby ve velké míře vratné. Ve vyšším věku se jednotlivé etiologické faktory kombinují a vzniká demence smíšená. Stadia demence: 1. mírná demence – horší zapamatování nových informací, ztrácení věcí, přechodná časová i prostorová dezorientace; toto stadium trvá 3–4 roky a zejména zpočátku nemocný nevykazuje znatelnou patologii při běžném kontaktu, může již však docházet např. k záměnám léků, nedodržení/zapomenutí termínu vyšetření apod; 2. středně těžká demence – porušení paměti ve všech složkách, neschopnost vykonávat samostatně činnost, zhoršování řečových schopností; trvání tohoto stadia je přibližně 3 roky a zpravidla je nutný již trvalý dohled; 3. těžká demence – nemocní jsou odkázáni na péči okolí, neschopni vykonávat denní rutinu, nepoznávají rodinu, přátele, projevují se těžké poruchy chování; v posledním roce je nemocný obvykle zcela imobilní, inkontinentní, nekomunikuje, objevují se i poruchy polykání a další.

Diagnóza demence Demence je obvykle dia gnózou per exclusionem, významný je záchyt ve stadiu lehké demence, protože dostupné medikamenty mohou právě v této fázi plně rozvi-

nout svůj dlouhodobější efekt. Pro strategii diagnostických a léčebných metod je nutno brát kognitivní poruchu a její případné zhoršení v úvahu při kalkulacích proﬁtu jednotlivých metod pro konkrétního nemocného. Na druhé straně ovšem demence, zvláště v mírnějších stadiích, není sama o sobě kontraindikací další diagnostiky či léčby jiných onemocnění seniora.

Delirantní stavy Nespecifické reakce nervové tkáně na působení noxy mohou nastat u poměrně vysokého procenta seniorů zvláště ve spojení s akutní změnou jejich zdravotního stavu – např. u seniorů po operativním řešení zlomeniny femuru je přechodný delirantní stav pravděpodobný až v 50 % případů. Objevení se deliria znamená zhoršení prognózy nemocného ve smyslu pomalejší rekonvalescence s potenciálním nebezpečím rozvoje komplikací, dlouhodobějšího přetrvávání mentální deteriorace asi u třetiny delirujících nemocných a přechod do demence u 5–10 % nemocných. Etiologicky se na vzniku deliria mohou podílet metabolické poruchy, bolest, horečka, zánětlivá reakce, hypoxemie mozku, hypoglykemie, retence moči, medikace, vysazení léků, přerušení pravidelného přísunu alkoholu, změny prostředí, celková anestezie, traumata a různé kombinace těchto faktorů. Delirantní stav klinicky obvykle znamená náhle vzniklý stav zmatenosti s neklidem, úzkostí, s poruchou paměti, orientace, chování, spánku, bdělosti a pozornosti s retrográdní amnézií. Stav bývá doprovázen halucinacemi a bludy, obranným a únikovým jednáním – typické delirium hyperaktivní. Riziková je ovšem hypoaktivní forma deliria, kdy se nemocný ocitá v lehké somnolenci, nevyžaduje pozornost okolí, nicméně samotná patologická příčina vniku deliria není řešena, tedy trvá a dále se prohlubuje. Diagnosticky je nutno zvážit možné vyvolávající faktory, stav ověřit neurologickým vyšetřením, biochemickým vyšetřením odhalit případné poruchy vnitřního prostředí. V diferenciální diagnostice je nutno zvážit i možnost organické příčiny – vznikající infekt, trauma, subdurální hematom, subarachnoidální krvácení apod. V léčbě zajišťujeme především bezpečnost nemocného, odstraníme vyvolávající příčiny, vysazujeme medikaci, která není nezbytně nutná, zajistíme hydrataci nemocného. Při nedostatečném efektu nefarmakologických opat-

Speciﬁka diagnostiky a léčby ve stáří

ření podáváme atypická neuroleptika – tiaprid, nebo při závažnějších stavech klasická neuroleptika – haloperidol. Do doby dosažení plného efektu medikace je mnohdy nutné přechodně užití omezujících prostředků.

Instabilita a pády Výskyt tohoto syndromu je v seniorské populaci velmi vysoký – udává se až 40 % seniorů s občasnými pocity instability či závratí a asi 25 % populace nad 65 let trpí opakovanými pády. Přibližně v polovině případů jsme schopni současnými prostředky medicíny tento syndrom řešit. Etiologicky rozeznáváme pády symptomatické působením poruchy koordinace pohybu, snížení reakční rychlosti, zhoršení zraku, oslabení přímivých zádových svalů a další poruchy pohybového aparátu, poruchy mozečku, poruchu periferního rovnovážného ústrojí nebo jeho centrálního analyzátoru, poruchy prokrvení z důvodu stenózy magistrálních mozkových tepen, srdečních arytmií či anémie, útlaku vertebrálních arterií při spondylóze C páteře, neurologické příčiny – TIA, cévní mozková příhoda, Parkinsonova choroba, deﬁcity vitaminu B, neuropatie, hyponatremie. Pády mechanické mají příčinu v uklouznutí, zakopnutí, chůzi po schodech, často v nevhodné obuvi, opření se o nepevný kus nábytku, řidčeji pád ze žebříku nebo stoličky. Nemocného považujeme za rizikového tehdy, udává-li pády v posledním půl roce, má-li poruchy chůze a stability, které signalizují ohnutá záda, ztuhlá šíje, drobné a šouravé kroky, nestejně dlouhé kroky, chůze o širší bázi, hlava, krk a trup se otáčí současně – obdoba chůze mladého člověka po ledu. Za významný rizikový faktor je považována polypragmazie, vč. podávání psychofarmak, dále přítomnost demence, deprese a úzkosti. Hlavním příznakem je pocit nejistoty, nutnost opírat se o nábytek, zdi, dále závrať (nejčastěji přechodná), která způsobí náhlé zavrávorání nebo pád. U mechanických pádů si obvykle nemocný na všechno pamatuje, i na to, o co např. zakopl. U pádů způsobených poruchami prokrvení mozku je obvykle popisováno zatmění před očima a následný pád nebo bušení či nepravidelnost srdeční činnosti a následný pád, případně se nemocný bez varovných příznaků ocitne na zemi. Závrať samotná může být doprovázena pocitem nauzey spolu s pocitem točení či tahu dopředu, dozadu či do stran.

Komplikace Pád staršího nemocného znamená ve 20–30 % případů úraz, pětina z nich musí být hospitalizována, nemocní s pády mají 4–6× vyšší mortalitu, z nemocných zemřelých na následky pádu bylo 67 % mužů a 92 % žen starších 60 let, nejčastější příčiny úmrtí po pádu – pneumonie, dekubitální sepse, nitrolební krvácení. Ze zlomenin se po pádech nejčastěji vyskytuje zlomenina krčku femuru, Collesova zlomenina, zlomeniny obratlů, zlomeniny lebky a nitrolební poranění. Dále může dojít ke zhmoždění měkkých tkání s rozvojem imobilizačního syndromu a přechodnou či trvalou ztrátou soběstačnosti, k rozvoji crush syndromu při zaklínění po pádu, případně k prochladnutí při nemožnosti vstát.

Imobilizační syndrom Je deﬁnován jako soubor negativních důsledků inaktivity na lidský organizmus. Imobilizačním syndromem je ohrožen prakticky každý senior, u něhož došlo k podstatnému snížení pohybové aktivity, přičemž nástup jednotlivých projevů může být velmi rychlý – i v řádu hodin, např. ortostatickou hypotenzí. Čím déle stav inaktivity trvá, tím více negativních efektů se projeví. Hypoventilace vede ke zvýšení pravděpodobnosti vzniku pneumonie, oblenění krevního průtoku spolu s případnou dehydratací a poškozením cévní výstelky zvyšuje riziko trombembolické nemoci, negativní vlivy působící u ležícího nehybného nemocného zvyšují pravděpodobnost vzniku dekubitů. Nízká aktivita vede ke snížení chuti k jídlu, rozvoji malnutrice a poruchám vyprazdňování charakteru zácpy, případně močové retence. Dlouhodobá imobilizace vede ke ztrátě svalové síly, k poruchám koordinace pohybu, ke vzniku kontraktur a k nekvalitní kostní remodelaci – ke vzniku osteoporózy. Průvodním jevem ztráty mobility jsou psychické změny nemocného, nejčastěji deprese až apatie. Stav se dále komplikuje orgánovými dekompenzacemi, jako je respirační selhání při pneumonii, kardiální selhání při embolizaci nebo pneumonii, dekubitální sepse, pády při ortostatické hypotenzi, zlomeniny při osteoporóze, renální selhání při horečnatých stavech a dehydrataci, to vše zhoršované malnutricí. V prevenci a léčbě imobilizačního syndromu minimalizujeme užití omezujících prostředků – kurtování, mechanické zábrany, minimalizujeme farmakologické tlumení, zavádíme co nejčasnější komplexní rehabilitaci, dále pe-

čujeme o pitný režim, provádíme komplexní profylaxi tromboembolické nemoci (TEN), podporujeme expektoraci a dechovou rehabilitaci v profylaxi hypoventilační pneumonie. Pečujeme o kůži v rámci prevence dekubitů, podporujeme motilitu trávicího traktu. Dobu katetrizace močového měchýře zkracujeme na minimum, dbáme na psychickou podporu nemocného.

Inkontinence moči Je deﬁnována jako stav nedobrovolného úniku moči, který představuje medicinsko-psychologický a sociálně-hygienický problém. Údaje o výskytu močové inkontinence se velmi různí podle metody výzkumu, zkoumané populace, etnika apod. – jednotlivé údaje kolísají mezi 20 a 63 % seniorů, častěji žen. Průměrně tedy postihuje inkontinence až 40 % starších nemocných a vždy je pro ně faktorem podstatně zhoršujícím kvalitu jejich života. Základní typy inkontinence:  stresová – tzn. únik moči při stlačení měchýře (smích, kašel, kýchání, zvedání břemen), je častější u žen,  urgentní – zvýšená dráždivost močového měchýře v mechanické nebo senzorické složce, imperativní nucení na močení s rizikem neudržení moči, je častější u mužů,  ischuria paradoxa – přetékání (odkapávání) moči z močového měchýře při jeho přeplnění vlivem močové retence či při zúžení uretry,  reflexní inkontinence – po vyřazení funkce mikčního centra po úraze, traumatu, mozkové příhodě, při Alzheimerově chorobě. Na aktuálním klinickém obrazu se u starších nemocných mohou podílet dané druhy různou měrou – smíšená inkontinence. V rámci diagnostiky je nutno při fyzikálním vyšetření zevního genitálu u žen pátrat po příznacích descenzu, u mužů po hyperplazii prostaty, dále po malformacích, zánětlivých afekcích či nádorech, součástí je samozřejmě vyšetření per rectum, per vaginam. Pro stanovení závažnosti inkontinence slouží dotazníkové metody či standardizovaný test metodou vážení vložek u žen. K odhalení dalších možných příčin inkontinence je nutné vyloučení infektu – vyšetřením moči chemicky, vyšetřením močového sedimentu, bakteriologickým vyšetřením moči vč. Kochova bacilu. U mužů je konstantní součástí vyšetření prostatický speciﬁcký antigen (PSA) a funkční vyšetření mikce.

www.kardiologickarevue.cz

Speciﬁka diagnostiky a léčby ve stáří

Léčba Pokud byla nalezena možná příčina zhoršující inkontinenci, vždy je nutno ji řešit, nejčastější bývá podíl močové infekce. Je nutné prověřit podávanou medikaci z hlediska rizikových léků. Z nefarmakologických přístupů je u inkontinence urgentní i stresové důležitá úprava režimu příjmu tekutin a vyprazdňování. U stresové inkontinence je účinná systematicky prováděná gymnastika pánevního dna. Farmakologická léčba bývá obvykle kombinovaná a její ordinaci je nutno vždy přizpůsobit již užívanému lékovému schématu, aby se předešlo nežádoucím lékovým interakcím, jako je např. potenciace efektu antihypertenziv alfalytiky. Nemocného je vždy třeba důsledně obeznámit s významem adekvátní bilance tekutin, s možnostmi použití různých druhů pomůcek pro inkontinenci z hlediska úhrad, absorpční kapacity a dalších informací, s pravidly péče o permanentní katétr, případně s pravidly péče o stomie.

Poruchy integrity kůže Dekubity Jsou deﬁnovány jako ischemické poškození tkáně s následnou nekrózou způsobené intenzivním nebo protrahovaným působením tlaku. Vyšší věk a s ním spojené změny kožního tělního krytu vytváří příhodnější podmínky pro vznik dekubitů – v epidermis se oplošťuje dermoepidermální junkce, mění se vlastnosti keratinocytů, v dermis klesá vaskularizace, ztrácí se elastinová vlákna, mění se vlastnosti nervových zakončení. V podkoží se snižuje množství podkožního tuku a mění se jeho distribuce. Celkově tyto kožní změny znamenají zpomalené obnovování buněk epidermis, snížení bariérové funkce kůže, zpomalené hojení ran, sníženou imunologickou odpověď, méně účinnou termoregulaci a sníženou mechanickou odolnost vůči nárazům a tlaku, snižuje se i schopnost perkutánní resorpce léků. Vnitřním rizikovým faktorem vzniku dekubitů je zejména nepříznivý stav výživy – katabolizmus a nízká hladina albuminu. Nedostatek vitaminu C, vitaminu D, vitaminu B2 a zinku také přispívá k rychlejšímu rozvoji dekubitů. Povaha základního onemocnění má rozhodující vliv na vývoj dekubitů – komatózní a delirantní nemocní, nemocní s parézami a plegiemi, s Parkinsonovou chorobou, se septickými komplikacemi, s malignitami,

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 6– 10

anémií, s inkontinencí moči a stolice, s onemocněním periferních tepen, diabetici, nemocní léčení steroidy a kuřáci. Za zevní faktory ovlivňující vznik a průběh dekubitů je považován tlak, tření, střihový mechanizmus, vlhkost až macerace a bakteriální kontaminace. V léčbě dekubitů je nutno na základě vyhodnocení všech parametrů zavést profylaktická opatření zahrnující tři hlavní aktivity – redukci působení tlaku pravidelným polohováním a použitím různých typů matrací a podložek, dále omezení vlivu vlhkosti aktivní ochranou okolní kůže a zlepšení stavu výživy zvýšenou dodávkou bílkovin a mikronutrientů. Vlastní léčba dekubitů se řídí stadiem dekubitu od lokálně podpůrných a epitelizačních prostředků v 1. a 2. stupni až po procesy debridementu, podpory granulace a epitelizace ve 3. a 4. stupni. Některé postupy léčby lze v současné době propojit metodami vlhkého hojení. Další léčebné možnosti poskytuje cévní chirurgie a transplantace kožních laloků či keratinocytů. Z hlediska prevence vývoje dekubitů jsou dnes jako součást ošetřovatelského procesu vyhodnocovány rizikové faktory rozvoje dekubitů v podobě skórovacích tabulek, nejznámější jsou schémata podle Nortonové či Bradenové – tyto tabulky jsou dnes již nedílnou součástí sesterské dokumentace na mnoha geriatrických odděleních a odděleních následné péče.

Bércové ulcerace Vznikají poškozením kožního krytu s následnou nekrózou tkáně, způsobené dlouhodobým zhoršením trofiky dolních končetin. Důvodem zhoršení trofiky může být chronická žilní insuficience způsobující trvale zvýšený tlak krve v kapilárách. Tím dochází ke stagnaci žilní krve v dolních končetinách, zpomalení odstraňování odpadních produktů, úniku erytrocytů do tkáně s rozkladem hemoglobinu a vznikem hemosiderinových pigmentací. Nejméně stejně významnou příčinou zhoršení trofiky je dále ischemická choroba dolních končetin. U nemocných vyššího věku mohou být často zastoupeny příčiny obě. Klinickým projevem je typicky bolestivý defekt kůže dolních končetin nad zevním kotníkem při arteriální ischemii či méně bolestivý defekt obvykle nad vnitřním kotníkem při venózní insuficienci. Defekty obvykle mívají povleklou spodinu s hnisavou sekrecí, s na-

fialovělým zbarvením okolní kůže, může být doprovázen subfebriliemi a celkově vyšší zánětlivou aktivitou. Vzhledem k časté smíšené etiologii je vhodné v rámci diagnostiky zjistit stav venózního i arteriálního řečiště a stav výživy a přítomnost dalších chorob zhoršujících výskyt dekubitů, jako je pravostranné srdeční selhání a další. Podstatné informace přináší i bakteriologické vyšetření v podobě stěru ze spodiny defektu či hemokultivace při vzniku subfebrilií či teplotních špiček. Úspěch léčby ulcerací může významně podpořit ovlivnění cévních patologií – příznaky venózní insuficience snížením venózního tlaku kompresivními punčochami, polohováním, příznaky tepenné ischemie, rekonstrukcí arteriálního řečiště. Již vzniklý vřed léčíme podle stejných zásad jako proleženiny – vyčištění spodiny, podpora granulace, podpora epitelizace.

Frailty – geriatrická křehkost Syndrom geriatrické křehkosti je deﬁnován jako stav snížené funkční rezervy a minimální odolnosti vůči zátěži jakéhokoli typu vzniklý v důsledku poklesu výkonnosti více orgánových soustav jedinců vyššího věku. Obecně řečeno – křehký senior je křehký nejen z důvodu zvýšeného rizika osteoporotických fraktur, jak by naznačovala česká sémantika, ale také z důvodu nestability jeho vnitřního prostředí, zvýšené tendence k dehydrataci a prerenálnímu selhání, snížené tolerance objemové zátěže a tendence k městnání, snížené odolnosti neuronu ke změnám vnitřního prostředí a tendence k delirantním stavům, snížené obranyschopnosti a tendence k častým infekčním komplikacím, nejčastěji respiračním, močovým a gastrointestinálním. Syndrom je obvykle nalézán častěji u žen než u mužů a jeho celkový výskyt v seniorské populaci je asi 7 %. Seniora považujeme za křehkého, pokud splňuje tři a více z následujících kritérií:  nezáměrná ztráta hmotnosti vyšší než 4,5 kg za poslední rok,  únava a vyčerpanost prezentovaná samotným nemocným,  pomalá chůze,  nízká fyzická aktivita,  svalová slabost zjištěná metodou handgripu – stisku ruky. U nemocných s vyjádřeným syndromem frailty je nutno počítat v příštích letech s vyšší

Speciﬁka diagnostiky a léčby ve stáří

Shrnutí pro praxi • Cílem komplexní léčby staršího nemocného je zachování či zlepšení soběstačnosti a umožnění návratu do důstojného života ve vlastním prostředí. • Choroby ve stáří probíhají atypicky, lze očekávat menší počet a méně vyjádřených příznaků, často dochází k přenosu příznaků na nejkřehčí orgány, srdce a mozek. • Ve vyšším věku dochází ke speciﬁckým změnám farmakokinetiky a farmakodynamiky, zvyšující se počet užívaných medikamentů znamená nárůst pravděpodobných lékových interakcí, nežádoucích vedlejších účinků a významný pokles compliance nemocného. • Výskyt poruch kognice narůstá s věkem, obecně jsou demence v časných fázích poddiagnostikovány, a tím není včas zahájena terapie kognitivy, jejichž účinnost je potom omezena. • Delirantní stav je vyvolán změnami podmínek pro správnou funkci neuronu, je tedy nutno pátrat po příčině vzniku a tu řešit. Hypoaktivní delirium obvykle znamená pro nenápadnost příznaků opoždění diagnostiky a řešení původní příčiny vzniku. • Výskyt instability a pádů je v seniorskému věku přibližně 25 %, u poloviny nemocných lze odhalit řešitelnou příčinu pádů. • Inkontinence může být zhoršována přítomností infekce, podávanou medikací či nediagnostikovanými psychickými změnami. • Tendence ke vzniku dekubitů se zvyšuje se zhoršujícím se stavem výživy nemocného. Poruchy integrity kůže dolních končetin zejména arteriálního původu mohou být úspěšně řešeny angiologickými přístupy. • Syndrom křehkosti znamená pro seniora zvýšenou pravděpodobnost opakovaných infekčních komplikací, rychlou ztrátu soběstačnosti, zvýšené riziko pádů a nárůst mortality. V jeho prevenci se uplatňuje zejména úprava nutrice, hydratace a rychlá obnova mobility nemocného.

mortalitou, vyšším počtem hospitalizací nejčastěji z důvodu infektů, vyšším rizikem zlomeniny, progredující ztrátou soběstačnosti. Preventivní opatření proti rozvoji syndromu frailty zahrnují podporu nutrice – zejména dodávku proteinů – 1,3 g/kg/den, úpravu vodního a minerálového hospodářství, léčbu zejména chronických infekcí, řešení bolesti, časnou rehabilitaci, vč. izometrické zátěže předloktí a lýtek, časnou vertikalizaci, obnovu vzorců stoje a chůze, suplementaci vitaminových deﬁcitů, vč. expozice slunečnímu záření, podporu psychické kondice, zejména prevenci deprese a deprivace.

Literatura 1. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geriatrie a gerontologie. Praha: Grada Publishing 2004. 2. Topinková E. Geriatrie pro praxi. 1. vyd. Praha: Galén 2005. 3. Kubešová H, Holík J, Weber P et al. Spotřeba léčiv v seniorské populaci a rizika polyfarmakoterapie ve stáří. Čas Lék Čes 2006; 9: 708–712. 4. Matějovská Kubešová H a kol. Akutní stavy v geriatrii. Praha: Galén 2009. 5. Holmerová I, Kalvach Z, Čeledová L. Křehký pacient a primární péče. Praha: Grada Publishing 2012. 6. Matějovská Kubešová H a kol. Vybrané klinické stavy v geriatrii II. Praha: Mladá fronta 2015. 7. Zadák Z, Havel E a kol. Intenzivní medicína na principech vnitřního lékařství. Praha: Grada Publishing 2017.

8. Matějovská Kubešová H a kol. Geriatrická onkologie. Praha: Mladá fronta 2015 9. The Merck Manual of Geriatrics. Available at: https://www.researchgate.net/publication/2362 87204_The_Merck_Manual_of_Geriatrics Doručeno do redakce: 18. 1. 2018 Přijato po recenzi: 16. 2. 2018

prof. MU Dr. Hana Matějovská Kubešová, CSc. www.med.muni.cz hkubes@med.muni.cz

www.csgh.info 10

www.kardiologickarevue.cz

Srdeční selhání ve stáří J. Špinar1, L. Špinarová2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Chronické srdeční selhání (SS) se v evropských zemích vyskytuje u 0,4–2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách (< 50 let 0,2 %, 50–80 let 2–5 %, nad 80 let > 10 %), se stoupajícím věkem roste i procento pacientů ženského pohlaví. Jde tedy o onemocnění především vyššího věku. Průměrný věk pacientů se pohybuje kolem 75 let. Srdeční selhání je nejčastější příčinou hospitalizací u nemocných nad 65 let, postihuje širokou škálu pacientů od osob s normální ejekční frakcí (EF), běžně definovanou hodnotou ≥ 50 %, až po osoby se sníženou EF levé komory typicky definovanou hodnotou < 40 %. Pacienti s EF levé komory v rozmezí 40–49 % jsou nyní nově definováni jako pacienti se SS s EF ve středním pásmu. Jako základní diagnostické vyšetření lze použít stanovení plazmatických koncentrací natriuretických peptidů. Negativní předpovědní hodnoty jsou velmi vysoké a jsou jednotné pro všechny nemocné, bez rozdílu věku. Je prokázáno, že neurohumorální antagonisté (ACEI, MRA a betablokátory) prodlužují přežití pacientů se SS se sníženou EF, a jsou proto doporučovány pro léčbu každého pacienta, pokud nejsou kontraindikovány nebo netolerovány. Bohužel studie s těmito léky na konci 20. století a začátku 21. století zavzaly velmi málo seniorů a průměrný věk v těchto studií je o 10–15 let nižší než průměrný věk reálné populace se SS. Ze stejného důvodu je taktéž zastoupení žen minimální. Nedílnou součástí SS seniorů jsou komorbidity, především hypertenze, diabetes mellitus či fibrilace síní. Klíčová slova srdeční selhání – senior – ejekční frakce – natriuretické peptidy

Heart failure in old age Abstract Chronic heart failure (HF) occurs in 0.4% of the European population with a significant increase in older age groups (0.2% < 50 years, 2–5% 50–80 years, > 10% over 80 years); the percentage of female patients is rising with increasing age. Therefore it is a disease of older age. The average age of patients is around 75 years. Heart failure is the most common cause of hospitalizations in patients over 65 years of age. Heart failure affects a wide range of patients, from those with normal ejection fraction (EF), typically defined ≥ 50% (HF with preserved EF – HFpEF) to those with reduced left ventricular EF (LV EF), typically defined as < 40% (HF with reduced EF – HFrEF). Patients with LV EF in the 40–49% range are now newly defined as patients with heart failure with mid-range EF , abbreviated as HFmrEF. The determination of plasma concentrations of natriuretic peptides can be used as a basic diagnostic examination. The negative predictive values are very high and unified for all patients, regardless of age. Neurohumoral antagonists (ACEI, MRA, and beta-blockers) have been shown to prolong the survival of HFrEF patients and are therefore recommended for the treatment of all patients, unless they are contraindicated or intolerant. Unfortunately, the studies conducted with these drugs at the end of the 20th century and the beginning of the 21st century included only very few senior citizens, and the average age of patients in these studies is 10 to 15 years lower than the average age of the real population with heart failure. For the same reason, the representation of women is also very low. An integral part of heart failure in senior patients is comorbidity, especially hypertension, diabetes mellitus, or atrial fibrillation. Key words heart failure – senior – ejection fraction – natriuretic peptide

Srdeční selhání (SS) je klinický syndrom, charakterizovaný typickými symptomy (např. dušností, otoky kotníků a únavou), jež mohou být doprovázeny známkami (např. zvýšeným tlakem v krčních žilách, chrůpky na plicích a otoky končetin), vyvolanými strukturálními a/nebo funkčními srdečními abnormalitami vedoucími ke sníženému srdečnímu výdeji a/nebo ke zvýšeným nitrosrdečním tlakům v klidu nebo při zátěži [1]. Chronické srdeční selhání (CHSS) se v evropských zemích vyskytuje u 0,4–2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 11–15

skupinách (< 50 let 0,2 %, 50–80 let 2–5 %, nad 80 let > 10 %), se stoupajícím věkem stoupá i procento pacientů ženského pohlaví. Jde tedy o onemocnění především vyššího věku. Průměrný věk pacientů se pohybuje kolem 75 let. Srdeční selhání je nejčastější příčinou hospitalizací u nemocných nad 65 let [2]. Roční mortalita se pohybuje kolem 10 %, některé průzkumy udávají až 20 % [3]. U mužů je výskyt SS vyšší než u žen. Ženy po stanovení diagnózy přežívají déle [4]. Rizikové faktory jsou podobné jako u ischemické choroby srdeční (ICHS), zejména kou-

ření, vysoký krevní tlak (TK), zvýšení hladiny krevního cholesterolu, cukrovka, ale také nadměrné požívání alkoholu, prodělané srdeční záněty (revmatická horečka, infekční endokarditida), syndrom spánkové apnoe a další. Podle velké Framinghamské studie umírá do 5 let od diagnózy SS 60 % nemocných, do 1 roku 17 % [5,6]. Hlavní terminologie používaná k popisu SS vychází z měření ejekční frakce levé komory (EF LK). Srdeční selhání postihuje širokou škálu pacientů, od osob s normální EF, běžně deﬁnovanou hodnotou ≥ 50 % (heart

Srdeční selhání ve stáří

Tab. 1. Klasifikace srdečního selhání podle ejekční frakce. Typ srdečního selhání kritéria

HFrEF

HFmrEF

HFpEF

symptomy ± známky

EF LK < 40 %

EF LK 40–49 %

EF LK ≥ 50 %

–

zvýšené hodnoty natriuretických peptidů alespoň jedno další kritérium: • významné strukturální onemocnění (HLK a/nebo LAE • diastolická dysfunkce

EF LK – ejekční frakce levé komory, HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, HFmrEF – srdeční selhání s ejekční frakcí ve středním pásmu, HFpEF – srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, HLK – hypertroﬁe levé komory, LAE – zvětšení levé síně

Tab. 2. Symptomy a známka srdečního selhání. Symptomy

Známky

typické

specifičtější

dušnost

zvýšený tlak v krčních žilách

ortopnoe

hepatojugulární reﬂux

paroxysmální noční dyspnoe

třetí srdeční ozva (cval)

snížená tolerance zátěže

hmatný úder hrotu laterálně

únava, únavnost, otoky kotníků méně typické

méně specifické

noční kašel

přibývání na váze (> 2 kg/týden)

hvízdání

hubnutí (při pokročilém srdečním selhání)

pocit nadmutí

srdeční šelest

ztráta chuti k jídlu

otoky periferních tkání

zmatenost (zvláště u starších osob)

plicní krepitace

deprese

tachykardie, nepravidelný pulz

palpitace

tachypnoe, Cheyne-Stokesovo dýchání

závratě

hepatomegalie, ascites

synkopa

studené končetiny

dušnost vleže

oligurie nízký pulzní tlak

failure with preserved EF – HFpEF), až po osoby se sníženou EF LK, typicky deﬁnovanou hodnotou < 40 % (heart failure with reduced EF – HFrEF). Pacienti s EF LK v rozmezí 40–49 % jsou nyní nově deﬁnováni jako pacienti se SS s EF ve středním pásmu (mid-range EF – HFmrEF) (tab. 1) [1,7]. Vždy by měly

být přítomny symptomy a nebo známka SS (tab. 2). V mladších věkových kategoriích se vyskytuje prakticky jen systolická dysfunkce a diastolická dysfunkce je velmi vzácná, resp. pokud je, tak doprovází dysfunkci systolickou. Ve věku 60 let se izolovaná diastolická dysfunkce již

podílí na celkovém výskytu SS v 1/3 a ve věku 75 let je zastoupení systolické a diastolické dysfunkce 50 : 50. Ve vyšším věku taktéž stoupá procento žen, můžeme tedy říct, že typickým pacientem se SS nad 75 let je žena s diastolickou dysfunkcí. Pacienti, kteří trpí SS po určitou dobu, jsou označováni jako pacienti s „chronickým SS“. Pokud se chronické stabilní SS zhoršuje, může být pacient označován za „dekompenzovaného“, tento stav může nastat náhle nebo se rozvíjet pozvolna a často vede k příjmu do nemocnice. Nově vzniklé SS (de novo) se rovněž může projevit akutně, například jako důsledek akutního infarktu myokardu (IM), nebo v subakutní podobě, např. u pacientů s dilatační kardiomyopatií (DKM). K popisu závažnosti symptomů a nesnášenlivosti zátěže se používá funkční klasifikace americké New York Heart Association (NYHA). Mezi závažností symptomů a délkou přežití existuje jednoznačná souvislost. Zdá se, že HFpEF a HFrEF mají různé epidemiologické a etiologické profily. Ve srovnání s HFrEF jsou nemocní s HFpEF starší, častěji se jedná o ženy a častěji mají v anamnéze hypertenzi a fibrilací síní (FS), zatímco IM se v jejich anamnéze objevuje méně často. Charakteristiky pacientů s HFmrEF jsou někde mezi charakteristikami jedinců s HFrEF a HFpEF; přesnější popis této populace si však vyžádá další studie. V posledních 30 letech vedlo zdokonalování léčebných postupů a jejich uvádění do praxe k prodloužení přežití a snížilo počty hospitalizací pacientů s HFrEF. U pacientů se SS dochází ve většině případů k úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, hlavně v důsledku náhlé srdeční smrti a zhoršování SS. Celková mortalita je u HFrEF obecně vyšší než u HFpEF. K hospitalizacím často dochází z nekardiovaskulárních příčin, zvláště u pacientů s HFpEF. Jako základní diagnostické vyšetření lze použít stanovení plazmatických koncentrací natriuretických peptidů (NP). U pacientů s normálními plazmatickými koncentracemi NP není pravděpodobné, že by trpěli SS. V neakutních případech je horní hranice normálních hodnot NP typu B (B-type natriuretic peptide – BNP) 35 pg/ml a aminoterminálního fragmentu natriuretického propeptidu typu B (N-terminal prohormone brain natriuretic peptide – NT-proBNP) 125 pg/ml; v akutních případech je třeba použít vyšší hodnoty (BNP < 100 pg/ml, NT-proBNP < 300 pg/ml). Negativní předpovědní hodnoty jsou velmi

www.kardiologickarevue.cz

Srdeční selhání ve stáří

podobné a vysoké (0,94–0,98), a to jak v neakutních, tak v akutních případech, ale pozitivní predikční hodnoty jsou nižší jak v neakutních (0,44–0,57), tak v akutních případech (0,66–0,67). Proto se doporučuje NP používat pro vyloučení SS, ne však pro stanovení diagnózy [1,7]. Dřívější doporučení navrhovala pro seniory vyšší cut-oﬀ hodnoty NP, guidelines z roku 2016 však mají jednotné hodnoty pro všechny nemocné, bez rozdílu věku. Abnormální křivka elektrokardiogramu (EKG) pravděpodobnost diagnózy SS zvyšuje. Některé abnormální EKG nálezy poskytují informace o etiologii (např. IM) a nálezy na EKG by mohly poskytnout jistý návod k léčbě, např. antikoagulace u FS, kardiostimulace u bradykardie, srdeční resynchronizační léčba (cardiac resynchronization therapy – CRT) při rozšířeném komorovém komplexu (QRS). U pacientů s úplně normálním EKG je přítomnost SS nepravděpodobná (senzitivita 89 %). Echokardiograﬁcké (ECHO) vyšetření je velmi užitečné a široce dostupné ke stanovení diagnózy u pacientů s podezřením na SS. Poskytuje okamžité informace o objemech srdečních oddílů, funkci komor v systole i v diastole, tloušťce stěn, funkci chlopní i o plicní hypertenzi. Tyto informace jsou pro stanovení diagnózy a vhodné léčby naprosto nezbytné. Cílem léčby pacientů se SS je zlepšit jejich klinický stav, funkční kapacitu i kvalitu života, zabránit jejich hospitalizaci a snížit mortalitu. Je prokázáno, že neurohumorální antagonisté (inhibitory ACE (ACEI), mineralokortikoidní receptory (MRA) a betablokátory) prodlužují přežití pacientů s HFrEF, a jsou proto doporučovány pro léčbu každého pacienta, pokud nejsou kontraindikovány nebo netolerovány. Bohužel ale studie s těmito léky na konci 20. století a začátku 21. století zavzaly velmi málo seniorů a průměrný věk v těchto studií je o 10–15 let mladší než průměrný věk reálné populace se SS. Ze stejného důvodu je taktéž zastoupení žen minimální, a proto můžeme říct, že pro ženy nad 75 let nemáme žádnou evidence based medicínu, a stejně tak pro seniory s diastolickým SS, což je právě žena nad 75 let (tab. 3) [8]. Ve dvou velkých průzkumech v Evropě – IPROVEMENT-HF a Euro Heart Survey, které probíhaly na přelomu století, byl průměrný věk nemocných 70, resp. 71 let a procento žen 45, resp. 48 % [9,10]. První průzkum zahrnul 11 062 nemocných u 1 363 praktických lékařů ve 14 zemích EU, druhý 11 016 nemocných ze 116 nemocnic a 24 zemí EU. Je tedy vidět,

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 11–15

Tab. 3. Průměrný věk, zastoupení seniorů a žen v klinických studiích. Studie

Průměrný věk (roky) % pacientů > 70 let

% žen

V HeFT I

–

V HeFT II

–

CONSENSUS I

SOLVD T

DIG

CIBIS I

–

CIBIS II

–

US carvedilol

–

CHARM

–

COMET

–

VALIANT

–

EUROPA

–

Tab. 4. Zastoupení jednotlivých léků ve registru IMPROVEMENT-HF. Léky

< 70 let (%)

≥ 70 let (%)

inhibitory ACE

76,5

65,0

betablokátory

43,0

19,9

kličková diuretika

61,5

69,7

thiazidová diuretika

40,0

29,2

spironolacton

12,0

13,7

digoxin

47,0

66,1

kalium šetřící diuretika bez spironolactonu

29,0

20,9

blokátory receptorů pro angiotenzin II

0,5

že i v těchto průzkumech je průměrný věk asi o 10 let vyšší než ve studiích a že poměr muži : ženy je téměř 50 : 50. V letech 2015–2016 jsme provedli registr FAR NHL na třech specializovaných pracovištích pro SS – FN Brno, FN u sv. Anny v Brně a Nemocnice Na Homolce. Průměrný věk zde byl 65 let a ženy tvořily 20 %, což opět potvrzuje, že se nejedná o všeobecnou populaci se SS, ale o specializovaná pracoviště, zabývající se mimo jiné i transplantací srdce, implantací kardioverter deﬁbrilátorů (ICD) atd. [11]. V poslední době se zjistilo, že nová látka (LCZ696) slučující v sobě vlastnosti AT1 blokátoru (valsartan) a inhibitoru neprilysinu (NEP) (sacubitril) snižuje riziko úmrtí a hospitalizace pro SS účinněji než ACEI (enalapril). Proto se kombinace sacubitril-valsartan doporučuje jako náhrada ACEI u ambulantních pacientů s HFrEF, kteří splňují kritéria studie a u nichž i přes optimální léčbu symptomy přetrvávají. Je ale třeba opět zdůraznit, že průměrný věk nemocných v této studii byl 64 let a ženy tvořily 21 %, takže se opět jedná o vysoce se-

lektovanou populaci [5,12,13]. Zatím nebylo prokázáno, že by AT1 blokátory snižovaly mortalitu pacientů s HFrEF, a proto by se jejich podávání mělo omezit na pacienty nesnášející ACEI nebo ty, kteří užívají ACEI, ale nesnášejí MRA. Ivabradin snižuje zvýšenou srdeční frekvenci, s níž se lze často setkat u HFrEF; rovněž bylo prokázáno, že zlepšuje výsledek léčby, a jeho použití je tedy třeba ve vhodných případech zvážit. Je jen velmi málo studií cílených na starší populaci, nejznámější jsou SENIORS s nebivololem a PEP-CHF s perindoprilem [14,15]. Studie IMPROVEMENT proběhla již před 17 lety, na přelomu století, ukázala však velmi smutný fakt, a to že v reálném životě je procento nemocných léčených blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a betablokátory mnohem menší než v klinických studiích a dávky mnohem nižší, než jsou dávky doporučené (tab. 4 a 5). V tab. 4 je zajímavé i to, že seniorům předepisujeme častěji digoxin a kličková diuretika a tento registr je i jasnou ukázkou, že AT II blokátory teprve

Srdeční selhání ve stáří

Tab. 5. Doporučené dávky blokátorů RAAS a betablokátorů. Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

captopril

3 × 6,25

3 × 50

enalapril

2 × 2,5

2 × 20

lisinopril

1 × 2,5–5,0

1 × 20–35

ramipril

1 × 2,5

1 × 10

trandolapril

1 × 0,5

1×4

bisoprolol

1 × 1,25

1 × 10

carvedilol

2 × 3,125

2 × 25

1 × 12,5–25

1 × 200

1 × 1,25

1 × 10

ACEI

perindopril betablokátory

metoprolol sukcinát (cr/xl, ZOC) nebivolol AT1-blokátory candesartan

1 × 4–8

1 × 32

valsartan

2 × 40

2 × 160

losartan

1 × 50

1 × 150

eplerenon

1 × 25

1 × 50

spironolakton

1 × 25

1 × 50

2 × 49/51

2 × 97/103

2×5

2 × 7,5

MRA

ARNI sacubitril/valsartan If channel blocker ivabradin

RAAS – renin-angiotenzin-aldosteronový systém, ACEI – inhibitory ACE, MRA – antagonistů receptorů pro mineralokortikoidy, ARNI – inhibitor receptorů pro angiotenzin začínaly, proto byla jejich preskripce téměř nulová, zatímco dnes tvoří 10–15 %, především u nemocných netolerujících ACEI pro suchý kašel [9,10]. Výše uvedené léky je u pacientů se symptomy a/nebo se známkami městnání nutno užívat spolu s diuretiky. Podávání diuretik je nutno upravit podle klinického stavu pacienta. Použití digoxinu lze zvážit u pacientů se sinusovým rytmem a symptomatickým HFrEF s cílem snížit riziko hospitalizací. Účinky digoxinu u pacientů s HFrEF a FS jsou sporné. U pacientů se symptomatickým SS a FS se digoxin osvědčil při zpomalování rychlé komorové frekvence. U pacientů s FS se doporučuje klidová komorová frekvence v rozmezí 70–90 tepů/min, u pacientů se sinusovým rytmem 50–70 za min. Ke stanovení diagnózy HFpEF je nutná hodnota EF LK ≥ 50 %, zatímco pacienti s EF LK mezi 40 a 49 % jsou označováni jako s HFmrEF. V klinické praxi a v klinických studiích se zdá,

že ve srovnání s pacienty s HFrEF užívá diuretika, betablokátory, MRA, ACEI nebo AT1 blokátory pouze o něco méně pacientů s HFpEF a HFmrEF. U pacientů s HFpEF nebo HFmrEF však dosud přesvědčivě žádná studie neprokázala snížení morbidity ani mortality. Komorbidity hrají při SS velkou úlohu a mohou ovlivnit použití různých medikací pro léčbu SS. Látky použité pro léčbu komorbidit mohou vést ke zhoršení SS. Léčba komorbidit představuje hlavní součást komplexní péče o pacienty se SS. Řadu komorbidit aktivně léčí specialisté v této oblasti a tito lékaři se budou řídit vlastními speciálními doporučenými postupy. Srdeční selhání u seniorů je asi v 90 % doprovázeno hypertenzí, asi v 50 % diabetes mellitus a asi v 45 % FS. Hypertenze je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje SS; antihypertenzní léčba incidenci SS výrazně snižuje (s výjimkou α-adrenoceptorových blokátorů, které brání rozvoji SS méně účinně než jiná antihypertenziva). Většina an-

tihypertenziv – blokátory RAAS, betablokátory, diuretika – je i nedílnou součástí léčby SS. Negativně inotropní blokátory kalciových kanálů (tzn. diltiazem a verapamil) se nesmí podávat pacientům s HFrEF (předpokládá se však, že u HFpEF jsou bezpečné); podávání moxonidinu je třeba se u pacientů s HFrEF vyvarovat. Pokud nestačí k úpravě TK ACEI (nebo AT1 blokátor), betablokátor, MRA a diuretikum, jsou dalšími antihypertenzivy hydralazin a amlodipin/felodipin, u nichž byla při léčbě systolického SS prokázána bezpečnost. U pacientů s akutním SS se ke snížení TK doporučují i.v. nitráty (nebo nitroprusid sodný). Hodnota optimální klidové komorové frekvence u pacientů s FS a SS není známa, může se však pohybovat v rozmezí 70–90 tepů/min. K úpravě komorové frekvence lze použít betablokátory, digoxin a jejich kombinace. Ve vzácných případech nelze komorovou frekvenci snížit pod hodnotu 100–110 tepů/min pouze farmakologicky, a tak zvažujeme nutnost ablace AV uzlu se stimulací komor; v takové situaci je u pacientů s HFrEF třeba zvážit CRT spíše než klasickou stimulaci pravé komory. Je-li pacient indikován k implantabilnímu ICD, může být vhodnějším postupem ablace AV uzlu s implantací CRT-D, zvláště pokud jsou přítomny středně závažné až závažné symptomy. U diabetiků se SS je nutno glykemii korigovat postupně a uvážlivě, přičemž je třeba dávat přednost látkám, u nichž byla prokázána jejich bezpečnost a účinnost. Bývá doporučován metformin, který je ale kontraindikován u těžkého poškození ledvin nebo jater. Deriváty sulfonylurey byly rovněž spojeny s rizikem zhoršení SS, a je proto nutno velmi zvažovat jejich podání. Thiazolidindiony (glitazony) vedou k zadržování sodíku a vody a ke zvyšování rizika zhoršení SS a hospitalizace, a proto se u pacientů se SS nedoporučují. Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4i; gliptiny), které zvyšují sekreci inkretinů, a agonisté receptoru pro glukagon-like peptid 1 (GLP-1) s dlouhodobým účinkem, které sice působí jako mimetika inkretinů, nesnižují, a dokonce mohou zvýšit riziko KV příhod a zhoršit SS. V nedávné době bylo popsáno, že inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru SGLT2 empagliﬂozin snížil počet hospitalizací pro SS a mortalitu, ne však incidenci IM a cévních mozkových příhod (CMP) u diabetiků s vysokým KV rizikem [16]. Empagliﬂozin je jako lék volby u diabetika se SS uveden jako lék volby i v ESC doporučeních 2016 [1,7].

www.kardiologickarevue.cz

Srdeční selhání ve stáří

Pacientům s diabetem 1. typu je nutno podávat inzulin a inzulinem je třeba léčit také symptomatickou hyperglykemii u pacientů s diabetem 2. typu a vyčerpáním β buněk pankreatických ostrůvků. Inzulin je však vysoce účinný hormon zadržující sodík a v kombinaci se snížením glykosurie může zhoršit retenci tekutin, a SS tak ještě zhoršit. U pacientů se SS dochází ve vysokém procentu případů k úmrtí náhle a nečekaně, zvláště u těch s mírnějšími symptomy. V mnoha případech se jedná o důsledek poruch vedení elektrických impulzů. ICD (CRT) účinně zabraňují bradykardii a korigují vznik potenciálně letálních komorových arytmií. I když by snad některá antiarytmika mohla snižovat incidenci tachyarytmií a náhlé smrti, celkovou mortalitu nesnižují a mohou ji zvyšovat. Speciﬁcká léčba podle příčiny může zahrnovat např.:  angioplastiku či srdeční bypass u ischemické choroby srdeční,  plastiku či náhradu chlopně u chlopenních vad,  léčbu poruch štítné žlázy (thyreotoxikózy, hypothyreózy). U vhodně vybraných pacientů zlepšuje CRT srdeční funkci a zmírňuje symptomy, zlepšuje i pocit pohody při současném snížení morbidity a mortality. Šířka komplexu QRS předpovídá odpověď na CRT a ve všech randomizovaných studiích byla kritériem pro zařazení. S příznivou odpovědí na CRT však souvisela i morfologie komplexu QRS. Několik studií prokázalo, že u pacientů s morfologií tvaru blokády levého raménka Tawarova existuje vyšší pravděpodobnost odpovědi na CRT. Pokud je pacient indikován k implantaci ICD, má sinusový rytmus a šířku komplexu QRS ≥ 130 ms, je nutno zvážit použití přístroje CRT-D. Věk není kontraindikací přístrojové léčby, kontraindikací však je pravděpodobná délka života méně než 1 rok.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 11–15

Závěr Srdeční selhání u seniorů je velmi časté, je nejčastější příčinou hospitalizací seniorů a jeho léčba je komplexní. Na rozdíl od mladých pacientů jsou častější komorbidity, a proto je třeba pečlivých kontrol jak klinického stavu, tak i laboratorních výsledků. I když jsou nedostatečná data z randomizovaných studií, lze očekávat, že evidence based léky jsou prospěšné i u této části populace a doporučení pro farmakologickou i nefarmakologickou léčbu seniorů se neliší od obecných doporučení pro celou populaci. Léčba starších nemocných, zvláště ve věku nad 75 let, vyžaduje velmi individuální přístup. Musíme zhodnotit celkový stav nemocného a tomu přizpůsobit výběr léčby jak farmakologické s optimálním dávkováním a přihlédnutím k nežádoucím účinkům, tak nefarmakologické, zvláště pečlivou indikaci CRT a hlavně ICD a v budoucnosti i destinační léčbu pomocí mechanických srdečních podpor. U terminálních stavů pak vždy zvažujeme paliativní péči, tak aby nemocný se SS netrpěl jak fyzicky, tak duševně, a my mu dopřáli důstojné umírání [17].

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2220. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128. 2. Krumholz HM, Chen YT, Wang Y et al. Predictors of readmission among elderly survivors of admission with heart failure. Am Heart J 2000; 139 (1 Pt 1): 72– 77. 3. Neubauer S. The failing heart – an engine out of fuel. N Engl J Med 2007; 356(11): 1140– 1151. 4. Strömberg A, Mårtensson J. Gender diﬀerences in patients with heart failure. Eur J Cardiovasc Nurs 2003; 2(1): 7– 18. doi: 10.1016/ S1474-5151(03)000 02-1. 5. Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Co nám přináší studie PARADIGM-HF. Kardiol Rev Int Med 2014; 16(5): 395– 397.

6. Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Léčba srdečního selhání ve starším věku. Interní Med 2008; 10(5): 212– 215. 7. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58: e530– e568. 8. Špinar J, Vítovec J. Srdeční selhání ve starším věku. Česká geriatrická revue 2004; 2: 24– 30. 9. Widimský J, Špinar J. Nedostatky léčby srdečního selhání v Evropě. Zaostává klinická praxe za evropskými směrnicemi? Zaostává Česká republika za Evropou? Cor Vasa 2003; 45(10): 481– 485. 10. Widimský J, Lánská V, Magulová D et al. Průzkum stavu aktuální praxe diagnostiky a léčby srdečního selhání v ordinacích všeobecných lékařů v České a Slovenské republice v roce 1999. 2. část programu IMPROVEMENT of HF. Cor Vasa 2001; 43: 345– 352. 11. Lábr K, Špinar J, Pařenica J et al. Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 68– 72. 12. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Eng J Med 2014; 371(11): 993– 1004. doi: 10.1056/ NEJMoa1409077. 13. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Studie PARADIGM-HF možná změní léčbu srdečního selhání. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2014; 2(3): 25– 26. 14. Cleland JF, Tendera M, Adamus J et al. On behalf of PEP-CHF investigators. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 2006; 27(19): 2338– 2345. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehl250. 15. Goncalvesová E et al. Zlyhávanie srdca. Bratislava: ProLitera 2016. 16. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. The EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliﬂozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Eng J Med 2015; 373(22): 2117– 2128. doi: 10.1056/ NEJMoa1504720. 17. Gřiva M, Loučka M, Štastný J. Palliative care in cardiology. Cor Vasa 2015; 57: e39– e44. Doručeno do redakce: 27. 12. 2017 Přijato po recenzi: 18. 1. 2018

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

Léčba arteriální hypertenze u starších osob L. Jelínek, J. Václavík I. interní klinika – kardiologická FN Olomouc, Olomouc

Souhrn Arteriální hypertenze je jedním z nevýznamnějších rizikových faktorů vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Důkazy o prospěšnosti terapie ve vyšších věkových skupinách přinesly studie HYVET a nově také studie SPRINT. Vhodné je léčit také izolovanou systolickou hypertenzi. Konkrétní metody snížení tlaku u těchto pacientů se dostávají do guidelines a měli bychom se jimi při léčbě nechat vést s přihlédnutím k aktuálnímu zdravotnímu stavu pacienta. Současným trendem i u starších hypertoniků je kombinační léčba a využívání ﬁxních kombinací. Klíčová slova arteriální hypertenze – stáří – srdeční selhání – adherence k léčbě – diuretika – ACE inhibitory – cévní mozková příhoda

Treatment of arterial hypertension in the elderly Abstract Arterial hypertension is one of the most important cardiovascular risk factors. Results of the HYVET and recent SPRINT clinical trials brought plenty of evidence that the treatment of hypertension in older patients is beneficial. Also patients with isolated systolic hypertension benefit from treatment. Specific methods of blood pressure reduction are finding their way into guidelines and we incorporate them into our daily practice, taking into account the patient’s clinical status. One current trend in treating the elderly, as well as other hypertensive patients, is the use of fixed single-pill combinations. Key words arterial hypertension – old age – heart failure – adherence to treatment – diuretic – ACE inhibitors – stroke

Úvod Arteriální hypertenze je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů vzniku kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Velké randomizované studie opakovaně prokázaly, že její léčba snižuje KV morbiditu i mortalitu. Často však zaznívala otázka, jak intenzivně a zda vůbec máme léčit pacienty vyšších věkových kategorií. V současnosti nám odpovědi na tyto otázky postupně přibývají.

Máme léčit hypertenzi u starých osob? Hodnoty systolického krevního tlaku víceméně lineárně rostou s věkem [1]. Většina klinických studií zabývajících se léčbou hypertenze byla provedena na souborech pacientů věkových skupin, které bychom mohli nazvat maximálně střední věk [2,3]. Deﬁnice „stáří“ a „starších pacientů“ se v mnoha zdrojích liší, většinou se za starší pacienty považují lidé nad 65 let a za velmi staré lidé nad 80 let. V ČR se v roce 2016 jednalo o přibližně 19 % populace [4]. Vzhledem k prodlužující se délce života je otázka vedení léčby hypertenze ve vyšších věkových kategoriích stále více relevantní. Kli-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 17– 21

nickou praxi prostupovala a stále je přítomna obava ze symptomatické hypotenze a nepřímé úměry mezi mortalitou (a morbiditou) a krevním tlakem (TK) starších pacientů, obzvláště těch velmi starých. Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie HYVET (Hypertension in very elderly trial) prokázala, že i u pacientů nad 80 let léčba hypertenze snižuje celkovou mortalitu, KV mortalitu, incidenci cévních mozkových příhod (CMP) a incidenci srdečního selhání (SS). Zařazeni byli pacienti nad 80 let se systolickým tlakem nad 160 mm Hg. Primárně podávaným lékem byl indapamid, a pokud to bylo třeba k dosažení systolického tlaku pod 150 mm Hg, byl do kombinace přidán ACE inhibitor (ACEI) perindopril (obr. 1 a 2) [5]. Studie HYVET také vyvrátila mýtus o vyšší incidenci demence u pacientů s adekvátně léčenou hypertenzí v důsledku suspektní hypoperfuze centrálního nervového systému (CNS). Rozdíl v incidenci mezi léčenou a neléčenou kohortou byl staticky nevýznamný [6]. Naopak léčba hypertenze ACEI perindoprilem (s případným přidáním diuretika indapamidu)

ve studii PROGRESS u hraničně staré populace (střední věk 64 let) prokázal snížení incidence demence o 12 % oproti neléčené kohortě [7].

Jak intenzivně máme staré pacienty léčit? Existují tedy důkazy, že snižovat TK má smysl i u starších pacientů. Další otázka zní, jakých cílových hodnot chceme dosáhnout. Zařazování pacientů nad 65 a hlavně nad 80 let věku do klinických studií je obecně těžší, je zde problém nižší mobility, rozvíjející se demence, nechuť k experimentování, nutnost rozšířenější kooperace s rodinou. Již zmíněná studie HYVET zahrnovala obecně zdravější než průměrnou populaci [8]. U pacientů se syndromem geriatrické křehkosti byla v observační studii PARTAGE zahrnující 1 127 pacientů léčených dvěma a více antihypertenzivy nalezena nepřímá úměra mezi mortalitou a TK [9]. Nicméně tento nález lze vysvětlit i koincidencí hypertenze s jinými nemocemi, např. se SS, kdy pacienti užívají identické skupiny léků, které kromě antihypertenzních mají i další biologické účinky, a nízký TK často obecně signalizuje pokročilejší stadium řady jiných chorob.

Léčba arteriální hypertenze u starších osob

počet příhod na 100 pacientů

30 placebo –21 % p = 0,02

indapamid 1,5 mg ± perindopril

0 0

placebo 1 912 indapamid ± perindopril 1 933

2 doba sledování (roky)

1 492 1 565

814 877

379 420

202 231

Graf 1. Studie HYVET. Vliv aktivní léčby na snížení celkové mortality o 21 %. Prospěch léčby byl zřejmý již během 1. roku sledování.

počet příhod na 100 pacientů

placebo –39 %

4 p = 0,046

3 indapamid ± perindopril

0 0

placebo 1 912 indapamid ± perindopril 1 933

2 doba sledování (roky)

1 492 1 565

814 877

379 420

202 231

Graf 2. Studie HYVET. Vliv aktivní léčby na pokles fatálních cévních mozkových příhod. Jak již bylo zmíněno, existují obavy z těsné kontroly hypertenze. Hranice hypertenze je obecně stanovena na 140 mm Hg tlaku systolického a 90 mm Hg diastolického a tyto hodnoty jsou také cílovými pro léčbu většiny hypertoniků. U starších pacientů guidelines doporučují cílovou hodnotu systolického tlaku pod 150 mm Hg [10]. Nové poznatky přinesla recentní subanalýza rozsáhlé randomizované prospektivní studie SPRINT (Systolic pressure intervention trial), která ukazuje, že intenzivnější léčba hyper-

tenze vede ke snížení incidence KV komplikací, SS a celkové mortality. Ve studii bylo dovoleno lékařům k dosažení cílových tlaků užít širokou škálu léků, nebyly sledovány efekty konkrétních lékových skupin. Design studie porovnával sledované parametry mezi dvěma kohortami – skupinu s běžnou kontrolou a cílovým systolickým tlakem pod 140 mm Hg systoly a skupinu s těsnou kontrolou hypertenze s cílovým systolickým tlakem pod 120 mm Hg. Do studie bylo mimo jiné zařazeno 2 636 pacientů starších 75 let, nejen relativně

zdravých, ale i pacientů se syndromem geriatrické křehkosti [11]. Určitým problémem studie SPRINT je zvolená metoda měření TK oscilometrickým přístrojem, bez přítomnosti zdravotnického personálu. Takto získané výsledky jsou konzistentně o minimálně 10 mm Hg nižší než při obvyklejších způsobech měření (obr. 3).

Izolovaná systolická hypertenze V průběhu života v průměru roste systolický i diastolický TK. Okolo 60. roku věku ale dochází ke zlomu, a zatímco systola stoupá nadále, diastola začne klesat. Dochází ke vzniku izolované systolické hypertenze (ISH). Díky Framinghamské studii bylo zjištěno, že tento fenomén je přítomen ve více než 60 % populace starší 65 let [13]. Hlavní příčinou je postupná ztráta elasticity velkých arterií a s tím spojená neschopnost absorbovat a přenést dále pulzní vlnu. S rozvojem ISH roste pulzní tlak, jehož hodnota je, spolu s tlakem systolickým, prediktorem vzniku ischemické choroby srdeční (ICHS). Tato asociace je obzvláště silná nad 60 let, zatímco pod 50 let je lepším ukazatelem tlak diastolický [14]. Vliv diastolického tlaku na ICHS má tvar takzvané J křivky, riziko stoupá s významně zvýšenými i sníženými hodnotami, pravděpodobný patofyziologický podklad je závislost perfuze myokardu na diastolickém tlaku [15]. Tato souvislost byla popsána na základě dat z observačních studií a způsobuje obavu z přehnání terapeutické intervence. Randomizované kontrolované studie však ukazují, že adekvátně vedená léčba i přes určitý stupeň snížení diastolického TK nevede ke zvýšení rizika ICHS. V již zmíněné studii HYVET na tom byli pacienti v léčené kohortě lépe než pacienti užívající placebo i přes nižší diastolu. V současné době se za bod obratu v J křivce považuje hodnota diastolického tlaku okolo 60 mm Hg u léčených pacientů (obr. 4) [16].

Čím léčit hypertenzi u starých pacientů? Nefarmakologická opatření Stejně jako u mladších populací bychom se, pokud je to možné, vždy měli pokusit v první řadě o snížení TK nefarmakologickými postupy – omezení nadměrného příjmu soli (např. méně předpřipravených průmyslově zpracovaných polotovarů) a snížení hmotnosti u obézních pacientů.

www.kardiologickarevue.cz

Léčba arteriální hypertenze u starších osob

Výskyt a riziko výskytu podle obecných zdravotních podmínek Primární výsledek míra křehkosti 15

Úmrtnost ve všech případech

rychlost chůze

míra křehkosti

rychlost chůze

13,6

12,4

události (%)

10,5 10

8,6

8,2 5,6

5,4 5

4,0

změna HR s intenzivním krevním tlakem

8,2

ﬁt

méně ﬁt křehký

≥ 0,8 m/s

< 0,8 m/s

3,2

ﬁt

méně ﬁt křehký

≥ 0,8 m/s

–36

–35

< 0,8 m/s

–5 –37

–50 –53

–32

–33

–50 –52

–37 *

–100

–25

* –100 *statisticky výzamné

Obr. 3. Výsledky studie SPRINT v podskupině starých pacientů. Intenzivní snižování krevního tlaku vedlo k příznivému ovlivnění primárního cíle bez ohledu na dosažitelnou rychlost chůze nebo křehkost starých pacientů [12].

Monoterapie

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 17– 21

150

130

mm Hg

Farmakoterapie hypertenze ve vyšších věkových kategoriích s sebou nese několik úskalí a rozdílů oproti mladším pacientům. Obecně bychom měli podávání medikace začít v nižších dávkách a jednotlivé zvyšování dávek by mělo následovat s delším časovým odstupem a po menších krocích, např. začít poloviční dávkou a titrovat co 4 týdny [10]. Volba druhu antihypertenziva v monoterapii (hlavně při zahájení léčby) je v populacích mladších i starších pacientů bez indikace ke speciﬁcké lékové skupině méně podstatná než samotná terapií dosažená redukce tlaku [2]. Tento princip je doporučen v guidelines a opírá se o metaanalýzy studií s antihypertenzivy. Např. práce australských autorů shrnující 31 studií s více než 190 000 pacienty nenašla signiﬁkantní rozdíl mezi ACEI, betablokátorem, thiazidovým diuretikem a dlouze působícím blokátorem kanálů vápenatých iontů v počtu KV příhod [18]. V případě betablokátorů však existují i důkazy svědčící proti iniciaci léčby hypertenze touto lékovou skupinou. Švédská me-

systolický TK

110

70 diastolický TK ženy 0 0–29

30–39

40–49

50–59

muži 60–69

70–79

≥ 80

věk (roky)

Obr. 4. Vliv věku na krevní tlak (TK) [17]. taanalýza zahrnující přes 100 000 pacientů poukazuje na nižší snížení relativního rizika CMP o 16 % oproti jiným, v doporučených postupech využívaným antihypertenzivům [19].

Obecně se tedy doporučuje zahájení terapie ACEI (nebo sartanem), blokátorem Ca2+ kanálů nebo thiazidovým diuretikem. U izolované systolické hypertenze máme z klinických studií

Léčba arteriální hypertenze u starších osob

Literatura

Tab. 1. Lékové skupiny a vhodné komorbidity. Hlavní lékové skupiny

Vhodné komorbidity

Nevhodné komorbidity

ACE inhibitory, sartany

srdeční selhání, ateroskleróza, chronické onemocnění ledvin, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční

pokročilá stadia onemocnění ledvin, hyperkalemie

betablokátory

srdeční selhání, ischemická choroba srdeční

bradykardie, diabetes mellitus

blokátory kalciového kanálu

cerebrovaskulární onemocnění

srdeční selhání

thiazidová diuretika

srdeční selhání, osteoporóza

ortostatická hypotenze

evidenci pro podávání diuretik a blokátorů kalciových kanálů.

Kombinační terapie V případě monoterapie je možnost volby mezi několika lékovými skupinami. V případě kombinační terapie však rozsáhlá studie ACCOMPLISH (11 506 pacientů, průměrný věk 68 let) v roce 2008 ukázala, že kombinace benazeprilu a amlodipinu je o 20 % účinnější v prevenci závažných KV příhod než kombinace benazeprilu s hydrochlorothiazidem [20]. V případě kombinací s diuretikem se u starších pacientů jako výhodné ukázaly kombinace s metabolicky neutrálním indapamidem (studie HYVET, PROGRESS, ADVANCE). Obecně u pacientů s hypertenzí je naprosto zásadní dosáhnout dobré adherence a perzistence k doporučené léčbě. S rostoucím věkem obvykle roste i množství léků, které má pacient na každý den předepsané. Není výjimkou, že pacient dle svého stavu, naměřených hodnot TK i případných potíží mění počet či dávky léků, a tím omezuje kontrolu své hypertenze. Jedním ze způsobů, jak toto omezit, je použít ﬁxní kombinace obsahující více účinných látek. Na českém trhu je nyní k dispozici řada takovýchto vhodných produktů, vč. ﬁxních trojkombinací.

Komorbidity Se zvyšující se incidencí významných nemocí ovlivňujících výběr antihypertenziva s věkem je nutné tyto komorbidity brát v potaz při výběru vhodné terapie (tab. 1).

Problém ortostatické hypotenze Mezi časté potíže starších pacientů patří ortostatická hypotenze, vyskytuje se až u 20 % pacientů nad 65 let věku [21]. Pro diagnostické účely je deﬁnována jako pokles systolic-

kého tlaku o 20 mm Hg nebo diastolického o 10 mm Hg, změřený během 1–3 min po postavení se pacienta. Se vzrůstajícím věkem vzrůstá i její incidence a způsobuje komplikace v léčbě pacientů. Pacienti s ortostatickou hypotenzí mají často hypertenzi vleže, která může být změřena, a následný zvýšený tlak excesivně léčen. Po vertikalizaci dochází k výraznému poklesu TK, který může vést ke kolapsovým stavům a snížení kvality života pacienta. Antihypertenziva vedoucí často ke vzniku ortostatické hypotenze jsou např. obecně diuretika (zachování intravaskulárního objemu je jedním ze zásadních mechanizmů v prevenci poklesu TK ve stoje) a vazodilatační léky – nitráty a blokátory kalciového kanálu [22]. Samotná přítomnost ortostatické hypotenze je nezávislý rizikový faktor vzniku KV onemocnění, obzvláště diastolický pokles koreluje s rizikem ICHS [23].

Závěr Lidé se v současnosti dožívají čím dál vyššího věku a více pacientů se dočká zhodnocení svého KV rizika v podobě vzniku nějakého onemocnění. Proto bychom měli léčit i pacienty považované za „starší“. Pětašedesátiletý pacient má v našich podmínkách dobrou šanci žít dalších více než 20 let. Po tuto dobu by měl jistě být léčen podle aktuálních doporučení – lege artis. Máme důkazy, že léčba hypertenze i ve vyšších věkových skupinách přináší beneﬁt. V současnosti se hledá ideální hodnota TK, které bychom se měli snažit dosáhnout, deﬁnitivní odpověď však zatím neexistuje. I ve světle nejnovějších studií stále nepochybně záleží na individuálním přístupu lékaře k pacientovi s přihlédnutím k aktuálnímu zdravotnímu stavu.

1. Lawes CM, Vander Hoorn S, Law MR et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part II: estimates of attributable burden. J Hypertens 2006; 24(3): 423–430. 2. ALLHAT Of ficers and Coordinatorsforthe ALLHAT CollaborativeResearch Group. The Antihypertensive and Lipid-LoweringTreatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensivepatientsrandomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor orcalciumchannelblockervsdiuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288(23): 2981–2997. 3. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the kontext of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665. 4. Zdravotnická ročenka ČR 2016. Dostupné na: http: //www.uzis.cz/system/ﬁles/zdrroccz2016.pdf. 5. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358(18): 1887–1898. doi: 10.1056/NEJMoa0801 369. 6. Skoog I. Antihypertensive treatment and dementia prevention. Lancet Neurol 2008; 7(8): 664–665. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70144-3. 7. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358(9287): 1033–1041. 8. Kostis JB. Treating hypertension in the very old. N Engl J Med 2008; 358(18): 1958–1960. doi: 10.1056/NEJMe0801709. 9. Benetos A, Labat C, Rossignol P et al. Treatment with multiple blood pres sure medications, achieved blood pressure, and mortality in older nursing home residents: The PARTAGE Study. JAMA Intern Med 2015; 175(6): 989–995. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.8012. 10. Mancia G et al. Arterial Hypertension (Management of ): ESC Clinical Practice Guidelines 2013. Available at: https: //www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Arterial-Hypertension-Management-of. 11. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB et al. SPRINT Research Group. Intensivevs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75 years: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 315(24): 2673–2682. doi: 10.1001/jama.2016.7050. 12. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2017; 377(25): 2506. doi: 10.1056/NEJMx170008. 13. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001; 37(3): 869–874. 14. Franklin SS, Larson MG, Khan SA et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk chase with aging? The Framingham Heart Study. Circulation 2001; 103(9): 1245–1249.

www.kardiologickarevue.cz

Léčba arteriální hypertenze u starších osob

15. Kang YY, Wang JG. The J-curve phenomenon in hypertension. Pulse 2016; 4(1): 49–60. doi: 10.1159/000446922. 16. Treatment of hypertension in older adults, particularly isolated systolic hypertension. Up To Date 2017. Available at: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-hypertension-in-older-adults-particularly-isolated-systolic-hypertension. 17. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ et al. Prevalence ofhypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1991. Hypertension 1995; 25(3): 305–313. 18. Turnbull F, Neal B, Ninomiya T et al. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Eﬀectsof diﬀerentr egimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of rando-

mised trials. BMJ 2008; 336(7653): 1121–1123. doi: 10.1136/bmj.39548.738368.BE. 19. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain ﬁrst choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet 2005; 366(9496): 1545–1553. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67573-3. 20. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359(23): 2417–2428. doi: 10.1056/NEJMoa0806182. 21. Gangavati A, Hajjar I, Quach L et al. Hypertension, orthostatic hypotension, and the risk oﬀalls in a community-dwelling elderly population: the maintenance of balance, independent living, intellect, and zest in the elderly of Boston study. J Am Geriatr Soc 2011; 59(3): 383–389. doi: 10.1111/j.1532-5415.2011.03317.x.

Diskusní televizní pořad redakce Terapie

22. Figueora JJ, Basford JR, Low PA. Preventing and treating orthostatic hypotension: As easy as A, B, C. Cleve Clin J Mede 2010; 77(5): 298–306. doi: 10.3949/ccjm.77a.09118. 23. Fedorowski A, Stavenow L, Hedblad B et al. Orthostatic hypotension predicts all-cause mortality and coronary events in middle-aged individuals (The Malmö Preventive Project). Eur Heart J 2010; 31(1): 85–91. doi: 10.1093/eurheartj/ehp329. Doručeno do redakce: 16. 1. 2018 Přijato po recenzi: 1. 2. 2018

MU Dr. Libor Jelínek www.fnol.cz libor.jelinek@fnol.cz

Premiéra každý měsíc na PRAHA TV (celostátně v síti O2 TV anebo v Praze a Středočeském kraji na kanále 46 v rámci regionálního multiplexu bezplatného pozemního digitálního vysílání) Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu

Aktuálně vysíláme:

IMUNOTERAPIE V ONKOLOGII – NA ŘADĚ JE RAKOVINA PLIC

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 17– 21

Hosté: doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc.

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii H. Matějovská Kubešová, K. Bielaková, O. Výška, S. Surková, D. Prudius, K. Greplová Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

Souhrn V přehledovém článku autoři zdůrazňují speciﬁcký rys starší populace – nárůst počtu chorob s následným nárůstem počtu druhů užívaných medikamentů, vyšší pravděpodobností výskytu nežádoucích účinků léků a lékových interakcí a chyb v užívání medikace. Daná situace vyžaduje tvorbu jednoduchého a bezpečného konečného lékového schématu a při pochybnostech o schopnosti staršího nemocného užívat medikamenty bez chyb i zajištění asistence. Dále je zmíněn vývoj systémů kritérií pro zvýšení bezpečnosti terapie starších nemocných od původních Beersových kritérií až po současně užívaná STOPP-START kritéria. Pozornost je věnována nejčastěji užívaným lékovým skupinám – inhibitorům angiotenzin konvertujícího enzymu, betablokátorům, blokátorům kalciového kanálu, diuretikům a statinům. Závěrečná část přehledu je věnována vztahu ztráty soběstačnosti a vyplývajícím rizikům pro bezpečnost farmakoterapie. Článek je zakončen tabulkou s formulací zásad preskripce pro starší nemocné. Klíčová slova polymorbidita – polyfarmakoterapie – lékové interakce – nežádoucí účinky léků – adherence – soběstačnost – kognitivní deﬁcit

Polypharmacotherapy in older age – drug interactions of the most frequently prescribed drugs in cardiology Abstract The authors stress the specific characteristics of the older population – increasing number of diseases and increasing number of medications used, higher risk of unwanted side effects and drug interactions. Higher number of medicaments usually means lower adherence by patients. This situation needs a simple and safe final medication scheme. If the ability of older patients to take the medications correctly decreases, it is necessary to provide them with assistance. The development of safety criteria is mentioned – starting with Beers criteria up to the currently-used STOPP-START criteria. The most frequently used medicaments are discussed – angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers, calcium channel blockers, diuretics and statins. The final part of the article deals with the relationship between the loss of self-sufficiency and the resulting risks for the safety of pharmacotherapy. The article is completed with a table containing basic principles of drug prescription for elderly patients. Key words polymorbidity – polypharmacotherapy – drug interactions – undesired side effects – adherence – self-sufficiency – cognitive decline

Úvod Přibývající počet chorob ve stáří vede ke zvyšování počtu užívaných léků. Na výsledném lékovém schématu, ale také na konečném efektu farmakoterapie u starších nemocných, se podílí řada faktorů (tab. 1).

Faktory ovlivňující složení a efektivitu lékového schématu staršího nemocného Důsledné dodržování doporučení odborných společností u nemocného s onemocněními 3–4 orgánových soustav potom vyústí v enormně složité a početné lékové schéma. Mnoha studiemi staršími i novějšími je proká-

záno, že čím vyšší počet léků nemocný užívá, tím vyššího počtu chyb se dopouští, a tím významněji klesá jeho compliance i adherence k léčbě. Součet, či možná spíše součin těchto vlivů potom dává známý fakt, že až 28 % hospitalizací seniorů je způsobeno chybami v užívání léků, nežádoucími účinky medikace nebo lékovými interakcemi [1,2]. Hlavním rizikem užívání vyššího počtu druhů léků je nárůst výskytu nežádoucích účinků léčby, kdy např. při průměrném počtu 6 užívaných druhů léků musíme očekávat výskyt nežádoucích účinků u každého 10. nemocného, zatímco při užívání 2 druhů léků pouze u každého 50. nemocného. Z hlediska

lékových interakcí je teoreticky možný exponenciální nárůst, přičemž samozřejmě jen některé interakce jsou klinicky závažné. Za nejzávažnější je nutno považovat interakce warfarinu, perorálních antidiabetik, blokátorů protonové pumpy, antiarytmik, prednisonu, digoxinu a v poslední době i přímých orálních antikoagulancií (DOAC). Zástupci těchto skupin medikamentů podávané současně s dalšími léčivy mohou podstatným způsobem ovlivnit jejich účinnost či výskyt nežádoucích vedlejších účinků [3]. K dosažení optimálního efektu farmakoterapie u staršího nemocného je vhodné, aby konečné lékové schéma vytvářel jeden lékař,

www.kardiologickarevue.cz

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

Tab. 1. Faktory ovlivňující složení a efektivitu lékového schématu staršího nemocného. Ze strany nemocného

Ze strany lékaře

Vnější

farmakokinetika, farmakodynamika

znalosti a zkušenosti lékaře

zastoupení léků na trhu

compliance, adherence

koordinace léčby

cena léku/doplatek

přání nemocného

doporučení odborných společností

uživatelský komfort

soběstačnost, kognitivní výkon

speciﬁcká doporučení pro farmakoterapii starších nemocných

vzhled léku

vliv reklamy

vztah k vnějším vlivům

znění příbalového letáku

který má k dispozici vyjádření všech specialistů pečujících o daného nemocného, který zná nemocného dlouhodobě a je schopen určit vývoj jeho soběstačnosti a kognitivního výkonu. Náš současný systém zdravotnické péče je z tohoto pohledu nevýhodný právě ve smyslu absence jednoho koordinátora léčby u staršího nemocného. V zemích se stabilním vývojem zdravotnického systému se osvědčil a osvědčuje model praktického lékaře jako „gatekeepera“ a následně i finálního koordinátora léčby. U nás zejména ve větších městech dochází z historických důvodů a také z důvodů geografické dostupnosti ordinací specialistů k jevu „cestovatelství“ pacientů po specializovaných ambulancích. Důsledkem je potom situace, že se v domácnosti staršího nemocného kupí medikamenty doporučené nejen praktickým lékařem, ale i několika specialisty. Za této situace citelně chybí koordinátor, který by vytvořil konečné, racionální, jednoduché a zároveň srozumitelné a bezpečné schéma užívání medikace, toto schéma modifikoval podle případných nových doporučení, ale také pravidelně revidoval z hlediska medikamentů již nepotřebných [4].

Rizika farmakoterapie vyplývající z přidružených chorob Přítomnost přidružených chorob zvyšuje zásadním způsobem riziko výskytu lékových interakcí, a to jednak interakce lék × lék, ale také interakce lék × choroba, případně interakce lék × potravina. Jako příklad lze uvést nemocného s astmatem, který má zároveň kloubní obtíže – budou-li nemocnému podle zaužívaných postupů doporučena nesteroidní antirevmatika, může se bronchiální obstrukce zásadním způsobem zhoršit. Velmi rizikovou interakci lék × potravina představuje lidové doporučení grapefruitové šťávy

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 22– 28

jako prostředku zesilujícího účinek medikamentů. Tento mocný inhibitor cytochromů může zvýšit například efekt analgetik, ale také zvýšit sérovou hladinu mnoha dalších medikamentů se zvýšením frekvence výskytu nežádoucích vedlejších účinků až známek toxicity. Toto zjištění bylo učiněno v roce 1989 náhodou, při sledování vlivu alkoholu na farmakodynamiku felodipinu. Dobrovolníci dostávali k zapíjení léku a zamaskování chuti alkoholu grapefruitový džus a následně pak bylo naměřeno mnohonásobně vyšší množství léku v krvi. Tento efekt byl potvrzen i pozdějšími studiemi [5,6]. Z pohledu nežádoucích interakcí nejrůznějšího druhu bylo vypracováno postupně již několik systémů kritérií hodnocení léků, např. Beersova kritéria vydaná poprvé v roce 1991 [7] a dále aktualizovaná [8–10], McLeodova kritéria [11] atd. Tyto systémy upozorňují na léky nevhodné pro seniory, z nichž však mnohé jsou v rutinní praxi běžně používány jednak z neznalosti, ale také proto, že za ně dosud není adekvátní náhrada. Tyto pomocné systémy tedy nezakazují příslušný lék předepisovat, ale pokud jej lékař do schématu medikace zařadí, měl by si být vědom určitého rizika, nemocného poučit o možných nežádoucích projevech a alespoň zpočátku podávání rizikové léčby více sledovat. Systém, který nejen upozorňuje na nevhodné léky, ale i na léky, které by naopak seniorům měly být podávány, je nazván STOPP-START a byl publikován v roce 2007 [12] (STOPP – screening tool of older people’s potentially inapropriate prescriptions, START – screening tool to alert doctors to right appropriate, indicated treatment), česká modiﬁkace těchto kritérií byla publikována v roce 2008 [13]. V roce 2013 byla tato česká modiﬁkace formou Delphi konsenzu a expertního panelu aktualizována [14].

Obecně platí, že by mělo být u staršího nemocného ukončeno podávání preparátu, který není indikován dle aktuálních klinických doporučení, jehož indikovaná doba podávání již uplynula a který je podáván současně s dalším preparátem stejné indikační skupiny. Speciﬁcká kritéria STOPP-START pro kardiovaskulární a související koagulační systém ukazuje tab. 2 [15]. Trojice nejdiskutovanějších, ale také nejčastěji chronicky předepisovaných medikamentů či lékových skupin vzbuzujících rozpaky při zavádění do terapie, při posuzování očekávaných interakcí, nežádoucích účinků terapie i při vysazování, je amiodaron, blokátory protonové pumpy a statiny. Amiodaron je se svou excesivní dávkou jódu rizikem vzniku nebo manifestace tyreopatie [16], blokátory protonové pumpy s jejich mohutným potenciálem ovlivnění cytochromů, a tím i efektu mnohých dalších medikamentů [1], statiny s jejich opakovaně prokázanou profylaktickou efektivitou na jedné straně, ale s velmi častou bolestivostí dolních končetin bez průkazu myolýzy, kterou umíme jen velmi málo ovlivnit [17]. Medikace touto trojicí vyžaduje trvale velké pozornosti a obezřetnosti, zejména při akutních změnách stavu, kdy jsou do terapie zaváděny nové medikamenty.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu Významné a bohužel často opomíjené jsou možné interakce s další kardiologickou, ale i nekardiologickou medikací. Právě podávání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) změnilo naše nazírání na hladinu kalia u kardiaků i hypertoniků. V dobách, kdy byla terapie srdečního selhání (SS) vedena kombinací digoxinu a diuretik, byla naší hlavní obavou hypokalemie, která zvyšovala toxicitu digoxinu, a pohotovost k arytmiím. Dbali jsme tedy, aby diuretická terapie byla buď v kombinaci s kalium šetřícím diuretikem nebo suplementací kalia. V současné době řešíme problematiku opačnou – ACEI mají již podstatou svého účinku tendenci způsobovat hyponatremii a hyperkalemii a v kombinaci s kalium šetřícími diuretiky, zvláště s antagonisty aldosteronu, až život ohrožující hyperkalemii. Nejsou výjimkou sérové koncentrace kalia až 8,5 mmol/l [18]. Z hlediska adekvátní péče o seniory je významná polemika mezi dialyzačními středisky o indikaci hemodialýzy u farmakologicky indukované hyperkalemie (tab. 3).

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

Tab. 2. Kritéria STOPP-START pro kardiovaskulární a koagulační systém. Kardiovaskulární systém START

antagonisté vitaminu K nebo inhibitory trombinu nebo faktoru Xa u nemocných s chronickou ﬁbrilací síní, aspirin při jejich kontraindikaci ASA nebo clopidogrel u nemocných s koronární, cerebrální nebo periferní AS a sinusovým rytmem protidestičkové preparáty (ASA, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor u nemocných s diagnostikovanou koronární, cerebrální nebo periferní tepennou chorobou antihypertenziva při TKs nad 160 mm Hg, TKd nad 90 mm Hg, u diabetiků při TKs 140 mm Hg, TKd nad 90 mm Hg statiny u nemocných s koronární, cerebrální nebo periferní AS, s výjimkou nemocných nad 85 let a v terminálním stadiu ACEI u nemocných s CHSS a s dokumentovanou ischemickou chorobou srdeční betablokátory u stabilní anginy pectoris vhodné betablokátory (nebivolol, bisoprolol, metoprolol nebo carvedilol) u nemocných se stabilizovaným systolickým selháním inhibitory 5-fosfodiesterázy u nemocných se SS a/nebo na terapii nitráty

STOPP

digoxin dlouhodobě v dávce přesahující 0,125 mg denně digoxin při SS se zachovalou systolickou funkcí kličková diuretika u edému dolních končetin bez známek selhání srdce, jater nebo ledvin nebo nefrotického syndromu kličková diuretika v monoterapii hypertenze nebo v terapii hypertenze při současné močové inkontinenci thiazidová diuretika u nemocných s hypokalemií, hypeurikemií, hyponatremií nebo hyperkalcemií betablokátory v kombinaci s verapamilem nebo diltiazemem betablokátory při bradykardii a/nebo AV blokádách verapamil nebo diltiazem při NYHA III–IV amiodaron jako lék první volby při supraventrikulární tachykardii ACEI a ARB u pacientů s hyperkalemií bez náležité monitorace antagonisté aldosteronu současně s kalium šetřícími medikamenty bez monitorace nejméně 1× za 6 měsíců vazodilatační terapie u nemocných s posturální hypotenzí clopidogrel při krvácivých poruchách centrálně působící antihypertenziva, pokud není prokázána zjevná intolerance nebo neúčinnost jiných skupin antihypertenziv inhibitory 5-fosfodiesterázy při současném podávání nitrátů nebo při SS s TKs < 90 mm Hg

Koagulační systém START

viz kardiovaskulární systém

STOPP

ASA v dávce nad 160 mg denně ASA v kombinaci s clopidogrelem jako sekundární prevence mozkové příhody, pokud pacient nemá zavedený stent po dobu kratší než 12 měsíců nebo pokud nemá závažnou stenózu a. carotis ASA u nemocných s VCHGD bez protekce PPI ASA v kombinaci s antagonisty vitaminu K, přímými inhibitory trombinu nebo faktoru Xa při ﬁbrilací síní, pokud není jasná indikace pro ASA protidestičkové preparáty v kombinaci s antagonisty vitaminu K, přímými inhibitory trombinu nebo faktoru Xa při stabilizované cerebrovaskulární, koronární nebo periferní tepenné chorobě bez jasné indikace antikoagulace ASA, clopidogrel, dipyridamol, antagonisté vitaminu K, přímé inhibitory trombinu při zvýšeném riziku krvácení (krvácivé stavy, nekontrolovaná hypertenze atd.) ticlopidin za jakýchkoli okolností warfarin, přímí antagonisté trombinu nebo faktoru Xa při první HŽT po 6 měsících, po první PE po 12 měsících warfarin při krvácivých poruchách NSAID současně s antagonisty vitaminu K, přímými inhibitory trombinu nebo faktoru Xa NSAID současné s protidestičkovými preparáty bez protekce PPI

AIM – akutní infarkt myokardu, AS – ateroskleróza, HŽT – hluboká žilní trombóza, ASA – kyselina acetylsalicylová, ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, ARB – blokátory receptorů AT1 pro angiotenzin II, DM – diabetes mellitus, TEN – tromboembolická nemoc, NSAID – nesteroidní antirevmatika, VCHGD – vředová choroba gastroduodena, HT – hypertenze, CHSS – chronické srdeční selhání, CHRI – chronická renální insuﬁcience (Mahoney), PPI – blokátory protonové pumpy, TKs – systolický krevní tlak, TKd – diastolický krevní tlak, PE – plicní embolie

www.kardiologickarevue.cz

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

Tab. 3. Nejčastější interakce ACEI. Efekt

Lékové skupiny

snížení antihypertenzního účinku

antirevmatika analgetika

zvýšení antihypertenzního účinku

alkoholtricyklická antidepresiva barbituráty

vznik leukopenie

allopurinol cytostatika systémové kortikosteroidy prokainamid

potenciace hypoglykemizujícího účinku

perorální antidiabetika

hyperkalemie

kalium šetřící diuretika

Tab. 4. Nejvýznamnější lékové interakce betablokátorů. Efekt

Lékové skupiny

zesílení negativně chronotropního dromotropního a inotropního účinku

Ca blokátory, antiarytmika chinidinová, amiodaron, digitalis

zesílení kardiodepresivního účinku

inhalační anestetika

snížení plazmatické koncentrace betablokátorů

rifampicin, indometacin

zvýšení plazmatické koncentrace betablokátorů

SSRI, chinidin, alkohol, hydralazin

zvýšení hypotenzního účinku

jiná antihypertenziva, tricyklická antidepresiva, fenotiazin, barbituráty

inhibice účinku betablokátorů

xantiny, sympatomimetika

SSRI – serotoninová antidepresiva

Betablokátory Betablokátory jsou v dnešní době lékovou skupinou se zcela nepochybně a opakovaně prokázaným příznivým vlivem na morbiditu i mortalitu ischemické choroby srdeční (ICHS). Jsou upřednostňovány v dnešní době v terapii arytmií před ostatními antiarytmiky právě pro svůj dlouhodobý příznivý efekt oproti původním klasickým antiarytmikům. U starších hypertoniků, zvláště se systolickou hypertenzi, je vhodné využít blokády betareceptorů k ovlivnění systolického krevního tlaku. Relativně častou indikací podání ve vyšším věku je i hypertyreóza. Z hlediska rizik u starších nemocných je nutno mít na paměti, že i nepatrná dávka může u citlivějších seniorů vyvolat závažnou bradykardii a poruchy atrioventrikulárního převodu až s klinickými projevy závratí a pádů s možností závažných poranění. Nejednou je možno zrušit u staršího nemocného s prokázanou atrioventrikulární blokádou plánovanou implantaci kardiostimulátoru, protože kontrolní Holterovo monitorování prokázalo po vysa-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 22– 28

zení poslední minimální dávky betablokátoru vymizení blokády a zrychlení tepové frekvence na zcela přijatelné hodnoty. Tento efekt může být samozřejmě umocněn podáváním dalších medikamentů – nejdéle známe v tomto smyslu efekt digoxinu, v současné době přistupuje i relativně často předepisovaná skupina antidepresiv typu SSRI. Tento vztah potvrdila metaanalýza zkoumající vliv medikace seniorů na výskyt pádů – samotným betablokátorům je přisuzován jen nevýznamný negativní vliv, v kombinaci s dalšími rizikovými skupinami medikamentů však dochází k potenciaci [19]. Opomíjeným vlivem, který může potencovat vznik AV blokády vyšších stupňů při terapii betablokátory, je hypotyreóza. V případě nežádoucího poklesu krevního tlaku (TK) či tepové frekvence při léčbě starších nemocných s chronickým SS by betablokátory měly být upřednostňovány před ostatními antihypertenzivy nebo bradykardizujícími preparáty [20]. V této oblasti jsou v posledních letech hojně využívány blokátory α- i β-adrenergního účinku – vůbec poprvé proběhla

multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná studie CIBIS-ELD srovnávající u starších nemocných s chronickým SS efekt vysoce kardioselektivního betablokátoru bisoprololu a alfai betablokátoru carvedilolu. Studie ukázala, že titrace dávky betablokátorů je obtížnější, ale tolerabilita obou preparátů byla podobná [21]. Doporučovány jsou vysoce selektivní betablokátory bisoprolol nebo nebivolol. Souhrnná metaanalýza porovnávající efektivitu bisoprololu, metoprololu s řízeným uvolňováním, carvedilolu a nebivololu u starších nemocných s chronickým SS však ukázala, že při porovnatelné tolerabilitě je nebivolol méně efektivní [22]. Pozdější analýza efektu podle míry redukce ejekční frakce však prokázala, že významněji z léčby profitovali nemocní s nižší ejekční frakcí. Vznikla tedy pochybnost o signifikantním klinickém benefitu podávání betablokátorů u starších nemocných s chronickým SS se zachovalou ejekční frakcí [23] Celé skupiny betablokátorů se vzhledem k vysokému výskytu diabetu u nemocných vyššího věku týká interakce lék × choroba ve smyslu maskování příznaků hypoglykemie, a potenciace cévních komplikací diabetu. Volbou novějších selektivních betablokátorů lze tato rizika zmírnit, v praxi se ale setkáváme s jevem určité nežádoucí setrvačnosti v preskripci. Tendence léčit starší nemocné právě s kombinací hypertenze a diabetu zastaralými medikamenty byla prokázána zejména u nemocných s kognitivním deficitem (tab. 4) [24].

Blokátory kalciového kanálu Relaxace hladké arteriální svaloviny je nejvýraznějším účinkem této lékové skupiny – efektu se využívá při snaze o ovlivnění zejména epikardiální části koronárního řečiště, k terapii hypertenze, ke snížení periferní cévní rezistence při námahové angině pectoris a při SS – to vše při minimálním efektu inotropním a dromotropním. U starších nemocných se obvykle uchylujeme k přidání do kombinační léčby hypertenze, pokud dosavadní kombinací nebylo dosaženo požadovaného efektu, podobně i u anginy pectoris. Dva dříve referované nejčastější nežádoucí účinky se po zavedení retardovaných forem vyskytují podstatně řidčeji. Na druhé straně již studie Syst-Eur napověděla o možném pozitivním efektu této lékové skupiny na vývoj kognitivního výkonu u starších nemocných a další studie tyto efekty

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

nejen u kalciových blokátorů, ale i u skupiny blokátorů angiotenzinových receptorů potvrzují [25,26]. U starších nemocných jsou možnosti terapie kalciovými blokátory omezené jejich relativní kontraindikací u stenotických vad – zvláště aortální stenóza aterosklerotického původu různé závažnosti se vyskytuje podle zkušenosti až u pětiny nemocných (tab. 5).

Diuretika Nejčastěji jsou předepisována diuretika kličková a thiazidová, chlorthalidon je v monoterapii pokládán za nevhodný u seniorů, protože může způsobovat hypokalemii a interindividuálně rozdílné, ne vždy předvídatelné ztráty tekutin. Furosemid jako kličkové diuretikum může způsobovat ztráty kalia, kalcia, magnézia a natria – podáván po dlouhou dobu měsíců či dokonce let bez kontroly sérových hladin minerálů může vést zpočátku ke zvýšené nervosvalové dráždivosti, křečím či arytmiím. Hypomagnesemie způsobuje častější a těžší záchvaty anginy pectoris, později dochází až k těžkému, život ohrožujícímu minerálnímu rozvratu. V terapii SS je nyní s výhodou kombinován s ACEI. Je však nutno mít na paměti vzájemný potencující vliv na vznik hyponatremie – v současné době nejčastější minerální poruchu u geriatrických nemocných, která v akutních stavech významně zhoršuje prognózu nemocných [27–29]. Thiazidová diuretika jsou indikována častěji při terapii hypertenze, u starších nemocných je však jejich preskripce limitována jednak pro jejich praktickou neúčinnost při snížené funkci ledvin (pokles GF pod 0,5 ml/s), jednak by neměla být podávána diabetikům pro možnost zhoršení ledvinných funkcí při diabetické nefropatii a pro zhoršení kompenzace diabetu. Podávání thiazidových diuretik vede k retenci kyseliny močové až po možnost vyvolání dnavého záchvatu. U těchto starších nemocných by optimální podávaná dávka hydrochlorothiazidu měla být 12,5 mg a neměla by překročit 25 mg denně. Podávání takto nízkých dávek thiazidových diuretik k antihypertenzní terapii je prospěšné z hlediska kompenzace systolického TK a významně neovlivňuje metabolizmus, vč. kompenzace diabetu. V tabletě běžně předepisovaných kombinovaných preparátů je však dávka hydrochlorothiazidu dvojnásobná, tedy 50 mg.

Tab. 5. Nejčastější lékové interakce blokátorů kalciového kanálu. Efekt

Lékové skupiny

zesílení účinku – hypotenze

inhibitory CYP3A4 – makrolidy, verapamil, diltiazem, azolová antimykotika, grapefruitová šťáva

zeslabení účinku

induktory CYP3A4 – rifampicin, třezalka

Tab. 6. Nejčastější lékové interakce statinů. Efekt

Lékové skupiny, jiné vlivy

zvýšení sérové hladiny, častější nežádoucí účinky léků – myopatie, rhabdomyolýza

cyklosporin ﬁbráty makrolidová antibiotika antimykotika azolového typu inhibitory HIV proteázy deriváty kyseliny nikotinové grapefruitová šťáva digoxin

Při podávání indapamidu je u starších nemocných nutno očekávat podobnou situaci, zejména u dávek vyšších než 2,5 mg je výrazněji vyjádřen saluretický efekt. Obecně je nutno na staršího nemocného léčeného diuretiky pohlížet při jakékoli i nepříliš velké ztrátě tekutin jako na ohroženého akutním vznikem dehydratace se všemi důsledky, vč. prerenálního selhání ledvin a mozkové dysfunkce s delirantním stavem. Z hlediska režimu podávání diuretik je nutno samozřejmě respektovat podání v ranních hodinách, aby se nezvyšoval počet nočních mikcí a nezhoršovala se compliance nemocného. Dalším velkým úskalím v diuretické terapii seniorů je inkontinence – po zavedení diuretické terapie se mohou příznaky inkontinence zhoršit, zvýší se spotřeba pomůcek pro inkontinenci a nemocný diuretickou terapii spontánně vynechává, což je obvyklou příčinou četných rehospitalizací nemocných s chronickým SS.

Statiny Poruchy metabolizmu lipidů i metabolický syndrom nepochybně patří k základním faktorům urychlujícím ztrátu soběstačnosti i kognitivního výkonu a o nutnosti jejich intervence dnes již patrně nikdo nepochybuje. Problémem jsou u starších nemocných nežádoucí vedlejší účinky, k nimž dochází častěji (dyspepsie, bolesti hlavy, nespavost, závratě, myalgie, parestezie, cholestatický ikterus, rhabdomyolýza). Diskuze jsou vedeny zejména ohledně indikací statinů u seniorů vyššího věku, kdy po-

dávání z indikace primární prevence pokračuje i ve věku nad 85 let, tedy v době, kdy už očekávaný proﬁt nepřevažuje nad rizikem nežádoucích vedlejších účinků [30]. V populaci středního věku lze pozorovat druhý extrém – dospělí střední věkové kategorie, kteří mohou z léčby statiny nejvíce dlouhodobě proﬁtovat, vykazují vysokou míru non-adherence v užívání statinů zdůvodňovanou obavami z nežádoucích vedlejších účinků. Tyto informace jsou ovšem často čerpány z různých neodborných zdrojů (tab. 6) [31].

Rizika farmakoterapie starších nemocných vyplývající z poklesu soběstačnosti Postupná ztráta soběstačnosti ovlivňuje efektivitu farmakoterapie zejména z hlediska adherence. Kumulující se pohybové postižení může omezit dostupnost předepsaného medikamentu v případě, že je lék nutno objednat a nemocný si musí do lékárny přijít znovu. Postižení drobných kloubů ruky společně se sníženou citlivostí může učinit balení léků zhotovené podle aktuálních bezpečnostních předpisů nemocnému nedostupné. Narůstající senzorický deﬁcit se může podílet na chybách v medikaci způsobený nesprávným přečtením dávkování léku nebo dokonce názvu léku v případě dodávky stejného generika pod jiným názvem a v balení jiného vzhledu. Nabízí se otázka, zda a jak by tuto situaci mohlo ovlivnit častější využívání generické preskripce [32]. Nejpalčivějším z hlediska chyb v užívání medikace, a tím přímého ohrožení nemocného,

www.kardiologickarevue.cz

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

Tab. 7. Základní zásady preskripce pro starší nemocné. Desatero pro preskripci u starších nemocných 1. Deﬁnovat zásadní problémy nemocného 2. Deﬁnovat léčebné cíle vzhledem k očekávané délce života a kvalitě života 3. Zvážit terapeutické alternativy včetně edukace a nefarmakologických metod 4. Zvážit rizikovost nemocného, míru soběstačnosti, kognitivního výkonu 5. Určit optimální dávkování “start low go slow” 6. Zvolit co nejjednodušší dávkovací schema 7. Zvážit nebezpečí kumulace u retardovaných léků, užívání rizikových léků 8. Připravit nemocnému tabulku s doporučenými léky a přezkoušet nemocného, zda rozumí 9. Optat se nemocného, zda užívá nějaké další léky kromě předepsaných 10. Při opakovaných návštěvách uvážit, zda je možno léčbu některým z léků ukončit

je počínající úbytek kognitivního výkonu, který se paradoxně sčítá s postupně narůstajícím počtem medikamentů, který má nemocný užívat. Praktická studie reality v této oblasti ukázala, že jen 13 % seniorů je schopno vyjmenovat všechny medikamenty, které pravidelně užívá, a jejich účel. Počet užívaných medikamentů bylo schopno sdělit 48 % dotázaných seniorů. Na druhé straně ale na otázku, zda někdy vynechají některou dávku léku či zda se jim někdy stane, že lék využívají a nemají další balení, tvrdilo 73 % dotázaných, že „nikdy“ [2]. Dostáváme se tedy i do problematiky náhledu na sebe sama a svoje schopnosti či limity. Úbytek kognitivního výkonu je nutno očekávat u 5 % populace 65leté s postupným vzestupem výskytu až po třetinu populace 80leté. Systematická diagnostika není u nás zatím zavedena, nicméně zcela jednoduše lze použít orientační testy, jako je odečítání po 7 od čísla 100 nebo test kreslení hodin, který je z hlediska dodržování lékového schématu zvláště přínosný. Pacient, který není schopen zakreslit správný čas do předloženého kruhu, bude pravděpodobně značně limitovaný v užívání časovaných léků. Dalším problémem je nediagnostikovaná deprese, které se ve vyšším věku mohou častěji projevovat somatickými potížemi nebo poruchami spánku než typicky psychickými projevy. Deprese však může být příčinou významného zhoršení spolupráce nemocného v léčbě medikamentózní i nefarmakologické [33].

Závěr Souhrnně si lze připomenout aktualizovaná doporučení pro preskripci seniorům nejen pro kardiologické medikamenty, ale pro celé lékové schéma (tab. 7) [34].

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 22– 28

Literatura 1. Wenger NK, Doherty CL, Gurwitz JH et al. Optimization of drug prescription and medication management in older adults with cardiovascular disease. Drugs Aging 2017; 34(11): 803–810. doi: 10.1007/s40266-017-0494-2. 2. Vepřeková B. Respekt k autonomii geriatrického pacienta: kognitivní a mnestická kapacita. Dizertační práce. Brno: LF MU 2012. 3. Lozano I, Sanchez-Insa E, de Leiras SR. Acute coronary syndromes, gastrointestinal protection, and recommendations regarding concomitant administration of proton-pump inhibitors (omeprazol/esomeprazole) and clopidogrel. Am J Cardiol 2016; 117(3): 366–368. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.11. 007. 4. Rappaport R, Arinzon Z, Feldman J et al. The need for medication reconciliation increases with age. Isr Med Assoc J 2017; 19(10): 625–630. 5. Bailey DG, Spence JD, Edgar B et al. Ethanol enhances the hemodynamic eﬀects of felodipine. Clin Invest Med 1989; 12(6): 357–362. 6. Sica DA. Interaction of grapefruit juice and calcium channel blockers. Am J Hypertens 2006; 19(7): 768–773. 7. Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I et al. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med 1991; 151(9): 1825–1832. 8. Beers MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly: an update. Arch Intern Med 1997; 157(14): 1531–1536. 9. Fick DM, Cooper JW, Wade WE et al. Updating the beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Arch Intern Med 2003; 163(22): 2716–2724. 10. The American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2012; 60(4): 616–631. doi: 10.1111/ j.1532-5415.2012.03923.x 11. McLeod PJ, Huang AR, Tamblyn RM et al. Deﬁning inappropriate practices in prescribing for elderly people: a national consensus panel. CMAJ 1997; 156(3): 385–391. 12. Gallagher P, Ryan C, Byrne S et al. STOPP (Screeening Tool of Older Person’s Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46(2): 72–83.

13. Topinková E, Mádlová P, Fialová D et al. Nová evidence-based kritéria pro posouzení vhodnosti lékového režimu u seniorů. Kritéria STOPP (Screening Tool of Older Person’s Prescriptions) a START (Screening To ol to Alert doctors to Right Tre atment). Vnitř Lék 2008; 54(12): 1161–1169. 14. Fialová D, Topinková E, Matějovská Kubešová H et al. Racionální farmakoterapie ve stáří: Expertní konsensus ČR 2012 v oblasti léčiv a lékových postupů potenciálně nevhodných u seniorů. Geriatrie a gerontologie 2013; 2(1): 5–15. 15. O’Mahony D, O’Sullivan D, Byrne et al. STOPP/ START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age Ageing 2015; 44(2): 213–218. doi: 10.1093/ageing/afu145. 16. Foppiani L, Cascio C, Lo Pinto G. Iodine-induced hyperthyroidism as combination of different etiologies: an overlooked entity in the elderly. Aging Clin Exp Res 2016; 28(5): 1023–1027. doi: 10.1007/s40520-015-0483-4. 17. Taylor BA, Lorson L, White CM et al. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed statin myopathy. Atherosclerosis 2015; 238(2): 329–335. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.016. 18. Konopa J, Bullo B, Rutkowski B. Life threatening drug-induced hyperkaliemia – case report. Pol Arch Med Wewm 2006; 115(3): 238–242. 19. Woolcott JC, Richardson KJ, Wiens MO. Metaanalysis of the impact of 9 medication classes on falls in elderly persons. Arch Intern Med 2009; 169(21): 1952–1960. doi: 10.1001/archinternmed.2009.357. 20. Galinier M, Emeriau JP. Prescribing beta blockers in elderly patients with heart failure. Presse Med 2008; 37 (6 Pt 2): 1047–1054. doi: 10.1016/j. lpm.2008.02.011. 21. Cleland JG, Coletta AP, Torabi A et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Heart Failure meeting 2009: CHANCE, B-Convinced, CHAT, CIBIS-ELD, and Signal-HF. Eur J Heart Fail 2009; 11(8): 802–805. doi: 10.1093/eurjhf/ hfp102. 22. Wikstrand J, Wedel H, Castagno D et al. The large-scale placebo-controlled beta-blocker studies in systolic heart failure revisited: results from CIBIS-II, COPERNICUS and SENIORS-SHF compared with stratified subsets from MERIT-HF. J Intern Med 2014; 275(2): 134–143. doi: 10.1111/joim. 12141. 23. Edelmann F, Musial-Bright L, Gelbrich G et al. Tolerability and feasibility of beta-blocker titration in HFpEF versus HFrEF: Insights from the CIBIS-ELD Trial. JACC Heart Fail 2016; 4(2): 140–149. doi: 10.1016/j. jchf.2015.10.008. 24. Axmon A, Ahlström G, Höglund P. Prevalence and treatment of diabetes mellitus and hypertension among older adults with intellectual disability in comparison with the general population. BMC Geriatr 2017; 17(1): 272. doi: 10.1186/s12877-017-0658-2. 25. van Middelaar T, van Vught LA, van Charante EP et al. Lower dementia risk with different classes of antihypertensive medication in older patients. J Hypertens 2017; 35(10): 2095–2101. doi: 10.1097/HJH.0000000000001411. 26. Rouch L, Cestac P, Hanon O el al. Antihypertensive drugs, prevention of cognitive decline and dementia: a systematic review of observational studies, randomized controlled trials and meta-analyses, with discussion of potential me-

Polyfarmakoterapie ve stáří – lékové interakce nejčastěji předepisovaných lékových skupin v kardiologii

chanisms. CNS Drugs 2015; 29(2): 113–130. doi: 10.1007/s40263-015-0230-6. 27. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geriatrie a gerontologie. Praha: Grada Publishing 2004. 28. Woodward M, Gonski P, Grossmann M et al. Diagnosis and management of hyponatraemia in the older patient. Intern Med J 2018; 48 (Suppl 1): 5–12. doi: 10.1111/imj.13682. 29. Spinar J, Parenica J, Vitovec J et al. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Database (AHEAD) Main registry. Crit Care 2011; 15(6): R291. doi: 10.1186/cc10584. 30. Llobet Vila L, Manresa Domínguez JM, Carmona Segado JM. Facing a dilemma in elderly complex and

vulnerable patients: to stop or not to stop prevention? Aten Primaria 2017; pii: S0212-6567(17)301749. doi: 10.1016/j.aprim.2017.05.016. 31. Kriegbaum M, Lau SR. Medication non-adherence and uncertainty: Information-seeking and processing in the Danish LIFESTAT survey. Res Social Adm Pharm 2017; pii: S1551-7411(17)30571-5. doi: 10.1016/j.sapharm.2017.09.002. 32. Riaz H, Krasuski RA. Should physicians be encouraged to use generic names and to prescribe generic drugs? Am J Cardiol 2016; 117(11): 1851–1852. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.03.023. 33. Hennein R, Hwang SJ, Au R et al. Barriers to medication adherence and links to cardiovascular disease

risk factor control: the Framingham Heart Study. Intern Med J 2017. doi: 10.1111/imj.13687. 34. Stacey E. Hot topics in General Practice. Oxford: BIOS Scientiﬁc Publishers 1996. Doručeno do redakce: 18. 1. 2018 Přijato po recenzi: 9. 2. 2018

prof. MU Dr. Hana Matějovská Kubešová, CSc. www.med.muni.cz hkubes@med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz

Chronické srdeční selhání a paliativní péče J. Vítovec1, L. Špinarová1, J. Špinar2 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Srdeční selhání je stále rozšířenější klinický syndrom v kardiologii, který omezuje délku života a má závažný dopad na jeho kvalitu. Protože léčba srdečního selhání zlepšuje dobu přežití, zvyšuje se počet nemocných, kteří dospějí k terminálnímu stavu s touto diagnózou. Významné symptomy a psychosociální obtíže se začínají objevovat v průběhu léčby, která má za úkol prodloužit život nebo léčit dané život omezující onemocnění. Paliativní péče zahrnuje více oborů, aby bylo možné řešit obtíže způsobené symptomy onemocnění a s tím spojené další aspekty týkající se pacienta i rodiny, kteří jsou chápáni jako jeden celek, protože pocit pohody jednoho má dopad i na ostatní. Klíčová slova srdeční selhání – paliativní péče – nefarmakologická léčba

Chronic heart failure and palliative care Abstract Heart failure is an increasingly widespread clinical syndrome in cardiology, which limits life expectancy and has a serious impact on its quality. Since HF treatment improves survival time, the number of patients who develop to the terminal status with this diagnosis increases. Significant symptoms and psychosocial difficulties begin to appear during treatment, which has the task of prolonging life or treating a life-limiting illness. Palliative care involves multiple disciplines to address the difficulties caused by the symptoms of the illness, and related aspects of the patient and family that are perceived as one, because one's sense of well-being affects others. Key words heart failure – palliative care – non-pharmacological treatment

Komplexní péče u srdečního selhání Při komplexní péči by měla být zahrnuta paliativní nebo podpůrná péče, která má řešit symptomy, psychosociální nebo existenciální úzkost. Strategie, jak zvládat srdeční selhání (SS) a jak se s ním vyrovnat, má být poskytnuta souběžně se zásahy založenými na důkazech o modiﬁkacích choroby. V časné fázi léčby se podpůrné úsilí zaměřuje na vzdělávání pacienta a jeho rodiny o problematice SS. Základní farmakologická léčba probíhá inhibicí systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), kam patří inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či sartany, event. antagonisté aldosteronu. Spolu s betablokátory je tato léčba založena na medicíně založené na důkazech (evidence based medicine – EBM). V případě retence tekutin jsou indikována diuretika. Tato léčba vede ke stabilnímu zlepšení srdeční funkce a prodloužení života. Při pro-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 29– 32

gresi srdeční dysfunkce jsou dále k dispozici digoxin, nitrožilní diuretika, inotropika či vazodilatancia. Při neúčinnosti farmakologické léčby je u indikovaných nemocných k dispozici resynchronizační léčba (CRT) a prevence náhlé smrti implantací kardiovertr deﬁbrilátoru (ICD), srdeční transplantace nebo destinační léčba mechanickými srdečními podporami (LVAD), které zlepšují po určitou dobu srdeční funkci a pomáhají nemocným snášet zátěž chronického onemocnění. V konečné fázi života, nebo když převládne výrazná fyzická nedostatečnost nebo souběžné choroby, se hlavním cílem péče stane péče paliativní. Komunikace a rozhodování, které probíhají mezi pacientem a lékařem o léčbě, se rovněž musí stát součástí komplexní péče. Informace a diskuze by měly probíhat po celou dobu choroby a zvažovat, čemu dává pacient přednost, co oceňuje, a to zejména v klíčových fázích průběhu choroby [1–5].

Hodnocení symptomů Úroveň dle funkční klasiﬁkace NYHA byla použita jako ukazatel pro hodnocení symptomů u SS, představuje obecnou informaci klinického lékaře, která odráží tělesné funkce a závažnost symptomů [6–7]. K dalším nástrojům pro posouzení symptomů, které se používají u nemocných se SS, patří Memorial symptom assessment scale (MSAS), upravená pro SS MSAS-HF a Edmonton symptom assessment scale (ESAS). MSAS-HF je nástroj obsahující 32 položek, které hodnotí četnost symptomů, které se objevily během předchozích 2 týdnů, a rovněž jejich závažnost a obtíže, které vyvolaly. ESAS, která hodnotí závažnost 9 symptomů pomocí vizuální analogové stupnice (0 – žádný až po 10 – nejhorší možný), byla použita až u pacientů s pokročilým selháním. Klinický rozhovor by měl identiﬁkovat faktory, které vyvolávají, zhoršují nebo zlepšují jednotlivé symptomy [8].

Chronické srdeční selhání a paliativní péče

Tři výzkumné nástroje pro měření kvality života při SS, dotazníky Minnesota living with heart failure (MLWHF), Chronic heart failure questionnaire (CHQ) a Kansas city cardiomyopathy questionnaire (KCCQ), citlivě zaznamenávají změny klinického stavu. Všechny tři dotazníky hodnotí, jak SS ovlivní činnost nemocných. MLWHF a CHQ se dotazují, jaké má SS dopady na symptomy; tyto dotazníky jsou tedy omezeny na interpretaci nemocného ve smyslu toho, jak konkrétní symptom nebo problém souvisí s poruchou srdeční funkce. KCCQ se dotazuje na únavu, dušnost a četnost otoků a jak moc tyto symptomy obtěžovaly nemocného během 2 týdnů [9–11].

Paliativní péče u symptomů srdečního selhání Patofyziologický základ pro únavu, dušnost a toleranci námahy, které souvisejí s poruchou funkce levé komory (LK), hovoří ve prospěch použití postupů, které blokují nebo modiﬁkují neurohumorální a cytokinové abnormality SS. Kromě léčby zaměřené na neurohumorální změny byly dokumentovány i jiné intervence, které vykazovaly konkrétní přínos pro pacienta. Mnoho intervencí běžně používaných v oblasti paliativní péče sice nebylo testováno konkrétně, ale zasluhují si pozornost klinických lékařů, kteří o pacienty se SS pečují [12,13].

Intervence týkající se neurohumorálních změn a symptomů Inhibitory ACE či blokátory receptorů AT1 (sartany) zlepšují u pacienta se sníženou funkcí LK jak symptomy únavy a dušnosti, tak úmrtnost. Betablokátory jako třída mají zpočátku zhoršující vliv na symptomy SS a celkovou kvalitu života, což se pravděpodobně vztahuje k jejich počáteční blokádě betareceptorů, ale stav se upravuje při postupné titraci dávky s konečným zlepšením kvality života i jeho délkou. Studie s blokátory mineralokortikoidních receptorů (spironolakton, eplerenon) prokázaly statisticky významné zlepšení ve funkční třídě NYHA jak u nemocných s pokročilou, tak i mírnou poruchou funkce LK [5,7].

Další léčebné postupy pro zmírnění symptomů Diuretika, a to především kličková, zlepšují výkon při námaze a dušnosti u nemocných s retencí tekutin. V časném stadiu léčby a při dekompenzaci vede zvýšená diuréza u pacientů s poruchou funkce LK ke snížení

dušnosti a k celkově lepšímu stavu. Diuretika podávaná s cílem dosáhnout a udržet euvolemii jsou považována za důležitá pro zvládání symptomů v průběhu jak u systolické, tak diastolické poruchy srdeční funkce. Pacienti, jejich rodiny a ošetřující personál by měli rutinně používat hmotnost jako ukazatel převodnění a úpravy dávky diuretik pro udržení optimální hmotnosti. Dietní intervence, které především omezují příjem tekutin a sodíku, snižují únavu a otoky. Poučení pacientů, které se věnuje příjmu sodíku, zátěžové námaze a medikaci, se musí v průběhu péče o pacienty opakovat a upevňovat, a to zejména v době zhoršení stavu [7,14,15]. Digoxin i přes velkou kritiku stále patří do léčby pokročilého SS, tam kde jsou blokátory neurohumorálního systému a diuretika méně účinná. Je to lék, který musíme používat opatrně, respektovat lékové interakce a dodržovat plazmatickou koncentraci v mezích 0,5–0,9 ng/l. Zde zcela jednoznačně platí, že statisticky snížená mortalita není o nic významnější cíl než zlepšení kvality života [7]. Perorální opioidy zmenšují dušnost v akutních i chronických případech u pacientů v NYHA funkční třídě III a IV bez významných nepříznivých důsledků. Opioidy zlepšují ventilační odezvu na zátěž. Několik mechanizmů může být důležitých při působení opioidů na dušnost: způsobují částečně vazodilataci, působí na opiátové receptory v mozku a v plicích, což vyvolá změnu ve vnímání dušnosti, a mají anxiolytický účinek [16,17]. Obecné zásady pro předepisování opioidů jsou: 1. začít léčbu opioidy s krátkodobým účinkem a dávkovat do výše úlevy od bolesti, jak ji požaduje pacient. 2. léčit občasné bolesti podáváním léků přerušovaně a chronické nebo trvalé bolesti podáváním celodenních nebo dlouhodobě působících ovoidů. 3. doplnit všechny opioidní recepty také o předpis laxativ. Morﬁn, kodein (a možná i hydromorfon) mají aktivní, ledvinami vylučované metabolity, které způsobují delirium a myoklonus, a jsou proto vhodné pouze pro občasné použití. Fentanyl a metadon nemají aktivní metabolity, ale každý z nich má speciﬁcké vlastnosti. Fentanyl je schválen pro použití pouze u pacientů, kteří opioidy snášejí buď podáním perorálně-bukálně, nebo pomocí transdermálních dávkovacích systémů. Metadon se hromadí ve tkáních a dávka a interval musí být dávkovány

pro 5–7 dnů, když se dosáhne ustáleného stavu [18,19]. U pacientů se sníženou systolickou funkcí může nitrožilní inotropní léčba zlepšit kvalitu života, a to navzdory zvýšenému riziku náhlého úmrtí. Zde je nutné s nemocným a jeho rodinou rozebrat možná rizika této léčby [20,21]. Srdeční resynchronizační terapie, ICD a u indikovaných nemocných levostranné srdeční podpory jednoznačně prodlužují život, ale vliv na kvalitu života je individuální. Lékaři nemají zkušenosti s diskuzí o rozhodnutí, jako je deaktivace ICD na konci života, ale pokud pacienti prodělají 5 nebo více šoků a mají špatnou kvalitu života, mohou zvažovat možnost deaktivace. Pacienti s pokročilým SS, kteří dávají přednost tomu, aby mohli zemřít přirozeně, když přijde jejich čas, by měli mít možnost nechat ICD elektivně deaktivovat. Jakékoli centrum, které implantuje deﬁbrilátory, by mělo mít jasně deﬁnovaný proces jejich deaktivace [22,23]. Další problém představují LVAD, které se kromě „přemostění“ k transplantaci či zvládnutí akutního SS používají jako konečná (destinační) léčba pokročilého SS, zvláště tam, kde nelze provést srdeční transplantaci. Jejich deaktivace bude opět velkým etickým problémem [23].

Komunikace s pacienty o umírání a přístupu k péči Přestože hlavním cílem léčby je u mnoha pacientů zlepšení funkce srdce a oddálení úmrtí, je třeba si u pacientů se SS uvědomit život omezující charakter této choroby a zvýšené riziko náhlé smrti (SCD). To, že pacientům a jejich rodinám poskytneme varování, že k úmrtí může dojít i při chronickém onemocněním náhle, pomáhá odstranit moment překvapení v pozdější komunikaci, pokud se pacient zhorší nebo se blíží konec jeho života [7]. Základní přístupy k tomu, jak poskytovat špatné zprávy, k rozhodování všech zúčastněných a komunikaci o konci života, si musí osvojit všichni kliničtí lékaři, kteří pečují o pacienty se SS. Vzdělávání v těchto specializovaných komunikačních dovednostech, které je součástí onkologických kurzů a dalšího vzdělávání, by mělo sloužit jako vzor pro kardiology [7,24,25].

Léčebné postupy v terminální fázi života Pokročilé SS by mělo vést k úvaze o přehodnocení léčby a o intervencích, které by mohly zlepšit stav pacienta. Při posunu v zaměření

www.kardiologickarevue.cz

Chronické srdeční selhání a paliativní péče

Tab. 1. Postupy při konečném stádiu srdečního selhání. Cíl 1 – zlepšení morbidity a mortality • ACEI (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril a perindopril) • blokátory AT1 receptorů – sartany (candesartan, losartan, valsartan) • betablokátory (bisoprolol, carvedilol, metoprolol ZOK, nebivolol) • antagonisté aldosteronu (spironolakton, eplerenon) • resynchronizační léčba (CRT) • implatovaný deﬁbrilátor (ICD) zábrana náhlé smrti • levostranné srdeční podpory (LVAD) jako „bridge therapy“ před HTx, destinační terapie • transplantace srdce (HTx) u indikovaných nemocných, splňující kriteria pro HTx Cíl 2 – kontrola symptomů • diuretika (kličková, event. v kombinaci s thiazidovými) • digoxin (v nízké dávce) s kontrolou plazmatické hladiny (0,6–0,9 ng/l) • krátkodobě nitrožilní diuretika, vazodilatancia, event. inotropika • antiarytmika – amiodaron • hemoﬁltrace u rezistence na diuretika Cíl 3 – paliativní péče • opiáty, antidepresiva, anxiolytika • kyslík • zvažuj kontinuální podání inotropik • destinační léčba LVAD • rozvaha o vysazení betablokátorů a ACEI při hypotenzi • rozvaha o deaktivaci ICD ACEI – inhibitory ACE

péče, jako je terminální fáze života, by měli kliničtí lékaři přehodnotit všechny postupy vzhledem k plánu péče a přerušit terapii, která je zatěžující nebo neposkytuje úlevu od symptomů. Poněvadž léčba, která snižuje neurohumorální a sympatickou aktivaci, vede ke zlepšení symptomů, měla by být i nadále podávána do tolerance poklesu krevního tlaku a renálních funkcí. Studie věnované programům paliativní péče se nezabývaly ani stavem pacientů se SS ani užíváním léků na základě EBM, ale tyto programy zlepšily dušnost, pocity úzkosti a duševní pohodu, uspokojení pečující osoby a zvýšily počet úmrtí v domácím prostředí. Další výzkum je zapotřebí i v oblasti podpory duševních a existenciálních otázek souvisejí-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 29– 32

Terminální SS korigovatelné ano

např. kardiochirurgie, léčba arytmií, léčba infekce

optimální farmakoterapie

refrakterní edémy

hemoﬁltrace, hemodialýza

symptomy přetrvávají zvažují ICD

zvažují CRT symptomy přetrvávají

zavžují LVAD jako most k HTx

ano

zvažují HTx

zvažují destinační LVAD či paliativní přístup

SS – srdeční selhání, CRT – resynchronizační léčba, ICD – implatovaný deﬁbrilátor, LVAD – levostranné srdeční podpory, HTx – transplantace srdce Obr. 1. Algoritmus postupu u terminálního srdečního selhání. Upaveno dle [7]. cích se SS. Kliničtí lékaři by měli získat informace o těchto problémech, vzít je na vědomí a najít prostředky na to, jak podpořit pacienta a jeho rodinu. V průběhu péče by měli udržovat kontakt, pacienti i jejich rodiny ocení i krátká písemná nebo telefonická sdělení. Po smrti je důležité, aby kliničtí lékaři vyjádřili rodině upřímnou soustrast písemně či telefonicky a tím také pro sebe tento vztah důstojně uzavřeli [1,5,7,25].

Závěr Komplexní péče o nemocné s pokročilým SS by měla integrovat paliativní péči v celém průběhu choroby. Etiologie mnoha symptomů se týká neurohumorální, sympatoadrenální a cytokinové aktivace a výsledného dopadu na kosterní a dýchací svaly. Intervence týkající se paliativních symptomů zahrnuje léčbu založenou na důkazech pro inhibici či blokádu neurohumorální a sympatoadrenální aktivace spojené se SS. Údaje o symptomatické léčbě, která výrazně zlepšuje symptomy, ale nejsou časté. Důkazy podporují některé intervence, vč. konkrétních fyzických aktivit a podávání opiátů při dušnosti, jsou však zapotřebí další údaje ke zvýšení informovanosti. Mimo jiné o léčbě deprese, úzkosti, bolestí a duševního strádání pacientů a jejich rodin. Postup při terminální SS je uveden v tab. 1 a obr. 1.

Literatura 1. Vorlíček J, Adam Z, Pospíšilová Y a kol. Paliativní medicina. 2. vyd. Praha: Grada 2004. 2. Goodlin SJ, Hauptman PJ, Arnold R et al. Consensus statement: palliative and supportive care in advanced heart failure. J Card Fail 2004; 10(3): 200–209.

3. Evangelista LS, Dracup K, Doering L et al. Emotional well-being of heart failure patients and their caregivers. J Card Fail 2002; 8(5): 300–305. 4. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58: 530–568. 5. Gřiva M. (ed.) Paliativní péče v kardiologii. Praha: Triton 2018: 271. 6. Clark AL. Origin of symptoms in chronic heart failure. Heart 2006; 92(1): 12–16. doi: 10.1136/hrt.2005.066886. 7. Friedrich EB, Böhm M. Management of end stage heart failure. Heart 2007; 93(5): 626–631. doi: 10.1136/hrt.2006.098814. 8. Chang VT, Hwang SS, Feuerman M. Validation of the Edmonton Symptom Assessment Scale. Cancer 2000; 88(9): 2164–2171. 9. Opasich C, Gualco A, De Feo S. Physical and emotional symptom burden of patients with end-stage heart failure: what to measure, how and why. J Cardiovasc Med 2008; 9(11): 1104–1108. doi: 10.2459/JCM.0b013e32830c1b45. 10. Rector TS, Cohn JN. Assessment of patient outcome with the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire: reliability and validity during a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pimobendan. Pimobendan Multicenter Research Group. Am Heart J 1992; 124(4): 1017–1025. 11. Green CP, Porter CB, Bresnahan DR et al. Development and evaluation of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new health status measure for heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35(5): 1245–1255. 12. Dracup K, Westlake C, Erickson VS et al. Perceived control reduces emotional stress in patients with heart failure. J Heart Lung Transplant 2003; 22(1): 90–93. 13. Goodlin SJ, Quill TE, Arnold RM. Communication and decision-making about prognosis in heart failure care. J Card Fail 2008; 14: 106–113. doi: 10.1016/j. cardfail.2007.10.022. 14. Lee DS, Austin PC, Rouleau JL et al. Predicting mortality among patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model. JAMA 2003; 290(19): 2581–2587. doi: 10.1001/jama.290.19.2581.

Chronické srdeční selhání a paliativní péče

15. Levy WC, Mozaﬀarian D, Linker DT. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006; 113(11): 1424–1433. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.584102. 16. Teuteberg JJ, Lewis EF, Nohria A. Characteristics of patients who die with heart failure and a low ejection fraction in the new millennium. J Card Fail 2006; 12(1): 47–53. doi: 10.1016/j.cardfail.2005.08. 001. 17. Derﬂer MC, Jacob M, Wolf RE et al. Mode of death from congestive heart failure: implications for clinical management. Am J Geriatr Cardiol 2004; 13(6): 299–304. 18. MacIver J, Rao V, Delgado DH et al. Choices: a study of preferences for end-of-lifetreatments in patients with advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 2008; 27(9): 1002–1007. doi: 10.1016/j. healun.2008.06.002.

19. Lewis EF, Johnson PA, Johnson W et al. Preferences for quality of life or survival expressed by patients with heart failure. J Heart Lung Transplant 2001; 20(9): 1016–1024. 20. Stevenson LW, Hellkamp AS, Leier CV et al. Changing preferences for survival after hospitalization with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2008; 52(21): 1702–1708. doi: 10.1016/j. jacc.2008.08.028. 21. Hauptman PJ, Havranek P. Integrating palliative care into heart failure care. Arch Intern Med 2005; 165(4): 374–378. doi: 10.1001/archinte.165.4.374. 22. Hauptman PJ, Swindle J, Hussain Z et al. Physician attitudes toward end-stage heart failure: a national survey. Am J Med 2008; 121(2): 127–135. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.08.035. 23. Peura JL, Colvin-Adams M, Francis GS et al. Recommendations for the use of mechanical circu-

latory support: device strategies and patient selection: a scientiﬁc statement from the American Heart Association. Circulation 2012; 126(22): 2648–2667. doi: 10.1161/CIR.0b013e3182769a54. 24. Goddlin SJ. Palliative care in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2009; 54(5): 386–396. doi: 10.1016/j.jacc.2009.02.078. 25. Kabelka L. Geriatrická paliativní péče. Praha: Mladá Fronta 2017. Doručeno do redakce: 27. 12. 2017 Přijato po recenzi: 14. 1. 2018

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.med.muni.cz jvitovec@med.muni.cz

NOVÝ POŘAD AMBIT MEDIA NA PRAHA TV

HLEDÁ SE ČESKÁ VĚDA. ZN.: SVĚTOVÁ!

Aktuálně vysíláme:

MELOUCHÁŘI A DIVERZANTI JSOU RAKOVINĚ V PATÁCH První putování po stopách tuzemského biomedicínského výzkumu světového formátu diváky zavede do Laboratoře biologie nádorové buňky Ústavu biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK a také do Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v Praze. Speciálním hostem pořadu bude Dr. Jonathan Duke-Cohan z Harvard Medical School a Dana-Farber Cancer Institute, Boston, USA.

Premiéra každý měsíc na PRAHA TV Reprízy každý den v různých časech anebo kdykoli na internetu prahatv.eu

www.kardiologickarevue.cz

Tyreopatie ve stáří a kardiovaskulární postižení S. Surková, H. Matějovská Kubešová Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

Souhrn Tyreopatie jsou onemocnění štítné žlázy tvořící významnou část endokrinopatií, se kterými se vedle endokrinologů často setkávají i praktičtí lékaři a internisté. S věkem výskyt těchto nemocí stoupá. Termín tyreopatie zahrnuje jak funkční, tak morfologické poruchy žlázy. Většina těchto nemocí bývá na svém počátku asymptomatická a pacienty nijak neomezuje v běžném životě. Avšak zavčas nerozpoznané a neléčené tyreopatie mohou vést k závažným komplikacím, jako je srdeční selhání, arytmie a další. Samo stárnutí je spojeno se zvyšováním rizika kardiovaskulárních nemocí. Neléčené tyreopatie toto riziko nadále zvyšují. Včasná diagnostika i terapie může zabránit vzniku komplikací, které obzvlášť ve vyšším věku mohou být až život ohrožující či mohou jinak ovlivnit kvalitu života seniorů. Klíčová slova štítná žláza – hypotyreóza – hypertyreóza – kardiovaskulární nemoci

Old-age thyroid disease and cardiovascular disorders Abstract Thyreopathies are disorders of the thyroid gland that constitute an essential part of endocrinopathies which are often encountered by both endocrinologists and practitioners and internists. The incidence of these illnesses increases with age. The term thyreopathy includes both functional and morphological thyroid gland disorders. Most of these illnesses are asymptomatic at the beginning and the patients are not limited in their life. But unrecognized and untreated thyreopathies can lead to serious complications, such as heart failure, arrhythmia and others. Ageing itself is connected with an increase of cardiovascular illnesses. Untreated thyreopathies further increase this risk. Well-timed diagnostics and therapy can prevent complications which can be life threatening, especially in older age or which can otherwise inﬂuence the quality of the senior person’s life. Key words thyroid gland – hypothyroidism – hyperthyroidism – cardiovascular illnesses

Úvod a vlastní text Tyreopatie, nemoci štítné žlázy, patří mezi častá onemocnění, se kterými se setkávají vedle endokrinologů také praktičtí lékaři a internisté. Udává se, že v ČR jsou tyreopatie diagnostikovány asi u 6–8 % populace, poměr ženy a muži 4–6 : 1. Po 65. roce je postiženo asi 15–20 % žen a asi 10 % mužů [1]. Vzhledem k tomu, že funkce štítné žlázy má vliv prakticky na celý organizmus, symptomy funkčních poruch jsou různorodé. Klinický obraz závisí na tíze poruchy, délce jejího trvání, vnímavosti pacienta, přidružených nemocech a věku. U starších osob se funkční poruchy štítné žlázy častěji projevují nenápadně, mohou být považovány za projevy stárnutí i projevy jiných již diagnostikovaných nemocí. Pro starší populaci je typický chronický a oligosymptomatický průběh. Tyreopatie může být diagnostikována

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 33– 35

náhodně jako vedlejší nález při vyšetřování z jiné indikace. Samo stárnutí je spojeno se zvyšováním rizika kardiovaskulárních (KV) nemocí. Tyreopatie, zejména s projevy hypertyreózy, a to i subklinické formy, toto riziko nadále zvyšují. Pro subklinické funkční tyreopatie je typická výchylka koncentrací tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) v séru mimo normální rozmezí, přičemž hodnoty periferních hormonů tyroxinu (FT4) i trijodtyroninu (FT3) jsou v mezích normy. Manifestní funkční tyreopatie jsou poruchy funkce štítné žlázy, které jsou charakterizovány vychýlením koncentrace jak TSH, tak i FT4, event. FT3 v séru mimo fyziologické rozmezí a obvykle jsou provázeny klinickými projevy [2]. Zatímco u rozvinutých funkčních poruch je prokázána zvýšená KV

i celková morbidita a také mortalita, u subklinických forem nejsou výsledky studií zcela přesvědčivé. Terapie manifestních poruch je vždy indikována. Názory na zahájení terapie subklinických forem nejsou endokrinology zcela jednotné. Většina se ale přiklání k zahájení substituční léčby u subklinické hypotyreózy pacientů nad 65 let při hodnotách TSH nad 10 mIU/l. V případě pozitivních protilátek či patologickém sonograﬁckém nálezu zvažujeme zahájit terapii dříve [2]. U subklinické hypertyreózy starších osob přistupujeme k terapii po ověření správnosti diagnózy dříve než u mladších jedinců, zejména u pacientů s anamnézou kardiálního onemocnění, abychom snížili riziko vzniku komplikací. Dále bychom měli brát v potaz to, že s věkem se hodnoty TSH zvyšují. Udává se

Tyreopatie ve stáří a kardiovaskulární postižení

Tab. 1. Hlavní kardiovaskulární projevy funkčních tyreopatií [2]. Hypotyreóza

Hypertyreóza

akcelerace aterosklerózy (endoteliální dysfunkce, hyperlipidemie)

tachyarytmie, zejména ﬁbrilace a ﬂutter síní

bradykardie, AV blokády, komorové arytmie

zvýšení srdeční kontraktility, hypertroﬁe LK, SS

snížení srdeční kontraktility, dysfunkce LK, SS

hyperkinetická cirkulace

hypertenze diastolická

vzestup systolického a pokles diastolického tlaku

zvýšení celkového cholesterolu a LDL-c, homocysteinu a koncentrace Lp

pokles celkového cholesterolu a LDL-c

perikardiální výpotek LK – levá komora, SS – srdeční selhání, LDL-c – LDL cholesterol

zvýšení TSH o cca 0,3 mIU/l za 10 let. A také se s věkem snižuje clearence hormonů štítné žlázy. Na to je třeba pamatovat u starších pacientů s léčenou hypotyreózou. V průměru je nutné snížit substituci o 25 % předchozí dávky u pacienta s věkem nad 65 let. Poločas tyroxinu v séru se postupně prodlužuje z 6,7 dní ve 3. decenniu na 9 dní u osob starších 65 let [3]. Starší pacienti, především hospitalizovaní, v těžších stavech, mohou mít při vyšetření hormonů štítné žlázy v krvi mírně patologické výsledky, které nejsou způsobeny tyreoidální poruchou, ale vážným stavem, syndromem nízkého T3, event. T4 [2]. Laboratorní parametry se spontánně změní po úpravě stavu. Zahájení terapie laboratorních hodnot není indikováno. Tyreopatie u seniorů mívají oligosymptomatické projevy, proto je důležité na tyto diagnózy myslet. Naopak v případě známé tyreopatie u pacienta s novými potížemi, před přisouzením potíží tyreoidální etiologii, je nutné pacienta vyšetřit a vyloučit možnou jinou patologii (maligní onemocnění, nově ischemická choroba srdeční (ICHS) a další). V terapii tyreopatií starších pacientů bychom měli přihlížet k celkovému biologickému stavu pacienta, k jeho křehkosti, přidruženým nemocem, k medikaci, kterou pacient dlouhodobě užívá, a postupovat individuálně. Vzhledem k časté polypragmazii bychom se měli snažit více edukovat pacienta, jak správně užívat substituční medikaci (ráno nalačno bez jiné medikace, poté ještě 20–30 min nesnídat). Léčba komplikací často vyžaduje víceoborovou spolupráci. Závěrem přidáváme 3 kazuistiky s cílem poukázat na možné různorodé projevy tyreopatií. Jedná se o pacienty, kteří byli vyšetřeni a hospitalizováni na naší klinice.

Kazuistika 1 Hypotyreóza × plicní embolie či kardiální dekompenzace Pacient, 82 let, byl odeslán na interní ambulanci praktickým lékařem pro dušnost a otoky dolních končetin. Dle manželky dušný asi půl roku, otoky má asi měsíc. Poslední měsíce pomalejší psychomotorické tempo, nyní ale bez výrazného zhoršení. Osobní anamnéza: hypertenze, ICHS, stav po SKG PCI + stent 8/2006, hyperlipidemie, stav po cholecystektomii. Farmakologická anamnéza: Anopyrin, Betaloc ZOK, Amprilan, Atoris. Fyzikální funkce: močení bez potíží, váha stabilní. Asi půl roku zácpa. Fyzikální vyšetření: krevní tlak (TK) 130/ 80 mm Hg, tepová frekvence (TF) 60/min, hyperstenik 100 kg, 172 cm, BMI (body mass index) 33,8. Elektrokardiografie (EKG) SR, plochá T vlna ve všech končetinových svodech a V5, V6. Rentgen (RTG) hrudníku: nález odpovídající věku. Laboratoř na ambulanci – v krevním obraze mírná leukocytóza 12,7 × 109 (4–10), normocytární anémie Hb 128 g/l (130–176), lehce zvýšené D dimery 0,92 g/ml (0–0,5), v základní biochemii (renální parametry, ionty, jaterní enzymy, C reaktivní protein – CRP) v normě, jen keratinkináza CK 8,48 μkat/l (0,63–2,91). Pacient byl přijatý k observaci a k vyloučení plicní embolie. Za hospitalizace byly rozšířeny odběry, TSH větší než 100 mU/l, FT4 1,5 pmol/l (12–22), anti-Tg > 4 000 kU/l, antitrombopoetin (anti-TPO) > 600 kU/l, dále cholesterol 6,6 mmol/l (3,1–5,2). Diagnostikována tedy hluboká hypotyreóza na podkladě autoimunitní tyreoiditidy. Zavedena substituce levothyroxinem, nejdříve v dávce 25 μg, poté 50 μg. Proveden ultrazvuk (UZ) štítné žlázy s nálezem polynodózní

strumy, uzly maximální velikosti 1–1,5 cm izoechogenní s cystickou porcí. Dále byl pacient předán do péče endokrinologa.

Kazuistika 2 Tyreotoxikóza v diff. dg. plicní embolie Pacientka, 71 let, přichází bez doporučení na naši příjmovou ambulanci pro vertigo, třes rukou, slabost, pocit na omdlení, občas píchavé bolesti na hrudi. Při chůzi do schodů se zadýchá. Potíže asi poslední 2 týdny, dnes výrazné zhoršení. Z osobní anamnézy: hypertenze, cholecystektomie, appendektomie. Farmakologická anamnéza: Prestarium Neo. Fyzikální funkce: močení i stolice v normě, zhubla asi 6 kg za měsíc. Měla více stresu. Objektivně: TK 135/85 mm Hg, TF 120/min, TT 37,4, fyzikální vyšetření jinak bez pozoruhodností. EKG sinusový rytmus, TF 120/min, převodní intervaly v normě, T vlna negativní v III, V1. Laboratorně: základní biochemie i krevní obraz v normě, D dimery lehce nad normu 0,76 g/ml (0–0,5). RTG hrudníku: v normě. Pro tachykardii, námahovou dušnost nově vzniklou elevaci D dimerů provedena CT angiografie plic k vyloučení plicní embolie, s nálezem: bez jednoznačných známek embolizace do hlavních kmenů arteria pulmonalis. Vzhledem k chabější náplni (subotimální timing) hodnocení segmentárních a subsegmentárních větví, ale nespolehlivě. Pacientka tedy přijata k observaci a došetření za hospitalizace. Při vyšetření na oddělení zjištěna struma aspekcí i palpací oboustranně, palpačně citlivá. Odebrány hormony štítné žlázy – TSH < 0,02 mU/l (0,27–4,2), FT4 > 100 pmol/l, anti-Tg, anti-TPO negat., TRAK 32,8 U/l (0–1,5). UZ žlázy:

www.kardiologickarevue.cz

Tyreopatie ve stáří a kardiovaskulární postižení

štítná žláza zvětšená, setřelé kontury, hypoechogenní, vpravo uzlová přestavba. Zavedena terapie tyreostatikem Thyrozol 10 mg 3× denně a betablokátorem Egilok 25 mg 2× denně. Po pár dnech pacientka cítí již klinické zlepšení. Propuštěna do ambulantní péče endokrinologa s diagnózou tyreotoxikóza se strumou, bez známek endokrinní orbitopatie. Vzhledem k tíži tyreotoxikózy a provedení vyšetření s kontrastní látkou při vstupním vyšetření v rámci diferenciální diagnostiky plicní embolie byla objednána na kontrolu již za 2 týdny.

Kazuistika 3 Tyreotoxikóza jako příčina kardiální dekompenzace s ﬁbrilací síní s ROK Pacientka, 89 let, odeslaná praktickým lékařem pro dušnost a otoky dolních končetin při kardiální dekompenzaci. Udává potíže asi 3 týdny, postupná progrese. Asi týden pociťuje palpitace. Osobní anamnéza: hysterektomie pro nádor před lety, operace tlustého střeva pro nádor, gonartróza, nyní se s ničím neléčí. Farmakologická anamnéza: nyní bez trvalé medikace.

Fyzikální funkce: močení a stolice v normě. Zhubla, neví kolik, chuť k jídlu dobrá. Objektivně: TK 120/80 mm Hg, TF 110/min, při pohybu mírná dušnost, otoky dolních končetin asi do 2/3 bérců, jinak v normě. EKG: fibrilace síní, TF 110–130/min (dle dokumentace před rokem sinusový rytmus). RTG hrudníku: lehké městnání v malém oběhu. V základní laboratoři bez výrazné patologie. Pacientka byla hospitalizovaná s diagnózou kardiální dekompenzace při fibrilaci síní s rychlou odpovědí komor (ROK) nejasného stáří. Zavedena terapie diuretiky, betablokátor, následně digoxin. Odebrány hormony štítné žlázy s nálezem TSH < 0,02 mU/l, FT4 49,9 pmol/l, protilátky negativní. UZ žlázy: struma nodóza, hypoechogenní uzlíky do 6 mm. Zahájena terapie tyreostatikem – Thyrozol 10 mg 3× denně. Postupné zlepšení stavu, regrese dušnosti i otoků. Při dimisi fibrilace síní eufrekvenční TF 70–80/min. Objednána echokardiografie (ECHO) srdce. Kontrolní tyreoidální hodnoty po 14 dnech TSH 0,19 mU/l a FT4 18,7 pmol/l. Pacientka předána do ambulantní péče endokrinologa a kardiologa.

Závěr Projevy tyreopatií se u starších pacientů mohou skrývat za symptomy jiných onemocnění. Není-li porucha funkce štítné žlázy zavčas diagnostikována a léčena, může významně zvyšovat KV riziko. Aby mohl být pacient adekvátně léčen, je nutné na tato onemocnění myslet. Léčba by pak měla být indikována individuálně s přihlédnutím k věku a přidruženým nemocem.

Literatura 1. Stárka L. Pokroky v endokrinologii. Praha: Maxdorf 2007. 2. Marek J, Hána V a kol. Endokrinologie. Praha: Galén 2017. 3. Jiskra J. Poruchy funkce štítné žlázy a kardiovaskulární riziko. Medicína po promoci 2010; 11(4): 76–81. Dostupné na: https://www.tribune. cz/clanek/18996-poruchy-funkce-stitne-zlazy-a-kardiovaskularni-riziko. Doručeno do redakce: 20. 1. 2018 Přijato po recenzi: 9. 2. 2018

MU Dr. Soňa Surková www.fnbrno.cz surkova.sona@fnbrno.cz

www.csnn.eu Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 33– 35

Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pacienta D. Weberová, H. Matějovská Kubešová, P. Weber Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

Souhrn Tromboembolická nemoc je poměrně často se vyskytující kardiovaskulární onemocnění s relativně vysokou morbiditou a mortalitou. Zahrnuje dvě jednotky – hlubokou žilní trombózu a plicní embolii. Incidence a prevalence tromboembolické nemoci roste exponenciálně s věkem a není pochyb o tom, že věk je jedním ze zásadních rizikových faktorů pro vývoj tohoto onemocnění. S prodlužující se střední délkou života přibývá tedy absolutního i relativního počtu nemocných vyššího věku, u kterých se setkáváme a budeme setkávat s touto diagnózou. Vzhledem k tomu, že geriatričtí pacienti mají odlišné klinické projevy nemocí, nezřídka jsou polymorbidní a užívají více farmak současně, jsou tito více ohroženou skupinou nemocných pro vznik tromboembolie s výrazně těžšími důsledky ve srovnání s mladšími jedinci. Z těchto důvodů je nutné v primární prevenci tromboembolie brát v potaz tuto zvlášť vulnerabilní skupinu nemocných jak směrem ke srážlivosti, tak i proti ní – ke krvácení. Klíčová slova tromboembolická nemoc – hluboká žilní trombóza – plicní embolie – profylaxe – stáří – NOAC – polymorbidita – polyfarmakoterapie

Benefits and risks of primary prevention of venous thromboembolism in the elderly Abstract Venous thromboembolism is a relatively common cardiovascular disease with a comparatively high morbidity and mortality. It includes two principal units – deep venous thrombosis and pulmonary embolism. The incidence and prevalence of venous thromboembolism increase exponentially with age. Therefore, there is no doubt about the importance of age as one of the principal risk factors causing this disorder. With increasing life expectancy, the relative and absolute numbers of patients suffering from this illness increases and will increase. Furthermore, geriatric patients show specific clinical signs, frequently suffer from polymorbidity and use polypharmacy. Therefore, they present a vulnerable group tending to develop venous thromboembolism with a higher risk of severe consequences as compared to younger adults. Accordingly, it is of high importance to primarily prevent venous thromboembolism in older patients considering their vulnerability to coagulability as well as to bleeding. Key words venous thromboembolism – deep venous thrombosis – pulmonary embolism – prophylaxis – elderly patients – NOAC – polymorbidity – polypharmacotherapy

Úvod Tromboembolická nemoc (TEN) je jednou z nejčastějších příčin morbidity a mortality hospitalizovaných pacientů [1,2]. V populaci se s ní setkáváme přibližně u 1–2 % jedinců [3,4]. Zhruba 50–70 % symptomatických TEN vzniká u nechirurgických pacientů. Hospitalizace pro akutní interní onemocnění je tedy významným rizikovým faktorem pro vývoj TEN a je spojena s 8násobným zvýšením rizika vzniku TEN [5–9]. Nemocní s plicní embolií (PE) obecně jsou ohroženi až 20% mortalitou [10]. Mortalita hospitalizovaných pacientů všeobecně na interních odděleních je asi 10 %, z čehož přibližně 10 % umírá právě na PE [11,12]. Dle jiných zdrojů toto číslo může být i vyšší. U pacienta na interním lůžku bez profylaxe hrozí fatální

PE až u 11–15 % nemocných [13]. Ve stáří se setkáváme s ještě vyšší mortalitou na PE a její průběh je výrazně těžší než u jedinců mladšího věku [8]. Nezanedbatelné jsou také dlouhodobé následky TEN, které mají ve stáří závažný dopad a delší čas rekonvalescence. Komplikace TEN představují posttrombotický syndrom (až u 40 % jedinců) a chronická tromboembolická plicní hypertenze (až u 1,5–4 % nemocných) [10,14]. Všeobecně je větší důraz kladen na chirurgické nemocné, u nichž jsou způsoby profylaxe TEN více propracovány. Ve skutečnosti však pouze jedna čtvrtina úmrtí na TEN v nemocnici připadá na chirurgické nemocné [7]. Ve vnitřním lékařství je situace složitější jednak pro značnou heterogenitu nemocných a dále

pro rizikové faktory. Doposud neexistuje jasně daná stratifikace nemocných a jasná doporučení pro profylaxi v interních oborech. U starších nemocných se setkáváme s ještě vyšší heterogenitou obecně a vulnerabilitou k tromboembolii [6]. Přestože jsou rizikové faktory TEN dobře známé, jejich vyhodnocení je složité. Jednotlivé rizikové faktory mají různou váhu, od níž se odvíjí stratifikace rizika. V interní medicíně nelze uplatnit pouze jednoduché schéma kvantifikace rizik, ale je třeba uvážit riziko vyplývající ze samotné aktuální choroby a z léčebných metod [7]. Zatímco v léčbě TEN se řídíme doporučeními odborných společností, tedy American College of Chest Physicians (ACCP) a Evropské kardiologické společnosti

www.kardiologickarevue.cz

Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pacienta

Tab. 1. Rizikové faktory TEN ve stáří. Trvalé

Akutní stavy

Chronická onemocnění

věk

městnavé srdeční selhání, NYHA III, IV

srdeční selhání

akutní infarkt myokardu

kardiostimulátor

obezita (BMI > 30 kg/m )

aktivní nádorové onemocnění

respirační selhání

chronická žilní nedostatečnost

těžké plicní onemocnění

varixy dolních končetin

infekční onemocnění

imobilita

tromboﬁlie

cévní mozková příhoda

nádorové onemocnění

anamnéza TEN 2

dehydratace

selhání ledvin

Iatrogenní

chirurgické zákroky v celkové anestezii

nefrotický syndrom

hospitalizace, institucionalizace

TEP kolenního a kyčelního kloubu

nespeciﬁcké střevní záněty

chemoterapie

traumata

revmatické choroby

centrální žilní katetr hormonální substituce TEP – totální endoprotéza, TEN – tromboembolická nemoc

(ECP) [10,14,15], jasná schémata pro profylaxi TEN u interních a geriatrických pacientů nejsou dostupná [6,7,16]. V tomto přehledovém článku je rozebírána problematika profylaxe TEN u nechirurgických pacientů vyššího věku.

Speciﬁka TEN ve stáří Starší nemocní si s ohledem na riziko vzniku TEN zasluhují zvláštní pozornost oproti mladším věkovým skupinám [4,17]. Vzhledem k vyššímu věku mají již sami o sobě větší sklon k vzniku TEN než mladší věkové skupiny [17,18]. Jedná se o nemocné s řadou rizikových faktorů současně, jež lze dobře rozpoznat, a tím předcházet tomuto onemocnění. TEN má ve stáří těžší a fatálnější průběh [19] a bývá spojena s dalšími komorbiditami [20]. Stáří je charakteristické polymorbiditou, užíváním polyfarmakoterapie a vzájemnými interakcemi mezi nemocemi i léky [6,21]. Odhalení diagnózy TEN je složitější pro častý asymptomatický průběh [22]. Při užití antikoagulační léčby je vyšší riziko krvácení [23]. Staří lidé jsou proto skupinou nemocných, kteří jsou výrazněji ohroženi vznikem TEN, a proto by měl být kladen zvláštní důraz na její prevenci ve stáří [4,24].

Rizikové faktory TEN ve stáří Tromboembolická nemoc je onemocnění multifaktoriální, spojené s mnoha jinými komplexními poruchami, kde se velmi složitě uplatňuje vliv vrozených a získaných rizikových faktorů. Podstatou patofyziologického procesu pro

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 36– 40

vývoj TEN jsou tři stavy: poškození endotelu, hyperkoagulace a stáza krve, které tvoří tzv. Virchowovo trias [24–26]. Až u 75 % pacientů s PE je možné zjistit rizikový faktor, a to získaný a/nebo dědičný [6,24]. Při přijetí geriatrického pacienta k hospitalizaci je třeba vyhodnotit možná rizika TEN a brát je v úvahu v kontextu stávající diagnózy (tab. 1) [27]. Incidence TEN roste exponenciálně s věkem. U starších nemocných se více uplatňují zevní a získané rizikové faktory. Anamnéza již prodělané tromboembolie a pozitivní rodinná anamnéza patří k nejsilnějším prediktorům TEN [6,28–30]. Významným rizikem je také prolongovaná imobilita u hospitalizovaných seniorů nebo v instituci, obezita s BMI (body mass index) > 30 kg/m2, přítomnost varixů dolních končetin či projevů chronické žilní insuficience. Vrozené trombofilie ustupují ve stáří spíše do pozadí proti ostatním rizikovým faktorům [5,6,31]. Z akutních interních stavů jsou pro vývoj TEN zvláště rizikové: diagnóza srdečního selhání akutního či zhoršeného chronického, zejména městnavá forma, či NYHA III a IV [3,29,31]; maligní nádorová onemocnění, zejm. solidní tumory pankreatu, žaludku, plic, ledvin, mozku, hematologické lymfomy a myelomy [32,33]; neurologická onemocnění, zejm. ischemická forma cévní mozkové příhody (CMP) a poškození míchy. U hemoragických CMP je taktéž riziko TEN, nicméně profylaxe flebotrombózy je komplikována obavami z krvácení do ložiska. Dalšími rizikovými stavy jsou plicní nemoci, zejména pokročilé formy

chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), event. s cor pulmonale, dehydratace, revmatické choroby, méně nespeciﬁcké střevní záněty [6,28,30]. Neopomenutelnými rizikovými faktory ve stáří jsou chirurgické intervence a traumata. Vysoké riziko vzniku TEN mají pacienti po totální endoprotéze kyčelního nebo kolenního kloubu či po intervenci v abdominopelvické oblasti [34]. Traumata jsou ve stáří často spojena s pády, kdy dochází zejména k poranění hlavy, hrudníku, stehenní kosti apod. [4,14,21,35].

Skórovací systémy v prevenci TEN Skórovací systémy (risk-assessment models – RAM) v interních i chirurgických oborech vychází z poměrného zastoupení klinických a laboratorních rizikových faktorů. Jeden z vhodných RAM u interních pacientů je Padua Prediction Score (tab. 2). Tento systém bere v potaz jak získané rizikové faktory (RF) ve smyslu akutních interních stavů, vysokého věku, imobility, probíhající malignity, obezity či probíhající hormonální léčby, tak vrozené. Vysoké riziko vzniku TEN je při ≥ 4 bodech. Pod 4 body je riziko vzniku TEN nízké [31,36,37]. Dalším RAM je modiﬁkovaný algoritmus dle Cohena. Tento hodnotí riziko TEN u hospitalizovaných interních nemocných s omezenou hybností [31,38,39]. U onkologických nemocných lze využít Khoranovu škálu. Ta zahrnuje pět klinických parametrů: lokalizaci primárního nádoru, BMI, hodnoty krev-

Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pacienta

ního obrazu (hemoglobin, počet leukocytů a trombocytů) [31,40]. U chirurgických pacientů je užíváno k posouzení rizika TEN v pooperačním období a její profylaxi tzv. Capriniho skóre, kde nacházíme mnoho predisponujících faktorů i pro nechirurgické pacienty. Capriniho skóre zahrnuje rizika jako věk, druh operace, druh traumatu, obezitu, vrozené RF, varixy dolních končetin, hormonální substituci, imobilitu, těhotenství a stavy s ním spojené, některé akutní interní stavy a anamnézu TEN. Toto skóre klasiﬁkuje pacienty do tří skupin dle rizika; pacienti s vysokým rizikem TEN mají ≥ 4 body [39,41,42].

Profylaxe TEN a její rizika ve stáří U nechirurgických pacientů ve stáří je profylaxe TEN často indikována nesprávně, nedostatečně nebo naopak nadměrně. Ve srovnání s chirurgickými obory není v interních oborech riziko TEN dostatečně doceněno. Odhad rizika u staršího pacienta je obtížný pro heterogenitu nemocí i symptomů [16,17,24].

Farmakologická profylaxe Při podání farmakologické profylaxe starším pacientům je třeba mít na paměti, že s věkem roste citlivost k antikoagulačním přípravkům. Současně ale také roste riziko krvácení, jeho závažnost a komplikace s ním spojené. Riziko krvácení zvyšují jaterní choroby, demence, pády, úrazy, fragilita cévní stěny. Situace podání profylaxe je navíc komplikována velmi častou polymorbiditou, polyfarmakoterapií a lékovými interakcemi [16,21,24]. Bývá změněna i efektivita medikamentózní terapie, např. při renální či jaterní insuﬁcienci, malnutrici, hypoproteinemii aj. Při indikaci profylaxe TEN přistupujeme ke každému pacientovi vyššího věku individuálně. Zaměřujeme se na známé RF a posuzujeme jejich míru zvyšující pravděpodobnost TEN. Využíváme výše zmíněné skórovací systémy k odhadu rizika ﬂebotrombózy [17,21,22].

Nízkomolekulární hepariny a nefrakcionovaný heparin Tromboprofylaxe nízkomolekulárními hepariny (LMWH) a nízkými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH) je lety ověřená, bezpečná a účinná. Nefrakcionovaný heparin zabraňuje přeměně ﬁbrinogenu na ﬁbrin a snižuje koagulační potenciál. Nízkomolekulární heparin působí na úrovni faktoru Xa (fXa) na přeměnu protrombinu na trombin. Výhoda LMWH spočívá v podání 1× denně

Tab. 2. Padua Prediction Score k predikci rizika tromboembolie u interních pacientů. 3 body

1 bod

aktivní malignita

věk > 70 let

anamnéza tromboembolické nemoci

srdeční selhání

snížená mobilita

respirační selhání

známý tromboﬁlní stav

ischemická cévní mozková příhoda

nedávný úraz (< 1 měsíc)

akutní infarkt myokardu

nedávná operace (< 1 měsíc)

akutní infekce revmatologické onemocnění obezita s BMI ≥ 30 kg/m2 hormonální terapie in cursu

Vysoké riziko je při ≥ 4 bodech. Při < 4 bodech je riziko nízké.

Tab. 3. Kontraindikace farmakologické profylaxe nízkomolekulárními hepariny a nefrakcionovaným heparinem. Absolutní

Relativní

krvácení – aktivní či nekontrolované

nekontrolovaná arteriální hypertenze

koagulopatie

chirurgická recentní léčba

hemoragická cévní mozková příhoda

pokročilá renální insuﬁcience

heparinem indukovaná trombocytopenie

primární tumory mozku

hypersenzitivita trombocytopenie (≤ 50 × 109 trombocytů/l) epidurální anestezie v posledních 12 hod jaterní onemocnění s INR ≤ 1,5 aktivní vředová choroba INR – international normalized ratio

podkožně a současně u LMWH se setkáváme s nižším počtem komplikací ve smyslu krvácení či heparinem indukované trombocytopenie. V současnosti je LMWH upřednostňováno před UFH i z důvodu předvídatelného účinku bez nutnosti pravidelné monitorace. U LMWH podáváme v profylaxi obvykle enoxaparin 40 mg denně subkutánně nebo dalteparin 5 000 U 1× denně subkutánně. Prakticky lze podat jakýkoli z LMWH, má-li v ČR schválenou indikaci žilního tromboembolizmu. V případě nefrakcionovaného heparinu podáváme profylaktickou dávku 5 000 j. 2–3× denně subkutánně [6,43–47]. Kontraindikacemi a současně i riziky vyplývajícími z této léčby jsou aktivní či nekontrolované krvácení, koagulopatie, heparinem indukovaná trombocytopenie, hypersenzitivita, aktivní vředová choroba, hemoragická

CMP, trombocytopenie (≤ 50 × 109 trombocytů/l), vážné onemocnění jater (u jaterní cirhózy Child-Pugh C), epidurální anestezie v posledních 12 hod (tab. 3). Pro UFH navíc platí kontraindikace při aktivní tuberkulóze nebo krvácejícím karcinomu. K relativním kontraindikacím této terapie patří nekontrolovaná arteriální hypertenze, recentní chirurgická intervence, pokročilá renální insuﬁcience s clearance kreatininu (CrCl) < 30 ml/min, primární tumory mozku. Redukce dávky je doporučena u pacientů s renální insuﬁciencí s CrCl 30–50 ml/min u LMWH o 25–30 %. Naopak stavy jako sepse, vazopresorická léčba či extrémní obezita snižují účinnost těchto farmak a obvyklá dávka nemusí být dostatečná. Ve stáří je vhodné zvážit monitoraci antiXa při podávání LMWH 3–4 hod po aplikaci s cílovou hodnotou 0,2–0,4 IU/ml [6,43–47].

www.kardiologickarevue.cz

Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pacienta

U starších pacientů s aktivním onkologickým onemocněním je lékem první volby LMWH za kontroly anti-Xa a lékem druhé volby UFH. Jedním z nejčastějších nežádoucích účinků protinádorové léčby je právě vliv na hematopoézu, a proto není doporučováno užití nových přímých perorálních antikoagulancií (NOAC) či warfarinu. Warfarin je možno užít až jako lék třetí volby v případě, že není možné podávání LMWH či UFH [48–50].

NOAC Novou naději pro profylaxi TEN u nechirurgických starších pacientů v sobě nesou NOAC. Jejich výhodou je terapeutická účinnost při dobrém bezpečnostním profilu, jednoduché perorální podání bez nutnosti monitorace, jejich rychlý nástup účinku a vysoký poměr mezi účinkem a rizikem krvácení. Dalšími výhodami jsou žádná potravinová omezení a minimální lékové interakce. K NOAC se řadí přímé inhibitory faktoru Xa – rivaroxaban, apixaban a edoxaban – a přímý inhibitor trombinu – dabigatran etexilát [51]. Tato NOAC jsou v současnosti v ČR indikována v prevenci žilního tromboembolizmu u pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, v prevenci mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní s alespoň jedním rizikovým faktorem, v léčbě HŽT a PE a v prevenci jejich recidivy [52–56]. Výhodou přímých inhibitorů fXa je možnost jejich podání u pacientů s renální insuficiencí. Rivaroxaban se totiž vylučuje z 33 % renálně, apixaban z 25 % a edoxaban z 50 %. Pacientům s těžkou renální insuficiencí < 15 ml/min není doporučeno tyto léky podávat. Při CrCl 15–49 ml/min by měla být dávka v prevenci redukována dle doporučení v SPC. Dalšími kontraindikacemi je jaterní postižení s koagulopatií a s relevantním rizikem krvácení (u jaterní cirhózy Child-Pugh B a C), klinicky významné aktivní krvácení, stavy spojené s vysokým rizikem vážného krvácení, pacienti s umělými srdečními chlopněmi, při hypersenzitivitě, souběžná léčba jinými antikoagulancii s výjimkou převodu perorálních antikoagulancií, nekontrolovaná těžká hypertenze, těhotenství a kojení. Nedoporučuje se jejich podávání s inhibitory CYP3A4 a P-gp, tedy se systémově podávanými azolovými antimykotiky a inhibitory HIV proteáz. Při podávání NOAC s jinými antitrombotiky či nesteroidními antiflogistiky dochází ke zvýšení rizika krvácení [10,51,53–55].

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 36– 40

Dabigatran etexilát se vylučuje z 80 % renálně a je kontraindikován u nemocných s CrCl < 30 ml/min. Dále není indikován u nemocných užívajících systémově podávané interagující léky (např. ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol, dronedaron, takrolimus). Jinak pro něj platí stejné kontraindikace jako pro přímé inhibitory fXa. Výhodou dabigatranu je existence speciﬁckého antidota – Fab fragment humanizované monoklonální protilátky, idarucizumabu – a možnost eliminace dialyzační metodou [10,51,52]. Výjimkou jsou prozatím onkologičtí pacienti, u nichž se sice NOAC jeví na základě dostupných prací jako účinné a bezpečné, nicméně tyto výsledky je třeba interpretovat v širším kontextu. Tyto práce nebyly primárně zaměřeny na onkologické pacienty, a mají tedy jisté nedostatky a jejich výsledky bude ještě třeba v budoucnu veriﬁkovat [48,49]. V současnosti jsou pro geriatrické pacienty NOAC vhodné v prevenci TEN v jasně dané chirurgické indikaci. Ve stáří najdou v budoucnu tyto léky své místo vzhledem k jejich příznivým vlastnostem zmíněným výše. Indikaci v profylaxi TEN u nechirurgických pacientů zatím můžeme jen očekávat.

Warfarin, fondaparinux a kyselina acetylsalicylová V případě kontraindikace podání výše zmíněných léků lze zvážit podání warfarinu (antagonista vitaminu K, kumarinový derivát). Toto užití je však vhodnější u chirurgického pacienta než u interního [6,50,57]. Dále existuje přímý inhibitor faktoru Xa fondaparinux (syntetický pentasacharid), jehož význam je jasně vymezen a cena vysoká [5]. U kyseliny acetylsalicylové nejsou dostatečná data potvrzující její účinnost a bezpečnost v prevenci primární ﬂebotrombózy, a není tedy doporučena pro profylaxi TEN [5,35,58].

Nefarmakologická profylaxe V případě, že je farmakologická profylaxe kontraindikována či je nutné ji při vysokém riziku TEN doplnit, užíváme mechanických metod prevence. K nim se řadí kompresivní graduovaná bandáž dolních končetin, cvičení dolních končetin, hydratace, časná mobilizace nebo intermitentní pneumatické komprese. U extrémně rizikových pacientů lze zvažovat i kavální ﬁltry k zabránění vzniku PE, nicméně doposud není dostatek dat, která by tuto metodu v této indikaci dostatečně podpořila. Mělo by se jednat také o ﬁltr odstranitelný. Samostatně

tyto metody nejsou dostatečně účinné v prevenci TEN [5,25,43].

Závěr Na geriatrického pacienta je třeba pohlížet jako na vulnerabilní a fragilní entitu vzhledem k vzniku tromboembolie. Tito nemocní mají již sami o sobě jeden rizikový faktor – věk; a k němu se přidávají další. Je pro ně charakteristická polymorbidita, polyfarmakoterapie a vzájemné interakce nemocí a léků. Při přijetí k hospitalizaci musíme zvažovat rizika tromboembolizmu v heterogenní skupině pacientů a váhu jednotlivých rizik [6,17,24]. K odhadu rizika je vhodné užití skórovacích systémů, např. Padua Prediction Score [36,37]. Tromboembolii se snažíme včas předcházet individuálně volenou profylaxí s ohledem na možné beneﬁty i rizika, zejména krvácení [4,23,24]. Při podávání profylaxe TEN ve stáří máme na paměti několik zásad:  citlivost k antikoagulačním lékům roste s věkem;  polyfarmakoterapie (vč. doplňků stravy) vede ke zvýšení rizika lékových interakcí, které působí na protisrážlivý efekt a mohou zvyšovat riziko krvácení;  polymorbidita rovněž zvyšuje riziko krvácení (např. renální selhání, krvácení do gastrointestinálního traktu, závažná anémie, krvácivé stavy, hemoragický iktus);  snížená compliance a možnost monitoringu jsou faktory zvyšující riziko krvácení [4,6,24].

Literatura 1. Musil D. Diagnostika a léčba tromboembolické nemoci z pohledu 10. ACCP doporučení. Interní Med 2017; 19(1): 7–9. 2. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991; 151(5): 933–938. 3. Karetová D, Bultas J. Možnosti léčby hluboké žilní trombózy v roce 2014. Kardiol Rev Int Med 2014; 16(4): 330–335. 4. Lacut K, Le Gal G, Mottier D. Primary prevention of venous thrombembolism in elderly medical patients. Clin Interv Aging 2008; 3(3): 399–411. 5. Hirmerová J. Profylaxe žilních tromboembolických komplikací v interních oborech – rozpor mezi teorií a praxí. Vnitř Lék 2006; 52(4): 379–388. 6. Musil D. Žilní tromboembolická nemoc a antikoagulační léčba u seniorů. Interní Med 2013; 15(3–4): 94–98. 7. Karetová D, Chochola M, Linhart A. Prevence trombembolické nemoci ve vnitřním lékařství. Čas Lék čes 2006; 145: 353–357. 8. Heit JA, O’Fallon WM, Petterson TM et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and

Přínosy a rizika profylaxe tromboembolické nemoci u geriatrického pacienta

pulmonary embolism: a population based study. Arch Intern Med 2002; 162(11): 1245–1248. 9. Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: Are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 1989; 82(4): 203–205. 10. Ludka O. Antitrombotická léčba tromboembolické žilní nemoci. Interní Med 2016; 18(5): 222–225. 11. International Consensus Statement – Prevention and treatment of venous thromboembolism (Guidelines according to scientific evidence). Int Angiol 2006; 25(2): 101–161. 12. Lindbald B, Sternby NH, Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years. BMJ 1991; 302(6778): 709–711. 13. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie A. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110(7): 874–879. 14. Rokyta R, Hutyra M, Jansa P. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Summary document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2015; 57: 275–296. doi: 10.1016/j.crvasa.2015.05.009. 15. Kearon C, Akl EA, Omelas J et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. CHEST guideline and expert panel report. Chest 2016; 149(2): 315–352. doi: 10.1016/j.chest.2015.11.026. 16. Musil D. Rizika a prevence tromboembolické choroby. Med Pro Praxi 2009; 6(2): 61–65. 17. Shetty HG, Campbell IA, Routledge PA. Venous thromboembolism in the elderly. In: Fillit HM, Rockwood K, Woodhouse K et al. Brocklehurst’s textbook of geriatric medicine and gerontology. 7. vyd. Philadelphia, USA: Elsevier 2010: 356–360. 18. Oger E. EPI-GETBO Study Group. Incidence of venous thrombembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost 2000; 83(5): 657–660. 19. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. The epidemiology of venous thrombembolism in the community. Thromb Haemost 2001; 86(1): 452–463. 20. Kniffin WD Jr, Baron JA, Barrett J et al. The epidemiology of diagnosed pulmonary embolism and deep venous thrombosis in the elderly. Arch Intern Med 1994; 154(8): 861–866. 21. Weber P, Weberová D, Kubešová H. Pulmonary embolism in the elderly – Significance and particularities. In: Cobanoglu U. Pulmonary embolism. 1. vyd. Rijeka, Chorvatsko: InTech 2012: 37–66. 22. Le Gal G, Righini M, Roy PM et al. Differential value of risk factors and clinical signs for diagnosing pulmonary embolism according to age. J Thromb Haemost 2005; 3(11): 2457–2464. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01598.x. 23. Lopez-Jimenez L, Montero M, Gonzalez-Fajardo JA et al. RIETE Investigators. Venous thrombembolism in very elderly patients: findings from a prospective registry (RIETE). Haematologica 2006; 91(8): 1046–1051. 24. Silverstein RL, Bauer KA, Cushman M et al. Venous thrombosis in the elderly: more questions than answers. Blood 2007; 110(9): 3097–3101. doi: 10.1182/blood-2007-06-096545.

25. White RH. The epidemiology of venous thrombembolism. Circulation 2003; 107 (23 Suppl 1): 14–18. 26. Cobanoglu U. Risk factor for pulmonary embolism. In: Cobanoglu U. Pulmonary embolism. 1st ed. Rijeka, Chorvatsko: InTech 2012: 1–18. 27. Weber P, Weberová D, Ambrošová P et al. Hluboká žilní trombóza a plicní embolie v geriatrické medicině – dvě strany jedné mince. Kardiol Rev 2012; 14(1): 17–21. 28. Samama MH. An epidiomologic study of risk factors for deep venous thrombosis in medical outpatients: the SIRIUS study. Arch Intern Med 2000; 160(22): 3415–3420. 29. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. MEDENOX study. Risk factors for venous thrombembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX study. Arch Intern Med 2004; 164(9): 963–968. 30. Vaitkus PT, Leizorovicz A, Cohen AT et al. PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep venous thrombosis in medical patients. Thromb Haemost 2005; 93(1): 76–79. doi: 10.1160/TH04-05-0323. 31. Spyropoulos AC. Risk assessment of venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Cur Opin Pulm Med 2010; 16(5): 419–425. doi: 10.1097/MCP.0b013e32833b4669. 32. Khorana AA, Carrier M, Garcia DA et al. Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thrombembolism. J Thromb Thrombolysis 2016; 41(1): 81–91. doi: 10.1007/s11239-015-1313-4. 33. Garcia Escobar I, Antonio Rebollo M, García Adrián S et al. Cancer and Thrombosis Work ing Group of the Spanish Society of Medical Oncology (SEOM). Safety and eﬃcacy of primary thromboprophylaxis in cancer patients. Clin Transl Oncol 2017; 19(1): 1–11. doi: 10.1007/s12094-016-1500-6. 34. Krška Z. Prevence TEN v chirurgii, prolongovaná tromboprofylaxe. Rozhl Chir 2012; 91(5): 256–261. 35. Goldhaber SZ, Turpie AG. Prevention of venous thromboembolism among hospitalized patients. Circulation 2005; 111(1): e1–e3. doi: 10.1161/01. CIR.0000150393.51958.54. 36. Barbar S, Noventa F, Rossetto V et al. A risk assessment model for the identiﬁcation of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010; 8(11): 2450–2457. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.04044.x. 37. Germini F, Agnelli G, Fedele M et al. Padua Prediction Score or clinical judgment for decision making on antithrombotic prophylaxis: a quasi-randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis 2016; 42(3): 336–339. doi: 10.1007/s11239-016-1358-z. 38. Palareti G, Schellong S. Isolated distal deep vein thrombosis: chat we know and chat we are doing. J Thromb Haemost 2012; 10(1): 11–19. doi: 10.1111/ j.1538-7836.2011.04564.x. 39. Hlásenský J, Mihalová Z, Špinar J et al. Skórovací systémy u tromboembolické nemoci. Kardiol Rev Int Med 2015; 17(2): 126–130. 40. Patell R, Rybicki L, McCrae KR et al. Predicitng risk of venous thromboembolism in hospitalized cancer

patients: utility of a risk assessment tool. Am J Haematol 2017; 92(6): 501–507. doi: 10.1002/ajh.24700. 41. Bahl V, Hu HM, Henke PK et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method. Ann Surg 2010; 251(2): 344–350. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181b7fca6. 42. Caprini JA. Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care. Dis Mon 2005; 51(2–3): 70–78. 43. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 338S–400S. 44. Mayer O. Nízkomolekulární hepariny v prevenci a léčbě žilního tromboembolizmu. Interní Med 2007; 1: 39–41. 45. Bultas J, Karetová D. Nízkomolekulární hepariny – jejich význam v současné praxi. Interní Med 2011; 13(11): 440–444. 46. Kessler P. Nízkomolekulární hepariny v ambulantní praxi. Interní Med 2010; 12(7 a 8): 361–365. 47. Špác J. Nízkomolekulární hepariny v terapii kardiovaskulárních nemocí. Interní Med 2001; 2: 75–79. 48. Palacka P, Hirmerová J. Dva pohľady na venózny tromboembolizmus u onkologických pacientov. Vnitř Lék 2017; 63(6): 431–440. 49. Šmrha J, Kessler P, Poul H et al. Dlouhodobá léčba tromboembolické nemoci u pacientů se zhoubným nádorem. Vnitř Lék 2016; 62(6): 449–452. 50. Bona RD, Sivjee KY, Hickey AD et al. The efficacy and safety of oral anticoagulation in patients with cancer. Thromb Haemost 1995; 74(4): 1055–1058. 51. Michalcová J, Penka M, Bulíková A. Nová – přímá perorální antikoagulancia: aktuální přehled. Vnitř Lék 2016; 62(10): 805–813. 52. Janský P. Účinnost a bezpečnost dabigatranu při podávání dle SPC a evropských doporučení. Vnitř Lék 2017; 63(6): 450–451. 53. Urbánek K. Rivaroxaban – farmakologický profil. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 39–44. 54. Špinar J, Špinarová L. Rivaroxaban u rizikových pacientů. Vnitř Lék 2017; 63(6): 424–430. 55. Lábrová R, Lábr K. Edoxaban – farmakologický profil. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 45–50. 56. Kessler P. Nová antitrombotika v prevenci pooperační tromboemolické nemoci. Kardiol Rev 2012; 14(2): 93–96. 57. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et al. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112(6): 423–428. 58. An VV, Phan K, Levy Y et al. Aspirin as thromboprophylaxis in hip and knee arthroplasty: a systemic review and meta-analysis. J Arthroplasty 2016; 31(11): 2608–2616. doi: 10.1016/j.arth.2016.04.004. Doručeno do redakce: 25. 12. 2017 Přijato po recenzi: 15. 1. 2018

MU Dr. Dana Weberová www.fnbrno.cz d.web@seznam.cz

www.kardiologickarevue.cz

Imunosenescence a infekční komplikace vyššího věku O. Výška, H. Matějovská Kubešová Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

Souhrn Stárnutí neboli senescence je neustále individuálně rychle probíhající komplexní proces spojený s četným poškozením na úrovni molekulární a buněčné, ve svém důsledku vedoucí k zániku organizmu. Tímto procesem prochází i imunitní systém u lidí. Postupně dochází ke změnám jak v buněčné, tak humorální imunitě, dále pak ke změnám v anatomických a fyziologických vlastnostech jednotlivých systémů, které predisponují seniory k častějším infekčním onemocněním a jejich komplikacím, jako je protrahovaný a hůře probíhající průběh. Tento článek chce připomenout některá úskalí senia, a tím nejen obohatit čtenáře, ale i zlepšit péči o pacienta ve vysokém věku. Klíčová slova senescence – imunosenescence – imunitní systém – infekční onemocnění – infekční komplikace – vyšší věk – predisponující faktory

Immunosenescence and infectious complications in the elderly Abstract Sencescence is a continuous, fast-paced and complex process associated with damage on the molecular and cellular level, resulting in the organism’s death. This process also aﬀects the immune system in humans. There are gradual changes in both cell-mediated and humoral immunity, as well as changes in the anatomical and physiological characteristics of individual organ systems that predispose the elderly to more frequent infections and associated complications, such as prolonged and less favourable disease progress. This article aims to highlight the struggles of old age and also to help improve the care for elderly patients. Key words senescence – immunosenescence – immune system – infectious disease – infectious complications – old age – predisposing factors

Úvod Rozvoj vědy a ekonomiky za poslední století posunul naši společnost do ekonomického blahobytu. Téměř neomezená dostupnost potravin, zvýšení hygienických standardů, zlepšení životního prostředí, zkvalitnění dostupnosti zdravotní péče a preventivní programy vedly nesporně k prodloužení délky lidského věku v ČR. Prodlužování věku pak přináší komplikace, se kterými jsme se do nedávna nepotkávali nebo jsme se s nimi nepotkávali v tak hojném počtu. Během lidského života prochází organizmus různými vývojovými stadii a neustále se přizpůsobuje aktuálním potřebám a měnícímu se prostředí [1]. Stárnutí neboli senescence je neustále individuálně rychle probíhající komplexní proces. Po biologické stránce je proces stárnutí spojený s četným poškozením na úrovni molekulární a buněčné, v čase pak tato poškození vedou k poklesu fyziologických rezerv (zhoršení kondice jedince) a k vze-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 41– 43

stupu výskytu nemocí, které ve svém důsledku vedou ke smrti organizmu [2]. Tomuto procesu se nevyhne ani imunitní systém, kde hovoříme o imunosenescenci. Změn, které se odehrávají v imunitním systému ve vyšším věku, je mnoho, a proto ve stručnosti jmenujme alespoň ty nejdůležitější. Dochází k poklesu intenzity humorální a buněčné odpovědi na stimulaci antigenem, narůstání počtu paměťových lymfocytů s možností autoagresivních reakcí. Zachovává se sice počet makrofágů, ale zároveň poklesne jejich schopnost fagocytózy a následné destrukce antigenu. Pomaleji stoupá také hladina komplementu. Kromě těchto změn v imunitě humorální a buněčné pak nesmíme zapomínat na další predisponující faktory vedoucí k infekčním komplikacím. Jsou to diabetes mellitus (DM), imunosupresivní terapie, přítomnost nádoru, malnutrice, přítomnost devitalizované tkáně, cizí těleso exo- či endogenně kontaminované [3].

V seniorském věku se z infekčních onemocnění nejčastěji vyskytují infekce močového ústrojí, dolních cest dýchacích, krevního řečiště a trávicího traktu [4]. Jak již název článku předesílá a jak už bylo částečně naznačeno v úvodu, senium se potýká s řadou komplikací jemu vlastních, které se v nižším věku nevyskytují nebo pouze v malém zastoupení (viz dále). U infekcí močového ústrojí jsou predisponující faktory jednak obecné, tedy společné pro senescenci obou pohlaví, a jednak specifické pro každé z nich. Nejprve zmiňme ty obecné. Dochází ke změnám, které vedou ke snížení acidifikace moči, ztrátě jejich bakteriostatických vlastností, zpomalení jejího toku, a to jak vlivem nižšího příjmu tekutin (snížený pocit žízně, zhoršená soběstačnost), tak anatomickými změnami. Mezi dalšími faktory je pak nedostatečné vyprazdňování močového měchýře, tedy vznik postmikčního rezidua, a nakonec nesmíme opomenout arteficiální

Imunosenescence a infekční komplikace vyššího věku

povrch pomůcek, které slouží k zajištění derivace moči. U žen v postmenopauzálním období dochází k nedostečné sekreci estrogenů z důvodů ovariální atrofie, následkem čehož dochází k atrofii vaginální sliznice, což vede ke snížení populace laktobacilů, které jsou zodpovědné za snížené pH v pochvě. Tím brání vaginální kolonizaci střevními patogeny, toto predisponuje k ascendentním infekcím močového ústrojí. Oslabení závěsného aparátu dna pánevního a prolaps pánevních orgánů (např. cystokéla) také zvyšuje riziko ascendentních infekcí. U mužů je pak hlavním predisponujícím faktorem postmikční reziduum způsobené nejčastěji benigní hyperplazií prostaty. Dále dochází ke snížení sekrece prostaticky specifického antigenu, který přispívá k vyplavování i samotnému usmrcení Escherichia coli [5]. U dýchacího systému v seniu patří mezi predisponující faktory oslabený kašlací reflex, mukociliární dysfunkce, kolonizace orofaryngu a v neposlední řadě snížená péče o dutinu ústní a hygiena dutiny ústní. Rizikové jsou dysfagické obtíže, které mohou vést k aspiraci orofaringeální nebo gastrointestinální flóry, a přítomnost umělých materiálů (např. nazogastrické sondy, orotracheální kanyly). Městnavé selhání srdce je mnohdy 3.–5. den komplikováno rozvojem pneumonie [3]. V případě trávicího traktu jsou faktory usnadňující vznik infekcí hypochlorhydrie až achlorhydrie (mnohdy potencovány farmakoterapií jednak léčivy ze skupiny inhibitorů protonové pumpy nebo dnes již méně používanými léčivy ze skupiny H2-blokátorů), hiátová hernie, divertikulóza, ischemické změny kolon a požívání potravin zkažených nebo nedostatečně tepelně zpracovaných. Za zmínku stojí také užívání širokospektrých antibiotik, po kterých mohou vznikat kolitidy způsobené Clostridium difficile [3,6]. Většina výše zmíněných infekcí a jejich původci mohou u seniorů kvůli zmíněným oslabením snadněji proniknout do celého organizmu a způsobit sepsi (neboli otravu krve). Výše zmíněné změny v imunitě a predisponující faktory vedou ke komplikacím infekcí ve vyšším věku. Včasné rozpoznání infekčního onemocnění může být ztíženo absencí leukocytózy, horeček nebo celkovým zhoršením stavu, případně kognitivním deficitem, což limituje komunikaci se seniorem. Infekční agens snadněji vstupují do organizmu, mohou se rychleji množit a dále šířit v organizmu. Toto vede k závažnějším a delším průběhům onemocnění a k nutnosti podávání antimikrobiální

terapie. Nesmíme pak opomenout rychlejší rozvoj dehydratace a s tím spojené prerenální selhání, či dekompenzaci jiného chronického onemocnění [3].

Kazuistika 1 Žena, 82 let, léčena 22 let pro hypertenzi, 10 let pro ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a 3 roky pro Parkinsonovu chorobu. V trvalé medikaci užívá Prestarium Neo 5 mg denně, Betaloc ZOK 25 mg denně, Anopyrin 100 mg denně, Tulip 20 mg denně, Jumex 5 mg denně. Žije sama, péči zvládá za pomoci své dcery, která denně telefonuje a dochází 2× týdně. Žena byla přivezena sanitkou (rychlá zdravotnická pomoc – RZP), výzvu pro příjezd zavolala dcera, která se nemohla matce dovolat, a proto ji přijela zkontrolovat, přičemž ji nalezla ležící na zemi. Nebyla schopná se zvednout ze země, neví, jak dlouho tam ležela, ale nejdéle od předchozího večera, protože spolu telefonovaly okolo 18. hodiny, a to bylo vše v pořádku. Pacientka udává, že šla v noci na WC, cítila slabost v nohou a při cestě zpět na lůžko zavadila o dveře, upadla a už se nemohla zvednout. Na hodiny neviděla, ale všude bylo ticho a auta jezdila jenom málo. Na cílené dotazy – dušnost, nevolnost, zvracení, bolesti či pálení nebo řezání při močení – odpovídá negací. V objektivním nálezu pacientka při vědomí, orientována osobou, místem, časem jen přibližně, těžko se jí mluví, po napití zlepšeno. Přiměřené výživy, bez klidové dušnosti, bez cyanózy. Hlava poklepově nebolestivá, zornice izokorické, reagují na obě modality, skléry bez ikteru, spojivky mírně zarudlé, jazyk bíle povleklý, oschlý, plazí středem, hrdlo klidné. Krk souměrný, puls na karotidách symetrický, náplň jugulárních žil v normě, štítná žláza a lymfatické uzliny nezvětšené. Hrudník souměrný, plíce – dýchání alveolární, bez městnání, polopřízvučné chrůpky po zakašlání mizící, srdce – akce pravidelná, ozvy ohraničené, nad aortou krátký systolický šelest, krevní tlak (TK) 165/85 mm Hg, tepová frekvence (TF) 92/min, teplota 38,2 °C. Břicho v niveau, měkké, prohmatné, nebolestivé, játra v oblouku, slezina nezvětšena. Dolní končetiny bez otoků, na kolenou a kotnících několik čerstvých oděrek. V laboratorním nálezu leukocytóza 12,5 × 10⁹/l, ostatní parametry krevního obrazu v normě, v biochemickém nálezu CRP 110 mg/l, urea 15,5 mmol/l, kreatinin 105 μmol/l, Na 152 mmol/l, Cl 98 mmol/l, osmolalita 305 mosmol/l, v močovém sedimentu

prokázána záplava leukocytů, bílkovina ++, erytrocyty +. Pacientka byla přijata na standardní lůžkové oddělení. Po zavedení antibiotické terapie, rehydrataci a rehabilitaci byla od 3. dne postupně vertikalizována a 8. den hospitalizace byla propuštěna plně soběstačná do domácího ošetření. Shrnutí – porucha mobility jako vedoucí příznak zhoršení stavu podmíněného probíhajícím infektem je pro nemocné vyššího věku typická. Je tedy vhodné pohlížet na nemocného komplexně.

Kazuistika 2 Muž, 85 let, v anamnéze 20letá terapie ICHS a hypertenze. V trvalé medikaci Renpress, Loradur mitte, Monosan, Agapurin, Medrin při závrati, Secatoxin, terapie Alzheimerovy demence kognitivy a dále antidepresiva. Několik let je v péči neurologa pro nejistotu a závratě. Pacient je nekuřák, pije tři piva denně. Muž byl přivezen RZP, která byla volána pro 2 dny neustávající bolesti pravé kyčle po pádu v nočních hodinách. Zjištěna pertrochanterická fraktura pravé stehenní kosti bez významnější dislokace. Anamnesticky zjištěno zhoršení nestability a závratí v posledních týdnech, dále snížená chuť k jídlu s váhovým úbytkem. V objektivním nálezu konstatována lehká dysartrie, mírná dezorientace, neurologicky orientačně bez hrubé lateralizace. Kardiopulmonálně kompenzován, TK 170/100 mm Hg, TF 76/min, na horních končetinách popisovány četné hematomy různého stáří. Vstupní laboratorní hodnoty Na 116 mmol/l, K 3,0 mmol/l, Cl 79 mmol/l, CRP 177,9 mg/l, v močovém sedimentu záplava leukocytů, bílkovina ++, erytrocyty ++. Na skiagramu hrudníku nález zánětlivé infiltrace v dolním laloku vpravo. Pacient přijat na úrazovou chirurgii. Byla zahájena antibiotická terapie, substituce iontové dysbalance a rehydratace. Následujícího dne byla v lokální anestezii provedena skeletální trakce. V druhé době, za 2 dny, byla v celkové anestezii provedena osteosyntéza. Výkon proběhl bez komplikací. Sedmý pooperační den progrese hyponatremie. Devátý pooperační den na kontrolním skiagramu hrudníku regrese původní infiltrace vpravo se suspektní incipientní infiltrací vlevo. Jedenáctý pooperační den diagnostikován hematom v podobě suprafasciální kapsy velikosti 10 × 6 cm, částečně i subfasciálně. Opět v celkové anestezii provedena evakuace asi 200 ml koagul. Následně doplněno interní kon-

www.kardiologickarevue.cz

Imunosenescence a infekční komplikace vyššího věku

zilium s nálezem malnutrice s hypoalbuminemií 24,2 g/l, hypofosfatemií, hypokalcemií, dále hepatopatie a poztrátová anémie. Doporučeno další pokračování péče na sektorovém interním pracovišti. Při překladu pacient spavý, slovně probudný, neorientovaný, lehká dysartrie, spolupracuje omezeně, při manipulacích reaguje algicky, bez klidové dušnosti. Vstupní laboratorní hodnoty svědčí pro infekt CRP 97,2 mg/l, leu 12,2 × 109/l. Přeléčena bronchopneumonie a infekce močového ústrojí cílenou antibiotickou terapií, substituovány minerály. Pacient rehabilitován pouze v lůžku pro bolestivost kyčle i přes zavedenou analgeoterapii, přeložen s počínajícími dekubity k další péči do léčebny dlouhodobě nemocných, kde přes veškerou péči, snahu o zlepšení stavu výživy a rehabilitaci zůstává pacient prakticky ve stejném stavu neklidný, zmatený, imobilní a po měsíci umírá. Shrnutí – za hlavní příčinu pádu a pertrochanterickou zlomeninu lze s velkou pravdě-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 41– 43

podobností označit progresi instability při rozvíjejícím se infektu, potencovanou malnutricí a minerálním rozvratem způsobeným dlouhodobě užívanou kombinací diuretik a antidepresiv. Tato kombinace vytvořila podmínky i pro všechny následné komplikace, které vytvořily fatální kaskádu.

Závěr Z výše napsaného vyplývá, že zhoršení kondice jednotlivce během senescense predisponuje, ať už změnami na úrovni imunitního systému nebo změnami ostatních orgánových systémů, k častějšímu vzniku infekčních onemocnění a jejích komplikací. Seniorský pacient je často polymorbidní a jeho fyziologické rezervy jsou sníženy. Tím je dána křehkost jeho organizmu, proto je třeba vždy myslet na nutnost úpravy agresivity terapie, pokud možno na míru pacientovi, a mít na paměti, že ve stáří mnohdy nevyvine tělo dostatečnou nebo obvyklou reakci na daný stimul, což může vést k banalizaci či přehlédnutí.

Literatura 1. Krejsek J, Kudlová M, Koláčková M. Imunitní systém a stárnutí. Česká geriatrická revue 2005; 3(4): 36–42. 2. World report on ageing and health. Geneva, Switzerland: World Health Organization 2015: 25–27. 3. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geriatrie a gerontologie. Praha: Grada Publishing 2004. 4. Turčáni P, Pařízková R, Hodová S. Geriatrická péče jako impulz k zavedení nového konceptu prevence a kontroly infekcí. Geriatrie a gerontologie 2015; 4(4): 195–198. 5. Fedorko M, Pacík D. Zánětlivá onemocnění močových cest v geriatrické populaci. Geriatrie a gerontologie 2015; 4(4): 181–186. 6. Polák P, Matějovská Kubešová H. Průjmová onemocnění v ordinaci praktického lékaře. Geriatrie a gerontologie 2015; 4(4): 173–176. Doručeno do redakce: 18. 1. 2018 Přijato po recenzi: 5. 2. 2018

MU Dr. Ondřej Výška www.fnbrno.cz vyska.ondrej@fnbrno.cz

Závratě a pády jako častá symptomatologie kardiovaskulárního postižení ve vyšším věku K. Bielaková, H. Matějovská Kubešová Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno

Souhrn Závratě a instabilita se svými hlavními důsledky – pády – stává velkým problémem zdravotnictví. Přibližně 30 % lidí starších 65 let a 50 % lidí starších 80 let každý rok utrpí pád. Riziko pádů a závažné poranění, které následkem pádů vznikají, se zvyšují s věkem, nicméně pády nejsou nevyhnutelným důsledkem stárnutí. Pády jsou spojeny se zvyšující se morbiditou a mortalitou, nárůstem ekonomických nákladů na zdravotnictví a je to jedna z příčin umístnění seniora do zařízení dlouhodobé péče. Toto téma úzce souvisí s demograﬁckou prognózou v České republice, která předpokládá postupný nárůst počtu starších lidí, a právě proto je na místě jí věnovat patřičnou pozornost. Efektivní léčení vyžaduje multidisciplinární přístup. Klíčové slova geriatrický pacient – rovnováha – závratě – pády – rizikové faktory

Dizziness and falls as a common symptomatology of cardiovascular disease in older age Abstract Dizziness and instability with major consequences – falls are becoming a major problem in health care. Approximately 30% of people older than 65 years of age and 50% of people older than 80 years of age suﬀer a fall each year. The risk of falls and resulting serious injury increases with age, although they are not an unavoidable consequence of aging. Falls are associated with increased morbidity and mortality, increasing the economic costs of health care and are among the reasons for placement in senior long-term care. This issue is closely linked with the demographic projections in the Czech Republic, which assume a gradual increase in the number of elderly people, and that is why it must be given due attention. Eﬀective treatment requires a multidisciplinary approach. Key words geriatric patient – balance – dizziness – falls – risk factors

Úvod Rovnováha a s ní související poruchy zachování polohy a postoje patří mezi časté problémy u seniorů. Hlavním důsledkem jsou pády, které jsou spojené se zvyšující se morbiditou a mortalitou, zvýšením ekonomických nákladů na zdravotnictví a jsou jednou z příčin umístnění seniora do zařízení dlouhodobé péče [1]. Senioři preferují v rámci zachovaní dobré kvality života do pozdního stáří zůstat mobilními, soběstačnými a aktivně se začleňovat do společnosti. Alarmující je zjištění Salkelda et al, kteří zjistili, že až 80 % starších žen preferuje radši smrt, než žít s negativními důsledky zlomeniny kyčle [2]. Multidisciplinární péče na geriatrickém oddělení po operaci zlomeniny kyčelního kloubu ve srovnání s běžnou péčí v ortopedickém oddělení výrazně snížila počet pádů [3].

Podle Close et al byly pády u pacientů starších 70 let příčinou vyšetření na urgentním příjmu v 17 %, přičemž až u 42,7 % byla potřeba hospitalizace [4]. Greenspan et al zjistili, že právě populace starší než 85 let je nejvíce rizikovou, a právě u ní je nejvyšší podíl hospitalizací související s poraněním. Pády byly příčinou hospitalizace až u 45 % hospitalizovaných pacientů [5]. Enormní je ekonomický dopad pádů, kde podle dalších zahraničních autorů dosáhly ekonomické náklady spojené s pády v populaci nad 65 let v roce 2006 v USA 19,2 miliardy dolarů [6].

Závratě Závratě patří mezi nejčastější potíže u seniorů. Prevalence závratí kolísá od 4–30 % u pacientů starších 65 let, přičemž dominují ženy [1]. Asi

50 % závratí je spojeno s poruchami kardiálními a oběhovými [7]. Pojem závratě může označovat více pocitů od abnormálně vnímaného pocitu točení přes nejistotu při chůzi nebo pocit hrozícího pádů. Podle toho pak můžeme blíže závratě speciﬁkovat jako: 1. Vertigo – vestibulární porucha, která může být většinou rotační, ale i lineární [8]. Následně pak podle příčiny můžeme blíže rozlišovat vertigo centrální nebo periferní: a) Centrální – vegetativní příznaky méně časté, také se často nesetkáváme s poruchami sluchu, naopak časté jsou fokální neurologické projevy. Mezi časté příčiny patří vertebrobazilární insuﬁcience, ischemická příhoda v kmeni nebo nádory pontocerebelárniho úhlu.w b) Periferní – zejména rotační závrať s vegetativním doprovodem (zvracení, nauzea),

www.kardiologickarevue.cz

Závratě a pády jako častá symptomatologie kardiovaskulárního postižení ve vyšším věku

mohou být poruchy sluchu, přítomný je spontánní nystagmus. Mezi možné příčiny patří benigní paroxysmální vertigo, Meniérova choroba, trauma, nádory [9]. 2. Pocit nestability – pocit pádu při chůzi nebo ve stoje, vsedě nebo vleže bez obtíží. Mezi možné příčiny řadíme periferní neuropatie nebo poruchy mozečku. 3. Presynkopa – pocit na omdlení, který může být způsoben ortostatickou hypotenzí, nedostatečným minutovým objemem nebo stenózou a. subclaviae. 4. Nespecifické – pocit plavající podlahy, prázdno v hlavě. Může se jednat o projevy anxiety, hypoglykemie, anemie nebo hyperventilace [10].

30 % synkop u seniorů. Ambulantní monitorovaní elektrokardiogramu (EKG) se ukázalo užitečným v monitorování arytmií, přičemž je optimální využívat podle zahraničních studií až 30denní monitoring. U kardiálních synkop nezapomínáme ani na možnou aortální stenózu, hypertroﬁckou obstrukční kardiomyopatii nebo významnou plicní hypertenzi, kde jsou typické namáhavě vázané synkopy.

Pády

Ve stáří jde převážně o multisenzorické závratě, jež jsou obvykle extravestibulárního původu. Svou roli zde hraje postižení senzorických systémů, dále hypoperfuze mozku, metabolické poruchy a psychické příčiny. Častý je i vliv užívaní farmak. Je obecně známo, že aminoglykosidy mají riziko ototoxicity, nicméně furosemid může zvýšit ototoxický účinek aminoglykosidových antibiotik. Nesmíme zapomínat ani na salicyláty, které se mohou podílet na závratích. Kognitivní deﬁcit a degenerativní změny v oblasti mozečku negativně ovlivňují kompenzační schopnosti.

Pád můžeme charakterizovat jako změnu polohy, která končí kontaktem těla se zemí, přičemž může být doprovázena poruchou vědomí a poraněním. Podle statistik více než třetina seniorů nad 65 let upadne nejméně jednou ročně, přičemž v polovině případů se pády opakují [12]. Více než 50 % pádů vede k poranění, mezi nejzávažnější patří zlomeniny kyčle, subdurální hematom, jiná nitrolební poranění [13]. Až 62 % poranění, které nemají závažné následky, vedou k návštěvě urgentního příjmu, přibližně 5 % z toho pak vede k následné hospitalizaci [13]. Musíme pamatovat, že pády nevedou jenom k časným komplikacím (poranění měkkých tkání a zlomeniny), ale problémem jsou pozdní komplikace, jako je rozvoj imobilizačního syndromu, které mohou vést až k úmrtí.

Synkopa

Příčiny pádů

Ve stáří dochází často k racionalizaci příčin pádů u seniorů. Krátkodobé bezvědomí často líčí jako pád s jasnou příčinou, kterou si často domýšlejí. O synkopu se podle deﬁnice České kardiologické společnosti (ČKS) jedná při náhlé, krátkodobé ztrátě vědomí a posturálního tonu s následnou, obvykle rychlou spontánní úpravou v důsledku přechodného snížení mozkové perfuze [11]. Mezi synkopy, které jsou časté ve stáří, patří: Ortostatická hypotenze – prevalence u seniorů kolísá 4–33 % u osob bydlících v domácím prostředí [1]. Vyskytuje se zejména ráno při prvém postavení a postprandiálně. U seniorů jde často o nežádoucí účinek léků (antihypertenziva, zejména diuretika, nitráty, vazodilatátory, psychofarmaka, bradykardizující léky, sympatolytika). Ke zvýšení pravděpodobnosti ortostatické hypotenze ve stáří přispívá hypovolemie a hyponatremie nebo rozvoj imobilizačního syndromu u ležícího pacienta. Kardiální synkopy – synkopy způsobené arytmií mohou být zodpovědné za více než

Většina pádů je důsledkem souhry vnitřních a vnějších faktorů. Při současném výskytu 4 a více rizikových faktorů vzrůstá tato pravděpodobnost na 70 % [10]. 1. Vnější rizikové faktory způsobují mechanické pády, přičemž podle různých studií jsou příčinou pádů ve 25–30 % případů [14]. Většina pádů vzniká v domácím prostředí při běžných činnostech, přičemž nejvíc rizikovým místem je koupelna, kde vzniká až 50 % pádů. 2. Vnitřní rizikové faktory jsou důsledkem somatického onemocnění nebo způsobené užíváním rizikových medikamentů, jako jsou diuretika nebo psychofarmaka. Tyto faktory se podílejí až na 70–75 % pádů [15].

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 44– 46

vč. neurologického (měření krevního tlaku (TK) vleže a po postavení, srdeční šelesty, vyšetření chůze). Vhodné je zhodnocení soběstačnosti pomocí ADL (activity daily living) testu podle Barthelové, hodnocení chůze a rovnováhy lze určit testem podle Tinetiové, zhodnocení kognitivních schopností pomocí MMSE (mini mental state exam) testu. Součástí je i biochemické a hematologické vyšetření, EKG, monitorace EKG podle Holtera, Doppler karotid a vertebrálních tepen, elektroencefalografie (EEG), výpočetní tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MR) mozku, test na nakloněné rovině, otorinolaryngologické, event. speciální otoneurologické vyšetření.

Multifaktoriální intervence Podle doporučení Americké geriatrické společnosti má být zhodnocení rizikových faktorů následované přímou intervencí šitou na míru rizikovým faktorům [17]. Je vhodné identifikovat rizikovou populaci, která bude profitovat z multifaktoriální intervence. Hlavním rizikovým faktorem je již samotný věk (zejména nad 80 let), dále poruchy chůze a stability, kognitivní deficit, anamnéza pádů v posledním půlroce, užívaní rizikové farmakoterapie (psychofarmaka – hypnotika, benzodiazepiny, tricyklická antidepresiva – TCA, antidepresiva III. generace – SSRI, centrální myorelaxancia, antihypertenziva, vazodilatacia, opioidy, antihistaminika) a prostředí, které obklopuje pacienta. Mezi efektivní intervence patří:  ovlivnit onemocnění související s pádem (arytmie, infekce, poruchy vnitřního prostředí, dehydratace),  udržení svalové síly a rehabilitace,  bezbariérové a bezpečné prostředí (odstranění překážek v domácím prostředí),  pomůcky při chůzi,  vysazení rizikových léků,  používaní nouzové signalizace v případě ohrožení,  používaní hip protektoru,  suplementace vitaminem D a léčba osteoporózy.

Kazuistika Přístup k pádům Důležitá je správná anamnéza a zjištění, za jakých okolností došlo k pádu [16]. Zajímají nás symptomy, které pádu předcházejí, předchozí onemocnění a užívaní rizikových léků (psychofarmaka, antihypertenziva a jiné). Nevyhnutelné je provedení fyzikálního vyšetření

Pacient, 75 let, s Alzheimerovou demencí lehkého stupně, plně soběstačný. V anamnéze stav po cévní mozkové příhodě, karcinom prostaty v remisi. Bez užívání rizikové medikace. Na kliniku přijat pro kolapsy s opakovanými pády. Objektivně při přijetí TK 120/70, nadváha, neurologický nález v normě. Z klinic-

Závratě a pády jako častá symptomatologie kardiovaskulárního postižení ve vyšším věku

kého nálezu bez patologie. EKG sinus, 52 min, bez ischemických změn. V laboratoři kreatinin 127, ionty v normě. Krevní obraz a koagulace v normě. Rentgen plic bez inﬁltrace. Doplněn EKG Holter, kde analyzováno 77 912 QRS komplexů, základní rytmus sinusový, přítomen trend k bradykardii (34 % záznamu pod TF 50/min), průměr TF 57/min, max. TF 122/min, min. TF 39/min, max. R-R interval 2,1 s. Nevýznamná komorová a SV ektopická aktivita. Po domluvě s kardiologem domluvena implantace pacemakeru DDD. Pacient po výkonu bez komplikací, bez synkopy, propuštěn do domácího prostředí. Kazuistika přibližuje jednu z příčin pádů kardiální etiologie, kde správnou intervencí můžeme zabránit dalším pádům.

Závěr Ve stáří patří pády mezi nejvýznamnější příčiny morbidity a mortality, přičemž na jejich vzniku se podílí celá řada rizikových faktorů. Přístup k pádům vyžaduje spolupráci více specialistů (geriatr, kardiolog, neurolog, fyzioterapeut, sociální pracovník, ortoped). Následky pádů mohou být katastrofální a být hlavní příčinou ztráty soběstačnosti. Je potřeba pamatovat, že pády nejsou jen důsledkem stárnutí, ale správnou intervencí je možno je výrazně ovlivnit.

Litartura 1. Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME et al. Hazzard's geriatric medicine and gerontology, 6e. New York: McGraw-Hill 2009: 659–669. 2. Salkeld G, Cumming, RG, O’Neill E et al. The cost eﬀectiveness of a home reduction program to reduce falls among older persons. Aust N Z J Public Health 2000; 24(3): 265–271. 3. Cameron ID, Gillespie LD, Robertson MC et al. Interventions for preventing falls in older people in care facilities and hospitals. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD005465. doi: 10.1002/14651858. CD005465.pub3. 4. Close JC, Lord SR, Antonova EJ et al. Older people presenting to the emergency department after a fall: a population with substantial recurrent healthcare use. Emerg Med J 2012; 29(9): 742–747. doi: 10.1136/emermed-2011-200380. 5. Greenspan AI, Coronado VG, Mackenzie EJ et al. Injury hospitalizations: using the nationwide inpatient sample. J Trauma 2006; 61(5): 1234–1243. doi: 10.1097/01.ta.0000231558.71696.1a. 6. Boyé N, Van Lieshout E, Van Beeck E et al. The impact of falls in the elderly. Trauma 2013; 15(1): 29–35. 7. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R a kol. Geriatrie a gerontologie. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2004: 179–183, 205–222. 8. Ambler Z. Neurologické i obecně medicínske poruchy ve stáří. Postgraduální medicína 2003; 5: 453–459. 9. Jeřábek J. Diferenciální diagnostika závratí. Interní Med 2003; 5(2): 86–91. 10. Hegyi L, Krajčík Š. Geriatria. 1. vyd. Bratislava: Herba 2010: 197–200.

11. Kautzner J. Výbor Pracovní skupiny pro arytmie a kardiostimulaci při ČKS. Doporučené postupy České kardiologické společnosti. Synkopa – diagnostika a léčba. Dostupné na: http://www.kardio-cz.cz/data/upload/Synkopa_Diagnostika_a_ lecba.pdf. 12. Tinetti ME. Clinical practice. Preventing falls in elderly persons. N Engl J Med 2003; 348(1): 42–49. doi: 10.1056/NEJMcp020719. 13. Williams BA, Chang A, Landefeld CS et al. Current diagnosis and treatment. Geriatric. 2nd ed. New York: McGraw-Hill Professionals 2014: 150–158. 14. Klán J, Topinková E. Pády a jejich rizikové faktory ve stáří. Česká geriatrická revue 2003; 2: 38–43. 15. Moncada LV. Management of falls in older persons: A prescription for prevention. Am Fam Physician 2011; 84(11): 1267–1276. 16. Topinková E. Geriatrie pro praxi. Praha: Galén 2005: 44–51. 17. AGS/BGS 2010. Panel on Prevention of Falls in Older Persons, American Geriatrics Society and British Geriatrics Society. Summary of the updated American Geriatrics Society/British Geriatrics Society clinical practice guideline for prevention of falls in older person. J Am Geriatr Soc 2011; 59(1): 148–157. doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.03234.x. Doručeno do redakce: 25. 1. 2018 Přijato po recenzi: 7. 2. 2018

MUDr. Katarína Bielaková, PhD. www.fnbrno.cz katarina.bielakova@fnbrno.cz

www.noveleky.cz 46

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu? J. Špinar1,2, L. Špinarová3, J. Vítovec3 1

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně 3 I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 2

Souhrn Duální antagonista receptorů AT1 pro angiotenzin II a neprilysinu s generickým názvem sacubitril-valsartan (dříve LZC696 nebo také angiotenzin receptor blocker and neprilysin inhibitor – ARNI) byl klinicky ověřován pro léčbu hypertenze a srdečního selhání. Mechanizmus účinku je v blokádě receptorů AT1 valsartanem v kombinaci s účinky inhibice rozpadů vazodilatačních natriuretických peptidů, a tím posílení přímé vazodilatace. První klinická studie PARAMOUNT s LCZ696 v léčbě srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí prokázala významné snížení koncentrace NT-pro BNP. Klinická studie PARADIGM-HF u nemocných se sníženou ejekční frakcí a vysokými hodnotami natriuretických peptidů byla předčasně ukončena pro příznivý vliv LCZ696 ve srovnání s enalaprilem. Kardiovaskulární mortalita byla snížena o 20 %, první hospitalizace pro srdeční selhání o 21 %. V současnosti probíhá studie PARAGON-HF u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. Podáváme rozbor informací podporujících i zpochybňujících, že ARNI nahradí inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v léčbě srdečního selhání. Klíčová slova ACE inhibitory – sacubitril valsartan – srdeční selhání

Dual inhibition of AT1 receptor for angiotensin II and neprilysin or ACE inhibition? Abstract Dual antagonist of AT1 receptors for angiotensin II and neprilysin, with the generic name sacubitril valsartan (formaly LCZ 696 or angiotensin receptor blocker and neprilysin inhibitor – ARNI) was clinically tested in the treatment of hypertension and heart failure. The mechanism of action is in the blockade of AT1 receptors by valsartan in combination with the inhibition of natriuretic peptides degradation, which leads to increased vasodilatation. The first clinical trial PARAMOUNT with LCZ696 in the treatment of heart failure patients with preserved ejection fraction has shown a significant decrease of NT-proBNP concentrations. Clinical trial PARADIGM-HF in patients with decreased ejection fraction and high natriuretic peptides levels was finished prematurely for a positive effect of LCZ696 as compared with enalapril. Cardiovascular mortality decreased by 20% and first hospitalisation for heart failure by 21%. The PARAGON-HF study is testing the effect of these drugs in patients with preserved ejection fraction. We show a summary of information supporting and questioning the suggestion that ARNI could replace ACE inhibitors in the treatment of heart failure. Key words ACE inhibitors – sacubitril valsartan – heart failure

Pro léčbu chronického srdečního selhání (CHSS) se sníženou ejekční frakcí byly od roku 1987 základním kamenem léčby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI). V dlouhodobém sledování ve studii SOLVD prokázal enalapril snížení rizika úmrtí o 16 %. Další studie u pacientů se srdečním selháním (SS) prokázaly účinek na snížení mortality pro betablokátory a blokátory aldosteronu, které se tak staly dalšími lékovými skupinami majícími tvrdá data. U nemocných, kteří netolerují ACEI pro suchý dráždivý kašel, se doporu-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 47– 53

čují blokátory AT1 receptorů pro angiotenzin (ARB – sartany), u kterých se většinou udává, že jsou ale lehce méně účinné než vlastní ACEI. ACEI a sartany byly v randomizovaných studiích porovnávány u srdečního selhání – studie Val HEFT a u ischemické choroby srdeční – studie VALIANT a ONTARGET. Ve III.–IV. fázi klinického zkoušení byl přímý blokátor reninu – aliskiren, který blokuje renin na úrovni konverze angiotenzinogenu na angiotenzin I. V rozsáhlém programu ASPIRE HIGHER byl tento preparát zkoušen ve stejných indika-

cích, v jakých jsou podávány ACEI či ARB, nakonec však byl výzkum aliskirenu ukončen pro zvýšený výskyt nežádoucích účinků [1]. První klinická studie PARAMOUNT s LCZ696 v léčbě SS se zachovalou ejekční frakcí (EF) prokázala významné snížení koncentrace NT-pro BNP [2–4]. V roce 2014 byly uvedeny výsledky studie PARADIGM-HF se sacubitril-valsartanem a po jejich prezentaci na Evropském kardiologickém sjezdu prof. Milton Packer uvedl historickou větu: „Užívání ACEI po více než 25 let s efektem na snížení kardiovaskulární (KV)

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

mortality o 18 % jim dalo mandát být na prvním místě v léčbě CHSS. LCZ696 měl efekt na KV mortalitu o 20 % lepší oproti ACEI, není tedy čas uvažovat o náhradě ACEI tímto lékem?“ Srovnáme-li ACEI a ARB, pak není pochyb, že hlavní předností ARB proti ACEI je jejich výborná tolerance. Neobjevuje se kašel, výrazně nižší je i výskyt angioedému. Z těchto

důvodů byla u sartanů pozorována větší adherence k léčbě. Výskyt ostatních nežádoucích účinků se neliší, srovnatelné je riziko hyperkalemie (nutno počítat se zvýšením v průměru o 0,5 mmol/l). Jsou rozdíly účinku v jednotlivých indikacích? K tradičním indikacím obou skupin patří hypertenze. Vzhledem k velmi příznivému dopadu léčby na ovlivnění prognózy ne-

AIIA + B

ACE + B

40 36,3 34,8 30,9 30

27,7

25,5

20,5 20

0 ne/ne n = 227

ano/ne n = 3 038 placebo

ne/ano n = 139

ano/ano n = 1 606

valsartan

léčba ACE inhibitory (AIIA nebo ACE)/betablokátory (B)

Obr. 1. Výsledky studie CHARM.

100

90 ramipril perindopril lisinopril enalapril quinapril fosinopril captopril

70 0

Obr. 2. Výsledky studie ONTARIO I.

6 čas (měsíce)

mocných a na regresi hypertrofie levé srdeční komory by blokáda systému renin-angiotenzin neměla chybět v žádné kombinaci. Na základě prací sledujících antihypertenzní účinek farmakoekvivalentních dávek ARB a ACEI bylo konstatováno, že díky zvýšení nabídky natriureticky a vazodilatačně působícímu bradykininu jsou ACEI na snížení krevního tlaku (TK) i na úpravu endoteliální dysfunkce mírně účinnější. Druhou důležitou indikací sartanů i ACEI je prevence či zpomalení progrese diabetické i nediabetické nefropatie. Mechanizmus účinku obou skupin je srovnatelný. Nově jsou doklady o efektu ARB i ACEI v prevenci vzniku či recidivy ﬁbrilace síní (FS) i úspěšnosti kardioverze. I v této indikaci mají obě skupiny srovnatelné výsledky. Jsou-li si ve všech třech uvedených indikacích obě skupiny rovnocenné, je zcela jiná situace u CHSS. U SS jsou výhodnější ACEI. ARB indikujeme při intoleranci ACEI při výskytu suchého dráždivého kašle. Významná a velmi rozsáhlá klinická studie s léky ovlivňujícími renin-angiotenzinový systém po infarktu myokardu (IM) byla studie VALIANT [5]. V této studii byl srovnáván účinek valsartanu nebo captoprilu, event. jejich kombinace, u nemocných v akutním stadiu IM po 12 hod od vzniku do 19 dnů v případě, že nemocní měli klinické známky SS a/nebo prokázanou systolickou dysfunkci levé komory. Do studie bylo zařazeno 14 703 nemocných, kteří byli randomizováni do tří skupin: valsartan (n = 4 909) v cílové dávce 160 mg 2× denně, captopril (n = 4 909) v cílové dávce 50 mg 3× denně anebo jejich kombinace (n = 4 885) v cílových dávkách 2 × 80 mg valsartanu a 3 × 50 mg captoprilu. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková úmrtnost. Studie trvala průměrně 24,7 měsíce. Výsledkem bylo, že jak KV mortalita, tak výskyt reinfarktů nebo výskyt SS či kombinace těchto ukazatelů byly ve všech třech skupinách srovnatelné a statisticky se od sebe nelišily. Při rozdělení celého souboru podle různých charakteristik, jako je věk, pohlaví, výskyt diabetes mellitus, hodnota TK, doprovodná léčba atd., nebyl ani v jednom případě nalezen statisticky významný rozdíl mezi valsartanem a captoprilem ani mezi monoterapií a kombinační léčbou. Při kombinační léčbě byl však větší výskyt nežádoucích účinků. Nevýhodou této studie z dnešního pohledu také je, že valsartan byl srovnáván s dnes již téměř nepoužívaným captoprilem s nutností dávkovat 3× denně.

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

V programu CHARM bylo sledováno 7 601 pacientů, kteří byli ze tří rozdílných skupin: a) pacienti s EF < 40 %, kteří neužívali ACEI pro jeho nesnášenlivost, b) pacienti, kteří souběžně užívali ACEI, c) pacienti s EF > 40 %. Souhrn všech tří studií prokázal účinnost candesartanu na morbiditu a mortalitu u nemocných netolerujících ACEI, avšak minimální účinnost, když byl candesartan přidán k ACEI nebo podáván u nemocných se zachovanou EF (obr. 1) [6]. V řadě klíčových indikací je doložen výraznější efekt ACEI než ARB. Při srovnání jednotlivých ACEI jsou ale taktéž rozdíly ve snížení mortality a morbidity v řadě indikací. Při nepřímém srovnání je velmi pravděpodobný výraznější efekt perindoprilu a ramiprilu. Dosud chybí prospektivní přímá („head-to-head“) studie, která by porovnávala jednotlivé ACEI v indikaci sekundární prevence či SS. Nicméně, na rozdíl od léčby hypertenze, máme v oblasti sekundární prevence velmi cennou retrospektivní analýzu dopadu léčby různými inhibitory založenou na analýze dat zdravotní pojišťovny z Kanady, tedy dat nezávislých. Cílem této retrospektivní kohortové studie bylo porovnat mortalitu starších pacientů (≥ 65 let), kteří byli hospitalizováni pro akutní IM a kteří byli dále v rámci sekundární prevence dlouhodobě léčeni ACEI – studie ONTARIO I [7]. Celkem bylo sledováno téměř 8 000 nemocných léčených déle než rok. Mortalita pacientů léčených captoprilem, enalaprilem, fosinoprilem nebo quinaprilem byla statisticky významně vyšší než mortalita pacientů léčených ramiprilem nebo perindoprilem (obr. 2). Je ale třeba vzít do úvahy, že pacienti léčení perindoprilem byli léčeni kratší dobu a měli účinnější léčbu doprovodných onemocnění, a že se tedy nejedná o přímé srovnání, ale pouze registr, kdy perindopril a ramipril patřily v té době k nově registrovaným „moderním“ ACEI. Ani v léčbě SS nebyla provedena prospektivní srovnávací studie s různými ACEI. Pro malý počet a nehomogennost není proveditelná ani nepřímá síťová analýza kontrolovaných studií. Jedinou informaci tak přináší retrospektivní analýza registru. Stejná autorka, která provedla srovnání ACEI u nemocných léčených v rámci sekundární prevence po IM, analyzovala i rozdíly v prognóze při léčbě ACEI podávanými pro léčbu městnavého SS – studie ON-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 47– 53

lepší než ramipril

horší než ramipril

1,61

captopril 1,36

enalapril

0,001

1,22

fosinopril

0,005

1,2

lisinopril

0,005

1,1

quinapril

0,05

1,08

cilazapril

1,06

perindopril 0,75

0,001

NS 1,25

1,5

Obr. 3. Výsledky studie ONTARIO II. TARIO II [8]. Z dat získaných z registru zdravotní pojišťovny byla sledována prognóza více než 43 000 pojištěnců se SS, kteří byli léčeni různými ACEI. Ramipril opět sloužil jako referenční lék. I v tomto případě, při srovnávání neadjustovaných hodnot, bylo relativní riziko úmrtí pro captopril i enalapril zvýšeno (obr. 3). I tato studie má podobné limitace jako studie ONTARIO I, navíc zde není zahrnutý trandolapril, který v Kanadě nebyl registrován. Poznatky o významu natriuretických peptidů (NP) ve fyziologii a patofyziologii SS byly předpodkladem pro výzkum jejich léčebného použití. Krátkodobé infuze farmakologických dávek ANP a BNP vedly u pacientů se SS k příznivým hemodynamickým účinkům [9,10]. Došlo k poklesu tlaku v pravé síni, tlaku v zaklínění a k vzestupu srdečního výdeje. Došlo k poklesu koncentrací aldosteronu a plazmatické reninové aktivity a k vzestupu diurézy a natriurézy. Podobného účinku bylo dosaženo pomocí rekombinantně připraveného brain natriuretic peptidu (BNP) nesiritidu. Šestihodinová infuze nesiritidu vedla u pacientů s těžkým dekompenzovaným SS ke zlepšení hemodynamických ukazatelů a k odstranění symptomů [11]. Syntetická forma urodilatinu, hormonu, který je produkován v buňkách distálního ledvinného tubulu, se nazývá ularitid. Patří mezi natriuretické peptidy. Reguluje vaskulární a renální homeostázu, zvyšuje vazodilataci a exkreci sodíku, chloridu a snižuje neurohumorální vazokonstrikční aktivaci. Na potvrzení účinku ularitidu na mortalitu byla navržena randomizovaná studie TRUE-AHF (Trial of ularitide eﬃ cacy in patients with acute heart failure), která sledo-

vala účinek 48hod kontinualní infuze ularitidu (15 ng/kg/min) vs. placebo na klinický stav pacientů s akutně dekompenzovaným SS [12]. Vstupní kritéria byla: pacienti přijatí k neplánované hospitalizaci pro akutní dekompenzaci SS, které je deﬁnováno jako klidová dušnost, která se zhoršovala v průběhu minulých týdnů, RTG známky SS, BNP > 500 pg/ml nebo N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) > 2 000 pg/ml. V době randomizace byl požadován systolický krevní tlak ≥ 116 mm Hg a ≤ 180 mm Hg. Klidová dušnost musela přetrvávat navzdory terapii SS, která musela obsahovat intravenózní dávku furosemidu 40 mg nebo více. Ularitid statisticky významněji snížil TK a NT-proBNP po 48 hod. Došlo rovněž k významnému snížení intervencí pro zhoršení nebo nelepšení SS po 48 hod: ularitid 55 vs. placebo 87. Nedošlo však ke snížení KV mortality: ularitid 236 úmrtí vs. placebo 225; p = 0,75. Nedošlo k žádnému ovlivnění dalších cílů: délky pobytu v nemocnici, epizody zhoršení SS v průběhu 120 hod od přijetí, rehospitalizace do 30 dnů od propuštění či kombinace celkové mortality a KV rehospitalizace. Z nežádoucích účinků se vyskytlo významně více hypotenze u pacientů léčených ularitidem. Podávaní ularitidu u pacientů s akutním SS tak nesplnilo slibné začátky z dřívějších hemodynamických studií a nepotvrdilo naděje vkládané do této nové látky. K tomu je třeba ještě dodat, že již primárně byli vyloučeni pacienti s hypotenzí a že kdyby se ularitid testoval i u hypotenzních nemocných, tak by nežádoucích účinků bylo asi mnohem více. Výzkum v této oblasti léků byl celosvětově zastaven.

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

kumulativní pravděpodobnost (%)

0,4 

enalapril

0,3

LCZ696 0,2

0,1

HR = 0,80 (95% CI 0,73–0,87) p < 0,001

0 0

180

360

540

720

900

1 080

1 260

dny od randomizace

Obr. 4. Výsledky studie PARADIGM-HF.

Toto vše bylo výzvou k použití inhibitorů degradace NP v prevenci progrese srdeční dysfunkce do stadia SS [13]. Dosud bylo připraveno několik inhibitorů neutrální endopeptidázy, které zvyšují plazmatické koncentrace NP a vedou ke zvýšení natriurézy. Například použití inhibitoru neutrální endopeptidázy candoxatrilátu vedlo u pacientů s CHSS k signiﬁkantnímu vzestupu exkrece sodíku. Protože inhibitory neutrální endopeptidázy snižují degradaci angiotenzinu II, jevila se perspektivní buď jejich kombinace s ACEI nebo ARB, anebo použití takzvaných inhibitorů vazopeptidáz, které mají vlastnosti duálních inhibitorů jak neutrální endopeptidázy, tak angiotenzin-konvertujícího enzymu. Zkušenosti byly s inhibitorem vazopeptidázy omapatrilátem, který měl některé výhody v terapii nemocných s CHSS ve srovnání s ACEI lisinoprilem [14]. Prvá velká dvojitě slepá, randomizovaná studie, srovnávající omapatrilát a enalapril u nemocných s hypertenzí – OCTAVE – sice prokázala účinnější hypotenzní vliv omapatrilátu, ale s vyšším výskytem angioedému [15]. Potvrzení nebo vyvrácení teorie o přednosti inhibitorů vazopeptidázy před ACEI v terapii CHSS měla přinést studie OVERTURE, která srovnávala účinek omapatrilátu a enalaprilu u pacientů s CHSS. Omapatrilát snížil riziko úmrtí a hospitalizace ve srovnání s enalaprilem u 5 770 pacientů s CHSS, funkčně NYHA ve stadiu II–IV, ale nebyl účinnější ve snížení rizika deﬁnovaného primárního výsledku: kombinovaný výsledek riziko úmrtí a hospitalizace pro

CHSS vyžadující intravenózní terapii (HR 0,94; p = 0,187) [16]. Novým lékem, který byl podáván u pacientů se SS a ukázal pozitivní výsledky v ovlivnění mortality, je LCZ696. Jedná se o látku, která se skládá ze sacubitrilu (AHU377), což je inhibitor neprilysinu a blokátoru receptoru 2 pro ARB, valsartanu. Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména NP, bradykinin a adrenomedulin. Inhibicí neprilysinu se tak zvyšují vazodilatační látky, které jsou kontraregulační oproti negativním vazokonstrikčním látkám. Kombinovaný účinek blokády degradace NP a současně inhibice renin-angiotenzinového systému by tak mohla přinést další prospěch pro pacienty se SS. Předchozí studie, které užívaly inhibitory neprilysinu s ACEI, vykazovaly vyšší výskyt angioedému (např. studie s omapatrilátem OVERTURE). Kombinace inhibitoru neprilysinu s ARB má teoretický předpoklad, že výskyt angioedému nebude vyšší. Jaké jsou tedy „negativní“ informace před zahájením studie PARADIGM-HF pro užití kombinace sartan a inhibitor neprilysinu v té podobě, jak byla navržena:  ACEI jsou účinnější než sartany,  enalapril patří mezi historické, spíše méně účinné ACEI,  kombinace ACEI a inhibitor neutrální endopeptidázy ve studii OVERTURE neměla příznivý efekt na mortalitu a měla více nežádoucích účinků než samotný ACEI (což by mohlo být racionální

zdůvodnění pro použití sartanu místo ACEI do kombinace s NEP (neutral endopeptidase) inhibitorem), syntetická forma urodilatinu ve studie TRUE-AHF neprokázala snížení morbidity a mortality.

Studie PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart faiure trial) sledovala podávání LCZ696 oproti enalaprilu [17–20]. Zahrnula pacienty se SS NYHA II–IV, s EF < 40 % (později sníženo na 35 %), kteří měli hladinu BNP nad 150 pg/ml nebo NT-proBNP nad 600 pg/ml. Pokud byli pacienti hospitalizovaní v posledních 12 měsících, byla požadována hodnota BNP nad 100 pg/ml a NT-pro BNP nad 400 pg/ml. Studie probíhala v letech 2009–2012 ve 47 zemích, 1 043 centrech a u 10 521 pacientů. Celkově bylo zařazeno 4 187 pacientů na léčbu LCZ696 a 4 212 na léčbu enalaprilem. Z toho 2 079 nesplnilo kritéria pro zařazení, 43 nemocných bylo randomizováno nesprávně. Před vlastní randomizací do dvojitě slepé studie byli nejprve pacienti převedeni ze svého stávajícího ACEI nebo ARB na enalapril v dávce 2 ×10 mg po dobu 2 týdnů. Dále následovala fáze s podáváním LCZ696 po dobu dalších 4–6 týdnů. Teprve po této vstupní fázi byli pacienti randomizováni do vlastní studie, která byla dvojitě slepá, randomizovaná a srovnávala LCZ696 v dávce 2 × 200 mg oproti enalaprilu 2 × 10 mg. Průměrný věk nemocných činil 63,8 let ± 11,5, resp. 11,3 let, počet žen 879 (21,0 %), resp. 952 (22,6 %), TK 121– 122/72–77 mm Hg, tepová frekvence 72–73, hypertoniků bylo 71 %, diabetiků 36 % a pacientů s FS 37 %. Už ze vstupní charakteristiky je patrné, že nebyli zahrnuti typičtí pacienti se SS, protože průměrný věk nemocných se SS je kolem 70–75 let a procento žen je asi 50 %, výskyt diabetes mellitus a/nebo FS je kolem 40 %, jak ukazují epidemiologické průzkumy ze začátku tohoto století [21]. Guidelines ESC uvádějí, že CHSS se v evropských zemích vyskytuje u 0,4–2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách (0,2 % < 50 let, 2–5 % 50–80 let, > 10 % nad 80 let), se stoupajícím věkem stoupá i procento pacientů ženského pohlaví [22,23]. Jde tedy o onemocnění především vyššího věku. Studie PARADIGM-HF zahrnula především mladší muže a nezahrnula starší ženy. Léčba studijním lékem byla přerušena u 746 (17,8 %) nemocných a u 833 (19,8 %)

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 47– 53

NT-proBNP u nemocných s chronickým srdečním selháním 25 19,2

20 % nemocných

18,9

15 10,4 10 6,4

11,0

8,2

8,0 6,1

4,7

3,6 2,3

1,2

12 5

12 6– 30 0 30 1– 40 0 40 1– 60 0 60 1– 1 00 1 0 00 1– 15 00 1 50 1– 20 00 2 00 1– 30 00 3 00 1– 40 4 00 00 1– 50 5 00 00 1– 10 00 0 > 10 00 0

0 ≤

nemocných léčených enalaprilem. Ztraceno bylo 11 nemocných na LCZ696 a 9 nemocných na enalaprilu. Průměrná doba sledování byla 27 měsíců. Hlavní výsledky ukazuje obr. 4. Primární cíle vyzněly vysoce statisticky významně ve prospěch LCZ696, a to jak pro složený cíl KV úmrtí a první hospitalizace pro SS (p < 0,001), tak pro oba jednotlivé podcíle, tedy pro KV mortalitu (p < 0,001), tak pro první hospitalizace pro SS (p < 0,001). Statisticky významně byla nižší i celková mortalita (p < 0,001). Naopak pokles renálních funkcí a nový výskyt FS byl v obou skupinách podobný. Z podskupinových analýz nebyl zásadní rozdíl pro KV úmrtí podle věku, pohlaví nebo rasy. Nebyl ani rozdíl podle NYHA klasiﬁkace či renálních funkcí. Lehce větší efekt byl pozorován u nediabetiků než diabetiků (p = 0,05). Rozdíl byl podobný u nemocných s FS i bez FS a nebyl rozdíl podle EF. Čtyři nemocní (2 v každé skupině) nezahájili vůbec léčbu. Během run-in periody se u 12 % objevily nežádoucí účinky. Po randomizaci nemocní léčení LCZ696 měli častěji hypotenze než nemocní léčení enalaprilem, ale to bylo jen vzácně příčinou ukončení léčby. Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 10,7 % nemocných léčených LCZ696 a u 12,3 % léčených enalaprilem (p = 0,03). Nebyl rozdíl v tepové frekvenci mezi oběma skupinami. Celkový výskyt angioedému byl 19 u nemocných léčených LCZ696 a 10 u léčených enalaprilem (p = 0,13). Ani jeden angioedém nebyl důvodem pro intubaci. Ve studii PARADIGM-HF se ukázala látka LCZ696 lepší v parametrech celkové mortality, KV mortality i hospitalizací SS oproti enalaprilu jako zavedenému ACEI. Po dlouhé době je to studie s pozitivními výsledky u pacientů se SS. Na rozdíl od omapatrilátu, který byl jak inhibitorem neprilysinu, tak ACE, nedošlo k výraznějšímu výskytu nežádoucích účinků. Jednalo se zejména o výskyt závažného angioedému, který u omapatrilátu rovněž přispěl k tomu, že tato látka nebyla dále používána. LCZ696 měl výskyt angioedému ve srovnání s enalaprilem statisticky nevýznamný, měl taktéž statisticky významně menší výskyt dráždivého kašle než enalapril. Tento výsledek je bezpochyby daný tím, že na rozdíl od omapatrilátu je molekula LCZ696 tvořena inhibitorem neprilysinu a ARB – valsartanem. V současnosti jsou základními kameny léčby CHSS ACEI, při jejich intoleranci ARB, betablokátory a antagonisté aldosteronu. Je otázkou, jaké místo si LCZ696 najde v léčbě

NT-proBNP (pg/ml)

Obr. 5. Rozložení hodnot NT-proBNP ve studii FAR NHL.

SS, zda se stane nástupcem ACEI a blokátorů AT1 receptoru pro angiotenzin II. Již výše jsme upozornili, že studie PARADIGM-HF zahrnula především mladší nemocné mužského pohlaví, tedy nezahrnula celé spektrum nemocných se SS. Dalším nedostatkem je, že nemocní museli být předléčeni 2 týdny 2 × 10 mg enalaprilu a následně 2–4 týdny látkou LCZ696 a museli tuto léčbu tolerovat. Již toto předléčení eliminuje nemocné, kteří by netolerovali ACEI pro suchý kašel, a takových nemocných je asi 10 %, a současně nemocné, kteří by netolerovali ACEI či LCZ696 pro hypotenzi, a ti budou tvořit nezanedbatelné procento nemocných. Celkově bylo vyřazeno 2 079 nemocných, což je 19,8 %, screenovaných a dalších 19,8, resp. 17,8 % léčbu přerušilo. Poslední nutné upozornění na design studie jsou hodnoty BNP, resp. NT-proBNP, které musely být 150 pg/ml, resp. 600 pg/ml nebo 100 pg/ml, resp. 400 pg/ml při hospitalizaci. Rozložení NT-proBNP v našem souboru FAR NHL (Farmacology and neurohumoral activity in patients with chronic heart failure) u 1 050 nemocných ukazuje obr. 5, ze kterého je patrné, že hodnotu NT-proBNP 600 pg/ml by nesplnilo 52,7 % nemocných. Jako poslední nedostatek je třeba ještě zopakovat, že jako srovnávací lék byl použit dnes již téměř nepoužívaný a pravděpodobně nejméně účinný ACEI enalapril. Hlavní nedostatky studie PARADIGM-HF tedy jsou, že populace ve studii nezahrnuje obecnou populaci se SS:



   



pacienti jsou o 10 let mladší než populace se SS, ženy tvořily pouze 20 %, výskyt komorbidit byl nízký, hodnoty NT-proBNP příliš vysoké, pacienti museli tolerovat minimálně 2 × 10 mg enalaprilu, enalapril patří k méně účinným ACEI.

Pokusili jsme se analyzovat, pro jaké množství nemocných byl lék LCZ696 vhodný v českém registru CHSS známém jako registr FAR NHL, což byl registr, který probíhal v letech 2015 a 2016 na 3 pracovištích ČR: Interní kardiologická klinika FN Brno, I. interní kardioangiologická klinika FN u sv. Anny Brno a Kardiologické oddělení Nemocnice Na Homolce [24]. Do registru bylo zavzato 1 050 nemocných, kteří jsou dlouhodobě sledováni. Podle vstupních parametrů byli rozděleni na nemocné, kteří měli EF < 35 %, což bylo 27 %, a naopak nemocné s glomerulární ﬁltrací pod 30 ml/1 min/1,73 m2, což byla další 3 %. Pro další analýzu (splňující kritéria studie PARADIGM-HF) pak byli nemocní bez hospitalizace a s NT-proBNP nad 600 pg/ml (36,7 %) a/nebo s hospitalizací a NT-proBNP nad 400 pg/ml (2,1 %). Z těchto nemocných pak byli vybráni pacienti, kteří tolerovali alespoň střední nebo vyšší dávky ACEI nebo sartanů, což bylo 171 (15,5 % nemocných) (obr. 6). V našem souboru bychom tedy náhradu ACEI za ARNI mohli v souladu se současnými guidelines a v souladu s výsledky studie PARADIGM-HF

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

Celkem n = 1 100 (100 %)

EF ≤ 35 % n = 803 (73,0 %)

EF > 35 % n = 297 (27,0 %)

eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m² n = 31 (2,8 %)

eGFR > 30 ml/min/1,73 m² n = 772 (70,2 %)

NT-proBNP < 400 pg/ml n = 275 (25,0 %)

NT-proBNP 400–599 pg/ml n = 65 (5,9 %)

hospitalizace pro SS během posledního roku n = 23 (2,1 %)

bez ACEI/ARB n = 1 (0,1 %)

nízká dávka ACEI/ARB n = 13 (1,2 %)

hodnoty NT-proBNP nejsou známy u 28 (2,5 %) pacientů

NT-proBNP ≥ 600 pg/ml n = 404 (36,7 %)

bez hospitalizace pro SS během posledního roku n = 42 (3,8 %)

střední/vysoká dávka ACEI/ARB n = 9 (0,8%)

bez ACEI/ARB n = 51 (4,6 %)

nízká dávka ACEI/ARB n = 191 (17,4 %)

střední/vysoká dávka ACEI/ARB n = 162 (14,7 %)

ACEI/ARB – ACE/ARB inhibitory, EF – ejekční frakce, eGFR – receptor epidermálního růstového faktoru, NT-proBNP – N-terminální prohormon natriuretického peptidu B Obr. 6. Nemocní vhodní na LCZ696 ve studii FAR NHL.

doporučit asi u 15 % nemocných s CHSS. Zbylých 85 % indikační kritéria nesplňovala! Když se tedy pokusíme odpovědět na otázku položenou v úvodu tohoto článku, jestli není čas uvažovat o náhradě ACEI tímto lékem (ARNI), správná odpověď asi zní: určitě je velké množství nemocných, kteří by si zasloužili na základě výsledků studie PARADIGM-HF záměnu ACEI za LCZ696. Při odhadu 200 000 nemocných s CHSS v ČR to bude asi 30 000 pacientů (15 % z celkového počtu). U ostatních pacientů musíme počkat na výsledky dalších probíhajících či plánovaných klinických studií.

Literatura 1. Špinar J, Vítovec J. Blokáda systému renin angiotenzin v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Interv Akut Kardiol 2010; 9(5): 252–257. 2. Málek F. Duální inhibice angiotenzinu a neprilyzinu – revoluční princip léčby chornického srdečního selhání se sníženou ejekční frak-

cíí levé komory. Kardiol Rev Int med 2016; 18(4): 295–298. 3. Ruilope LM, Dukat A, Bohm M et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010; 375(9722): 1255– 1266. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61966-8. 4. Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 doubleblind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380(9851): 1387–1395. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6. 5. Vítovec J, Špinar J. VALIANT – Valsartan, captopril nebo obojí u infarktu myokardu komplikovaného srdečním selháním a/nebo dysfunkcí levé komory – samostatně ano, společně ne. Klin Farmakol Farm 2004; 18(1): 53–54. 6. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM – Overall programme. Lancet 2003; 362(9386): 759–766. 7. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M et al. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibi-

tors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008; 178(10): 1303–1311. doi: 10.1503/cmaj.060068. 8. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004; 141(2): 102–112. 9. Marcus LS, Hart D, Packer M et al. Hemodynamic and renal excretory effects of human brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1996; 94(12): 3184–3189. 10. Yoshimura M, Yasue H, Morita E et al. Hemodynamic, renal and hormonal responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1991; 84(4): 1581–1588. 11. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 343(4): 246–253. doi: 10.1056/NEJM200007273430403. 12. Ludka O. Ularitid v léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání – výsledky studie TRUE-AHF. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 172–176. 13. Margulies KB, Barclay PL, Burnett JC jr. The role of neutral endopeptidase in dogs with evolving

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice AT1 receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu nebo inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu?

congestive heart failure. Circulation 1995; 91(7): 2036–2042. 14. Rouleau JL, Pfeﬀer MA, Stewart DJ et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet 2000; 356(9230): 615–620. 15. Kostis JB, Packer M, Black HR et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004; 17(2): 103–111. 16. Packer M, Caliﬀ RM, Konstam MA et al. OVERTURE Study Group. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure. the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106(8): 920–926. 17. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 47– 53

18. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Studie PARADIGM-HF možná změní léčbu srdečního selhání. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2014; 2: 25–26. 19. Špinarová L, Špinar J, Vítovec L. Co nám přináší studie PARADIGM-HF. Kardiol Rev Int Med 2014; 16(5): 395–397. 20. Špinarová L, Špinar J. Co zaznělo na kongresu AHA 2016 v New Orleansu. Kardiol Rev Int med 2016; 18(4): 295–298. 21. Widimský J, Lánská V, Magulová D et al. Průzkum stavu aktuální praxe diagnostiky a léčby srdečního selhání v ordinacích všeobecných lékařů v České a Slovenské republice v roce 1999. 2. část programu IMPROVEMENT of HF. Cor Vasa 2001; 43(7): 345–352. 22. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardio-

logy (ESC). Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128. 23. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568. 24. Špinar J, Špinarová L, Pařenica J. FAR NHL – FARmacology and NeuroHumoraL activation in chronic heart failure – the role of disease severity, neurohumoral activation and comorbidities for one year prognosis. Eur J Heart Fail 2018. In press. Doručeno do redakce: 16. 1. 2018 Přijato po recenzi: 30. 1. 2018

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

Stručný komentář k novým doporučením pro léčbu hypertenze v USA 2017 ACC/AHA High Blood Pressure Guideline I. Řiháček II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Nová Americká doporučení pro prevenci, diagnostiku, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku dospělých z roku 2017 usilují o aktualizaci údajů z klinických studií a zdůrazňují dříve podceňované části předchozích doporučení z roku 2003 a 2013. Nová doporučení rychle vyvolaly intenzivní diskuzi a kritiku. Na rozdíl od předchozích doporučení zdůrazňují individualizované posouzení kardiovaskulárního rizika, zaměřují se na správné měření krevního tlaku (TK) podporují domácí měření TK. Zavádějí novou definici hypertenze a nové cílové hodnoty TK podle výše kardiovaskulárního rizika. Snížení prahové hodnoty tlaku pro definici hypertenze rozšíří počet Američanů s touto diagnózou a zvýší počet lidí, kteří budou muset být kontrolováni a léčeni. Tato doporučení používají nový formát prezentace. Každá kapitola je tvořena přehlednou tabulkou souvisejících doporučení, odkazy na evidenci, stručnou synopsí a specifickým textem, je-li to nutné. Odkazy jsou umístěny v samostatném suplementu, což usnadňuje rychlou kontrolu a možnost elektronického vyhledávání. Klíčová slova doporučení – krevní tlak – kardiovaskulární riziko – definice hypertenze – cíl léčby – kontroverze

A brief commentary on the new recommendations for the treatment of hypertension in the US 2017 ACC/AHA High Blood Pressure Guideline Abstract The new 2017 US Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults aims at updating the data from clinical trials and accentuates the previously underemphasized sections of the 2003 and 2013 reports. The new guideline quickly generated intense discussion and controversy. Unlike the previous guideline, it emphasizes individualized cardiovascular risk assessment, focuses on proper blood pressure measurement and encourages home blood pressure monitoring. It establishes a new definition of hypertension and new blood pressure goal according to the cardiovascular risk. The lower threshold for hypertension will expand the number of Americans with this diagnosis and increase the number of people who should be controlled and treated. This guideline evolved a new presentation format. Each modular includes a table of related recommendations, references to evidence, a brief synopsis and recommendations and specific text where appropriate. The references are provided within the modular chunk to facilitate quick review and electronic search. Key words guideline – blood pressure – cardiovascular risk – definition of hypertension – treatment goal – controversy

Úvod Cílem mého sdělení je stručně komentovat nová doporučení léčby hypertenze v USA. Byla vydána v polovině listopadu roku 2017, vč. dvou suplement, která dále sumarizují použitá data, odkazují na evidenci a reference [1]. Z hlediska posledních 2 desetiletí jsou převratná zejména v deﬁnici hypertenze, s důrazem na přesnost měření krevního tlaku (TK) a podporou zavedení nových technologií do diagnostiky a léčby hypertenze. Podstatný vliv na změny v deﬁnici hypertenze měly výsledky studie SPRINT, publikované v roce 2015 [2]. Do-

poručení, vč. suplement, mají téměř 300 stran textu, není tedy možno v krátkém sdělení okomentovat všechny kapitoly. Věnuji se těm nejzásadnějším změnám z pohledu stávajících Evropských doporučení z roku 2013 a našich doporučení vydávaných v letošním roce [3,4]. Jaký dopad budou mít tyto změny na evropský pohled na diagnostiku a léčbu hypertenze, nelze odhadnout. Populace jsou částečně odlišné (Afroameričané, hispánské obyvatelstvo v USA), a bude tedy potřeba počkat na zhodnocení evidence (důkazy z klinických studií) v projekci na evropskou populaci, zejména

v otázkách arbitrární hranice hypertenze, zahájení léčby a stanovení cílových hodnot TK. Zřejmě i proto jsou zatím komentáře evropských (ale i některých amerických) odborníků opatrné a v některých bodech spíše s negativním pohledem. Přestože byla doporučení přijata celou řadou amerických odborných společností, American College of Physicians a American Acadamy of Family Physicians je zatím zcela nepřijaly. Přitom jsou to zřejmě dvě nejdůležitější odborné společnosti sdružující lékaře pro základní léčbu hypertenze. Rozporují zejména léčbu osob nad 60 roků, u kterých

www.kardiologickarevue.cz

2017 ACC/ AHA High Blood Pressure Guideline

Tab. 1. Doložení třídy doporučení a kvality důkazů na klinickou strategii, intervence, diagnostiku a léčbu pacientů s hypertenzí. Upraveno podle [1]. Třída (síla) doporučení Třída I (silné)* je doporučeno je indikováno mělo by být provedeno Třída IIa (střední)* je rozumné může být přínosné

Úroveň (kvalita) důkazů** Přínos >>> Riziko

Úroveň A vysoká kvalita důkazů z > 1 RCT metaanalýzy vysoce kvalitních RCT spotvrzeny RCTs z kvalitních registrů

Přínos >> Riziko

Úroveň B-R středně kvalitní důkazy z RCTs metaanalýzy středně kvalitních RCTs

Randomizované

Třída IIb (slabé) může být rozumné může být uplatněno užitečnost je neznámá

Přínos ≥ Riziko

Úroveň B-NR Nerandomizované středně kvalitní důkazy z dobře navržených a provedených observačních studií nebo registrů nebo jejich metaanalýzy

Třída III – není přínos (použít pouze s úrovní A nebo B) není doporučeno není indikováno nemělo by být provedeno

Přínos = Riziko

Úroveň C-LD Limitované údaje observační randomizované nebo nerandomizované studie s omezeným návrhem nebo provedením, jejich metaanalýzy fyziologické a mechanistické studie

Třída IV – nebezpečné potencionálně nebezpečné zvyšuje KV nemocnost a úmrtnost způsobí újmu nesmí být provedeno

Riziko > Přínos

Úroveň C-EO Odborné stanovisko mínění odborníků na základě klinických zkušeností

KV – kardiovaskulární, RCT – randomizovaná kontrolovaná studie, R – randomizovaná, NR – nerandomizovaná, LD – limitované údaje, EO – mínění odborníků *pro přímé a konsenzuální srovnání účinnosti doporučení je vhodné použít pouze třídu I a IIa spolu s úrovní důkazů A nebo B, přičemž úroveň důkazů A má přednost před B **metoda hodnocení kvality se vyvíjí za použití standardizovaných široce používaných a dobře validovaných nástrojů pro třídění důkazů; o jejich systematickou kontrolu se stará Komise pro zkoumání důkazů Pozn.: Třídy doporučení a úroveň důkazů byly stanoveny nezávisle. Třídy a úrovně mohou být hodnoceny společně. Úrovně důkazů C neznamená, že kvalita doporučení je slabá. Mnoho důležitých klinických údajů, které jsou uvedeny v doporučeních, není získáno z klinických studií. Ačkoliv chybí údaje z randomizovaných klinických studií, může být jasná klinická shoda, že některý test nebo doporučená léčba je užitečná a efektivní. není zvážen potenciální přínos nebo naopak negativní dopad léčby, vyšší náklady a možnost individuálního rozhodnutí jedince, zda se chce nebo nechce léčit [5].

Komentář Uvádím zde některé zásadní změny oproti minulým doporučením. Autoři upravili evidenci předkládaných doporučení z hlediska kardiovaskulárního (KV) přínosu a rizika. Třída doporučení je rozdělena do 5 podtříd I, IIa, IIb, III bez přínosu a III s negativním dopadem, úroveň důkazů také do 5 podtříd (tab. 1). Rozšíření tabulky může být některými lékaři považováno za méně přehledné. Já je vnímám tak, že více upřesňuje strategii léčby, diagnostické procedury a klinické postupy u hypertenze a přidružených onemocnění. Lépe poukazuje na oblasti, kde je evidence jasná nebo kde je nutno ji doplnit. Všechny kapitoly mají na závěr uvedeny odkazy na literaturu a reference, pří-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 54– 59

padně poukazují na jejich rozbor ve výše uvedených suplementech. Ty umožňují rychlé elektronické vyhledání přiložených publikací (jedním klikem) a průběžné aktualizace. Hypertenze je v USA vedoucím rizikovým faktorem KV mortality a po kouření druhým rizikovým faktorem celkové mortality. Kardiovaskulární příhody spojené s hypertenzí jsou častější u Afroameričanů než u bělochů. Hypertenze je druhým nejčastějším rizikovým faktorem konečného selhání ledvin po cukrovce. S hypertenzí těsně souvisí přidružené rizikové faktory a onemocnění. Některé jsou ovlivnitelné, jiné ne (tab. 2). Vyhledávání a ovlivnění těchto rizikových faktorů je doporučeno: třída I, úroveň důkazů B-NR. Co se týče stratiﬁkace KV rizika, autoři upozorňují na známou metaanalýzu 61 observačních studií, které prokázaly, že od TK 115/75 mm Hg každé zvýšení systolického TK (sTK) o 20 mm Hg a diastolického TK (dTK) o 10 mm Hg 2× zvyšuje KV úmrtnost [6].

Stejnou třídou doporučení a úrovní důkazů je uvedena nová klasifikace hypertenze (tab. 3). Ta se značně zjednodušila. Celkem uvádí čtyři kategorie, rozeznává pouze dvě kategorie pro arbitrární hranici hypertenze. Normální TK pod 120/80 mm Hg, zvýšený sTK 120–129 a < 80 mm Hg a dvě kategorie hypertenze – stadium 1: TK 130–139/80–89 mm Hg a stadium 2: TK 140/90 mm Hg a výše. Odpadají kategorie odpovídající stadiu 2 Evropských doporučení 160–179/100–109 mm Hg a stadiu 3: TK 180/110 mm Hg a více. Odpadá také definice systolické hypertenze (sTK nad 140 mm Hg a dTK pod 90 mm Hg). Tato definice hypertenze je jistě zajímavá, významně zjednodušuje diagnostiku a jak bude uvedeno dále i léčbu. Je zde však několik otázek. Máme dostatečné podklady pro posunutí definice hypertenze pod 130/80 mm Hg? Já si myslím, že za určitých okolností ano, zejména u jedinců mladších 30 let jsme již tuto

2017 ACC/ AHA High Blood Pressure Guideline

hranici evidovali a v některých případech doporučovali léčbu. U pacientů s vysokým KV rizikem byla cílová hranice kolem 130/80 mm Hg také doporučována [3,4,7]. Američtí autoři navrhují léčit ve stadiu 1 pouze jedince s vysokým KV rizikem – v sekundární prevenci a podle ACC/AHA kalkulátoru (ASCVD) s 10% a vyšším rizikem KV příhody [8]. U ostatních doporučují nefarmakologická opatření a léčbu zahájit při TK 140/90 mm Hg a výše, čímž se neliší od našich doporučení. Problém nastává u nemocných ve věku nad 60–65 roků, kteří jsou téměř všichni ve vysokém KV riziku a u nichž je nově požadováno snížení sTK pod 130 mm Hg. Tito jedinci mají sice vysoké absolutní riziko KV onemocnění, na druhé straně je to skupina dosti nesourodá. Vitální a zdravé osoby bez dalších rizikových faktorů by byly nuceny užívat antihypertenzní medikaci při sTK 130 mm Hg a více. V některých případech bychom dokonce museli léčit jedince s TK 122/82 mm Hg. Otázka evidence je v tomto případě nejasná. Třída IIb, úroveň doporučení pro sTK B-NR (nerandomizované studie), pro dTK C-EO (doporučení expertů). Problém je také, že při léčbě sTK může u vysoce rizikových jedinců docházet k významnému snížení dTK až na hodnoty pod 60 mm Hg. Tato hranice je považována za rizikovou zejména u nemocných s cukrovkou a koronární aterosklerózou a projevuje se zde fenomén J křivky, kdy dochází k opětovnému zvýšení KV rizika [3].

Přesnost měření a laboratorní vyšetření Autory je kladen vysoký důraz na přesnost měření TK, výběr správné manžety, výběr přístroje i jeho kalibraci. Krevní tlak je stanoven z průměru 2 nebo více měření v průběhu 2 nebo více kontrol. Třída I, úroveň důkazů C-EO. Postup při měření TK je podrobně rozebrán pro měření v ambulanci lékaře, pro domácí měření TK (DMTK) i pro 24hodinové ambulantní monitorování (AMTK). DMTK a AMTK jsou doporučeny pro potvrzení diagnózy hypertenze a pro titraci antihypertenzní léčby. Pacient může být konzultován telemetricky nebo při klinické návštěvě. Třída I, úroveň A. AMTK není paušálně doporučováno pro potvrzení diagnózy hypertenze u všech čerstvě zjištěných hypertoniků, jak je tomu např. ve Velké Británii, ale je značně rozšířena jeho indikace. Je uvedena tabulka srovnávající odpovídající hodnoty TK při různých typech měření, a to již od hodnoty 120/80 mm Hg. V diagramech jsou přehledně uvedeny de-

Tab. 2. Přidružené rizikové faktory KV onemocnění u pacientů s hypertenzí [1]. Třída

Úroveň

Doporučení

B-NR

u pacientů s hypertenzí je doporučeno vyhledávání a léčba všech ovlivnitelných rizikových faktorů KV onemocnění

Ovlivnitelné faktory kouření, nepřímé kouření cukrovka dyslipidemie nadváha/obezita nízká úroveň fyzické zátěže nezdravá dieta

Obtížně ovlivnitelné nebo neovlivnitelné faktory chronické selhání ledvin rodinná anamnéza vyšší věk nízký sociálně-ekonomický stav mužské pohlaví obstrukční spánková apnoe psychosociální stres

KV – kardiovaskulární, NR – nerandomizované studie

Tab. 3. Klasifikace hypertenze dospělých podle ACC a AHA 2017 [1]. Kategorie tlaku

Systolický tlak

Diastolický tlak

normální

< 120 mm Hg

< 80 mm Hg

zvýšený

120–129 mm Hg

< 80 mm Hg

stadium 1

130–139 mm Hg

nebo

80–89 mm Hg

stadium 2

≥ 140 mm Hg

nebo

≥ 90 mm Hg

hypertenze

ACC – American College of Cardiology, AHA – American Heart Association Jedinci se systolickým a diastolickým krevním tlakem ve dvou kategoriích by měli být klasiﬁkováni podle vyšší hodnoty krevního tlaku.

ﬁnice hypertenze bílého pláště a maskované hypertenze, stejně jako deﬁnice efektu bílého pláště a maskované nekontrolované hypertenze u pacientů na medikamentózní léčbě. Základní laboratorní vyšetření doporučené u všech hypertoniků obsahuje oproti našim doporučením i stanovení hodnoty Ca a thyreotropního hormonu tvořeného v hypofýze (TSH). Naopak jen u některých hypertoniků je doporučeno stanovení kyseliny močové a albuminurie. Ca a TSH může v diferenciální diagnóze etiologie hypertenze vyloučit poruchy štítné žlázy a příštítných tělísek. Bylo by jistě vhodné tyto odběry zapracovat i do našich doporučení. Albuminurie při opakované pozitivitě může svědčit pro subklinické onemocnění ledvin (a tím informovat o vyšším KV riziku) a je správné, že je v našich doporučeních rutinně zavedena.

Sekundární hypertenze Velmi dobře jsou zpracovány kapitoly o sekundární hypertenzi a rezistentní hypertenzi. Je vždy přehledně uvedeno, jak postupovat v dia-

gnostice a léčbě, vč. třídy doporučení a úrovně důkazů. V diagramech je také kromě postupu uvedena barevně i třída doporučení. Velmi se mi líbí zpracování tabulek výskytu sekundární hypertenze, klinických indikací, fyzikálního vyšetření a doporučení základních a rozšířených klinických testů k jejich diagnostice. Dle mého názoru je oproti minulým doporučením mnohem lépe predikován výskyt různých typů sekundární hypertenze v populaci, stejně jako upřesnění diagnostických testů. Mnohem podrobněji je zpracována problematika vlivu léků a jiných látek na hodnoty TK spolu s doporučením možného klinického řešení.

Nefarmakologická léčba V nefarmakologické léčbě je kromě známé tabulky základních doporučení ke snížení TK a KV rizika (redukce hmotnosti, omezení sodíku v dietě, zdravá strava, doporučení k příjmu alkoholu) ještě podrobněji rozpracován vliv různých typů fyzické zátěže (dynamická, izometrická, aerobní). Nově jsou uvedeny fyziologické denní dávky příjmu draslíku v potravě. Jednotlivá výše uvedená opatření jsou

www.kardiologickarevue.cz

2017 ACC/ AHA High Blood Pressure Guideline

Tab. 4. Doporučené cílové hodnoty krevního tlaku a zahájení léčby hypertenze podle ACC a AHA 2017 [1]. Kategorie

Vstupní tlak (mm Hg)

Cílový tlak (mm Hg)

Opatření

Kontrola

normální tlak

< 120/80

zdravý životní styl

1 rok

zvýšený tlak

120–129/< 80

< 120/80

NFL

3–6 měsíců

stadium 1 nízké riziko*

130–139/80–89

< 130/80

NFL

3–6 měsíců

stadium 1 vysoké riziko**

130–139/80–89

< 130/80

NFL + farmakoterapie

1 měsíc

≥ 140/90

< 130/80

NFL + farmakoterapie

1 měsíc

≥ 160/100

< 130/80

NFL + ﬁxní kombinace***

1 měsíc

hypertenze

stadium 2

*podle ACC/AHA kalkulátoru s méně než 10% 10letým rizikem vzniku KV příhody [1,8] **podle ACC/AHA kalkulátoru s 10% a vyšším 10letým rizikem vzniku KV příhody nebo v sekundární prevenci [1,8] ***je striktně doporučeno léčbu zahájit ihned, a to volnou nebo ﬁxní kombinací léků ACC – American College of Cardiology, AHA – American Heart Association, NFL – nefarmakologická léčba, KV – kardiovaskulární

přesně kvantiﬁkována a v tabulce je uveden i předpokládaný dopad na hodnoty TK jak u hypertoniků, tak i v běžné populaci. Týká se to zejména jedinců s vysokým normálním sTK 120–129 mm Hg, kdy je nově doporučeno zahájení nefarmakologické léčby. Doporučení třída I. Nefarmakologická léčba je indikována také ve stadiu 1 hypertenze (TK 130–139/80–89 mm Hg) u pacientů, kteří mají podle ACC/AHA kalkulátoru méně než 10% riziko KV příhody v příštích 10 letech. Třída I, úroveň důkazů B-R.

Farmakologická léčba Podobně je odvozena farmakologická léčba hypertenze. Zahájení léčby závisí na stanovených prahových hodnotách (stadium 1 nebo stadium 2) a na vypočteném 10letém KV riziku (podle ASCVD). Jak bylo uvedeno výše, u pacientů v sekundární prevenci a s vysokým KV rizikem (ASCVD 10 % a výše) je léčba doporučena již při hodnotách TK 130/80 mm Hg a výše (stadium 1). Třída I, úroveň důkazů A pro sTK, C-EO pro dTK. U ostatních osob ve stadiu 2 (TK 140/90 mm Hg a výše). Třída I, úroveň důkazů C-LD. Nově je ve stadiu 2 doporučeno zahájit léčbu dvojkombinací léků z rozdílných tříd. U hypertoniků s TK 160/100 mm Hg a výše je doporučeno zahájit léčbu ihned a zpočátku pečlivě monitorovat hodnoty TK. Kontrola TK by měla být provedena do 1 měsíce od zahájení léčby. Třída I, úroveň důkazů B-R (tab. 4). Cílové hodnoty TK jsou u pacientů ve vysokém KV riziku pod 130/80 mm Hg, třída I, úroveň důkazů sTK B-R, dTK C-EO. U ostatních hypertoniků je dosažení hodnoty pod 130/80 mm Hg vhodné. Třída IIb, úroveň důkazů sTK B-NR, dTK C-EO (tab. 3). Komentář

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 54– 59

k cílovým hodnotám byl uveden výše. Snad jenom malá poznámka. Dosažení cílových hodnot z mého pohledu je nutno brát velmi individuálně. Jistě bych zvažoval posilování medikace u staršího pacienta s prodělaným infarktem myokardu a neúplnou revaskularizací, pokud bude mít hodnotu TK 122/82 mm Hg, jak by vyplývalo z výše uvedených doporučení. Zde bude nutno klást velký důraz na správné zjištění hodnot TK (hodnoty naměřené v ambulanci lékaře se často až o 10 mm Hg liší od hodnot měřených v domácím prostředí). V úvahu by připadalo častější využití DMTK nebo AMTK, případně spolupráce s rodinným příslušníkem nebo lékárníkem při měření TK mezi běžnými klinickými kontrolami. Měření TK bude klást výrazně větší nároky na praktické lékaře, a to nejen časově, ale i ﬁnančně. Alespoň 10 min musí být v klidu před vyšetřením, následně 2–3× změření TK s odstupem 1 min a následně vypočtení průměru. Bude nutno také vyhodnotit případné hodnoty DMTK pacientem a dát je do korelace s TK zjištěným v ambulanci. Častější používání AMTK a nutnost intenziﬁkace léčby povedou k vyšším nákladům. K léčbě jsou doporučeny čtyři základní třídy antihypertenziv: thiazidová nebo thiazidům podobná diuretika (preferenčně chlorthalidon a indapamid), blokátory kalciových kanálů, inhibitory angiotenzin-konvertázy a sartany. Třída I, úroveň důkazů A. Betablokátory jsou doporučovány pouze u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s oběma typy srdečního selhání (SS). Zde se doporučení liší od našich. Není zcela jasný důvod. Autoři dokládají, že betablokátory nemají tak protektivní vliv na KV ani celkovou mor-

talitu jako ostatní antihypertenziva. Relativní riziko je o 10 % vyšší oproti thiazidům a jim podobným diuretikům u celkové mortality (95% CI 0,98–1,2) a o 20 % vyšší riziko (95% CI 0,98–1,4) u KV mortality. Vypočtené riziko o 20 % vyšší bylo označeno za hraniční. Z tohoto hlediska nejlépe mezi pěti základními skupinami léků vycházejí thiazidová a thiazidům podobná diuretika, nicméně rozdíly ve vlivu na celkovou mortalitu nebyly signiﬁkantní [1,9]. Významné rozdíly nebyly prokázány mezi různými populacemi (Afroameričané, Hispánci) ani u pohlaví a přidružených onemocnění (cukrovka). Autoři ale upozornili na to, že studie se lišily designem a deﬁnicí cílů. Zejména pro prokázání rozdílů mezi populacemi a u cukrovky nebyla data dostatečně robustní. Autoři hodnotili srovnávací studie mezi jednotlivými léky, vyloučili studie kontrolované placebem. Zde se ovšem mohly projevit nedostatky starších, dříve užívaných léků s prokázanými mortalitními daty z placebem kontrolovaných studií (atenolol, enalapril, losartan), které byly často užívány jako komparátory při srovnání novějších a starších léků. V současné době máme k dispozici modernější antihypertenziva s delším poločasem účinku a lepšími farmakologickými vlastnostmi. Američtí autoři doporučují zahájit léčbu hypertenze bez přidružených onemocnění thiazidovými a thiazidům podobnými diuretiky (chlorthalidon, indapamid). Já bych se spíše u této skupiny osob přikláněl k výběru lékové skupiny dle klinického charakteru hypertenze. U mladších osob s hyperkinetickou cirkulací a sklonem k sinusové tachykardii bych léčbu zahájil malou dávkou kardioselektivního betablokátoru, stejně tak u premenopauzál-

2017 ACC/ AHA High Blood Pressure Guideline

ních žen. Myslím, že není chybou zahájit léčbu blokátorem angiotenzin-konvertázy nebo sartanem. Diuretika (indapamid, chlothalidon) v malých dávkách bych ponechal v kombinacích nebo pro léčbu systolické hypertenze a u starších pacientů s rizikem SS. Mají vyšší riziko nežádoucích účinků a ortostatické hypotenze. Jedním z důvodů je i to, že u nás není k dispozici samotný chlorthalidon (který má oproti hydrochlorothiazidu delší poločas účinku a lepší mortalitní data).

Hypertenze a přidružená onemocnění Autoři doporučení dále rozebírají léčbu hypertenze a přidružených onemocnění. U všech doporučení je popsána třída a úroveň důkazů, zahájení léčby a cílové hodnoty TK (ICHS, SS, akutní a chronická léčba cévní mozkové příhody, krvácivé i ischemické, metabolický syndrom, cukrovka, chronická renální insuﬁcience, ischemická choroba dolních končetin, ﬁbrilace síní, onemocnění srdečních chlopní, onemocnění aorty). Jsou popsána přehledně na základě aktuálních výsledků klinických studií. Z prostorového hlediska je zde nelze všechny komentovat. Mírně se od základních doporučení liší zahájení nebo pokračování léčby po akutní cévní mozkové příhodě nebo tranzitorní ischemické atace. U pacientů dříve neléčených, kteří jsou 72 hod po příhodě stabilní a mají TK pod 140/90 mm Hg, není zahájení léčby podporováno klinickými daty. Třída IIb, úroveň důkazů C-LD. Pokud mají TK nad 140/90 mm Hg, je doporučeno zahájit léčbu (třída I, úroveň důkazů B-R) s cílem TK pod 130/80 mm Hg (třída IIb). U pacientů dříve hypertenzních je vhodné zahájit znovu léčbu (třída I, úroveň důkazů B-R) s cílem pod 140/90 mm Hg (třída IIb).

Léčba hypertenze v těhotenství V další kapitole je rozebírána léčba v těhotenství. Ženy, které mají hypertenzi a otěhotní, by měly být převedeny na léčbu methydopou, labetalolem nebo nifedipinem. Třída I, úroveň důkazů C-LD. V ČR máme k dispozici pouze methyldopu. V našich podmínkách jistě není chybou, pokud bude žena převedena na léčbu kardioselektivním betablokátorem nebo blokátorem kalciového kanálu typu dihdropyridinu (amlodipin).

Hypertenze u starších osob Hypertenzi u starších osob (65 let a starších) jsem již dříve zmiňoval. Zde budou asi určité

kontroverze. Autoři doporučují léčbu hypertenze s cílovým TK pod 130/80 mm Hg. Léčbu podmiňují dobrou kvalitou života a předpokládanou dobrou životní prognózou. Třída I, úroveň důkazů A. Přestože je třída i evidence vysoká, jistě bude v předepisujícím lékaři přetrvávat podvědomé nebezpečí vzniku ortostatické hypotenze, motání hlavy, zhoršení mentálních funkcí, možného pádu a závažnějšího poranění, zejména ve vyšších věkových kategoriích. Bude potřeba léčbu individuálně zvažovat, pacienty častěji kontrolovat a léky titrovat pomalu. U osob se závažnými komorbiditami, s krátkou životní prognózou, je doporučeno snížení TK pod 130/80 mm Hg pouze po pečlivém klinickém posouzení, zvážení rizika/přínosu léčby a podle preference pacienta. Třída IIA, úroveň důkazů C-EO. V doporučeních není uvedeno, jak postupovat u pacientů (a to nejen starších) se závažnou ICHS, ischemickou chorobou dolních končetin nebo významnou stenózou mozkových tepen, když není možný intervenční výkon. Budeme léčit/posilovat léčbu takového pacienta s TK 134/70 mm Hg nebo 122/82 mm Hg? Rozhodnutí jistě bude nadále individuální se zvážením přínosu a rizika léčby.

Hypertenzní emergence Dále je rozebírána léčba hypertenzní emergence. V případě aortální disekce je doporučeno snížit sTK v prvních hodinách pod 120 mm Hg, při eklampsii a feochromocytomové krizi pod 140 mm Hg. Třída I, úroveň důkazů C-EO. V ostatních případech snížit TK o 25 % v 1. hod, pak pod 160/100–110 mm Hg během 4–6 hod a normalizovat do 24–48 hod. Třída I, úroveň důkazů C-EO. V přehledné tabulce jsou uvedeny parenterální léky ke snížení TK dle přidruženého onemocnění s běžným dávkováním a komentářem ke každé indikaci. Před velkým chirurgickým výkonem není vhodné vysazovat betablokátory. Třída I, úroveň důkazů B-NR. Ostatní léky jsou užívány až do operace. Třída IIa, úroveň důkazů C-EO. V den operace je vhodné vysadit inhibitory angiotenzin-konvertázy a sartany. Třída IIb, úroveň důkazů B-NR. Při TK nad 180/110 mm Hg je doporučeno výkon odložit. Třída IIb, úroveň důkazů C-LD. Tato data jsou v konzistenci s našimi doporučeními. Není diskutován vliv nižších cílových hodnot TK v předoperační přípravě na peroperační a pooperační komplikace (bude častější hypotenze?).

Strategie ke zlepšení léčby a kontroly hypertenze Poslední velkou kapitolou je dobře propracovaná strategie ke zlepšení léčby a kontroly hypertenze. Postupuje od změny životního stylu přes strukturovanou týmově vedenou péči se zaváděním nových elektronických a informačních technologií až po finanční zabezpečení. Každý dospělý hypertonik by měl mít vypracován detailní plán péče se stanovením cílů léčby, ovlivnění přidružených onemocnění a kontrolou adherence. Vše na základě medicíny založené na důkazech. V doporučeních, ale i v reakcích na jejich zveřejnění, je rozebírán vliv posunutí arbitrární definice hypertenze na TK pod 130/80 mm Hg. Zvýší se prevalence hypertenze v populaci, bude nutno diagnostikovat a léčit větší množství pacientů, což bude mít dopad na zvýšení zdravotnických nákladů. U řady lidí dosud zdravých bude nově diagnostikována hypertenze nebo zvýšený TK. Posunutí definice hypertenze bude mít v USA za následek zvýšení prevalence hypertenze z 32 % podle JNC 7 (TK 140/90 mm Hg a vyšší) na 46 % podle nových doporučení (TK 130/80 mm Hg a vyšší). V absolutních počtech to bude 72 mil. oproti 101 mil. hypertoniků. Autoři však konstatují, že i když se zvýší prevalence hypertenze, 80 % osob bude léčeno (82 mil.) a 20 % bude doporučena nefarmakologická léčba s dalším vyšetřením za 3–6 měsíců s doporučením medikamentózní léčby, pokud nedosáhnou cíle. Nově léčeno tedy bude jen asi 2 % osob. Asi u 14 % osob bude nutno intenzifikovat léčbu z důvodu snížení cílových hodnot TK. Přesný dopad na celkové zdravotnické náklady nebyl publikován [10]. Přestože byla vydány teprve nedávno, jsou již nová doporučení podrobena kritickým komentářům, zejména z důvodů nejasných evidencí. Jednou z námitek je, že cílové hodnoty TK jsou ve velké většině podporovány daty z randomizovaných studií pacientů na medikamentózní léčbě. Doporučení se však ve velké míře vztahují také na populaci dosud neléčenou, kde není evidence tak průkazná. Další námitkou je, že ve studii SPRINT, která je jedním z podkladů pro snížení arbitrární hranice TK při léčbě, nebyl ambulantní TK měřen standardním způsobem. Navíc ve studii nebyli zahrnuti pacienti po cévní mozkové příhodě, s pokročilou ICHS a s cukrovkou. Ve studii také byla použita k výběru pacientů 15% hranice 10letého úmrtí z Framinghamské klasi-

www.kardiologickarevue.cz

2017 ACC/ AHA High Blood Pressure Guideline

fikace rizika. Cílový TK ve studii SPRINT v intenzivně léčené větvi byl pod 120/80 mm Hg, ale v nových doporučeních je cíl léčby odlišný, pod 130/80 mm Hg [2]. Podobně ve studii ACCORD byli diabetici v intenzivní skupině léčeni k sTK 120 mm Hg. Studie prokázala trend ke snížení KV mortality v intenzivně léčené skupině, ale hodnota p nebyla signifikantní [11]. Všechny intervenční hypertenzní studie měly stanovenu definici hypertenze 140 mm Hg a vyšší, cíl léčby byl ve většině studií pod 140 mm Hg. Arbitrární hranice by tedy na základě výsledků měla být stanovena na 140 mm Hg, nicméně ve většině doporučení je cíl pod 140 mm Hg.

Závěr Nová doporučení v USA zvýší prevalenci hypertenze, mírně zvýší počet léčených osob a zintenzivní léčbu jedinců s TK 130/80 mm Hg a vyšším. Většímu počtu osob doporučí zahájení nefarmakologické léčby a budou intenzivněji sledováni. Všechna tato opatření mohou mít preventivní dopad na snížení KV i celkové mortality. Doporučení zjednodušují klasiﬁkaci hypertenze, mají velmi dobře zpracovaná graﬁcká a tabulková data, všechna doporučení mají odkazy na medicínu založenou na důkazech. Kladou důraz na správnou techniku a přesnost měření TK, zavádějí nové technologie a strategii ke zlepšení léčby a kontroly hypertenze v populaci. Přinášejí také náměty k diskuzi. Není jasná evidence pro zahájení léčby u pacientů nad 60–65 roků, kteří mají dle ASCVD 10leté KV riziko 10 % a vyšší, nemají závažné komorbidity a mají TK 130–139/80–89 mm Hg. Hranice diastolické hypertenze (80 mm Hg) je stejná v kategorii pro vysoký normální tlak i pro hypertenzi stadia 1.

Není diskutováno potenciální nebezpečí snížení dTK pod 60 mm Hg u osob v sekundární prevenci s ICHS a cukrovkou. V doporučení není deﬁnice systolické hypertenze, která je velmi častá u starších osob. Není jasná evidence, proč by se nemohly podávat moderní kardioselektivní betablokátory jako léky první volby u hypertenze, například u mladších osob s adrenergní hyperreaktivitou. Není jasný ﬁnanční dopad na zvýšení nákladů na zdravotní péči a dopad na větší pracovní zatížení praktických lékařů. Nová doporučení jistě přinesou celou řadu dalších námětů k diskuzi a komentáře od předních specialistů na léčbu hypertenze. Bude zajímavé sledovat, jak budou koncipována budoucí Evropská doporučení pro léčbu hypertenze a jak budou reagovat na významné změny v doporučeních Amerických.

Literatura 1. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al. 2017 ACC/ /AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/N MA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065. 2. Wright JT jr, Williamson JD, Whelton PK et al. SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373(22): 2103–2116. doi: 10.1056/NEJMoa1511939. 3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34(28): 2159–2219. doi: 10.1093/eurheartj/eht15. 4. Widimský J, Filipovský J, Ceral J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH

2017. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2018; 7 (Suppl): 1–20. 5. Wilt TJ, Kansagare D, Qaseem A et al. Hypertension Limbo: balancing beneﬁts, harms, and patient preferences before we lower the bar on blood pressure. Ann Intern Med 2018. doi: 10.7326/M17-3293. 6. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Agespeciﬁc relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360(9349): 1903–1913. 7. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. Guidelines Committee. J Hypertens 2007; 25(6): 1105–1187. 8. ASCVD Risk Estimator Plus. Available at: http://tools.acc.org/ascvd-risk-estimator-plus/#!/calculate/estimate/. 9. Reboussin DM, Allen NB, Griswold ME et al. Systematic review for the 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2017; pii: S0735-1097(17)41517-8. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11. 004. 10. Muntner P, Carey MR, Gidding S et al. Potential US population impact of the 2017 American College Cardiology/American Heart Association high blood pressure guideline. Circulation 2018; 137(2): 109–118. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032582. 11. Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): 1575–1585. doi: 10.1056/NEJMoa1001286. Doručeno do redakce: 1. 12. 2017 Přijato po recenzi: 13. 12. 2017

MU Dr. Ivan Řiháček, Ph.D. www.fnusa.cz ivan.rihacek@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 54– 59

www.terapie.digital

Dapagliﬂozin a studie DECLARE – vstupní charakteristika J. Špinar Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Glifloziny SGLT2 – znamenají nový přístup k léčbě diabetes mellitus 2. typu. Mechanizmem účinku je vylučování nadbytečného cukru ledvinami. V roce 2015 byla ukončena první mortalitní studie s SGLT2 empagliflozinem – EMPA-REG OUTCOME, v roce 2017 byl publikován program CANVAS s canagliflozinem a další studie probíhají. Rozsáhlý program má právě dapagliflozin, kdy metaanalýzy menších studií ukázaly velmi pozitivní výsledky na snížení kardiovaskulárních příhod. V současnosti probíhá velká mezinárodní klinická studie s dapagliflozinem pod názvem DECLARE, jejíž plánované ukončení je na léto 2018. Na začátku roku 2018 byla publikována vstupní charakteristika nemocných v této studii. Studie zařadila 17 160 nemocných s diabetes mellitus 2. typu, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/den. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 let, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzeno kardiovaskulární onemocnění a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory. Klíčová slova glifloziny – dapagliflozin – DECLARE – vstupní charakteristika

Dapagliflozin and the DECLARE study – input characteristic Abstract Gliflozins – SGLT2 – mean a new approach to the treatment of type 2 diabetes mellitus. The mechanism of action is the excretion of excess sugar via the kidneys. In 2015, the first mortality study with SGLT2 empagliflozin – EMPA-REG OUTCOME was completed, in 2017 the CANVAS programme with canagliflozin were published and further studies are ongoing. An extensive programme has been launched with dapagliflozin, where meta-analyses of smaller studies have shown very positive results in reducing cardiovascular events. A large international clinical trial with dapagliflozin has been going on under the name DECLARE, scheduled to be completed in the summer of 2018. At the beginning of 2018, the initial characteristics of the patients enrolled in this study were published. The study included 17,160 patients with type 2 diabetes mellitus who were randomized to placebo or dapagliflozin at 10 mg/day. The mean age of the patients was 63.8 ± 6.8 years, mean duration of diabetes 11.8 ± 7.8 years, mean glycated haemoglobin 8.3% ± 1.2%. A total of 6,971 (40.6%) patients had confirmed cardiovascular disease and 10,189 (59.4%) had multiple risk factors. Key words gliflozines – dapagliflozin – DECLARE – input characteristic

Úvod Glifloziny (SGLT2 inhibitory) přinesly do léčby diabetes mellitus (DM) převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí. SGLT2 inhibitory neboli glifloziny mají za sebou zajímavou historii. V roce 1835 Petersen izoloval florizin z kůry jabloně, který byl používán především jako antimalarikum. Co se týče diabetu, naopak převládalo mínění, že by mohly glifloziny DM způsobovat, protože se v moči nemocných nalézal cukr, což mělo být známkou hyperglykemie. Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až 70 g glukózy močí za

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 61– 65

den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem [1]. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta a mnohdy i krevní tlak (TK). Nežádoucí účinky gliﬂozinů jsou předmětem diskuzí a velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Z dalších pozorovaných vedlejších účinků je prozatím nejasný vztah k amputacím dolních končetin. Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a okamžitě vyvolala nadšení, ale i řadu diskuzí [2,3]. Dlouhodobé multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů s DM 2. typu (DM2) s vysokým kardiovaskulárním (KV) ri-

zikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění a výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP) o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 %. Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání (SS) o 35 %. Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. V roce 2017 byly publikovány výsledky programu CANVAS s canagliflozinem, který zahrnul 10 142 nemocných s DM a vysokým KV rizikem [4]. Primární cíl (úmrtí z KV příčin, nefatální IM a nefatální CMP) byl

Dapagliﬂozin a studie DECLARE – vstupní charakteristika

17 160 pacientů DM2 (6,5 % ≤ HbA1c < 12 %), ≥ 40 let s KV onemocněním nebo ≥ 55 let (muži) nebo ≥ 60 let (ženy) s ≥ 1 KV rizikovým faktorem

DAPA 10 mg 1× denně 1:1 dvojitě slepá

placebo 1 × denně

přidání ke stávající KV a antidiabetické léčbě zvolené lékařem

primární parametry [15,16] složený parametr KV úmrtí, IM nebo CMP složený parametr KV úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání

~6 let [17] median follow-up: ~4,5 roku

trvání podle příhod: 1 390 příhod

screening

sekundární parametr [16] renální složený parametr úmrtí ze všech příčin

posouzení zaslepení [18] KV příhody malignity hepatální příhody potenciální příhody DKA

komise pro monitorování dat [18] periodické review bezpečnosti dvě plánovaná review účinnosti posouzení karcinomu močového měchýře každých osm případů

KV – kardiovaskulární, CMP – cévní mozková příhoda, DAPA – dapagliflozin, DKA – diabetiická ketoacidóza, HbA1c – glykovaný hemoglobin, IM – infarkt myokardu, DM2 – diabetes mellitus 2. typu Design studie [15,16] Obr. 1. DECLARE-TIMI 58 – multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná KV studie fáze 3. na placebu 31,5 a na aktivní léčbě 26,9 na 1 000 pacientských let (p < 0,001 pro noninferioritu; p = 0,02 pro superioritu). Canagliflozin zvýšil riziko amputací dolních končetin 6,3 vs. 3,4 na 1 000 pacientských let. Na začátku roku 2018 byla publikována vstupní charakteristika nemocných zařazených do studie DECLARE (Dapagliflozin effect on cardiovascular events – DECLARE-TIMI 58) s dapagliflozinem oproti placebu u nemocných s prokázaným KV onemocněním a/nebo vysokým KV rizikem (obr. 1) [5].

Základní charakteristika nemocných ve studii DECLARE Studie zařadila 17 160 nemocných s DM2, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliﬂozinem v dávce 10 mg/den. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 let, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzené KV onemocnění (tzv. CVD skupina – cardiovascular disease group) a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory (tzv. MRF skupina – multiple risc factor group) (tab. 1). Pacienti s KV onemocněním byli častěji muži (72,1 vs.

56,1 %) a měli podobnou délku trvání DM (12,0 vs. 11,7 let). Ve skupině s KV onemocněním byl častěji podáván metformin a sulfonylurea než ve skupině s rizikovými faktory, byl zde také častěji podáván inzulin (44,2 vs. 36,4 %) (obr. 2). Často byla podávána antihypertenziva, vysoké bylo především podávání betablokátorů v CVD skupině oproti MRF skupině (66,6 vs. 32,3 %). V CVD skupině bylo taktéž více antiagregační a antikoagulační terapie (aspirin 71,1 vs. 39,1 %, clopidogrel 24,7 vs. 1,5 %, warfarin 6,1 vs. 3,5 %). Předchozí IM, angioplastika nebo bypass byl hlášen u 20,9; 21,3 a 9,8 % z celé populace a u skupiny CVD u 51,4; 52,4 a 24,1% (tab. 2). Překvapivě minimální rozdíly byly v TK a hodnotách lipidů mezi oběma skupinami (tab. 3). Creatinová clearance (CrCl < 60 ml/min podle Cocrofta Goulta) byla vylučovacím kritériem, průměrná rychlost glomerulární ﬁltrace (eGFR) podle MDRD kalkulace byla 86,1 + 21,8 ml/min/1,73 m2.

Diskuze Dapagliﬂozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii potenciací

glykosurie. Účinkuje tedy nezávisle na funkci β buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliﬂozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a TK. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliﬂozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby. Je všeobecně přijímáno, že dobrá kontrola glykemie je spojena se snížením mikrovaskulárních komplikací, mnohem méně je ale popisována korelace s makrovaskulárními komplikacemi [6]. Právě objev skupiny SGLT2 inhibitorů, případně GLP-1 receptorových agonistů, které snižují i makrovaskulární komplikace, vyvolává v léčbě DM velké naděje. Tyto naděje poprvé přinesly výsledky studie

www.kardiologickarevue.cz

Dapagliﬂozin a studie DECLARE – vstupní charakteristika

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 61– 65

metformin

inzulin

sulfonylurea

DPP-4 inhibitor

4,1 4,3

4,2

16 ,0 15 ,4 16 ,4

43 ,2

38 ,0

36 ,4

41 ,1

74 ,6 81 ,2

78 ,5

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

39 ,6 44 ,2

pacienti (%)

antidiabetika

GLP-1 RA

ACEI/ARB betablokátory

diuretika

blokátory Ca kanálu

AMR

6,0

5,8 5,5

2,4

4,2 6,7

33 ,7

38 ,6 39 ,1 38 ,2

32 ,3

33 ,1 32 ,1

66 ,6

77 ,1 77 ,7 76 ,7

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

46 ,2

pacienti (%)

antihypertenziva

ostatní

71 ,1

kys. acetylsalicylová

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

,3 71

clopidogrel

3,5

6,1

4,5

1,5

10 ,9

24 ,7

39 ,1

80 70 60 50 40 30 20 10 0

52 ,1

pacienti (%)

protidestičková léčba a antikoagulancia

pacienti (%)

EMPA-REG OUTCOME [2], kde hlavní cíl KV úmrtí, IM a CMP byl snížen o 38 % relativního rizika. Studie CANVAS pak toto potvrdily 14% snížením rizika [4]. V obou studiích bylo riziko snížení hospitalizací pro SS, a to o 35 %, resp. 33 %. Studie DECLARE si stanovila kompozitní cíl, a to jak úmrtí, tak hospitalizace pro SS. Studie DECLARE si stanovila taktéž bezpečnostní cíle, tak aby byly zodpovězeny některé otázky vyvolané výsledky studií EMPA-REG a CANVAS, především otázku na amputace dolních končetin [2,4]. Základní hypotéza studie DECLARE je, že zlepšení metabolických parametrů, a to jak snížení glykemie, tak snížení TK a hmotnosti, povede ke zlepšení (snížení) KV cílů, a to jak u populace s již známým KV onemocněním (CVD), tak u populace s „pouze“ rizikovými faktory (MRF) [7–10]. Proto bylo zařazeno 59,4 % pacientů bez prokázaného KV onemocnění, což odlišuje tuto studii od předchozích. Studie EMPA-REG zařadila pouze nemocné s prokázaným KV onemocněním a program CANVAS měl 3 486 (34,4 %) osob s pouze vícečetnými rizikovými faktory, ale bez prokázaného KV onemocnění. Délka sledování ve studii EMPA-REG byla 3,1 let, v programu CANVAS 2,4 let. Ve studii DECLARE se očekává, že by to mohlo být kolem 4 let, což by mělo ještě více zdůraznit význam kontroly rizikových faktorů jako glykemie, TK a hmotnost na KV nemocnost i úmrtnost. Toto delší sledování umožní i lepší posouzení možnosti dalšího popisovaného nežádoucího účinku, a to výskytu karcinomu močových cest. Výhodou studie DECLARE je i velmi rychlý nábor pacientů umožněný velkým počtem center a zemí účastnících se studie, kdy dlouhý nábor jako třeba v programu CANVAS je pak ovlivněn i měnící se doprovodnou terapií [2,11]. Studie DECLARE má velké množství nemocných užívajících statiny, antiagregační či antikoagulační léčbu, ACE inhibitory či sartany a betablokátory, tedy vysoce kvalitní KV léčbu v primární či sekundární prevenci [12]. Je pochopitelné, že je rozdíl v užívání těchto léků mezi primární a sekundární prevencí i ve studii DECLARE. Dík velkému vzorku sledované populace bude ale možné udělat i subanalýzy. Rozdíly jsou samozřejmě i v preskripci dalších antidiabetik a inzulinu, které jsou pravděpodobně závislé i na délce trvání DM. Rozdíly se předpokládají i v hodnocení renálních funkcí, kdy studie DECLARE má menší postižení ledvin než předchozí dvě studie. Před-

antagonista vit K

hypolipidemika

,2 82 ,7 63

8, 3

statiny celek (n = 17 160)

8, 3

8,4

4,6

ﬁbráty KVO (n = 6 971)

6,9

3,1

ezetimib

8,9

7,4

6,3

ostatní

KVRF (n = 10 189)

ACEI – inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, ARB – blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (sartany), DPP-4 – dipeptidyl peptidáza-4, KVO – kardiovaskulární onenmocnění, GLP-1 RA – agonista receptoru pro glucagon-like peptide-1, KVRF – KV rizikové faktory, AMR – antagonista mineralokortikoidního receptoru

Obr. 2. DECLARE-TIMI 58 – léčba při zařazení do studie. Upraveno dle [5,15,16].

Dapagliﬂozin a studie DECLARE – vstupní charakteristika

Tab. 1. DECLARE-TIMI 58 – základní charakteristiky. Upraveno dle [5,15,16]. Celkově (n = 17 160)

KVO (n = 6 971)

KRF (n = 10 189)

10 738 (62,6)

5 023 (72,1)

5 715 (56,1)

63,8 (6,8)

62,5 (8,1)

64,7 (5,6)

BMI, kg/m , průměr (SD)

32,1 (6,0)

32,0 (6,0)

HbA1c, %, průměr (SD)

8,29 (1,2)

8,33 (1,2)

8,26 (1,2)

LDL-c >130 mg/dl za posledních 12 měsíců

3 174 (18,5)

1 110 (15,9)

2 064 (20,3)

hypertenze

15 343 (89,4)

6 116 (87,7)

9 227 (90,6)

kouření

2 488 (14,5)

1 031 (14,8)

1 457 (14,3)

angina pectoris

2 802 (16,3)

2 121 (30,4)

681 (6,7)

srdeční selhání

1 698 (9,9)

1 133 (16,3)

565 (5,5)

ﬁbrilace/ﬂutter síní

1 110 (6,5)

599 (8,6)

511 (5,0)

infarkt myokardu

3 580 (20,9)

3 580 (51,3)

0 (0)

perkutánní koronární intervence

3 655 (21,3)

3 655 (52,4)

0 (0)

aortokoronární bypass

1 678 (9,8)

1 678 (24,1)

0 (0)

2 131 (12,4)

922 (13,2)

1 209 (11,9)

587 (3,4)

279 (4,0)

308 (3,0)

1 393 (8,1)

620 (8,9)

773 (7,6)

pohlaví, muži, n (%) věk, roky, průměr (SD) 2

KV rizikové faktory, n (%)

kardiovaskulární historie, n (%)

investigátorem reportované mikrovaskulární komplikace v anamnéze, n (%) retinopatie laserová léčba retiny nefropatie

BMI – body mass index, KVO – prokázané kardiovaskulární onemocnění, HbA1c – glykovaný hemoglobin, LDL-c – low-density lipoprotein cholesterol, KRF – kardiovaskulární rizikové faktory, SD – standardní odchylka

Tab. 2. DECLARE-TIMI 58 – kardiovaskulární onemocnění. Upraveno dle [5,15,16]. n

% z celku % z KVO (n = 17 160) (n = 6 971)

kardiovaskulární onemocnění infarkt myokardu

3 580

20,9

51,3

perkutánní koronární intervence

3 655

21,3

52,4

aortokoronární bypass

1 678

9,8

24,1

koronární stenóza > 50 % ve ≥ 2 koronárních arterií, přes PCI

2 119

12,3

30,4

předchozí cerebrovaskulární onemocnění a onemocnění karotid cévní mozková příhoda

1 107

6,5

15,9

stenóza karotidy

120

0,7

1,7

karotidní endartektomie

136

0,8

1 025

14,7

271

1,6

3,9

onemocnění periferních tepen obstrukce periferních tepen stent periferních tepen chirurgická periferní revaskularizace

215

1,3

3,1

netraumatická amputace dolní končetiny

105

0,6

1,5

současné příznaky přerušované klaudikace

933

5,4

13,4

KVO – kardiovaskulární onemocnění, PCI – perkutánní koronární intervence

pokládá se, že bude potvrzen renální efekt SGLT2 inhibitorů [13,14].

Závěr Studie DECLARE-TIMI 58 je velkou klinickou studií zahrnující velké počty nemocných jak s potvrzeným KV onemocněním, tak s rizikovými faktory. Tato rozsáhlost studie umožní subanalýzy s významnými klinickými důsledky, včetně důležité informace u nemocných s rizikovými faktory, ale zatím bez prokazatelného KV onemocnění. Studie popíše nejen KV výstupy, ale i renální bezpečnost. Studie by měla mít zásadní význam pro budoucí doporučení léčby nemocných s DM2. Hlavní výhody studie DECLARE jsou:  DECLARE-TIMI 58 je velká multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s robustním designem,  má nejvíce zařazených pacientů s SGLT2 inhibitory z KV studií – 17 160 pacientů,  široká populace pacientů zahrnuje pacienty s rizikovými faktory (60 %) nebo s KV onemocněním v anamnéze (40 %),

www.kardiologickarevue.cz

Dapagliﬂozin a studie DECLARE – vstupní charakteristika

Tab. 3. DECLARE-TIMI 58 – laboratorní hodnoty. Upraveno dle [5,15,16]. Celkově (n = 17 160)

KVO (n = 6 971)

KRF (n = 10 189)

systolický TK, mm Hg, průměr (SD)

135,0 (15,5)

134,0 (15,9)

135,6 (15,1)

diastolický TK, mm Hg, průměr (SD)

78,0 (9,1)

77,4 (9,35)

78,4 (8,9)

puls, úder/min, průměr (SD)

73,0 (10,6)

71,5 (10,6)

74,1 (10,5)

celkový cholesterol, mg/dl, průměr (SD)

4,4 (1,2)

4,2 (1,2)

4,5 (1,1)

LDL-c, mg/dl, průměr (SD)

2,3 (0,9)

2,1 (0,9)

2,4 (0,9)

HDL-c, mg/dl, průměr (SD)

1,2 (0,3)

1,3 (0,3)

triglyceridy, mg/dl, průměr (SD)

2,0 (1,5)

2,1 (1,7)

2,0 (1,4)

86,1 (21,8) 84,0 (71,0; 99,0)

84,9 (22,3) 83,0 (69,0; 98,0)

87,0 (21,4) 85,0 (72,0; 100,0)

1 566 (9,1)

762 (10,9)

804 (7,9)

8 739 (50,9)

3 584 (51,4)

5 155 (50,6)

eGFR, ml/min/1,73 m , průměr (SD) medián (Q1; Q3) eGFR, n (%) < 60 ml/min/1,73 m2 2

≥ 60 – < 90 ml/min/1,73 m 2

6 855 (39,9)

2 626 (37,7)

4 229 (41,5)

13,1 (6,0; 43,6)

15,0 (6,3; 55,1)

12,1 (5,9; 36,3)

< 30 mg/g

11 652 (67,9)

4 452 (63,9)

7 200 (70,7)

30 – ≤ 300 mg/g

4 023 (23,4)

1 784 (25,6)

2 239 (22,0)

> 300 mg/g

1 169 (6,8)

576 (8,3)

593 (5,8)

≥ 90 ml/min/1,73 m

poměr albumin : kreatinin, medián (Q1; Q3) poměr albumin : kreatinin, n (%)

KVO – kardiovaskulární onemocnění, KRF – kardiovaskulární rizikové faktory, TK – krevní tlak, eGFR – receptor epidermálního růstového faktoru, LDL-c – low-density lipoprotein cholesterol, LDL-h – high-density lipoprotein cholesterol



rozmanitost zařazené populace posílí externí validitu a aplikovatelnost výsledků studie, očekávaný medián sledování je dlouhý, odhaduje se 4,5 roku.

Za mírnou nevýhodu studie se považuje delší dokončení studie kvůli designu a počtu zařazených pacientů, které vyžadují větší počet nahromaděných příhod.

Literatura 1. Prázný M, Šoupal J. Postavení nových antidiabetik v klinické praxi: SGLT2 vs DPP4 inhibitory. Vnitř Lék 2015; 61(4): 291–294. 2. Zinman B, Wanner CH, Lachin JM et al. The EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliﬂozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. 3. Kvapil M. EMPA REG OUTCOME. Důkaz, že populace pacientů s diabetem se mění. Remedia 2016; 26: 67–72. 4. Neal B, Perkovic P, Mahaﬀey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. NEJM 2017; 377(7): 644–657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 5. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP et al. DECLARE-TIMI 58: participants baseline charcteristics. Diabetes Obes Metab 2018. doi: 10.1111/dom.13217. 6. Bergenstal RM, Bailey CJ, Kendall DM. Type 2 diabetes: assessing the relative risks and be-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 61– 65

nefits of glucose-lower ing medications. Am J Med 2010; 123(4): 374.e 9–18. doi: 10.1016/j. amjmed.2009.07.017. 7. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG outcome trial: a "thrifty substrate" hypothesis. Diabetes Care 2016; 39(7): 1108–1114. doi: 10.2337/dc16-0330. 8. Mudaliar S, Alloju S, Henry RR. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME study? A unifying hypothesis. Diabetes Care 2016; 39(7): 1115–1122. doi: 10.2337/dc16-0542. 9. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia 2017; 60(2): 215–225. doi: 10.1007/s00125-016-4157-3. 10. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016; 134(10): 752–772. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887. 11. Fletcher B, Gheorghe A, Moore D et al. Improving the recruitment activity of clinicians in randomised controlled trials: a systematic review. BMJ Open 2012; 2(1): e000496. doi: 10.1136/bmjopen-2011-000496. 12. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with

the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37(29): 2315–2381. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106. 13. Wu JH, Foote C, Blomster J et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4(5): 411–419. doi: 10.1016/S2213-8587(16)000 52-8. 14. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 323–334. doi: 10.1056/NEJMoa1515920. 15. Raz I et al. Poster 1245-P. 77th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. San Diego, CA, 2017. 16. Raz I et al. Poster 1129. 53rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Lisabon, Portugal, 2017. 17. Study NCT01730534. ClinicalTrials.gov website. Accessed December 2017. 18. In House Data, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. CSP D1693C00001; H1 2017 results. Published 2017. Doručeno do redakce: 2. 2. 2018 Přijato po recenzi: 13. 2. 2018 prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

Přehled echokardiograﬁckých parametrů v diagnostice srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory M. Špinarová1, J. Meluzín1,2, L. Špinarová1 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory je prakticky stejně časté a závažné onemocnění jako srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory. Neinvazivní diagnostika tohoto stavu se opírá především o echokardiografické vyšetření. V současné době však neexistuje takový echokardiografický parametr, který by umožňoval jednoduché posouzení diastolické funkce. K přesnému stanovení diagnózy je nutné provést komplexní echokardiografické vyšetření k prokázání přítomnosti strukturálního postižení myokardu a/nebo funkčních změn srdce. K tomuto posouzení se používají strukturální parametry, pulzní dopplerovská analýza transmitrálního plnění levé komory a toků v plicních žilách a stanovení diastolických rychlostí pohybu myokardu a mitrálního anulu tkáňovou dopplerovskou echokardiografií. Své místo v diagnostice diastolické dysfunkce již má i speckle tracking echokardiografie a hodnocení stupně deformace myokardu. Mnoho dalších parametrů je pak předmětem rozsáhlého klinického výzkumu. Klíčová slova srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí – diastolická dysfunkce – echokardiografie

Overview of echocardiographic parameters in the diagnostics of heart failure with preserved ejection fraction of the left ventricle Abstract Heart failure with preserved ejection fraction occurs almost with the same frequency and severity as heart failure with reduced ejection fraction. Echocardiography is the most useful non-invasive diagnostic test in the evaluation of this condition. However, no single parameter that would allow a simple assessment of the diastolic function has been discovered yet. For an accurate diagnosis, a complex echocardiographic examination must be performed to demonstrate the presence of structural and/or functional cardiac abnormalities. Structural parameters, determinants of transmitral and pulmonary venous ﬂow velocity by pulse Doppler, and mitral annular velocity by tissue Doppler, are used to make this assessment. Also speckle tracking echocardiography and an evaluation of myocardial deformity are becoming part of an integrated approach to the assessment of diastolic function. Many other parameters are the subject of extensive clinical research. Key words heart failure with preserved ejection fraction – diastolic dysfunction – echocardiography

Úvod Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory (heart failure with preserved ejection ﬁction – HFpEF) je závažným klinickým a epidemiologickým stavem. Prevalence v evropské populaci je asi 1,3 % a incidence roste každým rokem. Celkově představují pacienti s HFpEF 22–73 % ze všech pacientů s chronickým srdečním selháním (CHSS). Oproti pacientům se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) jsou pacienti s HFpEF průměrně starší, převážně se jedná o ženy, častěji trpí arteriální hypertenzí a ﬁbrilací síní (FS), zatímco infarkt myokardu (IM) se v jejich

anamnéze vyskytuje zřídka. Ačkoli je celková mortalita pacientů s HFpEF o něco nižší než u pacientů s HFrEF, je jejich prognóza stále velmi špatná, diagnostika i léčba velmi náročná a celkově toto onemocnění představuje důležitý medicínský, ekonomický a sociální problém [1–3].

Patofyziologie Patofyziologické mechanizmy u HFpEF na rozdíl od HFrEF dosud nejsou jednoznačně objasněny [4]. Základním mechanizmem je především porucha hemodynamiky v důsledku poruchy relaxace a/nebo zvýšené tuhosti stěny levé komory (LK) srdeční. Dů-

sledkem těchto změn je progrese remodelace myokardu často provázená intersticiální ﬁbrózou [5]. Další příčinou může být hypertrofie kardiomyocytů jako kompenzační mechanizmus při zvýšeném napětí stěny komory, sama o sobě však k rozvoji nemoci nestačí [6,7]. Méně často je příčinou konstrikce myokardu nebo některé tachyartymie [8]. Hlavní rizikové faktory pro vznik HFpEF představují vyšší věk, ženské pohlaví, arteriální hypertenze, FS a diabetes mellitus (DM) [9]. Všechny tyto patofyziologické změny vedou k rozvoji poruchy diastolické funkce LK srdeční (diastolická dysfunkce – DD), proto toto onemocnění bylo označováno jako diastolické SS.

www.kardiologickarevue.cz

Přehled echokardiograﬁckých parametrů v diagnostice srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory

Od tohoto pojmu se však upustilo, jelikož i pacienti s DD mohou mít poruchu longitudinální systolické funkce LK při normální ejekční frakci (EF) [10,11].

Strukturální parametry Strukturální změny myokardu spojené s poruchou diastolické funkce představují nález hypertrofie stěny LK a/nebo zvětšený objem levé síně.

Diagnostika Dle doporučení ESC z roku 2016 je SS definováno jako klinický syndrom s typickými syndromy (např. dušnost, únava a další), jež mohou být doprovázeny známkami (např. zvýšená náplň krčních žil, chrůpky na plicích, hepatojugulární reflex, otoky kolem kotníků a další). Pro diagnostiku HFpEF musí být splněna následující 4 kritéria [1]:  přítomnost symptomů a/nebo příznaků srdeční slabosti,  zachovalá EF LK ≥ 50 %,  zvýšené hodnoty natriuretických peptidů (BNP > 35 pg/ml nebo NT-proBNP > 125 pg/ml),  alespoň jedno ze 2 kritérií:  významné strukturální onemocnění srdce (hypertrofie LK a/nebo zvětšení levé síně),  diastolická dysfunkce. Neinvazivní diagnostika tohoto stavu tedy zahrnuje podrobné odebrání anamnézy, fyzikální vyšetření, laboratorní vyšetření krve včetně stanovení hladiny natriuretických peptidů, RTG srdce a plic, EKG a echokardiografii [1–3]. Právě echokardiografické vyšetření se stává zlatým standardem ke stanovení správné diagnózy. Umožňuje nejlépe prokázat a kvantifikovat poruchu funkce LK i PK, strukturální i hemodynamické změny a mnoho dalších důležitých parametrů. Stanovení DD je však stále problematické, jelikož dosud neexistuje takový jednoduchý parametr, jaký představuje EF pro posouzení funkce systolické [4].

Echokardiografické parametry Echokardiografickými parametry u HFpEF se zabývala studie CARRY-IN-HFpEF [12]. K přesnému stanovení diagnózy dle doporučení ESC 2016 je nutné prokázat přítomnost strukturálního postižení myokardu a/nebo funkčních změn srdce jako základní příčiny HFpEF [1–3]. K vyhodnocení diastolické funkce pomocí echokardiografických parametrů se používá především pulzní dopplerovská analýza transmitrálního plnění LK a toků v plicních žilách a stanovení diastolických rychlostí pohybu myokardu a mitrálního anulu tkáňovou dopplerovskou echokardiografií [3].

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 66– 70

Left ventricle mass index, relative wall thickness Left ventricle mass index (LVMi) je index hmotnosti LK a umožňuje stanovit její hypertrofii. Vychází z geometrických modelů, jejichž platnost byla ověřena srovnáváním s anatomicko-patologickými měřeními [13]. K hodnocení lze použít zobrazení 2D, M mode nebo 3D echokardiografii. Všechny modely představují určité zjednodušení skutečnosti. Poslední verze společných doporučení Americké společnosti pro echokardiografii a Evropské kardiologické společnosti z roku 2015 využívá k posouzení LVMi pouze 2D zobrazení v parasternální projekci dlouhé osy v enddiastole, kde stanovuje enddiastolický rozměr LK (left ventricular end diastolic diameter – LVEDD), diastolický rozměr interventrikulárního septa (interventricular septal end diastole – IVSd) a diastolický rozměr zadní stěny LK (posterior wall thickness – PWd) [14]. K výpočtu se používá formule dle Devereuxe, kterou většinou vyhodnotí přístroj automaticky [15]. Získaná hodnota je dále indexována na povrch těla. Za hypertrofii LK jsou považovány hodnoty ≥ 115 g/m2 pro muže a ≥ 95 g/m2 pro ženy [14]. LV mass (g) = 0,8 × {1,04 × [(LVEDD + IVSd + PWd)3 – (LVEDD) 3]} + 0,6 Pomocí zobrazovacích technik lze popsat několik typů strukturální remodelace s odlišným prognostickým významem. Ke stratifikaci je využíváno hodnocení celkové hmotnosti LK, jejího objemu a relativní tloušťky myokardu (relative wall thickness – RWT). Jsou-li splněna kritéria pro hypertrofii, pak hodnoty RWT > 0,42 svědčí pro hypertrofii koncentrickou a hodnoty RWT < 0,42 pro hypertrofii excentrickou [16]. 2 × Wd — — — — — RWT = — LVEDD

Left atrial volume index Dalším strukturálním parametrem je velikost levé síně (left atrial volume index – LAVi), která je hodnocena jejím objemem, a především indexovaná podoba objemu na plochu

těla. Objem levé síně se standardně stanovuje pomocí 2D zobrazení v projekci od hrotu v end systole komor, kdy má síň maximální velikost. Stanovení objemu se poté provádí výpočtem ploch levé síně z projekcí na sebe kolmých (A1 a A2) a délky L, což je kolmá vzdálenost od středu roviny mitrálního anulu k horní části levé síně. Výsledek je vztažen na celkový povrch těla. Výpočet většinou provádí přístroj automaticky. Za patologickou hodnotu se považuje LAVi > 34 ml/m2 [16]. 8 A1 × A2 LA volume (ml) = — — ×— — — — — — 3π L

Pulzní dopplerovská analýza Při této analýze hodnotíme průtok mitrální chlopní v době diastoly komory a průtok plicními žilami pulzním Dopplerem. Tyto parametry nám dávají první informaci o možném zvýšeném plnicím tlaku LK (obr. 1.)

Vlna E, vlna A, decelerační čas, izovolumická relaxační perioda Základní parametry transmitrálního toku z pulzní dopplerovské analýzy jsou: vrcholová rychlost plnění LK v časné diastole (vlna E), vrcholová rychlost plnění LK při síňovém stahu (vlna A) a decelerační čas (DT). Vlna E odpovídá tlakovému gradientu mezi levou síní a komorou. Vlna A představuje pozdní diastolické plnění vyvolané kontrakcí levé síně. Je přítomná pouze při sinusovém rytmu. DT je časový interval mezi vrcholem a ukončením toku při diastolickém plnění LK [17]. Cenné je i stanovení izovolumické relaxační periody (IVRT), kterou změříme jako dobu mezi koncem aortálního toku v systole a začátkem časného diastolického plnění. IVRT lze takto získat z čtyřdutinové apikální projekce umístěním vzorkovacího objemu do výtokového traktu LK blíže k přednímu cípu mitrální chlopně [18]. Za normálního stavu dosahuje vlna A značně nižší rychlosti, takže poměr E/A je větší než 1,0, DT nepřesahuje 220 ms, IVRT nepřesahuje 100 ms. Typy diastolické dysfunkce hodnocené pomocí parametrů E, A, DT a IVRT ukazuje tab. 1. Z tabulky je patrné, že při progresi diastolické dysfunkce LK jednotlivé parametry prodělávají nelineární průběh, a proto sami o sobě k posouzení diastolické funkce nestačí. Dopplerovské parametry transmitrálního plnění LK jsou navíc ovlivněny celou řadou faktorů, které interpretaci jejich hodnot ještě ztěžují, jako jsou afterload

Přehled echokardiograﬁckých parametrů v diagnostice srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory

Obr. 1. Pulzní dopplerovská analýza průtoku mitrální chlopní, fyziologický nález. a preload, tepový objem, srdeční frekvence a další [18].

Vlna S, vlna D, doba trvání reverzního toku A Především II. stupeň diastolické dysfunkce označovaný jako pseudonormalizace je od normálního plnění LK pomocí základních parametrů transmitrálního plnění těžko odlišitelný. K přesnější diagnóze pomáhá analýza průtoku plicními žilami. K vyšetření se používá pravá plicní žíla a vzorkovací objem se umísťuje asi 0,5 cm před jejím vyústěním do levé síně. Měříme rychlost dopředného toku v systole (vlna S) a diastole (vlna D) a dobu trvání reverzního toku v době síňové kontrakce (Ard). Trvání reverzní vlny Ard plicními žilami je u pacientů s diastolickou dysfunkcí delší, než je trvání dopředné vlny A transmitrálního průtoku, za citlivý znak zhoršené distenzibility se považuje rozdíl > 30 ms [1–3].

Obr. 2. Záznam pohybu mitrálního anulu tkáňovou dopplerovskou echokardiografií, fyziologický nález.

Tab. 1. Hodnocení diastolické dysfunkce pomocí pulzní Dopplerovské echokardiografie. Porucha diastolické funkce

I. stupeň – porucha relaxace

Poměr E/A

Grafické znázornění

E/A < 1

II. stupeň – pseudoE/A = 1–2 normalizace

Decelerační čas (DT)

Izovolumická relaxační periody (IVRT)

DT > 220 ms

IVRT > 110 ms

DT IVRT = 140–220 ms < 60–100 ms

Tkáňová dopplerovská analýza Tkáňová dopplerovská echokardiografie využívá měření longitudinálně orientovaných rychlostí pohybu mitrálního anulu, který odráží rychlost podélného prodlužování a zkracování vláken myokardu. Získané parametry jsou méně ovlivněny preloadem než dopplerovské parametry plnění LK. Měření analogických parametrů na trikuspidálním anulu umožní neinvazivně hodnotit a kvantiﬁkovat i funkci PK [1,2].

Vlna e’, vlna a’, vlna s’, E/e’ Tyto parametry získáme tkáňovým dopplerovským zobrazením pohybu septa a laterální strany mitrálního anulu v čtyřdutinové api-

III. stupeň – restrikční plnění

E/A > 2

kální projekci. Jedná se o vrcholnou rychlost pohybu mitrálního anulu v systole (vlna s’), v časné (vlna e’) a pozdní (vlna a’) diastole. Vlna e’ je považována za měřítko relaxace komory. V praxi používáme poměr E/e’, který dobře koreluje s hodnotami tlaku v zaklínění (pulmonary artery wedge pressure – PCWP) získanými invazivními metodami, a odráží tak

DT < 140 ms

IVRT < 60 ms

hodnoty plnicího tlaku LK [18]. Pro přesnější měření je výhodné použít průměrnou e’ rychlost získanou ze septa a boční stěny mitrálního anulu, vzhledem k tomu, že septální e' je obvykle nižší než laterální e’. Poměr E/e’ < 8 je spojen s normálním tlakem v zaklínění (PCWP < 15 mm Hg), zatímco poměr E/e’ > 13 je spojen se zvýšeným tlakem v za-

www.kardiologickarevue.cz

Přehled echokardiograﬁckých parametrů v diagnostice srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory

Tab. 2. Přehled nejdůležitějších echokardiografických parametrů v diagnostice HFpEF [1]. Parametr

Popis

Hodnoty přispívající k diagnostice HFpEF

index hmotnosti LK

≥ 115 g/m2 pro muže ≥ 95 g/m2 pro ženy

index objemu levé síně

> 34 ml/m2

poměr rychlostí transmitrálního toku

porucha relaxace < 1 pseudonormalizace 1–2 restrikční plnění > 2

decelerační čas

porucha relaxace > 220 pseudonormalizace 140–220 restrikční plnění < 140

izovolumická relaxační perioda

porucha relaxace > 110 pseudonormalizace 60–100 restrikční plnění < 60

LV mass index (g/m2) LAVi (ml/m2) E/A

DT (ms)

IVRT (ms)

rozdíl trvání reverzního toku plicními žilami a trvání vlny A transmitrálního plnění

> 30 ms

Septální e´

rychlost pohybu mitráního anulu měřená na septu

< 0,08 m/s

Laterální e´

rychlost pohybu mitráního anulu měřená na laterální stěně

< 0,10 m/s

korelace s PCWR

≥ 13

Ard – Ad

E/e´

(e’ lateral + e’ septal) — — — — — — — — — — — — — — — — e’ = — 2

PCPW = 1,24 × (E/e’) + 1,9

Speckle tracking echokardiografie V hodnocení diastolické dysfunkce mohou být velmi užitečné i informace o stupni deformace myokardu (strain – ε) a rychlosti deformace (strain rate – ε’). K jejich získání můžeme využít tkáňovou dopplerovskou echokardiografii nebo speckle tracking echokardiografii. Princip této metody je identifikace velmi specifických ultrazvukových skvrn (speckle), které vznikají na základě detekce vektorů rychlosti jednotlivých částí myokardu a interference ultrazvukových vln. Tyto obrazce jsou jedinečné pro každou oblast. Vzájemná změna pozice těchto skvrn (ΔL) umožňuje pomocí speciálního software určit hodnotu strain a strain rate v určitém časovém intervalu (Δt). Pomocí speckle tracking echokardiografie tak lze získat současně informaci o longitudinální, radiální

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 66– 70

Diastolic wall strain of posterior wall Diastolic wall strain of posterior wall (DWS PW) je parametr, který vychází z předpokladu, že diastolická dysfunkce je dána sníženou schopností ztenčování stěn LK v diastole, což určuje odolnost myokardu proti deformaci, a tím odráží tuhost stěny LK. DWS PW lze tedy získat změřením tloušťky zadní stěny v enddiastole (PWd) a end systole (PWs). Byly již publikovány práce, které prokázaly výrazně nižší hodnoty DWS PW u pacientů s HFpEF [24–26]. PWs – PWd — — — — — — — — — DWS PW = — PWd

Vortex formation time

HFpEF – srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí, LK – levá komora, PCWR – klínový tlak plicních kapilár klínění (PCWP > 15 mm Hg) a využívá se v diagnostice HFpEF. Mezi 8 a 13 se nachází šedá zóna s překrývající se hodnotou plnicích tlaků (obr. 2) [1,2,19].

PW) a vortex formation time (VFT) a mnohé další.

a cirkumferenciální funkci myokardu [20,21]. Strain rate se již používá k hodnocení globální a regionální systolické funkce, byly však publikovány práce, které ukazují korelaci těchto parametrů se zvýšeným PCWR, a tím poruchou diastolické funkce [22,23]. ΔL L – L0 — —— = — — ε=— L0 L0 ΔL ΔL — ) (— —) (— Δt L0 ΔV Δε —=— — —— = — ——— = — — ε’ = — Δt Δt L0 L0

Nové parametry ve výzkumu Jak vyplývá z předešlého textu, je neinvazivní diagnostika HFpEF stále poměrně složitá a k hodnocení diastolické dysfunkce neinvazivními metodami je třeba stanovit více parametrů, které je nutné dát do správných souvislostí a hodnotit komplexně. Proto je předmětem rozsáhlého klinického výzkumu snaha najít takový parametr, který by umožnil jednoduše posoudit diastolickou funkci, jako je např. EF k posouzení funkce systolické. Parametry, které se jeví jako nadějné, jsou např. diastolic wall strain of posterior wall (DWS

Vortex formation time (VFT) je parametr, který vychází z předpokladu tvorby rotačního proudu krve během transmitráního toku v časné diastole. Optimální formace transmitrálního víru ovlivňuje jednotlivé objemové a energetické parametry toku, a tím efektivitu cirkulace. Dosažení optimální tvorby víru vyžaduje zachovalou plnicí funkci LK, správně fungující mitrální chlopeň a normální elektrický převodní systém. Stanovení VFT tak vychází z parametrů Dopplerovské echokardiografie (velocity time integral – VTI), průměru mitrálního anulu (D), enddiastolického objemu LK (EDV) a EF (LVEF) [26–29]. (1–β) — — — — × α3 × LVEF VFT = 4 × — π (EDV)1/3 α=— — — — — — D VTI A β=— — — — — — — — — — VTI E + VTI A

Závěr Nemocní s HFpEF představují heterogenní skupinu pacientů s různými základními etiologiemi a patofyziologickými abnormalitami. Žádná jediná echokardiografická proměnná není natolik přesná, aby bylo možno ji samostatně použít ke stanovení diagnózy diastolické dysfunkce LK. Proto je vždy nutné provést komplexní echokardiografické vyšetření zahrnující všechny dvojrozměrné i dopplerovské údaje a získané údaje správně interpretovat (tab. 2). Nové echokardiografické metody a parametry jsou předmětem rozsáhlého klinického výzkumu, který by měl vést ke zpřesnění, ale také zjednodušení diagnostiky HFpEF.

Přehled echokardiograﬁckých parametrů v diagnostice srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128. 2. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Připraven Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2016; 58(5): 597– 636. 3. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí. Vnitř Lék 2016; 62(7– 8): 646– 651. 4. Yamamoto K, Sakata Y, Ohtani T et al. Heart failure with preserved ejection fraction. Circ J 2009; 73(3): 404– 410. 5. Owan TE, Hodge DO, Herges RM et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006; 355(3): 251– 259. 6. Yamamoto K, Masuyama T, Sakata Y et al. Roles of renin-angiotensin and endothelin systems in development of diastolic heart failure in hypertensive hearts. Cardiovasc Res 2000; 47(2): 274– 283. 7. Koitabashi N, Arai M, Kogure S et al. Increased connective tissue growth factor relative to brain natriuretic peptide as a determinant of myocardial ﬁbrosis. Hypertension 2007; 49(5): 1120– 1127. 8. Pudil R. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí. Labor aktuell – časopis pro klienty Roche Diagnostics v České a Slovenské republice 2017; (2): 4–7. 9. Gregorová Z, Meluzín J, Špinarová L. Co je nového v srdečním selhání se zachovalou ejekční frakcí levé komory za posledních pět let? Vnitř Lék 2014; 60(7– 8): 586– 594. 10. McMurray J, Pfeﬀer MA. New therapeutic options in congestive heart failure: Part II. Circulation 2002; 105(18): 2223– 2228. 11. Gregorova Z, Meluzin J, Stepanova R et al. Longitudinal, circumferential and radial systolic left ventricular function in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2016; 160(3): 385–392.

12. Cioffi G, Senni M, Tarantini L et al. Analysis of circumferential and longitudinal left ventricular systolic function in patients with non-ischemic chronic heart failure and preserved ejection fraction (from the CARRY-IN-HFpEF study). Am J Cardiol 2012; 109(3): 383– 389. doi: 10.1016/ j.amjcard.2011.09.022. 13. Linhart A. Echokardiografické hodnocení strukturálních změn levé komory u hypertenze. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2015; 4(2): 39– 43. 14. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015; 16(3): 233– 270. doi: 10.1093/ ehjci/ jev014. 15. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 1986; 57(6): 450– 458. 16. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016; 17(12): 1321– 1360. 17. Špinar J, Vítovec J, Hradec J et al. Doporučený postup České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání, 2011. Cor Vasa 2012; 54(3– 4): 161– 182. 18. Meluzín J. Odhad vzestupu plnícího tlaku levé komory pomocí echokardiografie. Interv Akut Kardiol 2009; 8(3): 128– 133. 19. Nagueh SF, Middleton KJ, Kopelen HA et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol 1997; 30(6): 1527– 1533. 20. Hutyra M, Skála T, Kamínek M et al. Speckle tracking echokardiografie – nová ultrazvuková metoda hodnocení globální a regionální funkce myokardu. Kardiol Rev 2008; 10(1): 8– 13. 21. Dandel M, Lehmkuhl H, Knosalla C et al. Strain and strain rate imaging by echocardiography – basic concepts and clinical applicability. Curr Cardiol Rev

2009; 5(2): 133– 148. doi: 10.2174/ 157340309788166 642. 22. Wang J, Khoury DS, Thohan V et al. Global diastolic strain rate for the assessment of left ventricular relaxation and filling pressures. Circulation 2007; 115(11): 1376– 1383. 23. Meluzin J, Spinarova L, Hude P et al. Estimation of left ventricular filling pressures by speckle tracking echocardiography in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Echocardiogr 2011; 12(1): 11– 18. doi: 10.1093/ ejechocard/ jeq088. 24. Takeda Y, Sakata Y, Higashimori M et al. Noninvasive assessment of wall distensibility with the evaluation of diastolic epicardial movement. J Card Fail 2009; 15(1): 68– 77. doi: 10.1016/ j.cardfail.2008.09.004. 25. Ohtani T, Mohammed SF, Yamamoto K et al. Diastolic stiffness as assessed by diastolic wall strain is associated with adverse remodelling and poor outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2012; 33(14): 1742– 1749. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehs135. 26. Špinarová M, Meluzín J, Podroužková H et al. New echocardiographic parameters in the diagnosis of heart failure with preserved ejection fraction. Int J Cardiovasc Imag 2017; 34(2): 229– 235. 27. Gharib M, Rambod E, Kheradvar A et al. Optimal vortex formation as an index of cardiac health. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103(16): 6305– 6308. 28. Kheradvar A, Assadi R, Falahatpisheh A et al. Assessment of transmitral vortex formation in patients with diastolic dysfunction. J Am Soc Echocardiogr 2012; 25(2): 220– 227. doi: 10.1016/ j. echo.2011.10.003. 29. Poh KK, Lee LC, Shen L et al. Left ventricular fluid dynamics in heart failure: echocardiographic measurement and utilities of vortex formation time. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2012; 13(5): 385– 393. doi: 10.1093/ ejechocard/ jer288. Doručeno do redakce: 27. 12. 2017 Přijato po recenzi: 17. 1. 2018

MU Dr. Monika Špinarová, MSc. www.fnusa.cz monika.spinarova@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy E. Ganovská1,2, J. Jarkovský3, P. Kala1,2, M. Poloczek1, O. Toman1, M. Pávková Goldbergová4, K. Kluz5, L. Kubková1, M. Tesák1,5, L. Elbl1, Z. Čermáková6,7, M. Dastych6–8, P. Jeřábek1, O. Boček1, S. Littnerová3, K. Benešová3, J. Špinar1,2, J. Pařenica1,2 1

Interní kardiologická klinika FN Brno Lékařská fakulta MU, Brno 3 Institut biostatistiky a analýz LF MU, Brno 4 Ústav patologické fyziologie, LF MU Brno 5 Nemocnice Podlesí, Třinec 6 Oddělení klinické biochemie a hematologie, FN Brno 7 Katedra laboratorních metod, LF MU Brno 8 Interní oddělení, Nemocnice Třebíč 2

Souhrn Úvod: Rozvoj srdečního selhání po infarktu myokardu (IM) je příčinou opakovaných hospitalizací pro akutní dekompenzaci a výrazně zhoršuje kvalitu života. Řada prací prokázala, že natriuretické peptidy stanovené v akutní fázi mohou stratifikovat rizikovost pacientů v dlouhodobém sledování. Doposud nebyl stanoven prognostický význam natriuretických peptidů stanovených u stabilních pacientů po IM s ST elevacemi (STEMI) léčených primární perkutánní koronární intervencí (PCI). Cílem práce bylo pomocí ROC analýzy zjistit přínos mozkového natriuretického peptidu (BNP) a NT-proBNP (N-terminální fragment) k predikci rizika hospitalizace pro akutní srdeční selhání (ASS), celkové mortality a jejich kombinace během 12 a 24 měsíců. Metodika: Ve skupině 317 stabilních pacientů po STEMI léčených primární PCI byla při prospektivně plánované kontrole po 3 měsících stanovena mimo základních biochemických, klinických a echokardiografických (ECHO) parametrů i hladina BNP a NT-proBNP. Medián doby sledování byl 39 měsíců. Výsledky: Zvýšená hodnota BNP ≥ 189 pg/ml, resp. NT-proBNP ≥ 551 pg/ml byla významným prediktorem hospitalizace v následujících 12 měsících (plocha pod křivkou – AUC 0,916, resp. 0,854; obě p < 0,001), resp. 24 měsících (AUC 0,878, resp. 0,885; obě p < 0,001). Zvýšená hodnota BNP, resp. NT-proBNP představovala významný prediktor 12-, resp. 24měsíční mortality (AUC 0,720, resp. 0,793; vše p ≤ 0,025) a kombinovaného cíle za 12, resp. 24 měsíců (AUC 0,791, resp. 0,824; vše p < 0,001). Závěr: Zvýšená hodnota BNP ≥ 189 pg/ml a NT-proBNP ≥ 551 pg/ml u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI léčených primární PCI predikuje zvýšené riziko hospitalizace pro ASS, mortality a kombinovaného klinického endpointu během prvních 2 let. Jednorázové stanovení natriuretických peptidů představuje velmi jednoduchý nástroj k identifikaci těch nejrizikovějších pacientů po IM. Klíčová slova natriuretické peptidy – STEMI – srdeční selhání – hospitalizace – mortalita – follow-up

Increased levels of natriuretic peptides in stable patients three months after STEMI as a simple tool to predict long-term prognosis Abstract Background: The development of heart failure after myocardial infarction is the cause of repeated hospitalizations for acute decompensation and a factor that significantly reduces quality of life. The prognostic value of natriuretic peptides in stable patients after STEMI treated with primary PCI has not been evaluated so far. The aim of this study was to determine the contribution of BNP or NT-proBNP for the prediction of the risk of hospitalization for acute heart failure, risk of mortality and their combination within 12 and 24 months. Methods: The study population consisted of 317 STEMI patients treated with primary PCI. The levels of BNP and NT-proBNP were measured at a follow-up control after 3 months. Results: The thresholds of BNP ≥ 189 pg/mL or NT-proBNP ≥ 551 pg/mL was a strong predictor of hospitalization over the following 12 months (AUC 0.916 and 0.854, both p < 0.001) and 24 months (AUC 0.878 and 0.855, both p < 0.001). Increased values of BNP and NT-proBNP were a significant predictor of 12- and 24-month mortality, respectively (AUC 0.720, resp. 0.793, all p ≤ 0.025) and a combined end-point at 12 resp. 24 months (ACU 0.791 resp. 0.824, all p < 0.001). Conclusion: The thresholds of BNP≥189 pg/mL and NT-proBNP ≥ 551 pg/ml measured at 3 months after STEMI in stable patients predict an increased risk of hospitalization due to acute heart failure decompensation, mortality and combined clinical endpoint in the first 2 years. Determination of natriuretic peptides is a simple tool to identify high-risk patients after myocardial infarction. Key words natriuretic peptides – STEMI – heart failure – hospitalization – mortality – follow-up

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 71– 76

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy

Úvod Pacienti s akutním infarktem myokardu (IM) s elevacemi ST (STEMI) léčení primární PCI mají podle registrů roční mortalitu kolem 10 %, přičemž nejvyšší riziko úmrtí je v prvním měsíci po IM [1]. K rozvoji srdečního selhání (SS) může dojít v akutní fázi při přijetí, během hospitalizace nebo v pozdní fázi po propuštění. Rozvoj SS výrazně ovlivňuje kvalitu života a může vést k opakovaným hospitalizacím pro akutní dekompenzaci SS [2]. Pozdní vznik SS u pacientů přežívajících po IM je komplexní: 1. může dojít k progresivní remodelaci myokardu, infarktem postižený myokard se ztenčuje a vede k dilataci komory. Nepostižené části myokardu sekundárně hypertrofují, což vede ke zvýšenému napětí stěn myokardu, vyšším kyslíkovým nárokům, intersticiální ﬁbróze a konečně k postupnému poklesu systolické funkce srdce [3,4]. Chronická remodelace může být dále způsobena chronickou hibernací myokardu z důvodu subklinické/němé ischemie či recidivy IM [5,6]. Kolem 10 % pacientů po IM se zachovalou systolickou funkcí má echokardiograﬁcké známky restriktivního plnění levé komory (LK) jako odraz nejtěžší formy diastolické dysfunkce. Ta je pak spojena s dlouhodobě nepříznivou pro-

gnózou [6,7]. Asi u 11,5 % pacientů po STEMI dochází k rozvoji středně těžké až těžké mitrální insuﬁcience, která je nezávislým prediktorem dlouhodobé mortality a hospitalizací pro SS [8]. Současně s rozvojem SS dochází k neuroendokrinní aktivaci. Produkce B-typu natriuretického peptidu (BNP) objemově přetíženou především pravou komorou má protektivní efekt, vede ke zvýšené diuréze, natriuréze, snižuje preload i afterload LK. Zvýšené hodnoty NP korelují s tíží SS, jejich nízká hodnota podle recentních doporučení slouží k vyloučení příčiny SS jako příčiny dušnosti [9]. Jejich další využití v klinické praxi je limitováno provedenými klinickými studiemi. Je známo, že zvýšené hodnoty NP v akutní fázi IM jsou prediktorem nepříznivé prognózy [10,11]. Nejčastěji jsou v literatuře z logistických důvodů vyhodnoceny hodnoty NP při přijetí nebo v prvních dnech hospitalizace [5,12,13]. Doposud nebyl vyhodnocen prognostický význam NP u stabilních pacientů po STEMI léčených metodou koronární angioplastiky (tzv. primární PCI) po 3 měsících od IM. Primárním cílem naší práce bylo vyhodnotit prognostický význam NP na predikci hospi-

Tab. 1. Základní charakteristika souboru stabilních pacientů při plánované kontrole po 3 měsících od STEMI. Pacienti jsou srovnání podle přítomnosti hospitalizace pro srdeční selhání během 12měsíčního sledování od kontroly. Hospitalizace pro srdeční selhání během 12 měsíců1 ne (n = 310)

ano (n = 7)

dušnost dle NYHA klasifikace 1

n = 151 (49,2 %)

n = 1 (14,3 %)

n = 142 (46,3 %)

n = 1 (14,3 %)

n = 14 (4,6 %)

n = 5 (71,4 %)

< 0,001

angína pectoris dle CCS klasifikace 0

n = 285 (92,8 %)

n = 6 (85,7 %)

n = 9 (2,9 %)

n = 0 (0,0 %)

n = 13 (4,2 %)

n = 1 (14,3 %)

125 (90; 190)

115 (100; 140)

0,191

80 (50; 105)

70 (60; 80)

0,019

systolický TK (mm Hg) diastolický TK (mm Hg) –1

tepová frekvence (min )

0,416

62 (33; 98)

67 (51; 90)

0,159

hemoglobin (g/l)

144 (88; 181)

126 (119; 137)

0,004

kreatinin (μmol/l)

85 (50; 223)

75 (73; 121)

0,926

ejekční frakce (%)

60 (30; 70)

47 (17; 68)

0,355

STEMI – infarkt myokardu s ST elevacemi, TK – krevní tlak ¹ absolutní a relativní frekvence pro kategoriální proměnné, medián a 5.–95. percentil pro kontinuální proměnné ² Fisherův exaktní test pro kategoriální proměnné; Mann-Whitney U test pro kontinuální proměnné

talizace pro akutní dekompenzaci SS během následujícího roku. Sekundárním cílem byla predikce celkové mortality a kombinovaného endpointu – celkové mortality a/nebo rehospitalizace pro akutní dekompenzaci SS.

Metodika Soubor pacientů Všichni pacienti podepsali před vstupem do studie informovaný souhlas. Protokol studie je v souladu s Helsinskou deklarací a byl schválen Etickou komisí FN Brno. Dle protokolu bylo do výzkumu zařazeno celkem 593 konsekutivních pacientů se STEMI léčených primární PCI, kteří byli hospitalizovaní na Interní kardiologické klinice FN Brno od listopadu 2005 do října 2008. Vylučovacími kritérii k zařazení do sledování byl věk nad 80 let, známé chronické zánětlivé onemocnění, známá nebo nově diagnostikovaná malignita, odhadovaná doba života pro jiné závažné onemocnění < 1 rok, odmítnutí podepsání informovaného souhlasu nebo předpokládaná nespolupráce. Podrobný protokol studie byl publikován již dříve [10]. Tato subanalýza zahrnuje 317 stabilních pacientů, kteří byli vyšetřeni při plánované 3měsíční kontrole a u kterých byl odebrán vzorek krve ke stanovení NP. Během kontroly byly provedeny odběry i na stanovení krevního obrazu a základní biochemické vyšetření a kontrolní echokardiograﬁcké vyšetření.

Laboratorní metody Vzorek žilní krve pro stanovení BNP a NT-proBNP byl odebrán během klinické ambulantní kontroly po 3 měsících od STEMI. Vzorky byly okamžitě centrifugovány v chlazené centrifuze a plazma a sérum byly skladovány při –80 °C. BNP bylo analyzováno metodou AxSYM BNP – microparticle enzyme immunoassay (Abbott Laboratories, Abbott Park, USA). NT-ProBNP bylo analyzováno metodou Cobas E411 NT-proBNP imunoassay kit (Roche Diagnostics, Indianapolis, USA).

Sledování a endpointy Pacienti byli prospektivně sledováni v kardiologické ambulanci Interní kardiologické kliniky FN Brno. Medián doby sledování byl 39 měsíců. Primárním sledovaným cílem byla hospitalizace pro akutní SS během následujících 12 a 24 měsíců, sekundárním endpointem byla celková mortalita za 12 a 24 měsíců a kombinovaný endpoint hospitalizace pro SS a/nebo celková mortalita za 12 a 24 měsíců.

www.kardiologickarevue.cz

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy

Statistická analýza Medián a 5.–95. kvantil byly použity k hodnocení kontinuálně rozložených dat, absolutní a procentuální zastoupení kategorií bylo použito u kategoriálních dat. Statistická významnost rozdílů mezi sledovanými skupinami byla hodnocena pomocí Mann-Whitney U testu pro kontinuální data a pomocí Fisherova exaktního testu pro kategoriální data. Statistická významnost rozdílů mezi jednotlivými skupinami byla vypočtena pomocí Kruskal-Wallisova testu, s následným post-hoc srovnáním průměrných hodnot. Přežívání pacientů bylo popsáno použitím Kaplan-Meierovy metodologie, porovnání skupin bylo provedeno pomocí log-rank testu. K určení prediktivní hodnoty a k identiﬁkaci optimálních cut-oﬀ hodnot pro NP bylo využito ROC analýzy.

Hodnota a < 0,05 byla využita jako hranice statistické významnosti ve všech testech. Statistická analýza byla provedena za použití softwaru Stat View version 8.0 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA), SPSS 18.0.2 (SPSS, Inc.) a STATISTICA 8.0 (StatSoft, Inc. 2008).

Výsledky Celkem bylo vyhodnoceno 317 stabilních pacientů, kteří byli 3 měsíce po STEMI, všichni pacienti byli léčeni primární PCI. Charakteristika souboru stabilních pacientů při plánované kontrole po 3 měsících od STEMI je zobrazena v tab. 1. Většina pacientů byla během ambulantní kontroly ve funkční třídě NYHA 1 a 2, celkem 19 pacientů (6 %) bylo ve funkční třídě až NYHA III, přičemž 5 z těchto 19 pacientů bylo během následujícího roku hospi-

talizováno. Dále byl hospitalizován jeden pacient ze skupiny NYHA I a jeden pacient ze skupiny NYHA II. Převážná většina pacientů (91,7 %) byla bez námahové anginy pectoris. Optimálně byl kompenzovaný krevní tlak (TK), medián systolického, resp. diastolického TK byl 125 mm Hg, resp. 80 mm Hg ve skupině bez hospitalizace pro srdeční selhání a 115 mm Hg, resp. 70 mm Hg ve skupině pacientů hospitalizovaných pro SS. Tepová frekvence byla srovnatelná v obou skupinách – 62/min, resp. 67/min. Pacienti, kteří byli hospitalizováni pro SS, měli nižší hladinu hemoglobinu a srovnatelnou hladinu sérového kreatininu. Pacienti, kteří byli hospitalizováni během následujících 12 měsíců, měli statisticky nevýznamný trend k nižší ejekční frakci LK dle kontrolní echokardiografie (60 vs. 47 %). Po 3 měsících od pro-

Tab. 2. Prediktivní hodnota BNP a NT-ProBNP pro sledované klinické end-pointy během 12 a 24 měsíců hodnocená pomocí C-statistiky. Sledování bylo provedeno od plánované kontroly, která byla 3 měsíce po STEMI. End-point

AUC (95% CI)1

Cut-off

Senzitivita

Specificita

hospitalizace pro ASS během 12M

0,916 (0,854; 0,977)

< 0,001

≥ 189

1,000

0,790

hospitalizace pro ASS během 24M

0,878 (0,800; 0,957)

< 0,001

≥ 189

0,889

0,795

úmrtí během 12M

0,781 (0,557; 1,000)

0,018

≥ 379

0,667

0,948

úmrtí během 24M

0,772 (0,630; 0,915)

0,002

≥ 186

0,727

0,786

hospitalizace pro ASS a/nebo úmrtí během 12M

0,824 (0,684; 0,964)

< 0,001

≥ 189

0,800

0,794

hospitalizace pro ASS a/nebo úmrtí během 24M

0,802 (0,702; 0,903)

< 0,001

≥ 186

0,765

0,800

≥ 551

1,000

0,620

BNP

NT-proBNP hospitalizace pro ASS během 12M

hospitalizace pro ASS během 24M

0,854 (0,755; 0,952)

0,885 (0,809; 0,960)

0,001

< 0,001

úmrtí během 12M

0,793 (0,564; 1,000)

0,025

úmrtí během 24M

0,720 (0,528; 0,912)

0,025

hospitalizace pro ASS a/nebo úmrtí během 12M

hospitalizace pro ASS a/nebo úmrtí během 24M

0,811 (0,680; 0,941)

0,791 (0,669; 0,913)

< 0,001

≥ 698

0,857

0,711

≥ 1 326

0,714

0,871

≥ 551

1,000

0,627

≥ 698

0,900

0,718

≥ 1 326

0,800

0,880

≥ 990

0,800

0,810

≥ 1 326

0,600

0,865

≥ 990

0,667

0,814

≥ 1 326

0,556

0,870

≥ 551

0,900

0,623

≥ 698

0,800

0,715

≥ 990

0,700

0,817

≥ 551

0,813

0,629

≥ 698

0,750

0,723

≥ 990

0,688

0,827

STEMI – infarkt myokardu s ST elevacemi, ASS – akutní srdeční selhání, BNP – natriuretické peptidy typu B, NT-proBNP – N-terminální peptid, M – měsíc ¹AUC (area under the curve) podle ROC analýzy

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 71– 76

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy

% pacientů hospitalizovaných pro ASS

0,4

0,3

p = 0,002 (log rank test)

0,2

BNP ≥ 189 pg/ml

0,1

BNP < 189 pg/ml 0,0 0

měsíce ASS – akutní srdeční selhání, BNP – brain natriuretický peptid, STEMI – infarkt myokardu s ST elevacemi

Obr. 1 . Hospitalizace pro ASS v závislosti na hladině BNP stanovené při kontrole po 3 měsících od STEMI.

0,4

% zemřelých pacientů

0,3

BNP ≥ 189 pg/ml p = 0,023 (log rank test)

0,2

0,1 BNP < 189 pg/ml 0,0 0

měsíce ASS – akutní srdeční selhání, BNP – mozkový natriuretický peptid, STEMI – infarkt myokardu s ST elevacemi

Obr. 2. Celková mortalita v dlouhodobém sledování v závislosti na hladině BNP stanovené při kontrole po 3 měsících od STEMI.

puštění mělo více než 94 % všech pacientů ACE inhibitory a/nebo AT1 blokátory, 98 % betablokátory a 99 % pacientů bylo léčeno statiny. Medián BNP ve skupině pacientů hospitalizovaných pro akutní dekompenzaci SS byl 297 (190; 3 557) pg/ml, ve skupině bez hospitalizace byl 95 (15; 382) pg/ml, medián NT-proBNP byl ve skupině pacientů hospitalizovaných 1 510 (561; 44 343) pg/ml, ve skupině pacientů bez hospitalizací 417 (50; 2 365) pg/ml. Ve skupině sledovaných 317 pacientů bylo hospitalizováno pro akutní SS během 12 měsíců 7 pacientů, během 24 měsíců 10 pacientů. Během 12 měsíců zemřelo 6 pacientů, během 24 měsíců 11 pacientů. Klinický kombinovaný endpoint (hospitalizace a/nebo úmrtí) se vyskytl během 12 měsíců u 12 pacientů a během 24 měsíců celkem u 18 pacientů. Pomocí ROC analýzy jsme zjistili významný vztah mezi zvýšenou hladinou BNP, resp. NT-proBNP a rizikem hospitalizace pro akutní SS během následujících 12, resp. 24 měsíců. Vysoká hodnota plochy pod křivkou (AUC) pro predikci hospitalizace pro SS byla jak pro BNP (0,916 pro 12 měsíců, resp. 0,878 pro 24 měsíců), tak pro NT-proBNP (0,854 pro 12 měsíců, resp. 0,885 pro 24 měsíců). Optimální cut-off hodnota dle ROC analýzy byla pro BNP ≥ 189 pg/ml pro 12 i 24 měsíců a pro NT-proBNP ≥ 551 pg/ml pro 12 i 24 měsíců. Tabulka 2 ukazuje, jak dojde ke zvýšení specificity (správně identifikovaní pacienti, kteří budou hospitalizováni) na úkor senzitivity (sníží se počet zachycených pacientů, kteří budou hospitalizováni). Pokud tedy měli pacienti NT-proBNP ≥ 1 326 pg/ml, byla specificita pro hospitalizaci během 12 měsíců 0,871, ale senzitivita pouze 0,714. Hodnota AUC pro predikci 12-, resp. 24měsíční mortality byla pro BNP 0,781, resp. 0,772, pro NT-proBNP byla 0,793, resp. 0,720 (vše p ≤ 0,025). Optimální cut-off hodnota dle ROC analýzy pro predikci roční mortality byla pro BNP ≥ 379 pg/ml a pro NT-proBNP ≥ 990 pg/ml. Při vyhodnocení rizika kombinovaného endpointu (hospitalizace pro akutní SS a/nebo úmrtí) jsme rovněž zjistili významný vztah se zvýšenou hodnotou BNP, resp. NT-proBNP. Hodnota AUC pro predikci kombinovaného endpointu byla pro BNP 0,824, resp. 0,802, pro NT-proBNP 0,811, resp. 0,791 (tab. 2). Obrázek 1 názorně ukazuje pomocí Kaplan-Meirových křivek rozdíl mezi odhadovaným rizikem hospitalizace pro SS u pacientů s hodnotou BNP ≥ 189 pg/ml a s hodnotou

www.kardiologickarevue.cz

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy

Diskuze V naší práci jsme prokázali tři důležité věci: 1. Zvýšená hodnota NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI léčených primární PCI velmi dobře stratifikuje skupinu pacientů se zvýšeným rizikem hospitalizace pro SS během následujících 12–24 měsíců. 2. Podle ROC analýzy a AUC predikuje zvýšená hodnota BNP, resp. NT-proBNP o něco lépe riziko hospitalizace pro SS než pro celkovou mortalitu z jakékoli příčiny. 3. Zvýšené hodnoty NP velmi dobře stratifikují pacienty v prvních 24 měsících, v delším časovém horizontu již hodnota BNP, resp. NT-proBNP nepredikuje riziko hospitalizace pro SS a/nebo celkovou mortalitu. Ve světové literatuře byla publikována práce, která rovněž hodnotila prognostický význam BNP, které bylo stanoveno ve skupině 145 pacientů 3–4 týdny po vzniku IM. Zvýšená hodnota BNP > 180 pg/ml byla během 5letého sledování nezávislým prediktorem kardiální mortality [6]. V porovnání s touto prací prezentujeme více než dvojnásobnou skupinu vyhodnocených pacientů, vyhodnotili jsme homogenní skupinu pacientů se STEMI léčených primární PCI ve srovnání se skupinou pacientů se STEMI i NSTEMI bez neupřesněné revaskularizační léčby. Rovněž jsme ukázali, že prediktivní hodnota NP lépe stratifikuje riziko hospitalizace pro SS než riziko mortality především v prvních 2 letech. Zajímavé je, že rizikové hodnoty BNP prezentované v této práci (BNP > 180 pg/ml) jsou srovnatelné s našimi výsledky (BNP ≥ 189 pg/ml). V literatuře byla publikována řada menších studií a metaanlýza, které ukázaly efekt sledování hladiny natriuretických peptidů na prognózu pacientů s chronickým SS [14]. Recentně však byly publikovány výsledky prospektivní randomizované studie, které neprokázaly, že by paušální stanovení NP vedlo ke zlepšení prognózy pacientů [15].

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 71– 76

0,4

BNP ≥ 189 pg/ml

0,3 podíl pacientů s příhodou

BNP < 189 pg/ml. Podobně obr. 2 ukazuje rozdíl v odhadovaném riziku mortality z jakékoli příčiny a obr. 3 ukazuje rozdíl v odhadovaném riziku výskytu kombinovaného endpointu v závislosti na hodnotě BNP. Všechny tři obrázky ukazují, že pacienti jsou podle hodnoty NP velmi dobře stratiﬁkováni v prvních 12–24 měsících, v dalším průběhu jsou křivky téměř rovnoběžné, a tudíž je riziko vzniku sledovaného endpointu v obou skupinách srovnatelné.

p = 0,006 (log rank test)

0,2

0,1

BNP < 189 pg/ml

0,0 0

měsíce ASS – akutní srdeční selhání, BNP – mozkový natriuretický peptid, STEMI – infarkt myokardu s ST elevacemi

Obr. 3. Celková mortalita a/nebo hospitalizace pro ASS u pacientů podle hodnoty BNP stanovené 3 měsíce po STEMI.

Naše práce má několik limitací: Jedná se o pacienty z jednoho centra. Primární klinický endpoint se vyskytoval u relativně nižšího počtu pacientů. Prediktivní hodnoty NP jsme hodnotili bez ohledu na další klinické parametry, jako TK, ejekční frakce LK, věk, renální funkce a další významné prognostické parametry. Cílem naší práce bylo posoudit NP jako jednoduchý nástroj k stanovení rizikovosti pacientů a ne vytvořit složitý multivariantní model, který by obsahoval více parametrů, a tudíž by bylo jeho použití v klinické praxi složitější. V rámci hodnocení mortality jsme vyhodnotili mortalitu z jakékoli příčiny, nikoli pouze kardiovaskulární mortalitu. V rámci naší práce se nejednalo o striktně konsekutivní pacienty vzhledem k řadě vylučovacích kritérií. Naopak výhodou našeho přístupu je, že výsledky jsou spíše srovnatelné a mohou sloužit pro plánování klinických hodnocení, ve kterých bývají obdobná vylučovací kritéria.

Závěr Zvýšená hodnota BNP ≥ 189 pg/ml a NT-proBNP ≥ 551 pg/ml u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI léčených primární PCI predikuje zvýšené riziko hospitalizace pro

SS a kombinovaného klinického endpointu během prvních 2 let. Jednorázové stanovení NP představuje velmi jednoduchý nástroj k identiﬁkaci těch nejrizikovějších pacientů po IM. Práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví České republiky (FNBr, 65269705) a grantem Masarykovy univerzity MUNI/A/1250/2017.

Literatura 1. Pedersen F, Butrymovich V, Kelbæk H et al. Shortand long-term cause of death in patients treated with primary PCI for STEMI. J Am Coll Cardiol 2014; 64(20): 2101–2108. doi: 10.1016/j.jacc.2014.08.037. 2. Krumholz HM, Merrill AR, Schone EM et al. Patterns of hospital performance in acute myocardial infarction and heart failure 30-day mortality and readmission. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2(5): 407–413. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.109.883256. 3. Ishihara M, Sato H, Tateishi H et al. Implications of prodromal angina pectoris in anterior wall acute myocardial infarction: acute angiographic ﬁndings and long-term prognosis. J Am Coll Cardiol 1997; 30(4): 970–975. 4. Lochner A, Genade S, Tromp E et al. Ischemic preconditioning and the b-adrenergic signal transduction pathway. Circulation 1999; 100(9): 958–966. 5. Kontos MC, Lanfear DE, Gosch K et al. Prognostic value of serial N-terminal pro-brain natriuretic peptide testing in patients with acute myocardial

Zvýšená hladina NP u stabilních pacientů 3 měsíce po STEMI je jednoduchý nástroj k predikci dlouhodobé nepříznivé prognózy

infarction. Am J Cardiol 2017; 120(2): 181–185. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.04.004. 6. Suzuki S, Yoshimura M, Nakayama M et al. Plasma level of B-type natriuretic peptide as a prognostic marker after acute myocardial infarction: a long-term follow-up analysis. Circulation 2004; 110(11): 1387– 1391. doi: 10.1161/01.CIR.0000141295.60857.30. 7. Møller JE, Whalley GA, Dini FL et al. Meta-analysis Research Group in Echocardiography (MERGE) AMI Collaborators. Independent prognostic importance of a restrictive left ventricular ﬁlling pattern after myocardial infarction: an individual patient meta-analysis: Meta-Analysis Research Group in Echocardiography acute myocardial infarction. Circulation 2008; 117(20): 2591–2598. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.738625. 8. López-Pérez M, Estévez-Loureiro R, López-Sainz A et al. Long-term prognostic value of mitral regurgitation in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated by primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2014; 113(6): 907–912. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.11.050. 9. Vodovar N, Mebazaa A, Januzzi JL Jr et al. Evolution of natriuretic peptide biomarkers in heart fail-

ure: Implications for clinical care and clinical trials. Int J Cardiol 2018; 254: 215–221. doi: 10.1016/j. ijcard.2017.11.001. 10. Pařenica J, Kala P, Pavkova MG et al. Natriuretic peptides, nitrite/nitrate and superoxide dismutase have additional value on top of the GRACE score in prediction of one-year mortality and rehospitalisation for heart failure in STEMI patiens – multiple biomarkers prospective cohort study. Int J Cardiol 2016; 211: 96–104. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.02. 135. 11. Scirica BM, Kadakia MB, de Lemos JA et al. Association between natriuretic peptides and mortality among patients admitted with myocardial infarction: a report from the ACTION Registry®– GWTG™. Clin Chem 2013; 59(8): 1205–1214. doi: 10.1373/clinchem.2012.198556. 12. Haaf P, Balmelli C, Reichlin T et al. N-terminal pro B-type natriuretic peptide in the early evaluation of suspected acute myocardial infarction. Am J Med 2011; 124(8): 731–739. doi: 10.1016/j. amjmed.2011.02.035. 13. De Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in pa-

tients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345(14): 1014–1021. 14. Troughton RW, Frampton CM, Brunner-La Rocca HP et al. Eﬀect of B-type natriuretic peptide-guided treatment of chronic heart failure on total mortality and hospitalization: an individual patient meta-analysis. Eur Heart J 2014; 35(23): 1559–1567. doi: 10.1093/eurheartj/ehu090. 15. Felker GM, Anstrom KJ, Adams KF et al. Eﬀect of natriuretic peptide–guided therapy on hospitalization or cardiovascular mortality in high-risk patients with heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2017; 318(8): 713–720. doi: 10.1001/jama.2017.10565. Doručeno do redakce: 14. 2. 2018 Přijato po recenzi: 26. 2. 2018

doc. MU Dr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D. www.fnbrno.cz jiri.parenica@atlas.cz

Klinická kardiologie (3. vyd.) Jan Vojáček, Jiří Kettner, Jaroslav Dušek a kolektiv Praha: Maxdorf 2018 Kniha Klinická kardiologie, napsaná kolektivem 61 významných českých kardiologů a lékařů příbuzných oborů, koordinovaná hlavním spoluautorem prof. Vojáčkem, se dočkala již 3. aktualizovaného vydání knihy, což svědčí o její kvalitě. Od 2. vydání uplynulo 5 let, což v tak progresivním oboru, jakým je kardiologie, znamená nutnost výrazné aktualizace nových informací. Také další motivací pro autory 3. vydání byl fakt, že kniha je již delší dobu beznadějně rozebraná. Monografie je i v tomto vydání rozdělena do základních 11 klinických oddílů pokrývajících prakticky celou kardiologii. Publikace podává logicky uspořádaný přehled nejdůležitějších a zcela aktualizovaných praktických znalostí z oblasti celé kardiologie a angiologie. Tento obor dnes představuje obrovský objem faktů – velkou předností knihy je to, že se autorům podařilo velmi racionálně vše uspořádat do jednodílné publikace s velkým množstvím přehledných grafů, tabulek a obrázků. Kniha je rozdělena na 11 kapitol na 1 192 stránkách. V úvodu knihy hlavní autor

prof. Vojáček stručně a výstižně popisuje klinický přístup k nemocnému a zamýšlí se nad problematikou medicíny založené na důkazech. Dále prof. Šteiner oprašuje naše znalosti z anatomie a histologie. Poté začíná vlastní problematika kardiologie a angiologie, kapitoly jsou napsány jasně, moderně, výstižně a jsou doplněny kvalitní obrazovou dokumentací. Nebudu zde jednotlivé kapitoly od prevence aterosklerózy, přes arytmologii, srdeční selhání až po angiologii rozebírat, ale chtěl bych vyzdvihnout poslední 11. kapitolu: Speciální problémy v kardiologii, kde přední odborníci vnitřního lékařství rozebírají problematiku svých oborů v kontextu postižení srdce a vzájemné ovlivnění nekardiálního a kardiálního postižení. Jsou zde uvedeny podkapitoly: Kardiopulmonální resuscitace, Náhlá srdeční smrt, Srdce a genetika, Srdce a systémová onemocnění, Srdce a endokrinní onemocnění, Srdce a metabolická onemocnění, Srdce a ledviny, Srdce a plicní onemocnění, Poranění srdce a velkých cév, Srdce a nádorová onemocnění, Kardiovaskulární systém a těhotenství, Kardiovaskulární

systém a fyzická zátěž, Posouzení a péče o kardiologické nemocné v souvislosti s nekardiálními chirurgickými výkony, Srdce a diabetes mellitus, Lékové interakce, Způsobilost k řízení motorových vozidel, Posudková činnost v kardiologii, Rehabilitace u srdečních onemocnění. Co napsat závěrem? Kniha je velmi didakticky a moderně pojatá a doufám, že bude patřit mezi základní publikace na stole kardiologů i internistů. A jen malé doporučení na závěr. Nedovedu si představit, že bych si na kongres vzal do letadla tuto knihu do příručního zavazadla a četl. Dnes, v době elektronických medií, chytrých telefonů a hlavně tabletů, by měla být kniha k dispozici v elektronické formě, aby si ji mohli lékaři číst i mimo svoji pracovnu. Ale s tím se jistě nakladatelství Maxdorf vypořádá. Kniha si zaslouží, abychom ji měli stále při ruce a mohli z ní kdykoliv čerpat potřebné informace. Ještě jednou díky všem autorům za jejich úsilí. prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC I. Interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.kardiologickarevue.cz

Zpráva z akce – ACC 2018 v Orlandu J. Špinar, O. Ludka Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Ve dnech 9.–12. března 2018 se konal kongres Americké kardiologické společnosti ACC (American College of Cardiology) v překrásném slunném Orlandu na Floridě. Kongresu se zúčastnilo přibližně 20 000 kardiologů z celého světa, ale protože kongresové centrum má kapacitu až 60 000 účastníků, vypadaly prostory chvílemi poloprázdně. Zcela zaplněné však byly přednáškové sály v době tzv. HOT lines, kde byly představeny výsledky posledních klinických studií, které by mohly ovlivnit budoucnost kardiologie.

ODYSSEY OUTCOMES Hned jako první novinka v ranní sekci HOT lines 10. 3. 2018 byla prezentována zcela zásadní studie z oblasti hypolipidemické léčby ODYSSEY OUTCOMES, jejíž výsledky měly potvrdit nebo vyvrátit naděje vkládané do lékové skupiny PCSK9, která se ukázala jako velmi účinná a prospěšná ve studii FOURIER prezentované před 2 lety. O studii přineseme podrobné výsledky v 2. čísle KARIM 2018, proto jen stručně. 15

MACE (%)

placebo

Studie zařadila 18 924 nemocných v sekundární prevenci do 12 měsíců po akutním koronárním syndromu, kteří byli sledováni v průměru 2,8 let, a 1 955 z nich mělo primární endpoint (koronární úmrtí nebo nefatální infarkt myokardu (IM) nebo fatální či nefatální cévní mozková příhoda (CMP) nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris). 9 462 nemocných bylo randomizováno na léčbu alirocumabem ve formě subkutánních injekcí 1× za 2 týdny, 9 462 na léčbu placebem. Dávka alirocumabu mohla být centrálním týmem navyšována i snižována na základě hodnot cholesterolu, což ale bylo zaslepeno pro řešitele. Průměrný věk byl 58 let, ženy tvořily něco přes 25 %, asi 65 % nemocných mělo hypertenzi, 29 % diabetes mellitus. V 89 % byli nemocní léčeni vysokou dávkou atorvastatinu či rosuvastinu, ezetimib byl pouze u 3 % nemocných. Celkem 95 % mělo kyselinu acetylsalicylovou, 87 % P2Y12 inhibitory, 78 % ACEI nebo ARB a 84,5 % betablokátory. Primární kompozitní cíl ukazuje obr. 1. Primární endpoint byl u 903 pacientů (9,5 %) na aktivní léčbě a u 1 052 (11,1 %) na placebu (p = 0,0003). Úmrtí na koronární onemocnění bylo

u 205 nemocných na aktivní léčbě a u 222 na placebu (0,38), nefatální IM u 626, resp. 722 nemocných (p = 0,006). Ze subanalýzy byly nejzajímavější informace, že léčba byla účinná u nemocných s LDL cholesterolem (LDL-c) > 100 mg/dl cholesterolu (v mg/dl násobit 0,026 = mmol/l), tedy 2,6 mmol/l, zatímco u nemocných pod 2,6 mmol/l nedosahovala účinnost statistické významnosti. Nebyly popsány žádné typické nežádoucí účinky s vyjímkou lokální reakce po vpichu. Autoři tedy uzavřeli, že léčba byla bezpečná a účinná, snižovala kompozitní cíl, IM i CMP, snižovala celkovou úmrtnost a léčba byla dobře tolerována. Největší prospěšnost byla u nemocných s LDL-c nad 2,6 mmol/l, kdy alirocumab snížil kompozitní cíl o 24 % a celkovou úmrtnost o 29 %. Na sjezdu se objevilo i mnoho zajímavých otázek, především jaká je cílová hodnota LDL-c, kdy nejčastěji byly uváděny návrhy 25–50 mg/dl, tedy asi 0,7–1,3 mmol/l, ale také zda doporučit PCSK9 všem nemocným nebo jen nemocným s vysokým rizikem, tedy LDL-c nad 2,6 mmol/l. Diskutován byl i fakt snížení nekardiovaskulárních úmrtí, který zatím nebyl analyzován, a není jasné, kde tento pozitivní efekt nejvíce účinkoval, ale i otázka, zda je nemocný po koronární příhodě více ohrožen

9 alirocumab 6 kumulativní incidence ARR 1,6 %

HR 0,85 (95% CI 0,78–0,93), p = 0,0003 0 0 placebo 9 462 alirocumab 9 462

1 8 805 8 846

2 3 roky od randomizace 8 201 8 345

3 471 3 574

4 629 653

Obr. 1. ODYSSEY OUTCOME primární cíl. Primární cíl – koronární úmrtí, nefatální IM, ischemická CMP nebo nestabilní AP vyžadující hospitalizaci

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 77– 78

Obr. 2. Wearable kardioverter defibrilátor.

Zpráva z akce – ACC 2018 v Orlandu

Tab. 1. Výsledky studie VEST. WCD (n = 1 524)

Kontroly (n = 778)

náhlá smrt

25 (1,6 %)

19 (2,4 %)

0,18

úmrtí

48 (3,1 %)

38 (4,9 %)

0,04

rehospitalizace

475 (31 %)

253 (33 %)

0,51

srdeční selhání

10 (0,7 %)

5 (0,6 %)

1,0

úmrtí na CMP

0 (0,0 %)

4 (0,5 %)

0,01

úmrtí na IM

1 (0,1 %)

1,0

WCD – wearable kardioverter deﬁbrilátor, CMP – cévní mozková příhoda, IM – infarkt myokardu

trombotickou či aterosklerotickou příhodou, a s tím i přímo souvisela otázka, kdy doporučit zahájení léčby PCSK9 po akutní koronární příhodě a kdy je efekt statinů již prokázán a nebude se nadále zvyšovat. Všechny tyto otázky budou předmětem dalších analýz a dat. Národním koordinátorem studie pro ČR byl doc. MUDr. Petr Ošťádal, CSc.

VEST Hned po prezentaci studie ODYSSEY OUTCOMES byla prezentována nejvýznamnější nefarmokologická studie pod akronymem VEST (The vest prevention of early sudden death trial), která zařadila 2 302 nemocných po IM s ejekční frakcí (EF) < 35 % na léčbu wearable kardioverter defibrilátorem (WCD) + standardní léčba vs. standardní léčba v poměru 2 : 1. Studie vycházela ze tří základních bodů: 1. kardioverter defibrilátor (ICD) není indikován časně po IM, 2. velká část úmrtí časně po IM není arytmická, ale trombotická, 3. ejekční frakce se do 3 měsíců po IM může výrazně zlepšit. Z toho vyplynula myšlenka, zda by wearable – tedy česky řečeno přenosný ICD – mohl sloužit jako most k rozhodnutí o implantaci ICD. WCD je vlastně defibrilátor ve vestě, kterou si nemocný obléká ve dne i v noci (obr. 2). Základním vstupním kritériem bylo, že nemocný je do 7 dní po IM (STEMI i NONSTEMI), má EF < 35 % a doposud nemá ICD či kardiostimulátor. Nesměli mít taktéž renální selhání vyžadující dialýzu. Pacienti, kteří měli WCD, měli do 3 měsíců o 36 % nižší celkovou mortalitu (p = 0,04). Hlavní výsledky ukazuje tab. 1.

MANAGE

kumulativní riziko velkých cévních komplikací (%)

Příhoda

0,20 0,16

placebo

0,12 dabigatran 0,08 0,04 HR 0,72; 95% CI 0,55–0,93; p = 0,012 0 0

placebo 877 alirocumab 877

12 18 měsíce od randomizace

751 754

550 559

386 400

24 225 244

Další významnou Obr. 3. MANAGE primární cíl. studií byla MANAGE (Management of myocardial injury after non cardiac surgery). a randomizovala je na malou dávku rivaroJednalo se o velkou mezinárodní studii se xaban (2 × 2,5 mg) v kombinaci s aspirinem nebo na samotný rivaroxaban nebo samotný 1 754 nemocnými po nekardiální operaci, kteří během operace nebo po ní měli zvýaspirin a sledovala KV příhody a trombózu šený troponin, tedy bylo podezření, že proděDK. Celkem 128 nemocných mělo nějakou lali drobnou ischemii. Tito nemocní byli ranpříhodu na DK, kdy kombinace rivaroxadomizováni na dabigatran 2 × 110 mg nebo banu s aspirinem výrazně snížila riziko této placebo na minimálně 4 měsíce (max. 2 roky). příhody oproti aspirinu samotnému, a to Primárním cílem byly vaskulární komplikace – o 43 % (p = 0,001). Riziko amputací bylo sníKV mortalita, IM, nehemoragická CMP, periženo o 22,9 % a riziko úmrtí o 8,7 %. ferní trombóza, tromboembolie a amputace pro trombózu. Průměrná doba sledování byla CANTOS a MOMENTUM 16 měsíců a primární cíl se vyskytl u 97 (11,1 %) Dále byly uvedeny subanlýzy studie CANTOS na dabigatranu a u 133 (15,2 %) na placebu, (A pre-specified secondary endpoint from the canakinumab anti-inﬂammatory thromcož je snížení o 28 % (p = 0,012) (obr. 3). Subanalýza ukázala, že nemocní na dabigatranu bosis outcomes study), které prokazují, že proměli o 80 % snížené riziko nehemoragické tizánětlivá látka canakinumab může snižovat CMP, o 20 % nižší pravděpodobnost úmrtí, riziko trombotických příhod u rizikových neo 20 % snížené riziko IM, o 30 % snížené riziko mocných jako např. u diabetiků či u nemocamputace končetiny a o 53 % snížené riziko ných s chronickou renální insuﬁciencí. Z nežilní trombózy a embolizmu. Nebyl žádný farmakologických studií je třeba ještě zmínit rozdíl v bezpečnostních datech. Počet krvástudii MOMENTUM (Multicenter study of cení byl 29 (3 %) na dabigatranu a 31 (4 %) na maglev technology in patients undergoing placebu (p = 0,79). Závěr byl, že u nemocných mechanical circulatory support therapy with se zvýšeným troponinem po nekardiální opeheartmate 3 long term outcomes) se srdečními raci snížil dabigatran riziko vaskulárních kompodporami. Studie prokázala, že HeartMate 3 LVAD je klinicky lepší než HeartMate II ve plikací bez zvýšení rizika krvácení. Národním 2letém sledování. Nižší byl především výskyt koordinátorem pro ČR byl MUDr. Petr Jánský. reoperací a trombóz.

COMPASS Další významnou studií byla studie COMPASS PAD, která prokázala, že malá dávka rivaroxabanu v kombinaci s aspirinem snižuje riziko vaskulárních příhod u nemocných s ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK). Studie zařadila 6 391 nemocných s ICHDK

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

Zemřel prof. MUD. Roman Čerbák, CSc., FESC *19. 10. 1933 – †4. 3. 2018 Dne 4. března 2018 odešel vzácný člověk, skvělý učitel, obětavý lékař, pan profesor Roman Čerbák, který se velmi zasloužil o kardiologii a zvláště o její intervenční část. Nebyl jenom významným odborníkem na poli medicíny, ale také všestranným, vpravdě renesančním člověkem, který měl všestranné zájmy, byl optimistou a svůj pozitivní vliv šířil i ve svém okolí. Profesor Čerbák se narodil 19. 10. 1933 v Ostravě, brzy se však přestěhoval do Brna, kde žil až doposud. Studoval na gymnáziu v Králově Poli, maturoval v roce 1952. V letech 1952– 1958 studoval na LF UJEP v Brně, po promoci nastoupil do Svitav, kde vystřídal všechna oddělení i pracoviště praktických a závodních lékařů. V roce 1963 přichází na základě konkurzního řízení na I. interní kliniku FNsP na Pekařské ulici v Brně, kde pracoval pod vedením prof. MUDr. Miloše Štejfy seniora. V roce 1967 byl jmenován odborným asistentem a stal se interním konziliářem na I. chirurgické klinice, kde začal jako jeden z prvních se srdečními katetrizacemi. V roce 1977 přešel na nově zřízené Kardiochirurgické oddělení, nyní Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTEM), kde založil katetrizační laboratoř a vtiskl jí svůj charakter. Atestaci I. stupně z vnitřního lékařství složil v Hradci Králové v roce 1961, atestaci II. stupně z vnitřního lékařství v roce 1964, atestaci z kardiologie v roce 1969 u prof. Herlese. V roce 1973 napsal kandidátskou práci na téma „Hydrodynamické čerpadlo v asistující cirkulaci“. Mohl ji však obhájit až v roce 1976, s upozorněním tehdejšího děkana lékařské fakulty, že s dalším zvyšováním vědecké hodnosti nepočítá. Teprve v roce 1989 mohl MUDr. Roman Čerbák, CSc. pokračovat v dalším vědecko-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(1): 79

-pedagogickém růstu. V roce 1990 obhajuje habilitační práci na téma „Funkce levé komory srdeční u chlopenních vad a ischemické choroby srdeční“, v roce 1994 byl jmenován profesorem v oboru vnitřního lékařství a od roku 2004 je emeritním profesorem LF MU. Profesor Čerbák se zabýval nejen invazivní kardioangiologickou předoperační diagnostikou, musel také obsáhnout celý obor kardiologie na CKTCH. Hlavními odbornými zájmy byly kardiovaskulární diagnostika, chlopenní srdeční vady a jejich indikace k operaci a funkce levé komory srdeční. V jeho instruktivní publikaci „Nejčastější chlopenní vady – Aortální stenóza a mitrální regurgitace“ naleznou čtenáři i výroky, které mají nadčasovou platnost a jsou dodnes citovány: „Nad těsnou aortální stenózou nesmí zapadnout slunce“ nebo „Z omylu o nízké prevalenci chlopenních vad v současnosti vyplývá i první chyba. Lékař podle svého mylného názoru o málo frekventním chlopenním onemocnění na vadu nemyslí a svůj postup zaměří od začátku špatným směrem.“ Je autorem nebo spoluautorem asi 150 odborných publikací v domácím i zahraničním tisku, přednesl více než 200 přednášek doma i v zahraničí, je autorem či spoluautorem mnoha kardiologických monografií. Patřil také ke stálým přispěvatelům do časopisu Kardiologická revue. V roce 1990 byl zvolen do výboru České kardiologické společnosti (ČKS). V letech 1995–1999 byl jejím předsedou. Byl v roce 1979 jedním ze zakladatelů Pracovní skupiny Invazivní kardioangiologie a spoluzakládal rovněž v roce 1998 Pracovní skupinu Chlopenní vrozené srdeční vady v dospělosti.

V roce 1993 byl zvolen předsedou okresního shromáždění České lékařské komory (ČLK) v Brně a v roce 1996 jejím místopředsedou. V ČLK pracoval intenzivně, jako garant ČKS v ČLK. Profesor Čerbák byl českým zástupcem v Euro Heart Survey a je to především jeho zásluha, že v této prestižní činnosti patříme k nejlépe hodnoceným zemím v Evropě. Nelze opomenout i významné ocenění práce prof. Čerbáka v roce 2012, kdy mu byla ČKS udělena prestižní Libenského medaile. V roce 2014 mu byl udělen prestižní titul ČLK „Rytíř českého lékařského stavu“. Profesor Čerbák se nesmazatelně zapsal do života ČKS, ČLS a LF MU. Pane profesore, děkujeme za všechny nejen brněnské, ale také československé kardiology, za vše co jsi nás naučil, co jsi pro kardiologii vykonal, a věř, že nezapomeneme. Čest Tvé památce! Tvoji žáci a přátelé, Jiří Vítovec a Jindřich Špinar

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně. Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze). Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Graﬁcké zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s. Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s. Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 29. 3. 2018

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi. Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s graﬁckou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče. Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti. Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění. 1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat. 2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi. 3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu. 4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotograﬁí ve vysokém rozlišení ve formátu jpg. 5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Key words). Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov. Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH). 6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články. 7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh. 8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue – Interní medicína. 9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku. 10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona. Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

komplementární mechanismus účinku – snížení inzulinové rezistence a odstranění nadbytečné glukózy2

výrazné a dlouhodobé snížení HbA1C s aditivním snížením tělesné hmotnosti a krevního tlaku2

Zkrácená informace o léčivém přípravku XIGDUO® 5 mg/850 mg nebo 5 mg/1 000 mg potahované tablety Kvalitativní a kvantitativní složení: Dapagliflozinum 5 mg a metformini hydrochloridum 850 mg nebo 1000 mg v potahované tabletě. Terapeutické indikace: Spolu s dietními a režimovými opatřeními ke kontrole glykemie u dospělých pacientů od 18 let s diabetem 2. typu, kteří nejsou adekvátně kompenzováni maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu anebo metforminu v kombinaci s dalšími léčivými přípravky snižujícími hladinu glukózy, včetně inzulinu, u pacientů, u kterých není glykemie adekvátně upravena metforminem samotným nebo v kombinaci s těmito léčivými přípravky a dále u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací dapagliflozin a metformin v jednotlivých tabletách. Dávkování a způsob podání: Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90ml/min): jedna tableta dvakrát denně. Celková denní dávka dapagliflozinu 10 mg a dávka metforminu má být stejná nebo co nejvíce podobná, jako dávka dosud užívaná. V kombinaci s inzulinem nebo SU lze podat nižší dávku inzulinu nebo SU pro snížení rizika hypoglykemie. Pacienti s poruchou ledvin GFR 6089 ml/min: Maximální denní dávka metforminu je 3000 mg a má být rozdělena do 23 denních dávek. GFR má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu. Pacienti s GFR < 60 ml/min: přípravek Xigduo se nedoporučuje používat. Účinnost dapagliflozinu je závislá na funkci ledvin a je snížena u středně těžké poruchy funkce ledvin a pravděpodobně neúčinná u těžké poruchy ledvin. Přípravek Xigduo se nesmí podávat pacientům s poruchou funce jater. Zahajování léčby u pacientů ve věku 75 let a starších se v důsledku omezených terapeutických zkušeností nedoporučuje. Kontraindikace: Přípravek Xigduo je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; s jakýmkoliv typem akutní metabolické acidózy (laktátová, diabetická ketoacidóza); diabetickým předkomatózním stavem; závažným renálním selháním (GFR< 30ml/min); akutními stavy, které potenciálně predisponují k alteraci funkce ledvin (dehydratace, závažná infekce, šok); akutním nebo chronickým onemocněním, které může vyvolat tkáňovou hypoxii; poruchou funkce jater; akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V klinických studiích a v poregistračním období byly u pacientů léčených SGLT2i hlášeny případy DKA. V případě nespecifických symptomů je třeba zvážit riziko DKA a před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba zvážit rizikové faktory. Dapagliflozin se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu a je třeba sledovat rizika laktátové acidózy. Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale závažná metabolická komplikace v důsledku kumulace metforminu, složky Xigduo. Doporučuje se monitorovat funkce ledvin před zahájením podávání dapagliflozinu, obsaženém v přípravku Xigduo a dále alespoň jednou za rok. Nedoporučuje se podávat dapagliflozin pacientům, kterým jsou podávána kličková diuretika nebo pacientům s objemovou deplecí. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko. Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat dapagliflozin pacientům souběžně léčeným pioglitazonem. Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost pacientům s již zvýšeným hematokritem. V případě výskytu jakéhokoliv typu acidózy je třeba podávání přípravku Xigduo ihned přerušit a zahájit vhodná korektivní opatření. Přípravek Xigduo je třeba vysadit 48 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem za použití celkové, subarachnoidální nebo epidurální anestezie. Přípravek Xigduo nemá být nasazen dříve než 48 hodin po zákroku a pouze po ověření normální funkce ledvin. Xigduo se musí vysadit před nebo v době vyšetření pomocí kontrastních látek s obsahem jódu a znovu nasadit 48 hodin po vyšetření a pouze po ověření normální funkce ledvin. Doporučuje se monitorovat případné kožní poruchy. Více informací viz SPC. Ve studiích s jiným SGLT2i byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách a není známo zda jde o skupinový účinek. Je důležité poučit pacienty o pravidelné preventivní péči o nohy. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Dapagliflozin – může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, je vhodné zvážit snížení dávky těchto přípravků, aby se snížilo riziko hypoglykemie. Metformin - konzumace alkoholu a přípravků s alkoholem se má vyloučit. Doporučuje se pečlivé monitorování glykemické kontroly, pokud se souběžně podávají kationtové léčivé přípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí. Je třeba provádět častější kontroly krevní glukózy při léčbě glukokortikoidy, diuretiky a beta-2-agonisty. Některé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci (např. NSAID, ACEi, diuretika) a při jejich užívání s metforminem je třeba monitorovat renální funkce. Nedoporučuje se monitorovat glykemii metodou stanovení 1,5-AG, neboť měření není u pacientů užívajících SGLT2i spolehlivé. Těhotenství a kojení: Xigduo se nesmí podávat v průběhu těhotenství ani kojení. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně s přípravky, které způsobují hypoglykemii. Nežádoucí účinky: S přípravkem Xigduo nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie, ale byla prokázána bioekvivalence přípravku Xigduo s dapagliflozinem a metforminem podávanými současně. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie. Kombinovaná léčba se sulfonylmočovinou a přidání k inzulinu vykazovala vyšší frekvenci hypoglykemie. Často hlášenými nežádoucími účinky byly dále infekce pohlavních orgánů (vulvovaginitida, balanitida) a močových cest, závrať, dysurie, polyurie, gastrointestinální poruchy, bolest zad, zvýšený hematokrit, snížená renální clearance kreatininu, dyslipidémie a vyrážka. U pacientů nad 65 let bylo hlášeno více nežádoucích účinků, vztahujících se k poškození ledvin nebo selhání ledvin anebo k objemové depleci, ve srovnání s placebem. Klinická účinnost a bezpečnost:* viz úplné znění SmPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Nevyžaduje. Druh obalu a velikost balení: PVC/PCTFE/Al blistr. 60 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE151 85 Södertälje, Švédsko Registrační čísla: EU/1/13/900/004, EU/1/13/900/010 Datum revize textu: 23. 11. 2017 © AstraZeneca 2017 Registrovaná ochranná známka XIGDUO je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: 23112017API Přípravek Xigduo® je v ČR částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) http://ema.europa.eu nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2, 158 00 Praha 5 – Jinonice, tel.: +420 222 807 111, www.astrazeneca.cz * Povšimněte si nových informací v textu. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. www.sukl.cz. 2. Souhrn údajů o přípravku Xigduo. 3. Olšovský J. Farmakoterapie 2015; 11: 22–25. 4. Adamíková A. Remedia 2015; 25: 247–250

CZ-0114

první ﬁxní kombinace inhibitoru SGLT2 s metforminem1–4