KARIM 1/2017 by Care Comm s.r.o.

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

KARDIOTOXICITA Nová antikoagulancia v kardiologii Moderní antitrombotická léčba po AKS Farmakoterapie srdečního selhání a IM Betablokátory v registru FAR NHL

2017 / ročník 19

DVĚ DIAGNÓZY  JEDNO ŘEŠENÍ

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ

Zkrácená informace o přípravku LIPERTANCE® 10mg/5mg/5mg, 20mg/5mg/5mg, 20mg/10mg/5mg, 20mg/10mg/10mg, 40mg/10mg/10mg: SLOŽENÍ*: Lipertance 10mg/5mg/5mg, 20mg/5mg/5mg, 20mg/10mg/5mg, 20mg/10mg/10mg, 40mg/10mg/10mg potahované tablety obsahují 10mg atorvastatine (ator)/5mg perindopril arginine (per)/5mg amlodipine (amlo), 20mg ator/5mg per/5mg amlo, 20mg ator/10mg per/5mg amlo, 20mg ator/10mg per/10mg amlo, 40mg ator/10mg per/10mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. INDIKACE*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu. Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky, závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo je-li diagnostikována případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykémie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalémie: pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzaci, metabolické acidóze a současné užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Dědičné problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy: přípravek by neměl být užíván. INTERAKCE*: Kontraindikace: Aliskiren. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, Současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, Draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Známá interakce s přípravkem: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, Kyselina fusidová, Gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den), kolchicin, kolestipol, perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/antipsychotika/anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin ,cyklosporin nebo takrolimus, antihypertenziva a vasodilatancia. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. FERTILITA*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Velmi časté: edém. Časté: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, porucha zraku, diplopie, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, změny způsobu ve vyprazdňování stolice, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnézie, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, polakisurie, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, periferní otok, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, stavy zmatenosti, periferní neuropatie, cholestáza, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy kompliovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, cévní mozková příhoda možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, extrapyramidová porucha (extrapyramidový syndrom). PŘEDÁVKOVÁNÍ*. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. VELIKOST BALENÍ: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg , 40 mg/10 mg/10 mg. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 19. 8. 2016. Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz *pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku

¼±b´¼ ¿ b O Ê ÂĎ Đ à bæ Ï | F ¼ ± Á 8O b ¼Ĉ ´ ± ¡1*

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 KARDIOVASKULÁRNÍHO KARDIOVASKULÁRNÍ ÍÍHO ÚMRTÍ MRTÍ OPROTI ENALAPRILU EN APR LU1 (p<0,001)

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 Ï +( ,Ï 7Ï 2ć +( ,Ï 7Ï 2ć +* ý - + º ý º OPROTI ENALAPRILU1 (p<0,001)

7HQWR OpĀLYì SĨtSUDYHN SRGOpKi GDOåtPX VOHGRYiQt 7R XPRçQt U\FKOp ]tVNiQt QRYìFK LQIRUPDFt R EH]SHĀQRVWL æiGiPH ]GUDYRWQLFNp SUDFRYQtN\ DE\ KOiVLOL MDNiNROL SRGH]ĨHQt QD QHçiGRXFt ~ĀLQN\ 3RGUREQRVWL R KOiåHQt QHçiGRXFtFK ~ĀLQNģ YL] ERG ZKRÁCENÁ INFORMACE ENTRESTO™ 24 MG/26 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 49 MG/51 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 97 MG/103 MG POTAHOVANÉ TABLETY 6ORçHQt -HGQD SRWDKRYDQi WDEOHWD REVDKXMH PJ PJ QHER PJ VDFXELWULOXP D PJ PJ QHER PJ YDOVDUWDQXP MDNR NRPSOH[ VRGQp VROL VDNXELWULO YDOVDUWDQ ,QGLNDFH K léèbì symptomatického chronického srdeèního selhání V UHGXNRYDQRX HMHNĀQt IUDNFt X GRVSęOìFK SDFLHQWģ 'iYNRYiQt 'RSRUXĀHQi ]DKDMRYDFt GiYND SĨtSUDYNX (QWUHVWR MH MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę 'iYND E\ PęOD EìW ]GYRMQiVREHQD ]D ² WìGQ\ GR GRVDçHQt FtORYp GiYN\ MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę SRGOH WROHUDQFH SDFLHQWD 3ĨL SUREOpPHFK V WROHUDQFt V\VWROLFNì NUHYQt WODN d PP+J V\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H K\SHUNDOHPLH UHQiOQt G\VIXQNFH VH GRSRUXĀXMH ~SUDYD GiYHN VRXEęçQìFK OpĀLYìFK SĨtSUDYNģ SĨHFKRGQi WLWUDFH GiYHN SĨtSUDYNX (QWUHVWR VPęUHP GROģ QHER MHKR Y\VD]HQt .RQWUDLQGLNDFH 6RXĀDVQp XçtYiQt V $&( LQKLELWRU\ 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR QHVPt EìW SRGiQ GR KRGLQ SR XNRQĀHQt OpĀE\ $&( LQKLELWRUHP $QJLRHGpP VRXYLVHMtFt V SĨHGFKR]t OpĀERX $&( LQKLELWRU\ QHER V OpĀERX $5% Y DQDPQp]H 'ęGLĀQì QHER LGLRSDWLFNì DQJLRHGpP 6RXĀDVQp XçtYiQt V OpĀLYìPL SĨtSUDYN\ REVDKXMtFtPL DOLVNLUHQ X SDFLHQWģ V GLDEHWHV PHOOLWXV QHER X SDFLHQWģ V SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ H*)5 PO PLQ P2 =iYDçQi SRUXFKD IXQNFH MDWHU ELOLiUQt FLUKy]D D FKROHVWi]D 'UXKì D WĨHWt WULPHVWU WęKRWHQVWYt +\SHUVHQ]LWLYLWD QD OpĀLYp OiWN\ QHER QD NWHURXNROL SRPRFQRX OiWNX =YOiåWQt XSR]RUQęQt YDURYiQt Duální blokáda RAAS /pĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR XçLWt SRVOHGQt GiYN\ $&( LQKLELWRUX 3RNXG MH OpĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR XNRQĀHQD OpĀED $&( LQKLELWRUHP QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR SRGiQt SRVOHGQt GiYN\ SĨtSUDYNX (QWUHVWR .RPELQDFH SĨtSUDYNX (QWUHVWR V SĨtPìPL LQKLELWRU\ UHQLQX MDNR MH DOLVNLUHQ VH QHGRSRUXĀXMH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR REVDKXMH YDOVDUWDQ D SURWR QHPi EìW SRGiYiQ VRXĀDVQę V MLQìP SĨtSUDYNHP REVDKXMtFtP $5% +\SRWHQ]H /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD GRNXG 67. QHQt t PP+J 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O\ KOiåHQ\ SĨtSDG\ V\PSWRPDWLFNp K\SRWHQ]H ]HMPpQD X SDFLHQWģ YH YęNX t OHW SDFLHQWģ V UHQiOQtP RQHPRFQęQtP D SDFLHQWģ V Qt]NìP 67. PP+J 3ĨL ]DKDMRYiQt OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHER EęKHP WLWUDFH MHKR GiYHN MH WĨHED UXWLQQę PRQLWRURYDW NUHYQt WODN 6\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H VH REMHYt SUDYGęSRGREQęML SRNXG E\O SDFLHQW Y REMHPRYp GHSOHFL QDSĨ SĨL OpĀEę GLXUHWLN\ GLHWQtP RPH]HQt VROL SUģMPX QHER ]YUDFHQt 'HSOHFH VRGtNX D QHER REMHPRYi GHSOHFH PDMt EìW NRULJRYiQ\ SĨHG ]DKiMHQtP OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR DOH WDWR NRUHNWLYQt DNFH PXVt EìW SHĀOLYę Y\YiçHQD RSURWL UL]LNX REMHPRYpKR SĨHWtçHQt Porucha funkce ledvin: 3DFLHQWL V OHKNRX D VWĨHGQę WęçNRX D WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ SRGOpKDMt YęWåtPX UL]LNX UR]YRMH K\SRWHQ]H 8 SDFLHQWģ Y WHUPLQiOQtP VWiGLX UHQiOQtKR RQHPRFQęQt VH SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR QHGRSRUXĀXMH 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH VQtçHQRX IXQNFt OHGYLQ 5L]LNR PģçH EìW GiOH ]YìåHQR GHK\GUDWDFt QHER VRXĀDVQìP XçtYiQtP QHVWHURLGQtFK SURWL]iQęWOLYìFK OpNģ 16$,' Hyperkalemie: /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD SRNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH ]YìåHQìP UL]LNHP K\SHUNDOHPLH L NG\ç K\SRNDOHPLH VH PģçH WDNp Y\VN\WQRXW 3RNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O MH WĨHED ]YiçLW Y\VD]HQt Angioedém: 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O KOiåHQ DQJLRHGpP 3RNXG VH REMHYt DQJLRHGpP Pi EìW SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR LKQHG XNRQĀHQR D Pi EìW SRVN\WQXWD YKRGQi OpĀED D VOHGRYiQt Dç GR GRE\ NRPSOHWQtKR D WUYDOpKR ~VWXSX ]QiPHN D SĨt]QDNģ 3ĨtSUDYHN QHVPt EìW ]QRYX SRGiQ $QJLRHGpP VSRMHQì V RWRNHP ODU\QJX PģçH EìW IDWiOQt 3RNXG MH SUDYGęSRGREQp çH MH REVWUXNFH GìFKDFtFK FHVW ]SģVREHQD RWRNHP MD]\ND JORWWLV QHER KUWDQX MH WĨHED QDVDGLW U\FKOH YKRGQRX WHUDSLL QDSĨ UR]WRN DGUHQDOLQX PJ PO ² PO D QHER SĨLMPRXW RSDWĨHQt QXWQi N ]DMLåWęQt SUģFKRGQìFK GìFKDFtFK FHVW 3DFLHQWL ĀHUQRåVNp UDV\ PDMt ]YìåHQRX YQtPDYRVW N UR]YRML DQJLRHGpPX 3DFLHQWL VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR PģçH ]Y\åRYDW KODGLQX XUH\ Y NUYL D NUHDWLQLQX Y VpUX X SDFLHQWģ V ELODWHUiOQt QHER XQLODWHUiOQt VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 8 SDFLHQWģ VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH MH WĨHED GEiW RSDWUQRVWL D GRSRUXĀXMH VH VOHGRYDW UHQiOQt IXQNFH 3DFLHQWL V SRUXFKRX IXQNFH MDWHU 8 SDFLHQWģ VH VWĨHGQę WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH MDWHU &KLOG 3XJK NODVLILNDFH % QHER V KRGQRWDPL $67 $/7 YtFH QHç GYRMQiVREHN KRUQt KUDQLFH QRUPiOQtKR UR]PH]t MH N GLVSR]LFL RPH]HQi NOLQLFNi ]NXåHQRVW 8 WęFKWR SDFLHQWģ PģçH EìW H[SR]LFH ]YìåHQD D EH]SHĀQRVW QHQt VWDQRYHQD 3RNXG VH SĨtSUDYHN SRXçtYi X WęFKWR SDFLHQWģ GRSRUXĀXMH VH GEiW RSDWUQRVWL ,QWHUDNFH 2SDWUQRVWL MH ]DSRWĨHEt SĨL VRXĀDVQpP SRGiQt VH VWDWLQ\ VLOGHQDILOHP OLWKLHP NDOLXP åHWĨtFtPL GLXUHWLN\ YĀHWQę DQWDJRQLVWģ PLQHUDORNRUWLNRLGģ QDSĨ VSLURQRODNWRQ WULDPWHUHQ DPLORULG QiKUDGDPL GUDVOtNX QHER VROHPL V REVDKHP GUDVOtNX QHVWHURLGQtPL DQWLUHYPDWLN\ YĀHWQę VHOHNWLYQtFK &2; LQKLELWRUģ LQKLELWRUģ 2$73 % 2$73 % 2$7 QDSĨ ULIDPSLQ F\FORVSRULQH QHER 035 QDSĨ ULWRQDYLU 7ęKRWHQVWYt D NRMHQt 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR VH QHGRSRUXĀXMH EęKHP SUYQtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt D MH NRQWUDLQGLNRYiQR EęKHP GUXKpKR D WĨHWtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt .YģOL PRçQpPX UL]LNX QHçiGRXFtFK UHDNFt X NRMHQìFK QRYRUR]HQFģ GęWt VH SĨtSUDYHN QHGRSRUXĀXMH EęKHP NRMHQt 1HçiGRXFt ~ĀLQN\ 9HOPL ĀDVWp +\SHUNDOHPLH K\SRWHQ]H SRUXFKD IXQNFH OHGYLQ ÿDVWp .DåHO DQHPLH K\SRNDOHPLH K\SRJO\NHPLH ]iYUDĢ EROHVW KODY\ V\QNRSD RUWRVWDWLFNi K\SRWHQ]H SUģMHP QDX]HD JDVWULWLGD VHOKiQt OHGYLQ ~QDYD DVWHQLH 3RGPtQN\ XFKRYiYiQt 8FKRYiYHMWH Y SģYRGQtP REDOX DE\ E\O SĨtSUDYHN FKUiQęQ SĨHG YOKNRVWt 'RVWXSQp OpNRYp IRUP\ YHOLNRVWL EDOHQt 39& 39'& $O EOLVWU\ Y EDOHQt REVDKXMtFtP QHER SRWDKRYDQìFK WDEOHW QHER YtFHQiVREQi EDOHQt REVDKXMtFt EDOHQt SR QHER [ SRWDKRYDQìFK WDEOHW SRX]H GYę QHMY\ååt VtO\ 3R]QiPND 'ĨtYH QHç OpN SĨHGHStåHWH SĨHĀWęWH VL SHĀOLYę ~SOQRX LQIRUPDFL R SĨtSUDYNX 5HJ Ā EU/1/15/1058/001 – 016. 'DWXP UHJLVWUDFH 19.11.2015. 'DWXP SRVOHGQt UHYL]H WH[WX SPC: 16.6.2016. 'UçLWHO UR]KRGQXWt R UHJLVWUDFL 1RYDUWLV (XURSKDUP /LPLWHG )ULPOH\ %XVLQHVV 3DUN &DPEHUOH\ *8 65 9HONi %ULWiQLH 9ìGHM SĨtSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDĨVNì SĨHGSLV 3ĨtSUDYHN QHQt GRVXG KUD]HQ ] SURVWĨHGNģ YHĨHMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLåWęQt (175(672 MH RFKUDQQi ]QiPND VSROHĀQRVWL 1RYDUWLV $* +)U() VUGHĀQt VHOKiQt VH VQtçHQRX HMHNĀQt IUDNFt OHYp NRPRU\ CZ1703607480/03/2017 1RYDUWLV V U R *HPLQL EXGRYD % REFERENCE: 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. 2. Roversi S, Tonelli R, Fabbri L M. Breakthroughs in WHO ID[ ZZZ QRYDUWLV F] internal and respiratory medicine. The Lancet Respiratory Medicine; Vol. 3; 2015; 600–602.

OBSAH Kardiotoxicita – základní pojmy a mechanizmy

R. Pudil

Kardiotoxicita protinádorových léčiv v experimentu

M. Adamcová1, M. Štěrba2

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

I. Sedláková1, R. Pudil2, R. Praus2, V. Študent1, J. Špaček1

Pozdní následky kardiotoxicity

L. Elbl

Kardiotoxicita – současná doporučení

R. Pudil

Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov

B. Mladosievičová

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl

K. Urbánek

Edoxaban – farmakologický proﬁl

R. Lábrová1, K. Lábr2

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1)

OBSAH

Diuretika a antagonisté mineralokortikoidních receptorů v terapii chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory

G. Mairgani1, F. Málek2

Moderní antitrombotická léčba po AKS – využíváme ji dostatečně?

J. Špinar1, J. Vítovec2

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním

J. Špinar1, J. Vítovec2

Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL

K. Lábr1, J. Špinar2, J. Pařenica2, L. Špinarová1, F. Málek3, M. Špinarová1, O. Ludka2, J. Jarkovský4, K. Benešová4, R. Lábrová2

Manuál ambulantního specialisty-kardiologa

M. Fejfuša

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 6

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita – základní pojmy a mechanizmy R. Pudil I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Kardiotoxicita představuje velmi vážný nežádoucí efekt terapie nádorových onemocnění. Manifestuje se širokým spektrem klinických příznaků: srdečním selháním, postižením koronárních tepen, postižením chlopní, arytmií, změnami QT, arteriální hypertenzí, tromboembolizmem, onemocněním periferních tepen, cévními mozkovými příhodami, plicní hypertenzí a postižením peri/myokardu. Přehled podává základní informace o mechanizmech kardiotoxicity a možnosti jejich detekce (EKG, echokardiografie, magnetická rezonance a biomarkery). Klíčová slova kardiotoxicita – dysfunkce myokardu – arytmie – elektrokardiogram – echokardiografie – kardiomarkery

Cardiotoxicity – basic terms and mechanisms Abstract Cardiotoxicity represents a very serious adverse eﬀect of anti-tumour therapy. Cardiotoxicity includes a broad spectrum of symptoms: myocardial dysfunction and heart failure, coronary artery disease, valvular disease, arrhythmias (especially those induced by QT-prolonging drugs), arterial hypertension, thromboembolic disease, peripheral vascular disease and stroke, pulmonary hypertension and pericardial complications. The paper discusses the basic terms, mechanisms and diagnostic procedures for the detection of cardiotoxicity (ECG, echocardiography, CMR, biomarkers). Keywords cardiotoxicity – heart failure – arrhythmias – electrocardiogram – echocardiography – cardiac markers

Úvod Pojem kardiotoxicita zahrnuje široké spektrum nežádoucích účinků protinádorové terapie na kardiovaskulární systém (KVS). Mezi hlavní projevy kardiotoxicity protinádorové léčby patří: srdeční selhání (SS), postižení koronárních tepen, postižení chlopní, arytmie, změny QT, arteriální hypertenze, tromboembolizmus, onemocnění periferních tepen, cévní mozkové příhody (CMP), plicní hypertenze a postižení peri/myokardu [1]. Přehled klinické manifestace kardiotoxicity a látek, které ji vyvolávají, podává tab. 1. Význam kardiotoxicity narůstá v důsledku řady faktorů: y protinádorová terapie má potenciál poškodit KVS, y roste počet pacientů, kteří jsou léčeni pro onkologická onemocnění, y narůstá počet nemocných, kteří mají určitý rizikový proﬁl pro vznik KV onemocnění a absolvují protinádorovou terapii (hypertonici, diabetici, starší nemocní, pacienti s dalším onemocněním KVS),

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 7– 10

delší přežití léčených nemocných umožňuje manifestaci pozdních projevů kardiotoxicity.

Typy a mechanizmy kardiotoxicity V minulosti se používala klasifikace vycházející ze dvou typů kardiotoxicity podle typu látky, rozsahu strukturálních změn myocytu, které vedly k rozvoji SS, a reverzibility těchto účinků [2]. Podle této klasifikace byl vytvořen koncept dvou typů kardiotoxicity: y Typ I – zpravidla ireverzibilní, který vznikl v důsledku těžkých strukturálních změn myocytů, tíže postižení byla závislá na dávce, modelovými léčivy byly antracykliny. y Typ II – zpravidla reverzibilní, nebyl provázen významnými strukturálními změnami, velikost dávky neměla velký význam, modelovým léčivem byl trastuzumab. S postupem doby se ukázalo, že tato klasifikace neodpovídá klinické praxi: pacienti byli velmi často léčeni léky obou skupin, dále

terapie samotným trastuzumabem vedla v některých případech k ireverzibilnímu poškození myokardu, který byl provázen vzestupem hladiny troponinů a ultrastrukturálními změnami myocytů. V neposlední řadě se významně rozšířilo spektrum protinádorových léčiv, které mohou negativně působit na ostatní části KVS a u nichž doposud není zcela objasněn mechanizmus jejich kardiotoxického působení. Proto je vhodné pochopit biologický mechanizmus působení protinádorové léčby, jejich klinickou manifestaci, zachytit iniciální projevy kardiotoxity a zabránit jejich progresi.

Mechanizmy vzniku kardiotoxických projevů protinádorových léčiv Antracykliny Antracykliny (např. doxoribicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin) patří doposud mezi vysoce účinné protinádorové léky v terapii řady solidních i hematologických tumorů.

Kardiotoxicita – základní pojmy a mechanizmy

Tab. 1. Klinické projevy kardiotoxicity různých druhů protinádorové terapie. Upraveno dle [1]. Klinický projev

Protinádorová léčba

srdeční selhání

antracykliny/antrachinolony, cyklofosfamid, antimetabolity, antimikrotubulární látky, monoklonální protilátky, inhibitory tyrozinkináz a proteáz

postižení koronárních tepen

antimetabolity (ﬂuorouracil), inhibitory VEGF, cisplatina, radioterapie

postižení chlopní

radioterapie

arytmie

většina chemoterapeutik

tromboembolizmus

antracykliny, taxany, cisplatina, inhibitory VEGF, tamoxifen

periferní tepny/CMP

nilotinib, ponatinib, TKIs, L-asparagináza, cisplatina, metotrexát, 5-FU a paklitaxel

hypertenze

bevacizumab, cisplatina, sunitinib, sorafenib

plicní hypertenze

dasatinib, cyklofosfamid, alkylující látky

myo/perikarditida

antracykliny, cyklofosfamid, cytarabin a bleomycin

CMP – cévní mozková příhoda, VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor Jejich podání vede k ovlivnění jaderné DNA (interkalací), produkci kyslíkových radikálů a inhibici topoizomerázy II. Vazba antracyklinů na DNA myocytu a ovlivnění topoizomerázy II beta je pravděpodobně hlavním stimulem, který vede k poruše funkce a zániku kardiomyocytu [2–4]. Dřívější studie prokázaly závislost na dosažení kumulativní dávky (200 mg/m2 pro vznik poruchy diastolické funkce, 400–600 mg/m2 pro vznik systolické dysfunkce). Mezi nejvýznamnější faktory, které usnadňují vznik kardiotoxických projevů, patří: předcházející/současná terapie ostatními protinádorovými léčivy (cyklofosfamid, paklitaxel a trastuzumab) a iradiace mediastina. Projevy akutní toxicity jsou relativně vzácné (< 1 % léčených), četnější jsou projevy subakutní (1,6–2,1 %) a chronické pozdní toxicity (1,6–5 %), které jsou zpravidla již ireverzibilní.

Alkylační látky Alkylační látky (cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan) inhibují transkripci DNA, a tím vedou k poruše syntézy řady proteinů. Projevy kardiotoxicity mohou být relativně časté (např. po terapii cyklofosfamidem dochází k rozvoji dysfukce levé komory u 7–28 % léčených pacientů). Předpokládá se, že vznik selhání je dependentní na dávce cyklofosmamidu (≥ 150 mg/kg a 1,5 g/m2/24 hod) a vyskytuje se krátce po jejich podání [5–7]. Porucha funkce levé komory byla častěji pozorována po dosažení dávky 12,5 g/m2 ifosmamidu. Tyto látky se mohou podílet na rozvoji plicní hy-

pertenze (především cyklofosfamid) a vzniku myo/perikarditidy.

Antimikrotubulární (anticytoskeletální) látky Mezi tyto látky patří taxany (paklitaxel, docetaxel), které se váží na struktury mikrotubulů, a zastavují tak dělení buněk. Taxany také zasahují do metabolizmu antracyklinů, a mohou tak potencovat riziko vzniku rozvoje SS [8,9]. Určitou prevencí rozvoje kardiotoxicity může být zpomalení podávání infuze a především dostatečný interval od podání antracyklinů.

Kardiotoxicita látek ovlivňujících HER2 receptory Cílená terapie HER2 receptoru (receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor) monoklonálními protilátkami (např. trastuzumab, rituximab, bevacizumab) znamenala významný pokrok v terapii řady onkologických onemocnění, především nádorů prsu. Mezi látky, které ovlivňují HER2 receptory, patří některé malé molekuly inhibitorů tyrozinkázy, např. lapatinib, který současně ovlivňuje receptory pro epidermální růstový faktor [10]. Předpokládá se, že hlavním mechanizmem rozvoje kardiotoxicity je vazba molekuly léku (např. trastuzumabu) na HER2 receptor myocytů. Podle dosavadních znalostí má HER2 receptor protektivní roli – ovlivňuje adaptaci kardiomyocytů na stres. Blokáda receptoru trastuzumabem vede k oslabení adaptabi-

lity myocytu na stres, poruchu jeho funkce, která může vést až k jeho zániku. Projevem kardiotoxicity je pak klinicky asymptomatický nebo symptomatický pokles ejekční frakce levé komory [11]. Tyto poruchy mohou být reverzibilní (po přerušení terapie). Výskyt projevů kardiotoxicity při terapii těmito látkami se pohybuje od 1,7 do 20,1 %. Zvyšuje se v případě současného použití atracyklinů nebo některých dalších látek (lapatinib a podobně).

Inhibitory VEGF Mezi inhibitory VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) patří monoklonální protilátky a malé molekuly inhibitorů tyrozinkinázy (např. sunitinib, sorafenib). Tyto látky inhibují VEGF mediovanou angiogenezi, přičemž malé molekuly inhibitorů tyrozinkinázy jsou nespeciﬁckými inhibitory a jejich nežádoucí působení je vysvětlováno blokádou řady dalších kináz, které vedou k manifestaci kardiotoxicity (symptomatická a asymptomatická dysfunkce myokardu, ischemie myokardu, hypertenze a další). Např. sunitinib může vést k poklesu funkce levé komory až v 10 %, který po ukončení léčby často odezní [12,13]. Spektrum příznaků projevu kardiotoxicity u monoklonálních protilátek zahrnuje také možnost vzniku arytmií (cetuximab, rituximab), hypotenze (rituximab, alemtuzumab) či hypertenze (bevacizumab).

Radioterapie Poškození myokardu a ostatních částí KVS se zpravidla manifestuje až s delší latencí po ukončení léčby (řada měsíců, zpravidla však let). Radioterapie vede k makro- i mikrovaskulárnímu poškození, dysfunkci endotelu, poškození chlopní, akceleraci aterosklerotických a ﬁbrotických změn a k poškození perikardu. Vzácně se snížení ejekční frakce a SS může objevit časně v důsledku akutní myokarditidy, avšak častěji dochází k pozvolné ﬁbrotizaci myokardu a perikardu, které ústí v chronické SS (CHSS) nebo do klinického obrazu restriktivní kardiomyopatie. Tyto změny jsou častější při současné terapii antracykliny. Iradiace mediastina je spojena s nárůstem výskytu ischemické choroby srdeční (ICHS) a akutních koronárních syndromů.

Typy kardiotoxicity podle manifestace v čase Podle manifestace projevů kardiotoxicity v čase lze rozdělit projevy kardiotoxicity na:

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita – základní pojmy a mechanizmy

akutní typ – postihuje méně než 1 % pacientů a objeví se během/po podání preparátu (projevem je SS, arytmie, myo/perikarditida, akutní koronární syndrom), subakutní/chronický typ – postihuje do 2,5 % léčených a projevuje se měsíce až rok, mezi symptomy dominuje poškození myokardu (symptomatická či asymptomatická dysfunkce myokardu), postižení perikardu, pozdní typ – postihuje až 5 % léčených, manifestuje se za delší dobu od ukončení terapie, nejčastější manifestací je CHSS, ﬁbróza perikardu a další.

Možnosti diagnostiky projevů kardiotoxicity Mezi základní metody diagnostiky dysfunkce myokardu patří především zobrazovací metody (echokardiografie, magnetická rezonance, CT vyšetření, v minulosti to byly radionuklidové metody), dále vyšetření kardiomarkerů (troponiny, natriuretické peptidy) a elektrokardiogram. Elektrokardiogram (12svodové EKG) patří mezi základní vstupní vyšetření nemocných podstupujících potenciálně kardiotoxickou terapii. Abnormální vstupní EKG pomáhá identiﬁkovat nemocné, kteří jsou v potenciálním riziku rozvoje KV nežádoucích účinků protinádorové terapie. V průběhu protinádorové terapie má EKG nezastupitelný význam při hodnocení projevů ischemie (antimetabolity (ﬂuorouracil), inhibitory VEGF, cisplatina, radioterapie) a arytmií (většina cytostatik). Vzhledem k tomu, že protinádorová léčba a některá léčiva či podpůrná terapie může vést k prodloužení QTc intervalu, je doporučena jeho monitorace během léčby [14]. Echokardiografie je metodou volby pro průkaz KV komplikací protinádorové terapie. Umožňuje diagnostikovat řadu komplikací: prokázat asymptomatickou i symptomatickou dysfunkci myokardu, umožňuje posoudit rozvoj lokálních poruch kinetiky levé komory, prokázat postižení perikardu se vznikem výpotku, rozvoj plicní hypertenze či postižení srdečních chlopní. Za průkaz rozvoje dysfunkce myokardu se považuje pokles ejekční frakce levé komory o více než 10 % od spodního limitu normy (zde byl stanoven na 50 %) od vstupního vyšetření, který přetrvává. Ejekční frakce by měla být stanovena metodou podle Simpsona a kontrolní vyšetření by mělo být opět provedeno v odstupu několika týdnů. Některé práce ukázaly, že poklesu systolické funkce myokardu levé komory srdeční

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 7– 10

předcházejí poruchy diastolické funkce myokardu. V této oblasti má zásadní význam hodnocení transmitrálního průtoku pomocí pulzního dopplerovského vyšetření v kombinaci s hodnocením tkáňového pulzně dopplerovského vyšetření mitrálního anulu [15,16]. Ačkoli je možné sledovat také změny globálního longitudinálního strainu levé komory (GLS), kde může být pokles alespoň o 15 % projevem kardiotoxicity, nebyla tato metoda jednoznačně přijata pro běžnou praxi pro řadu faktorů, které ji mohou ovlivnit (např. sledování musí být provedeno na stejném přístroji, vyšetřitelnost nemocného) [1]. Radionuklidové metody (MUG) jsou nyní na ústupu a jsou nahrazeny echokardiografií. V případě špatné zobrazitelnosti může pomoci magnetická rezonance, která poskytne údaje o funkci srdečních oddílů, navíc poskytne údaje o strukturálních změnách myokardu. Velký potenciál přináší stanovení kardiálních markerů, kdy vzestup troponinu či hladin natriuretických peptidů (BNP a NT-proBNP) mohou identiﬁkovat rizikové nemocné a nemocné s iniciálními subklinickými formami kardiotoxicity. Bylo prokázáno, že nárůst hladiny srdečních troponinů (T a I) v průběhu protinádorové terapie (antracykliny, radioterapie, trastuzumab) významně koreluje s rozvojem poruchy funkce myokardu [17,18]. Podobně bylo prokázáno, že vzestup hodnot natriuretických peptidů je spojen s nastupující poruchou funkce levé komory srdeční [19].

Závěr Projevy kardiotoxicity patří mezi nejvýznamnější nežádoucí účinky protinádorové léčby na KVS. Její klinické manifestace jsou velmi různé a vycházejí ze širokého spektra postižení KVS, které zahrnuje strukturální změny myokardu vedoucí k jeho dysfunkci, vzniku širokého spektra arytmií, poškození koronárních tepen manifestující se projevy ischemie myokardu, poškození periferních tepen a tepen zásobujících centrální nervový systém, tromboembolizmus, poškození myo/perikardu, arteriální hypertenzi, plicní hypertenzi a další. Vznik těchto projevů může vést k významnému snížení kvality života nemocných a v některých případech k ohrožení na životě. Vzhledem k tomu, že je možné rozvoji projevů kardiotoxicity a jejím následkům zabránit (změna schématu protinádorové léčby, terapie arytmií, terapie jejich projevů), vzrůstá

potřeba diagnostiky jejich velmi časných projevů [20,21]. Práce byla podpořena výzkumným projektem PROGRES Q40/03.

Literatura 1. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2016; 37(36): 2768–2801. 2. Bloom MW, Hamo CE, Cardinale D et al. Cancer therapy-related cardiac dysfunction and heart failure: Part 1: deﬁnitions, pathophysiology, risk factors, and imaging. Circ Heart Fail 2016; 9(1): e002661. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002 661. 3. Tewey KM, Rowe TC, Yang L et al. Adriamycin-induced DNA damage mediated by mammalian DNA topoisomerase II. Science 1984; 226(4673): 466–468. 4. Vejpongsa P, Yeh ET. Topoisomerase 2beta: a promising molecular target for primary prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity. Clin Pharmacol Ther 2014; 95(1): 45–52. doi: 10.1038/clpt.2013.201. 5. Gershwin ME, Goetzl EJ, Steinberg AD. Cyclophosphamide: use in practice. Ann Intern Med 1974; 80(4): 531–540. 6. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT et al. Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation of new dosing regimens. J Clin Oncol 1991; 9(7): 1215–1223. 7. Quezado ZM, Wilson WH, Cunnion RE et al. High-dose ifosfamide is associated with severe, reversible cardiac dysfunction. Ann Intern Med 1993; 118(1): 31–36. 8. Field JJ, Kanakkanthara A, Miller JH. Microtubuletargeting agents are clinically successful due to both mitotic and interphase impairment of microtubule function. Bioorg Med Chemi 2014; 22(18): 5050–5059. doi: 10.1016/j.bmc.2014.02.035. 9. Giordano SH, Booser DJ, Murray JL et al. A detailed evaluation of cardiac toxicity: a phase II study of doxorubicin and one- or three-hour-infusion paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8(11): 3360–3368. 10. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006; 354(20): 2103–2111. 11. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Eng J Med 2005; 353(16): 1659–1672. 12. Krop IE, Suter TM, Dang CT et al. Feasibility and cardiac safety of trastuzumab emtansine after anthracyclinebased chemotherapy as (neo)adjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2positive early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2015; 33(10): 1136–1142. doi: 10.1200/JCO.2014.58. 7782. 13. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280(6): 1358–1366. 14. Pudil R, Horacek JM, Horackova J et al. Anthracycline therapy can induce very early increase in QT

Kardiotoxicita – základní pojmy a mechanizmy

dispersion and QTc prolongation. Leuk Res 2008; 32(6): 998–999. 15. Dorup I, Levitt G, Sullivan I et al. Prospective longitudinal assessment of late anthracycline cardiotoxicity after childhood cancer: the role of diastolic function. Heart 2004; 90(10): 1214–1216. 16. Pudil R, Horacek JM, Strasova A et al. Monitoring of the very early changes of left ventricular diastolic function with acute leucemia treated with anthracyclines. Exp Oncol 2008; 30(2): 160–162. 17. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratiﬁcation of cancer patients undergoing high-

-dose chemotherapy. Circulation 2004; 109(22): 2749–2754. 18. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy. J Am Coll Cardiol 2000; 36(2): 517–522. 19. Horacek JM, Pudil R, Jebavy L et al. Assessment of anthracycline induced cardiotoxicity with biochemical markers. Exp Oncol 2007; 29(4): 309–313. 20. Kongbundansuk S, Hundley WG. Noninvasive imaging of cardiovascular injury related to the treatment of cancer. JACC Cardiovasc Imaging 2014; 7(8): 824–838. doi: 10.1016/j.jcmg.2014.06.007.

21. Yeh ET, Vejpongsa P. Subclinical cardiotoxicity associated with cancer therapy: early detection and future directions. J Am Coll Cardiol 2015; 65(23): 2523–2525. doi: 10.1016/j.jacc.2015.04.012. Doručeno do redakce: 11. 2. 2017 Přijato po recenzi: 23. 2. 2017

prof. MUDr. Radek Pudil, Ph.D. www.fnhk.cz pudilr@lfhk.cuni.cz

www.eOnkologie.cz 10

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita protinádorových léčiv v experimentu M. Adamcová1, M. Štěrba2 1 2

Ústav fyziologie, LF UK v Hradci Králové Ústav farmakologie, LF UK v Hradci Králové

Souhrn Tato přehledová práce se zabývá významem experimentálního výzkumu pro pochopení mechanizmů kardiotoxicity protinádorových léčiv a možnostmi její kardioprotekce. Pozornost je věnována zejména léčivům s přímou toxicitou vůči kardiomyocytům, která ústí do dysfunkce levé komory. Diskutovány jsou charakteristické znaky kardiotoxicity I. typu (reprezentované antracykliny) a II. typu (reprezentované trastuzumabem a sunitinibem). Popsány jsou také in vivo modely pro experimentální studium antracyklinové kardiotoxicity. Klíčová slova mechanizmy kardiotoxicity – experimentální modely – antracykliny – inhibitory tyrozinkináz

Cardiotoxicity of anti-cancer drugs in experimental settings Abstract This review article analyses the contribution of experimental research to the understanding of anti-cancer drug cardiotoxicity mechanisms and the options for cardioprotection. We focused on drugs inducing direct toxicity against cardiomyocytes resulting in left ventricular dysfunction. Typical features of Type I and Type II toxicity (represented by anthracyclines and trastuzumab/sunitinib, respectively) are discussed. The paper also describes in vivo models for experimental study of anthracycline cardiotoxicity. Keywords mechanisms of cardiotoxicity – experimental models – anthracyclines – kinase inhibitors

Úvod I když incidence nádorových onemocnění v naší populaci stoupá, díky novým diagnostickým a terapeutickým přístupům výrazně klesá mortalita a prodlužuje se přežití pacientů. Mezi závažné komplikace, které mohou ovlivnit morbiditu a mortalitu pacientů přežívajících nádorové onemocnění, patří kardiotoxicita. Z hlediska charakteru poškození srdce protinádorovými léčivy rozlišujeme několik základních druhů kardiotoxicity: 1. přímé poškození kardiomyocytů ústící do dysfunkce levé komory (LK), 2. myokardiální ischemie a infarkt myokardu, 3. myokardiální a/nebo perikardiální zánět, 4. arytmogenní účinek [1]. Tento příspěvek je zaměřen na první z výše uvedených typů kardiotoxicity. Studium kardiotoxicity protinádorových léčiv s užitím experimentálních modelů má zásadní význam pro pokrok v oblasti kardio-on-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 11– 13

kologie. Celá řada otázek nemůže být řešena v klinických podmínkách, ať už z důvodů etických nebo praktických. Riziko kardiotoxicity by ideálně mělo být identiﬁkováno již v průběhu preklinického vývoje léčiva. Nicméně historická zkušenost ukazuje, že koncept tradičního „rutinního“ toxikologického testování nemusí být pro odhalení kardiotoxicity optimální, protože ve většině případů bylo riziko kardiotoxicity (či jeho závažnost) plně rozpoznáno teprve při klinickém hodnocení, event. až po zavedení léčiva do praxe (viz např. kardiotoxicita antracyklinů, trastuzumabu nebo tyrozinkinázových inhibitorů) [1]. Experimentální modely slouží ke studiu funkčních, ale i morfologických parametrů a především k hlubšímu pochopení molekulárních mechanizmů kardiotoxicity. Postupně bylo přímé poškození kardiomyocytů protinádorovými léčivy ústící do dysfunkce LK rozděleno do dvou typů, které se vzájemně odlišují zejména reverzibilitou, přítomností typických

histopatologických změn a závislostí na kumulativní dávce. Typ kardiotoxicity I je vyvolán nekrózou a/nebo apoptózou doprovázenou uvolněním srdečních troponinů (cTns), závisí na kumulativní dávce léčiva a je do značné míry ireverzibilní. Mezi typické zástupce této skupiny patří antracykliny (ANT) – doxorubicin (DOX), daunorubicin (DAU) či epirubicin. Chronické formy kardiotoxicity, jež vedou k dilatační kardiomyopatii a srdečnímu selhání (SS), jsou typické pro všechny zástupce této skupiny. Mechanizmy vzniku ANT kardiotoxicity jsou značně komplexní. Tradičně bývá ANT kardiotoxicita spojována s přímým poškozením myokardu volnými kyslíkovými radikály, které jsou cyklicky produkovány molekulou ANT v myokardu [2]. Ke vzniku oxidačního stresu pak vede tvorba komplexů s ionty železa, porucha jeho homeostázy v kardiomyocytech, snížená exprese/aktivita antioxidačních molekul (např. MnSOD) nebo zvýšená aktivita prooxidačních

Kardiotoxicita protinádorových léčiv v experimentu

NADPH-oxidáz. Tyto mechanizmy mohou sekundárně vést k poruše homeostázy vápníku a poškození mitochondrií. Jiné teorie ale předpokládají přímý vliv ANT (nebo jejich metabolitů) na expresi/funkci proteinů regulujících homeostázu vápníku či navození mutací v mitochondriální DNA. Další práce zmiňují poruchu exprese/funkce sarkomerálních proteinů či dysregulaci proteazomového systému [2]. Významným posunem v pochopení patogeneze ANT kardiotoxicity byla identiﬁkace topoizomerázy 2β v kardiomyocytech jako klíčové cílové molekuly toxického účinku [3]. Inhibice topoizomerázy 2β patrně vede k poškození DNA kardiomyocytů s následnou indukcí apoptózy a dysfunkcí mitochondriální biogeneze. Ačkoli podrobnější data chybí, zdá se, že většina pozorovaných molekulárních a buněčných změn (vč. globálního oxidačního stresu) by mohla být důsledkem ANT-indukované inhibice topoizomerázy 2β. Typ kardiotoxicity II je způsoben spíše dysfunkcí kardiomyocytů než jejich zánikem, a proto často chybí charakteristický histopatologický nález. Tento typ kardiotoxicity je často reverzibilní a v některých případech umožňuje i následné opětovné nasazení léčby. Na rozdíl od ANT nezávisí poškození myokardu na kumulativní dávce léčiva, ale riziko kardiotoxicity se zvyšuje v kombinaci s ANT. Mezi typické zástupce lze zařadit trastuzumab nebo sunitinib [1,4]. Trastuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti ErbB2 (u lidí označován jako HER2 a u hlodavců označován jako neu), která zásadním způsobem zlepšuje prognózu u pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Vzhledem k biologicky cílenému mechanizmu protinádorového účinku byla identiﬁkace rizika kardiotoxicity u tohoto léčiva spíše překvapením. Dnes je ovšem známo, že signalizace zprostředkovaná aktivací HER2 receptoru pomocí endogenního agonisty neuregulinu-1 (NRG1) má velký význam pro zajištění struktury a funkce kardiomyocytů za normálních a zvláště pak stresových podmínek. Tato signalizační dráha chrání kardiomyocyty před apoptózou, poruchou struktury a funkce sarkomery, oxidačním stresem a deregulací mitochondriálního metabolizmu. Riziko kardiotoxicity navozené samotným trastuzumabem je patrně omezené, nicméně dramaticky narůstá při současné terapii s ANT (v důsledku inhibice endogenních protektivních mechanizmů), přičemž sekvenční léčba je významně bezpečnější [1,4]. Sunitinib je nízkomolekulární léčivo, které se užívá např. v léčbě renálního karcinomu.

Mezi hlavní cíle patří kinázy spojené s receptory pro VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) a PDGF (destičkový růstový faktor), což také vysvětluje jeho antiangiogenní potenciál. Na základě původních dat se zdálo, že sunitinib působí významné poškození mitochondriální struktury a funkce kardiomyocytů, k čemuž by mohla významně přispívat i nežádoucí inhibice AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK) [5]. Další práce ovšem naznačují, že tyto mechanizmy nejsou pro rozvoj kardiotoxicity zásadní a že sunitinib může spíše působit toxicky na pericyty v okolí kapilárního endotelu (inhibicí PDGFrs), což vede k mikrovaskulární dysfunkci v myokardu s následnou chronickou subletální ischemií kardiomyocytů a reverzibilní dysfunkcí LK [6].

Možnosti preklinického hodnocení ANT kardiotoxicity Translační experimentální výzkum je vedle hodnocení kardiotoxicity při preklinickém vývoji nových léčiv a při objasňování mechanizmů jejich působení důležitý také pro výzkum biomarkerů toxicity a pro hodnocení nových kardioprotektivních intervencí. Oblast experimentálního výzkumu ANT kardiotoxicity je zatížena výraznou heterogenitou modelů, přičemž řada z nich vykazuje velmi obtížnou přenositelnost informace do klinické praxe [2]. Na druhou stranu ale existují dobře validované chronické modely se zřejmým translačním potenciálem.

Akutní/ subakutní modely ANT kardiotoxicity in vivo Pro svou jednoduchost jsou velmi oblíbené modely založené na jednorázovém podání vysoké dávky ANT hlodavcům. Používané dávky DOX/DAU (10–30 mg/kg) jsou typicky blízké či vyšší než LD50. Ačkoli lze detekovat určité morfologické a funkční poškození myokardu, většinou není úplně porovnatelné s nálezem v humánní medicíně a pozorovaná mortalita často souvisí spíše s extrakardiální toxicitou ANT. Výsledky získané na těchto modelech (např. s antioxidanty) byly později identiﬁkovány jako nepřenositelné do podmínek chronické kardiotoxicity v experimentu i v klinice [2]. Další velmi populární modely jsou založené na opakovaném podávání klinicky relevantních dávek DOX/DAU (1–3 mg/kg) hlodavcům ve velmi krátkých dávkovacích intervalech (nejčastěji obden). Celkové kumulativní dávky je tak dosaženo velmi rychle (za 2–3 týdny). Z hlediska farmakokinetiky i od-

povědi myokardu se situace může podstatně lišit v porovnání s klasickým podáním v oddělených cyklech. Přenositelnost získaných výsledků do podmínek klinické praxe nebyla zatím nijak ověřena. Závěry studií užívající tyto modely je tedy třeba interpretovat velmi obezřetně, neboť plně nerespektují chronický charakter srdečního poškození navozeného ANT [2,7].

Chronické modely kardiotoxicity Hlavním problémem v klinické praxi jsou chronické formy kardiotoxicity, které se rozvíjejí v průběhu měsíců až let po podání většího množství ANT cyklů [1,2]. Prvním modelem chronické ANT kardiotoxicity byl model na králíkovi. Maral et al [8] aplikovali DAU v dávce 3 mg/kg (do ušní žíly) 1× týdně po dobu 3 měsíců, což vedlo k postupné degeneraci kardiomyocytů s typickými morfologickými rysy pozorovanými v humánní medicíně. Tento model je charakterizován postupným poklesem ejekční frakce, dP/dtmax a uvolňováním srdečního troponinu T do krve [9–11]. Vykazuje kardioprotektivní účinek dexrazoxanu, který je prokazatelně účinný i v klinické praxi [2]. DOX se u králíků obvykle podává v nižších jednotlivých dávkách (1–2 mg/kg) vzhledem k významnější extrakardiální toxicitě a nižší kumulativní dávka pak často přináší nutnost prodloužení pokusu. Týdenní podání ANT poskytuje dostatek času pro kompletní vyloučení léčiva a reakci myokardu na každý cyklus. U laboratorních potkanů se také při užití DOX často užívají nižší jednorázové dávky, nicméně toxické poškození může být akcelerováno přítomností hypertenze, což dalo vzniknout modelu chronické DOX kardiotoxicity na SHR potkanech [12]. Tento model byl úspěšně validován s užitím dexrazoxanu a vykazuje dobrou prediktivní hodnotu. V poslední době získaly na oblibě myší modely chronické kardiotoxicity (mj. díky dostupnosti geneticky modiﬁkovaných zvířat). Obvykle se podávají vyšší jednotlivé dávky 4–5 mg/kg týdně po dobu 4–5 týdnů (s následným sledováním po několik týdnů) [3]. Ve většině případů jsou ANT podávány i.p., protože vhodnější i.v. aplikace je opakovaně na malých laboratorních zvířatech poměrně obtížně proveditelná. U většiny modelů ale zatím máme jen omezené informace o přenositelnosti získaných výsledků do klinické praxe. Podávání nižších dávek (3 mg/kg) DOX i.v. B6C3F1 myším po dobu 14 týdnů vedlo k signiﬁkantnímu uvolnění

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita protinádorových léčiv v experimentu

cTns do krve, ale vzestup biomarkeru zcela nekoreloval s kumulativní dávkou a stupeň kardiotoxicity byl nižší v porovnání s modelem SHR či králíka [13]. Nelze vyloučit významné odlišnosti ve farmakokinetice (či retenci v myokardu) a/nebo toxikodynamice v závislosti na kmenu myší a cestě podání.

Závěr Je nutné říci, že se zaváděním nových chemoterapeutik do klinické praxe stoupá význam preklinického hodnocení kardiotoxicity těchto látek s cílem rozpoznat riziko, nalézt nové kardioprotektivní strategie a vhodné biomarkery toxicity. V poslední době se hodně diskutuje o možnosti cTns pro monitorování chemoterapií indukované kardiotoxicity zvláště v kontextu nově připravovaných guidelines. Recentní experimentální studie jednoznačně prokázaly vysokou predikční hodnotu cTns při rozvoji antracyklinové kardiomyopatie a popsaly „diagnostické okno“ cTns, které se výrazně liší od akutního infarktu myokardu [11]. Tyto výsledky mohou být rovněž velmi cenné z hlediska klinické praxe. Finančně podpořeno projektem PROGRES Q40/5 „Nové postupy ve výzkumu, diagnostice a terapii

civilizačních chorob a onemocnění spojených se stárnutím populace“.

Literatura 1. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nat Rev Cardiol 2015; 12(9): 547–558. doi: 10.1038/nrcardio.2015.65. 2. Štěrba M, Popelová O, Vávrová A et al. Oxidative stress, redox signaling, and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection. Antioxid Redox Signal 2013; 18(8): 899–929. doi: 10.1089/ars.2012.4795. 3. Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T et al. Identiﬁcation of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med 2012; 18(11): 1639–1642. doi: 10.1038/nm.2919. 4. Pondé NF, Lambertini M, de Azambuja E. Twenty years of anti-HER2 therapy-associated cardiotoxicity. ESMO Open 2016; 1(4): e000073. 5. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007; 370(9604): 2011–2019. 6. Chintalgattu V, Rees ML, Culver JC et al. Coronary microvascular pericytes are the cellular target of sunitinib malate-induced cardiotoxicity. Sci Transl Med 2013; 5(187): 187ra69. doi: 10.1126/scitranslmed.300 5066. 7. Robert J. Long-term and short-term models for studying anthracycline cardiotoxicity and protectors. Cardiovasc Toxicol 2007; 7(2): 135–139. 8. Maral R, Bourat G, Ducrot R et al. Toxicologic study and experimental antitumor activity of rubidomycin (13,057 R.P.). Pathol Biol 1967; 15(19): 903–908.

9. Gersl V, Cerman J, Suba P et al. IGF-I in experimental daunorubicin-induced cardiomyopathy in rabbits. Human Exp Toxicol 1999; 18(3): 154–161. 10. Adamcova M, Gersl V, Hrdina R et al. Cardiac troponin T as a marker of myocardial damage caused by antineoplastic drugs in rabbits. J Cancer Res Clin Oncol 1999; 125(5): 268–274. 11. Adamcova M, Lencova-Popelova O, Jirkovsky E et al. Experimental determination of diagnostic window of cardiac troponins in the development of chronic anthracycline cardiotoxicity and estimation of its predictive value. Int J Cardiol 2015; 201: 358–367. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.07.103. 12. Herman EH, el-Hage AN, Ferrans VJ et al. Comparison of the severity of the chronic cardiotoxicity produced by doxorubicin in normotensive and hypertensive rats. Toxicol Appl Pharmacol 1985; 78(2): 202–214. 13. Desai VG, Herman EH, Moland CL et al. Development of doxorubicin-induced chronic cardiotoxicity in the B6C3F1 mouse model. Toxicol Appl Pharmacol 2013; 266(1): 109–121. doi: 10.1016/j. taap.2012.10.025. Doručeno do redakce: 11. 2. 2017 Přijato po recenzi: 21. 2. 2017

doc. MUDr. Michaela Adamcová, Ph.D. www.lfhk.cuni.cz adamcova@lfhk.cuni.cz

www.csnn.eu Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 11– 13

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria I. Sedláková1, R. Pudil2, R. Praus2, V. Študent1, J. Špaček1 1 2

Porodnická a gynekologická klinika LF UK a FN Hradec Králové I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Cíl: Cílem této práce je upozornit na možnost kardiotoxicity primární léčby u pacientek s karcinomem ovaria. Metodika: U 55 pacientek s epiteliálním ovariálním karcinomem nově diagnostikovaným na Porodnické a gynekologické klinice FN HK v období 7/2013–11/2015 jsme hodnotili biochemické markery kardiotoxicity NT-proBNP, cTnT, TnI, CK-MB, MYO, h-FABP, GPBB, echokardiograﬁcké parametry a EKG v průběhu primární léčby. Výsledky: Chemoterapie ve složení karboplatina/paklitaxel má vliv na QT interval a jeho disperzi. Hodnoty markerů kardiotoxicity FABP, troponinu T a GPBB se zvýšily po intervalové operaci po 4 cyklech chemoterapie. Hodnoty FABP, troponinu T a NT-proBNP se zvyšovaly s celkovým počtem cyklů chemoterapie 1. linie. Navýšení CK-myoglobinu (p = 0,051) a troponinu T (p = 0,53) jsme pozorovali zejména u pacinetek po deseti cyklech standardní chemoterapie aklitaxel/karboplatina a biologická léčba (bevacizumab) v porovnání s pacientkami pouze se standardní chemoterapií 1. line bez bevacizumabu. Závěr: Kardiotoxicita onkologické léčby je závažnou interdisciplinární problematikou, která vyžaduje úzkou spolupráci onkologa s kardiologem a také klinickým biochemikem. Protinádorová léčba má mnohé nežádoucí účinky na srdce a cévy. Je nutné myslet na nežádoucí účinky protinádorové léčby, cíleně je vyhledávat a takto nemocné pacientky racionálně a odborně léčit. Klíčová slova karcinom ovaria – kardiotoxicita – echokardiografie – markery kardiotoxicity – EKG

Cardiotoxicity of anticancer treatment in patients with ovarian cancer Abstract Objective: The objective of this study is to point out at the risk of cardiotoxicity of anticancer treatment in ovarian cancer patients. Patients and Methods: The study included 55 patients treated for epithelial ovarian cancer newly diagnosed in the period 7/2013–11/2015. Biochemical cardiotoxicity markers (NT-proBNP, cTnT, TnI, CK-MB, MYO, h-FABP, GPBB), echocardiography and electrocardiography were evaluated during primary anticancer treatment. Results: Chemotherapy with paclitaxel and carboplatin has an impact on the QT interval and its dispersion. Concentrations of FABP, troponin T and NT-proBNP increased with the total dose of ﬁrst line cytostatic agents. We found elevated CK-myoglobin (P = 0.051) and troponin T (P = 0.53) especially in ovarian cancer patients after the administration of ten cycles of chemotherapy with paclitaxel and carboplatin and bevacizumab in comparison with ovarian cancer patients receiving standard chemotherapy only. Conclusion: Cardiac toxicity is one of the possible adverse events of oncology treatment. It is an interdisciplinary issue requiring close cooperation between the oncologist, cardiologist and specialist in clinical biochemistry. Therefore special attention should be paid to prevent cardiac damage or at least to its early identiﬁcation and prompt treatment. Keywords ovarian cancer – cardiotoxicity – electrocardiography – biochemical markers – echocardiography

Úvod Karcinom ovaria je nejčastější příčinou úmrtí na gynekologické malignity. Přestože byla léčbě zhoubných nádorů ovaria věnována velká pozornost, výsledky přežití pacientek se za posledních 20 let zlepšily minimálně, a to spíše v důsledku centralizace péče do center [1]. Velkým problémem karcinomu ovaria je jeho pozdní diagnostika. Naprostá většina pacientek přichází s onemocněním v pokročilém stadiu. Chemoterapie 1. linie vede k léčebné odpovědi přibližně u 75 % pacientek s karcinomem ovaria, nicméně pětileté přežití je pouze 20–25 % pacientek s po-

kročilým ovariálním karcinomem [2]. Standardní primární léčba se skládá z chirurgického výkonu a chemoterapie (paklitaxel + karboplatina, event. cisplatina) u naprosté většiny pacientek s karcinomem ovaria. Tento režim byl stanoven jako nejefektivnější dnes již klasickou studií GOG 111 a dále potvrzen studiemi EORTC-GCCG a NOCOVA. V některých případech se dnes přidává k chemoterapii ještě biologická léčba – bevacizumab. Pacientky s primárně inoperabilním nádorem mají neoadjuvantní chemoterapii ve stejném složení paklitaxel/karboplatina (event. cisplatina), většinou po 4 cyklech následuje in-

tervalová operace („interval debulking surgery“) a poté znovu chemoterapie. Procento pacientek primárně inoperabilních je různé dle jednotlivých onkogynekologických center – rozpětí v ČR je přibližně 40–70 % pacientek s pokročilým onemocněním v současné době. V systémové chemoterapii nádorových onemocnění se standardně využívají v klinických studiích ověřené režimy a statisticky nejúspěšnější terapie je vnímána jako nejlepší léčebný postup. Teprve při selhání léčby 1., event. 2. linie je výběr chemoterapie omezen a volba léčby není standardně určena. Nicméně, ani statisticky nejefektivnější způsob terapie není

www.kardiologickarevue.cz

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

zárukou úspěšné léčby a vždy existuje podíl případů dané diagnózy, u nichž není dosaženo očekávaného účinku chemoterapie [3]. Chemoterapie je základem systémové léčby karcinomu ovaria. Jakákoli další následná léčba (biologická léčba, imunoterapie) se v současné době pouze „přidává“ k chemoterapii. Čímž se mohou potencovat vedlejší nežádoucí účinky těchto terapií. V současné době nemáme v klinické praxi k dispozici žádnou skutečně cílenou protinádorovou léčbu u pacientek s karcinomem ovaria, která by působila cíleně jenom na nádorové buňky. U všech chemoterapeutických protokolů se setkáváme s řadou nežádoucích účinků, kromě jiného na kardiovaskulární (KV) systém. Všechny protinádorové léky mají za cíl zničení buňky, nicméně tímto cílem se mohou stát i okolní a vzdálené tkáně. Zatímco efekt na rychle proliferující linie buněk nádorové tkáně je znám, obdobně může působit léčba např. myelosupresi nebo vést k toxicitě v trávicím ústrojí [4]. Vzhledem k tomu, že srdce je vitálním orgánem s nevelkou funkční rezervou a značně omezenou regenerační schopností, je kardiotonický efekt terapeutik vždy mimořádně závažnou komplikací. Mezi nejzávažnější KV vedlejší účinky protinádorové léčby patří poškození srdečního svalu, které vede k dočasnému nebo trvalému snížení funkce levé komory (LK). Jako důsledek chemoterapie se dokonce může rozvinout nebo plně projevit ischemická choroba srdeční (ICHS). Časté jsou rovněž změny krevního tlaku (TK) a poruchy jeho autonomní regulace a též změny elektrické aktivity srdeční projevující se jako arytmie či prodloužení QT intervalu [5]. Kardiotoxicita je popsána u celé řady cytostatik a dotýká se i moderní biologické léčby [4]. Kardiotonický efekt je popsán mimo jiné také u taxanů, u biologické léčby a cisplatiny [6], které se v léčbě ovariálního karcinomu běžně používají. Taxany se běžně používají v 1. a dalších liniích chemoterapie u pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem. Taxany izolované z kůry stromu tisu (Taxus brevifola) a semisyntetizované z jehličí evropského druhu tisu Taxus baccate patří do skupiny hyperstabilizátorů mikrotubulů. Taxany stabilizují tubulinový řetězec s navázaným guanosindifosfátem, kvůli čemuž mikrotubulus nemá možnost disociovat. Mitóza tedy nemůže být dokončena a zastaví se v metafázi (tzv. frozen mitosis). Toxicita přírodních alkaloidů je vysoká. Hematologická toxicita představuje nejzávažnější problém při terapii

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 14– 21

tímto druhem cytostatik. Projevuje se především neutropenií a trombocytopenií. Podání léků je též provázeno celým spektrem arytmií a hypotenzí [5]. Taxany jsou používány v kombinaci s jinými cytostatiky, která mají vlastní kardiotonický potenciál. Paklitaxel vyvolává především vznik srdečních arytmií (30 %) a ischemii myokardu (0,1 %) [4]. Již v 90. letech minulého století popsali Rowinsky et al na podkladě analýzy 4 klinických studií výskyt ICHS po podání paklitaxelu. Manifestace ICHS byla popsána v 5 % případů. Nejvíce příhod se vyskytlo 14 dnů po podání cytostatika a ve většině případů se jednalo o nemocné s již přítomnými riziky ICHS [7,8]. Hypertenze zvláště za přítomnosti hypertenzní remodelace srdce je závažným rizikovým faktorem kardiotoxicity, který významně negativně ovlivňuje prognózu onkologického pacienta [9]. Některé nové postupy v léčbě nádorů vedou ke vzniku hypertenze. Jedná se především o preparáty ovlivňující proces angiogeneze. Pravděpodobně snižují hladinu endoteliálního NO, zvyšují hladiny PAI-1 nebo působí stimulací osy renin-angiotenzin-aldosteron [10]. Hypertenze je závažným a častým následkem léčby bevacizumabem. Bevacizumab (Avastin) je v současné době indikován v primární léčbě u pacientek s karcinomem ovaria III. nebo IV. stadia s reziduem větším než 1 cm, což je více než polovina pacientek s pokročilým onemocněním. Bevacizumab je rekombinační humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). VEGF hraje klíčovou roli v procesu angiogeneze, proto je důležitý pro růst a invazi nádorů. VEGF má též dosud ne zcela přesně popsanou úlohu v reakci srdce na poškození, zejména krátkodobou či dlouhodobou ischemii. Bevacizumab blokací aktivity VEGF pravděpodobně narušuje reparační a adaptační mechanizmy srdce, což způsobuje vyšší vulnerabilitu srdce vůči následným inzultům. Antiangiogenním působením tohoto preparátu zřejmě dochází k redukci kapilárního řečiště, které může vést k poškození srdečního svalu s následným srdečním selháváním (SS) [11]. U pacientek s metastazujícím karcinomem prsu léčených bevacizumabem byl zjištěn výskyt závažného SS v 1,6 % [12]. Nelze zapomenout vliv arteriální hypertenze indukované touto protilátkou na srdeční dysfunkci [6]. Incidence byla popsána ve 4–35 % případů, přičemž hypertenze III. stadia byla popsána v 11–18 %. Asi u 2 % nemocných musela být léčba přerušena pro hyper-

tenzní encefalopatii nebo krvácení do mozku. K vývoji hypertenze dochází zhruba po 4 týdnech léčby [13]. Po přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii dochází ke zvýšení výskytu arteriální trombózy. Analýza pěti randomizovaných studií prokázala výskyt v 3,8 %. Výskyt koronární trombózy je ve studiích popisován u 1,5–1,8 %, přičemž k srdečnímu infarktu může dojít kdykoli v průběhu terapie. Věk nad 65 let je v tomto případě závažným rizikovým faktorem [14]. Zvláště u nových protinádorových léků neexistují o kontraindikacích dostatečné informace. Do klinických studií nebyli zařazováni pacienti s KV onemocněním. Informace z preklinických prací jsou nesourodé a nejednoznačné. Proto je nezbytné, aby byly tímto směrem zacíleny preklinické a v návaznosti na ně také klinické studie. Je zřejmé, že protinádorová léčba má mnohé nežádoucí účinky na srdce a cévy [15]. Je nutné na tyto nežádoucí účinky myslet, cíleně je vyhledávat a takto nemocné pacienty racionálně a odborně léčit. Zejména je vhodné být obezřetný u pacientů, kteří trpí KV nemocí již před zahájením chemoterapie [5]. V současnosti se proto kardiotoxicita jednotlivých léků a léčebných postupů intenzivně studuje. V řadě center ve světě vznikly týmy kardiologů a onkologů, které na tomto interdisciplinárním poli hledají optimální podmínky pro vedení onkologické léčby s minimálními následky pro srdce pacienta [16,17]. Standardně se k diagnostice a monitorování kardiotoxicity používá echokardiografické (ECHO) vyšetření, které umožňuje neinvazivní hodnocení srdeční funkce [18]. Výhodou ECHO vyšetření je, že jde o standardně používanou metodu k hodnocení kardiotoxicity onkologické léčby. Jsou definována kritéria kardiotoxicity na ECHO vyšetření, která nutí k modifikaci, popř. i ukončení léčby [19]. Nicméně diagnostika a kvantifikace kardiotoxicity vyžaduje vedle echokardiografie i podrobný laboratorní a klinický pohled. V poslední době se do popředí zájmu dostávají biochemické markery poškození myokardu, zejména natriuretické peptidy a srdeční troponiny. Natriuretické peptidy – axiální natriuretický peptid (ANP), brain natriuretický peptid (BNP) a NT-proBNP (N-terminální pro brain natriuretický peptid) – jsou produkovány myokardem v důsledku napětí stěny a tlakového přetížení [20]. BNP/NT-proBNP je produkován zejména v komorách. V kardiologii se dnes běžně používají k diagnostice SS [21]. Pomocí BNP je možné odhalit nemocné s klinicky a ECHO nezjištěnými známkami SS [22]. Použitelností na-

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

triuretických peptidů jako markerů kardiotoxicity onkologické léčby se zabývalo několik poměrně malých studií. Výsledky naznačují, že natriuretické peptidy by mohly být užitečné pro detekci klinické i subklinické kardiotoxicity [23–26] i jako ukazatele pozdní kardiotoxicity po vysokodávkované chemoterapii a transplantaci krvetvorných buněk [27,28]. Zatím však chybí deﬁnitivní klinické vyhodnocení [18]. Cílem této práce je upozornit na riziko možných vedlejších účinků ve smyslu kardiotoxicity u pacientek s karcinomem ovaria. Proto jsme v rámci grantu IGA MZ ČR NT 14107 pilotně sledovali markery kardiotoxicity, echokardiograﬁcké parametry a EKG v průběhu primární léčby pacientek s karcinomem ovaria.

Soubor pacientek a metodika Soubor pacientek Hodnotili jsme vzorky pro jednotlivé biochemické markery kardiotoxicity u 55 pacientek s epiteliálním ovariálním karcinomem nově diagnostikovaných na Porodnické a gynekologické klinice FN HK v období 7/2013–11/2015. Průměrný věk testovaných pacientek byl 61,0 let. Stadium bylo stanoveno dle FIGO klasiﬁkace (International Federation of Obstetrics and Gynecology). Histopatologický typ ovariálního karcinomu byl stanoven dle WHO klasiﬁkace (World Health Organization). Pacientky s jinými histologickými typy karcinomu ani borderline tumory jsme do této práce nezahrnuli. Bližší charakteristika souboru viz tab. 1. U pacientek s karcinomem ovaria jsme markery kardiotoxicity, ECHO a EKG srdce hodnotili

před primární operací (n = 35), před zahájením chemoterapie 1. linie (n = 35), po 4. cyklu chemoterapie 1. linie (n = 19), pokud pacientky měly intervalovou operaci, tak po interval debulking surgery” (n = 9), po skončení chemoterapie 1. linie (6 cyklů) (n = 14), po skončení chemoterapie 1. linie (10 cyklů) (n = 14).

Tab. 1. Charakteristika souboru. n

18,8

9,1

III

67,2

5,4

5,7

3,9

90,4

serózní OCa

68,7

endometroidní OCa

2,9

mucinózní OCa

4,5

světlobuněčný OCa

2,9

Stadium (FIGO)

Metodika Z biochemických markerů jsme stanovovali plazmatické koncentrace NT-proBNP, cTnT (kardiální troponin T), TnI (kardiální troponin I) a CK-MB mass (MB izoenzym kreatinkinázy), MYO (myoglobin), H-FABP (srdeční typ proteinu vázajícího mastné kyseliny), GPBB (BB izoenzym glykogenfosforylázy). Odběry žilní krve byly provedeny do zkumavek s EDTA. Krev byla centrifugována, plazma stažena, ihned zamražena a skladována při –27 °C do doby stanovení. Koncentrace GPBB byla stanovena pomocí metody ELISA na přístroji PowerWave XS, Biotek. Metoda funguje na bázi vysoko specifické interakce mezi antigenem a protilátkou. TnI – koncentrace troponinu I v krevním séru byla stanovena komerčním kitem od firmy Abbott na přístroji Architect i 1000SR. Principem měření je metoda CMIA (chemiluminiscenční imunoanalýza na mikročásticích). TnT, NT-proBNP, CK-MB, myoglobin, H-FABP – byly naměřeny na přístroji Cobas 8 000 (Roche) s použitím komerčních kitů firmy Roche. Výjimkou bylo stanovení koncentrace H-FABP, u kterého byl použit komerčně dostupný kit od firmy Randox.

Stupeň diferenciace

Histologický typ

OCa – ovariální karcinom

Echokardiograﬁcké vyšetření bylo provedeno na přístroji Vivid 7 (GE) zkušeným echokardiograﬁstou. Ve studii byla hodnocena: 1. systolická a diastolická funkce LK – ejekční frakce (EF LK) (%). EF LK byla stanovena metodou podle Teichholze. E vlna (cm/s), A vlna (c/ms), poměr E/A, DT vlny E (ms), Ea septální (cm/s), Aa septální (cm/s), Ea laterální (cm/s), Aa laterální (cm/s), Sa laterální (cm/s), průměr Ea septální-Ea laterální;

Tab. 2. Možnosti elektrokardiogramu v diagnostice kardiotoxicity – vliv terapie OCa na některé echokardiografické parametry. 0 (n = 38)

3 měsíce (n = 21)

6 měsíců (n = 16)

9 měsíců (n = 4)

12 měsíců (n = 14)

75,5 (66–86)

75 (69–87)

78 (67–84)

65 (61–75)

68,5 (60–85)

PQ ms)

140 (120–160)

130 (12–15)

0,05

150 (120–160)

0,02

145 (127–165)

160 (150–160)

0,001

QRS (ms)

80 (80–100)

90 (80–100)

80 (80–82)

80 (80–85)

90 (80–90)

QT (ms)

380 (260–400)

400 (360–400)

400 (375–425)

0,03

410 (380–425)

380 (365–415)

0,03

QTc (ms)

424,5 (401,7–436,6)

428 (401–441)

447,1 (435–465)

0,01

421 (420–424)

428 (410–449)

40 (40–40)

40 (40–60)

0,05

50 (40–80)

0,005

40 (40–45)

40 (40–60)

frekvence (bpm)

QT disperze (ms)

OCa – ovariální karcinom, PQ – interval, za který se vzruch převede ze síní na komory, QRS – depolarizace komor, QT – interval elektrické systoly, QTc – korigovaný interval QT, ns – nespeciﬁkováno

www.kardiologickarevue.cz

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

Tab. 3. Biochemické markery kardiotoxicity v závislosti na podání chemoterapie 1. linie. n

FABP

TnT

NT-proBNP

CK-MB

Myoglobin

GPBB

Tn I

medián (25.–75. percentil)

před primární operací

5,8 (4,3–8,8)

7,5 (4,0–10,0)

10,7 (4,9–21,2)

0,27 (0,2–0,36)

32,6 (22,5–50,4)

2,9 (1,5–4,1)

2,9 (1,6–4,7)

před zahájením chemoterapie

6,8 (5,1–8,8)

8,0 (6,0–11,0)

18 (11,3–33,1)

0,29 (0,2–0,5)

30,6 (22,6–36,0)

4,0 (2,8–6,7)

3,1 (2,3–5,1)

po 4. cyklu chemoterapie

5,5 (5,1–8,3)

8,5 (6,8–10,0)

15,6 (8,3–34,2)

0,31 (0,2–0,5)

28,3 (20,9–42,7)

2,3 (1,7–4,5)

3,1 (2,3–3,9)

mezi 6.–10. cyklem chemoterapie

6,5 (4,5–7,8)

6,0 (3,2–8,7)

9,9 ( 6,1–43,0)

0,24 (0,16–0,31)

25,5 (21,2–31,9)

2,9 (1,7–4,4)

2,8 (2,2–3,9)

po „interval debulking surgery“

9,2 (5,5–15,4)

9,0 (6,8–12,3)

11,9 (6,3–33,7)

0,24 (0,2–0,3)

27,2 (20,9–36,3)

3,42 (1,9–4,8)

2,6 (1,8–3,3)

po skončení chemoterapie (6 cyklů)

6,7 (5,8–9,2)

6,5 (3,0–9,3)

8,3 (5,7–42,7)

0,25 (0,2–0,4)

29,3 (25,2–46,3)

1,3 (0,3–6,2)

2,5 (1,8–3,5)

po skončení chemoterapie (10 cyklů)

8,4 (5,3–10,0)

8,0 (4,5–11,5)

18,8 (9,2–30,5)

0,24 (0,2–0,6)

31,1 (25,2–47,7)

2,2 (1,4–3,2)

2,9 (1,7–5,3)

FABP – mastné kyseliny vážící proteiny, TnT – troponin T, NT-proBNP – N-terminální pro brain natriuretický peptid, CK-MB – koncentrace MB izoenzymu kreatinkinázy, GPBB – glykogenfosforyláza BB, Tn I – troponin I

2. systolická funkce pravé komory – TAPSE (mm), Sa trikusp. anulu (cm/s); 3. hodnocení plicní hypertenze – syst. pgrad na trikuspidální chlopni (mm Hg); 4. rozměry – LK – diastola (mm), LK – systola (mm), levá síň velikost (PLAX) (mm), PK – velikost projekce PLAX (mm).

Statistické zpracování Pro vyhodnocení kvalitativních dat byl použit χ2 test nezávislosti v kontingenční tabulce, případně Fisherův exaktní test. Vzhledem k tomu, že byla u většiny případů zamítnuta normalita, použili jsme pro hodnocení kvantitativních dat medián (Med) a pro stanovení míry rozptylu jsme využili 95% interval spolehlivosti (Conﬁdence Interval – CI). Pro porovnání dvou skupin jsme použili dvouvýběrový t-test, v případě nenormálně rozložených dat jsme použili neparametrický Mann-Whitney test, případně Kolmogorov-Smirnov test. Za statisticky významnou jsme zvolili hladinu významnosti p < 0,05.

Výsledky Možnosti elektrokardiogramu v diagnostice kardiotoxicity – vliv terapie ovariálního karcinomu na některé echokardiograﬁcké parametry (tab. 2) I přes relativně malý počet pacientek vyplývá z výsledků nárůst délky QT a QTc intervalu

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 14– 21

a disperze QT především v době 6 měsíců od zařazení do studie, s ukončením terapie a s časovým odstupem dochází opět k úpravě hodnot těchto parametrů. Ukazuje se tedy, že tyto změny byly reverzibilní. Uvedené výsledky ukazují na vliv podané chemoterapie na QT interval a jeho disperzi. Tento nález lze považovat za projev kardiotoxicity. Vzhledem ke známé skutečnosti, že oba parametry jsou považovány za možný prediktor výskytu komorových arytmií, může standardní 12svodové EKG sloužit jako vhodný nástroj k detekci potenciálně rizikových pacientek. Během studie jsme zaznamenali změny PQ intervalu, které měly v průběhu sledování bifazický průběh, pokles ve 3. měsíci a následný trend k vzestupu do konce sledování. Výraznější změny TK jsme v našem souboru nepozorovali. Poměrně malý počet probandek v jednotlivých měřeních však neumožňuje provést podrobnější analýzu.

Markery kardiotoxicity v průběhu primární léčby pacientek s karcinomem ovaria Ze sledovaných markerů kardiotoxicity došlo k navýšení FABP zejména po intervalové operaci po čtyřech cyklech chemoterapie 1. linie a pak následně po skončení chemoterapie 1. linie, a to zejména u pacientek, které dostaly v rámci 1. linie 10 cyklů kombinace kar-

boplatina/paklitaxel. U troponinu T jsme pozorovali nárůst zejména po intervalové operaci po předchozích 4 cyklech chemoterapie a po skončení chemoterapie s 10 cykly. Poměrně velký nárůst NT-proBNP jsme zaznamenali po primární operaci, po 4. cyklu chemoterapie a následně pak po 10 cyklech chemoterapie. Výraznější změny CK-MB v závislosti na podání chemoterapie jsme u pacientek s karcinomem ovaria nepozorovali. Plazmatické hodnoty myoglobinu byly bez výraznějších změn v závislosti na podání následné léčby u pacientek s karcinomem ovaria. Nárůst plazmatických hodnot GPBB jsme pozorovali zejména po primární operaci a po intervalové operaci po čtyřech cyklech chemoterapie (tab. 3).

Echokardiograﬁcké markery v průběhu primární léčby pacientek s karcinomem ovaria U echokardiografických parametrů jsme zatím výraznější rozdíly hodnot nezaznamenali (tab. 4 a 5). Pravděpodobně je to zkresleno tím, že jsme prováděli pouze porovnání celkové a ne párové porovnání jednotlivých vyšetření, pro které zatím nemáme dostatek sourodých dat. Párové porovnání bude pro tyto výsledky zásadní. U malé skupiny pacientek s karcinomem ovaria jsme porovnávali zatím pouze orientačně markery kardiotoxicity u pacientek

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

s chemoterapií 1. linie bez bevacizumabu (n = 9) a pacientek s chemoterapií a zároveň biologickou léčbou bevacizumabem spolu od 2. cyklu chemoterapie (n = 5). I přes malý počet pacientek v této části jsme zaznamenali statisticky významné rozdíly (p = 0,051) v hodnotách CK-myoglobinu po skončení chemoterapie 6 cyklů a po skončení chemoterapie 10 cyklů. Výraznou změnu, i když ne statisticky významnou (p = 0,53), jsme zaznamenali také u troponinu I. Jeho navýšení jsme pozorovali zejména u pacinetk po deseti cyklech standardní chemoterapie paklitaxel/karboplatina a biologická léčba (bevacizumab) v porovnání s pacientkami pouze se standardní chemoterapii 1. linie bez bevacizumabu (tab. 6).

Tab. 4. Echokardiografické parametry kardiotoxicity v závislosti na podání chemoterapie 1. linie. n

Diskuze Protinádorová chemoterapie zaznamenala v minulých desetiletích významný rozvoj. Původně byla pouze doplňkovou léčbou, ale postupně nabývala významu standardní léčebné metody a stala se rovnocennou léčbě chirurgické a radioterapii. V posledních letech význam chemoterapie ještě stoupl, protože velká část pacientek začíná v primární léčbě neoadjuvantní chemoterapií a teprve po 4 cyklech chemoterapie je operována. Pak opět následuje chemoterapie. Současná chemoterapie je založena převážně na empirických zkušenostech a generalizaci výsledků

LK diastola (mm)

LK systola (mm)

LS PLAX (mm)

PK PLAX (mm)

medián (25.–75. percentil)

před primární operací

47,0 (43,3–50,8)

30,5 (29,0–33,8)

33,5 (31,5–39,3)

25,5 (24,3–27,5)

před zahájením chemoterapie

46,0 (43,0–50,0)

30,5 (28,8–33,0)

35,0 (31,5–37,3)

26,0 (24,0–27,0)

po 4. cyklu chemoterapie

48,0 (45,0–50,5)

32,0 (28,5–35,0)

37,0 (32,0–39,0)

26,0 (24,0–27,5)

mezi 6.–10. cyklem chemoterapie

46,0 (43,7–50,7)

32,0 (28,8–34,0)

35,0 (33,8–38,8)

25,0 (23,0–27,0)

po „interval debulking surgery“

45,5 (43,0–50,5)

31,5 (28,5–34,3)

35,0 (30,5–38,8)

25,5 (23,3–27,0)

po skončení chemoterapie (6 cyklů)

47,0 (44,5–50,0)

31,0 (29,0–34,0)

36,0 (32,0–39,5)

26,0 (24,0–27,5)

po skončení chemoterapie (10 cyklů)

45,0 (43,0–48,0)

31,0 (28,5–33,5)

35,0 (30,0–37,0)

26,0 (23,5–26,5)

LK/PK – levá/pravá komora rozsáhlých klinických studií, aniž by respektovala individualitu nemocného a biologickou odlišnost každého nádoru. Je více než pravděpodobné, že zohlednění faktorů individuality a možnosti jejich posouzení může do značné míry optimalizovat výběr protinádo-

rových farmak i jejich dávky, což ve svých důsledcích příznivě ovlivní terapeutický efekt a sníží riziko nežádoucích účinků [16]. Účinek cytostatik není přísně speciﬁcký pro nádorové buňky, ale působí toxicky i na normální buňky. Užití chemoterapie s kurativním záměrem je

Tab. 5. Echokardiografické parametry kardiotoxicity v závislosti na podání chemoterapie 1. linie. n

EF LK (%)

poměr E/A

průměr EaseptEalat.

DT vlny E (ms)

TAPSE (mm)

Sa trik. anulu (cm/s)

syst. Pgrad (mm Hg)

medián (25.–75. percentil)

před primární operací

70,0 (64,0–70,0)

0,8 (0,7–1,3)

8,9 (8,6–9,8)

220,0 (151,3-242,3)

23,5 (21,0–27,5)

14,5 (10,9–16,8)

24,0 (20,0–26,5)

před zahájením chemoterapie

70,0 (65,0–70,3)

0,7 (0,6–0,9)

9,0 (7,1–12,5)

190,0 (162,5–207,5)

23,0 (21,0–25,3)

15,5 (13,7–17,3)

25,0 (19,8–29,5)

po 4. cyklu chemoterapie

70,0 (65,0–71,5)

0,8 (0,7–0,9)

8,0 (7,3–10,8)

194,0 (175,0–23,02)

24,0 (22,0–26,5)

15,0 (14,0–16,5)

25,0 (20,0–27,0)

mezi 6.–10. cyklem chemoterapie

69,0 (63,7–72,2)

0,7 (0,6–0,8)

8,5 (7,1–10,5)

195,0 (180,0–215,0)

21,5 (19,8–25,0)

14,0 (12,7–15,0)

27,0 (20,7–29,3)

po „interval debulking surgery“

70,0 (65,3–70,0)

0,8 (0,6–0,8)

8,0 (7,4–9,8)

205,0 (182,0–240,0)

22,0 (20,5–23,0)

14,0 (13,0–16,5)

26,0 (20,8–27,0)

po skončení chemoterapie (6 cyklů)

65,0 (65,0–70,5)

0,9 (0,7–1,1)

10,9 (7,3–12,8)

180,0 (170,0–212,5)

23,0 (21,0–25,0)

14,0 (13,0–17,5)

25,0 (23,0–33,0)

po skončení chemoterapie (10 cyklů)

70,0 (64,3–70,0)

0,7 (0,6–0,7)

7,8 (7,5–8,8)

200,0 (180,0–238,0)

21,0 (19,5–22,5)

13,0 (12,0–14,5)

22,0 (14,5–26,0)

EF LK – ejekční frakce levé komory

www.kardiologickarevue.cz

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

Tab. 6. Markery kardiotoxicity v závislosti na podání chemoterapie 1. linie.

biochemické markery

po skončení chemoterapie (6 cyklů) bez Avastinu n = 10

s Avastinem n=3

medián (25.–75. percentil)

FABP (μg/l)

6,7 (5,3–8,2)

6,5 (6,4–6,7)

TnT (ng/l)

4,5 (3,0–7,5)

9,5 (9,0–10,0)

NTproBNP (pmol/l)

7,1 (4,4–9,0)

CK-MB (μkat/l)

0,2 (0,1–0,4)

Myoglobin (μg/) GPBB (ng/ml)

echokardiograﬁcké parametry

Tn I (pg/ml)

po skončení chemoterapie (10 cyklů) p

bez Avastinu n=9

s Avastinem n=5

medián (25.–75. percentil)

–

8,1 (5,8–10,1)

8,8 (4,4–10,1)

0,807

–

9,0 (4,5–11,5)

5,5 (3,5–12,8)

0,649

25,7 (8,9–42,4)

–

20,7 (12,3–35,3)

10,0 (2,9–55,1)

0,966

1,3 (0,3–2,5)

–

0,2 (0,2–0,3)

0,6 (0,2–1,4)

0,055

27,5 (25,2–38,7)

47,5 (44,9–50,2)

–

33,4 (25,8–50,1)

30,7 (23,2–46,5)

0,690

1,6 (0,3–5,3)

18,0 (–)

–

1,6 (0,8–2,9)

2,8 (1,9–6,1)

0,251

2,5 (1,9–3,3)

1,8 (1,6–2,0)

–

2,6 (1,3–3,6)

5,8 (2,8–9,8)

0,539

65,0 (65,0–70,3)

60,0 (–)

–

70,0 (65,0–70,0)

66 (60,5–73,8)

0,789

175,0 (165,0–197,5)

220,0 (–)

–

200,0 (172,5–238,0)

200,0 (180,0–255,2)

0,597

24,5 (21,8–25,0)

19,0 (10,0–19,0)

–

21,0 (19,5–23,0)

20,5 (17,8–21,8)

0,310

Sa trik. anulu(cm/s)

14,5 (13,8–17,7)

12,0 (12,0–12,0)

–

13,0 (11,8–16,0)

12,5 (12,0–13,0)

0,346

syst. Pgrad (mm Hg)

25,0 (21,5–29,5)

30,0 (–)

–

22,0 (14,0–27,5)

21,0 (15,3–26,0)

0,985

LK diastola (mm)

47,5 (44,8–50,3)

47,0 (–)

–

45,0 (43,0–48,0)

46,0 (42,8–50,8)

0,756

LK systola (mm)

31,5 (29,0–34,5)

31,0 (–)

–

31,0 (28,5–32,5)

32,5 (27,3–38,5)

0,438

LS PLAX (mm)

34,5 (30,8–39,3)

33,0 (–)

–

33,0 (29,0–37,0)

35,0 (31,3–40,3)

0,740

EF LK (%) DT vlny E (ms) TAPSE (mm)

FABP – mastné kysaliny vážící proteiny, TnT – troponin T, NT-proBNP – N-terminální pro brain natriuretický propeptid, CK-MB – koncentrace MB izoenzymu kreatinkinázy, GPBB – glykogenfosforyláza BB, Tn I – troponin I, EF LK – ejekční frakce levé komory, LK/PK – levá/pravá komora

téměř vždy spojeno s balancováním mezi snahou potlačit nádorové bujení na straně jedné a nepoškodit nežádoucími účinky už tak dost nemocného pacienta na straně druhé. Kardiotoxicita je závažnou komplikací onkologické léčby. K monitorování kardiotoxicity se standardně užívá ECHO a EKG vyšetření. Podle literárních údajů se může chemoterapie (především antracykliny, ale i řada dalších látek) projevit některými změnami EKG. Doposud byla popsána řada změn, které jsou považovány za projevy kardiotoxicity. Patří mezi ně výskyt extrasystol (supraventrikulárních i komorových), arytmie (ﬁbrilace síní, komorové arytmie), změny repolarizace či změny v délce QRS komplexu a QTc intervalu. Některé z těchto změn jsou významné a mají i prognostický význam. Patří mezi ně délka QT intervalu korigovaná na srdeční frekvenci (QTc) a disperze QT intervalu hodnocená jako rozdíl mezi nejdelším a nejkratším trváním QT intervalu (QTd). Prodloužení délky QTc a zvýšení hodnoty disperze QT intervalu jsou považovány za prediktory rizika vzniku maligních arytmií. Některé experimentální studie proká-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 14– 21

zaly, že chemoterapie může ovlivnit také PQ interval. Proto jsme se na tyto parametry v naší studii zaměřili. Dle našich výsledků má chemoterapie ve složení karboplatina/paklitaxel vliv na QT interval a jeho disperzi. Tento nález lze považovat za projev kardiotoxicity. Tento parametr je považován za možný prediktor výskytu komorových arytmií. 12svodové EKG může sloužit jako vhodný nástroj k detekci potenciálně rizikových pacientek. I z tohoto důvodu by se všem pacientkám před zahájením a pak v průběhu chemoterapie 1. linie a pravděpodobně i dalších linií chemoterapie mělo provést min. 12svodové EKG, abychom vytipovali pacientky rizikové z hlediska kardiotoxicity. Tyto potenciálně rizikové pacientky by si zcela jistě zasloužily péči kardiologa i přesto, že mají prognosticky tak nepříznivé onemocnění, jako je karcinom ovaria. Významnější rozdíly v ECHO parametrech jsme zatím v našem souboru neprokázali. Domníváme se, že zejména ve sledování těchto parametrů je nutné párové porovnání dat, které jsme zatím z důvodu malého počtu zpárovaných vyšetření nemohli provést. Vý-

hodou ECHO vyšetření je, že jde o standardně používanou metodu k hodnocení kardiotoxicity onkologické léčby. Bylo prokázáno, že onkologická léčba obsahující antracykliny vede ke změnám ECHO parametrů v čase a incidence těchto změn narůstá s dávkou antracyklinů [19]. V poslední době jsou studovány i biochemické markery, zejména natriuretické peptidy a srdeční troponiny. Použitelnost natriuretických peptidů (ANP, BNP, NT-proBNP) jako markerů kardiotoxicity onkologické léčby byla studována v několika studiích z poslední doby. Výsledky těchto studií naznačují, že natriuretické peptidy by mohly být přínosné pro detekci klinické i subklinické kardiotoxicity i jako ukazatele pozdní kardiotoxicity po vysokodávkované chemoterapii [18,27,28]. Zatím však chybí deﬁnitivní klinické vyhodnocení a natriuretické peptidy se rutinně v této indikaci nepoužívají. U kombinace cytostatik karboplatina/paklitaxel, která se standardně užívá v chemoterapii 1. linie a dalších liniích u pacientek s karcinomem ovaria, se zatím kardiotoxicita významně nesledovala.

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

Z našich výsledků vyplývá nárůst části markerů kardiotoxicity jednak po intervalové operaci a dále pak po skončení chemoterapie. FABP a NT-proBNP se ukazují jako nejcitlivější markery kardiotoxicity ze všech námi sledovaných parametrů kardiotoxicity. Jejich nárůst po skončení chemoterapie tedy může být prvním impulzem poškození KV systému. Zajímavé je, že k nárůstu těchto markerů došlo po skončení chemoterapie 1. linie, ale pouze pokud pacientky dostaly v rámci 1. linie celkem 10 cyklů chemoterapie ve složení paklitaxel/karboplatina. Pokud měly pacientky v rámci 1. linie chemoterapie celkem 6 cyklů chemoterapie, výraznější nárůst hodnot FABP ani NT-proBNP jsme nepozorovali. Je tedy možné, že s narůstajícím počtem cyklů chemoterapie ve složení paklitaxel/karboplatina může narůstat i kardiotoxicita dané léčby. Při párovém porovnání markerů kardiotoxicity došlo ke změnám více sledovaných parametrů zejména v období mezi 6. až 10. aplikací chemoterapie 1. linie. Což by mohlo potvrzovat nárůst toxicity chemoterapie s nabývajícím počtem cyklů. Standardně dostávají pacientky s karcinomem ovaria 6 cyklů chemoterapie 1. linie ve složení karboplatina a paklitaxel. Pokud začínají neoadjuvantní chemoterapií následovanou intervalovou operací, pak mají celkem 10 cyklů chemoterapie 1. linie. Větší počet cyklů již v dřívějších studiích neprokázal zvýšení léčebného efektu. Zajímavým výsledkem je také, že hodnoty některých markerů kardiotoxicity se poměrně výrazně zvýšily po intervalové operaci. Intervalová operace se provádí většinou po 4 cyklech chemoterapie 1. linie u pacientek s primárně inoperabilním nádorem. Vzhledem k tomu, že je těchto pacientek 40–70 % s pokročilým karcinomem ovaria v závislosti na jednotlivých onkogynekologických centrech v ČR, měl by nás i tento efekt zajímat. Protože je možné, že efekt kardiotoxicity chemoterapie by se mohl potencovat chirurgickým výkonem, event. vlivem celkové anestezie. Pokud by se naše domněnky potvrdily, mohlo by to vést k preferenci postupu primární operace a pak chemoterapie. Pro potvrzení nebo vyloučení našich závěrů je třeba dalších studií na větším souboru pacientek. V současné době nemůžeme spolehlivě posoudit skutečné následky podávání chemoterapie na KV systém léčených žen. My jsme v této práci pilotně hodnotili pouze pacientky, které dostávaly 1. linii chemoterapie, nehodnotili jsme kardiotoxicitu u pacientek s karcinomem ovaria léčených standardně několika

liniemi chemoterapie, a tedy různými cytostatiky a různými režimy. Pokročilý karcinom ovaria není v současné době kurabilní nádor. Naprostá většina pacientek sice dobře zareaguje na primární léčbu – dosáhne remise onemocnění, ale u naprosté většiny pacientek se objeví recidiva. Nejsou výjimkou pacientky, které remise onemocnění po skončení primární léčby ani nedosáhnou. Při objevení se recidivy či nedosáhnutí remise onemocnění zahajujeme 2. linii a následně pak další linie chemoterapie. Od 2. linie chemoterapie a výše hovoříme o paliativní chemoterapii v případě pacientek s karcinomem ovaria. Typická pacientka s karcinomem ovaria dostává několik linií chemoterapie. Vyjímkou nejsou ženy s 5 liniemi chemoterapie – tedy několik různých cytostatických režimů. Přitom v současné době nesledujeme ani vedlejší efekt jednotlivých cytostatik. Nezanedbatelný bude jistě efekt „střádajících se vedlejších účinků“ s jednotlivými podanými dalšími cytostatiky. Vzhledem k tomu, že většina pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem má velmi špatnou prognózu, málokdo v současné době skutečně řeší a vůbec se zamýšlí nad možností „poškození“ pacientky stávající chemoterapií. V současnosti se velmi dbá na kvalitu života onkologických pacientů. Pacientky určitě díky současným antiemetikům méně zvrací a je jim méně špatně. Ale na druhé straně nejsou cíleně vyhledávány a sledovány pacientky, kterým může v dalších liniích chemoterapie možná i dost ublížit z hlediska vedlejších účinků chemoterapie. Alespoň pacientky s hypertenzí či jiným KV onemocněním by měly být sledovány v kardiologické ambulanci a měly by mít minimálně EKG před zahájením chemoterapie. Pacientky s karcinomem ovaria s hypertenzí jsou často sledovány pouze u praktického lékaře a nejsou sledovány v kardiologických ambulancích. Ani tyto pacientky nemají před zahájením chemoterapie alespoň základní vyšetření, jakým je EKG. Otázkou je, jak to vidí kardiologové, pokud začneme posílat do specializovaných kardiologických poraden pacientky s tak prognosticky závažným onemocněním, které ale mají v danou chvíli ještě velmi dobrou kvalitu života. Problémem také je, že v posledních letech už se ani u pacientek s karcinomem ovaria, které zemřou v nemocnici, neprovádí pitva. Důvod úmrtí je primární onemocnění – karcinom ovaria. Ve skutečnosti však vůbec neznáme reálný stav jejich KV systému.

Závěr Kardiotoxicita onkologické léčby je závažnou interdisciplinární problematikou, která vyžaduje úzkou spolupráci onkologa s kardiologem a také klinickým biochemikem. Vzhledem k nutnosti podání cytostatik u pacientek s karcinomem ovaria se nelze nevyhnout těmto nežádoucím účinkům, vždy je ale potřeba přistupovat k jednotlivým pacientkám individuálně, úzce spolupracovat s internistou-kardiologem a v případě objevení se těchto komplikací vhodně onkologickou léčbu upravit nebo zastavit. Je třeba si uvědomit, že kardiotoxicita způsobená protinádorovou léčbou může nejen ovlivnit kvalitu života nemocného, ale i podstatně zkrátit jeho dobu přežívání. Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem IGA MZ ČR NT 14107.

Literatura 1. Cibula D, Petruželka L a kol. Onkogynekologie. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2009: 614. 2. Talač R, Žaloudík J, Hajdúch M et al. Hodnocení lékové rezistence in vitro a její klinické implikace. Klin Onkol 2000; 13(Speciál2): 2– 3. 3. Michalová E, Poprach A, Němečková I et al. Predikce citlivosti nádorových buněk k chemoterapeutikům ex vivo – úskalí a limitace vlastní metody. Klin Onkol 2008; 21(3): 93– 97. 4. Elbl L. Kardiotoxicita protinádorové léčby. Postgraduál Med 2011; 13(7): 799–806. 5. Dufek D, Stračina T, Nováková M. Kardiovaskulární nežádoucí účinky protinádorových léčiv. Onkologie 2014; 8(6): 264–268. 6. Poprach A, Petráková K, Vyskočil J et al. Kardiotoxicita léků používaných v onkologii. Klin Onkol 2008; 21(5): 288–293. 7. Rowinski EK, McGuire WP, Guarnieri T et al. Cardiac disturbances during the administrativ of taxol. J Clin Oncol 1991; 9(9): 1704–1712. 8. Arbuck SG, Strauss H, Rowinski E et al. A reassessment of cardiac toxicity associated with taxol. J Natl Cancer Inst Monogr 1993; 15: 117–130. 9. Ray A, Ray S, Koner BC. Hypertension, cancer and angiogenesis: relevant epidemiological and pharmacological aspects. Indian J Pharmacol 2004; 36(6): 341–347. 10. Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse eﬀects of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer 2007; 96(12): 1788–1795. 11. D’Adamo DR, Anderson SE, Albritton K et al. Phase II study of doxorubicin and bevacizumab for patient with metastatic soft-tissue sarcomas. J Clin Oncol 2005; 23(28): 7135–7142. 12. Choueiri TK, Mayer EL, Je Y et al. Congestive heart silure risk in patients with breast cancer treated with bevacizumab. J Clin Oncol 2011; 29(6): 632–638. doi: 10.1200/JCO.2010.31.9129. 13. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R et al. Cardiotoxicity associated with thyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007; 370(9604): 2011–2019. 14. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN et al. Arterial thromboembolic events in patients with

www.kardiologickarevue.cz

Problematika kardiotoxicity primární léčby pacientek s karcinomem ovaria

metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2007; 99(16): 1232–1239. 15. Elbl L, Hrstková H, Chaloupka V et al. Poškození srdce protinádorovou léčbou. 1. vyd. Praha: Grada Publishing 2002: 156. 16. Cardinale D. A new frontier: cardio-oncology. Cardiologia 1996; 41(9): 887–881. 17. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy: incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol 2009; 53(24): 2231–2247. doi: 10.1016/j.jacc.2009.02.050. 18. Horáček JM, Pudil R, Tichý M et al. Využití biochemických markerů při hodnocení akutní a chronické kardiotoxicity antracyklinů u hematologických pacientů. Klin Biochem Metab 2007; 15(1): 43–49. 19. Elbl L, Hrstková H, Chaloupka V et al. Diagnostické možnosti pozdních následků kardiotonické chemoterapie antracykliny. Vnitř Lék 2002; 48(10): 981–988. 20. Yasue H, Yoshimura M, Sumida H et al. Localization and mechanism of secretion of B-type

natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart silure. Circulation 1994; 90(1): 195–203. 21. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart silure. Eur Heart J 2001; 22(17): 1527–1560. 22. Jabor A, Pavlisová M, Kluh T et al. Stanovení natriuretických peptidů umožňuje predikci srdečního selhávání. Klin Biochem Metab 1999; 7(28): 44–48. 23. Bauch M, Ester A, Kimura B et al. Atrial natriuretic peptide as a marker for doxorubicin-induced cardiotoxic eﬀects. Cancer 1992; 69(6): 1492–1497. 24. Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracyclines administrativ. Am Heart J 1998; 136(2): 362–363. 25. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E et al. Acute neurohumoral and cardiovascular eﬀects of idarubicin in leukemia patients. Eur J Haematol 1998; 61(5): 347–353.

26. Okumura H, Iuchi K, Yoshida T et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracyclines-induced cardiotoxicity. Acta Haematol 2000; 104(4): 158–163. 27. Sandri MT, Salvatici M, Cardinale D et al. N-terminal pro B-type natriuretic peptide after high-dose chemotherapy: a marker predictive of cardiac dysfunction? Clin Chem 2005; 51(8): 1405–1410. 28. Niwa N, Watanabe E, Hamaguchi M et al. Early and late elevation of plasma atrial and brain natriuretic peptides in patients after bone marrow transplantation. Ann Hematol 2001; 80(8): 460–465. Doručeno do redakce: 11. 2. 2017 Přijato po recenzi: 23. 2. 2017

doc. MU Dr. Iva Sedláková, Ph.D. www.fnhk.cz iva.sedlakova@fnhk.cz

Hledáme externí autory do redakce AM Review Novinářská akreditace na mezinárodní a české kongresy zdarma Úhrada cestovních nákladů včetně ubytování Odpovídající honorář Zajímavá příležitost pro mladé lékaře nebo studenty medicíny

Svůj životopis a motivační dopis zasílejte na marcela.alfoldi@ambitmedia.cz.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 14– 21

Pozdní následky kardiotoxicity L. Elbl Privátní kardiologická ambulance, Brno

Souhrn Rozvoj onkologické léčby vede ke zlepšení přežívání onkologických nemocných, ale zároveň ke zvýšené morbiditě a mortalitě v důsledku léčby vedlejších nežádoucích účinků. Kardiovaskulární (KV) onemocnění jsou nejčastějším vedlejším následkem terapie a jsou narůstajícím problémem, který může vést k předčasným klinickým komplikacím a úmrtí přežívajících onkologických nemocných. Jedná se o důsledek kardiotoxicity, která je následkem léčby nádoru nebo akcelerací přítomného KV onemocnění, zvláště za přítomnosti rizikových faktorů. Protinádorová léčba je nejběžnější příčinou kardiotoxicity, která nejčastěji zahrnuje vznik ischemie, arteriální hypertenze, arytmií a srdečních dysfunkcí vedoucích ke vzniku srdečního selhání. Ačkoli se problematika kardio-onkologie v posledních letech výrazně rozvíjí, řada aspektů vzniku KV poškození radioterapií či chemoterapií musí být objasněna. Stále nejsme schopni přesně předpovědět vývoj pozdních vedlejších následků onkologické léčby, což může vést k podhodnocení či nadhodnocení diagnostických kritérií příslušných KV komplikací. Tato situace může někdy vést k neadekvátnímu ovlivnění či předčasnému přerušení léčby nádoru. Klíčová slova pozdní kardiotoxicita – chemoterapie – radioterapie – kardio-onkologie

Late consequences of cardiotoxicity Abstract Advances in oncological treatment have led to improved survival of patients with cancer, but have also increased morbidity and mortality due to the treatment side effects. Cardiovascular diseases are among the most frequent of these side effects, and there is a growing concern that they may lead to premature morbidity and death among cancer survivors. This may be caused by cardiotoxicity, which involves the direct effects of cancer treatment on heart function and structure, or by accelerated development of cardiovascular diseases, especially in the presence of traditional cardiovascular risk factors. The most common side effects of anti-cancer treatment include vasospastic and thromboembolic ischaemia, arterial hypertension, arrhythmia, and cardiac dysfunctions that may lead to heart failure. Although the issues related to cardio-oncology have received increasing attention in recent years, many aspects of both radiation-induced and cancer drug-induced cardiovascular disease remain to be fully elucidated. Furthermore, the inability to predict the long-term consequences of cardiovascular side effects of cancer treatment leads to under- or over-diagnosis of cardiovascular diseases, sometimes resulting in the failure to prevent adverse events and sometimes leading to inappropriate interruption of a potentially life-saving cancer treatment. Keywords late cardiotoxicity – chemotherapy – radiotherapy – cardio-oncology

Úvod V posledních 30 letech se výrazně snížila mortalita a prodloužilo se přežívání pacientů se zhoubnými nádory díky včasné diagnostice, novým léčebným strategiím a pokroku v chirurgické léčbě nádorů. Dlouhodobé přežívání nemocných je na druhé straně doprovázeno možností klinické manifestace poškození jiných orgánových systémů vlastní protinádorovou terapií. Jedná se především o poškození kardiovaskulárního (KV) systému. KV choroby jsou v současné době na druhém místě v dlouhodobé morbiditě a mortalitě nemocných po onkologické léčbě. Konvenční terapie a cílená léčba nádorů jsou spjaty se

zvýšeným rizikem poškození srdce, které zahrnuje poškození funkce levé komory (LK) srdeční, rozvoj srdečního selhání (SS), dále vznik arteriální hypertenze (AH), plicní arteriální hypertenze (PAH), vazospastické a tromboembolické ischemie a celého spektra srdečních arytmií. Léčba spolu se změnou životního stylu může akcelerovat vznik metabolického syndromu (MS). Některé pozdní následky mohou být ireverzibilní a vedou k progresi srdečního poškození, jiné mají jen dočasný průběh bez dlouhodobých následků. Vedle farmakoterapie nádorových onemocnění se jako významný rizikový faktor časného a pozdního poskožení

srdečních struktur (radiation-induced heart disease – RIHD) manifestuje i radioterapie, která se projevuje poškozením perikardu, myokardu, chlopenního aparátu, vznikem arytmií či ischemické choroby srdeční (ICHS). Výskyt těchto komplikací je podmíněn kumulací rizikových faktorů (tab. 1). Onkologové tak stojí před problémem vlastní léčby, která může svými vedlejšími následky negativně ovlivnit další přežívání nemocných i přes úspěchy léčebných režimů. Nová disciplina kardio-onkologie vznikla za účelem optimalizovat péči o onkologicky nemocné, kteří jsou ve fázi léčby nebo v období po úspěšné terapii, abychom zamezili neoče-

www.kardiologickarevue.cz

Pozdní následky kardiotoxicity

Tab 1. Rizikové faktory kardiotoxicity. Antracykliny

Biologická léčba (anti-HER2 a inhibitory VEGF)

• kumulativní dávka • ženy • věk > 65 let • pediatrická populace věk < 18 let • renální selhání • předchozí či současná radioterapie mediastina • doprovodná chemoterapie kardiotoxickými léky: • alkylační látky nebo antimikrotubulární látky • imuno- and cílená terapie

anti-HER2

• pre-existující kardiovaskulární rizika: • srdeční onemocnění zvyšující wall stress levé komory srdeční • arteriální hypertenze • genetické faktory

Inhibitory VEGF

1. Protilátky • trastuzumab • pertuzumab • T-DMI 2. Tyrozinkinázové inhibitory • lapatinib

• předchozí nebo současná léčba antracykliny • věk > 65 let • vysoký BMI >30 kg/mg2 • předchozí dysfunkce LK • arteriální hypertenze • předchozí radioterapie mediastina

1. Protilátky • bevacizumab • ramucirumab

• předchozí léčba antracykliny • preexistující srdeční onemocnění

2. Tyrozinkinázové inhibitory • sunitinib • pazopanib • axitinib • neratinib • afatinib • sorafenib • dasatinib

• arteriální hypertenze • perzistující srdeční onemocnění

HER2 – receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor, VEGF – vaskulární endotelový růstový faktor

kávaným komplikacím, popřípadě včas zahájili terapii pozdních KV následků [1–3].

Epidemiologie kardiotoxicity onkologické léčby Nádorové a srdeční choroby patří k nejčastějším příčinám morbidity a mortality v industriálních zemích. I přesto můžeme mít důvod k optimizmu, neboť pokrok v prevenci, diagnostice a léčbě těchto onemocnění vedl ke zvýšení šancí onkologických nemocných na přežití u řady nádorů. Pětileté přežití pacientek s časným stadiem karcinomu prsu bylo v roce 1990 asi 78 %, zatímco v roce 2012 88 %. Podobné nálezy byly popsány u nemocných s hematologickými malignitami a testikulárním karcinomem. Předpokládá se, že v příští dekádě se zvýší dlouhodobé přežívání onkologických nemocných o dalších 30 %. V USA se odhaduje, že v roce 2022 bude žít asi 18 milionů pacientů, kteří prodělali léčbu onkologického onemocnění. Tito nemocní s sebou nesou další ekonomické a medicínské riziko manifestace pozdního KV poškození. Je zde riziko přímé (myokardiální toxicita, ischemie, hypertenze,

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 22– 29

arytmie) a nepřímé (negativní změna životního stylu) (tab. 2). KV choroby jsou velmi častou příčinou úmrtí onkologických nemocných, u žen nad 50 let věku po terapii karcinomu prsu dokonce častější příčinou než vlastní nádorové onemocnění. U dospělé populace není vždy jasné, zda výskyt KV chorob souvisí s protinádorovou terapií nebo jde o proces související s věkem, tak jak je tomu v běžné populaci. Jiné údaje poskytují dlouhodobé pediatrické studie, které prokázaly v období 15–25 let po terapii 15násobné zvýšení výskytu chronického SS (CHSS), 10násobné zvýšení výskytu KV onemocnění, 9násobné zvýšení výskytu cévních mozkových příhod (CMP) a 8,2násobné zvýšení srdečních úmrtí ve srovnání s normální populací. Tyto údaje mají velký význam pro dospělou populaci, která stojí po onkologické terapii jednak tváří v tvář pozdním následkům terapie a zárovneň možným komplikacím, které souvisejí s věkem [1].

Chronické srdeční selhání Srděční dysfunkce a vznik SS patří mezi nejzávažnější vedlejší následky onkologické léčby

a nejčastěji se označují termínem kardiotoxicita. Konvenční cytostatika, jako jsou antracykliny, antimetabolity a cyklofosfamid, mohou vést k trvalému poškození myocytu s dalším vývojem dysfunkce LK a klinickým rozvojem CHSS. Antracykliny, běžně užívané v léčbě hematologických malignit i solidních tumorů u dětí i v dospělosti, jsou nejznámějším a snad nejvíce studovaným lékem spouštějícím významné a progredující SS LK. Riziko SS u doxorubicinu je závislé na kumutativní dávce (KD) a přítomnosti rizikových faktorů. Zvyšuje se s KD antracyklinu: 3–5 % při 400 mg/m2, 7–26 % při 550 mg/m2 a 18–48 % po podání KD 700 mg/m2. Kumulativní incidence CHSS v průběhu 10 let od terapie antracykliny je popsána v 38 %, v 32,5 % u režimů bez antracyklinu, v 29 % bez cytostatik. Pravděpodobnost vzniku CHSS se během každých dalších 10 let zdvojnásobuje. Dlouhodobě přežívající pacienti léčení v dětském věku antracykliny a ozářením na mediastinum mají 15× vyšší riziko CHSS oproti kontrolám během dalšího života. U dospělých pacientů ve vyšším věku léčených pro maligní lymfom je v přítomnosti

Pozdní následky kardiotoxicity

Tab 2. Základní rizikové faktory kardiotoxicity. Současné KV onemocnění

Demografické a jiné rizikové faktory

• SS (s normální i redukovanou EF) • asymptomatická dysfunkce LK (EF < 50 % nebo elevace natriuretického peptidu) • průkaz ICHS (předchozí srdeční infarkt, angina pectoris, PCI nebo CABG, průkaz myokardiální ischemie) • přítomnost chlopenní vady již středně významné • přítomnost hypertrofie LK • hypertenze s hypertrofií LK • hypertrofická kardiomyopatie • dilatační kardiomyopatie • restriktivní kardiomyopatie • srdeční sarkoidóza • srdeční arytmie

• věk (pediatrická populace < 18 let; > 50 let pro trastuzumab; > 65 let pro antracykliny) • rodinná anamnéza KV onemocnění ve věku < 50 let • arteriální hypertenze • diabetes mellitus • hypercholesterolemie

Předchozí kardiotoxická léčba

Životní styl

• předchozí aplikace antracyklinů • předchozí radioterapie mediastina zahrnující ozáření srdce

• kouření • zvýšený příjem alkoholu • obezita • fyzická inaktivita

KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání, LK – levá komora, EF – ejekční frakce, CABG – aorto-koronární bypass, PCI – perkutánní koronární intervence, ICHS – ischemická choroba srdeční

dalších rizikových faktorů incidence CHSS 17 % během 5 let po terapii (tab. 3). Ateroskleróza periferních a koronárních cév (HR 1,31 a 1,58), diabetes mellitus (HR 1,74), AH (HR 1,45), plicní emfyzém a chronická bronchitida (HR 1,68) reprezentují další přídatné rizikové faktory a prediktory vývoje CHSS. Riziko SS zůstává po podání antracyklinů zvýšené i při vyloučení starších nemocných s komorbiditami. Vznik CHSS je popsán i po podání jiných tradičních protinádorových léků, jakými jsou cyklofosfamid (7–28 %) a docetaxel (2,3–13 %). Léky používané k cílené terapii vykazují kardiotoxický poteciál. Monoklonální protilátky a inhibitory tyrozinkinázy: blokátory receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) (trastuzumab, pertuzumab), blokátory receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) a blokující aktivitu Abl kinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib) mohou vést k rozvoji SS. Nejintenzivněji je studován a monitorován trastuzumab užívaný v terapii karcinomu prsu u HER2 pozitivních pacientek. Na rozdíl od kardiotoxicity antracyklinů může být poškození funkce LK po trastuzumabu reverzibilní. Kardiotoxicita trastuzumabu je akcelerována rizikovými faktory: věk > 50 let, přítomnost AH nebo srdečního onemocnění, hodnota

ejekční frakce LK před terapií 50–55 % nebo nižší, předchozí podání antracyklinů. Zavedení adjuvantní terapie trastuzumabem snížilo u časných stadií onemocnění rekurenci o 50 % a mortalitu o 33 %. Na druhé straně analýza pěti klinických studií poukázala na výskyt symptomatického SS v 0–3,9 %, tam kde byl lék přidán k tradiční terapii. Další dlouhodobá sledování neprokázala v průběhu 8–10 let zvýšení frekvence CHSS, naopak se zdá, že poškození může být reverzibilní. Současné klinické randomizované studie léčby časných klinických stadií karcinomu prsu zvažují duální blokádu HER2 receptoru pertuzumabem a trastuzumabem. Zatím se nezvažují speciální kardiologická opatření, pokud nebudou vyhodnoceny výsledky studií (adjuvantní studie Aphinity, neoadjuvantní Neosphere a Tryphaena). Předběžné výsledky neoadjuvantní studie Tryphaena naznačují nízký výskyt asymptomatické a symptomatické dysfunkce LK ve všech studovaných ramenech. Srdeční dysfunkce byla popsána u inhibitorů angiogeneze bevacizumabu (1,6–4 %) a sunitinibu (2,7–19 %), inhibitoru receptoru VEGF sorafenibu (4–8 %), v menší míře i u ostatních preparátů. Vzhledem k tomu, že blokují řadu receptorů, je obtížné stanovit, přes který mediátor je spouštěna kardioto-

xicita. Pravděpodobně se na dysfunkci myokardu podílí vyčerpání energetických zásob s periferní vazokonstrikcí vedoucí k neúměrnému zvýšení afterloadu. Problémem v současnosti je stanovení reverzibility dysfunkce LK. Pro CHSS je nutný časový faktor, tedy vyhodnocení jen dlouhodobých prospektivních studií. Dále je nutné sjednotit deﬁnici kardiotoxicity. Tato nejednotnost ovlivňuje validitu dat metaanalýz. Poškození myocytu onkologickou léčbou připomíná omráčení (stunning) či hibernaci myokardu, jak je známe u ICHS. Je nutno znát přesně hranici mezi reverzibilitou a ireverzibilitou poškození, často je tato hranice stanovena jen arbitrárně. Pohled na dříve popsanou ireverzibilitu antracyklinové kardiomyopatie se mění s časnou diagnostikou myokardiální dysfunkce a její moderní léčbou [1,3].

Hypertenze AH se řadí k nejčastějším komorbiditám u dospělých onkologických pacientů. Její výskyt po chemoterapii je popisován mezi 19 a 47 % onkologické populace. Tím dosahuje úrovně incidence v běžné populaci. Je samozřejmě otázkou, zda existuje kauzalita mezi oběma patologickými stavy, resp. s podáním speciﬁcké medikace. V každém případě je AH významným rizikovým faktorem kardiotoxicity onkologické léčby [4].

www.kardiologickarevue.cz

Pozdní následky kardiotoxicity

Tab. 3. Výskyt CHSS u jednotlivých protinádorových farmak. Protinádorová farmaka

Incidence CHSS (%)

Antracykliny doxorubicin 400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2

3–5 7–26 18–48

idarubicin > 90 mg/m2

5–18 2

0,9–11,4

epirubicin > 900 mg/m

mitoxantron > 120 mg/m

2,6

lipozomální antracykliny

Alkylační látky cyklofosfamid

7–28

isofosfamid < 10 g/m2 12,5–16 g/m2

0,5 17

Antimetabolity clofarabin

Antimikrotubulární látky docetaxel paklitaxel

2,3–13 <1

Monoklonální protilátky trastuzumab bevacizumab pertuzumab

1,7–20,1 1,6–4 0,7–1,2

Tyrozinkinázové inhibitory sunitinib pozopanib sorafenib dasatinib matinib lapatinib nilotinib

2,7–19 7–11 4–8 2–4 0,2–0,7 0,2–1,5 1

Inhibitory proteazomového komplexu carﬁlzomib bortezomib

11–25 2–5

Ostatní everolimus temsirolimus

<1 <1

CHSS – chronické srdeční selhání

Nejvíce údajů máme k dispozici o výskytu AH při cílené biologické léčbě nádorů. Tato terapie významně zasahuje do angiogeneze. U takto léčených nemocných byl zaznamenán signiﬁkantní nárůst AH s jejími komplikacemi. Mezi hlavní mechanizmy vzniku AH patří snížení produkce NO ve stěně arteriol, zvýšení hladiny endotelinu-1, porucha angiogeneze vede ke kapilární rarefakci vedoucí k redukci efektivního kapilárního řečiště. K těmto faktorům se přidává i toxická angiopatie v glome-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 22– 29

rulech, stres s aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS), retence tekutin, porucha metabolizmu kalcia apod. [5]. Výskyt AH při terapii bevacizumabem byl popsán ve 4–35 % případů, přičemž v 1,7 % se jednalo o AH III.–IV. stadia, kdy akcelerace onemocnění byla spjata s výskytem hypertenzní encefalopatie a krvácením do centrálního nervového systému (CNS) [6]. Terapie sorafenibem vede v 17–43 % případů k AH III.–IV. stadia u 1,4–38 % pacientů.

Metaanalýza na 4 599 pacientech léčených sorafenibem prokázala incidenci hypertenze v 23,4 %, přičemž orgánové komplikace byly přítomny u 30,7 % takto léčených nemocných [7]. Podobně byla popsána incidence AH při léčbě sunitinibem u 5–24 % nemocných již v průběhu prvních 4 týdnů terapie. U 17 % se jednalo o stadium III [8]. AH v souvislosti s podáním biologické léčby je významně doprovázena akcelerací choroby do vyšších stadií s orgánovými komplikacemi. V roce 2016 byla provedena metaanalýza 72 randomizovaných studií z databází (EMBASE, PubMed, Cochrane library) zahrnující 30 013 nemocných, kterým byla aplikována terapie inhibitory tyrozinkinázy (blokátory receptoru pro endoteliální růstový faktor – VEGF) u různých nádorových onemocnění. Incidence AH v souvislosti s terapií bez ohledu na vývojové stadium byla 4,4 %, přičemž stadium III–IV bylo přítomno ve 23 %. Relativní riziko vzniku AH se lišilo v závislosti na druhu preparátu (patrně záleží na typu receptoru, který blokuje pro inhibici VEGF), typu tumoru, doprovodné medikaci a stadiu klinické studie [9]. V terapii AH indukované biologickou léčbou je zapotřebí více než jednoho antihypertenziva. Léky první linie jsou inhibitory ACE a sartany [6].

Arytmie V průběhu aplikací léčebných režimů dochází k výskytu řady arytmií, které ani nemusí být diagnostikovány. Až u 60 % onkologických pacientů dochází k indukci síňových i komorových extrasystol, k paroxysmům fibrilace síní či supraventrikulárních tachykardií, k přechodným poruchám vedení vzruchu v průběhu léčby. Vznik arytmií může vedle účinku cytostatika podpořit porucha vnitřního prostředí, rozvrácení mineralogramu, anémie, doprovodné KV onemocnění, popřípadě jeho destabilizace. V dalším období se na výskytu arytmií podílí právě vývoj doprovedného KV onemocnění, věk pacienta, fibrotické změny dané věkem či radioterapií, amyloidóza srdce, případná tumorózní infiltrace srdce a pozdní změny v myokardu navozené chemoterapií.

Bradyarytmie Významné bradyarytmie až AV blokáda III. stupně a zástava srdce byly popsány po dlouhodobém monitorování nemocných léčených taxany a thalidomidem.

Pozdní následky kardiotoxicity

Tab. 4. Onkologická léčba vedoucí k manifestaci ICHS. Terapie

Mechanizmus účinku

Klinické aspekty

Fluoropirimidiny (5-FU, capecitabin, gemcitabin)

• poškození endotelu • koronární vazospazmy

• němá ischemie 7–10 % • manifestní ischemie < 18 % • v průběhu podávání nebo krátce po ukončení (dny, týdny)

Cisplatina

• navození prokoagulačního stavu • arteriální trombóza

• riziko ICHS do 8 % v průběhu 20 let sledování • 2 % riziko arteriální trombózy

Cílená biologická léčba (bevacizumab, sorafenib, sunitinib)

• poškození endotelu • navození prokoagulačního stavu • arteriální trombóza

• riziko arteriální trombózy: 1. bevacizumab 3,8 % 2. sorafenib 1,7 % 3. sunitinib 1,4 %

Radioterapie

• poškození endotelu • ruptura plátu • trombóza • ﬁbrotické změny

• riziko se zvyšuje s kumulativní dávkou • 2–7× vyšší relativní riziko srdečního infarktu • 30letá kumulativní incidence ICHS • 10 % u nemocných po léčbě Hodgkinovy choroby

ICHS – ischemická choroba srdeční

Paklitaxel působí přímo na Purkyněho vlákna nebo zprostředkovaně přes autonomní nervový systém. Vede ke vzniku reverzibilních bradykardií u 0,1–31 % nemocných, kterým byl podán. Rizikoví jsou především kardiaci se strukturálním srdečním onemocněním a s konkomitantní bradykardizující medikací. Popsány jsou případy, které si vyžádaly implantaci kardiostimulátorů [6,10]. Thalidomid vede k síňovým arytmiím a významným bradykardiím v 5–55 % případů. Mechanizmus jeho účinku není zcela znám. Působí pravděpodobně centrálně sedativním efektem, aktivací vagové větve vegetativního nervového systému nebo cestou navození hypofunkce štítné žlázy. Tímto lékem je léčena řada pacientů s mnohočetným myelomem. Mnohdy se jedná o starší nemocné s další kardiologickou medikací. Pokud je thalidomid jedinou léčebnou alternativou, je nutno redukovat dávky doprovodné bradykardizující medikace, sledovat funkci štítné žlázy, popřípadě při vzniku symptomatických bradyarytmií implantovat kardiostimulátor [6,10].

Prodloužení QT intervalu Prodloužení QT intervalu je spjato s rizikem výskytu maligních komorových arytmií a náhlé smrti. Asi u 16–36 % onkologických nemocných dochází v průběhu terapie k prodloužení QT intervalu ve srovnání se vstupní EKG

křivkou. Nemusí se jednat jen o vlastní efekt léků, ale k tomuto nálezu mohou přispět doprovodná strukturální onemocnění srdce, kombinace doprovodné léčby, která sama mnohdy prodlužuje QT interval, poruchy vnitřního prostředí. Mezi léky s největším potenciálem pro prodloužení QT intervalu patří vorinostat (3,5–6 % případů), arsenic trioxide (26–93 % případů) a inhibitory tyrozinkinázy (1–16 % případů). U nejačastěji užívaného dasatinibu (Sprycel) bylo prodloužení QT popsáno v 1–3 % případů. Korigovaný QT interval QTc ≤ 440 ms je považován za normální, prodloužený je u mužů > 450 ms a u žen > 470 ms. Nárůst QTc ≥ 60 ms ve srovnání s bazální klidovou EKG křivkou nebo nad hodnotu QTc 500 ms v souvislosti s podáním chemoterapie je považován za riziko vzniku maligní arytmie [6,10].

Fibrilace síní Fibrilace síní (FS) je velmi častou arytmií s prevalencí v populaci 1–4 %, která se zvyšuje nad 13 % u osob nad 80 let věku. Arytmie je nejčastěji spjata s hypertenzí, ICHS, SS, chronickým renálním selháním, demencí, diabetes mellitus a onemocněním štítné žlázy. FS ohrožuje pacienta kardioembolizací, na prvním místě embolizací do CNS. Na základě kritérií CHA2DS2-VASc a HAS-BLED je jako prevence kardioembolizmu do managementu FS za-

Tab. 5. Rizikové faktory pro poškození srdce radioterapií. Technické faktory • stáří techniky • kvalita použité ochrany subkarinální oblasti • objem ozářeného myokardu • celková dávka na oblast srdce > 30 Gy • frakcionovaná dávka > 2 Gy/den • celková dávka > 50 Gy na > 30 % srdečního objemu Klinické faktory • věk < 50 let • přítomnost a rozsah tumoru v oblasti srdce • doprovodná terapie kardiotoxickými léky (antracykliny) • perzistující KV onemocnění • přítomnost konvenčních KV rizikových faktorů • doba > 10 let po terapii KV – kardiovaskulární

vedena celoživotní antikoagulační terapie. Arytmie může být přítomna před diagnózou onkologického onemocnění, může vzniknout kdykoli v průběhu terapie. Nevyšší riziko vzniku je během prvních 90 dnů po stanovení diagnózy malignity. Některé studie ukázaly, že její vznik může předcházet diagnóze onko-

www.kardiologickarevue.cz

Pozdní následky kardiotoxicity

logického onemocnění. Z dánského registru vyplývá vyšší riziko asi 2,5% výskytu malignity během prvních 3 měsíců po vzniku arytmie. Většinou se jednalo již o metastatický proces. Autoři považují FS za možný marker okultní malignity a doporučují v diagnostickém programu pacienta s recentní FS provést i onkologický screening [11,12]. Vznik arytmie v období po onkologické terapii nemusí být překvapivý. Je ale velmi obtížné stanovit příčinnou souvislost. Vedle běžných rizikových faktorů v populaci je nutno myslet na rizikové faktory, které si s sebou pacient po onkologické léčbě bere do dalšího života: chronické změny na srdci po radioterapii mediastina, pozdní kardiotoxicita především antracyklinů, autonomní dysfunkce, stavy po operaci hrudníku pro malignitu. Je nutno myslet i na poruchu funkce štítné žlázy po radioterapii [13].

Plicní arteriální hypertenze V letech 2008–2010 byl popsán výskyt prekapilární PAH u nemocných léčených pro chronickou myeloidní leukemii (CML) dasatinibem. PAH byla diagnostikována u 0,45 % nemocných ve francouzském registru, vyskytuje se 8–48 měsíců po podání léku. Mechanizmus vzniku není přesně znám, dasatinib vede k retenci tekutin a způsobuje mimo jiné i výskyt pleurálních výpotků. Vyšší výskyt byl popsán u žen. Běžné KV rizikové faktory nemají asociaci ke vzniku PAH. Zdá se, že po vysazení léku se mohou hemodynamické parametry upravovat, i když bylo popsáno i úmrtí na selhání pravého srdce při PAH. Problémem je přesná hemodynamická invazivní diagnostika PAH u hematoonkologických pacientů, běžně se používá nepřímé echokardiograﬁcké monitorování [14]. V roce 2015 byla zveřejněna metaanalýza 11 studií pacientů léčených dasatinibem a prokázala výskyt PAH v 0,2 % v době od 1 měsíce do 7 let od nasazení terapie. Po vysazení léků došlo u 94 % pacientů k výraznému zlepšení klinického stavu nebo i k vymizení PAH [15].

Ischemická choroba srdeční Vznik ischemie myokardu s klinickým obrazem anginy pectoris, srdečního infarktu či arytmií byl popsán u některých léků a u radioterapie mediastina [3]. V řadě případů byly přítomny běžné rizikové faktory ICHS nebo v průběhu léčby podpořily klinickou manifestaci komplikace vycházející z lokality tumoru (mediastinální tumory, tumory srdce, metastázy tumoru či inﬁlt-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 22– 29

race, mikroembolizace do koronárních tepen apod.), dále poruchy vnitřního prostředí, hemokoagulace, mineralogramu apod. Mechanizmus, jakým působí terapie na vznik ischemie, je různorodý: od indukce vazospazmů, aktivace prokoagulačního stavu přes poškození endotelu koronárních cév. Pro chronické následky hovoří poškození endoteliálních buněk, akcelerace rizikových faktorů (dyslipidemie) či ﬁbrotické změny v myokardu. Klinická manifestace ICHS je popsána během terapie nebo jako pozdní následek léčby ﬂuoropirimidiny, cisplatinou, cílenou biologickou léčbou a radioterapií na mediastinum [1–3]. Přehled je uveden v tab. 4.

Radioterapie Radioterapie je nedílnou součástí léčby řady nádorových onemocnění v kombinaci s farmakologickou léčbou. Tato léčba významně zlepšila prognózu nemocných s Hodgkinovou nemocí, maligními lymfomy a u žen s karcinomem prsu s pětiletým přežíváním 80–90 %. Tím ale došlo k odhalení pozdního poškození KV systému u nemocných ozařovaných na mediastinum, velké krční cévy či oblast abdominální aorty. Ve srovnání s neozařovanými onkologickými pacienty je po ozařování mediastina absolutní riziko poškození KV systému do 5 let po terapii asi o 2 % vyšší a o 23 % vyšší po 20 letech od ukončení terapie [2,16]. Srdeční myocyty jsou s ohledem na ukončenou mitotickou aktivitu relativně rezistentní vůči iradiaci, ale výrazně senzitivní jsou endoteliální buňky. K jejich poškození dochází nejen na základě oxidačního stresu indukovaného radioterapií, ale též současným působením konvenčních rizikových faktorů, jakými jsou kouření, dyslipidemie, diabetes mellitus apod. Dnes se obecně označuje poškození srdce radioterapií termínem RIHD (radiation-induced heart disease) a tvoří již samostatnou klinickou jednotku [2,16]. Rizikové faktory RIHD jsou shrnuty v tab. 5. Mezi konvenční rizikové faktory řadíme hypertenzi, diabetes mellits, kouření a dyslipidemii. Vysoce rizikový pacient pro RIHD je ten, u kterého je přítomen nejméně jeden z faktorů uvedených v tab. 5.

Ischemická choroba srdeční Studie u nemocných léčených pro Hodgkinovu nemoc a ozařovaných na mediastinum prokázaly v 10 % ICHS v období 20 let po te-

rapii s mediánem diagnózy 9 let. U všech nemocných byl přítomen minimálně jeden konvenční rizikový faktor. Metaanalýzy studií pacientek léčených pro karcinom prsu ukazují na vyšší výskyt KV úmrtí u ozařovaných žen, na vyšší riziko manifestace ICHS v závislosti na celkové dávce ozáření a době od ukončení terapie. Nárůst relativního rizika ICHS je 7,4 %/1 Gy bez zjevného stropu. Distribuce aterosklerotických změn koreluje s expozicí vůči iradiaci. Klinická manifestace a léčba ICHS se neliší od běžné populace. Výsledky intervenčních studií prokázaly větší náročnost revaskuralizačních zákroků po ozařování především v důsledku ﬁbrotických změn, poškození některých arterií užívaných k revaskularizaci (art mammaria interna apod.) a poškození plic. Až u 40 % pacientů bylo nutno při chirurgické revaskularizaci provádět i zákroky na poškozeném chlopenním aparátu. Jen jedna studie prokázala vyšší krátkodobou i dlouhodobou mortalitu u pacientů s RIHD po kardiochirurgickém zákroku ve srovnání s normální populací [2,16].

Poškození chlopní Téměř u 81 % nemocných s RIHD dochází k poškození chlopenních aparátů. Projevuje se změnou tvaru, fibrotickým ztluštěním a v pozdní fázi dochází k předčasné kalcifikaci. Nejdříve se vyvíjí nedomykavost chlopně a v poslední fázi, asi po 20 letech od ozáření, obraz stenoinsuficience. Postiženy jsou především chlopně levého srdce. Dysfunkce chlopně nebývá klinicky významná, až 70 % pacientů je asymptomatických. Radioterapie zvyšuje riziko vzniku chlopenní vady 7×. U 30 % pacientů má po ozáření poškození chlopně jasně progredující charakter. Střední doba vzniku chlopenní vady po ukončeném ozařování je uváděna 11,5 let a do vzniku symptomů 16,5 let. Vznik fibrotických změn a ztluštění mezi kořenem aorty a předním mitrálním cípem je považován za nezávislý rizikový faktor náhlých úmrtí u RIHD. Kardiochirurgická léčba je u nemocných po ozařování mediastina doprovázena vyšší dlouhodobou mortalitou, a to 45 % po operaci jedné chlopně a 61 % u dvou chlopní ve srovnání s 13 a 17 % u nemocných bez ozáření. Určitou nadějí jsou katetrizační náhrady nyní používané u aortální chlopně (TAVI) [2,16].

Poškození perikardu Poškození perikardu je velmi častým následkem ozařování s velkým klinickým spek-

Pozdní následky kardiotoxicity

trem: akutní perikarditida, perikardiální výpotky, tamponáda, konstriktivní perikarditida. Sekční nálezy prokázaly u 70–90 % onkologických nemocných po radioterapii různá poškození perikardu. Pozdní následky jsou charakterizovány přítomností různého množství perikardiálního výpotku, který bývá většinou asymptomatický. Tyto nálezy monitorujeme běžnými metodami, nejčastěji echokardiografií. Většinou se výpotky resorbují do 2 let, ale v řadě případů dlouhodobě perzistují. Perikardiocentéza se provádí u symptomatických jedinců, někdy i jen při echokardiograﬁckém nálezu hemodynamické významnosti. Závažnou komplikací je konstriktivní perikarditida vedoucí k SS. Je popsána až ve 20 % případů po ozařování s časovým mediánem 11 let po terapii. Stripping perikardu je velmi riziková metoda s ohledem na globální změny po radiaci. Ve studii se 163 pacienty bylo po strippingu perikardu jen 27 % přežití v dalším průběhu 7 let. Převažuje příklon ke konzervativní terapii [2,16].

Poškození myokardu Poškození mikrovaskulární cirkulace radiací vede k chronické ischemii, tím k myokardiální ﬁbróze a následně k poruše diastolické a systolické funkce levé komory. Vzniká obraz dilatační nebo restriktivní kardiomyopatie. V dřívějších dobách byly tyto změny popisovány až u 50 % pacientů. Riziko narůstá již po 5 letech po ozáření. V současné době při znalosti rizikových faktorů a jiné technice a metodice ozařování klesá výskyt kardiomyopatií pod 5 %. Většinou se dnes pozoruje porucha diastolické funkce LK, a to asi u 14 % nemocných ozařovaných pro Hodgkinovu nemoc. Léčba se neliší od jiných forem kardiomyopatií [2,16].

Arytmie Mezi nejčastější arytmie po ozáření myokardu patří poruchy atrioventrikulárního vedení, raménkové blokády, sick sinus syndrom. Dalším nálezem je prodloužení QTc intervalu popsané až u 12,5 % pacientů po ozáření. Poruchy vedení a abnormit ST segmentu byly popsány již po 6 měsících od ukončené radioterapie, po 10 letech převažoval nález ST depresí [2,16]. Není jednoduché stanovit vztah mezi radioterapií a pozdním výskytem arytmií. Existují některá kritéria, která tuto asociaci podporují v případě atrioventrikulárních blokád:

1. celková dávka ozáření zasahující myokard > 40 Gy, 2. doba po ozáření > 10 let, 3. předchozí poškození perikardu, 4. výskyt raménkové blokády, 5. vztah ke kardiálním či mediastinálním lézím.

Metabolický syndrom MS je soubor rizikových faktorů, které se často vyskytují společně a vznikají velmi pravděpodobně na podkladě inzulinové rezistence. Jeho přítomnost je spjata s 2–3násobným rizikem vzniku ICHS ve srovnání s normální populací. Základními komponenty syndromu jsou nadváha, hypertenze, snížená inzulinová senzitivita a porucha lipidogramu. Rozvoj MS způsobuje zvýšený výskyt ICHS u nemocných léčených pro karcinom prostaty, kteří mají androgen-deprivační terapii, u nemocných po léčbě testikulárního karcinomu (TC) a u pediatrických malignit. Nemocní léčeni pro TC cisplatinovými preparáty mají vyšší prevalenci MS oproti běžné mužské populaci s vývojem 3–5 let po terapii a MS je spojen s poklesem hladiny testosteronu. Dětští pacienti léčeni pro hematologické malignity nebo mozkové tumory radioterapií jsou ohroženi MS v důsledku hormonální dysfunkce po ozáření (mozek, štítná žláza, gonády). U pacientů léčených pro karcinom prostaty se může vyvíjet nadváha, porucha lipidogramu a porucha inzulinové senzitivity časně během 3–6 měsíců po zahájení antiandrogenní terapie. V poslední době byl popsán vyšší výskyt některých komponent MS, jako je nadváha a změny v lipidogramu u pacientek léčených pro karcinom prsu. Tyto změny souvisejí se zavedenou hormonální terapií a se vznikem předčasné menopauzy pro adnexektomii. V poslední řadě je nutno zmínit jako významný faktor pro vývoj MS vedle onkologické terapie i kvalitu života a životní styl po prodělané terapii. Nesmíme zapomenout na vznik AH, kterou indukují některé protinádorové léky, aniž by samy ovlivnily metabolickou složku a jsou významným kofaktorem vzniku MS [17].

Závěr V průběhu posledních 10 let vidíme řadu iniciativ vedoucích k řešení problému pozdní kardiotoxicity onkologické léčby. Onkologické a kardiologické společnosti (European Society for Medical Oncology, American College of Cardiology, ASCO, European Society of Cardiology, Canadian Cardiovascular Society)

uznaly, že se jedná o společný zájem a vznikl obor kardio-onkologie, byly položeny základy k praktickým guidelines, která by měla sjednotit dosti roztříštěný pohled na tuto problematiku. Klinickovědní disciplína kardio-onkologie vznikla za účelem optimalizace péče o pacienty s nádorovým onemocněním, kteří podstupují terapii nebo jsou v období života po úspěšné léčbě. Ačkoli již tyto aktivity sklízejí první ovoce, zůstává řada nevyřešených problémů a nezodpovězených otázek: Jsme opravdu schopni predikovat rozvoj pozdní kardiotoxicity? Jaká je nejlepší prevence? Jak máme monitorovat pacienty s vysokým rizikem vzniku pozdní kardiotoxicity? Která ze současných strategií je nejlepší? Zodpovězení těchto dotazů je urgentní s ohledem na nárůst výskytu nádorových onenocnění v populaci a na narůstající počet osob, které mají v anamnéze prodělanou onkologickou léčbu.

Literatura 1. Curigliano G, Cardinale D, Dent S et al. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. Cancer J Clin 2016; 66(4): 309–325. doi: 10.3322/caac.21341. 2. Cuomo JR, Sharma GK, Conger PD et al. Novel concepts in radiation-induced cardiovascular disease. World J Cardiol 2016; 8(9): 504–519. 3. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2016; 37(36): 2768–2801. doi: 10.1002/ejhf.654. 4. Albini A, Pennesi G, Donatelli F et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst 2010; 102(1): 14–25. doi: 10.1093/jnci/djp440. 5. Jain M, Townsend RR. Chemotherapy agents and hypertension: a focus on angiogenesis blockade. Curr Hypertens Rep 2007; 9(4): 320–328. 6. Yeh ET, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy. J Am Coll Cardiol 2009; 53(24): 2231–2247. doi: 10.1016/j.jacc.2009.02.050. 7. Wu S, Chen JJ, Kudelka A et al. Incidence and risk of hypertension with sorafenib in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2008; 9(2): 117–123. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70003-2. 8. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R et al. Cardiotoxicity associated with thyrosin kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007; 370(9604): 2011–2019. 9. Liu B, Ding F, Liu Y et al. Incidence and risk of hypertension associated with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer patients: a comprehensive network meta-analysis of 72 randomized controlled trials involving 30,013 patients. Oncotarget 2016; 7(41): 67661–67673. doi: 10.18632/oncotarget.11813. 10. Bovelli D, Plataniotis G, Roila F. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guideli-

www.kardiologickarevue.cz

Pozdní následky kardiotoxicity

nes. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): 277–282. doi: 10.1093/annonc/mdq200. 11. Conen D, Wong JA, Sandhu RK et al. Risk of malignant cancer among women with new-onset atrial fibrillation. JAMA Cardiol 2016; 1(4): 389–396. doi: 10.1001/jamacardio.2016.0280. 12. Ostenfeld EB, Erichsen R, Pedersen L et al. Atrial fibrillation as a marker of occult cancer. PLoS One 2014; 9(8): e102861. doi: 10.1371/journal. pone.0102861. 13. Ferreira C, Providência R, Ferreira MJ et al. Atrial fibrillation and non-cardiovascular diseases: a systematic review. Arq Bras Cardiol 2015; 105(5): 519–526. doi: 10.5935/abc.20150142.

14. Montani D, Bergot E, Gunther S et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012; 125(17): 2128–2137. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.079 921. 15. Shah NP, Wallis N, Farber HW et al. Clinical features of pulmonary arterial hypertension in patients receiving dasatinib. Am J Hematol 2015; 90(11): 1060–1064. doi: 10.1002/ajh.24174. 16. Madan R, Benson R, Sharma DN et al. Radiation induced heart disease: Pathogenesis, management and review literature. J Egypt Natl Canc Inst 2015; 27(4): 187–193. doi: 10.1016/j.jnci.2015.07. 005.

17. Aleman BM, Moser EC, Nuver J et al. Cardiovascular disease after cancer therapy. EJC Suppl 2014; 12(1): 18–28. doi: 10.1016/j.ejcsup.2014.03. 002. Doručeno do redakce: 11. 2. 2017 Přijato po recenzi: 23. 2. 2017

prof. MU Dr. Lubomír Elbl, CSc. www.kardiolesna.cz lelbl@seznam.cz

Nenechte si ujít kongresové zpravodajství

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 22– 29

Kardiotoxicita – současná doporučení R. Pudil I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Článek podává souhrn základních diagnostických a terapeutických postupů u nemocných, kteří podstupují protinádorovou terapii podle doporučení Evropské kardiologické společnosti. Věnuje se základním klinickým manifestacím kardiotoxicity: dysfunkci myokardu a srdečnímu selhání, postižení koronárních tepen, postižení chlopní, arytmiím a změnám QT intervalu, arteriální hypertenzi, tromboembolizmu, cévním mozkovým příhodám a onemocnění periferních tepen, plicní hypertenzi a postižení perikardu. Klíčová slova kardiotoxicita – kardioonkologie – srdeční selhání – arytmie – doporučení

Cardiotoxicity – current guidelines Abstract The article presents a summary of essential diagnostic and therapeutic procedures in patients who are undergoing anti-cancer therapy, as recommended by the European Society of Cardiology. It deals with the basic clinical manifestations of cardiotoxicity: myocardial dysfunction and heart failure, coronary artery disease, valvular disease, arrhythmias and changes in QT interval, arterial hypertension, thromboembolism, stroke and peripheral artery disease, pulmonary hypertension and impairment pericardium. Keywords cardiotoxicity – cardio-oncology – heart failure – arrhythmias – guidelines

Úvod Současná doporučení Evropské kardiologické společnosti jsou shrnuta v dokumentu: ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines, který byl publikován ve druhém pololetí roku 2016 [1]. V současnosti se připravuje český souhrn těchto doporučení. Tato doporučení shrnují základní poznámky o pozdních následcích protinádorové terapie (blíže v článku prof. Elbla v tomto čísle [2]) a přidávají strategii a management pro jednotlivé klinické manifestace postižení kardiovaskulárního systému (KVS). Takto bylo identiﬁkováno devět oblastí podle dominující klinické manifestace a jim je následně věnována pozornost. Tyto oblasti dominujících klinických příznaků představují: y dysfunkce myokardu a srdeční selhání (SS), y postižení koronárních tepen, y postižení chlopní, y arytmie a změny QT intervalu, y arteriální hypertenze, y tromboembolizmus,

y y y

cévní mozkové příhody (CMP) a onemocnění periferních tepen, plicní hypertenze, postižení peri/myokardu.

Základní ﬁlozofie evropských doporučení vychází z identiﬁkace nemocných, kteří jsou ve zvýšeném riziku vzniku projevů kardiotoxicity, navrhuje postup sledování s cílem těmto projevům předcházet a zachytit včas jejich první projevy tak, aby bylo možné zasáhnout.

Dysfunkce myokardu a SS K dysfunkci myokardu a k projevům SS může docházet po aplikaci celé řady protinádorových léčiv (např. antracykliny/antrachinolony, cyklofosfamid, antimetabolity, antimikrotubulární látky, monoklonální protilátky, inhibitory tyrozinkináz a proteáz). Základní strategií je včasná identifikace nemocných ve zvýšeném riziku rozvoje kardiotoxicity a pravidelné sledování těchto nemocných. Zvýšenou pozornost je potřeba věnovat pacientům léčeným antra-

cykliny, anti HER2 terapií a inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). K tomu slouží vstupní vyšetření nemocného před zahájením potenciálně kardiotoxické terapie, kde je nutné provést rozbor anamnézy, provést fyzikální a další vyšetření k průkazu preexistujícího strukturálního onemocnění myokardu či rizikového stavu. Mezi tato vyšetření patří provedení elektrokardiogramu a echokardiograﬁcké vyšetření s cílem posouzení přítomnosti strukturálních onemocnění a funkce levé komory srdeční. V některých případech může být k ozřejmení patologie KVS indikováno vyšetření magnetickou rezonancí či vyšetření kardiomarkerů (srdečních troponinů a natriuretických peptidů). Přítomnost iniciálních rizikových faktorů (jsou uvedeny v tab. 1) vyhodnocuje zpravidla onkolog. U pacientů se zvýšeným rizikem je doporučeno vyšetření kardiologem, případně je kardiolog součástí kardio-onkologického týmu. Základním vyšetřením je zde echokardiografické stanovení funkce levé komory srdeční. Metodou volby je stanovení ejekční frakce (EF) metodou podle Simpsona. Velmi

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita – současná doporučení

Tab. 1. Iniciální rizikové faktory pro vznik kardiotoxicity. Upraveno dle [1]. Iniciální rizikové faktory pro vznik kardiotoxicity Současné onemocnění myokardu

Demografické a ostatní KV faktory

• SS (se zachovalou i sníženou EF) • asymptomatická dysfunkce LK (EF LK < 50 % nebo vysoké hodnoty natriuretických peptidů*) • evidence ICHS (předchozí infarkt myokardu, angina, PCI nebo AKB, myokardiální ischemie) • středně významné a významné srdeční vady s hypertrofií nebo poruchou funkce LK • postižení srdce při hypertenzi s hypertrofií LK· • hypertrofická kardiomyopatie • dilatační kardiomyopatie • restriktivní kardiomyopatie • sarkoidóza s postižením myokardu • významné arytmie (např. fibrilace síní, komorové tachyarytmie)

• věk (pacienti < 18 let; > 50 let pro trastuzumab; > 65 let pro antracykliny) • rodinná anamnéza (předčasné úmrtí < 50 let) • arteriální hypertenze • diabetes mellitus • hypercholesterolemie

Předchozí onkologická léčba

Rizikové faktory životního stylu

• antracykliny • iradiace hrudi nebo mediastina

• kouření • vysoká spotřeba alkoholu • obezita • sedavý způsob života

KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání, EF LK – ejekční frakce levé komory, ICHS – ischemická choroba srdeční, PCI – perkutánní koronární intervence, AKB – aorto-koronární bypass * B-natriuretický peptid > 100 ng/l nebo N-terminální pro brain natriuretický peptid > 400 ng/l bez jiné příčiny

nadějným parametrem je stanovení globálního longitudinálního strainu (GLS), kdy za patologickou hodnotu považujeme pokles alespoň o 15 % od vstupní hodnoty. Toto vyšetření je limitováno použitím stejného přístroje z důvodu rozdílných algoritmů stanovení GLS mezi výrobci echokardiograﬁckých přístrojů. Vyšetření je vhodné provést před zahájením terapie, v dalším průběhu se frekvence vyšetření odvíjí od stupně rizika nemocného: y nízce rizikový pacient (absence rizikových faktorů, normální echokardiogram) každé 4 cykly anti HER2 terapie nebo po dosažení dávky 200 mg/m2 dávky doxorubicinu (nebo jeho ekvivalentu) při terapii antracykliny; y rizikový pacient (předchozí terapie antracykliny, po infarktu myokardu, se SS a podobně) a pacient s abnormálním echokardiografickým nálezem (snížená EF, přítomnost strukturálního onemocnění srdce) vyžadují častější sledování;

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 30– 33

pacienti, kteří dosáhli dávky 300 mg/m2 doxorubicinu či jeho ekvivalentu, a nemocní, u kterých došlo k rozvoji poruchy funkce levé komory srdeční, by měli být opět vyšetřeni po 1 roce a po 5 letech od ukončení terapie.

Pokles EF levé komory (EF LK) je označován jako cancer therapeutics-related cardiac dysfunction (CTRCD) a je deﬁnován jako pokles EF LK srdeční alespoň o 10 % pod dolní limit normy, který byl v těchto doporučeních určen hodnotou 50 %. Pokud u nemocného dojde k takovému poklesu, je nutné jej potvrdit opakovaným vyšetřením v odstupu 2–3 týdnů. Podobně, při poklesu ejekční frakce o ≥ 10 % od vstupní hodnoty, přičemž tato snížená hodnota není nižší než 50 %, je doporučeno časnější vyšetření. Medikamentózní terapie (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu/sartan v kom-

binaci s betablokátorem) k prevenci dalšího poklesu EF je doporučena: y u nemocných s poklesem EF LK ≥ 10 % od vstupní hodnoty a s EF ≤ 50 %, y u nemocných se symptomatickou i asymptomatickou poruchou funkce levé komory srdeční. Z dalších metod lze k průkazu poruchy funkce levé komory srdeční použít magnetickou rezonanci, která přichází v úvahu při nevyšetřitelnosti nemocného echokardiograficky, toto vyšetření může přinést některá další data (např. o strukturálních změnách, kvalitě perikardu apod.). Radionuklidová vyšetření jsou další možností, avšak ustupují echokardiografii. Vyšetření biomarkerů strukturálních (troponin T a I) a funkčních (natriuretické peptidy) změn myokardu pomáhají zachytit velmi časná stadia rozvoje kardiotoxicity. Jejich zvýšení identifikuje osoby ve zvýšeném riziku, které je nutné sledovat v častějších intervalech.

Postižení koronárních tepen K postižení koronárních tepen může dojít vlivem protinádorové terapie (např. antimetabolity (fluorouracil), inhibitory VEGF, cisplatina) a ozáření. V patogenezi se uplatňují různé mechanizmy: poškození endotelu, spazmy, prokoagulační stav a tvorba trombů, destabilizace aterosklerotických plátů a další. Strategie diagnostiky vychází z identifikace nemocných ve zvýšeném riziku a jejich pravidelného sledování, kdy se zaměřujeme na přítomnost symptomů (je třeba počítat s atypickou klinickou manifestací projevů) a sledování elektrokardiogramu. Mezi velmi rizikové léky s možností vzniku akutních forem postižení koronárního řečiště patří fluoropyrimidiny, jejichž podání mohou provázet klinicky významné vazospazmy a poškození endotelu. V případě výskytu akutních forem ischemické choroby srdeční (ICHS) je při terapii potřeba volit individuální přístup, který musí respektovat počet trombocytů a jejich možnou dysfunkci (v důsledku vlastního onemocnění či jeho terapie), velmi často přítomný prokoagulační stav, v jiných případech jsou přítomny zvýšené projevy krvácení. Tyto informace by měly být brány v úvahu při volbě způsobu revaskularizace koronární tepny a délky a intenzity antiagregační terapie.

Postižení chlopní S postižením chlopenního aparátu je třeba počítat u nemocných, kteří prodělali iradiaci me-

Kardiotoxicita – současná doporučení

diastina. V této skupině nemocných se s časovým odstupem vyvine postižení chlopní u více než 10 % léčených. Dominují zde fibrózní změny a kalcifikace v oblasti aortálních cípů a kořene, ascendetní aorty, postižení listů mitrální chlopně. Iradiace vede k fibrózním změnám mediastina, které mohou ztížit chirurgické možnosti léčby, spolu s výše uvedenými změnami chlopní je možné zvážit např. transkatetrovou implantaci chlopně. Druhou skupinu nemocných, která zasluhuje pozornost, představují nemocní s preexistující srdeční vadou. U nich je nutné počítat se zvýšeným rizikem rozvoje kardiotoxicity.

Tab. 2. Protinádorová léčba spojená se vznikem arytmií. Upraveno dle [1]. Protinádorová léčba spojená se vznikem arytmií Typ arytmie

Léčivo

bradykardie

oxid arzenitý, bortezomib, kapecitabin, cisplatina, cyklofosfamid, doxorubicin, epirubicin, 5-FU, ifosfamid, IL-2, metotrexát, mitoxantron, paklitaxel, rituximab, thalidomid

sinusová tachykardie

antracykliny, karmustin

atrioventrikulární blokády

antracykliny, oxid arzenitý, bortezomib, cyklofosfamid, 5-FU, mitoxantron, taxany, rituximab, thalidomid

poruchy vedení

antracykliny, cisplatina, 5-FU, imatinib, taxany

ﬁbrilace síní

alkylační látky (cisplatina, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan), antracykliny, antimetabolity (kapecitabin, 5-FU, gemcitabin), IL-2, interferony, rituximab, romidepsin, tyrozinkinázové inhibitory (ponatinib, sorafenib, sunitinib, ibrutinib), inhibitory topoizomerázy II (amsakrin, etopozid), taxany, vinka alkaloidy

supraventrikulární tachykardie

alkylační látky (cisplatina, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan), amsakrin, antracykliny, antimetabolity (kapecitabin, 5-FU, metotrexát), bortezomib, doxorubicin, IL-2, interferony, paklitaxel, ponatinib, romidepsin

komorové tachykardie/ ﬁbrilace komor

alkylační látky (cisplatina, cyklofosfamid, ifosfamid), amsakrin, antimetabolity (kapecitabin, 5-FU, gemcitabin), oxid arzenitý, doxorubicin, IL-2, interferony, metotrexát, paklitaxel, ponatinib, inhibitory poteazomu (bortezomib, karﬁlzomib), rituximab, romidepsin

náhlá srdeční smrt

antracykliny (velmi vzácně), oxid arzenitý (torsade de pointes), 5-FU (pravděpodobně při ischemii a koronárním vazospazmu), interferony, nilotinib, romidepsin

Arytmie a změny QT intervalu Protinádorová terapie může být provázena vznikem širokého spektra arytmií. Jejich typy a nejčastější příčiny jsou uvedeny v tab. 2. Z tabulky je zřejmé, že onkologičtí nemocní jsou vystaveni nejrůznějším typům arytmií. Některé z nich mohou být velmi nebezpečné a mohou nemocné ohrozit na životě. Patří mezi ně komorové tachyarytmie, jejich vznik může usnadnit prodloužení QT intervalu. Navíc vznik řady arytmií vč. komorových usnadňuje celá řada faktorů, které provázejí onkologickou terapii: minerálové dysbalance v důsledku ztrát tekutin, použití ostatních látek, které mají potenciál prodloužit QTc interval (např. antibiotika, antimykotika, psychotropní látky, aj.), či poruchy funkce štítné žlázy. Z těchto důvodů je doporučeno kontrolovat EKG (délku QT intervalu) před zahájením léčby, 1–2 týdny po jejím zahájení a dále každý měsíc v jejím průběhu. Současně jsou nutností kontroly elektrolytů a korekce jejich odchylek od normy. Hodnoty QTc intervalu > 450 ms u mužů a > 460 ms u žen jsou považovány za horní limit normy před zahájením terapie. Všeobecně se doporučuje, že prodloužení QTc > 500 ms (nebo prodloužení QTc > 60 ms od vstupního EKG) by mělo vést k dočasnému přerušení terapie, korekci abnormálních hladin elektrolytů a dalších rizikových faktorů prodlužujících délku QT. Po normalizaci délky QTc intervalu je možné ihned pokračovat v redukované dávce léčiva. Úplný seznam léků prodlužujících QT interval a léků, kterým je třeba se vyvarovat, poskytuje webová stránka http://www.crediblemeds.org.

Arteriální hypertenze Arteriální hypertenze je častou komorbiditou onkologicky nemocných, může však být také indukovaná léčbou (objevuje se zpravidla

do 1 roku od zahájení terapie). Některé typy chemoterapie (především inhibitory VEGF) mohou být provázeny poměrně významným vzestupem krevního tlaku, proto je doporučena pravidelná monitorace krevního tlaku v průběhu léčby. Při léčbě arteriální hypertenze se upřednostňují inhibitory ACE, sartany, betablokátory. Kalciové blokátory nedyhydropyridinového typu nejsou vhodné z důvodu rizika lékových interakcí.

sklon ke vzniku trombotických komplikací. Proto se v terapii upřednostňuje podávání nízkomolekulárního heparinu (např. u hluboké žilní trombózy na 3–6 měsíců), individuálně je možné zvážit převod na warfarin. V současné době nemáme data o nových orálních antikoagulanciích. U onkologických pacientů může docházet častěji k rekurenci trombotických komplikací. V některých případech lze zvážit implantaci kaválního ﬁltru.

Tromboembolizmus

CMP a onemocnění periferních tepen

Tvorba trombů a riziko následné embolizace je u onkologických pacientů zvýšené. Mezi rizikové faktory patří typ nádoru (typ, pokročilost, vznik metastáz, trvání onemocnění), dále jsou to faktory závislé na osobě pacienta (vyšší věk, ženské pohlaví, komorbidity, přítomnosti preexistující tromboﬁlie) a faktory vyplývající ze samotné léčby (velký chirurgický výkon, dlouhá imobilizace, hormonální terapie, přítomnost centrálního žilního katetru). Diagnostika vychází ze stejných principů jako u ostatních nemocných. V terapii je nutné brát v úvahu několik faktorů: zvýšené riziko krvácivých komplikací u onkologických pacientů a současně

Postižení periferních tepen může být projevem toxicity některých protinádorových léčiv (nilotinib, ponatinib a inhibitory BCR-ABL kinázy). Mohou se objevit časně či po mnoha letech od zahájení terapie. Proto je vhodné identiﬁkovat nemocné s přítomností rizikových faktorů pro tato onemocnění a v případě podezření provést potřebné vyšetření. U symptomatických nemocných je ke zvážení protidestičková terapie. U nemocných, kteří byli léčeni iradiací hlavy, krku a horního mediastina, může docházet častěji k postižení tepen zásobujících centrální nervový systém, a proto je dopo-

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita – současná doporučení

ručen screening duplexním ultrazvukem každých 5 let.

Plicní hypertenze Ačkoli plicní hypertenze nepatří mezi časté projevy kardiotoxicity, její zvýšený výskyt je možné pozorovat u nemocných léčených dasatinibem, cykofosfamidem či alkylačními látkami. V diagnostice je metodou volby echokardiografie, která umožňuje provést odhad systolického tlaku v plicnici z hodnoty maximální rychlosti regurgitačního jetu trikuspidální chlopně, současně umožní posouzení velikosti a funkce pravostranných oddílů. Tento screening je doporučen u asymptomatických pacientů s rizikem rozvoje plicní hypertenze každé 3 měsíce. Deﬁnitivní diagnózu potvrdí pravostranná katetrizace. V některých případech může plicní hypertenze ustoupit (např. po vysazení dasatinibu). V některých případech je nutná cílená terapie ve spolupráci se specialistou centra pro plicní hypertenzi.

Postižení perikardu Podání některých typů protinádorové terapie může být provázeno rozvojem akutní perikarditidy (např. antracykliny, cyklofosfamid, cytarabin, bleomycin) se všemi klinickými příznaky. Po iradiaci dochází častěji k rozvoji chronického postižení perikardu, které se objevuje zpravidla s odstupem řady měsíců až let

a může vést k rozvoji konstrukce myokardu. V diagnostice je metodou volby echokardiografie, někdy CT vyšetření (při chronickém postižení perikardu). Medikamentózní terapie lehčích forem akutní perikarditidy vychází z podání nesteroidních antirevmatik či kolchicinu. Větší výpotky mohou vyžadovat odlehčovací punkci či drenáž. V některých případech je možné zvážit fenestraci perikardu s derivací tekutiny do pleurální dutiny.

Závěr Současná doporučení Evropské kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu kardiotoxicity vycházejí ze soudobého stavu znalostí. Tato doporučení reﬂektují několik zásadních faktů: zvyšuje se úspěšnost terapie mnoha onkologických onemocnění, současně s tím se prodlužuje délka života této skupiny pacientů, a tak se mohou projevit pozdní následky onkologické terapie na KVS. Dále samo prodlužování délky lidského života vede ke skutečnosti, že někteří pacienti podstupují onkologickou terapii ve vyšším věku a častěji již s preexistujícím onemocněním KVS. Rozšiřuje se armamentarium protinádorové terapie, ta je často používána v kombinaci, a tím se zvyšuje možnost vzniku kardiotoxicity. Proto je velmi nutná organizace péče o tuto skupinu nemocných. Tato péče je založena na spolupráci kardiologa a onkologa,

optimálně v rámci tzv. kardio-onkologického týmu, který je velmi nutný ve větších centrech. Cílem je stratifikace této péče založená na několika principech: identifikace nemocných ve zvýšeném riziku vzniku kardiotoxicity ještě před jejím zahájením, stanovení funkce KVS a optimalizace volby protinádorové terapie, po zahájení potenciálně rizikové terapie či v případě rizikového profilu pacienta jeho pravidelné sledování s cílem včas zachytit iniciální projevy kardiotoxicity a zahájit její léčbu. Tato doporučení přinesla řadu podkladů pro organizaci a praktickou realizaci této terapie. Práce byla podpořena výzkumným projektem PROGRES Q40/03.

Literatura 1. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2016; 37(36): 2768–2801. 2. Elbl L. Pozdní následky kardiotoxicity. Kardiol Rev Int Med 2017; 19 (1): 22–29. Doručeno do redakce: 11. 2. 2017 Přijato po recenzi: 23. 2. 2017

prof. MU Dr. Radek Pudil, Ph.D. www.fnhk.cz pudilr@lfhk.cuni.cz

www.eOnkologie.cz Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 30– 33

Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov B. Mladosievičová Oddelenie klinickej patofyziológie, LF UK v Bratislave

Súhrn Nové terapeutické postupy zlepšili kurabilitu hematologických malignít, avšak často za cenu neočakávaných nepriaznivých akútnych, chronických aj neskorých kardiovaskulárnych účinkov. V ostatnej dekáde súvisia najmä s cielenou liečbou, imunomodulačnými látkami, proteazómovými inhibítormi a celkom nedávno aj s imunoterapiou. Moderná liečba môže počas jej podávania a ojedinele aj po jej ukončení u hematoonkologických pacientov vyvolávať komorovú dysfunkciu, zlyhávanie srdca, ischémiu srdca vrátane akútneho koronárneho syndrómu, tromboembolické komplikácie, periférne artériové ochorenie, pľúcnu hypertenziu, poškodenie chlopní a arytmie. Predkladaný článok je koncipovaný ako stručný prehľad nepriaznivých kardiovaskulárnych účinkov indukovaných liečbou hematologických malignít – zaoberá sa predovšetkým mechanizmami účinku na kardiovaskulárny systém, novými klinickými dátami so zameraním na najmodernejšiu liečbu. Kľúčové slová cielená liečba – imunomodulačné látky – proteazómové inhibítory – imunoterapia – rádioterapia – kardiovaskulárne komplikácie

Cardiotoxicity in haemato-oncological patients Abstract Novel therapeutic approaches have led to an improvement in the survival of patients with haematologic malignancies, however, this success often leads to unexpected acute, chronic and late adverse cardiovascular events. In the last decade, anti-cancer therapy-induced cardiotoxicity is associated mainly with targeted therapy, immunomodulatory agents, proteasome inhibitors and more recently also with immunotherapy. These treatment methods may be associated with left ventricular dysfunction, heart failure, coronary artery disease, including acute coronary syndrome, arterial hypertension, thromboembolic complications, peripheral artery disease, pulmonary hypertension, valvular defects as well as arrhythmias, occurring simultaneously with the treatment and rarely also after its termination. This mini-review presents a brief overview of cardiovascular issues induced by haemato-oncological therapy and discusses the pathomechanisms of cardiotoxicity and new clinical data regarding novel therapeutics. Keywords targeted therapy – immunomodulatory drugs – proteasome inhibitors – immunotherapy – radiotherapy – cardiovascular complications

Úvod Kardiotoxicita liečby hematologických malignít je nesmierne dynamický problém. V hematoonkológii je v súčasnosti používaných viacero liekov, ktoré znamenali prelom v prognóze – ako napr. monoklonová protilátka rituximab v liečbe lymfómov, tyrozínkinázový inhibítor imatinib v liečbe chronickej myeloidnej leukémie. V ostatnej dekáde prispelo k predĺženiu odpovede na liečbu u mnohých pacientov aj zavedenie nových farmák a ich kombinácií. K pokrokom v liečbe hematoonkologických ochorení prispievajú okrem klasických cytostatík (napr. doxorubicínu, daunorubicínu, cyklofosfamidu) aj moderné monoklonové protilátky a kinázové inhibítory, imunomodulačné látky, proteazómové inhibítory a celkom nedávno aj imunoterapia.

Za ostatné roky sa v hematoonkológii počet onkologických pacientov po úspešnej protinádorovej liečbe zvýšil. Týka sa to najmä akútnych leukémií (najmä u detí a mladých dospelých) a niektorých typov lymfómov. Osobitne priaznivá je prognóza pacientov vo včasných štádiách Hodgkinovho lymfómu (HL). U významného počtu pacientov s niektorými hematologickými malignitami však nastáva relaps a toxické komplikácie, a preto existuje stála potreba ďalších, účinnejších a bezpečnejších liečebných postupov. V prípade relapsu alebo rezistencie sa používajú ďalšie chemoterapeutické režimy s následnou transplantáciou krvotvorných kmeňových buniek. Terapia u hematoonkologických pacientov sa neustále modiﬁkuje aj s cieľom redukcie kardiotoxicity (znížila sa dávka antra-

cyklínov, menia sa liečebné kombinácie a asi od r. 2000 sa redukovala aj rádioterapia (RT) na oblasť srdca – zavedením involved-field RT. Kvalitu RT zvýšilo aj zavedenie tzv. konformnej RT (CRT), ktorá pri trojrozmernom plánovaní (3D-CRT) umožní cielenejšie ožiarenie a redukciu objemu zdravých tkanív. Najnovšia možnosť aplikácie CRT je tzv. rádioterapia s modulovanou intenzitou (intensity modulated radiation therapy – IMRT). Koncepcia frakcionácie tiež viedla k redukcii kardiovaskulárnych (KV) komplikácií. Pochopenie KV proﬁlu terapie hematologických malignít v súčasnosti je zložité. Mnohé z klasických aj moderných protinádorových farmák môžu poškodzovať srdce, ale aj periférne cievy. U týchto pacientov sa môže objavovať akútna (počas liečby), chronická

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov

Tab. 1. Potenciálne kardiotoxické látky v liečbe myelómu [3,8–10]. angina pectoris/infarkt myokardu

dysfunkcia ĽK/ /zlyhávanie srdca

bortezomib

carﬁlzomib

HTN

cyklofosfamid

pľúcna HTN

dexametazon doxorubicin

arytmie

choroby perikardu

× ×

lenalidomid

melfalan

pomalidomid

HTN – hypertenzia, TE – tromboembolizmus, ĽK – ľavá komora

(v prvom roku po liečbe), neskorá kardiotoxicita (objavujúca sa s odstupom viac ako 1 rok po liečbe). Protinádorová liečba môže exacerbovať aj kardiologické komorbidity. Niektoré z KV komplikácií liečby hematologických malignít sú neočakávané s nejasnou patogenézou (napr. v prípade imunoterapie, tyrozínkinázových a proteazómových inhibítorov). V nedávno uverejnenom dokumente Európskej kardiologickej spoločnosti s názvom “Position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity” bolo deﬁnovaných devät kategórií KV komplikácií navodených protinádorovou liečbou [1]. Patrí k nim ľavokomorová dysfunkcia a zlyhávanie srdca, ischemická choroba srdca (ICHS) vrátane akútneho koronárneho syndrómu, arytmie, artériová hypertenzia, periférne artériové ochorenie a cievna mozgová príhoda, chlopňové chyby, pľúcna hypertenzia, poškodenie perikardu a tromboembolické príhody.

KV komplikácie liečby mnohopočetného myelómu Mnohopočetný myelóm (MM) je druhá najčastejšia hematologická malignita. Napriek skutočnosti, že proteazómové inhibítory (bortezomib a carﬁlzomib) a imunomodulačné látky (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) nesporne prispeli k pokrokom v jeho liečbe a k zlepšeniu celkového prežívania, problémom sú aj ich kardiologické a vaskulárne komplikácie [2]. V roku 2016 boli uverejnené výsledky prvej porovnávacej štúdie autorov Kistlera et al, ktorí retrospektívne sledovali KV komplikácie (arytmie, zlyhávanie srdca, kardiomyopatiu) u 1 723 pacientov s MM. Medián

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 34– 38

sledovania bol 9 mesiacov (0–60 mesiacov). Riziko vzniku KV ochorení v tejto skupine bolo signiﬁkantne vyššie ako v skupine 8 615 pacientov bez MM (porovnateľných podľa pohlavia a veku), ktorí boli sledovaní s mediánom 19 mesiacov (0–66 mesiacov.) Pacienti s MM boli liečení kortikosteroidmi a ≥3 farmakami (proteazómovým inhibítorom bortezomibom, imunomodulačnými látkami, alkylačnými látkami alebo antracyklínmi). Riziko arytmií v tejto štúdii bolo vyjadrené ako „hazard ratio“ – HR = 4,1 (95% CI 3,5–4,8), riziko kongestívneho zlyhávania srdca (HR = 2,9; 95% CI 2,2–3,7) a kardiomyopatie (HR = 2,6; 95% CI 1,8–3,8). Incidencia hypertenzie, arteriálnych udalostí a ICHS bola podobná medzi oboma porovnávanými súbormi s MM aj bez neho [3]. Metaanalýza viac ako 3 000 pacientov s MM preukázala, že pacienti liečení samotným talidomidom mali 2,6-násobne vyššie riziko venózneho tromboembolizmu (VTE), kým pri kombinácii talidomidu s dexametazonom bolo toto riziko 8-násobné [4]. Nižší výskyt VTE bol preukázaný v súvislosti s liečbou lenalidomidom a pomalidomidom v klinických trialoch s tromboprofylaxiou [5]. V súvislosti s liečbou bortezomibom sa udáva nižší výskyt VT, a to u 0–5 % pacientov [5]. Niektoré štúdie s bortezomibom preukázali dokonca jeho tromboprotektívny efekt v prevencii VT prostredníctvom zvýšenej endotelovej expresie trombomodulínu cez špeciﬁcké transkripčné faktory [6,7]. Pacienti s MM majú aj vyššie arteriálne tromboembolické riziko. Donedávna sa udávalo, že toto riziko môže súvisieť s vyšším vekom pacientov s týmto ochorením. Avšak aj v súbore pacientov vo veku 18–65 rokov

s MM bolo toto riziko vyššie (5,6 % s mediánom veku 59 rokov). Relatívne riziko bolo u hypertonikov 11,7 a u pacientov fajčiarov 15,2 [3]. Bortezomib a carﬁlzomib môžu viesť aj k autonómnej dysfunkcii, kardiomyopatii a riziku hypertenzie, hypotenzie a arytmiám [8]. Nepriaznivé následky liečby MM na KV systém sú uvedené v tab. 1. KV stav okrem liečby u pacientov s MM komplikuje aj AL amyloidóza (z ľahkých reťazcov imunoglobulínov), ktorá môže viesť k rýchloprogredujúcemu zlyhávaniu srdca, komorovým tachyarytmiám, poškodeniu ciev, chlopní a ďalším komplikáciám [9]. (Táto problematika presahuje ciele predkladanej publikácie).

KV komplikácie liečby leukémií s pozitívnym Philadelphia (Ph+) chromozómom Napriek vynikajúcim výsledkom dosiahnutým s imatinibom v liečbe mnohých pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou a akútnou lymfoblastovou leukémiou majú v súčasnosti dôležité miesto aj tyrozínkinázové inhibítory 2. generácie: y dasatinib (inhibítor molekulových cieľov ABL, mutovaná ABL, KIT, SRC, EGFR, BRAF, PDGFR, DDR1, DDR2), y nilotinib (inhibítor ABL, ABL mutovaná, ABL2, KIT, DDR1, NQO2) y ponatinib (inhibítor ABL, ABL mutovaná, VEGFR, FGFR, PDGFR, SRC, KIT, RET, TIE2, FLT3a ďalších receptorov) [8]. Z KV komplikácií u pacientov sú známe najmä pľúcna hypertenzia asociovaná s dasatinibom a poškodenie koronárnych, cereb-

Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov

rálnych a periférnych artérií v súvislosti s nilotinibom a ponatinibom. Pľúcna artériová hypertenzia (PAH) sa pozoruje približne u 1/10 pacientov liečených dasatinibom [10]. Po liečbe sa klinicky stav upravuje, avšak normalizácia zvýšeného tlaku v a. pulmonalis sa nedosiahne takmer u polovice pacientov. K rizikovým faktorom dasatinibom indukovanej PAH patrí napr. trvanie chronickej myeloidnej leukémie (CML), preexistujúce KV aj autoimunitné ochorenia. Po dasatinibe sa vyskytujú aj vaskulárne komplikácie a predĺžený QTc interval. Ponatinib a nilotinib niekedy vyvolávajú progresívne artériové okluzívne ochorenie, ktoré sa môže týkať viacerých ciev, predilekčne na dolných končatinách [10,11]. Tieto nepriaznivé účinky môžu pokračovať aj po ukončení podávania týchto inhibítorov (podobne ako pri antracyklínovej kardiotoxicite). Vaskulárna toxicita sa delí na typ I (s ireverzibilným dávkovo závislým štrukturálnym poškodením endotelu) a typ II (s prechodnou endotelovou dysfunkciou). Nilotinib a dasatinib patria k I. typu. Incidencia poškodenia ciev sa v prípade dasatinibu udáva u 1–5 % pacientov, u imatinibu menej ako 1 % [10,11]. U pacientov liečených dasatinibom je problém aj retencia tekutín. O progresii poškodenia ciev nie sú zatiaľ dostupné informácie z klinických sledovaní. Patogenéza je objasnená čiastočne. Známa je

prežívanie pericyt

endotelová buňka

VEGFR

Tie2

PI3K akt

erk

PDGFRβ

Ang-1

VEGF

PDGFβ

erk abl

funkcia prežívanie

NO myocyt

NRG-1

NO funkcia štruktúra prežívanie

Obr. 1. Ilustrácia dôležitých molekúl vo fungovaní endotelových buniek a v ich komunikácii s pericytmi a hladkou svalovinou. Upravené podľa [10]. Ang1 – angiopoietín 1, NO – nitric oxide, NRG-1 – neuregulín-1, PDGF – platelet-derived growth factor, VEGF – vascular endothelial growth factor skutočnosť, že ABL proteín je potrebný pre viabilitu endotelových buniek. Strata funkcie ABL vedie nielen k nedostatočnej tvorbe nových ciev, ale aj k poškodeniu už existujúcich ciev. ABL je aktivovaný prostredníctvom Tie2 receptora, na ktorý sa viaže angiopoietín 1 (obr. 1). Blokáda tejto signalizácie inhibítorom Tie 2

zhoršuje nedostatok ABL navodený ABL inhibítormi. ABL inhibitory vedú k vazospazmu alebo progresii aterosklerotického procesu bez trombózy (ponatinib a nilotinib inhibujú funkciu trombocytov a ich agregáciu) [11,12]. U imatinibu bola preukázaná iba minimálna kardiotoxicita.

Tab. 2. Potenciálne kardiotoxické lieky v liečbe leukémií [1,9,10]. HTN

alemtuzumab

angina pectoris/infarkt myokardu

dysfunkcia ĽK/ /zlyhávanie srdca

PAD

cyklofosfamid

dasatinib

doxorubicín

× ×

ibrutinib

imatinib

× ×

nilotinib

× ×

rituximab

vinkristin

trioxid arzénu

choroby perikardu

daunorubicín

ponatinib

pľúcna HTN

busulfan

interferón-alfa

arytmie

× ×

HTN – hypertenzia, ĽK – ľavá komora, PAD – periférne artériové ochorenie (peripheral artery disease), TE – tromboembolizmus

www.kardiologickarevue.cz

Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov

Tab. 3. Potenciálne kardiotoxické látky v liečbe lymfómov [1,9,10, 19–21]. angina pectoris/infarkt myokardu

dysfunkcia ĽK/ /zlyhávanie srdca

alemtuzumab

bleomycín

HTN

pľúcna HTN

arytmie

× ×

doxorubicín

choroby perikardu

cyklofosfamid ×

ibrutinib interferón alfa

arytmie

× ×

ipilimumab

nivolumab

pembrolizumab

rituximab

vinkristín/vinblastín

HTN – hypertenzia, ĽK – ľavá komora, PAD – periférne artériové ochorenie (peripheral artery disease), TE – tromboembolizmus

Kardiovaskulárne komplikácie liečby chronickej lymfocytovej leukémie Účinnosť liečby tohto ochorenia zlepšili nové inhibítory ovplyvňujúce dráhu B-bunkového receptora, tzv. BCR inhibítory – ibrutinib (inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy) a idelalisib (inhibítor fosfatidylinozitol kinázy delta – PI3Kdelta). Z KV komplikácií je potrebné pri ibrutinibe venovať pozornosť atriálnej fibrilácii [13]. Výsledky randomizovanej multicentrickej štúdie fázy III RESONATE u pacientov s relabovanou/refraktérnou lymfocytárnou leukémiou (CLL) preukázali u 3 % pacientov liečených ibrutinibom atriálnu fibriláciu 3. a vyššieho stupňa, ktorá si vyžiadala hospitalizáciu alebo intervenciu, prípadne ukončenie liečby. V ramene liečenej ofatumumabom sa táto arytmia neobjavila. Jednalo sa o štúdiu s malým počtom pacientov, ibrutinib bol podávaný dlhšie ako protilátka antiCD20 – ofatumumab (8,6 vs. 4,3 mesiacov) a atriálna fibrilácia sa vyskytla u starších pacientov s rizikovými faktormi. Vzhľadom na to, že monitorovanie KV toxicity nebolo cieľom tejto štúdie, je možné, že výskyt atriálnej fibrilácie (najmä asymptomatickej) môže byť vyšší [8,14,15]. Nepriaznivé KV následky liečby leukémie na KV systém sú uvedené v tab. 2.

KV komplikácie liečby lymfómov KV komplikácie u pacientov s lymfómami súvisia najmä s liečbou antracyklínmi a rádioterapiou (hlavne po dávkach > 30 Gy, avšak

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 34– 38

bezpečná celková dávka nie je známa). Patria k nim najmä ICHS, chlopňové chyby a kardiálna dysfunkcia so zlyhávanim srdca alebo bez neho [9,16,17]. Okolo roku 2000 nastal v liečbe pacientov s HL odklon od veľkoobjemového ožiarenia (tzv. extended field) a preferovanie rádioterapie tzv. involved field. Moderné špeciálne ožarovacie techniky umožňujú minimalizáciu poškodenia normálnych tkanív. Rádioterapiou navodené KV poškodenie je hlavne problém u pacientov liečených staršími ožarovacími technikami, keďže môže mať s narastajúcim časom po ukončení liečby progresívny charakter. Histologicky býva niekedy problematické odlíšiť radiáciou indukované a aterosklerotické poškodenie ciev. Pri postradiačnom poškodení býva výrazne poškodená média, prítomná je strata hladkosvalových buniek a ﬁbróza adventície. RT môže viesť k endotelovej dysfunkcii a predčasnej ateroskleróze, k trombóze aj ruptúre ATS plaku [1]. Pacienti s ICHS po RT nemusia mať žiadnu symptomatológiu (býva u nich tzv. tichá ischémia vzhľadom na autonómnu dysfunkciu navodenú RT). Kumulatívne riziko infarktu myokardu do 30 rokov po liečbe sa udáva 10 % [1]. ICHS sa klinicky prejavuje s odstupom 10–15 rokov po RT. K najčastejšie poškodeným chlopniam patria aortálna a mitrálna. Približne 70 % pacientov s radiáciou indukovaným poškodením chlopní býva asymptomatických [17]. RT na hrudník poškodzuje najmä pravé Ta-

warove ramienko. SA a AV uzol býva poškodený v dôsledku arteriolosklerózy. K najzávažnejším poškodeniam patrí kompletná AV blokáda, ktorej výskyt bol opísaný s odstupom niekoľkých mesiacov až 23 rokov po ukončení RT [17]. Zlyhanie srdca po RT nebýva časté. Poškodenie perikardu vyvolané rádioterapiou sa najčastejšie prejavuje ako perikardiálny výpotok s konstriktívnou perikarditídou alebo bez nej. Perikarditída vyvolaná ožiarením môže vzniknúť už počas liečby alebo po mesiacoch až rokoch od liečby. Antracyklínovej kardiotoxicite sme sa detailne venovali v inej publikácii [9]. Kardiotoxicita rituximabu je nižšia ako u ostatných monoklonových protilátok. Avšak je potrebné jej riziku venovať pozornosť najmä u pacientov s KV komorbiditami, u ktorých môže exacerbovať angina pectoris aj arytmie. Nedávno bol popísaný aj prípad pacienta s Tako-tsubo kardiomyopatiou s prechodnou systolickou dysfunkciou a balónovým tvarom ľavej komory [18]. Pri rituximabe boli preukázané aj tranzitórna endotelová dysfunkcia (typu II) a vznik hypertenzie [10]. Potenciálne KV komplikácie súvisiace s liečbou lymfómov sú uvedené v tab. 3 a 4.

Záver V klinickej praxi je dôležité mať na zreteli potenciálne riziká poškodenia srdca a ciev pred liečbou hematologických malignít, počas nej aj po jej ukončení. Poznanie patogenézy a dynamiky vývoja kardiotoxicity patria k nevyhnutným

Kardiotoxicita u hematoonkologických pacientov

Tab. 4. Kardiovaskulárne následky indukované rádioterapiou na oblasť hrudníka. ischemická choroba srdca

zvýšený výskyt tichej ischémie akcelerácia aterosklerózy

chlopňové chyby

chyby najmä aortálnej a mitrálnej chlopne

perikarditída

akútne a chronické exsudáty konstriktívna perikarditída

kardiomyopatia

ﬁbróza diastolická a/alebo systolická dysfunkcia

poškodenie vodivého systému

syndróm chorého sínusového uzla ﬁbróza ramienok Hisovho zväzku progresia do kompletnej AV blokády

autonómna dysfunkcia

tachykardia strata variability srdcovej frekvencie znížený vnem anginóznych ťažkostí

zmeny na cievach

stenóza a. pulmonalis zvýšený výskyt ﬁbrózy a aterosklerózy v aorte, karotických artériách, renálnej artérii hypotroﬁa brušnej aorty

predpokladom na to, aby bola kardiálna aj vaskulárna toxicita včas rozpoznaná, racionálne monitorovaná a liečená a hlavne, aby bola úspešná jej prevencia. Pozornosť odborníkov v kardiologickej praxi by sa mala zameriavať na modiﬁkovateľné KV rizikové faktory a najmä na tie kardiotoxické komplikácie, ktoré vyžadujú intervenciu alebo majú progresívny charakter. Súhrnne možno uviesť, že aj keď sú nepriaznivé následky hematoonkologickej liečby na srdce a cievy nepopierateľným faktom, stále neexistuje dostatok údajov o ich incidencii a prevalencii v reálnej klinickej praxi. Je pravdepodobné, že ich výskyt bude vyšší ako v klinických štúdiách, v ktorých sú pacienti prísnejšie selektovaní (napr. bez komorbidít, bez rizikových faktorov). Pohľad na KV následky liečby komplikuje aj samotné onkologické ochorenie, ktoré tiež môže prispievať ku poškodeniu KV systému, a kombinácia viacerých potenciálne kardiotoxických liekov a modalít. Zaujímavé je, že vďaka klinickej kardiotoxicite navodenej cielenou liečbou (napr. inhibíciou tyrozínových kináz) lepšie rozumieme fyziológii KV systému a úlohe doteraz málo známych molekúl v srdci a cievach.

Literatúra 1. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the

auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(36): 2768–2801. 2. Li W, Garcia D, Cornell RF et al. Cardiovascular and thrombotic complications of novel multiple myeloma therapies: a review. JAMA Oncol 2016. doi: 10.1001/ jamaoncol.2016.3350. 3. Kistler KD, Kalman J, Sahni G et al. Incidence and risk of cardiac events in patients with previously treated multiple myeloma versus matched patients without multiple myeloma: an observational, retrospective, cohort study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016. pii: S2152-2650(16)30872-2. doi: 10.1016/ j.clml.2016.11.009. 4. El Accaoui RN, Shamseddeen WA, Taher AT. Thalidomide and thrombosis: meta-analysis. Thromb Haemost 2007; 97(6): 1031–1036. 5. Li W, Cornell RF, Lenihan D et al. Cardiovascular complications of novel multiple myeloma treatment. Circulation 2016; 133(9): 908–912. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.115.018351. 6. Hiroi T, Deming CB, Zhao H et al. Proteasome inhibitors enhance endothelial thrombomodulin expression via induction of Krüppel-like transcription factors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29(10): 1587–1593. doi: 10.1161/ ATVBAHA.109.191957. 7. Nayak L, Shi H, Atkins GB et al. The thromboprotective eﬀect of bortezomib is dependent on the transcription factor Kruppel-like factor 2 (KLF2). Blood 2014; 123(24): 3828–3831. doi: 10.1182/ blood-2014-01-547448. 8. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic eﬀects of targeted cancer therapies. N Engl J Med 2016; 375(15): 1457–1467. 9. Mladosievičová B a kol. Kardioonkologie. Praha: Grada Publishing 2014.

10. Herrmann J, Yang EH, Iliescu CA et al. Vascular toxicities of cancer therapies: the old and the new-an evolving avenue. Circulation 2016; 133(13): 1272–1289. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.115.018 347. 11. Herrmann J. Tyrosine kinase inhibitors and vascular toxicity: impetus for a classiﬁcation system? Curr Oncol Rep 2016; 18(6): 33. doi: 10.1007/ s11912-016-0514-0. 12. Iliescu CA, Grines CL, Herrmann J et al. SCAI Expert consensus statement: Evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory. Catheter Cardiovasc Interv 2016; 87(5): E202–E223. doi: 10.1002/ ccd.26379. 13. Deeks ED. Ibrutinib: A review in chronic lymphocytic leukemia. Drugs 2017; 77(2): 225–236. doi: 10.1007/ s40265-017-0695-3. 14. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S et al. RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014; 371(3): 213–223. doi: 10.1056/ NEJMoa1400376. 15. Byrd JC, Hillmen P, James DF. Additional data needed for a better understanding of the potential relationship between atrial fibrillation and ibrutinib. Blood 2015; 125(10): 1673. doi: 10.1182/ blood-2015-01-621466. 16. Cutter DJ, Schaapveld M, Darby SC et al. Risk for valvular heart disease after treatment for hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 2015; 107(4): djv008. doi: 10.1093/ jnci/ djv008. 17. Mladosievičová B, Hricák V. Kardiovaskulárne následky rádioterapie onkologického ochorenia – vieme si pomôcť. Kardiol Prax 2015; 13(2): 65–69. 18. Ng KH, Dearden C, Gruber P. Rituximab-induced Takotsubo syndrome: more cardiotoxic than it appears? BMJ Case Rep 2015; 2015. pii: bcr2014208203. doi: 10.1136/ bcr-2014-208 203. 19. Heinzerling L, Ott PA, Hodi FS et al. Cardiotoxicity associated with CTLA4 and PD1 blocking immunotherapy. J Immunother Cancer 2016; 4: 50. doi: 10.1186/ s40425-016-0152-y. 20. Johnson DB, Balko JM, Compton ML et al. Fulminant myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2016; 375(18): 1749– 1755. doi: 10.1056/ NEJMoa1609214. 21. Moslehi JJ, Johnson DB, Sosman JA et al. Myocarditis with immune checkpoint blockade. N Engl J Med 2017; 376(3): 292. doi: 10.1056/ NEJMc1615 251. 22. National Comprehensive Cancer Network Guidelines 2015, version 2.2015 Survivorship. Available from: http:/ / www.nccn.org/ professionals/ default.aspx. Doručeno do redakce: 3. 2. 2017 Přijato po recenzi: 17. 2. 2017

prof. MU Dr. Beata Mladosievičová, CSc. www. fmed.uniba.sk beata.mladosievicova@fmed.uniba.sk

www.kardiologickarevue.cz

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl K. Urbánek Ústav farmakologie, LF UP a FN Olomouc

Souhrn Rivaroxaban je perorálně podávaný selektivní přímý inhibitor faktoru Xa. Vyznačuje se dobře predikovatelnou farmakodynamikou i farmakokinetikou. V závislosti na velikosti podané dávky inhibuje tvorbu trombinu až po dobu 24 hod. Neblokuje existující trombinovou aktivitu, a tím umožňuje i nadále aktivaci endogenních antikoagulačních faktorů. Je po perorálním podání velmi dobře vstřebáván, biologická dostupnost se pohybuje mezi 80 a 100 %. Váže se z 92–95 % na plazmatické proteiny, distribuční objem je průměrně 50 litrů. Hlavními degradujícími systémy jsou cytochromy P450 3A4 a 2J2. Vylučován je převážně ledvinami, asi 1/3 podaného množství se vylučuje nezměněna převážně tubulární sekrecí. Zbylé 2/3 se vylučují ve formě inaktivních metabolitů zhruba stejným podílem do moči a do žluče. Střední terminální poločas eliminace při perorálním podání je 5–9 hod u mladších osob a 11–13 hod u starších. Jeho farmakokinetika je minimálně ovlivněna věkem či pohlavím léčeného pacienta a ani extrémně nízká nebo vysoká hmotnost nevedou k nutnosti upravovat dávkování, stejně jako mírná až středně závažná renální nebo jaterní insuﬁcience. Klíčová slova rivaroxaban – antikoagulancia – farmakodynamika – farmakokinetika

Rivaroxaban – pharmacological profile Abstract Rivaroxaban is an oral selective, direct factor Xa inhibitor. It has well predictable pharmacodynamics and pharmacokinetics. Depending on the size of the dose, it inhibits thrombin formation after 24 hours. It does not block the existing thrombin activity and thus enables continued activation of endogenous anticoagulant factors. After oral administration it is well absorbed, its bioavailability varies between 80 and 100%. It is bound to plasma proteins in 92 to 95%, its average distribution volume is 50 litres. The main metabolising systems are cytochromes P450 3A4 and 2J2. It is excreted mainly via the kidneys; about one third of the administered amount being excreted unchanged, primarily by tubular secretion. The remaining two thirds are excreted as inactive metabolites in urine and bile. The median terminal half-life in younger individuals is 5–9 hours, and 11–13 hours in older individuals. Rivaroxaban pharmacokinetics is minimally aﬀected by age or sex of the patient, and does not require dose adjustments in patients with extremely low or high or with mild-to-moderate renal or hepatic insuﬃciency. Keywords rivaroxaban – anticoagulants – pharmacodynamics – pharmacokinetics

V uplynulých letech bylo do klinické praxe uvedeno několik nových antikoagulancií, které se podávají perorálně a s vysokou selektivitou blokují aktivitu koagulačních faktorů přímo v plazmě. Celá tato farmakologická skupina byla proto nazvána přímá perorální antikoagulancia (direct oral anticoagulants – DOACs). Přímá perorální antikoagulancia však nejsou farmakologicky jednotnou skupinou. Tento pojem zahrnuje dvě skupiny léčiv s odlišným mechanizmem účinku: 1. přímé inhibitory trombinu, jejichž jediným používaným zástupcem je dabigatran, 2. přímé inhibitory aktivovaného faktoru X, kterých je již zavedena nebo testována celá řada – u nás jsou zatím registrovány rivaroxaban, apixaban a recentně i edoxaban.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 39– 44

Z farmakologického hlediska se jako perspektivnější jeví skupina přímých inhibitorů faktoru Xa, ve které je rivaroxaban prototypovou účinnou látkou.

Farmakodynamika Rivaroxaban je selektivní přímý inhibitor koagulačního faktoru Xa (obr. 1). Váže se na molekulu faktoru Xa prostřednictvím interakce mezi svým oxazolidinonovým centrem a chlorothiofenovou a morfolinovou doménou faktoru Xa (obr. 2). Maximální inhibice aktivity faktoru Xa se pohybuje v rozmezí 22–68 % a trvá při podání dávky 5 mg přibližně 12 hod. Intenzita inhibiční aktivity se přitom výrazně neliší první den léčby a po dosažení ustáleného stavu. In vitro rivaroxaban neovlivňuje aktivitu trombinu indukovanou ekarinem, což znamená, že

přímo neovlivňuje existující trombin. Ve studiích in vitro rovněž neovlivňuje indukovanou agregaci trombocytů [1]. V závislosti na velikosti podané dávky rivaroxaban inhibuje tvorbu trombinu až po dobu 24 hod. Inhibice faktoru Xa brání „explozi“ tvorby trombinu a následné potenciaci generace trombinu mechanizmem pozitivní zpětné vazby. Inhibice funkce jedné molekuly faktoru Xa může předejít vzniku až 1 000 molekul trombinu. Rivaroxaban neblokuje existující trombinovou aktivitu, a tím (na rozdíl od inhibitorů trombinu) umožňuje i nadále aktivaci endogenních antikoagulačních faktorů – proteinů C a S. Tento mechanizmus účinku vede k relativně širokému terapeutickému rozmezí a zároveň k neexistenci rebound fenoménu (syndromu z vysazení). Farmakodynamika je

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl

FXII

FXIIa

FXI

FXIa vnější cesta

vnitřní cesta

FIX

FIXa FVIII

FVII

FVIIa TF

FVIIIa

FXa FVa

nefrakcionovaný heparin (+ antitrombin) antagonisté vitaminu K (warfarin) přímé inhibitory faktoru Xa fondaparinux (+ antitrombin) nízkomolekulární hepariny (+ antitrombin) přímé inhibitory trombinu

FIIa

FII

fibrinogen

fibrin

Obr. 1. Mechanizmus účinku rivaroxabanu.

dobře predikovatelná díky přímé závislosti účinku na dávce. Z hlediska účinku nejsou významné rozdíly mezi skupinami pacientů různého pohlaví, mezi věkovými skupinami a ani při rozdílech v hmotnosti. Rivaroxaban ovlivňuje INR i aPTT s maximem 1–4 hod po podání [1,2], rutinní koagulační testy však nelze použít k hodnocení jeho účinnosti.

Farmakokinetika Absorpce Rivaroxaban je po perorálním podání velmi dobře vstřebáván, biologická dostupnost se pohybuje mezi 80 a 100 %. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje 2–4 hod po podání. Absorpce dávky menší než 15 mg není významně ovlivňována potravou. Ve vyšších dávkách se biologická dostupnost postupně snižuje a absorpce je nepřímo úměrná dávce. Tento efekt se více projevuje nalačno, proto je doporučováno užívat dávky vyšší než 10 mg současně s jídlem. Při podání tablety s obsahem 20 mg účinné látky současně s potravou se zvyšuje AUC průměrně o 39 %. Stropu absorpce je dosaženo při dávce 50 mg. Současné podání ranitidinu, omeprazolu ani antacid s obsahem hydroxidů hliníku a hořčíku neovlivňuje absorpci rivaroxabanu [2,3].

Distribuce Průměrné maximální plazmatické koncentrace po jednorázovém perorálním podání dávky 10 mg v roztoku zdravým dobrovolníkům dosahovaly 266 μg/l [4], maximální koncentrace v ustáleném stavu při podávání 10 mg 2× denně byly průměrně 158 μg/l. Při dávce 20 mg 1× denně při léčbě hluboké žilní trombózy dosahovaly maximální a minimální koncentrace 215 (22–535) a 32 (6–239) μg/l [5]. Čas dosažení Cmax se po perorálním podání pohybuje v rozmezí 2–4 hod. Látka se váže z 92–95 % na plazmatické proteiny, především albumin. Distribuční objem v ustáleném stavu je průměrně 50 litrů.

Metabolizmus V játrech jsou metabolizovány 2/3 podané dávky za vzniku neúčinných metabolitů, přičemž hlavními degradujícími systémy jsou cytochromy P450 3A4 a 2J2 (cca 18 a 14 % celkové clearance). Hlavními metabolickými cestami jsou oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza amidových vazeb. Rivaroxaban je substrátem transportních proteinů – P-glykoproteinů (P-gp) a BCRP (breast cancer resistance protein) [6].

Exkrece Vylučování se děje převážně ledvinami, asi 1/3 podaného množství se vylučuje ne-

Obr. 2. Chemická struktura rivaroxabanu. změněna převážně tubulární sekrecí. Zbylé 2/3 se vylučují ve formě inaktivních metabolitů zhruba stejným podílem do moči a do žluče. Po intravenózním podání dávky 1 mg je střední terminální poločas eliminace 4,5 hod. Po perorálním podání dávky 20 mg je to 5–9 hod u mladších osob a 11–13 hod u starších vzhledem k omezení eliminace absorpcí [2,6]. Při opakovaném podávání nedochází k významnější kumulaci účinné látky v organizmu [5].

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Fyziologické variability Protože antikoagulancia jsou podávána především starším pacientům, bylo nezbytné zjistit, jaký vliv má věk na farmakokinetiku a účinky nového léku, jakým je rivaroxaban. Současně byly hodnoceny i možné intersexuální rozdíly, protože v mladším věku převažují indikace pro antikoagulaci u mužů, zatímco ve vyšším věku je pravděpodobnější jejich použití u žen. Proto byla provedena placebem kontrolovaná, randomizovaná, jednoduše zaslepená farmakokinetická studie na 34 zdravých dobrovolnících rozdělených do čtyř skupin podle věku a pohlaví (muži a ženy mladší 45 let a muži a ženy starší 75 let). Zatímco pohlaví mělo zanedbatelný vliv na farmakokinetické parametry (Cmax a AUC), věk neměl vliv na dosažené Cmax, ale u osob starších 75 let byla zjištěna 1,41× větší AUC (90% CI 1,20–1,66). Pravděpodobně to však souvisí s faktem, že ve studiích II. fáze, ze kterých vycházíme, měli starší pacienti vyšší výskyt renální insuﬁcience, častěji šlo o ženy a měli celkově nižší tělesnou hmotnost. Celková i renální clearance korelovaly pozitivně s clearance kreatininu a negativně s věkem [7]. Toto ovlivnění farmakokinetiky však mělo jen nevýznamný farmakodynamický korelát. Renální insuﬁcience tak byla jedinou proměnnou se středně významným vlivem na farmakodynamiku vyjádřenou v hodnotě protrombinového času, ostatní proměnné, jako je věk a pohlaví, se do variability farmakodynamické

www.kardiologickarevue.cz

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl

odpovědi (vyjádřené jako hodnota protrombinového času) nepromítly. V klinických studiích fáze II a III tedy nebyly upravovány dávky na základě věku či pohlaví a ani jejich výsledky neukázaly nutnost takové adjustace dávkování. Farmakokinetikou rivaroxabanu u osob s extrémní hmotností se zabývala jednoduše zaslepená, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie publikovaná v roce 2007 [8]. Zařazeno bylo 48 zdravých dobrovolníků rozdělených do tří skupin podle hmotnosti. Maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou rivaroxabanu nebyly změněny u subjektů s hmotností nad 120 kg, ale byly zvýšené o 24 % u osob vážících méně než 50 kg, což vedlo k nevýznamnému (15%) prodloužení protrombinového času. Vliv hmotnosti není považován za klinicky významný a dávkování rivaroxabanu se neupravuje ani u osob extrémně obézních ani u pacientů pod 50 kg tělesné hmotnosti (tab. 1).

Renální insuficience Vliv renální insuficience na farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost rivaroxabanu byl hodnocen ve studii publikované v roce 2010 [9]. Testovaný lék byl podán v dávce 10 mg jednorázově 32 jedincům s lehkým (50–79 ml/min), středně těžkým (30–49 ml/min) a těžkým poškozením renálních funkcí (< 30 ml/min) nebo kontrolním subjektům s clearance kreatininu ≤ 80 ml/min. Průměrné AUC byly zvýšené 1,44× (90 % CI 1,1–1,9), 1,52× (90 % CI 1,2–2,0) a 1,64× (90 % CI 1,2–2,2) u jednotlivých stupňů renální insuficience ve srovnání s kontrolní skupinou. Ovlivnění farmakokinetiky i farmakodynamiky renální insuficiencí bylo hodnoceno jako mírné a předvídatelné. Ve studiích III. fáze v ortopedii a léčbě žilního tromboembolizmu nebyla dávka upravována v závislosti na renálních funkcích a v analýze podskupiny pacientů s renální insuficiencí nebyl patrný rozdíl v účinnosti a bezpečnosti ve srovnání s komparátorem. Na podkladě farmakokinetického modelu bylo později pro studii ROCKET AF rozhodnuto o redukci dávky na 15 mg při clearance kreatininu pod 50 ml/min. Po redukci dávky u této skupiny pacientů jsou farmakokinetické parametry srovnatelné se skupinou pacientů s normální renální funkcí a dávkou 20 mg. Na základě těchto dat i výsledků studií fáze III klinického hodnocení lze považovat podávání rivaroxabanu za bezpečné u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min. Podávání pacientům s renální clea-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 39– 44

Tab. 1. Známé faktory zvyšující variabilitu farmakokinetiky rivaroxabanu. Faktory fyziologické

Změna farmakokinetiky

věk nad 65 let

1,5 × vyšší AUC

pohlaví (ženy)

hmotnost

patologické

> 120 kg

< 50 kg

renální insuficience CrCl 30–50 ml/min

1,5 × vyšší AUC

CrCl 15–30 ml/min

1,6 × vyšší AUC

jaterní insuficience

2,3 × vyšší AUC1

pro cirrhosis hepatis Child-Pugh B

rance 15–30 ml/min je na podkladě omezených dat povoleno, doporučuje se však opatrnost, zvláště v kombinaci s jinými faktory, které ovlivňují za jiných okolností farmakokinetické parametry pouze nevýznamně, jako je např. velmi nízká tělesná hmotnost nebo interakce se středně silnými inhibitory CYP 3A4, jako je klaritromycin nebo telitromycin. Přitom při dávkách do 15 mg denně není třeba dávkování redukovat, u vyšších dávek je redukce doporučená při clearance pod 50 ml/min.

Jaterní insuficience Hepatální clearance je sekundární cestou eliminace rivaroxabanu v rozsahu asi 28 %. Vliv jaterní insuficience na jeho farmakokinetiku a farmakodynamiku byl zjišťován podáním dávky 10 mg per os po 10hod lačnění pacientům s cirhózou stupně A nebo B dle Child-Pughovy klasifikace (n = 8 pro každou skupinu, 16 zdravých kontrol). Mírná jaterní insuficience neměla žádný vliv na farmakokinetické parametry ani na farmakodynamiku, u stupně B byla zjištěna mírně snížená celková clearance s nevýznamným zvětšením AUC a zvýšením Cmax [10]. Rivaroxaban lze tedy podávat u lehké hepatopatie, za kontraindikovaný se považuje u středně těžkých a těžkých jaterních insuficiencí spojených s koagulopatií.

Dávkování Nevalvulární ﬁbrilace síní Doporučená dávka pro prevenci cévní mozkové příhody (CMP) a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární ﬁbrilací síní je 20 mg 1× denně. Předpokládá se trvalé podávání, pokud přínos prevence CMP a systémové embolizace převáží riziko krvácení.

Dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30–49 ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu 15–29 ml/min) renální insuﬁciencí je 15 mg 1× denně (tab. 2).

Akutní koronární syndrom K prevenci trombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů je doporučená dávka 2,5 mg 2× denně v kombinaci 75–100 mg aspirinu, případně i s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se standardní denní dávkou tiklopidinu. Léčbu je doporučeno zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (vč. revaskularizačních zákroků), ale nejdříve za 24 hod po přijetí do nemocnice a v době, kdy by normálně byla ukončena parenterální antikoagulační léčba. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců by mělo být provedeno individuálně, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou omezené (tab. 2).

Prevence tromboembolické nemoci po elektivních ortopedických výkonech Doporučená dávka pro ortopedické indikace je 10 mg 1× denně per os. První dávka se podává 6–10 hod po operaci a dále se pokračuje co 24 hod po dobu 2 týdnů u náhrady kolenního kloubu a 5 týdnů po náhradě kloubu kyčelního. Toto dávkování je shodné pro všechny pacienty nezávisle na věku, hmotnosti či pohlaví. U renálních poruch je možno rivaroxaban použít u pacientů s renální clearance nad 15 ml/min bez nutnosti úpravy dávky, u závažnějších poruch se jeho podávání nedoporučuje. Možné je jeho podání i u osob se středně závažnou jaterní insuﬁciencí až do

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl

Tab. 2. Zjednodušený přehled dávkovacích schémat rivaroxabanu. Indikace

Dávkování ClCr ≥ 50 ml/min

ClCr ≤ 49 ml/min

prevence TEN po náhradě velkých kloubů

1 × 10 mg

1 ×10 mg

prevence iCMP u nevalvulární ﬁbrilace síní

1 × 20 mg

1 × 15 mg

hluboká žilní trombóza a plicní embolie

1 × 20 mg

1 × 20 mg2

akutní koronární syndrom

2 × 2,5 mg

TEN – tromboembolická nemoc, iCMP – ischemická cévní mozková příhoda první 3 týdny 2 × 15 mg 2 lze zvážit redukci na 15 mg dle individuálních rizikových faktorů 1

nechané dávky zdvojnásobena. Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván ve 2 denních dávkách, měl by pacient užít další tabletu co nejdříve a měl by pokračovat obvyklým dávkováním následující den. Doporučený postup pro případ nutného chirurgického výkonu je velmi jednoduchý. Rivaroxaban se vysazuje před výkony s nízkým rizikem 24 hod a u výkonů s vysokým rizikem 48 hod před operací bez ohledu na renální funkce pacienta.

Lékové interakce stupně B dle Child-Pughovy klasiﬁkace, pokud není spojena s koagulopatií (tab. 2).

Hluboká žilní trombóza a plicní embolie V léčbě hluboké žilní trombózy (HŽT), prevenci recidivující HŽT a plicní embolie je doporučená úvodní dávka 15 mg 2× denně po dobu prvních 3 týdnů a dále 20 mg 1× denně jako udržovací léčba. Celková délka léčby je určena stejným způsobem jako u léčby jinou antikoagulační léčbou v této indikaci. Pacienti se středně závažnou nebo závažnou renální insuﬁciencí by měli být léčeni dávkou 15 mg 2× denně po dobu prvních 3 týdnů. Potom je doporučeno zvážit použití redukované dávky 15 mg 1× denně. V interních indikacích se nedoporučuje podávání u pacientů s clearance kreatininu menší než 15 ml/min (tab. 2).

dávkování 1× denně pouze o ~20 % vyšší, což není považováno za klinicky významné. Právě významné zvýšení Cmax, které se v tomto případě nepotvrdilo, by mohlo být varovným signálem horší bezpečnosti. Minimální koncentrace byla asi o ~60 % nižší při dávkování 1× denně. Nicméně i přesto se 5.–95. percentil hodnot při dávkování 1× nebo 2× denně z větší části překrýval [13]. Tato data naznačují, že dávkování 1× denně neznamená pro pacienty větší riziko při porovnání s dávkováním 2× denně. Ve studiích II. fáze se neprokázal významný rozdíl mezi velikostí trombu. Rozhodující jsou ovšem důkazy účinnosti a bezpečnosti, které máme k dispozici z rozsáhlých studií III. fáze. Naopak bylo opakovaně prokázáno, že adherence pacientů k léčbě se významně zvyšuje při menším počtu denních dávek [14].

Zvláštní situace Účinnost podávání v jedné denní dávce Často diskutovanou otázkou je zejména bezpečnost, ale i účinnost přípravku při podávání 1× denně. Režim dávkování byl testován ve studiích II. fáze při léčbě HŽT. Studie ODIXa-DVT [11] a EINSTEIN DVT [12] byly randomizované, dvojitě zaslepené studie II. fáze, které hodnotily bezpečnost a účinnost různých dávek a režimů rivaroxabanu u akutní hluboké žilní trombózy. Celkem bylo do obou studií zařazeno 1 156 pacientů. Ve studiích ODIXa-DVT pacienti dostávali 10, 20 nebo 30 mg 2× denně a 40 mg 1× denně. Ve studii EINSTEIN DVT byly testovány dávky 20, 30 nebo 40 mg 1× denně ve srovnání se standardní léčbou. Trvání studie bylo 12 týdnů. AUC rivaroxabanu narůstalo v závislosti na dávce a při stejné denní dávce se nelišilo mezi podáváním 1× denně a 2× denně. Při porovnání obou dávkovacích režimů bylo Cmax při

Často diskutovanou je otázka účinnosti perorálních antikoagulancií při výskytu pooperačního zvracení. Z průběhu plazmatických koncentrací ve farmakokinetických studiích [4,5] usuzujeme, že dojde-li ke zvracení později než za 2 hod po podání, není třeba dávkování upravovat. Při zvracení mezi 1. a 2. hod po podání by bylo vhodné podat následující dávku dříve (cca po 12 hod) a pouze při zvracení během 1. hodiny po podání je třeba dle stavu pacienta dávku opakovat nebo zvolit parenterální tromboprofylaxi. Ověřená data k tomuto problému však zatím nebyla publikována. Postup při vynechání dávky závisí na tom, v jakém dávkovacím režimu je rivaroxaban užíván. Pokud je rivaroxaban užíván jednou denně, měl by pacient užít další tabletu co nejdříve a pokračovat s užíváním 1× denně následující den podle doporučení. Dávka by neměla být ve stejný den pro nahrazení vy-

S rostoucím počtem užívaných léků roste i pravděpodobnost interagujících kombinací. Podle studie zohledňující polyfarmacii při antikoagulační léčbě fibrilace síní užívaly přibližně 2/3 pacientů ve studii ROCKET AF kombinaci více než pět léků a 13 % užívalo dokonce více než 10 léků. Ukázalo se, že u těchto pacientů sice není zvýšené riziko selhání léčby – riziko mrtvice a embolizmu mimo CNS (HR 1,02 pro ≥10 léků vs. 0–4 léky), ale je významně zvýšené riziko krvácení (HR 1,47) i riziko smrti z jakékoli příčiny (HR 1,4). Nebyl významný rozdíl v účinnosti ani bezpečnosti mezi rivaroxabanem a warfarinem kromě skupiny pacientů léčených méně než pěti léky, ve které bylo signifikantně méně velkých krvácení u pacientů léčených rivaroxabanem. Tento vliv na bezpečnost ale nelze přičítat pouze polyfarmacii. Je potřeba vzít v úvahu, že kromě farmakokinetických či farmakodynamických interakcí se u pacientů užívajících více léků velmi pravděpodobně uplatňuje také vyšší věk, větší počet komorbidit a možná i horší compliance [15]. Současné užívání rivaroxabanu s jinými antikoagulancii se nedoporučuje pro zvýšené riziko krvácení. Podobně je třeba opatrnosti při současném užívání léků inhibujících agregaci trombocytů [16]. Farmakodynamické interakce existují i s dalšími léky, které obecně zvyšují riziko krvácení při antikoagulační léčbě. Jsou to především nesteroidní antiflogistika, která kromě vlivu na trombocyty poškozují i sliznici GIT, a také paracetamol, který při dlouhodobém podávání dávek vyšších než 2 g denně inhibuje tvorbu krevních koagulačních faktorů. Léky ovlivňující aciditu žaludku jako omeprazol, ranitidin nebo antacida významně nemění absorpci rivaroxabanu [17,18]. Signifikantní farmakokinetické interakce byly popsány pouze u látek, které současně silně inhibují nebo indukují CYP3A4 a P-gp.

www.kardiologickarevue.cz

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl

Tab. 3. Průměrné minimální (Cmin) a maximální (Cmax) plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou plazmatických koncentrací za 0–24 hod po podání (AUC24) rivaroxabanu u pacientů s různými indikacemi (údaje ze studií III. fáze klinického hodnocení). Indikace

Dávka

Cmin (μg/l)

Cmax (μg/l)

AUC24 (μg×h/l)

prevence TEN po náhradě velkých kloubů

1 × 10 mg

125

1 170

prevence iCMP u nevalvulární ﬁbrilace síní ClCr ≥ 50 ml/min

1 × 20 mg

249

3 164

prevence iCMP u nevalvulární ﬁbrilace síní ClCr ≤ 49 ml/min

1 × 15 mg

229

3 249

hluboká žilní trombóza a plicní embolie (udržovací léčba)

1 × 20 mg

270

2 814

akutní koronární syndrom

2 × 2,5 mg

376

TEN – tromboembolická nemoc, iCMP – ischemická cévní mozková příhoda

Nedoporučuje se proto užívat rivaroxaban současně se systémovými azolovými antimykotiky (ketokonazolem, itrakonazolem, vorikonazolem a posakonazolem) a inhibitory HIV proteáz, jako je ritonavir. Flukonazol, který je středně silný inhibitor obou systémů, však s rivaroxabanem významně neinteraguje. Klinicky nevýznamné jsou i interakce s makrolidovými antibiotiky erytromycinem a klaritromycinem [19]. Obezřetnost je však třeba věnovat pacientům, u kterých se tato samostatně nevýznamná rizika sčítají. Například ve studii srovnávající hladiny rivaroxabanu při současném podávání erytromycinu u pacientů se středně těžkou renální insuﬁciencí došlo ke dvojnásobnému zvýšení AUC a 1,64násobnému zvýšení Cmax rivaroxabanu [20]. Popsána je i interakce s cyklosporinem, který by se proto raději neměl současně podávat. Interakce druhého kalcineurinového inhibitoru, takrolimu, naopak zřejmě významné nejsou [21]. Co se týče induktorů obou eliminačních systémů, jako nejvýznamnější se jeví rifampicin, jehož současné podávání s rivaroxabanem nelze doporučit. Podobně se mohou chovat i některá antiepileptika (karbamazepin, fenytoin) a třezalka tečkovaná, avšak důkazů o významu těchto potenciálních interakcí zatím není dostatek.

Monitorování účinku Monitorování hladin ani farmakodynamického efektu při léčbě rivaroxabanem není standardně vyžadováno. Pro výjimečné situace (předávkování, aktivní krvácení nebo neodkladné chirurgické výkony) je možné použít kalibrovaný test anti-Xa aktivity a kvalitativní odhad poskytne i protrombinový čas. Jiné koagulační testy se pro hodnocení účinku nedoporučují [16]. Průměrné plazmatické koncentrace naměřené u jednotlivých indikací jsou uvedeny v tab. 3.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 39– 44

Nežádoucí účinky K častým nežádoucím účinkům (s frekvencí výskytu více než 1/100) patří bolesti hlavy, závratě, tachykardie, hypotenze, zvýšená hladina transamináz a pruritus. Další časté nežádoucí účinky, stejně jako u všech antikoagulancií, jsou nejrůznější krvácivé komplikace. I relativně malá slizniční krvácení jako epistaxe či hematurie mohou postupně vyústit v anémii stejně jako velká krvácení. Ve zveřejněných výsledcích studie Xantus s 6 784 pacienty užívajícími rivaroxaban se velká krvácení vyskytla u 1,9 % pacientů, přičemž v 0,8 % případech se jednalo o krvácení do gastrointestinálního traktu a 0,4 % pacientů prodělalo intrakraniální krvácení. Pro 0,2 % pacientů bylo krvácení fatální. Nezávažná krvácení byla pozorována u 12,9 % pacientů [22]. Tyto výsledky se četností příliš neliší od výsledků původní registrační studie ROCKET AF, ve které mezi 1 475 pacienty léčenými rivaroxabanem byla celková incidence velkého i malého krvácení 14,9 %, fatální krvácení se vyskytlo u 0,4 % pacientů, tedy významně méně než u warfarinu (HR 0,5). Významně méně bylo po rivaroxabanu i intrakraniálních krvácení (HR 0,67) [23]. V registračních studiích byly pozorovány i případy poškození jater [24]. Riziko hepatotoxicity bylo také popsáno několika sériemi kazuistik a hlášených případů. Většinou se vyskytly u pacientů bezprostředně po celkové anestezii při ortopedických výkonech a nejčastěji se jednalo o nezávažná zvýšení hodnot jaterních testů, která odezněla po vysazení léku [25].

Závěr Rivaroxaban se vyznačuje stabilní a predikovatelnou farmakokinetikou. Saturovatelná absorpce zajišťuje malé riziko předávkování, duální eliminace velmi malé riziko kumulace

při ledvinových či jaterních onemocněních. Jeho farmakokinetika je minimálně ovlivněna věkem či pohlavím léčeného pacienta a ani extrémně nízká nebo vysoká hmotnost nevedou k nutnosti upravovat dávkování. Jediným případem, kdy je třeba redukce dávek, je středně závažná až závažná renální insuﬁcience při dávkách nad 15 mg denně. Také riziko farmakokinetických lékových interakcí je velmi malé, závažná interakce s kontraindikací podání rivaroxabanu nastává pouze v případě, že je současně podané léčivo silným inhibitorem CYP3A4 a PGP, což jsou systémová antimykotika a inhibitory HIV proteáz, slabší inhibitory takový vliv na farmakologické vlastnosti rivaroxabanu nemají. Tyto vlastnosti jsou pro perorální antikoagulancia velmi výhodné a umožňují jeho rozšíření do běžné klinické praxe pro široké spektrum pacientů.

Literatura 1. Piccini JP, Patel MR, Mahaﬀey KW et al. Rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(6): 925–937. doi: 10.1517/13543784.17.6.925. 2. Perzborn E, Roehrig S, Straub A et al. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30(3): 376–381. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.202978. 3. Gulseth MP, Michaud J, Nutescu EA. Rivaroxaban: an oral direct inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm 2008; 65(16): 1520–1529. doi: 10.2146/ajhp070624. 4. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(4): 412–421. doi: 10.1016/j. clpt.2005.06.011. 5. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor-after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61(12): 873–880. doi: 10.1007/s00228-005-0043-5. 6. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D et al. Metabolism and excretion of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor, in rats, dogs and humans.

Rivaroxaban – farmakologický proﬁl

Drug Metab Dispos 2009; 37(5): 1056–1064. doi: 10.1124/dmd.108.025569. 7. Mueck W, Stampfuss J, Kubitza D et al. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban. Clin Pharmacokinet 2014; 53(1): 1–16. doi: 10.1007/s40262-013-0100-7. 8. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2007; 47(2): 218–226. doi: 10.1177/0091270006296058. 9. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010; 70(5): 703–712. doi: 10.1111/j.1365-2125.2010.03753.x. 10. Kubitza D, Roth A, Becka M et al. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2013; 76(1): 89–98. doi: 10.1111/bcp.12054. 11. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007; 116(2): 180–187. doi: 10.1161/circulationaha.106.668020. 12. Buller HR, Lensing AW, Prins MH et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the EINSTEIN-DVT dose-ranging study. Blood 2008; 112(6): 2242–2247. doi: 10.1182/blood-2008-05-160143. 13. Mueck W, Lensing AW, Agnelli G et al. Rivaroxaban population pharmacokinetic analyses

in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011; 50(10): 675–686. doi: 10.2165/11595320-000000000-00000. 14. Coleman CI, Roberts MS, Sobieraj DM et al. Effect of dosing frequency on chronic cardiovascular disease medication adherence. Curr Med Res Opin 2012; 28: 1–12. doi: 10.1185/03007995.2012.677419. 15. Piccini JP, Hellkamp AS, Washam JB et al. Polypharmacy and the efficacy and safety of rivaroxaban versus warfarin in the prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2016; 133(4): 352–360. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018544. 16. SPC Xarelto®. Dostupné z: http://www.sukl. cz/modules/medication/detail.php?kod=0500717. 17. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006; 46(5): 549–558. doi: 10.1177/0091270006286904. 18. Moore KT, Plotnikov AN, Thyssen A et al. Effect of multiple doses of omeprazole on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a single dose of rivaroxaban. J Cardiovasc Pharmacol 2011; 58(6): 581–588. doi: 10.1097/FJC.0b013e31822 f6c2b. 19. Mueck W, Kubitza D, Becka M. Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in heatlhy subjects. Br J Clin Pharmacol 2013; 79(3): 455–466. doi: 10.1111/bcp.12075. 20. Moore KT, Vaidyanathan S, Natarajan J et al. An open-label study to estimate the effect of steady-state erythromycin on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a single dose of ri-

varoxaban in subjects with renal impairment and normal renal function. J Clin Pharmacol 2014; 54(12): 1407–1420. doi: 10.1002/jcph.352. 21. Wannhoff A, Weiss KH, Stremmel W et al. Increased levels of rivaroxaban in patients after liver transplantation treated with cyclosporine A. Transplantation 2014; 98(2): e12–e13. doi: 10.1097/TP.0000000000000223. 22. Camm AJ, Amarenco P, Haas S et al. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation Eur Heart J 2016; 37(14): 1145–1153. doi: 10.1093/eurheartj/ehv466. 23. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. ROCKET AF Investigators. N Engl J Med 2011; 365(10): 883–891. doi: 10.1056/NEJMoa1009638. 24. Watkins PB, Desai M, Berkowitz SD et al. Evaluation of drug induced serious hepatotoxicity (eDISH): application of this data organization approach to phase III clinical trials of rivaroxaban after total hip or knee replacement surgery. Drug Saf 2011; 34(3): 243–252. doi: 10.2165/11586600-00000000000000. 25. Lambert A, Cordeanu M, Gaertner S et al. Rivaroxaban-induced liver injury: Results from a venous thromboembolism registry. Int J Cardiol 2015; 191: 265–266. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.04.2. Doručeno do redakce: 6. 2. 2017 Přijato po recenzi: 15. 2. 2017

doc. MU Dr. Karel Urbánek, Ph.D. www.fnol.cz urbanek@fnol.cz

www.kardiologickarevue.cz 44

www.kardiologickarevue.cz

Edoxaban – farmakologický proﬁl R. Lábrová1, K. Lábr2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Edoxaban je přímý inhibitor faktoru Xa v koagulační kaskádě. Snižuje tvorbu trombinu, prodlužuje koagulační čas a snižuje riziko vzniku trombu. Jeho hlavní terapeutickou indikací jsou prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní a přítomností jednoho nebo více rizikových faktorů, jako je kongestivní srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka. Účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s warfarinem byla prezentována ve velké klinické studii ENGAGE AF-TIMI 48, u pacientů s fibrilací síní podstupujících elektrickou kardioverzi ve studii ENSURE-AF. Další indikací podání edoxabanu je léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence rekurentních žilních trombóz a plicních embolií. Ve studii Hokusai-VTE bylo prokázáno, že edoxaban je non-inferiorní vzhledem k warfarinu v primárním parametru účinnosti. Co se týká bezpečnosti, došlo k významnému snížení klinicky relevantního krvácení u edoxabanu ve srovnání s warfarinem. Klíčová slova edoxaban – inhibitor faktoru Xa – fibrilace síní – tromboembolická nemoc – hluboká žilní trombóza – plicní embolie

Edoxaban – pharmacological profile Abstract Edoxaban is a direct inhibitor of factor Xa in the coagulation cascade. It reduces the formation of thrombin, prolongs clotting time and reduces the risk of development of blood clots. Its main therapeutic indication is the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular atrial fibrillation and the presence of one or more risk factors such as congestive heart failure, hypertension, age ≥ 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack. The efficacy and safety of edoxaban compared to warfarin was presented in the large clinical trial ENGAGE AF-TIMI 48, and in the ENSURE-AF study involving patients with atrial fibrillation undergoing synchronised electrical cardioversion. Another indication for edoxaban is the treatment of deep vein thrombosis, pulmonary embolism and prevention of recurrent vein thrombosis and pulmonary embolism. The study Hokusai-VTE showed that edoxaban is non-inferior to warfarin in the primary efficacy parameter. Regarding safety, there was a significant reduction of clinically relevant bleeding with edoxaban as compared to warfarin. Keywords edoxaban – direct inhibitor of factor Xa – atrial fibrillation – thromboembolic disease – deep vein thrombosis – pulmonary embolism

Úvod Žilní tromboembolizmus je třetím nejčastějším kardiovaskulárním (KV) onemocněním po infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhodě (CMP) [1]. V prevenci tromboembolických příhod se stále častěji místo antagonistů vitaminu K (vitamin K antagonist – VKA) warfarinu používají nová perorální antikoagulancia (NOAC). Podává se přímý inhibitor trombinu dabigatran nebo přímý inhibitor faktoru Xa, což je apixaban nebo rivaroxaban a nyní nově edoxaban. NOAC, pokud se správně užívají, jsou ve srovnání s warfarinem účinnější a bezpečnější, nemají dietní omezení, protože mají méně interakcí nejen s jídlem, ale i s léky, mají předvídatelný účinek, takže se nemusí pravidelně kontrolovat koagulační parametry [2–4]. V Evropě je edoxaban pod názvem Lixiana. Jedna potahovaná tableta obsahuje 60 mg edoxabanu jako edoxabanum tosilatum.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 45– 50

Edoxaban – terapeutické indikace Edoxaban se podává v prevenci CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární ﬁbrilací síní (NVFS) s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je kongestivní srdeční selhání (SS), hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, předchozí CMP nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA). Druhou indikací je léčba hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis – DVT), plicní embolie (PE) a prevence rekurentní DVT a PE.

Dávkování Před zahájením podání přípravku Lixiana je nutné stanovení renálních a jaterních funkcí, a tak vyloučit pacienty v konečném stadiu renálního onemocnění a pacienty s těžkým jaterním postižením, kde je přítomna koagulopatie, a tím se ještě zvyšuje riziko krvácení.

Podle postižení renálních nebo jaterních funkcí je potom nutné redukovat dávku edoxabanu.

Prevence CMP a systémové embolie Doporučená dávka edoxabanu je 60 mg 1× denně. Léčba edoxabanem u pacientů s NVFS má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentních DVT a PE Doporučená dávka edoxabanu je 60 mg 1× denně následující po zahájení léčby parenterálním antikoagulanciem – nejčastěji nízkomolekulárním heparinem (LMWH) podávaným nejméně po dobu 5 dnů. Edoxaban a iniciální parenterální antikoagulancium nemají být podávány současně. Trvání terapie při léčbě DVT a PE (žilní tromboembolické příhody – VTE)

Edoxaban – farmakologický proﬁl

a při prevenci rekurentní VTE má být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení. Terapie nejméně 3 měsíce má vycházet ze známých přechodných rizikových faktorů (např. nedávného chirurgického zákroku, traumatu, imobilizace) a terapie trvající delší dobu mají vycházet z trvalých rizikových faktorů nebo idiopatické DVT nebo PE.

Posouzení renální funkce Stanovuje se výpočtem clearence kreatininu (CrCl v ml/min), nejlépe měřená podle Cockcrofta-Gaulta. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění, kdy je CrCL < 15 ml/min, nebo u pacientů v dialyzačním programu se použití přípravku Lixiana nedoporučuje. Při NVFS a VTE se redukuje dávka edoxabanu na 30 mg jednou denně u pacientů s jedním nebo více následujícími klinickými faktory: y středně závažná nebo závažná porucha funkce ledvin (CrCl 15–50 ml/min), y nízká tělesná hmotnost ≤ 60 kg, y souběžné užívání následujících inhibitorů P-glykoproteinu: cyklosporin, dronedaron, erythromycin nebo ketokonazol. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin CrCl > 50–80 ml/min se podává Lixiana 60 mg 1× denně. S větší opatrností se podává Lixiana v dávce 60 mg u pacientů s NVFS a zvýšenou clearence kreatininu. Ve studiích byla tendence u zvyšující se clearence kreatininu ke snižování účinnosti Lixiany.

Porucha funkce jater Přípravek Lixiana je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Pokud je těžká porucha funkce jater, tak se použití přípravku Lixiana nedoporučuje. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater se podává Lixiana v dávce 60 mg s vyšší opatrností. Také u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů (ALT/AST > 2× horní limit normálu) nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5× horní limit normálu je nutná opatrnost, protože tito pacienti byli ze studií vyloučeni.

NOAC a laboratorní testy U pacientů, kteří užívají NOAC, by se měly 1× ročně provádět krevní odběry na stano-

vení funkce ledvin, jater a hodnot hemoglobinu. Častěji, asi jednou za půl roku, je nutné kontrolovat renální funkce u pacientů ve věku 75–80 let nebo jde o křehkou osobu, která je deﬁnovaná třemi nebo více kritérii: nechtěný úbytek hmotnosti, vyčerpání udávané pacientem, slabost hodnocená testem stisku ruky, pomalá chůze nebo malá tělesná aktivita. Pokud došlo k poklesu CrCl ≤ 60 ml/ min je vhodná kontrola za měsíc. U stavů, kde je podezření na změnu renální funkce v průběhu léčby – hypovolemie, dehydratace nebo dalších přidružených chorob – je nutné krevní odběry na stanovení renální funkce provést hned. Kontrola hemoglobinu či hematokritu se provádí pro detekci okultního krvácení. Při podání edoxabanu i ostatních NOAC ve srovnání s warfarinem bylo zjištěno častější slizniční krvácení (např. epistaxe, gingivální, gastrointestinální, genitourinální) a anémie. Pokud je nevysvětlitelný pokles hemoglobinu nebo krevního tlaku, je nutné pátrat po zdroji krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podání Lixiany se zastavuje stejně jako u ostatních NOAC. Každou návštěvu, stejně jako u ostatních NOAC, je nutné zdůrazňovat nutnost compliance pacienta, pátrat po tromboembolických či krvácivých komplikacích či jiných nežádoucích účincích a zkontrolovat současné užívání další medikace.

časné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, nedávno prodělané poranění nebo operace mozku, míchy, intrakraniální krvácení), nekontrolovaná těžká hypertenze, souběžná léčba s jinými antikoagulanciemi, s výjimkou převodu z perorální antikoagulační léčby, těhotenství a kojení. Kontraindikován je u mechanické chlopenní náhrady, středně těžké až těžké mitrální stenózy.

Ostatní doporučení

Přechod na přípravek Lixiana

Co se týká starších pacientů, pohlaví, současného podávání amiodaronu, chinidinu či verapamilu není nutná redukce dávky Lixiany. Při současném užívání inhibitorů P-glykoproteinu (P-gp): cyklosporinu, dronedaronu, erythromycinu nebo ketokonazolu se redukuje dávka Lixiany na 30 mg denně. Dávka se redukuje i při tělesné hmotnosti ≤ 60 kg. Lixiana se podává 1× denně a lze ho podávat s jídlem i bez jídla. Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Lixiana, má se dávka užít okamžitě a pak se má pokračovat následující den užitím jedné dávky podle doporučení. Pacient nemá zdvojnásobovat předepsanou dávku ve stejný den.

U pacientů s NVFS a VTE je nutná nepřetržitá antikoagulační terapie, ale mohou nastat situace, které vyžadují změnu antikoagulační terapie. Pokud se přechází z warfarinu na edoxaban a mezinárodně normalizovaný poměr (INR) je ≤ 2,5, ukončí se podávání antagonisty vitaminu K a může se začít s podáváním přípravku Lixiana. V klinických farmakologických studiích užívaly zdravé osoby rivaroxaban v dávce 20 mg 1× denně, dabigatran 150 mg 2× denně nebo apixaban v dávce 5 mg 2× denně. Jestliže se přechází z užívání dabigatranu, rivaroxabanu nebo apixabanu, tak v době, kdy měla být podána další dávka zmíněného perorálního antikoagulancia, se začne podávat Lixiana, s výjimkou situací, kdy se očekávají vyšší než terapeutické koncentrace v plazmě, např. u poruchy renálních funkcí. U těchto případů je nutné interval prodloužit. Stejné doporučení platí i pro LMWH. V době, kdy měla být podána další dávka LMWH, se užije Li-

Kontraindikace Mezi kontraindikace patří hypersenzitivita na léčebnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, další léze nebo stavy, které jsou spojené s vysokým rizikem závažného krvácení (např. sou-

Další indikace Vhodné je podání u mírného a středně těžkého jiného postižení nativní srdeční chlopně, také u těžké aortální stenózy, kdy se většinou provede intervence. Také u pacientů s biologickou chlopní, s výjimkou prvních 3 měsíců po výkonu, po plastice mitrální chlopně s výjimkou prvních 3–6 měsíců po výkonu. Jsou vhodné po perkutánní transluminální plastice aortální chlopně (PTAV) a katetrizační implantaci aortální chlopně (TAVI), ale u obou výkonů chybí prospektivní údaje. V některých případech je indikována kombinace s jedním nebo dvěma antiagregancii, ale je nutné zvážit riziko krvácení. Je vhodný u hypertroﬁcké kardiomyopatie, ale také chybí prospektivní údaje, stejně jako u ostatních NOAC [5,6]. Nejsou žádné dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospívajících do 18 let věku.

www.kardiologickarevue.cz

Edoxaban – farmakologický proﬁl

xiana. LMWH a Lixiana se nemají podávat současně. Infuze s nefrakcionovaným heparinem (UFM) se vysazuje 4 hod před podáním Lixiany.

Tab. 1. Případy mozkové příhody a systémové embolie ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, on-treatment). Primární cílový ukazatel

Přechod z přípravku Lixiana Pokud převádíme pacienta z Lixiany na warfarin, tak se podává chronická dávka warfarinu s redukovanou dávkou Lixiany. Pokud pacient užíval Lixianu 60 mg, tak snížíme na 30 mg, pokud užíval 30 mg snížíme na 15 mg 1× denně při současném podáním warfarinu. Při zahájení podávání warfarinu se neužívá vyšší dávka warfarinu k rychlému dosažení INR v terapeutickém rozmezí. Jakmile je dosaženo stabilní hodnoty INR ≥ 2,0, podávání přípravku Lixiana se ukončuje. Doporučuje se důsledně monitorovat INR v 1. měsíci do dosažení stabilních hodnot, tzn. 3 po sobě následující hodnoty INR by měly být mezi 2–3. Pokud se přechází z Lixiany na jiný NOAC nebo LMWH, tak se ukončuje podání Lixiany v době, kdy měla být podána další dávka, a zahájí se podání jiného NOAC nebo LMWH.

Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) (N = 7 012)

Warfarin (N = 7 012)

182

232

1,18

1,50

První mozková příhoda/SEEa n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (97,5% CI) hodnota p pro non-inferioritu

0,79 (0,63; 0,99) c

< 0,0001

První ischemická mozková příhoda n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

135

144

0,87

0,93

0,94 (0,75; 1,19)

První hemoragická mozková příhoda n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

0,26

0,49

0,53 (0,36; 0,78)

První SEE

Farmakodynamické vlastnosti Mechanizmus účinku Edoxaban je vysoce selektivní, přímý a reverzibilní inhibitor faktoru Xa serinové proteázy nacházející se v závěrečné společné části koagulační kaskády [7]. Edoxaban inhibuje volný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Inhibice faktoru Xa snižuje tvorbu trombinu, prodlužuje koagulační čas a snižuje riziko vzniku trombu.

n (%/rok)a HR (95% CI)

8 (0,05)

13 (0,08)

0,62 (0,26; 1,50)

HR – poměr rizik oproti warfarinu, CI – interval spolehlivosti, n – počet příhod, mITT – modiﬁkovaný léčebný záměr, N – počet subjektů v mITT populaci, SEE – systémová embolická příhoda a Subjekt může být zahrnut ve více řádcích. b Četnost výskytu příhod (%/rok) je vypočtena jako počet příhod/expozice vyjádřená v pacientorocích. c Oboustranná hodnota p vychází z hranice non-inferiority 1,38.

Farmakodynamické účinky Edoxaban vykazuje rychlý nástup účinků do 1–2 hod, což odpovídá maximální expozici edoxabanu (Cmax). Farmakodynamické účinky stanovené analýzou anti-FXa aktivity jsou předvídatelné a korelují s dávkou a koncentrací edoxabanu. Edoxaban inhibicí faktoru Xa prodlužuje koagulační čas, např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Tyto změny v koagulačních testech jsou malé a podléhají vysokému stupni variability a nelze je použít ke sledování antikoagulačního účinku edoxabanu. I když léčba edoxabanem nevyžaduje rutinní monitorování koagulačních testů, je možné v určitých rizikových situacích jeho účinek odhadnout pomocí kalibrované kvantitativní analýzy anti-FXa aktivity. Využívá se především u krvácivých komplikací, před urgentním chirurgickým zákrokem nebo při předávkování edoxabanem.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 45– 50

Farmakokinetické vlastnosti Edoxaban se absorbuje převážně v horní části zažívacího traktu. Proto léčivé přípravky nebo chorobné stavy, které zrychlují vyprazdňování žaludku a motilitu střev, mohou snižovat jeho rozpouštění a absorpci. Edoxaban se absorbuje s maximální plazmatickou koncentrací do 1–2 hod a ustálené koncentrace je dosaženo do 3 dnů. Biologická dostupnost je 62 %. Může se podávat s jídlem nebo bez jídla a jeho vstřebávání není ovlivněno podáním inhibitorů protonové pumpy. Má bezproblémovou snášenlivost v gastrointestinálním traktu. Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro je asi 55 %. V plazmě je edoxaban převážně v nezměněné formě. Edoxaban má tři aktivní metabolity, metabolizuje hydrolýzou, konjugací nebo oxidací enzymem CYP3A4/5. Metabolizmus v játrech za účasti CYP3A4 je minimální, tvoří pod 4 % vylučování.

U zdravých jedinců se celková clearence odhaduje na 22 (±3) l/h. Přibližně 50 % se vyloučí ledvinami, druhá polovina je metabolizována a vylučována biliární/intestinální cestou. Poločas vylučování je 10–14 hod. Vždy je nutné sledovat možné lékové interakce a ovlivnění farmakokinetiky NOAC.

Klinická účinnost a bezpečnost Studie ENGAGE AF-TIMI 48 Klinickou účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s warfarinem u pacientů s NVFS sledovala velká studie ENGAGE AF-TIMI 48, u níž byl v ČR národním koordinátorem prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC [4,8]. Studie byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená. Na celém světě bylo zařazeno 21 105 pacientů s průměrným CHADS2 skóre 2,8. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: edoxaban 60 mg 1× denně, edoxaban 30 mg 1× denně, war-

Edoxaban – farmakologický proﬁl

Tab. 2. Krvácivé příhody ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 – analýza bezpečnosti během období léčby (on-treatment). Primární cílový ukazatel

Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) (N = 7 012)

Warfarin (N = 7 012)

418

524

2,75

3,43

Závažné krvácení n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

080 (0,71; 0,91)

hodnota p

0,0009

ICHb n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

132

0,39

0,85

Roční výskyt primárního cílového ukazatele byl 1,5 % při léčbě warfarinem, 1,18 % při podání 60 mg edoxabanu (p < 0,001 pro non-inferioritu) a 1,61 % při 30 mg edoxabanu (p = 0,005 pro non-inferioritu) (tab. 1). Podání edoxabanu bylo spojeno s výrazně nižší mírou krvácení. Roční výskyt krvácení byl u pacientů na warfarinu 3,43 %, při podání 60 mg edoxabanu 2,75 % (p < 0,001 pro non-inferioritu), 1,61 % (p < 0,001 pro non-inferioritu) při nižší dávce edoxabanu (tab. 2). Podání edoxabanu v obou dávkách snížilo úmrtí z jakýchkoli i KV příčin ve srovnání s warfarinem. Studie ENGAGE AF-TIMI 48 prokázala, že obě dávky edoxabanu jsou nejen účinnější, ale i bezpečnější než warfarin.

0,47 (0,34; 0,63)

Studie ENSURE-AF Fatální krvácení n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

0,21

0,38

0,55 (0,80; 0,93)

CRNM krvácení n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

1 214

1 396

8,67

10,15

0,86 (0,80; 0,93)

Jakékoliv potvrzené krváceníc n četnost výskytu příhod (%/rok)

HR (95% CI)

1 865

2 114

14,15

16,40

0,87 (0,82; 0,92)

ICH – intrakraniální krvácení, CRNM – méně závažné klinicky relevantní krvácení, N – počet subjektů s příhodou, n – počet subjektů v bezpečnostní populaci, HR – poměr rizik oproti warfarinu, CI – interval spolehlivosti, n – počet příhod. a Četnost výskytu příhod (%/rok) je vypočtena jako počet příhod/expozice vyjádřená v pacientorocích. b Intrakraniální krvácení zahrnuje primární hemoragickou mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, epidurální/subdurální krvácení a ischemickou mozkovou příhodu s významnou hemoragickou konverzí. Počet případů intrakraniálního krvácení zahrnuje všechny případy intrakraniálního krvácení hlášené pomocí elektronických formulářů pro hlášení případů (eCRF) hodnoceného cerebrovaskulárního a jiného než intrakraniálního krvácení („Adjudicated Cerebrovascular and Non-Intracranial bleed eCRF“) potvrzené hodnotitelem. c „Jakékoliv potvrzené krvácení“ zahrnuje krvácení, které bylo deﬁnováno hodnotitelem jako klinicky zjevné. Poznámka: subjekt může být zahrnut do několika podkategorií, jestliže u něj došlo k příhodě v těchto kategoriích. První příhoda každé kategorie je zahrnuta do analýzy. farin. Pokud byl přítomen jeden nebo více rizikových faktorů jako středně závažná porucha funkce ledvin (CrCl 30–50 ml/min), tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo současná medikace speciﬁckých inhibitorů P-gp (verapamil, chinidin, dronedaron), byla dávka edoxabanu

redukována na 30 mg 1× denně. Průměrná délka sledování byla 2,8 roku. Obě dávky edoxabanu 30 mg a 60 mg podávané 1× denně byly ve srovnání s warfarinem non-inferiorní v primárním cíli – v prevenci CMP a systémové embolie.

Studie ENSURE-AF je multicentrická, prospektivní, otevřená klinická studie, která srovnávala 60 mg edoxabanu se strategií enoxaparin-warfarin u nemocných s NVFS podstupujících elektrickou kardioverzi [9]. Dávka edoxabanu byla redukována na 30 mg denně, pokud byly přítomny rizikové faktory stejně jako ve studii ENGAGE AF-TIMI 48. Celkem bylo zařazeno 2 119 nemocných s průměrným CHA2DS2-VASc 2,6. Pacienti indikovaní k elektrické kardioverzi byli dle rozhodnutí zkoušejícího zařazeni k časné nebo odložené kardioverzi. Před časnou kardioverzí byla provedena transezofageální echokardiografie (TEE) a odložená kardioverze byla nejméně po třítýdenní antikoagulaci. Pacienti potom byli v obou skupinách randomizováni do terapie edoxabanem nebo enoxaparinem-warfarinem. Primární složený cílový ukazatel sestával z CMP, systémové embolizace, IM a mortality z KV příčin. Primární bezpečnostní cíl bylo velké krvácení nebo klinicky významné krvácení po alespoň jedné dávce léku. Sledování trvalo 28 dní při podávání medikace a dalších 30 dní jako bezpečnostní interval. Primární cílový ukazatel se vyskytl u 5 (< 1 %) nemocných léčených edoxabanem a u 11 (1 %) léčených enoxaparinem a warfarinem (NS). Primární bezpečnostní cílový ukazatel se vyskytl u 16 (1 %) pacientů léčených edoxabanem a u 11 (1 %) léčených enoxaparinem a warfarinem. Výsledky nebyly závislé na tom, zda se jednalo o časnou, kontrolovanou TEE nebo odloženou kardioverzi. Studie ENSURE-AF je největší prospektivní randomizovanou klinickou studií s antikoagulační léčbou u elektrické kardioverze pro NVFS. Prokazuje bezpečnost i účinnost edoxabanu ve srovnání

www.kardiologickarevue.cz

Edoxaban – farmakologický proﬁl

Tab. 3. Výsledky činnosti ze studie Hokusai-VTE – mITT populace, celkové období studie. Primární cílový ukazatela

Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) (N = 4 118)

Warfarin (N = 4 122)

Edoxaban vs. warfarin HR (95% CI)b Hodnota pc

všechny subjekty se symptomatickou rekurentní VTEc, n (%)

130 (3,2)

146 (3,5)

0,89 (0,70; 1,13) hodnota p < 0,0001 (non-inferiorita)

PE s DVT nebo bez DVT

73 (1,8)

83 (2,0)

fatální PE nebo úmrtí, kde nelze vyloučit PE

24 (0,6)

24 (0,6

PE bez fatálních následků

49 (1,2)

59 (1,4)

57 (1,4)

63 (1,5)

pouze DVT

CI – interval spolehlivosti, DVT – hluboká žilní trombóza, mITT – modifikovaný léčebný záměr, HR – poměr rizik oproti warfarinu, N – počet subjektů s příhodami, n – počet subjektů v mITT populaci, PE – plicní embolie, VTE – venózní tromboembolie a Primární cílový ukazatel účinnosti je hodnocená symptomatická rekurentní VTE (tj. kompozitní cílový ukazatel složený z DVT, PE bez fatálních následků a PE s fatálními následky). b HR, oboustranný CI vycházejí z Coxova regresního modelu proporcionálních rizik zahrnujícího léčbu a následující stratifikační faktory randomizace jako kovariáty: hlavní diagnózu (PE s DVT nebo bez DVT, pouze DVT), výchozí rizikové faktory (přechodné faktory, veškeré další) a potřebu dávky 30 mg edoxabanu/edoxabanu placeba při randomizaci (ano/ne). c Hodnota p je pro předem definovanou hranici non-inferiority 1,5. s enoxaparinem a warfarinem při elektrické kardioverzi NVFS.

Studie Hokusai-VTE Druhou velkou indikací edoxabanu je léčba a prevence rekurentní DVT a PE. Ve studii Hokusai-VTE byla srovnávána účinnost a bezpečnost edoxabanu v dávce 60 mg 1 × denně, které předcházelo podání enoxaparinu nebo UFM oproti warfarinu, který byl překryt podáním heparinu do dosažení účinného INR [10]. Celková doba léčby byla 3–12 měsíců, délka podání antikoagulace byla určena zkoušejícím podle klinických parametrů pacienta. Stejně jako u studie ENGAGE AF-TIMI 48, pokud byl přítomen jeden nebo více rizikových faktorů jako středně závažná porucha funkce ledvin (CrCl 30–50 ml/min), tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo současná medikace specifických inhibitorů P-gp, byla dávka edoxabanu redukována na 30 mg jednou denně. Celkem bylo do studie zařazeno 8 292 pacientů. Primárním cílem účinnosti byla rekurence symptomatické VTE definovaná jako soubor rekurentní symptomatické DVT, symptomatické PE bez fatálních následků a PE s fatálními následky v průběhu ročního sledování ve studii. Roční výskyt primárního cíle byl 3,2 % u pacientů s edoxabanem a 3,5 % pacientů léčených warfarinem (p < 0,001 pro non-inferioritu). V účinnosti rekurence DVT a PE byla prokázána non-inferiorita edoxabanu vůči warfarinu (tab. 3). Primárním bezpečnostním cílem bylo klinicky relevantní krvácení, které bylo definované jako závažné krvácení nebo méně

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 45– 50

Tab. 4. Krvácivé příhody ve studii Hokusai-VTE – analýza bezpečnosti během období léčby (on-treatment). Primární cílový ukazatel

Edoxaban 60 mg (redukovaná dávka 30 mg) (N = 4 118)

Warfarin (N = 4 122)

Klinicky relevantní krvácení (závažné a CRNM)b, n (%) n HR (95% CI) p

349 (8,5)

423 (10,3)

0,81 (0,71; 0,94)

1,50

0,004 (pro superioritu)

p pro non-inferiorituc

< 0,0001

Závažné krvácení n (%) n

26 (1,4)

HR (95% CI) ICH s fatálními následky ICH bez fatálních následků

6 (0,1)

5 (0,1)

12 (0,3)

CRNM krvácení n HR (95% CI)

66 (1,6)

0,84 (0,59; 1,21)

76 298 (7,2)

368 (8,9)

0,80 (0,68; 0,93)

Všechny případy krvácení n (%/rok)a HR (95% CI)

895 (21,7)

1 056 (25,6)

0,82 (0,75; 0,90)

ICH – intrakraniální krvácení; HR – poměr rizik oproti warfarinu, CI – interval spolehlivosti, N – počet subjektů v bezpečnostní populaci; n – počet příhod; CRNM – méně závažné klinicky relevantní krvácení a Období léčby (on-treatment) – doba od první dávky hodnoceného léku do poslední dávky plus 3 dny. b Primární cílový ukazatel bezpečnosti: klinicky relevantní krvácení (složené ze závažného a méně závažného klinicky relevantního krvácení). c Hodnota p je pro předem deﬁnovanou hranici non-inferiority 1,5.

Edoxaban – farmakologický proﬁl

závažné klinicky relevantní krvácení (CRNM). Došlo k významnému snížení rizika krvácení v průběhu ročního sledování ve prospěch edoxabanu při srovnání s warfarinem, a to 8,5 vs. 10,3 % (p = 0,004 pro superioritu) (tab. 4). Edoxaban je účinnější a bezpečnější ve srovnání s warfarinem i v indikaci DVT a PE. Z nežádoucích účinků ze studií ENGAGE AF-TIMI 48 a Hokusai-VTE jsou: krvácení do měkkých tkání kůže, epistaxe, slizniční krvácení, hematurie či vaginální krvácení. Dále může být přítomna anémie, vyrážka, svědění, nauzea a zhoršení jaterních funkcí.

Závěr Farmakologické studie s edoxabanem získaly také údaje, co se týká bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu nebo fototoxicity a neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Edoxaban je ve svých dvou hlavních indikacích prevence CMP a systémové embolie u pacientů s NVFS a dále při léčbě DVT, PE a prevence jejich rekurence léčbou účinnější a bezpečnější ve srovnání s warfarinem.

V nejbližší době bude k dispozici i v ČR pod názvem Lixiana v 15mg, 30mg, 60mg tabletách. Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet 2012; 379(9828): 1835–1846. doi: 10.1016/S0140-6736 (11)61904-1. 2. Lábrová R, Špinar J. Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 47–51. 3. Špinar J, Lábrová R. Antikoagulační terapie u fibrilace síní. Remedia 2011; 21(2): 168–170. 4. Špinar J, Vítovec J. Edoxaban v klinických studiích a klinické praxi. Remedia 2016; 26(4): 345–348. 5. Čihák R, Haman L, Táborský M. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(1): e153–e174. doi: 10.1016/j.crvasa.2016.01.006. 6. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings P et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist

anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17(10): 1467–1507. doi: 10.1093/europace/euv309. 7. SPC přípravku Lixiana. 2016. Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail. php?kod=0210631. 8. Gugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. The ENGAGE TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): 2093–2104. doi: 10.1056/NEJMoa1310 907. 9. Goette A, Merino JL, Ezekowitz MD et al. Edoxaban versus enoxaparin–warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fi brillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet 2016; 388(10055): 1995–2003. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31474-X. 10. Büller HR, Décousus H, Grosso MA et al. The Hokusai-VTE investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous tromboembolism. N Engl J Med 2013; 369(15): 1406–1415. doi: 10.1056/NEJMoa1306638. Doručeno do redakce: 5. 3. 2017 Přijato po recenzi: 9. 3. 2017

doc. MU Dr. Růžena Lábrová, Ph.D. www.fnbrno.cz labrova@seznam.cz

Děkujeme partnerům za pod dporu u XXII. postg grad duá ální diabetologickký seminář Brrno 2017 3. - 4. března 201 17, hotel Holiday Inn, Brno o

Certifikován OSL ČLK 9 krediity, Pořádaný pod záštitou ČDS Přihlášky na a rok 2018 na www.diabrno.cz, info@diabrno.cz | Seminář organizuje: je: Li Lion on Med Media ia, s. s.r.o r.o.. | www.l w lion ionmed mediia. med ia cz | info info@li @lionm onmedi edia.cz

Dia_inzer_178x90_2.indd 1

7.3.2017 17:51:31

www.kardiologickarevue.cz

Diuretika a antagonisté mineralokortikoidních receptorů v terapii chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory G. Mairgani1, F. Málek2 1 2

Odděleni Interna I, Nemocnice Teplice, Krajská zdravotní, a.s. Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn Diuretika patří mezi nejstarší léky pro terapii srdečního selhání. Jejich hlavní úlohou je odstranění příznaků systémové a plicní kongesce. V léčbě srdečního selhání se používají především kličková diuretika pro jejich silnější diuretický efekt. U některých nemocných je nutná kombinace kličkových a thiazidových diuretik. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů mají slabý diuretický účinek, jejich hlavní význam spočívá v potlačení nepříznivých následků sekundárního hyperaldosteronizmu, který provází zejména pokročilejší stadia srdečního selhání. Důkazy máme pro spironolakton a eplerenon, tyto léky příznivě ovlivňují mortalitu a morbiditu pacientů se srdečním selháním, a tím i průběh onemocnění. Klíčová slova srdeční selhání – diuretika – antagonisté mineralokortikoidních receptorů

Diuretics and mineralocorticoid receptor antagonists in the therapy of chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction Abstract Diuretics are among the oldest drugs for the therapy of heart failure. The main role of diuretics is to reduce the signs and symptoms of systemic and pulmonary congestion. Loop diuretics are most frequently used for the therapy of heart failure because of their stronger diuretic eﬀect. Some patients require a combination of loop and thiazide diuretics. The diuretic eﬀect of mineralocorticoid receptor antagonists is weak; their role is to block consequences of secondary hyperaldosteronism, which occurs typically in the advanced stages of heart failure. We have evidence that spironolactone and eplerenone reduce mortality and morbidity in heart failure and thus modify the course of the disease. Keywords heart failure – diuretics – mineralocorticoid receptor antagonists

Úvod Diuretika patří do první linie léčby symptomatického srdečního selhání (SS) s klinickými známkami plicní nebo systémové kongesce ke zlepšení symptomů [1]. Jsou nedílnou součástí algoritmu léčby zejména pacientů se SS a sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK) (schéma 1). Účinnost diuretik na snížení mortality a morbidity nebyla v randomizovaných klinických studiích testována. Informace o prospěšnosti diuretik u SS tak vycházejí z metaanalýz menších studií. Jedna metanalýza 14 menších studií zahrnujících 525 pacientů testovala dopad diuretické terapie na snížení mortality a morbi-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 51– 54

dity [2]. U sedmi studií se jednalo o placebem kontrolované studie, u dalších sedmi byla účinnost diuretika srovnávána s jiným lékem: inhibitorem enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) nebo s digoxinem. Mortalitní data byla dostupná ve třech placebem kontrolovaných studiích (202 pacienti), mortalita byla při diuretické terapii nižší než na placebu (poměr rizik OR 0,24; p = 0,02). Rovněž riziko hospitalizace pro SS bylo nižší při diuretické terapii ve dvou studiích (169 pacientů; OR 0,07; p = 0,01). Ve srovnávacích studiích zlepšila diuretika oproti jiné léčbě toleranci zátěže. Další metaanalýza zahrnující 18 studií a 928 pacientů zahrnovala jak

placebem kontrolované, tak srovnávací randomizované studie [3]. Podobně jako v předchozí metanalýze ve třech placebem kontrolovaných studiích s 221 pacientem byla mortalita při diuretické terapii nižší (OR 0,25; p = 0,03). Riziko hospitalizace bylo ve čtyřech studiích s 448 pacienty při diuretické terapii rovněž sníženo (OR 0,31; p = 0,001). V šesti srovnávacích studiích diuretika zlepšila toleranci zátěže a snížila riziko zhoršení průběhu onemocnění (OR 0,37; p = 0,007). Ve výše uvedených metaanalýzách byla v rámci diuretické terapie hodnocena léčba: jakýmkoli diuretikem, furosemidem, hydrochlorthiazidem, amiloridem a spironolaktonem.

Diuretika a antagonisté mineralokortikoidních receptorů v terapii chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory

doporučení třídy I doporučení třídy II

Pacient se symptomatickým HFrEF

Je-li EF ≤ 35 % i přes optimální farmakoterapii nebo je v anamnéze symptomatická VT/VF, implantovat ICD

Diuretika k úlevě od příznaků a známek městnání

léčba ACEI a betablokátory (titrovat do max. tolerovaných dávek) stále symptomatický a EF ≤ 35 %

ano přidat MRA (titrovat do max. tolerovaných dávek) ano stále symptomatický a EF ≤ 35 %

ano toleruje ACEI/ARB

sin. rytmus, QRS ≥ 130 ms

sin. rytmus, SF ≥ 70/min

nahradit ACEI za ARNI

zhodnoť indikace pro CRT

ivabradin

tyto léčebné postupy se mohou kombinovat, je-li to indikováno

MRA a draslík šetřící diuretika rezistentní symptomy zvážit digoxin nebo H-ISD nebo LVAD nebo transplantaci

žádná další akce, zvážit snížení dávky diuretika

Schéma 1. Algoritmus léčby pacienta se symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, EF – ejekční frakce, ARNI – inhibitor neutrální endopeptidázy neprilysinu, QRS komplex – stah komorové svalovíny srdce, SF – srdeční frekvence, CRT – srdeční resynchronizační léčba, LVAD – levostranná srdeční podpora, ICD – implantabilní kardioverter-deﬁbrilátor, VT/VF – arytmie

Klinická farmakologie a mechanizmus účinku diuretik Znalost farmakologických vlastností diuretik je pro léčbu SS nezbytná. Kličková diuretika inhibují kotransport sodíku a draslíku ve vzestupné části Henleho kličky. Blokují tak reabsorpci sodíku, a tím i vody. V případě poklesu glomerulární ﬁltrace se k vazbě na transporter dostane méně látky. Mezi hlavní představitele kličkových diuretik patří furosemid, dále torasemid, bumetamid a kyselina etakrynová. V našich podmínkách se používá prakticky jen furosemid, jehož absorpce je po perorálním podání velmi variabilní. Thiazidová diuretika jsou užívána především pro léčbu arteriální hypertenze, ale mohou být použita i v indikaci SS. Blokují absorpci sodíku a vody na úrovni distálního tubulu. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) spiro-

v intenzitě transportu natria ve sběrných kanálcích se mohou projevit významnými změnami v močovém vylučování sodíku [4]. Za rozvoj plicního a periferního otoku je odpovědná nadměrná neurohormonální aktivace zejéma systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Ta je spouštěna poklesem srdečního výdeje u SS se snížením perfuze ledvin. Dochází k retenci sodíku a vody se zvýšením objemu a tlaku v kapacitních cévách. Zvýšení hydrostatického tlaku vede k přesunu tekutiny do tkání vč. tkáně plicní. Akutní zvýšení plnicího tlaku levé komory, ke kterému dochází typicky u akutní dekompenzace SS, vede k přímému zvýšení tlaku v levé síni a edému plic. Diuretika snižují intravaskulární objem a pokles centrálního žilního tlaku, plnicích tlaků levé i pravé komory a tlaku v plicních cévách. Intrapulmonální tekutina se vrací do cirkulace, zmenšuje se objem levé komory a stoupá srdeční výdej.

nolakton a eplerenon blokují receptor pro aldosteron na úrovni sběrného kanálku v kůře. Částečně přímo snižují absorpci sodíku a vody. Jejich diuretický účinek je slabý a mají pomalý nástup účinku. Amilorid a triamteren řadíme mezi draslík šetřící diuretika, která neovlivňují receptory pro aldosteron. Amilorid ovlivňuje amiloridový sodíkový kanál, snižuje jeho aktivitu s následným snížením resorpce sodíku. Snížení koncentrace sodíku uvnitř buňky snižuje aktivitu Na+K+ATPázy s následným snížením transportu draslíku z okolní extracelulární tekutiny do buněk a sníženým průnikem draslíku kaliovým kanálem. Vliv kaliumretenčních diuretik na močové vylučování sodíku je menší než u furosemidu a thiazidů. Jejich vliv na vylučování draslíku je klinicky velmi důležitý. Tato diuretika jsou důležitá z hlediska užití sekvenční inhibice resorpce natria. Malé změny

Účinnost MRA spironolaktonu a eplerenonu v léčbě chronického SS (CHSS) byla testována ve dvou zásadních randomizovaných klinických placebem kontrolovaných studiích: RALES a EMPHASIS. Oba léky byly testovány v dávkách, které mají pouze malý diuretický efekt. Primární účinek je tedy dán blokádou receptoru aldosteronu. Cílem studie RALES bylo zjistit, zda podávání neselektivního antagonisty aldosteronu spironolaktonu povede u pacientů s CHSS a pokročilými symptomy NYHA III a IV ke snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro zhoršení SS. Z celkového počtu 1 663 pacientů bylo 822 nemocných randomizováno k 25 mg spironolaktonu denně a 841 pacientů bylo randomizováno k placebu. Pacienti dostávali kličkové diuretikum (100 %), ACEI (> 90 %) a většinou také digoxin (> 70 %). Studie byla publikována v roce 1999 (plán studie v roce 1996), proto nás nepřekvapuje malé procento pacientů, kteří byli léčeni betablokátorem: 10 % v placebové a 11 % v aktivně léčené skupině. Studie byla přerušena pro příznivý efekt spironolaktonu. Během průměrné doby sledování 24 měsíců došlo ke snížení rizika úmrtí o 30 % (relativní riziko 0,70; p < 0,001), a to jak úmrtí na zhoršení SS, tak i úmrtí na náhlou srdeční smrt. Léčba spironolaktonem byla spojena i se snížením rizika hospitalizace pro zhoršení SS o 35 % (relativní riziko 0,65; p < 0,001). Došlo i ke zlepšení symptomů podle NYHA na terapii spironolaktonem. Aktivní léčba byla zatížena častější frekvencí gynekomastie nebo

www.kardiologickarevue.cz

Diuretika a antagonisté mineralokortikoidních receptorů v terapii chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory

bolestí prsou u mužů (10 % u spironolaktonu a 1 % na placebu; p < 0,001). Nebyl rozdíl ve výskytu významné hyperkalemie mezi oběma skupinami [5]. Cílem studie EMPHASIS bylo zjistit, zda povede přidání selektivního inhibitoru aldosteronu eplerenonu v dávce 50 mg ke standardní terapii SS u pacientů s CHSS, s EF LK ≤ 35 % a mírnými symptomy (NYHA II) ke snížení rizika úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin a hospitalizace pro SS. Studie byla předčasně ukončena po průměrné době sledování 21 měsíců pro pozitivní vliv eplerenonu. Primární sledovaný ukazatel: úmrtí z KV příčin a hospitalizace pro SS byly sníženy po eplerenonu o 37 % (RR 0,63; p < 0,001), bylo významně sníženo riziko úmrtí (RR 0,76; p = 0,008) a riziko hospitalizace pro SS. Vyšší koncentrace draslíku nad 5,5 byla častější po terapii eplerenonem. Nebyl rozdíl v dopadu léčby na renální funkce a nebyl rozdíl v počtu pacientů, kteří pro nežádoucí účinky léčbu ukončili. Tato studie byla publikována v roce 2011 a pěkně dokumentuje vývoj poznatků o efektu farmakoterapie u pacientů se SS. Ve studii EMPHASIS mělo ACEI, ARB (antagonisté AT1 receptrou angiotenzinu II) nebo jejich kombinaci > 90 % pacientů, více než 85 % pacientů dostávalo betablokátor a pouze 26 % dostávalo digoxin. Eplerenon/placebo byl podáván v úvodní dávce 25 mg denně s titrací dávky do 50 mg denně po 4 týdnech. Dávku 50 mg užívalo 60,2 % pacientů ve skupině s eplerenonem a 65,3 % pacientů na placebu. Průměrná denní dávka eplerenonu byla 39,1 mg a 40,8 mg v placebové skupině. Podávání eplerenonu bylo hodnoceno jako bezpečné, eplerenon také významně více snížil systolický krevní tlak průměrně o 2,5 mm Hg [6]. Amilorid se podává prakticky pouze ve ﬁxní kombinaci s thiazidovými diuretiky v léčbě arteriální hypertenze. Je zajímavé, že amilorid byl také testován u pacientů se SS. Některé menší práce ukázaly, že přidáním amiloridu v dávce 5 mg u pacientů s CHSS léčených ACEI a kličkovým diuretikem došlo ve srovnání s placebem k příznivému mírnému vzestupu koncentrace draslíku, zkrácení QT intervalu a snížení výskytu komorových extrasystol [7]. Amilorid na rozdíl od spironolaktonu však nezlepšil parametry endoteliální funkce. V jiné menší studii vedlo podávání amiloridu u pacientů s CHSS léčených digoxinem na rozdíl od placeba ke snížení plnicích tlaků levé komory při zátěži [8]. Podávání draslík šetřicích diuretik a MRA může být výhodné u pacientů se sklonem k hypokalemii

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 51– 54

Tab. 1. Obvyklé dávky diuretik u SS. Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

20–40

40–240 (250 mg)

25 2,5

12,5–100 2,5–5

Kličková furosemid Thiazidová hydrochlorothiazid indapamid Draslík šetřící spironolakton/eplerenon amilorid

běžná 12,5–25 2,5

při (ACEI/ARB) 50 5

běžná 50 5–10

při (ACEI/ARB) 100–200 10–20

SS – srdeční selhání, ACEI – inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin, ARB – antagonisté AT₁ receptrou angiotenzinu II

po kličkovém diuretiku. Mohou zvýšit diurézu u pacientů s rezistencí na běžnou dávku diuretik.

Dávky diuretik u SS Dávkování diuretik je vždy individuální, základem léčby jsou u SS kličková diuretika. Diuretická terapie u pokročilejších stadií SS musí být vždy provázena restrikcí příjmu tekutin. Úvodní obvyklá dávka furosemidu pro pacienta s CHSS a s klinickými známkami kongesce je 20–40 mg denně. U některých nemocných může být dávka furosemidu i dávkou udržovací. U pokročilého SS u nemocných s těžkou systolickou dysfunkcí levé komory jsou udržovací dávky furosemidu obvykle vyšší. Thiazidová a thiazidům podobná diuretika je výhodné kombinovat s diuretiky kličkovými v případech horší diuretické odpovědi na monoterapii. U pacientů s horší diuretickou odpovědí i na zvyšující se dávky furosemidu je doporučováno použít thiazidové diuretikum 20–30 min před podáním kličkového diuretika. Úvodní dávka MRA je obvykle 12,5 mg spironolaktonu a 25 mg eplerenonu a obvyklá denní dávka je 50 mg spironolaktonu i eplerenonu. Zajímavé jsou dávky MRA u pacientů, kteří netolerují ACEI nebo ARB. Podle aktuálních doporučení pro diagnostiku a léčbu SS (ESC 2016) by měla být u těchto nemocných úvodní i udržovací dávka MRA mnohem vyšší (tab. 1). Cílovou dávkou je pro spironolakton a eplerenon 100–200 mg denně. Přestože chybí důkazy o zlepšení prognózy při použití vysokých dávek MRA, jsou klinické situace, ve kterých je podávání vysokých dávek MRA nezbytné. Je známo, že CHSS je zejména v pokročilém stadiu spojeno se sekundárním

hyperaldosteronizmem. Nadměrná produkce aldosteronu je dána zvýšenou aktivací systému renin-angiotenzin. Navzdory blokádě RAAS pomocí ACEI nebo ARB dochází ke stimulaci syntézy aldosteronu v kůře nadledvin jinými cestami, kromě angiotenzinu II je produkce aldosteronu přímo stimulována i katecholaminy. Nejsilnějším stimulátorem syntézy aldosteronu je ovšem angiotenzin II, jeho zvýšená aktivita může být navzdory terapii inhibitory ACE vysvětlena tím, že část produkce angiotenzinu II je nezávislá na ose renin-angiotenzin (tzv. chymázové cesty syntézy angiotenzinu II). Další příčinou hyperaldosteronizmu u CHSS je snížení jeho degradace při zhoršení metabolických jaterních funkcí. Pokles metabolických jaterních funkcí u CHSS je vysvětlován jak kongescí, tak hypoperfuzí jater. Pokud pacient např. z důvodu hypotenze nebo progresivní poruchy ledvinných funkcí netoleruje ACEI nebo ARB, jsou na místě vysoké dávky MRA s cílem potlačit nepříznivé následky hyperaldosteronizmu (hypokalemie, retence sodíku a vody, myoﬁbróza, indukce apoptózy atd.) [9]. Hlavním nežádoucím účinkem spironolaktonu jako neselektivního MRA je gynekomastie, bolesti prsou a impotence u mužů a bolesti prsou a poruchy menstruačního cyklu u fertilních žen. Ve studii RALES byl výskyt gynekomastie v aktivně léčené skupině až 10 %. V těchto případech je nutné uvažovat o použití selektivního MRA eplerenonu.

Indikace pro eplerenon Eplerenon je na základě výsledků EMPHASIS indikován ke standardní terapii s cílem snížit riziko úmrtí z KV příčin a riziko hospitalizace

Diuretika a antagonisté mineralokortikoidních receptorů v terapii chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory

pacientů s CHSS třídy NYHA II a se systolickou dysfunkcí levé komory (EF LK ≤ 30 %). Další indikace vychází z výsledku studie EPHESUS ke standardní terapii ke snížení rizika KV mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (EF LK < 40 %) a s klinickými známkami SS po nedávno prodělaném infarktu myokardu (IM) [10]. Eplerenon má zvýšenou úhradu při výskytu závažných nežádoucích účinků při léčbě spironolaktonem (gynekomastie a impotence u mužů, poruchy menstruace a bolesti prsů u žen). Obvyklá úvodní dávka je 25 mg denně a terapeutická 50 mg denně. Jak ukazují aktuální doporučení pro diagnostiku a léčbu SS, je v některých případech nutné zvážit použití vyšších dávek. To platí zejména pro stavy, kdy pacienti netolerují nebo mají kontraindikace pro podávání dalších blokátorů RAAS (inhibitory ACE nebo sartanu). Při léčbě eplerenonem je nutná monitorace kalemie a renálních funkcí. Kontraindikací pro zahájení léčby je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, koncentrace draslíku v séru > 5,0 mmol/l, renální insuficience s odhadovanou glomerulární filtrací (eGRF) < 30 ml/min/1,73 m2, jaterní insuficience (třída C podle Child-Pugha), současné podávání draslík šetřicích diuretik a doplňků stravy obsahující draslík, současné podávání silných inhibitorů enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin). Kontraindikaci pro eplerenon představuje také kombinace inhibitoru ACE a ARB.

Závěr Diuretika patří k základním lékům pro terapii CHSS se sníženou EF LK. Ovlivňují především kvalitu života korekcí symptomů, které jsou způsobeny plicní nebo systémovou kongescí. Nejefektivnější jsou kličková diuretika, u pokročilých stadií SS je výhodná kombinace s thiazidovými diuretiky. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů mají slabý diuretický efekt, jejich hlavní účinek spočívá v blokádě aldosteronu. Tyto léky mají důkazy pro snížení morbidity a mortality v kombinaci se standardní léčbou SS, tím jednoznačně modiﬁkují průběh onemocnění. Nejvíce důkazů máme pro spironolakton pro pacienty s pokročilým CHSS NYHA III a IV a pro eplerenon pro pacienty s CHSS a s méně pokročilými symptomy, ale s těžkou dysfunkcí levé komory s EF LK ≤ 30 %, a dále pro pacienty se SS a dysfunkcí levé komory (EF LK < 40 %) po IM. U některých nemocných je nutné použití vyšších dávek MRA k dosažení stabilizace pacientů. Podpořeno MZ ČR – RVO (Nemocnice Na Homolce – NNH, 00023884), IG160502.

Literatura 1. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568. 2. Faris R, Flather MD, Purcell H et al. Diuretics fort heart failure. Cochrane Database Sys Rev 2006; 1: CD003838.

3. Faris R, Flather MD, Purcell H et al. Current evidence supporting the role of diuretik in heart failure: a metaanalysis of randomised controlled trials. Int J Cardiol 2002; 82(2): 149–158. 4. Volz EM, Felker GM. How to use diuretics in heart failure. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2009; 11(6): 426–432. 5. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The eﬀect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart silure. N Engl J Med 1999; 341(10): 709–717. 6. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21. doi: 10.1056/ NEJMoa1009492. 7. Farquharson CA, Struthers AD. Increasing plasma potassium with amiloride shortens the QT interval and reduces ventricular extrasystoles but does not change endothelial function or heart rate variability in chronic heart failure. Heart 2002; 88(5): 475–480. 8. Cheitlin MD, Byrd R, Benowitz N et al. Amiloride improves hemodynamics in patients with chronic congestive heart failure treated with chronic digoxin and diuretics. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5(4): 719–725. 9. Málek F, Špaček R. Blokáda receptoru aldosteronu v terapii chronického srdečního selhání. Cor Vasa 2002; 44(1): 32–36. 10. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosteron blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348(14): 1309–1321. Doručeno do redakce: 23. 1. 2017 Přijato po recenzi: 7. 2. 2017

doc. MU Dr. Filip Málek, Ph.D., MBA www.homolka.cz filip.malek@homolka.cz

www.noveleky.cz 54

www.kardiologickarevue.cz

Eplerenon Sandoz® 25mg Eplerenon Sandoz® 50 mg potahované tablety

Pro silné srdce Ve dvou studiích Eplerenon Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efﬁcacy and Survival Study (EPHESUS) a Eplerenon in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure studie (EMPHASIS-HF) byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenaná EPL/2017/03/677412/01

ve skupině léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině s placebem.1

Název přípravku: Eplerenon Sandoz 25 mg, Eplerenon Sandoz 50 mg. Složení: 1 tableta obsahuje eplerenonum 25 mg nebo 50 mg. Přípravek obsahuje laktosu. Indikace: Doplněk standardní terapie, včetně terapie betablokátory, ke snížení rizika KV mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF £ 40%) a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném IM. Doplněk standardní terapie pro snížení rizika KV mortality a morbidity u dospělých pacientů s (chronickým) srdečním selháním třídy NYHA II a se systolickou dysfunkcí levé komory (LVEF ≤ 30%). Dávkování a způsob podání: Srdeční selhání po prodělaném IM, Srdeční selhání třídy NYHA II: zahájit dávkou 25 mg 1x denně. V průběhu 4 následujících týdnů má být zvýšena na cílovou denní dávku 50 mg 1x denně. Dávku je nutno zvyšovat s ohledem na plazmatickou hladinu kalia. Hladina kalia v séru by měla být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu 1. týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby a po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby stanovovat hladinu kalia pravidelně dle potřeby. Po zahájení léčby by měla být dávka upravena v závislosti na hladině kalia v séru dle tabulky viz plná verze SPC. Podávání eplerenonu dětem se nedoporučuje. U starších pacientů, pacientů s mírnou poruchou ledvin a pacientů s mírnou až střední poruchou jater není nutná úprava dávky. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těžká renální a jaterní insuﬁcience. Pacienti užívající kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující draslík nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4. Kombinace ACE inhibitoru a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku hyperkalemie. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Eplerenon není odstranitelný dialýzou. V průběhu léčby eplerenonem se nemají užívat lithium, cyklosporin, takrolimus. Interakce: Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující draslík, ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin, lithium, cyklosporin, takrolimus, NSAID, trimetoprim, alfa-1-blokátory, tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen, glukokortikoidy. Opatrnost u hraničních dávek digoxinu a warfarinu. Těhotenství a kojení: Eplerenon se má těhotným ženám předepisovat se zvýšenou opatrností. V období kojení je nutno zvážit, zda přerušit kojení, nebo přerušit užívání léku matkou. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Studie nebyly provedeny. Možné riziko vzniku závratí. Nežádoucí účinky: Pyelonefritida, faryngitida, hyperkalemie, závratě, synkopa, hyponatremie, dehydratace, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, selhání levé komory, ﬁbrilace síní, hypotenze, kašel, průjem, nauzea, zvracení, zácpa, vyrážka, svědění, svalové křeče, muskuloskeletální bolest, porucha funkce ledvin, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, insomnie. Uchovávání: Žádné zvláštní podmínky. Druh obalu a velikost balení: PVC/Al blistry, 30 tablet. Doba použitelnosti: 3 roky. Držitel rozhodnutí o registraci: Sandoz s.r.o, Praha, Česká republika. Registrační číslo: Eplerenon Sandoz 25 mg 34/584/12-C, Eplerenon Sandoz 50 mg 34/585/12-C. Datum registrace: 14.11.2012. Datum poslední revize textu: 24.8.2016. Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z veřejného zdravotního pojištění, výši a podmínky úhrady naleznete v aktuálním Seznamu léčiv a PZLÚ hrazených ze zdravotního pojištění na www.sukl.cz. Před předepsáním léku se, prosím, seznamte s podrobnými informacemi v platném Souhrnu údajů o přípravku nebo na adrese společnosti Sandoz.

=NUiFHQi LQIRUPDFH R SĜtSUDYNX Eplerenon Sandoz 25 mg Eplerenon Sandoz 50 mg potahované tablety

Literatura: 1. SPC Eplerenon Sandoz

SANDOZ s.r.o., U Nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3 tel.: 221 421 611, fax: 221 421 630, e-mail: ofﬁce.cz@sandoz.com, www.sandoz.cz

EPL/2017/01/677412/01

Zkrácená informace o přípravku Eplerenon Sandoz 25 mg, Eplerenon Sandoz 50 mg, potahované tablety

Moderní antitrombotická léčba po AKS – využíváme ji dostatečně? J. Špinar1, J. Vítovec2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Tikagrelor je derivát adenozinu a je orální, reverzibilní, přímý inhibitor receptoru pro adenozindifosfát (ADP) typu P2Y12, má rychlejší nástup účinku a více vyjádřenou antiagregační aktivitu než klopidogrel. Ve velké multicentrické studii PLATO (180 mg úvodní dávka, 90 mg 2× denně udržovací dávka) byl zkoušen proti klopidogrelu (300–600 mg úvodní dávka, 75 mg udržovací dávka) u 18 624 nemocných s akutním koronárním syndromem s ST elevací i bez ST elevace. Po 12 měsících se kombinovaný cíl úmrtí z kardiovaskulárních příčin (infarkt myokardu či cévní mozková příhoda) vyskytl u 9,8 % nemocných léčených tikagrelorem vs 11,7 % u nemocných léčených klopidogrelem (p < 0,001). Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu velkých krvácení (11,6 vs. 11,2 %; p = 0,43). U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min; n = 3 237) snížil tikagrelor v porovnání s klopidogrelem významně výskyt primárního sledovaného parametru na 17,3 z 22,0 % s větším snížením absolutního rizika než u pacientů s normálními renálními funkcemi (n = 11 965): 7,9 vs. 8,9 %. U pacientů s AKS a renální insuﬁciencí je tikagrelor nyní plně hrazen. Jeho efekt v delším časovém období zkoumala studie PEGASUS-TIMI 54, která prokázala, že léčba tikagrelorem více než 1 rok po infarktu myokardu snižuje riziko úmrtí na infarkt myokardu a cévní mozkové příhody s mírným zvýšením velkých krvácení. Klíčová slova tikagrelor – infarkt myokardu – antiagregace – renální funkce

Modern antithrombotic treatment after ACS – do we use it adequately? Abstract Ticagrelor is an adenosine derivate and it is an oral, reversible, direct inhibitor of adenosine diphosphate (ADP) receptor type P2Y12 with a rapid effect and higher anti-aggregation activity than clopidogrel. Ticagrelor (180mg loading dose, 90mg twice daily long term) was tested against clopidogrel (300–600mg loading dose, 75mg long term) in the PLATO study in 18,624 patients after acute coronary syndrome with or without ST elevation. The combined endpoint defined as death, myocardial infarction or stroke was observed in 9.8% of subjects in the Ticagrelor group and in 11.7% in the clopidogrel group after 12 months (p < 0.001). There was no difference in bleeding (11.6 vs. 11.2%, p = 0.43). Ticagrelor decreased significantly the primary endpoint from 22.0 to 17.3% in patients with chronic kidney disease (creatinine clearance less than 60 ml/min, n = 3.237) with more significant decrease of the absolute risk when compared to the whole population (7.9 vs. 8.9%). The PEGASUS-TIMI 54 tested the long-term effect of Ticagrelor after myocardial infarction and showed a decrease of the risk of death after myocardial infarction and stroke with a small increase in bleeding. Keywords ticagrelor – myocardial infarction – anti-aggregation – renal functions

Zatímco stávající protidestičkové léky, jako je acetylsalicylová kyselina (ASA), tiklopidin či klopidogrel nebo inhibitory receptoru IIb/IIIa, přicházely s mnohaletými pauzami, v posledních letech jsme svědky nástupu celé řady nových protidestičkových léků. Důvodů je mnoho. Prvním je jistě vysoký výskyt aterotrombotických komplikací, jehož ovlivnění je velkou příležitostí pro farmaceutické ﬁrmy. Za druhé je to skutečnost, že vlastní aktivace trombocytu je pod kontrolou řady receptorů, z nichž dosud umíme ovlivnit jen některé. Vývoj nových inhibitorů by mohl potencovat protidestičkový účinek, a zlepšit tak prognózu nemocných. Posledním důležitým faktorem je, že stávající protidestičkové léky mají významné ome-

zení – část populace je k jejich působení zcela či částečně rezistentní. Nové léky tak mají šanci dosavadní léky buď nahradit, či v kombinaci s nimi zvýšit protidestičkový účinek [1].

Tikagrelor – základní charakteristika Tikagrelor je perorálně účinné protidestičkové léčivo; chemickou strukturou patří mezi cyklopentyl-triazolo-pyrimidiny (CPTP) (není tedy thienopyridin!) (obr. 1). Mechanizmus jeho antiagregačního účinku spočívá stejně jako u thienopyridinů (klopidogrel, prasugrel) ve vazbě na destičkový receptor P2Y12 pro ADP s následnou blokádou aktivace trombocytů zprostředkované ADP.

Na rozdíl od thienopyridinů působí tikagrelor přímo, bez nutnosti konverze na aktivní metabolit, a blokáda aktivace destiček vyvolaná tikagrelorem je reverzibilní [1–3]. Tikagrelor má rychlý nástup účinku, po perorálním podání iniciální dávky 180 mg pacientům se stabilizovanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) léčenou ASA dochází po 30 min k průměrné inhibici agregace krevních destiček v rozsahu přibližně 41 %, maxima (asi 89 %) je dosaženo za 2–4 hod, účinek přetrvává 2–8 hod [4,5]. Tikagrelor se po perorálním podání rychle absorbuje. Příjem stravy významně neovlivňuje Cmax ani AUC tikagreloru ani aktivního metabolitu. Obě látky se silně vážou na plazmatické proteiny (> 99,7 %). Po podání radioaktivního

www.kardiologickarevue.cz

Moderní antitrombotická léčba po AKS – využíváme ji dostatečně?

tikagreloru se větší část aktivity z organizmu vylučuje stolicí, menší část močí. Průměrný eliminační poločas je asi 7 hod pro tikagrelor a 8,5 hod pro aktivní metabolit.

tiklopidin

Vedlejší účinky Vedlejší účinky nejsou časté a mohou zahrnovat kromě zvýšeného rizika krvácení i pocit dušnosti. Po zahájení léčby se v prvním týdnu mohou ojediněle vyskytnout bradyarytmie (pauzy do 3 s). U menšího procenta osob se může vyskytnout i kožní vyrážka a svědění.

klopidogrel

tikagrelor

Indikace Tikagrelor je indikován v kombinaci s ASA k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu (IM) bez elevace segmentu ST nebo IM s elevací segmentu ST), vč. pacientů léčených konzervativně a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo jsou po koronárním arteriálním bypassu (CABG).

prasugrel

Obr. 1. Inhibitory receptoru P2Y12 pro ADP.

Mezi kontraindikace podání tikagreloru patří přecitlivělost na složky přípravku, aktivní patologické krvácení, anamnéza nitrolebního krvácení, střední až závažné poškození jater, souběžné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. s ketokonazolem, klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem). Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není žádoucí, je vhodné tikagrelor vysadit 7 dní před výkonem.

Dávkování Počáteční dávka jsou 2 tablety ve stejnou dobu (nárazová dávka 180 mg). Po této počáteční dávce je obvyklá dávka 1 tableta 90 mg 2× denně.

Tikagrelol ve velkých klinických studiích IM je stále jedna z velmi závažných diagnóz. Stále více lidí s IM však přežívá díky systému primární péče a jsou ve významném ohrožení recidivy. Proto je na tyto nemocné cíleně zaměřena intenzivní sekundární prevence. Jedním ze základních mechanizmů další ischemické příhody je aktivace destiček – tvorba trombu. ASA má prokázanou účinnost na snížení trombotických příhod, proto je doporučována po IM do dlouhodobé léčby. Přidání tikagreloru – inhibitoru P2Y12 receptoru k ASA

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 56–60

výskyt (%)

Kontraindikace

13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

11,7 clopidogrel klopidogrel 9,8 ticagrelor tikagrelor

HR 0,84 (95% CI 0,77–0,92); p = 0,0003

0 ticagrelor 9 333 tikagrelor clopidogrel 9 291 klopidogrel

60 8 628 8 521

120 180 240 dny od randomizace 8 460 6 743 8 219 8 362 8 124 6 743

300

360

5 161 5 096

4 147 4 047

Graf 1. Studie PLATO – ovlivnění primárního cíle – úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody – čas do první příhody. za účelem snížení trombotických příhod do 1 roku po akutním IM (AIM) bylo sledováno ve studii PLATO [2,6,7]. Do studie PLATO bylo zařazeno 18 624 nemocných po AIM, kteří byli randomizováni na klopidogrel (300–600 mg úvodní dávka, 75 mg udržovací dávka) a tikagrelor (180 mg úvodní dávka, 90 mg 2× denně udržovací dávka). Pacientům bylo doporučeno, aby současně užívali ASA. Studie probíhala v 862 centrech ve 43 zemích a nábor byl zahájen v říjnu 2006 a ukončen v červnu 2008. Sledování nemocných probíhalo do února 2009.

Ovlivnění primárního cíle ve studii PLATO – kardiovaskulární (KV) úmrtí, IM a cévní mozkovou příhodu (CMP) ukazuje graf 1. Ovlivnění primárního bezpečnostního cíle (výskyt krvácení v obou skupinách) je sumarizováno v grafu 2. Jak je patrné, mezi klopidogrelovou a tikagrelovou větví nebyly pozorovány významné rozdíly ve výskytu krvácení. Hlavní výsledky studie PLATO uvádí tab. 1. Výsledky můžeme shrnout do následujících bodů: 1. Při léčbě 1 000 nemocných s AIM tikagrelor oproti klopidogrelu zabrání:

Moderní antitrombotická léčba po AKS – využíváme ji dostatečně?

Tab. 1. Hlavní výsledky studie PLATO. Parametr primární cíl KV úmrtí, IM, CMP všechna úmrtí, IM, CMP IM KV úmrtí CMP všechna úmrtí

Tikagrelor (n = 9 333)

Klopidogrel (n = 9 291)

864 (9,8 %) 901 (10,2 %) 504 (6,8 %) 353 (4,0 %) 125 (1,5 %) 399 (4,5 %)

1 014 (11,7 %) 1 065 (12,3 %) 593 (6,9 %) 442 (5,1 %) 106 (1,3 %) 506 (5,9 %)

p < 0,001 < 0,001 0,005 0,001 0,22 < 0,001

IM – infarkt myokardu, KV – kardiovaskulární, CMP – cévní mozková příhoda

14 úmrtím, 11 IM, y 7 trombózám ve stentu. 2. Na základě těchto výsledků jsou inhibitory P2Y12 receptoru doporučovány po dobu 12 měsíců jak v amerických, tak v evropských doporučeních [8–12].

U pacientů s AKS je snížení renálních funkcí spojeno nejen s horší prognózou, ale i se zvýšeným rizikem krvácení, což může pozměnit poměr rizik a přínosu antiagregační léčby. I mírná a středně těžká dysfunkce ledvin zvyšuje riziko IM a úmrtí u všech forem AKS. I když nejsou mechanizmy vyššího výskytu plně objasněny, jako možné faktory byly popsány akcerelace aterosklerózy, oxidační stres, zánět a zvýšená agregace destiček, stejně jako nedostatečné využívání doporučených léků, např. antitrombotik, i invazivních výkonů. Porucha vylučování řady farmak ledvinami navíc zvyšuje riziko předávkování pacientů se sníženými renálními funkcemi, což dále zvyšuje riziko krvácení. Proto i ve studii PLATO byla zvýšená pozornost věnována nemocným se sníženými renálními funkcemi. Hodnoty sérového kreatininu stanovované v centrální laboratoři byly při vstupu do studie k dispozici u 15 202 (81,9 %) pacientů s AKS; pomocí rovnice podle Cockcrofta a Gaulta byla vypočtena clearance kreatininu. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min; n = 3 237) snížil tikagrelor v porovnáni s klopidogrelem významně výskyt primárního sledovaného parametru na 17,3 z 22,0 % (CI 0,65–0,90) s větším snížením absolutního rizika než u pacientů s normálními renálními funkcemi (n = 11 965): 7,9 vs. 8,9 % (CI 0,79–1,02). U pacientů s chronickým onemocněním ledvin snížil tikagrelor celkovou mortalitu o 10,0 vs 14,0 % (CI 0,58–0,89). Incidence závažného krváceni, fatálního krvácení a závažného krvácení bez

ticagrelor tikagrelor 10

11,58 11,20

% za rok

clopidogrel klopidogrel

HR 1,04 (95% CI 0,95–1,13); p = 0,434 0 0

120

180

240

300

360

dny od randomizace

tikagrelor ticagrelor

9 235

7 246

6 826

6 545

5 129

3 783

3 433

klopidogrel clopidogrel

9 186

7 305

6 930

6 670

5 209

3 841

3 479

Graf 2. Výskyt krvácení ve studii PLATO.

souvislosti s koronárním bypassem se mezi dvěma randomizovanými skupinami statisticky významně nelišila. Interakce mezi clearance kreatininu a randomizovanou léčbou u všech proměnných jako sledovaných parametrů nebyly statisticky významné. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří prodělali AKS, tikagrelor v porovnaní s klopidogrelem významně snižuje sledované parametry ischemických příhod a mortality bez statisticky významného zvýšení incidence závažného krvácení, avšak při zvýšeném počtu případů krvácení bez souvislosti s provedeným výkonem [13]. Vzhledem k významnému beneﬁtu pacientů s AKS a renální insuﬁciencí je tikagrelor nyní nově plně hrazen u této skupiny pacientů. Studie PEGASUS-TIMI 54 byla dvojitě slepá, randomizovaná mezinárodní studie prováděná ve 1 161 centru v 31 zemích, vč. ČR. Zařazeni mohli být nemocní 1–3 roky po IM s dalším

vysokým rizikem. Doprovodnou mediací byla ASA v dávce 75–150 mg [14–17]. Primární cíl byla kombinace KV úmrtí, IM a CMP. Sekundárním cílem byla celková mortalita. Primární bezpečnostní cíl bylo krvácení hodnocené TIMI klasifikací jako velké [14,15,18,19]. Randomizováno bylo 21 162 nemocných, průměrného věku 65,4 let, kdy počet žen byl ve všech skupinách kolem 24 %. ASA užívalo více než 99 % nemocných, betablokátory více než 82 % a blokádu RAAS 80 % nemocných. Průměrná doba od posledního infarktu byla 1,7 let. Během studie ukončilo léčbu 32,0 % na 2 × 90 mg, 28,7 % na 2 × 60 mg a 21,4 % na placebu (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). Medián sledování byl 33 měsíců. Obě dávky tikagreloru statisticky významně snížily primární cíl – KV, IM a ischemická mozková příhoda (graf 3). Účinek tikagreloru byl konzistentní na každý z primárních podcílů,

www.kardiologickarevue.cz

Moderní antitrombotická léčba po AKS – využíváme ji dostatečně?

placebo placebo tikagrelor22××90 90mg mg ticagrelor tikagrelor22××60 60mg mg ticagrelor

výskyt příhod (%)

9,04 % placebo

7,85 % 2 × 90 mg

7,77 % 2 × 60 mg

6 5 4 ticagrelor 2 × 90 mg vs. placebo tikagrelor 2 × 90 mg vs. placebo HR HR 0,85 0,85 (95% (95% CI CI0,75–0,96) 0,75–0,96);pp==0,008 0,008

3 2

ticagrelor 2 × 60 mg vs. placebo tikagrelor 2 × 60 mg vs. placebo HR HR 0,84 0,84 (95% (95% CI CI 0,74–0,95) 0,74–0,95);pp==0,004 0,004

1 0 0

počet pacientů v riziku lacebo placebo 7 067 6 979 7 050 6 973 2 × 90 mg 2 × 60 mg 7 045 6 969

6 6 892 6 899 6 905

9 6 823 6 827 6 842

12 6 761 6 769 6 784

15 18 21 měsíce od randomizace 6 681 6 719 6 733

6 508 6 550 6 557

6 236 6 272 6 270

5 876 5 921 5 904

5 157 5 243 5 222

4 343 4 401 4 424

3 360 3 368 3 392

2 028 2 038 2 055

Graf 3. Primármí cíl ve studii PEGASUS-TIMI 54.

Výskyt příhod podle Kaplan-Meiera (%), follow-up 3 roky

Cíl

primární cíl (KV úmrtí, IM nebo CMP)

KV úmrtí

CMP

0,4

0,6

0,8

tikagrelor lepší

tikagrelor

placebo

HR (95% CI)

7,85

9,04

0,85 (0,75–0,96)

0,008

7,77

9,04

0,84 (0,74–0,95)

0,004

7,81

9,04

0,84 (0,76–0,94)

0,001

2,94

3,39

0,87 (0,71–1,06)

0,15

2,86

3,39

0,83 (0,68–1,01)

0,07

2,90

3,39

0,85 (0,71–1,00)

0,06

4,40

5,25

0,81 (0,69–0,95)

0,01

4,53

5,25

0,84 (0,72–0,98)

0,03

4,47

5,25

0,83 (0,72–0,95)

0,005

1,61

1,94

0,82 (0,63–1,07)

0,14

1,47

1,94

0,75 (0,57–0,98)

0,03

1,54

1,94

0,78 (0,62–0,98)

0,03

1,25

1,67

placebo lepší

IM – infarkt myokardu, KV – kardiovaskulární, CMP – cévní mozková příhoda

tikagrelor 2 × 90 mg tikagrelor 2 × 60 mg tikagrelor celkem

Graf 4. Primární a sekundární cíle ve studii PEGASUS-TIMI 54.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 56–60

Moderní antitrombotická léčba po AKS – využíváme ji dostatečně?

kdy na obou dávkách byl výskyt primárního cíle 7,81 %, výskyt KV úmrtí 2,90 vs. 3,39 % na placebu (p = 0,57), IM 4,47 vs. 5,25 % (p = 0,0055) a výskyt CMP 1,54 vs. 1,94 % (p = 0,034) (graf 4). Nebyl pozorován žádný rozdíl podle věku, pohlaví, typu IM či dávky ASA. Primární bezpečnostní cíl – TIMI velké krvácení – byl vyšší na obou dávkách tikagreloru s výskytem po 3 letech: 2,60 % na 2 × 90 mg, 2,30 % na 2 × 60 mg a 1,06 % na placebu (p < 0,001 pro obě dávky vs placebo). TIMI malé krvácení bylo podobné na obou dávkách i na placebu. Výskyt smrtelného krvácení byl pod 1 % a nelišil se mezi skupinami. Předčasné ukončení pro krvácení bylo častější na aktivní léčbě 7,8 % pro 2 × 90 mg, 6,2 % pro 2 × 60 mg a 1,5 % pro placebo. Dušnost byla častější na obou dávkách a pro dušnost byla léčba významně častěji ukončena na obou dávkách 6,5 vs. 4,5 vs. 0,8 % (p < 0,001 pro obě dávky). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky hepatotoxické, nefrotoxické ani bradyarytmické. Výsledky studie PEGASUS-TIMI 54 nyní přinášejí jasný průkaz prospěchu z dlouhodobého podávání tikagreloru u pacientů s předchozím AKS, a to na KV mortalitu. Obě dávky tikagreloru (2 × 60 mg i 2 × 90 mg) byly stejně účinné na primární účinnostní cíl, avšak menší počet ukončení a lepší tolerance byla pozorována po nižší dávce. Obě dávky byly testovány přidáním k malé dávce ASA, což je plně v souladu s doporučeními pro stabilní ICHS [8,11,20,21]. Sahlen et al provedli ve Švédsku v letech 2010–2013 registr na 45 073 nemocných po AKS léčených tikagrelorem (n = 11 954) nebo klopidogrelem (n = 33 119) známý jako SWEDEHEART. Primárním cílem byl výskyt úmrtí, hospitalizace pro IM nebo CMP a sekundární cíle byly jednotlivé položky a navíc krvácení. Riziko primárního cíle dosahovalo po 24 měsících na tikagreloru vs. klopidogrel 11,7 vs. 22,3 %, riziko IM 6,1 vs. 10,8 %. Riziko krvácení bylo naopak po tikagreloru lehce vyšší, ne však krvácení závažné. Kumulativní krvácení vyžadující hospitalizaci bylo stejné, asi 5,5 % [22].

Závěr Tikagrelor je účinný orální, reverzibilní, přímý inhibitor receptoru pro ADP typu P2Y12 s rychlým nástupem účinku a výraznou antiagregační aktivitou. Klinické studie s tikagrelorem prokázaly jeho účinky na snížení ischemických příhod v sekundární prevenci

u osob po IM. Poslední data ukazují na jeho bezpečnost a účinnost i u nemocných se sníženými renálními funkcemi a na jeho bezpečnost v dlouhodobém podávání. Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. Bultas J. Ticagrelor. Remedia 2011; 21(2): 116– 125. 2. Špinar J, Vítovec J. Ticagrelor a studie PLATO. Kardiol Rev 2012; 13(4): 254– 257. 3. Špinar J. Význam studie Pegasus a nová indikace ticagreloru. Farmakoterapie 2016; 4: 10– 13. 4. Penka M. Máme dnes lepší antitrombotika? Kardiol Rev 2012; 14(2): 62. 5. Penka M. Antikoagulační a antiagregační léčba – základní principy. Kardiol Rev 2012; 14(2): 63– 67. 6. Scirica BM, Cannon CP, Emanuelsson H et al. The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial: results of the continuous electrocardiographic assessment substudy. J Am Coll Cardiol 2011; 57(19): 1908– 1916. doi: 10.1016/ j.jacc.2010.11.056. 7. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045– 1057. doi: 10.1056/ NEJMoa0904327. 8. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG et al. 2014 AHA/ ACC guideline for the management of patients with non-st-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 130(25): 2354– 2394. doi: 10.1161/ CIR.0000000000000133. 9. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2011; 32(23): 2999– 3054. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehr236. 10. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013; 127(4): e362– e425. doi: 10.1161/ CIR.0b013e3182742cf6. 11. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. Task Force Members. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34(38): 2949– 3003. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht296. 12. Steg PG, James SK, Atar D et al. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart

J 2012; 33(20): 2569– 2619. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehs215. 13. James S, Budaj A, Aylward P et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function. results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2010; 122(11): 1056– 1067. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.933796. 14. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al. The PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372(19): 1791– 1800. doi: 10.1056/ NEJMoa1500 857. 15. Bonaca MP, Bhatt DL, Oude Ophuis T et al. Long-term tolerability of ticagrelor for secondary prevention of major adverse cardiovascular events: a secondary analysis of the PEGASUS-TIMI 54 trial. JAMA Cardiol 2016; 1(4): 425– 432. doi: 10.1001/ jamacardio.2016.1017. 16. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Studie PEGASUS – duální antiagregace (ASA + ticagrelor) dlouhodobě po infarktu myokardu. Kardiol Rev Int Med 2015; 17(1): 41– 45. 17. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Ticagrelor a duální antiagregace po infarktu myokardu – studie PEGASUS. Farmakoterapie 2015; 1: 74– 80. 18. Bonaca MP, Bhatt DL, Braunwald E et al. Design and rationale for the prevention of cardiovascular events in patients with prior heart attack using ticagrelor compared to placebo on a background of aspirin-thrombolysis in myocardial infarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial. Am Heart J 2014; 167(4): 437– 444.e5. doi: 10.1016/ j.ahj.2013.12.020. 19. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL et al. Standardized bleeding deﬁnitions for cardiovascular clinical trial. a consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation 2011; 123(23): 2736– 2747. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.009 449. 20. Fihn SD, Gardin JM, Abrams J et al. 2012 ACCF / AHA/ ACP/ AATS/ PCNA/ SCAI/ STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2012; 126(25): e354– e471. doi: 10.1161/ CIR.0b013e318277d6a0. 21. Lábrová R. Edoxaban – farmakologický proﬁl. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 45–50. 22. Sahlen A, Verenhorst C, Lagerqvist B et al. Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction: experiences from SWEDEHEART registry. Eur Heart J 2016; 37(44): 3335– 3342. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw284. Doručeno do redakce: 10. 3. 2017 Přijato po recenzi: 17. 3. 2017

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

A: NK Á VI EN 3 NO ÝŠ DA 17 Z V R A 20 ÚH . 2. 1 OD 1 tableta 2× denně zornění a opatření pro použití: Brilique se má podávat opatrně u pacientů se sklonem ke krvácení (např. v důsledku nedávného traumatu, nedávného chirurgického výkonu, poruchou koagulace, akutního nebo recentního gastrointestinálního krvácení) a u pacientů, kteří souběžně užívají přípravky, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např. nesteroidní antirevmatika antiﬂogistika (NSAID), perorální antikoagulancia a/nebo ﬁbrinolytika v průběhu 24 hodin od podání přípravku Brilique). Tikagrelor se musí používat opatrně u pacientů s anamnézou bronchiálního astmatu a/nebo CHOPN. Pacienti mají být poučeni, že mají informovat lékaře a zubního lékaře, že užívají Brilique, před jakoukoli plánovanou operací a předtím, než začnou užívat jakýkoli nový léčivý přípravek. Pokud je u pacienta plánována operace a není žádoucí protidestičkový účinek, je třeba Brilique vysadit 7 dnů před operací. Předčasné přerušení jakékoli protidestičkové léčby, včetně přípravku Brilique, může vést ke zvýšení rizika kardiovaskulární (CV) smrti nebo IM v důsledku základního onemocnění. Proto se má předčasné přerušení léčby vyloučit. Dále viz SPC. Interakce: Tikagrelor je převážně substrátem pro CYP3A4 a mírným inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor je též substrátem pro P-gp a slabým inhibitorem P-gp a může zvyšovat expozici k substrátům pro P-gp. Je třeba opatrnosti při souběžném podávání P-gp se středně silnými inhibitory CYP3A4 (verapamil, chinidin). Nebyl zjištěn vliv na sérové hladiny cyklosporinu. Souběžné podávání tikagreloru a heparinu, enoxaparinu a kyseliny acetylsalicylové nebo desmopresinu nemá vliv na farmakokinetiku tikagreloru ani na parciální aktivovaný tromboplastinový čas (aPTT), aktivovaný koagulační čas (ACT) nebo výsledky stanovení faktoru Xa. Tikagrelor je mírný inhibitor CYP3A4. Souběžné podávání Brilique a substrátů pro CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cisaprid nebo námelové alkaloidy) se nedoporučuje. Při podávání přípravku Brilique současně s léčivými přípravky, které vyvolávají bradykardii, se doporučuje opatrnost. Brilique byl ve studii PLATO podáván souběžně s ASA, inhibitory protonové pumpy, statiny, betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptoru pro angiotenzin bez klinicky významných nežádoucích interakcí s těmito léčivými přípravky. Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu nebo lovastatinu v dávkách vyšších než 40 mg. Dále viz SPC. Fertilita, těhoten-

ství a kojení: Ženy v plodném věku musí v průběhu léčby Brilique užívat vhodnou antikoncepci, aby se předešlo otěhotnění. Brilique se nedoporučuje v průběhu těhotenství. Tikagrelor a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Nežádoucí účinky: Mezi nejčastěji hlášené patří krvácení, hyperurikémie a dušnost. Předávkování: Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Není známo antidotum účinků tikagreloru. Léčba předávkování má zahrnovat standardní postupy místní lékařské praxe. Uchovávání: Nevyžaduje zvláštní podmínky. Velikost balení: 56 tablet v jednom balení. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca AB, SE 151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační číslo: EU/1/10/655/004. Datum první registrace: 3. 12. 2010. Datum revize textu: 15. 9. 2016. Léčivý přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, pečlivě prostudujte Souhrn údajů o přípravku (SPC). Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské p agentury g y pro p léčivé přípravky p p y http://www.ema.eup ropa.eu/ nebo na adrese zástupce držitele rozhodnutí o registraci v ČR: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2 158 00 Praha 5 Jinonice, tel.: +420 222 807 111, www.astrazeneca.cz © AstraZeneca 2016 Registrovaná ochranná známka BRILIQUE je majetkem AstraZeneca plc. Referenční číslo dokumentu: 15092016API POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. Reference: 1. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045–1057. 2. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372: 1791–800. 3. www.sukl.cz

PBRI0734CZ012017

Zkrácená informace o přípravku BRILIQUE® Název přípravku: Brilique. Složení a léková forma: Jedna potahovaná tableta obsahuje ticagrelorum 90 mg. Indikace: Přípravek Brilique podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) nebo infarktem myokardu (IM) v anamnéze a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod. Dávkování a způsob podání: Pacienti užívající přípravek Brilique mají užívat nízkou udržovací dávku ASA 75–150 mg denně. ACS: Léčba přípravkem Brilique se zahajuje podáním jedné iniciální dávky 180 mg (dvě tablety po 90 mg) a dále se pokračuje dávkou 90 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Brilique 90 mg dvakrát denně se doporučuje u pacientů s ACS po dobu 12 měsíců, pokud není přerušení léčby klinicky indikováno. IM: U pacientů s anamnézou IM a vysokým rizikem aterotrombotických příhod se doporučuje podávat přípravek Brilique 60 mg dvakrát denně po dobu nejméně jednoho roku. Léčbu lze zahájit bez přerušení jako pokračování po úvodní jednoroční léčbě přípravkem Brilique 90 mg nebo jiné léčby inhibitory receptoru pro adenosin difosfát (ADP) u pacientů s ACS a vysokým rizikem aterotrombotických příhod. Léčbu lze též zahájit až dva roky od ataky IM nebo v průběhu jednoho roku od ukončení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru. Přípravek Brilique lze podat s jídlem i bez jídla. Tablety lze také rozdrtit na jemný prášek a smísit s polovinou sklenice vody a ihned vypít. Směs lze podat též přes nazogastrickou sondu. Zvláštní populace: U starších pacientů není nutná úprava dávky. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U dialyzovaných pacientů se podávání Brilique nedoporučuje. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je tikagrelor kontraindikován. Nejsou dostupné údaje u dětí do 18 let. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Patologické aktivní krvácení. Anamnéza intrakraniálního krvácení. Těžká porucha funkce jater. Souběžné podávání tikagreloru se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, klarithromycinem, nefazodonem, ritonavirem a atazanavirem) je kontraindikováno, neboť souběžné podávání může vést k podstatnému zvýšení expozice tikagreloru. Zvláštní upo-

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním J. Špinar1, J. Vítovec2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Fixní kombinace dvou léků zlepšuje adherenci/compliance pacientů k léčbě, a vede tak i ke zlepšení kontroly základního onemocnění. V léčbě hypertenze je doporučena jakákoli kombinace pěti základních tříd, kdy základem by měly být blokátory RAAS, především ACE inhibitory. Tyto se nejčastěji kombinují s dihydropyridiny, především u nemocných s metabolickým syndromem a/nebo s diuretiky, optimálně taktéž metabolicky neutrálními jako indapamid. V případě ischemické choroby srdeční, případně srdečního selhání, je doporučena kombinace s betablokátory. Cosyrel je první ﬁxní kombinací betablokátoru (bisoprolol fumarát) a ACE inhibitoru (perindopril arginin) dostupnou na českém trhu. Preparát je indikován u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, hypertenzí a u stabilního srdečního selhání (v dávce 5 mg bisoprolol/5 mg perindopril, 10 mg bisoprolol/5 mg perindopril). V podskupině pacientů ze studie EUROPA vedla kombinace perindoprilu a betablokátoru oproti kombinaci placeba a betablokátoru k 24% snížení primárního cíle (kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu a resuscitovaná srdeční zástava), 28% snížení fatálního a nefatálního infarktu myokardu, 45% snížení hospitalizací z důvodu srdečního selhání a k 13% snížení celkové mortality. Klíčová slova hypertenze – srdeční selhání – perindopril – bisoprolol

COSYREL – a drug for patients with coronary artery disease and heart failure Abstract Fixed combinations increase the adherence/compliance of patients to treatment and so increase the disease control. 5 basic drug groups are recommended for the treatment of hypertension and the main role plays the RAAS blockade, especially ACE inhibitors. These are combined with calcium channel blockade dihydropyridines or metabolically neutral indapamid especially in patients with metabolic syndrome. The combination with betablockers is recommended in patients with ischemic heart disease. Cosyrel is the ﬁrst ﬁxed combination of betablockers (bisoprolol fumarate) and ACE inhibitor (perindopril arginin) available on Czech market. The drug is indicated in patients with ischemic heart disease, hypertension and/or heart failure (doses 5 mg bisoprolol/5 mg perindopril, 10 mg bisoprolol/5 mg perindopril). The combination of perindopril + betablockers decreases the primary endpoint (cardiovascular mortality, nonfatal MI a resuscitation) by 24%, fatal and nonfatal MI by 28%, hospitalisation for heart failure by 45% and all-cause mortality by 13% in the EUROPA trial. Keywords hypertension – heart failure – perindopril – bisoprolol

Blokátory renin-angiotenzinového systému (RAAS), především inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), jsou základem léčby mnoha kardiovaskulárních (KV) onemocnění především hypertenze, ischemické choroby srdeční (ICHS) a srdečního selhání (SS). Betablokátory (BB) patří mezi pět základních skupin antihypertenziv a jsou doporučovány všem nemocným v sekundární prevenci po koronární příhodě a všem nemocným s dysfunkcí levé komory, resp. SS. Hlavní farmakologický účinek perindoprilu jako ACEI je snížení systémové cévní rezistence bez poklesu tepové frekvence nebo jen s velmi mírným poklesem tepové frek-

vence [1–3]. ACEI patří k pěti základním lékovým skupinám, které byly Evropskou kardiologickou společností a Evropskou hypertenzní společností označeny jako léky první volby u hypertenze [4–7]. ACEI mají antihypertenzní účinek srovnatelný s jinými antihypertenzivy, korelace antihypertenzního účinku s plazmatickou hladinou reninu není přímá, ale volná. Doposud provedené studie ukázaly srovnatelný vliv na snížení úmrtnosti ACEI a ostatních antihypertenziv (diuretik, BB, blokátorů kalciového kanálu) a jejich výhody v kombinační léčbě [8,9]. Většina léčebných účinků BB je dána blokádou beta 1 receptorů („kardioselektivita“),

naopak větší počet specifických vedlejších účinků je dán blokádou beta 2 receptorů. Beta 1 receptory se vyskytují postsynapticky především v srdci, dále v gastrointestinálním traktu, v ledvinách a v tukových buňkách. Beta 2 receptory jsou umístěny postsynapticky především v bronchiálním traktu, cévách, děloze, pankreatu, játrech a také ve žlázách s vnitřní sekrecí. BB se také dělí na lipofilní (betaxolol, carvedilol, metoprolol, propranolol) a hydrofilní (acetabutol, atenolol, sotalol). Ostatní BB mají víceméně stejnou eliminační cestu jak játry, tak ledvinami, což platí pro bisoprolol, celiprolol, nebivolol.

www.kardiologickarevue.cz

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním

Tab. 1. Fixní kombinace bisoprololu. Bisoprolol + diuretika Kombinace

Firemní název

Obsah

Držitel registrace

bisoprolol + + hydrochlorothiazid

COMBISO 2,5 mg/6,25 mg

bisoprolol 2,5 mg + HCHT 6,25 mg

Pro.Med.Cs

COMBISO 5 mg/6,25 mg

bisoprolol 5 mg + HCHT 6,25 mg

Pro.Med.Cs

COMBISO 10 mg/6,25 mg

bisoprolol 10 mg + HCHT 6,25 mg

Pro.Med.Cs

LODOZ 2,5 mg

bisoprolol 2,5 mg + HCHT 6,25 mg

Merck

LODOZ 5 mg

bisoprolol 5 mg + HCHT 6,25 mg

Merck

LODOZ 10 mg

bisoprolol 10 mg + HCHT 6,25 mg

Merck

BIGITAL 5 mg/5 mg

bisoprolol 5 mg + amlodipin 5 mg

Egis

BIGITAL 5 mg/10 mg

bisoprolol 5 mg + amlodipin 10 mg

Egis

BIGITAL 10 mg/5 mg

bisoprolol 10 mg + amlodipin 5 mg

Egis

BIGITAL 10 mg/10 mg

bisoprolol 10 mg + amlodipine 10 mg

Egis

CONCOR COMBI 5 mg/5 mg

bisoprolol 5 mg + amlodipin 5 mg

Merck

CONCOR COMBI 5 mg/10 mg

bisoprolo 5 mg + amlodipin 10 mg

Merck

CONCOR COMBI 10 mg/5 mg

bisoprolol 10 mg + amlodipin 5 mg

Merck

bisoprolol 10 mg + acetylsalicylová kys. 75 mg

PWP

COSYREL 5 mg/5 mg

bisoprolol 5 mg + perindopril 5 mg

Servier

COSYREL 5 mg/10 mg

bisoprolol 5 mg + perindopril 10 mg

Servier

COSYREL 10 mg/5 mg

bisoprolol 10 mg + perindopril 5 mg

Servier

COSYREL 10 mg/10 mg

bisoprolol 10 mg + perindopril 10 mg

Servier

Bisoprolol + blokátory kalciových kanálů bisoprolol + amlodipin

bisoprolol + amlodipin

Bisoprolol + antiagregancia bisoprolol + acetylsalicylová kyselina

BETAPRES 10 mg/75 mg

Bisoprolol + inhibitory ACE bisoprolol + perindopril

BB mají řadu výhod v léčbě hypertenze s komplikacemi či komorbiditami [6], ale v posledních letech jsou zpochybňovány jako léky první volby u hypertenze [10]. Pokles krevního tlaku (TK) vyvolaný BB je prakticky stejný vleže i vstoje a také při tělesné námaze je TK nižší než před léčbou. BB nevedou k ortostatické hypotenzi. Navíc vedou také ke snížení zátěže srdce při stresu a jsou schopny bránit emočně indukovanému zvýšení tepové frekvence i TK [11,12]. Antianginozní účinek BB je především v potlačení sympatoadrenergní aktivity, čímž dojde ke snížení tepové frekvence i srdeční stažlivosti. K jejich účinku přispívá i současné snížení TK. Při antianginózní terapii BB je využíván i jejich antiarytmický efekt. Mezi tepovou frekvencí a antianginozním efektem je úzká korelace, nejlépe hodnotitelná vzestupem tepové frekvence při zátěži [13,14].

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 62– 67

BB v sekundární prevenci po infarktu myokardu (IM) jsou zkoumány již několik desítek let. Norská studie s timololem prokázala snížení celkové úmrtnosti o 39 %, počet reinfarktů byl nižší o 28 %, ve studii BHAT (Beta Blocker Heart Attack Trial), která sledovala téměř 4 000 nemocných, byla celková úmrtnost snížena o 26 %. Při podrobnějším rozboru preventivních studií po IM zjistíme, že největší užitek budou mít z léčby BB nemocní starší 60 let trpící komorovými extrasystolami a arytmiemi. Není zatím známo, jakou účinnost mají BB u nemocných po perkutánní koronární intervenci (PCI) s normální funkcí levé komory a v této indikaci jsou opakovaně zpochybňovány [12]. Počáteční rozpaky při užití BB u pacientů se sníženou funkcí levé komory byly vyvolány negativně inotropním účinkem u akutního podání. Je proto třeba rozlišit

účinky BB po akutním podání a u chronické léčby [14]. U akutního podání BB dochází ke snížení tepové frekvence, TK, srdečního indexu, ejekční frakce a u klasických blokátorů bez vazodilatačního efektu rovněž ke zvýšení systémové cévní rezistence. Naopak u chronického podávání se projevuje dlouhodobý příznivý biologický efekt BB, který má ve svém závěru pozitivní účinky. Snížená tepová frekvence zlepšuje plnění levé komory v diastole, dochází ke snížení plnicích tlaků levé komory, zvýšení tepového výdeje a ejekční frakce a rovněž ke snížení objemů levé komory a k příznivému ovlivnění remodelace [14]. Mnoholeté zkušenosti s perindoprilem jej zařadily mezi antihypertenziva prvé volby. Studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [6,10] hodnotila vliv léčby

bisoprolol 5 mg (2,5 mg)

tablety s půlicí rýhou

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním

perindopril 5 mg (2,5 mg) perindopril 10 mg (5 mg)

randomizováno 12 218

perindopril 6 110

placebo 6 108 y

BB 3 789

perindopril 5 mg bisoprolol 10 mg

placebo 2 321

placebo 2 363

analýza perindopril/BB vs. placebo/BB 62 % pacientů užívalo BB

perindopril 10 mg

BB – betablokátory

Obr. 1. COSYREL – dávky jednotlivých preparátů.

Obr. 2. Rozdělení nemocných ve studii EUROPA.

Kombinace s prokázanou kardioprotektivitou u pacientů s ICHS ± hypertenzí

snížení RR

primární endpoint KV úmrtí, nefatální IM, srdeční zástava

fatální nebo nefatální IM

BB 3 745

0,5 perindopril/BB lepší

24 %

p = 0,002

28 %

p = 0,001

1,0

1,5 placebo/BB lepší

ICHS – ischemická choroba srdeční, KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, BB – betablokátor, RR – relativní riziko

Obr. 3. Hlavní cíle ve studii EUROPA podle užívání betablokátorů. amlodipinu +/– perindoprilu v porovnání s léčbou atenololem +/– bendroflumethiazidem na snížení KV příhod. Studie zahrnula více než 19 000 pacientů s hypertenzí a dalšími nejméně třemi KV rizikovými faktory, avšak bez zjevné ICHS. Kombinace amlodipin/perindopril byla přítomna u 85,7 % pacientů této větve, kombinace atenolol/bendroflumethiazid dokonce u 91,4 %. Z výsledků vyplývá, že léčba amlodipin/perindopril významně snížila celkovou (14 %) a KV (24 %) mortalitu, fatální a nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP) (23 %) a vznik nového diabetes mellitus (32 %) v porovnání s léčbou atenolol/bendroflumethiazid.

Velkých studií zabývajících se podáváním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu po IM bylo dokončeno již mnoho a zahrnují v současné době informace o více než 100 000 sledovaných v dvojitě slepých studiích v Evropě, Americe, Austrálii i Číně a jejich výsledky významně pomohly širokému používání ACEI u nemocných s akutním IM. Indikace k podání ACEI u akutního IM dnes jsou: y Pokud pacient s akutním IM nemá kontraindikace podávání ACEI (hypotenze, šokový stav, hemodynamická nestabilita, známá přecitlivělost na ACEI atd.), je podání ACEI

bezpečné již od prvního dne a klinický efekt je nejvýraznější právě v prvních dnech po IM. Klinický efekt je několikanásobně větší u nemocných s nízkou ejekční frakcí a/nebo klinickými známkami SS. Dlouhodobě budeme v léčbě pokračovat u všech nemocných, kteří nemají kontraindikace a léčbu tolerují. Efekt ACEI u pacientů s akutním IM je pravděpodobně skupinový a částečně rozdílné výsledky provedených studií nebyly způsobeny výběrem preparátu, ale výběrem nemocných. Léčbu po akutním IM zahajujeme malou dávkou (např. 2,0–2,5 mg perindoprilu), kterou postupně titrujeme do dávek pacientem nejlépe tolerovaných (např. 4–10 mg perindoprilu).

Preventivním užitím ACEI po IM se zabývala již preventivní větev studie SOLVD a následně studie HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study) [12]. Na studii HOPE navazuje studie EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), která sledovala snížení výskytu KV příhod podáváním perindoprilu pacientům se stabilizovanou ICHS [13,14]. Studie EUROPA prokázala jasný prospěch z léčby perindoprilem u všech nemocných s ICHS a bez známek SS, kdy významně byly sníženy ty nejdůležitější cíle, jako je KV mortalita, IM či SS. Dokončením studie EUROPA máme důkaz stupně A – tedy prokázáno dvěma velkými klinickými studiemi – pro prospěch z léčby ACEI v sekundární prevenci. Výsledky podstudie studie EUROPA nazvané PERFECT (PERindopril Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial), která hodnotila účinky perindoprilu a placeba na dysfunkci endotelu brachiální arterie po dobu 36 měsíců, ukázaly signiﬁkantní zlepšení reakce endotelu na vazodilatací indikovanou ischemii (FMD, CPT) ve skupině s perindoprilem jako dokladu zlepšení endoteliální funkce. Podstudie studie EUROPA nazvaná PERTINENT (PERindopril Thrombosis, InﬂammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) hodnotila účinek perindoprilu na ukazatele trombózy, zánětlivého procesu, endoteliální dysfunkce a neurohumorální aktivace a prokázala vysokou prospěšnost. Léčba perindoprilem příznivě ovlivnila biologické ukazatele zánětu a trombózy v koronárních tepnách a upravila endoteliální dysfunkci mechanizmem závislým zejména na hladině bradykininu. Perindopril

www.kardiologickarevue.cz

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním

Četnost událostí perindopril/BB placebo/BB n = 3 789 n = 3 745

snížení RR

poměr rizik HR (95% CI); p

primární endpoint*

214 (5,7 %)

295 (7,9 %)

24 %

0,76 (0,64–0,91); p = 0,002

celková mortalita

94 (2,5 %)

114 (3,0 %)

13 %

0,87 (0,66–1,14); p = 0,32

KV mortalita

71 (1,9 %)

83 (2,2 %)

10 %

0,90 (0,66–1,24); p = 0,53

hospitalizace z důvodu SS

22 (0,6 %)

42 (1,1 %)

45 %

0,55 (0,33–0,93); p = 0,025

fatální nebo nefatální IM

158 (4,2 %)

230 (6,1 %)

28 %

0,72 (0,59–0,88); p = 0,001

1,0

0,5

1,5

upřednostňuje perindopril/BB

upřednostňuje placebo/BB

BB – betablokátor, KV – kardiovaskulární, SS – srdeční selhání, IM – infarkt myokardu, RR – relativní riziko

Obr. 4. Vedlejší cíle ve studii EUROPA podle užívání betablokátorů.

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 62– 67

Registr FAR NHL u pacientů se srdečním selháním (n = 1 100) 450 400 350 300 250 200 150 100 50

il sp ira pr

ril en ala p

lis in o

ril

qu in ap

ap r

il cil az

il fo sin o

ol ap r

tra nd

rin

ra m ip r

Graf 1. Nejčastěji užívané ACE inhibitory u srdečního selhání.

Registr FAR NHL u pacientů se srdečním selháním (n = 1 100) 450 400 350 300 250 200 150 100 50

ut ol ac eb

xa l so ta he

l at en o

ol be

xo l

ol ne bi

vo l

ol pr ol bi so

et op

ro l

ca rv ed ilo

obnovil rovnováhu mezi angiotenzinem II a bradykininem, prostřednictvím zvýšené aktivity ecNOS ovlivnil hladinu NO v krvi a obnovil příznivější rovnováhu systému RAAS. Nižší hladiny TNF-α současně svědčí pro zmírnění zánětlivé reakce v endotelu. Signifikantní je rovněž pokles plazmatické hladiny prokoagulačního von Willebrandova faktoru, který je prediktorem lepší KV prognózy. Také hladina bradykininu pozitivně korelovala se zvýšením hladiny ecNOS a nižším podílem apoptózy endoteliálních buněk. Pacienti s vysokým TK mají často i další onemocnění typu dyslipidemie, diabetes mellitus apod., a nezřídka tak užívají velké množství léků současně. V posledních letech byla vyvinuta řada fixních kombinací antihypertenziv, které prokazatelně zlepšují adherenci/compliance, a mohou tak zlepšovat kontrolu hypertenze. V ČR byla asi před 8 lety uvedena na trh fixní kombinace ACEI perindoprilu a blokátoru kalciových kanálů amlodipinu, po které v roce 2014 následovala první trojkombinace perindopril, amlodipin a indapamid. V roce 2016 přichází poprvé fixní trojkombinace na léčbu hypertenze i dyslipidemie, a to osvědčená dvojkombinace perindopril + amlodipin v kombinaci s atorvastatinem, tedy kombinace ověřená velkými klinickými studiemi (ASCOT, EUROPA) i dlouhodobou klinickou praxí. Fixních kombinací perindoprilu je na českém trhu několik, především s amlodipinem a indapamidem, a již zmíněné dvě trojkombinace – Triplixam a Lipertance. V oblasti BB je prozatím fixních kombinací méně, především jsou to kombinace s diuretiky, s blokátory kalciových kanálů a s kyselinou

Graf 2. Nejčastěji užívané betablokátory u srdečního selhání.

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním

acetylsalicylovou. Fixní kombinace bisoprololu ukazuje tab. 1. [11,15,16]. Od ledna 2017 je na český trh uváděna nová fixní kombinace bisoprololu a perindoprilu pod názvem COSYREL, prozatím v silách 10 mg/10 mg, 10 mg/5 mg a 5 mg/10 mg a 5 mg/5 mg, kdy prvá hodnota je dávka bisoprololu, druhá perindoprilu (obr. 1). Do budoucna se očekávají i další možné kombinace. Post hoc analýza studie EUROPA u pacientů se stabilní ICHS zkoumala, zda přidání perindoprilu k BB přináší další benefity ve srovnání se standardní léčbou zahrnující BB. Design studie ukazuje obr. 2. Randomizovaní pacienti, kteří byli do post-hoc analýzy zařazeni, užívali BB při vstupu do studie (62 %; n = 7 534, z toho 3 789 na perindoprilu a 3 745 na placebu). U těchto pacientů byl sledován (analyzován) vliv na KV parametry při přidání perindoprilu nebo placeba. Sledované parametry byly stejné jako ve studii EUROPA. Přibližně pouze 32 % pacientů mělo hypertenzi (TK ≥ 160/95 mm Hg nebo užívalo antihypertenzní léčbu). Výsledkem analýzy byl závěr, že léčba perindoprilem/BB vs placebo/BB vede k (obr. 3 a 4): y p 24 % primárního cíle (KV mortalita, nefatální IM a resuscitovaná srdeční zástava) (p = 0,002), y p 28 % fatálních a nefatálních IM (p = 0,001), y p 45 % hospitalizací z důvodu SS (p = 0,025), y p 13 % celkové mortality (p = 0,32), y p 10 % KV mortality (p = 0,53). Závažné nežádoucí účinky léčiv byly v obou skupinách vzácné, KV úmrtí a hospitalizace byly méně časté ve skupině perindopril/BB. Přidání perindoprilu k BB u pacientů se stabilní ICHS je bezpečné a vedlo k signifikantní redukci rizika KV příhod i úmrtí ve srovnání se standardní léčbou ICHS zahrnující pouze BB. Tyto výsledky podporují využití fixní kombinace COSYREL u pacientů s ICHS (± hypertenzí), kteří užívají BB, kde přidaný perindopril zajišťuje další významnou kardioprotekci. V roce 2016 byla publikována nová evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu SS a jejich český překlad vyšel v časopise Cor et vasa a v časopise Kardiologická revue – Interní medicína na konci roku 2016 [14,17,18]. Tato doporučení jasně říkají, že cílem léčby SS je snížení mortality i snížení morbidity, ale také zlepšení kvality života a snížení hospitalizací. Základem léčby jsou ACEI, ke kterým přidáváme blokátory mineralokortikoidních receptorů. V případě intolerance ACE jsou in-

dikovány AII antagonisté. K blokátorům RAAS přidáváme BB opět v maximálně tolerované dávce. K odstranění symptomů – otoků či dušnosti – jsou doporučena diuretika. Je prokázáno, že ACEI snižují mortalitu a morbiditu pacientů se SS se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) a jejich užívání se doporučuje – pokud nejsou kontraindikovány nebo netolerovány – u všech symptomatických pacientů. Tyto důkazy byly nejdříve popsány ve studii CONSENSUS u nemocných s těžkým symptomatickým SS, později i u nemocných s lehčím SS, např. ve studiích SAVE a SOLVD. ACEI je nutno postupně titrovat až na maximální snášenou dávku, kdy ve studii ATLAS bylo prokázáno, že vysoká dávka ACEI snižuje mortalitu a hospitalizace více než malá dávka. Existují důkazy, že v klinické praxi užívá většina pacientů suboptimální dávky ACEI. ACEI jsou rovněž doporučovány u pacientů s asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory. Nejčastěji užívané ACEI podle studie FAR NHL ukazuje graf 1, z čehož je patrné, že perindopril je druhý nejčastěji předepisovaný ACEI u SS v ČR. BB snižují mortalitu a morbiditu většiny symptomatických pacientů s HFrEF i přes užívání ACEI, jejich použití u nemocných s městnáním nebo u dekompenzovaných pacientů však dosud nebylo ověřováno. Existuje shoda, že BB a ACEI se navzájem doplňují a že je lze začít podávat okamžitě po stanovení diagnózy HFrEF. Toto bylo prokázáno např. ve studiích MERIT, COPERNICUS či CONSENSUS. Zatím nejsou k dispozici žádné důkazy podporující zahájení léčby BB před zahájením podávání ACEI. BB je nutno začít podávat klinicky stabilizovaným pacientům v nízkých dávkách a dávku pozvolna titrovat až do maximální snášené dávky. U pacientů přijatých do nemocnice pro akutní SS je nutno BB začít podávat s opatrností ihned poté, co bylo dosaženo stabilizace pacienta. Nejčastěji užívané BB podle studie FAR NHL ukazuje graf 2, z čehož je patrné, že bisoprolol je třetí nejčastěji používaný BB v ČR [19]. Na základě dat z registru FAR NHL je zřejmé, že v ČR je již v současnosti léčeno velké množství nemocných se SS a/nebo v sekundární prevenci po IM volnou kombinací bisoprolol + perindopril. Ve všech indikacích je perindopril nejčastějším ACEI a bisoprolol druhým nejčastějším BB. Podle rozsáhlých registrů bohužel až 64 % pacientů po 2 letech od prodělaného IM nedodržuje doporu-

čenou terapii [20]. Špatná adherence vede u těchto nemocných ke zvýšení celkové mortality o 74 %, ale zvyšuje také potřebu opakovných revaskularizací [21]. Adherence pacientů se SS je ještě nižší [20]. S přípravkem COSYREL přichází vstřícný krok k našim nemocným, kteří musejí často užívat velké množství léků. Dva léky v jedné tabletce povedou ke zlepšení pohodlí a především compliance nemocného. Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

Literatura 1. Bussien JP, d’Amore TF, Perret L et al. Single and repeated dosing of the converting enzyme inhibitor perindopril to normal subjects. Clin Pharmacol Ther 1986; 39(5): 554– 558. 2. Hui Y, Dai Z, Chen X et al. Eﬀect of perindopril and metoprolol on left ventricular hypertrophy and performance in essential hypertension. Chin Med J Engl 1995; 108(9): 678– 681. 3. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Finardi G et al. Perindopril versus captopril: eﬃcacy and acceptability in an Italian multicenter trial. Am J Med 1992; 92(2): 79S– 83S. 4. Grandi AM, Bignotti M, Gaudio G et al. Ambulatory blood pressure and left ventricular changes during antihypertensive treatment: perindopril versus isradipine. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26(5): 737– 741. 5. 2013 ESH/ ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31(7): 1281– 1357. doi: 10.1097/ 01.hjh.0000431740.32 696.cc. 6. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58(10): 785– 802. 7. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27(11): 2121– 2158. doi: 10.1097/ HJH.0b013e328333146d. 8. Špinar J, Souček M. Přehodnocení doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze. Vnitř Lék 2010; 56(2): 157– 161. 9. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Medicine 2009; 122(3): 290– 300. doi: 10.1016/ j.amjmed.2008.09.038. 10. Kaplan NM. Beta-blockers in hypertension adding insult to injury. J Am Coll Cardiol 2008; 52(18): 1490– 1491. doi: 10.1016/ j.jacc.2008.08.008. 11. Vítovec J, Špinar J. Diuretika a betablokátory v léčbě hypertenze. Int Med Praxi 2012; 14(12): 458– 460. 12. Špinar J, Vítovec J. Betablokátory. Acta Medicinae 2016; 6: 10– 17. 13. The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice

www.kardiologickarevue.cz

COSYREL – lék pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním

(constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016; doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw106. 14. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC): 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016; 37(29): 2315– 2381. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128. 15. Vítovec J, Špinar J. Betapres – nová ﬁxní kombinace pro preventivní kardiologii. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2014; 3(1): 30– 32. 16. Vítovec J, Špinar J. Beta-blockers in the treatment of chronic heart failure. How should results of clini-

cal studies be introduced into clinical practice. Vnitř Lék 2000; 46: 161– 165. 17. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): 597– 636. doi: 10.1016/ j.crvasa.2016.09. 004. 18. Špinar J. Komentář k doporučeným postupům ESC/ ČKS Farmakoterapie srdečního selhání. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 234– 239. 19. Lábr K, Špinar J, Pařenica J et al. Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 68–72. 20. Kolandaivelu K, Leiden BB, O’Gara PT et al. Non-adherence k užívání medikace pro léčbu kardio-

Objednejte si roční předplatné

Kardiologická revue Interní medicína

vaskulárních onemocnění Eur Heart J 2014; 35(46): 3267– 3276. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehu364. 21. Ho PM, Magid DJ, Shetterly SM et al. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery dinase. Am Heart J 2008; 155(4): 772– 779. doi: 10.1016/ j.ahj.2007.12.011. Doručeno do redakce: 6. 2. 2017 Přijato po recenzi: 13. 2. 2017

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

Jako dárek získáte roční předplatné AM Review

ZDARMA K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

SRDEČNÍ SELHÁNÍ Komentovaná doporučení pro diagnostiku a léčbu 2016 MikroRNA v kardiologii Duální inhibice receptoru angiotenzinu a neprilysinu Novinky z AHA 2016

Cena předplatného

600 Kč Objednávejte na predplatne@ambitmedia.cz 4

2016 / ročník 18

Nabídka platí do 27. 6. 2017

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 62– 67

Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL K. Lábr1, J. Špinar2, J. Pařenica2, L. Špinarová1, F. Málek3, M. Špinarová1, O. Ludka2, J. Jarkovský4, K. Benešová4, R. Lábrová2 1

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno 3 Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha 4 Institut biostatistiky a analýz, LF a PřF MU, Brno 2

Souhrn Úvod: Betablokátory (BB) jsou lékem první volby společně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátorů receptorů pro angiotenzin II (ARB) u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF), snižují morbiditu i mortalitu. Metodika: Data byla sbírána v rámci registru FARmakologie a NeuroHumoráLní aktivace (FAR NHL). Zařazeni byli alespoň měsíc stabilní pacienti s chronickým srdečním selháním s ejekční frakcí levé komory (EF LK) < 50 %. Výsledky: Bylo zařazeno 1 100 pacientů se středním věkem 65 let, 80,8 % mužů. Ze všech pacientů dostávalo 20 % nízkou dávku (LD), 57 % střední dávku (MD) a 17 % vysokou dávku (HD), 6,2 % nedostávalo BB. Čím vyšší byl tlak krve (LD 124/77; MD 129/80; HD 132/82 mm Hg; p < 0,001), EF LK (LD 29,5; MD 30,5; HD 32,0 %; p = 0,003), kreatininová clearance (LD 78,7; MD 87,8; HD 91,1 ml/min; p = 0,001) nebo hmotnost pacientů, tím vyšší dávky BB dostávali (LD 83,2; MD 88,7; HD 93,5 kg; p < 0,001). Čím nižší bylo NT-proBNP, tím vyšší dávku BB pacienti dostávali (LD 767; MD 456; HD 314 pg/ml; p < 0,001). Přítomnost ﬁbrilace síní (atrial ﬁbrilation – AF) neměla na přítomnost BB vliv. Pacienti s AF byli častěji léčeni digoxinem nebo kombinací digoxinu a BB než pacienti bez AF (p < 0,001). Závěr: Téměř 94 % pacientů s HFrEF dostává BB. Celkem 17 % pacientů bere cílovou dávku BB. Pokud pacient má BB, je ve více než 99 % případů léčen doporučeným přípravkem. Čím má pacient těžší onemocnění vyjádřené nižším tlakem, kreatininovou clearance, EF LK, hmotností či vyšším NT-proBNP, tím nižší dávku betablokátorů dostává a toleruje. Klíčová slova betablokátory – srdeční selhání – NT-proBNP – krevní tlak – farmakoterapie – ejekční frakce levé komory – kreatininová clearance

Beta-blockers in chronic heart failure as recorded in the FAR NHL registry Abstract Background: Beta-blockers (BB) and angiotensin-converting-enzyme inhibitors (ACE-I) or angiotensin receptor blockers (ARB) are part of the first-line treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), leading to decreased morbidity and mortality. Methods: The data were collected from the Pharmacology and l Neurohumoral Activation Registry (FAR NHL). Patients with left ventricle ejection fraction (LV EF) under 50% who were stable for at least one month were included. Results: A total of 1,100 patients were included, median age was 65 years, 80.8% were male. Of all patients, 20% received low dose (LD), 57% medium dose (MD) and 17% high dose (HD). Of these, 6.2% of patients were not treated with BBs at all. The higher the blood pressure (BP; LD 124/77; MD 129/80; HD 132/82 mm Hg, p < 0.001), LV EF (LD 29.5; MD 30.5; HD 32.0%; p = 0.003), creatinine clearance rate (CrCl; LD 78.7; MD 87.8; HD 91.1 ml/min; p = 0.001) or body weight (LD 83.2; MD 88.7; HD 93.5 kg; p < 0.001) was, the higher the dose of BB they received. The lower the NT-proBNP level was, the higher the dose of BB they received (LD 767; MD 456; HD 314 pg/ml; p < 0.001). There was no difference in prescription of BB depending on the presence of atrial fibrillation (AF). Patients with AF were more often treated with digoxin or a combination of digoxin and BB than patients without AF (p < 0.001). Summary: Nearly 94% of HFrEF patients received BB, but only 17% received the target dose of BB. Ninety-nine % of patients treated with BB received one of the drugs recommended by the ESC Guidelines. The more severe the illness was, as expressed by lower BP, CrCl, LV EF, body weight and higher NT-proBNP, the lower the dose of BB the patients received and tolerated. Keywords adrenergic beta-antagonists – heart failure – pro-brain natriuretic peptide – blood pressure – drug therapy – left ventricle ejection fraction – creatinine clearance

Úvod Srdeční selhání (SS) je syndrom charakterizovaný typickými symptomy (dušnost, otoky dolních končetin, únava) vyvolanými strukturální nebo funkční srdeční abnormalitou vedoucí ke sníženému srdečnímu výdeji nebo ke zvýšeným nitrosrdečním tlakům v klidu nebo při zátěži.

Prevalence SS v dospělé evropské populaci je 1–2 %, u osob nad 70 let se zvyšuje na hodnotu vyšší než 10 %. V posledních desítkách let se zdokonalila terapie, a to vedlo k delšímu přežití a nižším počtům hospitalizací u pacientů se SS se sníženou ejekční frakcí levé komory (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) [1,2].

Betablokátory (BB) jsou lékem první volby společně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) či blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) u pacientů s HFrEF, u symptomatických pacientů snižují morbiditu i mortalitu. Léčba BB má být zahájena u klinicky stabilních pacientů nižší dávkou a po-

www.kardiologickarevue.cz

Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL

Tab. 1. Vstupní charakteristika pacientů (n = 1 100 pacientů). Základní charakteristika muži

889 (80,8 %)

ženy

211 (19,2 %)

věk

(n = 1 100)

65,0 (39,5; 82,0)

otok dolních končetin

(n = 1 100)

219 (19,9 %)

STK (mm Hg)

(n = 1 100)

128,0 (85,0; 200,0)

DTK (mm Hg)

(n = 1 098)

80,0 (47,0; 130,0)

tepová frekvence (min–1)

(n = 1 088)

72,0 (41,0; 140,0)

výška postavy (cm)

(n = 1 085)

175,0 (148,0; 200,0)

váha pacienta (kg)

(n = 1 084)

87,0 (45,0; 160,0)

Body Mass Index

(n = 1 100)

28,4 (17,1; 47,3)

sinusový

687 (62,5 %)

rytmus

ﬁbrilace síní

141 (12,8 %)

stimulovaný

272 (24,7 %)

(n = 1 100)

30,0 (17,0; 45,0)

pohlaví

EF LK (%) Anamnéza ICHS

619 (56,3 %)

infarkt myokardu

474 (43,1 %)

PCI

378 (34,4 %)

CABG

158 (14,4 %)

hypertenze

719 (65,4 %)

dyslipoproteinemie

659 (59,9 %)

diabetes mellitus

typ 1

75 (6,8 %)

typ 2

348 (31,6 %)

CMP

108 (9,8 %)

ICHDKK

122 (11,1 %)

CHOPN

147 (13,4 %) 64 (5,9 %)

kardiostimulátor

628 (57,1 %)

ICD kouření hospitalizace pro SS za poslední rok

nikdy

563 (51,2 %)

kuřák

114 (10,4 %)

stopkuřák

423 (38,5 %) 273 (24,8 %)

CABG – aortokoronární bypass, CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc, CMP – cévní mozková příhoda, EF LK – ejekční frakce levé komory, HCM – hypertroﬁcká kardiomyopatie, ICD – implantabilní kardioverter-deﬁbrilátor, ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin, ICHS – ischemická choroba srdeční, PCI – perkutánní koronární intervence, STK – systolický krevní tlak, DTK – diastolický krevní tlak, SS – srdeční selhání

stupně navyšována do maximální tolerované dávky, ideálně cílové dávky. Dávka BB se má zdvojnásobit nejdříve za 2 týdny. Menší dávka BB je lepší než žádný BB [3]. Cílem je stanovit dodržování postupů, medikace a dávek BB stanovených v guide-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 68– 72

lines a porovnat závislost dávek BB na dalších ukazatelích [4].

Materiál a metodika Data byla sbírána v rámci registru FARmakologie a NeuroHumoráLní aktivace (FAR NHL)

od 1. října 2014 do 30. listopadu 2015 ve třech kardiologických centrech, a to na I. interní kardioangiologické klinice FN u sv. Anny v Brně, na Interní kardiologické klinice FN Brno a na Kardiologickém oddělení Nemocnice Na Homolce, všechna tři centra se specializují i na SS. Zařazováni byli pacienti sledovaní ambulantně i hospitalizovaní na jednotlivých klinikách. Zařazeni byli pacienti s chronickým SS (CHSS) se sníženou ejekční frakcí levé komory (EF LK), která byla < 50 %. U pacientů s CHSS jsme doplnili věk, pohlaví, rok diagnózy SS, komorbidity, základní parametry pacientů a při zařazení jsme odebrali krev a vyhodnotili základní parametry a dále jsme uskladnili krev k zhodnocení dalších působků. Pro popis spojitých dat bylo použito mediánu a 5.–95. percentilu dat, pro popis dat kategoriálních absolutního a relativního počtu pacientů v kategorii. K porovnávání nezávislých parametrů jsme použili Kruskal-Wallisův test a porovnávali jsme parametry ve skupinách pacientů s nízkou, střední a vysokou dávkou BB. Tento test jsme použili u systolického a diastolického krevního tlaku, tepové frekvence, EF LK, NT-proBNP (N-terminální prohormon natriuretického peptidu B) a kreatininové clearance, ale i další charakteristiky, jako je hmotnost pacienta a BNP. K porovnání NYHA stupně, přítomnosti ﬁbrilace síní (atrial ﬁbrilation – AF), diabetes mellitus, cévního onemocnění mozku, ischemické choroby srdeční, chronické obstrukční plicní nemoci a kategorie dávky BB jsme použili Fisherův exaktní test.

Výsledky Bylo zařazeno 1 100 pacientů se středním věkem 65 let, 80,8 % mužů. Etiologie SS byla v 50,5 % ischemická choroba srdeční, v 42,5 % dilatační kardiomyopatie, v 0,5 % hypertroﬁcká kardiomyopatie, 7,4 % pacientů mělo jinou příčinu SS. Medián tlaku byl 120/80 mm Hg, tepové frekvence 72/min. Vstupní charakteristiku souboru ukazuje tab. 1. BB jsou nejčastěji podávaným lékem v terapii SS. V našem souboru je dostávalo 93,8 % pacientů. Druhou nejvíce zastoupenou skupinou byly ACEI s ARB v 88,4 %, dále pak furosemid v 80,6 %, spironolakton či eplerenon v 67,8 %, statiny v 64,1 %, antiagregace v 45,6 %, antikoagulace v 34,7 % a digoxin v 33,1 %. Pod 10 % byly zastoupeny blokátory vápníkových kanálů (9,8 %), hydrochlorothiazid (9,5 %), nitráty (6,7 %), ivabradin (5,2 %) a indapamid (2,8 %).

Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL

6,2

nedostávali

střední dávka (MD)

nízká dávka (LD)

vysoká dávka (HD)

nebivolol 4,3 %

ostatní BB 1%

17 20,4

56,5

Betablokátory

karvedilol

< 12,5

12,5–25

> 25

metoprolol

< 50

50–199

≥ 200

bisoprolol

< 2,5

2,5–9

≥ 10

nebivolol

< 2,5

2,5–9

≥ 10

betaxolol

< 10

10–20

≥ 20

atenolol

< 50

50–99

≥ 100

sotalol

< 160

160–319

≥ 320

acebutolol

< 200

200–799

≥ 800

bisoprolol 21,7 %

karvedilol 39,6 %

metoprolol 33,4 %

Obr. 2. Zastoupení jednotlivých betablokátorů.

Obr. 1. Dávky betablokátorů. Tab. 2. Charakteristika pacientů podle dávky betablokátoru. Nízká dávka (n = 224)

STK (mm Hg) DTK (mm Hg) tepová frekvence (min–1) EF LK (%) NT-proBNP (pg/ml) kreatininová clearance (ml/min) hmotnost pacienta (kg) BNP (pg/ml)

Střední dávka (n = 621)

Vysoká dávka (n = 187)

medián (5.–95. percentil)

průměr (SD)

medián (5.–95. percentil)

průměr (SD)

medián (5.–95. percentil)

průměr (SD)

122

123,7

128

129,2

130

131,8

< 0,001

(99; 155)

–16,7

(101; 160)

–17,5

(105; 161)

–16,9

77,3

79,9

81,9

(60; 93)

–9,9

(62; 100)

–10,3

(66; 100)

–10,3

74,1

73,9

72,6

(55; 97)

–13,4

(56; 95)

–12,5

(57; 92)

–12,6

29,2

30,5

(15; 45)

–9,2

(18; 45)

–8,6

(20; 45)

–7,7

767

1 719,50

456

1 318,20

314

1 006,80

(54; 6 393)

–2 779,90

(23; 4 623)

–2 750,90

(30; 2 958)

–2 686,30

75,1

78,7

84,3

87,8

88,9

91,1

(33,2; 138,6)

–31,8

(35,8; 157,2)

–37,7

(40,5; 153,5)

–38,5

83,2

88,7

93,5

(62; 112)

–16,2

(63; 120)

–16,8

(66; 128)

–19,4

190

361,7

145

310,6

151

195

(25; 1 062)

–486,4

(22; 1 155)

–496,2

(21; 504)

–186,6

< 0,001 0,329 0,003 < 0,001 0,001 < 0,001 0,143

diabetes mellitus

84 (37,5 %)

229 (36,9 %)

84 (44,9 %)

0,135

CMP

23 (10,3 %)

57 (9,2 %)

16 (8,6 %)

0,838

ICHDKK

27 (12,1 %)

61 (9,8 %)

24 (12,8 %)

0,383

CHOPN

28 (12,5 %)

81 (13,0 %)

24 (12,8 %)

0,991

SD – směrodatná odchylka, n – počet, STK – systolický krevní tlak, DTK – diastolický krevní tlak, EF LK – ejekční frakce levé komory, CMP – cévní pozková příhoda, ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin, CHOPN – chronická obstrukční plicí nemoc, NT-proBNP – N-terminální prohormon natriuretického peptidu B

www.kardiologickarevue.cz

Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL

Přítomnost AF neměla na přítomnost BB vliv (p = 0,354). Pacienti s AF byli častěji léčeni digoxinem (bez AF 29,0 %; s AF 61,0 %; p < 0,001) nebo kombinací digoxinu a BB (bez AF 27 %; s AF 58,9 %; p < 0,001) než pacienti bez AF (tab. 4).

Tab. 3. Důvody pro nepodávání betablokátorů. Důvody

Celkem (n = 1 100)

Žádný BB (n = 68; 6,2 %)

hypotenze

17 (1,5 %)

17 (25,0 %)

bradykardie

13 (1,2 %)

13 (19,1 %)

synkopa, AV blok

12 (1,1 %)

12 (17,6 %)

astma, CHOPN

9 (0,8 %)

9 (13,2 %)

intolerance

4 (0,4 %)

4 (5,9 %)

ICHDKK

1 (0,1 %)

1 (1,5 %)

neznámý

12 (1,1 %)

12 (17,6 %)

Diskuze

AV blok – atrioventrikulární blokáda, BB – betablokátor, CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc, ICHDKK – ischemická choroba dolních končetin

Tab. 4. Přítomnost fibrilace síní.

tepová frekvence

Celkem (n = 1 100)

Fibrilace síní – ne (n = 959)

Fibrilace síní – ano (n = 141)

72,0 (55,0; 96,0)

71,0 (55,0; 93,0)

80,0 (60,0; 120,0)

< 0,001

Farmakoterapie betablokátory

1 032 (93,8 %)

902 (94,1 %)

130 (92,2 %)

0,354

digoxin

364 (33,1%)

278 (29,0 %)

86 (61,0 %)

< 0,001

betablokátory + + digoxin

342 (31,1 %)

259 (27,0 %)

83 (58,9 %)

< 0,001

Pacienty jsme rozdělili podle dávky BB do tří skupin. Za nízkou dávku jsme považovali nižší dávku než dvojnásobnou zahajovací dle ESC Guidelines, za vysokou dávku jsme považovali dávku blížící se cílové. Mezi těmito hodnotami jsme stanovili dávku střední. Ze všech pacientů dostávalo 20 % nízkou dávku (LD), 57 % střední dávku (MD) a 17 % vysokou dávku (HD) (obr. 1). Pokud byl BB předepsán, potom to byl v 39,6 % karvedilol, v 33,4 % metoprolol, v 21,7 % bisoprolol a v 4,3 % nebivolol. Tyto čtyři BB byly předepsány v 99,0 % případů (obr. 2). Tab. 2 ukazuje charakteristiku pacientů podle dávky BB. Čím vyšší byl systolický tlak, tím vyšší dávku BB pacienti dostávali (medián LD 124; MD 129; HD 132 mm Hg; p < 0,001) a stejně čím vyšší byl diastolický tlak, tím vyšší dávku BB pacienti dostávali (medián LD 77; MD 80; HD 82 mm Hg; p < 0,001). Dávka BB nebyla na tepové frekvenci závislá (p = 0,329). Čím vyšší byla EF LK, tím vyšší dávku pacienti dostávali (průměr LD 29,2; MD 30,5; HD 32,0 %; p = 0,003). Čím vyšší byla funkce ledvin vyjádřená kreatininovou clearance dle Cockrofta-

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 68– 72

-Gaulta, tím vyšší dávku BB pacienti dostávali (medián LD 78,7; MD 87,8; HD 91,1 ml/min; p = 0,001). Medián NT-proBNP je více než dvojnásobný u pacientů s nízkou dávkou BB než u pacientů s vysokou dávkou BB (LD 767; MD 456; HD 314 pg/ml; p < 0,001). Pacienti s vyšší hmotností tolerovali vyšší dávky BB. Rozdíl mediánu hmotnosti mezi vysokou a nízkou dávkou byl 7 kg (LD 83,2; MD 88,7; HD 93,5 kg; p < 0,001). Hladina BNP (p = 0,143), přítomnost diabetes mellitus (p = 0,135), cévního onemocnění mozku (p = 0,838), ischemické choroby srdeční (p = 0,383) či chronické obstrukční plicní nemoci (p = 0,991) nemají v našem souboru pacientů souvislost s dávkou BB. Celkem 68 pacientů (6,2 %) nedostávalo BB, a to hlavně pro hypotenzi v 25 %, pro bradykardii v 19 %, synkopu a atrioventrikulární blokádu v 18 %, pro respirační onemocnění v 13 %, pro intoleranci v 6 % a pro ischemickou chorobu dolních končetin ve 2 %. U 18 % případů byl důvod nepodávání BB neznámý (tab. 3). Ve skupině s vysokou dávkou BB byl vyšší výskyt AF než ve skupině s nízkou dávkou BB (LD 8,0; MD 12,4; HD 18,7 %; p = 0,006).

V tomto článku je shrnuta základní charakteristika souboru pacientů se SS se sníženou ejekční frakcí ze tří fakultních nemocnic v ČR. Sledovali jsme zde adherenci lékařů k předepisování medikace dle nových ESC Guidelines. Nyní probíhá jednoroční sledování pacientů se sledováním mortality a počtu a důvodu hospitalizací. Vyšší zastoupení dilatačních kardiomyopatií a těžších SS je způsobeno zahrnutím I. interní kardioangiologické kliniky, která je také jedním ze dvou center v ČR zabývající se transplantací srdce. Ve FAR NHL byly zastoupeny BB u 93,8 % pacientů, což je více než v ostatních evropských registrech v minulých letech [5], je tedy vidět, že v našich centrech máme vysokou adherenci lékařů k doporučeným postupům. V posledních letech je trend k předepisování BB rostoucí, např. ve švédském registru SS docházelo k nárůstu preskripce BB postupně od roku 2003 (84,8 %) až po rok 2012 (93,4 %) [6]. Stále ale cílovou dávku dostává jen 17 % pacientů, přitom medián tepové frekvence je ve FAR NHL registru 72/min, tlaku 120/80 mm Hg, tedy tlaková a tepová rezerva zde je. Když jsme porovnali jednotlivé ukazatele a dávku BB, tak u některých vyšlo, že čím je těžší onemocnění pacienta, tím nižší dávku BB dostává a toleruje. Platilo to u krevního tlaku, kdy pacienti s hypotenzí netolerovali vyšší dávku BB nebo se lékař hypotenze obával. Podobně dostávali pacienti nižší dávku BB, když byli více nemocní, tedy s nižší glomerulární ﬁltrací, nižší EF LK a s vyšším NT-proBNP. Také pacienti s vyšší hmotností tolerovali vyšší dávky BB, nutno upozornit, že ve FAR NHL registru byli všichni pacienti alespoň měsíc stabilní, tedy bez kongesce a retence tekutin. Tedy nižší hmotnost spíše vyjadřovala míru postupné kachektizace při pokročilosti SS. Ve FAR NHL registru byly ve více než 99 % zastoupeny BB karvedilol, metoprolol, bisoprolol a nebivolol, což jsou právě čtyři doporučené BB evropskými doporučenými postupy [3,7]. To opět ukazuje vysokou adherenci lékařů v participujících třech centrech k dodržování uvedených doporučených postupů.

Betablokátory v registru chronického srdečního selhání FAR NHL

Metaanalýza hlavních studií s BB u HFrEF neukázala beneﬁt BB v podskupině pacientů s AF na počet přijetí k hospitalizaci či mortalitu. Protože BB nezvyšují riziko, bylo rozhodnuto nedávat jiné doporučení na základě přítomného rytmu. BB mají být zváženy ke snížení vyšší srdeční frekvence u pacientů s HFrEF a AF [8]. Není tedy překvapením, že BB nebyly více zastoupeny u pacientů s AF než se sinusovým rytmem.

Závěr Téměř 94 % pacientů s CHSS dostává v našich centrech BB. Jen 17 % pacientů dostává cílovou dávku BB. Pokud pacient dostává BB, je ve více než 99 % případů léčen jedním ze čtyř doporučených. Čím těžší má pacient onemocnění vyjádřené nižším tlakem, kreatininovou clearance, EF LK, hmotností či vyšším NT-proBNP, tím nižší dávku BB dostává a toleruje. Pacienti s AF byli častěji léčeni digoxinem nebo kombinací digoxinu a BB než pacienti bez AF. BB nebyly více zastoupeny u pacientů s AF než se sinusovým rytmem, pro sníženou indikací BB u AF ale nemáme dostatečná data.

Práce byla podpořena Grantem na podporu projektů speciﬁckého výzkumu MUNI/ A/ 1270/ 2015.

Literatura 1. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568. 2. Schmidt M, Ulrichsen SP, Pedersen L et al. Thirty-year trends in heart failure hospitalization and mortality rates and the prognostic impact of co-morbidity: a Danish nationwide cohort study. Eur J Heart Fail 2016; 18(5): 490–499. doi: 10.1002/ ejhf.486. 3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart silure. Available from: https:/ / www.escardio.org/ static_ﬁle/ Escardio/ Guidelines/ ehw128_Addenda.pdf. 4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128. 5. Komajda M, Anker SD, Cowie MR et al. Physicians’ adherence to guideline-recommended medications in heart failure with reduced ejection fraction:

data from the QUALIFY global survey. Eur J Heart Fail 2016; 18(5): 514–522. doi: 10.1002/ ejhf.510. 6. Thorvaldsen T, Benson L, Dahlström U et al. Use of evidence-based therapy and survival in heart failure in Sweden 2003–2012. Eur J Heart Fail 2016; 18(5): 503–511. doi: 10.1002/ ejhf.496. 7. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012; 33(14):1787–1847. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehs104. 8. Kotecha D, Holmes J, Krum H et al. Eﬃcacy of b-blockers in patients with heart failure plus atrial ﬁbrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384(9961): 2235–2243. doi: 10.1016/ S0140-6736(14)61373-8. Doručeno do redakce: 8. 1. 2017 Přijato po recenzi: 24. 1. 2017

MU Dr. Karel Lábr www.fnusa.cz karel.labr@fnusa.cz

www.csgh.info 72

www.kardiologickarevue.cz

ManuĂĄl ambulantnĂho specialisty-kardiologa RychlĂŠ a sprĂĄvnĂŠ rozhodnutĂ ambulantnĂho lĂŠkaĹ&#x2122;e, bez moĹžnosti konzultace, mĹŻĹže mĂt zĂĄsadnĂ dopad na nemocnĂŠho. PrĂĄvÄ&#x203A; tato myĹĄlenka je hlavnĂm motivem monografie ManuĂĄl ambulantnĂho specialisty-kardiologa autorĹŻ MUDr. Hany SkalickĂŠ, prof. MUDr. MiloĹĄe TĂĄborskĂŠho a kol., kterou na konci loĹ&#x2C6;skĂŠho roku vydalo nakladatelstvĂ MladĂĄ fronta, v edici PostgraduĂĄlnĂ medicĂna. Jak uvĂĄdĂ hlavnĂ poĹ&#x2122;adatel a autor knihy MUDr. SkalickĂĄ, lĂŠkaĹ&#x2122; na Ăşrovni ambulantnĂ praxe musĂ nejen pokraÄ?ovat v procesu vzdÄ&#x203A;lĂĄvĂĄnĂ, ale studium musĂ bĂ˝t intenzivnÄ&#x203A;jĹĄĂ, neboĹĽ takovĂŠho lĂŠkaĹ&#x2122;e uĹž nikdo nevede ani nezkouĹĄĂ. V publikaci je uvedeno zĂĄkladnĂ oĹĄetĹ&#x2122;enĂ akutnĂch stavĹŻ ve spoluprĂĄci s operaÄ?nĂm stĹ&#x2122;ediskem zdravotnickĂŠ zĂĄchrannĂŠ sluĹžby a Ĺ&#x2122;eĹĄenĂ speciďŹ ckĂ˝ch situacĂ. KonciznĂ formou a pĹ&#x2122;itom v souladu se souÄ?asnĂ˝mi doporuÄ?enĂmi jsou

uvedeny vyĹĄetĹ&#x2122;ovacĂ metody v ambulanci kardiologa (EKG, echokardiografie, ergometrie, 24hodinovĂĄ monitorace EKG a krevnĂho tlaku, telemedicĂna). Jsou zde uvedeny zĂĄkladnĂ choroby, se kterĂ˝mi se ambulantnĂ kardiolog setkĂĄ, s praktickĂ˝mi poznĂĄmkami â&#x20AC;&#x201C; napĹ&#x2122;. kdy poslat pacienta s vrozenĂ˝mi i zĂskanĂ˝mi vadami srdce do kardiocentra. ZvlĂĄĹĄtnĂ staĹĽ je vÄ&#x203A;novĂĄna sledovĂĄnĂ a lĂŠÄ?enĂ pacientĹŻ se srdeÄ?nĂm selhĂĄvĂĄnĂm, arytmiemi a pĹ&#x2122;idruĹženĂ˝m onemocnÄ&#x203A;nĂm v kardiologickĂŠ ambulanci (kardiorenĂĄlnĂ syndrom, hematoonkologickĂĄ onemocnÄ&#x203A;nĂ, geriatrickĂ˝ pacient). ZĂĄsluĹžnĂĄ je kapitola o kardiovaskulĂĄrnĂ rehabilitaci, kterĂĄ stĂĄle nenĂ v praxi docenÄ&#x203A;na a nenĂ realizovĂĄna dle souÄ?asnĂ˝ch doporuÄ?enĂ, vÄ?. zĂĄsad sekundĂĄrnĂ prevence a zmÄ&#x203A;n ĹživotnĂho stylu. VelkĂĄ pozornost je v publikaci vÄ&#x203A;novĂĄna pĹ&#x2122;ĂpravÄ&#x203A; kardiologickĂŠho nemocnĂŠho k nekardiĂĄlnĂ operaci

s ohledem na skuteÄ?nost, Ĺže kardiovaskulĂĄrnĂ komplikace jsou nejÄ?astÄ&#x203A;jĹĄĂ pĹ&#x2122;ĂÄ?inou operaÄ?nĂ a pooperaÄ?nĂ morbidity a mortality. V monograďŹ i nechybĂ ani posudkovĂĄ kritĂŠria v kardiologii, posuzovĂĄnĂ schopnosti Ĺ&#x2122;ĂzenĂ motorovĂ˝ch vozidel, minimum prĂĄvnĂch znalostĂ v ambulanci kardiologa a spoluprĂĄce praktickĂŠho lĂŠkaĹ&#x2122;e s kardiologem. Ä&#x152;tenĂĄĹ&#x2122; najde vĹĄe potĹ&#x2122;ebnĂŠ v pĹ&#x2122;ehlednĂŠm obsahu kapitol, pĹ&#x2122;esto by byl vhodnÄ&#x203A;jĹĄĂ podrobnÄ&#x203A;jĹĄĂ rejstĹ&#x2122;Ăk. Monografie obsahuje vĹĄe, co mĹŻĹže zajĂmat ambulantnĂho kardiologa a nemÄ&#x203A;la by chybÄ&#x203A;t v jeho knihovnÄ&#x203A;. Jsem vĹĄak pĹ&#x2122;esvÄ&#x203A;dÄ?en, Ĺže bude pouÄ?nĂĄ nejen pro ambulantnĂ kardiology. MUDr. Michal FejfuĹĄa, CSc. www.kzcr.cz michal.fejfusa@seznam.cz

NOVĂ? RANGE ROVER EVOQUE

ZROZEN V DIVOÄ&#x152;INÄ&#x161;. DOSPÄ&#x161;L VE MESTÄ&#x161;.

JIĹ˝ OD 955 779 KÄ?* Â&#x153;Ă&#x203A;Ă&#x; ,>Â&#x2DC;}i ,Â&#x153;Ă&#x203A;iĂ&#x20AC; Ă&#x203A;Â&#x153;ÂľĂ&#x2022;i Â?i Ă&#x192;Â&#x17D;Ă&#x203A;Ĺ?Â?i Ă&#x2022;Ă˘ÂŤĹˇĂ&#x192;Â&#x153;LiÂ&#x2DC; ĂŁÂ&#x2C6;Ă&#x203A;Â&#x153;Ă&#x152;Ă&#x2022; Ă&#x203A;i Â&#x201C;Ĺ?Ă&#x192;Ă&#x152;Ĺ?Â° iÂ&#x2026;Â&#x153; Â&#x201C;Â&#x153;`iĂ&#x20AC;Â&#x2DC;Â&#x2030;] Â&#x2DC;iĂ˘>Â&#x201C;Ĺ?Â&#x2DC;Â&#x2C6;Ă&#x152;iÂ?Â&#x2DC;Ă&#x; `iĂ&#x192;Â&#x2C6;}Â&#x2DC; `Â&#x153;ÂŤÂ?ĹŁĂ&#x2022;Â?i Ă˘ViÂ?> Â&#x2DC;Â&#x153;Ă&#x203A;Ă&#x; Ă&#x203A;Ă˘Â&#x2DC;Ĺ?Ă&#x152;Â&#x153;Ă&#x203A;Ă&#x; Â&#x201C;Â&#x153;Ă&#x152;Â&#x153;Ă&#x20AC; Â?Â&#x2DC;}iÂ&#x2DC;Â&#x2C6;Ă&#x2022;Â&#x201C; Ă&#x192; Â&#x2DC;iÂ?iviÂ&#x17D;Ă&#x152;Â&#x2C6;Ă&#x203A;Â&#x2DC;Ĺ?Â?Ă&#x201E;Â&#x2030; Ă&#x192;ÂŤÂ&#x153;Ă&#x152;ĹŤiLÂ&#x153;Ă&#x2022; ÂŤ>Â?Â&#x2C6;Ă&#x203A;> > Â&#x2DC;iÂ?Â&#x2DC;Â&#x2C6;ĂŁĂ&#x201E;Â&#x2030;Â&#x201C;Â&#x2C6; iÂ&#x201C;Â&#x2C6;Ă&#x192;iÂ&#x201C;Â&#x2C6; "2 Ă˘i Ă&#x203A;Ă&#x201E;iVÂ&#x2026; Â&#x201C;Â&#x153;Ă&#x152;Â&#x153;Ă&#x20AC;Ĺˇ] Â&#x17D;Ă&#x152;iĂ&#x20AC;j Â?Ă&#x192;Â&#x201C;i `Â&#x153;Ă&#x192;Ă&#x2022;` Ă&#x203A;Ă&#x17E;Ă&#x152;Ă&#x203A;Â&#x153;ĹŤÂ&#x2C6;Â?Â&#x2C6;Â° Â&#x153;Ă&#x203A;Ă&#x; Ă&#x192;Ă&#x17E;Ă&#x192;Ă&#x152;jÂ&#x201C; Ć&#x201A; Â&#x2021;/iĂ&#x20AC;Ă&#x20AC;>Â&#x2C6;Â&#x2DC; *Ă&#x20AC;Â&#x153;}Ă&#x20AC;iĂ&#x192;Ă&#x192; Â&#x153;Â&#x2DC;Ă&#x152;Ă&#x20AC;Â&#x153;Â? ÂĆ&#x201A;/* ÂŽ Ă˘`Â&#x153;Â&#x17D;Â&#x153;Â&#x2DC;>Â?Ă&#x2022;Â?i Â?Â&#x2C6;ĂŁ Â?i}iÂ&#x2DC;`?Ă&#x20AC;Â&#x2DC;Â&#x2030; Ă&#x192;VÂ&#x2026;Â&#x153;ÂŤÂ&#x2DC;Â&#x153;Ă&#x192;Ă&#x152;Â&#x2C6; Ă&#x203A;Â&#x153;Ă˘Ĺˇ >Â&#x2DC;` ,Â&#x153;Ă&#x203A;iĂ&#x20AC; Ă&#x203A; Ă&#x152;iĂ&#x20AC;jÂ&#x2DC;Ă&#x2022; Â&#x2C6; Â&#x2DC;> Ă&#x192;Â&#x2C6;Â?Â&#x2DC;Â&#x2C6;VÂ&#x2C6;Â° <>Â&#x201C;Â?Ă&#x2022;Ă&#x203A;Ă&#x152;i Ă&#x192;Â&#x2C6; Â?iĂ&#x201E;Ă&#x152;Ĺ? `Â&#x2DC;iĂ&#x192; Ă&#x152;iĂ&#x192;Ă&#x152;Â&#x153;Ă&#x203A;>VÂ&#x2030; Â?Â&#x2030;Ă˘`Ă&#x2022; > ÂŤÂ&#x153;`Â&#x201C;>ĹŁĂ&#x152;i Ă&#x192;Â&#x2C6; Ă&#x203A;iÂ?Â&#x17D;Â&#x153;Â&#x201C;Ĺ?Ă&#x192;Ă&#x152;Ă&#x192;Â&#x17D;Â&#x153;Ă&#x2022; `ĂŁĂ&#x2022;Â&#x2DC;}Â?Â&#x2C6;Â°

MAX. 100 000 KM DLE ZĂ RUÄ&#x152;NĂ?CH PODMĂ?NEK

CARTec motor, s.r.o., >Ă&#x20AC;Â&#x2C6;?Â&#x2DC;Ă&#x192;Â&#x17D;j Â&#x2DC;?Â&#x201C;Â° x] Ă&#x2C6;ÂŁĂ&#x2021; Ă¤Ă¤ Ă&#x20AC;Â&#x2DC;Â&#x153;] /iÂ?Â°\ x{x Ă&#x201C;Ă&#x17D;Ă&#x17D; xxĂ&#x2C6;] iÂ&#x2021;Â&#x201C;>Â&#x2C6;Â?\ ÂŤĂ&#x20AC;Â&#x153;`iÂ?JV>Ă&#x20AC;Ă&#x152;iVÂ°VĂ˘ landrover-brno.cz

ÂŁ

>Â?Ă&#x201E;Â&#x2030; Â&#x2C6;Â&#x2DC;vÂ&#x153;Ă&#x20AC;Â&#x201C;>Vi Â&#x153; Ă&#x152;ĹŤÂ&#x2030;Â?iĂ&#x152;j Ă˘?Ă&#x20AC;Ă&#x2022;Vi Â&#x2DC;>Â?ìĂ&#x152;i Â&#x2DC;> >`Ă&#x20AC;iĂ&#x192;i Â?>Â&#x2DC;`Ă&#x20AC;Â&#x153;Ă&#x203A;iĂ&#x20AC;Â°VĂ˘Ă&#x2030;Ă˘>Ă&#x20AC;Ă&#x2022;Â&#x17D;>Â° I iĂ˘?Ă&#x203A;>Ă˘Â&#x2DC;Ĺ? `Â&#x153;ÂŤÂ&#x153;Ă&#x20AC;Ă&#x2022;Ĺ&#x2030;iÂ&#x2DC;? ViÂ&#x2DC;> Ă&#x203A; Ĺ&#x2030; Ă&#x203A;Ĺ&#x2030;iĂ&#x152;Â&#x2DC;Ĺ? * Â° 2`>Â?i Ă˘ì Ă&#x2022;Ă&#x203A;iìÂ&#x2DC;j Â&#x2DC;iÂ?Ă&#x192;Â&#x153;Ă&#x2022; Â&#x2DC;>LÂ&#x2030;`Â&#x17D;Â&#x153;Ă&#x2022; Â&#x2DC;> Ă&#x2022;Ă˘>Ă&#x203A;ĹŤiÂ&#x2DC;Â&#x2030; Ă&#x192;Â&#x201C;Â?Â&#x153;Ă&#x2022;Ă&#x203A;Ă&#x17E;Â° -ÂŤÂ&#x153;Ă&#x152;ĹŤiL> ÂŤ>Â?Â&#x2C6;Ă&#x203A;> Ă&#x203A; Â?Ă&#x2030;ÂŁĂ¤Ă¤ Â&#x17D;Â&#x201C;\ ÂŁĂ¤]{qx]Ă¤ ÂĂ&#x203A;i Â&#x201C;Ĺ?Ă&#x192;Ă&#x152;Ĺ?ÂŽĂ&#x2020; Ă&#x2C6;]{qĂ&#x17D;]Â&#x2122; ÂÂ&#x201C;Â&#x2C6;Â&#x201C;Â&#x153; Â&#x201C;Ĺ?Ă&#x192;Ă&#x152;Â&#x153;ÂŽĂ&#x2020; Ă&#x2021;]nq{]Ă&#x17D; ÂÂ&#x17D;Â&#x153;Â&#x201C;LÂ&#x2C6;Â&#x2DC;Â&#x153;Ă&#x203A;>Â&#x2DC;?ÂŽĂ&#x2020; iÂ&#x201C;Â&#x2C6;Ă&#x192;i "2 Ă&#x203A; }Ă&#x2030;Â&#x17D;Â&#x201C;\ ÂŁnÂŁqÂŁÂŁĂ&#x17D;Ă&#x2020; Â?Ă&#x2022;Ă&#x192;Ă&#x152;Ă&#x20AC;>Ĺ&#x2030;Â&#x2DC;Â&#x2030; vÂ&#x153;Ă&#x152;Â&#x153;}Ă&#x20AC;>wi q Â&#x201C;ĹˇĂŁi Â&#x153;LĂ&#x192;>Â&#x2026;Â&#x153;Ă&#x203A;>Ă&#x152; ÂŤĂ&#x20AC;Ă&#x203A;Â&#x17D;Ă&#x17E; ÂŤĹŤÂ&#x2030;ÂŤÂ?>Ă&#x152;Â&#x17D;Â&#x153;Ă&#x203A;j Ă&#x203A;Ă&#x;L>Ă&#x203A;Ă&#x17E;Â°

Kardiol Rev Int Med 2017; 19(1): 73

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně. Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze). Informace o předplatném lze získat na e-mailu: predplatne@ambitmedia.cz.

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. H. Rosolová, DrSc., FESC prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA prim. MUDr. F. Toušek, FESC doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Graﬁcké zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s. Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s. Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 28. 3. 2017

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi. Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s graﬁckou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče. Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti. Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění. 1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat. 2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi. 3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu. 4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotograﬁí ve vysokém rozlišení ve formátu jpg. 5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Keywords). Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov. Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH). 6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články. 7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh. 8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue. 9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku. 10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona. Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

bisoprolol fumarát / perindopril arginin

-HGLQi ¿ [Qt NRPELQDFH ȕ EORNiWRUX D $&(L

3 INDIKACE Hypertenze | Stabilní ICHS | Srdeční selhání #

1× denně #

Cosyrel je u srdečního selhání indikován pouze v dávkách 5 mg bis/5 mg per a 10 mg bis/5 mg per

Zkrácená informace o přípravku COSYREL® Složení*: Cosyrel 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg, potahované tablety, obsahují bisoprololi fumaras (bis) 5 mg/ perindoprilum argininum (per) 5 mg, 5 mg bis/10 mg per, 10 mg bis/5 mg per; 10 mg bis/10 mg per. Indikace*: Cosyrel je indikován k léčbě hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (u pacientů s infarktem myokardu a/nebo revaskularizací v anamnéze) a/nebo stabilního chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí levé komory (pouze Cosyrel 5 mg/5 mg a Cosyrel 10 mg/5 mg) jako substituční léčba u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných bisoprololem a perindoprilem podávanými současně ve stejné dávce. Dávkování a způsob podání*: Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně, nejlépe ráno a před jídlem. Pacienti musí být stabilizováni na léčbě bisoprololem a perindoprilem ve stejné dávce po dobu nejméně 4 týdnů. Fixní kombinace není vhodná k iniciální léčbě. U pacientů stabilizovaných na dávce bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 2,5 mg nebo bisoprololu 2,5 mg a perindoprilu 5 mg: půl tablety obsahující 5 mg/5 mg nebo 5 mg/10 mg jednou denně. Je-li nutná změna dávkování, titraci je nutno provádět za použití jednotlivých složek samostatně. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Doporučené dávkování podle clearance kreatininu. 5 mg/5 mg: ClcR≥60 (ml/min): 1 tableta; 30<ClcR<60: ½ tablety; ClcR < 30: přípravek není vhodný, doporučená titrace dávky za použití jednotlivých složek samostatně. 5 mg/10 mg: ClcR ≥60: ½ tablety; ClcR < 60: přípravek není vhodný. 10 mg/5 mg: ClcR ≥60: 1 tableta; ClcR < 60: přípravek není vhodný. 10 mg/10 mg: přípravek není vhodný. Pacienti s poruchou funkce jater: není nutná úprava dávkování. Starší pacienti: podávání podle renální funkce. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena, použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Kontraindikace*: Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na jiné inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE); akutní srdeční selhání nebo probíhající epizody srdeční dekompenzace vyžadující i.v. inotropní terapii; kardiogenní šok; AV blok druhého nebo třetího stupně (bez pacemakeru); sick sinus syndrom; sinoatriální blokáda; symptomatická bradykardie; symptomatická hypotenze; závažné bronchiální astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc; závažné formy periferního arteriálního okluzivního onemocnění nebo Raynaudova syndromu; neléčený feochromocytom (viz bod Upozornění*); metabolická acidóza; anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACEů; dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém; 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body Upozornění*, Těhotenství a kojení*), současné užívání s přípravky obsahující aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²)** (viz body Upozornění*, Interakce* a Farmakodynamické vlastnosti). Upozornění*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Hypotenze: u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní, s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami je při zahájení léčby a změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování. Náhlá hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Hypersenzitivita/angioedém/intestinální angioedém: vysadit a zahájit monitorování až do úplného vymizení symptomů. Léčba betablokátorem musí pokračovat. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Selhání jater: vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí: ukončit léčbu v případě rozvoje žloutenky nebo výrazného zvýšení jaterních enzymů. Černošská populace: perindopril může být méně účinný a způsobit vyšší procento angioedému ve srovnání s jinými rasami. Neproduktivní kašel. Hyperkalémie: časté monitorování koncentrace draslíku v krvi v případě renální insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk > 70 let, diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční nedostatečnost, metabolická acidóza a současné užívání draslík-šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad solí s obsahem draslíku, léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku. Kombinace s lithiem, s draslík-šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky nebo náhradami solí obsahující draslík, kalciovými antagonisty, antiarytmiky třídy I a centrálně působícími antihypertenzivy: se obecně nedoporučuje. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): zvýšení rizika hypotenze, hyperkalémie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje. Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Ukončení léčby: nesmí být provedeno náhlé ukončení léčby betablokátorem. Dávkování má být snižováno postupně pomocí jednotlivých složek, ideálně po dobu dvou týdnů. Bradykardie: při poklesu srdeční frekvence pod 50 – 55 tepů za minutu v průběhu léčby a pacient pociťuje symptomy související s bradykardií, dávka má být snižována za použití jednotlivých složek s vhodnou dávkou bisoprololu. AV blok prvního stupně, stenóza aortální a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie, diabetici, striktní půst: podávat s opatrností. Prinzmetalova angina: betablokátory mohou zvýšit počet a délku trvání epizod anginy pectoris. Poruch funkce ledvin: denní dávka má být upravena na základě clearance kreatininu. Monitorování draslíku a kreatininu. U pacientů s bilaterální stenózou renálních artérií nebo stenózou arterie solitární ledviny může dojít ke zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu; v případě renovaskulární hypertenze je riziko těžké hypotenze a renální insuficience zvýšené. Transplantace ledvin, srdeční selhání s inzulín dependentním diabetes mellitus (typ I), těžkou poruchou funkce ledvin, těžkou poruchou funkce jater, restrikční kardiomyopatií, vrozeným srdečním onemocněním, hemodynamicky signifikantním organickým onemocněním chlopní, infarktem myokardu v předchozích 3 měsících: nejsou zkušenosti s podáváním. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácná, lze předejít dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: dočasně vysadit léčbu před vyšetřeními. Tyto reakce se znovu objevily po náhodném opětovném vystavení. Bisoprolol může zvýšit senzitivitu vůči alergenům i závažnost anafylaktických reakcí. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie: extrémní opatrnost u pacientů s kolagenovým vaskulárním onemocněním, s imunosupresivní léčbou, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů. Bronchospasmus (bronchiální astma, obstrukční onemocnění dýchacích cest): souběžné podávání bronchodilatační terapie. Anestézie: pokud je nutné betablokátor vysadit, je třeba to provádět postupně a ukončit 48 hodin před anestézií. Psoriáza: podání po zvážení přínosu a rizika. Feochromocytom: podávání bisoprololu vždy s blokátorem alfa-receptorů. Tyreotoxikóza: symptomy mohou být maskovány. Těhotenství: zastavit léčbu. V případě nutnosti zahájit alternativní léčbu. Interakce*: Kontraindikace: aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin. Nedoporučuje se současně užívat: centrálně působící antihypertenziva, např. klonidin a další (methyldopa, moxonidin, rilmenidin); antiarytmika třídy I (chinidin, disopyramid, lidokain, fenytoin, flekainid, propafenon); antagonisté kalcia typu verapamilu a v menší míře diltiazemu; aliskiren a blokátory receptorů pro angiotenzin II; estramustin, kalium šetřící diuretika (triamteren, amilorid), draslík (soli); lithium. Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost: antidiabetika (inzulín, perorální antidiabetika); nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den; antihypertenziva a vasodilatancia; tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika; sympatomimetika; antagonisté kalcia dihydropyridinového typu (felodipin, amlodipin); antiarytmika třídy III (amiodaron); parasympatomimetika; lokální betablokátory (např. oční kapky k léčbě glaukomu); digitalisové glykosidy; baklofen; draslík nešetřící diuretika; draslík šetřící diuretika (epleron, spironolakton). Kombinace vyžadující určitou opatrnost: meflochin, inhibitory monoaminooxidázy (kromě inhibitorů MAO-B), gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), zlato. Těhotenství a kojení*: Podávání není doporučeno v prvním trimestru těhotenství a během kojení. Podávání je kontraindikováno ve 2. a 3. trimestru těhotenství. Fertilita*. Účinnost na schopnost řídit a obsluhovat stroje*: u některých pacientů se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem. V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena. Nežádoucí účinky*: Velmi časté: bradykardie. Časté: bolest hlavy, závratě, vertigo, dysgeuzie, parestézie, porucha zraku, tinitus, zhoršení srdečního selhání, hypotenze a účinky související s hypotenzí, pocit chladu nebo znecitlivění končetin, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, průjem, nauzea, zvracení, dyspepsie, vyrážka, pruritus, svalové křeče, astenie, únava. Méně časté: eozinofilie, hypoglykemie, hyperkalemie, reverzibilní při vysazení léčby, hyponatremie, změny nálady, poruchy spánku, deprese, somnolence, synkopa, palpitace, tachykardie, poruchy AV vedení, ortostatická hypotenze, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu, kopřivka, fotosenzitivní reakce, pemfigoid, hyperhidróza, svalové křeče, svalová slabost, artralgie, myalgie, renální insuficience, erektilní dysfunkce, bolest na hrudi, malátnost, periferní edém, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, pád. Vzácné: rinitida, noční můry, halucinace, synkopa, snížená tvorba slz, poruchy sluchu, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, hypersenzitivní reakce (svědění, zčervenání, vyrážka), poruchy potence, vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina triglyceridů. Velmi vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, hemolytická anémie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, zmatenost, konjunktivitida, arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, možné sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, pankreatitida, erythema multiforme, alopecie, betablokátory mohou způsobit nebo zhoršit psoriázu nebo způsobit vyrážku připomínající psoriázu, akutní renální selhání, snížená hladina hemoglobinu a snížený hematokrit. Předávkování*, vlastnosti*: Bisoprolol je vysoce beta1-selektivní blokátor adrenoreceptorů bez vnitřní sympatomimetické a membrány stabilizující aktivity. Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotenzin I na vazokonstriktor angiotenzin II (ACE). Balení*: Balení 30, 90 potahovaných tablet přípravku Cosyrel 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg, 10 mg/10 mg. Uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání ani zacházení. Držitel rozhodnutí o registraci: LES LABORATOIRES SERVIER, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francie. Registrační čísla: 58/563-566/15-C. Datum poslední revize textu: 1. 1. 2016. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách a jsou na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel.: 222 118 111, www.servier.cz * pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku