Kardiologická revue - Interní medicína 2/2018 by Care Comm s.r.o.

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

NEMOCI PACIENTŮ DO 40 LET Arytmie, prevence náhlé srdeční smrti, hypertenze, cévní nemoci, dyslipidemie Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění Ovlivnění inzulinové rezistence Studie ODYSSEY

2018 / ročník 20

OBSAH Arytmie u mladých dospělých

M. Vícha, T. Skála, M. Táborský

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

J. Plášek

Juvenilní hypertenze

104

M. Vícha, J. Václavík

Chronická žilní insuﬁcience a varixy dolních končetin u mladých osob

109

F. Kováčik, A. Smékal, J. Přeček, O. Moravec, M. Hutyra, P. Heinc, M. Táborský

Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých

112

M. Vrablík1, M. Šatný1, J. Laštůvka2

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

118

J. Vítovec1, J. Špinar2, L. Špinarová1

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu

126

D. Karásek

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES

131

J. Murín1, J. Špinar2

Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu – studie DETO2X-AMI

137

O. Ludka

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2)

OBSAH

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem – lékový proﬁl

142

O. Kyselák1, V. Soška12

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

148

P. Gavorník1, A. Dukát1,2, Ľ. Gašpar1,3, G. Gubo1, N. Bežillová1,4, M. Kováčová5, E. Gavorníková1,6, A. Petrášová7, I. Gašparová1,8, L. Sabolová9,10, M. Kučera3,1, K. Kusendová12, A. Uhrinová1,3, M. Bendžala1,13, V. Kosmálová3,10

Kongres srdečního selhání – Vídeň 2018

155

J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 86

www.kardiologickarevue.cz

Arytmie u mladých dospělých M. Vícha, T. Skála, M. Táborský I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Poruchy srdečního rytmu jsou heterogenní skupinou onemocnění vyskytující se v každém věku. Klinická závažnost je dána konkrétním typem arytmie – od jednotek spíše benigních (velká část supraventrikulárních tachykardií) po arytmie komorové s různě vysokým rizikem náhlé srdeční smrti. Lepší než dlouhodobá antiarytmická profylaxe je moderní a často i kauzální terapií elektrofyziologické vyšetření srdce s možností endo- a/nebo epikardiální katetrové ablace. U indikovaných pacientů přistupujeme k implantaci kardiostimulátoru či kardioverter-defibrilátoru z primární nebo sekundární prevence. Klíčová slova arytmie – tachykardie – bradykardie – supraventrikulární tachykardie – komorové arytmie – fibrilace komor – náhlá srdeční smrt – kardioverter-defibrilátor – katetrové ablace – farmakoterapie – doporučené postupy

Arrhythmias in young adults Abstract Cardiac arrhythmias are a heterogeneous group of disorders which are common in every age group. The clinical importance depends on the specific type of arrhythmia – from benign forms (a majority of supraventricular tachycardias) to ventricular arrhythmias with a risk of a sudden cardiac death. Rather than a long-term antiarrhythmic prophylaxis, a cardiac electrophysiological examination with endo and/or epicardial catheter ablation is a modern, and in many cases a causal therapy for heart rhythm disorders. Implantation of a cardiac pacemaker or cardioverter-defibrillator is indicated in some selected groups of patients in primary or secondary prevention. Key words arrhythmia – tachycardia – bradycardia – supraventricular tachycardia – ventricular arrhythmias – ventricular fibrillation – sudden cardiac death – cardioverter-defibrillator – catheter ablation – pharmacotherapy – guidelines

Úvod Arytmie lze definovat jako poruchy srdečního rytmu v důsledku změny tvorby a/nebo vedení vzruchu. Jedná se o velmi heterogenní skupinu onemocnění napříč širokým spektrem populace. Velká část z nich má pouze benigní charakter (např. síňové extrasystoly), jiné tvoří život ohrožující stavy či přímo vedou k náhlé srdeční smrti (NSS) [1]. Některé se typicky vyskytují u mladších osob (např. paroxysmální supraventrikulární tachykardie), naopak jiné se v této věkové skupině nachází velmi sporadicky (průměrný věk u sick sinus syndromu je 68 let) [1,2]. Nejčastější významnou arytmií u dospělých pacientů je fibrilace síní (FS) s prevalencí asi 2–3 % populace, přičemž s věkem počet nemocných signifikantně stoupá [2,3]. Nutno říci, že v mladším věku je poměrně vzácná a důležitou roli zde tvoří genetická složka [3]. V klinické praxi lze poruchy rytmu rozdělit z několika pohledů. Podle frekvence na tachykardie a bradykardie, dle místa vzniku na síňové a komorové, délkou trvání na paroxysmální a ne-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 87– 95

paroxysmální atd. Z prognostického hlediska rozlišujeme arytmie benigní a maligní, současně je důležité, zda má jedinec strukturální onemocnění srdce. Může jít o stavy vrozené, kam řadíme např. kompletní kongenitální atrioventrikulární blokádu (CCAVB), nebo získané, jako je tomu u atrioventrikulární blokády III. stupně (AVB III) po proběhlé myokarditidě [1,2]. Termín bradykardie je u dospělých osob charakterizován počtem komorových stahů < 60/min, tachykardie pak > 100/min [4]. Pojem supraventrikulární arytmie (brady- či tachyarytmie) je deﬁnována jako onemocnění srdečního rytmu, kdy podkladem vzniku a udržení jsou anatomické struktury nad Hisovým svazkem, naopak komorové arytmie mají svůj původ ve svalovině komor, resp. v tkáni převodního systému distálně od Hisova svazku [3].

Klinický obraz Arytmie se mohou manifestovat velmi odlišně, od absence příznaků přes subjektivně vý-

razné obtíže až po náhlé úmrtí [5]. V anamnéze pátráme po palpitacích (nepříjemné bušení srdce), dotazujeme se cíleně na jejich frekvenci, pravidelnost, okolnosti vzniku, délku trvání. Palpitace nemusí být jenom projevem tachykardie, obdobně nepříjemně mohou být vnímány i prosté komorové nebo síňové extrasystoly. Mezi další příznačné symptomy patří dušnost, nevýkonnost, únava a slabost při tzv. syndromu nízkého minutového výdeje, kdy hypoperfuze orgánů mnohdy vede k vertigu, presynkopě nebo přímo k poruše vědomí. Vzácněji pacienti popisují tinitus, abdominální dyskomfort, poruchy zraku, zvýšenou frekvenci močení. Sekundárně může dojít k rozvoji srdečního selhání, ischemii myokardu nebo trombembolizmu [5,6].

Vyšetřovací metody v arytmologii Tvoří základní část diagnostického algoritmu a umožní zvolit strategii léčby. Z neinvazivních metod má (i nadále) své nezastupitelné místo standardní povrchové 12svodové EKG, poprvé

Arytmie u mladých dospělých

Tab. 1. Základní rozdělení supraventrikulárních tachykardií. Převzato z [2]. Místo vzniku

Název

sinoatriální (SA) uzel

nepřiměřená sinusová tachykardie (IST) sinusová reentry tachykardie (SANRT)

myokard síní

fokální síňová tachykardie (FAT) multifokální síňová tachykardie typický ﬂutter síní atypický ﬂutter síní

atrioventrikulární (AV) uzel

AV nodální reentry tachykardie (AVNRT) fokální junkční tachykardie paroxysmální junkční tachykardie

Vybrané arytmie Atrioventrikulární reentry tachykardie

AV uzel, přídatná dráha, myokard síní a komor

AV reentry tachykardie (AVRT)

Reentry tachykardie na podkladě vrozené přídatné (akcesorní) dráhy spojují anatomicky síně a komory mimo deﬁnované fyziologické vedení atrioventrikulárním (AV) uzlem. Histologicky jde zpravidla o snopce pracovního myokardu, které jsou pozůstatkem nedokonalého oddělení svaloviny síní od komor v embryonálním období [1,2,8]. Jako manifestní nazýváme takové akcesorní dráhy, jež umožňují vedení vzruchu antegrádně (ze síní do komor). Ve většině případů vedou i retrográdně (z komor na síně). Tyto dráhy se projevují na povrchovém EKG tzv. preexcitací (obr. 1, 2) [8]. Ta je dána tím, že akcesorní dráha převede vzruch rychleji než fyziologicky AV uzel, načež dochází k předčasné a abnormální aktivaci komorového myokardu. Na EKG se projeví jako obraz delta vlny [8]. Tzv. skryté dráhy (concealed AV bypass tracts) vedou vzruch pouze retrográdně, proto je nelze na povrchovém EKG zaznamenat (30–40 % případů přídatných drah). Skryté dráhy lze veriﬁkovat pouze elektrofyziologickým vyšetřením [1,8]. Akcesorní spojky, které vedou výlučně antegrádně, jsou vzácné (např. Mahaimovy spojky) [2]. Termín Wolf-Parkinson-Whiteův syndrom (WPW syndrom) užíváme u pacientů, kteří mají na povrchovém EKG obraz preexcitace a s akcesorní spojkou související tachykardii typu AVRT [2,8]. Je známo, že asi 10–15 % pacientů s WPW má vrozenou srdeční vadu (kardiomyopatie – KMP, Ebsteinova anomálie aj.), tito jedinci mívají současně větší počet akcesorních spojek [8]. V závislosti na tvaru delta vlny, její lokalizaci a orientaci QRS komplexu můžeme odhadnout anatomickou lokalizaci spojky, to však nemá zpravidla klinický přínos. Na místě je provedení elektrofyziologického vyšetření s možností ablačního řešení přídatné dráhy [1]. Při ortodromní AVRT se šíří elektrický potenciál antegrádně, tedy přirozeně ze síní na komory cestou AV uzlu a zpět z komor na síně přes akcesorní spojku [9]. Logicky je proto

uvedené do klinické praxe Einthovenem, za které získal v roce 1924 Nobelovu cenu [7]. Nutno říci, že ne vždy se podaří úspěšně zachytit obraz arytmie, typicky tomu je u paroxysmálních forem s krátkou dobou trvání (např. atrioventrikulární nodální reentry tachykardie – AVNRT), proto je vhodné využívat i dlouhodobé monitorovací systémy. S výhodou je lze indikovat u nemocných s palpitacemi či po prodělané synkopě. Velmi cenná je souvislost detekce arytmie v době obtíží stiskem tlačítka přístroje, ale stejně tak je důležitý i negativní nález, tedy fyziologický EKG záznam v okamžiku obtíží [1]. V naší klinické praxi využíváme Holterovu monitoraci v délce od 24 hod do 7 dnů. Délku záznamu volíme s ohledem na četnost a šanci detekce arytmie. Pro delší záznam volíme epizodní EKG záznamníky (trvání v řádů dnů až týdnů). U některých pacientů přistupujeme k implantaci EKG záznamníků. Ty umožňují dlouhodobou monitoraci po dobu měsíců až let. Nezbytnou součástí vyšetřovacího algoritmu jsou zobrazovací metody. Nejdostupnější je echokardiograﬁcké vyšetření k vyloučení strukturálního onemocnění srdce. V případě podrobnějšího došetření pak magnetická rezonance (MR) pro svou vysokou senzitivitu a speciﬁcitu. Na výše uvedené navazuje invazivní elektrofyziologické vyšetření srdce s možností katetrové ablace, a tedy kauzálním řešením arytmií. Nejčastější poruchy srdečního rytmu v mladé populaci y supraventrikulární tachykardie (SVT), y komorové arytmie (KA), y bradykardie u dětí a mladších dospělých.

Supraventrikulární tachykardie SVT je porucha rytmu, kdy k jejímu vzniku a udržení jsou nutné struktury nad Hisovým

arytmie užít např. metoprolol (2,5–5,0 mg i.v.), verapamil (1,0–5,0 mg i.v.), digoxin (0,5 mg i.v.) či amiodaron (150 mg i.v.) [10]. Hemodynamicky nestabilní pacient (šok, hypotenze, srdeční selhání) vyžaduje urgentní elektrickou kardioverzi. U všech pacientů se snažíme určit typ a příčinu arytmie (např. minerálová dysbalance) [10].

svazkem. Do této skupiny patří i FS, ta však bývá obvykle uváděna samostatně [2]. Mechanizmus arytmií je pak v principu dvojí. Některé jsou na podkladě ložiska (tzv. fokální), jiné využívají reentry okruhu [8]. Pojem paroxysmální supraventrikulární tachykardie (PSVT) označuje takové arytmie, které začínají i končí skokem. Patří zde atrioventrikulární reentry tachykardie (AVRT), AVNRT, případně síňová tachykardie (AT) a sinusová reentry tachykardie (SANRT). Základní rozdělení shrnuje tab. 1. Přesná epidemiologická data o SVT nejsou k dispozici, předpokládá se, že incidence činí asi 36 na 100 000 osob/rok, prevalence 2,25 na 1 000 osob [9]. Průměrný věk pacientů bez strukturálního postižení srdce je 37 let a mívají tachykardii rychlejší než starší lidé (průměrně 186/min vs. 155/min) [9]. AVRT se zpravidla projeví dříve (23 ± 14 let) než AVNRT (32 ± 18 let) [8]. Relativní riziko u žen je 2× vyšší než u mužů [2]. Diagnostika SVT je založena na anamnéze (palpitace, začátek i konec tachykardie skokem), fyzikálním vyšetření (obvykle věku přiměřený nález) a EKG záznamu. Na něm je zpravidla obraz úzkokomplexové pravidelné tachykardie (QRS < 120 ms), vzácněji pak širokokomplexové při antidromní AVRT či blokádě Tawarova raménka. Většina SVT má síňovou frekvenci < 200/min (ﬂutter a FS pak obvykle > 250/min). Někdy může být identiﬁkace P vlny obtížná (ukryta v QRS nebo vlně T), pak je s výhodou SVT zpomalit či přímo ukončit za kontinuálního EKG záznamu [2]. Terapeutický postup u akutní SVT zahrnuje provedení vagových manévrů a/nebo podání adenozinu (v dávce 6–12 mg i.v.) [9]. Při neúspěchu u jinak hemodynamicky stabilních pacientů můžeme ke zpomalení/terminaci

www.kardiologickarevue.cz

Arytmie u mladých dospělých

absence delta vlny a QRS komplex je štíhlý. Ortodromní AVRT tvoří 95 % SVT u pacientů s WPW [2]. Mnohem vzácnější je tzv. antidromní AVRT (5 % pacientů), kdy se vzruch propaguje prográdně přes přídatnou dráhu a retrográdně přes AV uzel. Antidromní AVRT je typická pro tzv. Mahaimovou spojku [8]. Při antidromní AVRT na povrchovém EKG vidíme obraz širokokomplexové tachykardie. Roční riziko náhlého úmrtí u WPW syndromu je zhruba 0,1 % (u asymptomatických osob), ale až 2,2 % u pacientů se symptomy (především palpitace) [2]. Hlavním ukazatelem zvýšeného rizika náhlého úmrtí je nejkratší preexcitovaný R-R interval při FS menší než 250 ms, kterou má současně až 30 % pacientů s WPW syndromem. FS tak představuje potenciálně život ohrožující situaci, kdy rychlý převod signálu ze síní na komory (cestou spojky) vede k vysoké frekvenci komor a ta může následně zdegenerovat do ﬁbrilace komor (FK) [2,8]. Zajímavostí je, že ablační řešení přídatné dráhy vede i k odstranění FS [8]. Terapie Akutní léčba se řídí obecným terapeutickým postupem SVT (viz výše). Na tomto místě je nutno upozornit, že podání adenozinu může vyvolat FS s rychlou odpovědí komor, proto se doporučuje mít k dispozici externí deﬁbrilátor [2]. Alternativou je podání propafenonu, který zpomaluje vedení akcesorní spojkou [2,8]. V případě život ohrožujícího stavu, jakým je FS u WPW syndromu, je urgentní volbou elektrická kardioverze, současně jsou přísně kontraindikovány uzlové blokátory [2]. Optimálním a dlouhodobým řešením je katetrová ablace s dlouhodobou úspěšností dosahující cca 93 %. Komplikace se vyskytují u zhruba 2,8 % pacientů [9]. Ti, kteří z nějakého důvodu striktně odmítají ablaci, mohou profylakticky užívat antiarytmika I. a III. třídy, avšak data o jejich účinku a bezpečnosti nejsou podložena závěry velkých randomizovaných studií [8].

Atrioventrikulární nodální reentry tachykardie Jde o nejčastější PSVT v populaci (obr. 3). Ženy postihuje až 2× častěji než muže a jako taková se manifestuje kdykoli v průběhu života, nicméně první symptomy se obvykle projeví u žen v mladším věku, mezi 15. a 50. rokem (60 % případů) [9]. Frekvence tachykardie je mezi 140 a 250/min [8]. Mechanizmem vzniku a udržením arytmie je malý reentry okruh bez-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 87– 95

Obr. 1. Obraz preexcitace u pacienta s WPW syndromem – akcesorní dráha vlevo anterolaterálně.

Obr. 2. 12svodové EKG u téhož pacienta po úspěšné radiofrekvenční ablaci přídatné dráhy s vymizením známek preexcitace.

prostředně související s AV uzlem, tzv. dualita („rychlá a pomalá dráha“) [1]. Pravdou je, že dualita vedení může být při elektrofyziologickém vyšetření prokázána i u osob, které reálně nikdy manifestní AVNRT neprodělají [1]. Pomalou dráhou označujeme svazek probíhající v Kochově trojúhelníku u ústí koronárního sinu. Rychlou (přední) dráhu anatomicky lokalizujeme vpředu nahoře výše nad ústím koronárního sinu. V samotném vrcholu pomyslného trojúhelníku je AV uzel [1]. Při tzv. typické slow-fast AVNRT (95 % pacientů) je impuls šířen nejprve pomalou drahou směrem do kompaktního AV uzlu a ná-

sledně rychlou drahou zpět – retrográdní aktivace síní [1,8]. Na 12svodovém EKG pozorujeme P vlnu často ukrytou v terminální části QRS komplexu, popř. těsně za ním. Pokud lze P vlnu identiﬁkovat, pak mnohdy mění terminální konec QRS komplexu a vytváří tzv. pseudo r’ kmit ve svodu V1 a pseudo s’ kmit na spodní stěně (II, III, aVF) [2]. U vzácné atypické formy fast-slow (5 % pacientů) je propagace vzruchu opačná, tedy nejprve rychlou drahou a zpět pomalou. Na EKG vidíme aktivaci síní opožděně za QRS, a P vlna tak může být snadněji identiﬁkovatelná, nicméně někdy připomíná síňovou tachykardii [1,2,8]. Častým ná-

Arytmie u mladých dospělých

Obr. 3. Holterova EKG monitorace se záchytem paroxysmu typické AVNRT.

Obr. 4. Fokální síňová tachykardie z oblasti pravé dolní plicní žíly.

lezem při AVNRT jsou deprese ST úseku, které mohou připomínat ischemické změny (obr. 3), pravděpodobně se jedná o fúzi ST-segmentu a retrográdní P vlny (nemusí nutně záviset na rychlosti tachykardie) [11]. V praxi se lze setkat i s laboratorní pozitivitou troponinu po proběhlé AVNRT, a to i při absenci strukturálního onemocnění srdce či koronární nemoci [12].

časně kauzální terapií je ablační řešení. Ve srovnání s profylaktickou antiarytmickou terapií, která je účinná asi ve 30–40 % případů, dosahuje katetrová ablace efektu v 97 % případů [8]. Principem je modiﬁkace pomalé síňové dráhy [1]. Recidiva po ablaci se pohybuje do 5 %, přičemž riziko iatrogenní AV blokády je pod 1 % [9].

Terapie Principem je zpomalení, optimálně pak přechodná blokáda AV uzlu, a tím terminace arytmie. Při neúspěchu vagových manévrů a/nebo adenozinu podáváme i.v. betablokátory (metoprolol) nebo nondihydropyridinové blokátory kalciových kanálů (verapamil) [1,2]. V chronické medikaci se uplatňují uzlové blokátory, ve zvláštních případech můžeme volit antiarytmika I. a III. třídy. Metodou volby a sou-

Fokální síňová tachykardie

Fokální (ložiskovou) síňovou tachykardii (FAT) ve většině případů charakterizujeme jako benigní pravidelnou síňovou tachykardii, setrvalou či nesetrvalou, vznikající v relativně malém ložisku ektopie asi 0,5 × 0,5 cm (mimo tkáň sinoatriálního (SA) a AV uzlu), odkud se elektrický vzruch šíří centrifugálně síněmi o frekvenci 100–250/min, přičemž odpověď komor závisí na funkci AV uzlu [1,8,9]. Představuje asi 3–17 %

pacientů odeslaných k radiofrekvenční ablaci SVT [9]. Predilekčním místem ložiska ektopické aktivity jsou plicní žíly, ouško levé síně, koronární sinus, Marshallovo ligamentum, oblast síňové přepážky kolem foramen ovale, crista terminalis, Eustachova hrana, trikuspidální a mitrální anulus aj. [8]. Diagnostika je založena na EKG obrazu síňové tachykardie s původem mimo SA uzel, kdy podrobným hodnocením morfologie P vlny v různých svodech lze odlišit patologickou vlnu P od P vlny při sinusovém rytmu, nicméně přesnou lokalizaci ektopické aktivity lze potvrdit až při podrobném elektrofyziologickém vyšetření [1,2]. Nápomocná v diagnostice může být Holterovská monitorace, kdy FAT, na rozdíl od sinusové tachykardie, má poměrně rychlý začátek a konec, kdežto zrychlení a zpomalení běžné sinusové tachykardie trvá obyčejně až desítky vteřin (obr. 4–6) [2]. Arytmie má většinou benigní charakter, proto nesetrvalé a mnohdy asymptomatické FAT nevyžadují obvykle terapii. Katetrová ablace je doporučena u pacientů se symptomatickou FAT jako alternativa k farmakoterapii (betablokátory, nondihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, propafenon, ﬂekainid, amiodaron, sotalol) [9]. Její úspěšnost se pohybuje kolem 90–95 % [9]. Rizikem incesantní formy je vznik tachykardií indukované KMP. Po úspěšné ablaci dochází k normalizaci ejekční frakce téměř u téměř 97 % pacientů [9].

Nepřiměřená sinusová tachykardie Za fyziologických podmínek je klidová frekvence SA uzlu mezi 50 a 90/min v závislosti na tonu vagu [9]. Sinusová tachykardie (≥ 100/min) může být zcela adekvátní a přiměřená fyzické a/nebo emoční aktivitě, případně jiným vyvolávajícím faktorům, typicky při dehydrataci, infekci a horečce, anémii, u srdečního selhání, hypertyreóze, případně navozená příjmem kofeinu,

www.kardiologickarevue.cz

Arytmie u mladých dospělých

abúzem drog (kokain, amfetaminy), popř. léčivy (např. beta agonisté – salmeterol apod.) [9]. Ve všech výše uvedených případech dochází k normalizaci tepové frekvence po odeznění vyvolávající příčiny [9]. U tzv. nepřiměřené sinusové tachykardie (inappropriate sinus tachycardia – IST) dochází k perzistující zvýšené srdeční frekvenci (původem z SA uzlu), která je však nepřiměřená úrovni fyzické či emoční zátěže, patologickým stavům, farmakologickým vlivům, a nelze ji tedy racionálně vysvětlit bezprostřední příčinou [8]. Etiologie není zcela známa, hypotézy předpokládají jak poruchy a dysregulaci sympatiku a parasympatiku, tak vlastní vnitřní hyperaktivitu sinusového uzlu [8,9]. Jedná se o diagnózu per exclusionem [9]. Prevalence je asi 1 % dospělé populace, častěji postihuje ženy (90 %), pracovníky ve zdravotnictví [1,8]. Průměrný věk pacientů je 38 let [8]. Klinicky dominují palpitace, dušnost, někdy až závratě a presynkopy [8]. Diagnostika se po vyloučení ostatních příčin sinusové tachykardie opírá o záchyt nevysvětlitelné paroxysmální nebo perzistentní sinusové tachykardie na 12svodovém EKG/při Holterově monitoraci (průměrná tepová frekvence za 24hod > 90/min) [2,9]. Diferenciální diagnostika zahrnuje SA reentry tachykardii, syndrom posturální ortostatické tachykardie, FAT z oblasti crista terminalis a jiné SVT [9]. Léčba asymptomatických pacientů není všeobecně doporučována, jelikož riziko rozvoje tachykardií indukované KMP je vzácné [2]. Terapie symptomatických pacientů je složitá v tom, že snížení tepové frekvence nemusí zákonitě zcela vést k vymizení symptomů [9]. Lékem volby jsou betablokátory a nondihydropyridinové blokátory kalciových kanálů, ale lze zvážit i ivabradin (inhibitor If kanálu) [9]. Další možností je katetrizační ablace SA uzlu. Principem je modiﬁkace rychlejších center v horní části SA uzlu při současném zachování rytmu vycházejícího z nižších center, nicméně rizika spojená s výkonem nejsou zanedbatelná [8]. Poslední možností je ablace SA uzlu s implantací trvalého kardiostimulátoru [2].

Obr. 5. CARTO 3 mapa levé a pravé síně u téhož pacienta s fokální síňovou tachykardií z pravé dolní plicní žíly a paroxysmy fibrilace síní.

Obr. 6. 12svodové EKG po úspěšně provedené ablaci FAT u stejného pacienta. Téměř všechny tachykardie se štíhlým QRS komplexem mají supraventrikulární původ. Přestože velká část z nich je pro svého nositele prakticky benigní, může stav za určitých okolností při déletrvající vyšší frekvenci komor vést k srdečnímu selhání – tzv. tachykardií indukované KMP (TIC). V případě odstranění vy-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 87– 95

volávající příčiny, tedy při úspěšné terapii, je TIC potenciálně reverzibilní [13].

Komorové arytmie Původ KA je v tkáni distálně od Hisova svazku nebo ve svalovině komor [14]. KA zahrnují ši-

rokou škálu nálezů od předčasných komorových extrasystol (KES) po FK (tab. 2) [17]. Zvláštní skupinu tvoří geneticky podmíněné primární elektrické syndromy (hereditární arytmické syndromy), u kterých je pacient ohrožen NSS (tab. 3). Nejčastější etiologií KA u starších dospě-

Arytmie u mladých dospělých

Tab. 2. Dělení komorových tachykardií dle EKG kritérií [2]. komorové extrasystoly

Tab. 4. Rozdělení KT dle EKG záznamu. Převzato z [17]. komorová tachykardie

Dle délky trvání

akcelerovaný idioventrikulární rytmus

setrvalá – KT > 30 s nebo vyžadující terminaci pro hemodynamickou nestabilituv době < 30 s

komorové tachykardie

nesetrvalá – KT ≥ 3 komplexy, spontánně terminující do 30 s

ﬂutter a ﬁbrilace komor Dle morfologie QRS monomorfní – stabilní QRS jediné morfologie (uniformní) Tab. 3. Termín náhlá srdeční smrt lze užít v následujících případech. Převzato z [14]. Je známo, že zemřelý trpěl vrozenou nebo získanou srdeční chorobou, která byla potenciálně smrtelná. Při pitvě bylo zjištěno onemocnění srdce nebo cév, které pravděpodobně vedlo k úmrtí. Při pitvě nebyla zjištěna žádná zjevná extrakardiální příčina úmrtí, a tudíž byla pravděpodobnou příčinou úmrtí porucha srdečního rytmu.

polymorfní – měnící se morfologie QRS při jednotlivém komorovém stahu bidirekční – střídání dvou odlišných morfologií komorových tachykardií (typicky při digitálisové intoxikaci nebo katecholaminergní polymorfní KT torsades de pointes

polymorfní KT v důsledku prodlouženého QT intervalu s typicky měnlivou amplitudou QRS komplexu

komorový ﬂutter

pravidelná KT o frekvenci asi 300/min (RR interval 200 ms) s monomorfním QRS bez izoelektrické linie mezi dvěma komplexy

komorová ﬁbrilace

rychlá nepravidelná elektrická aktivita komor s frekvencí nad 300/min, nepravidelnou morfologií a amplitudou

KT – komorová tachykardie

Obr. 7. Fibrilace komor terminována elektrickým výbojem ICD. lých je ischemická choroba srdeční, u pacientů do 35 let KMP [2]. Bezprostřední příčinou NSS bývá zpravidla komorová tachykardie (KT) a FK. Výskyt NSS je u mladších osob odhadován na 0,46–3,7 případů na 100 000 obyvatel ročně. U mladších pacientů dominují KMP, kanálopatie, zánětlivé postižení myokardu (myokarditidy) a užívání drog [14]. Statisticky u dětí do 13 let představuje NSS asi 20 % náhlých úmrtí, mezi 14. a 21. rokem až 30 % [2].

Komorové tachykardie KT lze charakterizovat jako ≥ 3 po sobě následující komorové komplexy o frekvenci nad 100/min [17]. Pro svůj původ distálně od Hisova svazku patří typicky mezi širokokomplexové tachykardie (wide complex tachycardia – WCT) s QRS ≥ 0,12 s [1,2]. Pouze výjimečně má hraniční šíři QRS připomínající SVT

(např. idiopatická KT typu intrafascikulárního reentry) [2]. Nutno podotknout, že ne všechny WCT jsou automaticky KT. Samotné KT tvoří asi 80 % všech WCT, ostatní příčiny zahrnují např. SVT s aberantním převodem na komory (typicky u funkční raménkové blokády), u nemocných s preexcitací (antidromní AVRT), stimulovaný rytmus aj. (obr. 7) [1]. Rozdělení KT dle EKG záznamu shrnuje tab. 4. Z prognostického hlediska je důležité, zda je přítomno strukturální onemocnění srdce či nikoli. Idiopatické monomorfní KT jsou zpravidla benigní, naopak polymorfní idiopatické KT jsou i při absenci strukturálního onemocnění srdce prognosticky závažnější [2].

Idiopatické monomorfní KT U pacientů bez strukturálního onemocnění srdce. Tvoří asi 10 % KT v populaci. Mají zpra-

vidla fokální charakter a benigní prognózu [2]. Níže uvedené KT.

Fokální idiopatické KT z výtokového traktu KT z výtokového traktu (outﬂow tract ventricular tachycardias – OTVT) zahrnují podskupinu idiopatických KT. Jsou dominantně lokalizovány ve výtokovém traktu pravé komory srdeční (RVOT), a to až v 90 % případů [18]. Manifestují se v mladším věku (mezi 30. a 50. rokem), častěji u žen [2,18]. U většiny postižených dominují palpitace, vzácně dochází k synkopě [18]. V některých případech mohou být zcela asymptomatické [2]. Echokardiografie neprokazuje strukturální onemocnění srdce, na MR srdce však může být přítomen obraz abnormit pravé komory (až v 70 %), např. fokální ztenčení a abnormální pohyb stěn [18].

www.kardiologickarevue.cz

Arytmie u mladých dospělých

Charakteristická je frekventní komorová ektopie, kuplety extrasystol z pravé komory, salvy nesetrvalé monomorfní KT s morfologií blokády levého Tawarova raménka a deviací osy vpravo (při původu v RVOT) [20]. Extrasystoly se častěji vyskytují ve dne než v noci, v klidu, po fyzické námaze. Bývají potlačeny sinusovou tachykardií (mohou vymizet při cvičení nebo zátěžovém testu) [18]. U velmi četné ektopie může stav vést až k rozvoji KMP, raritně spouští FK [2]. Terapie U stabilních pacientů můžeme vyzkoušet efekt betablokátorů, u hemodynamicky kompromitovaných přistupujeme k provedení elektrické kardioverze [20]. U zcela asymptomatických osob nevyžaduje RVOT KT léčbu, u symptomatických pacientů volíme mezi farmakoterapií (betablokátory, verapamil, popř. antiarytmika třídy IA, IC a III) nebo ideálně katetrovou ablací, která má úspěšnost až v 90 % případů (recidiva v 5 %, typicky v 1. roce). Ablace substrátu by měla být zvážena vždy, když je v anamnéze synkopa, rychlá KT a/nebo četné KES s krátkým vazebným intervalem, tedy potenciálně maligní formy [2,18]. Diferenciálně diagnosticky musíme vyloučit arytmogenní KMP pravé komory (ARVC), která má svůj charakteristický EKG obraz a neterminuje po podání adenozinu (viz dále) [18].

Polymorfní KT u hereditárních arytmických syndromů (kanálopatie) Primárně poruchy iontových kanálů, kdy nelze prokázat strukturální onemocnění srdce. Syndromy predisponují k NSS [2].

Obr. 8. EKG obraz Brugadova syndromu – typ I („coved type“) s nahoru vyklenutou ST elevací. ženi synkopou, polymorfní KT charakteru torsades de pointes a NSS. Diagnózu může potvrdit genetické vyšetření (vč. stratiﬁkace rizika dle subtypu a vyšetření rodinných příslušníků), to avšak dosahuje pouze asi 70% senzitivity, vyžaduje interpretaci zkušeným odborníkem a je velmi nákladné. Není proto doporučeno asymptomatickým osobám s negativní rodinnou anamnézou a hraničním QTc, naopak je indikováno při vysoké pravděpodobnosti a/nebo QTc > 500 ms při absenci reverzibilní příčiny [19]. Terapie Primární léčbu tvoří betablokátory (redukce mortality na hranici 2 %) a v indikovaných případech implantace kardioverter-deﬁbrilátoru (ICD), stejně jako striktní zákaz léků prodlužující QT interval a vyhýbání se kompetitivním sportům [2,19].

Syndrom dlouhého QT intervalu (kongenitální forma)

Syndrom krátkého QT intervalu

Vrozené onemocnění v důsledku mutace genů pro iontové kanály (draslíkové nebo sodíkové), následkem čehož dochází k patofyziologické prolongaci srdeční repolarizace. Ta se projeví na povrchovém EKG prodloužením korigovaného QT intervalu (QTc) – muži > 440 ms, ženy > 460 ms a popř. morfologickými abnormitami vlny T [19]. Syndrom je nejčastěji diagnostikován během prvních tří dekád života, v klinickém obraze dominují synkopy a oběhová zástava [20]. Rozlišujeme 13 základních podtypů (LQT 1–13 dle mutace genů). LQT 1, 2 a 3 je odpovědno za více než 95 % případů [19]. Nositelé jsou ohro-

Geneticky podmíněné heterogenní onemocnění charakterizováné zkrácením srdeční repolarizace – QT intervalu (QTc < 330 ms) při současném vyloučení sekundárních příčin (hyperkalcemie, hyperkalemie aj.) [2,21]. Pacienti se syndromem krátkého QT intervalu (SQTS) vykazují prakticky konstantní hodnotu QT intervalu, který se příliš nemění v závislosti na tepové frekvenci [21]. SQTS představuje riziko pro vznik FS a život ohrožujících KA [2,15]. Medián primozáchytu je 30 let, nejčastějším klinickým projevem je srdeční zástava (asi 30 % pacientů), proto je syndrom spjatý s vysokou letalitou [21]. S onemocněním je asociováno

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 87– 95

pět genů, nicméně výtěžnost genetického screeningu je nízká (asi 20 %) [15]. Pro poměrně vysoké riziko náhlé smrti jsou pacienti většinou indikováni k implantaci ICD [2].

Brugadův syndrom Hereditární onemocnění s autozomálně-dominantní dědičností s variabilní expresí. Průměrný věk v době manifestace bývá 41 ± 15 let, ale onemocnění se může projevit prakticky kdykoli během života [22]. Postihuje mladé muže (až 6× častěji) [22]. EKG nález zahrnuje (dle podtypu) obraz ST elevací ve svodech V1–V3 s charakterem bloku pravého Tawarova raménka (obr. 8) [2]. Pacienti s historií KT/VF a/nebo synkopy jsou indikováni k implantaci ICD jako metody volby v prevenci NSS [22].

Katecholamin dependentní polymorfní KT Vzácné vrozené onemocnění manifestující se u dětí polymorfní KT s rizikem přechodu do FK. Katecholamin dependentní polymorfní KT (CPVT) je typicky vázána na zátěž. Až u 30 % může být prvním projevem NSS. Lékem volby jsou betablokátory, v případě synkopy či setrvalé KT implantace ICD [2].

Komorové tachykardie při strukturálním onemocnění srdce U mladších osob se převážně jedná o arytmie spojené s KMP, ve vyšším věku pak poruchy rytmu v důsledku ischemické choroby srdeční. KT mohou být monomorfní i polymorfní [2]. Vznikají na podkladě všech tří hlavních mechanizmů, tedy abnormální automacií, spou-

Arytmie u mladých dospělých

nízké riziko 5leté riziko < 4 %

Primární prevence

Sekundární prevence

HKMP Risk SCD skóre

• srdeční zástava z důvodu KT/FK • spontánní setrvalá KT vedoucí k hemodynamické nestabilitě nebo synkopě

střední riziko 5leté riziko ≥ 4 % a < 6 %

vysoké riziko 5leté riziko ≥ 6 %

očekávaná délka života > 1 rok ICD neindikováno

ICD může být zváženo

ICD indikováno

ICD doporučeno

Obr. 9. Indikace k implantaci kardioverter-defibrilátoru dle stratifikace rizika náhlé srdeční smrti. Upraveno dle [23]. KT – komorová tachykardie, FK – fibrilace komor, ICD – implantabilní kardioverter-defibrilátor, HKMP – hypertrofická kardiomyopatie

štěnou aktivitou při časné či opožděné následné depolarizaci a na podkladě reentry [16].

Hypertrofická kardiomyopatie Hypertrofická kardiomyopatie (HKMP) je definována patologickým zesílením stěny levé komory, které není možno vysvětlit abnormálním tlakovým nebo objemovým přetížením. Až v 60 % jde o hereditární onemocnění s autozomálně-dominantní dědičností, způsobené mutací genů pro sarkomery [23]. Fenotypicky bývá vyjádřena u většiny nemocných v období puberty a časné adolescence, to však nemusí být doprovázeno vznikem symptomů [2]. Roční mortalita činní asi 1–2 %, příčinou bývá NSS, srdeční selhání a tromboembolizmus [23]. NSS je mnohdy první manifestací. HKMP je vůbec nejčastější příčinou náhlé smrti osob do 30 let, zvláště závodních sportovců [2]. Substrátem KT jsou neorganizovaně uspořádaná svalová vlákna a intersticiální fibróza [2]. Nejvíce vyjádřenou arytmií pacientů s HKMP je FS (asi u 23 %). Příčinou je zvýšený tlak a velikost levé síně při diastolické dysfunkci levé komory, mitrální regurgitaci a popř. obstrukci LVOT (left ventricular outflow tract) [23]. Léčba pacientů je komplexní a složitá, přesahující rámec této kapitoly. Při rozhodování o implantaci ICD užíváme doporučený skórovací systém Evropské kardiologické společnosti ke stratifikaci 5letého rizika NSS – HCM-Risk-SCD Calculator (volně dostupný z http://www.doc2do.com/hcm/webHCM. html). Nelze ho užít u osob mladších 16 let, vrcholových sportovců či osob s metabolickým/infiltrativním onemocněním myokardu (obr. 9) [23].

Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory ARVC je chronická progresivní autozomálně-dědičná KMP s prevalencí 1 : 1 000 až

1 : 5 000 a současně jedna z nejčastějších příčin NSS u jinak zdravých mladých osob (3× častěji muži). Příčinou jsou mutace genů pro desmozomy [24]. Klinicky se manifestuje palpitacemi (75 %), synkopou (30 %), ale také srdeční zástavou v důsledku KA [2,24]. V pozdější fázi může vést k rozvoji srdečního selhání. ARVC charakteristicky postihuje myokard pravé komory, ale nacházíme i biventrikulární nebo dominantně levokomorové postižení myokardu [24]. Podkladem je náhrada myokardu ﬁbro-lipomatózní tkání, to vede k tvorbě zón pomalého vedení vzruchu a anatomických bloků [2]. Ve velké míře postihuje hrot, RVOT a spodní diafragmatickou část pravé komory [1]. Příznačným EKG obrazem je nález vlny epsilon (nízkoamplitudová pozitivní výchylka na konci QRS komplexu ve svodech V1–V3), nesetrvalé/setrvalé KT s morfologií bloku levého Tawarova raménka a invertované vlny T v pravých prekordiálních svodech [24]. Pro stanovení diagnózy jsou užívána tzv. malá a velká kritéria. Léčba pacientů je komplexní, zahrnuje farmakologické i nefarmakologické intervence (katetrové ablace, transplantace srdce aj.), u rizikových jedinců přistupujeme k implantaci ICD, event. resynchronizační terapii (CRT-D) [24].

Bradykardie u dětí a mladších dospělých Bradykardie jsou poruchy srdečního rytmu s poklesem tepové frekvence za základě snížené automacie SA uzlu a/nebo následkem sinoatriální či atrioventrikulární blokády (AVB) [2,25]. Zajímavou jednotku tvoří kompletní kongenitální atrioventrikulární blokáda (CCAVB) u novorozenců. Příčinou je porucha vývoje převodního systému, popř. systémové onemocnění pojiva matky (průchodem protilátek třídy IgG poškozujících vývoj AV uzlu) [2,25]. Získaná AVB III. stupně (AVB III)

mladých osob bývá způsobena myokarditidou (typicky boreliová), nádory nebo poškozením převodního systému při operaci [2]. V případě suspekce na AVB II (typu Mobitz II) nebo AVB III je doporučena EKG Holterovská monitorace. Indikace ke kardiostimulační terapii jsou v mnohém podobné u mladých i dospělých osob, nicméně je nutné akceptovat fakt, že kardiostimulace u dětí je celoživotní, důsledkem čehož jsou vystaveny vyššímu výskytu dlouhodobých nežádoucích účinků vč. stimulace z neoptimálního místa [26]. Kompletní indikační kritéria k implantaci kardiostimulátorů a resynchronizační terapie u kongenitálních vad, dětí a dospělých lze nalézt v doporučených postupech Evropské kardiologické společnosti [26].

Závěr Poruchy srdečního rytmu mají u mladších pacientů svá speciﬁka. Z velké části se jedná o arytmie s benigní prognózou – zvláště pak PSVT, nicméně právě v tomto věku se manifestují kardiomyopatie a kanálopatie, jejichž prvním projevem může být maligní KA a NSS. S rozvojem endokardiální biopsie, molekulárně-genetických a zobrazovacích metod dochází postupně k pochopení velmi složité problematiky arytmií. Velkou roli má elektrofyziologické vyšetření srdce, mapování substrátu a možnost kauzálního řešení poruch srdečního rytmu. U indikovaných pacientů přistupujeme dle typu arytmie k implantaci kardiostimulátoru nebo ICD, který snižuje riziko NSS.

Literatura 1. Kvasnička J, Havlíček A. Arytmologie pro praxi. Praha: Galén 2010. 2. Táborský M, Kautzner J, Linhart A et al. Kardiologie. Praha: Mladá fronta 2017.

www.kardiologickarevue.cz

Arytmie u mladých dospělých

3. Čihák R, Haman L, Táborský M et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial ﬁbrillation developed in collaboration with EACTS. Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58: e636–e683. 4. 2005 American Heart Association Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Management of symptomatic bradycardia and tachycardia. Circulation 2005; 112: IV67–IV77. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 105.166558. 5. Češka R et al. Interna. 1. vyd. Praha: Triton 2010. 6. Lévy S, Olshansky B. Arrhythmia management for the primary care clinician. Available at: https://www. uptodate.com/contents/arrhythmia-managementfor-the-primary-care-clinician. 7. The electrocardiogram, ECG. Nobel Media AB 2014. Available at: https://www.nobelprize. org/educational/medicine/ecg/. 8. Fiala M. Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu supraventrikulárních tachyarytmií. Česká kardiologická společnost. Cor Vasa 2005; 47 (9 Suppl): 18–39. 9. Page RL, Joglar JA, Caldwell MA et al. 2015 ACC/AHA/HRS Guideline for the management of adult patients with supraventricular tachycardia: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2016; 133(14): e471–e505. doi: 10.1161/ CIR.0000000000000 310. 10. Kettner J, Kautzner J et al. Akutní kardiologie. 2. vyd. Praha: Mladá fronta 2017. 11. Rivera S, De La Paz Ricapito M, Conde D et al. The retrograde P-wave theory: explaining ST segment depression in supraventricular tachycardia by retrograde AV node conduction. Pacing Clin Electrophysiol 2014; 37(9): 1100–1105. doi: 10.1111/pace.12394. 12. Schueler M, Vafaie M, Becker R et al. Prevalence, kinetic changes and possible reasons of elevated cardiac troponin T in patients with AV nodal

re-entrant tachycardia. Acute Card Care 2012; 14(4): 131–137. doi: 10.3109/17482941.2012.741246. 13. Ellis ER, Josephson ME. What about tachycardia-induced Cardiomyopathy? Arrhythm Electrophysiol Rev 2013; 2(2): 82–90. doi: 10.15420/aer.2013.2.2.82. 14. Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J 2015; 36(41): 2793–2867. doi: 10.1093/eurheartj/ehv 316. 15. Kautzner J, Osmančík P. Summary of the 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016: 58: e29–e80. 16. Bytešník J, Pařízek P, Wichterle D et al. Komorové arytmie. Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti. Cor Vasa 2011; 53 (Suppl 1): 53–77. 17. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2017; pii: CIR.0000000000000548. doi: 10.1161/CIR.0000000000000548. 18. Brugada J, Diez DP. How to recognise and manage idiopathic ventricular tachycardia. An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice 2010; 8(26). Available at: https://www. escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-8/How-to-recognise-and-manage-idiopathic-ventricular-tachycardia. 19. Aktas M, Daubert P. Long QT syndrome. BMJ Best Practice. Available at: https://bestpractice.bmj.com.

20. Schwartz PJ, Ackerman MJ. Congenital long QT syndrome: Epidemiology and clinical manifestations. Available at: https://www.uptodate.com/contents/congenital-long-qt-syndrome-epidemiology-and-clinical-manifestations. 21. Reviriego SM, Merino JL. Short QT Syndrome. An article from the E-Journal of the ESC Council for Cardiology Practice 2010; 9(2). Available at: https://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-9/Short-QT-Syndrome. 22. Mizusawa Y, Wilde A. Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(3): 606–616. doi: 10.1161/CIRCEP.111.964577. 23. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; 35(39): 2733–2779. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284. 24. Haugaa KH, Haland TF, Leren IS et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, clinical manifestations, and diagnosis. Europace 2016; 18(7): 965–972. doi: 10.1093/europace/euv340. 25. Lebl J, Janda J, Pohunek P et al. Klinická pediatrie. 2. vyd. Praha: Galén 2014. 26. Brignole M, Auricchio A, Baron-Esquivias G et al. 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the task force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 2013; 34(29): 2281–2329. doi: 10.1093/eurheartj/eht150. Doručeno do redakce: 21. 5. 2018 Přijato po recenzi: 5. 6. 2018

MU Dr. Marek Vícha www.fnol.cz marekvicha@gmail.com

www.csgh.cz Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 87– 95

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku J. Plášek Kardiovaskulární oddělení, FN Ostrava Lékařská fakulta OU, Ostrava

Souhrn Náhlá srdeční smrt (NSS) odpovídá za 50 % kardiovaskulární mortality a v Evropě umírá na NSS přibližně 2 500 osob denně. V neselektované populaci je velmi obtížné predikovat riziko NSS, v selektovaných skupinách onemocnění již je riziková stratifikace možná. U mladých pacientů do 40 let přicházejí v úvahu jako rizika NSS především tato onemocnění: hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie a syndrom dlouhého QT. Kolem 30 % NSS zůstává neobjasněných. Specifickou subpopulací jsou v této věkové skupině aktivní sportovci/atleti, kde je k odhadu rizika velmi užitečné „Seattle skóre“ hodnotící EKG abnormity. Velkým rizikem, které ohrožuje i mladé pacienty, je léky indukované prodloužení QT intervalu. Je nutné znát nejrizikovější skupiny léků z řad psychofarmak, azolových antimykotik, makrolidových antibiotik a QT interval správně měřit. Screening na rizikové faktory NSS je možný jen u subpopulací, jako jsou sportovci nebo rizikové profese. U pacientů ve vyšším riziku NSS máme k dispozici farmakologické a nefarmakologické postupy prevence dle úrovní rizika. Nejsilněji redukují riziko NSS betablokátory, z nefarmakologických postupů pak implantace transvenózního, subkutánního kardioverter-defibrilátoru, u vybraných pacientů/chorob katetrizační ablace. Klíčová slova náhlá srdeční smrt – hypertrofická kardiomyopatie – arytmogenní kardiomyopatie – syndrom dlouhého QT – subkutánní implantabilní kardioverter-defibrilátor

Prevention of sudden cardiac death in patients up to 40 years of age Abstract Sudden cardiac death accounts for 50% of cardiovascular mortality, in Europe 2,500 patients die due to sudden cardiac death each day. In an unselected population it is difficult to identify patients at risk of sudden cardiac death, in selected subgroups of patients risk stratification might be feasible. In the group of young patients under 40 years of age, the following diagnosis should be considered as increased risk of sudden cardiac death: hypertrophic cardiomyopathy, arrhythmogenic cardiomyopathy and long QT syndrome. However, around 30% of sudden cardiac deaths remains unexplained. Specific population groups are athletes, where the “Seattle score” is a very useful tool in identifying patients at risk. Drug-induced long QT syndrome might portend significant risk of sudden cardiac death even in young patients. It is necessary to be familiar with particular risk medications, such as antipsychotics, azole antimycotics and macrolide antibiotics, and measure the QT interval properly. Screening for the risk of sudden cardiac death is helpful within the subgroup of athletes and people in occupational risk. For patients already identified with a higher risk of sudden cardiac death there are both pharmacological and non-pharmacological means of prevention. The strongest effect on the risk reduction of sudden cardiac death is achieved with betablockers, while implantation of transvenous or subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator is the most common method of non-pharmacological prevention of sudden cardiac death, and catheter ablation can be performed in selected patients/disease. Key words sudden cardiac death – hypertrophic cardiomyopathy – arrhythmogenic cardiomyopathy – long QT syndrome – subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator

Úvod Náhlou srdeční smrt (NSS) deﬁnujeme jako náhlé neočekávané úmrtí ze srdeční příčiny do ≤ 1 hod od začátku symptomů. Způsob tohoto úmrtí je hodnocen jako neočekávaný v neočekávané chvíli u osoby se známým onemocněním srdce nebo bez něj [1]. NSS odpovídá za 50 % kardiovaskulární (KV) mortality (450 000 úmrtí/rok v USA [2], 70 000 úmrtí/rok ve Velké Británii [3]), počet náhlých srdečních úmrtí převyšuje součet úmrtí na karcinom plic, prsu, AIDS a cévní mozkové příhody (CMP) dohromady.

Ve věkové skupině do 40 let je incidence NSS méně častá, ale nastane-li, má devastující dopad na rodinu zemřelého i komunitu. Populační studie u obyvatel amerického státu Minnesota ve věku 20–40 let prokázala incidenci NSS 6,2 na 100 000 obyvatel/rok [4]. Retrospektivní demograﬁcká a autoptická studie více než 6 milionů sledovaných amerických vojáků ve věku 18–35 let prokázala incidenci NSS 13 na 100 000 osoboroků [5]. Na druhé straně studie u atletů jak z Itálie [6], tak z USA vykazovaly nepoměrně nižší incidenci NSS: 2,1, resp. 0,5 na 100 000 osoboroků (tab. 1) [7]. Při zkou-

mání incidence vycházíme vždy z retrospektivních analýz nebo prospektivních screeningů zaměřených na předdeﬁnované kohorty, protože riziko NSS v obecné populaci se odhaduje velmi špatně. Bohužel právě v obecné populaci je největší absolutní počet NSS, na rozdíl od pacientů s jasně deﬁnovanými KV riziky (dysfunkce levé komory, stav po infarktu myokardu apod.), kde je sice vysoká incidence, ale vztaženo k obecné neselektované populaci nízký absolutní počet případů. Tomuto fenoménu říkáme Myerburgův paradox (graf 1).

www.kardiologickarevue.cz

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

Tab. 1. Souhrn studií zkoumajících incidenci náhlé srdeční smrti na předdefinovaných kohortách nebo populacích/n odpovídá počtu mrtvých, počet celé populace v tabulce není uveden. Upraveno dle [4,5,28,29]. Autor

Populace pacientů

Věk (roky)

Incidence (100 000 osob/roků)

Identifikovaná kardiogenní etiologie (%)

Komentář

Puranik R et al

n = 427 Jižní Sydney

5–35

56,4

70 % muži, 29 % pitev negativní

Papadakis et al

n = 3 409 Anglie + Wales

1–34

1,8

49,1

muži vs. ženy 2,4 : 1

Eckart et al

n = 126 Americká armáda

18–35

86 % při zátěži, 35 % neobjasněných

Shen et al

n = 54 Olmsted, US

20–40

8,7

33 % užití kokainu, 64 % muži

Hendrix et al

n = 1 458 dánský registr

1–39

1,6

–

n incidence: muži, nízký socioekonomický status

Winkel et al

n = 625 dánský registr

1–35

1,9

29 % nevysvětleno, 37 % pozitivní toxikologie

Celá řada onemocnění, přechodných vlivů a rizikových faktorů může vést k NSS, nejčastější etiologií jsou akutní i chronické formy ischemické choroby srdeční (ICHS), které odpovídají až za 80 % NSS [8]. Příčiny NSS můžeme racionálně rozdělit do několika celků, NSS s prokázaným KV onemocněním (KVO), NSS u speciﬁckých skupin (atleti), NSS vlivem podané medikace. Přes veškerou snahu zůstává kolem 20–30 % NSS neobjasněných (tab. 1).

incidence

populační skupina

obecná populace rizikové podskupiny známá ICHS EF LK < 30 %

Náhlá srdeční smrt s prokázaným KVO Následující KVO mohou být příčinou NSS: 1. strukturální srdeční onemocnění – ze získaných nejčastěji ICHS, resp. přímo ischemická kardiomyopatie, kongenitální strukturální srdeční onemocnění a heterogenní skupina neischemických kardiomyopatií; 2. hereditární arytmické syndromy – syndrom dlouhého QT – LQTS, syndrom krátkého QT, Brugada syndrom (BrS), katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie; 3. myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie; 4. abnormality koronárního řečiště. Problémem je většinou především presymptomatické, resp. oligosymptomatické období onemocnění a otázka, u kterých populačních skupin dělat screening a jaký.

Vrozené a získané kardiomyopatie Mezi vrozené kardiomyopatie s vysokým rizikem NSS náleží: hypertroﬁcká kardiomyopatie (HKMP), nonkompaktní kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie, dilatační kardiomyopatie (2/3 zánětlivé kardiomyopatie s prů-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 96– 103

počet případů

MADIT II

SCD-HeFT

KPCR

AVID, CIDS, CASH

IM, rizikové známky arytmií

MADIT I, MUSTT

150 000

300 000

absolutní počet

Graf 1. Incidence náhlé srdeční smrti vztažené na různé populační skupiny, data ze Spojených států amerických. Převzato z [46]. ICHS – ischemická choroba srdeční, EF LK – ejekční frakce levé komory, KPCR – kardiopulmonální resuscitace, IM – infarkt myokardu

kazem virového genomu z endomyokardiální biopsie) a sarkoidóza. Jakmile jsou tato onemocnění již diagnostikována, mají poměrně jasnou rizikovou stratifikaci primární prevence NSS. O varovných symptomech onemocnění bude ještě řeč dále. V případě hypertrofické kardiomyopatie se jedná o specifický skórovací systém (tab. 2) použitelný výhradně pro toto onemocnění, konkrétně počítá 5leté riziko NSS [9]. Tento skórovací systém by neměl být užíván pro: 1. děti pod 16 let věku; 2. kompetitivní atlety; 3. pacienty se střádavým onemocněním (M. Fabry, Noonan syndrom);

4. pacienty s anamnézou odvrácené NSS a/nebo setrvalou komorovou tachykardií, kteří již jsou kandidáti ICD ze sekundární prevence [9,10]. V případě takto vypočteného 5letého rizika NSS ≥ 6 % a zároveň pravděpodobnosti přežití nad 1 rok by měla být zvážena implantace kardioverter-deﬁbrilátoru (ICD) [10]. U pacientů s nonkompaktní a dilatovanou kardiomyopatií postupujeme v primární prevenci NSS jako u neischemických kardiomyopatií, tj. pacienti se srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II–III, EF LK ≤ 35 % na min. 3měsíční optimální

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

Tab. 2. Stratifikace rizika NSS u HKMP. Převzato z [9,10]. Prediktor

Definice

Proměnná

věk

věk v době evaluace

kontinuální (> 16, < 80)

NSS v rodině

anamnéza NSS u prvostupňového příbuzného pod 40 let nebo NSS u prvostupňového příbuzného s prokázanou KMP

binární (ANO/NE)

maximální tloušťka stěn LK

septum, boční/zadní stěna měřeno na úrovni mitrální chlopně, papilárních svalů a hrotu z 2-D echokardiograﬁe, projekce: parasternální krátká osa

kontinuální (mm)

velikost levé síně

měřeno 2-D echokardiograﬁí z parasternální dlouhé osy

kontinuální (mm)

maximální gradient ve výtokovém traktu LK

maximální gradient v klidu a při Valsalvově manévru z 3- a 5dutinové apikální projekce zjištěný pomocí kontinuálního a pulzního dopplerovského měření

kontinuální (mm Hg)

nesetrvalá komorová tachykardie

≥ 3 konsekutivní komorové stahy o Fr ≥ 120/min a < 30 s při holterově monitorování (min. 24 hod)

binární (ANO/NE)

synkopa

synkopa nejasné etiologie při/před evaluací

binární (ANO/NE)

NSS – náhlá srdeční smrt, KMP – kardiomyopatie, LK – levá komora

Tab. 3. Nejčastější typy syndromu dlouhého QT a jejich EKG manifestace. Upraveno dle [5]. Typ

Proud

Efekt

% z LQTS

K+

Na+

Spouštěcí mechanizmus

Penetrance (%)

30–35

fyzická zátěž (68 %), emoční stres (14 %), spánek, klid (9 %), ostatní (19 %)

25–30

cvičení (29 %), emoční stres (49 %), spánek/klid (29 %)

5–10

cvičení (4 %), emoční stres (12 %), spánek/klid (64 %), ostatní (20 %)

medikamentózní léčbě [11]. Arytmogenní kardiomyopatie (ARVC) je vrozené desmozomální onemocnění související s poškozením interkalárních disků. Diagnóza spočívá ve splnění kombinace: a) morfologických kritérií (globální/regionální akineze, dysfunkce pravé komory dle echokardiografie či magnetické rezonance); b) abnormalit depolarizace/kondukce (epsilon vlna – nízkoamplitudový signál od konce QRS komplexu do začátku T vlny, terminální aktivace QRS nad 55 ms, pozdní potenciály); c) arytmie – setrvalé nebo nesetrvalé komorové tachykardie s tvarem blokády levého Tawarova raménka a inferiorní osou; d) rodinná anamnéza ARVC [12,13]. Poměrně typickým EKG projevem ARVC je inkompletní blokáda pravého Tawarova raménka s negativními vlnami T v prekordiálních svodech. Diagnostika onemocnění může být

EKG

svízelná, pokud ještě nejsou patrné morfologické/funkční změny ani na magnetické rezonanci, přesto tito pacienti mohou mít komorové arytmie a být již ve zvýšeném riziku NSS. V této fázi může být užitečné genetické testování asociovaných genů pro desmozomální proteiny (aktuálně 13), genetické testování ale nehraje zásadní roli v rizikové stratifikaci NSS u ARVC [13]. Riziková stratifikace je založena na klinických a paraklinických nálezech: přítomnost (ne)setrvalých komorových arytmií, synkopa, dysfunkce pravé komory. Dle rozsahu a charakteru splněných kritérií stratifikujeme riziko jako vysoké, intermediární a nízké. U pacientů s vysokým a intermediárním rizikem je racionální implantovat ICD, protože ARVC nese primárně riziko arytmické NSS, až později riziko selhání pravé komory.

Hereditární arytmické syndromy K hereditárním arytmickým syndromům nesoucím zvýšené riziko náleží LQTS, syndrom

krátkého QT, BrS a katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie. V případě LQTS se jedná buď o vrozený, nebo získaný stav prodloužení QT intervalu na povrchovém EKG vedoucí ke zvýšenému riziku NSS v důsledku komorových arytmií typu torsade de pointes. Za 65 % geneticky determinovaných LQTS odpovídají 3 geny: 2 kódují jednotky draslíkového kanálu Iks a Ikr (KCNQ1, KCNH2), třetí natriový kanál Nav1.5(SCN5A) [15]. Mutace v 13 identiﬁkovaných genech vedou ke kanalopatiím ovlivňujícím myokardiální repolarizaci, event. disperzi repolarizace. Nejčastější vrozené formy LQTS mají speciﬁcké EKG projevy a spouštěcí mechanizmy (tab. 3). Genetické testování na uvedené kandidátní geny je doporučováno v případě QTc nad 500 ms a u členů rodiny pacienta s prokázanou kauzální mutací LQTS [16]. Bohužel jsou popsány i případy, kdy má pacient potvrzenou kauzální genovou mutaci pro LQTS, ale má normální QTc interval. Kumulativní pravděpodob-

www.kardiologickarevue.cz

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

Tab. 4. Schwartzova kritéria pro diagnózu syndromu dlouhého QT. Proměnná

Počet bodů

EKG QTc ≥ 480 ms* 460–470 ms 450 ms

3 2 1

torsade de pointes

alternans vlny T

zářezy na vlně T („notches“)

bradykardie

0,5

anamnéza synkopa • při zátěži • bez zátěže kongenitální hluchota

2 1 0,5

rodinná anamnéza • rodinný příslušník s potvrzeným LQTS • nevysvětlená náhlá srdeční smrt u prvostupňového příbuzného pod 30 let

1 1

< 1 – nízkápravděpodobnost; 2–3 – střední pravděpodobnost; ≥ 4 – vysoká pravděpodobnost LQTS (syndrom dlouhého QT) *QTc dle Bazzetova vzorce (QTc = QT/RR interval)

nost NSS je u těchto jedinců o něco menší než u jedinců s korigovaným prodlouženým QT intervalem (4 vs. 15 %) [17]. Diagnostická kritéria pro LQTS jsou založena na rodinné anamnéze a EKG nálezu (tab. 4) [18]. Základními speciﬁckými opatřeními jsou: u LQTS1 zákaz namáhavější/kompetitivní sportovní aktivity (obzvláště plavání a vodní sporty), vyvarovat se náhlým hlasitým zvukům (zvonění budíku) u LQTS2 a všem lékům prodlužujícím QT interval, což platí univerzálně pro všechny LQTS. Z léků jsou velmi efektivní betablokátory v případě LQTS1, méně již u LQTS2 a LQTS3 [19]. U vysoce rizikových pacientů je s výhodou levostranná denervace srdečního sympatiku (left cardiac sympathetic denervation – LCSD); největší studie (n = 147 pacientů) u extrémně rizikových pacientů (QTc 543±65 ms) prokázala 91% redukci srdečních příhod [20]. Doporučené postupy HRS/EHRA/APHRS z roku 2013 nedoporučují implantaci ICD u asymptomatických pacientů s LQTS, u kterých nebyl vyzkoušen betablokátor krom zvláštních případů: 1. QTc > 550 ms krom LQTS1; 2. ženy s LQTS2 a QTc > 500 ms; 3. Jervell Lange-Nielsen syndrom; 4. rozsáhlá rodinná anamnéza LQTS [21]. Brugada syndrom je vzácné vrozené onemocnění původně popsané jako autozomálně

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 96– 103

dominantní primárně elektrická porucha bez strukturálního srdečního onemocnění projevující se ST elevacemi, negativními T v prekordiálních svodech; postupně byly popsány tři typy dle povrchového EKG (obr. 1). Onemocnění se vyznačuje zvýšeným rizikem NSS na fibrilaci komor, obzvláště při teplotách nebo ve spánku [22]. EKG obraz se u jednotlivého pacienta může měnit, demaskovat typický EKG projev (typ I) lze pomocí ajmalinového testu, který ale není zcela bez rizika indukce maligní arytmie. Později byly u BrS popsány i strukturální změny, hlavně pravé komory. Tímto se otevřela diskuze o patofyziologii, rizikové stratifikaci, typu možné léčby, ale i úloze nejčastěji zmiňované „kauzální“ mutace (je známo již přes 100 mutací) genu SCN5A, který kóduje α-podjednotku natriového kanálu [23]. Genetické testování je doporučeno u rodinných příslušníků pacienta s prokázanou kauzální mutací v genu SCN5A [16]. Léčebné možnosti BrS tkví v implantaci ICD – ze sekundární prevence u pacientů, kteří prodělali fibrilaci komor; z primární prevence u pacientů se spontánním BrS typem 1 na povrchovém EKG a synkopou. Z léků se používá chinidin, a to i v případě elektrické bouře [22]. Jako viabilní léčebná varianta u vybraných nemocných se prosazuje katetrizační ablace – modifikace epikardiálního substrátu ve výtokovém traktu

typ 1

typ 2

typ 3

Obr. 1. EKG projevy Brugada syndromu, jediný „diagnostický“ je typ 1, tj. ST elevace ≥ 2 mm následovaná negativní vlnou bez izoelektrické nebo s minimální izoelektrickou linií, zvaný také „Coved type“; další dva typy nazýváme „Saddle back“ – typ 2 má mít výše J bod než T vlnu, typ 3 naopak. Upraveno dle [21,22].

pravé komory [24,25]. Jsou-li pacienti s LQTS nebo BrS indikování k ICD, můžeme s výhodou využít podkožní variantu, tzv. subkutánní ICD (S-ICD), jelikož tito pacienti většinou nemají bradykardickou indikaci (rozuměj, nepotřebují stimulační funkce) ani indikaci k srdeční resynchronizační léčbě. S-ICD je výhodné hned z několika důvodů: 1. je-li infekční komplikace, nemá riziko infekční endokarditidy jako transvenózní systém; 2. nemůže dojít k tzv. sublavian „crush“ syndrom – což je mechanické porušení integrity elektrody v podklíčkové oblasti; 3. není závislost na průchodnosti centrálního žilního systému a anulujeme také případné trombózy či žilní uzávěry; 4. pacient nemůže mít periprocedurální komplikace jako pneumothorax, dislokace elektrody (pokud dojde k dislokaci, nemá tak závažné konsekvence) nebo v nejhorším případě hemoperikard při perforaci pravé komory [26]. Katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie je vzácné arytmogenní onemocnění, které se projevuje adrenergně indukovanou bidirekční nebo polymorfní komorovou tachykardií při nepřítomnosti strukturálního srdečního onemocnění. Mortalita do 30 let je až 31 %, pokud je pacient zcela bez léčby, čím dřív se onemocnění projeví synkopou, tím horší je prognóza. Kauzální spojení s mutací genu pro ryanodinový receptor (RYR2) nebo srdeční calsequestrin (CASQ2) je nalezeno jen u 50–60 % probandů, zřejmě se na tomto maligním onemocnění budou podílet ještě jiné geny [27]. Na klidovém EKG většinou nejsou zásadní změny, při zátěži nebo infuzi izoproterenolu se objevuje komorová ektopie tvaru blokády pravého Tawarova raménka s alternující deviací osy. Ve farmakoterapii se uplat-

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

12 %

2% 3% 4%

29 %

5% 25 %

HKMP hypertroﬁe LK ARVC abnormality koronárních arterií infarkt myokardu myokarditida ostatní nevysvětlené

18 % 13 %

10 %

30 %

2% 2% 2% 4%

4 %2 %

17 %

13 %

2% 2% 2%

21 % 7% 11 %

ICHS ARVC myokarditida prolaps mitrální chopně porucha převodního systému HKMP disekce aorty DKMP anomální odstup koronární tepny myokardiální můstek EAP LQTS aneuryzma mozkové tepny ICMP ostatní

2 %2 % 3% 1% 1% 2% 2% 3%

11 %

7% 19 %

12 %

4% 4% 8%

11 % 8%

trauma ostatní neobjasněné commotio cordis HKMP abnormality koronárních tepen susp. HKMP myokarditida ARVC kanalopatie prolaps mitrální chlopně myokardiální můstek ICHS disekce aorty DKMP WPW

ICHS ARVC myokarditida prolaps mitrální chlopně porucha převodního systému HKMP disekce aorty DKMP anomání odstup koronární tepny nemoc malých tepen myokardiální můstek aortální stenóza srdeční selhání plicní embolie LQTS asthma bronchiale AMT ICMP nevysvětlené

Graf 2. Etiologie náhlé srdeční smrti u atletů ve srovnání s neatlety. Upraveno dle [28–32]. AMT – aneuryzma mozkové tepny, ARVC – arytmogenní kardiomyopatie, EAP – akutní embolizace do plicnice, LQTS – syndrom dlouhého QT, HKMP – hypertroﬁcká kardiomyopatie, DKMP – dilatační kardiomyopatie, ICMP – ischemická cévní mozková příhoda, ICHS – ischemická choroba srdeční, LK – levá komora, WPW – Wolﬀ-Parkonson-White syndrom

ňují zejména betablokátory a ﬂecainid, implantace ICD je indikována v případě setrvalé komorové tachykardie a/nebo synkopy na medikaci betablokátorem [21]. Mimo hereditární syndromy pak stojí idiopatická ﬁbrilace komor, jejíž nositelé mají výrazně zvýšené riziko NSS. Tato arytmie je většinou spouštěna komorovými extrasystolami vycházejícími z Purkyňových vláken [24], katetrizační ablace výrazně snižuje riziko rekurencí, ačkoli většina pacientů z kardiocenter odchází s implantovaným ICD.

Náhlá srdeční smrt atletů Úmrtí atletů většinou přitahují velkou mediální pozornost, jelikož se jednak často jedná

100

o globální celebrity, jednak jsou to mladí lidé, kteří v očích veřejnosti nemají umírat. Incidence NSS je u atletů velmi variabilní v závislosti na studované populaci od 1 : 3 000 do 1 : 917 000 [28]. Etiologie NSS je u atletů nejčastěji neobjasněná, a to až ve 30 % případů; v tom se shodují jak data z Anglie a Walesu [29], tak z Národní asociace univerzitních atletů v USA (NCAA – National Collegiate Athletic Assciation) [30]. V kontradikci jsou pak: 1. italské registry z oblasti Benátek [6], které vykazují u atletů do 2 % neobjasněných NSS; 2. celoamerické registry neatletů [31], kde autopticky neobjasněnou NSS nalezneme jen u 10 %;

3. pouhé 3 % v registru amerických kompetitivních atletů [32]. Z hereditárních kardiomyopatií jsou nejčastější příčinou NSS atletů hypertroﬁcká a arytmogenní kardiomyopatie, ačkoli jejich distribuce se v různých souborech odlišuje (graf 2) [6,28–32]. Není také zcela jasné, je-li profesionální sportovní aktivita modiﬁkovatelný faktor NSS. Adrenergní stimulace se jeví jako logický rizikový faktor u HKMP, ARVC, LQTS a anomálních odstupů koronárních tepen, případně myokardiálních můstků [28]. Preparticipační screening zacílený na tato onemocnění by měl potenciál redukovat riziko NSS u atletů. Navíc úmrtí u pacientů s ARVC na-

www.kardiologickarevue.cz

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

Tab. 5. Seattle kritéria – abnormální EKG nálezy u atletů [32]. Abnormální EKG nález

Definice

inverze vln T

> 1 mm do hloubky ve ≥ 2 svodech V2–V6, II A aVF, nebo I aVL (ne ve III, aVR a V1)

deprese ST úseku/Q kmity

≥ 0,5 mm do hloubky ve ≥ 2 svodech > 3 mm in do hloubky nebo > 40 ms do hloubky ve ≥ 2 svodech (krom III a aVR)

kompletní blokáda levého Tawarova raménka

QRS ≥ 120 ms, převážně negativní QRS komplex ve svodu V1 (QS nebo rS), a pozitivní monofázická vlna R ve svodech I a V6

porucha nitrokomorového vedení

QRS nad 140 ms

deviace srdeční osy doleva

–30 až –90

zvětšená levá síň

prodloužení trvání vlny P > 120 ms ve svodech I nebo II s negativní výchylkou vlny P ≥ 1 mm do hloubky a v trvání ≥ 40 ms ve svodu V1

hypertroﬁe pravé komory

R−V1+S−V5 >10,5 mm a deviace srdeční osy doprava > 120°

komorová preexcitace

PR interval < 120 ms s delta vlnou (iniciální rozšíření na vzestupné části QRS komplexu) a rozšíření QRS (> 120 ms)

prodloužení QT intervalu

QTc ≥ 470 ms (muž), QTc ≥ 480 ms (žena) QTc ≥ 500 ms

zkrácení QT intervalu

QTc ≤ 320 ms

EKG obraz podobný Brugada syndromu

vysoko odstupujicí a následně svažujicí se ST elevace následované negativními T ve ≥ 2 svodech: V1–V3

významná sinusová bradykardie

< 30 /min nebo pauzy ≥ 3 s

síňové tachyarytmie

supraventrikulární tachykardie, ﬁbrilace síní, ﬂutter síní

komorové extrasystoly

≥ 2 KES za 10 s EKG záznamu

komorové arytmie

kuplety, triplety a nesetrvalé komorové tachykardie

KES – komorové extrasystoly

stávala u atletické populace v dřívějším věku než u neatletů [6], což odpovídá urychlení progrese choroby při fyzické zátěži, tj. objemově-tlakovém přetěžování pravé i levé komory. Mezi nejrizikovější sporty v sestupném pořadí náleží fotbal, basketbal a plavání [6]. Identiﬁkace rizikových faktorů i patologických paraklinických nálezů je komplikovaná, protože mnoho atletů má EKG nálezy, které by v obecné populaci byly hodnoceny jako patologické. Existuje konsenzus autorů nazývající se „Seattle kritéria“, který vymezuje fyziologické a abnormální EKG nálezy u atletů [33].

Náhlá srdeční smrt a farmakoterapie Principiálně můžeme léky rozdělit dichotomicky na ty, které mají potenciál NSS preventovat, a ty, které ji mohou „způsobit“ nebo spíše facilitovat. Psychofarmaka patří k nejčastěji zmiňované lékové skupině v kontextu zvýšeného rizika NSS. Z velkých populačních studií vyplývá, že riziko NSS je u pacientů užívajících

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 96– 103

psychofarmaka oproti neselektované populaci 2–3× vyšší. Souvisí to se schopností některých antipsychotik (pipamperon, haloperidol), ale i antidepresiv (jak skupina tricyklických/tetracyklických antidepresiv, tak selektivní blokátory zpětného vstřebávání serotoninu – mezi nimi i oblíbený citalopram) prodlužovat QT interval. Na molekulární úrovni je pravděpodobně zodpovědný za léky-indukovanou prolongaci QT intervalu inhibice Ikr kanálu, který je částečně zodpovědný za repolarizaci komorových myocytů [34]. Nová atypická antipsychotika jako risperidon a olanzapin se jeví bezpečnější stran rizika NSS [35]. Mezi známé rizikové faktory prolongace QT u psychofarmak patří ženské pohlaví, bradykardie a hypokalemie. K další skupině léků s potenciálně vysokým rizikem prodloužení QT intervalu náleží azolová antimykotika, makrolidy, ketolidy, ﬂuorochinolony a antimalarika. Seznam léků dle rizik prolongace QT naleznete na https://crediblemeds.org/, nikoli na www.qtdrugs.com, což je stránka ﬁrmy zabývající se analýzou EKG u pacientů s LQTS. Na druhé straně spektra jsou léky snižující riziko

NSS; opět je možné je rozdělit na skupinu antiarytmik, u kterých se tento efekt očekává, a léky bez primárního antiarytmického efektu. Nejefektivnější skupinou antiarytmik v prevenci arytmické NSS jsou betablokátory, což je známo již ze studie CIBIS II, kde došlo k redukci relativního rizika NSS o 44 % [36]. Ze skupiny neurohormonálních modulátorů (primárně nearytmik) dosáhl překvapivých výsledků sakubitril/valsartan, který redukoval riziko NSS dokonce nezávisle na přítomnosti ICD, snížení relativního rizika NSS dosáhlo 20 % oproti větvi s enalaprilem [37,38]. Blokátory mineralokortikoidního receptoru ve studii RALES dosáhly signiﬁkantní redukce relativního rizika (RRR) NSS o 29 % oproti placebu [39]. Tyto výsledky byly potvrzeny, jak ve studii EPHESUS [40], kde došlo k RRR NSS o 21 %, tak ve studii EMPHASIS-HF [41], kde došlo k RRR NSS o 24 %. V subanalýze studie DEFINITE prokázaly statiny RRR NSS o neuvěřitelných 78 %, jednalo se ale o post-hoc analýzu [42]. Metaanalýza 29 studií, které porovnávaly vždy statin proti kontrole, prokázala redukci relativního rizika NSS o 10 % [43].

101

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

Jak identifikovat mladé pacienty v riziku NSS? Nejspolehlivějším „symptomem“ je odvrácená NSS, rekurence srdeční zástavy/fibrilace komor je u těchto pacientů velmi pravděpodobná [28]. U těchto pacientů často nezjistíme příčinu a odcházejí s vágní diagnózou „idiopatická fibrilace komor“, v drtivé většině s implantovaným ICD. Typickými symptomy souvisejícími se zvýšeným rizikem NSS jsou: synkopy, vertigo, palpitace, přechodné výkyvy tlaku a pulzu a bolest na hrudi. Tyto symptomy ale bohužel mívají i zdravé děti/adolescenti [44]. Výjimku tvoří námahová synkopa, která má ve většině případů nějakou vážnější příčinu (aortální stenóza, HKMP atd.) [45]. Screeningové testy v celé populaci jsou neproveditelné, proto je nutné provést screening u vybraných podskupin, jako jsou sportovci, pacienti s pozitivní rodinnou anamnézou, případně lidé vykonávající rizikové profese – piloti, vojáci, profesionální řidiči. Mimo screening je kritické věnovat pozornost QT intervalu, obzvláště pokud pacient užívá medikaci se zvýšeným rizikem prolongace QT intervalu.

Závěr Prevence NSS u pacientů do 40 let věku v celé populaci je obtížná, stále nás stíhá Myerburgův paradox. Vybrané skupiny rizikových pacientů s vysokou incidencí NSS umíme identiﬁkovat i relativně účinně léčit, ale v obecné populaci, kde je absolutní počet vysoký, ale nízká incidence NSS, zatím není jak vyhledat ty rizikovější. U zdravých jedinců je třeba se zaměřit na varovné symptomy. Přibližně kolem 30 % NSS zůstává neobjasněných a můžeme jen spekulovat, jedná-li se o čisté elektrické poruchy související s mutacemi iontových kanálů. Nejčastější příčiny NSS jsou akutní a chronické formy ICHS, v mladší populaci a populaci aktivních sportovců ale naopak převažují HKMP a ARVC, v menší míře pak anomální odstupy koronárních tepen a myokardiální můstky. Logickým opatřením by mělo být v případě sportovců, pacientů v rizikových profesích a pacientů s varovnými příznaky pátrání po těchto nejčastějších chorobách. V případě potvrzení diagnóz ARVC, HKMP pak riziková stratiﬁkace. U profesionálních sportovců by měl jednoznačně proběhnout preparticipační screening, kdy nejjednodušší metodou je EKG screening dle „Seattle kritérií“ (tab. 5). K metodám prevence NSS patří: 1. farmakoterapie – a) léky s přímým antiarytmickým účinkem – nejčastěji betablokátor, který je u většiny diagnóz nejefektivnější;

102

b) léky neurohormonálně modulační (sakubitril-valsartan, blokátory mineralokortikoidního receptoru, statiny); 2. implantace ICD – buď klasického transvenózního, nebo v indikovaných případech S-ICD; 3. katetrizační ablace, která má potenciál snížit riziko NSS u pacientů s idiopatickou ﬁbrilací komor a BrS.

Literatura 1. Engelstein ED, Zipes DP. Sudden cardiac death. In: Alexander RW, Schlant RC, Fuster V. (eds.) The Heart, Arteries and Veins. New York, NY: McGraw-Hill; 1998: 1081–1112. 2. Zheng ZJ, Croft JB, Giles WH et al. Sudden cardiac death in the United States, 1989 to 1998. Circulation 2001; 104(18): 2158–2163. 3. Implantable cardioverter defibrillators and cardiac resynchronisation therapy for arrhytmias and herat failure. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ta314/resources/implantable-cardioverter-defibrillators-andcardiac-resynchronisation-therapy-for-arrhythmiasand-heart-failure-pdf-82602426443461. 4. Shen WK, Edwards WD, Hammill SC et al. Sudden unexpected nontraumatic death in 54 young adults: a 30-year population-based study. Am J Cardiol 1995; 76(3): 148–152. 5. Eckart RE, Scoville SL, Campbell CL et al. Sudden death in young adults: a 25-year review of autopsies in military recruits. Ann Intern Med 2004; 141(11): 829–834. 6. Corrado D, Basso C, Rizzoli G et al. Does sport activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 2003; 42(11): 1959–1963. 7. Maron BJ, Gohman TE, Aeppli D. Prevalence of sudden cardiac death during competitive sports activities in Minnesota high school athletes. J Am Coll Cardiol 1998; 32(7): 1881–1884. 8. Kozák M. Náhlá srdeční smrt. Interní Med 2009; 11(5): 211–214. 9. O'Mahony C, Jichi F, Pavlou M et al. Hypertrophic Cardiomyopathy Outcomes Investigators. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD). Eur Heart J 2014; 35(30): 2010–2020. doi: 10.1093/eurheartj/eht439. 10. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the Diagnosis and Management of hypertrophic cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014; 35(39): 2733–2779. doi: 10.1093/eurheartj/ehu284. 11. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Cor Vasa 2016; 58(5): e530– e568. 12. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation 2010; 121(13): 1533–1541. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.840 827.

13. Wang W, James CA, Calkins H. Diagnostic and therapeutic strategies for arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy patient. Europace 2018. Ahead of print. doi: 10.1093/europace/euy063. 14. Corrado D, Wichter T, Link MS et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an international task force consensus statement. Eur Heart J 2015; 36(46): 3227–3237. doi: 10.1093/eurheartj/ehv162. 15. Medeiros-Domingo A, Iturralde-Torres P, Ackerman MJ. Clinical and genetic characteristics of long QT syndrome. Rev Esp Cardiol 2007; 60(7): 739–752. 16. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm 2011; 8(8): 1308–1339. doi: 10.1016/j. hrthm.2011.05.020. 17. Goldenberg I, Horr S, Moss AJ et al. Risk for life-threatening cardiac events in patients with genotype-confirmed long-QT syndrome and normal-range corrected QT intervals. J Am Coll Cardiol 2011; 57(1): 51–59. doi: 10.1016/j.jacc.2010.07.038. 18. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM et al. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88(2): 782–784. 19. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C et al. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103(1): 89–95. 20. Schwartz PJ, Priori SG, Cerrone M et al. Left cardiac sympathetic denervation in the management of high-risk patients affected by the long-QT syndrome. Circulation 2004; 109(15): 1826–1833. doi: 10.1161/01.CIR.0000125523.14403.1E. 21. Priori SG, Wilde AA, Horie M et al. HRS/EHRA/ APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes. Heart Rhythm 2013; 10(12): 1932–1963. doi: 10.1016/j.hrthm.2013.05.014. 22. Mizusawa Y, Wilde AA. Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(3): 606–616. doi: 10.1161/CIRCEP.111.964577. 23. Priori SG, Napolitano C, Giordano U et al. Brugada syndrome and sudden cardiac death in children. Lancet 2000; 355(9206): 808–809. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05277-0. 24. Kautzner J, Peichl P. Catheter ablation to prevent sudden cardiac death. Int J Cardiol 2017; 237: 29–33. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.03.135. 25. Nademanee K, Hocini M, Haïssaguerre M. Epicardial substrate ablation for Brugada syndrome. Heart Rhythm 2017; 14(3): 457–461. doi: 10.1016/j. hrthm.2016.12.001. 26. Sponder M, Khazen C, Dichtl W et al. Specific indications and clinical outcome in patients with subcutaneous implantable cardioverter-defibrillator (ICD). A nationwide multicentre registry. Eur J Intern Med 2018; 48: 64–68. doi: 10.1016/j.ejim.2017.09.038. 27. Leenhardt A, Denjoy I, Guicheney P. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(5): 1044–1052. doi: 10.1161/CIRCEP.111.962027. 28. Ackerman M, Atkins DL, Triedman JK. Sudden cardiac death in the young. Circulation 2016; 133(10): 1006–1026. doi: 10.1161/CIRCULATION AHA.115.020254.

www.kardiologickarevue.cz

Prevence náhlé srdeční smrti u pacientů do 40 let věku

29. Papadakis M, Sharma S, Cox S et al. The magnitude of sudden cardiac death in the young: a death certiﬁcate-based review in England and Wales. Europace 2009; 11(10): 1353–1358. doi: 10.1093/europace/eup229. 30. Harmon KG, Drezner JA, Maleszewski JJ et al. Pathogeneses of sudden cardiac death in National Collegiate Athletic Association athletes. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7(2): 198–204. doi: 10.1161/CIRCEP.113.001376. 31. Meyer L, Stubbs B, Fahrenbruch C et al. Incidence, causes, and survival trends from cardiovascular-related sudden cardiac arrest in children and young adults 0 to 35 years of age: a 30-year review. Circulation 2012; 126(1): 1363–1372. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.076 810. 32. Maron BJ, Doerer JJ, Haas TS et al. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980–2006. Circulation 2009; 119(8): 1085–1092. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.108.804617. 33. Drezner JA, Ackerman MJ, Anderson J et al. Electrocardiographic interpretation in athletes: the 'Seattle criteria'. Br J Sports Med 2013; 47(3): 122–124. doi: 10.1136/bjsports-2012-092067. 34. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN et al. Mechanisms, risk factors, and management of acquired long QT syndrome: a comprehensive review. ScientiﬁcWorldJournal 2012; 2012: 212178. doi: 10.1100/2012/212178.

35. Liperoti R, Gambassi G, Lapane KL et al. Conventional and atypical antipsychotics and the risk of hospitalization for ventricular arrhythmias or cardiac arrest. Arch Intern Med 2005; 165(6): 696–701. 36. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353(9146): 9–13. 37. Desai AS, McMurray JJ, Packer M et al. Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J 2015; 36(30): 1990–1997. doi: 10.1093/eurheartj/ehv186. 38. Erath JW, Hohnloser SH. Drugs to prevent sudden cardiac death. Int J Cardiol 2017; 237: 22–24. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.03.066. 39. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The randomized aldactone evaluation study investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart silure. N Engl J Med 1999; 341(10): 709–717. doi: 10.1056/NEJM199909023411001. 40. Pitt B, Remme WJ, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348(14): 1309–1321. 41. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492. 42. Goldberger JJ, Subacius H, Schaechter A et al. DEFINITE Investigators. Effects of statin therapy on

arrhythmic events and survival in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006; 48(6): 1228–1233. doi: 10.1016/j. jacc.2006.05.053. 43. Rahimi K, Majoni W, Merhi A et al. Eﬀect of statins on ventricular tachyarrhythmia, cardiac arrest, and sudden cardiac death: a meta-analysis of published and unpublished evidence from randomized trials. Eur Heart J 2012; 33(13): 1571–1581. doi: 10.1093/eurheartj/ehs005. 44. Friedman KG, Alexander ME. Chest pain and syncope in children: a practical approach to the diagnosis of cardiac disease. J Pediatr 2013; 163(3): 896–901. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.05.001. 45. Tretter JT, Kavey RE. Distinguishing cardiac syncope from vasovagal syncope in a referral population. J Pediatr 2013; 163(3): 1618–1623.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.07.023. 46. Myerburg RJ, Kessler KM, Castellanos A. Sudden cardiac death. Structure, function, and time-dependence of risk. Circulation. 1992; 85 (1 Suppl): I2–I10. Doručeno do redakce: 17. 5. 2018 Přijato po recenzi: 29. 5. 2018

MU Dr. Jiří Plášek, Ph.D., FESC lf.osu.cz jiri.plasek@fno.cz

www.csnn.eu Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 96– 103

103

Juvenilní hypertenze M. Vícha, J. Václavík I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Arteriální hypertenze patří mezi nejčastější kardiovaskulární onemocnění v klinické praxi. Diagnostika i terapie mladších pacientů má svá speciﬁka pro častější výskyt sekundárních forem hypertenze. Zvláště u mladých mužů je nutné myslet na tzv. falešnou izolovanou systolickou hypertenzi. K zahájení i udržování terapie je možno užívat kterékoli ze základních pěti skupin antihypertenziv za současného respektování lékových interakcí a kontraindikací. Až na výjimky je cílový krevní tlak v ambulanci lékaře stanoven na < 140/90 mm Hg. Klíčová slova juvenilní hypertenze – arteriální hypertenze – tlak krve – sekundární hypertenze – izolovaná systolická hypertenze – farmakoterapie – doporučení – léčba

Juvenile hypertension Abstract Arterial hypertension is one of the most common cardiovascular diseases in clinical practice. The diagnosis and therapy of young patients have their speciﬁcs due to a more common occurrence of secondary forms of hypertension. Speciﬁcally, it is very important to think of false isolated systolic hypertension in young men. All classes of antihypertensive drugs are suitable for the initiation and maintenance of antihypertensive treatment, but interactions and contra-indications need to be respected. Despite some exceptions, the target blood pressure at outpatient visits is less than 140/90 mmHg. Key words juvenile hypertension – arterial hypertension – blood pressure – secondary hypertension – isolated systolic hypertension – pharmacotherapy – guidelines – treatment

Úvod Arteriální hypertenze patří mezi nejčastější kardiovaskulární onemocnění (KVO) v populaci. Tvoří významný rizikový faktor infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, náhlé smrti, srdečního selhání (SS), konečné fáze selhání ledvin (end-stage renal disease – ESRD) či ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) [1]. Tento fakt platí pro všechny věkové kategorie a etnické skupiny, proto je zcela nezbytné onemocnění diagnostikovat včas, aby se předešlo rozvoji orgánových komplikací a následně rozvoji manifestního KVO [1,2]. Zhruba 72 % dospělých pacientů o hypertenzi ví, avšak pouze u 30 % se daří dosahovat cílových hodnot tlaku krve (TK) [3]. Prevalence hypertenze v ČR ve věku 25–64 let je asi 40 %, přičemž roste s věkem [3]. U dětí a dospívajících je prevalence výrazně nižší, závěry kohortové studie Hansena et al na 14 tisících dětech a adolescentech (ve věku 3–18 let) uvádí prevalenci asi 3,6 % [4], obecně se hovoří zhruba o 2–5 % [5]. Současně se tak řadí mezi jedno z 10 nejčastějších chronických onemocnění v dětském věku a zároveň predisponuje děti k adultní hypertenzi [5].

104

V dospělé populaci lze arteriální hypertenzi deﬁnovat jako zvýšení systolického TK (STK) ≥ 140 mm Hg a/nebo diastolického TK (DTK) ≥ 90 mm Hg při opakovaném měření v ordinaci lékaře při min. dvou různých návštěvách [6]. U dětí a dospívajících pak jako opakovaně naměřený TK > 95. percentilu zdravé dětské populace. Samotný TK by se měl měřit od 3 let dítěte při pravidelných preventivních prohlídkách [7].

Etiopatogeneze Rozlišujeme tzv. primární (esenciální) a sekundární hypertenzi. Primární hypertenze tvoří asi 90–95 % případů, je zpravidla multifaktoriální, podílí se na ní jak samotný vliv genetiky (nejméně z 30 %), tak současně množství rizikových faktorů, jako např. obezita, inzulinová rezistence, vysoký příjem soli (u sůl-senztitivních jedinců), nadbytečná konzumace alkoholu, stres, sedavé povolání a mnohé další [7,8]. S rostoucím věkem prevalence esenciální hypertenze v populaci stoupá [8]. Při sekundární hypertenzi je TK elevován v důsledku jiného základního onemoc-

nění. Tvoří asi 5–10 % případů [6]. Je nutné po ní pátrat v případě těžké hypertenze (TK > 180/110 mm Hg), maligní či akcelerované hypertenze, rezistentní hypertenze a současně v případech, kdy vzniká před pubertou nebo do 30 let (u pacientů s negativní rodinnou anamnézou a bez přítomnosti dalších rizikových faktorů – např. obezita) [2]. Zvláště u dětí a mladších dospělých bychom měli po sekundární etiologii pátrat vždy, jelikož odstranění vyvolávající příčiny může vést k vyléčení hypertenze. Diferenciální diagnostika sekundárních forem je do jisté míry závislá na věku, neplatí to však absolutně. V případě dětí (od narození do 18 let) statisticky převažuje renoparenchymatózní etiologie a koarktace aorty. Mezi 19 a 39 lety můžeme nacházet renovaskulární etiologii – ﬁbromuskulární dysplazii nebo tyroidální dysfunkci. Ve středním věku (40–64 let) pak primární hyperaldosteronizmus, syndrom obstrukční spánkové apnoe, feochromocytom a Cushingův syndrom. U starších 65 let pomýšlíme na stenózu a. renalis v důsledku pokročilé aterosklerózy, popř. renální selhání [9].

www.kardiologickarevue.cz

Juvenilní hypertenze

Diagnostika a léčba nejčastějších juvenilních forem sekundární hypertenze

Obr. 1. Koarktace aorty diagnostikovaná u 58letého muže s rezistentní hypertenzí (zjištěnou od 18 let a léčenou od 28 let). Převzato z [10].

Obdobně jako kdekoli jinde v medicíně je zcela zásadní důkladná anamnéza (např. únava, spavost, zimomřivost u hypotyreózy) a fyzikální vyšetření (typický systolický šelest mezi lopatkami při koarktaci aorty), které nás mohou správně navést v diagnostickém algoritmu. Nezbytnou součástí je laboratorní vyšetření, zvláště pak hodnocení laboratorních odchylek, které jsou charakteristické pro některé sekundární formy. Patří zde jak základní hodnoty – sérový Na, K, Cl, urea a kreatinin, výpočet glomerulární ﬁltrace, glykemie, lipidy, krevní obraz, močový sediment, albuminurie v ranním vzorku, tak rozšířený panel – plazmatická reninová aktivita (PRA), aldosteron, poměr aldosteron/PRA, plazmatické či močové metanefriny, sérové TSH, hodnota kalcia, stanovení kortizolu v nočních slinách nebo dexametazonový supresní test (event. vyšetření odpadu volného kortisolu do moči za 24 hod). Ze zobrazovacích metod v praxi využíváme MR a CT nadledvin s angiografií renálních tepen, popř. ultrasonograﬁi při dobré vyšetřitelnosti pacienta. Při podezření na syndrom spánkové apnoe lze doplnit vyšetření screeningovým přístrojem nebo polysomnografií [10]. Faktem však zůstává, že tato diagnóza není příliš příznačná pro mladší dospělé pacienty [9]. Standardem u všech nemocných je EKG vyšetření a provedení 24hodinového ambulantního monitoringu TK (ABPM), při kterém můžeme současně vyloučit fenomén bílého pláště (až 30 % pacientů) [11].

Renoparenchymatózní hypertenze

Obr. 2. Unifokální fibromuskulární dysplazie u 19leté dívky: a) digitální substrakční angiografie – levá a. renalis v proximálním segmentu s významnou stenózou, b) selektivní angiografie levé a. renalis – významná stenóza, c) perkutánní transluminální angioplastika, d) kontrolní angiografie po dilataci s příznivým nálezem. Převzato z [10]. Poskytnuto s laskavostí doc. MUDr. Marie Černé, Ph.D. z Radiologické kliniky LF UP a FN Olomouc.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 104– 108

Jedná se o nejčastější příčinu sekundární hypertenze u dětí a mladistvých [9]. Lze ji stanovit na základě laboratorního vyšetření, kdy pozorujeme snížení renálních funkcí při elevaci sérové urey a kreatininu, které jsou běžně vyšetřovány společně s výpočtem albuminurie a glomerulární ﬁltrace [2]. Nezbytné je využití zobrazovacích metod – typicky sonografie ledvin [2]. V tomto věku pomýšlíme na kongenitální abnormity ledvin (např. polycystická nemoc), reﬂuxní nefropatii či glomerulonefritidy [9]. Léčba musí být vždy mířena na vyvolávající příčinu, postižení ledvin bohužel nebývá vždy zcela reverzibilní. Onemocnění renálního parenchymu může být jak příčinou hypertenze, tak později i samotným důsledkem, čímž vzniká bludný kruh [2]. V případě, že se

105

Juvenilní hypertenze

Obr. 3. Multifokální fibromuskulární dysplazie u 36leté ženy: a) CT-angiografie renálních tepen ve 3D rekonstrukci. Bilaterálně nález aneuryzmatického rozšíření a krátké stenózy, b) selektivní angiografie pravé renální tepny, c) PTA, rozvinutý balonkový dilatační katetr, d) kontrolní angiografie s příznivým nálezem, e) selektivní angiografie levé renální tepny, f) kontrolní angiografie po dilataci. Převzato z [10]. Poskytnuto s laskavostí doc. MUDr. Marie Černé, Ph.D. z Radiologické kliniky LF UP a FN Olomouc.

renoparenchymatózní forma jeví jako pravděpodobná, má být pacient odeslán do péče nefrologa [11].

Koarktace aorty V naprosté většině případů vrozené zúžení aorty, anatomicky nejčastěji lokalizované na aortálním oblouku za odstupem levé arteria subclavia [10]. Tvoří asi 5 % kongenitálních vad srdce [12]. Získaná varianta může být po prodělaném zánětu aorty (např. Takaysova arteritida) [13]. Asi 5–15 % dívek s koarktací aorty má současně Turnerův syndrom [12]. Charakteristické je zvýšení TK na jedné a/nebo obou horních končetinách a naopak snížení TK a oslabené pulzace na končetinách dolních, přičemž pro významnou koarktaci svědčí tlakový gradient mezi horními a dolními končetinami > 20 mm Hg. Za fyziologických podmínek je TK naměřený na horních končetinách nižší než na dolních, proto nižší hodnota TK na dolních končetinách je suspektní z koarktace [10]. Z tohoto důvodu se jako screeningové vyšetření zvláště u mladých pacientů v naší klinické praxi osvědčilo měření TK na horních a dolních končetinách [10].

106

U novorozenců může být koarktace asymptomatická, a to v případě, že není závažná či je perzistující ductus arteriosus patent. Lze pozorovat absenci nebo zpoždění pulzní vlny na arteria femoralis při srovnání s brachiálním pulzem. U dětí je většinou asymptomatická, v anamnéze nás může upozornit bolest na hrudi, chladné končetiny a klaudikace, samozřejmě pak záchyt hypertenze. U dospělých může být také bez příznaků, pokud není přítomna závažná hypertenze, ta může vést např. k epistaxi, bolestem hlavy, ale také projevům SS či dokonce disekci aorty. Nacházíme opět klaudikační bolesti zvláště při fyzické námaze a rozdíl tlakového gradientu na končetinách [10,12]. Diagnostika se opírá o transthorakální echokardiograﬁi. Deﬁnitivní diagnózu stanoví CT nebo MR vyšetření aorty. Léčbou volby u dospělých pacientů je balonková angioplastika s implantací stentu nebo chirurgická korekce aorty (obr. 1) [10].

Fibromuskulární dysplazie Jde o neaterosklerotické nezánětlivé onemocnění středně velkých tepen, zvláště renálních nebo karotických, následované tep-

nami vertebrálními a viscerálními. Může vést k vzniku stenózy, disekce či aneuryzmatu. Až 75 % pacientů má postiženo více tepen [14]. Nejčastější manifestací ﬁbromuskulární dysplazie (FMD) je arteriální hypertenze (renovaskulární), kdy se na rozvoji hypertenze podílí aktivace systmému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) jako důsledek renální ischemie [10]. Onemocnění postihuje především ženy (asi 10× častěji). Průměrný věk v době diagnózy je 52 let [10]. Jak dokazují závěry Greena et al (vycházející z US registrů), v dětské populaci byla vyšší incidence FMD naopak u chlapců. Proto u mladších hypertoniků je nutné pomýšlet na FMD nezávisle na pohlaví. Ze souboru vyplývá, že všechny děti s diagnózou FMD měly hypertenzi, velká část cefaleu, u některých byl zjistitelný abdominální šelest [15]. Bolest hlavy (až v 60 %) a pulzující tinnitus patří vůbec mezi nejčastější udávané symptomy FMD [10]. Pro mladší pacienty je charakteristický tzv. unifokální typ FMD (obr. 2), kdy je přítomna jedna krátká či tubulární stenóza ve střední části renální tepny. Průměrný věk těchto pacientů je 30 let (vs. 47 let) u multifokál-

www.kardiologickarevue.cz

Juvenilní hypertenze

Tab. 1. Léky a látky, které mohou zvyšovat krevní tlak. Převzato z [10]. nesteroidní analgetika a některé COX-2 inhibitory

ibuprofen, indometacin, piroxicam, naproxen, rofecoxib, etoricoxib, aj.

orální kontraceptiva

estrogen i progesteron, efekt závislý na dávce

hormony

anabolické steroidy, testosteron, ﬂudrokortizon, levothyroxin, erytropoetin a jeho analoga

imunosupresiva

cyklosporin, takrolimus

chemoterapie – inhibitory VEGF (vaskulárního endoteliálního růstového faktoru)

bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib

stimulancia a sympatomimetika

amfetaminy, kokain, pseudoefedrin, nikotin, marihuana

antiobezitika

sibutramin, fentermin

antiparkinsonika, antidopaminergika

bromokriptin, metoklopramid

některá antidepresiva

inhibitory monoaminooxidázy, tricyklická antidepresiva, ﬂuoxetin, venlafaxin

energetické nápoje obsahující kofein

zvyšují krevní tlak výrazněji u lidí nekonzumujících pravidelně kofein

lékořice (obsahující kyselinu glycyrrhizovou)

konzumace čisté lékořice, čaje, lékořicová pasta ve žvýkacím tabáku, lékořicové bonbony

ního typu s postižením střední a distální části tepny (obr. 3) [10]. V diagnostice se uplatňuje CT angiograﬁe a MR renálních tepen. Zlatým standardem nadále zůstává digitální substrakční angiografie (DSA) [10]. Léčba zahrnuje jak farmakologické opatření, optimálně užívaní inhibitorů RAAS systému, tak intervenční léčbu, která je indikována u mladších pacientů se záměrem kauzální terapie hypertenze a dále pak u pacientů s rezistentní hypertenzí. Ve většině případů je provedena renální angioplastika (PTRA), jež má dobré dlouhodobé výsledky (40–50 % zcela vyléčených pacientů, až v 86 % výrazné zlepšení kompenzace TK) [10]. Na FMD je nutné pomýšlet vždy, pokud máme pacienta s těžkou až rezistentní hypertenzí diagnostikovanou před 35. rokem, u kterého dojde k signiﬁkantnímu nárůstu sérového kreatinu po zahájení terapie inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory AT1 (sartany, ARB) [16]. Diferenciální diagnostika je poměrně široká pro často vícečetné postižení tepen. První manifestací může být tinnitus, cefalea, ale také tranzientní ischemická ataka či mozková mrtvice u žen mladších 60 let, disekce periferní a koronární tepny, subarachnoidální hemoragie a další [16].

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 104– 108

Tyreopatie Hormony štítné žlázy hrají významnou roli v homeostáze TK, proto hypertyreóza i hypotyreóza mohou vést k jeho změnám [10,17]. Tyreoidální hormony relaxují hladkou svalovinu cév, a tak redukují periferní cévní odpor. Hypotyreóza vede ke snížení uvolňování endothelial-derived relaxing faktoru (EDRF), a přispívá tak ke zvýšení periferní rezistence, současně u ní dochází ke zvýšení plazmatické hladiny noradrenalinu a aldosteronu. Tato sympato-adrenální aktivace pomáhá udržet TK, inotropii myokardu a srdeční výdej např. v důsledku akutní hypotyreózy [17]. Typické je proto zvýšení DTK. Naopak u hypertyreózy nacházíme následkem zvýšeného srdečního výdeje kompenzatorně snížený periferní cévní odpor. Tento jev vede k rozvoji primárně systolické hypertenze. Diagnostika obou forem je založena na stanovení hladiny hormonů štítné žlázy a TSH [10]. V rámci diferenciální diagnostiky hypofunkce štítné žlázy pátráme po nevýkonnosti, svalové slabosti, bradykardii, zácpě, periferních otocích až myxedému [10,17]. V 25 % případů nacházíme perikardiální výpotek [17]. Při hyperfunkci pozorujeme váhový úbytek, průjmy, intoleranci tepla, tachykardii a palpitace, stejně tak je vyšší riziko vzniku ﬁbrilace síní, SS a plicní hypertenze [10,17]. Léčba obou

forem primárně patří do rukou endokrinologa. Je zaměřena cíleně na ovlivnění základního onemocnění. U hypertyreózy můžeme s výhodou indikovat betablokátory (kontrola srdeční frekvence) [17].

Exogenní příčiny hypertenze Mnohé studie dokazují vliv spotřeby alkoholu na rozvoj hypertenze. Hodnoty TK stoupají při konzumaci 3 nebo více „drinků“ denně. Pro vznik hypertenze u mladých mužů je rizikovější časté nárazové pití většího množství alkoholu (až 1,7násobně vyšší riziko rozvoje hypertenze). U mladších žen nutno pomýšlet na užívání hormonálních kontraceptiv. Udává se, že u 5 % žen dochází k rozvoji hypertenze, někdy až k maligní formě. Při vysazení kontraceptiv se TK normalizuje v horizontu 2–12 měsíců. Krátkodobě se zvyšuje TK i při konzumaci energetických nápojů s obsahem kofeinu [10]. Seznam léků, které mohou vést ke zvýšení TK, shrnuje tab. 1.

Strategie léčby juvenilní hypertenze U mladých osob je lepším prediktorem KV mortality DTK než STK [6]. Část mladších pacientů má tzv. falešnou izolovanou systolickou hypertenzi, ta je dle některých autorů považována za vůbec nejčastější formu hypertenze do 30 let (zvláště u mužů) [6]. Při ní je však hodnota centrálního TK v normě [1]. Centrální STK v aortě je u mladých jedinců nižší o 10–15 (i více) mm Hg než STK na paži (brachiální). U starších osob je rozdíl jen asi 5 mm Hg [20]. Centrální TK může být odhadován neinvazivně či měřen invazivně pomocí katetru. K neinvazivnímu měření se v klinické praxi využívá zařízení k záznamu tvaru pulzové vlny na radiální nebo karotické tepně či hodnocení rigidity určitého úseku tepenného řečiště (lze vyšetřit metodou hodnocení rychlosti pulzové vlny – pulse wave velocity – PWV) [21]. V případě falešné systolické hypertenze se doporučuje pouze změna životosprávy [1]. Doposud nebyla provedena žádná velká prospektivní mortalitně-morbiditní studie na juvenilní hypertenzi, ale i přes to lze doporučit farmakoterapii, pokud je TK opakovaně zvýšen nad 140/90 mm Hg [6]. Cílový TK pro většinu pacientů v populaci je < 140/90 mm Hg, u diabetiků < 140/85 mm Hg, u pacientů s renální insuﬁciencí a výraznou proteinurií pak STK < 130 mm Hg [22]. Ke stanovení a ověření diagnózy hypertenze užíváme pouze valido-

107

Juvenilní hypertenze

vané a kalibrované tonometry, s výhodou pak ABPM a/nebo měření TK v domácích podmínkách (HBPM) [1].

Volba antihypertenziv Primárním cílem léčby je snížení TK s dosažením cílových hodnot. Metaanalýzy neprokázaly signiﬁkantní rozdíly mezi skupinami antihypertenziv. Poslední doporučené postupy ESH/ESC z roku 2013 umožňují k zahájení či udržování léčby použít kterékoli ze základních pěti skupin antihypertenziv, konkrétně ACEI, ARB, betablokátory, blokátory kalciových kanálů a diuretika (vč. thiazidových, chlorthalidonu a indapamidu). V kombinační léčbě se uplatňují ještě centrálně působící látky a alfablokátory [1]. Volba antihypertenziva je zcela individuální u každého pacienta s nutností respektovat kontraindikace či lékové interakce, přičemž u zvláštních stavů je vhodné preferovat určité lékové skupiny. Například u těhotných žen metyldopu, betablokátory (labetalol), blokátory kalciových kanálů (nifedipin), u renální dysfunkce ACEI nebo sartany (jejich vzájemná kombinace se nedoporučuje) apod. [1]. Zvláště u mladších osob může být adherence k léčbě ovlivněna nežádoucími účinky, známý je vztah betablokátorů k erektilní dysfunkci u mužů (mimo nebivolol), event. periferní otoky u blokátorů kalciových kanálů [18,19]. Je všeobecně známo, že užívání dvoj- či trojkombinace léků zvyšuje pokles TK více než zvyšování dávky jednoho léku, proto i u mladších pacientů přistupujeme standardně ke kombinační terapii, optimálně pak ﬁxními preparáty [1]. Fixní kombinace snižují riziko non-compliance o 26 % oproti užívání volných kombinací [10].

Závěr Arteriální hypertenze patří mezi nejčastější KVO. Nevyhýbá se ani mladším osobám, u kterých má svá speciﬁka. Mnohem častěji se setkáváme se sekundární formou, kdy v případě kauzální léčby může dojít k normalizaci TK. Naopak s přibývajícím věkem roste podíl esen-

108

ciální formy. Zvláště u pacientů do 30 let je vhodné vyloučit falešnou izolovanou systolickou hypertenzi, při které je centrální STK v normě, a tudíž není nutné ihned zahajovat farmakoterapii. Současně musíme vhodně volit a kombinovat antihypertenziva tak, aby se pokud možno minimalizoval dopad nežádoucích účinků, které mohou být důvodem přerušení léčby. Až na výjimky je u pacientů s juvenilní hypertenzí dle platných doporučení ESH/ESC z roku 2013 stanoven cílový TK pod 140/90 mm Hg.

Literatura 1. ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. 2013 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2013; 31(10): 1925–1938. doi: 10.1097/HJH.0b013e328364ca4c. 2. Táborský M, Kautzner J, Linhart A et al. Kardiologie. Praha: Mladá fronta 2017. 3. Cífková R, Bruthans J, Adámková V et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011; 53: 220–229. 4. Hansen ML, Gunn PW, Kaelber DC. Underdiagnosis of hypertension in children and adolescents. JAMA 2007; 298(8): 874–879. doi: 10.1001/jama.298.8. 874. 5. Kaelber DC, Liu W, Ross M et al. Comparative Effectiveness Research Through Collaborative Electronic Reporting (CER2) Consortium. Diagnosis and medication treatment of pediatric hypertension: a retrospective cohort study. Pediatrics 2016; 138(6): e20162195. doi: 10.1542/peds.2016-2195. 6. Widimský J jr, Filipovský J, Ceral J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze 2017. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2018; 7 (Suppl): 1–19. 7. Šamánek M, Urbanová Z, Reich O et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze v dětství a dospívání. Cor Vasa 2009; 51(3): 227–235. 8. Carretero OA, Oparil S. Essential hypertension. Circulation 2000; 101(3): 329–335. 9. Viera A, Neutze D. Diagnosis of secondary hypertension: an age-based approach. Am Fam Physician 2010; 82(12): 1471–1478. 10. Václavík J. Obtížně léčitelná hypertenze. 2. vyd. Praha: Mladá fronta 2017. 11. Zelinka T, Widimský J jr, Ceral J et al. Jak postupovat při podezření na sekundární arteriální hyper-

tenzi. Hypertenze a kardiovaskulární prevence. Dostupné na: http://www.hypertension.cz. 12. Brojendra A et al. Clinical manifestations and diagnosis of coarctation of the aorta. In: UpToDate. com. Available at: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-ofcoarctation-of-the-aorta. 13. D'Souza SJ, Tsai WS, Silver MM et al. Diagnosis and management of stenotic aorto-arteriopathy in childhood. J Pediatr 1998; 132(6): 1016–1022. 14. Olin JW, Froehlich J, Gu X et al. The United States registry for fibromuscular dysplasia: results in the first 447 patients. Circulation 2012; 125(25): 3182–3190. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.091 223. 15. Green R, Gu X, Kline-Rogers E et al. Differences between the pediatric and adult presentation of fibromuscular dysplasia: results from the US Registry. Pediatr Nephrol 2016; 31(4): 641–650. doi: 10.1007/s00467-015-3234-z. 16. Olin JW. Clinical manifestations and diagnosis of fibromuscular dysplasia. UpToDate.com. Available at: https://www.uptodate.com/contents/clinicalmanifestations-and-diagnosis-of-fibromusculardysplasia . 17. Fommei E, Iervasi G. The role of thyroid hormone in blood pressure homeostasis: evidence from short-term hypothyroidism in humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(5): 1996–2000. doi: 10.1210/jcem.87.5.8464. 18. Sharp RP, Gales BJ. Nebivolol versus other beta blockers in patients with hypertension and erectile dysfunction. Ther Adv Urol 2017; 9(2): 59–63. doi: 10.1177/1756287216685027. 19. Makani H, Bangalore S, Romero J et al. Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate - a meta-analysis of randomized trials. J Hypertens 2011; 29(7): 1270–1280. doi: 10.1097/HJH.0b013e3283472643. 20. O'Rourke MF, Adji A. Guidelines on guidelines: focus on isolated systolic hypertension in youth. J Hypertens 2013; 31(4): 649–654. doi: 10.1097/ HJH.0b013e32835d8230. 21. J. Špác. Centrální krevní tlak: jak zlepšit měření krevního tlaku ve 2. století po Korotkovovi. Kardiol Rev Int Med 2008; 10(1): 26–30. 22. Táborský M et al. Kardiologie pro interní praxi. Praha: Mladá fronta 2014. Doručeno do redakce: 10. 5. 2018 Přijato po recenzi: 18. 5. 2018

MU Dr. Marek Vícha www.fnol.cz marekvicha@gmail.com

www.kardiologickarevue.cz

Chronická žilní insuﬁcience a varixy dolních končetin u mladých osob F. Kováčik, A. Smékal, J. Přeček, O. Moravec, M. Hutyra, P. Heinc, M. Táborský I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Varixy dolních končetin patří mezi civilizační onemocnění projevující se typickými příznaky. Důvodem výskytu varixů je vzestup žilního tlaku, který vzniká následkem chlopenní inkompetence, reﬂuxu nebo obstrukce. Diagnostika se opírá o anamnézu, morfologická a funkční vyšetření. Léčba je konzervativní, skleroterapie a endovaskulární skleroterapie, chirurgická léčba. Klíčová slova chronická žilní onemocnění – varixy dolních končetin – venoaktivní léky

Chronic venous insufficiency and varicose veins in young people Abstract Varicose veins of the lower limbs belong to civilization diseases with typical symptoms. The cause is the rise of venous pressure as a result of valvular reﬂux or obstruction. The diagnosis is based on medical history, morphological and functional examinations. The treatment is conservative, sclerotherapy and endovascular sclerotherapy, or surgical treatment. Key words chronic venous disease – varicose veins of the lower limbs – venoactive drugs

Úvod Varixy dolních končetin patří mezi civilizační onemocnění s vyšším výskytem v ekonomicky vyspělých krajinách. Deﬁnice varixů dolních končetin se liší od „jasně viditelných, rozšířených, prominujících podkožních žil dolní končetiny“ podle Arnoldi [1,2] až po „křečové žíly s afunkčními chlopněmi“ podle Dodda a Cocketta [1,3]. V epidemiologických studiích publikovaných od roku 1942 se odhady prevalence varixů značně liší dle geograﬁcké polohy od 1 do 73 % u žen a 2 až 56 % u mužů. Značné rozpětí v odhadech prevalence pravděpodobně odráží rozdíly v rozložení populačních rizikových faktorů a kvalitě dostupné diagnostické a léčebné péče [4]. Prevalence varixů dolních končetin narůstá s věkem, ve věkové skupině 35–40 let se prevalence pohybuje mezi 20 a 60 % u žen a 7 a 35 % u mužů.

Etiologie Podle etiologie můžeme varixy rozdělit na: 1. kongenitální, kdy je žilní dysfunkce patrná ihned po porodu nebo krátce po něm,

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 109– 111

2. primární, které vznikají bez jasné příčiny, 3. sekundární, u kterých je etiologie různorodá potrombotická, potraumatická či jiná [5].

Rizikové faktory Mezi rizikové faktory vzniku varixu patří věk, ženské pohlaví, dlouhé stání a sezení, žilní trombóza, kouření, nedostatek pohybu, zácpa, nošení vysokých podpatků, perorální antikoncepce, opakovaná gravidita, obezita [6,7]. Do popředí se dostává i genetická predispozice, kdy děti, jejichž oba rodiče měli křečové žíly, budou tímto onemocněním trpět s 89% pravděpodobností. Dále bylo zjištěno, že pro vznik varixů dolních končetin je nejrizikovější krevní skupina A [8].

Symptomy Ke klasickým projevům varixů dolních končetin patří křeče, tíha, vnitřní tlak, pocit těžkých dolních končetin, únava a bolesti v lýtkách, svědění, dysestezie, v pokročilejších stadiích otoky. Zpočátku bývají otoky jen po větší námaze, večer po celodenní práci, poz-

ději i během dne. Potíže ustupují při elevaci dolních končetin, při chůzi a v chladu [5,9]. Tíže subjektivních obtíží a jejich velikost není v přímé úměře s velikostí varixů. U žen bývají malé varixy často provázeny většími obtížemi, nebo naopak, zejména u mužů, velké uzlové varixy jsou zcela asymptomatické [9]. V posledních letech bylo vytvořeno hned několik klinických klasiﬁkací chronické žilní nedostatečnosti. Nejkomplexněji jej hodnotí CEAP klasiﬁkace (tab. 1) [10].

Diagnostika Základem diagnostiky je anamnéza a fyzikální vyšetření. V rodinné anamnéze pátráme po žilních onemocněních, jako jsou varixy, bércové vředy, tromboembolická nemoc. Důležitá je pracovní anamnéza, neboť pracovní zatížení může u predisponujících osob vést k časnější manifestaci žilního onemocnění [11]. Fyzikální vyšetření provádíme ve stoje, pátráme po barevných změnách, otocích, hodnotíme kožní změny, přítomnost varixů v povodí velké a malé safény, jizvy po zhojených defektech.

109

Chronická žilní insuﬁcience a varixy dolních končetin u mladých osob

Tab. 1. Klinické třídění žilní nedostatečnost dle klasifikace CEAP (Clinical – Etiology – Anatomy – Patophysiology), Consensus statement 1995, revize 2004. třída C0s

žádné viditelné nebo hmatné známky žilního onemocnění

třída C1a/s

teleangiektazie nebo retikulární varixy

třída C2a/s

kmenové varixy

třída C3a/s

otok dolních končetin

třída C4a/s

kožní změny (např. pigmentace, žilní ekzém, lipodermatoskleróza )

třída C5a/s

kožní změny s vyhojeným vředem

třída C6a/s

kožní změny s aktivním vředem

a – asymptomatický, s – symptomatický

Tab. 2. Přehled perorálních venoaktivních léků v ČR [11]. Název

Složení

Dávkování

Aescin

escin 20 mg

3 × 1 denně

Antistax

extrakt folii vitis viniferae 180 mg

1 × 2 denně

ruscus 150 mg + hesperidin 150 mg + kyselina askorbová 100 mg

2 × 1 denně

Detralex

diosmin 450 mg + hesperidin 50 mg

1 × 2 denně

Doxium

kalcium dobesilát 500 mg

1–2 × 1 denně

ginkgo extrakt 14 mg + heptaminol 300 mg + troxerutin 300 mg

2 × 1 denně

tribenosid 400 mg

2 × 1 denně

escin 20 mg

3 × 1 denně

oxerutin 300 mg

3 × 1 denně

Cyclo 3 Fort

Ginko Fort

Glyvenol Reparil Venoruton

Palpačně zjišťujeme teplotu končetiny, tuhost povrchových žil, pulzace na periferii. Provádění funkčních turniketových testů (Trendelenburgův, Perthesův) je v dnešní době obsolentní a v běžné klinické praxi se rutinně neprovádí. Ultrazvukové vyšetření má v posouzení anatomie a rozsahu závažnosti žilní insuficience zásadní postavení. Základem sonografického vyšetření je dvourozměrné (2D) zobrazení v kombinaci s barevným dopplerovským mapováním a pulzním dopplerem. Ultrazvukové vyšetření se provádí vždy před skleroterapií, chirurgickou léčbou, při přítomnosti bércových vředů, při netypických potížích a při podezření na jinou patologii (podkolenní cysty, uzliny, flebotrombźa, varikoflebitídy aj.) [11]. Pletysmografie žilního sytému (fotopletysmografie, pneumatická pletysmografie, tenzometrická pletysmografie a další varianty pletysmografie) je považovaná za doplňkovou metodu, hodnotí změny průtoku v tkáních při různých variantách zátěžových testů [11].

110

Léčba Při výběru léčby chronické žilní nedostatečnosti vždy záleží na stadiu choroby a potížích nemocného. Cílem léčby je eliminovat nebo alespoň snížit žilní hypertenzi, která je ve většině případů způsobena reﬂuxem a/nebo obstrukcí v žilním systému, nebo z důvodu selhání svalové pumpy při obezitě a nepohyblivosti dolních končetin. Pouze intervenční léčba je schopná zrušit žilní reﬂux, a eliminovat tak žilní hypertenzi. Léčbu varixů můžeme rozdělit na: 1. konzervativní, 2. skleroterapii, 3. chirurgickou a endovenózní termální ablaci (ETA). Konzervativní léčba zahrnuje režimová opatření a medikamentózní léčbu.

Režimová opatření Při polohování končetin do zvýšené polohy dojde k usnadnění žilní drenáže, poklesu žil-

ního tlaku. Dietní opatření realizujeme s cílem redukce hmotnosti. Obezita je sama o sobě významným rizikovým faktorem pro vznik žilní nedostatečnosti. Pravidelná pohybová aktivita se správným zapojením svalově-žilní pumpy dolních končetin také účinně snižuje žilní tlak. Kompresivní léčba je nedílnou součástí terapie žilních otoků. Je prováděna pomocí bandážování pružnými obinadly a používáním kompresivních punčoch a návleků. Kompresivní léčba je kontraindikována u ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) III. a IV. stadia dle Fontaina. Další kontraindikaci představují otoky ze systémových příčin, zejména při městnavé srdeční slabosti, otoky při jaterní a renální insuﬁcienci [12].

Medikamentózní léčba Venoaktivní léky tvoří spolu s kompresivní terapií základ konzervativní léčby. Hlavní indikací jsou edémy a symptomy spojené s chronickou žilní nedostatečností [13]. Venoaktivní léčba není indikována u asymptomatických pacientů, neboť nezabraňuje vzniku ani progresi varixů dolních končetin [14]. Venofarmaka zlepšují žilní a lymfatický návrat, snižují tím žilní hypertenzi, mají pozitivní vliv na mikrocirkulaci, snižují viskozitu krve, agregabilitu erytrocytů, adhezi leukocytů k cévnímu endotelu, snižují propustnost kapilár, zvyšují nolytickou aktivitu krve a mají membránoprotektivní působení (tab. 2 a 3). V roce 2014 byla publikována nová doporučení pro léčbu chronické žilní insuficience [15]. Došlo ke změně klasifikace vazoaktivních léků s ohledem na jejich bezpečnost a účinnost (tab. 4). Podle složení jsou venoaktivní léky tříděny do čtyř hlavních kategorii [15,16]: 1. benzopyrony (např. mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce – MPFF, rutin, troxerutin, hesperidin, kumarin), 2. saponiny (např. ruscus aculeatus, escin), 3. rostlinné extrakty (např. ginkgo biloba, centella asiatica), 4. syntetické látky (např. tribenosid, kalcium dobesilát, benzaron, naftazon). V praxi nejvíc užívaný Detralex zůstává jediným venoaktivním lékem se stupněm doporučení IB pro všechna stadia chronické žilní insuficience a je jako jediný indikován u léčby žilních bércových vředů.

www.kardiologickarevue.cz

Chronická žilní insuﬁcience a varixy dolních končetin u mladých osob

Tab. 3. Přehled lokálně aplikovaných venoaktivních přípravků. Název

Tab. 4. Nová klasifikace venoaktivních léků [17].

Složení

Dávkování

heparinoid

2–3× denně

MPFF

heparin 30 000 IU na 100 g

2–3× denně

IIB

rutosidy

gykosaminoglykan 3 mg ve 100 g

několikrát denně

kalcium dobesilát

Lioton 1000

heparin 1000 IU v 1 g

2–3× denně

ruscus aculeatus

Venoruton

oxerutin 20 mg v 1 g

2× denně

Heparoid Heparin AL Hirudoid

aesculus hippocastanus vitis vinifera IIC

Chirurgická léčba a skleroterapie K odstranění reﬂuxu v povrchových žilách lze v současné době použít klasickou operaci – ligaci a krosektomii v junkci (přerušení safény v místě ústí do hluboké žíly), striping (odstranění) kmene safény, endovenózní termální ablaci (ETA) safény (radiofrekvenční a laserovou) nebo chemickou okluzi (klasickou nebo pěnovou sklerotizaci) [18]. K terapii teleangiektazií, retikulárních a drobných uzlových varixů provádíme skleroterapii pomocí tekuté sklerotizační látky. Endovenózní termální ablace je bezpečná, efektivní metoda v terapii safenózní inkompetence. Z důvodu nesporných výhod této metody, jako je redukce morbidity, zkrácení rekonvalescence a snížení bolestivosti, by měla být metoda ETA preferována před „klasickou“ otevřenou chirurgií [19].

Závěr Varixy povrchových žil dolních končetin jsou jedním ze stadia chronického žilního onemocnění. Obecně u mladé populace do 40 let má prevalenci kolem 35 %. Představuje to nejen estetický problém, ale i z důvodu nepříjemných symptomů výrazně zhoršují kvalitu života. Včasnou diagnostikou a léčbou lze tyto symptomy z větší části eliminovat. Kauzální léčbu představuje pouze radikální řešení.

Literatura 1. Yao JS. Varicose Veins. Asian J Surg 2003; 26(2): 59–61. doi: 10.1016/S1015-9584(09)60221-9.

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 109– 111

2. Arnoldi CC. The aetiology of primary varicose veins. Dan Med Bull 1957; 4(3): 102–107. 3. Dodd H, Cockett FB. The pathology and surgery of the veins of the lower limbs. Edinburgh: E & S Livingston 1956. 4. Beebe-Dimmer JL, Pfeifer JR, Engle JS et al. The epidemiology of chronic venous insufficiency and varicose veins. Ann Epidemiol 2005; 15(3): 175–184. doi: 10.1016/j.annepidem.2004.05. 015. 5. Musil D. Varixy a chronická žilní nedostatečnost. Med Pro Praxi 2001; 3(11): 526–530. 6. Fowkes FG, Lee AJ, Evans CJ et al. Lifestyle risk factors for lower limb venous reflux in the general population: Edinburgh Vein Study. Int J Epidemiol 2001; 30(4): 846–852. 7. Laurikka JO, Sisto T, Tarkka MR et al. Risk indicators for varicose veins in fortyto sixty-year-olds in the Tampere varicose vein study. World J Surg 2002; 26(6): 648–651. doi: 10.1007/s00268-0010283-1. 8. Boisseau MR. Chronic venous disease and the genetic influence. Phlebolymphology 2013; 21(2): 100–109. 9. Herman J. Varixy dolních končetin – diagnostika, léčba, recidiva. Med Pro Praxi 2010; 7(11): 420–422. 10. Classification and grading of chronic venous disease in the lower limbs: a consensus statement. Phlebology 1995; 10: 42–45. Available at: http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/0268355595 01000202. 11. Karetová D, Chochola M a kol. Vaskulární medicína. Praha: Maxdorf 2017. 12. Muchová I. Kompresivní terapie v angiologii. Doporučený postup České angiologické společnosti ČLS JEP 2017. Dostupné na: http://wp.interna-cz. eu/guidelines/angiologie. 13. Karetová D. Farmakologická léčba chronické žilní insuficience. Doporučené postupy České angiologické společnosti ČLS JEP 2017. Dostupné z: http://wp.interna-cz.eu/guidelines/angiologie.

ginkgo biloba diosminy

Třída doporučení: I – silné, II – slabé. Úrověň důkazů: A – data z více randomizovaných klinických studií, B – data z jedné randomizované studie nebo velkých nerandomizovaných studií, C – shoda názorů odborníků a/nebo malé studie, prospektivní studie, registry. MPFF – mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce 14. Jungbeck C, Jungbeck C, Peterson K et al. A randomised controlled trial of micronised purified flavonoid fraction vs placebo in patients with chronic venous disease. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23(1): 73–76. doi: 10.1053/ejvs.2001.1531. 15. Nicolaides A, Kakkos S, Eklof B et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs – guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2014; 33(2): 87–208. 16. Antignani PL. Medical treatment of chronic venous disease. SM J Pharmac Ther 2017; 3(1): 1015. 17. Slonková V. Nová klasifikace venoaktivních léků. Dermatol praxi 2016; 10(4): 178–180. 18. Musil D. Moderní léčba chronického žilního onemocnění. Dermatol praxi 2013; 7(1): 21–25. 19. Gloviczki P, Gloviczki ML. Guidelines for the management of varicose veins. Phlebology 2012; 27 (Suppl 1): 2–9. doi: 10.1258/phleb.2012.012S28. Doručeno do redakce: 11. 5. 2018 Přijato po recenzi: 21. 5. 2018

MU Dr. František Kováčik www.fnol.cz fkovacik@seznam.cz

111

Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých M. Vrablík1, M. Šatný1, J. Laštůvka2 1 2

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze Interní oddělení, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem o. z., Krajská zdravotní, a. s.

Souhrn Dyslipidemie (DLP) zásadně ovlivňuje vznik a rozvoj aterosklerózy od narození. Většina poruch metabolizmu plazmatických lipoproteinů má genetický základ. Z uvedených důvodů je nutné se diagnostikou a intervencí DLP zabývat již od nízkých věkových kategorií. V tomto přehledu se nebudeme zabývat problematikou DLP u dětí, ale zaměříme se na otázky diagnostiky a léčby těchto metabolických poruch u mladých dospělých do 40 let věku. Tato populace je charakterizována většinou nízkým absolutním kardiovaskulárním (KV) rizikem, ačkoli relativní riziko může být podstatně zvýšeno. Pro jeho odhad v těchto věkových kategoriích nemáme dostatečné nástroje. I z tohoto důvodu vystupují do popředí další možnosti stratiﬁkace KV rizika, vč. použití zobrazovacích metod. Mladší nemocné charakterizuje nižší adherence k léčbě i menší ochota k diagnostice a zahájení léčby. Přitom časná intervence aktuálně představuje jeden z nových přístupů prosazovaných v preventivní kardiologii jako možnost dalšího zlepšení jejích (již dnes velmi dobrých) výsledků. Všichni mladí pacienti s DLP mají být léčeni nefarmakologickými opatřeními. Jejich účinnost prokazuje řada studií a důležité je, že účinkují jako léčba a prevence i dalších metabolických onemocnění (obezita, diabetes mellitus 2. typu). Dnes můžeme efekt režimové změny posílit doporučením přípravků ze skupiny tzv. nutraceuticals, tedy aktivních složek stravy s lipidy modiﬁkujícími účinky (např. monakolin, rostlinné steroly). Ty sice postrádají důkazy o vlivu na morbiditu a mortalitu, ale představují doplněk k dietním a režimovým opatřením s prokázaným vlivem na hladiny aterogenních sérových lipidů. Farmakologická léčba je zpravidla u mladých dospělých oddalována, zejména pak u žen z obav před komplikacemi v případě gravidity. Takový přístup není však často vhodný, neboť oddalování účinné farmakologické léčby prodlužuje období, kdy jsou cévní stěny vystaveny vysokým hladinám aterogenních lipoproteinů (zejména ve třídě LDL), a vznikají tak ireverzibilní aterosklerotické změny. Farmakologická intervence cílí i u mladých nemocných primárně na dosažení doporučené hodnoty LDL cholesterolu, která představuje primární léčebný cíl. U nemocných se smíšenou DLP usilujeme o dosažení cílové hodnoty non-HDL cholesterolu, případně apolipoproteinu B jako sekundárních léčebných cílů. Z toho vyplývá i volba farmakoterapie; většinou zahajujeme léčbu podáváním statinů, pro něž máme důkazy o účinnosti i dlouhodobé bezpečnosti. Nedaří-li se dosáhnout cílových hodnot monoterapií ani po titraci léčby k vysoké intenzitě (atorvastatin ≥ 40 mg denně, rosuvastatin 20–40 mg denně), pak volíme kombinaci s ezetimibem. Další možnosti kombinační léčby u mladých dospělých volíme podle obecných doporučení. Klíčová slova dyslipidemie – mladí dospělí – LDL cholesterol – kardiovaskulární riziko – statiny – režimová opatření

The significance and treatment of dyslipidaemia in young adults Abstract Dyslipidaemia (DLP) fundamentally affects the onset and development of atherosclerosis since birth. Most disorders of plasma lipoprotein metabolism have a genetic basis. For these reasons, DLP diagnostics and interventions need to be addressed from low age categories. In this review we will not deal with DLP in children, but we will focus on diagnosis and treatment of these metabolic disorders in young adults up to 40 years of age. This population is characterized by mostly low absolute cardiovascular (CV) risk, although the relative risk can be significantly increased. We do not have sufficient tools to estimate this risk in these age categories. For this reason, other possibilities of stratification of CV risk, including the use of imaging methods, are at the forefront of attention. Younger patients are characterized by lower adherence to treatment and less willingness to get diagnosed and initiate treatment. At the same time, early intervention is currently one of the new approaches advocated in preventive cardiology as an opportunity to further improve its (already very good) results. All young patients with DLP should be treated with non-pharmacological means. Their effectiveness is demonstrated by a number of studies, and it is important that they also act as treatment and prevention of other metabolic diseases (obesity, type 2 diabetes mellitus). Today, we can enhance the effect of a change of regime by recommending products from the group of nutraceuticals, i.e. active dietary ingredients with lipid-modifying effects (e.g. monacolin, plant sterols). Although they lack evidence of their effect on morbidity and mortality, they are a supplement to dietary and regime measures with proven effects on atherogenic serum lipid levels. Pharmacological treatment is generally delayed in young adults, particularly in women who are worried about complications in pregnancy. However, such an approach is not often appropriate because deferral of effective pharmacological therapy prolongs the period when the vascular walls are exposed to high levels of atherogenic lipoproteins (especially in the LDL class) to produce irreversible atherosclerotic changes. Pharmacological intervention in young patients is targeted primarily at achieving the recommended LDL-cholesterol level, which is the primary therapeutic target. In patients with mixed DLP we aim to achieve the target value of non-HDL-cholesterol or apolipoprotein B as secondary therapeutic targets. This is also reflected in the choice of pharmacotherapy; we usually start the treatment with statins for which we have evidence of efficacy and long-term safety. If it is not possible to achieve the monotherapy targets even after titration of the treatment to high intensity (atorvastatin ≥ 40 mg per day, rosuvastatin 20–40 mg daily), we choose a combination with ezetimibe. Other options for combination therapy in young adults are based on general recommendations. Key words dyslipidaemia – young adults – LDL-cholesterol – cardivoascular risk – statins – lifestyle changes

112

www.kardiologickarevue.cz

Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých

Ateroskleróza jako celoživotní proces Aterosklerózu vnímáme jako celoživotní dynamický děj probíhající ve stěnách tepen velkého a středního kalibru, které se v jeho důsledku mění funkčně i strukturálně. Ateroskleróza probíhá individuálně různou rychlostí, ale lze říci, že různě pokročilá stadia aterosklerózy nacházíme u každého. Původní představa vzniku a vývoje aterosklerózy založená na pasivní inﬁltraci cévní stěny lipidovými substancemi vyvolávajícími reakci okolní tkáně i navazující teorie aterosklerózy s iniciálním momentem v podobě endoteliálního poškození byly posléze nahrazeny teorií stavící na nejdůležitější místo zánětlivou reakci. Za spouštěče zánětu i za jeho udržování považujeme rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO), ať už tradiční nebo tzv. nové. Stručný výčet nejdůležitějších z kategorie tradičních uvádí tab. 1 [1]. Za zcela zásadní považujeme dnes přísun cholesterolu, který aterosklerotické cévní lézi dodávají aterogenní lipoproteiny, především ze třídy LDL. Význam ostatních lipoproteinových tříd, např. remnantních částic, stoupá v některých speciﬁckých situacích [2]. Zásadní roli LDL cholesterolu (LDL-c) i u osob nízkého věku dobře ilustruje situace nemocných s familiární hypercholesterolemií (FH). Jejich cévní stěny jsou od narození vystaveny vysokým koncentracím LDL-c a tato expozice může i velmi rychle vyústit v dosažení celkové zátěže LDL-c v nezbytné míře pro manifestaci aterotrombotických cévních komplikací, jak ukazuje graf 1 [3].

podmíněnou významnou elevaci LDL-c, která se objevuje časně po narození a jistě lze namítnout, že osoby bez takové genetické výbavy mají riziko zcela jiné. Na druhé straně víme delší dobu, že aterosklerotické změny dokumentujeme v arteriích již od adolescence i u osob bez FH [4]. Přesto běžné skórovací systémy pro asymptomatické nemocné naznačují, že KV riziko u mladších 40 let je vždy nízké. I pohled do nejvíce používané pomůcky ke stratiﬁkaci KV rizika u nás – tabulek SCORE [5] – by mohl vést k nesprávnému závěru, že všichni mladí dospělí, kteří nedosáhli této věkové hranice, mají jistě nízké KV riziko. Musíme si v této souvislosti uvědomit nejméně dva aspekty. V první řadě, model SCORE je určen pro stanovení absolutního rizika fatální KV příhody. Pravděpodobnost takové příhody je prostě u mladých osob nízká, a navíc většinou nepůjde o aterotrombotickou etiologii. Neméně důležitý je i faktor časový: model SCORE predikuje riziko pro následujících 10 let. Takový výhled pro mladé dospělé není rozhodně dostatečný. Pro odhad dlouhodobého/celoživotního rizika nemáme dobré nástroje, jakkoli si můžeme pomoci např. odhadem tzv. cévního věku. Tato pomůcka slouží spíše pro ilustraci situace pacientovi a ke zvýšení motivace mladých osob ke snaze o redukci rizika nežli ke zpřesnění jeho odhadu [6]. Přitom víme, že i přítomnost jediného rizikového faktoru zvyšuje dlouhodobé KV riziko 5–10× (graf 2) [7]. Prakticky při stratiﬁkaci rizika mladých osob pod 40 let věku musíme vzít do úvahy několik aspektů.

Odhad KV rizika u mladých dospělých

Rodinná anamnéza

Model FH je výbornou ilustrací, ale jistě nemůže být přenesen do běžné praxe – jde o geneticky

Pozitivní rodinná anamnéza předčasné KV příhody, tj. výskyt aterotrombotických cévních

Tab. 1. Tradiční rizikové faktory aterosklerózy. Neovlivnitelné věk

Ovlivnitelné muži nad 45 let

dyslipidemie

ženy nad 55 let

kouření cigaret vč. expozici tabákovému kouři v prostředí

mužské pohlaví

arteriální hypertenze

pozitivní rodinná anamnéza genetické faktory existující kardiovaskulární onemocnění

porušená glukózová homeostáza metabolický syndrom obezita s abdominální akumulací tuku aterogenní dieta psychosociální stres systémová zánětlivá onemocnění nízká fyzická aktivita

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 112– 116

komplikací ve věku do 55, resp. 65 let u prvostupňových mužských, resp. ženských příbuzných, zvyšuje aktuální KV riziko dvojnásobně. Rodinná anamnéza představuje obrazně řečeno komplexní genetický test reprezentující soubor genetických vloh vyšetřovaného. Proto je u mladých dospělých význam rodinné anamnézy větší než v pozdějším věku.

Přítomnost subklinické aterosklerózy a význam zobrazovacích metod Detekce aterosklerotických cévních změn prochází periodami nadšeného oslavování a následné skepse, když se zjistí, že nepřináší potřebné informace k podstatnému zpřesnění odhadu cévního rizika. Poslední verze doporučení pro prevenci KVO tedy uvedla, že pro klasiﬁkaci nemocného do kategorie nejvyššího cévního rizika nestačí prostá přítomnost jakékoli detekované aterosklerotické změny cévní stěny, ale dokumentace „významného plátu“ (což mnozí nesprávně zaměňují za přítomnost významné stenózy vyšetřované arterie). Musíme si uvědomit, že technický pokrok umožňuje dnes mnohem detailnější zobrazení. Navíc máme k dispozici i metody zachycující funkční stav cévní stěny, vč. intenzity zánětlivé odpovědi, lze využít i metodiky molekulárního zobrazování pomocí ultrazvuku, k dispozici jsou ultrazvukové metody používající kontrastní medium atd. [7,8]. Detekci subklinické aterosklerózy berme jako souhrnnou informaci o expozici všem rizikovým faktorům a výsledek souhry mezi nimi a faktory, které naopak cévní stěnu před rozvojem aterosklerotických cévních změn chrání. V každém případě detekce aterosklerotických plátů zobrazovací metodou u pacienta pod 40 let věku je vždy ukazatelem výrazné akcelerace aterosklerózy a nutnosti modiﬁkace všech ovlivnitelných rizik.

Pomůcky pro stanovení KV rizika u mladých dospělých Od roku 2007 máme k dispozici tabulky hodnotící relativní riziko KV příhody, zohledňující hladiny celkového cholesterolu, kuřáctví a systolický krevní tlak [9]. Tato orientační pomůcka má opět sloužit spíše pro ilustraci situace pacientovi a také jako motivace ke změně než jako přesnější stratiﬁkační algoritmus. Autoři studie PDAY navrhli na základě výsledků pečlivého hodnocení rizikových faktorů a rozsahu cévního postižení u mladých osob stratiﬁkační schéma pro odhad rizika pokročilé koronární aterosklerózy u osob ve věku 15–35 let. Zohledňuje věk, po-

113

Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých

homozygotní FH

heterozygotní FH

200 53 let

kumulativní LDL-c (mmol/l)

12,5 roku

hranice vzniku ICHS

35 let

ženské pohlaví

48 let 58 let

150

kouření hypertenze diabetes TG Lp(a) HDL-c

zahájení vysoké dávky statinu 100

zahájení nízké dávky statinu

50 bez FH riziko vzniku ICHS stoupá významně při dosažení 150 mmol 0 0

věk (roky)

LDL-c/HDL-c – LDL/HDL cholesterol, FH – familiární hypercholestrolemie, ICHS – ischemická choroba srdeční, TG – triglyceridy, Lp(a) – lipoprotein (A)

Graf 1. Celoživotní zátěž LDL cholesterolem. Upraveno dle [3].

Význam intervence u mladých dospělých V poslední době se kromě známého principu „čím nižší LDL-c, tím lépe“ začíná do povědomí dostávat i další hypotéza „čím déle, tím lépe“. Lze ji chápat univerzálně pro všechny rizikové faktory tak, že je výhodné usilovat o optimalizaci všech ovlivnitelných rizik co nejdříve. Riziko aterosklerotických cévních změn se kumuluje a délka expozice spolu s hladinou sledovaného rizikového faktoru jsou hlavními determinantami rychlosti progrese aterosklerózy. Na situaci se můžeme podívat z jiného úhlu pohledu. Výše byla prezentována modelová situace pacientů s FH, kteří již od dětského věku mají extrémně zvýšené hladiny LDL-c a v důsledku toho také cévní riziko. Na opačném pólu populačního spektra stojí osoby s geneticky podmíněnými nižšími hladinami LDL-c. Jak autoři rozsáhlé analýzy ukázali, ke snížení rizika koronární příhody o 25 % (efekt pozorovaný ve studiích se statiny při redukci LDL-c o 1 mmol/l) stačí dlouhodobě, od narození, snížená hladina LDL-c o 0,35 mmol/l. Na každý milimol poklesu

114

muži

ženy

0,7

≥ 2 hlavní RF 1 hlavní RF ≥ 1 zvýšený RF ≥ 1 neoptimální RF všechny optimální RF 50 %

69 %

0,6 upravený kumulativní dopad

hlaví, kouření, hladinu non-HDL i HDL-c, body mass index (BMI) a glykovaný hemoglobin jako marker přítomnosti poruchy glukózové homeostázy [10]. Jeho použitelnost v denní praxi limituje relativní složitost s nutností zohlednění stratiﬁkace věku v 5letých intervalech, zřejmě také proto není více rozšířený.

50 % 46 %

0,5 0,4

39 %

36 % 0,3

27 %

0,2 0,1

5% 0 50

dosažený věk (roky) Graf 2. Dlouhodobé (celoživotní) KV riziko stoupá strmě s přítomností rizikových faktorů. RF – rizikový/é faktor/y, KV – kardiovaskulární LDL-c klesá riziko o 54,5 % [11]. Jediným rozdílem mezi statinovými studiemi a uvedeným pozorováním dokumentovaným genetickým rozborem byla délka expozice: osoby s geneticky podmíněným snížením hladin LDL-c mají expozici nižším hladinám v řádu dekád, ve studiích se statiny to bylo průměrně kolem 5 let [12]. Tento druhý úhel pohledu tedy z jiného směru vede ke stejnému závěru: je výhodné mít co nejnižší hla-

dinu LDL-c po co nejdelší dobu. Z toho důvodu musíme zvažovat intervenci pacientů již od mladého věku. Doporučení pro KV prevenci uvádějí, že stanovení KV rizika má být prováděno ve věku 40 let u mužů a 50 let u žen [6]. Jak jsme dokumentovali v nedávném průzkumu provedeném v těchto věkových kategoriích v ordinacích praktických lékařů v ČR, celá 1/4 zařazených měla vysoké nebo velmi vysoké KV riziko [13]. Nasta-

www.kardiologickarevue.cz

Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých

p < 0,01

p < 0,01 80

350 pre

300

post 60

200

ALT

250

150 100

40 20

změna průměrného počtu aktivit (počet/den)

0 atorvastatin

placebo

40 000

atorvastatin

placebo

p = 0,03 atorvastatin

placebo

20 000

–20 000

–40 000

–60 000 < 40

40–54

55+

věkové skupiny (roky) Graf 3. Laboratorní parametry a hodnocení fyzické aktivity podle věku ve studii STOMP. vení preventivní péče u nás, která se zaměřuje na výskyt rizikových faktorů aterosklerózy od dosažení věku 18 let, se jeví jako jednoznačně správné.

Principy intervence DLP u mladých dospělých V zásadě se neliší od principů uplatňovaných u starší populace. Zahajujeme vždy režimovými opatřeními s cílem ovlivnit nejen hladiny aterogenních lipidů, ale (především) celkové KV riziko. Z tohoto důvodu se v první řadě zaměřujeme na prosazení úplného zanechání kouření, protože kouření cigaret přispívá k celkovému KV riziku relativně více v mladších věkových kategoriích ve srovnání se osobami vyššího věku [14]. Dalším směrem je modiﬁkace stravování. V poslední době se snažíme nehovořit o dietě, kterou většina pacientů vnímá jako časově ohraničenou snahu o modiﬁkaci jídelníčku. Změna na několik týdnů samozřejmě nemá význam. Proto postupně vedeme pacienta k akceptování maxima z mnoha doporučení ke snížení koncentrací aterogenních lipidů. Přestože se

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 112– 116

odborná i laická literatura v posledních letech plní sděleními o převratných novinkách v této oblasti, ke skutečné změně nedošlo [15]. Stále je hlavní tlak na snížení (v ČR průměrně vysoké) konzumace nasycených tuků a jejich náhradu tuky nenasycenými. Nadále prosazujeme nízký obsah (především jednoduchých) sacharidů, dostatek zeleniny a ovoce. Doporučení v zásadě zůstávají neměnná a není smyslem tohoto textu rozebírat jednotlivé aspekty diety pevně ukotvené v doporučeních [16]. Lipidogram i celkové KV riziko samozřejmě příznivě ovlivňuje i pravidelná pohybová aktivita, kterou pacientům doporučujeme jako součást režimové změny. Menší výskyt komorbidit a omezení pohybové aktivity z nich vyplývajících jistě představuje výhodu při prosazování vyšší pohybové aktivity u mladých nemocných.

Nutraceuticals – mezi režimovou změnou a farmakoterapií Z více důvodů se v poslední době do popředí zájmu dostává oblast doplňků stravy, někdy také

označovaných jako funkční potraviny, ovlivňující hladiny sérových lipidů a lipoproteinů. Většinou jde o koncentráty přirozeně se vyskytujících složek potravy různým způsobem zasahujících do procesů vstřebávání, tvorby a katabolizmu lipoproteinů. Jako první byla shromážděna data o rostlinných sterolech, jejichž zařazení do jídelníčku v dávce kolem 2 g denně snižuje hladiny LDL-c přibližně o 10 % [17]. Velká pozornost je věnována tzv. monakolinům, látkám produkovaným mykoorganizmy, které mají chemicky identickou strukturu se statiny. Na monakoliny bohatý extrakt z červené fermentované rýže nebo koncentráty z hlívy ústřičné tedy skutečně snižují hladiny LDL-c „statinovým mechanizmem“. Dnes existují komplexní přehledy oblasti revidující doplňky stravy (tzv. nutraceuticals) s důkazy o jejich příznivém vlivu na lipidové koncentrace, a lze je tedy považovat za prokázané [18]. Co však zůstává neznámým, je odpověď na otázku, zda se toto příznivé ovlivnění lipidogramu pomocí nutraceuticals promítne také do snížení rizika aterotrombotických příhod. I z tohoto důvodu nutraceuticals rozhodně nenahrazují etablované farmakoterapeutické postupy.

Farmakoterapie DLP u mladých dospělých Opět začneme konstatováním, že zásady farmakologické léčby DLP a použití hypolipidemik se u mladších pacientů řídí stejnými zásadami jako u starších. Hlavní odlišností je nedostatek pomůcek k určení celkového rizika a jejich menší přesnost u mladších, jak jsme diskutovali v předchozích odstavcích. Pakliže se ale pro farmakoterapii rozhodneme, platí pro pacienty do 40 let věku stejná pravidla i léčebné cíle jako pro ostatní populaci. Základem farmakoterapie zůstává postup ovlivňující primární léčebný cíl – tedy LDL-c. Usilujeme o dosažení jeho cílové hodnoty pro kategorii rizika, do níž je pacient zařazen. Znovu připomeňme, že farmakoterapie v této věkové kategorii může být jednodušší než u pacientů ve vysokém věku, kde musíme zohledňovat mnohem více komorbidit a také konkomitantní medikace. U mladých pacientů samozřejmě klademe důraz na dlouhodobou bezpečnost. Ta je pro statiny doložena a máme k dispozici nejen rozsáhlé metaanalýzy, ale i data z 20letého sledování pacientů zařazených do 1. primárně preventivní studie se statinem – WOSCOPS. Ta ukázala, že beneﬁt v podobě pokračujícího poklesu výskytu sledovaných KV příhod se v čase prohlubuje a současně nebyl zaznamenám

115

Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých

žádný signál ke zvýšení rizika nekardiovaskulární mortality jako markeru potenciálních nežádoucích účinků [19]. Jako u ostatních pacientů volíme dnes preferenčně vysoce účinné statiny (atorvastatin a rosuvastatin) a titrujeme je dle potřeby. S ohledem na nutnost dosažení dlouhodobé dobré adherence jsou právě uvedené molekuly u mladších pacientů výhodné, neboť je možné je podávat kdykoli během dne, a není tedy nutno léčbu vázat na večerní dávkování. Není-li správně titrovaným statinem dosaženo cílové hodnoty LDL-c nebo přetrvává-li zvýšená hladina non-HDL-c, volíme kombinační léčbu s blokátorem intestinální absorpce cholesterolu ezetimibem, případně se můžeme (v určitých skupinách nemocných) uchýlit k terapii kombinací statin a ﬁbrát. Pro tyto kombinační režimy u osob do 40 let věku máme velmi malou dokumentaci z klinických studií. S určitostí můžeme říci, že kombinace statin + ezetimib je jednoznačně bezpečná, jak ukázaly i studie s jeho podáváním od dětského věku [20]. O kombinacích s ostatními hypolipidemiky máme doklady pro tuto věkovou kategorii pouze omezené. S ohledem na nutnost podávání hypolipidemické farmakoterapie po dobu několika desítek let představuje problematika adherence u mladších nemocných zásadní prvek. Pravidla pro zvýšení adherence jsou stejná jako u ostatní populace, ale jejich aplikace musí být ještě důslednější a musíme využívat všech prostředků pro její posílení, vč. využití ﬁxních kombinací [21]. Jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících adherenci je výskyt nežádoucích účinků a tolerance léčby. V souvislosti s mladšími, fyzicky aktivními pacienty bývá zmiňován vyšší výskyt svalových symptomů při terapii statiny. Jistě musí být pacient řádně edukován a případné svalové symptomy mají být řešeny. Na druhé straně máme doklady o tom, že ani vysoce intenzivní terapie statinem obecně nepůsobí snížení fyzické aktivity ani automaticky není provázena svalovými symptomy. Studie STOMP, v níž byli zdraví dobrovolníci exponováni 80 mg atorvastatinu nebo placebu právě u podskupiny mladších, demonstrovala spíše zvýšení spontánní fyzické aktivity u těch léčených aktivní léčbou, přestože hladiny kreatinkinázy a AST byly v této skupině mírně, ale statisticky významně vyšší (graf 3) [22].

Závěr Intervence KV rizika by se měla posouvat do nižších věkových kategorií, protože délka ex-

116

pozice rizikovým faktorům rozhoduje o prognóze pacientů stejně významně jako míra jejich zvýšení. Z hlediska intervence DLP postupujeme stejně u mladších osob pod 40 let jako u ostatní populace a řídíme se podle celkového KV rizika a tíže DLP. Režimová intervence doplněná v indikovaných případech o farmakoterapii je účinná a bezpečná i z dlouhodobého hlediska. Práce byla podpořena grantem AZV 15-28277A.

Literatura 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S. INTERHEART Study Investigators. Eﬀect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9438): 937–952. doi: 10.1016/S0140-6736(04)17018-9. 2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38(32): 2459–2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. 3. Vrablík M, Freiberger T, Bláha V et al. Souhrn konsenzu panelu expertů European Atherosclerosis Society k otázce diagnostiky a klinickému vedení nemocných s familiární hypercholesterolemií. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2015; 4(1): 54–56. 4. Strong JP, Oalmann MC, Newman WP 3rd et al. Coronary heart disease in young black and white males in New Orleans: Community Pathology Study. Am Heart J 1984; 108 (3 Pt 2): 747–759. 5. Widimský J, Filipovský J, Ceral J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hyperteze ČSH 2017. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2018; 7 (Suppl): 1–20. 6. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The sixth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis 2016; 252: 207–274. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2016.05.037. 7. Steinl DC, Kaufmann BA. Ultrasound imaging for risk assessment in atherosclerosis. Int J Mol Sci 2015; 16(5): 9749–9769. doi: 10.3390/ijms16059749. 8. Raggi P. Atherosclerosis imaging to reﬁne cardiovascular risk assessment in diabetic patients: computed tomography and positron emission tomography applications. Atherosclerosis 2018; 271: 77–83. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.02.021. 9. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth joint task force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev

Rehabil 2007; 14 (Suppl 2): S1–S113. doi: 10.1097/01. hjr.0000277983.23934.c9. 10. Gidding SS, Rana JS, Prendergast C et al. Pathobiological determinants of atherosclerosis in youth (PDAY) risk score in young adults predicts coronary artery and abdominal aorta calcium in middle age: The CARDIA Study. Circulation 2016; 133(2): 139–146. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018042. 11. Ference BA, Yoo W, Alesh I et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 60(25): 2631–2639. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. 12. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. 13. Chmelík Z, Vrablík M, Vaclová M et al. Vysoká prevalence kardiovaskulárních rizikových faktorů a neuspokojivá kontrola hladin LDL-cholesterolu v populaci 40letých mužů a 50letých žen v České republice. AtheroRev 2016; 1(3): 111–115. 14. Vrablík M, Štěpánková L. Kouření, kardiovaskulární komplikace a léčba závislosti na tabáku. Kardiol primární péči 2008; 3: 98–101. 15. Brát J. Mýty v oblasti diety a prevence aterosklerózy. AtheroRev 2017; 2(2): 136–141. 16. Vrablík M, Piťha J, Bláha V et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2016. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2017; (6)2: 23–31. 17. Piťha J, Vrablík M. Rostlinné steroly a stanoly: zatím samy v doporučeních pro obohacování diety s cílem snížení hladin LDL cholesterolu a KV rizika. Hypertenze a kardiovaskulrání prevence 2015; 4(1): 52–53. 18. Cicero AF, Colletti A, Bajraktari G et al. Lipid-lowering nutraceuticals in clinical practice: position paper from an International Lipid Expert Panel. Nutr Rev 2017; 75(9): 731–767. doi: 10.1093/nutrit/nux047. 19. Ford I, Murray H, McCowan C et al. Long-term safety and efficacy of lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy: 20-year follow-up of West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2016; 133(11): 1073–1080. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019014. 20. Urbanová Z, Freiberger T, Šamánek M et al. Komentář k souhrnu konsenzu panelu expertů EAS k otázce optimalizace diagnostiky a léčby dětí s familiární hypercholesterolemií. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2016; 5(1): 36–38. 21. Vrablík M. Fixní kombinace s hypolipidemiky. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 98–103. 22. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013; 127(1): 96–103. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.136101. Doručeno do redakce: 8. 6. 2017 Přijato po recenzi: 15. 6. 2017

doc. MU Dr. Michal Vrablík www.vfn.cz vrablikm@seznam.cz

www.kardiologickarevue.cz

Jediný ezetimib na pozitivním listu VZP.1

Pro bezpečné překonání nejvyšších hladin

Věděli jste, že: 77% pacientů s ICHS v České republice nedosahuje cílových hodnot lipidů navzdory užívání hypolipidemik.2 Pokud je přípravek Ezoleta přidán ke statinové léčbě, hodnoty LDL cholesterolu se sníží o dalších 30,7%! Pacienti léčbu Ezoletou snáší velmi dobře, 98,2% z nich se nesetkalo s žádnými nežádoucími účinky.3 Základní informace pro předpis léčivého přípravku: (připraveno podle schváleného Souhrnu údajů o přípravku) Název přípravku: Ezoleta 10 mg tablety. Složení: 1 tableta obsahuje ezetimibum 10 mg. Indikace: Primární hypercholesterolemie: Ezoleta podávaná spolu se statinem je indikována jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není dostatečná odpověď na léčbu při podávání statinu samotného. Ezoleta v monoterapii je indikována jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není podávání statinu považováno za vhodné nebo není tolerováno. Prevence kardiovaskulárních příhod: Ezoleta je indikována ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to je-li přidán k už probíhající léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem. Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH): Ezoleta podávaná spolu se statinem je indikována jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL). Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 1 tableta přípravku Ezoleta 10 mg denně. Přípravek Ezoleta lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj. Pokud je přípravek Ezoleta přidán ke statinu, má se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě má být brán ohled na pokyny pro dávkování konkrétního statinu. Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze: Ezetimib 10 mg se může podávat zároveň se statinem pro postupné snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze, přínos této kombinace byl prokázán. Přípravek Ezoleta má být podáván buď alespoň 2 hodiny před nebo alespoň 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin. U starších osob není nutno dávku nijak upravovat. Děti a dospívající ≥ 6 let: Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty. Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud stanovena. Pokud se přípravek Ezoleta podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování daného statinu u dětí. Děti < 6 let: Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku < 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre 5–6) není nutno dávku nijak upravovat. Léčba přípravkem Ezoleta se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child-Pugh skóre 7–9) nebo závažnou (skóre > 9 podle Child-Pugh) jaterní dysfunkcí. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat. Přípravek se podává perorálně. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pokud se přípravek Ezoleta podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku (SPC) příslušného léčivého přípravku. Ezoleta v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení. Ezoleta spolu se statinem je kontraindikováno u pacientů s aktivním jaterním onemocněním nebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz. Zvláštní upozornění: V kontrolovaných studiích společného podávání ezetimibu se statinem bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz. Pokud se přípravek Ezoleta podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin. Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Vzhledem

k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater se přípravek Ezoleta u těchto pacientů nedoporučuje. Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií byla vyhodnocována ve 12týdenní placebem kontrolované klinické studii. V této omezené kontrolované studii obecně nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný vliv na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu na růst a pohlavní vyzrávání při trvání léčby > 33 týdnů však nebyly studovány. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného společně se simvastatinem nebyla studována u pediatrických pacientů mladších než 10 let věku. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyly stanoveny. Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím přípravek Ezoleta a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena. U pacientů užívajících přípravek Ezoleta a cyklosporin je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu. Pokud Ezoleta přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat INR. Interakce: Antacida, kolestyramin, fenofibráty, gemfibrozil, cyklosporin, antikoagulancia, fluindion. Těhotenství a kojení: Přípravek Ezoleta podávaný spolu se statinem je kontraindikován během těhotenství a kojení. Přípravek Ezoleta má být podáván těhotným ženám, pouze pokud je to nezbytně nutné. Přípravek Ezoleta nesmí být užíván během kojení. O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Nežádoucí účinky: Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně častost vysazení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byla srovnatelná. Byly zaznamenány tyto následující časté (≥ 1/100 až < 1/10) nežádoucí účinky: bolest břicha; průjem; flatulence, únava, zvýšení ALT a/nebo AST, bolest hlavy, myalgie. Balení: 30 a 90 tablet po 10 mg. Doba použitelnosti: 5 let. Uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Datum poslední revize textu SPC: 7. 12. 2016 Držitel rozhodnutí o registraci: Krka,d.d., Novo mesto, Slovinsko. Registrační číslo: 31/849/15-C. Léčivý přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Nepřetržitá veřejná informační služba: tel. /zázn./fax: +420 221 115 150, e-mail: info.cz@krka.biz; www.krka.cz/cz/leciva-a-jine-produkty

Literatura

1. https://www.vzp.cz/poskytovatele/ciselniky/ambuleky. 2. Kotseva K. The Euroaspire IV. Europena Servey of cardiovascular disease prevention and diabetes. Principal results: medical risk factors . ESC congress; 2013 Aug 31 – Sep 4; Amsterdam, NL. 3. Final report. Post-authorization eﬃcacy and safety study of ezetimibe (Ezoleta®) in the treatment of patients with hyperlipidemia. Data on ﬁle. Krka, d. d., Novo mesto, Slovenia, 2016.

Krka ČR, s.r.o., Sokolovská 192/79, 180 00 Praha 8 - Karlín, Tel. +420 221 115 115, Fax +420 221 115 116, www.krka.cz

LNT 6/2018, Czech Republic, 2018-I-MBZ07A4

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění J. Vítovec1, J. Špinar2, L. Špinarová1 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Inhibitory SGLT2 – glifloziny – byly do klinické praxe uvedeny jako perorální antidiabetika, která působí mechanizmem zvýšeného vylučování glukózy močí pomocí blokády kotransportéru SGLT2, čímž je zabráněno zpětnému vstřebání glukózy v ledvinách. První velká ukončená klinická studie EMPA-REG OUTCOME prokázala nejen efekt na diabetes mellitus, ale i efekt na snížení kardiovaskulárních příhod, především na snížení hospitalizací a mortality pro srdeční selhání. Současně se objevují informace, že inhibitory SGLT2 vedou i k redukci hmotnosti o 2–3 kg a snížení systolického krevního tlaku o 3–5 mm Hg. V roce 2017 prezentované studie CANVAS tyto informace potvrzují jak v prevenci hospitalizací pro srdeční selhání, tak pro snížení kardiovaskulárních příhod. Data z reálného života – tzv. CVD REAL průzkum u více než 300 000 nemocných z celého světa – potvrzují pozitivní výsledky z klinických studií s glifloziny. Klíčová slova SGLT2 – diabetes mellitus – srdeční selhání – dapagliflozin – empagliflozin

Diabetes mellitus and cardiovascular disease Abstract SGLT2 inhibitors – gliflozins were introduced into clinical practice as oral antidiabetics, acting by increased glucose excretion by urine using the blockade of SGLT2 co-transporter, which leads to the blocking of glucose reabsorption in the kidneys. The first big clinical trial EMPA-REG OUTCOME has shown not only their effect on diabetes mellitus but also the effect of decreasing cardiovascular events, especially heart failure mortality and hospitalisations. The results also suggest that SGLT2 inhibitors have led to a decrease in body weight by 2–3 kg and to a decrease of systolic blood pressure by 3–5 mm Hg. The CANVAS trials presented in 2017 confirmed this beneficial effect on the decrease of hospitalization from heart failure and reduction of CV events. Real life data – obtained in the CVD REAL research on more than 300,000 patients from all over the world – confirm the positive results obtained in clinical trials. Key words SGLT2 – diabetes mellitus – heart failure – dapagliflozin - empagliflozin

Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v ČR k 31. 12. 2013 hlášeno téměř 900 000 diabetiků, z nichž více než 800 000 je klasiﬁkováno jako diabetes mellitus 2. typu (DM2). Znamená to, že DM2 se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v průběhu posledních 30–35 let ke ztrojnásobení počtu registrovaných diabetiků v ČR. Absolutní počet nemocných s DM2 narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro-, tak i makroangiopatii [1,2]. Za moderní přístup k léčbě diabetu určitě musíme považovat terapii, která bude účinná – zlepší hodnoty glykemie (hladiny krevního cukru), hodnoty glykovaného hemoglobinu (ukazatel kompenzace, který informuje o tom, jak je diabetes léčen), dále bude bezpečná (ne-

118

způsobuje hypoglykemie, přibývání na váze a jiné problémy) a rovněž bude dobře tolerována pacientem. Glifloziny přinesly do léčby diabetes mellitus převratný mechanizmus účinku, dlouho se totiž vůbec nevěřilo, že by bylo možné snižovat hladinu cukru v krvi cestou vylučování cukru močí. Mechanizmus účinku gliflozinů je jednoduchý. Glukóza se jako cenný zdroj energie kompletně vstřebává zpět do organizmu [3,4]. V ledvinách je za toto zpětné vstřebávání zodpovědný tzv. kotransportér SGLT2, který „posílá“ zpět do oběhu 90 % glukózy. O vstřebání zbývajícího množství se stará kotransportér SGLT1, který je přítomen i v jiných částech těla, především ve střevech (obr. 1). Glifloziny jsou molekuly, které umí zablokovat účinek klíčového SGLT2. Praktickým důsledkem je vyloučení až

70 g glukózy močí za den, což představuje množství energie získané přibližně jedním hlavním jídlem. Při léčbě se pak kromě glykemie snižuje i hmotnost pacienta, kdy pacient nadbytečný cukr vyloučí močí. Gliﬂoziny představují léčbu, která funguje zcela nezávisle na inzulinu nebo jeho receptorech, což je důležité v klinické praxi [5]. Z dosavadních zkušeností víme, že tyto léky snižují glykovaný hemoglobin průměrně o 6–8 mmol/mol (nebo 0,6–0,8 %), to znamená přibližně stejně jako ostatní moderní typy léků. Gliﬂoziny snižují zvýšenou hladinu cukrů v krvi (hyperglykemii), a druhotně tak příznivě ovlivňují betabuňky ve slinivce břišní, které produkují inzulin nezbytný ke zpracování cukrů v těle. Rovněž zprostředkovaně příznivě ovlivňují citlivost na inzulin a produkci cukrů játry. Tento účinek byl pozorován jak

www.kardiologickarevue.cz

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

většina glukózy je reabsorbována SGLT2 (90 %)

inhibice SGLT2

proximální tubulus zbytková glukóza je reabsorbována SGLT1 (10 %)

zvýšené vylučování glukózy po inhibici SGLT2

ﬁltrace glukózy ~180 g/den Obr. 1. Mechanizmus účinku gliflozinů – inhibitorů SGLT2.

Obr. 2. Primární cíl ve studii EMPA-REG OUTCOME. Pacienti s příhodou empagliflozin

placebo

(95% CI)

3-point MACE

490/4 687

282/2 333

0,86

(0,74; 0,99)

0,0382

KV úmrtí

172/4 687

137/2 333

0,62

(0,49; 0,77)

< 0,0001

nefatální IM

213/4 687

121/2 333

0,87

(0,70; 1,09)

0,2189

nefatální CMP

150/4 687

60/2 333

1,24

(0,92; 1,67)

0,1638

0,25 KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda

při léčbě samotným gliflozinem, tak i v kombinaci s jinými léky na cukrovku (antidiabetiky). Jejich obrovskou výhodou je možnost ovlivnění diabetu u pacientů s delším trváním diabetu, u nichž je v průběhu let stále náročnější dosáhnout žádané kompenzace cukrovky a kontroly glykemie. Kromě snížení glykemie nalačno, glykemie po jídle a snížení glykovaného hemoglobinu dosahují glifloziny též snížení hmotnosti pacientů, a to o 2–3 kg. Důležité je, že se jedná skutečně o úbytek tukové tkáně a nikoli tekutin a úbytek hmotnosti přetrvává dlouhodobě. Doložen byl také vliv gliflozinů na krevní tlak, dapagliflozin snižuje systolický krevní tlak o 3–5 mm Hg, diastolický pak o něco méně. Velmi důležitá je i bezpeč-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 118–122

0,50

1,00

lepší empagliﬂozin

nost, především riziko hypoglykemie, kdy u gliflozinů je toto riziko velmi nízké. Nežádoucí účinky gliflozinů jsou předmětem diskuzí a především velkých klinických studií. Jde především o riziko močových a urogenitálních infekcí. Uroinfekce však nejsou významně častější ve srovnání s placebem, více se vyskytují u žen, hlavně v počátku léčby, nicméně dobře reagují na léčbu. Některé práce naznačují, že riziko infekcí snižuje pravidelná a dostatečná hygiena. Při léčbě glifloziny je třeba pamatovat na možnost atypického obrazu diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza je závažnou komplikací diabetu, která je způsobena nízkou hladinou inzulinu v krvi a bývá obvykle pro-

2,00 lepší placebo

vázena vysokou hladinou cukru v krvi. Vzácné případy tohoto stavu, vč. život ohrožujících, se objevily i u pacientů užívajících SGLT2 k léčbě DM2. Některé z popsaných případů probíhaly atypicky – hladina cukru byla zvýšena jen mírně. Studie EMPA-REG OUTCOME byla prezentována na podzim 2015 a vyvolala nejen kladné ohlasy, ale i řadu diskuzí [2,6–8]. Studie se zúčastnilo více než 7 000 pacientů ze 42 zemí světa s DM2 s vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem. Medián doby sledování činil 3,1 roku. Pacienti užívali v kombinaci se standardní terapií 1× denně perorálně buď 10 mg, nebo 25 mg empagliﬂozinu, nebo placebo. Standardní terapie zahrnovala kromě léčiv snižu-

119

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

120

placebo

6 pacienti s příhodou (%)

5 HR 0,65 (95% CI 0,50; 0,85) p = 0,0017

empagliﬂozin

3 2 1 0 6

měsíce

Graf 1. Hospitalizace pro srdeční selhání ve studii EMPA-REG OUTCOME.

kontroly

5 počty pacientů (%)

jících glykemii i antihypertenziva a hypolipidemika. Primárním sledovaným cílem byl výskyt úmrtí v důsledku KV onemocnění (KVO) a dále výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP). Z celkového počtu zúčastněných dokončilo studii více než 97 % pacientů. Empagliflozin v kombinaci se standardní terapií snížil výskyt úmrtí v důsledku KVO a výskyt nefatálního IM nebo nefatální CMP o 14 %. Během terapie došlo ke snížení mortality na KV choroby o 38 % (obr. 2). Užívání empagliflozinu také vedlo ke snížení celkové mortality o 32 % a k redukci hospitalizací pro srdeční selhání (SS) o 35 % (graf 1). Celkový bezpečnostní profil léku byl v souladu s předchozími studiemi. Nebyl pozorován rozdíl mezi placebem a empagliflozinem v incidenci diabetické ketoacidózy a zlomenin. Empagliflozin prokázal signifikantní snížení KV rizika a mortality u diabetiků 2. typu s vysokým KV rizikem. Z obecného hlediska je na základě výsledků studie EMPA-REG OUTCOME možné uvažovat i o tom, že velké množství diabetiků má nepoznanou kongesci a že při včasném odvodnění, bez ohledu na hypoglykemický efekt, je možné očekávat prospěšný účinek na snížení výskytu SS i celkové KV mortality [9]. Dapagliflozin je další vysoce selektivní inhibitor SGLT2, který snižuje hyperglykemii zvýšením glykosurie [10,11]. Účinkuje tedy nezávisle na funkci β-buněk a doplňuje mechanizmy účinku antidiabetik závislé na inzulinu s minimálním rizikem hypoglykemie [12,13]. V klinických studiích, ve kterých byl dapagliflozin hodnocen jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, pioglitazonem či inzulinem, bylo prokázáno, že účinně snižuje nejen hodnotu glykovaného hemoglobinu, ale také tělesnou hmotnost a krevní tlak. Riziko hypoglykemií bylo ve většině studií podobné jako u placeba; mírně častěji byly zaznamenány močové infekce a infekce genitálu, popřípadě bolesti zad, polyurie či mírné zhoršení dyslipidemie. Dapagliflozin je nové, perspektivní antidiabetikum s komplexním působením a malým rizikem nežádoucích účinků, jež nepochybně významně zvýší kvalitu antidiabetické léčby. V roce 2016 publikovali rozsáhlou metaanalýzu Sonesson et al [14]. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM2, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV rizika, vč. KVO v anamnéze, věku a jiných KV rizikových faktorů. V další analýze

4 dapagliﬂozin

3 2 1 0 0

200

400

600

800

1 000

1 200

1 400

261 136

239 124

221 111

189 90

dny počet pacientů v riziku dapagliﬂozin 5 699 4 036 kontroly 3 240 2 227

1 895 1 003

1 635 833

Graf 2. Primární cíl v metaanalýze studiie s dapagliflozinem.

bylo porovnáváno KV riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před hlavními srdečními příhodami (Major Adverse Cardiac Events – MACE), a pacientů bez těchto epizod. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratifikovaných podle studie. Analýza byla provedena na údajích pacientů s DM2, a to jak v celkové populaci, tak i u pacientů s různým stupněm KV rizika, vč. KVO v anamnéze. V další analýze se porovnávalo KV riziko pacientů, u nichž se vyskytla epizoda hypoglykemie před MACE, a pacientů bez této epizody. Při porovnání dapagliflozinu s kontrolní látkou vycházely analýzy z doby do první epizody a prováděly se

pomocí Coxova modelu proporčních rizik stratiﬁkovaných podle studie. Do uvedené metaanalýzy bylo zahrnuto celkem 9 339 pacientů; 5 936 užívalo dapagliflozin v dávkách 2,5–10 mg (6 668 pacientoroků) a 3 403 kontrolní látku (3 882 pacientoroků). Dapagliﬂozin není spojen se zvýšeným KV rizikem a výsledky dále naznačují možný příznivý účinek jak v celkové populaci (HR 0,77; 95% CI 0,54–1,10 pro MACE), tak u pacientů s KVO v anamnéze (HR 0,80; 95% CI 0,53–1,22) (graf 2). Tyto nálezy se shodně opakovaly u pacientů s různými stupni KV rizika, vč. věku, počtu a typu příhod spojených s KVO v anamnéze i podle počtu přítomných faktorů KV rizika. U pacientů, kteří prodělali epizodu hypoglykemie, nebylo rovněž prokázáno zvý-

www.kardiologickarevue.cz

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

Obr. 3. Celková mortalita v průzkumu CVD REAL. Databáze

Počet případů

HR (95% CI)

USA

143 264

250

0,38 (0,29; 0,50)

Norsko

25 050

364

0,55 (0,44; 0,58)

Dánsko

18 468

323

0,46 (0,37; 0,57)

Švédsko

18 378

317

0,47 (0,37; 0,60)

Velká Británie

10 462

0,73 (0,47; 1,15)

celkem

215 622

1 334

0,49 (0,41; 0,57)

0,25

p hodnota pro SGLT2 inhibitory vs. jiná perorální antidiabetika < 0,001

0,50

1,00

2,00

SGLT2

oGLD

hospitalizace pro srdeční selhání 100

placebo

70 pacienti s příhodou (%)

HR 0,67 (95% CI 0,52–0,87)

4 60 3 50

canagliﬂozin

0 0

104

130

156

182

208

234

260

286

312

338

10 0 0

104

130

156

182

208

234

260

286

312

338

týdny od randomizace

Graf 3. Studie CANVAS – hospitalizace pro srdeční selhání.

šení rizika výskytu MACE oproti těm, u nichž nebyla taková epizoda zaznamenána. Na základě výsledků lze předpokládat možnost příznivého účinku na KV systém, který odpovídá multifaktorovému příznivému ovlivnění KV rizikových faktorů, jež bylo popsáno v souvislosti s inhibitory SGLT2 [15]. V letošním roce byly publikovány výsledky studie CVD REAL [16]. Jednalo se o sběr dat z medicínských záznamů a národních registrů v 6 zemích světa – Spojené státy americké, Norsko, Dánsko, Švédsko, Německo a Velká Bri-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 118–122

tánie. Pro statistické zpracování bylo použito „propensity score“. Jako primární cíl byly sledovány hospitalizace pro SS a mortalita (mortalita nebyla uvedena v datech z Německa). Celkově bylo zavzato 309 056 nemocných s novou léčbou DM2, z toho 154 528 na inhibitorech SGLT2 a stejný počet na jiných antidiabeticích. Základní charakteristika obou skupin se nelišila – průměrný věk 57 let, 68 % tvořily ženy, potvrzené KVO mělo 20 % nemocných, antihypertenzní léčbu mělo 80 % nemocných a 79 % mělo v kombinaci metformin, 38 % sul-

fonylureu, 32 % DPP4 inhibitory, kolem 30 % GLP1 agonisty a 29 % inzulin – tedy velmi intenzivní léčba hypertenze i diabetes mellitus. Celkově se vyskytlo 961 hospitalizací pro SS, 1 334 úmrtí a 1 983 úmrtí nebo hospitalizací za celkem 190 164 pacientoroků sledování (obr. 3). Na 77. kongresu Americké diabetologické společnosti v San Diegu v červnu 2017 byly prezentovány výsledky studií CANVAS a CANVAS R [8]. Obě studie zahrnuly 10 142 pacientů s DM2, průměr-

121

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

ného věku 63 let, průměrného trvání diabetu 13,5 roku s glykovaným hemoglobinem 58–91 mmol/mol. Jednalo se o méně KV rizikové pacienty než ve studii EMPA REG, pouze asi 2/3 prodělaly KV příhodu. Glykovaný hemoglobin poklesl ve skupině léčené canagliflozinem o 0,58 %, hmotnost o 1,6 kg a systolický krevní tlak o 3,9 mm Hg. Canagliflozin snížil složený KV cíl (nefatální IM, nefatální CMP a KV úmrtí) o 14 % a ke snížení renální insuficience došlo o 40 %. Hospitalizace pro SS byly při léčbě canagliflozinem o 33 % sníženy (graf 3). Jako vedlejší nežádoucí výsledek byly amputace dolních končetin, které byly v placebové větvi 3,4 případů na 1 000 pacientoroků a v léčené větvi 6,3, tedy téměř 2násobné [16]. V běhu jsou další multicentrické studie s dapagliflozinem DECLARE a DAPA-HF a empagliflozinem EMPEROR, které sledují nemocné se SS a s diabetes mellitus i bez něj. Jejich výsledky můžeme očekávat v blízké budoucnosti [17,18].

Literatura 1. Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141(6): 413–420. 2. Vítovec J, Špinar J, Špinarová L. Empagliﬂozin a srdeční selhání. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2016; 5: 19–23. 3. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S et al. Metabolic response to sodium-glucose contransporter 2 inhi-

122

bition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014; 124(2): 499–508. doi: 10.1172/JCI72227. 4. Hummel CS, Lu C, Loo DD et al. Glucose transport by human renal Na+/D-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2. Am J Physiol Cell Physiol 2011; 300(1): C14–C21. doi: 10.1152/ajpcell.00388. 2010. 5. Seferović PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the HFA of the ESC. Eur J Heart Fail 2018; 20(5): 853–872. doi: 10.1002/ejhf.1170. 6. Kvapil M. EMPA REG OUTCOME. Důkaz, že populace pacientů s diabetem se mění. Remedia 2016; 26: 67–72. 7. McGill JB. The SGLT2 inhibitor empagliflozin for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a bench to bedside review. Diabetes Ther 2014; 5(1): 43–63. doi: 10.1007/s13300-014-0063-1. 8. Zinman B, Wanner CH, Lachin JM et al. The EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. 9. Sattar N, Petrie MC, Zinman B et al. Novel diabetes drugs and the cardiovascular specialist. J Am Coll Cardiol 2017; 69(21): 2646–2656. doi: 10.1016/j. jacc.2017.04.014. 10. Fioretto P, Giaccari A, Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 142. doi: 10.1186/s12933-015-0297-x. 11. Fioretto P, Stefansson BV, Johnsson EK et al. Dapagliflozin reduces albuminuria over 2 years in diabetic patients with renal impairment. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 1A. Abstr. TH-OR001. 12. Goto A, Arah OA, Goto M et al. Severe hypoglycaemia and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis with bias analysis. BMJ 2013; 347: f4533. doi: 10.1136/bmj.f4533.

13. Weber MA, Mansfield TA, Alessi F et al. Effects of dapagliflozin on blood pressure in hypertensive diabetic patients on renin-angiotensin system blockade. Blood Press 2016; 25(2): 93–103. doi: 10.3109/08037051.2015.1116258. 14. Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2016; 15: 37–49. doi: 10.1186/s12933-016-0356-y. 15. Fabiánová J. Kardiovaskulární účinky dapagliflozinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a různou úrovní rizika. Farmakoterapie 2016; 12: 198–200. 16. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ. The CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs. Circulation 2017; 136(3): 249–259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. 17. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KV. The CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644–657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 18. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. SGLT2 – glifloziny – antidiabetika, antihypertenziva nebo léky na srdeční selhání. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(3): 195–200. Doručeno do redakce: 30. 5. 2018 Přijato po recenzi: 6. 6. 2018

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc, FESC www.med.muni.cz jvitovec @med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz

Fhe LW [ fWY_[djo i Z_WX[j[c ($ jofk W AL ed[ceYdĂšdÂ&#x2021;c"1

KV SMRT MĂ NOVĂ&#x2030;HO PROTIVNĂ?KA IDĂ&#x; ;DĂ&#x; H;B7J?LDĂ&#x;>E RIZIKA KV Ă&#x161;MRTĂ?

9P%@7H%&)'.%&&&&-

FE FÄ ?:Ă&#x153;DĂ&#x; A; IJ7D:7H:DĂ&#x; BxĂž8Ä&#x20AC;1,2#

PerorĂĄlnĂ antidiabetikum s daty v SPC dW idÂ&#x2021; [dÂ&#x2021; KV mortality a morbidity k fWY_[djĂź i Z_WX[j[c ($ jofk$1

AL 3 aWhZ_elWiakb|hdÂ&#x2021;" IF9 3 Iek^hd Â&#x2018;ZW`Ă˝ e fĂťÂ&#x2021;fhWlak #

>H3&",( /+ 9?0 &"*/1 &"-- F2 &"&&'

Reference: 1. IF9 @7H:?7D9;$ 2. P_dcWd 8" MWdd[h 9" BWY^_d @C" [j Wb$ ;cfW]b_Ă&#x201D; ep_d" YWhZ_elWiYkbWh ekjYec[i" WdZ cehjWb_jo _d jof[ ( Z_WX[j[i$ N Engl J Med. (&'+$ Ze_0'&$'&+,%D;@CeW'+&*-(&$

%RHKULQJHU Î&#x2013;QJHOKHLP VSRO VbU R Č? 1Db3RÄ&#x203A;ÂŻĂ?ÂŻ D b 3UDKD Č&#x201A; 1RYÂŤ 0Ă?VWR Č? WHO b b b ZZZ ERHKULQJHU LQJHOKHLP F] Č? 0('LQIR &=#ERHKULQJHU LQJHOKHLP FRP

Pah|Y[dÂ&#x192; _d\ehcWY[ e bÂ&#x192;Ăˇ_l Y^ fĂťÂ&#x2021;fhWlYÂ&#x2021;Y^0 @WhZ_WdY[ '& c] fejWêlWdÂ&#x192; jWXb[jo Ibe [dÂ&#x2021;0 Jardiance 10 mg: jedna tableta obsahuje [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dkc '& c]$ ?dZ_aWY[0 A bÂ&#x192;ĂżXÄ Z_WX[j[i c[bb_jki ??$ jofk a[ pb[f [dÂ&#x2021; aedjhebo ]boaÂ&#x192;c_[ k ZeifÄ b Y^ fWY_[djÄ&#x192; i d[ZeijWj[Ăżdek aecf[dpWYÂ&#x2021; Z_WX[jk iWcejdek Z_[jek W jÄ b[id c Yl_Ăż[dÂ&#x2021;c0 `Wae cedej[hWf_[ feakZ `[ c[j\ehc_d d[lêZd p ZÄ&#x192;leZk d[id| [db_leij_1 l aecX_dWY_ i `_d c_ bÂ&#x192;Ăż_l c_ fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlao a[ idÂ&#x2021; [dÂ&#x2021; ^bWZ_do ]bkaÂ&#x152;po" lĂż[jdÄ aecX_dWY[ i _dpkb_d[c$ :|lael|dÂ&#x2021; W pfĂ˝ieX feZ|l|dÂ&#x2021;0 FeĂż|j[ĂżdÂ&#x2021; Z|laW [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dk `[ '& c] `[Zdek Z[ddÄ l cedej[hWf__ d[Xe l aecX_delWdÂ&#x192; j[hWf__$ K fWY_[djÄ&#x192;" aj[Ä&#x201A;Â&#x2021; jeb[hk`Â&#x2021; [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d l Z|lY[ '& c] `[Zdek Z[ddÄ " aj[Ä&#x201A;Â&#x2021; cW`Â&#x2021; [=<H â&#x2030;Ľ ,& cb%c_d%'"-) c2 W fejÄ&#x201A;[Xk`Â&#x2021; fÄ&#x201A;Â&#x2021;idÄ ` Â&#x2021; aedjhebk ]boaÂ&#x192;c_[" bp[ Z|lak pl _j dW (+ c] `[Zdek Z[ddÄ $ CWn_c|bdÂ&#x2021; Z[ddÂ&#x2021; Z|laW `[ (+ c]$ FeakZ `[ [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d feZ|l|d l aecX_dWY_ i Z[h_l|j[c ikb\edobkh[o IK d[Xe _dpkb_d[c" bp[ fhe idÂ&#x2021; [dÂ&#x2021; h_p_aW ôfe]boa[c_[ pl| _j d_ Â&#x2021; Z|lak Z[h_l|jk IK d[Xe _dpkb_dk$ BÂ&#x192;ĂżXW [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d[c i[ d[pW^W`k`[ k fWY_[djÄ&#x192; i [=<H < ,& cb%c_d%'"-) c2$ AedjhW_dZ_aWY[0 >of[hi[dp_j_l_jW dW bÂ&#x192;Ăż_lek b|jak d[Xe dW aj[hekaeb_ feceYdek b|jak$ Plb| jdÂ&#x2021; kfepehdĂšdÂ&#x2021;0 FÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a @WhZ_WdY[ d[icÂ&#x2021; X j feZ|l|d k fWY_[djÄ&#x192; i Z_WX[j[c ?$ jofk d[Xe fÄ&#x201A;_ bÂ&#x192;ĂżXÄ Z_WX[j_YaÂ&#x192; a[jeWY_ZÂ&#x152;po$ K fWY_[djÄ&#x192;" k aj[h Y^ [n_ijk`[ feZ[pÄ&#x201A;[dÂ&#x2021; dW :A7 d[Xe k aj[h Y^ XobW :A7 Z_W]deij_ael|dW" `[ dkjdÂ&#x192; bÂ&#x192;ĂżXk [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d[c eaWc _jÄ kaedĂż_j$ BÂ&#x192;ĂżXk `[ jÄ&#x201A;[XW fÄ&#x201A;[hk _j k fWY_[djÄ&#x192;" aj[Ä&#x201A;Â&#x2021; ìek êif_jWb_pel|d_ p ZÄ&#x192;leZk l[ba Y^ Y^_hkh]_Ya Y^ l aedÄ&#x192; d[Xe WakjdÂ&#x2021;ê p|lW dÂ&#x192;ê pZhWlejdÂ&#x2021;ê ijWlk$ FÄ&#x201A;[Z pW^|`[dÂ&#x2021;c bÂ&#x192;ĂżXo [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d[c `[ jÄ&#x201A;[XW l fWY_[djelÄ WdWcdÂ&#x192;p[ pl| _j \Wajeho i fh[Z_ifep_YÂ&#x2021; a Z_WX[j_YaÂ&#x192; a[jeWY_ZÂ&#x152;p[$ DW p|abWZÄ c[Y^Wd_ick Â&#x2018;Ăż_dak _d^_X_jehÄ&#x192; I=BJ( cÄ&#x192; [ eicej_Ya| Z_khÂ&#x192;pW iekl_i[`Â&#x2021;YÂ&#x2021; i j[hWf[kj_Yaek ]bkaeikh_Â&#x2021; lÂ&#x192;ij a cÂ&#x2021;hdÂ&#x192;ck idÂ&#x2021; [dÂ&#x2021; ah[ldÂ&#x2021;ê jbWak$ FWY_[dj_ l[ lÄ ak -+ b[j W ijWh Â&#x2021; ceêk cÂ&#x2021;j lo Â&#x2021; h_p_ae ôfeleb[c_[$ J[hWf[kj_Ya| pak [deij k fWY_[djÄ&#x192; l[ lÄ ak .+ b[j W ijWh Â&#x2021;Y^ `[ ec[p[d|$ JWXb[jo eXiW^k`Â&#x2021; bWajÂ&#x152;pk" fheje fWY_[dj_ i _djeb[hWdYÂ&#x2021; ]WbWajÂ&#x152;po" lhep[d c Z[Ă&#x201C;Y_j[c bWaj|po d[Xe cWbWXiehfYÂ&#x2021; ]bkaÂ&#x152;po W ]WbWajÂ&#x152;po" Xo j[dje fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a d[cÄ b_ k Â&#x2021;lWj$ ?dj[hWaY[0 ;cfW]b_Ă&#x201D;ep_d cÄ&#x192; [ pl _j Z_kh[j_Ya [\[aj j^_Wp_Zel Y^ W ab_Ăżael Y^ Z_kh[j_a W cÄ&#x192; [ plo elWj h_p_ae Z[ôZhWjWY[ W ôfej[dp[$ D[ |ZekYÂ&#x2021; Â&#x2018;Ăˇ_dao0 D[`ĂżWijÄ `_ ^b| [d c_ d[ |ZekYÂ&#x2021;c_ fÄ&#x201A;Â&#x2021;êZWc_ l ab_d_Ya Y^ êZdeY[dÂ&#x2021;Y^ Xobo ôfe]boa[c_[ fÄ&#x201A;_ aecX_delWdÂ&#x192; bÂ&#x192;ĂżXÄ i Z[h_l|j[c ikb\edobkh[o d[Xe _dpkb_d[c 1 Z|b[ lW]_d|bdÂ&#x2021; ced_b_|pW" lkblelW]_d_j_ZW" XWbWd_j_ZW W `_dÂ&#x192; _d\[aY[ ][d_j|bk" _d\[aY[ ceĂżel Y^ Y[ij" Â&#x2021;p[Ä&#x2026;" fhkh_jki" ĂżWijÂ&#x192; ceĂż[dÂ&#x2021;1 ôfeleb[c_[" Zoikh_[1 pl [d| ^bWZ_dW ah[Wj_d_dk l ahl_%idÂ&#x2021; [d| ]bec[hkb|hdÂ&#x2021; Ă&#x201C;bjhWY[" pl [d ^[cWjeah_j" pl [dÂ&#x192; iÂ&#x192;helÂ&#x192; b_f_Zo1 W lp|YdÄ Z_WX[j_Ya| a[jeWY_ZÂ&#x152;pW$ JĂšêj[dijlÂ&#x2021; W ae`[dÂ&#x2021;0 FeZ|l|dÂ&#x2021; fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak @WhZ_WdY[ l jÄ êj[dijlÂ&#x2021; i[ p fh[l[dj_ldÂ&#x2021;Y^ ZÄ&#x192;leZÄ&#x192; d[ZefehkĂżk`[$ FÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a @WhZ_WdY[ i[ XÄ ^[c ae`[dÂ&#x2021; d[c| feZ|lWj$ 8Wb[dÂ&#x2021;" l Z[` W kYêl|l|dÂ&#x2021;0 @[ZdeZ|laelÂ&#x192; FL9%7b Xb_ijho l ahWX_ĂżY[ eXiW^k`Â&#x2021;YÂ&#x2021; )&n' d[Xe /&n' fejWêlWd Y^ jWXb[j$ L Z[` fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak `[ l|p|d dW bÂ&#x192;aWÄ&#x201A;ia fÄ&#x201A;[Zf_i W `[ Ăż|ij[ĂżdÄ ^hWp[d p fheijÄ&#x201A;[ZaÄ&#x192; l[Ä&#x201A;[`dÂ&#x192;ê pZhWlejdÂ&#x2021;ê fe`_ jÄ dÂ&#x2021;$ J[dje bÂ&#x192;Ăż_l fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a d[lo WZk`[ |ZdÂ&#x192; plb| jdÂ&#x2021; feZcÂ&#x2021;dao kYêl|l|dÂ&#x2021;$ H[]_ijhWĂˇdÂ&#x2021; ĂˇÂ&#x2021;ibe0 ;K%'%'*%/)&%&'* Ă&#x2026; )& jXb '& c] " ;K%'%'*%/)&%&'- Ă&#x2026; /& jXb$ '& c] " :Wjkc feib[ZdÂ&#x2021; h[l_p[ j[njk0 &'%(&'.$ :h _j[b hepêZdkjÂ&#x2021; e h[]_ijhWY_0 8e[^h_d][h ?d][b^[_c ?dj[hdWj_edWb =cX>" 8_d][h Ijh$ '-)" :++(', ?d][b^[_c Wc H^[_d" DÄ c[Yae$ FÄ&#x201A;[Z fÄ&#x201A;[Z[fi|dÂ&#x2021;c i[ fheiÂ&#x2021;c i[pdWcj[ i Â&#x2018;fbd c pdÄ dÂ&#x2021;c iek^hdk Â&#x2018;ZW`Ä&#x192; e fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak$ Ă§fbdÂ&#x192; pdÄ dÂ&#x2021; iek^hdk Â&#x2018;ZW`Ä&#x192; e fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak `[ kl[Ä&#x201A;[`dÄ de dW m[Xel Y^ ijh|da|Y^ ;lhefiaÂ&#x192; W][djkho fhe bÂ&#x192;Ăż_lÂ&#x192; fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlao0 ^jjf0%%mmm$[cW$[khefW$[k% fefÄ&#x201A;$ dW ijh|da|Y^ Ij|jdÂ&#x2021;ê Â&#x2018;ijWlk fhe aedjhebk bÂ&#x192;Ăż_l mmm$ikab$Yp$

Iod`WhZo + c]%.+& c] fejWêlWdÂ&#x192; jWXb[jo" Iod`WhZo + c]%'&&& c] fejWêlWdÂ&#x192; jWXb[jo Ibe [dÂ&#x2021;0 @[ZdW jWXb[jW eXiW^k`[ [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dkc + c] W .+& c] h[if$ '&&& c] c[j\ehc_d_ ôZheY^beh_Zkc$ ?dZ_aWY[0 BÂ&#x192;ĂżXW ZeifÄ b Y^ l[ lÄ ak '. b[j W ijWh Â&#x2021;Y^ i Z_WX[j[c ??$ jofk `Wae ZefbdÄ a Z_[jo W jÄ b[idÂ&#x192;ê Yl_Ăż[dÂ&#x2021; a[ pb[f [dÂ&#x2021; aedjhebo ]boa[c_[ k fWY_[djÄ&#x192; d[ZeijWj[ĂżdÄ aedjhebelWd Y^ dW cWn_c|bdÂ&#x2021; jeb[helWdÂ&#x192; Z|lY[ c[j\ehc_dk feZ|lWdÂ&#x192;ê l cedej[hWf__" l aecX_dWY_ i `_d c_ bÂ&#x192;Ăż_l c_ fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlao a bÂ&#x192;ĂżXÄ Z_WX[jk k fWY_[djÄ&#x192; d[ZeijWj[ĂżdÄ aedjhebelWd Y^ c[j\ehc_d[c W jÄ c_je bÂ&#x192;Ăż_l c_ fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlao W k fWY_[djÄ&#x192;" aj[Ä&#x201A;Â&#x2021; ìek `_ bÂ&#x192;Ăż[d_ aecX_dWYÂ&#x2021; [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dk W c[j\ehc_dk l iWceijWjd Y^ jWXb[j|Y^$ :|lael|dÂ&#x2021; W pfĂ˝ieX feZ|l|dÂ&#x2021;0 :efehkĂż[d| Z|laW fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak `[ `[ZdW jWXb[jW ZlWah|j Z[ddÄ $ :|lak `[ jÄ&#x201A;[XW pleb_j Zb[ fWY_[djelW iekĂżWidÂ&#x192;ê bÂ&#x192;Ăż[XdÂ&#x192;ê h[ _ck" Â&#x2018;Ăż_ddeij_ W id| [db_leij_ pW fek _jÂ&#x2021; ZefehkĂż[dÂ&#x192; Z[ddÂ&#x2021; Z|lao '& c] d[Xe (+ c] [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dk W d[fÄ&#x201A;[aheĂż[dÂ&#x2021; cWn_c|bdÂ&#x2021; ZefehkĂż[dÂ&#x192; Z[ddÂ&#x2021; Z|lao c[j\ehc_dk$ AedjhW_dZ_aWY[0 >of[hi[dp_j_l_jW dW bÂ&#x192;Ăż_lÂ&#x192; b|jao d[Xe dW aj[hekaeb_ feceYdek b|jak" `Wa aeb_l jof WakjdÂ&#x2021; c[jWXeb_YaÂ&#x192; WY_ZÂ&#x152;po" Z_WX[j_YaÂ&#x192; fh[aÂ&#x152;cW" p|lW dÂ&#x192; h[d|bdÂ&#x2021; i[b^|dÂ&#x2021; =<H 2 )& cb%c_d " WakjdÂ&#x2021; ijWlo" aj[hÂ&#x192; ceêk pcÄ d_j \kdaY_ b[Zl_d" `Wae `[0 Z[ôZhWjWY[" jÄ a| _d\[aY[" ea" WakjdÂ&#x2021; d[Xe Y^hed_YaÂ&#x192; ed[ceYdÄ dÂ&#x2021;" aj[hÂ&#x192; cÄ&#x192; [ pfÄ&#x192;ieX_j ôfen__ ja|dÄ p[`cÂ&#x192;dW WakjdÂ&#x2021; ed[ceYdÄ dÂ&#x2021; d[Xe pêh [dÂ&#x2021; Y^hed_YaÂ&#x192;ê ed[ceYdÄ dÂ&#x2021; `Wae `[0 Z[aecf[dpelWdÂ&#x192; ihZ[ĂżdÂ&#x2021; i[b^|dÂ&#x2021;" h[if_hWĂżdÂ&#x2021; i[b^|dÂ&#x2021;" d[Z|ld _d\Whaj coeaWhZk" ea" fehkY^W \kdaY[ `Wj[h" WakjdÂ&#x2021; Wbaeêbel| _djen_aWY[" Wbaeêb_icki$ Plb| jdÂ&#x2021; kfepehdĂšdÂ&#x2021;0 FÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a Iod`WhZo i[ d[k Â&#x2021;l| k fWY_[djÄ&#x192; i Z_WX[j[c ?$ jofk$ K fWY_[djÄ&#x192;" k aj[h Y^ [n_ijk`[ feZ[pÄ&#x201A;[dÂ&#x2021; dW :A7 d[Xe k aj[h Y^ XobW :A7 Z_W]deij_ael|dW" `[ dkjdÂ&#x192; bÂ&#x192;ĂżXk [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d[c eaWc _jÄ kaedĂż_j$ BÂ&#x192;ĂżXk `[ jÄ&#x201A;[XW fÄ&#x201A;[hk _j k fWY_[djÄ&#x192;" aj[Ä&#x201A;Â&#x2021; ìek êif_jWb_pel|d_ p ZÄ&#x192;leZk l[ba Y^ Y^_hkh]_Ya Y^ l aedÄ&#x192; d[Xe WakjdÂ&#x2021;ê p|lW dÂ&#x192;ê pZhWlejdÂ&#x2021;ê ijWlk$ FÄ&#x201A;[Z pW^|`[dÂ&#x2021;c bÂ&#x192;ĂżXo [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d[c `[ jÄ&#x201A;[XW l fWY_[djelÄ WdWcdÂ&#x192;p[ pl| _j \Wajeho i fh[Z_ifep_YÂ&#x2021; a Z_WX[j_YaÂ&#x192; a[jeWY_ZÂ&#x152;p[$ @[ijb_ [ [n_ijk`[ feZ[pÄ&#x201A;[dÂ&#x2021; dW c[jWXeb_Yaek WY_ZÂ&#x152;pk" bÂ&#x192;ĂżXk jÂ&#x2021;cje bÂ&#x192;Ăż_l c fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWla[c `[ jÄ&#x201A;[XW eaWc _jÄ kaedĂż_j W fWY_[djW eaWc _jÄ êif_jWb_pelWj$ BWaj|jel| WY_ZÂ&#x152;pW `[ l[bc_ lp|Yd|" Wl Wa p|lW d|" c[jWXeb_Ya| aecfb_aWY[" aj[h| i[ cÄ&#x192; [ eX`[l_j `Wae ZÄ&#x192;ib[Z[a WakckbWY[ c[j\ehc_dk$ ?djhWlWiakb|hdÂ&#x2021; feZ|dÂ&#x2021; `Â&#x152;ZelWd Y^ aedjhWijdÂ&#x2021;Y^ b|j[a fÄ&#x201A;_ hWZ_ebe]_Ya Y^ lo [jÄ&#x201A;[dÂ&#x2021;Y^ cÄ&#x192; [ pfÄ&#x192;ieX_j i[b^|dÂ&#x2021; b[Zl_d$ Je cÄ&#x192; [ lÂ&#x192;ij a WakckbWY_ c[j\ehc_dk" aj[h| cÄ&#x192; [ pl _j h_p_ae bWaj|jelÂ&#x192; WY_ZÂ&#x152;po$ Fheje ckiÂ&#x2021; X j j[dje bÂ&#x192;Ăż_l fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a loiWp[d fÄ&#x201A;[Z lo [jÄ&#x201A;[dÂ&#x2021;c d[Xe fÄ&#x201A;_ dÄ c W d[icÂ&#x2021; X j pdelk feZ|d ZÄ&#x201A;Â&#x2021;l[ d[ pW *. êZ_d W fekp[ fejÂ&#x192;" Ye XobW \kdaY[ b[Zl_d pdelk pêZdeY[dW W i^b[Z|dW dehc|bdÂ&#x2021;$ FeZ|l|dÂ&#x2021; c[j\ehc_dk ckiÂ&#x2021; X j kaedĂż[de XÄ ^[c ef[hWY[ l Y[baelÂ&#x192; Wd[ijÂ&#x192;p__$ BÂ&#x192;ĂżXW cÄ&#x192; [ X j pdelk pW^|`[dW d[`ZÄ&#x201A;Â&#x2021;l[ *. êZ_d fe ef[hWY_ d[Xe eXdel[dÂ&#x2021; f[heh|bdÂ&#x2021; l _lo W pW fÄ&#x201A;[ZfeabWZk" [ h[d|bdÂ&#x2021; \kdaY[ XobW pdelk loêZdeY[dW W Xobe p`_ jÄ de"

[ `[ ijWX_bdÂ&#x2021;$ Ă§Ăż_ddeij [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dk dW lobkĂżel|dÂ&#x2021; ]bkaÂ&#x152;po b[Zl_dWc_ `[ ife`[dW i eicej_Yaek Z_khÂ&#x192;pek" aj[h| Xo ce^bW elb_ld_j ijWl ôZhWjWY[$ FWY_[dj_ l[ lÄ ak -+ b[j W ijWh Â&#x2021; ceêk cÂ&#x2021;j lo Â&#x2021; h_p_ae ôfeleb[c_[$ J[hWf[kj_Ya| pak [deij k fWY_[djÄ&#x192; l[ lÄ ak .+ b[j W ijWh Â&#x2021;Y^ `[ ec[p[d|$ ?dj[hWaY[0 Ifeb[ĂżdÂ&#x192; feZ|l|dÂ&#x2021; efWaelWdÂ&#x192; Z|lao [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dk W c[j\ehc_dk d[pfÄ&#x192;ieXk`[ k pZhWl Y^ `[Z_dYÄ&#x192; feZijWjdek pcÄ dk \WhcWaea_d[j_ao Wd_ [cfW]b_Ă&#x201D;ep_dk" Wd_ c[j\ehc_dk$ I fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWla[c Iod`WhZo d[Xobo fhel[Z[do |ZdÂ&#x192; ijkZ_[ _dj[hWaYÂ&#x2021;$ D[ |ZekYÂ&#x2021; Â&#x2018;Ăˇ_dao0 D[`ĂżWijÄ `_ ^b| [d c_ d[ |ZekYÂ&#x2021;c_ fÄ&#x201A;Â&#x2021;êZWc_ l ab_d_Ya Y^ êZdeY[dÂ&#x2021;Y^ Xobo ôfe]boa[c_[ l aecX_dWY_ i _dpkb_d[c W%d[Xe Z[h_l|j[c ikb\edobkh[o" _d\[aY[ ceĂżel Y^ Y[ij" _d\[aY[ ][d_j|bk W ĂżWijÂ&#x192; ceĂż[dÂ&#x2021;$ L ab_d_Ya Y^ êZdeY[dÂ&#x2021;Y^ i [cfW]b_Ă&#x201D;ep_d[c `Wae fÄ&#x201A;Â&#x2021;ZWldek bÂ&#x192;ĂżXek a c[j\ehc_dk d[Xobo p`_ jÄ do |ZdÂ&#x192; ZWb Â&#x2021; d[ |ZekYÂ&#x2021; Â&#x2018;Ăż_dao l feheld|dÂ&#x2021; i d[ |ZekYÂ&#x2021;c_ Â&#x2018;Ăż_dao `[Zdejb_l Y^ ibe [a$ JĂšêj[dijlÂ&#x2021; W ae`[dÂ&#x2021;0 L ZeXÄ " aZo fWY_[djaW fb|dk`[ jÄ êj[dijlÂ&#x2021;" W l fhÄ&#x192;XÄ ^k jÄ êj[dijlÂ&#x2021; i[ ZefehkĂżk`[" WXo Z_WX[j[i d[Xob bÂ&#x192;Ăż[d jÂ&#x2021;cje bÂ&#x192;Ăż_l c fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWla[c$ J[dje bÂ&#x192;Ăż_l fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a i[ XÄ ^[c ae`[dÂ&#x2021; d[c| feZ|lWj$ 8Wb[dÂ&#x2021;" l Z[` W kYêl|l|dÂ&#x2021;0 F[h\ehelWdÂ&#x192; `[ZdeZ|laelÂ&#x192; FL9%FL:9%7b Xb_ijho l ahWX_ĂżY[ eXiW^k`Â&#x2021;YÂ&#x2021; ,& d[Xe '.& fejWêlWd Y^ jWXb[j$ L Z[` fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak `[ l|p|d dW bÂ&#x192;aWÄ&#x201A;ia fÄ&#x201A;[Zf_i$ FÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a Iod`WhZo `[ Ăż|ij[ĂżdÄ ^hWp[d p fheijÄ&#x201A;[ZaÄ&#x192; l[Ä&#x201A;[`dÂ&#x192;ê pZhWlejdÂ&#x2021;ê fe`_ jÄ dÂ&#x2021;$ J[dje bÂ&#x192;Ăż_l fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWl[a d[lo WZk`[ |ZdÂ&#x192; plb| jdÂ&#x2021; feZcÂ&#x2021;dao kYêl|l|dÂ&#x2021;$ :Wjkc feib[ZdÂ&#x2021; h[l_p[ j[njk0 &'%(&'.$ H[]_ijhWĂˇdÂ&#x2021; ĂˇÂ&#x2021;ibW0 + c]%.+& c]0 ;K%'%'+%'&&)%&&+ 'n,&n' jXb$ 1 + c]%.+& c]0 ;K%'%'+%'&&)%&&. (n/&n' jXb$ 1 + c]%'&&& c]0 ;K%'%'+%'&&)%&'* 'n,&n' jXb$ 1 + c]%'&&& c]0 ;K%'%'+%'&&)%&'- (n/&n' jXb$ $ :h _j[b hepêZdkjÂ&#x2021; e h[]_ijhWY_0 8e[^h_d][h ?d][b^[_c ?dj[hdWj_edWb =cX>" 8_d][h Ijh$ '-)" :++(', ?d][b^[_c Wc H^[_d" DÄ c[Yae$ FÄ&#x201A;[Z fÄ&#x201A;[Z[fi|dÂ&#x2021;c i[ fheiÂ&#x2021;c i[pdWcj[ i Â&#x2018;fbd c pdÄ dÂ&#x2021;c iek^hdk Â&#x2018;ZW`Ä&#x192; e fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak$ Ă§fbdÂ&#x192; pdÄ dÂ&#x2021; iek^hdk Â&#x2018;ZW`Ä&#x192; e fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlak `[ a Z_ifep_Y_ dW m[Xel Y^ ijh|da|Y^ ;lhefiaÂ&#x192; W][djkho fhe bÂ&#x192;Ăż_lÂ&#x192; fÄ&#x201A;Â&#x2021;fhWlao0 ^jjf0%%mmm$[cW$[khefW$[k%" fefÄ&#x201A;$ dW ijh|da|Y^ Ij|jdÂ&#x2021;ê Â&#x2018;ijWlk fhe aedjhebk bÂ&#x192;Ăż_l mmm$ikab$Yp$

%RHKULQJHU Î&#x2013;QJHOKHLP VSRO VbU R Č? 1Db3RÄ&#x203A;ÂŻĂ?ÂŻ D b 3UDKD Č&#x201A; 1RYÂŤ 0Ă?VWR Č? WHO b b b ZZZ ERHKULQJHU LQJHOKHLP F] Č? 0('LQIR &=#ERHKULQJHU LQJHOKHLP FRP

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu D. Karásek III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Některá data ukazují, že prevalence obezity u diabetiků 1. typu narůstá rychleji než v běžné populaci, a přibývá tak nemocných, u nichž inzulinová resistence hraje důležitou roli v patogenezi nepříznivých metabolických změn, jež se podílejí na akceleraci kardiovaskulárních komplikací. Nedílnou součástí léčby diabetu jsou nefarmakologické postupy vedoucí k pozitivním změnám životního stylu. Sdělení se věnuje současným možnostem ovlivnění inzulinové resistence u diabetiků 1. typu, zejména pomocí farmakologických prostředků vč. antidiabetik, jež jsou primárně určena k léčbě diabetu 2. typu. Klíčová slova diabetes 1. typu – inzulinová rezistence – metabolický syndrom – inzulin – metformin – thiazolidindiony – inkretiny – gliﬂoziny

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu Abstract Some data show that the prevalence of obesity in patients with type 1 diabetes increases faster than in the general population. There is an increasing number of patients with insulin resistance playing an important role in the pathogenesis of adverse metabolic changes that contribute to the acceleration of cardiovascular complications. Non-pharmacological interventions leading to positive changes in lifestyle represent an integral part of diabetes treatment. The paper is focused on the current possibilities of insulin resistance improvement in type 1 diabetics, especially on pharmacological agents including antidiabetics that are primarily intended for type 2 diabetes. Key words type 1 diabetes – insulin resistance – metabolic syndrome – insulin – metformin – thiazolidinediones – incretins – gliﬂozins

Úvod Diabetes mellitus 1. typu (DM1) tvoří v současné době méně než 7 % všech případů nemocných s cukrovkou [1]. V mladém věku se však na jejím výskytu podílí v mnohem větší míře (obr. 1) [2]. ČR nemá registr všech dospělých diabetických pacientů, ale je pravděpodobné, že polovina případů DM1 se manifestuje v dětském věku a druhá polovina pak v dospělosti, z toho největší část v raném dospělém věku [1]. Pro DM1 je charakteristické autoimunitní postižení β-buněk Langerhansových ostrůvků s následným inzulinovým deﬁcitem. Na rozdíl od dětí probíhá u dospělých inzulitida pomaleji, klinická manifestace mnohdy nebývá tak dramatická, a u některých z nich bývá zprvu dokonce diagnostikován diabetes mellitus 2. typu (DM2), než se objasní autoimunitní povaha onemocnění (latent autoimmune diabetes in adults – LADA). Titr autoprotilátek proti strukturám Langerhanso-

126

vých ostrůvků bývá u těchto nemocných nižší než u nemocných s klasickým DM1 a pokles funkce β-buněk pozvolnější [3]. V patogenezi DM1 dominuje snížená sekrece inzulinu, přesto klinická a experimentální data ukazují, že značná část těchto nemocných (12–61 %) má nějaké projevy inzulinové rezistence [4]. Většinou jsou obézní a mají další projevy metabolického syndromu. V závislosti na studované populaci a použité deﬁnici dosahuje prevalence metabolického syndromu u jedinců s DM1 až 40 % [5]. Inzulinová rezistence a snížená inzulinová sekrece se navzájem potencují a přispívají k progresi autoimunitního postižení Langerhansových ostrůvků. Jelikož se uplatňují oba patogenetické mechanizmy vzniku diabetu, označuje se tento stav někdy jako tzv. double diabetes [6]. Kromě diabetu a obezity mívají tito jedinci také hypertenzi a dyslipidemii, a tento stav tak představuje zvýšené riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací.

Metabolický syndrom, KV riziko a diabetes 1. typu Přítomnost metabolického syndromu (MetSy) zvyšuje riziko KV onemocnění v běžné populaci asi 2× a riziko úmrtí z jakékoli příčiny asi 1,6× [3]. U nemocných s DM1 není vztah MetSy ke KV komplikacím tak jednoznačný jako v případě DM2. Většina studií potvrdila u diabetiků 1. typu asociaci mezi MetSy a nefropatií, neuropatií i závažnou retinopatií a jen některé zjistily také vyšší prevalenci makrovaskulárních komplikací [7]. Kromě různých deﬁnic se na tom podílí také různorodost populací. Zejména je důležité, jak dlouho nemocní trpí diabetem, jak jsou staří, do jaké míry je u nich inzulinová rezistence vyjádřena a zejména zda již mají přítomné KV komplikace [3]. Pokud se zaměříme na jednotlivé komponenty MetSy, je patrné, že u nemocných s DM1 mohou být některá kritéria zavádějící. Glykemická komponenta ztrácí zcela diagnostickou hodnotu, neboť diabetes mají

www.kardiologickarevue.cz

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu

věková skupina (roky)

80+

70–79

60–69

0 50–59

40–49

30–39

0–9

100

80+

70–79

150

60–69

50–59

200

40–49

30–39

250

20–29

10–19

300

0–9

20–29

počet na 100 000 obyvatel

10–19

počet na 100 000 obyvatel

věková skupina (roky)

diabetes mellitus 1. typu

diabetes mellitus 2. tipu (léčeni inzulinem)

Obr. 1. Incidence diabetu 1. a 2. typu léčeného inzulinem v australské populaci podle věku v roce 2014 [2]. všichni. Nespolehlivé může být i hodnocení vysokého krevního tlaku. Zejména kvůli renoprotektivním účinkům ACE inhibitorů a sartanů je léčba těmito preparáty u diabetiků zahajována dříve, a to i v případě, že jedinci ještě nenaplní kritéria arteriální hypertenze. Totéž může platit o preventivní léčbě dyslipidemie pomocí statinů. Ty jsou dnes indikovány prakticky u všech diabetiků starších 40 let a u diabetiků mladších 40 let, pokud mají zvýšené KV riziko [8]. To, že jsou nemocní (mnohdy preventivně) léčeni antihypertenzivy a hypolipidemiky, je již automaticky zařadí k diagnóze MetSy, neboť všichni mají diabetes (tab. 1). A tak může být diagnóza MetSy u jedinců s DM1 nezřídka nadhodnocena [7]. Jako nejvíce speciﬁcké se jeví kritérium abdominální obezity. Recentně byla publikována také práce potvrzující význam tzv. hypertriglyceridemického pasu (obvodu pasu u žen ≥ 85 cm nebo u mužů ≥ 90 cm a současně koncentrace triglyceridů > 2 mmol/l) také u jedinců s DM1. Právě těmto nemocným by měla být věnována pozornost, protože ve srovnání s ostatními mají vyšší prevalenci dalších metabolických rizikových faktorů i vyšší riziko vzniku KV chorob [9].

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence Postupy, jejichž cílem je snížit podíl inzulinové rezistence na poruše glykemické homeostázy

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 126– 130

u DM1, můžeme rozdělit na farmakologické a nefarmakologické. Základem nefarmakologických postupů je ovlivnění životního stylu, které obsahuje motivaci k nekouření, zvýšení fyzické aktivity a dietní opatření směřující k redukci hmotnosti [3]. Studie, která analyzovala vztah tří zdravých návyků životního stylu (nekouření, pravidelná fyzická aktivita, kvalitní „zdravá“ výživa) u jedinců s DM1, zjistila jejich významnou korelaci s BMI, obvodem pasu, krevním tlakem a hladinou cholesterolu. Bohužel jen 11 % nemocných dodržovalo všechna tři doporučení [10]. Farmakologické možnosti zahrnují léčbu inzulinem a event. dalšími léky. V podstatě všechna antidiabetika mohou korekcí hyperglykemie (tzn. redukcí glukotoxicity) zlepšit inzulinovou senzitivitu. Některá z nich, zejména metformin a thiazolidindiony, zasahují svým působením přímo do citlivosti periferních tkání vůči inzulinu, u ostatních se jedná spíše o nepřímé ovlivnění [3]. Zatím jediným lékem, který byl schválen FDA pro adjuvantní podávání u nemocných s DM1 spolu s inzulinem, je pramlintid [10]. Avšak podle recentní analýzy téměř 50 000 pacientů z německo-rakouského a amerického registru je adjuvantní antidiabetickou léčbou tzv. oﬀ-label léčeno 1,6, resp. 5,4 % jedinců s DM1 [11]. Nejčastěji se k inzulinu přidává metformin, následují agonisté receptorů pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), gliﬂoziny, dále inhibitory di-

peptidyl-peptidázy 4 (DPP-4) a pak další léky, vč. jejich kombinací.

Inzulin a inzulinová analoga Intenziﬁkovaná inzulinoterapie je základem léčby DM1. Je známým faktem, že zahájení terapie inzulinem vede po zlepšení glykemické kompenzace k nutnosti redukovat jeho iniciální dávky („honeymoon period“). Již studie DCCT ukázala, že intenzivní glykemická kontrola je u nemocných s DM1 spojena s asi 50% poklesem incidence mikrovaskulárních komplikací [12]. Její dlouholeté pokračování prostřednictvím studie EDIC navíc prokázalo, že ve skupině nemocných, kteří byli od začátku léčeni intenzivně, došlo k významné redukci relativního rizika nefatálních infarktů myokardu, cévních mozkových příhod i KV úmrtí [13]. Bohužel vyšší dávky inzulinu jsou spojeny s vyšším rizikem hypoglykemie a váhovým přírůstkem [10,14]. Z dlouhodobého hlediska tak léčba inzulinem může být provázena i zhoršením inzulinové rezistence. Některé experimentální práce dokonce ukázaly, že nepřiměřeně vysoké dávky inzulinu jsou silnějším induktorem inzulinové rezistence než chronická hyperglykemie [15]. Důvodů pro vznik inzulinové rezistence při dlouhodobé inzulinoterapii je zřejmě celá řada. Jedním z nich je jeho nefyziologické – subkutánní podávání, které je provázeno systémovou hyperinzulinemií podílející se na ekto-

127

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu

pickém ukládání viscerálního tuku [4,6]. Navíc relativně snížená koncentrace inzulinu v portální krvi u nemocných s DM1 nejenže nedostatečně inhibuje produkci jaterní glukózy a negativně zasahuje do metabolizmu lipidů, ale je provázena také nižší produkcí insulin-like growth factor-1, což paralelně se zvýšenou sekrecí růstového hormonu zhoršuje periferní působení inzulinu [6]. Kromě zevních faktorů existují zřejmě i geneticky podmíněné dispozice, které při dlouhodobé léčbě inzulinem ovlivňují vývoj inzulinové rezistence [3]. Některá data ukazují, že bazální inzulinová analoga (detemir, glargin, degludek) jsou spojena nejen s nižším rizikem hypoglykemie, ale také s menším váhovým přírůstkem než humánní NPH inzuliny [10,16,17]. Zdá se, že to platí zejména pro koncentrovanější inzulinová analoga (glargin U300, degludek U200), která mají navíc i tu výhodu, že při stejné dávce inzulinu představují menší objem subkutánního depa, což je u inzulinorezistentních pacientů vyžadujících vysoké dávky inzulinu provázeno také zlepšením adherence k léčbě [10,17,18]. Používání ultrakrátkých inzulinových analog umožní vyhnout se postprandiálním hypoglykemiím s nutností dalšího příjmu potravy, což může mít také pozitivní vliv na hmotnost nemocných [3,14].

Metformin Inhibuje glukoneogenezi v játrech a snižuje absorpci glukózy v gastrointestinálním traktu (GIT). Zvyšuje vychytávání glukózy ve svalech, potencuje sekreci GLP-1 a má mírný anorektický efekt. Na molekulární úrovni inhibuje respirační řetězec v mitochondriích, zvyšuje činnost AMP-aktivované proteinkinázy a ovlivněním řady enzymů stimuluje inzulinovou senzitivitu. Ve střevu se zřejmě podílí na zvýšené utilizaci glukózy i pomocí modiﬁkace střevního mikrobiomu [3,10,14]. Metaanalýza, která zahrnula osm randomizovaných, kontrolovaných studií sledujících efekt metforminu u nemocných s DM1, zjistila, že přidání metforminu vede k signiﬁkantnímu poklesu denní dávky inzulinu, hmotnosti nemocných i hladiny celkového a LDL cholesterolu (LDL-c) [19]. Nedošlo však k významným změnám HbA1c, glykemie na lačno a triglyceridů (TG). Léčba metforminem byla spojena s vyšším výskytem GIT potíží, ne však s rizikem závažných hypoglykemií nebo ketoacidózy. V loňském roce byly publikovány výsledky studie REMOVAL, která hodnotila metabolické i KV účinky během 3letého podá-

128

Tab. 1. Diagnostická kritéria metabolického syndromu podle harmonizované definice z roku 2009, pro diagnózu je nutná přítomnost 3 z 5 kritérií [3]. abdominální obezita (dle místa a dané populace) obvod pasu (Evropa, kavkazská populace) muži > 94 cm, ženy > 80 cm (zvýšené riziko komplikací) muži > 102 cm, ženy > 88 cm (vysoké riziko komplikací) triglyceridy ≥ 1,7 mmol/l nebo specifická léčba dyslipidemie HDL cholesterol muži < 1,0 mmol/l ženy < 1,3 mmol/l nebo specifická léčba dyslipidemie krevní tlak ≥ 130/85 mm Hg nebo specifická léčba hypertenze glykemie na lačno ≥ 5,6 mmol/l nebo diabetes mellitus 2. typu

vání metforminu u 493 diabetiků 1. typu [20]. Ačkoli po 3 měsících došlo k signifikantnímu poklesu HbA1c, za dalších 33 měsíců byly hodnoty HbA1c stejné jako u jedinců bez metforminu. Léčba metforminem nicméně vedla k mírnému signifikantnímu poklesu tělesné hmotnosti, LDL-c, denní dávky inzulinu a nižšímu poklesu glomerulární filtrace. Nebyly rozdíly v redukci průměrné tloušťky intimy-medie společné karotidy (cIMT), ale byl zaznamenán rozdíl v maximální cIMT (což však bylo až terciárním cílem studie). Zdá se tedy, že přidání metforminu u diabetiků 1. typu dlouhodobě nevede ke zlepšení glykemické kontroly, ale mohlo by být spojeno s redukcí KV rizika, a to díky příznivému ovlivnění dalších rizikových faktorů, vč. poklesu inzulinové rezistence.

Thiazolidindiony Působí jako agonisté PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors gamma). Po vazbě se vytvoří makromolekulární komplex schopný vázat se na určité sekvence DNA a celý děj ústí ve zvýšení transkripce speciﬁckých genů. Ty produkují klíčové proteiny zapojené v regulaci produkce glukózy v játrech, vychytávání a skladování glukózy v kosterních svalech a tukové tkáni. Snižují tak inzulinovou rezistenci v periferních tkáních. Thiazolidindiony stimulují růst zralých adipocytů (vedou sice ke zvýšení

hmotnosti, ale dochází k redistribuci tukové tkáně směrem od viscerálního k subkutánnímu tuku). Mírně snižují krevní tlak a zlepšují funkci endotelu. Podílí se na inhibici zánětu a zvyšují produkci adiponektinu [3,10,14]. Bylo provedeno několik menších randomizovaných studií (tři s pioglitazonem [21–23] a tři s rosiglitazonem [24–26]), které sledovaly efekt přidání glitazonů k terapii inzulinem u diabetiků 1. typu. Ve čtyřech z nich nedošlo ke změně HbA1c, ve dvou se HbA1c signiﬁkantně snížil a byl zaznamenán i pokles denní dávky podávaného inzulinu [15]. V polovině z nich však došlo k nárůstu hmotnosti. Tyto zatím spíše rozpačité výsledky neukazují na významné výhody podávání thiazolidindionů u nemocných s DM1. Navíc jsou tito jedinci více ohroženi rizikem osteoporózy, které mohou tyto léky dále potencovat. Kombinace s inzulinem je samozřejmě nevýhodná u jedinců se srdečním selháním pro vysoké riziko retence tekutin.

Inkretinová léčba Tato léčba je primárně založena na glukózodependentní stimulaci sekrece inzulinu, která je zprostředkována inkretiny, tedy GLP-1 a glukózo-dependentním inzulinotropním peptidem (GIP). K ovlivnění inzulinové rezistence může dojít sekundárně – zásahem do sekrece glukagonu i vlastními účinky inkretinů v peri-

www.kardiologickarevue.cz

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu

ferních tkáních. Existují určité rozdíly mezi působením GLP-1 a GIP, které by mohly být příčinou v poněkud rozdílném efektu agonistů GLP-1 receptorů a DPP-4 inhibitorů na citlivost periferních tkání vůči inzulinu [3]. GLP-1 na rozdíl od GIP tlumí sekreci glukagonu, snižuje akumulaci viscerálního tuku a inhibuje jaterní steatózu. GIP může zvýšenou sekrecí glukagonu a stimulací adipogeneze inzulinovou rezistenci potencovat. Podávání GLP-1 agonistů je spojeno s úbytkem hmotnosti, kdežto inhibitory DPP-4 (gliptiny), které zvyšují hladinou obou inkretinů, jsou většinou hmotnostně neutrální. U nemocných s DM1 bylo provedeno několik menších studií s gliptiny i s agonisty GLP-1 receptorů, které došly k různým výsledkům. V metaanalýze, která zahrnula 228 pacientů šesti randomizovaných studií s DPP-4 inhibitory, nebylo přidání gliptinů provázeno poklesem HbA1c, došlo však k mírnému snížení denních dávek inzulinu (−2,4 IU/den) [27]. Ve větší metaanalýze (2 903 diabetiků 1. typu), která zahrnula jak jedince léčené GLP-1 agonisty, tak DPP-4 inhibitory, vedlo přidání inkretinové léčby k významné redukci HbA1c (−0,2 % dle DCCT), poklesu hmotnosti (−2,83 kg) i dávek inzulinu (−4,55 IU/den) [28]. Nebylo dokumentováno zvýšení rizika závažné hypoglykemie nebo ketoacidózy. Subanalýza ukázala, že k signiﬁkantnímu poklesu HbA1c, hmotnosti i dávek inzulinu vedla jen léčba GLP-1 agonisty, kdežto podávání DPP-4 inhibitorů nevedlo k významným změnám. Zdá se tedy, že léčba GLP-1 agonisty by mohla představovat atraktivní adjuvantní léčbu, zejména u obézních jedinců.

Gliﬂoziny Jsou léky, které snižují hladinu glykemie nezávisle na působení inzulinu, a to inhibicí reabsorpce glukózy v proximálních tubulech nefronů. Glykosurie je provázena poklesem glykemie a sekundárně klesá inzulinová rezistence. Ztráty glukózy močí jsou doprovázeny poklesem hmotnosti, zejména dochází k redukci abdominální obezity. Určitou nevýhodou je, že zvyšují sekreci glukagonu a snižují sekreci inzulinu, čímž narůstá riziko ketoacidózy. U diabetiků 1. typu bylo provedeno několik menších, krátce trvajících studií hodnotících účinek přidání gliﬂozinů k léčbě inzulinem. Recentně byla publikována metaanalýza, která zahrnula 581 jedinců ze sedmi takových klinic-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 126– 130

kých hodnocení [29]. Přidání gliflozinů vedlo k signifikantnímu poklesu lačné glykemie (−0,69 mmol/), HbA1c (−0,37 % dle DCCT), tělesné hmotnosti (−2,54 kg) i denní dávky inzulinu (−6,22 IU/den). Nedošlo k nárůstu incidence hypoglykemií, genitálních či močových infekcí, byl však patrný vyšší výskyt ketoacidózy. V loňském roce byly také zveřejněny výsledky studie inTandem3, která sledovala efekt duálního inhibitoru sodíko-glukózového kotransportéru 1 a 2 (SGLT-1 a SGLT-2 inhibitoru) sotagliflozinu u 1 402 pacientů s DM1 [30]. Primárního cíle (redukce HbA1c pod 7,0 % dle DCCT bez epizody závažné hypoglykemie nebo ketoacidózy) bylo dosaženo u významně většího počtu pacientů (28,6 vs. 15,2 %) a přidání sotagliflozinu také vedlo k signifikantní redukci HbA1c (−0,46 % dle DCCT), hmotnosti (−2,98 kg), systolického krevního tlaku (−3,5 mm Hg) i denní dávky inzulinu (−2,8 IU/den). Zároveň však bylo registrováno více případů diabetické ketoacidózy (3,0 vs. 0,6 %).

Závěr Některá data ukazují, že prevalence obezity u nemocných s DM1 narůstá rychleji než v běžné populaci, a je tedy pravděpodobné, že počet inzulinorezistentních jedinců bude nadále přibývat. Základem léčby inzulinové rezistence jsou nefarmakologická opatření, která zahrnují motivaci k nekouření, zvýšení fyzické aktivity a dietní opatření směřující k redukci hmotnosti nemocných. Z hlediska lepší glykemické kontroly i omezení váhového přírůstku je vhodné využívat inzulinová analoga (zejména bazální, koncentrovanější analoga). Metformin zřejmě nevede k dlouhodobému zlepšení glykemické kontroly, ale mohl by se podílet na snížení KV rizika. Větší účinek na glykemickou kontrolu i redukci hmotnosti měly mít GLP-1 agonisté a gliﬂoziny. Zatím však není jasné, zda u jedinců DM1 povedou také k poklesu KV příhod. Vzniklo za podpory MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).

Literatura 1. Národní zdravotnický informační systém – ambulantní péče. Stručný přehled činností oboru diabetologie a endokrinologie za období 2007–2015. NZIS REPORT č. K/1 (09/2016). https://www.uzis. cz/system/ﬁles/NZIS_REPORT_c_K1_09_16_A004 diabet_endokrin.pdf 2. Australia’s health 2016. AIHW National (insulin-treated) Diabetes Register. https://www.aihw.gov.au/reports/australias-health/australias-health-2016/contents/chapter-3-leading-causes-of-ill-health.

3. Karásek D. Inzulínová rezistence u pacientů s diabetem 1. typu. In: Kvapil M (ed). Diabetologie 2018. Praha: Triton 2018: 89–105. 4. Kaul K, Apostolopoulou M, Roden M. Insulin resistance in type 1 diabetes mellitus. Metabolism 2015; 64(12): 1629–1639. doi: 10.1016/j. metabol.2015.09.002. 5. Chillarón JJ, Flores Le-Roux JA, Benaiges D et al. Type 1 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular risk. Metabolism 2014; 63(2): 181–187. doi: 10.1016/j.metabol.2013.10.002. 6. Cleland SJ, Fisher BM, Colhoun HM et al. Insulin resistance in type 1 diabetes: what is 'double diabetes' and what are the risks? Diabetologia 2013; 56(7): 1462–1470. doi: 10.1007/s00125-013-2904-2. 7. Gingras V, Leroux C, Fortin A et al. Predictors of cardiovascular risk among patients with type 1 diabetes: A critical analysis of the metabolic syndrome and its components. Diabetes Metab 2017; 43(3): 217–222. doi: 10.1016/j.diabet.2016.10. 007. 8. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120(16): 1640–1645. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. 9. Fernández-Miró M, Chillarón JJ, Albareda M et al. TEST-T1D study group. Hypertriglyceridemic waist in type 1 diabetes patients: prevalence and related factors. Minerva Endocrinol 2017; 42(1): 1–7. doi: 10.23736/S0391-1977.16.02561-X. 10. Schechter R, Reutrakul S. Management of severe insulin resistance in patients with type 1 diabetes. Curr Diab Rep 2015; 15(10): 77. doi: 10.1007/s11892-015-0641-2. 11. Lyons SK, Hermann JM, Miller KM et al. Use of adjuvant pharmacotherapy in type 1 diabetes: international comparison of 49,996 individuals in the prospective diabetes follow-up and t1d exchange registries. Diabetes Care 2017; 40(10): e139–e140. doi: 10.2337/dc17-0403. 12. Nathan DM, Genuth S, Lachin J et al. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The eﬀect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329(14): 977–986. doi: 10.1056/NEJM199309303291401. 13. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353(25): 2643–2653. doi: 10.1056/NEJMoa052187. 14. Mottalib A, Kasetty M, Mar JY et al. Weight management in patients with type 1 diabetes and obesity. Curr Diab Rep 2017; 17(10): 92. doi: 10.1007/s11892-017-0918-8.

129

Možnosti ovlivnění inzulinové rezistence u jedinců s diabetem 1. typu

15. Liu HY, Cao SY, Hong T et al. Insulin is a stronger inducer of insulin resistance than hyperglycemia in mice with type 1 diabetes mellitus (T1DM). J Biol Chem 2009; 284(40): 27090–27100. doi: 10.1074/jbc. M109.016675. 16. Dornhorst A, Luddeke HJ, Sreenan S et al. Insulin detemir improves glycaemic kontrol without weight gain in insulin-naive patientswith type 2 diabetes: subgroup analysis from the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract 2008; 62(4): 659–665. doi: 10.1111/j.1742-1241.2008.01715.x. 17. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(3): 1154–1162. doi: 10.1210/jc.2012-3249. 18. Home PD, Bergenstal RM, Bolli GB et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 1 diabetes: a randomized, phase 3a, open-label clinical trial (EDITION 4). Diabetes Care 2015; 38(12): 2217–2225. doi: 10.2337/dc15-0249. 19. Liu C, Wu D, Zheng X et al. Efficacy and safety of metformin for patients with type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Technol Ther 2015; 17(2): 142–148. doi: 10.1089/dia.2014.0190. 20. Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I et al. REMOVAL Study Group. Cardiovascular and metabolic ef-

130

fects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebocontrolled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(8): 597–609. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30194-8. 21. Tafuri KS, Godil MA, Lane AH et al. Effect of pioglitazone on the course of new-onset type 1 diabetes mellitus. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2013; 5(4): 236–239. doi: 10.4274/Jcrpe.981. 22. Zdravkovic V, Hamilton JK, Daneman D et al. Pioglitazone as adjunctive therapy in adolescents with type 1 diabetes. J Pediatr 2006; 149(6): 845–849. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.08.049. 23. Bhat R, Bhansali A, Bhadada S et al. Effect of pioglitazone therapy in lean type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2007; 78(3): 349–354. doi: 10.1016/j.diabres.2007.04.012. 24. Stone ML, Walker JL, Chisholm D et al. The addition of rosiglitazone to insulin in adolescents with type 1 diabetes and poor glycaemic control: a randomized-controlled trial. Pediatr Diabetes 2008; 9 (4 Pt 1): 326–334. doi: 10.1111/ j.1399-5448.2008.00383.x. 25. Strowig SM, Raskin P. The effect of rosiglitazone on overweight subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005; 28(7): 1562–1567. 26. Guclu M, Oz Gul O, Cander S et al. Effect of rosiglitazone and insulin combination therapy on inflammation parameters and adipocytokine levels in patients with type 1 DM. J Diabetes Res 2015; 2015: 807891. doi: 10.1155/2015/807891.

27. Guo H, Fang C, Huang Y et al. The efficacy and safety of DPP4 inhibitors in patients with type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2016; 121: 184–191. doi: 10.1016/j. diabres.2016.08.022. 28. Wang W, Gao Y, Chen D et al. Efficacy and safety of incretin-based drugs in patients with type 1 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2017; 129: 213–223. doi: 10.1016/j.diabres.2017.05.007. 29. Chen J, Fan F, Wang JY et al. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2017; 7: 44128. doi: 10.1038/srep44 128. 30. Garg SK, Henry RR, Banks P et al. Effects of sotagliflozin added to insulin in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(24): 2337–2348. doi: 10.1056/NEJMoa1708337. Doručeno do redakce: 28. 4. 2018 Přijato po recenzi: 7. 5. 2018

doc. MU Dr. David Karásek, Ph.D. www.fnol.cz david.karasek@fnol.cz

www.kardiologickarevue.cz

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES J. Murín1, J. Špinar2 1 2

I. interná klinika LF UK a UN Bratislava Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Súhrn Pacienti s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) i po optimálnej liečbe akútneho ochorenia a i pri optimálnej liečbe v rámci sekundárnej následnej prevencie majú naďalej vysoké kardiovaskulárne (KV) riziko morbidity a mortality. Intenzívnejšia liečba dyslipidémie, ďalšia redukcia sérového LDL-cholesterolu (LDL-c), by mala zlepšiť prognózu týchto pacientov, čo bola hypotéza tejto štúdie s liečbou alirokumabom (PCSK9 inhibítorom) vs. placebom pri ostatnej štandardnej liečbe. V štúdii bolo zaradených 18 924 pacientov randomizovaných k tejto liečbe v období 1–12 mesiacov po AKS. V ramene aktívnej liečby došlo k ďalšej redukcii sérového LDL-c (z úrovne 2,62 na úroveň 1,37 mmol/l, redukcia 54,7 %). Tento pokles LDL-c viedol k redukcii primárneho endpointu (koronárne úmrtie/nefatálny infarkt a cievna mozgová príhoda/hospitalizácia pre nestabilnú anginu pektoris) o 15 % (štatisticky významne – S), aj jeho komponenty boli významne priaznivo ovplyvnené a celková mortalita bola redukovaná tiež o 15 % (S). Beneﬁt bol najvyšší v podskupine pacientov, ktorí do štúdie vstupovali s najvyššou sérovou hladinou LDL-c, t.j. ≥ 2,6 mmol/l – primárny endpoint bol tu redukovaný o 24 % (S) a KV mortalita o 31 % (S). Liečba bola bezpečná. Odkazom štúdie je významná redukcia výskytu KV príhod (mortality, nefatálnych infarktov myokardu i mozgových príhod, nestabilnej anginy pectoris) u chorých s AKS pomocou alirokumabu – pričom všetci pacienti mali výbornú štandardnú liečbu ochorenia, včítane použitia silných statínov vo vysokých dávkach. Najviac z liečby proﬁtovali pacienti s najvyššou vstupnou sérovou hladinou LDL-c (≥ 2,6 mmol/l). Kľúčové slová akútny koronárny syndróm – hypercholesterolemia – alirokumab – kardiovaskulárne príhody

Clinical study ODYSSEY OUTCOMES Abstract Patients suffering from acute coronary syndrome (ACS) have a very high cardiovascular (CV) risk of morbidity and mortality even with an optimal treatment of ACS and optimal secondary prevention treatment afterwards. A more intensive treatment of dyslipidaemia, with further reduction of serum LDL-cholesterol (LDL-c) levels, should improve prognosis of these patients – such was the hypothesis of this study with alirocumab (PCSK9 inhibitor) treatment vs. placebo treatment. There were 18,924 patients in this study, randomized for the above-mentioned treatment in the time period of 1–12 months after ACS. In the active arm treatment there was a further reduction of serum LDL-c level (from 2.62 to 1.37 mmol/l, reduction of 54.7%). This serum LDL-c reduction contributed to a reduction of the primary end-point (coronary mortality/nonfatal myocardial infarction and stroke/hospitalization for unstable angina pectoris) of 15% (significantly – S), and also to an improvement of the components of this end-point and 15% reduction of all-cause mortality (S). The best benefit was achieved in the subgroup of patients with the highest serum level of LDL-c ≥ 2.6 mmol/l – the primary end-point was reduced by 24% (S) and CV mortality by 31% (S). The treatment was safe. The output of this study is a great reduction of CV events (mortality, nonfatal myocardial infarctions and strokes, unstable angina pectoris) in patients with an ACS treated by alirocumab – all patients had an excellent standard treatment of the disease, including strong and high doses of statins. Patients with the highest basal serum LDL-c levels (≥ 2.6 mmol/l) profited most. Key words acute coronary syndrome – hypercholesterolemia – alirocumab – cardiovascular events

Prečo sa naplánovala Napriek akútnej i následnej modernej liečbe chorých s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), t.j. promptná koronárna revaskularizácia a následne dlhodobá duálna antitrombotická liečba, liečba v rámci sekundárnej kardiovaskulárnej (KV) prevencie podľa odporúčaní, vč. intenzívnej liečby silným statínom, sú títo pacienti ďalej vo vysokom riziku výskytu vážnych KV príhod, hlavne v období po prepustení [1–3]. Údaje z registrov preukázali, že KV mortalita v období 5 rokov po preko-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 131– 136

naní AKS je v úrovni až 13 %, a asi štyri z piatich úmrtí sa udeje v prvých mesiacoch po prepustení [4]. Intenzívna statínová liečba (atorvastatín či rosuvastatín vo vysokých dávkach tolerovaných pacientom) je schopná redukovať sérové hladiny LDL-cholestrolu (LDL-c) okolo 50 %, ale asociácia „redukcie LDL-c s redukciou KV (príhod)“ nemá jasnú prahovú hodnotu, t.j. ak pôjdeme s redukciou LDL-c v sére ďalej, tak dosiahneme aj ďalšiu redukciu KV príhod [5]. Treba tiež dodať, že u chorých po

prekonanom AKS či u chorých s chronickou ischemickou chorobou srdca (ICHS) býva následné KV riziko vývoja ďalších (rekurentných) KV príhod veľmi vysoké a je vo vzťahu k sérovej hladine LDL-c [1,6,7]. Okrem toho máme i chorých, ktorí statínovú liečbu netolerujú, a máme i chorých, u ktorých napriek intenzívnej statínovej liečbe sú sérové koncentrácie LDL-c stále vysoké [8,9]. Nuž a potom nie je prekvapením túžba (otázka) či k liečbe statínmi (hoci i silným a vo vysokej dávke) nemožno pridať ďalšiu liečbu,

131

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES

Populácia pacientov • prekonaný AKS (4–52 týždňov pred randomizáciou*) • najmenej 1 z nasledujúceho: LDL-c ≥ 70 mg/dl (1,81 mmol/l), non-HDL-c ≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l) alebo apo B ≥ 80 mg/dl (0,8 mmol/l) napriek optimálnej liečbe statínom

run-in obdobie (do 16 týždňa)

Primárny cieľový ukazovateľ – zložený z: • úmrtia na ICHS • nefatálneho IM • ischemickej CMP • hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris

dvojitozaslepené obdobie liečby (~ 2–5 rokov) do 2 mesiacov 75 mg raz za týždeň

od 2 mesiacov 75 mg alebo 150 mg dávka bola upravená na 150 mg raz za 2 týždne v 2. mesiaci ak LDL-c ≥ 50 mg/dl (1,29 mmol/l) v 1. mesiaci alirokumab (n = 9 000)

R placebo (n = 9 000)

randomizácia

Základná hypolipidemická liečba – atorvastatín 40/80mg, rosuvastatín 20/40 mg alebo tolerovná dávka uvedených statínov, s nestatínovou liečbou Dieta – diéta NCEP-ATPIII TLC alebo ekvivalent * po schválení zmeny a doplnenia; 4–6 týždňov pred schválením zmeny AKS – akútna ischemická choroba, ICHS – ischemická choroba srdca, IM – infarkt myokardu, CMP – cievna mozgová príhoda, LDL-c – LDL cholesterol, HDL-c – HDL cholesterol Obr. 1. ODYSSEY Outcomes – dizajn štúdie. Upravené podľa [20].

placebo

96,4

105

101,4

' 48,1 mg/dl

93,3

priemerný LDL-c (mg/dl)

' 54,1 mg/dl

' 55,7 mg/dl

–62,7 %

–61,0 %

–54,7 %

53,3

alirokumab

42,3

37,6

15 0 0

mesiace od randomizácie LDL- c – LDL cholesterol Graf 1. LDL-cholesterol – na liečbe. ktorá výrazne zredukuje sérovú koncentráciu LDL-c (oveľa viac ako pridanie ezetimibu) a možno i koncentrácie iných aterogénnych

132

lipoproteínov – všetko s túžbou a cieľom významne a ešte viac redukovať KV riziko týchto chorých.

Proproteín konvertáza subtilizin/kexin typ 9 (PCSK9) je bielkovina – a je to regulátor expresie LDL-receptorov na hepatocytoch. Preto

www.kardiologickarevue.cz

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES

hrá potom významnú úlohu pri riadení (určovaní) sérových koncentrácií LDL-c [10]. Isté pozorovania u osôb s genetickým polymorﬁzmom PCSK9 podporujú významnú úlohu tohto proteinu v náchylnosti/podpore k ateroskleróze. Sú dva vyhranené typy mutácie proteínu PCSK9: 1. tzv. loss-of-function mutácia (inaktivita či neprítomnosť funkcie PCSK9) znamená u osoby, že má celoživotne nízke sérové koncentrácie LDL-c a súčasne nízku incidenciu príhod v rámci ICHS, a 2. tzv. gain-of-function mutácia (kde je aktivita a pôsobenie proteinu PCSK9 výrazné) znamená opak predošlého, t.j. vysokú sérovú hladinu LDL-c celoživotne (tieto osoby majú málo alebo „žiadne“ LDL-receptory na hepatocytoch v dôsledku pôsobenia proteinu PCSK9 pri deštrukcii LDL-receptorov intracelulárne v hepatocytoch) a následne vysokú a predčasnú incidenciu ICHS-príhod [11,12]. Okrem toho aj statíny vedia upregulovať (t.j. zvýšiť) expresiu PCSK9, čím obmedzujú svoju účinnosť v redukcii sérového LDL-c [13]. Alirokumab je plnohodnotnou humánnou monoklonálnou protilátkou voči proteinu PCSK9. V štúdiách alirokumab preukázal redukciu LDL-c podobne ako intenzívna statínová liečba (t.j. ako silné statíny a vo vysokej dávke) [14]. V kombinovanej liečbe, t.j. alirokumab a intenzívna statínová liečba, dochádza potom navyše k významnej redukcii sérovej hladiny LDL-c [15,16]. Roth et al preukázali u pacientov s LDL-c ≥ 2,6 mmol/l pri liečbe atorvastatínom 10 mg denne následné skutočnosti: a) zvýšenie dávky atorvastatínu na 80 mg denne viedlo k ďalšiemu 17% zníženiu sérového LDL-c, ale b) pridanie alirokumabu 150 mg s.c. 2× mesačne k liečbe pacientov liečených atorvastatínom v dávke 80 mg denne viedlo k ďalšej redukcii sérového LDL-c o 73 % [17]. Liečba alirokumabom je dobre tolerovaná a len ojedinele sa vyskytujú mierne lokálne reakcie kožné po vpichoch alirokumabu.

Cieľ štúdie ODYSSEY OUTCOMES Táto štúdia testovala platnosť hypotézy, že „alirokumab v porovnaní s placebom“ bude redukovať KV mortalitu i morbiditu u pacientov s nedávno prekonaným AKS, ktorí súčasne

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 131– 136

napriek intenzívnej statínovej liečbe (atorvastatín, rosuvastatín) majú sérové hladiny lipoproteínov vyššie, ako to požadujú dnešné odporúčania pre liečbu týchto chorých.

Dizajn štúdie ODYSSEY OUTCOMES Štúdia bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito-slepá a placebom kontrolovaná, zahrňovala 18 924 pacientov s nedávnym AKS – hospitalizovaní pre koronárnu obštrukciu v období 4–52 týždňov pred randomizáciou pričom zaradenie pacienta vyžadovalo k tomu ešte aspoň prítomnosť elevácie biomarkerov nekrózy v sére alebo ischemické či infarktové EKG zmeny s regionálnou poruchou kinetiky steny ľavej komory či s perfúznym defektom, alebo s ≥ 70% epikardiálnou koronárnou stenózou pri angiografii či s potrebou koronárnej revaskularizácie. Pacienti mali ≥ 40 rokov a súčasne nedostatočne kontrolované sérové lipidy (LDL-c ≥ 1,81 mmol/l, non-HDL-c ≥ 2,59 mmol/l alebo apoB ≥ 0,8 mmol/l) napriek liečbe silnými statínmi (atorvastatín 40–80 mg, rosuvastatín 20–40 mg), obvykle na najvyššej tolerovanej dávke. Hlavnými dôvodmi nezaradenia pacienta boli: nestabilná hypolipidemická liečba (≥ 2 týždne pred randomizáciou), nekontrolovaná hypertenzia (≥ 180/110 mm Hg), srdcové zlyhávanie (NYHA III–IV napriek liečbe, ejekčná frakcia < 25 %), prekonaná hemoragická cievna mozgová príhoda, triacylglyceroly > 4,52 mmol/l pri randomizácii, AKS či koronárna revaskularizácia do 2 týždňov pred randomizáciou či plánovaný zákrok po randomizácii, AST a ALT aj kreatin-kináza > 3násobok hornej normy, glomerulárna filtrácia < 30 ml/min, aktívna hepatitída B či C, pozitívny gravidárny test a liečba fibrátmi (s výnimkou fenofibrátu). Primárnym endpointom bolo zhodnotiť, či liečba alirokumabom (75 mg alebo 150 mg s.c. každý druhý týždeň), započatá 1–12 mesiacov po AKS, vie redukovať incidenciu „koronárneho úmrtia – nefatálneho myokardiálneho infarktu a nefatálnej mozgovej ischemickej cievnej príhody a tiež hospitalizácie pre nestabilnú anginu pektoris“ (zložený endpoint). Dizajn štúdie je na obr. 1. Úvodná (run-in), 2–16týždňová, fáza, kde sa pacient učil podávať s.c. testované liečivo (placebo), nastolil sa vtedy metabolický „steady state“ po AKS včítane dobrej kontroly sérových lipidov (pri liečbe silnými statínmi). Pacienti vyhovujúci

vstupným aj vylučovacím kritériám boli potom v druhej fáze štúdie (dvojito-slepej) randomizovaní k liečbe alirokumabom 75 mg s.c. každé 2 týždne vs. k liečbe placebom. Vizity sa naplánovali na 1., 2., 4., 8., 12., 16., 20. a 24. mesiac po randomizácii a potom 2× ročne. Zabezpečené bolo laboratórne testovanie krvi (lipoproteiny, hematologické bežné testy, obvyklé bežné biochemické testy funkcie obličiek, pečene, svalstva, HbA1c, hsCRP, protilátky voči alirokumabu, gravidárne testy) a moču. LDL-c v sére sa kalkuloval Friedewaldowou formulou (s výnimkou ak boli hodnoty veľmi nízke: < 0,38 mmol/l (15 mg/dl), alebo ak mal pacient sérové triacylglyceroly > 4,52 mmol/l – vtedy sa LDL-c stanovoval priamo) [18]. Ešte sa vyšetrovali hladiny PCSK9, lipoproteinové subfrakcie, mediátory zápalu a KV rizika. Pacienti boli v oboch ramenách liečby na dobrej hypolipidemickej liečbe, a preto v štúdii neboli lekári-investigátori a ani pacienti informovaní o hodnotách sérových lipidov. V štúdii sa kontrolovali sérové lipoproteiny u zaradených pacientov: 1. v ramene liečby alirokumabom, ak bola hladina LDL-c po mesiaci liečby (od randomizácie) stále ≥ 1,29 mmol/l (50 mg/dl), tak sa dávka liečiva zvýšila na 150 mg s.c. každé 2 týždne; 2. ak po mesiaci liečby bola hodnota LDL-c v sére < 1,29 mmol/l (50 mg/dl), tak sa i ďalej podával alirokumab v dávke 75 mg/dl; 3. ak sérová hladina LDL-c bola po mesiaci liečby < 0,64 mmol/l (25 mg/dl) (potrebné však boli 2 takéto merania) pri liečebnej dávke 150 mg, tak sa táto dávka redukovala na 75 mg (každé 2 týždne); 4. ak bola sérová hladina LDL-c < 0,64 mmol/l (25 mg/dl) ale ≥ 0,38 mmol/l (15 mg/dl) (opäť dve merania po sebe), tak sa pokračovalo v dávke 75 mg s.c. alirokumabom (súčasne bol pacient podrobne monitorovaný pre nežiaduce účinky); 5. ak sa sérová hladina LDL-c 2× po sebe nachádzala na hladine < 0,38 mmol/l (15 mg/l) pri liečbe alirokumabom 75g (každé 2 týždne), tak sa liečba alirokumabom zastavila (pacient dostal placebo až do konca štúdie).

Monitorovanie beneﬁtu liečby alirokumabom V štúdii sa analyzovali KV príhody (primárny endpoint – doba do koronárneho úmrtia, do výskytu nefatálneho infarktu myokardu/nefa-

133

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES

7,5

všetky príčiny úmrtia (%)

závažné srdcové komplikácie (%)

placebo

9 alirokumab 6 3

6 placebo

4,5

alirokumab

3 1,5

HR 0,85 (95% CI 0,73–0,98); p = 0,026

HR 0,85 (95% CI 0,78–0,93); p = 0,0003 0

0 0

placebo 9 462 alirokumab 9 462

2 3 roky od randomizácie

8 805 8 846

8 201 8 345

3 471 3 574

placebo 9 462 alirokumab 9 462

629 653

Graf 2. ODYSSEY Outcomes – primárny cieľ. Primárný cieľ – ischemická choroba srdca, nefatálny infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda, nestabilná angina pectoris vyžadujúca hospitalizáciu tálnej ischemickej cievnej mozgovej príhody, do hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris), ale aj nežiaduce príhody. Sekundárne endpointy boli nasledovné: potreba koronárnej revaskularizácie, hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie, celková mortalita, tiež jednotlivé „súčasti“ primárneho endpointu. Ďalej

2 3 roky od randomizácie

9 219 9 217

8 888 8 919

3 898 3 946

737 746

Graf 3. Celková mortalita.

sa analyzovali zmeny už spomínaných sérových lipidov, HbA1c, hs CRP. Používal sa aj osvedčený dotazník kvality života (EUROQOL-5) [19]. Nežiadúce účinky sa zbierali hlavne o alergickej príhode a o lokálnej kožnej reakcii v mieste podania alirokumabu. Hodnotili sa i prípady hemolytickej anémie a abnormality neurokognície (osobitne u pacientov, ktorí pri

liečbe mali veľmi nízke sérové hladiny LDL-c). Protilátky voči alirokumabu sa merali pri randomizácii, v mesiacoch 2, 4, 12 a potom 1× ročne a pri odstúpení chorého zo štúdie. Výskyt primárneho endpointu sa analyzoval podľa princípu „intention-to-treat“. Štatistiku zabezpečoval zdatný team Univerzity v New Yorku (SUNY) a vopred naplánoval hodnotenie [20].

Výsledky štúdie ODYSSEY OUTCOMES Tab. 1. Primárny ciel. ciel – n (%)

alirokumab (n = 9 462)

placebo (n = 9 462)

HR (95% CI)

log-rank p

závažné srdcové komplikácie

903 (9,5)

1 052 (11,1)

0,85 (0,78; 0,93)

0,0003

• KV úmrtie

205 (2,2)

222 (2,3)

0,92 (0,76; 1,11)

0,38

• nefatálny IM

626 (6,6)

722 (7,6)

0,86 (0,77; 0,96)

0,006

• ischemická CMP

111 (1,2)

152 (1,6)

0,73 (0,57; 0,93)

0,01

• nestabilná AP

37 (0,4)

60 (0,6)

0,61 (0,41; 0,92)

0,02

KV – kardiovaskulárne, IM – infarkt myokardu, CMP – cievna mozgová príhoda, AP – angina pectoris

podskupiny LDL (mg/dl)

Výsledky boli zverejnené na Americkom kardiologickom kongrese 10. marca 2018 [21]: 1. Do štúdie zahrnuli 18 924 pacientov, ktorí boli rovnomerne randomizovaní na liečbu alirokumabom či placebom (po 9 462 pacientoch). Medián sledovania chorých v štúdii bol 2,8 rokov. Nazbieralo sa 1 955 primárnych endpointov: 726 úmrtí, prerušenie liečby bolo v úrovni 14–15 % pacientov, niekoľko „stratených pacientov“ (14 v ramene alirokumabovom vs. 9 v placebovom ramene). 2. Vstupné charakteristiky pacientov boli nasledovné: 58 rokov priemerný vek, 25 %

Incidencia (%) pacienti

alirokumab

placebo

HR (95% CI) 0,09

< 80

7 164

8,3

9,5

0,86 (0,74, 1,01)

80– < 100

6 128

9,2

9,5

0,96 (0,82, 1,14)

≥ 100

5 629

11,5

14,9

0,76 (0,65, 0,87) 0,5 0,75 1 lepšie alirokumab

1,33 2 lepšie placebo

Obr. 2. Primárny cieľ v preddefinovaných skupinách.

134

www.kardiologickarevue.cz

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES

Literatúra

Tab. 2. Účinnosť při LDL-c ≥ 2,6 mmol/l. cieľ – n (%)

alirokumab (n = 2 814)

placebo (n = 2 815)

celkové zníženie rizika (%)

HR (95% CI)

324 (11,5)

420 (14,9)

3,4

0,76 (0,65, 0,87)

ICHS úmrtie

69 (2,5)

96 (3,4)

1,0

0,72 (0,53, 0,98)

KV úmrtie

81 (2,9)

117 (4,2)

1,3

0,69 (0,52, 0,92)

Celkové úmrtie

114 (4,1)

161 (5,7)

1,7

0,71 (0,56, 0,90)

MACE

MACE – závažné srdcové komplikácie, LDL-c – LDL cholesterol, KV – kardiovaskulárne, ICHS – ischemická choroba srdca

pacientov boli ženy, hypertenziou trpelo 65 % zaradených, diabetom 28 %, fajčiarov bolo 24 % a u 19 % zaradených bol už predtým prekonaný infarkt. V priemere boli pacienti zaradení do štúdiovej liečby 2,6 mesiacov po vzniku AKS. Rozdelenie chorých podľa jednotlivých typov AKS bolo nasledovné: s eleváciami ST úsekov (STEMI prípady – 35 % pacientov), bez elevácie ST úsekov (NSTEMI prípady – 48 %), pacienti s nestabilnou angínou pektoris (16,6 % chorých). Revaskularizáciu pri AKS podstúpilo 71,8 % chorých. Vstupné sérové lipidy: LDL-c (87 mg/dl, 2,24 mmol/l), HDL-c (43 mg/dl, 1,11 mmol/l), triacylglyceroly (129 mg/dl, 1,45 mmol/l), Lp(a) (21 mg/dl), ApoB (79 mg/dl). Liečba hypolipidemická bola výborná, nakoľko 89 % pacientov užívalo silný statín a vo vysokej dávke, ezetimib užívalo 2,8 % pacientov, nízku dávku statínov užívalo 8,8 % chorých a bez tejto liečby bolo len 0,9 % chorých. Aj ostatná liečba bola veľmi dobrá – kyselinu acetylsalicylovú užívalo 95,6 % zaradených, klopidogrel 87 % chorých, ACE inhibítor či sartan užívalo 77,7 % chorých, betablokátory 84,5 % pacientov a aj ostatná liečba bola výborná v oboch podskupinách pacientov. 3. Výsledky sérových lipidov pri liečbe – alirokumab redukoval po 4 rokoch sledovania sérový LDL-c z úrovne 101,4 mg/dl (2,62 mmol/ l) na úroveň 53,3 mg/ dl (1,37 mmol/l), t.j. o 54,7 % (graf 1). 4. Výsledky klinické: a) V placebovom ramene liečby bol 11,1% výskyt KV príhod a tento výskyt primárneho endpointu alirokumab redukoval o 15 % (RR 0,85, štatisticky významne) (graf 2). Efekt sa dal poznať na konci 1. roku liečby. Absolútne riziko výskytu príhod bolo redukované o 1,6 %. b) Aj komponenty primárneho endpointu boli dobre ovplyvnené: mortalita na is-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 131– 136

chemickú chorobu srdca (0,92; NS), výskyt nefatálneho infarktu (RR 0,86; S), výskyt nefatálnej mozgovej príhody (0,73; S) a aj výskyt nestabilnej angíny pektoris (0,61; S) (tab. 1). Druhotné endpointy boli tiež dobre ovplyvnené (RR 0,85–0,92, väčšinou štatisticky významne), aj celková mortalita (RR 0,85; S) (graf 3) a tiež potreba revaskularizácie pre ischémiu myokardu (RR 0,88; S). c) Beneﬁt liečby alirokumabom závisel od vstupnej sérovej hladiny LDL-c a bol najvyšší v podskupine chorých so sérovým LDL-c > 100 mg/dl (2,58 mmol/l): tu bola redukcia primárneho endpointu 24 % (RR 0,76; S) (obr. 2), podobne celková mortalita (0,71; S, tab. 2), aj KV mortalita (RR 0,69; S). d) Beneﬁt liečby alirokumabom bol prítomný vo všetkých podskupinách pacientov, rozdelených do podskupín podľa veku, pohlavia, rizikových faktorov a ochorení. 5. Bezpečnosť liečby bola vynikajúca – išlo viacmenej len o lokálne reakcie po vpichoch (alirokumab vs. placebo (3,8 vs. 2.1 %)), ostatné nežiaduce účinky boli podobne časté ako v placebovom ramene liečby.

Odkaz štúdie – záver Dá sa konštatovať, že alirokumab významne redukoval výskyt KV príhod (mortality, nefatálnych infarktov myokardu i mozgových príhod, tiež nestabilnej anginy pektoris) u chorých s AKS, ktorí dostávajú výbornú liečbu AKS a tiež silnú/intenzívnu statínovú liečbu. Aj celková mortalita chorých bola významne redukovaná. Najviac z liečby proﬁtovala podskupina chorých s najvyššou vstupnou hladinou LDL-c v sére (> 100 mg/dl; 2,58 mmol/l), kde bola redukcia príhod primárneho endpointu až 24 % a celkovej mortality až 29 %. Liečba bola veľmi bezpečná. Iste tí najrizikovejší chorí po AKS sú vhodnými pacientami pre túto liečbu.

1. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367(22): 2089–2099. doi: 10.1056/NEJMoa1206797. 2. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(13): 1711–1718. 3. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350(15): 1495–1504. doi: 10.1056/NEJMoa040583. 4. Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR et al. Underestimated and underrecognized: the late concequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study). Eur Heart J 2010; 31(22): 2755–2764. doi: 10.1093/eurheartj/ehq326. 5. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Finding in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention. Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256(20): 2823–2828. 6. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. 7. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol 2005; 46(8): 1411–1416. 10.1016/j.jacc.2005.04.064. 8. Karalis DG, Victor B, Ahedor I et al. Use of lipid-lowering medications and the likelihood of ochieving optimal LDL-cholesterol goals in coronary artery disease patients. Cholesterol 2012; 2012: 861924. doi: 10.1155/2012/861924. 9. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16(2): 121–137. doi: 10.1097/HJR.0b013e3283294b1d. 10. Do RQ, Vogel RA, Schwartz GG. PCSK9 inhibitors: potential in cardiovascular therapeutics. Curr Cardiol Rep 2013; 15(3): 345. doi: 10.1007/s11886-012-0345-z. 11. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354(12): 1264–1272. 12. Naoumova RP, Tosi I, Patel D et al. Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(12): 2654–2660. doi: 10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab. 13. Welder G, Zineh I, Pacanowski MA et al. High-dose atorvastatin causes a rapid sustained increase in human serum PCSK9 and disrupts its correlation with LDL cholesterol. J Lipid Res 2010; 51(9): 2714–2721. doi: 10.1194/jlr.M008144. 14. Stein EA, Mellis S, Yancopoulos GD et al. Effect of a monodonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol. N Engl J Med 2012; 366(12): 1108–1118. doi: 10.1056/NEJMoa1105803.

135

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES

15. McKenney JM, Koren MU, Kereiakes DJ et al. Safety and eﬃcacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59(25): 2344–2353. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.007. 16. Stein EA, Gipe D, Bergeron J et al. Eﬀect of a monoclonal antibody to PCSK9, REGN727/SAR236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: a phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2012; 380(9836): 29–36. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60771-5. 17. Roth EM, McKenney JM, Hanotin C et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in

primary hypercholesterolemia. N Engl J Med 2012; 367(20): 1891–1900. doi: 10.1056/NEJMoa1201 832. 18. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB et al. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol 2013; 62(8): 732–739. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.079. 19. Dolan P. Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care 1997; 35(11): 1095–1108. 20. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG et al. Eﬀect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODDYSSEY OUTCOMES trial. Am Heart J 2014; 168(5): 682–689.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2014.07. 028.

21. Steg PG, Schwartz GG, Szarek M et al. The ODYSSEY OUTCOMES Trial: Topline results. Alirocumab in patients after acute coronary syndrome. American College of Cardiology – 67th Scientiﬁc Sessions, 2018, Orlando USA. Available at: https://accscientiﬁcsession.acc.org/. Doručeno do redakce: 31. 3. 2018 Přijato o recenzi: 10. 4. 2018

prof. MU Dr. Ján Murín, CSc. www.fmed.uniba.sk jan.murin@gmail.com

www.kardiologickarevue.cz 136

www.kardiologickarevue.cz

Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu – studie DETO2X-AMI O. Ludka Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Mezinárodní centrum klinického výzkumu, FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Úvod: Klinický účinek rutinní kyslíkové terapie u pacientů s podezřením na akutní infarkt myokardu, kteří nemají počáteční hypoxemii, je nejistý. Metodika: V této randomizované klinické studii byly použity celostátní švédské registry pro zařazení pacientů a sběr dat. Pacienti s podezřením na infarkt myokardu a se saturací krve kyslíkem ≥ 90 % byli náhodně zařazeni buď do větve, která dostávala přes otevřenou obličejovou masku 6 l kyslíku/min po dobu 6–12 hod, nebo do větve, která dostávala okolní vzduch. Výsledky: Do studie bylo zařazeno 6 629 pacientů. Střední doba trvání kyslíkové terapie byla 11,6 hod a medián saturace na konci léčebného období byl 99 % u pacientů na kyslíku a 97 % u pacientů zařazených do skupiny, která dostávala okolní vzduch. Hypoxemie se vyvinula u 62 pacientů (1,9 %) v kyslíkové skupině ve srovnání s 254 pacienty (7,7 %) ve skupině s okolním vzduchem. Medián nejvyšší hladiny troponinu v průběhu hospitalizace byl 946,5 ng/l v kyslíkové skupině a 983,0 ng/l ve skupině okolního vzduchu. Primární endpoint, úmrtí z jakékoli příčiny do 1 roku po randomizaci, se vyskytl u 5,0 % pacientů (166 z 3 311) v kyslíkové skupině a u 5,1 % pacientů (168 z 3 318) ve skupině okolního vzduchu (HR 0,97; 95% CI 0,79–1,21; p = 0,80). K rehospitalizaci pro infarkt myokardu do 1 roku došlo u 126 pacientů (3,8 %) na kyslíku a u 111 pacientů (3,3 %) na okolním vzduchu (HR 1,13; 95% CI 0,88–1,46; p = 0,33). Výsledky byly konzistentní ve všech předdeﬁnovaných podskupinách. Závěr: Rutinní použití kyslíku u pacientů s podezřením na infarkt myokardu, kteří neměli hypoxemii, nevedlo k poklesu roční mortality ze všech příčin. Klíčová slova infarkt myokardu – kyslík

Oxygen therapy for suspected acute myocardial infarction – DETO2X-AMI Abstract Background: The clinical eﬀect of routine oxygen therapy in patients with suspected acute myocardial infarction without hypoxemia at baseline is uncertain. Methods: In this registry-based randomized clinical trial, we used nationwide Swedish registries for patient enrolment and data collection. Patients with suspected myocardial infarction and an oxygen saturation of 90% or higher were randomly assigned to receive either supplemental oxygen (6 litre per minute for 6 to 12 hours, delivered through an open face mask) or ambient air. Results: A total of 6,629 patients were enrolled. The median duration of oxygen therapy was 11.6 hours, and the median oxygen saturation at the end of the treatment period was 99% among patients assigned to oxygen and 97% among patients assigned to ambient air. Hypoxemia developed in 62 patients (1.9%) in the oxygen group, as compared with 254 patients (7.7%) in the ambient-air group. The median of the highest troponin level during hospitalization was 946.5 ng per litre in the oxygen group and 983.0 ng per litre in the ambient-air group. The primary end point of death from any cause within 1 year after randomization occurred in 5.0% of patients (166 of 3,311) assigned to oxygen and in 5.1% of patients (168 of 3,318) assigned to ambient air (HR 0.97; 95% CI 0.79–1.21; P = 0.80). Re-hospitalization with myocardial infarction within 1 year occurred in 126 patients (3.8%) assigned to oxygen and in 111 patients (3.3%) assigned to ambient air (HR 1.13; 95% CI 0.88–1.46; P = 0.33). The results were consistent across all predeﬁned subgroups. Conclusions: Routine use of supplemental oxygen in patients with suspected myocardial infarction without hypoxemia was not found to reduce 1-year all-cause mortality. Key words myocardial infarction – oxygen

Úvod Infarkt myokardu (IM) je způsoben nesouladem mezi nabídkou a poptávkou kyslíku v myokardu, což vede k ischemii a nakonec až k buněčné smrti. Proto byl kyslík více než století běžně používán k léčbě pacientů s podezřením na akutní IM [1] a byl doporučován v klinických guidelines [2,3]. Důvodem této kyslíkové terapie bylo omezit velikost infarktového ložiska a následné komplikace zvý-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 137–141

šením dodávky kyslíku do ischemického myokardu. Podkladem pro tuto běžnou praxi byla experimentální laboratorní data a údaje z malých klinických studií [4–6]. Na druhou stranu mohou nadměrné hladiny kyslíku v krvi způsobit koronární vazokonstrikci [7] a zvýšit produkci „reactive oxygen species“ (ROS) [8], které mohou potenciálně přispívat k reperfuznímu poškození. Tento negativní vliv kyslíkové terapie podporuje studie Australian

Air Versus Oxygen in Myocardial Infarction (AVOID), která prokázala větší velikost infarktového ložiska u pacientů s IM s elevacemi ST segmentu (STEMI), kteří dostávali kyslík, oproti těm, kteří kyslík nedostávali [9]. Navíc aktualizovaný Cochrane report 10 z roku 2016 nepřinesl důkazy podporující rutinní užití kyslíku v léčbě pacientů s IM. Účinnost rutinního použití kyslíkové terapie u pacientů s IM tedy zůstává stále otazná. Z těchto důvodů bylo inicio-

137

Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu – studie DETO2X-AMI

Tab. 1. Základní charakteristika, klinická prezentace a závěrečné diagnózy. Upraveno dle [15]. Skupina kyslík (n = 3 311)

Skupina okolní vzduch (n = 3 318)

68,0 (59,0–76,0)

2 264 (68,4 %)

2 342 (70,6 %)

27,1 ± 4,4

27,2 ± 4,4

704 (21,3 %)

721 (21,7 %)

1 575 (47,6 %)

1 559 (47,0 %)

589 (17,8 %)

644 (19,4 %)

infarkt myokardu

682 (20,6 %)

667 (20,1 %)

PCI

525 (15,9 %)

549 (16,5 %)

CABG

208 (6,3 %)

206 (6,2 %)

medián věku (roky) mužské pohlaví 2

body mass index (kg/m ) kouření hypertenze diabetes mellitus předchozí KV onemocnění

příčina přijetí bolesti na hrudi

3 123 (94,3 %)

3 120 (94,0 %)

dušnost

63 (1,9 %)

77 (2,3 %)

srdeční zástava

1 (< 0,1 %)

acetylosalicylová kyselina

904 (27,3 %)

961 (29,0 %)

inhibitory P2Y12

177 (5,3 %)

173 (5,2 %)

1 030 (31,1 %)

1 052 (31,7 %)

884 (26,7 %)

895 (27,0 %)

léčba při přijetí

betablokátory statiny ACE inhibitory a sartany

1 186 (35,8 %)

1 237 (37,3 %)

blokátory kalciových kanálů

617 (18,6 %)

615 (18,5 %)

diuretika

543 (16,4 %)

525 (15,8 %)

245,0 (135,0–450,0)

250 (134,0–458,0)

transport sanitkou

2 215 (66,9 %)

2 218 (66,8 %)

krevní tlak (mm Hg)

150,3 ± 27,8

148,7 ± 28,0

tepová frekvence (/min)

78,6 ± 19,3

78,1 ± 19,5

medián saturace (%)

97 (95–98)

infarkt myokardu

2 485 (75,1 %)

2 525 (76,1 %)

STEMI

1 431 (43,2 %)

1 521 (45,8 %)

angina pectoris

189 (5,7 %)

185 (5,6 %)

ostatní dg.

254 (7,7 %)

257 (7,7 %)

medián od vzniku symptomů do randomizace (min)

diagnóza při propuštění

ﬁbrilace síní

52 (1,6 %)

44 (1,3 %)

srdeční selhání

43 (1,3 %)

40 (1,2 %)

kardiomyopatie

48 (1,4 %)

46 (1,4 %)

perimyokarditis

32 (1,0 %)

43 (1,3 %)

plicní embolie

7 (0,2 %)

9 (0,3 %)

plicní onemocnění

17 (0,5 %)

15 (0,5 %)

8 (0,2 %)

7 (0,2 %)

pneumonie

2 (0,1 %)

bolesti na hrudi nespeciﬁcké

CHOPN/astma

258 (7,8 %)

234 (7,1 %)

ostatní nekardiovaskulární onemocnění

108 (3,3 %)

102 (3,1 %)

bolesti na hrudi muskuloskeletální

7 (0,2 %)

14 (0,4 %)

Nenalezeny žádné významné rozdíly mezi skupinou kyslíku a skupinou okolního vzduchu. KV – kardiovaskulární, PCI – perkutánní intervenční léčba, CABG – koronární arteriální bypass, STEMI – infarkt myokardu s ST elevacemi, CHOPN – chronická plicní obstrukční nemoc

138

váno klinické hodnocení DETO2X-AMI s cílem posoudit vliv kyslíkové terapie na roční mortalitu ze všech příčin u pacientů s podezřením na IM, kteří na počátku neměli hypoxemii.

Metodika The Determination of the Role of Oxygen in Suspected Acute Myocardial Infarction (DETO2X-AMI) byla multicentrická, paralelní, otevřená, na registru založená, randomizovaná, kontrolovaná studie porovnávající rutinní doplňkovou oxygenoterapii s okolním vzduchem v terapii pacientů s podezřením na IM, kteří na počátku neměli hypoxemii. Studie využívala Swedish Web System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART) k zařazení pacientů a ke sběru dat. Do studie byli zařazováni pacienti starší 30 let, kteří měli příznaky IM (bolest na hrudi nebo dušnost) po dobu kratší než 6 hod, saturaci krve kyslíkem ≥ 90 % při pulzní oximetrii a buď elektrokardiograﬁcké změny odpovídající ischemii, nebo zvýšené srdeční troponiny T nebo I při přijetí. Ze studie byli vyloučeni pacienti, kteří dostávali kyslík, stejně tak jako ti, kteří se prezentovali srdeční zástavou nebo k zástavě došlo v době mezi přijetím a zařazením (normální využití vysokého průtoku kyslíku). V případě doplňkové oxygenoterapie, která byla podávána méně než 20 min před hodnocením vhodnosti k zařazení, bylo povoleno nové hodnocení saturace po přerušení kyslíku na min. 10 min. Po obdržení ústního souhlasu byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 buď k terapii kyslíkem (6 l/min po dobu 6–12 hod přes masku), nebo okolním vzduchem. Kyslíková terapie byla zahájena bezprostředně po randomizaci. Jakákoli léčba mimo zkušební protokol byla na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Saturace krve kyslíkem byla zaznamenána na začátku a na konci léčby. Pokud to bylo považováno za klinicky nezbytné, zvláště v případech hypoxemie (saturace < 90 %) způsobené oběhovým nebo respiračním selháním, byl kyslík podáván mimo protokol, a toto pak bylo hlášeno samostatně. Primárním endpointem byla smrt z jakékoli příčiny v průběhu 1 roku po randomizaci. Mezi sekundární endpointy patřila smrt z jakékoli příčiny do 30 dnů po randomizaci, rehospitalizace pro IM, rehospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární smrt a kompozitní endpointy složené z těchto endpointů posu-

www.kardiologickarevue.cz

Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu – studie DETO2X-AMI

zované za 30 a 365 dnů. V tomto článku budou popisovány jen endpointy úmrtí a rehospitalizací pro IM a jejich kompozit, ostatní data ještě nejsou k dispozici.

Výsledky Od dubna 2013 do prosince 2015 bylo do studie zařazeno v 35 nemocnicích ve Švédsku 6 629 pacientů s podezřením na IM, z toho 6 243 pacientů (94,2 %) pro bolesti na hrudi a 140 pacientů (2,1 %) pro dušnost, 4 433 pacientů (66,9 %) dorazilo do nemocnice sanitkou. Průměrná doba od vzniku symptomů do randomizace (data dostupná od 5 685 pacientů) byla 245 min v kyslíkové skupině a 250 min ve skupině okolního vzduchu. Základní charakteristiku pacientů ukazuje tab. 1. IM byl konečnou diagnózou u 5 010 pacientů (75,6 %), z toho 2 952 pacientů (44,5 %) mělo STEMI, anginu pectoris 374 (5,6 %), další onemocnění srdce 511 (7,7 %), plicní onemocnění 32 (0,5 %), nespeciﬁkovanou bolest na hrudi 492 (7,4 %) a další nekardiovaskulární příčiny 210 pacientů (3,2 %). Údaje o lécích, léčebných postupech a komplikacích během hospitalizace jsou uvedeny v tab. 2. V době randomizace byl medián saturace 97 %. Celkově byla 3 311 pacientům přidělena terapie kyslíkem a 3 318 pacientům byl přidělen příjem okolního vzduchu. Střední doba trvání kyslíkové terapie byla 11,64 hod s mediánem saturace krve kyslíkem na konci léčby 99 % u pacientů zařazených do kyslíkové větve a 97 % u pacientů zařazených do větve s okolním vzduchem (p < 0,001). Kvůli výskytu hypoxemie dostalo kyslík mimo studii 316 pacientů (4,8 %), 62 pacientů (1,9 %) z kyslíkové větve a 254 pacientů (7,7 %) z větve s okolním vzduchem (p < 0,001). Dalších 403 (6,1 %) pacientů nedokončilo studii, z toho 297 pacientů na kyslíkové léčbě (nejčastějším důvodem bylo, že pacient nechtěl pokračovat v léčbě kyslíkem) a 106 pacientů přiřazených do skupiny okolního vzduchu. Analýza tedy výsledně zahrnovala 3 014 pacientů (91,0 %) léčených kyslíkem a 3 212 pacientů (96,8 %) léčených okolním vzduchem. Intravenózní inotropní léčba byla použita u 46 pacientů (1,4 %) na kyslíku a u 70 pacientů (2,1 %) na okolním vzduchu (p = 0,02). Ve skupině pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě kyslíkem, zemřelo v průběhu 1 roku po randomizaci 5 % (166 z 3 311) ve srovnání s 5,1 % (168 z 3 318) ve druhé sku-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 137–141

Tab. 2. Výkony, léčba a komplikace v průběhu hospitalizace. Upraveno dle [15]. Skupina kyslík (n = 3 311)

Skupina okolní vzduch (n = 3 318)

62 (1,9 %)

254 (7,7 %)

< 0,001

99 (97–100)

97 (95–98)

< 0,001

SKG

2 797 (84,5 %)

2 836 (85,5 %)

0,26

PCI

2 183 (65,9 %)

2 246 (67,7 %)

0,13

96 (2,9 %)

110 (3,3 %)

0,51

3,0 (0–68)

3,0 (0–95)

0,87

i.v. diuretika

309 (9,3 %)

322 (9,7 %)

0,58

i.v. inotropika

46 (1,4 %)

70 (2,1 %)

0,02

medián trvání oxygenoterapie (hod) kyslík z důvodu hypoxemie v průběhu studie medián saturace na konci léčby (%)

11,64 (6,03–12,02)

výkony za hospitalizace

CABG medián délky hospitalizace (dny) léčba

i.v. nitroglycerin

252 (7,6 %)

221 (6,7 %)

0,14

acetylosalicylová kyselina

2 758 (83,3 %)

2 803 (84,5 %)

0,16

inhibitory P2Y12

2 445 (73,8 %)

2 463 (74,2 %)

0,62

betablokátory

2 702 (81,6 %)

2 752 (82,9 %)

0,13

statiny

2 782 (84,0 %)

2 765 (83,3 %)

0,46

ACE inhibitory a sartany

2 586 (78,1 %)

2 557 (77,1 %)

0,32

blokátory kalciových kanálů

519 (15,7 %)

547 (16,5 %)

0,36

diuretika

607 (18,3 %)

615 (18,5 %)

0,82

reinfarkt

17 (0,5 %)

15 (0,5 %)

0,72

nově vzniklá ﬁbrilace síní

94 (2,8 %)

103 (3,1 %)

0,53

AVB druhého nebo třetího stupně

46 (1,4 %)

58 (1,7 %)

0,24

kardiogenní šok

32 (1,0 %)

37 (1,1 %)

0,54

srdeční zástava

79 (2,4 %)

63 (1,9 %)

0,17

úmrtí

53 (1,6 %)

44 (1,3 %)

0,35

komplikace

SKG – selektivní koronarograﬁe, PCI – perkutánní intervenční léčba, CABG – koronární arteriální bypass, AVB – atrioventrikulární blokáda

pině (HR 0,97; 95% CI 0,79–1,21; p = 0,80) (graf 1, tab. 3). Roční mortalita v populaci podle protokolu byla 4,7 % (141 z 3 014) a 5,1 % (163 z 3 212) (HR 0,91; 95% CI 0,72–1,14; p = 0,40). Primární endpoint byl konzistentní ve všech předem určených podskupinách. Rehospitalizace pro IM v průběhu 1 roku se objevila u 126 pacientů (3,8 %) v kyslíkové skupině a 111 pacientů (3,3 %) ve skupině okolního vzduchu (HR 1,13; 95% CI 0,88–1,46; p = 0,33). Kompozitní endpoint úmrtí z jakékoli příčiny nebo rehospitalizace s IM se vyskytl u 275 pacientů (8,3 %) v kyslíkové skupině a u 264 pacientů (8,0 %) ve skupině s okolním vzduchem (HR 1,03; 95% CI

0,87–1,22; p = 0,70). Žádný významný rozdíl mezi těmito dvěma skupinami nebyl zjištěn po 30 dnech, pokud jde o úmrtí, rehospitalizaci pro IM nebo složení těchto dvou koncových bodů. Údaje o nejvyšší naměřené hladině vysoce citlivého srdečního troponinu T během hospitalizace byly k dispozici u 3 976 z 5 010 pacientů (79,4 %) s potvrzeným IM a hladiny se významně nelišily u studovaných skupin (tab. 3).

Diskuze Studie DETO2X-AMI, která zahrnula pacienty s podezřením na akutní IM, kteří neměli v úvodu hypoxemii, nezaznamenala významný

139

Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu – studie DETO2X-AMI

100

90 5

okolní vzduch

80 4

kyslík

úmrtí (%)

70 60

40 1 30 0

122

152

182

213

243

274

304

335

365

10 0 0

122

152

182

213

243

274

304

335

365

3 182 3 177

3 175 3 169

3 170 3 166

3 165 3 162

3 159 3 160

3 145 3 150

dny od randomizace kyslík okolní vzduch

3 311 3 318

3 238 3 251

3 227 3 235

3 218 3 224

3 210 3 215

3 201 3 202

3 189 3 190

Graf 1. Kaplan-Meierovy křivky úmrtí z jakékoli příčiny (p = 0,61). Upraveno dle [15]. Tab. 3. Endpointy. Upraveno dle [15]. Skupina kyslík (n = 3 311)

Skupina okolní vzduch (n = 3 318)

HR (95 % CI)

úmrtí ze všech příčin

166 (5,0 %)

168 (5,1 %)

0,97 (0,79–1,21)

0,8

rehospitalizace pro IM

126 (3,8 %)

111 (3,3 %)

1,13 (0,88–1,46)

0,33

kompozit obou

275 (8,3 %)

264 (8,0 %)

1,03 (0,87–1,22)

0,7

365 dnů po randomizaci

30 dnů po randomizaci úmrtí ze všech příčin

73 (2,2 %)

67 (2,0 %)

1,07 (0,77–1,50)

0,67

rehospitalizace pro IM

45 (1,4 %)

31 (0,9 %)

1,46 (0,92–2,31)

0,11

kompozit obou

114 (3,4 %)

95 (2,9 %)

1,19 (0,91–1,56)

0,21

946,5 (243,0–2 884,0)

983,0 (225,0–2 931,0)

medián nejvyšší hodnoty hsTnT (ng/l)

0,97

IM – infarkt myokardu

vliv doplňkového kyslíku ve srovnání s okolním vzduchem na celkovou roční mortalitu nebo na incidenci rehospitalizace pro IM. Absence vlivu doplňkového kyslíku na mortalitu byla konzistentní ve všech předem určených podskupinách bez ohledu na základní charakteristiky nebo konečnou diagnózu. Tato zjištění jsou v souladu s výsledky metaanalýz [10–12] a jsou také v souladu s nedávno zveřejněnými

140

výsledky malé studie SOCCER (Supplemental Oxygen in Catheterized Coronary Emergency Reperfusion) [13], v níž bylo zjištěno, že kyslík nemá žádný vliv na velikost IM. Ve studii AVOID byla zjištěna větší velikost infarktového ložiska u pacientů, kteří byli léčeni kyslíkem oproti těm bez kyslíku [9]. Bylo možné předpokládat, že větší velikost IM v důsledku terapie kyslíkem zvýší i morta-

litu [14]. Ve studii DETO2X-AMI však tento efekt kyslíku nebyl zaznamenán. Rovněž nebyl nalezen žádný rozdíl mezi oběma studijními skupinami v rozsahu poškození myokardu, jak plyne z hladin troponinu, i přes nižší výskyt hypoxemie v kyslíkové skupině. Tyto dvě studie se však od sebe lišily. Do studie DETO2X-AMI bylo rekrutováno 15× více pacientů než do studie AVOID. Do studie DETO2X-AMI byli za-

www.kardiologickarevue.cz

Kyslíková terapie při podezření na akutní infarkt myokardu – studie DETO2X-AMI

řazováni pacienti s podezřením na IM v přednemocničních a nemocničních zařízeních, zatímco do studie AVOID byli zařazeni pouze pacienti s IM s ST elevacemi (STEMI). Ve studii DETO2X-AMI byli zařazeni pacienti se saturací krve kyslíkem ≥ 90 % a bylo jim podáváno 6 l/min přes otevřenou masku, zatímco ve studii AVOID byla spodní hranice saturace 94 % a kyslík se podával rychlostí 8 l/min uzavřenou maskou. Studie DETO2X-AMI měla i některé limitace. Studie byla otevřená, neboť dvojité zaslepení bylo neproveditelné a ani nebylo etické, protože ve švédských ambulancích nebyl k dispozici stlačený vzduch a dostupné uzavřené Hudsonovy masky mohly pacienty ohrozit retencí oxidu uhličitého, pokud by byly použity jako falešný komparátor. Ve studii DETO2X-AMI byla zjištěna podstatně nižší roční mortalita, než která byla očekávána před studií (14,4 %), a to z několika důvodů. Výpočet byl jednak založen na kohortě pacientů z registru SWEDEHEART, kteří měli konečnou diagnózu IM, který byl hodnocen nezávisle na hladině saturace krve kyslíkem (údaje v registru nebyly k dispozici), zatímco 24,4 % pacientů ve studii DETO2X-AMI mělo i jiné diagnózy a někteří z těchto pacientů měli i nižší riziko úmrtí než pacienti s IM. Ze studie byli taktéž vyloučeni pacienti s hypoxemií, kteří ale mohli významně přispět k celkové úmrtnosti u neselektované populace pacientů s IM. Z těchto důvodů měli pacienti s IM, kteří nebyli randomizováni, větší riziko výskytu zvažovaných endpointů něž pacienti, kteří do studie zařazeni byli. Kvůli těmto limitacím nelze zcela vyloučit malý prospěšný nebo škodlivý účinek kyslíku na mortalitu. Konzistentní výsledky ve všech předem určených

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 137–141

podskupinách a neutrální výsledky s ohledem na sekundární klinické a procedurální koncové body však činí klinicky významný rozdíl nepravděpodobný.

Závěr Rutinní použití kyslíku u pacientů s podezřením na IM, kteří neměli hypoxemii, nevedlo k poklesu roční mortality ze všech příčin [15].

Poděkování Podpořeno projektem č. LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II (MŠMT) a MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705).

Literatura 1. Steele C. Severe angina pectoris relieved by oxygen inhalations. BMJ 1900; 2: 1568. 2. Steg PG, James SK, Atar D et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569–2619. doi: 10.1093/eurheartj/ehs215. 3. Roffi M, Patrono C, Collet JP et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(3): 267–315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320. 4. Maroko PR, Radvany P, Braunwald E et al. Reduction of infarct size by oxygen inhalation following acute coronary occlusion. Circulation 1975; 52(3): 360–368. 5. Madias JE, Madias NE, Hood WB Jr. Precordial ST-segment mapping. 2. Effects of oxygen inhalation on ischemic injury in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1976; 53(3): 411–417. 6. Kelly RF, Hursey TL, Parrillo JE et al. Effect of 100% oxygen administration on infarct size and left ventricular function in a canine model of myocardial infarction and reperfusion. Am Heart J 1995; 130(5): 957–965.

7. Moradkhan R, Sinoway LI. Revisiting the role of oxygen therapy in cardiac patients. J Am Coll Cardiol 2010; 56(13): 1013–1016. doi: 10.1016/j. jacc.2010.04.052. 8. Zweier JL, Talukder MAH. The role of oxidants and free radicals in reperfusion injury. Cardiovasc Res 2006; 70(2): 181–190. doi: 10.1016/j.cardiores.2006.02.025. 9. Stub D, Smith K, Bernard S et al. Air versus oxygen in ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation 2015; 131(24): 2143–2150. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014494. 10. Cabello JB, Burls A, Emparanza JI et al. Oxygen therapy for acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev 2016; 12: CD007160. doi: 10.1002/14651858.CD007160.pub4. 11. Steyerberg EW, Bossuyt PM, Lee KL. Clinical trials in acute myocardial infarction: should we adjust for baseline characteristics? Am Heart J 2000; 139(5): 745–751. 12. Sepehrvand N, Ezekowitz JA. Oxygen therapy in patients with acute heart failure: friend or foe? JACC Heart Fail 2016; 4(10): 783–790. doi: 10.1016/j. jchf.2016.03.026. 13. Khoshnood A, Carlsson M, Akbarzadeh M et al. Eﬀect of oxygen therapy on myocardial salvage in ST elevation myocardial infarction: the randomized SOCCER trial. Eur J Emerg Med 2018; 25(2): 78–84. doi: 10.1097/MEJ.0000000000000431. 14. Schömig A, Kastrati A, Dirschinger J et al. Coronary stenting plus platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2000; 343(6): 385–391. doi: 10.1056/NEJM200008103430602. 15. Hofmann R, James SK, Jernberg T et al. Oxygen therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med 2017; 377(13): 1240–1249. doi: 10.1056/NEJMoa1706222. Doručeno do redakce: 8. 3. 2018 Přijato po recenzi: 5. 4. 2018

doc. MU Dr. Ondřej Ludka, Ph.D. www.fnbrno.cz ludka.ondrej@fnbrno.cz

141

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem – lékový proﬁl O. Kyselák1, V. Soška1,2 1 2

Oddělení klinické biochemie, FN u sv. Anny v Brně II. interní klinika LF MU, Brno

Souhrn Zvýšená hladina LDL cholesterolu je hlavním rizikovým faktorem vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění, především infarktu myokardu. Základními hypolipidemiky jsou statiny, které však u řady pacientů v monoterapii nestačí k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu, a proto je vhodné je v dalším kroku kombinovat s ezetimibem. Tato kombinace prokázala dobrou bezpečnost i účinnost. Pro zlepšení adeherence k trvalé léčbě oběma preparáty současně je výhodná jejich ﬁxní kombinace v jediné tabletě. Klíčová slova rosuvastatin – ezetimib – LDL cholesterol – kardiovaskulární onemocnění

Fixed dose combination of rosuvastatin and ezetimibe – drug profile Abstract Hypercholesterolemia is the major risk factor for atherosclerotic cardiovascular diseases (ASCVD), particularly myocardial infarction. Statins are essential drugs for treatment of patients with hypercholesterolemia, but in monotherapy they are usually not effective enough to achieve the target values of LDL cholesterol. Therefore it is recommended to combine statins with ezetimibe. This combination has proven good safety and efficiency. In addition, a fixed dose combination increases patient adherence to long-term treatment. Key words rosuvastatin – ezetimibe – LDL-cholesterol – cardiovascular diseases

Statiny Statiny jsou základními léky určenými ke snižování LDL cholesterolu (LDL-c) a existuje pro ně velké množství dat o jejich bezpečnosti a účinnosti. Bylo prokázáno, že statinová léčba, která vede ke snížení LDL-c o 1 mmol/l, vede k poklesu rizika vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních (KV) příhod o 20–25 % [1]. Snížení koncentrace LDL-c statinovou léčbou vede i k poklesu KV a celkové mortality [2]. Statiny jsou indikovány u pacientů s vyšší než cílovou hodnotou LDL-c (vč. heterozygotní familiární hypercholesterolemie – HeFH a smíšené dyslipidemie), jejichž KV riziko (KVR) je ≥ 5 % (společná doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu) [3]. V kombinaci s nefarmakologickou léčbou lze statiny indikovat v některých případech i u dětských pacientů ve věku 8–10 let s familiární hypercholesterolemií (FH) [4].

142

Rosuvastatin Farmakodynamika Rosuvastatin (C22H28FN3O6S) se selektivně a kompetitivně váže na hepatální enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-Co A) reduktázu. Inhibicí tohoto enzymu, který katalyzuje konverzi HMG-Co A na mevalonát, dochází k přerušení syntetické dráhy cholesterolu [5]. Intracelulární deplece cholesterolu vede k „up regulaci“ LDL receptorů na povrchu buněčné membrány hepatocytu a ke zvýšenému vychytávání LDL částic z krevního oběhu [6]. Struktura rosuvastatinu je znázorněna na obr. 1.

Farmakokinetika Absorpce: po perorálním podání je dosaženo maximální plazmatické koncentrace léčiva (Cmax) přibližně za 3–5 hod [5] s biologickou dostupností asi 20 % [7]. Distribuce: rosuvastatin je nejvíce vychytáván v jaterním parenchymu. Přibližně 90 %

léčiva je vázáno na plazmatické bílkoviny, především albumin [8]. Mírná nebo střední renální insuﬁcience (RI) (creatininová clearance – ClCr ≥ 0,5 ml/s/1,73 m2) obvykle nemá na plazmatickou koncentraci rosuvastatinu vliv, zatímco závažná RI (ClCr < 0,5 ml/s/1,73 m2) může u nedialyzovaných pacientů způsobit až 3násobné zvýšení plazmatické koncentrace [9]. U chronicky dialyzovaných bývá hladina rosuvastatinu přibližně o 50 % vyšší než u jedinců s normálními renálními funkcemi [9]. U pacientů s chronickým alkoholickým postižením jater bývá v závislosti na tíži jaterního selhání (Child-Pugh skóre) zvýšena Cmax a plocha pod křivkou (area under the curve – AUC) koncentrace léčiva v krvi [9]. Biotransformace: rosuvastatin je jen částečně metabolizován (asi 10 %), a to cestou izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 na méně účinný N-desmetyl rosuvastatin [7] a klinicky neúčinný lakton [8].

www.kardiologickarevue.cz

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem – lékový proﬁl

Obr. 1. Struktura rosuvastatinu. Upraveno dle [5]. Eliminace: 90 % rosuvastatinu je vyloučeno stolicí v nezměněné formě, zbytek je vyloučen močí. Poločas eliminace je asi 19 hod [7].

Dávkování Rosuvastatin vykazuje v porovnání s jinými statiny prakticky nejsilnější hypolipidemický efekt, jak bylo prokázáno např. ve srovnávací studii STELLAR. Při srovnávání ekvivalentních dávek různých statinů a jejich efektu na snížení koncentrace LDL-c snížil rosuvastatin v dávce 10–40 mg (resp. 80 mg) LDL-c v průměru o 8,2 % více než atorvastatin ve stejných dávkách, o 26 % více než pravastatin v dávkách 10–40 mg a o 12–18 % více než simvastatin v dávkách 10–80 mg [10]. U dospělých je vhodné začít dávkou 10 mg denně, s event. navýšením nejdříve po 4 týdnech podávání. Maximální dávka (40 mg denně) je určena pro pacienty s těžkou hypercholesterolemií, u kterých nelze jinak dosáhnout cílové hladiny LDL-c (např. pacienti s FH). Denní dávky u dětí se pohybují v rozmezí 5–10 mg (resp. 20 mg) v závislosti na věku a indikaci (heterozygotní či homozygotní forma FH) [8]. Při dávkování je třeba zohlednit renální funkce. Rosuvastatin může být užíván v kteroukoli denní dobu nezávisle na jídle. Večerní užívání ale zhoršuje dlouhodobou adherenci k léčbě (večerní dávka bývá častěji zapomenuta), a proto by mělo být doporučováno ranní podávání [11].

Kontraindikace Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s ClCr < 0,5 ml/s/1,73 m2 [8] a u těhotných a kojících matek [9]. Maximální dávky rosuvastatinu (40 mg) nemají být podávány při současné terapii ﬁbráty [8]. Dle SPC je kontraindikován

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 142–146

také u osob s aktivním jaterním onemocněním či s přetrvávající nevysvětlenou elevací sérových transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (upper limit normal – ULN) [8,9]. Chybí však informace o tom, co to je „aktivní jaterní onemocnění“ a jak vysoká „elevace transamináz“ je míněna. Je přitom prokázáno, že např. u pacientů s nealkoholovou jaterní steatózou a steatohepatitidou vede terapie statiny ke snížení sérových aminotransferáz, zlepšení histologického nálezu na játrech a ke zlepšení jejich KV prognózy [12]. Také Evropská doporučení z roku 2016 konstatují, že statiny nezhoršují jaterní funkce ani progresi „hepatopatií“ a že kontrola ALT při léčbě statiny není nutná [3]. Kontraindikací rosuvastatinu je dle SPC také sérová hladina kreatinkinázy (CK) opakovaně v průběhu 5–7 dní > 5× ULN [8]. Evropská doporučení věnující se problematice svalových příznaků při léčbě statiny ale konstatují, že i když má pacient svalové příznaky doprovázené vzestupem CK na více než 4násobek horního limitu, terapie statiny může pokračovat za kontrol CK a statin má být vysazen až při event. vzestupu CK na více než 10násobek horního limitu CK [13]. Je vždy otázkou, zda je vzestup CK v kauzální souvislosti s terapií statiny.

Interakce Některá léčiva (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz) mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu. Rosuvastatin se nesmí podávat při systémové léčbě kyselinou fusidovou nebo během 7 dní od jejího ukončení [8].

Nežádoucí účinky Část pacientů léčených statiny udává výskyt svalových bolestí, které mohou být někdy do-

provázeny zvýšením CK. Vždy má být nejprve pátráno po jiných příčinách vzestupu CK, protože v naprosté většině případů nemá vzestup CK/svalové bolesti kauzální souvislost s terapií statiny (souvisí nejčastěji s fyzickou aktivitou a/nebo abúzem alkoholu) [13]. Také recentní práce Gupta et al z roku 2017 konstatuje, že většina tzv. nežádoucích účinků při léčbě statiny nemá kauzální spojitost s léčbou statiny [14]. Rutinní monitorování CK při léčbě statiny proto není doporučeno [13]. Případy rhabdomyolýzy indukované statiny jsou extrémně vzácné (1 : 100 000 za rok [15]) a jsou charakterizované svalovými bolestmi, myoglobinemií, myoglobinurií a vzestupem CK na více než 40násobek ULN [13]. Frekvence myopatie při léčbě statiny je velmi vzácná, asi 1 : 10 000, a je za ni považována typická svalová bolest s vzestupem CK na více než 10násobek normy po vyloučení jiných příčin [13]. Statiny mohou mírně zvyšovat lačnou glykemii [16]. Metaanalýza 13 statinových studií (91 140 osob) prokázala rozvoj diabetu u 4,89 % osob na statinech a u 4,50 % osob na placebu [17]. Ve studii JUPITER s téměř 18 000 pacienty bez výskytu KV onemocnění (KVO) či diabetes mellitus (DM) v anamnéze byl zaznamenán nárůst vzniku diabetu ve skupině pacientů léčených rosuvastatinem [18]. Statinová léčba urychlila vznik DM v průměru přibližně o 5 týdnů proti placebové větvi, a to pouze u pacientů s přítomností jednoho nebo více rizikových faktorů (RF) vzniku DM (metabolický syndrom – MetS, prediabetes, BMI > 30 kg/m2 či elevace glykovaného hemoglobinu). U pacientů bez těchto RF nebylo při léčbě rosuvastatinem zaznamenáno žádné zvýšení výskytu diabetu. Statiny tedy u pacientů s již existujícím prediabetem (event. jinými výše uvedenými RF) mohou rozvoj diabetu urychlit, zatímco u osob s normální glykemií bez RF statiny diabetes nevyvolají. Na přibližně 250 osob léčených statiny po dobu 4 let připadá pouze jeden nový případ diabetu, zatímco je současně zabráněno pěti úmrtím na KV příhody [17]. Beneﬁty terapie statiny mnohonásobně převažují potenciální nežádoucí účinky, vč. hyperglykemizujícího efektu.

Ezetimib Ezetimib v monoterapii lze použít u pacientů, kteří z nejrůznějších důvodů netolerují ani minimální dávky statinů, a to ani při jejich alternativním podávání (např. 5 mg atorvastatinu nebo rosuvastatinu 2× týdně). V monoterapii bývá ezetimib poměrně málo účinný (re-

143

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem – lékový proﬁl

Obr. 2. Struktura ezetimibu. Upraveno dle [23].

dukce LDL-c o cca 19 % [19], k dosažení cílových hodnot LDL-c je proto výhodnější kombinovat jej se statiny, kdy aditivní pokles LDL-c po jeho přidání ke statinu činí cca 25 % [20]. Struktura ezetimibu je znázorněna na obr. 2.

Farmakodynamika Ezetimib (C24H21F2NO3) blokuje tzv. Niemann-PickC1-like 1 protein (NPC1L1), který je odpovědný za absorpci cholesterolu v lumen tenkého střeva [21]. U pacientů léčených monoterapií ezetimibem byl zaznamenán signiﬁkantní pokles koncentrace cholestanolu (markeru cholesterolové absorpce), nicméně došlo k nárůstu hodnot lathosterolu, markeru cholesterolové syntézy [22] (kompenzatorní reakce jater na ezetimibem vyvolané snížení LDL-c).

Farmakokinetika Absorpce: po perorálním podání je ezetimib rychle vstřebán a vázán na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid), jehož Cmax je dosaženo za 1–2 hod po podání [23]. Distribuce: ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou vázány na plazmatické bílkoviny. U pacientů se střední až závažnou poruchou funkce jater dochází ke zvýšení průměrné AUC. Biotransformace: ezetimib je metabolizován v tenkém střevě a v játrech konjugací s glukuronidem a poté vyloučen žlučí. Biologický poločas je asi 22 hod [23,24]. Eliminace: metabolity se z těla vylučují převážně stolicí a v menší míře močí [23].

snížení LDL-c oproti počátečním hodnotám

RSV 10/EZE 10 n = 12

RSV 10 n = 12

placebo n=8

0 –10 –20 –30 –40 –50

rosuvastatin ezetimib placebo

–60 –70 LDL-c – LDL cholesterol, RSV – rosuvastatin, EZE – ezetimib

Jak ezetimib, tak rosuvastatin účinně snižují hladinu celkového i LDL-c. Každá z látek zasahuje metabolizmus cholesterolu v odlišném místě – oba účinky se vzájemně doplňují.

Graf 1. Snížení LDL-c po 14 dnech léčby. Upraveno dle [28]. léky současně ráno, protože při večerním dávkování je horší adherence k léčbě.

Kontraindikace Ezetimib je kontraindikován v těhotenství a při kojení [24]. Podávání ezetimibu se statinem je dle SPC kontraindikováno „při aktivním jaterním onemocnění nebo nevysvětleném přetrvávajícím zvýšení sérových transamináz“ [24]. Není přitom uvedeno, zda se to týká také ezetimibu v monoterapii. Chybí také informace o tom, co je míněno pojmem „aktivní jaterní onemocnění“ a o jakou elevaci aminotransferáz jde (mírná elevace je častým laboratorním nálezem bez souvislosti s terapií ezetimibem či jinými hypolipidemiky, způsobená jinými příčinami).

Interakce Interakce mezi ezetimibem a jinými léčivy na cytochromu P450 nebyly pozorovány. Při současném podání s kolestyraminem může dojít ke snížení AUC celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) až o 55 % [24], u pacientů léčených současně fenoﬁbrátem existuje vyšší riziko vzniku cholelitiázy.

Dávkování

Nežádoucí účinky

Doporučená denní dávka u dospělých je 10 mg nezávisle na jídle. U poruchy funkce ledvin není nutno dávku upravovat [24]. Ezetimib lze užívat v kteroukoli denní dobu; při kombinaci se statiny je výhodné podávat oba

Ezetimib bývá většinou dobře tolerován, nejčastěji se mohou vyskytnout dyspeptické obtíže. V klinických studiích se počet nežádoucích účinků signiﬁkantně nelišil mezi placebem a ezetimibem [25,26].

144

EZE 10 n=8

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem Plazmatická koncentrace cholesterolu je zajištěna ze dvou zdrojů: endogenní syntézou cholesterolu v játrech a jeho absorpcí v tenkém střevě (zčásti se jedná o cholesterol přijatý potravou, z části původem z enterohepatálního cyklu). Současná inhibice těchto mechanizmů se ukázala být velmi výhodná. To bylo prokázáno ve studii IMPROVE-IT. U pacientů s již prodělanou akutní koronární příhodou došlo přidáním ezetimibu k simvastatinu ke snížení LDL-c o dalších 24 %. Navíc oproti pacientům s kombinací statinu s placebem dosáhla skupina pacientů léčená statinem s ezetimibem signifikantního snížení rizika KV příhod [25]. Průměrná hodnota LDL-c v průběhu studie byla 1,8 mmol/l ve skupině pacientů léčených samotným simvastatinem oproti 1,4 mmol/l ve skupině pacientů léčených kombinací [25]. Při analýze dat v podskupině diabetiků, kteří představovali 27 % všech pacientů ve studii, vyšlo najevo, že z přidání ezetimibu ke statinu u pacientů v sekundární prevenci profitují především diabetici [27]. Kombinační terapie ezetimibu se simvastatinem u diabetiků vedla k signifikantně většímu snížení LDL-c než u pacientů bez diabetu, stejně tak u diabetiků došlo ke statisticky významnému snížení KV příhod oproti nediabetikům [27]. Synergistický hypolipidemický efekt se netýká pouze kombinace ezetimibu se simvastatinem.

www.kardiologickarevue.cz

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem – lékový proﬁl

Významné snížení LDL-c bylo pozorováno i při porovnávání kombinace ezetimibu s rosuvastatinem (–61,4 %) proti samotnému rosuvastatinu (–44,9 %) (graf 1) [28]. Na souboru téměř 400 pacientů s hypercholesterolemií byla provedena také studie I-ROSETTE, která srovnávala účinnost a bezpečnost tentokrát již fixní kombinace (fixed dose combination – FDC) rosuvastatinu (5, 10 a 20 mg) s 10 mg ezetimibu proti monoterapii rosuvastatinem v analogických dávkách. Kombinační léčba vedla k signifikantnímu zlepšení lipidového profilu v porovnání se samotným podáváním rosuvastatinu. Všichni pacienti užívající FDC rosuvastatin + ezetimib dosáhli v průměru více než 50% snížení výchozí hodnoty LDL-c [29]. Výskyt nežádoucích příhod byl v obou skupinách srovnatelný [29]. Studie MRS-ROZE porovnávala efekt FDC ezetimibu s rosuvastatinem proti monoterapii rosuvastatinem v souboru pacientů s primární hypercholesterolemií vč. diabetiků či osob s MetS. V závislosti na dávce rosuvastatinu ve fixní kombinaci bylo prokázáno signifikantní snížení LDL-c o 56–63 %, celkového cholesterolu o 37–43 % a triglyceridů o 19–24 % v porovnání s monoterapií rosuvastatinem [30]. Efekt fixní kombinace byl více vyjádřen u pacientů s DM či MetS v porovnání s nediabetiky a pacienty bez MetS. U samotného rosuvastatinu nebyl patrný rozdíl mezi těmito dvěma skupinami [30]. Kombinační terapie rosuvastatinu s ezetmibem také prokázala schopnost regrese aterosklerotických plátů v koronárních cévách [31]. Porovnání současného podávání rosuvastatinu a ezetimibu v samostatných tabletách s jejich podáváním ve fixní kombinaci prokázalo dosahování přibližně stejných Cmax a AUC [32], bez významnějších farmakokinetických interakcí. To znamená, že účinky fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem jsou shodné s účinky každé z těchto látek podávaných současně v samostatných tabletách (prokázáno pro dávku rosuvastatin 10 mg + ezetimib 10 mg) [32]. Překážkou terapie více hypolipidemiky současně může být horší adherence pacientů k léčbě. Ta klesá se zvyšujícím se počtem tablet, a to dokonce i u pacientů, kteří již prodělali KV příhodu [33]. I z tohoto důvodu je výhodnější právě podávání fixních kombinací v jediné tabletě ráno, které adherenci k léčbě zvyšují [34,35]. Fixní kombinace jsou proto doporučovány i jako nedílná součást komplexní strategie pro prevenci KVO [16]. K non-adhe-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 142–146

renci dlouhodobé terapie hypolipidemiky (především statiny) přispívají i mnohé nepravdy o statinech, které jsou rozšířeny především mezi laickou veřejností. Často se můžeme setkat i s tzv. nocebo efektem. Jde o situaci, kdy pacient na sobě pocítí nežádoucí účinky terapie poté, co si o možných nežádoucích účincích přečte v příbalovém letáku nebo na internetu. Týká se to zejména pacientů s negativními očekáváními, kde sehrává významný podíl jejich psychika [36]. Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem je na trhu teprve krátce, a to ezetimib 10 mg a rosuvastatin 10 nebo 20 mg. Kombinace rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg zatím není k dispozici. Užívá se jedna tableta denně, nejlépe ráno. Indikace a kontraindikace jsou stejné jako u jednotlivých léčivých látek. V úvodu léčby je vhodné podávat každé léčivo odděleně v samostatné tabletě a teprve po titraci optimální dávky statinu a dobré toleranci obou léků převést pacienta na ﬁxní kombinaci určenou pro dlouhodobou léčbu.

Závěr Hlavním cílem hypolipidemické terapie je dosahování cílových hodnot LDL-c a s tím spojené snížení rizika vzniku KV příhod a snížení KV i celkové mortality. Kombinace statinu s ezetimibem prohlubuje hypolipidemický efekt léčby. Je vhodná především pro pacienty, u kterých nebylo monoterapií statinem dosaženo cílových hodnot LDL-c, nebo pro ty, kteří netolerují vyšší dávky statinů. Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem v provedených studiích prokázala dobrou účinnost i bezpečnost při současném intenzivním hypolipidemickém efektu (snížení LDL-c o více než 50 % proti výchozí hodnotě). Navíc užití jedné tablety s oběma účinnými látkami ráno zlepšuje adherenci pacientů k léčbě, proto je ﬁxní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem vhodná pro dlouhodobou terapii.

Literatura 1. Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Eﬃcacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376 (9753): 1670–1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61 350-5. 2. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L et al. The eﬀects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380(9841): 581–590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.

3. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2016; 253: 281–344. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.018 4. Wiegman A, Gidding SS, Watts, GF et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015; 36(36): 2425–2437. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157. 5. Rosuvastatin. Pubchem diabase. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rosuvastatin#section=Top. 6. Duriez P. Mechanisms of actions of statins and fibrates. Therapie 2003; 58(1): 5–14. 7. Current Medication Information for Crestor. Rosuvastatin Calcium Tablet, Film-Coated. NIH, U.S. National Library of Medicine. DailyMed. Updated: May 2016. Available at: https://dailymed. nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=bb0f3b5e-4bc6-41c9-66b9-6257e2513512. 8. Rosuvastatin (SPC). Souhrn informací o přípravku. Dostupný na: www.sukl.cz. 9. Drug Information 2016. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists 2016: 1865–1866. 10. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003; 92(2): 152–160. 11. Lund TM, Torsvik H, Falch D et al. Effect of morning versus evening intake of simvastatin on the serum cholesterol level in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2002; 90(7): 784–786. 12. Athyros VG, Alexandrides TK, Bilianou H et al. The use of statins alone, or in combination with pioglitazone and other drugs, for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis and related cardiovascular risk. An Expert Panel Statement. Metabolism 2017; 71: 17–32. doi: 10.1016/j.metabol.2017.02.014. 13. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36(17): 1012–1022. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043. 14. Gupta A, Thompson D, Whitehouse A et al. ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017; 389(10088): 2473–2481. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. 15. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006; 97(8A): 52C–60C. 16. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Euro Heart J 2016; 37(29): 2315–2381. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

145

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem – lékový proﬁl

17. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375(9716): 735–742. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61965-6. 18. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380(9841): 565–571. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8. 19. Knopp RH, Gitter H, Truitt T et al. Ezetimibe reduces low-density lipoprotein cholesterol: results of a Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (abstr). Atherosclerosis 2001; 2(2): 38. doi: 10.1016/S1567-5688(01)80027-1. 20. Gagné C, Bays HE, Weiss SR et al. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90(10): 1084–1091. 21. Ge L, Wang J, Qi W et al. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1. Cell Metab 2008; 7(6): 508–519. doi: 10.1016/j.cmet.2008.04.001. 22. Kishimoto M, Sugiyama T, Osame K et al. Efficacy of ezetimibe as monotherapy or combination therapy in hypercholesterolemic patients with and without diabetes. J Med Invest 2011; 58(1–2): 86–94. 23. Ezetímib. Pubchem diabase. Available at: https:// pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ezetimibe #section=Top. 24. Ezetimib (SPC). Souhrn informací o přípravku. Dostupný na: www.sukl.cz . 25. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387–2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.

26. Baigent C, Landray MJ, Reith C et tal. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377(9784): 2181– 2192. doi: 10.1016/ S0140-6736(11)607 39-3. 27. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA et al. Benefit of adding ezetimibe to statin therapy on cardiovascular outcomes and safety in patients with versus without diabetes mellitus: results from IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation 2018; 137(15): 1571–1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. 28. Kosoglou T, Statkevich P, Yang B et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004; 20(8): 1185–1195. doi: 10.1185/030079904125004213. 29. Hong SJ, Jeong HS, Ahn, JC et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, active comparator clinical trial to compare the efficacy and safety of combination therapy with ezetimibe and rosuvastatin versus rosuvastatin monotherapy in patients with hypercholesterolemia: I-ROSETTE (Ildong Rosuvastatin & Ezetimibe for Hypercholesterolemia) randomized controlled trial. Clin Ther 2018; 40(2): 226–241. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.12.018. 30. Kim KJ, Kim SH, Yoon YW et al. Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS-ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEtimibe). Cardiovasc Ther 2016; 34(5): 371–382. doi: 10.1111/1755-5922.12213. 31. Masuda J, Tanigawa T, Yamada T et al. Effect of combination therapy of ezetimibe and rosuvastatin

on regression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease. Int Heart J 2015; 56(3): 278–285. doi: 10.1536/ihj.14-311. 32. Kang WY, Seong SJ, Ohk B et al. Pharmacokinetics and bioequivalence of a rosuvastatin/ezetimibe fixed-dose combination tablet versus single agents in healthy male subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2018; 56(1): 43–52. doi: 10.5414/CP203026. 33. Guglielmi V, Bellia A, Pecchioli S et al. Effectiveness of adherence to lipid lowering therapy on LDL-cholesterol in patients with very high cardiovascular risk: A real-world evidence study in primary care. Atherosclerosis 2017; 263: 36–41. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.05.018. 34. Selak V, Elley CR, Bullen C et al. Effect of fixed dose combination treatment on adherence and risk factor control among patients at high risk of cardiovascular disease: randomised controlled trial in primary care. BMJ 2014; 348: g3318. doi: 10.1136/bmj.g3318. 35. Thom S, Poulter N, Field J et al. Effects of a fixed-dose combination strategy on adherence and risk factors in patients with or at high risk of CVD. The UMPIRE Randomized Clinical Trial. JAMA 2013; 310(9): 918–929. doi: 10.1001/jama.2013.277064. 36. Planès S, Villier C, Mallaret M. The nocebo effect of drugs. Pharmacol Res Perspect 2016; 4(2): e00208. doi: 10.1002/prp2.208. Doručeno do redakce: 14. 5. 2018 Přijato po recenzi: 25. 5. 2018

MU Dr. Ondřej Kyselák www.fnusa.cz ondrej.kyselak@fnusa.cz

www.noveleky.cz 146

www.kardiologickarevue.cz

JEŠTĚ NÍŽE, JEŠTĚ LÉPE Fixní kombinace rosuvastatinu a ezetimibu1 Možné titrace: 10 mg / 10 mg; 20 mg / 10 mg1 Účinně snižuje TC, LDL-C, TG, Apo B a zvyšuje HDL-C1 Zkrácená informace o přípravku: Delipid Plus 10 mg/10 mg tvrdé tobolky; Delipid Plus 20 mg/10 mg tvrdé tobolky Složení: Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum (jako rosuvastatinum zincicum)/ezetimibum: 10 mg/10 mg; 20 mg/10 mg, Indikace: Léčba primární hypercholesterolemie jako substituční léčba u dospělých pacientů náležitě léčených jednotlivými léčivými látkami podávanými souběžně ve stejných dávkách jako ve fixní dávkové kombinaci, ale ve formě samostatných přípravků. Dávkování: Doporučená denní dávka je jedna tobolka příslušné síly s jídlem nebo bez jídla. Bezpečnost a účinnost přípravku Delipid Plus u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny, proto se jeho použití v této věkové skupině nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivé látky (rosuvastatinum, ezetimibum) nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní onemocnění jater, závažná porucha funkce ledvin, myopatie, těhotenství a kojení, současné užívání cyklosporinu. Zvláštní upozornění: Všechny pacienty zahajující léčbu je třeba poučit, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost nebo slabost, doporučuje se provést testy jaterních funkcí a kreatinkinázy (CK) a také INR (u pacientů současně užívajících warfarin); pacienti s rizikem pro vznik diabetu by měli být klinicky a biochemicky monitorováni. Interakce: Delipid Plus je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem; nedoporučuje se současné užívání rosuvastatinu a inhibitorů proteáz, inhibitorů transportních proteinů, gemfibrozilu a kyseliny fusidové. Nežádoucí účinky: Časté nežádoucí účinky: diabetes mellitus, bolest hlavy, závratě, zácpa, nauzea, bolest břicha, flatulance, myalgie, astenie, zvýšení ALT a/nebo AST. Výskyt nežádoucích účinků častější při zvyšování dávky přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Podmínky uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte přípravek v původním obalu, aby byl chráněn před světlem a vlhkostí. Balení: 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90 tvrdých tobolek v blistru tvarovaném za studena (OPA/AL/PVC // Al). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť, Maďarsko. Registrační čísla: Delipid Plus 10 mg/10 mg: 31/354/14-C; Delipid Plus 20 mg/10 mg: 31/355/14-C. Datum první registrace: 1.10.2014. Datum revize textu: 11.6.2017. Pouze na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku se, prosím, seznamte s úplným Souhrnem údajů o přípravku. Literatura: 1. 30# PŀĥPRAVKU $ELIPID 0LUS®.

EGIS Praha, spol. s r. o., Ovocný trh 1096 / 8, 110 00 Praha 1 Tel.: + 420 227 129 111, fax: + 420 227 129 199, www.egispraha.cz, DP_01_1804

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou P. Gavorník1, A. Dukát1,2, Ľ. Gašpar1,3, G. Gubo1, N. Bežillová1,4, M. Kováčová5, E. Gavorníková1,6, A. Petrášová7, I. Gašparová1,8, L. Sabolová9,10, M. Kučera3,11, K. Kusendová12, A. Uhrinová1,3, M. Bendžala1,13, V. Kosmálová3,10 1

Angiologická sekcia Slovenskej lekárskej komory, SR V. interná klinika LF UK a UN Bratislava, SR 3 I. interná klinika LF UK a UN Bratislava, SR 4 III. interná klinika LF UK a UN Bratislava, SR 5 Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, Bratislava, SR 6 Ambulancia všeobecného lekárstva pre dospelých, Poliklinika Ružinov, Bratislava, SR 7 Lekáreň Salvator, Prosalute, Modra, SR 8 Klinika telovýchovného lekárstva LF UK a UN Bratislava, SR 9 Onkologický ústav svätej Alžbety, Bratislava, SR 10 Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave, SR 11 Ambulancia všeobecného a vnútorného lekárstva, Vitacare, s.r.o., Modra, SR 12 Národná transfúzna služba SR, Bratislava, SR 13 Klinika infektológie a geograﬁckých chorôb LF UK a UN Bratislava 2

Súhrn Končatinovocievna artériová ischemická choroba (periférne artériové ochorenie dolných končatín) je dôležitou manifestáciou systémovej aterosklerózy a iných artériových chorôb cievneho systému. Čím nižší je členkovo-ramenový tlakový index, tým väčšie je riziko vzniku závažných akútnych instabilných orgánovaskulárnych príhod (napr. akútneho infarktu myokardu, náhlej cievnej mozgovej príhody). V práci sa rozoberá komplexná prevencia a liečba končatinovocievnej artériovej choroby. Angiológia/vaskulárna medicína je najrýchlejšie sa rozvíjajúcou špecializáciou internej medicíny. Kľúčové slová končatinovocievna artériová choroba – periférne artériové ochorenie – prevencia – liečba – angiológia/vaskulárna medicína

Management of hypertensive patients with lower extremity peripheral arterial disease Abstract Extremitovascular arterial ischemic disease (lower extremity peripheral arterial disease – PAD) is an important manifestation of systemic atherosclerosis and other arterial diseases of vascular system. The lower the ankle-brachial pressure index, the greater the risk of serious acute instabile organovascular events (e. g. acute myocardial infarction, stroke). Complex prevention and treatment of extremitovascular arterial disease is discussed in this article. Angiology/vascular medicine is the fastest growing field of internal medicine. Keywords extremitovascular artery disease – peripheral arterial disease – prevention – treatment – angiology/vascular medicine

Úvod Končatinovocievna artériová choroba dolných končatín (periférne arteriálne ochorenie – PAO; membrovaskulárna artériová choroba; lower extremity peripheral artery disease – PAD; extremitovascular disease – EVD; limbovascular disease – LVD) je dôležitou manifestáciou nielen systémovej aterosklerózy/aterotrombózy, ale aj iných stenotizujúco-obliterujúcich chorôb artériového cievneho systému (tab. 1). Končatinovocievna choroba je jednou z hlavných orgánovas-

148

kulárnych chorôb (tab. 2), ktoré sa vyskytujú u pacientov s artériovou hypertenziou (hypertenzikov) v rôznych kombináciách, najmä v závislosti od prítomnosti pridružených komorbiditíd a rizikových vaskulárnych faktorov (tab. 3) [1–23]. „Periférne arteriálne ochorenie“ je termín síce často používaný, ale nevhodný, najmä preto, že žiadna medzinárodná anatomická nomenklatúra nepozná ani „periférne cievy“, ani „centrálne cievy“, a nie je jasný význam použitia slova „periférny“ (okrajový; vzdialený; odľahlý; bočný; podradný; podružný

etc.). Adjektívum od artérie nie je „arteriálny“, ale artériový. „Ochorenie“ nie je synonymom choroby, ale upadnutie do choroby alebo kratšia/ľahšia choroba. To určite nevystihuje túto v skutočnosti prognosticky závažnú chorobu. Ani delenie ciev na koronárne a „nonkoronárne“ nemá vo vedeckoodborných klinických prácach žiadne opodstatnenie. Angiológia/vaskulárna medicína je v ostatných rokoch najrýchlejšie sa rozvíjajúcou špecializáciou internej medicíny, ktorá sa zaoberá všetkými medicínskymi aspektmi ciev,

www.kardiologickarevue.cz

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

Tab. 1. Základné, kauzálne cievne artériové choroby (morbus fundamentalis, elementaris, causalis) orgánovaskulárnych ischemických chorôb [1,9,11,14].

cievnych porúch, cievnych chorôb a orgánovaskulárnych chorôb [1,24]. Má štyri subšpecializácie. Arteriológia sa venuje najmä chorobám artériového cievneho systému (tab. 1) a orgánovaskulárnym artériovým chorobám (tab. 2); mikrovaskulárna medicína sa zaoberá chorobami mikrociev (malých artérií, arteriol, kapilár, venúl, malých vén); ﬂebológia rieši choroby vénového cievneho systému a orgánovaskulárne vénové choroby; lymfológia sa venuje chorobám lymfových ciev [1,9,13]. Angiológia má svoje národné (Angiologická sekcia SLK; Slovenská angiologická spoločnosť SLS) a viaceré medzinárodné vedecko-odborné inštitúcie [1,24,25]. Hlavnou témou ostatného Angiologického kongresu Európskej spoločnosti vaskulárnej medicíny (European Society for Vascular Medicine – ESVM), 18.–20. 3. 2018 v Prahe [24], a 28. Svetového angiologického kongresu (28th World Congress of the International Union of Angiology – IUA), ktorý sa koná 18.–21.10. 2018 v Beijing (Čína) [25], je práve membrovaskulárna artériová choroba.

ateroskleróza/aterotrombóza

arterioloskleróza/arteriolonekróza/arteriolokalcinóza

diabetická angiopatia: E3.1 diabetická makroangiopatia E3.2 diabetická mikroangiopatia

Mönckebergova medioskleróza /mediokalcinóza

arteritídy (vaskulitídy): E5.1 primárne vaskulitídy E5.2 sekundárne vaskulitídy E5.3 pseudovaskulitídy

kompresívne artériové syndrómy

ﬁbromuskulárna dysplázia artérií

cystická degenerácia adventície artérií

artériová trombóza

E10

artériová embólia (tromboembólia)

E11

traumatické a posttraumatické arteriopatie

E12

fyzikálne arteriopatie

E13

chemické a toxické arteriopatie

E14

iatrogénne artériové oklúzie

E15

disekcia artérií

E16

anomálie priebehu artérií (tortuozity, coiling, kinking)

Klinický obraz

E17

komplikovaná artériová aneuryzma

E18

artériovo-vénová ﬁstula

E19

zriedkavé artériové choroby a poruchy (rare diseases; orphan diseases):

Klinický obraz chronickej formy končatinovocievnej artériovej choroby prebieha väčšinou v štyroch štádiách (I až IV), ktoré opísal v roku 1954 René Fontaine. Táto klasifikácia sa postupne doplňuje a upravuje. V USA sa viac používa Rutherfordova klasifikácia so štyrmi stupňami (0–III) a siedmymi kategóriami (0–6). Jednou z novších modifikácií je komplexná klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická (CEAP) klasifikácia podľa Angiologickej sekcie Slovenskej lekárskej komory (AS SLK) (tab. 4), ktorá vychádza aj z potrieb DRG systému a ktorá umožňuje spresniť včasnú diagnózu každej orgánovaskulárnej artériovej choroby ešte pred vznikom tkanivovej ischémie (C0, C1), vrátane včasnej diagnózy hypertenzného gangrénového predkolenia (Martorellov syndróm; Martorell Hypertensive Ischemic Leg Ulcer – HYTILU; “above-the-ankle ulceration”) [1,9,13]. Membrovaskulárna artériová choroba má u hypertenzikov rýchlejší a závažnejší priebeh s väčším sklonom k vzniku ohraničenej gangrény (C4a), čo je podmienené najmä distálnejšou distribúciou viacetážových artériových a mikrovaskulárnych oklúzií (AACmM), ktoré okrem aterosklerózy (E1) vznikajú aj na podklade arteriolosklerózy/arteriolonekrózy/arteriolokalcinózy (E2), artériovej a mikrovaskulárnej trombózy (E9), artériovej tromboembólie (E10) a niekedy aj na pod-

E19.1

štruktúrna hemoglobinopatia S (drepanocytóza)

E19.2

Fabryho choroba; Andersenova-Fabryho choroba

E19.3

kalcifylaxia (calciphylaxis)

E19.4

Marfanov syndróm

E19.5

Ehlersov-Danlosov syndróm

E19.6

idiopatická cystická nekróza médie aorty

E19.7

Loeysov-Dietzov syndróm

E19.8

aneuryzmovo-osteoartrotický syndróm

E19.9

Turnerov syndróm

E19.10

mitochondriové vaskulárne zriedkavé choroby, napr. MELAS

E19.11

moyamoya choroba

E19.12

monogénové systémové choroby malých ciev:

E19.12.1

CADASIL

E19.12.2

CARASIL

E19.12.3

CRV / HERNS

E19.13

koarktácia aorty

E19.14

amyloidová angiopatia

E19.15

ďalšie zriedkavé artériové cievne choroby

MELAS – myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza, stroke like epizódy), CADASIL – cerebrálna autozómovo dominantná arteriopatia so subkortikálnymi infarktmi a s leukoencefalopatiou, CARASIL – cerebrálna autozómovo recesívna arteriopatia so subkortikálnymi infarktmi a s leukoencefalopatiou, CRV/HERNS – cerebroretinálna vaskulopatia a hereditárna endotelopatia s retinopatiou, nefropatiou a ischemickými mozgovými príhodami

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 148– 154

149

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

Tab. 2. Hlavné orgánovaskulárne artériové ischemické choroby – OVAICH, organovascular artery diseases – OVAD (morbus principalis) [1,11,14]. 1.

cievnocievne (angiovaskulárne; vaskulovaskulárne) choroby; angiovaskulárna artériová choroba (ischemická arteriopatia); angiovaskulárna aortová choroba (ischemická aortopatia; angioaortová ischemická choroba )

srdcovocievne (kardiovaskulárne) choroby; koronárna choroba srdca; ischemická choroba srdca

nervovocievne (neurovaskulárne) choroby:

3.1.

mozgovocievne (cerebrovaskulárne) choroby; ischemická choroba mozgu; náhle cievne ischemické mozgové príhody; ischemické encefalopatie

3.2.

miechovocievne (myelovaskulárne) choroby; ischemické myelopatie

3.3.

periférne nervovocievne (periférne neurovaskulárne) choroby, ischemické neuropatie

končatinovocievne (extremitovaskulárne; limbovaskulárne; membrovaskulárne) ischemické choroby; ischemická choroba končatín; artériová choroba končatín; nesprávne: „periférne arteriálne ochorenie (PAO)“

obličkovocievne (renovaskulárne; nefrovaskulárne) choroby; ischemická choroba obličiek; chronická obličková choroba (CKD)

pohlavnocievne choroby:

6.1.

genitovaskulárne choroby; angiogénna erektilná dysfunkcia

6.2.

gonádovaskulárne choroby; angiogénna infertilita

pľúcnocievne (bronchopulmovaskulárne) choroby

brušnocievne (splanchnikovaskulárne) choroby

Tab. 3. Rizikové vaskulárne faktory (rizikové faktory aterosklerózy a iných cievnych chorôb) [1,11]. Endogénne (neovplyvniteľné) faktory 1.

vek

pohlavie:

2.1.

muž

2.2.

žena po menopauze

genetické zaťaženie (pozitívna rodinná anamnéza)

Exogénne (ovplyvniteľné) faktory 1.

dyslipidémie

artériová hypertenzia

fajčenie

diabetes mellitus

metabolický syndróm (angiometabolický syndróm X)

inzulínová rezistencia

nadhmotnosť/obezita (sick fat disease – SFD)

telesná inaktivita

angiopatogénna (aterogénna) strava

črevnocievne (mezentériointestinokolonovaskulárne) choroby

10.

kožnocievne (dermovaskulárne) choroby

11.

kostnokĺbovosvalovocievne (osteoartromuskulovaskulárne) choroby

12.

očnocievne (okulovaskulárne) choroby

10.

typ osobnosti (A)

13.

ušnocievne (otovaskulárne) choroby

11.

alkoholizmus

14.

zubnocievne (dentovaskulárne) choroby; stomatovaskulárne choroby

12.

trombofílie

15.

ďalšie orgánovaskulárne choroby

13.

hyperurikémia a dna

14.

hyperhomocysteinémia

15.

zápal

16.

depresia a i.

klade ďalších vaskulárnych chorôb, napr. artériovej disekcie (E15), mikroaneuryzmy a artériovej aneuryzmy (E17) a i. (tab. 1). Hypertenzici majú najčastejšie multiorgánomultivaskulárnu chorobu, teda postihnutie/poškodenie viacerých orgánov a tkanív (tab. 2) viacerými kauzálnymi artériovými cievnymi chorobami (tab. 1) [1,9,14]. Treba zdôrazniť, že arterioloskleróza je generalizovaná cievna choroba, ktorá postihuje všetky tkanivá, dokonca aj nutritívne cievy samotných ciev (vasa vasorum) a podmieňujú angiovaskulárnu artériovú chorobu (ischemickú arteriopatiu) [1,11,14]. Akútna forma končatinovocievnej artériovej choroby patrí medzi náhle cievne príhody, ktoré treba rýchlo diagnostikovať a urgentne riešiť. Najčastejšie vzniká akútnou tromboembolickou artériovou oklúziou. Hlavným príznakom je náhle vzniknutá, intenzívna, šokujúca bolesť (ako „šľahnutie bičom“, ako „zásah bleskom“) distálne od tepnového uzáveru, končatina je studená, bledá, s nehmatnou pulzáciou artérií

150

a kolabovanými povrchovými vénami (znak „suchého cievneho riečiska“). Rýchlo vzniká svalové ochrnutie, celkové vyčerpanie organizmu a cirkulačný šok. Ako mnemotechnickú pomôcku používame „8P“ klinických prejavov (pain, pallor, paresthesias, pulselessness, paralysis, polar, position, prostration) [1,13].

Diagnóza Základným predpokladom efektívnej racionálnej liečby končatinovocievnej artériovej choroby je včasná a správna komplexná (CEAP) diagnóza (tab. 4). V diagnostike okrem anamnézy a základného fyzikálneho klinického vyšetrenia (inšpekcia, palpácia, auskultácia, perkusia) je potrebné vždy urobiť aj funkčné fyzikálne vyšetrenie, ktoré informuje o funkčných následkoch cievnych chorôb. Sú to najjednoduchšie funkčné testy, ktoré sa dajú urobiť bez akéhokoľvek prístrojového vybavenia. Pri správnom hodnotení poskytujú tieto testy cenné informácie nielen o prítom-

nosti artériovej a mikrovaskulárnej stenózy (oklúzie), ale aj o jej funkčnej závažnosti. Patrí sem predovšetkým Ratschowov test a Allenov test [1,9,13]. Pri trojfázovom polohovo-námahovom teste podľa Ratschowa v modifikácii Linharta [1,9,13] hodnotíme jednak kvantitatívne a jednak kvalitatívne zmeny. Kvantitatívne s hodinkami (stopkami) hodnotíme: 1. trvanie pracovnej fázy do vzniku ischemickej bolesti (normálne nenastane do 120 sekúnd); 2. v hyperemickej fáze meriame: a) čas prvého sčervenania kože na nohách (normálne do 5 s); b) čas prvej žilovej náplne (normálne do 10 s); c) čas difúzneho sčervenania celej nohy (normálne do 15 s). Význam kvalitatívnych zmien je najmä v tom, že upozorňujú na možnosť stenotizu-

www.kardiologickarevue.cz

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

Tab. 4. Klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická (CEAP) klasifikácia končatinovocievnej artériovej ischemickej choroby [1,13]. C

Klinická klasifikácia C0

latentné štádium artériovej choroby

asymptomatické manifestné štádium artériovej choroby

štádium stabilnej orgánovaskulárnej ischémie; klaudikačné (C2a, C2b, C2c)

štádium instabilnej orgánovaskulárnej ischémie; pokojovej bolesti (C3a, C3b)

štádium nekrotických orgánovaskulárnych komplikácií; gangrénové (C4a, C4b)

Etiologická klasifikácia (základné kauzálne artériové choroby (tab. 1) (E1–E19.15)

Anatomická klasifikácia

anatomická klasiﬁkácia artériovej choroby (AAMP, AAMD, AAmV, AACmM)

anatomická klasiﬁkácia orgánového/tkanivového poškodenia

Patofyziologická klasifikácia ( rizikové vaskulárne faktory) P1

dysfunkcia endotelu

stabilné vaskulárne poškodenie

instabilné vaskulárne poškodenie

Príklad správneho diagnostického záveru hlavnej diagnózy: Končatinovocievna artériová choroba (I70.2; C4a), na podklade aterosklerózy, arteriolosklerózy a diabetickej mikroangiopatie (E1, E2, E3.2), kombinovaný (makro-mikrovaskulárny) typ (AACmM) s ohraničenou gangrénou palca pravej nohy a s ohraničenými malými gangrénami prednej strany predkolení obojstranne (Martorellov syndróm), instabilné vaskulárne lézie (P3); diabetes mellitus typu 2, rezistentná artériová hypertenzia, dyslipidémia; hyperurikémia, hyperhomocysteinémia (multirizikovosť), s prejavmi syndrómu systémovej zápalovej odpovede (SIRS). Príklad nesprávneho diagnostického záveru hlavnej diagnózy: PAO IV.

júco-obliterujúcej tepnovej poruchy a aj na jej závažnosť. Tak napr. výrazné zblednutie kože stupají nôh už vo fáze jednoduchej elevácie nasvedčuje o závažnejšej ischémii než zblednutie, ktoré sa objaví až v priebehu pracovnej fázy. Asymetrické zblednutie ukazuje väčšiu závažnosť miestnej ischémie na strane výraznejšej farebnej zmeny. Pretrvávajúca bledosť niektorej oblasti alebo škvrnité sfarbenie kože v hyperemickej fáze upozorňuje na pravdepodobné obliterácie malých terminálnych tepien či v oblasti mikrociev, napr. pri arterioloskleróze, diabetickej mikroangiopatii, mikrovaskulitídach atď., ktoré možno najjednoduchšie v klinickej praxi potvrdiť funduskopiou [1,9,13,15]. Zmeny trvania pracovnej fázy korelujú so zmenami overenej klaudikačnej vzdialenosti na pohyblivom páse. Z ukazovateľov v hyperemickej fáze je najcennejší čas žilovej náplne, ktorého predĺženie nad 35 s poukazuje na kriticky nízky prietok krvi v kožnej oblasti, a tým aj na zvýšené riziko nekrózy (gangrény). Ratschowov test teda vhodne spája vyšetrenie cirkulácie tak v svalovej oblasti (pracovná

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 148– 154

fáza), ako aj v kožnej oblasti (hyperemická fáza) a využíva sa aj v kinezioterapii končatinovocievnej choroby [1,9,13,23]. Na meranie distálneho systolického krvného tlaku sa najviac používa kontinuálna CW Dopplerova ultrasonograﬁcká sonda [1–5]. Kompresívna manžeta sa prikladá na končatinu v mieste, kde chceme merať artériový tlak, obdobne ako je to pri auskultačnej metóde, len fonendoskop nahradí sonda. Okamžik, keď sa objaví Dopplerov signál, odpovedá systolickému tlaku v artérii v mieste, kde je manžeta. Pri vyjadrovaní hodnôt krvného tlaku na dolných končatinách sú aj určité ťažkosti (tab. 5). Absolútna hodnota nie je vyhovujúca, už preto, že tlak distálne od obliterujúceho procesu artérie nezávisí len od rozsahu tejto poruchy, ale aj od výšky systémového TK. Napriek tomu, hodnota členkového tlaku 50 mm Hg a/alebo tlak na prste nohy 30 mm Hg a pokojová ischemická bolesť trvajúca aspoň 2 týždne alebo gangréna na nohe či prstoch, sú hlavnými kritériami kritickej ischémie dolných končatín (critical limb ischemia – CLI; C3b).

Lepšie je vyjadrovať tlak percentovou hodnotou alebo rozdielovou hodnotou, najčastejšie ako tlakový gradient (napr. gradient rameno-členok) alebo podielovou hodnotou ako členkovo-ramenový index (ankle-brachial index – ABI). Normálna hodnota ABI je 1–1,2 (tab. 5). Pri znížených hodnotách ABI 1–0,9 sa odporúča zmerať ABI po záťaži, napríklad v reaktívnej hyperémii (RH), pričom jeho pokles o 20 % svedčí pre hemodynamicky významnú stenotizáciu artérií. Hodnoty ABI 0,9–0,7 poukazujú na mierny až stredne závažný stenotizujúci artériový proces, hodnoty ABI 0,7–0,6 na závažný stenotizujúci proces, hodnoty menšie než 0,6 na artériovú oklúziu, pričom hodnoty pod 0,5 ukazujú kritickú končatinovú ischémiu (CLI; C3b). Hodnoty vyššie ako 1,3 ukazujú na možnosť Mönckebergovej mediokalcinózy. Okrem merania pokojových hodnôt tlaku v horizontálnej polohe, je možné použiť rôzne záťažové funkčné testy. Ďalšie neinvazívne a invazívne angiologické vyšetrovacie metódy indikuje a vykonáva angiológ [1,9,26].

Diferenciálna diagnóza Diferenciálnodiagnosticky treba stanoviť presnú CEAP diagnózu (tab. 1–4) angiogénnej (vaskulárnej; artériovej; lokálnej; regionálnej; ischemickej) hypoxie, ktorú treba odlíšiť od nonangiogénnej (nonvaskulárnej; globálnej; nonischemickej) hypoxie, ktorá sa rozdeľuje na prinajmenšom päť podskupín [1,9]: 1. Cirkulačná hypoxia je dvojakého typu. Pri hypoperfúznej cirkulačnej hypoxii ide o zníženie dodávky kyslíka, ktorá je spôsobená znížením prietoku krvi z necievnych príčin, napr. hypotenzia, hypokinetická cirkulácia, malígne dysrytmie, ako napr. ﬁbrilácia komôr, zastavenie srdca atď. Pri normoperfúznej až hyperperfúznej cirkulačnej hypoxii ide o zvýšené požiadavky tkanív na kyslík, ktoré nie sú adekvátne ani pri normálnom, ba dokonca zvýšenom prietoku krvi, napr. pri veľkej telesnej záťaži, horúčke, svalovej hypertroﬁi atď. 2. Hypoxemická hypoxia je pri zníženom obsahu kyslíka vo vdychovanom vzduchu, napr. vo vysokej nadmorskej výške, pri chronických respiračných chorobách, pri cyanotických srdcových chybách a pod. V artériovej krvi sa zisťuje znížený parciálny tlak kyslíka a znížená kyslíková saturácia, v krvnom obraze je obvykle polyglobúlia.

151

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

3. Anemická hypoxia je pri anémiách. V artériovej krvi je znížená kyslíková kapacita pri normálnom parciálnom tlaku kyslíka a normálnej kyslíkovej saturácii. Vo vénovej krvi je znížený parciálny tlak kyslíka i obsah kyslíka v dôsledku väčšieho využitia kyslíka v tkanivách. 4. Metabolická hypoxia sa vyskytuje napr. po trijódtyroníne alebo po dinitrofenole, keď tkanivá potrebujú zvýšené množstvo kyslíka. 5. Histotoxická hypoxia môže vznikať pri intoxikácii kyanidom alebo kobaltom. Hlavným mechanizmom je poškodenie dýchacích enzýmov.

Manažment Keďže etiopatogenéza artériových cievnych chorôb je multifaktoriálna a mimoriadne zložitá, aj prevencia a liečba týchto chorôb musí byť mimoriadne komplexná. Cieľom prevencie cievnych chorôb je nielen predĺženie života (zníženie mortality) a zníženie morbidity, ale aj zlepšenie kvality života. V ostatných medzinárodných odporúčaniach sa rozlišujú tri navzájom sa doplňujúce stratégie: populačná, vysokoriziková a sekundárna [2–5]. Globálna populačná stratégia má viesť k zmene životného štýlu a k zmene tých sociálnych a ekonomických determinantov životného prostredia, ktoré sú v príčinnej súvislosti s pandemickým výskytom cievnych chorôb (angiopandémia tretieho milénia). Populačná stratégia má v primárnej prevencii rozhodujúci význam (tab. 6). Je potrebné zmeniť myslenie a konanie nielen zdravotníkov, ale celej spoločnosti, vrátane všetkých štátnych a medzinárodných inštitúcií. Úspech primárnych preventívnych opatrení spočíva iba asi v 20 % v rezorte zdravotníctva, ale až asi v 80 % v racionálnych aktivitách nezdravotníckych zložiek spoločnosti. Vysokoriziková individuálna stratégia je preventívna starostlivosť zameraná na osoby, ktoré majú genetickú predispozíciu k cievnym chorobám a/alebo majú vaskulárne rizikové faktory (artériová hypertenzia, dyslipidemie, fajčenie, diabetes mellitus, obezita, hyperurikemia atď.) ktorá má viesť k ich eliminácii. Jej podiel na kontrole týchto rizikových faktorov je z celkového hľadiska malý, ale pre jednotlivca je prvoradý. Značnú časť rizikových faktorov nevieme adekvátne eliminovať, či aspoň redukovať nefarmakoprofylakticky, preto musíme použiť už v primárnej prevencii aj farmakoprofylaktické metódy

152

Tab. 5. Vyjadrovanie systolického krvného tlaku na dolných končatinách a hodnoty členkovo-ramenového indexu [1]. 1. Absolútna hodnota 2. Percentová hodnota (voči hornej končatine) 3. Rozdielová hodnota (sTK na HK mínus sTK na DK; tlakový gradient) 4. Podielová hodnota (sTK v oblasti členka DK : sTK na ramene HK; členkovo-ramenový index (ankle-brachial index – ABI): 1–1,2

norma

< 1,0

znížené hodnoty

0,9–1

hraničná hodnota, pri ktorej sa odporúča merať ABI po záťaži, napr. v RH

0,7–0,9

mierna až stredne závažná artériová stenóza

0,6–0,7

vysoko závažná stenóza

< 0,6

oklúzia (obliterácia)

< 0,5

kritická končatinová ischémia (CLI; C3b)

> 1,2

zvýšené hodnoty (zvýšená tuhosť; znížená elasticita artérií)

> 1,3

ťažká artérioskleróza, väčšinou Mönckebergova mediokalcinóza

sTK – systolický krvný tlak, HK – horná končatina, DK – dolná končatina, RH – reaktívna hyperémia, CLI – critical limb ischemia

Tab. 6. Komplexná neinvazívna prevencia a liečba orgánovaskulárnych artériových ischemických chorôb [1,23]. Globálna populačná primárna prevencia • nezdravotnícka • zdravotnícka Vysokoriziková individuálna primárna prevencia • nonfarmakoprofylaktická (tri angioprotektívne imperatívy): • nefajčiť! • menej a racionálne jesť a piť! • Viac sa pohybovať! (kinezioprevencia/kinezioterapia) • farmakoprofylaktická Sekundárna prevencia • eliminácia vaskulárnych rizikových faktorov • komplexná základná angioprotektívna prevencia/liečba: • zmena životného štýlu (tri angioprotektívne imperatívy) • antilipidogénna (antidyslipidemická) liečba • antitrombogénna (antitrombotická) liečba • vazoaktívna liečba • ďalšie liečebné metódy, vrátane špeciﬁckých postupov pri jednotlivých kauzálnych artériových chorobách a vrátane invazívnej (angiochirurgickej a endovaskulárnej) liečby Terciárna prevencia

(tab. 6). Eliminácia vaskulárnych rizikových faktorov orgánovaskulárnych chorôb patrí medzi hlavné princípy angioprevencie (preventívnej vaskulárnej medicíny). Nefajčiť! Menej a racionálne jesť a piť! Viac sa pohybovať! Toto sú tri základné nonfarmakoprofylaktické angioprotektívne piliere (imperatívy) zdravého životného štýlu a prevencie všet-

kých cievnych chorôb. Antilipidogénna, antidyslipidemická terapia (predovšetkým statíny; pri ich intolerancii a vysokom riziku PCSK9 inhibítory) [1,2,5,10,17,22,23]; artériotromboprofylaktická, antitrombotická terapia (kyselina acetylsalicylová a/alebo antagonisty receptorov P2Y12) alebo iné antitrombotiká [1,2,5,11,23,27] a vazoaktívna terapia

www.kardiologickarevue.cz

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

(najmä inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín – ACEI) [1,11,12,19,20,23,28] – sú tri základné farmakoprofylaktické angioprotektívne metódy všetkých orgánovaskulárnych artériových chorôb. K tomu často v klinickej praxi pribúda problém redukcie reziduálneho orgánovaskulárneho rizika (3r) [1,22,23], ktorý si bude vyžadovať aj nové liečebné prístupy – terapeutická zásada 3 × 3 [1,23]. Minimálnymi cieľmi orgánovaskuloprotektívnej terapie okrem normotenzie sú normolipidémia, artériotromboprofylaktická angiohemostáza, euglykémia a normohmotnosť [1–23,29,30]. Pri kinezioterapii končatinovocievnej artériovej choroby, ktorá patrí do prvej línie liečby, ide o opakované telesné cvičenia (intervalový tréning), jednak kondičné cviky nepostihnutých častí tela, jednak cviky zamerané na zaťažovanie svalových skupín, nachádzajúcich sa distálne od obliterujúcej artériovej poruchy (chôdza, polohové cviky, stoj na špičky, drepy atď.), vykonávané v intenzite do 75 % individuálne zisťovanej maximálnej tolerancie námahy, ktorá sa musí opakovane testovať aspoň raz za týždeň. Je to v podstate účinná „revaskularizačná“ metóda, pri ktorej sa vytvára kolaterálny cievny systém a iné svalové metabolické kompenzačné zmeny. Prvé angiologické pracovisko (PAP) o tejto efektívnej liečebnej metóde v bývalom Československu publikovalo viacero prioritných originálnych angiologických prác [6–8] ešte predtým, ako sa kinezioterapia objavila v medzinárodných odporúčaniach. Pri kinezioterapii sa nielen predlžuje klaudikačná vzdialenosť a ustupujú troﬁcké ischemické zmeny tkanív končatín, ale znižuje sa aj výskyt akútnych kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych a iných orgánovaskulárnych príhod, teda znižuje sa vaskulárna i celková mortalita. Prvý autor môže s uspokojením konštatovať, že originálne výsledky kinezioterapie, ktoré prednášal a publikoval so spoluautormi pred 30.–35. rokmi a opakovane aktualizoval, boli potvrdené aj ďalšími autormi, avšak napriek tomu, že platia dodnes a zdôrazňujú ich aj ostatné relevantné medzinárodné odporúčania [2,4,5,21,31], bohužiaľ, angiorehabilitácia nie je v klinickej praxi dostatočne používaná.

Komplexné vaskulárne centrum/angiocentrum Pacienti s akútnymi instabilnými orgánovaskulárnymi chorobami by mali byť čo najrýchlejšie transportovaní do komplexného an-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 148– 154

giocentra (ktorého súčasťou by mala byť angiovaskulárna jednotka, cerebrovaskulárna jednotka, kardiovaskulárna jednotka, končatinovocievna jednotka, renovaskulárna jednotka, mezentériointestinokolonovaskulárna jednotka a pripadne ďalšie orgánovaskulárne jednotky) s okamžitou možnosťou komplexnej neinvazívnej a invazívnej cievnej a orgánovaskulárnej diagnostiky a urgentnej/emergentnej, kauzálnej, neinvazívnej aj invazívnej angiologickej (klasickej angiochirurgickej a/alebo endovaskulárnej) liečby. Je objektívne potrebné, aby sa v klinickej praxi efektívne využívali všetky možnosti dynamicky sa rozvíjajúcej angiológie/vaskulárnej medicíny a materiálno-technicky a personálne budovali moderné komplexné vaskulárne centrá, schopné neodkladne a efektívne riešiť akútne instabilné cievne príhody nielen v kardiovaskulárnej a cerebrovaskulárnej oblasti, ale v každej cievnej oblasti i v každej orgánovaskulárnej oblasti. Výber najvhodnejšieho terapeutického postupu a indikácie k invazívnej liečbe v angiocentrách by nemali byť výsadou jednotlivca. Je výsledkom vzájomnej diskusie referujúceho (ošetrujúceho) lekára, angiológa-internistu, angiochirurga a intervenčného vaskulárneho radiológa („angiotrio“; „vascular team“), diabetológa, kardiológa, neurológa, všeobecného internistu, anesteziológa-intenzivistu a podľa potreby ďalšich orgánových špecialistov (vaskulárny indikačný seminár – VIS). Na jej konci by malo byť odporúčanie pre pacienta, ako súčasť vaskulárneho indikačného protokolu (VIP) [1,11,14].

Záver Doterajšie medzinárodné odporúčania manažmentu končatinovocievnej artériovej choroby vychádzali väčšinou iba z klinickej diagnózy a klasiﬁkácie. Tento stav je v treťom miléniu neprijateľný a možno ho prirovnať k tomu, ako keby napríklad v klinickej onkológii vychádzali z diagnózy „malígna nádorová choroba“. Základným predpokladom efektívnej racionálnej liečby musí byť včasná a správna komplexná klinická, etiologická, anatomická a patofyziologická (CEAP) diagnóza nielen končatinovocievnej choroby samotnej, ale aj ďalších orgánovaskulárnych chorôb (tab. 2) a komorbiditíd. Končatinovocievna artériová choroba má u hypertenzikov rýchlejší a závažnejší priebeh s väčším sklonom k vzniku gangrény (C4a), čo je podmienené najmä distálnejšou distribúciou viacetážových artériových a mikrovaskulárnych oklúzií, ktoré okrem ate-

rosklerózy vznikajú aj na podklade arteriolosklerózy a ďalších základných vaskulárnych chorôb (tab. 1). Pamätajme, že hypertenzik má najčastejšie multiorgánomultivaskulárnu chorobu, teda postihnutie viacerých orgánov a tkanív viacerými kauzálnymi artériovými cievnymi chorobami. Liečba musí byť individualizovaná, personalizovaná, šitá na mieru (taylored therapy) podľa všetkých klinických, etiologických, anatomických a patofyziologických komponentov aktuálneho zdravotného stavu konkrétneho človeka – pacienta. V práci sa zdôrazňujú iba vybrané aktuálne aspekty, ktoré apelujú na zlepšenie vzájomnej spolupráce všetkých lekárov a pacientov. Venované dvadsaťpäťročnému jubileu (štvrťstoročnici) vzniku a činnosti Slovenskej angiologickej spoločnosti Slovenskej lekárskej spoločnosti a Angiologickej sekcie Slovenskej lekárskej komory.

Literatúra 1. Gavorník P. Angiológia 2 pre všeobecných praktických lekárov – Arteriológia. 1. vyd. Bratislava: Dr. Josef Raabe 2014. 2. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C et al. 2016 AHA/ ACC Guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2017; 69(11): 1465– 1508. doi: 10.1016/ j. jacc.2016.11.008. 3. Shah S, Antoniou GA, Torella F. Evidence-based analysis of peripheral arterial disease screening based on the WHO criteria. Int Angiol 2017; 36(4): 299– 305. doi: 10.23736/ S0392-9590.17.03468-X. 4. Fowkes GF, Forster RB, Levin CE et al. Priorization of treatments for lower extremity peripheral artery disease in low- and middle-income countries. Int Angiol 2017; 36(3): 203– 215. doi: 10.23736/ S0392-9590.16.03716-0. 5. Lawall H, Huppert P, Espinola-Klein C et al. German guideline on the diagnosis and treatment of peripheral artery disease – a comprehensive update 2016. Vasa 2017; 46(2): 79– 86. doi. 10.1024/ 0301-1526/ a000603. 6. Gavorník P, Holomáň M, Kolesár J et al. Kinezioterapia ischemickej choroby dolných končatín u chorých po rekonštrukčnej operácii tepien. Čas Lék Čes 1986; 125(32): 1000– 1003. 7. Gavorník P, Kolesár J, Dukát A. Pohybová liečba (kinezioterapia) ischemickej choroby dolných končatín III. štádia. Vnitř Lék 1986; 32(6): 597– 604. 8. Gavorník P, Kolesár P, Hudec I et al. Význam kinezioterapie ischemickej choroby dolných končatín u chorých s rodinnými hyperlipoproteinémiami. Vnitř Lék 1981; 27(1): 72– 79. 9. Gavorník P. Ateroskleróza a iné choroby tepien. 1. vyd. Bratislava. Univerzita Komenského – Vydavateľstvo UK 1999. 10. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ. Manažment dyslipidémií – prítomnosť a budúcnosť. Odporúča-

153

Manažment hypertenzikov s končatinovocievnou artériovou chorobou

nia Sekcie angiológov Slovenskej lekárskej komory (2013). Vnitř Lék 2013; 59(10): 932– 938. 11. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Antitrombocytová tromboprofylaxia artériových vaskulárnych chorôb a orgánovaskulárnych ischemických chorôb. Vnitř Lék 2017; 63(2): 124– 132. 12. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Súčasné fixné antihypertenzné liekové dvojkombinácie v Slovenskej republike. Kardiol Rev Int Med 2017; 19(4): 288– 294. 13. Gavorník P. Obliterujúce choroby artérií a končatinovo cievna ischemická choroba. Nová klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologická klasifikácia. Cardiology 2010; 19(3): 201– 213. 14. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Choroby aorty – diagnostika, klasifikácia a princípy manažmentu. Kardiol Rev Int Med 2014; 16(6): 493– 500. 15. Liu Y, Wu F, Lu L et al. Examination of the Retina. N Engl J Med 2015; 373(8): e9. doi: 10.1056/ NEJMvcm1308125. 16. Warkentin TE. Ischemic limb gangrene with pulses. N Engl J Med 2015; 373(7): 642– 655. doi: 10.1056/ NEJMra1316259. 17. Werner C, Laufs U. Moving beyond the “LDL hypothesis”. Vasa 2015; 44(5): 333– 340. doi: 10.1024/ 0301-1526/ a000451. 18. Husmann M, Jacomella V, Thalhammer C et al. Markers of arterial stiffness in peripheral arterial disease. Vasa 2015; 44(5): 341– 348. doi: 10.1024/ 0301-1526/ a000452. 19. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31(7): 1281– 1357. doi: 10.1097/ 01.hjh.0000431740.32696. cc. 20. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high

blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) Novelty and Signiﬁcance. JAMA 2014; 311(5): 507– 520. doi: 10.1001/ jama.2013.284427. 21. Yoshitaka I, Suzuki H. Exercise therapy for intermittent claudication in peripheral artery disease. E-Journal of Cardiology Practice 2015; 13(34): 1– 7. Available at: www.escardio.org/ Guidelines-&-Education/Journals-and-publications/ESC-journals-family/ Ejournal-of-Cardiology-Practice/ Volume13/ exercise-therapy-for-intermittent-claudicationin-peripheralartery-disease. 22. Reith C, Armitage J. Management of residual risk after statin therapy. Circulation 2016; 245(1): 161– 170. doi: 10.1016/ j.atherosclerosis.2015.12. 018. 23. Gavorník P, Dukát A, Gašpar Ľ et al. Prevencia a liečba končatinovocievnej ischemickej choroby. Vnitř Lék 2010; 56(6): 613– 619. 24. Congress of the European Society for Vascular Medicine. Available at: http:/ / www.esvm-prague.org. 25. Society for Vascular Medicine, Vascular Surgery and Endovascular Interventions. Available at: http:/ / www.angiology.org/ events/ iua-events. 26. Mule G, Vadala M, Geraci G et al. Retinal vascular imaging in cardiovascular medicine: New tools for an old examination. Atherosclerosis 2018; 268(1): 188–199. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.11. 001. 27. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J et al. The COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377(14): 1319–1330. doi: 10.1056/ NEJMoa1709118. 28. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. The CANTOS Trial Group. Antiinﬂammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377(12): 1119–1131. doi: 10.1056/ NEJMoa1707914.

29. Krieger EM, Drager LF, Giorgi DM et al. ReHOT Investigators. Spironolactone versus clonidine as a fourth-drug therapy for resistant hypertension novelty and signiﬁcance. The ReHOT Randomized Study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension 2018; 71(4): 681–690. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.117.10662. 30. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017; 71(6): e13–e115. doi: 10.1161/ HYP.0000000000000065. 31. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink ME et al. 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO). the task force for the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018; 39(9): 763–816. doi: 10.1093/eurheartj/ehx095.

Doručeno do redakce: 22. 12. 2017 Přijato po recenzi: 7. 1. 2018

doc. MU Dr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof. www.fmed.uniba.sk gavornik.peter@gmail.com

www.kardiologickarevue.cz 154

www.kardiologickarevue.cz

Kongres srdečního selhání – Vídeň 2018 J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Ve dnech 26.–29. 5. 2018 se konal v kongresovém centru ve vídeňském Prateru Evropský kongres chronického srdečního selhání a současně Světový kongres akutního srdečního selhání (obr. 1). Kongresu se zúčastnilo 5 851 lékařů z celého světa a velmi dobrou účast měla ČR s celkem 70 registrovanými lékaři. Prof. Špinar a prof. Špinarová (obr. 2) byli mimo jiné členové programového výboru. Ještě cennější je ale aktivní účast, kdy 6 lékařů mělo ústní sdělení a celkem bylo přijato 29 posterů z ČR. Nejvíce sdělení – 8 bylo z IKEM Praha, následováno 7 z I. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně (obr. 3), 6 z Interní kardiologické kliniky FN Brno, 5 z Interní kardiologické kliniky v Hradci Králové, 3 z Nemocnice Na Homolce v Praze, 2 z Interní kardiologické kliniky v Olomouci a 1 z Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Abstrakta některých posterů přinášíme v tomto čísle. Na kongresu jsme zaznamenali jako hlavní nosná témata farmakologickou léčbu akutního i chronického srdečního selhání (CHSS) a možnosti využití neurohumorální aktivace v diagnostice a léčbě srdečního selhání (SS). Co se týká neurohumorální aktivace, tak jsme nezaznamenali žádné významné novinky, spíše byl zajímavý přetrvávající kritický pohled na terapii vedenou podle BNP či jiných působků, kdy bylo zdůrazňováno, že klinický stav je mnohem významnější než výše hormonů. Bylo představeno několik nových lékových skupin, většina z nich je ale ve fázi I.–II. klinického zkoušení, takže uvedení do praxe se nepředpokládá před rokem 2020. Z již zavedených léků se nejvíce hovořilo o sakubitril valsartanu, ivabradinu a nových antidiabeticích, především o SGLT2 inhibitorech. Sakubitril valsartan je znám především ze studie PARADIGM-HF, která prokázala jasný efekt na snížení mortality i morbidity u nemocných s CHSS. Prezentována byla na ESC

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 155– 159

Obr. 1. Znak Evropského kardiologického sjezdu srdečního selhání, Vídeň 2018. kongresu v Mnichově v roce 2014, a tak se zdůrazňovaly již první klinické zkušenosti z různých zemí. Sakubitril valsartan je registrován i v ČR. Na kongresu bylo zdůrazňováno, že sakubitril valsartan již v současné době má

Obr. 2. Prof. Špinar a prof. Špinarová u svého posteru.

Obr. 3. Lékaři I. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně u posteru.

155

Kongres srdečního selhání – Vídeň 2018

jasnou indikaci jako náhrada ACE inhibitorů (ACEI) či sartanů u nemocných, kteří jsou přes maximální léčbu stále symptomatičtí (NYHA II–IV), mají ejekční frakci (EF) pod 35 % a jsou schopni tolerovat alespoň základní dávky ACEI či sartanů. Cílem je další snížení rehospitalizací a mortality. Úvodní dávka je doporučena 2 × 49/51 mg, cílová 2 × 97/103 mg. Po první dávce je třeba si dát pozor především na hypotenzi a po nasazení i titraci kontrolovat renální funkce. Několik sympozií bylo věnováno ivabradinu, inhibitoru If kanálu v sinoatriálním (SA) uzlu. Ivabradin má data především ze studií BEAUTIFUL a SHIFT, kdy v druhé uvedené snížil kombinovaný cíl – mortalita a rehospitalizace o 18 % (p < 0,001) a vlastní rehospitalizace pro SS o 26 % (p < 0,001). Ivabradin má indikaci IIa, B u nemocných s kompenzovaným SS, sinusovým rytmem a tepovou frekvencí nad 70/min. Úvodní dávka je 2 × 5 mg, cílová 2 × 7,5 mg, cílem je snížení tepové frekvence, optimálně právě pod 70/min. Ivabradin je dobře snášen. Na kongresu ve Vídni byla představena i nová fixní kombinace ivabradinu a carvedilolu od firmy Servier. Preparát má celkem 6šest možných kombinací sil – Carvedilol 6,25 nebo 12,5 nebo 25 mg a ivabradin 5 nebo 7,5 mg. Preparát v ČR není dostupný. Třetím nejdiskutovanějším tématem byla perorální antidiabetika. Byl představen evropský konsenzus na léčbu diabetes mellitus 2. typu u nemocných se SS, který byl současně publikován v European Journal of Heart Failure, prvním autorem je Petar Seferovič, President Elect Asociace srdečního selhání (HFA) při ESC. Základním lékem nadále zůstává metformin, naopak naprostý ústup je od sulfonylurey. Byly rozebrány studie s DPP4 (saxagliptin, alogliptin, sitagliptin) a GLP1 (lixisentid, liraglutid, semaglutid a exenatid) a závěr je, že tyto léky nemají žádný efekt na hospitalizace či mortalitu u nemocných se SS, proto jsou možné, ne však doporučené. Největší pozornost byla věnována SGLT2 inhibitorům, především empagliflozinu, díky studii EMPA-REG OUTCOME, kde empagliflozin snížil výskyt primárního kombinovaného cíle (mortalita, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) o 14 % (p < 0,001) a rehospitalizace na SS o 30 %. V roce 2017 publikoval Fithet metaanalýzu studií u SS v European Heart Journal, kde udává, že efekt SGLT2 na mortalitu je srovnatelný s efektem ACEI či betablokátorů. Byl diskutován názor, zda SGLT2 inhibitory máme

156

považovat za antidiabetika, diuretika, antihypertenziva nebo léky na SS, nakonec převážil názor, že mají všechny tyto účinky. Zatím byly účinky testovány jen u diabetiků 2. typu a jako vedlejší nález bylo snížení hospitalizací a mortality na SS. Není ale jasné, zda tento efekt na SS bude i u pacientů bez diabetes mellitus, protože efekt SGLT2 pravděpodobně vyžaduje hyperglykemie, protože jinak se nemůže projevit jejich glykosurický efekt. Proto jsou všechny tři dostupné glifloziny (empagliflozin, dapagliflozin a canagliflozin) testovány v rozsáhlém programu těchto léků u nemocných se SS bez ohledu na to, zda mají či nemají diabetes, a navíc samostatně jsou studie se sníženou EF a se zachovanou EF. Nejdále je asi studie s dapagliflozinem u nemocných se sníženou EF DAPA-HF, která v květnu 2018 ukončila nábor. Nejrozsáhlejší je naopak pravděpodobně program s empagliflozinem pod akronymem EMPEROR. Na závěr přinášíme vybraná abstrakta prezentovaná na Evropském kardiologickém kongrese SS ve Vídni 2018.

Prognostický význam kopeptinu a mid regionálního proadrenomedullinu (MR-proADM) u pacientů s chronickým srdečním selháním ve vztahu ke komorbiditám 1

Špinarová L , Goldbergová-Pávková M , Špinar J3, Pařenica J3, Ludka O3, Špinarová M1, Lábr K1, Málek F4, Ošťádal P4, Tomandl J5, Tomandlová M5, Ševčíková J2, Lipková J2, Vondráková D6, Benešová K6, Jarkovsky J6 1

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 2 Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno, 3 Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, 4 Nemocnice Na Homolce, Praha, 5 Ústav lékařské chemie a biochemie, LF MU, Brno, 6 Ústav biostatistiky, Institut biostatistiky a analýz LF MU, Brno Cíl: Zjistit, zda hladiny nových působků – kopeptinu a mid regionálního proadrenomedullinu mají vztah ke kombinovanému cíli: mortalita nebo hospitalizace pro dekompenzaci SS nebo transplantace srdce nebo implantace levostranné podpory v 1letém sledování a zda existuje vztah mezi komorbiditami stanovenými podle AHEAD skóre (hodnota 1–5). Soubor a výsledky: Bylo hodno-

ceno 552 pacientů s CHSS v rámci registru FAR-NHL, kde byly k dispozici hladiny sledovaných působků. Pacienti, kteří nedosáhli primárního cíle, byli označeni jako skupina A (469 pacientů), a ti, kteří tento cíl dosáhli, jako skupina B (83 pacientů). Byly statisticky významné rozdíly mezi skupinami v hladinách jak kopeptinu, tak MR-proADM (p < 0,001 pro oba působky). Podle AHEAD skóre byli pacienti rozděleni do tří skupin: AHEAD skóre 0–1, AHEAD skóre 2–3, AHEAD skóre 4–5. Vztah AHEAD skóre k primárnímu cíli v 1. roce nebyl statisticky významný, v průběhu 24 měsíců však dosáhl statistické významnosti (p = 0,017). Pacienti s vyšším AHEAD skóre (více komorbidit) dosáhli častěji primární cíl. Pro oba působky byly statisticky významné rozdíly pro odlišení pacientů s primárním cílem s nižším AHEAD skóre, u nejvyššího AHEAD skóre již hladina působků neměla význam pro prognózu. Závěr: Naše studie je první, která hodnotí prediktivní vztah nových působků – kopeptinu a MR-proADM ve vztahu ke komorbiditám hodnoceným pomocí AHEAD skóre u pacientů se SS.

Časné změny echokardiograﬁckých parametrů predikují prognózu u pacientů s časně vzniklou dilatační kardiomyopatií Krejčí J1, Hude P1, Ozábalová E1, Poloczková H1, Mlejnek D1, Žampachová V2, Svobodová I3, Benešová K3, Jarkovský J3, Špinarová L1 1

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 2 Patologický ústav, LF MU, Brno, 3 Ústav statistiky, Institut biostatistiky a analýz LF MU, Brno Cíl: Vyhodnocení vztahu časných změn echokardiografických parametrů a 5leté prognózy u nemocných s čerstvě vzniklou dilatační kardiomyopatií. Soubor a metodika: Byl hodnocen soubor 212 nemocných se vstupní EF LK srdeční 24,1 ± 7,1 %, průměrného věku 46,9 ± 11,6 roku, kteří byli ve funkční třídě NYHA 2,3 ± 0,6 a měli při iniciálním vyšetření symptomy trvající průměrně 2,6 ± 2,5 měsíců. Časná změna echokardiografických parametrů byla definována změnou mezi vstupním vyšetřením a vyšetřením ve 3. měsíci, prognóza byla hodnocena podle přítomnosti kombinovaného endpointu, který sestával z přítomnosti úmrtí, úspěšné resuscitace, adekvátního

www.kardiologickarevue.cz

Kongres srdečního selhání – Vídeň 2018

výboje ICD, srdeční transplantace či implantace mechanické srdeční podpory nebo jiné hospitalizace z KV příčiny. Výsledky: Bylo prokázáno, že vzestup EF LK v prvních 3 měsících znamená významné snížení rizika dosažení endpointu (HR 0,579; p < 0,001), naopak časný nárůst enddiastolického diametru LK o 10 mm je spojen s téměř 2násobným zvýšením přítomnosti endpointu (HR 1,923; p = 0,022). Také u řady dalších parametrů byl prokázán prognostický význam. Závěr: Dané výsledky jsou cenné z klinického hlediska pro rozhodování o načasování dalších terapeutických kroků. Práce byla podpořena grantem Ministerstva zdravotnictví České republiky č. 16-30537A a Speciﬁckým výzkumným projektem Masarykovy univerzity MUNI/A/0996/2017.

Myokarditida může být součástí patofyziologie ARVC, projevy obou nemocí mohou být rovněž podobné Ozábalová E1, Krejčí J1, Hude P1, Godava J1, Poloczková H1, Honek T1, Žampachová V2, Špinarová L1 1

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 2 I. patologicko-anatomický ústav, LF MU a FN u sv. Anny v Brně Popis případu: Čtyřiasedmdesátiletá žena, dlouhodobě léčená s revmatoidní artritidou, ulcerózní kolitidou, chronickou autoimunitní tyreoiditidou a hypofunkcí nadledvin při kortikoterapii. Poprvé byla hospitalizována v listopadu 2015 pro paroxysmus ﬁbrilace síní, farmakologicky restituován sinusový rytmus. Následně přichází pro dušnost, na EKG zachycen junkční rytmus. ECHO vyšetření i laboratorní odběry byly v normě, vysazena antiarytmika. Po 14 dnech byla přijata pro oboustranné SS. Dle ECHO mírný pokles systolické funkce LK. MR bez známek zánětu. V endomyokardiální biopsii (EMB) byly přítomny zánětlivé buňky ve vysokém počtu, pacientka byla přeléčena pulzní dávkou kortikoidů. Dochází k progresi zejména pravostranného selhávání, nutná katecholaminová podpora. Na EKG opět junkční rytmus. Dle MR velmi pravděpodobně nález ARVC a byl implantován ICD. Po zlepšení klinického stavu dimise na perorální kortikoterapii. Za 1 rok byla pacientka přijata pro dušnost a bolesti na hrudi. Vyloučili jsme akutní koronární syndrom i plicní embolii. Dle ECHO progrese dys-

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 155– 159

funkce pravé komory a lehce snížená systolická funkce LK. Znovu byla provedena EMB s nálezem akutní eozinoﬁlové myokarditidy. Zahájili jsme terapii cyklosporinem a kortikoidy se zlepšením klinického stavu. Závěr: ECHO a zejména MR hrají zásadní roli v diagnostice kardiomyopatií, v některých případech se přesto neobejdeme bez invazivní diagnostiky pomocí EMB.

Jednoletá prognóza pacientů s chronickým srdečním selháním v závislosti na AHEAD score a ledvinných funkcích (kreatinin a NGAL) Lábr K1, Špinar J2, Pařenica J2, Špinarová L1, Málek F3, Špinarová M1, Ludka O2,4, Jarkovský J5, Benešová K5, Tomandl J6–8, Tomandlová M6, Lábrová R2 1

Srovnání vývoje echokardiograﬁckých parametrů u pacientů s obstrukční a neobstrukční formou hypertroﬁcké kardiomyopatie Honek T, Krejčí J, Máchal J, Groch L, Sitar J, Meluzín J, Špinarová L

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Východisko: Nitrokomorová obstrukce (LVOTG) u hypertrofické kardiomyopatie (HKMP) je důležitým faktorem určujícím vývoj a průběh tohoto onemocnění. Na základě její přítomnosti a závažnosti symptomů volíme buď konzervativní, nebo invazivní přístup, především alkoholovou septální ablaci (ASA). Cíl: Porovnání vývoje echokardiografických parametrů a funkčního stavu v 1-, 3- a 5letém období. Soubor 121 konsekutivních pacientů byl rozdělen do tří skupin, neobstrukční typ (n = 38), obstrukční typ léčený konzervativně (n = 45) a obstrukční typ léčený pomocí ASA (n = 38). Výsledky: U neobstrukční formy HKMP nedošlo k signifikantní změně LVOTG ani třídy NYHA (p = NS). U pacientů s obstrukcí léčených konzervativně poklesl LVOTG z 64,4 ± 54,7 mm Hg na 51,4 ± 47,5 mm Hg v 1. roce (p = NS), resp. na 45,1 ± 40,1 mm Hg ve 3. roce (p < 0,05), resp. na 60,5 ± 67,4 mm Hg v 5. roce (p = NS). NYHA třída zůstala stacionární po celé sledované období (p = NS). Ve skupině léčené ASA došlo k poklesu LVOTG z 76,5 ± 51,2 mm Hg na 24,6 ± 18,4 mm Hg v 1. roce, resp. na 23,1 ± 21,3 mm Hg ve 3. roce, resp. na 37,4 ± 48,3 mm Hg v 5. roce (všechna p < 0,001). Obdobně jsme pozorovali zlepšení třídy NYHA (všechna p < 0,01). Závěr: Pokles LVOTG po ASA určoval rozdíl ve vývoji dalších echokardiografických parametrů mezi oběma konzervativně léčenými skupinami (neobstrukční a obstrukční) a skupinou po ASA a vedl ke zlepšení či stabilizaci morfologie LK. Stejně tak došlo po ASA ke zlepšení funkčního stavu.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 2 Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, 3 Kardiologické oddělení, Nemocnice Na Homolce, Praha, 4 International Clinical Research Center, FN u sv. Anny v Brně, 5 Ústav statistiky, Institut biostatistiky a analýz, LF MU, Brno, 6 Ústav lékařské chemie a biochemie, LF MU, Brno, 7 Ústav patologické fyziologie, LF MU, Brno, 8 Ústav biochemie, PřF MU, Brno Východisko: S rostoucím počtem pacientů se SS roste i incidence renální insuficience. Je tedy důležitá detekce a predikce renálního selhání. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) je časný marker poškození ledvin a je asociován s prognózou pacientů se SS. Soubor: Bylo zařazeno 547 pacientů se stabilním chronickým systolickým SS v rámci registru FAR NHL. Výsledky: V 1. roce sledování se vyskytlo 76 událostí (13,9 %), což zahrnuje úmrtí ze všech příčin, hospitalizaci pro akutní SS, implantaci mechanické srdeční podpory nebo ortotopickou transplantaci srdce (2,0 %). U pacientů s AHEAD skóre (fibrilace síní, anémie, stáří, renální insuficience, diabetes mellitus, za každý výskyt 1 bod) 0–1 byl výskyt událostí u 11,9 %, u AHEAD 2–3 u 16,2 % a u AHEAD 4–5 u 18,0 % pacientů. Nejlepší predikční schopnost NGAL i kreatininu je u pacientů s AHEAD skóre 2–3 (p = 0,032, resp. 0,035). Závěr: Ledvinné funkce vyjádřené kreatininem a NGAL mají nejlepší schopnost predikovat výskyt eventů u středně nemocných pacientů.

Akutní celulární rejekce po transplantaci – korelace endomyokardiální biopsie s volnou cirkulující DNA z dárcovského srdce Káfuňková T

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Předpoklad: Volná cirkulující DNA z dárcovského srdce (circulating cell-free donor-derived

157

Kongres srdečního selhání – Vídeň 2018

DNA – cfdDNA) je po srdeční transplantaci detekovatelná v periferní krvi příjemce. Krátce po srdeční transplantaci klesne cfdDNA frakce na nízkou „bazální“ hladinu z celkové DNA příjemce. K signiﬁkantnímu zvýšení cfdDNA frakce dochází v přítomnosti akutní rejekce štěpu. V kazuistickém sdělení byl přednesen případ 56leté pacientky, která byla plánovaně přijata k EMB 4 měsíce po srdeční transplantaci, subjektivně bez nových potíží. Výsledek EMB ukázal nově mírnou akutní celulární rejekci (ISHLT AR grade IB). Současně byla nově zjištěna 11násobná elevace cfdDNA (2,26 vs. 0,21 %). Po úpravě imunosupresivní terapie došlo k ústupu rejekce při kontrolní EMB v odstupu 14 dní a současně i k návratu cfdDNA frakce na bazální úroveň. Závěr: Sledování změn frakce cfdDNA v periferní krvi příjemce by tak mohlo v budoucnu omezit nutnost invazivní diagnostiky pomocí EMB po srdeční transplantaci.

Vývoj virové přítomnosti a vliv přetrvávání virového genomu v myokardu u nemocných se zánětlivou kardiomyopatií Mlejnek D1, Krejčí J1, Hude P1, Špinarová L1, Ozabalová E1, Žampachová V2, Svobodová I2, Štěpánová R3 1

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 2 I. patologicko-anatomický ústav, LF MU a FN u sv. Anny v Brně, 3 Ústav biostatistiky, MU, Brno Úvod: Virové infekce jsou nejčastější příčinou myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie (ZKMP). Cíl práce: Detekce změny virové přítomnosti a vliv přetrvávání virového genomu v myokardu na echokardiograﬁcké parametry, funkční stav a NT-proBNP v 6měsíčním sledování. Soubor nemocných a metodika: 54 pacientů s recentně vzniklou ZKMP (EF LK < 40 % a biopticky prokázaná myokarditida). Pacienti byli rozděleni na základě podávané terapie – standardní terapie SS (46 pacientů) a imunosupresivní terapie (8 pacientů). Výsledky: Ve skupině se standardní terapií SS bylo pozorováno vymizení viru u 13 a přetrvávání přítomnosti viru v myokardu u 24 pacientů. Ve srovnání obou skupin nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl

158

ve zlepšení EF, poklesu v NYHA třídě, NT-proBNP a inﬁltrujícíh leukocytů a T lymfocytů. Počet PVB 19 pozitivních biopsií poklesl z 5 na 4 ve skupině s přidáním imunosuprese. Závěr: Pokles v počtu PCR pozitivních nálezů byl zjištěn v kontrolních biopsiích. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve sledovaných parametrech mezi skupinami s vymizením viru a se skupinou s přetrváváním viru v myokardu. Výsledky naznačují, že přetrvávání virového genomu nezhoršuje krátkodobou prognózu. Zdá se, že podávání imunosuprese nevede ke změně ve virové přítomnosti.

Prevalence, incidence a prognóza pacientů se SS v ČR – data z národních zdravotních registrů 2012–2016 Pařenica J1, Jarkovský J1, Špinar J1, Benešová K1, Pavlušová M1, Miklík R1, Littnerová S1, Bělohlávek J2, Málek F3, Melenovský V3 1

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno, 2 II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, 3 Kardiologické oddělení, Nemocnice na Homolce, Praha Data o prevalenci/incidenci a prognóze pacientů se SS pochází z malých studií/registrů. Cílem práce bylo na základě rozsáhlých dat z českého Národního registru hospitalizovaných a databáze zemřelých stanovit tyto důležité informace. Pacienti se SS byli identiﬁkováni na základě mezinárodní klasiﬁkace nemocí, byla využita data převážně z let 2012–2016, k odhadu počtu žijících pacientů se SS byla využita data od roku 1994. Ročně je hospitalizováno v ČR 36–40 tisíc pacientů s nově diagnostikovaným SS (první nebo vedlejší diagnóza). Celkem je hospitalizován o 60–65 tisíc pacientů s diagnózou SS (600 pacient/100 tisíc obyvatel/rok). Celkový počet hospitalizací pro SS je 95–98 tisíc/rok (920 hospitalizací/100 tisíc obyvatel/rok). Průměrný věk hospitalizovaných mužů je 71 let, žen 74 let, muži tvoří 52 %. Hospitalizační mortalita je 16,2 %. Pětileté standardizované přežití je pouze 36,8 %. V ČR žije asi 216 tisíc pacientů s anamnézou hospitalizace pro SS, což představuje 2,7 % dospělé populace.

Význam stanovení nových biomarkerů SS při hodnocení pokročilosti onemocnění u pacientů se stabilním CHSS Andreasová T1,2, Málek F1,2, Vondráková D1, Sedláčková L3, Dvořák J4 , Táborský L3, Neužil P1 1

Komplexní kardiovaskulární centrum, Nemocnice Na Homolce, 2 3. LF UK, Praha, 3 Oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie Nemocnice Na Homolce Praha, 4 Statní zdravotní ústav, Praha Východisko: Stanovení natriuretických peptidů je zlatým standardem v diagnostice, prognostické stratifikaci, hodnocení závažnosti onemocnění, monitoraci efektu terapie u nemocných s CHSS. Stanovení nových biomarkerů má aditivní význam při prognostické stratifikaci, jejich úloha při hodnocení pokročilosti onemocnění je otazná. Cíl: Zjistit, zda jednorázové stanovení nových biomarkerů SS může být užitečné pro posouzení závažnosti srdeční dysfunkce a orgánového poškození u stabilních pacientů. Soubor nemocných a metodika: Koncentrace NT-proBNP, galectinu-3, sST2, GDF-15, cystatinu C, TIMP-1 a ceruloplazminu spolu s dalšími laboratorní parametry byly stanoveny u 160 konsekutivních pacientů se stabilním CHSS, v den vyšetření bylo provedeno i echokardiografické vyšetření s hodnocením systolické i diastolické funkce LK. Soubor tvořilo 123 mužů a 37 žen s průměrným věkem 65 let, ICHS mělo 47 % nemocných, ICD 39 % pacientů, CRT-D 36 %, pacienti byli na optimální farmakoterapii (betablokátory 98 %, ACEI/ARB 84 %, MRA 69 %). Medián NYHA byl 2. Výsledky: Medián NT-proBNP byl 121 pmol/l (1 023 pg/ml), průměrná EF LK 32 %, poměr E/A 1,3 a E/E ’11. NT-proBNP významně koreloval se všemi biomarkery kromě galectinu-3 (korelační koeficient r od 0,281 do 0,514, hladina významnosti p < 0,001). NT-proBNP koreloval s parametry Na, urea, kreatinin, bilirubin, hemoglobin a eGFR (inverzní korelace) a s echokardiografickými parametry EF LK, EDD, ESD, LS, PK, E/A, E/E’, odhad tlaku v plicnici PAP (r = –0,259–0,392; p = < 0,001 až < 0,05). Významné korelace NT-proBNP a nových biomarkerů s laboratorními a echokardiografic-

www.kardiologickarevue.cz

Kongres srdečního selhání – Vídeň 2018

kými parametry. Závěry: NT-proBNP zůstává zlatým standardem při hodnocení pokročilosti orgánového poškození a stupně srdeční dysfunkce u pacientů se stabilním SS, úloha dalších biomarkerů je omezená.

Náhlá smrt po transplantaci srdce Málek I, Podzimková M, Hegarová M, Melenovský V

Kardiocentrum, IKEM, Praha Náhlá smrt po transplantaci srdce je relativně častou komplikací, na příčině úmrtí se podílí v 10–58 %. Při sekci je často nalezeno postižení věnčitých tepen (vaskulopatie štěpu), až u 1/3 zemřelých se však koronární patologie nenalezne. Předpokládá se, že mechanizmem oběhové zástavy je ﬁbrilace komor, dokumentované případy však nejsou časté. Popis případu: Pacient, narozen 1982, s diagnózou DKMP. Pro rozvoj pokročilého SS byla 17. 8. 2012 provedena ortotopická transplantace srdce (OTS). Operace a průběh následujících 16 měsíců byly bez komplikací. V březnu 2014 došlo k rozvoji rejekce s projevy dysfunkce štěpu a SS. Příčinou bylo přerušení imunosupresivní léčby pacientem. Po intenzivní léčbě došlo k úpravě klinického stavu, histologického nálezu i dysfunkce štěpu. V séru však přetrvávaly donor speciﬁcké protilátky (DSA) proti HLA antigenům II. třídy. Následující 3 roky proběhly bez komplikací, s výjimkou bradykardické synkopy, pro kterou byl implantován kardiostimulátor. V lednu 2017 byl pacient úspěšně resuscitován pro oběhovou zástavu, následně byla vyloučena recidiva rejekce, funkce štěpu i nález na věnčitých tepnách byly normální. Stimulační systém byl doplněn o ICD. Přetrvávaly vysoké titry DSA jen s částečným ústupem po kombinované desenzitizační léčbě, vč. imunoabsorbce. Tři měsíce po této příhodě se oběhová zástava opakovala, ve výpisu přístroje nebyly zachyceny žádné tachy- ani bradyarytmické sekvence. Jako příčinu zástavy jsme určili elektromechanickou disociaci pravděpodobně při difuzním spazmu věnčitých tepen. V březnu 2018 při ambulantní kontrole byly zjištěny projevy srdečního selhávání s poklesem EF LK

Kardiol Rev Int Med 2018; 20(2): 155– 159

na 40 %. Při reSKG poprvé zjištěny organické změny, pro významnou stenózu ACD byla provedena PCI s implantací lékového stentu. Po tomto zákroku a při medikaci došlo k úpravě klinického stavu, DSA v séru však přetrvávají ve vysokých titrech. Závěr: Náhlá zástava oběhu nemocného po OTS nemusí být vždy následkem maligní arytmie nebo převodní poruchy. Zdokumentovali jsme elektromechanickou disociaci pravděpodobně při difuzním spazmu věnčitých tepen s vývojem organických změn v dalším průběhu. Rozvoj koronární nemoci štěpu souvisí s nálezem DSA protilátek.

Takotsubo syndrom a hypersenzitivní reakce na kovy environmentální zátěže Pavlušová M

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno Úvod: Takotsubo syndrom (TS) je vzácné onemocnění charakterizované náhle vzniklou přechodnou poruchou systolické funkce, nejčastěji levé srdeční komory, imitující akutní infarkt myokardu. Jeho příčina není zatím známa, podle posledních údajů se TS často objevuje u jedinců s různými komorbiditami. V etiopatogenezi některých z nich byla popsána hypersenzitivita na kovy. Cíl: Cílem naší práce bylo prokázat souvislost komorbidit s potenciální patologickou imunitní reakcí (pozdní typ hypersenzitivní reakce – typ IV) na kovy environmentální zátěže pomocí LTT-MELISA® testu. Metody: Bylo vyhodnoceno 24 pacientů s anamnézou TS a 27 zdravých kontrol. Hypersenzitivita na kovy byla testována pomocí LTT. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas a vyplnili dotazník „environmentální zátěže“. Výsledky: 19 pacientů s TS mělo min. jednu komorbiditu, která může být potenciálně spojena s patologickou imunitní reaktivitou (alergie na léky, astma bronchiale, autoimunitní tyreoiditida, kontaktní dermatitida, malignita, revmatoidní artritida). U pacientů s TS byla významně častěji hypersenzitivita na kovy environmentální zátěže, pozitivní reakce na min. jeden kov byla u 95,8 % pacientů s TS, ale jen u 59,3 % kontrol (p = 0,003); rozdíl byl statisticky významný pro rtuť (45,8 vs. 14,8 %;

p = 0,029). Závěr: Prokázali jsme, že TS provázený dalšími komorbiditami je spojen s hypersenzitivními reakcemi na kovy environmentální zátěže, především na rtuť.

Klinické a humorální determinanty kongesce u pacientů se SS s redukovanou EF Jurcová I, Beneš J, Kotrč M, Jabor A, Kovář J, Melenovský V, Kautzner J

Klinika kardiologie, Kardiocentrum IKEM, Praha Cíl: Kongesce se vyskytuje u některých, avšak ne u všech pacientů se SS. Cílem práce bylo identiﬁkovat klinické a humorální faktory spojené s kongescí a jejich vliv na prognózu. Metodika: Skupina 371 stabilních pacientů se SS s redukovanou EF byla prospektivně sledována s mediánem 521 dní. Na začátku sledování byli pacienti podrobně vyšetřeni a vyplnili Minnesotský dotazník kvality života (MLHFQ). Do skupiny pacientů s kongescí byli zařazeni ti, kteří v první otázce dotazníku skórovali 3–5 body. Výsledky: Kongesce byla přítomná u 31 % pacientů. Pacienti s kongescí byli oproti těm bez kongesce více symptomatičtí a častěji trpěli otoky (p > 0,001) a měli o 68 % vyšší riziko nepříznivého vývoje stavu (smrt, urgentní transplantace srdce, implantace mechanické podpory; p = 0,003). Výskyt kongesce byl významně (p > 0,001) asociován s dysfunkcí pravé komory, trikuspidální regurgitací a kardiální kachexií, ale nesouvisel s věkem, trváním SS, pohlavím, sTK, BMI, funkcí LK a srdečním výdejem. Kongesce byla signiﬁkantně asociována s hodnotami pro-adrenomedulinu, BNP, kopeptinu, endothelinu-1, GDF-15, FGF-13 a adiponektinu, ale ne s hladinami inzulinu, kortisolu a troponinu. Závěr: Kongesce je spojená s elevací celé řady humorálních faktorů, a zejména s funkcí pravé (ale ne levé) srdeční komory, výraznějšími symptomy a horší prognózou.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

159

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně. Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze). Objednávka předplatného na adrese: www.centram.cz

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Graﬁcké zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Pavel Doležal pavel.dolezal@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s. Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s. Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 28. 6. 2018

160

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi. Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s graﬁckou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče. Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti. Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění. 1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat. 2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi. 3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu. 4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotograﬁí ve vysokém rozlišení ve formátu jpg. 5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Key words). Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov. Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH). 6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články. 7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh. 8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue – Interní medicína. 9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku. 10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona. Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.