Kardiologická revue - Interní medicína 3/2019

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

PNEUMOLOGIE Plicní hypertenze, srdeční selhání a CHOPN, tuberkulóza, těžká pneumonie, idiopatická plicní fibróza, amiodaronová plíce, sarkoidóza, karcinom plic PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update KV účinky rekreačních drog Hot lines z ESC 2019 ESH 2019 – v hlavní roli adherence

3

2019 / ročník 21

Vaše srdcovka

POLOVIČNÍ OCHRANA NESTAČÍ

TLAK A CHOLESTEROL POD KONTROLOU V JEDNÉ KAPSLI

OBSAH Srdeční selhání a chronická obstrukční plicní choroba

117

R. Pudil

Plicní hypertenze a syndrom obstrukční spánkové apnoe

121

S. Genzor1, M. Sova1, V. Kolek1, M. Hutyra2

Epidemiologie tuberkulózy

125

J. Wallenfels

Těžká komunitní pneumonie

129

P. Jakubec

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

135

M. Vašáková

Postižení plíce při užívání amiodaronu – „amiodaronová plíce“

142

S. Genzor, M. Žurková, M. Sova, V. Kolek

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu

145

V. Kolek, M. Žurková, V. Lošťáková,

Karcinom plic – současná léčba

151

J. Skřičková, B. Kadlec, O. Venclíček, Z. Merta

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společnosti

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3)

115

OBSAH

Kardiovaskulární působení rekreačních drog (kokain, marihuana, metamfetamin)

159

J. Vítovec, L. Špinarová, J. Špinar

PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update

163

V. Blaha, J. Víšek

Subfrakcie HDL častíc u srdcového zlyhávania

168

J. Murín1, J. Bulas1, Ľ. Gašpar1, A. Klabník,2 M., Wawruch3

Evropský a světový kardiologický sjezd – Paříž 2019

171

J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2

V hlavní roli adherence Kongres Evropské společnosti pro hypertenzi, Miláno 2019

175

M. Fejfuša

Simultánní intervence více rizikových faktorů – cesta k účinnému snížení kardiovaskulárního rizika

177

M. Vrablík

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 116

www.kardiologickarevue.cz

Srdeční selhání a chronická obstrukční plicní choroba R. Pudil 1 . interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Současný výskyt chronické obstrukční plicní choroby a srdečního selhání není výjimečný a je provázen zvýšenou mortalitou. Proto je včasná diagnostika a volba optimální terapie nezbytným předpokladem optimálního přístupu. Diagnostika může být někdy obtížná – obě jednotky mohou mít podobné příznaky, při interpretaci výsledků řady vyšetření je třeba brát v úvahu interakci obou jednotek (např. vyšetření natriuretických peptidů či funkční vyšetření plic). Velmi významným je volba optimální terapie, která je provázena některými úskalími (např. vysoké dávky betaagonistů u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem nebo naopak poddávkování/vysazování terapie betablokátory). Terapie obou onemocnění vyžaduje vzájemnou spolupráci a informovanost kardiologa a pneumologa.

Klíčová slova srdeční selhání – chronická obstrukční choroba plicní – diagnostika – terapie

Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease Abstract The simultaneous incidence of chronic obstructive pulmonary disease and heart failure is not uncommon and significantly increases the mortality of these patients. Therefore, an early diagnosis and the choice of optimal therapy are important. Diagnostics can be difficult sometimes; both conditions have certain symptoms in common. When interpreting the results of certain examination methods, it is necessary to take into account the possibility of interaction (natriuretic peptides, functional examination of the lungs). The choice of optimal therapy is of great importance, but may have some pitfalls (e. g. high doses of beta-agonists in high-risk cardiovascular patients, or under-titration/withdrawal of beta-blockers). The therapy for both diseases requires the cooperation and mutual awareness of the cardiologist and the pulmonologist.

Key words heart failure – chronic obstructive pulmonary disease – diagnostics – therapy

Úvod Srdeční selhání (SS) a chronická obstrukční plicní choroba (CHOPN) patří mezi častá onemocnění postihující velkou část populace, a proto obě onemocnění bývají označována jako „epidemie 21. století“. Obě onemocnění se mohou vyskytovat u řady pacientů společně, existuje mezi nimi patofyziologický vztah a mohou se vzájemně ovlivňovat. Cílem tohoto sdělení je upozornit na zvýšené riziko jejich současného výskytu, otevřít některé otázky jejich diagnostiky, která je mnohdy komplikovanější, než pokud se vyskytují obě jednoty samostatně, a v neposlední řadě upozornit na některé terapeutické otázky této skupiny pacientů.

Definice, epidemiologie a prognóza SS je definováno jako klinický syndrom, který je charakterizován typickými symptomy (např.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 117– 120

dušnost, otoky kotníků a únava), známkami kongesce (např. zvýšená náplň krčních žil, chrůpky na plicích či otoky končetin), které jsou vyvolané strukturálními a/nebo funkčními změnami myokardu a které vedou ke snížení srdečního výdeje a/nebo ke zvýšení nitrosrdečního tlaku [1].

Ve vyspělých zemích SS i CHOPN postihují relativně velký počet nemocných. Prevalence SS pohybuje mezi 1–2 % dospělé populace se zřetelným nárůstem (nad 10 %) u osob nad 70 let věku. Riziko vzniku SS do konce života u populace nad 55 let věku je 33 % u mužů a 28 % u žen [2].

CHOPN je charakterizována převážně ireverzibilní, v čase perzistující bronchiální obstrukcí, která obvykle progreduje a je spojena s přítomností symptomů. Bronchiální obstrukce vzniká v důsledku abnormalit dolních dýchacích cest a/nebo plicních sklípků způsobených

destrukčně-zánětlivou reakcí na dlouhodobou inhalační expozici škodlivým částicím a plynům u geneticky predisponovaného jedince. Mimoplicní postižení postihuje především kardiovaskulární (KV) a muskuloskeletální systém [3].

Podle dostupných dat je v ČR pro CHOPN každoročně hospitalizováno přibližně 16 000 osob, z nichž přibližně 3 500 každý rok umírá [3].

Data o prevalenci současného výskytu CHOPN a SS kolísají ve velmi širokém rozmezí.

Vysoký rozptyl je dán řadou faktorů (výběr sledované kohorty, její věkové složení, expozice rizikovým faktorům a systémům surveillance).

Některá data ukazují, že mezi pacienty léčenými pro SS udává CHOPN 10–40 % pacientů, mezi pacienty s CHOPN bylo prokázáno SS až ve 21 % [4,5].

Tato často koincidující onemocnění nejsou spojena jen s diagnostickými pro-

117

Srdeční selhání a chronická obstrukční plicní choroba

Tab. 1. Funkční parametry a natriuretické peptidy u pacientů se SS a CHOPN. Přeavzato z [9].

SS Parametr

kompenzované („suché“)

nekompenzované („vlhké“)

CHOPN

FVC

norma



norma nebo 

FEV1/FVC

norma

norma nebo 



DLCO

norma





nízké nebo 



normální

NT-proBNP

NT-proBNP (pg/ml)

SS – srdeční selhání; CHOPN – chronická obstrukční plicní choroba; DLCO – difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý; FVC – usilovná vitální kapacita; FEV1 – usilovně vydechnutý objem za 1. s; NT-proBNP – N-terminální fáze prohormonu

akutní SS

500

chronické SS cor pulmonale

stabilní CHOPN 0

Obr. 1. Hodnoty natriuretických peptidů u pacientů s CHOPN a SS. Upraveno dle [10].

CHOPN – chronická obstrukční plicní choroba; SS – srdeční selhání blémy, ale také s vyšší mortalitou (5leté přežití 31 vs. 71 %) [6]. Podobně Boudestein LC et al. ve studii se staršími pacienty s CHOPN a současným SS prokázali zvýšení mortality na dvojnásobek (střední follow-up 4,2 roku; HR 2,1 (1,2–3,6)) [7].

Výše uvedená data ukazují na význam správné diagnostiky, terapie a celkového managementu této skupiny pacientů.

Patofyziologie, kardiopulmonální kontinuum Relativně častý současný výskyt SS a CHOPN vede k hlubšímu studiu patogenetických mechanizmů obou jednotek.

Obě onemocnění sdílí některé společné rizikové faktory (např. kouření cigaret), nápadný je relativně častý výskyt dalších společných komorbidit – diabetu, obezity a metabolického syndromu, častá je také fyzická inaktivita v předchorobí obou onemocnění.

118

Velmi intenzivně je studována role sice méně intenzivního, avšak perzistujícího zánětu plicní tkáně u pacientů s CHOPN, který vede k produkci cirkulujících cytokinů (interleukiny 1b, IL 6, IL 8, TNFa), proteinů akutní fáze (CRP) a sérového amyloidu A, které mohou mít důležitou roli při vzniku mimoplicního postižení (nejenom KV, ale také metabolických změn, postižení kostní tkáně, svalstva, neurologických změn a podobně) [8]. Koncepce základní role trvalého perzistujícího zánětu plic, který cestou svých mediátorů negativně působí na KV systém, vedla ke vzniku termínu tzv. kardiopulmonálního kontinua, kdy i snížená funkce levé komory významně ovlivňuje funkci respiračního systému.

Diagnostika SS a CHOPN SS a CHOPN mají řadu společných příznaků (dušnost, ortopnoe, kašel, netoleranci fyzické zátěže, únavu, úbytek svalové síly, poruchy

spánku, úzkost a další). U obou jednotek neexistuje typický symptom, na základě kterého by je bylo možné spolehlivě odlišit.

Nekonkluzivní může být v některých případech i RTG plic, které může u pacienta s pokročilou CHOPN mimikovat obraz redistribuce plicní cévní kresby nebo maskovat edém plic.

Velkou pozornost je třeba věnovat funkčním testům. Provedení funkčního vyšetření respiračního systému patří do rukou zkušeného pneumologa, který u pacienta s CHOPN prokáže snížení poměru FEV1/FVC (usilovně vydechnutý objem za 1. s / usilovná vitální kapacita) pod 70 %, následně provede post-bronchodilatační spirometrii, bodypletyzmografii a vyšetření transfer faktoru (dříve vyšetření plicní difuze).

Při hodnocení pacienta, který má současně SS, je třeba brát v úvahu vliv SS a stupně jeho kompenzace na výsledek těchto testů (tab. 1) [9].

Při hodnocení funkčního vyšetření plic u pacientů se SS je třeba brát v úvahu také stupeň kompenzace, resp. kongesce v plicích, kdy se zvyšujícím se stupněm městnání dochází velmi rychle ke snižování především DLCO (difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý), s mírnou latencí FEV1/FVC FVC se snižuje jako poslední.

Natriuretické peptidy jsou základním prvkem diagnostiky SS. Pro diferenciální diagnostiku akutní dušnosti platí, že hodnota BNP < 35 pg/ml či NT-proBNP < 125 pg/ml mají vysokou negativní prediktivní hodnotu a prakticky vylučují SS jako příčinu dušnosti.

V případě pokročilé CHOPN může dojít také ke zvýšení hodnoty natriuretických peptidů, avšak toto zvýšení není v porovnání s hodnotami zjištěnými u akutního SS příliš vysoké.

Problémy může přinést mírně zvýšená hladina natriuretických peptidů, která se může nalézt u dobře kompenzovaných pacientů. Hodnoty NT-proBNP u pacientů s CHOPN a SS ukázali Hawkins NM et al (obr. 1) [10].

Nejvýznamnějším vyšetřením u pacientů s CHOPN pro stanovení diagnózy SS je echokardiografie. Současná přístrojová technika ve většině případů umožňuje dosáhnout kvalitního zobrazení. Echokardiografie je nezbytná nejenom v diagnostice SS, ale také v určení jeho etiologie, u pacienta s CHOPN přinese data o velikosti a funkci pravostranných oddílů, vč. přítomnosti a kvantifikace plicní hypertenze. Za pozornost jistě stojí diagnostika SS se zachovalou funkcí levé komory, které může při špatné interpretaci vést k opominutí příčiny tohoto typu dušnosti jako příčiny dušnosti pacienta. Podle současných doporučení je SS se

www.kardiologickarevue.cz

Srdeční selhání a chronická obstrukční plicní choroba

zachovalou ejekční frakcí definováno symptomy a příznaky SS, hodnotou ejekční frakce levé komory ≥ 50 %, zvýšenou hladinou natriuretických peptidů a/nebo přítomností alespoň jedno z dalších kritérií – strukturální onemocnění srdce (hypertrofie stěny levé komory, zvětšené levé síně) nebo diastolická dysfunkce levé komory (patologický poměr E/A, E/e’).

Terapie pacienta se SS a CHOPN Terapie pacienta se SS a CHOPN může přinést určitou výzvu při volbě medikace. Ačkoliv doposud neexistuje jasná evidence, která by doporučovala významně odlišný přístup k terapii těchto pacientů podle stávajících doporučení [11], je třeba mít v paměti některá data týkající se KV bezpečnosti terapie CHOPN. Současná terapie CHOPN zahrnuje medikaci steroidy, betaagonisty, antagonisty muskarinových receptorů a inhibitory enzymu fosfodiesterázy (PDE).

V případě steroidů mají inhalačně podávané steroidy velmi dobrý bezpečnostní profil [12], systémově podávané steroidy mohou mít proarytmogenní potenciál a podporovat manifestaci některých arytmií (např. fibrilace síní) [13].

Podobně velmi vysoké dávky krátkodobě působících betaadrenergních agonistů a muskarinových antagonistů mohou mít mírný proarytmigenní efekt [14–16], dlouhodobě působící betaagonisté a antagonisté muskarinových receptorů mají vcelku dobrý KV bezpečnostní profil.

V případě inhibitorů PDE má roflumilast velmi dobrý KV bezpečnostní profil [12], nevýhodou teofylinu je úzká šíře terapeutického rozmezí a mírný proarytmický potenciál [17].

Je třeba uvést, že řada nežádoucích efektů této terapie se objevila u starších nemocných či nemocných s rizikovými faktory ischemické choroby srdeční či preexistujícím KV onemocněním. Toto bylo pozorováno po zahájení terapie betaagonisty a antagonisty muskarinových receptorů [18]. V některých studiích byl zaznamenán mírně zvýšený výskyt nežádoucích KV účinků betaagonistů v rizikových skupinách pacientů [18]. Jiné studie přinesly pozitivní data o KV bezpečnosti tiotropium bromidu [15]. Na druhé straně je třeba brát v úvahu fakt, že neléčená exacerbace onemocnění je sama o sobě jedním ze stimulů, které kladou velmi vysoké nároky na KV systém a potenciálně mohou preexistující KV onemocnění destabilizovat.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 117– 120

Z hlediska KV bezpečnosti lze shrnout, že dlouhodobě působící bronchodilatancia mají akceptabilní rizikový profil [19].

V terapii chronického SS se užívají betablokátory, léky inhibující angiotenzin konvertující enzym (ACEI) či blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB), spironolakton a diuretika. Nově byly zařazeny do terapie léky ze skupiny ARNII (blokátorů receptorů pro angiotenzin II a inhibitorů neprilysinu), kde zatím nebyla publikována žádná data o užití uvedených léků v této skupině pacientů.

V klinické praxi se lze setkat s některými tendencemi, které vedou k omezení terapie některými lékovými skupinami. Jde především o skupinu betablokátorů, které jsou podle některých dat studií u pacientů s CHOPN významně poddávkovány nebo zbytečně vysazovány [20].

Bylo prokázáno, že u pacientů trpících současně CHOPN a SS mají betablokátory dobrý bezpečnostní profil, preferovány by měly být kardioselektivní betablokátory [21]. Jiné studie naznačily pozitivní efekt betablokátorů na mortalitu této skupiny pacientů [22,23].

Závěr Současný výskyt CHOPN a SS není výjimečný, u pacientů s CHOPN je diagnostikováno SS přibližně u 20 % pacientů. Současný výskyt obou jednotek signifikantně násobí mortalitu těchto nemocných. Proto má význam včasná diagnostika a volba optimální terapie. Právě správná diagnostika může přinášet někdy obtíže, onemocnění mají některé společné příznaky, při interpretaci výsledků některých vyšetřovacích metod je třeba brát v úvahu možnost vzájemného ovlivnění (natriuretické peptidy, funkční vyšetření plic). Velký význam má volba optimální terapie, která může mít některá úskalí (např. vysoké dávky betaagonistů u rizikových KV pacientů, nebo naopak přílišná opatrnost v používání betablokátorů).

Terapie obou onemocnění vyžaduje spolupráci a vzájemnou informovanost kardiologa a pneumologa.

Publikace vznikla v rámci projektu Univerzity Karlovy: Progres Q40/03.

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.

2. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2018; 58: e530–e568. doi: 10.1016/j.crvasa.2016.09.

004.

3. Koblížek V, Zatloukal J, Konštacký S. Chronická obstrukční plicní nemoc. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Dostupné na: https://www.svl. cz/files/files/Doporucene-postupy/2017/DP-CHOPN-2019.pdf.

4. Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS et al. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail 2009; 11(2): 130–139. doi: 10.1093/eurjhf/hfn013.

5. Hawkins NM, Petrie MC, Macdonald MR et al.

Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease the quandary of beta-blockers and beta-agonists. J Am Coll Cardiol 2011; 57(21): 2127–2138. doi: 10.1016/j.jacc.2011.02.020.

6. Rusinaru D, Saaidi I, Godard S et al. Impact of chronic obstructive pulmonary disease on long-term outcome of patients hospitalized for heart failure.

Am J Cardiol 2008; 101(3): 353–358. doi: 10.1016/j. amjcard.2007.08.046.

7. Boudestein LC, Rutten FH, Cramer MJ et al. The impact of concurrent heart failure on prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail 2009; 11(12): 1182–1188. doi: 10.1093/eurjhf/hfp148.

8. Boschetto P, Beghe B, Fabbri LM et al. Link between chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease: implication for clinical practice. Respirology 2012; 17(3): 422–431. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.02118.x.

9. Magnussen H, Canepa M, Zambito PE et al. What can we learn from pulmonary function testing in heart failure? Eur J Heart Fail 2017; 19(10): 1222– 1229. doi: 10.1002/ejhf.946.

10. Hawkins NM, Virani S, Ceconi C. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: the challenges facing physicians and health services. Eur Heart J 2013; 34(36): 2795–2803. doi: 10.1093/eurheartj/eht192.

11. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD, global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) 2019. Available at: https://goldcopd.org.

12. Huerta C, Lanes SF, Garcia Rodriguez LA. Respiratory medications and the risk of cardiac arrhythmias.

Epidemiology 2005; 16(3): 360–366. doi: 10.1097/01. ede.0000158743.90664.a7.

13. Van der Hooft CS, Heeringa J, Brusselle GG et al.

Corticosteroids and the risk of atrial fibrillation.

Arch Intern Med 2006; 166(9): 1016–1020. doi: 10.1001/archinte.166.9.1016.

14. Brook RD, Anderson JA, Calverley PM et al. Cardiovascular outcomes with an inhaled beta2-agonist/corticosteroid in patients with COPD at high cardiovascular risk. Heart 2017; 103(19): 1536–1542. doi: 10.1136/heartjnl-2016-310897.

15. Rottenkolber M, Rottenkolber D, Fischer R et al.

Inhaled beta-2-agonists/muscarinic antagonists and acute myocardial infarction in COPD patients.

Respir Med 2014; 108(8): 1075–1090. doi: 10.1016/j. rmed.2014.05.014.

16. White WB, Cooke GE, Kowey PR et al. Cardiovascular safety in patients receiving roflumilast for

119

Srdeční selhání a chronická obstrukční plicní choroba

the treatment of COPD. Chest 2013; 144(3): 758–765. doi: 10.1378/chest.12-2332.

17. Sessler CN, Cohen MD. Cardiac arrhythmias during theophylline toxicity. A prospective continuous electrocardiographic study. Chest 1990; 98(3): 672–678. doi: 10.1378/chest.98.3.672.

18. Gershon A, Croxford R, Calzavara A et al. Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA Intern Med 2013; 173(13): 1175–1185. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.

1016.

19. Rogliani P, Matera MG, Ora J et al. The impact of dual bronchodilation on cardiovascular serious adverse events and mortality in COPD: a quantitative

synthesis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017; 12: 3469–3485. doi: 10.2147/COPD.S146338.

20. Lipworth B, Skinner D, Devereux G et al. Underuse of b-blockers in heart failure and chronic obstructive pulmonary disease. Heart 2016; 102(23): 1909–1914. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309458.

21. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002; 137(9): 715–725. doi: 10.7326/0003-4819-137-9-200211050-00035.

22. Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E et al. Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2010; 170(10): 880–887. doi: 10.1001/archinternmed.2010.112.

23. Trinkmann F, Saur J, Borggrefe M et al. Cardiovascular comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) – Current Considerations for Clinical Practice. J Clin Med 2019; 8(1): pii: E69. doi: 10.3390/jcm8010069.

Doručeno do redakce: 8. 9. 2019 Přijato po recenzi: 13. 9. 2019

prof. MU Dr. Radek Pudil, Ph.D. www.fnhk.cz pudilr@lfhk.cuni.cz

Prevence pneumokokových onemocnění nejen u dětí, ale i u dospělých osob Prokázaná účinnost u osob nad 65 let věku, a to jak proti invazivním pneumokokovým onemocněním, tak proti pneumoniím způsobeným pneumokoky.1

PL ÚHR NÁ ADA p

ro starš osoby í 65 let 3

Účinnost potvrzena rozsáhlou klinickou studií CAPiTA (84 496 pacientů nad 65 let).1,2 Bezpečnostní profil vakcíny ověřen jak u dětí, tak dospělých.1 U dospělých osob podáván v 1 dávce. Potřeba revakcinace následnou dávkou nebyl a stanovena.1

=NUiFHQi LQIRUPDFH R SĨtSUDYNX 3UHYHQDU LQMHNĀQt VXVSHQ]H 3QHXPRNRNRYi SRO\VDFKDULGRYi NRQMXJRYDQi YDNFtQD YDOHQWQt DGVRUERYDQi 6ORçHQt -HGQD GiYND PO REVDKXMH 3QHXPRFRFFDOH SRO\VDFFKDULGXP VpURW\SXV J J J J

$ J % J ) J 9 J J & J $ J ) J ) J .RQMXJRYiQ V QRVQìP SURWHLQHP &50 J D DGVRUERYiQ QD IRVIRUHĀQDQ KOLQLWì PJ KOLQtNX D GDOåt SRPRFQp OiWN\ Indikace: $NWLYQt LPXQL]DFH N SUHYHQFL LQYD]LYQtFK RQHPRFQęQt SQHXPRQLH D DNXWQt RWLWLV PHGLD Y\YRODQìFK 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH X NRMHQFģ GęWt D GRVStYDMtFtFK YH YęNX RG WìGQģ GR OHW $NWLYQt LPXQL]DFH N SUHYHQFL LQYD]LYQtFK RQHPRFQęQt D SQHXPRQLH ]SģVREHQìFK 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH X GRVSęOìFK t OHW D VWDUåtFK SDFLHQWģ Dávkování a zpùsob podání: .RMHQFL D GęWL YH YęNX WìGQģ OHW 'RSRUXĀXMH VH DE\ NRMHQFL NWHĨt GRVWDOL SUYQt GiYNX SĨtSUDYNX 3UHYHQDU GRNRQĀLOL RĀNRYiQt SĨtSUDYNHP 3UHYHQDU .RMHQFL YH YęNX WìGQģ PęVtFģ D SĨHGĀDVQę QDUR]HQp GęWL 7ĨL GiYN\ SR PO V LQWHUYDOHP QHMPpQę PęVtF PH]L GiYNDPL 3UYQt GiYND VH SRGiYi YH YęNX PęVtFģ QHMGĨtYH PģçH EìW SRGiQD YH YęNX WìGQģ ÿWYUWRX GiYNX VH GRSRUXĀXMH SRGDW YH YęNX Dç PęVtFģ 8 NRMHQFģ YH YęNX WìGQģ PęVtFģ PģçH EìW DOWHUQDWLYQę SRGiQD VpULH WYRĨHQi GiYNDPL SR PO 3UYQt GiYND PģçH EìW SRGiQD RG YęNX PęVtFģ GUXKi GiYND R PęVtFH SR]GęML 7ĨHWt GiYNX VH GRSRUXĀXMH SRGDW YH YęNX Dç PęVtFģ 'ĨtYH QHRĀNRYDQt NRMHQFL D GęWL YH YęNX t PęVtFģ .RMHQFL ² PęVtFģ 'Yę GiYN\ SR PO V LQWHUYDOHP QHMPpQę PęVtF 7ĨHWt GiYNX VH GRSRUXĀXMH SRGDW YH GUXKpP URFH çLYRWD 'ęWL YH YęNX PęVtFģ 'Yę GiYN\ SR PO V LQWHUYDOHP QHMPpQę PęVtFH 'ęWL D GRVStYDMtFt YH YęNX ² OHW -HGQD VDPRVWDWQi GiYND PO .RMHQFL D GęWL GĨtYH RĀNRYDQp SĨtSUDYNHP 3UHYHQDU .RMHQFL D GęWL X QLFKç E\OR RĀNRYiQt ]DKiMHQR SĨtSUDYNHP 3UHYHQDU PRKRX EìW SĨHYHGHQL QD SĨtSUDYHN 3UHYHQDU Y NWHUpPNROL VWDGLX RĀNRYiQt 0DOp GęWL PęVtFģ NRPSOHWQę LPXQL]RYDQp SĨtSUDYNHP 3UHYHQDU E\ PęO\ GRVWDW MHGQX GiYNX PO SĨtSUDYNX 3UHYHQDU QHMPpQę WìGQģ SR SRVOHGQt GiYFH SĨtSUDYNX 3UHYHQDU 'ęWL D GRVStYDMtFt YH YęNX OHW GiYND SĨtSUDYNX 3UHYHQDU SRNXG E\O\ RĀNRYiQ\ MHGQRX QHER YtFH GiYNDPL SĨtSUDYNX 3UHYHQDU QHMPpQę WìGQģ SR SRVOHGQt GiYFH SĨtSUDYNX 3UHYHQDU 'RVSęOt t OHW D VWDUåt SDFLHQWL -HGQD VDPRVWDWQi GiYND 3RWĨHED UHYDNFLQDFH QiVOHGQRX GiYNRX SĨtSUDYNX 3UHYHQDU QHE\OD VWDQRYHQD %H] RKOHGX QD VWDY SĨHGFKR]t SQHXPRNRNRYp YDNFLQDFH SRNXG MH SRXçLWt YDOHQWQt SQHXPRNRNRYp SRO\VDFKDULGRYp YDNFtQ\ SRYDçRYiQR ]D YKRGQp 3UHYHQDU E\ PęO EìW SRGiQ MDNR SUYQt 6SHFLiOQt SRSXODFH -HGLQFģP V FKRUREDPL SUHGLVSRQXMtFtPL N LQYD]LYQtPX SQHXPRNRNRYpPX RQHPRFQęQt QDSĨtNODG VH VUSNRYLWRX DQpPLt QHER +,9 LQIHNFt YĀHWQę MHGLQFģ GĨtYH RĀNRYDQìFK MHGQRX QHER YtFH GiYNDPL YDOHQWQt SQHXPRNRNRYp SRO\VDFKDULGRYp YDNFtQ\ PģçH EìW SRGiQD QHMPpQę MHGQD GiYND SĨtSUDYNX 3UHYHQDU 8 MHGLQFģ SR WUDQVSODQWDFL KHPDWRSRHWLFNìFK NPHQRYìFK EXQęN +6&7 VH GRSRUXĀHQp LPXQL]DĀQt VFKpPD VNOiGi ]H ĀW\Ĩ GiYHN SĨtSUDYNX 3UHYHQDU SR PO 9DNFtQD VH Pi SRGiYDW IRUPRX LQWUDPXVNXOiUQt LQMHNFH 3ĨHGQRVWQtP PtVWHP SRGiQt MH DQWHURODWHUiOQt ĀiVW VWHKQD X NRMHQFģ QHER GHOWRYì VYDO KRUQt ĀiVWL SDçH GęWt D GRVSęOìFK Kontraindikace: 3ĨHFLWOLYęORVW QD OpĀLYRX OiWNX QHER QD NWHURXNROL SRPRFQRX OiWNX QHER QD GLIWHULFNì WR[RLG 3RGREQę MDNR X MLQìFK YDNFtQ L DSOLNDFH SĨtSUDYNX 3UHYHQDU Pi EìW RGORçHQD X MHGLQFģ WUStFtFK DNXWQtP ]iYDçQìP KRUHĀQDWìP RQHPRFQęQtP 3ĨtWRPQRVW PtUQp LQIHNFH MDNR MH QDFKOD]HQt E\ QHPęOD EìW SĨtĀLQRX RGGiOHQt RĀNRYiQt Zvláštní upozornìní: 3UHYHQDU QHVPt EìW DSOLNRYiQ LQWUDYDVNXOiUQę -HGLQFģP V WURPERF\WRSHQLt QHER V MLQìPL SRUXFKDPL NRDJXODFH QHVPt EìW SRGiQ LQWUDPXVNXOiUQę DOH PģçH EìW SRGiQ VXENXWiQQę Y SĨtSDGę çH SRWHQFLiOQt SĨtQRV SĨHYiçt QDG UL]LNHP SRGiQt 3UHYHQDU FKUiQt SRX]H SURWL VpURW\SģP 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH NWHUp YDNFtQD REVDKXMH D QHFKUiQt SURWL MLQìP PLNURRUJDQLVPģP NWHUp ]SģVREXMt LQYD]LYQt RQHPRFQęQt SQHXPRQLL QHER ]iQęW VWĨHGQtKR XFKD 3RGREQę MDNR MLQp YDNFtQ\ QHPģçH DQL 3UHYHQDU RFKUiQLW YåHFKQ\ RĀNRYDQp MHGLQFH SĨHG SQHXPRNRNRYìP RQHPRFQęQtP -HGLQFL VH VQtçHQRX LPXQLWQt RGSRYęGt PRKRX PtW VQtçHQRX SURWLOiWNRYRX RGSRYęĘ QD DNWLYQt LPXQL]DFL Interakce: .RMHQFL D GęWL YH YęNX WìGQģ Dç OHW 3UHYHQDU PģçH EìW SRGiYiQ VRXĀDVQę V QęNWHURX ] QiVOHGXMtFtFK YDNFtQ YDNFtQRX SURWL GLIWHULL SURWL WHWDQX DFHOXOiUQt QHER FHOREXQęĀQRX YDNFtQRX SURWL SHUWXVL YDNFtQRX SURWL +DHPRSKLOXV LQIOXHQ]DH W\SX E LQDNWLYRYDQRX YDNFtQRX SURWL SROLRP\HOLWLGę SURWL KHSDWLWLGę % SURWL PHQLQJRNRNģP VNXSLQ\ & SURWL VSDOQLĀNiP SĨtXåQLFtP ]DUGęQNiP SURWL SODQìP QHåWRYLFtP D YDNFtQRX SURWL URWDYLUģP 0H]L ² PęVtFL PģçH EìW WDNp SRGiQ VRXĀDVQę V NRQMXJRYDQRX SRO\VDFKDULGRYRX YDNFtQRX SURWL PHQLQJRNRNģP VNXSLQ $ & : D < D WR GęWHP NWHUp E\O\ DGHNYiWQę SULPiUQę RĀNRYiQ\ SĨtSUDYNHP 3UHYHQDU 'ęWL D GRVStYDMtFt YH YęNX ² OHW D GRVSęOt YH YęNX OHW 9 VRXĀDVQp GREę QHMVRX N GLVSR]LFL çiGQp ~GDMH WìNDMtFt VH VRXĀDVQpKR SRGiYiQt V MLQìPL YDNFtQDPL 'RVSęOt YH YęNX OHW D VWDUåt 3ĨtSUDYHN 3UHYHQDU PģçH EìW SRGiQ VRXĀDVQę VH VH]yQQt WULYDOHQWQt 7,9 L VH VH]yQQt NYDGULYDOHQWQt 4,9 LQDNWLYRYDQRX FKĨLSNRYRX YDNFtQRX 5ģ]Qp LQMHNĀQt YDNFtQ\ PXVt EìW YçG\ SRGiQ\ NDçGi GR MLQpKR PtVWD Fertilita, tìhotenství a kojení: 1HH[LVWXMt ~GDMH R SRXçLWt SQHXPRNRNRYp YDOHQWQt NRQMXJRYDQp YDNFtQ\ X WęKRWQìFK çHQ 3ĨtSUDYHN E\ SURWR QHPęO EìW SRGiYiQ EęKHP WęKRWHQVWYt 1HQt ]QiPR ]GD MH SQHXPRNRNRYi YDOHQWQt NRQMXJRYDQi YDNFtQD Y\OXĀRYiQD GR PDWHĨVNpKR POpND 1HçiGRXFt úèinky: 0H]L QHMĀDVWęML KOiåHQp QHçiGRXFt ~ĀLQN\ X GęWt WìGQģ Dç OHW SDWĨLO\ UHDNFH Y PtVWę RĀNRYiQt KRUHĀND SRGUiçGęQRVW QHFKXWHQVWYt ]YìåHQi VSDYRVW D QHER QHVSDYRVW X GęWt D GRVStYDMtFtFK YH YęNX OHW QHFKXWHQVWYt SRGUiçGęQRVW UHDNFH Y PtVWę RĀNRYiQt VRPQROHQFH QHNOLGQì VSiQHN 9 SĨtSDGę VRXĀDVQpKR SRGiQt SĨtSUDYNX 3UHYHQDU D SĨtSUDYNX ,QIDQUL[ KH[D E\OD SR]RURYiQD ]YìåHQi ĀHWQRVW KOiåHQt NĨHĀt V KRUHĀNRX QHER EH] Qt D K\SRWRQLFNR K\SRUHVSRQ]LYQtFK HSL]RG ++( 8 GRVSęOìFK RVRE E\O\ YHOPL ĀDVWp VQtçHQt FKXWL N MtGOX EROHVWL KODY\ Y\UiçND DUWUDOJLH P\DOJLH ]LPQLFH ~QDYD ]DUXGQXWt UHDNFH Y PtVWę RĀNRYiQt RPH]HQi SRK\EOLYRVW SDçH 8 RVRE YH YęNX OHW QHER V +,9 LQIHNFt QHER SR +6&7 SUģMHP D ]YUDFHQt X RVRE OHW QHER V +,9 LQIHNFt QHER SR +6&7 S\UH[LH Pøedávkování: 3ĨHGiYNRYiQt SĨtSUDYNHP 3UHYHQDU QHQt SUDYGęSRGREQp Y]KOHGHP NH ]SģVREX EDOHQt Y SĨHGSOQęQp LQMHNĀQt VWĨtNDĀFH Uchovávání: 8FKRYiYHMWH Y FKODGQLĀFH & ² & &KUDĞWH SĨHG PUD]HP 3ĨtSUDYHN 3UHYHQDU MH VWDELOQt SĨL WHSORWiFK GR & SR GREX GQģ 1D NRQFL WpWR GRE\ Pi EìW SĨtSUDYHN SRXçLW QHER ]OLNYLGRYiQ Balení: PO LQMHNĀQt VXVSHQ]H Y SĨHGSOQęQp LQMHNĀQt VWĨtNDĀFH V StVWRYRX ]iWNRX D RFKUDQQìP NU\WHP KURWX V LQMHNĀQt MHKORX QHER EH] Qt -PpQR D DGUHVD GUçLWHOH UR]KRGQXWt R UHJLVWUDFL 3IL]HU (XURSH 0$ ((,* %RXOHYDUG GH OD 3ODLQH %UX[HOOHV %HOJLH Registraèní èíslo: (8 Datum poslední revize textu: 9ìGHM OpĀLYpKR SĨtSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDĨVNì SĨHGSLV 3ĨtSUDYHN 3UHYHQDU MH KUD]HQ ] SURVWĨHGNģ YHĨHMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLåWęQt SUR RVRE\ VSOĞXMtFt SRGPtQN\ GDQp ]iNRQHP Ā 6E Y DNWXiOQtP ]QęQt 3ĨHG SĨHGHSViQtP VH SURVtP VH]QDPWH V ~SOQRX LQIRUPDFt R SĨtSUDYNX REFERENCE: 1. 63& 3UHYHQDU 2. %RQWHQ 0- +XLMWV 60 %RONHQEDDV 0 HW DO 1 (QJO - 0HG 3. 0HWRGLFNì SRVWXS N Y\ND]RYiQt RĀNRYiQt RG 'RVWXSQp QD KWWSV PHGLD Y]SVWDWLF F] PHGLD 'HIDXOW GRNXPHQW\ BPHWRGLFN\BSRVWXSBRFNRYDQLB SGI VWDçHQR

Pfizer PFE, spol. s r. o. 6WURXSHçQLFNpKR 3UDKD WHO ID[ ZZZ SIL]HU F]

120

359

www.kardiologickarevue.cz

Plicní hypertenze a syndrom obstrukční spánkové apnoe S. Genzor1, M. Sova1, V. Kolek1, M. Hutyra2 1 2

Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc I. Interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Syndrom obstrukční spánkové apnoe (obstructive sleep apnoea syndrome – OSAS) je poměrně často asociován se vznikem plicní hypertenze (PH) – ta je přitom spojena s vyšší kardiovaskulární morbiditou i mortalitou. V tomto přehledu jsou shrnuty hlavní patofyziologické mechanizmy vedoucí ke zvýšenému výskytu PH u OSAS, klinické důsledky vztahu OSAS a PH a doporučení pro praxi. Terapie pacientů s OSAS musí být komplexní a je nutno pomýšlet také na možnost přítomnosti PH. Pokud je PH klinicky signifikantní a terapeutickým ovlivněním jí nelze ovlivnit, tak je na místě rovněž specifická terapie PH. Klíčová slova spánková apnoe – plicní hypertenze – přetlaková ventilace

Pulmonary hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome Abstract Obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) is commonly associated with development of pulmonary hypertension (PH). PH is frequently connected with higher cardiovascular morbidity and mortality. In this review, we summarize the main pathophysiological mechanisms leading to higher incidence of PH in OSAS patients, the clinical consequences of the relationship between OSAS and PH, and recommendations for clinical practice. The therapy of OSAS patients has to be complex and it is necessary to include PH diagnostics in diagnostic algorithms for these patients. In cases of clinically significant PH uncontrollable

by OSAS therapy, PH-specific therapy is recommended.

Key words sleep apnoea – pulmonary hypertension – positive airway pressure therapy

Úvod Plicní hypertenze (PH) je zvýšení středního tlaku v plicnici – dosud byla definována hodnotou překračující 25 mm Hg v klidu. Jedním z nejdůležitějších (a zároveň kontroverzních) doporučení z posledního Světového sympozia plicní hypertenze, které se konalo v roce 2018 ve francouzském městě Nice, byl návrh nové hemodynamické definice PH. Na základě evidence vycházející z katetrizačních měření zdravých subjektů je klidový střední tlak v plicnici 14,0 ± 3,3 mm Hg. V rámci intervalu dvou směrodatných odchylek nad tuto mez je prahová hodnota PH nově definována zvýšením středního tlaku v plicnici nad 20 mm Hg [1].

Klasifikace PH podle Světové lékařské organizace je aktuálně rozdělena do pěti hlavních skupin dle etiologie, PH při nemoci plic a/nebo s chronickou hypoxií je označena jako skupina 3, další podrobnosti ohledně této klasifikace jsou mimo rozsah této práce [2].

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 121– 124

Z poruch dýchání ve spánku se mimo syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSAS) může podílet na vzniku sekundární PH chronická alveolární hypoventilace (při obezitě, neuromuskulárních poruchách či poruše regulace dýchání) [3].

Epidemiologie PH u OSAS Epidemiologická data pro výskyt PH u OSAS není jednoduché získat. Největší dosud provedená studie u pacientů s OSAS s pravostrannou srdeční katetrizací byla studie Chaouat et al [4], kdy na celkem 220 pacientech byla prokázaná PH u 17 % pacientů (37 subjektů celkem), z nich však 51 % mělo současně obstruktivní ventilační poruchu. Práce, které vyloučily pacienty s plicním onemocněním vedoucím k hypoxii a současně levostranné srdeční selhávání pak uvádí široké rozmezí prevalence PH u OSAS, a to 12–34 % [5–7].

Na otázku epidemiologie se lze dívat i z druhé strany – jaká je prevalence OSAS u pacientů s PH. V největší prevalenční studii pacientů s PH autorů Dumitrascu et al [8] na 169 pacientech nachází apnoe-hypopnoe index (AHI) > 10 u 16 % pacientů s OSAS a dalších 10,6 % s centrální spánkovou apnoe.

U pacientů s OSAS a současnou PH byla potvrzena nižší kvalita života i kratší průměrná doba přežívání [9].

Fyziologie a patofyziologie PH u OSAS Anatomicky se plicní cirkulace dělí na arterie, arterioly, kapiláry, venuly a žíly. Plicní oběh je nízce odporový systém s normálními hodnotami tlaku 25/8 mm Hg, přičemž dosahuje podobných průtoků jako systémové řečiště, kde jsou tlaky 120/80 mm Hg. Plicní cévy jsou za normálních okolností prakticky vždy maximálně dilatované a neschopné další dila-

121

Plicní hypertenze a syndrom obstrukční spánkové apnoe

intermitentní hypoxemie

změny hemodynamiky

změny vazoreaktivní hypoxická vazokonstrikce

end-diastolického tlaku LK plicní venózní hypertenze

NADPH-oxidáza/ROS serotonin endotelin-1 aktivace Rho-kinázy adiponektin NO

remodelace plicní vaskulatury proliferace hladké svaloviny cév asymetrická hyperplazie neointimy

plicní arteriální hypertenze přetížení pravé komory

Obr. 1. Patofyziologické vztahy plicní hypertenze a OSAS. Upraveno podle [14].

OSAS – syndrom obstrukční spánkové apnoe; LK – levá komora; ROS – reaktivní formy kyslíku; NO – oxid dusnatý

tace [10]. Jediná regulace průtoků a prokrvení v plicním řečišti je tedy možná vazokonstrikcí.

K plicní vazokonstrikci může vést zejména nízký poměr mezi ventilací a perfuzí (výšková nemoc, nemoci plicního parenchymu, obstrukční plicní nemoci). V závislosti na tíži alveolární hypoxie (fokální či globální) může být zvýšena cévní resistence až o 300 %, podobně vedou k plicní vazokonstrikci hyperkapnie a acidóza [11].

Plicní řečiště se však chová různě při akutní a chronické hypoxii, zatímco krátkodobá hypoxie vede vlivem up-regulace antioxidačních systémů k redukci tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS), při hypoxii chronické (nad 48 hod) je již tvorba ROS naopak zvýšena (v plicním i koronárním řečišti) [12]. Zvýšená hladina ROS je jedna z příčin vaskulární remodelace plicního řečiště při chronické hypoxii.

Mechanizmy vedoucí ke vzniku PH u OSAS jsou multifaktoriální a zahrnují změny hemodynamické – při přetížení levé (a sekundárně pak pravé) komory, procesy vázané na hypoxii s četnými patologickými cestami zahrnujícími ROS, redukci tvorby a efektivity oxidu dusnatého (NO) a angiogenezi a cévní remodelaci.

122

Roli zde hraje i poškození funkce plicních neuroendokrinních buněk. Přehled patofyziologických vztahů PH a OSAS znázorňuje obr. 1 [13].

V případě OSAS se jedná o cyklické desaturace objevující se v důsledku předchozí kompletní či inkompletní zástavy dechu více než 5× za hodinu [14]. Tyto zástavy dechu mají významné hemodynamické důsledky – vlivem přetížení levé komory je zde vyšší výskyt levostranného srdečního selhávání. Je popisován vysoký výskyt PH u pacientů se srdečním selháním s dysfunkcí levé komory, vzniklé vlivem OSAS [9]. Kromě změn tlaku v plicním řečišti se na vzniku PH podílí také patofyziologické mechanizmy zánětlivé a proliferativní. Chronická repetitivní hypoxie vede k ovlivnění oxidoredukčních dějů a vylučování parakrinních působků vedoucích k proliferaci a hypertrofii plicní vaskulatury. Za významné faktory účastnící se patogeneze PH u OSAS se pokládá zejména NADPH-oxydáza (konkrétně podjednotky Nox4 a p22phox) [15], endotelin-1 – parakrinní cestou, hladiny v cirkulující krvi jsou nejspíše normální [16], PDGF-r-β [15]. Naopak hladiny protektivního adiponektinu vlivem chronické hypoxie klesají [17].

Neurotransmiterová cesta vzniku PH má pak potentního zástupce v serotoninu a jeho receptorové up-regulaci. Produkce serotoninu je zabezpečena plicními neuroendokrinními buňkami a působí nejenom akutní vazokonstrikci a bronchokonstrikci, ale navíc také cévní remodelaci [18].

Další molekulou účastnící se regulace plicního oběhu je NO – účinný vazodilatátor, nejen v plicní, ale i v systémové cirkulaci. Je produkován NO-syntetázou (NOS) buňkami endotelu. Chronická či repetitivní hypoxie vede jednak k supresi endotelové NOS, ale také ke snížení vazodilatační odpovědi endotelu na NO [19].

Diagnostika PH u OSAS Základní screeningovou vyšetřovací metodou pacienta s námahovou dušností je ultrazvukové vyšetření srdce – echokardiografie, která je považována za neinvazivní zobrazovací metodu, která velmi přesně zobrazuje aktuální srdeční morfologii a funkci jednotlivých srdečních oddílů v celém spektru klinických situací. Toto vyšetření umožňuje detekci PH, navíc reálně zobrazuje aktuální stav kardiovaskulárního aparátu a poskytuje další cenné informace a jeho funkci. Na základě klinické suspekce by výsledek echokardiografie zahrnující komplexní hodnocení morfologie a funkce komor a hemodynamiky měl být optimálně interpretován ve třech kategoriích odpovídajících PH – nepravděpodobné, možné a pravděpodobné. Tyto kategorie jsou primárně definovány odhadem systolického tlaku v plicnici pomocí měření rychlosti a gradientu trikuspidální regurgitace. V diagnostice je nutno vyloučit častější příčiny PH (onemocnění levého srdce, plic, chronickou tromboembolickou PH).

Dle systematické review Jandy et al [20] po zhodnocení 29 studií autoři nacházejí senzitivitu a specificitu této metody v diagnostice PH 83 %, resp. 72 %. Zahrnuty jsou studie využívající měření tlakového gradientu na trikuspidální chlopni – celkem 1 998 pacientů v korelaci s nálezem při pravostranné srdeční katetrizaci. Echokardiografie by pak měla být zejména využívána k monitoraci pacientů během léčby při již známé PH. Pokud je u pacienta s jinak nevysvětlitelnými symptomy diagnostikována možná nebo pravděpodobná prekapilární PH, tak je indikována pravostranná srdeční katetrizace k verifikaci nálezu a dalšímu zhodnocení zaměřenému na testování akutní vazoreaktivity

www.kardiologickarevue.cz

Plicní hypertenze a syndrom obstrukční spánkové apnoe

nebo diagnostice chronické tromboembolické PH. Negativní výsledek testu vazoreaktivity u pacientů s prekapilární PH je zpravidla důvodem indikace specifické léčby PH. Dalším jednoduchým, dostupným a neinvazivním způsobem screeningové detekce možné PH je měření difuzní plicní kapacity pomocí oxidu uhelnatého (DLCO). Po adjustaci na hladinu hemoglobinu poskytuje pozitivní výsledek (ve smyslu snížení difuzní kapacity) až u 75 % pacientů s PH, navíc může odhalit komorbidní plicní onemocnění (snížení je přítomno mimo jiné také například u plicní hyperinflace u chronické obstrukční plicní choroby (CHOPN), intersticiálních plicních procesů a jiných plicních nemocí) [21].

Z opačného úhlu pohledu, tj. noční monitorace spánku u pacientů se známou PH, dosud nejsou daná mezinárodně uznávaná doporučení pro diagnostiku a léčbu OSAS u těchto pacientů, vzhledem k vysoké prevalenci centrální i obstrukční apnoe však lze očekávat, že k jejich vzniku brzo dojde.

Implikace pro léčbu Léčbu OSAS pro potřeby této kapitoly rozdělíme na konvenční (neboli terapii přetlakovou ventilací – PAP), chirurgickou (dominuje uvulopalatoplastika) a režimová opatření s redukcí hmotnosti.

Základem léčby a nejčastěji používaným terapeutickým módem OSAS zůstává terapie PAP, a to i u pacientů s komplikacemi jako je rozvoj PH. Ovšem důkazy o účinnosti terapie PAP jsou sporé. Alchanatis et al [22] popisují na 29 pacientech s OSAS po 6 měsících terapie pozitivním přetlakem redukci středního tlaku v plicnici z 25,6 ± 4,0 na 19,5 ± 1,5 mm Hg ve skupině s PH a z 14,9 ± 2,2 na 11,5 ± 2,0 mm Hg ve skupině s normálním tlakem v plicnici. Limitací studie bylo zejména odhadování tlaku v plicnici pomocí echokardiografie.

Sajkov et al [23] šli o krok dál, i když opět s nízkým počtem pacientů (20, z toho jen 5 s PH).

Sledovali vývoj tlakového gradientu na trikuspidální chlopni po terapii kontinuální PAP (CAP) měřeného na třech úrovních FiO2 (50, 21 a 11 %).

Pozoroval statisticky významné snížení tlakových gradientů na všech úrovních FiO2 s vírou, že terapie CPAP snad pozitivně ovlivňuje vazoreaktivitu, když nedocházelo ke zvýšení tlaku v plicnici při akutním hypoxickém podnětu.

Placebem kontrolovaných studií sledujících PH u OSAS je minimum. Placebo CPAP, v angličtině „sham CPAP“, vypadá a zní jako normální CPAP. Byl použit kolektivem autorů Arias

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 121– 124

et al [24], kdy u 23 pacientů s OSAS (10 s PH) CPAP redukoval tlak v plicnici na základě echokardiografie o 8,5 mm Hg u pacientů s PH a 2,5 mm Hg u pacientů s odhadovaným normálním tlakem v plicnici.

Chirurgická léčba OSAS ve vztahu k PH byla studována dosud jen velmi omezeně.

Uvulopalatopharyngoplastika (UPPP) v indikovaných případech prokazatelně snižuje tíží OSAS, a to zejména u pacientů bez současné obezity [25]. Zohar et al [26] sledoval vývoj echokardiografického nálezu u 19 pacientů s OSAS před a po UPPP, přičemž došlo zejména ke zlepšení ejekční frakce levé i pravé komory, pokles odhadovaného tlaku v plicnici nebyl ve studii signifikantní. Ugur et al [27] naproti tomu prokázali na 29 dětech s OSAS a 26 dětech s chrápáním při výrazné hypertrofii tonsil pokles odhadovaného systolického tlaku v plicnici (dle echokardiografie) z průměrných 31 ± 4,2 na 13,1 ± 2,3 mm Hg. Tento výsledek byl hodnocen 6 měsíců po provedené operaci.

Redukce hmotnosti v případě obézní populace zlepšuje kvalitu života i přežívání pacientů v každém ohledu. Celkové zlepšení KV funkcí (vč. poklesu tlaku v plicním řečišti) bylo opakovaně prokázáno v případě poklesu hmotnosti vlivem diety a tréninkového programu [28].

Z farmakoterapie zde nutno zdůraznit negativní vliv fenfluraminu, který je potentní anorektikum, ale působí vznik PH [29]. Mechanizmus tohoto závažného nežádoucího účinku spočívá zejména v uvolnění 5-HT z trombocytů, přičemž tento prekurzor serotoninu má silné vazokonstrikční účinky na plicní arterioly.

Pokud selhává konzervativní přístup je na řadě bariatrická chirurgie. Hanipah et al [30] prokázali u 61 pacientů s PH po bariatrické operaci pokles středního tlaku v pravé komoře z 44 na 40 mm Hg. V studijní populaci byly zejména pacienti s hypoventilačním syndromem při obezitě.

Doporučený postup pro léčbu plicní arteriální hypertenze u pacientů se syndromem spánkové apnoe dosud neexistuje. Kholdani et al [13] doporučují ve své review v případě lehké až středně těžké PH u pacientů s OSAS pacienty observovat a zaměřit se na příčinně zaměřenou léčbu (čili ve většině případů terapie pozitivním přetlakem) a v případě těžké PH na začátku terapie či progrese PH pak zvážení farmakoterapie PH v centrech pro léčbu.

Závěr PH je závažná komplikace OSAS ovlivňující kvalitu i délku života. Vzhledem k jejímu čas-

tému výskytu je potřebné po ní u pacientů s OSAS aktivně pátrat. Při diagnostikování PH u pacientů s OSAS je pak nutno léčit zejména samotnou zástavu dechu. Při závažnějším stupni PH je pak rovněž na místě farmakoterapie řízená v Centru pro léčbu PH. Většina pacientů s OSAS a PH je obézní, proto je nutno věnovat stejné úsilí v podpoře redukce jejich hmotnosti – dietou a zejména pak tréninkovými programy.

Podpořeno grantem IGA UP: LF_2019_009.

Literatura 1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS et al.

Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019; 53(1): pii: 1801913. doi: 10.1183/ 13993003.01913-2018.

2. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (25 Suppl): D34–D41. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.029.

3. Seeger W, Adir Y, Barbera JA et al. Pulmonary hypertension in chronic lung diseases. J Am Coll Cardiol 62 (25 Suppl): D109–D116. doi: 10.1016/j. jacc.2013.10.036.

4. Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J et al. Pulmonary hemodynamics in the obstructive sleep apnea syndrome. Results in 220 consecutive patients. Chest 1996; 109(2): 380–386. doi: 10.1378/chest.109.2.

380.

5. Bady E, Achkar A, Pascal S et al. Pulmonary arterial hypertension in patients with sleep apnoea syndrome. Thorax 2000; 55(11): 934–939. doi: 10.1136/ thorax.55.11.934.

6. Sajkov D, Wang T, Saunders NA et al. Daytime pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea without lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159(5 Pt 1): 1518–1526. doi: 10.1164/ ajrccm.159.5.9805086.

7. Hetzel M, Kochs M, Marx N et al. Pulmonary hemodynamics in obstructive sleep apnea: frequency and causes of pulmonary hypertension. Lung 2003; 181(3): 157–166.

8. Dumitrascu R, Tiede H, Eckermann J et al. Sleep apnea in precapillary pulmonary hypertension.

Sleep Med 2013; 14(3): 247–251. doi: 10.1016/j. sleep.2012.11.013.

9. Minai OA, Ricaurte B, Kaw R et al. Frequency and impact of pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 2009; 104(9): 1300–1306. doi: 10.1016/j. amjcard.2009.06.048.

10. Naeije R. Physiology of the pulmonary circulation and the right heart. Curr Hypertens Rep 2013; 15(6): 623–631. doi: 10.1007/s11906-013-0396-6.

11. Bergofsky EH, Haas F, Porcelli R. Determination of the sensitive vascular sites from which hypoxia and hypercapnia elicit rises in pulmonary arterial pressure. Fed Proc 1968; 27(6): 1420–1425.

12. Wu W, Platoshyn O, Firth AL et al. Hypoxia divergently regulates production of reactive oxygen species in human pulmonary and coronary artery smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293(4): L952–L959.

123

Plicní hypertenze a syndrom obstrukční spánkové apnoe

13. Kholdani C, Fares WH, Mohsenin V. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnea: is it clinically significant? A critical analysis of the association and pathophysiology. Pulm Circ 2015; 5(2): 220–227. doi: 10.1086/679995.

14. International Classification of Sleep Disorders. 3rd Ed. Darien, IL USA: American Academy of Sleep Medicine 2014. Available at: https://aasm.org/.

15. Nisbet RE, Graves AS, Kleinhenz DJ et al. The role of NADPH oxidase in chronic intermittent hypoxiainduced pulmonary hypertension in mice.

Am J Resp Cell Mol Biol 2009; 40(5): 601–609. doi: 10.1165/2008-0145OC. 16. Mohsenin V, Urbano F. Circulating antiangiogenic proteins in obstructive sleep apnea and hypertension. Respir Med 2011; 105(5): 801–807. doi: 10.1016/j.rmed.2011.01.001 17. Vatansever E, Surmen-Gur E, Ursavas A et al. Obstructive sleep apnea causes oxidative damage to plasma lipids and proteins and decreases adiponectin levels. Sleep Breath 2011; 15(3): 275–282. doi: 10.1007/s11325-010-0378-8.

18. Launay JM, Herve P, Peoch K et al. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. Nat Med 2002; 8(10): 1129– 1135. doi: 10.1038/nm764.

19. Takemoto M, Sun J, Hiroki J et al. Rho-kinase mediates hypoxia-induced downregulation of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 2002; 106(1): 57–62. doi: 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab.

20. Janda S, Shahidi N, Gin K et al. Diagnostic accuracy of echocardiography for pulmonary hyperten-

sion: a systematic review and metaanalysis. Heart 2011; 97(8): 612–622. doi: 10.1136/hrt.2010.21 2084.

21. Trip P, Nossent EJ, de Man FS et al. Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension: patient characteristics and treatment responses. Eur Respir J 2013; 42(6): 1575– 1585. doi: 10.1183/09031936.00184412.

22. Alchanatis M, Tourkohoriti G, Kakouros S et al.

Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea: the effect of continuous positive airway pressure on pulmonary hemodynamics. Respiration 2001; 68(6): 566–572. doi: 10.1159/000050574.

23. Sajkov D, Wang T, Saunders NA et al. Continuous positive airway pressure treatment improves pulmonary hemodynamics in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(2): 152–158. doi: 10.1164/ajrccm.165.2.2010092.

24. Arias MA, García-Río F, Alonso-Fernández A et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study.

Eur Heart J 2006; 27(9): 1106–1113. doi: 10.1093/ eurheartj/ehi807.

25. Camacho M, Nesbitt NB, Lambert E et al. Laser-assisted uvulopalatoplasty for obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis. Sleep 2017; 40(3). doi: 10.1093/sleep/zsx004.

26. Zohar Y, Talmi YP, Frenkel H et al. Cardiac function in obstructive sleep apnea patients following uvulopalatopharyngoplasty. Otolaryn-

gol Head Neck Surg 1992; 107(3): 390–394. doi: 10.1177/019459989210700308.

27. Ugur MB, Dogan SM, Sogut A et al. Effect of adenoidectomy and/or tonsillectomy on cardiac functions in children with obstructive sleep apnea. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2008; 70(3): 202–208. doi: 10.1159/000124295.

28. Leggio M, Fusco A, Limongelli G et al. Exercise training in patients with pulmonary and systemic hypertension: a unique therapy for two different diseases. Eur J Intern Med 2018; 47: 17–24. doi: 10.1016/j. ejim.2017.09.010.

29. Cambon D, Leclercq F. Clinical and echographic characteristics of patients exposed to fenfluramin or its derivatives: Results of a prospective, single-centre, observational study. Arch Cardiovasc Dis 2015; 108(3): 172–180. doi: 10.1016/j.acvd.2014.10.

006.

30. Hanipah, ZN, Mulcahy MJ, Sharma G et al. Bariatric surgery in patients with pulmonary hypertension. Surgery Obes Relat Dis 2018; 14(10): 1581–1586. doi: 10.1016/j.soard.2018.07.015.

Doručeno do redakce: 25. 6. 2019 Přijato po recenzi: 4. 7. 2019

MU Dr. Samuel Genzor ww.fnol.cz samuel.genzor@fnol.cz

www.csgh.info 124

www.kardiologickarevue.cz

Epidemiologie tuberkulózy J. Wallenfels Národní jednotka dohledu nad tuberkulózou, Nemocnice Na Bulovce, Praha

Souhrn Tuberkulóza (TBC) patří mezi onemocnění podléhající hlášení. Údaje o všech hlášených tuberkulózně nemocných se monitorují a vyhodnocují v registru tuberkulózy. Registr tuberkulózy je propojen s Informačním systémem bacilární tuberkulózy, do kterého laboratoře hlásí pozitivní výsledky vyšetření mykobakteriologickými metodami. V roce 2018 bylo v ČR hlášeno 444 nových případů (a recidiv) TBC všech forem a lokalizací. Relativně nejvíce pacientů mělo bydliště v Praze, nejméně ve Zlínském kraji. Celkem 80 % TBC bylo bakteriologicky ověřeno. Ve věkové skupině 0–14 let bylo hlášeno 5 případů TBC. Podíl osob narozených mimo ČR se zjištěnou TBC v ČR představoval 33 % z celkové notifikace. Celkem 12 pacientů mělo multirezistentní TBC. Do registru TBC bylo nahlášeno 26 úmrtí na TBC. S hlášenou incidencí TBC 4,2 na 100 000 obyvatel se ČR řadí k zemím s nejnižším výskytem TBC v Evropě.

Klíčová slova Česká republika – dispenzarizace – epidemiologická situace – registr tuberkulózy – tuberkulóza

Epidemiology of tuberculosis Abstract Tuberculosis (TB) is a disease subjected to notification duty. Data of all TB patients are monitored and evaluated in the register of TB, which is merged with the information system for bacillary tuberculosis. The information system for bacillary tuberculosis is based on mandatory laboratory notification of all positive mycobacterial examinations. In 2018, 444 new cases or recurrences of TB of all forms and locations were reported in the Czech Republic. The relatively highest number of TB cases resided in the capital of Prague, and the least affected region was Zlinsky. Eighty percent of TB cases were confirmed bacteriologically. Five TB cases were reported in the age group 0–14 years. Thirty-three percent of TB cases were diagnosed in patients born in countries other than the Czech Republic. There were 12 patients with multi-drug resistant TB. Twenty-six deaths from TB were reported to the tuberculosis register. The Czech Republic, with a reported TB incidence rate of 4.2 cases per 100,000 population, ranks among the countries with the lowest incidence of TB in Europe.

Key words Czech Republic – long-term follow-up – epidemiological situation – tuberculosis register – tuberculosis

Charakteristika onemocnění Tuberkulóza (TBC) je celosvětově rozšířené infekční onemocnění způsobené bakteriemi komplexu Mycobacterium tuberculosis. TBC může postihnout jakýkoliv orgán v těle, nejčastěji jsou postiženy plíce. Mezi obvyklé mimoplicní lokalizace TBC patří TBC pleury, periferních lymfatických uzlin, nitrohrudních lymfatických uzlin, kostí a kloubů, urogenitálního systému a další.

K nejzávažnějším formám TBC patří tuberkulózní (bazilární) meningitida. Velmi vzácně je popisována i TBC perikardu, epikardu, myokardu a endokardu (obvykle, ale ne výhradně, jako součást postižení různých orgánů při diseminované TBC). Nezřídka TBC postihuje současně plíce a další orgány, takové formy TBC klasifikujeme jako plicní TBC. Klasické klinické symptomy TBC zahrnují chronický kašel, zvýšenou tělesnou teplotu, noční pocení, únavu, sníženou chuť k jídlu a hubnutí. Další možné příznaky TBC se odvíjejí od její lokalizace [1–3].

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 125– 128

TBC se zpravidla přenáší vzdušnou cestou od osoby k osobě například při kašli, kýchání, mluvení apod. K nákaze je obvykle třeba delší doba kontaktu s nemocným, který vylučuje mykobakteria ve sputu ve velikém množství (u mikroskopicky pozitivního jedince kontakt po dobu 8 hod, u pouze kultivačně pozitivního 40 hod). Náhodný, příležitostný a krátkodobý kontakt s nemocným k nákaze zpravidla nevede. Je třeba rozlišovat nákazu od vlastního onemocnění TBC. Z nakažených (latentně infikovaných), kteří nejsou infekční pro okolí a o své infekci zpravidla nevědí, TBC onemocní jen asi 10 %, u kojenců je to však až 50 %. K reaktivaci latentní infekce dochází obvykle do 2 let po nákaze, může k tomu však dojít kdykoliv v průběhu života, i desítky let po nákaze. Riziko vzplanutí infekce narůstá v případě oslabení imunitního systému [2,4].

TBC byla a je sociální chorobou a za špatných podmínek dochází k nárůstu počtu one-

mocnění i úmrtí, což lze dokumentovat např. výrazným zvýšením její nemocnosti a úmrtnosti během obou světových válek [2].

Nejdůležitějšími opatřeními v boji s TBC jsou zajištění včasné diagnostiky TBC nemocných a především jejich včasná a řádná léčba. Léčba TBC je dlouhodobá, kombinovaná a kontrolovaná. Minimální účinná doba podávání antituberkulotik je 6 měsíců. Základními antituberkulotiky jsou isoniazid, rifampicin, ethambutol a pyrazinamid. Vliv očkování na celkovou nemocnost TBC je nízký, TBC tak nelze označit za očkováním preventabilní onemocnění.

Význam očkování proti TBC (kalmetizace) spočívá v prevenci závažných forem dětské TBC (miliární TBC a bazilární meningitida), které jsou však poměrně vzácné [3,5].

Původce Hlavním původcem TBC je Mycobacterium tuberculosis. Jedná se o aerobní, tyčinko-

125

Epidemiologie tuberkulózy

20 000

15 000

10 000

5 000 Zdroj: ÚZIS ČR

0 1958

1962

1966

1970

1974

1978

1982

1986

1990

1994

1998

2002

2006

2010

2014

2018

Graf. 1. Hlášené počty TBC v ČR 1958–2018. Zdroj: ÚZIS ČR.

vitou, pomalu se dělící, acidorezistentní bakterii. Poprvé byla popsána Robertem Kochem v roce 1882, odtud pochází její název bacil Kochův (BK). M. tuberculosis je především intracelulární parazit způsobující chronickou infekci. Do komplexu M. tuberculosis, což je skupina geneticky blízkých mykobakterií, které způsobují TBC, patří ještě M. bovis, M. africanum, M. canettii, M. caprae, M. microti a M. pinnipedii [2,3,6].

Diagnostika Diagnostika je založena na epidemiologické anamnéze kontaktu s nemocným člověkem, klinických příznacích, suspektním nálezu rentgenového vyšetření (obvykle skiagram hrudníku u plicní TBC) a především výsledcích bakteriologického vyšetření. Nejběžnější diagnostickou metodou TBC je přímá mikroskopie sputa. Zlatým diagnostickým standardem TBC však zůstává kultivace i kvůli možnosti a nutnosti vyšetřit citlivost k antituberkulotikům. Rozšiřuje se použití rychlých molekulárních testů. Světová zdravotnická organizace doporučuje test GeneXpert MTB/RIF, který umožňuje současné vyšetření na původce TBC i rezistenci k rifampicinu. Výsledky poskytuje během 2 hod. K diagnostice latentní tuberkulózní infekce se používá tuberkulinový kožní test (též Mantoux II test, MxII) nebo testy založené na uvolňování interferonu gama (tzv.

IGRA testy). V prvním případě se jedná o in-

126

tradermální aplikaci tuberkulinu (tuberkulin purifikovaný proteinový derivát (PPD) je čirá kapalina tvořená čištěnými proteiny vybraných kmenů bakterie M. tuberculosis) a sledování vzniku indurace kůže v místě vpichu po 48–72 hod. Principem IGRA testů je detekce interferonu gama produkovaného T lymfocyty senzibilizovanými tuberkulózními antigeny.

V obou případech se jedná o průkaz reakce buněčné imunity na přítomnost tuberkulózních antigenů v organizmu člověka. Vyšetřování protilátek se u TBC běžně neprovádí [2,3].

Epidemiologie Počet latentně infikovaných jedinců se globálně odhaduje na 1,7 miliardy lidí, tj. 23 % světové populace (údaje za rok 2014). Tentýž zdroj uvádí pro ČR údaj 14 % nakažených, což by znamenalo více než 1 400 000 lidí [7].

Celosvětově onemocnělo TBC v roce 2017 zhruba 10,0 milionu lidí (incidence 133/100 000), podíl dospělých činil 90 %, z nichž téměř dvě třetiny byli muži. Celkem 9 % TBC nemocných bylo současně HIV pozitivní.

Dvě třetiny všech případů TBC byly hlášeny jen z osmi států světa (Indie, Čína, Indonésie, Filipíny, Pákistán, Nigérie, Bangladéš a Jižní Afrika).

V Evropě TBC postihuje v první řadě zranitelné populace, například migranty, bezdomovce, vězně, HIV pozitivní apod. Incidence TBC globálně klesá, ročně o 2 %. Roční počet nových případů rifampicin rezistentní TBC činí 558 000,

z toho 82 % představuje multirezistentní TBC (rezistence minimálně k rifampicinu a isoniazidu). TBC se řadí mezi 10 nejčastějších příčin úmrtí, mezi infekčními nemocemi způsobenými jedním infekčním agens zaujímá 1. místo.

Na TBC v roce 2017 zemřelo 1,3 milionu lidí (mortalita 17/100 000). Mortalita TBC globálně klesá, ročně o 3 %. Smrtnost TBC je 16 % [3]. ČR se řadí ke státům s nejnižším výskytem TBC na světě. Dlouhodobý trend výskytu je příznivý, jak ukazuje graf 1. Následující údaje se týkají roku 2018. Hlášeno bylo 444 případů (incidence 4,2/100 000). Je to nejméně v historii, o 61 případů (12 %) méně ve srovnání s rokem 2017. Podíl dříve léčených byl 7 %.

Poměr postižení mužů a žen byl 2,2 : 1. Podíl plicních TBC činil 89 % (397 případů). Nejvyšší nemocnost TBC byla u mužů ve věkové skupině 50–54 let (12,2/100 000 mužů), následovaná nemocností ve věkové skupině 55–59 let (10,0/100 000 mužů), u žen ve věkové skupině 75+ (6,7/100 000 žen). U dětí (ve věkové skupině 0–14 let) bylo v roce 2018 hlášeno 5 případů TBC, všechny ve věkové skupině 0–4 roky. Nejvíce pacientů mělo bydliště či místo pobytu v Praze (96 případů, což představuje 7,4/100 000 obyvatel). Nad celostátním průměrem počtu hlášených nemocných dle kraje bydliště/místa pobytu byly dále Ústecký kraj (6,7/100 000 obyvatel), Plzeňský kraj (5,8/100 000 obyvatel) a Středočeský kraj (4,3/100 000 obyvatel). Nejpřízni-

www.kardiologickarevue.cz

Epidemiologie tuberkulózy

vější situace byla ve Zlínském kraji s 5 případy a incidencí 0,9/100 000 obyvatel, což je dosud vůbec nejnižší zaznamenaná incidence na úrovni kraje. Podíl bakteriologicky ověřených TBC činil 80 % (355 případů). Z epidemiologického hlediska nejzávažnějších forem TBC, totiž TBC plic mikroskopicky pozitivních ze sputa, bylo zjištěno 144. Podíl TBC nemocných narozených mimo ČR činil 33 %. Jednalo se v absolutních číslech o 147 případů (pro srovnání nejvyšší počet dosud byl zaznamenán v roce 2008 a činí 186 případů) celkem z 28 států, nejvíce z Ukrajiny (37 případů), Slovenska (24 případů), Rumunska (16 případů) a Vietnamu (12 případů). Pokud jde o způsob zjištění, pak 71 % TBC bylo zjištěno pro obtíže, 8 % kontrolou osob z rizikových skupin, 8 % při vyšetřování kontaktů, 3 % pitvou a 9 % náhodně. Multirezistentní TBC byla hlášena u 12 nemocných. Vězňů s TBC bylo nahlášeno 22 a bezdomovců 12. Reálný výskyt TBC u bezdomovců je pravděpodobně vyšší. Na TBC zemřelo 26 nemocných. Pokud jde o výsledky hodnocení léčby případů TBC hlášených v roce 2017 (hodnocení se provádí až po 12 měsících od jejího zahájení), pak léčebného úspěchu (vyléčen + léčení ukončeno) bylo dosaženo v 68 % případů, 13 % nemocných zemřelo na TBC nebo z jiných příčin a ve zbylých 19 % šlo buď o pokračování léčby, přerušení léčby, selhání léčby, přestěhování nemocného či údaje nebyly k dispozici [8].

Hlášení TBC TBC patří mezi onemocnění podléhající hlášení. Od roku 1981 je dohled nad TBC, tj. hlášení TBC a epidemiologické hodnocení sebraných dat, uskutečňován zřízením Národního registru TBC, který umožňuje hodnocení epidemiologické situace na úrovni regionů a okresů. Technické provedení registru TBC prošlo vývojem a v současnosti je registr TBC realizován v prostředí internetu prostřednictvím chráněné komunikace s centrálně uloženými daty. Ohlašovací povinnost mají i laboratoře provádějící mykobakteriologická vyšetření. Ty jsou povinny hlásit pozitivní výsledky do Informačního systému bacilární TBC (ISBT). Registr TBC je propojen s ISBT v jeden celek. Onemocnění TBC, jakož i úmrtí na TBC hlásí lékař, který zahájil léčbu pro TBC, dále lékař, který zjistil úmrtí na TBC či lékař, který zjistil při úmrtí z jiné příčiny aktivní TBC. Hlášení se podává obvykle písemně na tiskopisech Povinné hlášení tuberkulózy a ostatních mykobakterióz a Kontrolní hlášení

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 125– 128

tuberkulózy a ostatních mykobakterióz. Kontrolní hlášení se vyplňuje 1 rok po povinném hlášení a obsahuje především údaje o průběhu léčby nemocného. ISBT slouží mj. ke kontrole úplnosti dat registru TBC. Pokud je zjištěna pozitivita M. tuberculosis v ISBT, musí mít svůj protějšek v registru TBC. Úplnost registru TBC kontrolují pracoviště krajských hyginických stanic, kde rovněž převádějí papírová hlášení do elektronické podoby. Statistické zpracování dat registru TBC provádějí každoročně Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR spolu s Národní jednotkou dohledu nad tuberkulózou Nemocnice Na Bulovce.

Data jsou poté v dohodnuté struktuře poskytována Evropskému středisku pro kontrolu nemocí (ECDC) a Světové zdravotnické organizaci [2,9,10].

Dispenzarizace osob s TBC, rizikové faktory TBC Dispenzarizaci osob s TBC upravuje Standard poskytování dispenzární péče nemocným TBC a jinými mykobakteriózami a osobám s vyšším rizikem těchto onemocnění. Dispenzarizace se týká nemocných v léčbě, osob vyžadujících sledování po léčbě a osob se zvýšeným rizikem onemocnění. Pro účely dispenzarizace je definováno 6 dispenzárních skupin (P I, P II, M I, M II, R 1 a R 2). Písmeno P značí plicní TBC, písmeno M mimoplicní TBC a písmeno R osoby se zvýšeným rizikem onemocnět TBC. Římská číslice I znamená aktivní onemocnění (po dobu léčby a dalších 6 měsíců po jejím skončení), římská číslice II znamená inaktivní onemocnění (osoby jsou zde dispenzarizovány po přeřazení ze skupiny P I, resp. M I po dobu 3 let). Během dispenzarizace jsou osoby pravidelně ve stanovených intervalech vyšetřovány klinicky, bakteriologicky a radiologicky. Do skupiny R 1 se přeřazují osoby ze skupiny P II nebo M II s těmito charakteristikami: a) diabetes mellitus, vředová choroba gastroduodenální, popř. stav po operaci pro tuto chorobu, pneumokonióza, nedostatečnost ledvin vyžadující dialýzu, psychiatrické onemocnění, HIV/AIDS nebo maligní onemocnění; b) léčba kortikosteroidy, biologicky cílenou léčbou, imunosupresivy nebo cytostatiky; c) stav po transplantaci orgánů nebo kmenových buněk; d) porucha imunity jiná než u stavů uvedených výše; e) závislost na alkoholu nebo jiných omamných látkách;

f ) léčba TBC nebo jiné mykobakteriózy provázená výskytem významných vedlejších účinků nebo špatnou adherencí.

Do této skupiny se také: a) přeřazují osoby s rozsáhlými zbytkovými změnami po léčbě TBC nebo jiné mykobakteriózy; b) zařazují osoby s nově zjištěnými ložiskovými změnami v plicích pravděpodobně tuberkulózního původu, bez klinických, bakteriologických a radiologických známek aktivity onemocnění, které nebyly dříve léčeny pro TBC nebo jinou mykobakteriózu; c) zařazují osoby léčené profylakticky antituberkulotiky, pokud nejsou dispenzarizovány v jiné skupině.

Ve skupině R 1 jsou osoby sledovány 5 let.

Do rizikové skupiny R 2 se zařazují osoby v epidemiologicky významném kontaktu s bakteriologicky ověřenou TBC. Epidemiologicky významný kontakt je blízký, pravidelný nebo déle trvající kontakt s pacientem v období nakažlivosti (tj. po dobu, kdy pacient vylučuje zpravidla ve sputu tuberkulózní bacily prokázané kultivačně a zejména kultivačně a mikroskopicky), zejména v uzavřených a špatně ventilovaných prostorách. Ve vyšším riziku onemocnět TBC jsou děti do 5 let věku a osoby s prokázanou nebo předpokládanou poruchou imunity. Při zařazení do skupiny R 2 je osoba vyšetřena klinicky, provede se skiagram hrudníku, MxII test a/nebo IGRA test. Skiagram hrudníku se pak opakuje v 6měsíčních intervalech od zařazení do skupiny a při vyřazení ze skupiny, jinak dle klinického stavu. IGRA testy se upřednostňují u očkovaných osob a u osob se sníženou imunitou, MxII test se upřednostňuje u dětí. V případě pozitivního výsledku IGRA testu se po vyloučení aktivní TBC těmto osobám doporučí preventivní léčba (obvykle 6měsíční denní podávání isoniazidu).

Ta se rovněž doporučí osobám s hyperpozitivním MxII testem (reakce nad 15 mm) nebo u osob s konverzí MxII testu za 8–12 týdnů od posledního epidemiologicky významného kontaktu s pacientem. Osoby se vyřazují ze skupiny R 2 po uplynutí 1 roku od jejich posledního epidemiologicky významného kontaktu s pacientem [11].

Očkování proti TBC Vakcína proti TBC Bacillus Calmette-Guérin (BCG) patří mezi nejužívanější vakcíny na světě, do EPI (Expanded Programme on Immuniza-

127

Epidemiologie tuberkulózy

tion) byla vakcinace proti TBC zahrnuta v roce 1974. V roce 2017 byla BCG vakcína součástí očkovacího programu ve 158 státech světa, 120 z nich hlásilo proočkovanost > 90 % [3].

Jedná se o živý, oslabený kmen odvozený od M. bovis, vyvinutý dvěma Francouzi, lékařem Léonem Charlesem Albertem Calmettem a veterinářem Jean-Marie Camillem Guérinem v Pasteurově institutu v Lille. Poprvé byla vakcína proti TBC podána (tehdy perorálně) člověku v roce 1921. Vzhledem k tomu, že BCG kmen byl pěstován v různých laboratořích za různých podmínek, používá se ve světě nyní komerčně několik „podkmenů“ BCG, které vykazují genetické odlišnosti, tzv. antigenní drift. Celosvětově nejužívanější jsou v současnosti kmeny ruský (Moskva-368), bulharský podkmen (Sofia SL222) a podkmen Tokio 172-1. Neexistují jednoznačné důkazy, že by některé kmeny byly významně účinnější a/nebo bezpečnější než jiné. Volba použitého kmene v daném státě je výsledkem historie používání, výroby, logistiky nebo jiných faktorů [5].

Aktuálně je v ČR dostupná pouze bulharská vakcína (Sofia SL222 (BCG) BulBio-NCIPD). Jde o v ČR neregistrovaný léčivý přípravek, jehož použití však schválilo Ministerstvo zdravotnictví. Vakcína je prekvalifikována Světovou zdravotnickou organizací. Pokud se očkuje po 6. týdnu života, měl by očkování předcházet tuberkulinový kožní test. K tomu se v současnosti používá bulharský preparát: PPD TUBERCULIN MAMMALIAN BB-NCIPD Ltd., Bulharsko.

Očkují se pouze děti s negativním výsledkem tuberkulinového testu, tj. s průměrem indurace menším než 5 mm [12].

V ČR byla plošná kalmetizace novorozenců zahájena v roce 1953. Očkovaly se děti ve věku od 4. dne do 6 týdnů. Přeočkovávaly se tuberkulin-negativní v 6., 10., 19., 25. a 30. roce života; doočkovány byly tuberkulin-negativní osoby od ročníku narození 1923. Postupně se měnil věk přeočkování a snižoval jejich počet. V roce 2009 byla ukončena BCG revakcinace a od listopadu 2010 jsou v ČR

128

proti TBC očkovány jen tzv. rizikové skupiny dětí a dále děti, jejichž rodiče si to přejí (jde v tomto případě o nepovinné a nehrazené očkování) [13,14].

Důvody pro ukončení plošné BCG vakcinace byly zejména příznivá epidemiologická situace TBC v ČR, nedostatečná účinnost vakcíny, její vysoká reaktogenita a zavádění nových vakcín do očkovacího kalendáře. Obdobný přístup ke kalmetizaci (tj. omezení na rizikové skupiny, příp. neočkování vůbec) volí dnes většina států s nízkou incidencí TBC [14,15].

Tzv. rizikové skupiny dětí jsou děti splňující alespoň jednu z následujících indikací: 1. Jeden nebo oba z rodičů dítěte nebo sourozenec dítěte nebo člen domácnosti, v níž dítě žije, měl/ má aktivní TBC; 2. dítě, jeden nebo oba z rodičů dítěte nebo sourozenec nebo člen domácnosti, v níž dítě žije, se narodil nebo souvisle déle než 3 měsíce pobývá/ pobýval ve státě s vyšším výskytem TBC než 40 případů na 100 000 obyvatel (pravidelně aktualizovaný seznam těchto států je umístěn na webových stránkách Ministerstva zdravotnictví); 3. dítě bylo v kontaktu s nemocným s TBC. Lékař novorozeneckého oddělení na základě, dotazníku k definici rizika TBC, vyplněného zpravidla matkou dítěte, posoudí indikace k očkování (zaškrtne v dotazníku Ano nebo Ne v odpovědi na otázku, zda dítě má, či nemá indikaci k očkování) a vyplněný dotazník předá registrujícímu praktickému lékaři pro děti a dorost (PLDD). U dětí s indikací očkování též informuje pracoviště kalmetizace. Registrující PLDD odesílá dítě s indikací očkování zpravidla do 1 měsíce po převzetí do své péče na pracoviště kalmetizace [9].

Literatura 1. Liu A, Nicol E, Hu Y et al. Tuberculous endocarditis. Int J Cardiol 2013; 167: 640–645. doi: 10.1016/j. ijcard.2012.08.009.

2. Homolka J, Votava V. Tuberkulóza. Praha: Karolinum 2003.

3. WHO. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: WHO 2018. Available at: https:/ / www.who. int/tb/publications/global_report/en.

4. Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS et al. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8(4): 392–402.

5. WHO. 73 BCG vaccines: WHO position paper – February 2018. Weekly Epidemiological Record 2018: 93(8): 73–96. Available at: https://www.who. int/wer/2018/wer9308/en.

6. Bednář M. Fraňková V, Schindler J et al. Lékařská mikrobiologie. 1. vyd. Praha: Triton 1996: 305–313.

7. Houben RM, Dodd PJ. The global burden of latent tuberculosis infection. A re-estimation using mathematical modelling. PLoS Med 2016; 13(10): e1002152. doi: 10.1371/journal.pmed.1002152.

8. MZ ČR. Registr tuberkulózy. Dostupné na: http://eregpublic.ksrzis.cz/cms/web/Stranky/TBC.aspx.

9. Vyhláška č. 306/2012 Sb., o podmínkách předcházení vzniku a šíření infekčních. onemocnění a o hygienických požadavcích na provoz zdravotnických zařízení a ústavů sociální péče, v platném znění. Dostupné na: https://www.zakonyprolidi. cz/cs/2012-306.

10. Věstník MZ ČR částka 1/2017. Metodika sběru a vyplňování vstupních dat pro hlášení tuberkulózy.

Dostupné na: https://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnik-c-1/2017_13262_11.html.

11. Věstník MZ ČR, částka 7/2016. Standard poskytování dispenzární péče nemocným tuberkulózou a jinými mykobakteriózami a osobám s vyšším rizkem těchto onemocnění. Dostupné na: https://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnik-c7/2016_12350_3442_11.html.

12. Rozhodnutí MZ ČR o povolení BCG vakcíny.

Dostupné na: http://www.pneumologie.cz/novinka/1452/ministerstvo-zdravotnictvi-cr-povolilo-bcg-vakcinu.

13. Vyhláška č. 537/2006 Sb., o očkování proti infekčním nemocem, v platném znění. Dostupné na: https://www.zakonyprolidi.cz/cs/2017-355.

14. Wallenfels J. Očkování proti tuberkulóze, ano, či ne. Vakcinologie 2015; 9(2): 77–85.

15. SÚKL. Nežádoucí účinky léčiv. Informační zpravodaj 2/2009. Nežádoucí účinky léčivých přípravků hlášených SÚKL v roce 2008. Dostupné na: http://www. sukl.cz/sukl/informacni-zpravodaj-nezadouci-ucinky-leciv-2-2009.

Doručeno do redakce: 29. 7. 2019 Přijato po recenzi: 12. 8. 2019 MU Dr. Jiří Wallenfels www.bulovka.cz jiri.wallenfels@bulovka.cz

www.kardiologickarevue.cz

Těžká komunitní pneumonie P. Jakubec Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc

Souhrn Komunitní pneumonie je akutní infekce plicních alveolů, respiračních bronchiolů a intersticia, která je získána v běžném prostředí (komunitě). Celosvětově se jedná o jednu z nejčastějších infekčních chorob. Těžká komunitní pneumonie je nejvážnější forma tohoto onemocnění a je spojená s výraznou morbiditou a mortalitou, zvláště u osob staršího věku, imunokompromitovaných a pacientů se závažnými komorbiditami. Vstupně je důležité stratifikovat riziko nemoci a rozhodnout o adekvátním místě péče, nejlépe na jednotce intenzivní péče. Základem léčby je včasná a adekvátní antibiotická léčba, léčba akutního respiračního selhání a septického stavu. Nemoc je doprovázena řadou komplikací, z nichž k nejčastějším patří postižení srdce. I v současnosti má toto onemocnění závažný průběh a často špatnou prognózu, zvláště u rizikových skupin.

Klíčová slova těžká komunitní pneumonie – zhodnocení rizika – diagnostika – léčba – komplikace – prognóza

Severe community-acquired pneumonia Abstract Community-acquired pneumonia is an acute infection of the pulmonary alveoli, respiratory bronchioles, and interstitium, which is acquired in a common environment (community). It is one of the most common infectious diseases worldwide. Severe community-acquired pneumonia is the most serious form of the disease and is associated with significant morbidity and mortality, especially in elderly, immunocompromised and severe comorbid patients. Initially, it is important to stratify the risk of illness and decide on an adequate place of care, preferably in an intensive care unit. The cornerstone of treatment is timely and adequate antibiotic treatment, treatment of acute respiratory failure and sepsis. The disease is accompanied by a number of complications, of which heart disease is one of the most common. Even now, the disease has a serious progression and often a poor prognosis, especially in risk groups of patients.

Key words severe community-acquired pneumonia – risk stratification – diagnostics – management – complications – prognosis

Úvod a hodnocení rizika těžké komunitní pneumonie Pneumonie je akutní infekční zánět v oblasti plicních alveolů, respiračních bronchiolů a intersticia vyvolaný různými mikrobiálními agens, nejčastěji však bakteriemi. Klinicky nejdůležitější rozdělení je epidemiologické hodnotící prostředí vzniku pneumonie a charakteristiky postižených osob. Toto rozdělení predikuje typ vyvolávajícího patogenu a dle toho zvolit vhodné antibiotikum (ATB) k empirické léčbě pneumonie. Tato klasifikace člení pneumonie na komunitní (community-acquired pneumonia – CAP), nozokomiální a pneumonie u imunokompromitovaných osob. Komunitní pneumonie je definována jako pneumonie, která vzniká v běžném prostředí mimo zdravotnické zařízení do 48 hod po přijetí do nemocnice. Komunitní pneumonie tvoří až 90 % všech pneumonií. Diagnóza pneumonie musí splňovat určitá klinická kritéria, ke kterým patří nález čerstvého infiltrátu na skiagramu hrud-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 129– 134

níku + nejméně dva příznaky infekce respiračního traktu (kašel, dušnost, bolest na hrudníku, teplota a poslechový nález, leukocytóza). Těžká komunitní pneumonie (severe community-acquired pneumonia – SCAP) jako jednotka není dosud jednoznačně a přesně vymezena.

Nejčastěji je SCAP definována jako pneumonie s ohrožením nebo selháváním vitálních funkcí, pneumonie vyžadující mechanickou ventilaci nebo agresivní léčbu na jednotce intenzivní péče (JIP) z důvodu šoku a/nebo orgánové dysfunkce [1]. Obecně platí, že SCAP by měly být přijaty a léčeny na JIP, resp. odděleních anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny.

Základem rozhodování o adekvátním místě péče o pacienta se SCAP je klinické zhodnocení celkového nálezu a stavu nemocného.

Nicméně úroveň mortality je vyšší než úroveň přijetí na JIP, tedy že významná část osob se SCAP zemře bez předchozí úvahy o přijetí na JIP [2]. Mnoho pacientů také vstupně nejeví známky těžkého postižení, proto tito pacienti

mohou mít nedostatečnou léčbu v době mezi přijetím do nemocnice a překladem na JIP, což je spojeno se zvýšenou mortalitou [3]. Proto byla vypracována řada tzv. skórovacích kritérií, která pomáhají hodnotit tíží pneumonie a predikovat event. přijetí na JIP. V klinické praxi jsou nejpoužívanější kritéria americká PSI (Pneumonia Severity Index) dle Fineho a britská CURB-65, která ale byla primárně vytvořena k predikci mortality pneumonie. PSI systém Americké hrudní společnosti (ATS) je nejpropracovanější a je nejlepším predikátorem mortality a možných komplikací pneumonie (tab. 1). Podle počtu rizikových bodů jsou pacienti rozděleni do pěti skupin (tab. 2).

Jako těžké pneumonie jsou označeny skupiny IV a V, kde se mortalita pohybuje mezi 8–30 % a zvláště pacienti ze skupiny V by měli být hospitalizováni na JIP [4]. Systém Britské hrudní společnosti (BTS) CURB-65 je jednodušší a slouží k rychlému rozhodování. Hodnotí stav vědomí (confusion – zmatenost), renálních

129

Těžká komunitní pneumonie

Tab. 1. Riziková kritéria PSI systému. riziková kritéria

body

Tab. 2. Rizikové skupiny PSI systému. počet bodů

mortalita

muži

věk

I

< 50 muži / 55 ženy

0,1 %

ženy

věk –10

II

< 70

0,6 %

ústav sociální péče

věk +10

III

71–90

2,8 %

IV

91–130

8,2 %

V

> 130

29,2 %

přidružené nemoci nádory

30

hepatopatie

20

ICHS

10

CMP

10

nefropatie

10

laboratorní nálezy pH < 7,35

30

urea > 10,7 mmol/l

20

PSI – Pneumonia Severity Index

Tab. 3. IDSA/ATS malá kritéria SCAP (minimálně tři parametry).

1.

dechová frekvence > 30 dechů/min

2.

PaO2 / FiO2 (hypoxemický index) < 250

3.

hypotenze reagující na nálož tekutin

natrium < 130 mmol/l

20

glykemie > 13,9 mmol/l

10

hematokrit < 0,30

10

4.

infiltrace ve více lalocích

pO2 < 8 kPa

10

5.

zmatenost, dezorientace

pleurální výpotek

10

6.

leukopenie < 4,0 × 109/mm3

fyzikální vyšetření alterace vědomí

20

tachykardie > 125/min

20

dechová frekvence > 30/min

20

systolický TK < 90 mm Hg

15

teplota < 35 °C nebo > 40 °C

10

ICHS – ischemická choroba srdeční; CMP – cévní mozková příhoda; TK – krevní tlak; PSI – Pneumonia Severity Index

funkcí (urea > 7 mmol/l), respiraci (dechová frekvence > 30 dechů/min) a hodnoty krevního tlaku (TK – hypotenze > 90/60 mm Hg). Číslice 65 označuje věk > 65 let. Za každý znak se přiděluje jeden bod. Mortalita pneumonie stoupá od 0,7 % při 0 bodech k 40 % při 5 bodech. U pacientů se ≥ 3 body by mělo být zváženo přijetí na JIP [5]. Existuje i zjednodušený německý systém CRB-65, který nevyžaduje laboratorní vyšetření urey. Toto schéma doporučuje hospitalizaci v přítomnosti jednoho nebo více bodů [6]. Výše zmíněná kritéria ale nedostatečně predikují nutnost přijetí pacientů na JIP. Proto byla vytvořena řada novějších skórovacích systémů, které jsou v tomto ohledu citlivější. Patří k nim americká IDSA/ATS malá kritéria, španělské SCAP skóre a australské SMART-COP. Americká IDSA/ATS

130

skupina

7.

urea > 7,0 mmol/l

8.

trombocytopenie < 100 × 109/mm3

9.

teplota < 36,0 °C

SCAP – těžká komunitní pneumonie, PaO2 – parciální tlak kyslíku, FiO2 – inspirační koncentrace kyslíku

malá kritéria se zdají být ze všech kritérií nejpřesnější a dobře predikují přijetí na JIP, potřebu mechanické ventilace, riziko septického šoku a léčebného selhání (tab. 3) [7].

Recentně se objevily práce, které dokládají, že významnější vliv na tíži nemoci a mortalitu mají hlavně poruchy vědomí, renální selhání a těžká hypoxemie [8–10].

Epidemiologie a etiologie SCAP Incidence CAP se udává mezi 5–11 případy na 1 000 obyvatel a je vyšší u starších osob.

Hospitalizaci vyžaduje jen asi 20 % nemocných s CAP [11]. Mezi hospitalizovanými se pohybuje zastoupení SCAP v rozmezí 6,6–21,0 % [12,13]. CAP může způsobit více než 100 různých patogenů, z nich převládají bakterie. Etiologické agens SCAP se odlišuje od agens způsobující ostatní CAP [14]. Celosvětově nejčastějším patogenem způsobujícím SCAP je Streptococcus pneumoniae. Recentní studie, uvádí, že je odpovědný až za 60 % monomikrobiálních SCAP a je spoluod-

povědný za 72 % polymikrobiálních SCAP [15].

Druhou nejčastější příčinou SCAP jsou gramnegativní patogeny (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus spp., Serratia spp., Acinetobacter spp.), které jsou nalézány u 11–35 % SCAP [15–17]. Častěji bývají přítomny u pacientů se strukturálními chronickými respiračními onemocněními. Častým příčinným patogenem SCAP je Staphylococcus aureus, který byl v některých studiích nalezen u 17–24 % případů SCAP [16,17].

V poslední době stoupá výskyt komunitně získaného meticilin rezistentního Staphylococcus aureus (CA-MRSA) [18]. Legionella pneumophila je také dobře známa jako příčina SCAP i imunitně podmíněného extrapulmonálního poškození. Z respiračních virů se uvádějí jako nejčastější etiologická agens SCAP rhinovirus, influenza, parainfluenza, respiračně syncytiální virus, adenoviry a humánní metapneumovirus.

Není zcela jasný význam Mycoplasma pneumoniae a Chlamydophila pneumoniae v etiologii SCAP z důvodů obtížné diagnostiky těchto patogenů. Koinfekce více patogeny je prokazována u přibližně 20 % SCAP [15,19]. Společný nález bakteriálního a virového agens se dle recentních údajů zjišťuje u více než 1/5 případů SCAP [18]. Obecně má SCAP s polymikrobiální etiologií těžší průběh a horší prognózu než SCAP vyvolaná jedním patogenem [20].

Diagnostika SCAP Kromě podrobné anamnézy a pečlivého fyzikálního vyšetření se uplatní celá řada dalších laboratorních a zobrazovacích metod. Výjimečně může být vstupní skiagram hrudníku negativní, pak je doporučeno provést CT vyšetření nebo zopakovat skiagram hrudníku během 24–48 hod. Dalším krokem je určení tíže pneumonie, ke kterému slouží mimo základních laboratorních metod hlavně vyšetření acidobazické rovnováhy a krevních plynů, laktátu, C-reaktivního proteinu (CRP), prokalci-

www.kardiologickarevue.cz

Těžká komunitní pneumonie

Tab. 4. Diagnostika a monitorování SCAP. 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Tab. 5. Léčba SCAP.

klinický stav skiagram hrudníku ve dvou projekcích (při výrazném podezření a negativním nálezu zopakovat skiagram za 24–48 hod nebo provést CT/HRCT plic) puls, krevní tlak, saturace, dechová frekvence, teplota, diuréza, centrální žilní tlak Astrup, laktát krevní obraz + diferenciální rozpočet, CRP, prokalcitonin kompletní biochemické vyšetření vč. nutričních parametrů koagulační parametry glykemie EKG, angioCT plic, echokardiografie humorální + buněčná imunita, autoprotilátky

SCAP – těžká komunitní pneumonie; CRP – C-reaktivní protein, CT – výpočetní tomografie, HRCT – výpočetní tomografie s vysokým rozlišením

toninu (PCT) a dalších parametrů. Komplexní diagnostiku a monitorování SCAP s výjimkou mikrobiologických testů zobrazuje tab. 4. Biomarkery zánětu jako jsou CRP a PCT mohou odlišit pneumonii od neinfekčního postižení plic [21,22]. Také se zdají být nadějnými pomocnými parametry tíže pneumonie a indikace přijetí na JIP [23]. V diagnostice původce těžké pneumonie je doporučeno vyšetření sputa, hemokultur, antigenů Streptococcus pneumoniae a Legionella pneumophila v moči [4]. Odběr biologických materiálů na vyšetření by měl být proveden před zahájením ATB léčby, ale jen pokud to nezvýší riziko pro nemocného [24]. Sputum je vyšetřováno mikroskopicky a kultivačně. Výtěžnost tohoto vyšetření se dle různých studií pohybuje v širokém rozmezí 10–86 %. Při mikroskopickém vyšetření se většinou používá barvení dle Grama, v indikovaných případech Ziehl-Neelsenovo barvení na acidorezistentní tyčinky nebo barvení dle Giemsy, které dobře zobrazí také houby vč. Pneumocystis jiroveci, prvoky a virové inkluze. Imunofluorescenční vyšetření sputa se uplatňuje v diagnostice pneumonií vyvolaných viry, legionellami a Pneumocystis jiroveci. Důležitá je správná technika odběru sputa a krátký časový interval mezi odběrem sputa a jeho vyšetřením v mikrobiologické laboratoři. U intubovaných pacientů se místo sputa vyšetřuje endotracheální aspirát. Dalším biologickým materiálem, který lze standardně mikrobiologicky vyšetřovat je pleurální výpotek. Odběr hemokultur je doporučen u všech nemocných se SCAP, a to i přes poměrně nízkou výtěžnost tohoto vyšetření, která se dle literatury pohybuje mezi 7–16 % případů. V diagnostice atypických agens jako

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 129– 134

je Chlamydophila pneumoniae nebo Mycoplasma pneumoniae je dnes doporučována kombinace sérologického vyšetření (hladina imunoglobulinu M, IgM) a molekulárně genetického vyšetření, tedy polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction – PCR) [24]. Etiologické agens bývá zjištěno u 30–50 % případů pneumonií [14]. V posledních letech se rozvíjí metody molekulárně-genetické jako jsou PCR semikvantitativní nebo kvantitativní a řada amplifikačních testů. Velmi nadějně se v tomto směru jeví multiplexní PCR test k detekci 16 virových patogenů, Chlamydophila pneumoniae a Legionella pneumophila z nazofaryngeálního stěru.

Při použití těchto metod výtěžnost diagnostiky mikrobiálního původce pneumonie dosahuje 66,7–89,0 % případů [25,26].

U nemocných, kde není zjištěn původce pneumonie a dochází k selhání empirické ATB léčby nebo těžké progresi choroby, se používají invazivní cílené odběry endoskopické (bronchoalveolární laváž – BAL, chráněná brush biopsie (protected specimen brush – PSB)) nebo punkční (transparietální punkce plic – TPP). Diferenciální diagnostika pneumonie je poměrně široká, řada onemocnění může imitovat klinický obraz pneumonie (kardiální selhání, plicní embolizace, neinfekční pneumonie, aspirace, malignita, vaskulitida, kontuze plíce a další).

Léčba SCAP Terapie pneumonie je komplexní proces, který je složen z řady léčebných postupů (tab. 5). Základem terapie SCAP je samozřejmě ATB léčba.

Zásadní je včasné podání ATB, které významně snižuje mortalitu a je efektivnější, než čekání na

1.

antibiotická terapie

2.

léčba respiračního selhání

3.

léčba septického stavu – obecná doporučení

4.

léčba komplikací a dekompenzovaných komorbidit

5.

dostatečná nutrice a korekce vnitřního prostředí

6.

profylaxe nízkomolekulárním heparinem, časná mobilizace

7.

imunomodulační terapie – stále kontroverzní otázka

SCAP – těžká komunitní pneumonie

výsledky mikrobiologických vyšetření a cílené nastavení ATB terapie [27,28]. Empirická ATB léčba by měla být podána v co nejkratší době od přijetí nebo zjištění diagnózy, a to během prvních 4–6 hod, v případě těžké sepse nebo septického šoku již do 60 min [4,29,30]. Preferovaným typem ATB léčby je tzv. deeskalační terapie, kdy jsou empiricky nasazována širokospektrá ATB a dle výsledků mikrobiologických vyšetření jsou pak tato ATB měněna na ATB s užším spektrem působnosti. ATB léčba by měla být iniciálně podávána intravenózně.

Přechod na perorální formu je možný, pokud je pacient klinicky zlepšen, hemodynamicky stabilní, schopen přijímat perorálně a má normální funkci gastrointestinálního traktu. Délka ATB léčby je min. 7 dnů, ale u SCAP je většinou delší v závislosti na klinickém průběhu a dalších faktorech. Neadekvátní a neúčinná ATB léčba významně zvyšuje mortalitu, a proto existuje řada národních i mezinárodních doporučení empirické ATB léčby CAP. Aktuální česká doporučení empirické léčby byla vypracována Českou pneumologickou a ftizeologickou společností [31,32]. Vhodná iniciální ATB léčba SCAP je uvedena v tab. 6. V případě infekce CA-MRSA je lékem první volby vankomycin, další možnosti je linezolid. Podání antivirotik by se měla zvážit u všech nemocných se SCAP a typickými chřipkovými příznaky [33]. SCAP je nejobvyklejší příčinou těžké sepse a orgánová selhání vyvolaná pneumonií se většinou manifestují velmi časně [3]. Pro terapii těžké sepse a septického šoku platí doporučení uvedená v příslušných guidelines. Další složkou terapie SCAP je léčba respiračního selhání.

U většiny případů SCAP dochází k akutnímu hypoxemickému respiračnímu selhání (AHRS).

131

Těžká komunitní pneumonie

Tab. 6. Volba empirické ATB léčby SCAP. základní betalaktamové ATB (amoxycilin/ klavulanát, ampicilin/sulbaktam, ceftarolin, cefotaxim, ceftriaxon) + makrolid nebo fluorochinolon (moxi-, levofloxacin) suspektní pseudomonádová infekce antipseudomonádové betalaktamové ATB (ceftazidim, cefepim, imipenem, meropenem, piperacilin-tazobaktam) + fluorochinolony (ciprofloxacin, levofloxacin) antipseudomonádové betalaktamové ATB + aminoglykosid + makrolid (azitromycin) ATB – antibiotika; SCAP – těžká komunitní pneumonie

První volbou bývá kontinuální oxygenoterapie s vysokým průtokem, resp. frakcí kyslíku. V poslední době se v řadě případů s úspěchem používá vysokoprůtoková nosní kanyla s průtokem kyslíku až 60 l/min [34]. V případě těžkého AHRS je však tato léčba nedostatečná a neúspěšná. Další možností je neinvazivní ventilační podpora (NIV), která má překlenout období těžkého ARHS bez nutnosti endotracheální intubace se všemi doprovodnými komplikacemi jako jsou ventilátorová pneumonie, ventilátorem indukované plicní postižení a další. Tato metoda je ale u SCAP kontroverzní s vysokým procentem neúspěchu ve srovnání s použitím u jiných příčin AHRS [35].

U SCAP má NIV jednoznačně lepší výsledky u osob s respirační nebo kardiální komorbiditou oproti osobám s akutním respiračním selháním de novo, zvláště v případě chronické obstrukční plicní nemoci a srdečního selhání [35,36]. Dle současných guidelines není NIV jasně doporučena v léčbě CAP [4,14]. V případě kontraindikace, intolerance nebo selhání předchozí léčby respiračního selhání je indikována endotracheální intubace a invazivní ventilační podpora. Detaily této terapie přesa-

132

Tab. 7. Komplikace pneumonie. lokální

časné – plicní absces, plicní gangréna, pleuritida, empyém, pneumotorax, atelektáza, mediastinitida, paravertebrální absces syndrom akutní respirační tísně dospělých pozdní – bronchiektázie

vzdálené

endokarditida, meningitida, artritida, otitida, nefritida, peritonitida septické emboly renální selhání multiorgánové selhání

kardiální

akutní koronární syndromy arytmie nové nebo zhoršené (fibrilace síní, komorové tachykardie a další) srdeční selhání nové nebo zhoršené

Tab. 8. Příčiny „nonresponding“ pneumonie.

1. mikrobiální a) rezistentní, nepoznaný nebo neobvykle virulentní patogen b) vysoká bakteriální nálož c) smíšená (polymikrobiální) infekce d) jiná nozokomiální infekce mimo plíce 2. léčebná a) opožděná nebo neadekvátní ATB léčba (guidelines) b) nedostatečně dávkovaná nebo chybně vedená ATB léčba (farmakokinetika/ farmakokinetika!) c) opožděná a neadekvátní „resuscitace“ kriticky nemocných 3. pacientské a) chybná diagnóza (kardiální selhávání, nekardiální plicní edém, plicní embolie, neinfekční pneumonie, malignita primární nebo sekundární, plicní lymfom, vaskulitidy, aspirace, akutní intersticiální plicní postižení různé etiologie) b) komplikace (obstrukční pneumonie, výpotek, kavitace, empyém, absces, nasedající nozokomiální pneumonie) c) poruchy imunity d) dekompenzace komorbidit e) závažnost pneumonie (PSI > 90, multilobární pneumonie) f ) genetické polymorfismy (IL-6, TNF, toll-like receptor 4) g) další faktory (neoplazie, aspirace, neurologická onemocnění, jaterní onemocnění, leukopenie, splenektomie) ATBI – antibiotika; PSI – Pneumonia Severity Index hují rámec tohoto textu a jsou uvedeny v příslušných dokumentech. U přísně indikované skupiny pacientů, u kterých i přes výše uvedené postupy přetrvává hypoxemie, lze indikovat provedení extrakorporální membránové oxygenace.

Nutné je udržovat průchodné dýchací cesty, vč. případného bronchoskopického odsávání sekretů a nebulizace. Nezřídka je nutná tracheostomie. Jiná farmakologická léčba (mukolytika, expektorancia, antitussika, bronchodilatancia) se podává individuálně s přihlédnutím ke klinickým příznakům a celkovému stavu pacienta. Profylakticky se podává nízkomolekulární heparin ve zvyklé dávce a je indiko-

vána časná mobilizace jako prevence vzniku tromboembolické nemoci. Velmi důležitá, ale bohužel často opomíjená je respirační fyzioterapie. Samozřejmostí je adekvátní hydratace a udržování stálého vnitřního prostředí. Častá je malnutrice, která je multifaktoriální etiologie.

Nutriční podpora může probíhat parenterální nebo enterální cestou, která je jednoznačně preferována, a to co nejdříve. Podrobnější popis nutriční podpory vychází z obecných doporučení a přesahuje rámec tohoto sdělení.

U SCAP může na jedné straně dojít k sekundárnímu deficitu protilátkové a/nebo buněčné imunity, na druhé straně k nadměrnému syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS)

www.kardiologickarevue.cz

Těžká komunitní pneumonie

a septickému šoku. Při deficitu imunoglobulinů je indikována jejich substituce. U deficitu buněčné imunity je možno podat transfer faktor. Použití kortikoidů v léčbě SCAP je kontroverzní a názory se různí, lehce převažuje pozitivní pohled na jejich efekt [37,38].

Komplikace SCAP U těžké pneumonie se často objevují komplikace (tab. 7). Dělí se na lokální, vznikající progresí základního patologického procesu, nebo jeho přestupem do okolí. Nejobávanější lokální komplikací je syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome – ARDS), který je jednou z hlavních příčin vysoké mortality SCAP. Druhým typem jsou komplikace vzdálené, postihující jiné orgány, většinou hematogenním přenosem infekce. Časté jsou komplikace kardiální, protože CAP jsou asociovány s akutními postiženími srdce. Příčinou bývá hypoxemie, zánětlivý stav a kardiální stres. Tyto kardiální komplikace vedou ke klinickému zhoršení a zvyšují mortalitu [39,40]. Okolo 90 % těchto komplikací se objeví v prvních 7 dnech SCAP a více než polovina v prvních 24 hod [41].

Pneumonie nereagující na léčbu V řadě případů diagnostikovaných a léčených jako těžká pneumonie není i přes správně nasazenou ATB a další léčbu dosaženo adekvátní klinické odpovědi (a to i po iniciální stabilizaci stavu). V tomto případě mluvíme o pneumonii neodpovídající na léčbu (nonresponding pneumonia). Tyto pneumonie nereagující na léčbu je možno rozdělit do dvou velkých skupin [42]. První je tzv. časná (progresivní) pneumonie, která se objevuje v prvních 72 hod od přijetí a projevuje se klinickým zhoršením, zvláště septickým šokem, nutností mechanické ventilace a změnou ATB léčby.

Druhým typem je tzv. perzistující (neodpovídající) pneumonie, která se vyskytuje po > 72 hod od přijetí perzistujícími nebo rekurentními horečkami s respiračními symptomy, nutností mechanické ventilace a septickým šokem. Existuje celá řada příčin, které lze rozdělit do třech velkých skupin – mikrobiální, léčebné a pacientské (tab. 8).

Prognóza Prognóza nemocných závisí hlavně na celkovém stavu pacienta a jeho rizikových faktorech. Rizikovými faktory mortality SCAP jsou systolický TK < 90 mm Hg, dechová frekvence > 30/min, pH < 7,35, arteriální satO2 < 90 %, paO2 < 8,0 kPa, urea > 11,0 mmol/l, potřeba mechanické venti-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 129– 134

lace, pozdní přijetí na JIP (≥ 2. den léčby), vyšší bakteriální nálož a bakteriemie [43,44]. Zdá se, že významný vliv na mortalitu má i typ původce pneumonie. Mortalita u gramnegativních bakterií je 41 %, u Staphylococcus aureus 32 %, u Streptococcus pneumoniae a Chlamydia pneumophila 12–15 %, u chřipky 9 % a Mycoplasma pneumoniae >1 % [45,46]. Mortalita SCAP se pohybuje mezi 8,8–36,5 % případů [45,47–50].

V případě závažných komplikací jako je akutní plicní postižení nebo ARDS přesahuje mortalita hrozivých 50 % [51].

Závěr Těžké pneumonie zůstávají i přes moderní léčbu závazným medicínským problémem s poměrně vysokým výskytem závažných komplikací a mortalitou, u rizikových skupin i s obecně špatnou prognózou. Základem léčby pneumonie je ATB terapie, ventilační podpora u těžkého respiračního selhání a léčba septického stavu. Pět klíčových kroků pro nejlepší časnou léčbu SCAP jsou zhodnocení rizika (vč. pulzní oxymetrie a hladiny laktátu), časná tekutinová resuscitace, rychlá oxygenace, kombinovaná ATB léčba a rozhodnutí o přijetí na JIP [52].

Literatura 1. Restrepo MI, Anzueto A. Severe community-acquired pneumonia. Infect Dis Clin North Am 2009; 23(3): 503–520. doi: 10.1016/j.idc.2009.04.003.

2. Ananda-Rajah MR, Charles PG, Melvani S et al.

Comparing the pneumonia severity index with CURB-65 in patients admitted with community acquired pneumonia. Scand J Infect Dis 2008; 40(4): 293–300. doi: 10.1080/00365540701663 381.

3. Renaud B, Santin A, Coma E et al. Association between timing of intensive care unit admission and outcomes for emergency department patients with community-acquired pneumonia. Crit Care Med 2009; 37(11): 2867–2874. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181b02dbb.

4. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al.

IDSA/ATS consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults.

Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl 2): S27–S72. doi: 10.1086/511159.

5. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 (Suppl 4): 1–64. doi: 10.1136/thorax.56.suppl_4. iv1.

6. Bauer, TT, Ewig, S, Marre R et al. CRB-65 predicts death from community-acquired pneumonia. J Intern Med 2006; 260(1): 93–101. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01657.x.

7. Marti C, Garin N, Grosgurin O et al. Prediction of severe community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2012; 16(4): R141. doi: 10.1186/cc11447.

8. Li HY, Guo Q, Song WD et al. Priority for treatment and intensit care of patients with non-severe community-acquired pneumonie. Am J Med Sci 2018; 356(4): 329–334. doi: 10.1016/j.amjms.2018.08.002.

9. West FM, Awsare BK. Putting the CAP on ICU admissions: can clinical prediction tools help determine appropriate site of care? Am J Med Sci 2018; 356(4): 313–314. doi: 10.1016/j.amjms.2018.08.007.

10. Guo Q, Song WD, Li HY et al. Scored minor criteria for severe community-acquired pneumonia predicted better. Respir Res 2019; 20(1): 22. doi: 10.1186/s12931-019-0991-4.

11. Karhu J, Ala-Kokko TI, Ohtonen P et al. Severe community-acquired pneumonia treated with beta-lactam-respiratory quinolone vs. beta-lactam-macrolide combination. Acta Anaesthesiol Scand 2013; 57(5): 587–593. doi: 10.1111/aas.12081.

12. Ewig S, Woodhead M, Torres A. Towards a sensible comprehension of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2011; 37(2): 214–223. doi: 10.1007/s00134-010-2077-0.

13. Jain S, Self WH, Wunderink RG et al. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. adults. N Engl J Med 2015; 373(5): 415–427. doi: 10.1056/NEJMoa1500245.

14. Lim WS, Baudouin SV, George RC et al. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax 2009; 64 (Suppl 3): 1–55. doi: 10.1136/thx.2009.121434.

15. Cillóniz C, Ewig S, Ferrer M et al. Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis. Crit Care 2011; 15(5): R209. doi: 10.1186/cc10444.

16. Kawai S, Ochi M, Nakagawa T et al. Antimicrobial therapy in community-acquired pneumonia among emergency patients in a university hospital in Japan. J Infect Chemother 2004; 10(6): 352–358. doi: 10.1007/s10156-004-0350-2.

17. Shah BA, Singh G, Naik MA et al. Bacteriological and clinical profile of Community acquired pneumonia in hospitalized patients. Lung India 2010; 27(2): 54–57. doi: 10.4103/0970-2113.63606.

18. Cillóniz C, Dominedo C, Nicolini A et al. PES pathogens in severe community-acquired pneumonia. Microorganisms 2019; 7(2): 49. doi: 10.3390/microorganisms7020049.

19. Cillóniz C, Ewig S, Polverino E et al. Community-acquired pneumonia in outpatients: etiology and outcomes. Eur Respir J 2010; 40(4): 931–938.

20. Johansson N, Kalin M, Hedlund J. Clinical impact of combined viral and bacterial infection in patients with community-acquired pneumonia. Scand J Infect Dis 2011; 43(8): 609–615. doi: 10.3109/00365548.2011.570785.

21. Gilbert DN. Procalcitonin as a biomarker in respiratory tract infection. Clin Infect Dis 2011; 52 (Suppl 4): 346–350. doi: 10.1093/cid/cir050.

22. Ramírez P, Ferrer M, Martí V et al. Inflammatory biomarkers and prediction for intensive care unit admission in severe community-acquired pneumonia. Crit Care Med 2011; 39(10): 2211–2217. doi: 10.1097/CCM.0b013e3182257445.

23. Krüger S, Ewig S, Marre R. Procalcitonin predicts patients at low risk of death from community-acquired pneumonia across all CRB-65 classes. Eur Respir J 2008; 31(2): 349–355. doi: 10.1183/09031936.00054507.

24.Woodhead M, Blasi F, Ewig S et al. Guidelines for the management of adult lower re-

133

Těžká komunitní pneumonie

spiratory tract infections – sum mary. Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl 6): 1–24. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03602.x.

25. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A et al.

Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin Infect Dis 2010; 50(2): 202–209. doi: 10.1086/648678.

26. Shibli F, Chazan B, Nitzan O et al. Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized patients in northern Israel. Isr Med Assoc J 2010; 12(8): 477–482.

27. Garin N, Marti C. Community-acquired pneumonia: the elusive quest for the best treatment strategy. J Thorac Dis 2016; 8(7): E571–E574. doi: 10.21037/jtd.2016.05.13.

28. Lee JS, Giesler DL, Gellad WF et al. Antibiotic therapy for adults hospitalized with community-acquired pneumonia: a systematic review. JAMA 2016; 315(6): 593–602. doi: 10.1001/jama.2016.

0115.

29. Dellinger RP. A lifetime of critical care: changes. Crit Care Med 2016; 44(4): 653–654. doi: 10.1097/CCM.0000000000001734.

30. Gattarello S, Lagunes L, Vidaur L et al. Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired pneumonia: a matched case-control study. Crit Care 2015; 19: 335. doi: 10.1186/s13054-015-1051-1.

31. Kolek V, Kolář M, Kašák V a kol. Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých. In: Kolek V et al. Doporučené postupy v pneumologii. Praha: Maxdorf 2013: 107–123.

32. Jakubec P, Kolek V, Kolář M. Diagnostika a léčba těžké pneumonie. In: Kolek V a kol. Doporučené postupy v pneumologii. Praha: Maxdorf 2013: 124–140.

33. Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data.

Lancet Respir Med 2014; 2(5): 395–404. doi: 10.1016/S2213-2600(14)70041-4.

34. Frat JP, Arnaud WT, Mercat A et al. High-flow oxygen through nasal cannula in acute hypoxe-

134

mic respiratory failure. N Engl J Med 2015; 372(23): 2185–2196. doi: 10.1056/NEJMoa1503326.

35. Ferrer M, Cosentini R, Nava S. The use of non-invasive ventilation during acute respiratory failure due to pneumonia. Eur J Inter Med 2012; 23(5): 420–428. doi: 10.1016/j.ejim.2012.02.011.

36. Stefan MS, Priya A, Pekow PS et al. The comparative effectiveness of nonivasive and invasive ventilation in patients with pneumonia. J Crit Care 2018; 43: 190–196. doi: 10.1016/j.jcrc.2017.05.023.

37. Wan YD, Sun TW, Liu ZQ et al. Efficacy and safety of corticosteroids for community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Chest 2016; 149(1): 209–219. doi: 10.1378/chest.15-1733.

38. Huang J, Guo J, Li H et al. Efficacy and safety of adjunctive corticosteroids therapy for patients with severe community-acquired pneumonia. A systematic review and meta-analysis. Medicine 2019; 98(13): e14636. doi: 10.1097/MD.0000000000014636.

39. Corrales-Medina VF, Musher DM, Shachkina S et al. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet 2013; 381(9865): 496–505. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61266-5.

40. Viasus D, Garcia-Vidal C, Manresa F et al. Risk stratification and prognosis of acute cardiac events in hospitalized adults with community-acquired pneumonia. J Infect 2013; 66(1): 27–33. doi: 10.1016/j. jinf.2012.09.003.

41. Feldman C, Anderson R. Prevalence, pathogenesis, therapy, and prevention of cardiovascular events in patients with communityacquired pneumonia. Pneumonia 2016; 8: 11. doi: 10.1186/s41479-016-0011-0.

42. Goncalves-Pereira J, Conceicao C, Póvoa P. Community-acquired pneumonia: identification and evaluation of nonresponders. Ther Adv Infect Dis 2013; 1(1): 5–17. doi: 10.1177/2049936112469017.

43. Metersky ML, Waterer G, Nsa W et al. Predictors of in-hospital vs postdischarge mortality in pneumonia. Chest 2012; 142(2): 476–481. doi: 10.1378/chest.11-2393.

44. Restrepo MI, Mortensen EM, Rello J et al.

Late admission to the ICU in patients with community-acquired pneumonia is associated with higher mortality. Chest 2010; 137(3): 552–557. doi: 10.1378/chest.09-1547.

45. Fine MJ, Smith MA, Carson CA et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 1996; 275(2): 134–141.

46. Kothe H, Bauer T, Marrer R et al. Outcome of com munity-acquired pneumonia: influence of age, residence status, and antimicrobial treatment. Eur Respir J 2008; 32(1): 139–146. doi: 10.1183/09031936.00092507.

47. Sligl WI, Eurich DT, Marrie TJ. Only severely limited, premorbid functional status is associated with short- and long-term mortality in patients with pneumonia who are critically ill: a prospective observational study. Chest 2011; 139(1): 88–94. doi: 10.1378/chest.10-1054.

48. Lindenauer PK, Lagu T, Shieh MS et al. Association of diagnostic coding with trends in hospitalizations and mortality of patients with pneumonia, 2003–2009. JAMA 2012; 307(13): 1405–1413. doi: 10.1001/jama.2012.384.

49. Nair GB, Niederman MS. Community-acquired pneumonia: an unfinished battle. Med Clin North Am 2011; 95(6): 1143–1161. doi: 10.1016/j. mcna.2011.08.007.

50. Karhu J, Ala-Kokko TI, Ylipalosaari P et al. Hospital and long-term outcomes of ICU-treated severe community- and hospital-acquired, and ventilator-associated pneumonia patients. Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55(10): 1254–1260. doi: 10.1111/j.1399-6576.2011.02535.x.

51. Carron M, Freo U, Zorzi M et al. Predictors of failure of noninvasive ventilation in patients with severe community-acquired pneumonia. J Crit Care 2010; 25(3): 540.e9–e14. doi: 10.1016/j.jcrc.2010.02.012.

52. Rello J. Demographics, guidelines, and clinical experience in severe community-acquired pneumonia.

Crit Care 2008; 12 (Suppl 6): S2. doi: 10.1186/cc7025 Doručeno do redakce: 23. 7. 2019 Přijato po recenzi: 1. 8. 2019

MU Dr. Petr Jakubec, Ph.D. www.fnol.cz jakubecp@fnol.cz

www.kardiologickarevue.cz

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě M. Vašáková Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha

Souhrn Idiopatická plicní fibróza (IPF) patří mezi nejobtížněji léčitelné a zároveň nejzávažnější plicní nemoci s prognózou podobnou rakovině plic. Velmi pravděpodobně jsou epidemiologická data v řadě zemí podhodnocena, neboť IPF bývá diagnosticky zaměňována s jinými diagnózami nebo není diagnostikována vůbec. V minulém století, kdy byla poprvé poznána, se jednalo o diagnózu raritní, nyní je nepochybně incidence IPF na vzestupu, na čemž se jistě podílí i zlepšená diagnostika. Původně se jednalo o nemoc neléčitelnou, což se změnilo až v posledních 8 letech s nástupem antifibrotických léků. Díky tomu je dána nemocným šance na lepší přežití, i když zcela vyléčit IPF stále nedovedeme.

Klíčová slova idiopatická plicní fibróza – diagnóza – léčba

Idiopathic pulmonary fibrosis – changes in diagnostics and treatment Abstract Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) belongs to the most difficult-to-treat and most serious of lung diseases, with prognosis similar to lung cancer. Epidemiologic data are highly probably underestimated in many countries since IPF used to be frequently misdiagnosed for other diagnoses or not diagnosed at all. In the last century, when described for the first time, IPF was an extremely rare diagnosis. Nowadays, the incidence of IPF is undoubtedly rising, which is also supported by improved diagnostic opportunities. Previously, IPF was considered an untreatable disease; however, this has changed in the last eight years as antifibrotic therapy has emerged. Due to this fact, IPF patients have a better chance of survival, although the disease is still uncurable.

Key words idiopathic pulmonary fibrosis – diagnosis – treatment

Úvod Idiopatická plicní fibróza (IPF) je smrtícím onemocněním plic s prognózou stejnou jako bronchogenní karcinom. Jde o progredující idiopatickou intersticiální pneumonii (IIP), která je charakterizována radiologickým a histopatologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (usual interstitial pneumonia – UIP). Poznání morfologického, a tím i radiologického obrazu IPF, se vyvíjí v čase ruku v ruce s poznáním patogeneze této nemoci a hlavně přesných zobrazovacích metod jako je počítačová tomografie hrudníku s vysokou rozlišovací schopností (HRCT). Dříve v podstatě jakákoli fibróza plic, kde nebyla zjištěna jiná příčina, byla hodnocena jako IPF a plicní biopsie byla považována za zlatý standard diagnostiky. Názor se začal měnit v roce 2000, kdy se oddělila od IPF nová podjednotka IIP a bylo zároveň zjišťováno, že obraz UIP může mít více nemocí, nejen IPF,

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 135– 141

a že tedy histopatologická diagnóza pravděpodobně není zlatým grálem. V roce 2000 pak bylo publikováno doporučení ATS/ERS/JRS/ALAT, které stanovilo kombinaci velkých a malých kritérií pro diagnózu IPF [1]. Stále více se začíná hovořit o multidisciplinárním teamu (MDT) a jeho roli pro definitivní diagnózu této nemoci.

V roce 2011 vychází nové doporučení respiračních společností, které stanovuje histopatologická kritéria pro definitivní a možnou diagnózu IPF. Na základě kombinací kritérií pak určuje pravděpodobnost diagnózy IPF. Také vylučuje bronchoalveolární laváž (BAL) z diagnostických vyšetření jako nevhodnou a nepřínosnou a stanovuje, že pacienti s typickým klinickým obrazem IPF a radiologickým obrazem definitivní UIP nemusí podstoupit plicní biopsii. Radiologický nález se tak stává dominantním pro diagnózu [2]. Nicméně stále neexistuje léčba na základě evidence, používá

se stále ještě trojkombinace kortikosteroidů, N-acetylcysteinu a azathioprinu na základě studie IFIGENIA s velmi slabými důkazy [3]. Již se ale objevují první pozitivní studie s pirfenidonem, které zcela mění situaci na poli léčby IPF. Trojkombinace padá na základě studie PANTHER a je prakticky odstavena jako silně nedoporučená. Po další úspěšné studii s antifibrotikem, tentokrát nintedanibem, se v roce 2015 objevuje první evidence-based léčebné doporučení pro IPF [4–7]. Nedokonalost doporučeného postupu diagnostiky a léčby IPF je čím dál více evidentní, a proto vychází bezprostředně po novém návrhu klasifikace IPF radiologické Fleischnerovy společnosti doposud poslední mezinárodní dokument v roce 2018, který vyděluje z možné radiologické UIP ještě podskupinu pravděpodobné, u které nemusí být za určitých podmínek biopsie prováděna vůbec, a navíc se vrací do diagnostiky i BAL [8,9].

135

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

Tab. 1. Radiologický obraz UIP. UIP

Pravděpodobná UIP

Neurčený obraz

Alternativní diagnóza

maximum změn subpleurálně a bazálně, častá heterogenní distribuce

maximum změn subpleurálně a bazálně, častá heterogenní distribuce

maximum změn subpleurálně a bazálně

převládající distribuce • peribronchovaskulární • perilymfatická • horní a/nebo střední pole

retikulace

retikulace

diskrétní retikulace

• cysty • rozsáhlé opacity mléčného skla • rozsáhlá mikronodulace • centrilobulární noduly • noduly • difuzní obraz mozaikovité perfuse a air-trapping • konsolidace

voština s nebo bez bronchiektázií

trakční bronchiektázie, bez voštiny

distribuce změn není typická pro určitou dg

nepřítomnost změn neodpovídajících UIP (viz 3. sloupec)

možnost minimálního zastoupení opacit mléčného skla

možnost minimálního zastoupení opacit mléčného skla, možnost mírné distorze

jiné • pleurální plaky (azbestóza) • dilatovaný jícen (SNP) • distální klavikulární eroze (SNP – revmatoidní artritida) • extenzivní zvětšení lymfatických uzlin • pleurální výpotek nebo ztluštění (SNP)

UIP – obvyklá intersticiální pneumonie; SNP – systémové nemoci pojiva; dg – diagnóza

Definice IPF V novém doporučeném postupu pro diagnózu je IPF definována jako specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie. Objevuje se primárně u dospělých jedinců, postihuje pouze plíce a IPF je spojená s histopatologickým a/nebo radiologickým obrazem UIP. Diagnóza IPF vyžaduje vyloučení jiných forem intersticiálních pneumonií, zvláště ostatní idiopatické intersticiální pneumonie, systémové nemoci pojiva (SNP) a intersticiální plicní procesy (IPP) vzniklé v příčinné souvislosti s expozicí vlivům prostředí [9].

Epidemiologie IPF Incidence IPF je odhadována mezi 6,8 a 16,3/100 000 (v USA). Prevalence této nemoci je celosvětově udávána v rozmezí 2–29/100 000, předpoklad prevalence vycházející z údajů databáze zdravotního pojištění v USA je však ještě vyšší (14–42,7/100 000) [10].

IPF postihuje tedy asi 5 milionů lidí na celém

136

světě. Epidemiologické studie, které se uskutečnili v ČR, odhadují incidenci IPF maximálně na 1/100 000, odhadovaná prevalence se dle údajů z registru IPF EMPIRE v ČR pohybuje mezi 5–6/100 000 [11,12]. IPF nemá dle provedených výzkumů žádnou jednoznačnou geografickou, sociální a rasovou distribuci. Častěji postihuje muže než ženy. Obvykle se vyskytuje sporadicky, familiární případy jsou vzácné (5 %) [13]. Mortalita IPF je vysoká a kupříkladu v USA dosahuje 61,2 úmrtí /1 000 000 obyvatel u mužů a 54,5/1 000 000 u žen. Příčinou smrti je nejčastěji progrese IPF (60 %), z dalších příčin je pak zaznamenána nemoc koronárních tepen, plicní embolie a rakovina plic [14].

Etiopatogeneze IPF Poznání etiopatogeneze IPF se dynamicky vyvíjí a spolu s tím se objevují stále nové terapeutické cíle. Pravděpodobné je, že podkladem nemoci je uniformní patologická odpověď plicní tkáně na různá infekční i ne-

infekční agens, která způsobují opakované poškození výstelky plicních sklípků, vyúsťující v nekontrolovatelné a progredující jizvení.

Z vyvolávajících faktorů, které způsobují léze alveolární výstelky, je důležité zmínit hlavně virové infekce, inhalaci organických a anorganických prachů, kouření a také reflux, který je v subklinické podobě přítomen až u 90 % pacientů s IPF. Ke spuštění fibroproliferativního hojení je pravděpodobně nezbytný genetický podklad (multifaktoriální s genetickými polymorfizmy genu pro mucin, surfaktantové proteiny, telomerázy aj.) a senescence, neboť IPF nepozorujeme u jedinců mladších 40 let [15–17].

Klinický obraz IPF Na IPF musíme myslet v případě nově detegovaného IPP nejasného původu, u pacienta typicky staršího 60 let s poslechovým nálezem inspiračních chrůpků bilaterálně bazálně, s radiologickým obrazem (na skiagramu hrudníku a/nebo HRCT) plicní fibrózy oboustranně. U mladších pacientů (40–60 let) se může obdobný klinicko-radiologický obraz objevit též, pak se může jednat i o familiární IPF. Typickým znakem IPF je progredující dušnost a u některých pacientů i kašel, pacienti ale mohou být v době diagnózy i asymptomatičtí, zvláště pak, je-li diagnóza stanovena časně. I když je pro IPF typický pozvolný a plíživý nástup dušnosti a její pozvolná progrese, u některých pacientů se vyskytnou epizody tzv. akutní exacerbace IPF charakterizované náhlým výrazným zhoršením dušnosti [7,9].

Fyzikální vyšetření U 75 % pacientů se vyskytují fenotypové projevy jako jsou paličkovité prsty s nehty tvaru hodinového sklíčka a poslechový fenomén krepitu slyšitelný nad plicními bazemi.

Funkční vyšetření Základem je vyšetření ventilace metodou spirometrie a bodypletysmografie, difuzní kapacity a vyšetření krevních plynů. V počátku může být u IPF ventilace i difuze v normě, postupem času při fibrotizaci plicní tkáně dochází k poklesu difuzní kapacity, vitální kapacity (VC) a totální kapacity (TLC). Vzniká restrikční ventilační porucha a objevuje se obvykle hypoxemická respirační insuficience, zprvu pouze při zátěži, pak i klidová. Vyšetření plicních funkcí má význam hlavně pro sledování dynamiky poklesu VC a TLC pro stanovení prognózy

www.kardiologickarevue.cz

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

nemoci a posouzení indikace transplantace plic a úhrad antifibrotické léčby. Vyšetření krevních plynů má zejména význam v rámci kyslíkového testu pro indikaci dlouhodobé domácí oxygenoterapie (viz doporučené postupy na www.pneumologie.cz) [18]. Při indikaci mobilního kyslíkového přístroje je pak nutné doplnit šestiminutový test chůzí.

Radiologické vyšetření Vnímání radiologického obrazu IPF, tedy UIP, se změnilo a tyto změny se odrazily jak v publikovaném vyjádření Fleischnerovy společnosti, tak i v diagnostickém doporučení ATS/ERS/JRS/ALAT z roku 2018. Nové rozdělení rozlišuje radiologické obrazy potenciálně kompatibilní s IPF na UIP, pravděpodobnou UIP, neurčený obraz a alternativní diagnózu (tab. 1 a obr. 1) [4].

Bronchoalveolární laváž BAL je cenným pomocným diferenciálně diagnostickým nástrojem. Provedení BAL v době diagnózy je indikované u každého pacienta s podezřením na IPF, který nemá obecné kontraindikace BAL, případně neodmítá BAL. Pro IPF je typické zmnožení granulocytů obvykle s malou příměsí eozinofilů v tekutině získané BAL (BALTe), lymfocyty bývají zvýšeny minimálně. Pokud jsou lymfocyty v BALTe zvýšeny nad 20 %, je nutné uvažovat o exogenním původu IPP, případně o IPP v rámci SNP, a to i pokud by radiologický obraz odpovídal UIP.

Plicní biopsie U pacientů s nově diagnostikovaným IPP s klinickým obrazem kompatibilním s IPF a typickým radiologickým obrazem UIP, bez nálezu jiné etiologie IPP není plicní biopsie doporučena. U pacientů s radiologickým obrazem pravděpodobné UIP s typickým klinickým obrazem a při vyloučení jiné etiologie onemocnění nepovažujeme též plicní biopsii za nutnou [8,9]. Plicní biopsie je doporučena v případě neurčeného obrazu či pokud radiologický obraz odpovídá spíše alternativní diagnóze. Plicní biopsii zvažujeme u každého pacienta individuálně, i s ohledem na celkový stav pacienta a jeho plicní funkce. Biopsie lze provést chirurgicky nebo cestou transbronchiální kryobiopsie (transbronchial lung cryobiopsy – TBLC) [19,20]. Kryobiopsii jako alternativa chirurgické biopsie je doporučeno provádět pouze v centrech, která mají příslušné personální i technické vybavení a zku-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 135– 141

Obr. 1. HRCT obraz (CT hrudníku s vysokou rozlišovací schopností) idiopatické plicní fibrózy. šenosti s prováděním TBLC a s řešením případných komplikací.

Hlavním histopatologickým znakem UIP je časově heterogenní vzhled s obrazem ložisek fibrózy a voštiny střídajícím obraz méně postižené nebo normální tkáně. Změny obvykle postihují subpleurální oblasti a paraseptální parenchym. Zánět je většinou minimální [9]. Diferenciální diagnostika není široká a zahrnuje hlavně exogenní alergickou alveolitidu (EAA), SNP a pneumokoniózy. Některé biopsie mohou vykazovat obraz tzv. neklasifikovatelné fibrózy, pokud však neobsahují změny typické pro jinou diagnózu (sarkoidózu, EAA, jiné), může být v případě typických klinických a radiologických změn po konzultaci MDT nález hodnocen jako IPF (tab. 1 a obr. 2).

Někdy nemusí být diagnóza zcela jednoznačná a může být kupříkladu v plicních biopsiích z rozdílných plicních laloků nalezen obraz UIP v jednom laloku a fibrotické nespecifické intersticiální pneumonie (NSIP) v druhém laloku.

V tomto případě se jedná o diskordantní UIP, na rozdíl od konkordantní UIP, kde všechny vzorky odpovídají UIP. Klinický obraz i průběh jsou u obou těchto variant stejné a pokud je odpovídající klinický obraz, jedná se o IPF.

plicní funkce, komorbidity). Případně MDT rozhodne o tom, zda a jaká plicní biopsie má být provedena. S výsledkem biopsie je pak doporučeno pacienta probrat ještě jednou v rámci MDT, hlavně když diagnóza není definitivní ani s přihlédnutím k histopatologickému obrazu.

Diagnostická kritéria IPF 1. Vyloučení jiných příčin intersticiálních plicních procesů (domácí a profesní expozice, systémové nemoci pojiva, léková toxicita).

2. Přítomnost HRCT vzoru UIP u pacientů bez plicní biopsie (tab. 1).

3. Specifické kombinace HRCT a histopatologického UIP vzorce u pacientů s plicní biopsií (tab. 3).

Diagnostika a léčba IPF v ČR má probíhat dle doporučení Sekce IPP ČPFS v Centrech pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů (Centra IPP), která jsou určena ČPFS a uznána i zdravotními pojišťovnami. Znamená to nejenom záruku kvality diagnostiky a péče, ale zároveň i možnost preskribce antifibrotik, která jsou vázána na Centra IPP. Pacient se suspektní IPF by měl tedy projít některým z Center IPP, aby byla určena správně diagnóza a doporučen další léčebný postup.

Multidisciplinární tým Pacienty s podezřením na IPF je doporučeno projednat v rámci MDT, a to optimálně před indikací plicní biopsie. Je možné, že i u pacientů s pravděpodobnou UIP či neurčeným obrazem bude možno takto rozhodnout o finální diagnóze, což může hrát výzanmnou úlohu zejména v individuálních situacích, kdy nelze provést plicní biopsii (pokročilý věk, špatné

Farmakologická léčba Základem farmakologické léčby je antifibrotická léčba.

Pirfenidon snižuje proliferaci fibroblastů a produkci s fibrózou asociovaných proteinů a cytokinů pravděpodobně inhibicí TGF-beta a destičkového růstového faktoru (platelet-derived growth factor – PDGF), a to cestou blo-

137

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

Tab. 2. Histopatologický obraz UIP. UIP

Pravděpodobná UIP

Neurčený obraz

Alternativní diagnóza

významná fibróza, distorze plicní architektoniky+/voština se subpleurální a paraseptální distribucí

některé histologické znaky ze sloupce 1, které spíše předpokládají UIP

fibróza s nebo bez architektonické distorze, s rysy svědčícími pro UIP v rámci jiných nemocí, tak pro diagnózu jinou než UIP

rysy jiných histologických obrazů ( tj. absence fibroblastických fokusů nebo volné fibrózy) ve všech biopsiích

nepravidelná distribuce fibrotických změn fibroblastické fokusy

nepřítomnost změn svědčících pro jinou diagnózu

nepřítomnost změn svědčících pro jinou diagnózu

pouze voština

histologické nálezy indikující jiné nemoci (exogenní alergická alveolitida, histiocytóza z langerhansových buněk, sarkoidóza, lymfangioleiomyomatóza)

nekteré rysy ze sloupce 1, ale i některé rysy svědčící pro alternativní diagnózu

UIP – obvyklá intersticiální pneumonie; SNP – systémové nemoci pojiva

kády nukleární translokace proteinu SMAD. Klinická účinnost léčby pirfenidonem byla prokázána v několika studiích, společné analýze multinárodních studií CAPACITY 004 a 006, japonské studii Shionogi (SP3) a následně ve studii ASCEND [5,6]. Pirfenidon významně snižuje rychlost poklesu plicních funkcí u pacientů s IPF, navíc i prodlužuje vzdálenost ušlou při šestiminutovém testu chůze (6MWD) a snižuje mortalitu ze všech příčin. Pirfenidon je hrazen z prostředků zdravotního pojištění pro nekouřící pacienty s IPF s VC mezi 50–90 % náležitých hodnot a TLC vyšší než 30 % náleži-

tých hodnot, a to v Centrech pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů ČPFS (uvedeny na www.pneumologie.cz). Bohužel trvá omezení úhrady týkající se pacientů s poklesem plicních funkcí v 6měsíčních intervalech mezi jednotlivými měřením, kdy z úhrady vypadávají jedinci s poklesem VC > 10 % a TLC > 15 % oproti předchozím hodnotám.

Toto úhradové omezení odporuje medicíně založené na důkazech, neboť pacienti, jejichž plicní funkce klesají rychleji, se mohou po vysazení antifibrotik ještě výrazněji zhoršit. Pacienti indikovaní k léčbě pirfenidonem zaha-

jují 1.–7. den 3 × 1 kapslí po 267 mg, 8.–15. den pak zvyšují dávku na 3 × 2 kapsle a od 16. dne pak užívají 3 × 3 kapsle (2 403 mg pirfenidonu/den), při dobré toleranci je možný přechod na variantu 801 mg 1-1-1. Pacienti, kteří mají výrazné nežádoucí gastrointestinální účinky (obvykle nauzeu a nechutenství) mohou mít redukovanou dávku pirfenidonu na nejvyšší tolerovanou (kupříkladu 3 × 2 nebo pouze 3 × 1 kapsle po 267 mg/den). Také v případě fotosenzitivní reakce či významné elevace transamináz je zpravidla nutná přechodná redukce dávky léku či jeho úplné přechodné vysazení.

Pacient musí být při zahájení léčby seznámen s rizikem fototoxicity léku a s nutností soustavné ochrany proti slunečnímu záření (celoročně krémy s vysokým ochranným faktorem, tzv. sun-blockery na nechráněná místa kůže, a pokrývka hlavy a ochrana těla oděvem při riziku oslunění). Také musí vědět o gastrointestinálních nežádoucích účincích, hlavně o nevolnosti a nechuti k jídlu a o možnosti snížit dávku léku při jejich výskytu. Musí být poučeni i o možnosti poruchy funkce jater při léčbě pirfenidonem a nutnosti opakovaných odběrů krve v průběhu léčby s kontrolou jaterních testů.

Vzhledem k tomu, že tabákový kouř je induktorem CYP1A2, čímž ovlivňuje významně farmakokinetiku, a tím biologickou dostupnost (expozici) pirfenidonu, pacienti léčení pirfenidonem by neměli kouřit. Navíc nekouření je samo o sobě jednou z podmínek úhrady pirfenidonu v ČR (viz výše). Zvýšené opatrnosti je potřeba při současné léčbě léky snižujícími aktivitu CYP1A2, kdy může dojít až k významné toxicitě pirfenidonu (např. fluvoxamin, který je při léčbě pirfenidonem kontraindikován, chinolony). Naopak léky zvyšující aktivitu CYP1A2 mohou snižovat účinnost léčby pirfenidonem (rifampicin, omeprazol).

Nintedanib je dalším lékem, který je dostupný pro léčbu IPF v ČR. Jedná se o trikinázový inhibitor – inhibice receptoru pro růs-

Tab. 3. Kombinace radiologického a histopatologického obrazu v diagnostice IPF. Podezření na IPF UIP HRCT obraz

Histopatologický obraz UIP

pravděpodobná UIP

neurčený obraz

jiná diagnóza

IPF

IPF

IPF

diagnóza jiná než IPF

pravděpodobná UIP

IPF

IPF

IPF možná

diagnóza jiná než IPF

neurčený obraz

IPF

IPF možná

diagnóza neurčena

diagnóza jiná než IPF

IPF možná

diagnóza jiná než IPF

diagnóza jiná než IPF

diagnóza jiná než IPF

jiná diagnóza

IPF – idiopatická plicní fibróza; UIP – obvyklá intersticiální pneumonie; HRCT – výpočetní tomografie hrudníku s vysokou rozličovací schopností

138

www.kardiologickarevue.cz

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

tový faktor fibroblastů (fibroblast growth factor – FGF), vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) a od destiček odvozený růstový faktor (platelet derived growth factor – PDGF), který v dávce 150 mg 2× denně perorálně prokazatelně snižuje pokles plicních funkcí u pacientů s IPF. Efektivita a bezpečnost nintedanibu v léčbě IPF byly prokázány ve dvou velkých studiích fáze 3 INPULSIS-1 a INPULSIS-2, do kterých bylo zařazeno 1 066 pacientů s IPF [21]. Nintedanib prokázal v obou těchto studiích efektivitu vyjádřenou významnou redukcí poklesu VC a navíc v INPULSIS-2 i benefit ve smyslu redukce počtu a doby do výskytu akutních exacerbací IPF. Nintedanib je v ČR hrazen u pacientů s VC 50–90 % NH (normální hodnota) a TLC vyšší než 30 % NH. I pro nintedanib platí ukončení úhrady léku při poklesu plicních funkcí tak jako pro pirfenidon.

Lék je pro perorální užití, ve formě kapslí, užívá se 2 × 1 kapsle po 150 mg denně (přibližně v intervalu 12 hod). Při intoleranci je možné dávku snížit na 2 × 100 mg. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby jsou průjmy a elevace jaterních enzymů. Frekvenci stolic lze snížit podáním loperamidu. Při elevaci transamináz lze při významném vzestupu přechodně přerušit léčbu, častěji však postačí většinou přechodné snížení dávky na 2 × 100 mg denně.

Klinické studie Je doporučeno zařazovat pacienty s IPF do klinických studií s novými léky, a to zejména ty, kteří nedosáhnou na kritéria úhrady antifibrotické léčby, a i ty, kteří jsou již na léčbě antifibrotiky a studijní lék je podáván jako lék přidaný do kombinace.

Další léky Ne všichni pacienti s IPF dosáhnou na antifibrotickou léčbu dle kritérií úhrady, případně ji netolerují. I s ohledem na tento fakt se členové Sekce IPP dohodli na základě důkazů ze studie s N-acetylcysteinem, že je možné podávat N-acetylcystein nemocným s IPF v dávce 1 800 mg/den p.o. v případě, že jsou vyšetřeny polymorfizmy TOLLIP a nemocný má přítomen polymorfizmus, který predikuje pozitivní efekt léku na pokles plicních funkcí [22].

Z léků je dále možno použít v rámci symptomatické léčby dušnosti a kašle u IPF opiáty, systémové perorální kortikosteroid v nízké dávce a antitusika v obvyklých dávkách. Stran léčby inhibitory protonové pumpy, nebyla prokázána jejich efektivita na pokles plicních funkcí u IPF, a proto je tato léčba doporučena

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 135– 141

pouze u pacientů se symptomatickou refluxní chorobou.

Nefarmakologická léčba Dlouhodobá domácí oxygenoterapie je doporučena pro všechny pacienty s IPF s klidovou hypoxemií, kteří splní kritéria ČPFS po přidělení přístroje.

Transplantace plic Transplantace je pro vhodně vybrané pacienty s IPF rozhodně doporučena. Pětileté přežití po transplantaci plic u pacientů s IPF je odhadováno na 50–56 %. Transplantace plic u adekvátně indikovaných pacientů s IPF snižuje významně riziko úmrtí v 5. roce po transplantaci. Navíc pacienti s IPF mají lepší dlouhodobé přežití po transplantaci plic než ti transplantovaní pro jinou diagnózu. Je nutné pacienta s IPF zvážit pro transplantační léčbu včas, aby byl dostatek času pro vyšetření před zařazením na čekací listinu.

Obr. 2. Histopatologický obraz obvyklé intersticiální pneumonie.

Tab. 4. Negativní prognostické faktory u pacientů s IPF. Faktory v době diagnózy stupeň dušnosti transfer faktor ≤ 40 % pred. desaturace ≤ 88 % v průběhu 6MWT

Umělá plicní ventilace Pacienti s IPF by při respiračním selhání způsobeném IPF neměli být paušálně invazivně uměle ventilováni, ale tento způsob léčby může být vhodný pro některé selektované jedince. Mortalita při umělé plicní ventilaci (UPV) u pacientů s IPF je 96 %. Většinou pouze ti pacienti, kteří mohou být transplantováni z ventilátoru, mají z UPV profit. V praxi to znamená, že by invazivní UPV měla být indikována pro zhoršení IPF s respiračním selháním pouze v případě nemocných, kteří jsou již zařazeni na čekací listině transplantace plic, nebo u kterých existuje šance, že se podaří je urgentně zařadit k transplantaci plic. I tak je pravděpodobnost úspěšné transplantace, a tudíž přežití těchto pacientů, velmi malá.

Rehabilitace Pacienti s IPF by měli být indikováni k plicní rehabilitaci ve většině případů. Jedna z možností, jak zlepšit kvalitu života pacienta, je zlepšení pacientovy funkční výkonnosti a zmírnění dušnosti. Rehabilitace musí být v případě IPF komplexní, zahrnující učení, poradu a behaviorální techniky ke zlepšení sebeobsluhy, redukci symptomů a optimalizaci funkční kapacity [23].

Léčba komplikací a komorbidit Léčba akutní exacerbace IPP Většina pacientů by měla být v době exacerbace léčena systémovými kortikosteroidy

rozsah voštiny na HRCT plicní hypertenze Longitudinální faktory zhoršení dušnosti snížení FVC o ≥ 10 % absolutních hodnot snížení transfer faktoru o ≥ 15 % absolutních hodnot zhoršení fibrózy na HRCT IPF – idiopatická plicní fibróza; HRCT – výpočetní tomografie hrudníku s vysokou rozličovací schopností; 6MWT – šestiminutový test chůzí; FVC – usilovná vitální kapacita

a antibiotiky (podrobněji viz standard Akutní exacerbace IPP v Sekci pro intenzivní pneumologii ČPFS) [24].

Léčba plicní hypertenze U pacientů s IPF by plicní hypertenze neměla být paušálně léčena, nicméně u některých je vhodné tuto léčbu zvážit. Jedná se hlavně o pacienty s dysproporční plicní hypertenzí, která svou závažností neodpovídá rozsahu plicního postižení při IPF. Základním screeningem plicní hypertenze u IPF je echokardiografie. Podezření na plicní hypertenzi však může vzejít již z funkčního vyšetření plic (poměr VC%NH/TLC%NH > 1,8 – vysoká prav-

139

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

děpodobnost postižení plicní cirkulace), případně z vyšetření spiroergometrie a laboratorního vyšetření (mozkový natriuretický peptid – BNP). Definitivně pak stanoví plicní arteriální hypertenzi pravostranná srdeční katetrizace.

Monitorace klinického průběhu onemocnění a sledování efektu léčby K monitorování klinického průběhu je doporučováno sledování symptomů, vyšetření plicních funkcí a sledování progrese fibrózy na HRCT. Pokud není známa jiná příčina, která by vedla ke zhoršení stavu, je nutno jakoukoliv příhodu z níže uvedených brát jako progresi IPF:  progredující dušnost,  progredující pokles VC oproti výchozí hodnotě,  progredující pokles transfer faktoru oproti výchozí hodnotě,  progrese plicní fibrózy na HRCT oproti výchozímu stavu,  akutní exacerbace,  smrt na respirační selhání.

V současné době je jako progrese onemocnění označován pokles celkového objemu vzduchu, který umí pacient vydechnout (FVC) o 10 % absolutních hodnot a pokles transfer faktoru o 15 % absolutních hodnot. Interval sledování je doporučen 3–6měsíční, spočívá ve funkčním (spirometrie, transfer faktor, krevní plyny) a klinickém vyšetření pacienta, HRCT hrudníku není třeba zhotovovat při každé z těchto kontrol, pokud nedojde k významné změně klinického obrazu a funkčních parametrů. Pokud máme však podezření na tzv. akutní exacerbaci IPF, je provedení HRCT hrudníku na prvním místě. V případě podezření na infekci či nádor v terénu IPF jsou další vyšetřovací postupy včetně radiologického vyšetření samozřejmostí.

Staging a prognóza Rozsah nemoci a závažnost funkčního postižení v době diagnózy je mezi jednotlivými pacienty s IPF značně variabilní. Je to dáno jednak odlišným stupněm vnímání obtíží u jednotlivých nemocných a pak také stupněm povědomí lékařské veřejnosti o této nemoci. Stran prognózy je nutné identifikovat pacienty s vysokým rizikem úmrtí v následujících 2 letech, aby mohlo být u těchto nemocných včas zvá-

140

ženo zařazení na čekací listinu transplantace plic (tab. 4).

Kompozitní skórovací systémy Pro určení závažnosti postižení při IPF byl vytvořen Kompozitní fyziologický index (Composite Physiologic Index), který využívá hodnot FVC, FEV1 (objem úsilného výdechu za 1 s) a transfer faktoru k předpovědi rozsahu nemoci na HRCT. Je silnějším prediktivním faktorem než jednotlivé funkční parametry a dokonce než jiné složené indexy, jako je CRP (clinical-radiographic-physiological scoring system), vč. jeho nových variant. Klinické užití kompozitních systémů však není rozšířeno a jejich užitečnost pro klinickou praxi je zatím nejasná [25].

Biomarkery v séru a BALTe Zatím neexistuje dostatek údajů pro užitečnost biomarkerů v klinickém sledování IPF, nicméně některá pracoviště již biomarkery používají, hlavně pro předpověď prognózy pacienta a monitoraci rizika vzniku akutního zhoršení.

Krebs von den Lungen-6 (KL-6) patřící mezi muciny je produkován regenerujícími pneumocyty II. typu a je zvýšen v séru a BALTe u pacientů s IPF. Jeho hodnota koreluje s mortalitou pacientů s IPF. Také sérové hladiny surfaktantových proteinů A a C (SP-A,C), chemokin CCL-18, BNP a matrix metaloproteináza 7 (MMP-7) mohou mít prediktivní hodnotu pro přežití u těchto pacientů. Z buněčných parametrů mohou být cirkulující fibrocyty v periferní krvi negativním prognostickým faktorem pro krátkodobé přežití u pacientů s IPF. Nicméně rutinně tyto markery nelze doporučit pro sledování a léčebná rozhodnutí u pacientů s IPF [26].

Literatura 1. American Thoracic Society, European Respiratory SocietyAmerican Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS).

Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(2 Pt 1): 646– 664. doi: 10.1164/ ajrccm.161.2.ats3-00.

2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ et al.

ATS/ ERS/ JRS/ ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ ERS/ JRS/ ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6): 788–824. doi: 10.1164/ rccm.2009-040GL. 3. Demedts M, Behr J, Buhl R et al. IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353(21): 2229– 2242. doi: 10.1056/ NEJMoa042976.

4. McGrath EE, Millar AB. Hot off the breath: triple therapy for idiopathic pulmonary fibrosis-hear the PANTHER roar. Thorax 2012; 67(2): 97–98. doi: 10.1136/ thoraxjnl-2011-201398.

5. Noble PW, Albera C, Bradford WZ et al. CAPACITY Study Group. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011; 377(9779): 1760–1769. doi: 10.1016/ S0140-6736(11)60405-4.

6. King TE Jr, Bradforf WB, CastroBernardini S et al.

ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370(22): 2083–2092. doi: 10.1056/ NEJMoa1402582.

7. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y et al. American Thoracic Society; European Respiratory society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ ERS/ JRS/ ALAT Clinical Practice Guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(2): e3–e19. doi: 10.1164/ rccm.201506-1063ST. 8. Lynch DA, Sverzellati N, Travis WD et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med 2018; 6(2): 138–153. doi: 10.1016/ S2213-2600(17)30433-2.

9. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL et al. American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. An Official ATS/ ERS/ JRS/ ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018; 198(5): e44–e68. doi: 10.1164/ rccm.201807-125 5ST. 10. Raghu G, Chen SY, Hou Q et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis in US adults 18–64 years old. Eur Respir J 2016; 48(1): 179– 186. doi: 10.1183/ 13993003.01653-2015.

11. Homolka J, Altmann V, Votava V. Increasing prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis in the Czech Republic. Chest 1999; 116 (Suppl 2): 155.

12. European MultiPartner IPF Registry. Available at: http:/ / empire.registry.cz/ index-en.php.

13. Ravaglia C, Tomassetti S, Gurioli C et al. Features and outcome of familial idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31(1): 28–36.

14. Dove EP, Olson AL, Glassberg MK. Trends in IPF-related mortality in the United States: 2000– 2017. Am J Respir Crit Care Med 2019. doi: 10.1164/ rccm.201905-0958LE. 15. Kropski JA, Blackwell TS, Loyd JE. The genetic basis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2015; 45(6): 1717–1727. doi: 10.1183/ 09031936.00163814.

16. Peljto AL, Zhang Y, Fingerlin TE et al. Association between the MUC5B promoter polymorphism and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. JAMA 2013; 309(21): 2232–2239. doi: 10.1001/ jama.2013.5827.

17. Wolters PJ, Blackwell TS, Eickelberg O et al. Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med 2018; 6(2): 154–160. doi: 10.1016/ S2213-2600(18)30007-9.

18. Doporučené postupy. Dostupné na: www.pneumologie.cz.

19. Lentz RJ, Argento AC, Colby TV et al. Transbronchial cryobiopsy for diffuse parenchymal lung disease: a state-of-the-art review of procedural techniques, current evidence, and future chal-

www.kardiologickarevue.cz

Idiopatická plicní fibróza – změny v diagnostice a léčbě

lenges. J Thorac Dis 2017; 9(7): 2186–2203. doi: 10.21037/ jtd.2017.06.96.

20. Iftikhar IH, Alghothani L, Sardi A et al. Transbronchial lung cryobiopsy and video-assisted thoracoscopic lung biopsy in the diagnosis of diffuse parenchymal lung disease. A Meta-analysis of Diagnostic Test Accuracy. Ann Am Thorac Soc 2017; 14(7): 1197– 1211. doi: 10.1513/ AnnalsATS.201701-086SR. 21. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G et al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370(22): 2071–2082. doi: 10.1056/ NEJMoa1402584.

22. Oldham JM, Ma SF, Martinez FJ et al. IPFnet Investigators.TOLLIP, MUC5B, and the Response to N-Acetylcysteine among Individuals

with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(12): 1475–1482. doi: 10.1164/ rccm.201505-1010OC. 23. Swigris JJ, Brown KK, Make BJ et al. Pulmonary rehabilitation in idiopathic pulmonary fibrosis: a call for continued investigation. Respir Med 2008; 102(12): 1675–1680. doi: 10.1016/ j.rmed.2008.08.014.

24. Standard Akutní exacerbace IPP v Sekci pro intenzivní pneumologii ČPFS. Dostupné na: http: / / www.pneumologie.cz/ stranka/ 58/ sekcepro-intenzivni-pneumologii.

25. Tomassetti S, Ryu JH, Poletti V. Staging systems and disease severity assessment in interstitial lung diseases. Curr Opin Pulm Med 2015; 21(5): 463–439. doi: 10.1097/ MCP.0000000000000198.

26. Organ LA, Duggan AR, Oballa E et al. Biomarkers of collagen synthesis predict progression in the PROFILE idiopathic pulmonary fibrosis cohort. Respir Res 2019; 20(1): 148. doi: 10.1186/ s12931-019-1118-7.

Doručeno do redakce: 2. 8. 2019 Přijato po recenzi: 14. 8. 2019

prof. MU Dr. Martina Vašáková, Ph.D www.ftn.cz martina.vasakova@ftn.cz

MEDICÍNA NA VLASTNÍ OČI IO ST U D N A Í MEDIC

ch otázká ořad o p í n s u Disk e v ČR tní péč zdravo

Ž I V OT Ó Z O U N S DIAG

čba a její lé ta Nemoc očima pacien ě n primár

FO R U

MZ

i

ráč ovými h č lí k s w Intervie o systému íh n t o v a r zd

LNÍ AKTUÁ VKY Ě PŘÍSP í odajstv

rav sové zp t Kongre nou veřejnos r o b d pro o

ČESKÁ VÁ!

E S Á H L E D N . : S V Ě TO Z , VĚDA . rojektů jných p

adě í vědci avení n Předst h pracují češt ýc na kter

www.terapie.tv

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 135– 141

141

Postižení plíce při užívání amiodaronu – „amiodaronová plíce“ S. Genzor, M. Žurková, M. Sova, V. Kolek Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc

Souhrn Plíce jsou orgán citlivý k působení různých léčivých i toxických látek, a to jak přímou toxicitou, tak mechanizmy zprostředkovanými imunitně. Léků s prokázanou plicní toxicitou přibývá, proto by měly patřit možné nežádoucí účinky léčby na plicní tkáň k základním vědomostem lékařů, které tyto léky předepisují. Článek stručně shrnuje aktuální znalosti o postižení plic amiodaronem a ilustruje toto onemocnění na kazuistice.

Klíčová slova amiodaron – polékové postižení plic – léčba

Amiodarone lung toxicity – ‘amiodarone lung’ Abstract The lung is very sensitive to the possible toxic effects of various agents – either caused by direct toxicity or immunity-driven. The number of drugs with proven lung toxicity is increasing, therefore prescribing physicians should know the possible side effects affecting the lungs. The article briefly summarises current knowledge about amiodarone lung toxicity. A case report of a typical example is provided in the second part of the article.

Key words amiodarone – drug-induced lung toxicity – therapy

Úvod – polékové postižení plic V současnosti je známo více než 1 000 léčivých přípravků, které přímo či nepřímo poškozují plíce a dýchací cesty. Jejich aktuální seznam spolu s podrobnou charakteristikou jednotlivých typů postižení je možné najít na stránkách www.pneumotox.com. Většina polékových postižení je reverzibilní, pokud je onemocnění včas diagnostikováno a léčeno [1].

Mezi nejčastější léky, které polékové postižení plic způsobují, patří zejména amiodaron, ale také cytostatika, protizánětlivé a imunosupresivní léky, mnohé tzv. biologické léky (tyrozin-kinázové inhibitory, imatinib, anti-TNF léčba atd.), ale také ilegálně užívané drogy.

Polékové postižení plic může mít různý obraz – od periferní eozinofilie s plicními infiltráty (antikonvulziva, allopurinol, nitrofurantoin, oxicamy, kaptopril a jiné), přes plicní edém (hydrochlorothiazid), difuzní alveolární hemoragii (hydralazin, penicilamin) [2]. Vyšší riziko vývoje polékového postižení plic mají pacienti s anamnézou kouření, s jinými plicními onemocněními a infekcemi. Etiologie není pocho-

142

pitelně jednotná – většinou se jedná o imunitně zprostředkované patologické procesy, v některých případech pak o přímou toxicitu léků.

Klinicky u pacientů pozorujeme s různým odstupem od zahájení užívání léků – kašel, dušnost, někdy rovněž bolesti na prsou. V některých případech může být rozvoj poškození velmi rychlý, raritně i fatální [3].

Amiodaronová plíce Plicní postižení při léčbě amiodaronem, tzv. amiodaronová plíce (AP), byla poprvé popsána v roce 1980 Rotmenschem et al [4] na případě neinfekční pneumonie vzniklé po užívání amiodaronu s plnou úpravou stavu po jeho vysazení. Dusman et al [5] pak v roce 1990 publikovali prospektivní observační studii na 573 pacientech užívajících amiodaron – celkem u 33 pacientů (5,8 %) se vyvinulo intersticiální postižení plic v souvislosti s jeho užíváním.

Amiodaronová plíce je způsobena dlouhodobým užíváním amiodaronu, při němž se v tkáních hromadí léčivo i jeho metabolit dese-

thylamiodaron. Obě sloučeniny vyvolávají toxické poškození plic s poruchou endogenního fosfolipidového katabolismu přímou toxicitou.

Tím dochází k histologickému obrazu podobnému střádání lipidů v plicní tkáni se sekundární zánětlivou reakcí [6]. Incidence AP závisí na kumulativní dávce amiodaronu, věku pacientů, výskytu přidružených plicních nemocí a pohybuje se v různých skupinách v širokém rozsahu 0,1–50 %. Pokud možno je doporučováno použít co nejnižší dávky amiodaronu – při dávce 400 mg denně se vyvine AP u 5–15 % pacientů [6], při dávce 200 mg je to v běžné populaci pravděpodobně kolem 2 % [6].

Onemocnění se projeví po několika týdnech až letech užívání amiodaronu. AP se většinou projevuje subakutně až chronicky s různým radiologickým nálezem se zastoupením postižení alveolů i plicního intersticia.

Kromě difuzních infiltrací může být projevem také unilaterální ohraničené postižení či mnohočetné nodulace, event. i s retikulacemi a pruhovitými opacitami, které jsou známkami plicní fibrózy. Pokud je postižení asymetrické,

www.kardiologickarevue.cz

Postižení plíce při užívání amiodaronu – „amiodaronová plíce“

Obr. 1. Skiagram hrudníku 4/2018 – před léčbou – difuzní splývavé stíny bilaterálně, rozšíření srdečního stínu. Zdroj: archiv autorů.

Obr. 2. HRCT plic 4/2018 – před léčbou – masivní postižení plicního intersticia bilaterálně – mnohočetné nepravidelné proužky a retikulace v kombinaci s opacitami mléčného skla. Zdroj: archiv autorů.

Obr. 3. Skiagram hrudníku – prakticky kompletní restituce nálezu – patrny jen nevýrazné pozánětlivé změny bilaterálně bazálně.

Zdroj: archiv autorů.

Obr. 4. HRCT plic – stejně jako na skiagramu hrudníku je patrno téměř úplné vymizení intersticiálního postižení bilaterálně. Zdroj: archiv autorů.

tak bývá ve většině případů nejvíce postižen pravý horní lalok. Příčina tohoto jevu není přesně známá, předpokládá se účast kyslíkových radikálů, přičemž právě tato oblast plic je teoreticky nejlépe ventilována [7]. Funkční vyšetření odhalí snížení difuzní plicní kapacity – za signifikantní se považuje pokles o 15–20 % oproti výchozím hodnotám, může dojít i k rozvoji restrikční ventilační poruchy [8]. Zvýšení denzity jaterního parenchymu na nativním CT jako známka hepatální toxicity [9], oční postižení a postižení štítné žlázy [10] může napomoci uzavřít diagnózu a je po něm potřeba vždy aktivně pátrat. V nejasných případech je vždy indikováno doplnění bronchoskopie – zejména k vyloučení jiných možných

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 142– 144

plicních afekcí. V bronchioalveolární laváži nacházíme typicky zvýšené polymorfonukleáry a CD8 T lymfocyty, dále bývají přítomny pěnovité makrofágy – ty však bývají přítomny i u pacientů bez amiodaronové toxicity [11].

Histologický obraz z transbronchiální (kryo) biopsie většinou odhalí pěnovité makrofágy, jinak nebývá velmi typický – je popisován intersticiální zánět, fibrózní změny a hyperplazie pneumocytů II. typu [12].

V lehčích případech spočívá léčba zejména ve vysazení amiodaronu, v závažnějších případech je nutné podávání kortikosteroidů [13].

Obecně se doporučuje podávat iniciálně 40–60 mg prednisonu denně a vzhledem k pomalému vylučování z organizmu kortikoidy

postupně detrahovat až po dobu 12 měsíců.

Okayasu et al [14] uvádějí, že příliš rychlé předčasné vysazení kortikosteroidů vede častěji k relapsům. Prognóza onemocnění je při časné léčbě dobrá, jsou však popsány i případy pacientů se syndromem akutní dechové tísně (acute respiratory mistress syndrome – ARDS) vzniklém na podkladě amiodaronové toxicity, mortalita je v těchto případech vysoká – až kolem 50 % [15].

Kazuistika Pacientka, ročník narození 1942, v péči Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy FN Olomouc pro syndrom spánkové apnoe a chronickou obstrukční plicní nemoc. V srpnu 2017 pro

143

Postižení plíce při užívání amiodaronu – „amiodaronová plíce“

perzistentní fibrilaci síní nově do terapie amiodaron (200 mg denně). Od března 2018 postupné zhoršování dušnosti, suchý kašel.

29. března 2018 proveden ve spádu pacientky skiagram hrudníku, kde jsou popisovány difuzně v obou plících splývavé stíny, srdce aorto-mitrálního tvaru, dilatované (obr. 1).

Objednáno CT plic. Pacientka se však pro postupně progredující dušnost dostavuje na naši plicní ambulanci s požadavkem o vyšetření. Klinicky dušnost, saturace 93 %, poslechově dominovali krepitace bilaterálně bazálně. Doplněno vyšetření plicní difuze, kde pokles z normálních hodnot (v květnu 2016 85% transfer faktor a 107% transfer koeficient) na úroveň 35% transfer faktoru a 54% transfer koeficientu. Na počítačové tomografii hrudníku s vysokou rozlišovací schopností (HRCT plic) popisováno bilaterálně masivní postižení intersticia (obr. 2) – mnohočetné nepravidelné proužky, retikulace, opacity mléčného skla až konsolidace s maximem peribronchovaskulárně s relativním ušetřením periferie.

Dle očního vyšetření suspektní postižení rohovky při depozici amiodaronu. Vzhledem ke klinicky a anamnesticky jasné diagnóze – amiodaronové plíce, při současné polymorbiditě pacientky a celkově špatném stavu nedoplňována bronchoskopie ani histologická verifikace.

Pacientka byla následně přijata k hospitalizaci na naši kliniku k zahájení kortikoterapie – iniciálně v dávce 1 mg prednisonu s postupnou detrakcí – celková délka užívání Prednisonu 12 měsíců. Kardiologem vysazen amiodaron (pacientka s BiV-ICD, zajištěna be-

tablokátorem, změna strategie léčby na rate control). Při této léčbě výrazná úprava stavu – opětovný vzestup transfer faktoru i koeficientu, regrese změn na skigramu hrudníku (obr. 3) i HRCT plic (obr. 4), ústup dušnosti i krepitací poslechově. Pacientka je nadále v naší péči a stav je i po vysazení systémových kortikosteroidů velmi dobrý.

Závěr a doporučení pro praxi Polékové postižení plic není raritní a je potřeba na něj myslet v případě dušnosti nejasného původu. První kontakt s pacientem často mívá kardiolog či praktický lékař, definitivní diagnózu a léčbu určuje pneumolog.

Prognóza je v případě časně zahájené léčby ve většině případů velmi dobrá, není výjimkou ani zhojení plíce ad integrum.

Podpořeno grantem IGA UP: LF_2019_009.

Literatura 1. Vašáková M, Polák J, Matěj R. Intersticiální plicní procesy: od etiopatogeneze přes radiologický obraz k histopatologické diagnóze. 2. vyd. Praha: Maxdorf Jessenius 2016.

2. Lošťáková V, Kuna M, Kolek V et al. Polékové postižení plic. Klin Farmakol Farm 2018: 32(4): 21–31.

3. Kolek V. Doporučené postupy v pneumologii.

2. vyd. Praha: Maxdorf Jessenius 2016.

4. Rotmensch HH, Liron M, Tupilski M et al. Possible association of pneumonitis with amiodarone therapy (letter). Am Heart J 1980; 100(3): 412–413. doi: 10.1016/ 0002-8703(80)90165-9.

5. Dusman RE, Stanton MS, Miles WN et al. Clinical features of amiodarone-induced pulmonary toxicity. Circulation 1990; 82(1): 51–59. doi: 10.1161/01.cir.82.1.51.

6. Camus P, Martin WJ 2nd, Rosenow EC 3rd. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med 2004; 25(1): 65–75. doi: 10.1016/ S0272-5231(03)00144-8.

7. Marchlinski FE, Gansler TS, Waxman HL et al.

Amiodarone pulmonary toxicity. Ann Int Med 1982; 97(6): 839–845. doi: 10.7326/ 0003-4819-97-6839.

8. Gleadhill IC, Wise RA, Shonfeld SA et al. Serial lung function in patients treated with amiodarone: a prospective study. Am J Med 1989; 86(1): 4–10. doi: 10.1016/ 0002-9343(89)90221-0.

9. Kojima S, Kojima S, Ueno H et al. Increased density of the liver and amiodarone-associated phospholipidosis. Cardiol Res Pract 2009; 2009: 598940. doi: 10.4061/ 2009/ 598940.

10. Chuang CL, Chern MS, Chang SC. Amiodarone toxicity in a patient with simultaneous involvement of cornea, thyroid gland, and lung. Am J Med Sci 2000; 320(1): 64–68. doi: 10.1097/ 00000441-200007000-00010.

11. Jessurum GA, Crijns HJ. Amiodarone pulmonary toxicity. BMJ 1997; 314: 619–620.

12. Myers JL, Kennedy JI, Plumb VJ. Amiodarone lung: pathologic findings in clinically toxic patients. Hum Pathol 1987; 18(4): 349–354. doi: 10.1016/ s0046-8177(87)80164-8.

13. Martin WJ 2nd, Rosenow EC 3rd. Amiodarone pulmonary toxicity: Recognition and pathogenisis (Part 1). Chest 1988; 93(5): 1067–1075. doi: 10.1378/ chest.93.5.1067.

14. Okayasu K, Takeda Y, Kojima J et al. Amiodarone pulmonary toxicity: a patient with three recurrences of pulmonary toxicity and consideration of the probable risk of relapse. Intern Med 2006; 45(22): 1303–1307. doi: 10.2169/ internalmedicine.45.1800.

15. Greenspon AJ, Kidwell GA, Hurley W et al. Amiodarone-related post-operative adult respiratory distress syndrome. Circulation 1991; 84 (Suppl 5): 407–415.

Doručeno do redakce: 3. 9. 2019 Přijato po recenzi: 9. 9. 2019

MU Dr. Samuel Genzor ww.fnol.cz samuel.genzor@fnol.cz

www.csnn.eu 144

www.kardiologickarevue.cz

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu V. Kolek, M. Žurková, V. Lošťáková, Klinika plicních nemocí a tuberkulózy LF OU a FN Olomouc

Souhrn Práce se zabývá současnými názory na etiopatogenezi sarkoidózy, uvádí moderní diagnostické postupy a doporučenou léčbu. Jde o nemoc se stále nejasnou etiologií, charakterizovanou tvorbou nekaseifikujících granulomů, které jsou tvořeny především T lymfocyty a různě modifikovanými makrofágy. Zdůrazňuje se význam Th17+ buněk, které se akumulují v místě zánětu. Předpokládá se působení neznámé noxy u predisponovaného jedince. Výskyt nemoci stoupá a zvyšuje se udávaná mortalita. Klinické projevy mohou být neobvykle pestré, ale asi třetina případů je asymptomatická. Iniciační proces začíná v plicích, kde dochází k alveolitidě, plíce jsou postiženy v 95 % případů. Nemoc má systémový charakter a může se projevit téměř ve všech orgánech a tkáních. Závažné bývá postižení očí, centrální nervové soustavy a srdce. Diagnostika se opírá o soubor klinických projevů, radiologických změn (výpočetní tomografie s vysokým rozlišením), funkčního vyšetření a nálezu granulomu. Biopsie se provádějí většinou bronchoskopicky. K diagnóze může přispět bronchoalveolární laváž a vyšetření sérových biomarkerů. Až v polovině případů dochází ke spontánní remisi, po podání kortikosteroidů projevy nemoci většinou ustupují, ale existují perzistující i progredující formy nemoci, které nemocné ohrožují na životě. U refrakterních stavů se podávají v II. linii imunosupresiva (metotrexát, azatioprin, leflunomid a mykofenolát mofetil). Někdy je potřeba aplikovat léky III. linie, kterými jsou inhibitory TNFα (infliximab, adalimumab). Indikaci léčby je vždy třeba zvážit z pohledu zlepšení orgánových funkcí a kvality života při možných vedlejších účincích.

Klíčová slova sarkoidóza – etiopatogeneze – diagnostika – léčba

Sarcoidosis – current view on pathogenesis, diagnosis and treatment Abstract The papers deals with the current opinions on etiopathogenesis of sarcoidosis, presents modern diagnostic procedures and recommended treatment. The etiology of the disease is still unclear, characterized by the formation of non-caseating granulomas, consisting mainly of T lymphocytes and variously modified macrophages. The importance of Th17+ cells that accumulate at the site of inflammation is emphasized. Involvement of an unknown noxa in a predisposed individual is expected. The incidence of the disease is increasing, as well as the reported mortality. Clinical manifestations may vary greatly; however, about a third of cases are asymptomatic. The initiation process begins in the lungs where alveolitis occurs; the lungs are affected in 95% of cases. The disease is systemic in nature and may affect almost all organs and tissues. Manifestations in the eyes, central nervous system and heart are usually severe. Diagnosis is based on a set of clinical manifestations, radiological changes (high-resolution computed tomography), functional examination, and identification of granuloma. Biopsy is usually performed bronchoscopically. Bronchoalveolar lavage and serum biomarker testing may contribute to the diagnosis. Spontaneous remission occurs in up to half of cases. Administration of corticosteroids usually leads to symptom resolution; however, there are persistent and progressive forms of the disease that threaten patients’ lives. In cases of refractory disease, immunosuppressive agents (methotrexate, azathioprine, leflunomide, and mycophenolate mofetil) may be administred in second line therapy. Furthermore, TNFα inhibitors (infliximab, adalimumab) may be administered in third line therapy, if needed. Improvement of organ function and quality of life should be weighed against the possible side effects when considering the therapy indication.

Key words sarcoidosis – etiopathogenesis – diagnostics – treatment

Úvod Sarkoidóza je systémové onemocnění neznámé etiologie, které je charakterizováno přítomností granulomatózního zánětu v postižených tkáních [1,2]. Projevuje se nejčastěji nitrohrudním postižením s bilaterální hilovou lymfadenopatií a/nebo plicními infiltráty.

Z mimoplicních postižení jsou nejčastější oční a kožní léze, dále postižení lymfatických uzlin, lokomočního ústrojí a jater, vzácněji mohou

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 145– 150

být postiženy slezina, slinné žlázy, srdce, nervový systém a jiné orgány. Charakteristickou akutní formou je Löfgrenův syndrom [3].

Výskyt sarkoidózy je celosvětový, u všech ras a věkových skupin obyvatelstva. Onemocnění postihuje častěji ženy než muže. Nejčastěji jde o dospělé ženy kolem 50 let, muži bývají mladší, nejčastěji ve věku 35–40 let [4]. K familiárnímu výskytu dochází asi u 4 % případů [5].

Výskyt a mortalita ve většině zemí stoupá a po-

stupně se zvyšuje věk nemocných. Převážná část nemocných jsou nekuřáci. Incidence se v různých populacích liší mezi kontinenty v závislosti na rase a zeměpisné šířce. V Evropě je nejvyšší incidence zaznamenána v severských zemích (Švédsko 11,5/100 000 obyvatel) [6].

V USA je patrná rasová diference (Afroameričané 17,8/100 000, běloši 8,1/100 000, Hispánci 4,3/100 000 a Asiaté 3,2/100 000 [7]. Mnohem menší je incidence v Asii a Africe [8]. V ČR je

145

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu

podle údajů ÚZIS incidence 8,5/100 000 a prevalence sarkoidózy přes 70/100 000. Mortalita stoupá asi o 3 % ročně, nejvyšší je u Afroameričanů (0,8/100 000) a u Skandinávců [9,10].

Fatalita v souborech se pohybuje od 1 do 8 % [10].

Etiopatogeneze Etiopatogeneze zůstává nejasná. Předpokládá se působení neznámé noxy u geneticky predisponovaného jedince. Vzniká oligoklonální buněčná odpověď s typickou akumulací CD4+ Th1 lymfocytů a aktivovaných makrofágů v místě postižení exprimujících cytokiny (interleukiny – IL-12, IL-18, INFγ a TNFα, chemokiny – CCL5, CXCR3, CXCR6, a jejich receptory) [11–13]. Současné poznatky poukazují na zásadní význam Th17+ buněk v rozvoji granulomatózní fáze onemocnění a progresi k fibróze [14]. Spouštěcím mechanizmem nemoci může být infekční agens. Nejčastěji se uvažuje o tuberkulózních nebo netuberkulózních mykobakteriích, dále o Propionibacterium acnes, Borrelia burgdorferi, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, nebo virech (herpes virus, virus Epsteina-Barrové nebo cytomegalovirus [1–3]. V neposlední řadě je zvažována hypersenzitivní imunitní reakce na některé kovy (beryllium, nikl, hliník), insekticidy, talek, pyl borovic, jíl nebo škrob. Po zkušenostech se záchrannými pracemi na Světovém obchodním centru po teroristickém útoku v New Yorku v roce 2001 se do popředí zájmu dostávají polychlorinované bifenyly, dioxiny, azbest, volatilní organické částice, polycyklické aromatické uhlovodíky, křemík, cement a syntetická skelná vlákna. Z hlediska genetické predispozice je u pacientů se sarkoidózou popsán vyšší výskyt HLA antigenů A1, B8, B13 a B27 ve srovnání se zdravými jedinci [15]. Recentní práce ukazují na větší význam HLA antigenů 2. třídy, např HLA DR3 nebo Glu69+ alel HLA-DPB1. S dobrou prognózou se asociuje HLA-DRB1*0301/DQB1*0201, s mimoplicní lokalizací HLA-DRB1*11 a s progresí nemoci s HLA-DRB1*1501 [16]. V aktivní fázi tvorby granulomu u predisponovaného jedince dominují T lymfocyty a buňky monocyto-makrofágového systému, v pozdějších fázích se uplatňují fibroblasty. Histologicky se v nekaseifikujícím granulomu nacházejí epiteloidní buňky a obrovskobuněčné mnohojaderné elementy, které vznikají transformací z aktivovaných monocytů a makrofágů. U těchto buněk převažují známky vystupňované sekreční činnosti a mohou se zde vyskytovat asteroidní

146

tělíska a Schaumannovy inkluze. Typickým nálezem je zvýšený poměr CD4+/CD8+ lymfocytů v bronchoalveolární tekutině (BALTe) v důsledku změn v distribuci imunokompetentních buněk, které při kompartmentalizované imunitní odpovědi infiltrují místa zánětu, kde dochází následně i k jejich proliferaci [11].

Nastává snížení poměru CD4+/CD8+ lymfocytů v krvi a potlačení tzv. pozdní hyperergické reaktivity prokazované kožními testy (např. negativita tuberkulinového testu Mantoux II).

Diagnostika Diagnostika sarkoidózy se opírá o typický klinický a radiologický obraz, histologický průkaz epiteloidních nekaseifikujících granulomů a současné vyloučení jiných onemocnění s obdobnými klinickými projevy a histologickými nálezy [1,3]. Optimální diagnostickoterapeutická úvaha zahrnuje potvrzení diagnózy, stanovení rozsahu a tíže orgánového postižení a posouzení aktivity onemocnění (neaktivní, perzistující, progredující, refrakterní).





Laboratorní vyšetření Vzhledem k tomu, že se jedná o zánětlivé onemocnění, bývá zpravidla v akutním stadiu zvýšená sedimentace erytrocytů a CRP. V krevním obraze může být přítomna mírná anémie a je tendence k leukopenii a k lymfopenii. Při biochemickém vyšetření se může vyskytnout zvýšení sérové alkalické fosfatázy, hyperurikemie, při postižení svalů bývá vyšší kreatinkináza.

Hyperkalcemie a hyperkalciurie (častější) při sarkoidóze je podmíněna zvýšenou konverzí 25-cholekalciferolu na 1,25-dihydroxycholekalciferol (kalcitriol – aktivní vitamin D3). Ke konverzi dochází v epiteloidních buňkách granulomu, k hyperkalcemii dochází u 5–10 %, k hyperkalciurii až u 40 % pacientů. Enzym konvertující angiotenzin je produkován epiteloidními buňkami, které jsou součástí granulomů. Jeho sérová koncentrace (SACE) je velmi často využívána jako ukazatel aktivity onemocnění. Senzitivita testu se uvádí kolem 50 %.

Amyloid A, neopterin a sérová koncentrace solubilního receptoru pro interleukin 2 (sIL-2R) jsou další ukazatele aktivity. Pravidelným nálezem bývá hypergamaglobulinemie.

Zobrazovací metody 

Skiagram hrudníku se používá k rozlišení pěti stadií sarkoidózy: Stadium 0 – na skiagramu hrudníku je zcela normální nález. Pacient má mimoplicní formu sarkoidózy.





Stadium I – bilaterální hilová lymfadenopatie (BHL) – symetrické polycyklické zvětšení hilových lymfatických uzlin.

Stadium II – bilaterální hilová lymfadenopatie a postižení plicního parenchymu. Obvykle se jedná o retikulonodulace především perihilózně ve středních a horních plicních polích.

Stadium III – jsou patrné změny pouze v plicním parenchymu, bez zvětšení nitrohrudních uzlin.

Stadium IV – změny v plicním parenchymu charakteru plicní fibrózy, rozšíření mediastina, buly, defigurace cév, bronchiektazie a splývavá zastínění. Poměrně vzácným obrazem je voštinovitá plíce.

Výpočetní tomografie s vysokou rozlišovací schopností (high resolution computed tomography – HRCT) představuje v současné době jedno z rozhodujících vyšetření při plicní lokalizaci sarkoidózy, protože zásadně upřesňuje diagnózu a posouzení aktivity, především rozlišení stadií III a IV. Magnetická rezonance (MR) má v současnosti význam při podezření na neurosarkoidózu (mozek, mícha, optický nerv) a umožňuje přesnější posouzení sarkoidózy pohybového ústrojí (kosti, klouby). Dále je využívána při podezření na sarkoidózu srdce, kdy nahradila thaliovou scintigrafii.

Sonografické vyšetření bývá využíváno především při vyšetření břicha (hepatosplenomegalie, postižení parenchymu ledvin sarkoidózou, nefrolitiáza apod.). Na krku bývá sonografické vyšetření používáno k ověření zvětšení a lokalizace krčních lymfatických uzlin.

Pozitronová emisní tomografie (PET/ CT vyšetření) se používá při posuzování mimoplicního postižení. Radioaktivní glukóza se vychytává v jednotlivých lokalizacích s aktivním zánětem. Její význam stoupá u vyšetření srdce a mimoplicních uzlin. V plicích má význam u stadií IV, kde může ukázat přetrvávající aktivitu procesu.

Funkční vyšetření plic Zhoršení plicních funkcí je přítomno asi u 20–30 % pacientů ve stadiu I a až u 80 % pacientů s vyšším stadiem onemocnění.  Vyšetření plicní ventilace ukáže charakteristickou restrikční poruchu se snížením vitální kapacity (VC). I při poměrně rozsáhlém radiologickém nálezu však nemusí ke snížení VC dojít. U stadia I bývá vitální kapacita prakticky vždy normální. Bývá přítomna

www.kardiologickarevue.cz

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu







i porucha obstrukčního typu (snížení FEV1).

Spíše v pokročilejších stadiích onemocnění se kombinuje s restrikcí až u 50 % pacientů.

Může jít o postižení periferních dýchacích cest (small airway disease), bronchiální hyperreaktivitu, fibrózu bronchiální stěny s přítomností granulomů v peribronchiu. Méně často jde o útlak zvětšenými uzlinami.

Vyšetření difuzní kapacity plic je nejcitlivější klinicky využívanou vyšetřovací metodou pro posouzení funkčního postižení u sarkoidózy. Snížení plicní difuze se nachází až u 60 % pacientů, a to vč. stadia I (zde asi u 30 % nemocných).

Významně bývá snížena také plicní poddajnost (compliance).

Vyšetření krevních plynů prokazuje hypoxemii po námaze.

Bronchoskopie a bronchoalveolární laváž 



Endoskopický nález na sliznicích může být normální, někdy se především v hlavních bronších nacházejí nažloutlé uzlíky na bronchiální sliznici – granulomy. Bývá hyperemická sliznice, otupená tracheální karina i kariny hilové z důvodů útlaku zvětšenými uzlinami.

Bronchoalveolární laváž (BAL) se provádí nejčastěji ze středního laloku nebo linguly.

Bronchoalveolární tekutina (BALTe) obsahuje 20–40 % lymfocytů. Poměr CD4+/CD8+ lymfocytů v BALTe je výrazně zvýšen, za pomocné pro diagnózu se považuje zvýšení nad 3,5. Z BALTe lze vyšetřovat řadu dalších imunologických parametrů, které informují především o patogenezi nemoci.

Bioptické metody 

Je preferována transbronchiální biopsie (TBB), kterou lze provést endoskopickou cestou. Metodu kryobiopsie volíme u sarkoidózy většinou v pozdních stadiích v diferenciální diagnostice hypersenzitivní pneumonie nebo idiopatických intersticiálních pneumonií. U postižení nitrohrudních uzlin je v kontextu celkových projevů většinou dostačující zhodnotit význam cytologického průkazu epiteloidních buněk z punktátu uzlin pod kontrolou endobronchiálního ultrazvuku (EBUS). Teprve při neúspěchu bronchoskopických metod je indikována videoasistovaná torakoskopická biopsie (VATS). Mediastinoskopie se provádí jen při vážných pochybnostech, zda se nejedná o lymfom nebo jiné onemocnění.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 145– 150

Bioptický materiál lze získat i z jiných postižených míst, především z periferních uzlin, kůže, vzácněji bukální sliznice, spojivky nebo srdce.

Formy onemocnění Akutní sarkoidóza Nejčastějším klinickým obrazem akutní sarkoidózy je tzv. Löfgrenův syndrom, při němž se u febrilního pacienta objevují artralgie, event. polyartritický syndrom postihující nejčastěji talokrurální skloubení (bolestivý teplý, lehce zarůžovělý, perimaleolární otok). Nejčastěji na bércích dochází k výsevu nodózního erytému.

Typická je bilaterální hilová lymfadenopatie zjišťovaná na skiagramu hrudníku a negativní kožní tuberkulinový test. Löfgrenův syndrom obvykle znamená dobrou prognózu se spontánní remisí onemocnění. Ale i tento akutní obraz onemocnění může někdy přejít do některé z chronických forem. Za akutní projev sarkoidózy se také považuje tzv. sarkoid v jizvě (zčervenání a zduření starých jizev) a v tetováži nebo akutní oční postižení.

Chronická sarkoidóza Průběh nemoci je pozvolný, postupně a nenápadně nastupují respirační i jiné orgánové příznaky. Onemocnění častěji vyžaduje léčbu a prognóza je závažnější. Za chronické se onemocnění většinou považuje, trvá-li aspoň 2 roky. Ale zpravidla lze těžko zjistit začátek onemocnění.

Klinické příznaky sarkoidózy Sarkoidóza je asymptomatická minimálně u třetiny nemocných. Diagnóza je někdy postavena na podkladě náhodného nálezu při radiodiagnostickém vyšetření hrudníku z jiných důvodů. V současné době převažují formy symptomatické. Procentuální zastoupení postižení jednotlivých orgánů a tkání v publikovaných souborech značně kolísá [17–19]. I mimoplicní léze bývají asymptomatické a prokazují se náhodným nálezem granulomů.

Příznaky plynoucí z postižení jednotlivých orgánů Postižení plic Plíce jsou postiženy u více než 90 % pacientů se sarkoidózou. Dušnost, suchý kašel, bolesti na hrudníku jsou přítomny u 1/3–1/2 pacientů, méně častá je hemoptýza. Poslechový nález při fyzikálním vyšetření bývá negativní. Kromě postižení parenchymu mohou být postiženy dýchací cesty (larynx, trachea a bronchy), což může vést ke vzniku obstrukce a bronchiektazií. Hyperreaktivita dýchacích cest s kašlem bývá přítomna u více než 20 % pacientů.

Postižení mimoplicní U nemocných léčených v centrech jsou mimoplicní projevy přítomné asi u 50 % nemocných.

Patří sem postižení lymfatických uzlin a sleziny, kůže, očí, kloubů, svalů, jater, zažívacího ústrojí, horních dýchacích cest, ledvin a žláz s vnitřní sekrecí. Funkční postižení orgánů je velmi pestré a může být závažné. Svou závažností je zásadní postižení nervové soustavy a srdce. V poslední době je častěji poznávána plicní hypertenze, která má u sarkoidózy více příčin a má zásadní vliv na prognózu.

Sarkoidóza nervové soustavy Klinicky rozpoznatelné postižení nervové soustavy je patrné asi u 5–15 % případů. Granulomatózní proces může postihovat struktury centrální i periferní nervové soustavy, opakovaně bylo popsáno postižení mozku nebo míchy. Běžnější je postižení hlavových nervů, např. n. facialis (VII.), které se někdy kombinuje s uveitidou a s infiltrací především příušních žláz. S postižením centrální nervové soustavy souvisí i atrofie optického nervu s následnou možnou amaurózou nebo se při hypofyzární lokalizaci může vyskytnout diabetes insipidus.

Popisuje se neuropatie tenkých vláken (small fibre neuropathy), která může být příčinou chronické únavy, ale také srdečních arytmií.

Periferní neuropatie se může kombinovat se svalovým postižením.

Sarkoidóza srdce

Nespecifické projevy Únava, malátnost, teploty a úbytek hmotnosti se objevují poměrně často. Zvýšené teploty bývají spíše subfebrilní, avšak mohou být pozorovány i horečky kolem 39–40 °C. Úbytek hmotnosti je obvykle 2–6 kg během prvních 2 měsíců. Chronická únava je dlouhodobá a těžko ovlivnitelná. Objevují se také kognitivní poruchy.

Klinické známky postižení srdce jsou přítomny asi u 5–10 % pacientů se sarkoidózou.

Nejčastějším projevem jsou arytmie od benigních extrasystol přes atrioventrikulární blokády vyššího stupně až po náhlé úmrtí.

Jednorázové EKG vyšetření je často normální, proto je doporučováno 24hod monitorování.

Z dalších vyšetřovacích metod je přínosné echokardiografické vyšetření (zjištění dia-

147

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu

stolické dysfunkce, postižení chlopní). V některých případech se granulomatózní infiltrace myokardu zobrazí jako mnohočetné léze při MR nebo ji lze diagnostikovat pomocí PET/CT. Jistou diagnózu sarkoidózy srdce potvrdí endomyokardiální biopsie s průkazem granulomů.

Diferenciální diagnostika Je třeba vyloučit různé infekční i neinfekční granulomatózní procesy jako je např. tuberkulóza, atypická mykobakterióza, aspergilóza, histoplazmóza, exogenní alergická alveolitida, berylióza, granulomatóza s polyangiitidou, eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou, granulomatóza z Langerhansových buněk, některá nádorová onemocnění s granulomatózní reakcí (např. lymfomy, karcinom prsu, karcinom žaludku) a mnoho dalších. V poslední době přibývá sarkoidních reakcí na podání nových typů léků. Jsou to interferony, inhibitory TNF a také biologicky cílená a imunologická léčba v onkologii. Pojem sarkoidní reakce a sarkoidóza se v literatuře stírá, protože je těžko oba stavy odlišit. Situace je zřejmá, pokud reakce ustoupí po vysazení léku, který ji vyvolal.

Průběh a prognóza nemoci Prognóza onemocnění je většinou příznivá.

Může dojít ke spontánní remisi, a to zpravidla během prvních 6 měsíců, ale někdy až během 3 let. Je to u 60–90 % pacientů stadia I, u 40–70 % ve stadiu II a u 10–20 % ve stadiu III. Dlouhodobé potíže spojené s poruchou plicních funkcí má asi 30 % nemocných, přetrvávající aktivita nemoci při léčbě pokračuje asi u 10 % pacientů [20,21]. Dlouhodobé potíže spojené s poruchou plicních funkcí má asi 30 % nemocných, přetrvávající aktivita nemoci při léčbě pokračuje asi u 10 % pacientů. Za refrakterní sarkoidózu se považuje nemoc progredující po min. 3měsíční léčbě kortikosteroidy [22]. Tato forma vyžaduje intenzivní léčebný postup, protože při trvající progresi hrozí závažné komplikace. Příčinou smrti může být respirační insuficience, vzácněji postižení srdce nebo centrálního nervového systému.

Nelze však tvrdit, že intenzivně léčená nemoc se dá vždy zastavit, protože doposud není známa spolehlivá antifibrotická léčba. K recidivám sarkoidózy dochází dle různě koncipovaných studií u 10–70 % nemocných, a to nejčastěji během prvního roku po ukončení léčby.

U plicní sarkoidózy byl specifikován pojem akutní plicní exacerbace plicní sarkoidózy

148

(APES) [23]. Jde o stav, kdy se náhle zhorší klinické příznaky, plicní funkce klesnou o 10 % původních hodnot a dojde ke zhoršení nálezu na skiagramu hrudníku bez souvislosti s jinými nemocemi nebo komplikacemi.

Současná léčba sarkoidózy Léčba sarkoidózy vychází ze dvou důležitých faktů. Jedním je skutečnost, že etiologie nemoci zůstává nepoznána, druhým je empirická zkušenost, že nemoc často ustupuje spontánně [24,25]. K léčbě se přistupuje až po individuálním posouzení rozsahu nemoci, závažnosti symptomů a rizika progrese, ale také po zvážení očekávaných vedlejších účinků.

V praxi je léčeno asi 40–60 % nemocných, reálná potřeba léčby je zřejmě menší. Je shoda v názorech, že není třeba léčit asymptomatické případy stadia 0 a I. Za jednoznačnou indikaci se považují symptomatické formy (dušnost, kašel, bolesti na hrudníku) stadií II, III a IV. Z dalších indikací jsou to plicní hypertenze, perzistující hyperkalcemie a hyperkalciurie, postižení oka, srdce, neurosarkoidóza, deformující sarkoidóza kůže a jiné vážné orgánové změny.

Terapeutickým problémem jsou celková slabost a chronická únava.

V mnoha případech se doporučuje s nasazením léčby vyčkat a sledovat aktivitu onemocnění a ovlivnění kvality života. Léčí se pak aktivní perzistující a progredující symptomatická plicní sarkoidóza s poruchami funkcí a mimoplicní aktivní léze.

Nodózní erytém a artralgie v rámci Löfgrenova syndromu se léčí nesteroidními antiflogistiky, event. lokálními kortikosteroidy. Systémové kortikoidy v nižších dávkách na dobu maximálně 3 měsíců se podávají výjimečně při těžkém průběhu.

Kortikosteroidy Orální kortikosteroidy zůstávají lékem první volby a jedinou léčbou schválenou Americkým úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drugs Administration – FDA). Jejich účinek byl doložen prospektivními studiemi, které prokázaly výrazný symptomatický efekt, protizánětlivý účinek a zlepšení plicních funkcí.

Iniciální dávka kortikoidů byla ve starších doporučeních obvykle 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti prednisonu nebo 0,4 mg/kg methyprednisolonu. Dle mezinárodních doporučení je startovací dávka 20–40 mg prednisonu denně. Efekt léčby se předpokládá během prvních 6 týdnů a vyhodnocuje se obvykle po 3–6 měsících. Při pozitivní léčebné odezvě se

pomalu snižuje dávka prednisonu na 5–10 mg denně a pokračuje se do celkové doby podávání 9–12 měsíců. Vysazování léčby by mělo být velmi pomalé. Pokud není pozitivní odpověď na kortikosteroidy po 3–6 měsících léčby, může se jednat již o rezistentní formu nemoci vyžadující přidání dalších (kortikosteroidy šetřících) léků, o perzistující změny na podkladě fibrózy, nové komplikace (např. infekce) nebo vznik plicní hypertenze. Při progresi po 3 měsících léčby jde o refrakterní formu nemoci vyžadující intenzivnější léčbu.

Jestliže nebyla léčba podána ihned, je pacient sledován v intervalu 3 měsíců s tím, že s léčbou lze vyčkat půl roku i déle. Léčba se zahajuje po vyhodnocení aktivity nemoci.

Z důvodů steroidy indukované osteoporózy je možné u starších pacientů preventivně podávat bisfosfonáty.

Lokální terapie kortikosteroidy je indikována u kožní formy (lupus pernio, nodózní erytém), přední a zadní uveitidy a neuritidy optiku (zde společně se systémovými kortikoidy), při léčbě nosních polypů nebo při postižení dýchacích cest.

Inhalační kortikosteroidy jsou alternativou při lehkém plicním postižení s izolovaným snížením difuzní plicní kapacity nebo při výrazném kašli. Doporučuje se 3měsíční předléčení systémovými kortikoidy. Léčba obvykle trvá 15 měsíců. Nejde však o postup preferovaný.

Intravenózní kortikosteroidy se podávají u pulzně těžkých progredujících forem nebo u neurosarkoidózy.

Kortikosteroidy šetřící léky – léky II. linie Pacienti, u kterých nedojde k udržení remise při snížení prednisonu pod 10 mg v denní dávce, jsou indikováni k terapii léky šetřící kortikosteroidy. Dalšími kandidáty této léčby jsou pacienti kortikosteroidy netolerující, diabetici, nemocní s osteoporózou, obtížně léčenou arteriální hypertenzí nebo pacienti s chronickými, nehojícími se ranami. Dávku kortikosteroidů lze individualizovat – snížit a podávat je v kombinaci nebo podávat kortikosteroidy šetřící léky v monoterapii. Tyto léky mohou mít preference při určitých typech orgánového postižení podle dostupných studií. Jinak jsou ale navzájem srovnatelné po stránce účinnosti, která se dle studií pohybuje od 40 do 70 %, i toxicity, která umožňuje jejich podávání zpravidla od 3 do 9 měsíců. Je velmi málo informací o jejich preferencích nebo sekvenování [25,26].

www.kardiologickarevue.cz

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu

Vedlejší účinky se týkají hematologické toxicity, hepatotoxicity, gastrointestinální intolerance, mohou být problémy s mutagenitou. U cyklofosfamidu je třeba počítat se vznikem cystitidy. Je třeba zdůraznit, že všechny zmíněné léky se podávají off label, ale s vědomím jejich dlouhodobého ověření studiemi a rozsáhlou klinickou praxí.

Metotrexát (MTX) je dle názoru expertů preferovaným lékem II. linie. Je podáván týdně v dávce 10–15 mg současně s kyselinou listovou. Má vysoké hodnocení evidence, protože s ním bylo provedeno nejvíce klinických studií mezi všemi kortikosteroidy šetřícími léky. Kromě progredující plicní formy se MTX s efektem užívá u kožního a očního postižení.

Hydroxychlorochin je antimalarikum s imunosupresivním efektem. Je používán zvláště u pacientů s hyperkalcemií, kožním a neurologickým postižením.

Azatioprin, leflunomid nebo mykofenolát mofetil jsou dalšími imunosupresivy, které jsou podávané u chronických a multiorgánových forem onemocnění. Leflunomid je doporučován při intoleranci MTX. Spíše ojedinělé jsou zkušenosti s cyklosporinem A a takrolimem.

Cyklofosfamid lze použít pulzním způsobem v léčbě neurosarkoidózy. Jinak doporučován není pro vyšší toxicitu.

Biologická léčba – léčba III. linie Tato léčba je vhodná pří selhání léků II. linie, jejich intoleranci nebo při refrakterní formě nemoci [27,28]. Vzhledem k tomu, že hlavní roli v etiopatogenezi sarkoidózy hraje TNFα, ověřoval se léčebný efekt látek inhibujících tento cytokin, jeho produkci či dráhu jeho působení.

Mezi nespecifické inhibitory patří pentoxifylin s nejistým efektem nebo thalidomid, používaný u lupus pernio. U refrakterních forem sarkoidózy a většiny mimoplicních forem, vč. neurosarkoidózy, byly mezi specifickými blokátory TNFα ověřovány infliximab, adalimumab, golimumab a etanercept. Biologická léčba nemá jasné prediktory, mohou to být C-reaktivní protein a sIL-2R. Délka biologické léčby by měla být minimálně rok. Efekt se může dostavit poměrně rychle, ale někdy až po měsících. Mezi vedlejšími účinky dominují hlavně infekce, tuberkulóza, dále kardiotoxicita a zvažuje se i riziko nádorů. Před léčbou se vyžaduje provedení tuberkulinového testu nebo krevních IGRA testů. Jsou opakovaně pozorovány i sarkoidní reakce po jejich podání u jiných nemocí.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 145– 150

Infliximab je nejčastěji používaný lék III. linie. S tímto lékem bylo publikováno mnoho kazuistik a byly provedeny i dvojitě zaslepené randomizované studie. Byl prokázán výrazný klinický efekt při léčbě lupus pernio a zlepšení plicních funkcí. Byl úspěšný u vážných forem neurosarkoidózy, kde neúčinkoval cyklofosfamid. Měl i pozitivní efekt na poruchy kognitivních funkcí a únavu. Infliximab se tak zařadil mezi reálně používané léky sarkoidózy s nejvyšší mírou evidence.

Adalimumab vykázal příznivý efekt u uveitidy, sarkoidózy myokardu, a to i tam, kde neúčinkoval infliximab .

Golimumab měl jen minimální efekt u kožní formy a studie s etanecerptem byly negativní s výjimkou uveitidy.

je potřeba trvalá kardiostimulace. Doporučuje se komplexní plicní rehabilitace, a to především u syndromu chronické únavy. Transplantace se provádí i u sarkoidózy jater, ledvin a srdce.

Jiná léčba zasahující do cytokinové sítě

Literatura

Je ověřována účinnost dalších protilátek nebo fúzních proteinů buď v individuálním podání, nebo v malých studiích, zatím s omezenou výpovědní cenou [29,30]. Rituximab je humanizovaná monoklonální protilátka proti CD20+ B lymfocytům. Její účinnost byla ověřena v kazuistických studiích (např. v léčbě uveitidy) a malé studii fáze I/II. Zkoušen byl i ustekinumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti IL12/IL23. Ve dvojitě zaslepené studii u kožní a chronické sarkoidózy však výsledek nebyl přesvědčivý. Z dalších léků jsou zcela výjimečné zprávy o účinku protilátek anti IL-6 a anti IL-17. Novějším zkoušeným lékem je abatacept, fúzní protein, který ovlivňuje prostřednictvím CTLA-4 snížení produkce Th 1 cytokinů (TNFα, IL-2, IL-6 a INFγ).

Ostatní formy léčby Existuje ještě mnoho individuálních situací se specifickou léčbou. Antifibrotika (pirfenidon, nintedanib) jsou zkoušena při přechodu do plicní fibrózy, specificky se léčí plicní hypertenze, aspergilové infekce apod. Probíhají studie s podáváním čtyřkombinace antimykobakteriálních látek (levofloxacin, etambutol, azitromycin a rifampicin), s dlouhodobě působícím adrenokortikotropním hormonem nebo atorvastatinem. Účinek kombinace minocyklinu a olmesartanu s omezením vitaminu D nebyl doložen.

V pokročilých fázích refrakterního plicního postižení se indikuje dlouhodobá domácí oxygenoterapie. Postižení mozku lze řešit radioterapií centrálního nervového systému. Při postižení srdce se používají antiarytmika, výjimečně

Závěr Sarkoidóza zůstává nevyřešeným problémem současné medicíny. Diagnostika je náročná a často vyžaduje mezioborový přístup. Většina nemocných má dobrou prognózu, ale úmrtí v souvislosti se sarkoidózou přibývá. Bohužel nejsou známy spolehlivé laboratorní ukazatele prognózy, ani prediktory účinku léčby. Léčba je zaměřena na symptomy a zabránění funkční destrukci orgánů. Zásadní snahou je její racionální personalizace.

1. Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WA SOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(2): 736– 755. doi: 10.1164/ ajrccm.160.2.ats4-99.

2. Bradley B, Branley HM, Egan JJ et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008; 63 (Suppl 5): 1– 58. doi: 10.1136/ thx.2008.101691.

3. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(5): 573– 581. doi: 10.1164/ rccm.201006-0865CI. 4. Pastorová B, Kolek V, Žurková M et al. Věkové aspekty sarkoidózy. Stud Pneumol Phthiseol 2018; 78(3): 102– 106.

5. Kolek V et al. Sarkoidóza. Známé a neznámé.

Grada: Praha1998.

6. Arkema EV, Grunewald J, Kullberg S et al. Sarcoidosis incidence and prevalence: a nationwide register-based assessment in Sweden. Eur Respir J 2016; 48(6): 1690–1699. doi: 10.1183/13993003.00477-2016.

7. Baughman RP, Field S, Costabel U et al. Sarcoidosis in America. Analysis Based on Health Care Use. Ann Am Thor Soc 2016; 13(8): 1244– 1255. doi: 10.1513/ Annals ATS.201511-760OC. 8. Morimoto T, Azuma A, Abe S et al. Epidemiology of sarcoidosis in Japan. Eur Respir J 2008; 31(2): 372– 379. doi: 10.1183/ 09031936.00075307.

9. Swigris JJ, Olson AL, Huie TJ et al. Sarcoidosis-related mortality in the United States from 1988– 2007.

Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(11): 1524– 1530. doi: 10.1164/ rccm.201010-1679OC. 10. Baughman RP, Lower EE. Who dies from sarcoidosis and why? Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(11): 1446– 1447. doi: 10.1164/ rccm.201103-0409ED. 11. Hunninghake GW, Crystal RG. Pulmonary sarcoidosis. A disorder mediated by excess helper T-lymphocyte activity at sites of disease.

N Engl J Med 1981; 305(8): 429– 434. doi: 10.1056/ NEJM198108203050804.

149

Sarkoidóza – aktuální pohled na patogenezi, diagnostiku a léčbu

12. Facco M, Cabrelle A, Teramo A. Sarcoidosis is a Th1/ Th17 multisystem disorder. Thorax 2011; 66(2): 144– 150. doi: 10.1136/ thx.2010.140319.

13. Huang H, Lu Z, Jiang C. Imbalance between Th17 and regulatory T-Cells in sarcoidosis. Int J Mol Sci 2013; 14(11): 21463– 21473. doi: 10.3390/ ijms141121463.

14. Facco M. Cabrelle A, Teramo A et al. Sarcoidosis is a Th1/ Th17 multisystem disorder. Thorax 2011; 66(2): 144– 150. doi: 10.1136/ thx.2010.140319.

15. Martinetti M, Tinelli C, Kolek V et al. “The Sarcoidosis Map”: a joint survey of clinical and immunogenetic findings in two European countries. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(2): 557– 564. doi: 10.1164/ ajrccm.152.2.7633707.

16. Wahlström J, Dengjel J, Winqvist O et al. Autoimmune T cell responses to antigenic peptides presented by bronchoalveolar lavage cell HLA-DR molecules in sarcoidosis. Clin Immunol 2009; 133(3): 353– 363. doi: 10.1016/ j.clim.2009.08.008.

17. Baughman RP, Teirstein A, Judson M et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164 (10 Pt 1): 1885– 1889. doi: 10.1164/ ajrccm.164.10.2104046.

18. Kolek V, Hutyrová B, Lošťáková V. MORSA-multicentrická moravská studie epidemiologických trendů sarkoidózy 1991– 2000. Stud Pneumol Phthiseol 2005; 65(1): 17– 20.

19. Žurková M, Kriegová E, Zapletalová J et al. Srovnání klinických parametrů u pacientů s nitrohrudní

a generalizovanou formou sarkoidózy. Stud Pneumol Phthiseol 2013; 73(6): 237– 242.

20. Baughman RP, Judson MA, Wells A. The indications for the treatment of sarcoidosis: Wells Law. Sarcoid Vasc Dif Lung Dis 2017; 34(4): 280– 282.

21. Amin EN, Closser DR, Crouser ED. Current best practice in the management of pulmonary and systemic sarcoidosis. Ther Adv Respir Dis 2014; 8(4): 111– 132. doi: 10.1177/ 1753465814537 367 .

22. Korsten P, Strohmayer K, Baughman RP et al.

Refractory pulmonary sarcoidosis: proposal of a definition and recommendation for the diagnostic and therapeutic approach. Clin Pulm Med 2016; 23(2): 67– 75. doi: 10.1097/ CPM.0000000000000 136.

23. Panselinas E, Judson MA. Acute pulmonary exacerbations of sarcoidosis. Chest 2012; 142(4): 827– 836. doi: 10.1378/ chest.12-1060.

24. Schutt AC, Bullington WM, Judson MA. Pharmacother apy for pulmonary sarcoidosis: a Delphi consensus study. Respir Med 2010; 104(5): 717– 723. doi: 10.1016/ j.rmed.2009.12.

009.

25. Baughman RB, Grutters JC. New treatment strategies for pulmonary sarcoidosis: antimetabolites, biological drugs, and other treatment approaches. Lancet Respir Med 2015; 3(10): 813– 822. doi: 10.1016/ S2213-2600(15)00199-X.

26. Korsten P, Mirsaeidi M, Sweiss NJ. Nonsteroidal therapy of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 2013; 19(5): 516– 523. doi: 10.1097/ MCP.0b01 3e3283642ad0.

27. Baughman RP, Nunes H, Sweiss N et al. Established and experimental medical therapy of pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2013; 41(6): 1424– 1438. doi: 10.1183/ 09031936.00060612.

28. Saketkoo LA, Baughman RP. Biologic therapies in the treatment of sarcoidosis. Expert Rev Clin Immunol 2016; 12(8): 817– 825. doi: 10.1080/ 1744666X.2016.1175301.

29. Sweiss NJ, Lower EE, Mirsaeidi M et al. Rituximab in the treatment of refractory pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2014; 43(5): 1525– 1528. doi: 10.1183/ 09031936.00224513.

30. Sweiss, NJ, Curran J, Baughman RP. Sarcoidosis, role of tumor necrosis factor inhibitors and other biologic agents, past, present, and future concepts.

Clin Dermatol 2007; 25(3): 341– 346. doi: 10.1016/ j. clindermatol.2007.03.012.

Doručeno do redakce: 20. 7. 2019 Přijato po recenzi: 26. 7. 2019

prof. MU Dr. Vítězslav Kolek, DrSc., FCCP www.fnol.cz vitezslav.kolek@fnol.cz

www.eOnkologie.cz 150

www.kardiologickarevue.cz

Karcinom plic – současná léčba J. Skřičková, B. Kadlec, O. Venclíček, Z. Merta Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno

Souhrn Bronchogenní karcinom patří k nejčastěji se vyskytujícím karcinomům na světě. Zhruba u 85 % bronchogenních karcinomů se jedná o nemalobuněčný karcinom a u 15 % o malobuněčný karcinom (small cell lung cancer – SCLC). Histologicky rozlišujeme u nemalobuněčného karcinomu adenokarcinom (38,5 % ze všech plicních karcinomů), skvamózní karcinom (20 %) a velkobuněčný karcinom (3 %). V posledních letech vzrůstá zejména incidence adenokarcinomu.

O léčbě nemalobuněčného karcinomu plic se rozhoduje na základě klinického stadia, morfologické diagnózy a dle výkonnostního stavu nemocných. U nízkých klinických stadií je indikováno chirurgické řešení. V některých případech je indikována adjuvantní léčba. U místně pokročilých a metastatických stadií máme k dispozici chemoterapii, biologickou léčbu a v poslední době se uplatňuje i imunoterapie. U lokálně pokročilých onemocnění by měla být zvažována i radioterapie. U SCLC je za standardní léčbu považována chemoterapie. V poslední době se i u diagnózy SCLC uplatňuje imunoterapie. Nedílnou součástí léčby obou typů karcinomu plic je radioterapie.

Klíčová slova karcinom plic – nemalobuněčný karcinom plic – malobuněčný karcinom plic – chemoterapie – biologická léčba – radioterapie – imunoterapie

Lung cancer – current treatment Abstract Lung cancer is one of the most common cancers worldwide. Approximately 85% of lung cancers are non-small cell lung cancers, while 15% are small cell lung cancers. Histologically, the following subtypes of non-small cell lung cancer are recognised: adenocarcinoma (38.5% of all lung cancers), squamous cell carcinoma (20%), and large cell carcinoma (3%). Over recent years, the incidence of adenocarcinoma has been increasing. The treatment of non-small cell lung cancer is decided according to clinical stage, morphological diagnosis, and the performance status of the patient. Early-stage patients are typically indicated for surgery. In some cases, adjuvant therapy is indicated. In locally advanced and metastatic stages, chemotherapy, biological treatment, and, recently, immunotherapy is indicated. Radiotherapy should also be considered for locally advanced disease. In small cell lung cancer, chemotherapy is the standard of care. Recently, immunotherapy has been successfully used in SCLC. Radiotherapy represents an integral part of treatment in both non-small and small cell lung cancer.

Key words lung cancer – non-small cell lung cancer – small cell lung cancer – chemotherapy – biological therapy – radiotherapy – immunotherapy

Úvod V celosvětovém měřítku je karcinom plic nejčastěji diagnostikovaným typem zhoubného nádorů u mužů i u žen (11,6 % celkového počtu nově diagnostikovaných zhoubných nádorů) a je nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění (1,8 milionu úmrtí, tzn.

18,4 % celkového počtu úmrtí na nádorová onemocnění). Nejčastější výskyt karcinomu plic je mezi 55.–80. rokem života [1].

Ještě před indikováním rozsáhlých vyšetření ke stanovení morfologické diagnózy a klinického stadia musíme stanovit, zda máme před sebou pacienta, který je opravdu kandidátem onkologické léčby. Pokud víme, že nemocný není této léčby (chirurgická léčba, chemoterapie, radioterapie, biologická léčba, imunoterapie) schopen, nemá smysl, aby podstupoval vyšetření k definitivnímu stanovení diagnózy.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 151– 158

Pokud léčit nebudeme, nebo pokud není nemocný schopen při vyšetřeních spolupracovat, ztrácejí smysl. Věk není při rozhodování o léčbě rozhodující [2].

Mezi základní léčebné modality patří léčba chirurgická, radioterapie, chemoterapie biologická léčba a imunoterapie.

Morfologická klasifikace bronchogenního karcinomu je z roku 2009. V posledních letech především u nemalobuněčného karcinomu závisí výběr vhodného preparátu na přesné morfologické diagnóze a dále na výsledku molekulárně genetického vyšetření [2].

Z pohledu biologických vlastností lze bronchogenní karcinom rozdělit na dvě základní skupiny – malobuněčný bronchogenní karcinom (small cell lung cancer – SCLC) a nemalobuněčný bronchogenní karcinom (non-small cell lung cancer – NSCLC). SCLC představuje asi 15 % a NSCLC 85 % onemocnění ze všech

nemocných s plicními nádory [1]. NSCLC zahrnuje všechny histologické typy uvedené v tab. 1 [3] mimo malobuněčný karcinom.

Plicní nádor však může obsahovat komponentu SCLC a současně buňky jiného histologického typu. Takový nádor se označuje jako kombinovaný karcinom. Pro rozhodování o léčbě mají zásadní význam: klinické stadium, morfologická diagnóza a výkonnostní stav nemocných (performance status – PS) [2].

Klinická stadia nemalobuněčného karcinomu plic Rozsah nádorového onemocnění se hodnotí podle mezinárodně platného systému (tumor-lymph node-metastasis – TNM), TNM klasifikace, a z něj odvozených klinických stadií. Určení klinického stadia je rozhodující pro stanovení léčebného postupu. V současnosti je platná 8. edice z roku 2016, která je uvedena v tab. 2 a 3 [4–6].

151

Karcinom plic – současná léčba

Tab. 1. WHO klasifikace karcinomů plic.

8070/3

velkobuněčný karcinom

8012/3

papilární

8052/3

velkobuněčný neuroendokrinní karcinom

8013/3

světlobuněčný

8084/3

kombinovaný velkobuněčný neuroendokrinní karcinom

8013/3

malobuněčný

8073/3

bazaloidní karcinom

8123/3

bazaloidní

8083/3

lymfoepiteliomu podobný karcinom

8082/3

adenokarcinom

8140/3

světlobuněčný karcinom

8310/3

adenokarcinom, smíšený subtyp

8255/3

velkobuněčný karcinom s rhabdoidním fenotypem

8014/3

acinární adenokarcinom

8550/3

malobuněčný karcinom

8041/3

kombinovaný malobuněčný karcinom

8045/3

adenoskvamózní karcinom

8560/3

sarkomatoidní karcinom

8033/3

pleomorfní karcinom

8022/3

vřetenobuněčný karcinom

8032/3

obrovskobuněčný karcinom

8031/3

spinocelulární karcinom

papilární adenokarcinom

8260/3

bronchioloalveolární adenokarcinom

8250/3

nemucinózní

8252/3

mucinózní

8253/3

smíšený mucinózní/nemucinózní

8254/3

solidní adenokarcinom s hlenotvorbou

8230/3

karcinosarkom

8980/3

fetální adenokarcinom

8333/3

pulmonální blastom

8972/3

mucinózní (koloidní) adenokarcinom

8480/3

karcinom typu slinných žláz

mucinózní cystadenokarcinom

8470/3

mukoepidermoidní karcinom

8430/3

adenokarcinom z prstenčitých buněk

8490/3

adenoidně cystický karcinom

8200/3

světlobuněčný adenokarcinom

8310/3

epiteliálně myoepiteliální karcinom

8562/3

WHO – Světová zdravotnická organizace

Léčba SCLC podle klinických stadií O léčbě NSCLC by měl rozhodovat multidisciplinární tým, ve kterém je zastoupen pneumolog, onkolog, chirurg, radioterapeut, radiolog a ideálně i patolog.

Klinické stadium I (IA1 = T1a, IA2 = T1b, IA3 = T1c nebo IB = T2a, vše N0 M0) Indikována je chirurgická léčba. U inoperabilních nádorů radioterapie, přednostně stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy – SBRT). Adjuvantní chemoterapie ve stadiu IA není indikována, ve stadiu IB je možné zvážit její podání v případě rizikových faktorů, jako jsou angioinvaze, grade 3, invaze pleury, klínová resekce a pNX [7].

Klinické stadium III (IIIA = T1-2N2, T3N1, T4N0-1 nebo IIIB = T3-T4N2, T1-2N3 nebo IIIC = T3-T4N3, vše M0) operabilní dle multidisciplinárního týmu

Stadium IV (IVA = T jakékoli, N jakékoli, M1a,b, IVB = M1c) a stadium IIIB nebo IIIC (pokud není možná souběžná chemoradioterapie nebo je radioterapie kontraindikována)

Indikována je primární resekce a následně adjuvantní chemoterapie a pooperační radioterapie v případě R1(R2) resekce a/nebo při postižení mediastinálních uzlin (N2+). Zvážit lze i předoperační chemoterapii 3–4 cykly s následnou operací a pak pooperační radioterapií v případě R1(R2) resekce a/nebo při postižení mediastinálních uzlin. Pokud se jedná o nemocného ve velmi dobrém stavu, můžeme indikovat předoperační konkomitantní chemoradioterapii [7].

U pacientů s PS 0-1 (2) je indikována kombinovaná chemoterapie, event. léčba biologická a imunoterapie [7].

V onkologii se pod pojmem chemoterapie rozumí podávání léků s cytotoxickým účinkem, ať již jsou původu syntetického, nebo jde o deriváty látek získaných z rostlin či plísní [6,7].

U většiny nemocných v 1. linii používáme dvojkombinaci cytostatik, a to především platinových derivátů (cisplatina a karboplatina) s cytostatiky III. generace (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel), u nemocných s nedlaždicobuněčným karcinomem je vhodná kombinace platinového derivátu s pemetrexedem. Monoterapii cytostatiky III. generace využíváme u starších nemocných (nad 70 let) a tam, kde je kontraindikace podání platiny (např. renální insuficience). Při paliativní chemoterapii podáváme 2–6 cyklů. Po 2. cyklu provedeme zhodnocení léčby, pokud je dokumentována léčebná

Klinické stadium II (IIA = T2bN0, nebo IIB = T1a-c, T2a,b N1, T3N0, vše M0)

Stadium III inoperabilní dle multidisciplinárního týmu

Indikována je chirurgická léčba a adjuvantní chemoterapie, výjimečně neoadjuvantní chemoterapie. U inoperabilních nádorů konkomitantní chemoradioterapie nebo sekvenční chemoradioterapie nebo radioterapie samostatná při kontraindikaci chemoterapie [7].

Indikována konkomitantní chemoradioterapie, event. léčba biologická a imunoterapie – přednostně u nemocných s PS 0-1 (2) – nebo sekvenční chemoradioterapie (komorbidity) nebo paliativní radioterapie nebo paliativní chemoterapie [7].

152

www.kardiologickarevue.cz

Karcinom plic – současná léčba

Tab. 2. TNM klasifikace bronchogenního karcinomu – 8. revize 2016.

T: primární nádor

Charakteristika

T: primární nádor

Charakteristika

TX

primární nádor nelze hodnotit; přítomnost nádoru signalizují nádorové buňky ve sputu nebo bronchiálním výplachu, samotný nádor nebyl prokázán zobrazovacím vyšetřením ani bronchoskopicky

T4

T0

bez příznaků přítomnosti primárního nádoru

Tis

karcinom in situ

nádory > 7 cm nebo s přímým šířením do: • bránice, mediastina, srdce, velkých cév, průdušnice • nervus laryngeus recurrens, jícnu, obratlových těl; • vytváří satelitní nádorová ložiska v jiném ipsilaterálním laloku než primární nádor

T1

nádor ≤ 3 cm v největším rozměru a obklopený plicní tkání nebo viscerální pleurou; bronchoskopicky je limitován po lobární bronchus, tzn. nádor se nešíří do hlavního bronchu (toto stadium zahrnuje i méně běžné povrchové šíření nádoru neprorůstajícího stěnu bronchu, který se může šířit proximálně až do hlavního bronchu)

N: regionální lymfatické uzliny

Charakteristika

NX

regionální lymfatické uzliny není možné hodnotit

N0

bez přítomnosti metastáz v regionálních lymfatických uzlinách

minimálně invazívní adenokarcinom (solitární adenokarcinom ≤ 3 cm s predominantně lepidickým růstem a ≤ 5mm invazí v největším rozměru)

N1

metastázy v ipsilaterálních peribronchiálních a/nebo ipsilaterálních hilových uzlinách a intrapulmonálních uzlinách vč. postižení přímým prorůstáním primárního nádoru

T1a

nádor < 1 cm v největším rozměru

N2

T1b

nádor > 1 cm zároveň ≤ 2 cm v největším rozměru

metastázy v ipsilaterálních mediastinálních a/nebo subkarinních lymfatických uzlinách

N3

T1c

nádor > 2 cm a zároveň ≤ 3 cm v největším rozměru

T2

nádor > 3 cm a zároveň ≤ 5 cm nebo splňuje nejméně jedno z následujících kritérií: • postihuje hlavní bronchus, přitom nezáleží na vzdálenosti od hlavní kariny • invaze do viscerální pleury • podmiňuje atelektázu nebo obstrukční bronchopneumonii v rozsahu menším, než je celá plíce • (T2 nádor s některým z těchto kritérií je klasifikován jako T2a, jestliže je ≤ 4 cm, nebo pokud nemůže být změřena velikost, nebo pokud je klasifikován jako T2b > 4 a < 5 cm)

metastázy v: • kontralaterálních mediastinálních uzlinách • kontralaterálních hilových uzlinách • v ipsilaterálních nebo kontralaterálních skalenových nebo supraklavikulárních lymfatických uzlinách

T1a(mi)

T2a

nádor je > 3 cm, ale ≤ 4 cm v největším rozměru

T2b

nádor je > 4 cm, ale ≤ 5 cm v největším rozměru

T3

nádor je > 5 cm a < 7 cm nebo nádor jakékoli velikosti s přímým šířením do: • hrudní stěny (vč. nádorů horní hrudní apertury), frenického nervu, parietálního perikardu; • vytváří satelitní nádorová ložiska ve stejném laloku jako primární nádor

M: vzdálené metastázy

Charakteristika

M0

vzdálené metastázy nejsou přítomny

M1a

separátní nádorové noduly v kontralaterálním laloku; maligní pleurální nebo perikardiální výpotek (většina výpotků při karcinomu plic je nádorových, pouze u malého počtu pacientů je výpotek opakovaně cytologicky negativní ve smyslu přítomnosti nádorových buněk, není krvavý a není to exsudát. Pokud má výpotek tyto charakteristiky a klinický úsudek naznačuje, že nemá s nádorem souvislost, měl by být vyloučen jako hodnotící kritérium stagingu)

M1b

jediná vzdálená metastáza postihující jeden orgán mimo hrudník (zahrnuje i jednu uzlinu mimo regionálních)

M1c

vícečetné metastatické postižení v jednom nebo více orgánech mimo hrudník

TNM – tumor-lymph node-metastasis (TNM klasifikace)

odpověď nebo dojde ke stabilizaci nádoru (ani odpověď ani progrese), pokračujeme dalšími 2 cykly pouze tehdy, pokud nebyla před-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 151– 158

chozí léčba provázena závažnou toxicitou.

Po 4 cyklech provedeme opět zhodnocení efektu léčby a podle výsledku se rozhodu-

jeme o pokračování nebo ukončení chemoterapie. Více než 6 cyklů chemoterapie se zatím nedoporučuje [8–10].

153

Karcinom plic – současná léčba

Tab. 3. Klinické stadium NSCLC podle TNM klasifikace z roku 2016.

Stádium

T

N

M

0

Tis

N0

M0

IA1

T1a(mi)

N0

M0

IA2

T1b

N0

M0

IA3

T1c

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIB

IIIA

IIIB

IIIC IVA

T1a

N1

M0

T1b

N1

M0

T1c

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N1

M0

T3

N1

M0

T1a

N2

M0

T1b

N2

M0

T1c

N2

M0

T2a

N2

M0

T2b

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T1a

N3

M0

T1b

N3

M0

T1c

N3

M0

T2a

N3

M0

T2b

N3

M0

T3

N2

M0

T4

N2

M0

T3

N3

M0

T4

N3

M0

T (jakékoliv)

N (jakékoliv)

M1a M1b

NSCLC – nemalobuněčný bronchogenní karinom, TNM – tumor-lymph node-metastasis (TNM klasifikace)

Pojem "metronomická chemoterapie" označuje trvalé podávání nízkých dávek konvenčních protinádorových léků. Důvodem pro metronomickou chemoterapii je překonání rezistence nádoru k léku díky kontinuálnímu podávání a omezení toxicity v důsledku podávání nízkých dávek. Dalším mechanizmem účinku je trvalá inhibice proliferace endotelových buněk, což vede k útlumu angiogeneze.

Jako vhodný se pro metronomickou léčbu jeví perorální vinorelbin [10,11].

154

Tab. 4. Klinická stadia malobuněčného karcinomu plic.

Pro malobuněčný bronchogenní karcinom se v klinické praxi používá zjednodušené klasifikace, i když i zde princip TNM klasifikace zůstává stejný. Malobuněčný karcinom je dělen do dvou skupin podle VALG (Veterans Administration Lung Cancer Study Group): • limitované onemocnění (limited disease – LD) – jde o onemocnění ohraničené na jedno plicní křídlo s/bez postižení ipsilaterálních nebo kontralaterálních uzlin mediastinálních nebo supraklavikulárních a s/bez ipsilaterálního výpotku, které může být zavzato do jednoho ozařovacího pole; • extenzivní onemocnění (extensive disease – ED) – všechny ostatní formy onemocnění.

TNM – tumor-lymph node-metastasis (TNM klasifikace)

Pro druhou linii chemoterapie u pokročilého NSCLC (při další progresi nádorového onemocnění) se rozhodujeme tam, kde klinický stav nemocného je dobrý, PS je 0–1 a kde nebyla předchozí významná toxicita chemoterapie. I tady je podstatný PS, a nikoliv věk nemocných. Na základě randomizovaných studií s placebem jsou pro léčbu ve 2. linii doporučovány docetaxel, pemetrexed [8,9].

Radioterapie nemalobuněčeného karcinom plic Radioterapie se uplatňuje jako potenciálně kurativní nebo paliativní metoda u všech stadií NSCLC. Samotná radioterapie může být alternativou chirurgické resekce u inoperabilních nemocných se stadiem I nebo II nebo u nemocných, kteří tuto léčbu odmítli. U NSCLC se radioterapie uplatňuje v kombinaci s chemoterapií především u stadia IIIA nebo IIIB. U stadia IIIA lze také aplikovat i neoadjuvantní chemoterapii s radioterapií [2].

Nové léčebné systémy dávají stále více prostoru pro kurativní léčbu. Optimalizace léčby probíhá systémem obrazem řízené radioterapie (image guided radiotherapy – IGRT), která má stále své rezervy v konfrontaci plánovacího CT a 3D zobrazení při ozařování. Stereotaktická radioterapie (SRT) umožňuje dodat dávku s vyšší

prostorovou přesností a minimálním postižením zdravých tkání. Lze toho dosáhnout pomocí přesného zajištění polohy těla během plánování, simulace i samotné léčby. Snížilo se množství symptomatických postradiačních pneumonitid pod 5 %, i nadále je však třeba opatrnosti v blízkosti hrudní stěny (osteonekróza žeber), v oblasti velkých cév, jícnu nebo míchy [2].

Rizikovější jsou nemocní po pneumonektomii. U stadií T2N0M0 je po SRT uváděna lokální kontrola nádoru v 85–95 % a přežívání 3 roky u 80 % nemocných. Ještě přesnější je 4D radioterapie, která zohledňuje dýchací pohyby během léčby. Při breath-gateing radioterapii je pacient ozařován jen v určité fázi dýchacího cyklu. Zobrazování pomocí PET/CT má určité výhody v odlišení oblasti tumoru, atelektázy a zánětu. I nadále trvá obecné doporučení léčebné dávky 64–66 Gy [2].

Brachyterapie je endobronchiální postup záření s použitím 192Ir. Metodu lze kombinovat se zevní radioterapií nebo použít samostatně nebo kombinovat s jinou endobronchiální metodou (laser, stent) [2].

Biologicky cílená léčba nemalobuněčného karcinomu plic Preparáty biologické léčby působí na nádorové buňky jiným mechanizmem než standardní chemoterapie. Biologická léčba se někdy nazývá také jako tzv. cílená molekulární terapie, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do intracelulárních pochodů v nádorové buňce. Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory, jež jsou ve vysokém procentu exprimovány na povrchu nádorových buněk, blokují signální dráhy do buněčného jádra.

Významnou skupinu preparátů biologické léčby představují tyrozinkinázové inhibitory (TKI), které jsou cíleny na receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR). Aktivace tohoto receptoru ovlivňuje vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak jako u fyziologické buňky), schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky, schopnost nádorové buňky metastazovat. TKI jsou účinné u nemocných s NSCLC, v jejich nádoru jsou prokázány tzv. aktivační mutace genu EGFR. Delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu (L858R) představují více než 90 % všech mutací genu EGFR.

www.kardiologickarevue.cz

Karcinom plic – současná léčba

Obecně je vyšší výskyt EGFR mutací v případě průkazu adenokarcinomu, dále u žen, nekuřáků a v asijské populaci [12].

Na základě výsledku randomizované studie s placebem má v ČR stanovenou úhradu pro 2. a 3. linii léčby NSCLC erlotinib. Je indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0,1) s pokročilým NSCLC po selhání 1. anebo 2. linie chemoterapie [13]. Další indikací erlotinibu jsou nemocní s pozitivními aktivačními mutacemi genu EGFR [14]. U této skupiny nemocných jsou také indikovány gefitinib a afatinib [15,16]. Tyto 3 inhibitory tyrozinkinázy jsou v perorální formě a podávají se až do progrese onemocnění nebo nezvládnutelné toxicity. Dalším preparátem, který je účinný u nemocných s aktivačními mutacemi genu EGFR a u nemocných s rezistentní mutací T790M, je osimertinib. Ten je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě EGFR TKI a byla u nich prokázána tzv. rezistentní mutace T790M [17]. I osimertinib je podáván perorálně.

Osimertinib je také účinný v léčbě po stanovení diagnózy u nemocných s průkazem aktivačních mutací genu EGFR [18].

Testování mutačního stavu genu EGFR je v současnosti u nemocných s NSCLC již běžnou klinickou praxí a provádí se u všech nemocných s diagnózou adenokarcinomu a nespecifikovaného (NOS) NSCLC. Testování EGFR u skvamózního karcinomu je prováděno na vyžádání klinika. Metoda, kterou se testování provádí, musí detekovat aktivační i rezistentní mutace (například T790M) [8].

Biologickou léčbou používanou v případě pokročilého NSCLC jsou i inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (anaplastic lymphoma kinase – ALK) a jejich onkogenních variant (ALK fuze a vybrané ALK mutace). Průkaz mutace EML4-ALK validovanou metodou je nezbytný pro podání těchto léků [8,19]. Crizotinib je registrován pro léčbu nemocných s pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK. Je indikován u nemocných po stanovení diagnózy i u těch, u kterých došlo k progresi po chemoterapii, dále je indikován u nemocných ROS1-pozitivních [20,21]. Ceritinib v monoterapii je indikován v 1. linii léčby u dospělých pacientů s pokročilým NSCLC pozitivním na ALK. Dále je ceritinib v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK dříve léčených crizotinibem [22–24]. Alectinib je indikován v monoterapii jako léčba 1. linie

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 151– 158

dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivním nálezem ALK. Dále je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pozitivním nálezem ALK, pokročilým NSCLC po předchozí léčbě crizotinibem [25,26]. Brigatinib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s NSCLC pozitivním na ALK, kteří byli dříve léčeni crizotinibem [27].

Lorlatinib je ALK/ROS inhibitor 3. generace, který vykazuje aktivitu proti rezistentním mutacím po léčbě ALK inhibitory 1. a 2. generace. Je indikován u pacientů s ALK pozitivním NSCLC, jejichž onemocnění progredovalo po léčbě crizotinibem a nejméně jedním dalším ALK inhibitorem nebo u pacientů, jejichž onemocnění progredovalo po léčbě alectinibem nebo ceritinibem v 1. linii [28].

Dabrafenib je selektivní inhibitor BRAF kináz. V mezinárodních doporučeních pro rok 2017 bylo nově zmíněno testování mutace BRAF V600E, která se vyskytuje asi u 1–2 % pacientů s adenokarcinomem, a to i u kuřáků nebo bývalých kuřáků. Dabrafenib společně s trametinibem (inhibitor dráhy MEK1 a MEK2 vznikající onkogenní mutací genu BRAF) prokázaly protinádorovou aktivitu a dlouhotrvající odpověď u dosud neléčených pacientů [29].

Dalším preparátem biologické léčby NSCLC je monoklonální protilátka, která působí na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). Jedná se o bevacizumab. V klinických studiích byla prokázána účinnost v kombinaci s chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v 1. linii. Bevacizumab se podává společně se 4–6 cykly chemoterapie na bázi platiny a pak se pokračuje v podávání bevacizumabu samotného až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity [30,31].

Pokud je ve 2. linii léčby zvažován docetaxel u adenokarcinomu, je indikováno jeho podání s dalším preparátem biologické léčby nintedanibem, což je perorální inhibitor angiogeneze, působící na receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1–3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1–3) [32,33].

Léčba pokračovací Jedná se o další možnost léčby NSCLC tam, kde bylo dosaženo stabilizace onemocnění nebo výrazného zlepšení po 1. linii léčby. V pokračovací léčbě byly úspěšné studie s pemetrexedem, erlotinibem a bevacizumabem s erlotinibem. Udržovací léčba probíhá do pro-

grese onemocnění nebo toxicity. V reálné klinické praxi je používán v udržovací pokračovací léčbě pemetrexed, pokud bylo dosaženo po 4 cyklech chemoterapie pemetrexedem s cisplatinou léčebné odpovědi nebo stabilizace onemocnění. Samotný bevacizumab se v udržovací pokračovací léčbě podává tak, jak bylo popsáno výše [2,8,31].

Léčba malobuněčného karcinomu plic Doporučení pro léčbu SCLC se také odvíjí od klinických stadií (tab. 4) a od PS. Léčba vede ve většině případů ke zmírnění příznaků nemoci poměrně rychle, což není zanedbatelné. Základními postupy léčby SCLC jsou chemoterapie, radioterapie cílená na tumor a metastázy, preventivní ozáření mozku, vzácně chirurgické zákroky a v poslední době se i u tohoto nádoru používá imunoterapie.

Léčba by se měla principiálně lišit ve své intenzitě u pacientů se vzdálenými metastázami, kde má jen vysloveně paliativní potenciál, od léčby pacientů s limitovaným onemocněním, kde může mít i cíl kurativní. I v případě SCLC lze použít TNM klasifikaci [2,8,34].

Chemoterapie malobuněčného bronchogenního karcinomu Základním léčebným postupem u limitovaného i extenzivního stadia SCLC je chemoterapie (4–6 cyklů). V jejím důsledku dochází jak ke zlepšení kvality života, tak k prodloužení života nemocných.

Standardní léčbu 1. linie SCLC představuje kombinace platinového derivátu (cisplatina, karboplatina) s etoposidem. U nemocných s limitovaným onemocněním, kde se plánuje radioterapie, je upřednostňována cisplatina. U nemocných s extenzivním onemocněním je cisplatina často nahrazována karboplatinou pro její lepší snášenlivost a menší nefrotoxicitu. Jako třetí lék do kombinované léčby první linie je možné podat ifosfamid. Zda do kombinované léčby zařadit dva nebo tři léky, je zatím spíše věcí názoru, neboť dosud nejsou přesvědčivé výsledky o prodloužení doby přežití při užití trojkombinace a navíc s použitím tří léků stoupá toxicita [35–37].

U více než 95 % nemocných s SCLC dochází k relapsu po iniciální léčbě [2].

Chemoterapie SCLC 2. linie má význam především pro zmírnění příznaků a pro prodloužení délky přežití. Nemocní, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu 1. linie chemote-

155

Karcinom plic – současná léčba

rapie, nebo nemocní, u nichž došlo k progresi do 3 měsíců od podání poslední léčby 1. linie, mají jen malou šanci na úspěch léčby 2. linie.

Nemocným, u nichž došlo k odpovědi na léčbu 1. linie chemoterapie a k relapsu onemocnění později než za 3 měsíce, je indikována 2. linie léčby ve stejné kombinaci jako 1. linie léčby. U nemocných, u kterých došlo k relapsu dříve než za 3 měsíce, a u těch, kteří neodpovídají na léčbu, je doporučován topotecan v monoterapii. Rovněž při rozhodování o podání 2. linie léčby hraje roli stav výkonnosti (maximálně PS 2) [37,38].

Radioterapie malobuněčného karcinomu U limitovaného stadia onemocnění je radioterapie v kombinaci s chemoterapií dnes považována za standardní léčebný postup [35].

Lze zvolit buď radioterapii po ukončení chemoterapie (sekvenční), nebo přistoupit k takzvané konkomitantní (současné) radiochemoterapii nebo chemoradioterapii. Ozařuje se v dávce 45–50 Gy. Konkomitantní chemoradioterapie způsobuje více lokálních nežádoucích účinků, ale dle některých studií dosahuje lepších výsledků. U extenzivního stadia onemocnění má radioterapie význam pro zmírnění příznaků (například ozáření kostní metastázy) [39].

Preventivní ozáření mozku je v současnosti indikováno u nemocných s SCLC v limitovaném onemocnění, pokud byla zaznamenána stabilizace onemocnění nebo remise a v extenzivním stadiu onemocnění tehdy, pokud byla zaznamenána výrazná remise v průběhu protinádorové chemoterapie, neboť u 20–40 % pacientů jsou mozkové metastázy prvním příznakem recidivy. Ozáření mozku trojnásobně snižuje riziko vzniku mozkových metastáz, a tím výrazně zvyšuje šanci na zachování dobré kvality života [40].

Chirurgické odstranění malobuněčného karcinomu K chirurgickému odstranění dochází poměrně vzácně vzhledem k biologické povaze tohoto nádoru. Operační řešení má být tedy vyhrazeno jen pacientům se skutečně velmi limitovaným onemocněním a vždy musí následovat léčba systémová [2].

Imunoterapie karcinomu plic Pokrok v pochopení imunitní odpovědi organizmu při setkání s nádorovými buňkami vedl k vývoji nových imunoterapeutických léků.

156

Imunoterapie využívá imunitní systém ke kontrole a případné eliminaci nádoru. Zásadní pro nástup této léčby byl poznatek, že je možné cíleně ovlivnit kontrolní body (checkpointy) imunitní odpovědi, což je poměrně složitá síť molekul a drah zajišťujících homeostázu imunitního systému [41].

Anti PD-1/PD-L1 protilátky Nivolumab je plně humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka cílená na PD-1 (programed cell death 1) receptor. Má potenciační účinek na T-buněčnou odpověď včetně protinádorové odpovědi tím, že blokuje imunosupresivní vazbu PD1 receptoru na PD-L1 (programed cell death 1 ligand) a PD-L2 ligand na nádorových buňkách. Nivolumab je indikován a také má v ČR stanovenou úhradu u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím skvamózním i neskvamózním NSCLC, kteří byli léčení předchozí chemoterapií bez ohledu na expresi PD-L1. Nivolumab se podává v krátké nitrožilní infuzi každé 2 týdny, do progrese nebo nepřijatelné toxicity, max. po dobu 24 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou únavnost, snížení chuti k jídlu, nevolnost, průjem a vyrážka. Účinek nivolumabu je spojen s imunitně navozenými vedlejšími účinky včetně endokrinních odchylek, průjmu/kolitidy, hepatitidy, pneumonitidy, zánětu ledvin a vyrážky [42,43].

Pembrolizumab je plně humanizovaná IgG-4 monoklonální protilátka cílená proti PD-1. Je v monoterapii indikován v 1. linii k léčbě metastazujícího NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1. Indikováni jsou nemocní se skóre nádorového podílu (tumour proportion score – TPS) ≥50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK. Dále je indikován v 1. linii léčby i v kombinaci s chemoterapií. Má indikaci i v dalších liniích léčby pokročilého NSCLC, pokud nemocní progredují při léčbě chemoterapií a je u nich prokázáno TPS ≥1 %. Přípravek se podává intravenózní infuzí trvající 30 min, každé 3 týdny [44–46].

Jak u nivolumabu, tak i pembrolizumabu je požadován výkonnostní stav nemocných dle ECOG 0-1, nesmí být přítomny symptomatické mozkové metastázy, pacient nesmí být dlouhodobě léčen systémovými kortikosteroidy v dávce prednisonu >10 mg denně či jeho ekvivalentem nebo jinou imunosupresivní léčbou, pacient nesmí mít diagnostikováno závažné aktivní systémové autoimunitní onemocnění s výjimkou následujících onemocnění – diabetes mellitus 1. typu, autoimunitní

zánět štítné žlázy, kožní autoimunitní onemocnění (např. psoriáza, atopický ekzém, ložisková alopecie, vitiligo), nesmí mít aktivní intersticiální onemocnění plic. Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologických vyšetřením v odstupu 8 týdnů z důvodu odlišného mechanizmu účinku imuno-onkologické terapie [47].

Atezolizumab je protilátkou namířenou proti PD-L1 a představuje léčebnou volbu do 2. linie pro pacienty s NSCLC, bez ohledu na stav PD-L1 exprese v nádoru. Velmi dobré výsledky byly také dosaženy u extenzivního onemocnění SCLC [48,49].

Durvalumab je humanizovaná IgG-1 protilátka, která se váže na ligand PD-L1. Je indikován u lokálně pokročilého NSCLC, který neprogredoval po chemoradioterapii. Další studie rovněž probíhají i u SCLC, a to i v kombinaci s tremelimumabem. Durvalumab dosáhl také dlouhodobé odpovědi u vysoce předléčených pacientů (ve 3. a další linii) s NSCLC, bez přítomnosti aktivující mutace [50–52].

Exprese PD1/L1 Vyšetření exprese PD-L1 je podobné jako jiná imunohistochemická vyšetření prediktivních markerů, například exprese ALK. Pro reprezentativní a validní výsledek je nezbytná přítomnost alespoň 100 nádorových buněk, u kterých se hodnotí výhradně membránová pozitivita.

Při stanovení PD-L1 je určující procentuální zastoupení pozitivních buněk, a to bez ohledu na sílu exprese [2].

Nežádoucí účinky imunoterapie Prolomení imunitní tolerance vůči nádoru vede k vedlejším účinkům, které se svým charakterem podobají autoimunitním onemocněním – tzv. imunitně podmíněné vedlejší účinky (immune related adverse events – ir-AEs). Nežádoucí účinky imunoterapie (Ir-AEs) jsou časté a mohou být život ohrožující. K nejčastějším patří kožní toxicita (exantém, pruritus), gastrointestinální toxicita (průjem, kolitida), endokrinní toxicita hypopituitarizmus, hypofyzitida, hypotyreóza, insuficience nadledvin), jaterní toxicita (elevace transamináz, hepatitida), a u anti-PD- 1 protilátek navíc pneumonitida [47].

Paliativní léčba karcinomu plic U nemocných s rakovinou plic indikujeme paliativní léčbu především kvůli potížím, které jsou spojeny se syndromem horní duté žíly, s maligním pleurálním výpotkem a bronchiální obstrukcí [2].

www.kardiologickarevue.cz

Karcinom plic – současná léčba

Paliativní léčba syndromu horní duté žíly U SCLC je indikována systémová chemoterapie, u NSCLC především radioterapie. Ještě před zahájením výše uvedené léčby lze zmírnit potíže nemocného antiedematózní léčbou, která spočívá v podávání vysokých dávek dexametazonu (24–40 mg/den) a v podávání diuretik [2].

Paliativní léčba maligního pleurálního výpotku Tvorbu plicního výpotku lze v principu zpomalit aplikací cytostatik do pleurální dutiny.

Od této léčby se očekává zpomalení či zastavení tvorby výpotku. Nejčastěji se podává bleomycin. Dalším řešením je pleurodéza pohrudniční dutiny po chemickém zánětu navozeném intrapleurální aplikací některých látek.

K navození chemické pleuritidy se používaly tetracykliny a nyní především talek a také cytostatikum bleomycin. Podstatou úspěchu je podání sklerotizující látky do prázdné (dobře vydrenované) pleurální dutiny a dobrá distribuce látky v celém prostoru, aby chemický zánět proběhl v celém rozsahu pleury a způsobil její srůst. Uměle vyvolaná pleuritida může být provázena bolestí. Pokud se výpotek, i přes intrapleurální léčbu, doplňuje, zvažujeme trvalé zavedení drénu. Jedná-li se o nemocné s předpokládanou délkou života dnů až týdnů, je vhodnější provádět opakované pleurální punkce než časově náročné sklerotizace pleury. Teoretickými možnostmi, které se málo používají, jsou dekortikace nebo zavedení shuntu (zkratu). Pro tyto výkony je vhodný nemocný v dobrém biologickém stavu s předpokládanou délkou života měsíce [2].

Paliativní léčba nádorové obstrukce dýchacích cest V případě obstrukce dýchacích cest endobronchiálně rostoucím nádorem můžeme kvalitu života zlepšit rekanalizací pomocí laseru, elektrokauteru nebo kryoterapie. K rekanalizaci s dlouhodobějším efektem lze použít také brachyterapii – zavedení zářiče přímo do bronchiálního stromu. Ta je indikována především tam, kde je zúžení bronchu způsobeno extramurálním tlakem. Další možností řešení extramurálních stenóz je zavedení stentu.

Všechny výše uvedené metody patří mezi intervenční bronchologické výkony, pro jejichž provedení je třeba zkušeného bronchologa a také odpovídající technické vybavení.

Většinu lze provádět i flexibilními přístroji, ale

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 151– 158

pro zachování bezpečnosti a okamžitou možnost řešení komplikací je nutná znalost rigidní bronchoskopie [2].

Literatura 1. Dušek L, Malúšková D, Mužík J et al. Epidemiologie zhoubných nádorů plic, průdušnice a průdušek v České republice. Onkologická Revue 2016; 8 (Speciál; Současné trendy v léčbě karcinomu plic): 7–11.

2. Skřičková J, Kolek V a kol. Základy moderní pneumoonkologie. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2017.

3. Moulis M. Morfologická diagnostika karcinomu plic. In: Skřičková J, Kolek V a kol. Základy moderní pneumoonkologie. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2017.

4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the TNM Stage Groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016; 11(1): 39–51. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.009.

5. Lim W, Ridge CA, Nicholson AG et al. The 8th lung cancer TNM classification and clinical staging system: review of the changes and clinical implications. Quant Imaging Med Surg 2018; 8(7): 709–718. doi: 10.21037/qims.2018.08.02.

6. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind CH. TNM classification of malignant tumours, 8th ed.

Wiley-Blackwell Publishing 2017. Česká verze: Praha: Ústav zdravotnických informací a statistiky České Republiky 2017.

7. Zemanová M, Skřičková J, Čoupková H. Zhoubný novotvar bronchu a plíce (C34). In: Modrá kniha České onkologické společnosti. 25. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav 2019.

8. Skřičková J, Venclíček O, Kadlec B et al. Nemalobuněčný karcinom plic. Postgraduální medicína/Pneumoonkologie 2016; 18 (Suppl 1): 21–27.

9. Sculier JP, Moro-Sibilot D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J 2009; 33(4): 915–930. doi: 10.1183/09031936.00132008.

10. Pallis AG, Gridelli C, Wedding U et al. Management of elderly patients with NSCLC; updated expert’s opinion paper: EORTC Elderly Task Force, Lung Cancer Group and International Society for Geriatric Oncology. Ann Oncol 2014; 25(7): 1270–1283. doi: 10.1093/annonc/mdu022.

11. Lien K, Georgsdottir S, Sivanathan L et al. Low-dose metronomic chemotherapy: a systematic literature analysis. Eur J Cancer 2013; 49(16): 3387– 3395. doi: 10.1016/j.ejca.2013.06.038.

12. Vašíková A. Principy biologické léčby karcinomu plic. In: Skřičková J, Kolek V et al. Základy moderní pneumoonkologie. 2. vyd. Praha: Maxdorf 2017: 162–175.

13. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353(2): 123–132. doi: 10.1056/NEJMoa050753.

14. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X. 15. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocar-

cinoma. N Engl J Med 2009; 361(10): 947–957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.

16. Yang JCH, Schuler MH, Yamamoto N et al. LUX-Lung 3: a randomized, open-label, phase III study of afatinib vs cisplatin/pemetrexed as 1st-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): LBA7500. doi: 10.1200/jco.2012.30.18_suppl.lba7500.

17. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376(7): 629–640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.

18. Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B et al. LBA2_PR: Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 5): v605–v649. doi: 10.1093/annonc/mdx440c.

19. Crino L, Kim D, Riely GJ et al. Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl 15): 7514. doi: 10.1200/jco.2011.29.15_suppl.7514.

20. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Phase III study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) (PROFILE 1007). Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 9): ixe21. Available at: https://academic.oup.com/ annonc/article/23/suppl_9/ixe1/219027.

21. Mok T, Kim DW, Wu YL et al. First-line crizotinib versus pemetrexed–cisplatin or pemetrexed–carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). J Clin Oncol 2017; 32 (15 Suppl): 8002. doi: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl.8002.

22. Pešek M. Ceritinib-nová naděje pro nemocné s ALK pozitivní přestavbou nemalobuněčných karcinomů plic. Farmakoterapie 2017; 13(5): 35–42.

23. Shaw AT, Kim DW, Mehra R et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.

N Engl J Med 2014; 370(13): 1189–1197. doi: 10.1056/NEJMoa1311107.

24. Scagliotti G, Kim TM, Crinò L et al. Ceritinib vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib (CRZ): results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study.

2016. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 6): LBA42_PR. Doi: 10.1093/annonc/mdw435.41.

25. Peters S, Camidge DR, Shaw AT et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(9): 829–838.

26. De Castro J, Novello S, Mazieres J et al. 1346P CNS efficacy results from the phase III ALUR study of alectinib vs chemotherapy in previously treated ALK+ NSCLC. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 5): mdx380.048. doi: 10.1093/annonc/mdx380.048.

27. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ et al. Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase II trial. J Clinl Oncol 2017; 35(22): 2490–2498. doi: 10.1200/JCO.2016.71.5904.

28. Shaw AT, Felip E, Bauer TM et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or

157

Karcinom plic – současná léčba

ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017; 18(12): 1590–1599. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30680-0.

29. Planchard D, Smit EF, Groen HJ et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previo usly untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1307–1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4.

30. Lopez-Chavez A, Young T, Fages S et al. Bevacizumab maintenance in patients with advanced non–small-cell lung cancer, clinical patterns, and outcomes in the Eastern Cooperative Oncology Group 4599 Study: results of an exploratory analysis. J Thorac Oncol 2012; 7(11): 1707–1712. doi: 10.1097/JTO.0b013e318265b500.

31. Kadlec B. Úloha bevacizumabu v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic. Bevacizumab v onkologické léčbě. Farmakoterapie 2014; 10(2): 193–210.

32. Reck M. Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase III trial. (Abstract #LBA8011) 2013 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2013; 31 (18 suppl): abstr LBA8011. doi: 10.1200/jco.2013.31.18_suppl. lba8011.

33. Hanna NH, Kaiser R, Sullivan RN et al. LUME-Lung 2: A multicentre, randomized, double-blind, Phase III study of nintedanib plus pemetrexed vs. placebo plus pemetrexed in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first-line chemotherapy. Chicago: American Society of Clinical Oncology 2013.

J Clin Oncol 2013; 31 (15 Suppl): abstr 8034. doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.8034.

34. Vallieres E, Shepherd FA, Crowley J et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forth coming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4(9): 1049–1059. doi: 10.1097/JTO.0b013e3181b27799.

35. Almquist D, Mosalpuria K, Ganti AK. Multimodality therapy for limited-stage small-cell lung

158

cancer. J Oncol Pract 2016; 12(2): 111–117. doi: 10.1200/JOP.2015.009068.

36. Corso CD, Rutter CE, Park HS et al. Role of chemoradiotherapy in elderly patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2015; 33(36): 4240–4246. doi: 10.1200/JCO.2015.62.4270.

37. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.

Small cell lung cancer. NCCN National Comprehensive Cancer Network, version 1. 2008. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/default.aspx.

38. Niho S, Kubota K, Yoh K et al. Clinical outcome of chemoradiation therapy in patients with limited-disease small cell lung cancer with ipsilateral pleural effusion. J Thorac Oncol 2008; 3(7): 723–727. doi: 10.1097/JTO.0b013e31817c606a.

39. Hanna N, Bunn PA, Langer C et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24(13): 2038–2043. doi: 10.1200/JCO.2005.04.8595.

40. Patel S, Macdonald OK, Suntharalingam M. Evaluation of the use of prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. Cancer 2009; 115(4): 842– 850. doi: 10.1002/cncr.24105.

41. Kelly RJ, Gulley JL, Giaccone G. Targeting the immune system in non-small cell lung cancer: bridging the gap between promising concept and therapeutic reality. Clin Lung Cancer 2010; 11(4): 228– 237. doi: 10.3816/CLC.2010.n.029.

42. Spigel DR, Reckamp KL, Rizvi NA et al. A phase III study (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 (PD-1)) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC).

J Clin Oncol 2015; 33 (15 Suppl): abstr. 8009. doi: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.8009.

43. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non– small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(17): 1627–1639. doi: 10.1056/NEJMoa1507643.

44. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12(4): 252–264. doi: 10.1038/nrc3239.

45. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540–1550. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.

46. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al.

Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375(19): 1823–1833. doi: 10.1056/NEJMoa1606774.

47. Lakomý R, Poprach A. Nežádoucí účinky moderní imunoterapie a jejich řešení v klinické praxi.

Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 4): 4S103–4S114.

48. Socionski MA, Jotte RM, Cappuzzo F et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC. N Engl J Med 2018; 378(24): 2288– 2301. doi: 10.1056/NEJMoa1716948.

49. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 379(23): 2220–2229. doi: 10.1056/NEJMoa1809064.

50. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 377(20): 1919–1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937.

51. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. Article and Supplementary Appendix. N Eng J Med 2018; 379(24): 2342–2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697.

52. Thomas A, Vilimas R, Trindade C et al. Durvalumab in combination with olaparib in patients with relapsed SCLC: results from a phase II study. J Thorac Oncol 2019; 14(8): 1447–1457. doi: 10.1016/j. jtho.2019.04.026.

Doručeno do redakce: 29. 7. 2019 Přijato po recenzi: 12. 8. 2019

prof. MU Dr. Jana Skřičková, CSc. www.fnbrno.cz skrickova.jana@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz

Kardiovaskulární působení rekreačních drog (kokain, marihuana, metamfetamin) J. Vítovec, L. Špinarová, J. Špinar I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Působení návykových látek vyvolává kromě psychické závislosti a poškození mozku, také řadu poškození orgánů (játra, ledviny). Jedním ze závažných projevů je kardiotoxicita. Podáváme přehled poškození kardiovaskulárního systému při užívání kokainu, marihuany a metamfetaminu.

Klíčová slova kardiovaskulární systém – kokain – marihuana – metamfetamin

Cardiovascular effects of recreational drugs (cocaine, marijuana, methamphetamines) Abstract In addition to psychological addiction and brain damage, the use of addictive substances causes a variety of internal organ damage (liver, kidney). Cardiotoxicity is one of the serious manifestations. We provide an overview of the damage to the cardiovascular system in cocaine, marijuana and methamphetamine users.

Key words cardiovascular system – cocaine – marijuana – methamphetamine

Kardiovaskulární účinky kokainu Kokain, též benzoylmethylekgonin, je světle bílá, mikrokrystalická látka rozšířená především jako droga. Jedná se o rostlinný tropanový alkaloid z jihoamerického keře jménem koka pravá (též rudodřev koka, Erythroxylon coca).

Kokain stimuluje sympatický nervový systém tím, že inhibuje zpětný příjem katecholaminů na sympatických nervových zakončeních, stimuluje centrální sympatický výstup a zvyšuje citlivost adrenergních nervových zakončení na noradrenalin. Kokain působí také jako antiarytmikum třídy I (lokální anestetikum) blokováním sodných a draslíkových kanálů. Z těchto dvou primárních, protichůdných účinků převažuje zvýšená sympatická aktivita při nízkých dávkách kokainu, zatímco lokální anestetické účinky jsou výraznější u vyšších dávek. Kokain také stimuluje uvolňování endotelinu-1, silného vazokonstriktoru, z endotelových buněk a inhibuje produkci oxidu dusnatého, hlavního vazodilatátoru produkovaného endotelovými buňkami. Kokain se podílí na trombóze aktivací krevních destiček, zvyšuje agregaci trombocytů, zvyšuje uvolňování krevních destiček a-granule a zvyšuje aktivitu inhibitoru aktivá-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 159– 162

toru plazminogenu a zvyšuje hladiny fibrinogenu a von Willebrandova faktoru [1]. V koronárních tepnách uživatelů kokainu se často vyskytují kalcifikace a aneuryzmata. U pacientů, kteří nejsou uživatelé kokainu, a mají tradiční rizikové faktory, je infarkt myokardu (IM) typicky výsledkem fisury nebo ruptury plaku s krvácením z plaku, což urychluje trombózu. Naproti tomu IM u pacientů užívajících kokain zahrnuje intrakoronární trombózu, která je superponovaná na buňky hladkého svalstva bohaté na vláknité plaky bez ruptury nebo krvácení z plaku. Kromě toho vykazují plaky u pacientů užívajících kokain mediální nebo intimální zánět (primárně lymfocyty a plazmatické buňky) a adventiální žírné buňky, zatímco pacienti, kteří neužívali kokain, nevykazovali zánět arteriální stěny této morfologie [2,3].

Klinický přehled Kokain zvyšuje potřebu kyslíku v myokardu zvýšením srdeční frekvence a krevního tlaku (TK).

Vliv kokainu na srdeční frekvenci a TK závisí na dávce a je zprostředkován a-adrenergní stimulací. Současně kokain snižuje přívod kyslíku prostřednictvím koronární vazokonstrikce. Kom-

binace užívání kokainu s kouřením cigaret má aditivní účinky na koronární vazokonstrikci, přičemž výrazně zvyšuje srdeční frekvenci vynásobenou systolickým tlakem (kardiovaskulární (KV) produkt). Dlouhodobí uživatelé kokainu vykazují koronární endoteliální dysfunkci. Protože endoteliální dysfunkce zvyšuje citlivost cévy na konstrikční účinky katecholaminů, může to být pro uživatele kokainu obzvláště škodlivé. I při absenci epikardiální koronární choroby způsobuje kokain mikrovaskulární onemocnění a je spojen s trombózou.

Kokain způsobuje systolickou a diastolickou dysfunkci, arytmie a aterosklerózu. Kokain snižuje kontraktilitu a ejekční frakci myokardu blokováním sodíkových a draslíkových kanálů v myokardu. Intrakoronární infuze kokainu snižuje ejekční frakci levé komory a zvyšuje koncový diastolický tlak v levé komoře a koncový systolický objem. Dlouhodobé užívání kokainu je spojeno s hypertrofií levé komory a prodlouženým časem zpomalení. Kokain prodlužuje intervaly PR, QRS a QT. Kokain je spojen s koronární aterosklerózou i u mladých uživatelů s relativně nízkým rizikovým koronárním faktorem (obr. 1) [4,5].

159

Kardiovaskulární působení rekreačních drog (kokain, marihuana, metamfetamin)

srdeční arytmie kardiomyopatie narušení elektrické aktivity myokardu, zvýšení aktivity katecholaminů, ischemie, hypertemie aj. narušené vstřebávání vápníku

zvýšení aktivity katecholaminů

plicní hypertenze?

KOKAIN

vzestup endotelinu-1, redukce oxidu dusnatého, alfaadrenergní stimulace

protrombotický stav

poškození cévní stěny

porušený průtok krve mozkem, koronární vazokonstrikce

zvýšená potřeba kyslíku

ischemie a infarkt myokardu

disekce aorty

cévní mozková příhoda

Obr. 1. Účinky kardiovaskulárního působení kokainu [4].

Kardiovaskulární účinky marihuany Marihuana je rozšířenější pouliční droga, s odhadovaným počtem 125–203 milionů uživatelů po celém světě a potenciál pro nepříznivé KV účinky je zaznamenán po více než 40 let.

Nejpodstatnější chemickou složkou jsou kanabinoidy. Množství a poměrné zastoupení kanabinoidů rozhoduje o tom, jaké bude mít marihuana vlastnosti z hlediska účinků. Kanabinoidů již bylo izolováno přes 100, mezi nejvýznamnější patří:  tetrahydrokanabinol (THC), který je hlavní psychoaktivní látkou. Marihuana připravená z kvalitního konopí může mít až 30 % THC v sušině;  kanabidiol (CBD) není psychoaktivní, jeho účinky jsou především protizánětlivé, antiepileptické, uklidňující, antioxidační, neuroprotektivní a analgetické;  kanabichromen (CBC) je společně s CBD druhý nejzastoupenější kanabinoid po THC, nemá přímé psychotropní účinky, ale je synergistou THC, tzn. zesiluje účinky THC a snad i CBD;  kanabinol (CBN) je degradačním produktem THC (THC je vlastně jeho prekurzorem), není tedy přímo produkován rost-

160

linou. V čerstvé marihuaně je jeho obsah nízký, ale sušením, nesprávným skladováním i nesprávnou přípravou produktů se může stát, že většina nebo všechen THC zoxiduje na CBN. Jeho vysoký obsah je tedy v marihuaně nežádoucí.

Poměrně málo je známo o KV účincích nebo mechanizmu, který tyto účinky vyvolává.

Publikované studie popisují časový vztah mezi užíváním marihuany a rozvojem akutního IM, kardiomyopatie a náhlé srdeční smrti. Pečlivé posouzení KV účinků inhalace marihuany je však komplikované tím, že se tato droga často používá v kombinaci s jinými drogami jako je alkohol nebo kokain. Kromě toho se marihuana v mnoha částech světa kouří ve spojení s tabákem, takže je obtížné oddělit specifické KV účinky jednotlivých látek. Mechanizmus, který je základem vztahu mezi užíváním marihuany a IM, je v současnosti neznámý. Je možné, že konopí má škodlivý účinek na koronární mikrocirkulaci.

V roce 2001 Mittleman et al řešili výše zmíněné téma dotazováním u 3 882 pacientů s akutním IM o užívání marihuany a zjistili, že riziko vzniku IM je 4,8× vyšší než průměr, a to do hodiny po bezprostředním užití marihuany.

Několik případových studií popisuje obdobný časový vztah. Většina případových studií popisuje relativně mladé pacienty ve své druhé nebo třetí dekádě s normálními koronárními tepnami nebo minimální aterosklerózou, což naznačuje, že marihuana nevede k rozvoji nebo zrychlení aterosklerotického poškození u zdravých dospělých. Taková atypická prezentace může vysvětlit nedostatek studií o IM spojeném s marihuanou navzdory rozšířenému užívání této drogy [6].

Užívání marihuany může vyvolat IM také u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Po IM je úmrtnost u uživatelů marihuany významně vyšší než u běžné populace. Podobně, ačkoli některé případové studie popisují náhlou smrt po užívání marihuany, většina pacientů zneužívala další pouliční drogy, což vylučuje přesný závěr o roli marihuany při úmrtí. Bachs a Mørland však popsali u šesti případů pravděpodobné srdeční smrti u mladých dospělých ve věku 17–43 let, které se zdály být spojeny výhradně s užíváním marihuany. Ve všech případech odhalily toxikologické studie pouze přítomnost THC v krvi a moči a žádné jiné drogy a všichni pacienti byli před náhlou smrtí zdraví. Takové případy nejsou četné, což zabraňuje jakékoliv jistotě

www.kardiologickarevue.cz

Kardiovaskulární působení rekreačních drog (kokain, marihuana, metamfetamin)

Tab. 1. Srdeční komplikace metamfetaminů.

rostoucí aktivita sympatiku

metamfetaminový účinek

srdeční postižení

tachykardie, hypertenze

maligní hypertenze

aktivace krevních destiček a koagulačního faktoru VII

angiopatie

koronární spazmus akutní koronární syndrom aortální disekce

vyšší hodnoty karboxy-hemoglobinu

endoteliální poškození

autonomní dysfunkce

myokardiální toxicita

maligní arytmie

plicní arteriální hypertenze

pravostranné srdeční selhání

deplece neurotransmiterů

arytmie

intravenózní podání

infekční endokarditida

metamfetaminová kardiomyopatie

náhlá srdeční zástava

Obr. 2. Účinky kardiovaskulárního působení marihuany [7]. Foto: shutterstock.com. stoupat. Dostupná data naznačují, že by kouření marihuany mohlo mít celkem zásadní precipitační vliv na vznik IM. Přitom epidemiologická data prakticky chybí. Jak ukázala aktuální metaanalýza, je kvalita i rozsah publikací nedostatečná a potřeba výzkumu naléhavá.

V každém případě se ukazuje, že anamnézu u IM bude nutno rozšířit o otázky užívání marihuany již nyní [5,9].

Kardiovaskulární účinky metamfetaminu

Obr. 3. Účinky působení metamfetaminu.

Na levé straně je zobrazena normální neurotransmise dopaminu, na pravé je přítomen amfetamin, který převrací funkci dopaminového přenašeče (DAT) a vesikulárního monoaminového přenašeče (VMAT), což má za následek zvýšenou koncentraci dopaminu v cytoplazmě a zejména v synaptické štěrbině. Zdroj: wikipedie.org. ohledně možnosti přímých účinků marihuany na funkci levé komory nebo náhlou srdeční smrt, ale přítomnost těchto případů v publikovaném výzkumu může být signálem k tomu, aby se v budoucnu hledaly další případy (obr. 2) [7,8].

O užívání marihuany a riziku pro KV systém se stále vedou diskuze. Naposledy se k nim vrátila metaanalýza Raviho et al uveřejněná

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 159– 162

v lednu 2018 v časopise Annals of Internal Medicine. Bohužel ani tato práce, která zkoumala publikace o tématu mezi lety 1975–2017, jednoznačnou odpověď nepřinesla. Autoři uzavírají, že evidence kardiotoxických účinků této drogy, vč. mozkových příhod a IM, je nedostatečná. Současná generace uživatelů marihuany bude postupně stárnout a dostávat se do věku, kde její přirozené riziko IM bude

Metamfetamin (MA), též metylamfetamin nebo pervitin (lidově a dřívější obchodní název), je syntetické stimulans z řad amfetaminů. Zprvu byl odhalen jeho potenciál při léčbě chorobné spavosti a astmatu, masově byl poté spolu s amfetaminem použit jako povzbuzující prostředek během II. světové války, dodnes je Americkým úřadem pro potraviny a léky povolen k léčbě syndromu ADHD, ke krátkodobému zvládání extrémní exogenní obezity a k léčbě narkolepsie. V dnešní době je MA hlavně zneužíván jako snadno připravitelná pouliční droga, která stimuluje centrální nervovou soustavu. Metamfetamin velmi účinně potlačuje únavu a potřebu spánku, zrychluje psychomotorické tempo, očekávaným účinkem je rovněž extrémní euforie a zvýšená sebedůvěra. Tato vlastnost je dána

161

Kardiovaskulární působení rekreačních drog (kokain, marihuana, metamfetamin)

rozsáhlým uvolňováním dopaminu, noradrenalinu a serotoninu do synaptických štěrbin v mozku (obr. 3). Se zneužíváním je spojen i negativní dopad na KV systém (tab. 1). S nepřímým drážděním sympatiku je spjato rozšíření zornic, tachykardie, pocení, stažení cév a následně vzestup TK, sucho v ústech, zvýšená tělesná teplota, s vyšší dávkou pak bledost, třes, hypertenze a riziko dehydratace.

Jako vedlejší účinek se mohou vyskytnout i závratě, nystagmus, nevolnost, zvracení, průjem, bušení srdce, arytmie nebo zimomřivost střídaná pocitem horka. Akutní předávkování se projevuje silnými bolestmi na hrudi, agitovaným neklidem, svalovými křečemi, poruchami srdečního rytmu, halucinacemi, deliriem, popř. až několikahodinovým bezvědomím. Typická je výrazná hypertenze nebo reflexní hypotenze. Může dojít k rozvoji epileptických záchvatů, k IM, ve vzácnějších případech se dostavuje rabdomyolýza (nekróza buněk kosterního svalstva s vyplavením myoglobinu, následuje kolaps ledvin, kóma až smrt). Příčinou úmrtí u těžké intoxikace metamfetaminem obvykle bývá selhání srdce, krvácení do mozku, kolaps dechového centra či zmiňované selhání ledvin [10,11].

Závěr Kokain prostřednictvím různých mechanizmů zvyšuje riziko IM, srdečního selhání, kardiomyopatie, arytmie, disekce aorty, endokarditidy a dalších KV onemocnění, zatímco u marihuany není jednoznačně prokázána souvislost mezi jejím použitím a KV poškozením, přestože kazuistické nálezy jsou pozitivní. Metamfetamin způsobuje řadu KV poškození, vč. vzniku hypertenzní reakce a selhání srdce.

V budoucnosti budeme muset na tyto návykové látky více myslet při akutních intoxikacích a KV příhodách.

Literatura 1. Connors NJ, Hoffman RS. Experimental treatments for cocaine toxicity: a difficult transition to the bedside. J Pharmacol Exp Ther 2013; 347(2): 251–257. doi: 10.1124/jpet.113.206383.

2. Schwartz BG, Rezkalla S, Kloner RA. Cardiovascular effects of cocaine. Circulation 2010; 122(24): 2558–2569. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.940 569.

3. Rezkalla SH, Mazza JJ, Kloner RA et al. Effects of cocaine on human platelets in healthy subjects. Am J Cardiol 1993; 72(2): 243–246. doi: 10.1016/0002-9149(93)90173-a.

4. Havakuk O, Rezkalla S, Kloner RA. The cardiovascular effects of cocaine. J Am Coll Cardiol 2017; 70(1): 101–113. doi: 10.1016/j.jacc.2017.05.014.

5. Vítovec J, Špinarová L, Špinar J. Kardiovaskulární účinky marihuany a kokainu. Remedia 2018; 28: 163–165.

6. Mittleman MA, Lewis RA, Maclure M et al. Triggering myocardial infarction by marijuana. Circulation 2001; 103(23): 2805–2809. doi: 10.1161/01. cir.103.23.2805.

7. Goyal H, Awad HH, Ghali JK. Role of cannabis in cardiovascular disorders. J Thorac Dis 2017; 9: 2079–2092.

8. Bachs L, Mørland H. Acute cardiovascular fatalities following cannabis use. Forensic Sci Int 2001; 124(2–3): 200–203. doi: 10.1016/s0379-0738(01)00609-0.

9. Ravi D, Ghasemiesfe M, Korenstein D et al. Associations between marijuana use and cardiovascular risk factors and outcomes: a systematic review. Ann Intern Med 2018; 168(3): 187–194. doi: 10.7326/M17-1548.

10. Paratz ED, Cunningham NJ, MacIsaac AI. The cardiac complications of methamphetamines. Heart Lung Circ 2016; 25(4): 325–332. doi: 10.1016/j. hlc.2015.10.019.

11. Won S, Hong RA, Shohet RV et al. Methamphetamine-associated cardiomyopathy. Clin Cardiol 2013; 36(12): 737–742. doi: 10.1002/clc.22195.

Doručeno do redakce: 3. 9. 2019 Přijato po recenzi: 10. 9. 2019 prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc. www.med.muni.cz jvitovec@med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz 162

www.kardiologickarevue.cz

PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update V. Blaha, J. Víšek III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn Inhibitory PCSK9 patří mezi nová a mimořádně účinná hypolipidemika, která signifikantně snižují nejen nízko-denzitní lipoprotein (LDL) cholesterol a další aterogenní lipidy vč. lipoproteinu (a), ale také významně snižují kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Jedná se o humánní monoklonální protilátky, blokující účinek proproteinových konvertáz subtilisin/kexinového typu (inhibitory PCSK9). Ačkoliv byly tyto léčivé přípravky schváleny ke klinickému využití v ČR již na podzim roku 2015, možnost preskribce byla umožněna teprve od 1. 6. 2018. V současné době tedy sbíráme a hodnotíme první zkušenosti s využitím inhibitorů PCSK9 v reálné klinické praxi. Předkládané kazuistiky pacientů s hypercholesterolemií z naší ambulance pro poruchy metabolizmu lipidů dokumentují naše dosavadní zkušenosti s léčbou inhibitory PCSK9.

Klíčová slova cholesterol – farmakoterapie – metabolizmus LDL cholesterolu – proprotein konvertáza subtilisin/kexin typ 9

PCSK9 inhibitors in clinical practice – update Abstract PCSK9 inhibitors belong to the new and extremely efficient lipid-lowering agents, which significantly not only decrease low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and other aterogenic lipids including lipoprotein (a), but also significantly lower cardiovascular mortality and morbidity. These drugs are human monoclonal antibodies which block the activity of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9 inhibitors). Even though the PCSK9 inhibitors were approved for clinical use in the Czech Republic in autumn 2015, their prescription was only enabled on 1 June 2018. Recently, the first data from the therapy by PCSK9 inhibitors in real clinical praxis has been collected and evaluated. The following case reports of patients with hypercholesterolemia from our out-patient clinic for the lipid disorders document our recent experience with the PCSK9 inhibitor therapy.

Key words cholesterol – pharmacotherapy – metabolism of LDL cholesterol – subtilisin/kexin type 9 proprotein convertase

Úvod Zvýšená plazmatická koncentrace nízko-denzitního lipoprotein cholesterolu (LDL-c) je kauzálním faktorem aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a podmiňuje vznik a rozvoj KV příhod, vč. infarktů myokardu (IM) a cévních mozkových příhod (CMP), které jsou spojené s významnou morbitidu a mortalitou postižených pacientů [1].

U některých pacientů s hypercholesterolemií lze dosáhnout snížení LDL-c pomocí dietních opatření a úpravou životního stylu, ale řada pacientů vyžaduje k dosažení klinicky relevantních hodnot LDL-c farmakoterapii hypolipidemiky. Léčba statiny tvoří standardní základ farmakoterapie a její účinnost byla prověřena v řadě klinických studií. Někteří léčení pacienti však nedosáhnou adekvátního snížení LDL-c. Ve velké globální kohortě dosáhlo při léčbě statiny cílových hodnot LDL-c dle in-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 163– 167

dividuálního rizika jen 27 % pacientů, a ve skupině nemocných s velmi vysokým KV rizikem dokonce jen 22 % osob [2]. Zúčastněné odborné autority (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society) doporučují léčbu individualizovat dle pacientova KV rizika [3,4]. U pacientů, kde nelze dosáhnout snížení LDL-c při léčbě statiny v první linii, lze do kombinace předepsat ezetimib nebo monoklonální protilátky proti PCSK9 (proproteinové konvertázy subtilisin/kexin typ 9), tj. inhibitory PCSK9. Dva z inhibitorů PCSK9, evolocumab (v dávkování 140 mg 1× za 2 týdny nebo 420 mg 1× za měsíc s.c.) a alirocumab (v dávkování 75 mg/150 mg 1× za 2 týdny nebo 300 mg 1× za měsíc s.c.) jsou od roku 2015 schváleny pro klinické využití jak v EU, tak v USA jako komplementární terapie k maximální tolerované dávce statinu u pacientů adherujících k dietním a režimovým

opatřením, kteří vyžadují aditivní snížení LDL-c.

Oba inhibitory PCSK9 prokázaly svoji účinnost v klinických studiích, kde léčba evolocumabem spolu se statiny vedla ke snížení LDL-c o dalších až 75 % ve srovnání s léčbou statiny samotnými, a léčba alirocumabem spolu se statiny vedla ke snížení LDL-c o dalších až 58 % ve srovnání s léčbou statiny samotnými [5,6].

Snížení LDL-c má dlouhodobý charakter, a co je důležité, není provázeno neadekvátním výskytem nežádoucích účinků při déledobé expozici [7]. Ve sledování japonských autorů, kteří kontrolovaně podávali evolocumab po dobu 5 let, bylo po celou dobu sledování dosaženo snížení LDL-c o 58–62,7 % (obr. 1) [8], bezpečnostní profil se nelišil od situace před podáváním evolocumabu. Protilátky proti evolocumabu byly přechodně detekovány u 3 pacientů z 556, u žádného pacienta nebyly zjištěny neutralizující protilátky.

163

PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update

výchozí období SOC – kontrolní období

změna LDL-c při léčbě (%)

celé období hodnocení přípravku

týdny studie 1: kontrolní/SOC/evolocumab + SOC (n = 24) 3: evolocumab/SOC/evolocumab + SOC (n = 49)

2: kontrolní/evolocumab + SOC/evolocumab + SOC (n = 47) 4: evolocumab/evolocumab + SOC/evolocumab + SOC (n = 99)

Obr. 1. Vliv dlouhodobé léčby evolocumabem na snížení LDL-c. Upraveno podle [8].

LDL-c – nízko-denzitní lipoprotein cholesterol; EOS – konec studie; IP – hodnocený přípravek; OLE – otevřené rozšíření; SOC – standardní péče; w – týden; Parent – výchozí období

procento pacientů s předepsaným PCSK9 ihibitorem

0,5

CAD a CHD dyslipidemie

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0 07–12 2015

01–06 2016

07–12 2016

01–03 2017

Obr. 2. Trend v proskripci inhibitorů PCSK9 v letech 2015–2017. Upraveno podle [12].

CAD a CHD – ischemické choroby srdeční; PCSK9 – proprotein konvertáza subtilisin/kexin type 9 Randomizované kontrolované studie s oběma PCSK9 inhibitory v kombinaci se statiny prokázaly snížení rizika KV příhod jak u pacientů s aterosklerotickým KVO, tak po akutním koronárním syndromu [9]. Kromě toho jsou k dispozici také data o snížení celkové mortality v případě alirocumabu [10], ačkoliv takové údaje nebyly pozorovány v případě evolocumabu vs. placebo [9]. Výsledky studie FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) pak prokázaly u pacientů s aterosklerotickým KVO podobnou redukci výskytu KV příhod, ať už měli vstupní

164

koncentraci LDL-c < 1,80 nebo ≥ 1,80 mmol/l nebo zda byli pacienti na maximální vs. submaximální dávce léčby statiny [11].

V současné době máme také dispozici již řadu pozorování a kazuistik z reálné klinické praxe. Američtí autoři hodnotili data získaná z 18 zdravotnických systémů (Patient-centered Clinical Research Network (PCORnet) [12]. V souboru bylo hodnoceno > 17,5 milionu dospělých, a 3,6 milionu naplnilo studijní kritéria. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: 1. dyslipidemie, 2. LDL-c bez léčby ≥ 3,4 mmol/l a 3. ischemická choroba srdeční. Průměrný věk účastníků sledování byl 62 let, 50 % tvořily ženy a 11 % čer-

noši. LDL-c byl mezi 2,2–3,9 mmol/l. Ve skupině pacientů č. 1 a č. 3 bylo 54 % léčeno standardní hypolipidemickou léčbou, inhibitory PCSK9 byly předepsány < 1 % pacientů, kteří by pro takovou léčbu byli vhodní (obr. 2). Preskripce inhibitorů PCSK9 byla nejvyšší u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, a ačkoliv se v čase preskripce zvyšovala, byla stále velmi nízká.

Přitom je léčba inhibitory PCSK9 v reálné praxi srovnatelně účinná tak, jak je tomu ve velkých randomizovaných klinických studiích. Například u pacientů s familiární hypercholesterolemií [13], kteří jsou léčeni inhibitory PCSK9, dosahuje 85,4 % pacientů více než 50% redukce LDL-c nebo hodnoty LDL-c < 2 mmol/l. To je výrazně lepší výsledek ve srovnání s ostatními pacienty s familiární hypercholesterolemií, kteří nejsou léčeni inhibitory PCSK9, a u kterých jen 50,2 % dosáhne podobného snížení LDL-c (p < 0,001) (obr. 3).

Podobná situace je v reálné praxi u pacientů s KVO [14]. Konvenční hypolipidemická léčba vede ke snížení LDL-c o cca 38 %. U více než 50 % pacientů neumožňuje ale dosažení cílových hodnot 1,8 mmol/l. Pomocí léčby inhibitory PCSK9 lze dosáhnout i v reálné praxi snížení LDL-c o dalších 54 % a tím zvýšit počet pacientů dosahujících cílové hodnoty o 42 % (obr. 4).

Kazuistika 1 Pacient v sekundární prevenci po prodělaném akutním IM, s familiární hypercholesterolemií Pacient, nar. 1979, se dostavil na vyšetření do naší ambulance pro poruchy meta-

www.kardiologickarevue.cz

PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update

Rodinná anamnéza Otec zemřel náhle ve věku 51 let na zástavu srdce v.s. (náhlá srdeční smrt doma), léčil se s diabetes mellitus (DM). Bratr – DM, 2. bratr – bez DM. Matka otce – DM nad 60 let. Matka 56 let – IM 0, CMP 0, má onemocnění srdce (chlopně) a byla na operaci a má hypercholesterolemii – předepsaná hypolipidemika. Otec matky hypercholesterolemie, zemřel ve věku 65 let na zástavu srdce, měl DM, a jeho bratr měl rovněž DM. Matka matky zemřela, žlučník.

Bratr 38 let – prodělal IM ve věku 34 let, je po aortokoronárním bypassu v 2/2015. Sestra 26 let – léčí se s hypercholesterolemií a má hypolipidemika (Inegy 10/10). Tři děti – dvojčata 10 let – cholesterol vysoký, užívají „písek“, dcera 7 let – norm. cholesterol.

Alergie neguje, ex kuřák, alkohol příležitostně. Pracovní a sociální anamnéza – řidič kamionu, ženatý.

Medikace – Godasal 100 mg 0-1-0, Tritace 2,5 mg 1-0-0, Sorvasta 40 MG 0-0-1, Siofor 1 000 mg 1-0-1, Januvia 100 mg 1-0-0, Concor 5 mg 1-0-0, Trombex 75 mg 1-0-0 do 10/15.

Objektivní anamnéza

mg/dl

Stav po OPCAB LIMA-RIA RIMA-LMS1 10/14.

Ischemická choroba srdeční:  akutní IM spodní stěny a laterálně (4. 10. 2014),  fibrilace komor v úvodu, KPCR (celkem 20 min),  UPV 4. 10. až 10. 10. 2014,  respirační insuficience, plicní edém (7. 10. 2014), 400 350 300 250 200 150 100 50 0

LDL-0

LDL-1

uzávěr ACD proximálně (kolat. z RIA), uzávěr RMS1, RPLS 50 % stenóza kmene ACS, dlouhá 60% stenóza RIA, 50% stenóza perif.

RIA (SKG 17. 10. 2014),  akineza až dyskineza apikální 1/2 spodní, zadní a bočné stěny (UZ 10/14), ejekční frakce LK 45 % (UZ 10/14).

AV insuficience méně významné (UZ 10/14).

DM 2. typu (PAD) od 4/14.

Hypercholesterolemie. 

Subj.: stenokardie O, spíše bolesti jizvy po sternotomii, dušnost O, močení a stolice bez obtíží.

Obj.: váha 102 kg, výška 183 cm, TK vsedě 110/50 po 5 min v klidu, TF 67/min. Status praesens – pacient při vědomí, orientovaný, chodící, bez klidové dušnosti, ikteru či cyanózy, přiměřené hydratace, nadváha. Nejsou xantelezmata víček, nejsou xantomy. Kůže s normálním nálezem. Muskuloskeletální systém s normálním nálezem. Hlava – zornice izokorické, spojivky prokrvené, jazyk vlhký, nepovleklý, plazí ve střední čáře. Krk – pulzace karotid symetrická, bez šelestu, není zvýšená náplň krčních žil, štítnou žlázu ani uzlinový syndrom nehmatám. Hrudník – jizva po sternotomii, symetrický, poklep plný jasný, dýchání čisté, sklípkové, v celém rozsahu, AS pravidelná, 70/min, ozvy 2, ohraničené, šelest neslyším, není akcentace 2. ozvy nad aortou.

Břicho v úrovni, jizvy O, měkké, prohmatné, není peritoneální, bez hmatné rezistence, není hepatosplenomegalie. Játra s obloukem v MCL čáře. Končetiny – horní končetiny s normálním nálezem, dolní končetiny bez otoků, bez známek zánětu, pulzace hmatné do periferie. Neurologicky orientačně bez lateralizace.

Výsledky laboratorních vyšetření a průběh léčby hypercholesterolemie (tab. 1).

p < 0,001

–4,8 % p = 0,02

–54,7 % p < 0,001

bez inhibitorů PCSK9

inhibitory PCSK9

4 LDL-c (mmol/l)

bolizmu lipidů po prodělaném akutním IM, s významnou hypercholesterolemií, k vyšetření a doporučení dalšího postupu v léčbě hypercholesterolemie.

3 2 1 0

2015

2017

Obr. 3. Změna hodnoty LDL-c v závislosti na medikaci inhibitory PCSK9. Upraveno podle [13].

Koncentrace LDL-c se u pacientů s familiární hypercholesterolemií mezi lety 2015–2017 signifikantně snížila. Snížení LDL-c bylo signifikantně větší u pacientů, kteří byli léčení inhibitory PCSK9.

LDLC – nízkodenzitní lipoprotein cholesterol; PCSK9 – proprotein konvertázy subtilisin/lexin 9

Kazuistika 2 Pacient v sekundární prevenci po prodělaném akutním IM, netolerující léčbu statiny pro myalgie Pacient, nar. 1961, dostavil se na vyšetření do ambulance pro poruchy metabolizmu lipidů po prodělaném akutním IM, s významnou hypercholesterolemií, k vyšetření a doporučení dalšího postupu v léčbě hypercholesterolemie. V anamnéze je přítomna intolerance všech dostupných statinů (atorvastatin, ro-

t test

df

P

95% CI (mg/dl)

bez léčby

5,94

41,36

p < 0,001

64,79–131,76

hypolipidemika

11,09

40,17

p < 0,001

148,63–214,85

hypolipidemika + iPCSK9

7,92

72,93

p < 0,001

62,54–104,61

LDL-2

Obr. 4. Průměrná koncentrace LDL-c v závislosti na léčbě hypolipidemiky u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Upraveno podle [14].

LDL-0 – hodnota LDL-c před zahájením léčby hypolipidemiky; LDL-1 – hodnoty LDL-c při maximálně tolerované dávce statinu, ezetimibu nebo colesevelamu (bez inhibitorů PCSK9); LDL-2 – hodnoty LDL-c při kombinované léčbě s inhibitorem PCSK9; df – stupeň volnosti; CI – interval spolehlivosti

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 163– 167

165

PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update

Tab. 1. Vývoj lipidogramu v závislosti na léčbě hypolipidemiky u pacienta v sekundární prevenci po prodělaném akutním infarktu myokardu s familiární hypercholesterolemií. bez léčby

atorva 40

rosuva 40

rosuva 40 + E 10

rosuva 40 + E 10 + aliro 75

rosuva 40 + E 10 + aliro 150

C

9,05

6,81

5,75

4,8

3,6

1,87

HDL-c

0,46

0,75

0,77

0,93

0,69

0,66

LDL-c

6,87

5,10

4,46

3,15

2,32

0,82

TG

2,83

3,30

2,65

1,61

1,44

1,05

C – celkový cholesterol; HDL-c – vysoce-denzitní lipoprotein cholesterol; LDL-c – nízko-denzitní lipoprotein cholesterol; TG – triglyceridy (údaje v mmol/l); bez léčby – bez farmakoterapie hypolipidemiky; atorva 40 – atorvastatin tbl. 40 mg denně; rosuva 40 – rosuvastatin tbl. 40 mg denně; E 10 – ezetimib tbl. 10 mg denně; aliro 75 – Praluent s.c. 75 mg 1× za 14 dní; aliro 150 – Praluent s.c. 150 mg 1× za 14 dní

suvastatin, simvastatin, fluvastatin) z důvodu myalgií, ustupujících po vysazení léčby statiny.

Tab. 2. Vývoj lipidogramu v závislosti na léčbě hypolipidemiky u pacienta v sekundární prevenci po prodělaném akutním infarktu myokardu, který netoleruje statiny pro myalgie asociované s léčbou statiny.

Rodinná anamnéza Otec měl IM v 38 letech, HLP, hypertenze, zemřel v 88 letech. Matka – HLP, kloubní postižení. Sourozenci – bratr a sestra s HLP, syn astma bronchiale, HLP.

Objektivní anamnéza Ischemická choroba srdeční:  pozitivní ergometrie 02/2017,  nemoc 3 tepen (KG 03/2017),  normální systolická funkce a kinetika LK (UZ 02/2017), EF 70 %, diastolická dysfunkce LK,  stav po chirurgické revaskularizaci myokardu 27. 04. 2017 (ECC: LIMA-RIA, Y-graft (LIMA)-RIMA-RMS).

AV insuficience málo významné 1/4 (UZ 02/2017).

Familiární hypercholesterolemie:  intolerance statinů (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, fluvastatin) pro myalgie, ustupující po vysazení statinu Benigní hyperplazie prostaty.

Stav po renální kolice s dilatací dutého systému vlevo:  stav po extrakci konkrementu vlevo 11/2015.

Gonartróza vlevo.

Stav po hepatitidě A v dětství.

Stav po hemilaminektomii L5 vpravo a dekompresi L5, S1 r. 2009.

Stav po operaci levého kolene pro úraz 1991.

Stav po ASK pravého kolenního kloubu 2016.

Medikace – Ezetrol 10 mg 1 × 1 tbl., Godasal 100 mg 1 × 1 tbl., Concor Cor 2,5 mg 0,5 × 1 tbl., Tritace 2,5 mg 0,5 × 1 tbl.

166

bez léčby

E 10

E 10 + evolo 140

C

8,62

7,36

4,94

HDL-c

1,02

1,11

1,31

LDL-c

6,69

5,45

3,12

TG

2,15

3,53

2,85

C – celkový cholesterol; HDL-c – vysoce-denzitní lipoprotein cholesterol; LDL-c – nízko-denzitní lipoprotein cholesterol; TG – triglyceridy (údaje v mmol/l); bez léčby – bez farmakoterapie hypolipidemiky; atorva 40 – atorvastatin tbl. 40 mg denně; rosuva 40 – rosuvastatin tbl. 40 mg denně; E 10 – ezetimib tbl. 10 mg denně; evolo 140 – Repatha 140 s.c.

140 mg 1× za 14 dní

Alergie neudává, sociální a pracovní anamnéza – ženatý, manažer u hasičů. Ex kuřák, alkohol příležitostně.

Subj.: neguje dušnost či stenokardie, stolice a močení norm.

Obj.: výška 186 cm, váha 123,0 kg, TF 65/min, TK 140/80 LHK po 5 min v klidu. Pacient při vědomí, orientovaný, chodící, bez klidové dušnosti, ikteru či cyanózy, přiměřené hydratace.

Není arcus lipoides cornae, nejsou šlachové ani kožní xantomy. Zornice isokorické, reagující, hrdlo klidné, jazyk vlhký, chrup sanován.

Pulsace ACC symetrické, bez šelestu, náplň krč. žil nezvětšena, štítná žláza nehmatná, dýchání sklípkové čisté, AS pravidelná, ozvy 2, ohraničené, břicho – játra ani slezina nehmatná, bez patologické resistence, lýtka bez známek flebitidy, pulzace tepen do periferie dobře hmatné.

Není zevní uzlinový syndrom. Neurologicky orientačně bez lateralizace (tab. 2).

Komentář Pacient v naší první kazuistice je léčen v rámci sekundární prevence po prodělaném akutním

IM, navíc v kombinaci s familiární hypercholesterolemií. Pro přetrvávající neuspokojivě kompenzovaný lipidogram při současném nedosažení cílových hodnot LDL-c byla do jeho léčby zařazena kombinace hypolipidemik. Teprve při kombinaci s inhibitorem PCSK9 došlo k dosažení cílových hodnot.

Druhý pacient v kazuistice je léčen v rámci sekundární prevence po chirurgické revaskularizaci myokardu a současné familiární hypercholesterolemii. Je prototypem pacienta s myopatií, asociovanou s léčbou statiny (SAMS = statin-associated muscle symptoms). U tohoto typu nemocných bylo dosud velmi obtížné dosáhnout cílových hodnot LDL-c, nebo se k nim alespoň přiblížit. Léčba inhibitorem PCKS9 vedla v tomto případě ke snížení LDL-c o více než 50 %, tudíž k naplnění cílových hodnot.

Závěr V léčbě pacientů s hypercholesterolemií nám v klinické praxi jde nejenom o dosažení cílových hodnot LDL cholesterolemie, ale vždy především o snížení KV rizika, které plyne z ak-

www.kardiologickarevue.cz

PCSK9 inhibitory v klinické praxi – update

centované aterogeneze vlivem vysoké hodnoty LDL-c. U některých pacientů je nutné k dosažení tohoto cíle použít individualizovaný přístup, protože standardní léčba hypolipidemiky typu statinů či ezetimibu není dostatečně účinná, nebo ji pacienti netolerují – zejména z důvodu myopatie asociované s léčbou statiny. Nové typy hypolipidemik jako jsou inhibitory PCKS9 mají u takových pacientů velmi slibný potenciál pro využití v klinické praxi.

Práce byla podporována výzkumnými projekty AZV ČR č. 17-31754A, Progres Q40 LF UK Hradec Králové

Literatura 1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH et al.

2013 ACC/ AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129 (25 Suppl 2): S1– S45. doi: 10.1161/ 01.cir.0000437738.63853.7a.

2. Gitt AK, Lautsch D, Ferrieres J et al. Low-density lipoprotein cholesterol in a global cohort of 57,885 statin-treated patients. Atherosclerosis 2016; 255: 200– 209. doi: 10.1016/ j.atherosclerosis.2016.09.004.

3. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: the Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Cli-

nical Practice. Atherosclerosis 2016; 252: 207– 274. doi: 10.1016/ j.atherosclerosis.2016.05.037.

4. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al.

2016 ESC/ EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999– 3058. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw272.

5. REPATHA® (evolocumab) prescribing information.

Thousand Oaks, CA: Amgen Inc; 2016. Available at: https:/ / www.pi.amgen.com/ ~/ media/ amgen/ repositorysites/ pi-amgen-com/ repatha/ repatha_pi_ hcp_english.pdf.

6. PRALUENT® (alirocumab) prescribing information.

Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis; 2017. Available at: ttps:/ / www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/ l abel/ 2017/ 125559s002lbl.pdf 7. Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP et al. Long-term low-density lipoprotein cholesterol-lowering efficacy, persistence, and safety of evolocumab in treatment of hypercholesterolemia: results up to 4 years from the open-label OSLER-1 extension study. JAMA Cardiol 2017; 2(6): 598– 607. doi: 10.1001/ jamacardio.2017.0747.

8. Hirayama A, Yamashita S, Ruzza A et al. Long-term treatment with evolocumab among japanese patients – final report of the OSLER open-label extension studies. Circ J 2019; 83(5): 971– 977. doi: 10.1253/ circj.CJ-19-0139.

9. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al.

Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713– 1722. doi: 10.1056/ NEJMoa1615 664.

10. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary

syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097– 2107. doi: 10.1056/ NEJMoa1801174.

11. Giugliano RP, Keech A, Murphy SA et al. Clinical efficacy and safety of evolocumab in high-risk patients receiving a statin: secondary analysis of patients with low LDL cholesterol levels and in those already receiving a maximal-potency statin in a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2017; 2(12): 1385– 1391. doi: 10.1001/ jamacardio.2017.3944.

12. Chamberlain AM, Gong Y, Shaw KM et al. pcsk9 inhibitor use in the real world: data from the National Patient-Centered Research Network. J Am Heart Assoc 2019; 8(9): e011246. doi: 10.1161/ JAHA.118.011246.

13. Razek O, Cermakova L, Armani H et al. Attainment of recommended lipid targets in patients with familial hypercholesterolemia: real-world experience with PCSK9 inhibitors. Can J Cardiol 2018; 34(8): 1004– 1009. doi: 10.1016/ j.cjca.2018.04.014.

14. Saborowski M, Dölle M, Manns MP et al. Lipid-lowering therapy with PCSK9-inhibitors in the management of cardiovascular high-risk patients: Effectiveness, therapy adherence and safety in a real world cohort. Cardiol J 2018; 25(1): 32– 41. doi: 10.5603/ CJ. a2017.0137.

Doručeno do redakce: 29. 6. 2019 Přijato po recenzi: 9. 7. 2019

prof. MU Dr. Vladimír Blaha, CSc. www.fnhk.cz blaha@lfhk.cuni.cz

www.noveleky.cz Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 163– 167

167

Subfrakcie HDL častíc u srdcového zlyhávania J. Murín1, J. Bulas1, Ľ. Gašpar1, A. Klabník2, M. Wawruch3 1

I. Interná klinika LF UK a UN Bratislava Kardiologická ambulancia, Oravská poliklinika, Námestovo 3 Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LF UK, Bratislava 2

Súhrn Niekoľko desaťročí sa prešetruje úloha HDL častíc u kardiovaskulárnych (KV) ochorení. Framinghamská štúdia preukázala, že osoby s vysokou sérovou hladinou HDL cholesterolu (HDL-c) mávajú nízke KV riziko, a vznikla tak „HDL-hypotéza“, že zvýšením sérovej hladiny HDL-c u pacientov redukujeme výskyt KV príhod i mortality. Ale túto hypotézu nepotvrdili veľké klinické štúdie (s niacínom, s CETP inhibítormi), hoci došlo k zvýšeniu sérovej hladiny HDL-c. A tak sa začalo s podrobnou analýzou HDL častíc a zistili sa ich pleiotrópne účinky – menšie a denznejšie HDL častice vykazovali väčší cholesterolový eflux, tiež protizápalové a antioxidačné vlastnosti ako väčšie a menej denzné HDL častice. A v prípade zvýšenia menších a denznejších HDL častíc v sére u nositeľov bolo nižšie riziko vzniku ischemickej choroby srdca, karotickej aterosklerózy, veľkých KV príhod i úmrtia. V tejto práci sú údaje o subfrakciách HDL častíc u pacientov so srdcovým zlyhávaním (systolickým s počtom 782, aj „diastolickým“ s počtom 1 004 pacientov) – 1. väčšie HDL častice boli v podskupine pacientov so systolickým srdcovým zlyhávaním a naopak menšie HDL častice boli u pacientov s „diastolickým“ srdcovým zlyhávaním; 2. výskyt malých HDL častíc bol priaznivý u chorých so srdcovým zlyhávaním, nakoľko nepriamo úmerne asocioval s výskytom KV príhod. Teda výskyt subfrakcií HDL častíc je markerom reziduálneho KV rizika u chorých so srdcovým zlyhávaním.

Kľúčové slová HDL častica – subfrakcie HDL častice – srdcové zlyhávanie – kardiovaskulárne príhody

HDL-particle subfractions in heart failure Abstract For some decades there has been an interest in investigating the role of HDL particles in cardiovascular diseases. The Framingham Heart Study discovered that people with high serum HDL-C levels usually have low cardiovascular risk. This was the background of ‘HDL – hypothesis’: that with an increase of serum HDL-C levels, we can reduce cardiovascular morbidity and mortality. The hypothesis was not confirmed by large clinical trials (with niacin, with CETP inhibitors), even though there was an increase of serum HDL-C level detected. These results stimulated analysis of HDL particles and their pleiotropic actions were discovered: small and more dense HDL particles had greater cholesterol efflux, together with anti-inflammatory and anti-oxidative activities, than the larger and less dense HDL particles. In patients with an increase of small and dense HDL particles in serum, there was lower risk of ischaemic heart disease, carotid atherosclerosis and of cardiovascular events and death. In this paper, we present data about subfractions of HDL particles in heart failure (782 patient with systolic heart failure and 1,004 patients with diastolic heart failure): 1. larger HDL particles were observed in patients with systolic heart failure and smaller HDL particles were observed in patients with diastolic heart failure; 2. The presence of small HDL particles in serum of patients with heart failure improved the patients’ prognosis, as these patients suffered from less cardivascular events during the follow-up. Therefore, the presence of HDL subfractions is a marker of residual cardiovascular risk in heart failure patients.

Key words HDL particle – HDL subfractions – heart failure – cardiovascular events

Úvod Niekoľko desaťročí sa sleduje a vyšetruje úloha HDL (lipoproteinov) u kardiovaskulárnych (KV) ochorení. V roku 1977 publikovali autori Framinghamskej štúdie poznatok, že osoby s vysokými sérovými hladinami HDL cholesterolu (HDL-c) mávajú nízke KV riziko [1]. Preukázali to aj iné populačné štúdie, a tak vznikla „HDL-hypotéza“, ktorá tvrdila, že ak zvýšime sérovú hladinu HDL-c u osôb/pacientov, tak u nich redukujeme výskyt veľkých KV príhod aj mortalitu [2]. Ale túto hypotézu nepotvrdili

168

v nedávnych rokoch randomizované veľké klinické štúdie (liečba niacínom, inhibítormi CETP), ktoré dokázali významne zvýšiť koncentráciu HDL-c v sére, čo však neprinieslo očakávaný klinický benefit [3–7]. A práve tento nesúlad „epidemiológie“ (vysoký HDL-c v sére je užitočný) s „klinickými štúdiami“ (zvýšili HDL-c v sére, ale nedosiahli klinický benefit) viedol výskumníkov k analýze HDL-c častice – aké je jej zloženie a aká je fyziológia tejto častice.

A tieto nové štúdie HDL častice odhalili pleiotrópne účinky týchto častíc, a to rôzno-

rodo podľa typu subfrakcií častíc – menšie a denznejšie častice vykazovali väčší cholesterolový eflux (prijatie cholesterolu), väčšie protizápalové a antioxidačné vlastnoti, tiež väčšiu endotel-protektívnu kapacitu ako väčšie a menej denzné HDL častice [2,8,9]. Ale dôležitou skutočnosťou tu bolo aj klinické zistenie (veľkých epidemiologických kohortových štúdií – the Framingham Offspring Jackson Heart Studies), že u pacientov s vyššou koncentráciou menších a denznejších HDL častíc v sére bolo nižšie riziko vzniku ischemickej

www.kardiologickarevue.cz

Subfrakcie HDL častíc u srdcového zlyhávania

choroby srdca, vzniku karotickej aterosklerózy, úmrtia a vzniku veľkých KV príhod [10–13].

Analýza týchto dát ukázala, že plazmatická celková koncentrácia častíc HDL je silnejším prediktorom KV rizika než samotná koncentrácia HDL-c [14]. A toto poznanie vlastne zmenilo paradigmu pohľadu na HDL časticu – fokus je dnes hlavne na koncentráciu HDL častíc v sére, na samotné charakteristiky týchto častíc a hlavne na ich funkčné charakteristiky – a nie na obsah cholesterolu v nich.

Pomerne veľa toho už dnes vieme o subfrakciách HDL častíc u ischemickej choroby srdca a u osôb v primárnej KV prevencii, ale veľmi málo toho vieme o týchto častiach u chorých so srdcovým zlyhávaním (SZ). Ale niečo už vieme o tom, že HDL subfrakcie modulujú kľúčové patogenetické cesty pri vzniku i pri progresii SZ [15].

Subfrakcie HDL častíc u chorých so srdcovým zlyhávaním – ako sa vyšetrovali Subfrakcie HDL častíc sa dajú zhodnotiť vyšetrením magnetickou rezonanciou, tzv. spektroskopiou plazmy (nalačno odobratej a následne zmrznutej). Tiež sa dajú zhodnocovať analýzou koncentrácií HDL častíc – všetky častice, malé častice (7,3–8,2 nm), stredne veľké (8,2–8,8 nm) a veľké (8,8–13,0 nm), tiež priemerné veľkosti (všetkých častíc) [16].

Hunter et al [17] vybrali pacientov z projektu CATHGEN (Catheterization Genetics), ktorý prebieha v centre Duke University [18,19]. Vybrali tri kohorty pacientov so SZ: 1. pacienti so systolickým SZ (ejekčná frakcia EF < 45 %); 2. pacienti so zachovalou EF („diastolickým“ SZ), t. j. s EF ≥ 45 %; 3. pacienti bez SZ s EF ≥ 45 % a bez klinických údajov o SZ. V analýzach sa sústredili ešte na zohľadnenie rôznych úrovní EF, diastolických funkčných parametrov a tlakov v ľavej komore.

Analýzy prítomnosti SZ realizoval kardiológ v období katetrizácie chorých, EF a funkcie srdca sa realizovali pri ventrikulografii v čase katetrizácie, nukleárnym vyšetrením, magnetickou rezonanciou alebo echokardiograficky.

V čase sledovali u pacientov výskyt klinických príhod: a) primárny end-point bola celková mortalita; b) druhotný end-point bolo úmrtie alebo výskyt veľkej KV príhody (infarkt myokardu, aorto-koronárny bypass, perkutánna ko-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 168– 170

ronárna intervencia – 7, 14 či 30 deň po katetrizácii).

Subfrakcie HDL častíc u chorých so srdcovým zlyhávaním – výsledky Vstupné charakteristiky pacientov podľa typu SZ – s redukovanou (782 pacientov) vs. so zachovalou (1 004 pacientov) EF. Vek (62 vs.

64 rokov, rozdiel významný, S), belosi (66 vs.

74 %, S), muži (71 vs. 54 %, S), BMI (30 vs. 32, S), EF (29 vs. 59 %, S), glomerulárna filtrácia (67 vs.

68 ml/min, NS), výskyt hypertenzie (72 vs.

75 %, S), diabetu (37 vs. 35 %, NS), viac-cievne koronárne ochorenie (trojcievne: 36 vs. 22 %, S), fajčenie (54 vs. 50 %, NS), dislipidémia (58 vs.

64 %, S), ale koncentrácie celkového aj LDL-c a tiež triglyceridov boli v oboch podskupinách SZ podobné.

Medián sledovania chorých bol 7,0 rokov: a) úmrtie (53 vs. 41 %, S); b) výskyt veľkých KV príhod plus úmrtia (58 vs.

49 %, S).

Výskyt HDL častíc v sére a ich charakteristiky: a) celkový počet častíc (27,2 vs. 28,6 nmol/l, S); b) výskyt veľkých HDL-c častíc (5,4 vs. 5,0 nmol/l, S); c) výskyt stredne veľkých častíc (9,7 vs. 10,2 nmol/l, S); d) výskyt malých častíc (12,1 vs. 13,4 nmol/l, S); e) veľkosť HDL častíc (9,4 v. 9,3 nm), NS); f ) obsah cholesterolu v HDL (HDL-c) časticiach (36,7 vs. 37,9 mg/dl, NS).

Vzťahy medzi počtom HDL častíc a výskytom KV príhod (podľa subfrakcií HDL častíc): a) celkový počet HDL častíc a počet malých HDL častíc bol nepriamo úmerný riziku výskytu celkovej mortality (v prípade systolického SZ to bolo 0,69 pre celkový počet a 0,70 pre počet malých HDL častíc vs. v prípade diastolického SZ to bolo v tom istom poradí 0,73 a 0,73, kde dané čísla vyjadrovali adjustované relatívne riziká a v oboch prípadoch bol vzťah počtu častíc s redukovaným výskytom KV príhod významný, S); b) väčšia stredná veľkosť HDL častice asociovala so zvýšeným rizikom celkovej mortality (u systolického SZ s hodnotou relatívneho rizika, RR 1,23, S vs. u diastolického SZ s RR 1,35, S); c) v prípade výskytu veľkých HDL častíc bola asociácia so zvýšeným rizikom celkovej mortality len v prípade SZ s diastolickou dysfunkciou – a RR 1,29, S).

Tieto (už uvedené) zmeny neboli ovplyvnené zohľadnením (multivariátna analýza) viacerých hodnôt EF, tiež hodnotením diastolickej dysfunkcie a hodnotením intraventrikulárnych tlakov.

Hunter et al [17] vyhodnotili i vzťah systémovej inflammácie (prostredníctvom analýzy GlycA v sére) [16,20,21] k funkcii HDL častíc.

Preukázali slabší, ale štatisticky významný vzťah medzi GlycA a počtom stredne veľkých a počtom malých HDL častíc. Nenašli asociáciu medzi GlycA a celkovým počtom HDL častíc alebo počtom veľkých HDL častíc.

Čo táto analýza pre klinickú prax ponúka Uvedené zmeny (celkový počet HDL častíc, priemerná veľkosť HDL častíc a zmeny početnosti malých i veľkých HDL častíc) v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov (podobných charakteristík len bez prítomnosti SZ), boli výraznejšie zastúpené u chorých so systolickým SZ a menej u pacientov so SZ pri normálnej EF. A tieto zmeny u oboch typov SZ asociovali s výskytom (nežiaducich) KV príhod. Teda získané údaje poukazujú na to, že počet HDL častíc a ich subfrakcií je významným markerom reziduálneho KV rizika u chorých so SZ. Tieto údaje tiež ukazujú významné rozdiely v metabolizme HDL častíc u oboch typov SZ. Aj Potočnjak et al [22] podobne ako Hunter et al [17] preukázali inverzný vzťah medzi počtom všetkých HDL častíc a aj počtom malých HDL častíc a 3-mesačným prežívaním pacientov hospitalizovaných pre akútne SZ. Avšak štúdia Huntera et al [17] bola počtom pacientov robustnejšia a preukázala vzťah aj k celkovej mortalite, ale aj k veľkým KV príhodám. Tiež tento vzťah potvrdila pre oba typy pacientov so SZ. Tieto výsledky naznačujú, že počet HDL častíc a aj ich subfrakcií a tiež ich veľkosť sú i dobrým biomarkerom prognózy pacientov so SZ a mohli by i naznačovať smer pre nové liečebné prístupy.

Inverzný vzťah medzi celkovým počtom HDL-c častíc a počtom malých HDL-c častíc voči výskytu KV príhod i mortality nebol závislý od hodnôt EF a ani od hodnôt diastolickej dysfunkcie či intrakardiálneho ľavokomorového tlaku.

Nálezy neboli ovplyvnené ani multivariátnym zohľadnením viacerých metabolických a zápalových faktorov, ktoré by mohli ovplyvniť zloženie i funkciu HDL častíc (GlucA parameter, diabetes, BMI, ApoB₁, triglyceridy) [23,24]. Patomechanizmus stojaci za in-

169

Subfrakcie HDL častíc u srdcového zlyhávania

verzným vzťahom malých HDL častíc s mortalitou/KV príhodami nie je objasnený. Isté údaje naznačujú, že malé HDL-c častice zabezpečujú výraznejšie reverzný cholesterolový transport, majú antiinflammačný, antioxidatívny, endotel-protektívny vplyv v porovnaní s väčšími HDL časticami [2,8,9]. HDL častice podporujú uvoľňovanie prostacyklínu z hladkosvalových cievnych buniek (cestou COX-2 dráhy) a tiež inhibujú expresiu adhezívnych molekúl na endotelových bunkách (aktivovaných cytokínmi [25,26].

I táto práca sčasti naznačuje cesty budúceho prístupu k prevencii/liečbe pacientov so SZ, a to cestou ovplyvnenia tiež HDL-c častíc (a nielen liečbou LDL-c).

Práca bola podporená grantom VEGA 1/0112/17 a grantom VEGA1/0807/18

Literatúra 1. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC et al.

High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977; 62(5): 707–714. doi: 10.1016/0002-9343(77)90874-9.

2. Toth PP, Barter PJ, Rosenson RS et al. High-density lipoproteins: a consensus statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol 2013; 7(5): 484–525. doi: 10.1016/j.jacl.2013.08.001.

3. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T et al. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011; 365(24): 2255–2267. doi: 10.1056/NEJMoa1107579.

4. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M et al. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367(22): 2089–2099. doi: 10.1056/NEJMoa1206797.

5. Barter PJ, Caulfield M, Erikssson M et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357(21): 2109–2122. doi :10.1056/NEJMoa0706628.

6. HPS2-THRIVE Collaborative Group. HPS2-THRIVE randomized placebo-controlled tiral in 25 673 high-risk patietns of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver out-comes, and rea-

170

sons for stopping study treatment. Eur Heart J 2013; 34(17): 1279–1291. doi: 10.1093/eurheartj/eht055.

7. Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS et al. Evacetrapib and cardiovascular outcomes in high-risk vascular disease. N Engl J Med 2017; 376(20): 1933–1942. doi: 10.1056/NEJMoa1609581.

8. Kingwell BA, Chapman MJ, Kontush A et al. HDL-targeted therapies: progess, failures and future.

Nat Rev Drug Discov 2014; 13(6): 445–464. doi: 10.1038/nrd4279.

9. McGarrah RW. Refocusing the AIM on HDL in the metabolic syndrome. Atherosclerosis 2016; 251: 531–533. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.051.

10. Mackey RH, Greenland P, Goff DC et al. High-density lipoprotein cholesterol and particle concentrations, carotid atherosclerosis, and coronary events: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2012; 60(6): 508–516. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.060.

11. Yu S, Yarnell JW, Sweetnam P et al. High density lipoprotein subfractions and the risk of coronary heart disease: 9-years follow-up in the Caerphilly Study. Atherosclerosis 2003; 166(2): 331–338. doi: 10.1016/s0021-9150(02)00361-1 12. Kim DS, Burt AA, Rosenthal EA et al. HDL-3 is a superior predictor of carotid artery disease in a case-control cohort of 1725 participants. J Am Heart Assoc 2014; 3(3): e000902. doi: 10.1161/JAHA.114.000902.

13. Martin SS, Khokhar AA, May HT et al. HDL cholesterol subclasses, myocardial infarction, and mortality in secondary prevention: the Lipoprotein Investigators Collaborative. Eur Heart J 2015; 36(1): 22–30. doi: 10.1093/eurheartj/ehu264.

14. McGarrah RW, Craig DM, Haynes C et al. High-density lipoprotein subclass measurements improve mortality risk prediction, discrimination and reclassification in a cardiac catheterization cohort.

Atherosclerosis 2016; 246: 229–235. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2016.01.012.

15. Chapman MJ, Kontush A. Biological activities of HDL subpopulations and their relevance to cardiovascular disease. Trends Mol Med 2011; 17(10): 594–603. doi: 10.1016/j.molmed.2011.05.013.

16. Jeyarajah EJ, Cromwell WC, Otvos JD. Lipoprotein particle analysis by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Clin Lab Med 2006; 26(4): 847–870. doi: 10.1016/j.cll.2006.07.006.

17. Hunter WG, McGarrah RW, Kelly JP et al. High-density lipoprotein particle subfractions in Heart Failure with preserved or reduced ejection fraction.

J Am Coll Cardiol 2019; 73(2): 177–186. doi: 10.1016/j. jacc.2018.10.059.

18. Shah SH, Granger CB, Hauser ER et al. Reclassification of cardiovascular risk using integrated clinical and molecular biosignatures: design of and rationale for the Measurement to Understand the Reclassification od Disease of Cabarrus and Kannapolis (MURDOCK) Horizon 1 Cardiovascular Disease-Study. Am Heart J 2010; 160(3): 371–379.e372. doi: 10.1016/j.ahj.2010.06.051.

19. Kraus WE, Granger CB, Sketch MH Jr et al. A guide for a cardiovascular genomics biorepository: the CATHGEN experience. J Cardiovasc Transl Res 2015; 8(8): 449–457. doi: 10.1007/s12265-015-9648-y.

20. Akinkuolie AO, Buring JE, Ridker PM et al. A novel protein glycan biomarker and future cardiovascular disease events. J Am Heart Assoc 2014; 3(5): e001221. doi: 10.1161/JAHA.114.001221.

21. McGarrah RW, Kelly JP, Craig DM et al. A novel protein glycan-derived inflammation biomarker independently predicts cardiovascular disease and modifies the association of HDL subclasses with mortality. Clin Chem 2017; 63(1): 288–296. doi: 10.1373/clinchem.2016.261636.

22. Potočnjak I, Degoricija V, Trbušič M et al. Serum concentration of HDL particles predicts mortality in acute heart failure patients. Sci Rep 2017; 7: 46642. doi: 10.1038/srep46642.

23. Akinkuolie AO, Paynter NP, Padmanabhan L et al.

High-density lipoprotein particle subclass heterogeneity and incident coronary heart disease. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014; 7(1): 55–63. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000675.

24. El Harchaoui K, Arsenault BJ, Franssen R et al. High-density lipoprotein particle size and concentration and coronary risk. Ann Intern Med 2009; 150(2): 84–93. doi: 10.7326/0003-4819-150-2-200901200-00006.

25. Cockerill GW, Rye KA, Gamble JR et al. High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15(11): 1987–1994.

26. Cockerill GW, Saklatvala J, Ridley SH et al. Hihg-density lipoproteins differentially modulate cytokine-induced expression of E-selectin and cyclooxygenase-2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(4): 910–917.

Doručeno do redakce: 30. 7. 2019 Přijato po recenzi: 16. 8. 2019

prof. MU Dr. Ján Murín, CSc. www.unb.sk jan.murin@gmail.com

www.kardiologickarevue.cz

Evropský a světový kardiologický sjezd – Paříž 2019 J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2 2

Fyziologický ústav LF MU, Brno Interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Ve dnech 31. 8. až 4. 9. 2019 se konal v Paříži Evropský a světový kardiologický sjezd. Letos byl ve znamení opravdu zásadních informací.

Kromě nových guidelines, např. pro diabetes mellitus (DM) či dyslipidemie, šlo především o čtyři zcela zásadní studie – DAPA HF, THEMIS, ISAR REACT 5 a PARAGON HF. Tyto studie pravděpodobně ovlivní kardiovaskulární medicínu příštích let.

Zcela zásadní informace přináší studie DAPA HF, která volně navazuje na studii DECLARE. DM je vážné metabolické a často dědičné onemocnění. Postihuje všechny věkové kategorie bez rozdílu pohlaví. Při cukrovce jde vlastně o soubor chorob s odlišnou příčinou, příznaky, průběhem i léčbou. Největším problémem jsou závažné zdravotní komplikace, jejichž společný jmenovatel je ateroskleróza. Změny organizmu a zdraví jsou nezvratné. DM je závažným zdravotnickým a ekonomickým problémem současnosti. Nemoc není vyléčitelná. Konečné výsledky studie DECLARE byly prezentovány na kongresu American Heart Association (AHA) v Chicagu v listopadu 2018 a současně publikovány v časopise New England Journal of Medicine [1–3].

Studie zařadila 17 160 nemocných s DM 2. typu, kteří byli randomizováni na léčbu placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/den. Dapagliflozin snížil glykovaný hemoglobin i krevní tlak. V primárním bezpečnostním cíli dapagliflozin prokázal noninferioritu. Ve dvou účinnostních cílech měl dapagliflozin menší výskyt významných nežádoucích kardiovaskulárních (KV) příhod (8,8 % dapagliflozin vs. 9,4 % placebo; p = 0,17) a prokázal nižší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání (SS) a KV mortalitu (4,9 vs. 5,8 %; p = 0,005).

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 171– 174

Na studii DECLARE navazuje studie DAPA HF prezentovaná na kongresu ESC v Paříži. Studie DAPA HF je první klinická studie s SGLT2 inhibitorem dapagliflozinem u nemocných se SS s i bez DM. Studie randomizovala 4 744 nemocných se SS a sníženou ejekční frakcí (< 40 %) na dapagliflozin 10 mg a placebo, přidané ke standardní léčbě ACE inhibitory, AII antagonisty nebo sacubitril valsartanem (94 %), betablokátory (96 %) a mineralkortikoidními blokátory (71 %). Primárním cílem bylo zhoršení SS nebo KV úmrtí. Průměrná doba sledování byla 18,2 měsíců. Základní charakte-

ristika nemocných byla podobná registrům SS a polovina nemocných (58 %) neměla DM. Průměrný věk byl 66 let a 23 % bylo žen. Průměrná ejekční frakce byla 31 %. Celkem 68, resp. 67 % nemocných bylo NYHA II; 31, resp.

32 % NYHA III a 1 % NYHA IV. Primární cíl ukazuje obr. 1 [4]. Dapagliflozin snížil primární cíl o 26 % (p < 0,00001). První epizoda zhoršení pro SS byla snížena o 30 % (p < 0,00003) a riziko KV úmrtí o 18 % (p = 0,029). O 17 % bylo sníženo i riziko celkového úmrtí (p = 0,022). Zajímavé bylo, že nebyl rozdíl u nemocných s DM 2. typu či bez diabetu, ani podle toho zda užívali

32 28 kumulativní procento (%)

1

placebo

24 20 DAPA 16 12 8

26 % RRR HR 0,74 (0,65–0,85) p = 0,00001

4

NNT = 21

0 0 počet v riziku 2 373 DAPA placebo 2 371

3

6

2 305 2 258

2 221 2 163

9 12 15 měsíce od randomizace 2 147 2 075

2 002 1 917

1 560 1 478

18

21

24

1 146 1 096

612 593

210 210

DAPA – dapagliflozin; HR – hazard ratio; NNT – počet do léčby; SS – srdeční selhání; RRR – redukce relativního rizika

Obr. 1. Primární cíl – mortalita, hospitalizace pro SS a urgentní návštěva pro SS ve studii DAPA HF. Převzato z [4].

171

Evropský a světový kardiologický sjezd – Paříž 2019

předdefinovaná podskupina charakteristika všichni nemocní DM2 při randomizaci* ano ne

DAPA (n = 2 373) 386/2 373

placebo (n = 2 371) 502/2 371

215/1 075 171/1 298

271/1 064 231/1 307

HR (95% CI)

HR (95% CI) 0,74 (0,65–0,85) 0,75 (0,63–0,90) 0,73 (0,60–0,88)

0, 50

0, 80 DAPA lepší

1, 00

1, 25 placebo lepší

post-hoc analýza charakteristika DAPA (n = 2 373) všichni nemocní 386/2 373 angiotenzin receptor neprilysin inhibitor (ARNI) ano 41/250 ne 345/2 123

placebo (n = 2 371) 502/2 371

HR (95% CI)

HR (95% CI) 0,74 (0,65–0,85)

56/258 446/2 113

0,75 (0,50–1,13) 0,74 (0,65–0,86)

0, 50 DAPA – dapagliflozin; HR – hazard ratio; CI – interval spolehlivosti *definice diabetes mellitus typ 2 – buď anamnéza DM2 nebo HbA1c ≥ 6,5 % při randomizaci

0, 80 DAPA lepší

1, 00

1, 25 placebo lepší

Obr. 2. Analýza podskupin ve studii DAPA HF. Převzato z [4].

primární cíl (KV úmrtí, IM nebo CMP

14 12

placebo

10

ticagrelor 7,6 %

8 6

6,9 %

4

95% CI 0,81–0,99; p = 0,04 HR 0,90

2 0 0

6

12

18

9 416 9 414

9 237 9 246

9 074 9 076

24 30 měsíce od randomizace

36

42

48

54

5 974 5 934

3 664 3 682

1 684 1 685

170 174

počet v riziku ticagrelor 9 619 601 placebo

8 909 8 909

8 692 8 692

KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; HR – hazard ratio; CI – interval spolehlivosti

Obr. 3. Primární cíl ve studii THEMIS – úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Převzato z [5]. či neužívali ARNI (sacubitril valsartan – angiotenzin receptor neprilysin inhibitor) (obr. 2) [4].

Bezpečnostní profil dapagliflozinu byl vynikající, výskyt nežádoucích příhod byl 7,5 % na dapagliflozinu a 6,8 % na placebu, u pacientů

172

s renální insuficiencí byly nežádoucí příhody v 6,5 % na dapagliflozinu a 7,2 % na placebu.

Velmi významné bylo hodnocení kvality života, kdy na dapagliflozinu se zlepšilo o 15 % více nemocných (p < 0,001) a zhoršilo se o 16 %

méně nemocných (p < 0,001). Autoři uzavírají, že SGLT2 (dapagliflozin) se v budoucnosti stanou léky pro chronické SS s i bez DM. Studie THEMIS sledovala ticagrelor u nemocných se stabilní ischemickou chorobou

www.kardiologickarevue.cz

Evropský a světový kardiologický sjezd – Paříž 2019

14 placebo

primární cíl (KV úmrtí, IM nebo CMP

12 10

ticagrelor 7,7 %

8 6

6,5 % 4

95% CI 0,74–0,97; p = 0,013 HR 0,85

2 0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

měsíce od randomizace

počet v riziku ticagrelor

5 558

5 436

5 347

5 251

5 165

5 054

3 492

2 128

984

102

placebo

5 596

5 484

5 387

5 278

5 169

5 062

3 476

2 131

995

103

KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; HR – hazard ratio

Obr. 4. Primární cíl ve studii THEMIS PCI – úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Převzato z [5]. srdeční (ICHS) a DM. Pacienti nesměli být po infarktu myokardu (IM) či cévní mozkové příhodě (CMP), ale museli mít prokázanou ICHS a mohli být po angioplastice. Studie testovala, zda přidání ticagreloru k aspirinu u těchto nemocných zlepší prognózu.

Celkem bylo zařazeno 19 220 nemocných a medián sledování byl 39,9 měsíce. Průměrný věk nemocných byl 66 let a mužů bylo 68,6 %, 92,5 % mělo hypertenzi a 87,5 % mělo dyslipidemii. Historii anginy pectoris mělo 10,8 % a průměrná doba trvání DM byla 10 let. Pacienti museli mít prokázanou ICHS, což bylo definováno jako stav po angioplastice nebo aortocoronární bypass nebo stenóza > 50 % alespoň na jedné coronární tepně. Ticagrelor byl podáván v dávce 2 × 60 mg, aspirin v dávce 75–150 mg. Ukončení léčby bylo častější na ticagreloru (34,5 vs. 25,4 %).

Výskyt KV příhod (primární cíl) byl o 10 % nižší na ticagreloru než na placebu (7,7 vs. 8,5 %; p = 0,04) zatímco TIMI velké krvácení bylo vyšší na ticagreloru (2,2 vs. 1,0 %; p < 0,001) a i výskyt intrakraniálních krvácení byl vyšší na ticagreloru (0,7 vs.

0, 5 %; p = 0,005). Nebyl rozdíl ve smrtelném krvácení (0,2 vs. 0,1 %; p = 0,11). Výskyt kompozitního cíle (úmrtí z jakékoliv příčiny, srdeční infarkt, CMP, smrtelné krvácení nebo intrakraniální krvácení) byly stejné (10,1 vs. 10,8 %) (obr. 3) [5].

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 171– 174

U nemocných, kteří byli po angioplastice, byla signifikantně snížena celková mortalita.

Těchto nemocných bylo 11 154 (58 %) a efekt ticagreloru byl výrazný. Snížil primární cíl o 15 % (7,3 vs. 8,6 %; p = 0,013), a to i u nemocných, kde byla angioplastika již více než před 10 lety. U nemocných bez angioplastiky nebyl pozorován žádný klinický efekt (obr. 4) [5].

Autoři uzavírají, že přidání ticagreloru k aspirinu u nemocných se stabilní ICHS snižuje výskyt KV příhod, ale zvyšuje výskyt velkého krvácení. Předdefinovaná subanalýza nemocných po angioplastice prokazuje, že pozitivní efekt duální antiagregační terapie je patrný právě u těchto nemocných.

Výsledky studie ISAR-REACT 5 vyvolaly velkou diskuzi, protože se jedná o srovnání dvou moderních antiagregancií – prasugrelu a ticagreloru, která mají v guidelines stejnou úroveň doporučení (třída I) pro pacienty, kteří podstoupili angioplastiku pro akutní koronární syndrom s i bez ST elevací. Přímé srovnání ale doposud provedeno nebylo. Jednalo se o otevřenou multicentrickou studii pacientů přijatých s akutním koronárním syndromem ve 23 centrech v Německu a Itálii. Pacienti randomizovaní na ticagrelor dostali úvodní dávku ihned po randomizaci, ještě před angioplas-

tikou. Pacienti randomizovaní na prasugrel byli rozdělení podle klinického stavu. Lék byl podán co nejdříve u nemocných s IM s ST elevacemi, ale u nemocných s infarktem bez ST elevací až po provedení angiografie, aby byl znám koronární nález. Primární cíl byl složen z úmrtí, IM a CMP. Sekundární cíle byly krvácení či trombóza ve stentu. Kompozitní primární cíl byl po 12 měsících vyšší po ticagreloru ve srovnání s prasugrelem (9,3 vs. 6,9 %; p = 0,006). Hlavní podíl na tomto výsledku byl způsoben výskytem IM, který byl 4,8 % po ticagreloru a 3,0 % na prasugrelu. Nebyl zásadní rozdíl v celkové mortalitě (ticagrelor 4,5 %, prasugrel 3,8 %), ani ve výskytu CMP. Trombóza ve stentu byla v 1,3 % po ticagreloru a 1,0 % po prasugrelu. Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu krvácení, které bylo 5,4 % po ticagreloru a 4,8 % po prasugrelu (p = 0,46).

Autoři uzavírají, že studie prokazuje jasnou superioritu prasugrelu nad ticagrelorem, což bylo překvapující, protože autoři studie předpokládali přesně opačný výsledek a pro tento pozitivní výsledek pro prasugrel zatím není jasné vysvětlení. Možností je vlastní antiagregační účinek, ale i možné interakce s jinými léky. Zatím není jasné, jaký dopad budou mít tyto výsledky na guidelines a klinickou praxi.

173

průměrné kumulované příhody na 100 pacientů

Evropský a světový kardiologický sjezd – Paříž 2019

55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

100 90 80 70 60 50 40

valsartan

sacubitril valsartan

valsartan

0

30

1

2

3

sacubitril valsartan

4

20 10 0 0

1

2 roky

3

4

Obr. 5. Primární cíl ve studii PARAGON-HF byly hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalita. Převzato z [7].

Stejně tak není jasné, zda nemocní musí mít P2Y12 inhibitory ještě před angiografií a plastikou, a to především u nemocných s IM bez ST elevací. Prasugrelová větev dokazuje, že tato předléčba není potřebná [6].

Studie PARAGON-HF (Angiotensin-Neprilysin in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction) byla unikátní studií u nemocných se SS se zachovanou ejekční frakcí [7]. Je třeba si uvědomit, že u této diagnózy zatím nemáme jedinou klinickou studii s pozitivními výsledky a léčba nemocných s tímto onemocněním je založena spíše na předpokladech, že by mohla prospívat a úroveň znalostí je tedy „C“ a často přenášíme výsledky ze studií se sníženou ejekční frakcí právě na tyto nemocné. Studie navazuje na studii PARADIGM-HF se stejným lékem sacubitril valsartanem u nemocných se sníženou ejekční frakcí, která prokázala superioritu tohoto léku u těchto nemocných oproti blokátorům renin angiotenzinového systému (konkrétně enalaprilu). Byla prezentována a publikována přesně před 5 lety a v roce 2016 se dostala do guidelines pro SS [8–10].

PARAGON-HF je největší klinická studie u nemocných se zachovanou ejekční frakcí a randomizovala 4 822 nemocných ve 43 zemích na sacubitril valsartan nebo na valsartan samotný u pacientů se SS a ejekční frakcí > 45 %, ale současně se zvýšenými natriuretickými peptidy. Primární cíl byly hospitalizace pro SS a KV mortalita (obr. 5) [7]. Medián sledování byl 35 měsíců. Sacubitril valsartan snížil primární cíl o 13 %, což bylo na hranici

174

statistické významnosti p = 0,059 a výsledek byl ovlivněn především snížením hospitalizací pro SS, tedy zlepšením kvality života. Jak na kongresu zdůraznil prof. Solomon, potvrdilo to i zlepšení klasifikace NYHA ve větvi se sacubitril valsartanem. Z bezpečnostních cílů se potvrdily výsledky studie PARADIGM, tedy vyšší výskyt hypotenze, ale nižší výskyt hyperkalemie a renálního selhání. Zajímavé bylo, že v podanalýze bylo zjištěno, že výsledek by dosáhl statistické významnosti u nemocných s ejekční frakcí < 57 %, zatímco u nemocných s ejekční frakcí > 57 % již byl neutrální. Celkem 52 % zařazených byly ženy a u žen byl celkově výsledek lepší – snížení primárního cíle o 27 %.

Vysvětlení pro tento výsledek zatím ale není.

Subanalýza studie tedy ukazuje, že vysoce pozitivní výsledky studie PARADIGM u nemocných s ejekční frakcí < 40 % bychom mohli posunout na nemocné s ejekční frakcí < 55 %, tedy minimálně na nemocné se SS s ejekční frakcí ve středním pásmu. Bylo oznámeno, že budou probíhat další subanalýzy, protože výsledky jsou velmi slibné, zatím ale v guidelines zůstává, že sacubtril valsartan je indikován u nemocných se sníženou ejekční frakcí (< 35 %), kteří jsou stále symptomatičtí i přes léčbu blokátory renin angiotenzinového systému, betablokátory a blokátory minerálkortikodních receptorů (indikace IB).

2. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Studie DECLARE potvrdila příznivý efekt dapagliflozinu. Kardiol Rev Int Med 2019; 21(1): 7–12.

3. Zelniker TA, Wiviot SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trial. Lancet 2019; 393(10166): 31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32590-X. 4. McMurray J. Presentation at European Society of Cardiology Congress. Paris, France 2019.

5. Steg PG, Bhatt DL, Simon T et al. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes.

N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoal1908077.

6. Schupke S, Neumann FJ, Menichelli M et al. ISAR REACT 5 trial. Ticagrelor versus prasugrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908973.

7. Solomon S, McMurray J, Anand IS et al. Angiotensin-neprilysin in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908655.

8. Vítovec J, Špinarová L, Špinar J. Sacubitril-valsartan (LCZ696) v léčbě srdečního selhání. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125–128.

9. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58: 530–568.

10. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128.

Literatura 1. Wiviott SD, Raz M, Bonaca O et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.

N Engl J Med 2019; 380(4): 347–357. doi: 10.1056/ NEJM doa1812389.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.med.muni.cz jindrich.spinar@gmail.com

www.kardiologickarevue.cz

V hlavní roli adherence Kongres Evropské společnosti pro hypertenzi, Miláno 2019 M. Fejfuša Interní oddělení, Kardiologická klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem, o. z., Krajská zdravotní, a. s.

V Miláně se koncem června uskutečnil 29. kongres Evropské společnosti pro hypertenzi na téma Hypertenze a kardiovaskulární protekce.

Již v jedné z úvodních přednášek nestor evropské hypertenziologie prof. G. Mancia z Milána uvedl, že i když jsou dnes k dispozici účinné léky, problémem je nepravidelné nebo nedostatečné užívání předepsané medikace. Nízká adherence má za následek zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO), především cévní mozkové příhody a ischemické choroby srdeční (ICHS). Čím lepší je adherence, tím lepší je prognóza pacienta.

Důležitá je též úloha lékaře, který by měl motivovat pacienta k pravidelnému užívání léků a dodržování životosprávy.

Autor uvedl některé skutečnosti, které rozhodují o kvalitě terapie hypertenze – účinné a dobře tolerované léky, fixní kombinace léků (single pill), edukace pacienta, cena léků, dobrý vztah lékaře a pacienta, kooperace s příbuznými, selfmonitoring, užití paměťových přístrojů a telemonitoring. Zmínil též nedostatečnou angažovanost některých lékařů v léčebném procesu (inertia).

Další zajímavou prezentaci představil B. Williams z Londýna. V přednášce nazvané Hypertenze a dyslipoproteinemie – nebezpečné společenství zdůraznil riziko ukládání cholesterolu do cévní stěny poškozené hypertenzí. Rizikové faktory úmrtnosti KVO působí v následujícím pořadí – hypertenze, kouření, porušená glukózová tolerance, snížená fyzická aktivita, obezita. Nestačí léčit jen samotný krevní tlak (TK), kombinacemi se riziko násobí. V Evropě po stanovení diagnózy ICHS dále kouří 19 % pacientů, 38 % je obezních, 66 % je fyzicky inaktivních, jen 32 % má optimální hladinu LDL cholesterolu. Převážná většina rizikových faktorů, které vedou ke zvýšené morbiditě a mortalitě, je preventabilních.

R. E. Schmieder z německého Erlangenu považuje za důležité pro zlepšení adhe-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 175– 176

rence užívání tzv. singl pills. S počtem užívaných tablet se zvyšuje riziko KVO. Adherence klesá v čase, po začátku terapie je 100%, za 3 měsíce je 44%, v 6. měsíci 35%. Výsledky označil za šokující. (Před odjezdem na kongres jsem v českých médiích slyšel od prof. Češky podobné výsledky v české populaci závažných hypertoniků.) Existuje synergický efekt perindopril/amlodipin, za nejlepší fixní kombinaci v jedné tabletě považuje autor amlodipin/atorvastatin/perindopril.

Zajímavá fakta o hypertenzi v Jižní Africe sdělila A. Schmitte. Pozorovala větší senzitivitu vůči soli a zvýšenou arteriální tuhost u černošské populace ve srovnání s bělochy.

Arteriální hypertenze má vliv na změny retinálních arterií. Pomocí laserového scanningu a Dopplerovou flowmetrií lze zjistit změny cévní mikrovaskulatury se zvýšením poměru wall/lumen u hypertoniků ve srovnání s normotenzními osobami. Uvedené změny korelují dle D. Rizzoniho z italské Brescie s úmrtností na KVO.

Pravidelným tématem hypertenzních kongresů je nejčastější sekundární hypertenze – primární hyperaldosteronizmus. B. Williams považuje vyšetření CT/MRI u tohoto onemocnění za nedostatečné, lepší je kombinace PET/CT/MRI. Existuje 3. generace nonsteroidálních antagonistů mineralokortikoidních receptorů, finarenon, apararenon a esaxerenon, které jsou účinnější a lépe tolerované.

O finarenonu byla na kongresu uveřejněna M. Gil Ortegou z Madridu experimentální studie, která prokázala redukci arteriální tuhosti u hypertenzních nediabetických krysích modelů s chronickým onemocněním ledvin.

B. Williams se též zmínil o možnosti léčby primárního hyperaldosteronizmu endoskopickou, ultrazvukem vedenou radiofrekvenční adrenální ablací.

O izolované systolické hypertenzi u mladých osob hovořil P. Palatini z italské Padue. Častou příčinou je kouření, nejčastější výskyt je mezi 20–24 lety, z toho 50 % je mezi 18–21 lety.

Etiopatogeneticky se předpokládá hyperkine-

Obr. 1. Milánský dóm – perla Lombardie. Zdroj: www.shutterstosck.com.

175

V hlavní roli adherence – Kongres Evropské společnosti pro hypertenzi, Miláno 2019

tická cirkulace. Je doložen zvýšený plazmatický norepinefrin, zvláště u mužů. Ke stanovení diagnózy je nutno vyloučit hypertenzi bílého pláště, k léčení jsou indikovány především betablokátory.

Dobrou zkušenost s léčením ultranízkými dávkami antihypertenziv (irbesartan 37,5 mg, amlodipin 1,25 mg, atenolol 12,5 mg a hydrochlorothiazid 6,25 mg) v jedné tabletě (Quadrupill) sdělil účastníkům C. Delles z Glasgow. Předchozí studie ukázaly na nutnou opatrnost této léčby a autoři doporučují k ověření bezpečnosti další studie.

Na kongresu byly k dispozici dvě zajímavé monografie. V edici Oxford University Press The ESC Texbook of Sports Cardiology s články (m.j.) Hodnocení tlaku krevního během cvičení (Frederic Schnell) a Diagnóza a léčení arteriální hypertenze u atletů (Stefano Caselli).

A poté třetí edice Hypertension a companion to Braunwalds heart disease z vydavatelství Elsevier (George L. Bakris and Matthew J. Sorrentino).

176

Přesto, že dosavadní výsledky s renální denervací u rezistentní hypertenze nebyly přesvědčivé a metoda nebyla dosud schválena pro rutinní léčení, neutuchají pokusy o zlepšení instrumentaria a prokázání účinnosti metody u vybraných pacientů. Společnost Re-Co-Medical uvedla Paradise systém, který spočívá v endovaskulární ultrazvukové renální denervaci s ochranou cévní stěny vodní cirkulací v balonku. Ablace je hloubky 1–6 mm a délky 5 mm, provádí se 2–3 ablace, 7 sekund každá. Studie RADIANCE HTN-SOLO byla zatím bez závažných komplikací, 66 % pacientů s provedeným výkonem mělo pokles TK > 5 mm Hg, pacienti se sham procedurou (klamavou) měli tento pokles TK jen ve 33 % (F. Mahmoud, Homburg/Saar; M. Azizi, Paříž). O možnosti chemické renální denervace hovořil A. Persu z Bruselu.

Ze tří způsobů měření TK (klinické, ambulantní měření a domácí monitorace TK) byla poslední metodě věnovaná značná pozornost.

Byly prezentovány moderní přístroje disponující pamětí, možností tisku výsledků, přenosu

do počítače nebo na dálku s možností odesílání získaných hodnot přes telefon do centra, které výsledky vyhodnocuje (smart phone based device). Automatické oscilometrické pažní přístroje jsou preferovány před zápěstními a prstovými (wearable cuffless monitoring), neboť posledně jmenované jsou méně přesné a je nutné je nejprve porovnat s pažními monitory (G. S. Stergiou, Atény). Domácí monitorace TK má lepší výpovědní hodnotu rizika KVO než klinické měření, umožňuje též diagnostiku bílého pláště a maskované hypertenze (T. Niirane, Turku).

Početná byla aktivní účast českých autorů – 8 proslovených přednášek, 6 předsednictví a 15 posterů odpovídá velmi dobré úrovni hypertenziologie v České republice v posledních desetiletích.

MU Dr. Michal Fejfuša, CSc. www.kzcr.eu michal.fejfusa@seznam.cz

www.kardiologickarevue.cz

Simultánní intervence více rizikových faktorů – cesta k účinnému snížení kardiovaskulárního rizika M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Časná kompenzace kardiovaskulárních (KV) rizikových faktorů (RF), simultánní intervence a adherence k léčbě – to jsou aktuální témata dnešní KV prevence. Jak dokládá výzkum, současné ovlivnění více faktorů má multiplikativní dopad na snížení rizika KV příhod. Prognosticky významné je také brzké nasazení léčby hypertenze a dyslipidemie, které zabrání dlouhodobé expozici RF, zejména u mladších pacientů. A simultánní zahájení léčby v podobě fixní kombinace léčiv či využití fixních kombinací ke zjednodušení nebo eskalaci léčby zvyšuje adherenci pacientů k terapeutickému režimu. To vše jsou aspekty, kterými může lékař pomoci zlepšit prognózu pacientů s KV rizikem. Od podzimu 2019 se nabídka fixních kombinací v této indikaci rozšíří o perindopril s atorvastatinem v jedné tabletě v šesti praktických dávkových kombinacích.

Fixní kombinace léčiv se zachováním principu individualizace léčby Fixní kombinace léčiv (fixed dose combination – FDC, někdy označované také jako single pill combination) znamená více účinných látek na jednu či i více diagnóz v jedné tabletě. Fixní kombinace obvykle existují ve více dávkových variantách od každé složky, a umožňují tak dávkování podle individuální potřeby. Někdy je jako synonymum fixní kombinace léčiv používán pojem polypill. Polypill ovšem vždy obsahuje více účinných látek k ovlivnění více RF v univerzálních (nízkých) dávkách. Je používána spíše ke snížení populačního rizika, např. u velkých populací v méně rozvinutých zemích na rozdíl od fixní kombinace léčiv, jejímž principem je snížení individuálního rizika.

Kumulace kardiovaskulárních rizikových faktorů vyžaduje simultánní intervenci Fixní kombinace léčiv k ovlivnění KV rizika se v české klinické praxi již běžně užívají. Důvodem je velmi vysoký výskyt kumulace KV RF u jednotlivců v populaci. Je známo, že kromě jediného kauzálního KV RF, kterým je dyslipidemie, je nutno současně velmi často řešit i další agravující RF, jako je hypertenze, obezita, kouření či diabetes. Ve studii ASCOT

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 177–179

Legacy [1] mělo 49,9 % pacientů tři KV RF, 32,6 % mělo čtyři KV RF a 17,5 % dokonce pět a více KV RF. Současný výskyt KV RF neznamená sčítání rizika, ale jeho multiplikaci.

Přítomnost každého dalšího RF riziko násobí.

Proto může mít jedinec se třemi nebo čtyřmi RF KV riziko až 40× vyšší než jedinec bez KV RF. Dokonce u pacientů v kategorii velmi vysokého KV rizika po akutním infarktu myokardu se může míra rizika další KV příhody v závislosti na přítomnosti dalších RF lišit až 8×, jak ukázala studie s více než 97 000 pacienty sledovanými 2,5 roku [2]. To znamená, že i mezi pacienty s velmi vysokým KV rizikem je podskupina těch, u nichž je nutná ještě těsnější kompenzace všech RF. U pacientů po akutním infarktu myokardu lze dosáhnout snížení rizika další KV příhody až o 75 % při farmakoterapeutické kombinaci zahrnující kyselinu acetylsalicylovou (ASA), betablokátory, statiny a ACE inhibitory. Znamená to tedy podávání minimálně čtyř léků, pokud pacient nemá žádné další komorbidity. Užívání všech těchto přípravků je velmi významné, protože simultánní ovlivnění více RF vede k násobnému snížení míry KV rizika u daného jedince. Již v roce 2004 bylo prokázáno, že snížení krevního tlaku (TK) o 14 mm Hg je spojeno s 10% poklesem rizika KV příhod, podobně jako samotné snížení LDL cholesterolu o 0,6 mmol/l, zatímco

současná intervence obou těchto RF vede k poklesu rizika KV příhod o 45 % [3].

Faktor času v podobě délky expozice rizikovým faktorům Je již standardem, že při snaze o kompenzaci KV RF léčíme pacienty k cílovým hodnotám a intervenujeme více rizik najednou. Dalším parametrem, který bychom měli při léčbě zohledňovat, je faktor času. Zdá se, že věk pacienta není RF sám o sobě, ale jde spíše o délku expozice dalším RF. Pokud doba expozice RF zvyšuje KV riziko, pak doba, po kterou jsou RF kompenzovány, KV riziko snižuje. Z toho vyplývá potřeba včasné intervence KV RF, zejména u mladších osob. Metaanalýza 27 randomizovaných kontrolovaných studií se statiny ukázala, že snížení hladiny LDL cholesterolu o 1 mmol/l během 5 let léčby je spojeno s poklesem výskytu KV příhod o 22 %. Ovšem u osob s geneticky příznivým KV profilem znamená celoživotně nízká hladina LDL cholesterolu o 54 % nižší KV riziko [4].

Podobný vliv na prognózu jedince má i kompenzace TK. Pětiletá kompenzace TK antihypertenzivy snížila riziko KV příhod o 16 %, zatímco u jedinců s geneticky příznivým fenotypem bylo riziko KV příhod nižší o 46 % [5].

Farmakoterapií dnes již umíme napodobit geneticky příznivý KV profil jedince. Jak ale ukazují tyto výsledky, s kompenzací RF je třeba

177

Simultánní intervence více rizikových faktorů – cesta k účinnému snížení kardiovaskulárního rizika

placebo pravastatin

16 14

% pacientů s KV příhodou

12 10 8 6 4 2

p = 0,0004

0 0

4

8

12

16

20

roky od randomizace

KV − kardiovaskulární

Obr. 1. Přetrvávající přínos časného nasazení statinů u pacientů s dylipidemií. Riziko KV příhod je u pacientů, u nichž byla zahájena léčba statinem o 5 let dříve, nižší i po 20 letech od začátku sledování [6].

celková adherence adherence k nasazené medikaci; průměr (95% CI); %

100 90 80 70 60 50 40 30 20

fixní kombinace obvyklá péče

10 RR 1,36; 95% CI 1,30–1,43; p < 0,001 0 vstup

6

12

18

24

452/524 334/524

26/34 18/34

měsíc studie počet příhod/celkový počet fixní kombinace 598/1 002 635/1 002 obvyklá péče

899/977 657/977

827/935 602/935

Obr. 2. Fixní kombinace čtyř účinných látek v jedné tabletě zvýšila ve studii UMPIRE adherenci k léčbě v porovnání se stejnou léčbou ve čtyřech tabletách [7].

178

začít včas, zejména u mladších pacientů, které ještě čeká dlouhodobá expozice těmto RF významně ovlivňující jejich prognózu. Proto je třeba zahájit farmakoterapii hned, když režimová opatření na kompenzaci RF nestačí.

Podobně jako zkušenosti z diabetologie ukazují dlouhodobý přínos časného snížení glykemie daný tzv. fenoménem paměti, bylo i v kardiologii prokázáno řadu let přetrvávající snížení mortality při časně nasazené léčbě statinem. Významné snížení mortality dosažené při léčbě statiny v porovnání s placebem po 5 letech přetrvávalo ve studii WOSCOPS po celých 20 let sledování, i když byly pacientům z původní placebové skupiny rovněž nasazeny statiny (obr. 1) [6]. Stejné výsledky byly zjištěny i ve studii ASCOT po 16 letech sledování [1]. Časné nasazení léčby dyslipidemie tedy pro pacienty znamená prognostický zisk.

Adherenci k léčbě lze zvýšit zjednodušením léčebného režimu Dosažení terapeutických cílů při snižování KV rizika limituje dodržování léčby ze strany pacientů. Otázka adherence je dnes velmi diskutovaná a byla jí věnována řada studií. Je známo, že adherence je nižší u mladších jedinců a že klesá s přibývajícím počtem předepsaných tablet za den. Lékař by měl proto klást důraz na adherenci, a to nejen u mladších osob. Dotazem na dodržování léčby při každé návštěvě pacienta a zápisem do zdravotní dokumentace lékař pacientům demonstruje význam dodržování léčby. Odpověď nemocného je vždy třeba korigovat a udávanou adherenci považovat za nadhodnocenou (např. velmi alarmující je údaj pacienta, že tabletu zapomene nejvýše 2× týdně).

Ve studii UMPIRE [7] užívali pacienti 75 mg ASA, 40 mg simvastatinu, 10 mg lisinoprilu a 50 mg atenololu nebo 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Byla porovnávána adherence pacientů, kteří užívali tuto léčbu ve čtyřech samostatných tabletách nebo ve fixní kombinaci v jedné tabletě. Výsledky po mediánu doby sledování 15 měsíců ukázaly významně vyšší adherenci ve skupině s fixní kombinací: 86 vs.

65 % (obr. 2). Vyšší adherence se odrazila i ve významně lepší kompenzaci TK a LDL cholesterolu (obr. 3).

Ukázalo se také, že adherenci může zvýšit simultánní zahájení intervence více RF. Pokud byla společně s léčbou hypertenze nasazena nejdéle do 30 dnů také farmakoterapie dyslipidemie, byla pravděpodobnost dosažení dobré adherence (> 80 %) o 34 % vyšší [8]. Výzkum a hodnocení fixních kombinací v současné

www.kardiologickarevue.cz

Simultánní intervence více rizikových faktorů – cesta k účinnému snížení kardiovaskulárního rizika

době nadále probíhá. Je zřejmé, že se jedná o správný směr k zefektivnění léčby.

Od podzimu 2019 bude v ČR k dispozici nová fixní kombinace atorvastatinu s perindoprilem v šesti různých dávkových kombinacích (Euvascor; Servier), která bude vhodná u širokého spektra pacientů s hypertenzí a dyslipidemií.

Euvascor vhodně doplňuje možnosti léčby hypertenze a dyslipidemie fixní kombinací, které nabízí společnost Servier v podobě přípravku Lipertance obsahujícího perindopril, atorvastatin a amlodipin.

STK; průměr (95% CI); mm Hg

Nová fixní kombinace atorvastatinu s perindoprilem

1. Gupta A, Mackay J, Whitehouse A et al. Long-term mortality after blood pressure-lowering and lipid-lowering treatment in patients with hypertension in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Legacy study: 16-year follow-up results of a randomised factorial trial. Lancet 2018; 392(10153): 1127–1137. doi: 10.1016/ S0140-6736(18)31776-8.

2. Jernberg T, Hasvold P, Henriksson M et al. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective. Eur Heart J 2015; 36(19): 1163–1170. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehu505.

3. Emberson J, Whincup P, Morris R et al. Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25(6): 484–491. doi: 10.1016/ j.ehj.2003.11.012.

4. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015; 65(15): 1552– 1561. doi: 10.1016/ j.jacc.2015.02.020.

5. Ference BA, Julius S, Mahajan N et al. Clinical effect of naturally random allocation to lower systolic blood pressure beginning before the development of hypertension. Hypertension 2014; 63(6): 1182– 1188. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.113.02734.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(3): 177–179

140

130

120

110 0 počet příhod/celkový počet fixní kombinace 1 002 obvyklá péče 1 002

12 měsíc studie

18

24

917 892

479 475

32 31

12 měsíc studie

18

24

904 876

467 458

32 30

LDL cholesterol

110 LDL cholesterol; průměr (95% CI); mg/dl

Literatura

obvyklá péče fixní kombinace

rozdíl –3,3 mm Hg; 95% CI –4,6 až –1,9 mm Hg; p < 0,001

Závěr Vzhledem k velmi častému společnému výskytu hypertenze a dyslipidemie umožní identifikace druhého z těchto RF při diagnóze jednoho z nich časnou intervenci obou KV RF. Prevence dlouhodobé expozice působení RF u daného jedince je důvodem časného nasazení farmakoterapie. Simultánní intervence více RF s sebou přitom nese násobné snížení KV rizika a zvýšení pravděpodobnosti dobré adherence.

Adherenci dále zvyšují fixní kombinace. Jejich možnosti na podzim 2019 rozšíří Euvascor obsahující perindopril a atorvastatin v prakticky využitelných šesti dávkových kombinacích.

systolický tlak krve

150

obvyklá péče fixní kombinace 100

90

80 rozdíl –5,3 mg/dl; 95% CI –7,5 až –3,2 mg/dl; p < 0,001 70 0

počet příhod/celkový počet fixní kombinace 985 obvyklá péče 991

Obr. 3. Zvýšená adherence dosažené s fixní kombinací čtyř účinných látek ve studii UMPIRE v porovnání se stejnou léčbou ve čtyřech tabletách bylo spojeno s významně lepší kompenzací hypertenze a hladiny LDL cholesterolu [7].

6. Ford I, Murray H, McCowan C et al. Long-term safety and efficacy of lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy: 20-year follow-up of West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2016; 133(11): 1073–1080. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.115.019014.

7. Wald DS, Morris JK, Wald NJ. Randomized polypill crossover trial in people aged 50 and over.

PLoS One 2012; 7(7): e41297. doi: 10.1371/ journal. pone.0041297.

8. Chapman RH, Benner JS, Petrilla AA et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005; 165(10): 1147–1152. doi: 10.1001/ archinte.165.10.1147.

prof. MU Dr. Michal Vrablík, Ph.D. www.athero.cz michal.vrablik@athero.cz

179

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně.

Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze).

Objednávka předplatného na adrese: www.predplatne-ambit.cz

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. prof. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA prof. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC prof. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Grafické zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Leoš Verner, Mgr. Alena Šmídová Inzerce Josef Seher josef.seher@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s.

Prusíkova 2577/16, 155 00 Praha 13-Stodůlky ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s.

Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 30. 9. 2019

180

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi.

Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s grafickou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče.

Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti.

Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění.

1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat.

2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi.

3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu.

4. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Key words).

Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov.

Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH).

5. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články.

6. Rozsah článků činí 5–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh.

7. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue – Interní medicína.

8. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku.

10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona.

Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz.

Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

ON-LINE ZPRAVODAJSTVÍ Z VÝZNAMNÝCH KONGRESŮ

ESC Congress 2019 Paříž 31. 8. až 4. 9. 2019

Ke zhlédnutí webcasty věnované těmto tématům:

Dapagliflozin – antidiabetikum, které zlepšuje srdeční selhání všem, i nediabetiků

„Tahounem“ úspěchu dlouhodobé duální antiagregace u diabetiků s ICHS byli pacienti po PCI

Nové doporučení: na vysoký LDL-cholesterol rychle a agresivně – v sekundární, ale i primární prevenci

Intenzivní hypolipidemická léčba v akutní fázi AKS zlepšuje endoteliální funkci