Kardiologická revue - Interní medicína 4/2019 by Care Comm s.r.o.

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi Novinky v léčbě dyslipidemie Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi Lékové proﬁly – indapamid, nitrendipin, propafenon Aktuality z ESC 2019

2019 / ročník 21

Vaše srdcovka

OBSAH Novinky v léčbě dyslipidemie

189

M. Vrablík

Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi

194

M. Paclíková

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

199

P. Heinc, Š. Hudec, R. Aiglová, M. Vícha, L. Jelínek, L. Rec

Indapamid není jen diuretikum

209

L. Špinarová1, J. Špinar2, J. Vítovec1

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

214

J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2

Propafenon

221

J. Vítovec, L. Špinarová, J. Špinar

SGLT2 aneb když metformin nestačí – kazuistika

223

M. Nesvadba1,2, P. Ch. Cmorej3,4, M, Vostrý4

Balónková kontrapulzace, ECMO a transplantace srdce v průběhu 24 hodin u pacienta v kardiogenním šoku

225

A. Trčková1, L. Špinarová1, J. Krejčí1, M. Novák1, M. Rezek1, P. Pavlík2, J. Ondrášek2, P. Němec2, V. Horváth2

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společnosti

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4)

185

OBSAH

Transplantovaní srdíčkáři v Beskydech

229

L. Špinarová

Zemřel prof. MUDr. Ivo Dvořák, DrSc.

231

M. Blaha

Vzpomínka na prof. MUDr. Vladislava Krutu, DrSc.

233

J. Špinar, J. Šumbera

ESC Congres 2019 Doplácejí pacienti s hypercholesterolemií na netečnost lékařů?

234

J. Kulhavý

Antiagregace pacientů s ﬁbrilací síní Triple nebo double – s NOAC a bez ASA?

236

J. Kulhavý

ESC Congres 2019 Duální antiagregace – účinná volba u diabetiků se stabilní ICHS

238

J. Kulhavý

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 186

www.kardiologickarevue.cz

VYVINUTO S MYŠLENKOU NA STARŠÍ PACIENTY Přípravek LIXIANA® byl vyvinut pro širokou škálu starších pacientů s NVAF.1, 2 LIXIANA® nabízí výhodnou kombinaci klinických1, 3 a praktických4, 5 beneﬁtů a může zjednodušit obtížné zvládání prevence cerebrovaskulárních příhod u vašich starších pacientů s NVAF.

VAŠE VOLBA PRO STARŠÍ PACIENTY S NVAF

Přípravek LIXIANA® je jednou denně podávané non-vitamin K perorální antikoagulancium (NOAK) indikované pro prevenci cerebrovaskulární příhody a plicní embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF), s jedním nebo více rizikovými faktory, jakými jsou městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, mají v anamnéze předchozí cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Literatura: 1. Giuliano RP et al. N Engl J Med 2013;369(22): 2093–2104; and supplementary appendix. 2. Kato ET et al. J Am Heart Assoc 2016;5(5). pii: e003432. 3. Ruff CT et al. Lancet 2015;385(9984):2288–95. 4. LIXIANA® Souhrn údajů o přípravku. 5. Steffel J et al. Eur Heart J 2018;39:1330–1393.

© Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2019. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Na Valentince 3336/4, 150 00 Praha 5, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz CZ-OCP-00031 (2.0)

Zkrácená informace o léčivém přípravku Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. Lixiana® 15 mg, 30 mg a 60 mg, potahované tablety. Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje edoxabanum 15 mg, 30 mg nebo 60 mg (jako edoxabani tosilas). Indikace: Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) s jedním nebo více rizikovými faktory, jakými jsou kongestivní srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA). Léčba hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) a prevence rekurentních DVT a PE u dospělých (u hemodynamicky nestabilních pacientů s PE). Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka edoxabanu u prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie je 60 mg jednou denně. Při léčbě hluboké žilní trombózy (DVT), plicní embolie (PE) a prevenci rekurentních DVT a PE je doporučená dávka edoxabanu 60 mg jednou denně následující po zahájení léčby parenterálním antikoagulanciem podávaným po dobu nejméně 5 dnů. Edoxaban a iniciální parenterální antikoagulancium nemají být podávány současně. U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin (CrCL 15-50 ml/min) je doporučená dávka přípravku Lixiana 30 mg jednou denně. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) (CrCL < 15 ml/min) nebo u pacientů na dialýze se použití přípravku Lixiana nedoporučuje. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se použití přípravku Lixiana nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost přípravku Lixiana u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. U pacientů, kteří souběžně užívají přípravek Lixiana a následující inhibitory P-gp: cyklosporin, dronedaron, erythromycin nebo ketokonazol, je doporučená dávka přípravku Lixiana 30 mg jednou denně. Léčba přípravkem Lixiana může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav vyžaduje provedení kardioverze. Před provedením kardioverze je třeba u všech pacientů prověřit, že pacient užil přípravek Lixiana tak, jak bylo předepsáno. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, klinicky významné aktivní krvácení, jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení. Léze nebo stav, který je považován za významné riziko závažného krvácení, nekontrolovaná těžká hypertenze, souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, těhotenství a kojení. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Přípravek Lixiana 15 mg není indikován k monoterapii. Je indikován pouze pro přechod z přípravku Lixiana 30 mg (u pacientů s jedním nebo více klinickými faktory pro zvýšení expozice) na antagonisty vitaminu K, spolu s příslušnou dávkou antagonisty vitamínu K. Edoxaban zvyšuje riziko krvácení a může způsobit závažné, potenciálně smrtelné krvácení. Při použití přípravku Lixiana, stejně jako při použití jiných antikoagulancií, se doporučuje opatrnost u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. U starších pacientů se má přípravek Lixiana používat souběžně s kyselinou acetylsalicylovou s opatrností kvůli možnému vyššímu riziku krvácení. Nedoporučuje se použití přípravku Lixiana u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění nebo u pacientů na dialýze. Posouzení renální funkce: CrCL se má sledovat na začátku léčby u všech pacientů a následně, pokud je to klinicky indikováno. *Pacienti s antifosfolipidovým syndromem: Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující edoxaban nejsou doporučena u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Souběžné použití edoxabanu s cyklosporinem, dronedaronem, erythromycinem nebo ketokonazolem vyžaduje snížení dávky na 30 mg jednou denně. Současné podání edoxabanu s induktory P-gp (například fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou) může vést ke snížení plazmatických koncentrací edoxabanu. Nedoporučuje se dlouhodobé používání NSAID s edoxabanem. Současné užívání se SSRI nebo SNRI může zvýšit riziko krvácení. Nežádoucí účinky (NÚ): Nejčastějšími NÚ souvisejícími s krvácením, hodnocenými v klinických studiích, byly při podávání edoxabanu v dávce 60 mg krvácení do měkkých tkání kůže, epistaxe a vaginální krvácení. Krvácení může nastat na jakémkoli místě a může být závažné, a dokonce fatální. Jinými častými NÚ při podávání edoxabanu byly anémie, vyrážka, závratě, bolest hlavy, bolest břicha, krvácení v dolní a horní části zažívacího traktu, nauzea a abnormální funkční jaterní test. Užívání přípravku Lixiana může být spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo jakéhokoli orgánu s možným následkem posthemoragické anémie. Méně časté NÚ: trombocytopenie, hypersenzitivita, intrakraniální krvácení, zvýšení transamináz, kopřivka. Zvláštní opatření pro uchovávání: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Druh obalu a velikost balení: Lixiana 15 mg potahované tablety: 10 tablet; Lixiana 30 mg a 60 mg potahované tablety: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstrasse 48, 81379 Munich, Německo. Registrační čísla: 15mg potahované tablety: *EU/1/15/993/001, EU/1/15/993/016, 30mg potahované tablety: *EU/1/15/993/002, EU/1/15/993/004-015, 60mg potahované tablety: *EU/1/15/993/003, EU/1/15/993/017-028. Poslední revize textu: 13/05/2019. * Všimněte si, prosím, změn v informaci o léčivém přípravku. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným znění Souhrnu údajů o přípravku. Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST.

Novinky v léčbě dyslipidemie M. Vrablík Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Hypolipidemická léčba je součástí prevence i léčby cévních onemocnění způsobených aterosklerózou. Nové směry strategií k modifikaci metabolizmu plazmatických lipoproteinových hladin potřebujeme s ohledem na nové poznatky, které snižují cílové hodnoty aterogenních lipidů stále níže i s ohledem na rozšiřující se populaci nemocných, jimž existující léčebné postupy nelze nabídnout. Rozšiřuje se spektrum stávajících léčiv (nové statiny), přicházejí farmakologické úpravy (rekombinantní lipoproteiny s navázanými statiny), zdokonalené formy používaných léčiv (selektivní modulátory PPARalfa receptorů). Mezi nové postupy řadíme i fixní kombinace zavedených léčiv zlepšující adherenci a intenzifikující lipidy modifikující účinky (statin + ezetimib). Do portfolia hypolipidemik patří dnes i monoklonální protilátky proti PCSK9 (PCSK9 inhibitory). Hlavním směrem budoucího vývoje je biotechnologie využívající principu tzv. antisense terapie, tedy použití specifických oligonukleotidových sekvencí blokujících translaci vybraného proteinu. Tyto cílené terapie cílící např. proti apolipoproteinu B, apolipoproteinu CIII či lipoproteinu (a) se nacházejí v různé fázi klinických testů. Podobný (ale nikoli totožný) princip představuje využití RNA silencingu – interference s genovou expresí pomocí krátkých úseků dvoušroubovicové RNA (např. inclisiran – siRNA proti PCSK9). Novinkami v oblasti hypolipidemické farmakoterapie u nás mohou být i inhibitory mikrosomálního triglyceridy transferujícího proteinu (schváleného pro použití u homozygotů familiární hypercholesterolemie a experimentálně též u familiární chylomikronemie). Zcela nově se testuje malá molekula – inhibitor ATP citrát lyázy, kyselina bempedová, snižující LDL cholesterol o dalších 20 % nad rámec redukce dosažitelné statinem. Všechny uvedené nové směry musí směřovat ke společnému hlavnímu cíli – poklesu výskytu kardiovaskulárních a gastrointestinálních komplikací dyslipidemie. K průkazu těchto účinků směřuje také klinický výzkum. Klíčová slova dyslipidemie – nová hypolipidemika – PCSK9 inhibitory – bempedová kyselina – antisense terapie

News in the treatment of dyslipidaemia Abstract Lipid-lowering treatment is a part of the prevention and treatment of vascular diseases caused by atherosclerosis. We need new strategies for modifying plasma lipoprotein levels in light of new findings that reduce target lipid levels even further, as well as the growing population of patients for whom existing treatments cannot be offered. The spectrum of existing drugs (new statins) is widening; pharmacological treatments (recombinant lipoprotein-bound statins) and improved forms of established drugs (selective PPARalpha receptor modulators) are coming. The new procedures include fixed combinations of established drugs improving adherence and intensifying the lipid-modifying effects (statin + ezetimibe). The portfolio of lipid-lowering therapies today also includes monoclonal antibodies against PCSK9 (PCSK9 inhibitors). The main direction of future development is biotechnology using the principle of antisense therapy, i.e. the use of specific oligonucleotide sequences blocking the translation of the selected protein. These targeted therapies targeting, for example, apolipoprotein B, apolipoprotein CIII or lipoprotein (a) are in various stages of clinical trials. A similar (but not identical) principle is the use of RNA silencing - interference with gene expression using short stretches of double-stranded RNA (e.g. inclisiran siRNA against PCSK9). Innovations in the field of hypolipidaemic pharmacotherapy in our country may also include inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (approved for use in homozygotes for familial hypercholesterolaemia and experimentally also for familial chylomicronaemia). The small molecule ATP citrate lyase inhibitor, bempedoic acid, decreases LDL-C by a further 20% over and above the reduction achievable by a statin. All these new directions must be directed toward the common main goal of reducing the incidence of cardiovascular and gastrointestinal complications of dyslipidaemia. Clinical research also aims to prove these effects. Key words dyslipidaemia – new lipid-lowering drugs – PCSK9 inhibitors – bempedoic acid – antisense therapy

Novinek v oblasti dyslipidemií (DLP) máme na podzim roku 2019 opravdu hodně. Týkají se nejen vývoje léčiv ovlivňujících různé stupně metabolické přeměny plazmatických lipidů a lipoproteinů, ale také strategií léčby, a nevynechávají ani léčebné cíle. Ty nově zformulovaly nové doporučené postupy, které připravily evropské společnosti a ve svém Stanovisku se k nim v ČR přihlásila i Česká společnost pro aterosklerózu [1,2]. Vývoj nových

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 189– 193

léčiv k ovlivnění DLP respektuje běžné požadavky, především nutnost mít k dispozici jednoznačné důkazy o jejich bezpečnosti a účinnosti. Proces klinického hodnocení se změnil a do praxe se dostává jen zlomek z testovaných molekul. Nedávné zkušenosti nás poučily, že v oblasti terapie modiﬁkující lipidy nelze předpokládat prospěch ve smyslu snížení rizika cévních komplikací pouze na základě zhodnocení změn lipidových koncent-

rací či dalších laboratorních ukazatelů. V tomto textu je přehledný souhrn údajů k některým z nových léčiv ovlivňujících lipidový metabolizmus. Předem je třeba se laskavému čtenáři omluvit, protože nejde o přehled ani zdaleka kompletní. Zaměříme se nejen na úplné novinky, které teprve procházejí klinickým testováním, ale připomeneme i některé etablované, ale v ČR zatím nepoužívané léčebné postupy.

189

Novinky v léčbě dyslipidemie

Tab. 1. Vliv evinacumabu na hladiny LDL-c ve studii ELIPSE. 49% pokles LDL-c proti vstupní hodnotě ve srovnání s placebem (47% snížení při evinacumabu ve srovnání s 2% vzestupem v placebové větvi; p < 0,0001) absolutní změna LDL-c u léčených evinacumabem dosáhla 3,4 mmol/l ve srovnání s placebem (3,5 mmol/l pokles při evinacumabu vs. pokles o 0,08 mmol/l v placebové větvi; p < 0,0001) 47 % léčených evinacumabem dosáhlo koncentrace LDL-c pod 2,6 mmol/l ve srovnání s 23 % v placebové větvi (nominální p = 0,0203) LDL-c – LDL cholesterol

Hypolipidemika schválená pro klinické použití V ČR zatím není k dispozici poslední přírůstek do rodiny statinů, pitavastatin. Co nabízí nového ve srovnání s běžně užívanými statiny? Ve srovnání s atorvastatinem mírně příznivější ovlivnění koncentrací HDL cholesterolu (HDL-c) při srovnatelné kontrole hladin LDL cholesterolu (LDL-c) [3]. Navíc studie sledující diabetiky 2. typu naznačily možnost pozitivního působení pitavastatinu na renální funkce; rovněž se zdá mírně příznivější vliv pitavastatinu na glukózovou homeostázu a riziko vzniku diabetu ve srovnání s ostatními statiny [4]. Kdyby nic dalšího, pitavastatin by mohl rozšířit portfolio „silných“ statinů (umožňujících redukci LDL-c o nejméně 40 %), a být tak další možností pro pacienty netolerující současně dostupné přípravky. Zatím však jeho uvedení na trh v ČR plánováno není. Aktuálně se tak v klinické praxi můžeme „těšit“ z novinek v oblasti statinů v podobě jejich zařazení do fixních kombinací. Kromě fixních kombinací s ezetimibem, které posilují LDL-c snižující efekt a v poslední době je máme k dispozici i s vysoce účinnými statiny (atorvastatin a rosuvastatin), využíváme fixní kombinace (simva)statin + fenofibrát u pacientů s hypertriglyceridemií i přes režimová opatření a monoterapii statinem. S výhodou lze použít i fixní kombinace statinů s antihypertenzivy – kromě dvojkombinace atorvastatin + amlodipin (etablované na trhu již delší dobu) máme k dispozici i trojkombinaci perindopril + amlodipin + atorvastatin inspirovanou úspěšnou studií ASCOT a vhodnou pro široké spektrum pacientů s DLP a hypertenzí. Pro iniciaci terapie se jako vhodná volba jeví kombinace atorvastatin + perindopril přinášející opět výhodu možnosti kontroly adherence ke statinu prostřednictvím měření krevního tlaku. V nejbližší době se spektrum fixních kombinací k intervenci DLP a hypertenze rozšíří o další dvojkombinaci rosuvastatin + val-

190

sartan. V souhlase s doporučenými postupy lze opakovat, že zařazení ﬁxní kombinace má být preferováno vždy, když je taková kombinace k dispozici, neboť jde o nejjednodušší způsob posílení adherence k terapii [5].

Inhibitory mikrozomálního triglyceridy transferujícího proteinu (MTP) V ČR se nám opět dostává možnosti indikace specifického inhibitoru MTP lomitapidu. MTP zprostředkovává přenos lipidů na apolipoprotein B a zodpovídá tak za postprandiální tvorbu chylomikronů ve střevní mukóze a dalších na triglyceridy (TG) bohatých částic vznikajících v hepatocytu (což jsou také místa maximální exprese MTP). V současnosti je jediným, regulátory schváleným, zástupcem této lékové třídy lomitapid (Lojuxta®). Lomitapid nevyžaduje zapojení LDL-receptoru (na rozdíl od většiny ostatních terapií) a je tedy vhodný i pro tzv. receptor-negativní homozygoty familiární hypercholesterolemie (FH) (pacienty, kteří nemají vůbec žádný detekovatelný protein odpovídající LDL-receptoru). Lomitapid má po perorálním podání relativně malou systémovou biologickou dostupnost (kolem 7 % s ohledem na velký first-pass effect při průchodu játry), do jeho metabolizace je zapojeno více izoenzymů cytochromu P450 (nejvíce CYP3A4), současně působí jako inhibitor těchto enzymů i p-glykoproteinu [6]. Úvodní dávka lomitapidu 5 mg je ve 2týdenních intervalech zvyšována o 10 mg dle tolerance až k cílové maximální dávce 60 mg denně. Většina pacientů uvádí zejména při úvodu terapie dyspeptické obtíže, které se ale významně méně vyskytují u těch řádně dodržujících dietní režim (omezení příjmu tuků v dietě snižuje steatoreu). Pozitivní je i zjištění dlouhodobých studií, které prokázaly stabilizaci zvýšeného obsahu jaterního tuku přibližně po 26 týdnech podávání bez další progrese jaterní steatózy [7]. Lomitapid

je schválen i v ČR pro léčbu homozygotů FH (nebo heterozygotů s homozygotním fenotypem) pro použití v kombinaci s ostatními možnostmi LDL-c snižujících terapií vč. lipoproteinové aferézy. Jeho použití limituje velmi vysoká cena.

Nová perorální hypolipidemika v klinickém testování Selektivní modulátory PPAR alfa receptorů Na dlouho užívané fibráty (agonisty nitrojaderných receptorů PPAR alfa) navazuje koncept ovlivnění lipidového metabolizmu prostřednictvím regulace funkce peroxisomal proliferator-activated receptorů (PPAR), tzv. selektivní modulátory PPAR (SPPARM). Cílem vývoje těchto látek je zvýšení žádoucí účinnosti za současného potlačení nežádoucích reakcí agonizace ostatních subtypů PPAR (gama, delta). Navíc by SPPARM měly mít lepší tkáňovou specificitu [8]. První selektivní modulátor PPAR alfa – pema-fibrát (K-877) postoupil do třetí fáze klinických zkoušek. První výsledky srovnávající feno- a pemafibrát ukazují na rozdíly v účinnosti i spektru dalších efektů, které naznačují možné budoucí využití třídy SPPARM alfa modulátorů u pacientů s inzulinovou rezistencí a nealkoholickým steatotickým jaterním onemocněním (NAFLD) [9].

Omega-3 mastné kyseliny Omega-3 mastné kyseliny (MK) rozhodně nepatří mezi novinky. V gramových dávkách denně snižují koncentrace TG, a proto se tradičně řadí mezi hypolipidemika, jakkoli ovlivňují celou řadu dalších dějů důležitých v procesu aterogeneze (zánětlivá odpověď, trombogeneze apod.) Pozornost si omega-3 MK zasloužily publikací výsledků studie REDUCE-IT [10]. Studie zařadila 8 179 velmi vysoce rizikových osob (> 70 % s anamnézou kardiovaskulární (KV) onemocnění, 60 % diabetiků). Všichni museli navíc splnit podmínku vyšších TG (medián jejich koncentrace při zahájení byl 2,44 mmol/l). Jako zástupce omega-3 MK byl použit etyl ester EPA (E-EPA, icosapent etyl) – vysoce puriﬁkovaný derivát EPA s lepší biologickou dostupností. Použitá dávka byla vyšší než v dříve provedených studiích – 4 g denně rozdělené do dvou dávek. Relativní riziko primárního sledovaného cíle (KV úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, revaskularizace, nestabilní angina pectoris) bylo ve srovnání s placebem sníženo o 25 % (KV příhoda se vyskytla

www.kardiologickarevue.cz

Novinky v léčbě dyslipidemie

u 17,2 % aktivně léčených a 22 % pacientů užívajících placebo). Sekundární léčebný cíl (KV úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) léčba E-EPA redukovala o 26 %. Jednotlivé složky hodnocených cílových ukazatelů se rovněž při léčbě aktivní léčbou dařilo příznivě ovlivnit a efekt léčby tak byl překvapivě konzistentní. Vysvětlení pozorovaného významného beneﬁtu přidání ikospent etylu k další zavedené KV terapii vyvolalo řadu diskuzí a spekulací. Hypolipidemický efekt vysvětluje pravděpodobně jenom menší část pozorovaného beneﬁtu, významnější je pravděpodobně vliv na agregabilitu destiček či protizánětlivý účinek. V souhlase s úrovní (a rozporuplností) důkazů se v doporučených postupech můžeme dočíst, že podávání omega-3 MK je bezpečné a jistě má být zváženo (v dávkách 3–4 g denně) u osob s významnou hypertriglyceridemií [1]. O dalším osudu omega-3 MK z hlediska jejich použití ke snížení KV rizika rozhodne další z velkých studií sledujících nový přípravek omega-3 MK – Epanova [11]. Epanova představuje směs hydrolyzovaných omega-3 MK, které na rozdíl od běžných formulí s etyl estery EPA a kyselina dokosahexaenová (DHA) nevyžadují další hydrolýzu ve střevě, a tím se zvyšuje jejich biologická dostupnost a klesá závislost vstřebávání na dalších složkách potravy. Studie STRENGTH testuje v placebem kontrolovaném uspořádání přidání 4 g Epanova do medikace pacientů ve velmi vysokém KV riziku s hypertriglyceridemií v rozmezí 2–5,6 mmol/l. Do studie bylo randomizováno více než 13 000 pacientů, kteří by nám měli poskytnout další dílek (spíše větší díl) navigační mapy, která nás povede k zařazení omega-3 MK na správné místo postupů hypolipidemické léčby a KV prevence.

na jaterní buňku. Při podávání bempedové kyseliny se zvyšuje koncentrace kyseliny močové při kompetici aktivní látky o renální transportní mechanizmy s urátem. Stejný mechanizmus vede k poklesu glomerulární filtrace. Bempedová kyselina se podává 1× denně v uniformní dávce 180 mg [12]. Testování probíhá v různých uspořádáních v posledních 5 letech a ukazuje slibné výsledky i v rizikových populacích s intolerancí statinů. U nemocných s anamnézou intolerance léčených ezetimibem vedlo přidání bempedonátu k další redukci LDL-c o téměř 30 %. Nejvíce informací zatím přineslo roční sledování účinnosti a bezpečnosti bempedové kyseliny ve studii CLEAR [13]. V té autoři sledovali více než 2 000 velmi vysoce rizikových nemocných léčených statiny – polovina z nich dokonce intenzivní statinovou terapií – a dokumentovali velmi dobrou bezpečnost a toleranci léčby, která vedla k dalšímu poklesu LDL-c o téměř 20 %. V souladu s pozorováním předchozích prací autoři uvádějí vyšší incidenci dny, asymptomatické hyperurikemie a pacientů s poklesem odhadované glomerulární filtrace v aktivně léčené skupině. Tyto negativní metabolické účinky „vyvažuje“ tendence k nižšímu výskytu poruch glukózové homeostázy. Zatím publikované výsledky studie CLEAR musíme brát jako důkaz pro možné využití bempedové kyseliny nejen u pacientů s intolerancí statinů, ale i u těch, kteří monoterapií statinem nedosáhnou cílových hodnot LDL-c. Bempedová kyselina je navíc testována i ve formě fixní kombinace s ezetimibem, která představuje efektivní nestatinovou možnost snižování LDL-c u těch s intolerancí či kontraindikací podávání statinu [14].

Bempedová kyselina

Oblast hypolipidemické farmakoterapie se stala průkopníkem biotechnologických postupů v kardiologii. Použití monoklonálních protilátek k inhibici proprotein konvertázy subtilisin-kexin 9 se stalo velmi úspěšným konceptem, který se extrémně rychle dostal z výzkumných laboratoří ke klinickému použití. Další léčiva využívají principy zásahu do procesu transkripce mRNA a následné tvorby proteinu s velmi zajímavými výsledky.

Mezi malé molekuly ovlivňující metabolizmus plazmatických lipoproteinových částic patří i inhibitor ATP citrát lyázy – enzymu zodpovědného za katalýzu jednoho z kroků biosyntézy cholesterolu – bempedová kyselina. Ta zasahuje do kaskády chemických reakcí biosyntézy cholesterolu o několik kroků dříve než statiny, které tedy může ve svém účinku doplnit. Bempedonát je proléčivo, ke konverzi na vlastní účinnou formu potřebuje speciﬁcký enzym acyl-koenzym A syntetázu mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Tento aktivační enzym se však vyskytuje výhradně v hepatocytu, a proto je účinek omezen žádoucím způsobem právě

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 189– 193

Nová parenterální hypolipidemika v klinickém testování

Monoklonální protilátky s hypolipidemickým účinkem Přestože inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin 9 (PCSK9 inhibitory) nejsou

pravými novými hypolipidemiky, zmínka o nich v sekci o hypolidpidemicích v klinickém testování je na místě, protože jejich klinické hodnocení pokračuje. A to přesto, že míra dokumentace jejich biochemických i klinických účinků byla dostatečná k tomu, aby tyto přípravky dostaly v posledních doporučeních pro management DLP nejvyšší úroveň doporučení s nejvyšší třídou důkazů [1,2]. PCSK9 inhibitory jsou podávány ve formě subkutánních injekcí jednou za 2–4 týdny. Dávkování alirocumabu je 75–150 mg à 2 týdny, event. 300 mg 1× měsíčně, evolocumab je podáván v dávce 140 mg á 2 týdny nebo 420 mg á 4 týdny. Nebudeme se v tomto textu zabývat detailním rozborem opakovaně prezentovaných a diskutovaných výsledků PCSK9 inhibice na hladiny plazmatických lipidů a lipoproteinů (pro přehled [15]). Připomeňme, že po přidání k maximální tolerované léčbě statinem nebo statinem s ezetimibem snižují alirocumab i evolocumab koncentrace LDL-c až o 50–60 %. V souladu s tím klesá i koncentrace apoliproteinu B a non-HDL-c, citlivých ukazatelů celkového aterogenního rizika spojeného s DLP. Velmi důležitý je efekt PCSK9 inhibitorů na hladiny lipoproteinu (a), ty při této léčbě bývají nižší až o 30 %. Všechny zmíněné příznivé účinky zprostředkují studiemi dokumentované snížení rizika KV komplikací [16,17]. Klinické použití PCSK9 inhibitorů určují především úhradové a preskripční podmínky platné v ČR [15]. Kromě toho, že se jedná o léčbu centrovou (aktuálně existuje 18 center zajišťujících jejich preskripci, viz např. www. athero.cz), musí být splněna řada podmínek. V první řadě jde o nedostatečnou kompenzaci DLP charakterizovanou jako koncentrace LDL-c > 3 mmol/l v kontextu sekundární prevence či > 4 mmol/l u nemocných s FH v prevenci primární. To samozřejmě za předpokladu, že nemocný užívá maximální (tolerovanou) léčbu statinem případně s ezetimibem. Genetické studie relativně nedávno dokumentovaly, že deﬁcit proteinu podobného angiopoietinu 3 (ANGPTL3) chrání před aterosklerotickým onemocněním a označily tento vztah za kauzální [18]. ANGPTL3 zodpovídá za inhibici lipoproteinové lipázy (čímž zpomaluje clearance chylomikronů a lipoproteinů o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein – VLDL) s jejich zbytky z cirkulace), ovlivňuje produkci VLDL v hepatocytu a současně inhibuje endoteliální lipázu (ovlivňuje metabolizmus HDL partikulí). Aktuálně probíhají klinické

191

Novinky v léčbě dyslipidemie

zkoušky s monoklonální protilátkou blokující funkci ANGPTL3 – evinacumabem. Ten se podává intravenózní infuzí 1× za 4 týdny. Evinacumab snížil koncentrace LDL-c o téměř 50 % u homozygotů FH ve studii ELIPSE, jak oznámil výrobce v tiskové zprávě zveřejněné v srpnu 2019 [19]. Terapie přinesla výrazné snížení koncentrací aterogenních lipidů u všech zařazených pacientů, vč. těch, kteří nemají žádný funkční LDL-receptor (tzv. receptor negativní mutace). Tab. 1 shrnuje pozorované vlivy evinacumabu ve studii ELIPSE.

Antisense oligonukleotidy Antisense postupy využívají inhibice translace proteinů důležitých pro produkci aterogenních lipoproteinových částic. Principem je příprava oligonukleotidů komplementárních k úsekům přirozeně se vyskytující mRNA. V zásadě však lze tímto způsobem cílit na jakoukoli bílkovinu vystupující v metabolizmu plazmatických lipidů a tak jej modiﬁkovat. Takto uměle připravené oligonukleotidy se pak na principu párování RNA bází „nalepí“ na přirozenou mRNA, a zabrání translaci proteinu. Oligonukleotidy se podávají parenterálně, většinou subkutánně v nejméně několikatýdenních intervalech [20]. První reprezentant tohoto přístupu je mipomersen – antisense oligonukleotid snižující produkci apolipoproteinu B. Jak dokumentovaly studie na nemocných s FH, může tato nová terapeutická možnost přinést léčeným jedincům další pokles koncentrací aterogenních lipidů o 50 % [21]. Mipomersen je registrován a používán v USA pro terapii homozygotů FH, v Evropě jeho uvedení do klinické praxe nepovolila Evropská léková agentura (EMA) pro relativně vyšší výskyt nežádoucích účinků (zejména nežádoucí reakce v místě vpichu). Antisense oligonukleotid s označením TQJ230 byl připraven k ovlivnění hladin lipoproteinu (a) (Lp(a)). Jeho nukleotidová sekvence komplementární k mRNA kódující Lp(a) dokázala v klinických studiích snižovat koncentrace tohoto velmi aterogenního lipoproteinu až o 85 % [22]. V současnosti probíhá nábor do velkého klinického hodnocení HORIZON, které plánuje zařazení téměř 8 000 velmi vysoce rizikových nemocných s dokumentovanou aterotrombotickou příhodou v anamnéze a elevací Lp(a). Bude jim aplikováno TQJ230 v dávce 300 mg 1× měsíčně subkutánně a efekt bude srovnáván s injekcí placeba. Kromě možnosti dalšího snížení rizika u pacientů s vysokými koncentracemi Lp(a) poskytne studie HORIZON také deﬁnitivní odpověď na otázku,

192

jakou roli hraje snižování Lp(a) mezi strategiemi k redukci rizika aterosklerotických cévních příhod, protože dosud naše znalosti opíráme o nevelké práce, v nichž snížení Lp(a) bylo dosaženo selektivní Lp(a) aferézou. Do pokročilé fáze klinického výzkumu postoupil oligonukleotid volanesorsen zaměřený proti apoproteinu CIII, důležitému blokátoru funkce lipoproteinové lipázy. Jeho inhibice zlepšuje clearance aterogenních na TG bohatých remnantních částic a vede k významným změnám triglyceridemie i modiﬁkaci dalších lipoproteinových parametrů. Volanesorsen prošel prvními klinickými testy úspěšně – jeho podávání u pacientů s (velmi vzácnou) familiární chylomikronemií snižovalo koncentrace TG o 75 %. Podobně jako ostatní antisense molekuly se podává subkutánně s frekvencí 1× týdně [23]. Volanesorsen je první antisense terapií schválenou EMA pro použití právě u pacientů s familiární chylomikronemií. Paletu antisense oligonkleotidů doplňuje přípravek zatím označený IONIS-ANGPTL3-LRx interferující s transkripcí ANGPTL3. Jde tedy o jiný mechanizmus se stejnou cílovou strukturou jako ten popsaný výše u evinacumabu. Hlavním efektem je opět snížení plazmatické koncentrace TG asi o 85 % [24]. Podobně jako u dalších terapií zasahujících proces intravaskulárního remodelingu lipoproteinů na úrovni chylomikronů či VLDL částic (lomitapid, evinacumab) dochází k ovlivnění i všech dalších lipoproteinových podtříd. Klesají koncentrace LDL-c, zvyšuje se HDL-c a snižuje se celkové množství apolipoproteinu B.

RNA silencing Obdobný princip jako je antisense terapie se uplatní i v případě použití tzv. small interfering RNA (siRNA). Jde o sekvence dvoušroubovice RNA schopné inhibovat nitrobuněčnou expresi genů speciﬁcky podle použité sekvence nukleotidů. Tento princip využívá terapie inclisiranem – speciﬁckým fragmentem RNA namířeným proti mRNA PCSK9 proteinu. Máme k dispozici první klinickou studii, která dokumentovala nejen přesvědčivý (pokles LDL-c až o 1/2), ale především neuvěřitelně dlouhodobý efekt (za 6 měsíců po podání léčiva se hladina LDL-c stále udržovala na úrovni o 38,6 % nižší než před léčbou) [25].

Závěr Léčebných možností přibývá ve všech odvětvích medicíny a „lipidologie“ není výjimkou.

Nečekáme, že se objeví nové statiny – hypolipidemika s prakticky univerzální účinností, ale nové lipidy modiﬁkující terapie jistě potřebujeme. Komplexní možnosti ovlivnění lipoproteinového metabolizmu nabízejí zejména terapie cílené k ovlivnění počátku kaskády lipoproteinového metabolizmu – na TG bohatých částic vznikajících v entero- či hepatocytech. Nové terapie také využijí pacienti se vzácnějšími typy DLP. Hlavní výhodou nových léčebných možností využívající biotechnologické přístupy je jejich dlouhodobá účinnost, od níž můžeme očekávat zásadní příznivé ovlivnění adherence. Samozřejmě budeme s napětím sledovat postup nových hypolipidemik klinickým testováním, jenom to totiž nakonec stanoví místo, kam nové terapie zařadíme. Podpořeno MZ ČR – RVO VFN6416.

Literatura 1. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019; pii: ehz455. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. 2. Vrablík M, Piťha J, Bláha V et al. Stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií z roku 2019. AtheroRev 2019; 4(3): 126–137. 3. Hoy SM. Pitavastatin: a review in hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 2017; 17(2): 157–168. doi: 10.1007/s40256-017-0213-8. 4. Vallejo-Vaz AJ, Kondapally Seshasai SR, Kurogi K et al. Effect of pitavastatin on glucose, HbA1c and incident diabetes: A meta-analysis of randomized controlled clinical trials in individuals without diabetes. Atherosclerosis 2015; 241(2): 409–418. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2015.06.001. 5. Widimský J et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze ČSH 2017. Hypertenze a KV prevence 2018, 7 (Suppl): 1–20. 6. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, openlabel, phase 3 study. Lancet 2013; 381(9860): 40–46. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61731-0. 7. Alonso R, Cuevas A, Mata P. Lomitapide: a review of its clinical use, efficacy, and tolerability. Core Evid 2019; 14: 19–30. doi: 10.2147/CE.S174169. 8. Fruchart JC, Santos RD, Aguilar-Salinas C et al. The selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulator (SPPARMα) paradigm: conceptual framework and therapeutic potential : A consensus statement from the International Atherosclerosis Society (IAS) and the Residual Risk Reduction Initiative (R3i) Foundation. Cardiovasc Diabetol 2019; 18(1): 71. doi: 10.1186/s12933-019-0864-7. 9. Ishibashi S, Arai H, Yokote K et al. K-877 Study Group. Efficacy and safety of pemafibrate (K-877), a selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, in patients with dyslipidemia:

www.kardiologickarevue.cz

Novinky v léčbě dyslipidemie

Results from a 24-week, randomized, double blind, active-controlled, phase 3 trial. J Clin Lipidol 2018; 12(1): 173–184. doi: 10.1016/j.jacl.2017.10.006. 10. Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380(1): 11–22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792. 11. Nicholls SJ, Lincoﬀ AM, Bash D et al. Assessment of omega-3 carboxylic acids in statin-treated patients with high levels of triglycerides and low levels’of high-density lipoprotein cholesterol: Rationale and design of the STRENGTH trial. Clin Cardiol 2018; 41(10): 1281–1288. doi: 10.1002/clc.23055. 12. Bilen O, Ballantyne CM. Bempedoic Acid (ETC-1002): an Investigational Inhibitor of ATP Citrate Lyase. Curr Atheroscler Rep 2016; 18(10): 61. doi: 10.1007/s11883-016-0611-4. 13. Laufs U, Banach M, Mancini GB. Eﬃcacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance. J Am Heart Assoc 2019; 8(7): e011662. doi: 10.1161/JAHA.118.011662. 14. Khan SU, Michos ED. Bempedoic acid and ezetimibe – better together. Eur J Prev Cardiol 2019: 2047487319864672. doi: 10.1177/20474873 19864672. 15. Češka R, Táborský M, Vrablík M. Společné stanovisko odborných společností k preskripci PCSK9 inhibitorů. Vnitr Lek 2019; 64(12): 1131–1136.

16. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1500–1509. doi: 10.1056/NEJMoa1500858. 17. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097–2107. doi: 10.1056/NEJMoa1801174. 18. Stitziel NO, Khera AV, Wang X et al. PROMIS and Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2017; 69(16): 2054–2063. doi: 10.1016/j.jacc.2017.02.030. 19. Prnewswire.com. Regeneron announces positive topline results from phase 3 trial of evinacumab in patients with severe, inherited form of high cholesterol. Available at: https://www.prnewswire. com/news-releases/regeneron-announces-positive-topline-results-from-phase-3-trial-of-evinacumab-in-patients-with-severe-inherited-form-of-highcholesterol-300901035.html. 20. Yamamoto T, Wada F, Harada-Shiba M. Development of antisense drugs for dyslipidemia. J Atheroscler Thromb 2016; 23(9): 1011–1025. doi: 10.5551/jat.RV16001. 21. Ricotta DN, Frishman W. Mipomersen: a safe and effective antisense therapy adjunct to statins in patients with hypercholesterolemia. Cardiol Rev

2012; 20(2): 90–95. doi: 10.1097/CRD.0b013e31823 424be. 22. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet 2016; 388(10057): 2239–2253. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31009-1. 23. Warden BA, Duell PB. Volanesorsen for treatment of patients with familial chylomicronemia syndrome. Drugs Today (Barc) 2018; 54(12): 721–735. doi: 10.13 58/dot.2018.54.12.2899384. 24. Dewey FE, Gusarova V, Dunbar et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377(3): 211–221. doi: 10.1056/NEJMoa1612790. 25. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376(15): 1430–1440. doi: 10.1056/NEJMoa1615758. Doručeno do redakce: 8. 12. 2019 Přijato po recenzi: 12. 12. 2019 prof. MU Dr. Michal Vrablík, Ph.D. www.vfn.cz michal.vrablik@athero.cz

Přejeme příjemné prožití vánočních svátků a v novém roce pevné zdraví, mnoho štestí a spokojenosti. Děkujeme všem autorům a recenzentům za spolupráci v roce 2019 a tešíme se na další.

PF 2020

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 189– 193

193

Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi M. Paclíková III. interní klinika FN Hradec Králové

Souhrn Studie CAROLINA potvrdila kardiovaskulární bezpečnost linagliptinu ve vztahu ke glimepiridu u pacientů s relativně krátkou dobou trvání diabetu 2. typu. K zajištění optimálního kardiovaskulárního beneﬁtu u pacientů s diabetem 2. typu jsou dle současných doporučení preferovány SGLT2 inhibitory nebo GLP-1 analoga s prokázaným kardiovaskulárním beneﬁtem nebo léky s prokázanou kardiovaskulární bezpečností jako DPP-4 inhibitory. Klíčová slova studie CAROLINA – linagliptin – diabetes mellitus 2. typu – kardiovaskulární bezpečnost

The CAROLINA study and its impact on clinical practice Abstract The CAROLINA Study confirmed the long-term CV safety profile of linagliptin relative to glimepirid in patients with early T2DM at increased CV risk. To ensure optimal CV benefit for patients with T2DM and CV disease, contemporary guidelienes prefer that SGL2 inhibitors or GLP-1 analogs with proven CV benefit be added to metformin, or drugs with proved cardiovascular safety such as DPP-4 inhibitors. Key words CAROLINA study – linagliptin – type 2 diabetes mellitus – cardiovascular safety

Úvod Kardiovaskulární (KV) onemocnění postihuje asi 32 % diabetiků 2. typu a je hlavní příčinou mortality [1]. Od roku 2008 je požadováno, aby veškerá nová antidiabetika prokázala KV bezpečnost formou studií zaměřených na ovlivnění KV ukazatelů. V publikovaných intervenčních studiích s DPP-4 inhibitory byla většinou doložena KV bezpečnost – studie TECOS se sitagliptinem, studie EXAMINE s alogliptinem, studie CAROLINA s linagliptinem. Jen studie SAVOR-TIMI 53 se saxagliptinem prokázala zvýšený počet hospitalizací pro srdeční selhání (SS) [1]. Další skupina antidiabetik, SGLT2 inhibitory (gliﬂoziny), v randomizovaných studiích prokázala významnou KV protektivitu – studie EMPAREG-OUTCOMES s empagliflozinem [2], studie CANVAS s canagliflozinem [3] a studie DECLARE s dapagliﬂozinem [4]. V současnosti probíhají KV studie s GLP-1 analogy. Již publikovaná studie LEADER s liraglutidem, prokázala rovněž pozitivní KV

194

efekt. Výsledky dalších studií s GLP-1 analogy očekáváme [5]. Tyto poznatky v posledních letech posunuly pohled na léčbu diabetes mellitus 2. typu (DM2), a tak doporučení odborných společností, více než kdy předtím, dávají poměrně konkrétní návod optimální léčby dle klinického obrazu pacienta. Nová doporučení léčby DM2 vydané ADA/EASD roku 2018 [6] jsou shrnuta do těchto bodů: 1. Základem léčby zůstává metformin, změna životního stylu a redukce hmotnosti. 2. Zhodnocení přítomnosti KV komplikací, chronické renální insuﬁcience nebo SS: a) má-li pacient aterosklerotické komplikace, pak bychom měli jako druhou volbu po metforminu zvážit SGLT2 inhibitor nebo GLP-1 analog; b) má-li pacient onemocnění ledviny nebo SS měl by být zvážen primárně SGLT2 inhibitor. 3. U pacienta bez KV onemocnění, chronické renální insuﬁcience či SS zvažujeme tyto cíle:

a) je-li cílem snížit hmotnost, pak jsou doporučena GLP-1 analoga nebo SGLT2 inhibitory; b) je-li cílem minimalizovat riziko hypoglykemie, tak zvažovat DPP-4 inhibitory, GLP-1 analoga, SGT2 inhibitory nebo thiazolidindiony; c) je-li problémem cena, tak pak zvážit deriváty sulfonylurey (SU). Současná doporučení pro léčbu DM2 odsunula deriváty SU do vedlejších pozic, především pro nedostatečné důkazy o KV bezpečnosti. Přesto jsou tyto léky od roku 1956, kdy do klinické praxe nastoupila první generace derivátů SU (carbutamin, tolbutamin), široce užívaná antidiabetika (obr. 1). Mezi jejich beneﬁty patří prokázaný efekt na snížení glykemie, dlouhá klinická zkušenost s těmito preparáty a především nízká cena. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem derivátů SU je hypoglykemie, často protrahovaná a těžko zvladatelná, zvláště u starších nemocných s renální insuﬁciencí [7]. Hypoglykemie je rizikovým faktorem náhlé

www.kardiologickarevue.cz

Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi

dominuje KV příhoda/riziko

GLP-1 RA s prokázaným KV beneﬁtem

SGLT2i s prokázaným CKD beneﬁtem

dominuje problém SS/CKD

PREFERENCE SGLT2i s průkazem redukce SS a/nebo CKD NEBO kontraindikace nebo nízká eGFR – GLP-1 RA s prokázaným KV beneﬁtem

Obr. 1. Pozice a indikace nových antidiabetik v léčbě DM2. DM2 – diabetes mellitus 2. typu; KV – kardiovaskulární; SS – srdeční selhání; CKD – chronické onemocnění ledvin; GLP-1 RA – agonista receptoru pro GLP-1; SGLT2i – inhibitory SGLT2 srdeční smrti u diabetiků. Jaký význam mají hypoglykemie a další prediktory náhlého srdečního úmrtí zatím nevíme [8]. Na našem území byly ze SU antidiabetik nedříve k dispozici chloropropamid, tolbutamid (Dirastan) a glibenclamid (Manninil®). Následně byl chlorpropamid stažen pro nežádoucí účinky. V polovině 80. let minulého století se objevuje gliclazid (Predian®), gliquidon (Glurenorm®) a glipizid (Minidiab®). V polovině 90. let 20. století přišel na trh glimepirid (Amaryl®,Oltar®) a gliclazid s řízeným uvolňování (Diaprel MR) [10]. Studie UGDP z (University Group Diabetes Program) z konce 60. let 20. století poukázala na zvýšené riziko KV komplikací u osob léčených tolbutamidem. I když studie byla podrobena kritice, přesto americká FDA vyžaduje od výrobců derivátů SU upozornění, že užívání derivátů SU je spojeno se zvýšenou KV mortalitou [9].

Charakteristika antidiabetik ve studii CAROLINA Linagliptin (Trajenta 5 mg®) patří do skupiny DPP-4 inhibitorů, které blokují činnost dipeptidylpeptidázy 4, a tím zvyšují koncentraci aktivních inkretinových hormonů. Gliptiny zvyšují sekreci inzulinu ve vazbě na příjem potravy, snižují sekreci glukagonu a zvyšují replikaci B buněk. Jsou to léky s nízkým rizikem hypoglykemie a neovlivňují hmotnost. Většina ze zástupů gliptinů prokázala ve studiích KV bezpečnost, linagliptin ve studii CARMELINA. Ze skupiny DPP-4 inhibitorů je linagliptin výjimečnou látkou pro jeho vysokou vazbu na proteiny a dlouhý biologický poločas (130 hod) a zejména minimální renální eliminací (5 %), což umožňuje lék podávat i u pacientů v pokročilých stadiích renální insuﬁcience [10,11].

Glimepirid (Amaryl®, Oltar®) patří do skupiny derivátů SU – látky, které zlepšují vnímavost buněk vůči glukóze, a vazbou na SUR receptory ATP dependentnch kanálů pro draslík s následnou depolarizací membrány, která vede k otevření kalciových kanálů a vzestupu intracelulárního kalcia. V betabuňkách zvyšují sekreci inzulinu a jeho uvolnění z granul B buněk. Existuje několik typů SUR, které se vyskytují v různých tkáních, SUR-1 je charakteristiký pro B buňky pankreatu, SUR-2A jsou v myokardu a SUR-3 jsou v cévách. Otevření kalciových kanálů v myokardu může vést k poruchám elektrostability myokardu a zvýšenému riziku arytmií. Glimepirid se selektivně váže na sulfonylureové receptory (SUR-1) B buněk pankreatu. Toto selektvní působení na kalciové kanály v B buňkách bez ovlivnění jiných tkání, zejména myokardu, by mohlo být z hlediska KV bezpečnosti žádoucí. Ovšem zatím není k dispozici studie, která by doložila snížení KV mortality při použití glimepiridu ve srovnání s ostatními deriváty SU [10]. Glimepirid řadíme mezi deriváty SU se středně rychlým nástupem účinku, trvání účinku je 10–15 hod, maximální denní dávka je 6 mg [10].

Studie CAROLINA Studie CAROLINA (CARdiovasculr OutcomesTrial of LINAgliptin Versus Glimepird in Type 2 Diabetes) je dvojitě zaslepená, mezinárodní, kontrolovaná studie, která probíhala od roku 2012 do roku 2018. Účastnilo se jí 6 033 pacientů s DM2, s trváním onemocnění průměrně 6,3 roku, kteří měli diagnostikované KV onemocnění (42 %) nebo byli ve zvýšeném KV riziku. Na studii participovalo 607 zdravotnických zařízení ve 43 zemích světa.

screening návštěva 1

placebo úvodní návštěva1b

následná návštěva/T/C

linagliptin 5 mg/den

Randomizace návštěva 2

glimepirid 1–4 mg/den*

–5–3

–4–2

0 týdny studie

konec +7 dní léčby

pozorovací fáze

režimová úprava METFORMIN

+23 dní

*počáteční dávka 1 mg/den zvýšená na potenciální maximum 4 mg/den každé 4 týdny během prvních 16 týdnů Graf 1. Design studie CAROLINA.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 194– 198

195

Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi

Výsledky studie Průměrná doba medikace linagliptinu a glimepiridu až do folow-up studie byla v obou skupinách 6,3 roku. Ukončení studie do-

30 glimepirid linagliptin 25

pacienti s příhodou (%)

Cílem studie bylo prokázat non-inferioritu linagliptinu (v dávce 5 mg denně) oproti aktivnímu komparátoru glimepiridu titrovaného na dávku 4 mg denně na výskyt KV příhod a KV a celkové mortality (graf 1). Primární end point byl vyjádřen výskytem úmrtí z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální mozkové příhody (3P-MACE). Sekundární KV cíle zahrnovaly individuální komponenty 3P a 4P-MACE (+ nestabilní angina pectoris) jako fatální mozková příhoda, fatální infarkt myokardu, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, hospitalizace pro SS, hospitalizace pro koronární příhodu atd. Sekundární a terciální (s diabetem spojené) cíle byly sledování změn laboratorních parametrů (HbA1c, lačná glykemie, celkový cholesterol, HDL a LDL cholesterol). Dále výskyt hypoglykemií a změna hmotnosti. Randomizováni byli dospělí pacienti s DM2, glykovaným hemoglobinem (HA1C) od 6,5 do 8,5 % a zvýšeným KV rizikem [1]. KV riziko bylo deﬁnováno jako dokumentované aterosklerotické KV onemocnění, vícečetné KV rizikové faktory, věk > 70 let a prokázané mikrovaskulární komplikace – snížená glomerulární ﬁltrace 30–59 ml/min (1,73 m2), albumin/ kreatinin poměr (ACR) ≥ 30 mg/mmol a proliferativní diabetická retinopatie. Pacienti buď dosud nebyli léčeni, nebo užívali 1–2 perorální antidiabetika (u 83 % pacientů metformin). Vyřazení byli pacienti léčeni DPP-4 inhibitory, GLP-1 agonisty a thiazolidindiony, stejně tak nemocní se SS stadia NYHA III-IV.

HR 0,98 (95,47% CI 0,84–1,14) p < 0,001 pro noninferioritu p = 0,76 pro superioritu

20 15 10 5 0 0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

roky Graf 2. Stude CAROLINA – primární outcome pro primární end point (3P-MACE). Upraveno dle [12]. sáhlo 18 336 pacientů z linagliptinové větve a 18 212 pacientů z glimepiridové větve. Primární end point (3 P-MACE) splnilo 356 z 3 023 pacientů (11,8 %) léčených linagliptinem (2,1 na 100 osob za rok) a 362 z 3 010 pacientů (12 %) léčených glimepiridem (2,1 na 100 osob za rok). Tato data splňují kritéria noniferiority (HR 0,98; 95,4% CI 0,84–1,14). Sekundární 4P-MACE dosáhlo 398 z 3 023 pacientů (13,2 %) v linagliptinové skupině a 401 z 3 010 (13,3 %) v glimepiridové skupině (graf 2 a 3). Dalšími sekundárními a terciálními výstupy byla smrt z jakékoli příčiny. Zde nebyl signiﬁkantní rozdíl mezi linagliptinem (308 z 3 010 – 10,2 %) a glimepiridem (336 z 3 010 – 11,2 %). Dále smrt

z nekardiovaskulárních příčiny byla ve větvi s linagliptinem u 139 z 3 023 pacientů (4,6 %) a v glimepiridové věvi u 168 z 3 010 pacientů (5,6 %). Signiﬁkantní rozdíl nebyl ani v počtu hospitalizací pro SS (graf 4) [12].

Sekundární cíle spojené s diabetem Průměrná dávka glimepiridu během studie byla 2,9 mg/den. Úvodem byl pozorován větší efekt glimepiridu na pokles glykovaného hemoglobinu, ale v průběhu studie již nadále nebyly mezi oběma skupinami signiﬁkantní rozdíly. Při terapii linagliptinem se ve srovnání s glimepiridem snížila hmotnost o 1,54 kg. Lačná glykemie, hladiny lipidů a krevní tlak byly v obou skupinách srovnatelné.

Graf 3. Primární a sekundární outcome – 3P-MACE a 4P-MACE. Upraveno dle [12]. linagliptin

glimepirid

n s příhodou/N analyzováno

HR (95% CI)

3P-MACE

356/3023 (11,8)

362/3010 (12,0)

0,98 (0,84–1,14)*

0,76

KV smrt

169/3023 (5,6)

168/3010 (5,6)

1,00 (0,81–1,24)

0,99

nefatální IM

145/3023 (4,8)

142/3010 (4,7)

1,01 (0,80–1,28)

0,91

nefatální CMP

91/3023 (3,0)

104/3010 (3,5)

0,87 (0,66–1,15)

0,34

398/3023 (13,2)

401/310 (13,3)

0,99 (0,86–1,14)*

0,87

60/3023 (2,0)

56/3010 (1,9)

1,07 (0,74–1,54)

0,72

4P-MACE HUA

0,25

0,50

1,00

zvýhodnňuje linagliptin

2,00

4,00

zvýhodňuje glimepirid

KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; HUA – hospitalizace nestabilní angina pectoris

196

www.kardiologickarevue.cz

Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi

Graf 4. Studie CAROLINA – souhrn kardiovaskulárních cílů. Upraveno dle [12]. linagliptin

glimepirid

n s příhodou/N analyzováno

HR (95% CI)

3P-MACE

356/3023 (11,8)

362/3010 (12,0) 0,98 (0,84–1,14)*

0,76

KV smrt

169/3023 (5,6)

168/3010 (5,6)

1,00 (0,81–1,24)

0,99

nefatální IM

145/3023 (4,8)

142/3010 (4,7)

1,01 (0,80–1,28)

0,91

nefatální CMP

91/3023 (3,0)

104/3010 (3,5)

0,87 (0,66–1,15)

0,34

fatální/nefatální IM

153/3023 (5,1)

148/3010 (4,9)

1,03 (0,82–1,29)

0,82

fatální/nefatální CMP

104/3023 (3,4)

120/3010 (4,0)

0,86 (0,66–1,12)

0,27

398/3023 (13,2)

401/310 (13,3)

0,99 (0,86–1,14)*

0,87

60/3023 (2,0)

56/3010 (1,9)

1,07 (0,74–1,54)

0,72

308/3023 (10,2)

336/3010 (11,2)

0,91 (0,78–1,06)

0,23

ne-KV smrt

139/3023 (4,6)

168/3010 (5,6)

0,82 (0,66–1,03)

0,08

HHF

112/3023 (3,7)

92/3010 (3,1)

1,21 (0,92–1,59)

0,18

HHF nebo ne-KV smrt

236/3023 (7,8)

234/3010 (7,8)

1,00 (0,84–1,20)

0,97

4P-MACE HUA mortalita ze všech příčin

0,25

0,50

1,00

zvýhodnňuje linagliptin

2,00

4,00

zvýhodňuje glimepirid

KV – kardiovaskulární; IM – infarkt myokardu; CMP – cévní mozková příhoda; HUA – hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris; HHF - hospitalizace pro srdeční selhání * 95,47 CI

HR 0,23 (95% CI 0,21–0,26) p < 0,001 2,3/100 PY 11,1/100 PY

HR 0,18 (95% CI 0,15–0,21) p < 0,001 1,4/100 PY 8,4/100 PY

HR 0,15 (95% CI 0,08–0,29) p < 0,001 0,7/100 PY 0,45/100 PY

HR 0,07 (95% CI 0,02–0,31) p < 0,001 0,01/100 PY 0,18/100 PY

40 37,7

30,9

pacienti (%)

linagliptin glimepirid

20 10,6 10

6,5 2,2

0,3 0

žádné

mírný/těžký*

těžký*

hospitalizace kvůli hypoglykemii

PY – pacientoroky *hyoglykemická událost vyžadující pomoc jiné osoby při aktivním podávání sacharidů, glukagonu nebo jiného resuscitačního účinku Graf 5. Incidence hypoglykemií ve studii CAROLINA.

Hypoglykemie Výskyt hypoglykemií byl zaznamenán u 10,6 % pacientů ve větvi s linagiptinem a u 37,7 % ve větvi s glimepiridem. Reportovaných hypoglykemií bylo 2,3 na 100 pacientoroků v linagliptinové větvi a 11,1 na 100 pacientoroků v glimepiridové větvi, z toho závažných 0,07 na 100 pacientoroků u linagliptinu a 0,45 na

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 194– 198

100 pacientoroků u glimepiridu. Linagliptin snížil relativní riziko výskytu hypoglykemií o 77 % (graf 5).

Závěr Současná doporučení ADA/EASD pro léčbu DM2 kladou po metforminu, v 2. a 3. linii léčby, důraz na KV a renální beneﬁty antidiabetik,

rovněž cílí na bezpečnost ve smyslu prevence hypoglykemie. Studie CAROLINA prokázala srovnatelnou KV bezpečnost linagliptinu a glimepiridu, dle 3P-MACE i dle rozšíření o hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (4P-MACE). KV bezpečnostní proﬁl se u obou látek potvrdil jako neutrální. KV neutralita linagliptinu byla potvrzena

197

Studie CAROLINA a její dopad pro klinickou praxi

již studií CARMELINA, zatímco deriváty SU jsou od roku 1960 na základě studie UGDP (The Universiy Group Diabetes Program) spojována s rizikem úmrtí z KV příčin. Další podstatný výstup studie byl výskyt hypoglykemií, který byl signiﬁkantně vyšší u pacientů léčených glimepiridem. Závažná hypoglykemie je stav, který může vést k náhlému úmrtí (hypoglykemie se podílí na 4 % náhlých úmrtí u diabetiků), akutní cévní mozkové příhodě, akutnímu koronárnímu syndromu, arytmii, těžké hypokalemii [7]. Z tohoto hlediska se jeví jako výhodnější linagliptin, antidiabetikum bezpečné a srovnatelně účinné s glimepiridem. Linagliptin je rovněž výhodnější i co se týče poklesu hmotnosti, byť nevelkým rozdílem (1,54 kg). Výsledky studie CAROLINA mohou pomoci v individuálním rozhodování o léčbě diabetika 2. typu v klinické praxi, kdy dle současných trendů je snaha volit léčbu účinnou, KV bezpečnou a s nízkým rizikem hypoglykemie. Svou praktickou a neodmyslitelnou roli v tomto algoritmu však hraje i cena léčby.

198

Literatura 1. Einarson TR, Acs A, Ludwig C et al. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol 2018; 17(1): 83. doi: 10.1186/s12933-0180728-6. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. 3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin, cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644–657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. 4. Wiviott S, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiovacular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): 347–357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. 5. Marso S, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutid and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 311–322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827. 6. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycemia for type 2 diabetes, 2018. A consensus report by ADA/EASD. Diabetes Care 2018. doi: 10.2337/dci18-0033. Available at: https://care.diabetesjournals.org/content/early/ 2018/09/27/dci18-0033.

7. Škrha J. Diabetologie. Praha: Galén 2009. 8. Rosolová H, Pelikánová T, Moťovská Z. Doporučené postupy ESC týkající se diabetu a prediabetu a kardiovaskulárních onemocnění ve spolupráci s EASD. Cor Vasa 2014; 56(2): e190–e205. doi: 10.1016/j.crvasa.2014.01.007. 9. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE et al. A study of the eﬀects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970; 19 (Suppl): 789–830.10. Pelikánová T, Bartoš V a kol. Praktická diabetologie. 6. vyd. Praha: Maxdorf 2018. 11. Trajenta (lnagliptin). Summary of product characteristics (Boehringer-Ingelheim, August 2019). Available at: https://www.medicines.org. uk/emc/product/4762/smpc. 12. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen O et al. Eﬀect of linagliptin vs glimepirid on major adverse cardiovascular otcomes i patients with type 2 diabetes the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA 2019; 322(12): 1155–1166. doi: 10.1001/jaa.2019.13772. Doručeno do redakce: 8.12.2019 Přijato po recenzi: 11.12.2019 MU Dr. Markéta Paclíková www.fnhk.cz marketa.paclikov@centrum.cz

www.kardiologickarevue.cz

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA) P. Heinc, Š. Hudec, R. Aiglová, M. Vícha, L. Jelínek, L. Rec I. interní klinika – kardiologická LF UP a FN Olomouc

Souhrn Asymptomatické srdeční arytmie mohou mít reálně horší důsledky než symptomatické arytmie, protože jsou často zjištěny až při závažných zdravotních komplikacích souvisejících s nepoznanou arytmií. V klinické praxi je výskyt asymptomatických arytmií poměrně častý, přitom tyto svým způsobem specifické stavy nemají žádné doporučené postupy pro jejich řešení. Tento přehled shrnuje současné důkazy potřebné k optimálnímu řešení asymptomatických arytmií, pokud tyto existují, a/nebo uvádí odborný konsensus Evropské asociace srdečního rytmu (EHRA) pro řešení této problematiky, pokud důkazy jsou insuficientní nebo protichůdné. Klíčová slova asymptomatické arytmie – tachykardií indukovaná kardiomyopatie – ektopie – preexcitace – fibrilace síní – bradykardie

Management of asymptomatic arrhythmias – a shortened and commented consensus document of the European Heart Rhythm Association (EHRA) Abstract Asymptomatic cardiac arrhythmias may in fact have worse consequences than symptomatic arrhythmias, as they are often detected only in severe medical complications associated with unrecognised arrhythmias. In clinical practice, the incidence of asymptomatic arrhythmias is quite frequent, but these specific conditions do not have any recommended procedures for their resolution. This review summarises the current evidence needed for optimal management of asymptomatic arrhythmias, if any, and/or provides EHRA professional consensus to solve this problem if the evidence is insufficient or inconsistent. Key words asymptomatic arrhythmias – tachycardia-induced cardiomyopathy – ectopy – preexcitation – atrial fibrillation – bradycardia

Úvod S výskytem asymptomatických arytmií se v klinické praxi setkáváme poměrně často, přitom studie, které by se speciﬁcky zabývaly těmito asymptomatickými arytmiemi, chybí. Určitá část takto náhodně zjištěných arytmií vyžaduje podrobnější diagnostické a prognostické vyhodnocení, event. i léčbu, aby se zabránilo závažnějším komplikacím, jako je cévní mozková příhoda (CMP), systémová embolizace, srdeční selhání (SS) nebo náhlá srdeční smrt (NSS). Asymptomatická ﬁbrilace síní (FS) může vést k CMP, asymptomatické komorové arytmie mohou vést k NSS a všechny formy setrvalejších či recidivujících tachyarytmií, jakéhokoli původu, mohou vést ke zhoršení funkce levé komory (LK).

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 199– 208

Vzhledem k tomu, že pohled na asymptomatické arytmie není jasný, iniciovala Evropská asociace srdečního rytmu (European Heart Rhythm Association – EHRA) revizi klinického managementu asymptomatických arytmií. Cílem bylo zrevidovat důkazy pro stratiﬁkaci rizika, farmakologickou a nefarmakologickou léčbu s aproximací důkazů pro asymptomatické arytmie. I přes tuto snahu konečné rozhodnutí o opatřeních, týkajících se asymptomatických arytmií, musí být projednáno s pacientem, s přihlédnutím k jeho individuálním faktorům, preferencím i k potenciálnímu riziku. Toto sdělení EHRA [1] přehledně shrnuje důkazy potřebné ke správnému řešení asymptomatických arytmií, pokud tyto exis-

tují, a/nebo se pokouší dosáhnout odborného konsenzu pro řešení této problematiky, pokud důkazy jsou insuﬁcientní nebo protichůdné. Hodnocení v tomto sdělení není totožné s hodnocením v oﬁciálních „Doporučeních“, nicméně konsenzuální prohlášení označené jako zelené srdce znamená „mělo by být“ – tedy indikovaný postup nebo léčba jsou založeny alespoň na jedné randomizované studii nebo jsou podloženy silnými observačními důkazy, že takový postup je prospěšný a efektivní. Symbol žlutého srdíčka znamená „může být“ – tedy indikovaný postup nebo léčba jsou podpořeny randomizovanou studií s menším počtem pacientů, nebo výsledky, které nejsou optimální k celoplošnému použití. Symbol

199

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 1. Vědecké zdůvodnění doporučení vyjádřených barevnou škálou ve tvaru srdce. Instrukce k souhlasnému prohlášení

Definice týkající se léčby nebo postupu Vědecké důkazy o tom, že léčba nebo postup je prospěšný a účinný. Důkazy vyžadují alespoň jednu randomizovanou studii nebo jsou podloženy silnými důkazy z observačních studií a souhlasným stanoviskem expertů.

mělo by se udělat

Obecná shoda a/nebo vědecké důkazy upřednostňující užitečnost/účinnost léčby nebo postupu. Důkazy mohou být podporovány randomizovanými studiemi, založenými na malém počtu pacientů nebo studiemi, které nejsou široce použitelné.

může se udělat

Vědecké důkazy nebo obecná shoda pro neprovádění léčby nebo postupu.

červeného srdíčka znamená restrikci či zákaz daného postupu/léčby na základě vědeckých důkazů o možném poškození pacienta (tab. 1).

Arytmie a symptomy Vnímání abnormalit srdečního rytmu je vysoce variabilní. Pokud je arytmie vnímána, pak nejčastějším vjemem jsou palpitace, někteří pacienti však mohou dokumentované arytmie vnímat jako únavu, zkrácení dechu, dušnost, hrudní dyskomfort, závratě nebo synkopu. Pro praxi je důležité zjištění, že u stejného pacienta může být tatáž arytmie za určitých okolností symptomatická, zatímco v ostatním čase je asymptomatická, a opačně jsou důkazy, že v době vnímaných palpitací není přítomna žádná skutečná arytmie [2]. Interindividuálně je zřejmé, že jakýkoli typ arytmie může být u některých pacientů asymptomatický, zatímco u jiných je stejný typ arytmie výrazně symptomatický [3]. Patofyziologický základ rozdílné vnímavosti arytmických příznaků není znám, stejně jako není známo, zda v rozdílné vnímavosti arytmií hrají nějakou roli genetické faktory. Také souvislost mezi symptomy a arytmiemi není zcela jasná. Toto je dáno několika faktory – mnoha studiím chybí systematické hodnocení symptomů, některým studiím chybí přesné hodnocení vztahu symptomů s arytmiemi a placebo efekt či terapeutický efekt není často hodnocen ve vztahu k symptomům, ale pouze k arytmiím. Na vnímání symptomů v přítomnosti arytmie má vliv řada faktorů – typ a místo vzniku arytmie, přítomnost/nepřítomnost dalších kardiovaskulárních (KV) poruch vedoucích k systolické nebo diastolické dysfunkci. Neexistují však žádná data, která by naznačovala, že síňové tachyarytmie způsobují méně palpitací nebo méně symptomatické palpitace než komorové tachyarytmie, i když komorové tachyarytmie mohou mít větší vliv na krevní tlak (TK)

200

a mohou vést k závažnějším symptomům, jako jsou závratě nebo synkopa. Ke snížení TK a k symptomům přispívá při tachyarytmii zkrácená doba plnění komor v diastole, proto hemodynamika je nejvíce ovlivněna rychlostí arytmie, cirkulujícím objemem krve v době arytmie, funkcí LK a přítomností souběžných komorbidit. Symptomatiku v neposlední řadě ovlivňují i léky, které řada pacientů užívá pro koincidující KV onemocnění a toto lékové ovlivnění symptomatiky může být negativní i pozitivní. Autonomní nervový systém ovlivňuje rychlost, perzistenci i hemodynamické důsledky arytmie a prostřednictvím těchto mechanizmů rovněž může ovlivnit intenzitu vnímání. Autonomní nervový systém může svými mechanizmy usnadnit vznik poruchy srdečního rytmu [4], proto se sympatická denervace používá k prevenci život ohrožujících tachyarytmií [5]. Co se týká bradyarytmií, tak všeobecně se uznává, že k vyvolání závažných relevantních příznaků jako je synkopa, je třeba sinusové zástavy nebo atrioventrikulární (AV) blokády trvající nejméně 6–7 s [6].

Předčasné síňové stahy a nesetrvalé síňové tachyarytmie Přestože jsou předčasné síňové stahy (PSS) běžné, často nezpůsobují žádné symptomy. Není jasný ani vztah mezi počtem PSS a vnímanými symptomy, nicméně podstatný je význam PSS, ať již jsou symptomatické či ne. Dnes se všeobecně uznává, že přítomnost častých PSS nebo krátkých běhů PSS může být nezávislým prediktorem vývoje síňové tachykardie a/nebo FS [7–10]. Hodnocením rizika výskytu FS, CMP a smrti ve vztahu k četnosti PSS se zabývala studie Biniciho (Copenhagen Holter Study) [7]. V této studii se u jednotlivců středního věku (55–75 let) bez známého KV

neprovádět

onemocnění vyskytoval nadměrný počet PSS u 15 % jedinců, přitom za nadměrný počet bylo považováno ≥ 30 PSS za hod. Ve sledovaném období (6,3 let) byl nadměrný počet PSS spojen se zvýšeným rizikem úmrtí nebo CMP (p < 0,036) i se zvýšeným počtem hospitalizací pro FS (p < 0,033). Ze stejné studie, ale při delším sledovaném období (14,4 let) [10] vyplynulo, že nadměrný počet PSS byl spojen s 2násobným zvýšením rizika CMP, přitom méně než 15 % pacientů s nadměrným počtem PSS a s CMP mělo diagnostikovánu FS před vznikem CMP. Kromě toho studie zjistila, že roční riziko CMP u pacientů s nadměrným počtem PSS v kombinaci s CHA2DS2 VASc skóre > 2 bylo 2,4 % ročně, což je v podobném rozsahu jako u pacientů s FS a stejným CHA2DS2VASc skóre. Toto podporuje názor, že nadměrný počet PSS může být ve skutečnosti možným náhradním ukazatelem rizika tromboembolizmu. Další studie [9] zjistila, že zdvojnásobení hodinového počtu PSS bylo spojeno se 17% zvýšením rizika FS a s 6% zvýšením celkové úmrtnosti. S těmito zjištěními vyvstává řada dalších otázek. Jednou z nich je, zda pacienty s nadměrným počtem PSS léčit antiarytmicky a/nebo pomocí katetrové ablace, což by mělo snížit riziko vzniku FS, CMP i úmrtnosti. Další otázkou je, jakou hranici nadměrného počtu PSS pokládat za abnormální, jaká je deﬁnice normální každodenní variability PSS a co by mělo být optimálním screeningem. V současné době je zlatým standardem pro hodnocení PSS EKG monitorace po dobu 24 hod (Holter) a za excesivní ektopickou síňovou aktivitu se pokládá > 500 PSS/24 hod. Práce Gladstoneho ukázala, že pravděpodobnost FS se zvyšuje s počtem PSS – u pacientů s PSS < 100/24 hod činí < 9 %, u pacientů s PSS > 1 500/24 hod dosahuje na > 40 %. Další otázkou k řešení je antikoagulační léčba ve smyslu, od jakého počtu PSS by

www.kardiologickarevue.cz

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 2. Souhlasné prohlášení k problematice asymptomatických síňových předčasných stahů. Odborné stanovisko

Symbol

Vysoký počet SPS (> 500/24 hod) při Holterově monitoraci by měl být považován za zvýšené riziko vzniku FS a tito pacienti by měli být poučeni o symptomech FS. Měli by být podrobeni dalšímu sledování pro možnost vzniku FS, vč. podrobnějšího/delšího monitorování srdečního rytmu. U pacientů s vysokým počtem SPS se doporučuje pečlivá úprava KV rizikových faktorů, vč. pečlivé kontroly hypertenze, redukce váhy a screeningu spánkové apnoe. Ve vybraných případech by mělo být navíc zváženo vyšetření zaměřené na přítomnost strukturálního srdečního onemocnění. Jsou-li pozorovány krátké epizody FS, které samy o sobě nejsou indikací pro perorální antikoagulaci, přítomnost vysokého počtu SPS (> 500/24 hod) nebo jakákoli epizoda běhu více než 20 SPS se může přidat k rozhodnutí, zda zahájit antikoagulační terapii. Toto rozhodnutí by mělo být vždy individuální. Nižší počet SPS bez dokumentované FS není indikací pro perorální antikoagulaci. FS – ﬁbrilace síní; SPS – síňové předčasné stahy; KV – kardiovaskulární

Tab. 3. Souhlasné prohlášení k problematice asymptomatické komorové preexcitace. Odborné stanovisko

Symbol

Klinické sledování bez ablace je rozumné řešení u pacientů s asymptomatickou preexcitací, kteří mají nízké riziko buď v důsledku pouze intermitentní přítomnosti delta vlny, nebo pokud EFV neprokázalo vysoce rizikové rysy přídatné dráhy. U pacientů s asymptomatickou preexcitací lze ke stanovení rizikové stratiﬁkace zvážit provedení EFV. Katetrizační ablaci lze zvážit u asymptomatických pacientů s vysoce rizikovými rysy (antegrádní ERP přídatné dráhy < 240 ms, vyvolatelná AVRT spouštějící FS s přítomnou preexcitací a přítomnost více přídatných drah). Katetrizační ablaci je třeba zvážit u asymptomatických jedinců, kteří sportují profesionálně, nebo sportují v disciplínách s vysokou intenzitou zátěže, nebo u osob s rizikovým povoláním (pilot, řidič, hasič aj.). S pacientem a jeho rodinou by měla probíhat podrobná diskuze o osobních preferencích a odpovědnosti jednotlivce přijetí rizika, ať už z ablace nebo z neřešené asymptomatické preexcitace. FS – ﬁbrilace síní; AVRT – atrioventrikulární reentry tachykardie; EFV – elektrofyziologické vyšetření; ERP – efektivní refrakterní perioda.

pacient proﬁtoval z této léčby. Management pacientů s asymptomatickými PSS ukazuje tab. 2.

Asymptomatická komorová preexcitace Prevalence komorové preexcitace, někdy také označované jako delta vlny na elektrokardiogramu, se odhaduje na 0,1–0,3 % [11]. Celoživotní riziko NSS u symptomatického Wolﬀ–Parkinson–White (WPW) syndromu se odhaduje na 3–4 % [12], proto symptomatické preexcitace jsou primárně jednoznačně indikovány k elektrofyziologickému vyšetření (EFV) a katetrové ablaci přídatné dráhy. Jedinci s asymptomatickou preexcitací však mají celoživotní riziko NSS 0–0,6 % [12,13], proto přístup k těmto jedincům není jasně vyhraněn. První otázkou je, zda by se mělo primárně stanovit riziko NSS pomocí EFV a u jedinců se zvýšeným rizikem NSS odstranit přídatnou dráhu radiofrekvenční ablací. Metaanalýza, která zahrnovala 20 studií [14], kde bylo

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 199– 208

1 869 pacientů s komorovou preexcitací průměrného věku 7–43 let, stanovila celkové riziko NSS na 1,25/1 000 osoboroků, přitom děti měly riziko NSS vyšší (1,93 vs. 0,86/1 000 osoboroků; p = 0,07). Práce, která sledovala pozitivní prediktivní hodnotu EFV zjistila, že tato hodnota je u asymptomatických pacientů velmi nízká [15]. Vzhledem k nízkému výskytu NSS a nízké pozitivní prediktivní hodnotě EFV u asymptomatickým jedinců s komorovou preexcitací je zastáván všeobecný konsenzus proti rutinnímu provádění EFV. Na druhou stranu, vzhledem k velmi nízkému riziku závažných komplikací při provádění ablací přídatných drah, nejnovější pokyny EHRA z roku 2017 říkají, že rizikovou stratiﬁkaci jedinců s asymptomatickou preexcitací pomocí EFV lze zvážit [16]. Je také třeba mít na paměti, že přítomnost asymptomatické preexcitace vylučuje/limituje provozování vrcholového sportu či některá povolání (piloti, řidiči hromadných dopravních prostředků, hasiči, ozbrojené složky aj.).

Primární hodnocení pacienta se záchytem asymptomatické preexcitace by mělo zahrnovat zátěžový test a 24hod monitoraci EKG, kde se sleduje chování preexcitace. Pokud preexcitace mizí se zvyšující se frekvencí při zátěži, nebo je intermitentní při ambulantní monitoraci, svědčí to o dlouhé efektivní refrakterní periodě (ERP) přídatné dráhy a takový pacient má velmi nízké riziko NSS. Na druhou stranu, vysoké riziko NSS mají pacienti s komorovou preexcitací, kteří jsou mladého věku, u nichž je vyvolatelná AV reentry tachykardie (AVRT) při EFV, u nichž byla při EFV zjištěna krátká antegrádní ERP přídatné dráhy (≤ 250 ms) a/nebo je při EFV zjištěno více přídatných drah [17,18]. Management pacientů s asymptomatickou komorovou preexcitací ukazuje tab. 3.

Fibrilace síní a ﬂutter síní Za asymptomatickou FS se pokládá náhodně zjištěná FS na povrchovém EKG, trvající > 30 s [19,20]. Podezření na asymptomatickou FS vzniká nejčastěji při náhodném

201

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 4. Souhlasné prohlášení k problematice asymptomatické fibrilace síní. Odborné stanovisko

Symbol

Pacienti s asymptomatickou FS by měli být podle vypočteného rizika CMP antikoagulováni stejně jako pacienti se symptomatickou FS. U vysoce rizikových pacientů, např. pacienti se skóre CHA2DS2-VASc ≥ 2, je třeba zvážit screening FS. Změna životního stylu by měla být doporučena pacientům s asymptomatickou FS, stejně jako pacientům se symptomatickou FS. Asymptomatickým pacientům s perzistentní FS lze doporučit provedení kardioverze k rozlišení skutečně asymptomatických pacientů od pacientů, kteří se symptomům spojených s FS podvědomě přizpůsobili. Pacientům s asymptomatickou FS s rychlým AV převodem by měly být předepisovány léky ke kontrole frekvence, aby bylo sníženo riziko vzniku tachykardií indukované kardiomyopatie. Ablaci lze navrhnout vybraným pacientům s asymptomatickou FS na základě preferencí pacienta po podrobném informovaném souhlasu FS – ﬁbrilace síní; AV – atrioventrikulární; CMP – cévní mozková příhoda

klinickém vyšetření, při screeningu nebo z výpisu implantovaných přístrojů, které poskytují nepřetržité monitorování EKG [21] a pozoruje se častěji u neparoxysmálních forem, ve vyšším věku a u mužského pohlaví [22]. Je třeba vědět, že symptomatičtí pacienti s FS mají také asymptomatické epizody, což se týká často pacientů po provedené ablaci FS [23]. Dostupná data také ukazují, že asymptomatická FS vede k méně příznivé prognóze s větší morbiditou a mortalitou než symptomatická FS [22], což je dáno tromboembolickým rizikem s pozdějším terapeutickým zásahem. Vzrůstající arytmická zátěž (od paroxysmální k permanentní) v důsledku FS je spojena se zvýšeným rizikem CMP, SS, zhoršení kognitivních funkcí i mortality, přitom asymptomatická FS je nezávisle spojena s větší progresí těchto rizik než symptomatická FS [24,25]. Při sledování paroxysmální/perzistentní formy asymptomatické FS, tato přejde do 10 let od detekce do permanentní formy u 50 % pacientů [25]. S větší dostupností monitorovacích a screeningových metod narůstá záchyt paroxysmálních forem FS u asymptomatických jedinců [19], kteří tak mohou ze správného managementu výrazně proﬁtovat. Léčba asymptomatických pacientů s FS by tedy měla být přinejmenším stejná jako u symptomatických pacientů [20]. Antikoagulační léčba se musí přísně řídit stanovením rizika tromboembolizmu na základě CHA2DS2 VASc skóre, stejně tak maximální léčebná pozornost musí být věnována k KV i dalším komorbiditám, aby komplexní léčba vedla k maximálnímu snížení arytmické zátěže,

202

a tím k minimalizaci rizika rozvoje tachykardické kardiomyopatie. Úspěšná ablace FS snižuje KV riziko i mortalitu, nicméně i přesto se nedoporučuje, aby ablace FS byla indikována z důvodu možného vysazení dlouhodobé antikoagulační léčby [20]. Po provedené ablaci FS se doporučuje pokračovat v antikoagulační léčbě dle rizikové stratiﬁkace dle CHA2DS2VASc skóre právě proto, že asymptomatické epizody FS bývají po ablaci velmi časté [26]. Zda asymptomatičtí pacienti s FS mohou proﬁtovat z ablace FS, event. v jaké míře, bude třeba teprve stanovit. Sdělení informace o náhodně zjištěné FS může u vnímavých pacientů vyvolat příznaky z povědomí o ne zcela fyziologickém srdečním stavu [27] a dokonce i nezdařená ablace FS může mít negativní účinek ve smyslu placebo efektu s vnímáním nových symptomů, které před ablací nebyly [28]. Úspěšná elektrická kardioverze může demaskovat pseudoasymptomatické pacienty, kteří se podvědomě adaptovali na FS omezením jejich životního stylu [27]. U těchto pacientů, event. i v řadě dalších, skutečně asymptomatických případů, lze po úspěšné kardioverzi zvážit antiarytmickou medikaci s udržením sinusového rytmu před primární indikací ablace. Pseudoasymptomatičtí pacienti mohou vnímat symptomatické zlepšení po úspěšné ablaci FS, ale neúspěšná ablace FS může změnit skutečně asymptomatické pacienty na symptomatické v důsledku vzniku síňových tachyarytmií způsobených vlastním intervenčním zákrokem (cca 30 %) [28]. Při indikaci ablace FS u asymptomatických pacientů se musí zvažovat nejen potenciální přínos

ablace a riziko závažných komplikací souvisejících s výkonem (≤ 4 %), ale také léčebné preference pacienta po podrobné edukaci. Ablace FS u asymptomatických pacientů se zvažuje především u mladších pacientů s paroxysmální nebo perzistentní formou. Stejný management jako u FS se doporučuje také u asymptomatického ﬂutteru síní II. typu, vč. antikoagulační léčby i když riziko tromboembolizace se uvádí o něco nižší [26]. Management pacientů s asymptomatickou FS ukazuje tab. 4.

Epizody tachykardií s vysokou síňovou frekvencí Epizody tachykardií s vysokou síňovou frekvencí (atrial high-rate episodes – AHRE) se někdy nazývají subklinické FS, ale od symptomatických nebo asymptomatických FS se zásadně liší. AHRE byly deﬁnovány jako epizody síňové frekvence > 180/min, trvající alespoň 5 min, detekované nepřetržitým sledováním pomocí srdečních implantabilních elektronických přístrojů (CIED) [6], zatímco FS je deﬁnována jako epizoda trvající alespoň 30 s, s nepravidelnými intervaly R-R („absolutní arytmie“), bez rozpoznatelných, morfologicky odlišných P vln na 12svodovém EKG [20]. Asymptomatická FS může být tedy diagnostikována na základě jakéhokoli záznamového EKG dokumentu, zatímco AHRE jsou diagnostikovány pouze u pacientů s CIED. U pacientů s AHRE je riziko rozvoje zjevné FS 5,6× vyšší a riziko tromboembolizace 2,5× vyšší než u pacientů bez AHRE [29], přitom epizody AHRE delší jak 24 hod byly spojeny s vyšším rizikem tromboembolizace. Na druhou stranu

www.kardiologickarevue.cz

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 5. Souhlasné prohlášení k problematice AHRE. Odborné stanovisko

Symbol

Pacienti s AHRE by měli být považováni za pacienty s vyšším rizikem CMP ve srovnání s pacienty bez AHRE. Pacienti s AHRE by měli být považováni za pacienty s vyšším rizikem CMP. Přínos antikoagulace u pacientů s AHRE a s dalšími rizikovými faktory pro vznik CMP, ale bez klinické FS, je stále nejasný. Pacienti s AHRE by měli být stále podrobně sledováni, dokud se FS nepotvrdí uloženými elektrogramy. Antikoagulace může být individuálně zvážena u některých pacientů s AHRE a skóre CHA2DS2-VASc > 2. AHRE samy o sobě nevyžadují antiarytmickou léčbu. AHRE – epizody tachykardií s vysokou síňovou frekvencí; FS – ﬁbrilace síní; AV – atrioventrikulární; CMP – cévní mozková příhoda

Tab. 6. Faktory, které mohou ukazovat na horší prognózu pacientů s KPS. přítomnost základního strukturálního onemocnění srdce, ischemie nebo kanálopatie více než 2 000 KPS/24 hod komplexní formy KPS (kuplety, triplety a NSKT) větší počet morfologií rostoucí počet KPS se zátěží KPS mimo výtokové trakty komor krátký vazebný interval KPS (“R on T“) KPS s širšími QRS komplexy (častěji spojené s kardiomyopatií) KPS – komorové předčasné stahy; NSKT – nesetrvalá komorová tachykardie; KT – komorová tachykardie

toto zvýšené tromboembolizační riziko, stratiﬁkované dle CHADS2 skóre, je menší než u pacientů se srovnatelným CHADS2 skóre při zjevné FS. V jediné studii hodnotící antikoagulační léčbu u pacientů s AHRE se ukázalo, že časné zahájení a přerušení antikoagulační léčby na podkladě dálkové monitorace CIED nemá žádný vliv na výskyt embolizačních příhod, krvácivých příhod a ani na mortalitu [30]. Z dosavadních studií není zatím zřejmé, do jaké míry lze AHRE považovat za časnou fázi FS a neexistují zatím žádná data, která by naznačovala, zda antikoagulace u krátkých AHRE je prospěšná nebo ne. Bude třeba dalších studií, které by stanovily přesnou míru arytmické zátěže detekované implantabilními přístroji pro indikaci antitrombotické terapie v prevenci CMP. Asymptomatičtí pacienti s AHRE rovněž nejsou indikováni k žádné antiarytmické strategii kontroly rytmu (antiarytmika či ablace). Management pacientů s asymptomatickými AHRE ukazuje tab. 5.

Předčasné komorové stahy Izolované komorové předčasné stahy (KPS) se vyskytují v určitém množství u většiny zdravých mladých jedinců. Většinou jsou vý-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 199– 208

sledkem fokální aktivity, méně často jsou způsobeny tzv. mikro re-entry mechanizmem. Vyšší množství KPS však může být známkou přítomnosti abnormálního srdečního substrátu, který je výsledkem základní elektrické, ischemické nebo strukturální změny, vedoucí k zvýšené automacii (např. v chronicky ischemické tkáni) a tato dále spouští ektopickou aktivitu nebo mikro re-entry mechanizmy. U asymptomatických pacientů s KPS je základní srdeční onemocnění prognosticky nepříznivým markerem. Závažnější charakteristika KPS, jako je větší četnost, komplexicita (kuplety, triplety, nesetrvalé běhy), multifokální původ a/nebo zvýšená četnost při zátěži, by měla být varovným signálem pro potenciální možnost elektrického, ischemického nebo strukturálního poškození, které může vést ke vzniku maligních komorových arytmií a/nebo k NSS (tab. 6) [31,32]. I v nepřítomnosti základního srdečního onemocnění je závažnější charakteristika KPS ukazatelem celkové i KV úmrtnosti, proto při nálezu četnější ektopie by měla být provedena další vyšetření k vyloučení strukturálního onemocnění srdce (SOS), aniž by existovala nějaká hodnota počtu KPS, která by indikovala tato vyšetření.

Důležitou roli hraje morfologie KPS, kde při monofokální morfologii je původ ektopie často ve výtokovém traktu pravé komory nebo LK (inferiorní osa s vysokou voltáží ve svodech z dolních končetin – obvykle součet amplitud QRS komplexů ze svodů II, III a aVF > 4,5 mV). Tato komorová ektopie je považována za benigní i když v ojedinělých případech může být podkladem arytmogenní pravokomorová kardiomyopatie (arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy – ARVC) [33]. Jiná, méně obvyklá místa vzniku benigních unifokálních KPS jsou lokalizována kolem mitrálního nebo trikuspidálního prstence. Tyto KPS mají striktně superiorní osu s obrazem QRS tvaru blokády levého nebo pravého Tawarova raménka. Unifokální morfologie KPS v nepřítomnosti SOS ukazuje na benigní formu KPS. SOS můžeme vyloučit echokardiograﬁckým vyšetřením a magnetickou rezonancí. V ojedinělých případech mohou sice tyto „benigní“ KPS vyvolat maligní polymorfní komorovou tachykardii (KT) nebo ﬁbrilaci komor (FK), ale k této situaci většinou dochází, pokud KPS mají krátký vazebný interval, takže nasedají na T vlnu a současně je přítomna ischemie, elektrolytová dysbalance a/nebo dlouhý či krátký QT interval.

203

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 7. Souhlasné prohlášení k problematice asymptomatických KPS. Odborné stanovisko

Symbol

Asymptomatičtí pacienti s častými KPS (> 500/24 hod) by měli být doporučeni k dalšímu vyšetření, aby se vyloučilo jakékoli základní strukturální, ischemické nebo elektrické onemocnění srdce. Velmi časté KPS (> 20 %) jsou ukazatelem zvýšené celkové mortality i kardiovaskulární mortality a měly by být důvodem intenzivnějšího sledování. Léčba KPS by měla být zahájena u pacientů s podezřením na kardiomyopatii indukovanou KPS. Ke zlepšení prognózy pacientů s asymptomatickými KPS by se léčba měla zaměřit na základní srdeční onemocnění. KPS – komorové předčasné stahy Četné asymptomatické KPS (obvykle deﬁnované jako > 10–15 % z celkového počtu srdečních stahů za 24 hod) mohou zhoršit funkci LK, nicméně toto zhoršení bývá reverzibilní, pokud dojde k ovlivnění četné ektopie farmakoterapií a/nebo katetrizační ablací [34]. Zdaleka ne u všech pacientů však dojde ke zhoršení funkce LK. Faktory, které mohou ovlivnit funkci LK v důsledku četné komorové ektopie, je delší trvání KPS (širší QRS komplex), retrográdní aktivace síní po KPS, epikardiální KPS a interpolované KPS [34]. Faktory, které vedou k horší prognóze u pacientů s KPS ukazuje tab. 6. U asymptomatických pacientů studie naznačují, že zvýšené riziko vývoje indukované kardiomyopatie je, pokud četnost KPS je > 10 %, nicméně indukované kardiomyopatie se vyskytly i u asymptomatických jedinců s četností KPS < 10 % [35]. Počet KPS je však výrazně ovlivněn délkou monitorace a principiálně ani u asymptomatických pacientů není jasné, zda kardiomyopatie je důsledek komorové ektopie, nebo zda komorová ektopie je důsledkem kardiomyopatie. Studie ukazují, že s četností komorové ektopie (> 20 %) roste pravděpodobnost vzniku dysfunkce LK, ale k tomuto snížení ejekční frakce (EF) LK (o > 6 %) dochází pomalu během několika let [36]. Lehkou dysfunkci LK lze pozorovat již od četnosti KPS > 8 %, nicméně u drtivé většiny asymptomatických pacientů s četnými KPS (> 10 %) se kardiomyopatie nerozvíjí [37]. V případě, že u asymptomatických pacientů s četnou komorovou ektopií je vyloučeno SOS, žádné léčby není třeba. V případě, že četnost KPS je > 10 %, pak by měla být pravidelně sledována funkce LK (1× ročně). U pacientů, kteří začnou být symptomatičtí, nebo u nich dochází ke snížení funkce LK, je třeba zahájit antiarytmickou farmakoterapii, nebo indikovat katetrizační ablaci. Manage-

204

ment pacientů s asymptomatickými KPS ukazuje tab. 7.

Komorové tachykardie Definice nesetrvalé komorové tachykardie (NSKT) je dána třemi nebo více po sobě jdoucími komorovými stahy o frekvenci > 100/min, v délce trvání < 30 s. Při dlouhodobé EKG monitoraci je tento typ arytmie relativně častý u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (30–80 %), kde často bývá asymptomatický [7]. Zatímco NSKT je často asymptomatická, setrvalá KT je mnohem častěji symptomatická. Pokud je setrvalá KT pomalá (obvykle < 150/min), může být rovněž asymptomatická, ale pokud trvá hodiny/dny, může se stát symptomatickou z důvodu nasedajícího srdečního selhávání. KT může být detekována různými způsoby, nicméně je třeba se snažit zachytit tachykardii na 12svodovém EKG. Řešení asymptomatických komorových arytmií záleží hlavně na tom, zda je, či není přítomno SOS. Vyšetření 1. linie zahrnuje klinické hodnocení spojené s 12svodovým EKG, ambulantním monitorováním EKG (24 hod), echokardiografickým vyšetřením, zátěžovým testem a laboratorním vyšetřením. Vyšetření 2. linie zahrnují koronarografii, magnetickou rezonanci/počítačovou tomografii (MRI/CT) srdce k vyloučení specifického srdečního onemocnění. Pokud je podezření na geneticky podmíněnou arytmickou poruchu (Brugadův syndrom) a zmíněná vyšetření jsou negativní, pak je indikováno farmakologické testování pomocí ajmalinového testu. U jedinců bez SOS bývají obvykle NSKT a/nebo idiopatické repetitivní KT adenozin sensitivní a častěji se vyskytují při zátěži nebo při emočním stresu. Pocházejí obvykle z pravého výtokového traktu, nebo z levého výtokového traktu i když existují výjimky. Ojediněle se může vyskytnout verapamil-senzitivní fas-

cikulární KT, která se prezentuje nesetrvalými salvami komorových extrasystol. Tyto komorové arytmie se pokládají za benigní a ojedinělá NSS u těchto jedinců se přikládá na vrub nepoznané kardiomyopatie nebo kanálopatie. NSKT u asymptomatického pacienta s EF LK > 40 % obvykle nevyžaduje žádnou specifickou antiarytmickou léčbu, ale pouze optimalizaci léčby základního srdečního onemocnění. V případě, že u těchto asymptomatických pacientů jsou NSKT velmi časté, může se u nich časem vyvinout tachykardií indukovaná kardiomyopatie, proto je nezbytně nutné tyto pacienty pečlivě sledovat, zvláště pokud doposud nevyžadovali žádnou specifickou terapii. U pacientů se SOS je přítomnost asymptomatických komorových arytmií obvykle prognosticky závažnou známkou. Žádná antiarytmika s výjimkou betablokátorů nesnižují u těchto asymptomatických pacientů mortalitu. Optimální metodou první volby je v tomto případě medikace betablokátorů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a antagonistů mineralokortikoidních receptorů. Po vyloučení akutního koronárního syndromu je v případě setrvalých KT v nepřítomnosti reverzibilní příčiny u pacientů s EF LK < 35 % indikována implantace kardioverter-defibrilátoru (ICD). Navzdory vysokému riziku náhlého úmrtí po infarktu myokardu (IM) u pacientů s nízkou EF LK, ICD nejsou obecně indikovány v prvních 40–90 dnech po IM. U pacientů s levokomorovými srdečními podporami je KT běžná a může být díky srdeční podpoře dobře tolerována. Nicméně časté epizody KT jsou spojeny s vyšší úmrtností, proto v těchto případech lze uvažovat o ablačním ovlivnění epizod [38]. Management asymptomatických pacientů s kanálopatiemi a s vrozenými srdečními vadami přesahuje rámec tohoto sdělení a je podrobně uveden v do-

www.kardiologickarevue.cz

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 8. Souhlasné prohlášení k problematice asymptomatických KT. Odborné stanovisko

Symbol

Pacienti s asymptomatickou NSKT by měli být odesláni k podrobnému vyšetření se zaměřením na diagnostiku základního strukturálního, ischemického nebo elektrického onemocnění srdce. Po vyloučení akutní stenózy koronární tepny je u pacientů se setrvalými KT při EF LK < 35 % indikována implantace ICD, pokud se nejedná o reverzibilní příčinu KT. NSKT u asymptomatických pacientů s EF LK > 40 % obvykle nevyžaduje speciﬁckou antiarytmickou terapii, ale je třeba optimalizovat léčbu základního srdečního onemocnění. KT – komorová tachykardie; ICD – implantabilní kardioverter-deﬁbrilátor; EF LK – ejekční frakce levé komory; NSKT – nesetrvalá komorová tachykardie

Tab. 9. Faktory nutné pro diagnostiku tachykardií indukovanou kardiomyopatii. 1. Neprokazatelná jiná příčina kardiomyopatie (infarkt/ischemie myokardu, chlopenní vady, hypertenze, požívání alkoholu nebo drog, stres atd.). 2. Nepřítomnost hypertroﬁe LK. 3. Není žádné větší zvětšení rozměrů LK (end-diastolický rozměr LK < 6,5 cm). 4. Zlepšení funkce LK po úpravě tachykardie (kontrolou frekvence komor, kardioverzí nebo radiofrekvenční ablací) v časovém horizontu 1–6 měsíců. 5. Rychlý pokles EF LK po rekurenci tachykardie u pacienta, kde již dříve byla kontrolou frekvence obnovena funkce LK. LK – levá komora; EF LK – ejekční frakce levé komory

poručeních ESC pro péči o pacienty s komorovými arytmiemi a prevenci NSS z roku 2015 [7]. Z praktického hlediska lze jen shrnout EKG změny, které vedou k podezření na kanálopatii u asymptomatických pacientů s KT. Tyto změny na 12svodovém EKG zahrnují prolongovaný nebo frakcionovaný QRS komplex, prodloužení nebo zkrácení QT intervalu, elevace bodu J, sedlovitý typ elevace ST segmentu ve svodech V1–V3, časná repolarizace, přítomnost vlny epsilon, nebo inverze T vln anteriorně, laterálně nebo inferiorně. Asymptomatická KT u těhotných žen bez SOS nevyžaduje speciﬁckou terapii a může být jen monitorována. V případě asymptomatických KT v důsledku těhotenské kardiomyopatie lze uvažovat o dočasném používání kardioverteru-deﬁbrilátoru ve formě záchranné vesty. Asymptomatický akcelerovaný idioventrikulární rytmus u pacientů bez SOS nepředstavuje žádné zvýšené riziko NSS, proto nevyžaduje žádnou terapii či monitoraci [39]. U pacientů s lehkým SOS s EF LK > 40 % a s dobře tolerovanou KT se nabízí provedení radiofrekvenční ablace KT, pokud jde o ischemickou kardiomyopatii [40] nebo o ARVC [41]. Prognostická hodnota EFV u pacientů s ischemickou kardiomyopatií a EF LK > 40 % není

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 199– 208

v současné době jasně stanovena. Management pacientů s asymptomatickými komorovými tachykardiemi ukazuje tab. 8.

Tachykardií indukovaná kardiomyopatie K tachykardií indukované kardiomyopatii (TIKMP) mohou vést supraventrikulární i KT, které lze rozdělit na dva typy: 1) čistý typ, kde tachykardie je jediným mechanizmem zhoršování funkce LK a 2) smíšený typ, kde tachykardie zhoršuje již existující kardiomyopatii jiné etiologie. Vzhledem k tomu, že tzv. čistý typ tachykardie, která má stejný původ s podobnou frekvencí a stejnou dobou trvání, má u jednotlivých pacientů rozdílnou incidenci a vede k rozdílné závažnosti TIKMP, lze předpokládat, že primární příčinou TIKMP je přítomnost latentní kardiomyopatie nebo rozdílná základní citlivost myokardu na tachykardii. Pro diagnostiku TIKMP neexistují žádná pevná kritéria. U pacientů s nově diagnostikovanou dysfunkcí LK a zachycenou chronickou nebo recidivující tachykardií (srdeční frekvence > 100/min), diagnózu TIKMP lze předpokládat na základě zjištění uvedených v tab. 9, kdy jde především o vyloučení dalších příčin

komorové dysfunkce a o reakci na léčbu. Primárně je nezbytné vyloučení ischemické etiologie komorové dysfunkce pomocí neinvazivních vyšetřovacích metod nebo invazivně za pomoci koronární angiografie. U dospělých je považována za nejčastější příčinu TIKMP FS [42], zatímco u dětí to je permanentní junkční reentry tachykardie [43]. Pacienti s paroxysmální tachykardií s rychlou frekvencí komor bývají více symptomatičtí a diagnostika u nich je časnější než u pacientů, kteří mají tachykardii s pomalejší frekvencí komor, ale běžící nepřetržitě (tab. 10) [35]. Pro léčbu TIKMP platí stejná pravidla jako pro léčbu SS při snížené EF LK. Léčba antiarytmická je stejná jako u symptomatických nemocných, nicméně u asymptomatických pacientů s TIKMP by měla být léčba intenzivnější s preferencí radiofrekvenční ablace. Uvažování o ablaci jako o strategickém řešení u asymptomatických pacientů musí být individuální s přihlédnutím k preferenci pacienta, ke zkušenostem každého centra a ke klinické závažnosti samotné tachyarytmie. Antiarytmická farmakoterapie je sice u asymptomatických pacientů stejná jako u symptomatických, nicméně podávání propafenonu nebo sotalolu je kontraindikované při závažném SS, resp. propafenon je kontraindikován při snížené EF LK

205

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 10. Možné prediktory nebo faktory spojené s vývojem TIKMP. TIKMP indukovaná supraventrikulární tachykardií, včetně FS mladší věk mužské pohlaví pomalejší tachykardie (s méně příznaky před vznikem srdečního selhání) incesantní arytmie nepravidelnost R-R intervalů chybění symptomů při FS nebo ﬂutteru síní TIKMP indukovaná KPS velký počet KPS (od >10 000/24 hod po > 24 % ze všech stahů/24 hod – práh může být nižší pro pravokomorové předčasné stahy ve srovnání s levokomorovými předčasnými stahy) větší šíře/delší trvání KPS epikardiální původ KPS přítomnost interpolovaných KPS přítomnost retrográdních P vln KPS, které jsou asymptomatické FS – ﬁbrilace síní; KPS – komorové předčasné stahy; TIKMP – tachykardií indukovaná kardiomyopatie

Tab. 11. Souhlasné prohlášení k problematice TIKMP. Odborné stanovisko

Symbol

Před úvahou stran diagnózy kardiomyopatie vyvolané tachykardií (TIKMP) by měly být vyloučeny jiné možné příčiny kardiomyopatie (ischemie myokardu, chlopenní vady, hypertenze, alkohol nebo drogy, stres atd.). Léčba TIKMP by měla zahrnovat farmakoterapii SS, kontrolu frekvence komor při FS, pokud není možná kontrola rytmu a kontrolu rytmu, pokud jde o speciﬁcké arytmie (vč. FS) způsobující TIKMP. Ablace může být preferována ke kontrole rytmu u perzistentní nebo recidivující supraventrikulární nebo komorové arytmie i v případě, že je asymptomatická, ale podezřelá z TIKMP. FS – ﬁbrilace síní; TIKMP – tachykardií indukovaná kardiomyopatie; SS – srdeční selhání

< 35 %, což však zřejmě již nebude asymptomatické okno. Management pacientů s asymptomatickými KT ukazuje tab. 11.

Asymptomatické bradykardie Asymptomatické bradyarytmie, jako je dysfunkce sinusového uzlu nebo porucha AV převodu, bývají běžně zaznamenávány při rutinních vyšetřeních v rámci diagnostických postupů pro symptomatiku, která nemá kardiální podklad. Implantace kardiostimulátoru je přitom indikována pouze pro symptomatickou bradykardii, kde je shledána korelace mezi bradykardií a symptomy, nebo mohou být dokumentované objektivní nálezy, které nevedly k nějaké symptomatice, ale mohly by v závažnou symptomatiku, jakou je synkopální stav, vyústit. K indikaci implantace kardiostimulátoru je důležitá délka dokumentované pauzy při EKG monitoraci. Komorové pauzy v délce

206

3 s nebo i déle obvykle nezpůsobují příznaky a přítomnost těchto pauz nemusí nutně vést ke špatné prognóze, proto u asymptomatických pacientů většinou nejsou indikací pro trvalou kardiostimulaci [44]. U pacientů s asymptomatickou intermitentní noční bradykardií (sinusová bradykardie nebo AV blokáda) je třeba uvažovat, že příčinou může být spánková apnoe. Mechanizmem vedoucím k bradykardii je v tomto případě nadměrná vagální aktivace způsobená hypoxií při apnoi. Léčba první volby by v tomto případě měla být oxygenoterapie, která brání vzniku bradykardie u 80–90 % těchto pacientů. Asymptomatická bradykardie je běžná a pauzy do 3 s nevyžadují žádnou intervenci ani omezení [44]. U pacientů s FS můžeme často vidět pauzy mezi 3 a 5 s, což lze pokládat za normální jev a pokud jsou tyto pauzy asymptomatické, žádnou léčbu nevyžadují.

V případě AV blokády je zásadní rozlišení mezi nodální a infranodální lokalizací, jelikož infranodální blokáda vyžaduje implantaci kardiostimulátoru i pokud je asymptomatická (AV blokáda II. stupně – Mobitz II a AV blok III. st.). O infranodální blokádě je třeba uvažovat i v případě širokých QRS komplexů při AV blokádě II. stupně Mobitz I (Wenckebachovy periody). Zpomalení sinusové frekvence v době AV blokády bývá při blokádě lokalizované v AV uzlu, zatímco blokáda v His-Purkyňově systému (infranodální) bývá závislá na tachykardii. Management pacientů s asymptomatickými bradykardiemi ukazuje tab. 12.

Budoucnost a perspektivy pacientů s asymptomatickými arytmiemi Ve skutečnosti asymptomatická srdeční arytmie může mít horší následky než symp-

www.kardiologickarevue.cz

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

Tab. 12. Souhlasné prohlášení k problematice asymptomatických bradykardií. Odborné stanovisko

Symbol

U pacientů se synkopou by za diagnostický nález vedoucí k léčbě měla být považována asymptomatická těžká bradykardie nebo pauza > 6 s. Zcela asymptomatická bradykardie sama o sobě nevyžaduje léčbu.

Tab. 13. Souhlasné prohlášení ke komunikaci lékař–pacient. Odborné stanovisko

Symbol

Edukace je nezbytnou součástí léčby srdečních arytmií, která by měla umožnit pacientům porozumět jejich zdravotnímu stavu, dostupné léčbě, předpokládanému vývoji nemoci a možným výsledkům léčebných postupů bez ohledu na příznaky. Všichni pacienti by měli od lékaře dostávat individuálně přizpůsobené informace speciﬁcké pro léčbu daného onemocnění/arytmie a v průběhu času by měly být znovu diskutovány původní i nové možnosti strategie léčby. S pacientem by měly být projednány jeho preference léčby, které by měly být součástí rozhodnutí o způsobu léčby a toto by mělo být i zdokumentováno.

tomatická, protože arytmie je často zjištěna až při první hospitalizaci pro závažné onemocnění související s arytmií, jako např. CMP při FS, oběhová zástava při komorových arytmiích nebo TIKMP. Při řešení asymptomatických arytmií je nezbytné, aby bez ohledu na typ arytmie byli pacienti plně informováni o jejich aktuálním zdravotním stavu, vč. jeho možného vývoje. Je třeba také vyhodnotit obavy pacientů z diagnostikované arytmie, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost příznaků, jelikož úzkost může ovlivnit adherenci pacienta k léčbě a/nebo snížit kvalitu života jako takovou. Prudký rozvoj spotřebitelské elektroniky (Smartphone, Smartwatch) umožňuje hodnotit srdeční frekvenci i identiﬁkovat nepravidelný nebo variabilní srdeční rytmus. Aplikace těchto komerčních i lékařských měřicích zařízení má potenciál pro zvýšení záchytu poruch srdečního rytmu a zvýšení prevalence asymptomatických tachyarytmií či bradyarytmií, které jsou preferenčně indikovány ke komplexnímu řešení. Toto bude vyžadovat další přístrojovou precizaci hodnocení arytmií a jasnější instrukce, jak a kdy intervenovat zachycené asymptomatické arytmie. Nedílnou součástí úspěšného managementu pacientů s asymptomatickými arytmiemi bude vždy komunikace lékař–pacient (tab. 13).

Literatura 1. Arnar DO, Mairesse GH, Calkins H et al. Management of asymptomatic arrhythmias: a European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document, endorsed by the Heart Failure Association (HFA), Heart Rhythm Society (HRS), Asia Paciﬁc Heart

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 199– 208

Rhythm Society (APHRS), Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA), and Latin America Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace 2019. pii: euz046. doi: 10.1093/europace/euz046. 2. Weber BE, Kapoor WN. Evaluation and outcomes of patients with palpitations. Am J Med 1996; 100(2): 138–148. doi: 10.1016/s0002-9343(97)89451-x. 3. Strickberger SA, Ip J, Saksena S et al. Relationship between atrial tachyarrhythmias and symptoms. Heart Rhythm 2005; 2(2): 125–131. doi: 10.1016/j. hrthm.2004.10.042. 4. Shen MJ, Zipes DP. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. Circ Res 2014; 114(6): 1004–1021. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.302549. 5. Schwartz PJ. Cardiac sympathetic denervation to prevent life-threatening arrhythmias. Nat Rev Cardiol 2014; 11(6): 346–353. doi: 10.1038/nrcardio. 2014.19. 6. Wieling W, Thijs RD, van Dijk N et al. Symptoms and signs of syncope: a review of the link between physiology and clinical clues. Brain 2009; 132 (Pt 10): 2630–2642. doi: 10.1093/brain/awp179. 7. Binici Z, Intzilakis T, Nielsen OW et al. Excessive supraventricular ectopic activity and increased risk of atrial fibrillation and stroke. Circulation 2010; 121(17): 1904– 1911. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.874982. 8. Suzuki S, Sagara K, Otsuka T et al. Usefulness of frequent supraventricular extrasystoles and a high CHADS2 score to predict first-time appearance of atrial fibrillation. Am J Cardiol 2013; 111(11): 1602–1607. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.01.335. 9. Dewland TA, Vittinghoff E, Mandyam MC et al. Atrial ectopy as a predictor of incident atrial fibrillation: a cohort study. Ann Intern Med 2013; 159(11): 721–728. doi: 10.7326/0003-4819-159-11-2013120 30-00004. 10. Larsen BS, Kumarathurai P, Falkenberg J et al. Excessive atrial ectopy and short atrial runs increase the risk of stroke beyond incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2015; 66(3): 232–241. doi: 10.1016/j. jacc.2015.05.018.

11. Davidoff R, Schamroth CL, Myburgh DP. The Wolff-Parkinson-White pattern in health aircrew. Aviat Space Environ Med 1981; 52(9): 554–558. 12. Munger TM, Packer DL, Hammill SC et al. A population study of the natural history of Wolff-Parkinson-White syndrome in Olmsted County, Minnesota, 1953–1989. Circulation 1993; 87(3): 866–873. doi: 10.1161/01.cir.87.3.866. 13. Leitch JW, Klein GJ, Yee R et al. Prognostic value of electrophysiology testing in asymptomatic patients with Wolff-Parkinson-White pattern. Circulation 1990; 82(5): 1718–1723. doi: 10.1161/01.cir.82.5.1718. 14. Obeyesekere MN, Leong-Sit P, Massel D et al. Risk of arrhythmia and sudden death in patients with asymptomatic preexcitation: a meta-analysis. Circulation 2012; 125(19): 2308–2315. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.055350. 15. Blomström-Lundqvist C, Scheinman MM, Aliot EM et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with supraventricular arrhythmias – executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients With Supraventricular Arrhythmias). Circulation 2003; 108(15): 1871–1909. doi: 10.1161/01.CIR.0000091380.04100.84. 16. Katritsis DG, Boriani G, Cosio FG et al. European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document on the management of supraventricular arrhythmias, endorsed by Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and Sociedad Latinoamericana de Estimulacion Cardiaca y Electrofisiologia (SOLAECE). Europace 2017; 19(3): 465–511. doi: 10.1093/europace/euw301. 17. Santinelli V, Radinovic A, Manguso F et al. The natural history of asymptomatic ventricular pre-excitation a long-term prospective follow-up study of 184 asymptomatic children. J Am Coll Cardiol 2009; 53(3): 275–280. doi: 10.1016/j.jacc.2008.09.037. 18. Kubuš P, Vít P, Gebauer RA et al. Electrophysiologic profile and results of invasive risk stratification

207

Management pacientů s asymptomatickými arytmiemi – zkrácený a komentovaný konsenzus Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA)

in asymptomatic children and adolescents with the Wolff-Parkinson-White electrocardiographic pattern. Circ Arrhythm Electrophysiol 2014; 7(2): 218–223. doi: 10.1161/CIRCEP.113.000930. 19. Mairesse GH, Moran P, Van Gelder IC et al. Screening for atrial fibrillation: a European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and Sociedad Latinoamericana de Estimulacion Cardiaca y Electrofisiologia (SOLAECE). Europace 2017; 19(10): 1589–1623. doi: 10.1093/europace/eux177. 20. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016; 18(11): 1609–1678. doi: 10.1093/europace/euw295. 21. Gorenek BC, Bax J, Boriani G et al. Device detected subclinical atrial tachyarrhythmias: definition, implications and management – an European Heart Rhythm Association (EHRA) consensus document, endorsed by Heart Rhythm Society (HRS), Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS) and Sociedad Latinoamericana de Estimulacion Cardiaca y Electrofisiologia (SOLEACE). Europace 2017; 19(9): 1556–1578. doi: 10.1093/europace/eux163. 22. Esato M, Chun YH, An Y et al. Clinical impact of asymptomatic presentation status in patients with paroxysmal and sustained atrial fibrillation: the Fushimi AF registry. Chest 2017; 152(6): 1266–1275. doi: 10.1016/j.chest.2017.08.004. 23. Hindricks G, Piorkowski C, Tanner H et al. Perception of atrial fibrillation before and after radiofrequency catheter ablation: relevance of asymptomatic arrhythmia recurrence. Circulation 2005; 112(3): 307–313. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.518837. 24. Ganesan AN, Chew DP, Hartshorne T et al. The impact of atrial fibrillation type on the risk of thromboembolism, mortality, and bleeding: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2016; 37(20): 1591–1602. doi: 10.1093/eurheartj/ehw007. 25. Potpara TS, Polovina MM, Marinkovic JM et al. A comparison of clinical characteristics and long-term prognosis in asymptomatic and symptomatic patients with first-diagnosed atrial fibrillation: the Belgrade Atrial Fibrillation Study. Int J Cardiol 2013; 168(5): 4744–4749. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.07. 234. 26. Calkins H, Hindricks G, Cappato R et al. HRS/ EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial

208

fibrillation. Europace 2017; 20(1): e1–e160. doi: 10.1093/europace/eux274. 27. Kalman JM, Sanders P, Rosso R et al. Should we perform catheter ablativ for asymptomatic atrial fibrillation? Circulation 2017; 136(5): 490–499. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024926. 28. Wu L, Lu Y, Zheng L et al. Comparison of radiofrequency catheter ablation between asymptomatic and symptomatic persistent atrial fibrillation: a propensity score matched analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2016; 27(5): 531–535. doi: 10.1111/jce.12930. 29. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 2012; 366(2): 120–129. doi: 10.1056/NEJMoa1105575. 30. Martin DT, Bersohn MM, Waldo AL et al. Randomized trial of atrial arrhythmia monitoring to guide anticoagulation in patients with implanted defibrillator and cardiac resynchronization devices. Eur Heart J 2015; 36(26): 1660–1668. doi: 10.1093/eurheartj/ehv115. 31. Lee V, Perera D, Lambiase P. Prognostic significance of exercise-induced premature ventricular complexes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Heart Asia 2017; 9(1): 14–24. doi: 10.1136/heartasia-2016-01085. 32. Lin CY, Chang SL, Chung FP et al. Long-term outcome of non-sustained ventricular tachycardia in structurally normal hearts. PLoS One 2016; 11(8): e0160181. doi: 10.1371/journal.pone.0160181. eCollection 2016. 33. Novak J, Zorzi A, Castelletti S et al. Electrocardiographic differentiation of idiopathic right ventricular outflow tract ectopy from early arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Europace 2017; 19(4): 622–628. doi: 10.1093/europace/euw018. 34. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ et al. AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2018; 138(13): e272–e391. doi: 10.1161/CIR.0000000000000549. 35. Del Carpio Munoz F, Syed FF, Noheria A et al. Characteristics of premature ventricular complexes as correlates of reduced left ventricular systolic function: study of the burden, duration, coupling interval, morphology and site of origin of PVCs. J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22(7): 791–798. doi: 10.1111/j.1540-8167.2011.02021.x. 36. Dukes JW, Dewland TA, Vittinghoff E et al. Ventricular ectopy as a predictor of heart failure and

death. J Am Coll Cardiol 2015; 66(2): 101–109. doi: 10.1016/j.jacc.2015.04.062. 37. Hasdemir C, Ulucan C, Yavuzgil O et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy in patients with idiopathic ventricular arrhythmias: the incidence, clinical and electrophysiologic characteristics, and the predictors. J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22(6): 663–668. doi: 10.1111/j.1540-8167.2010.01 986.x. 38. Nakahara S, Chien C, Gelow J et al. Ventricular arrhythmias after left ventricular assist device. Circ Arrhythm Electrophysiol 2013; 6(3): 648–654. doi: 10.1161/CIRCEP.113.000113. 39. MacLellan-Tobert SG, Porter CJ. Accelerated idioventricular rhythm: a benign arrhythmia in childhood. Pediatrics 1995; 96(1 Pt 1): 122–125. 40. Maury P, Baratto F, Zeppenfeld K et al. Radiofrequency ablation as primary management of well-tolerated sustained monomorphic ventricular tachycardia in patients with structural heart disease and left ventricular ejection fraction over 30%. Eur Heart J 2014; 35(22): 1479–1485. doi: 10.1093/eurheartj/ehu040. 41. Corrado D, Wichter T, Link MS et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an International Task Force Consensus Statement. Circulation 2015; 132(5): 441–453. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017944. 42. Donghua Z, Jian P, Zhongbo X et al. Reversal of cardiomyopathy in patients with congestive heart failure secondary to tachycardia. J Interv Card Electrophysiol 2013; 36(1): 27–32: discussion 32. doi: 10.1007/s10840-012-9727-9. 43. Kang KT, Potts JE, Radbill AE et al. Permanent junctional reciprocating tachycardia in children: a multicenter experience. Heart Rhythm 2014; 11(8): 1426–1432. doi: 10.1016/j.hrthm.2014.04.033. 44. Hilgard J, Ezri MD, Denes P. Signiﬁcance of ventricular pauses of three seconds or more detected on twenty-four-hour Holter recordings. Am J Cardiol 1985; 55(8): 1005–1008. doi: 10.1016/0002-9149(85)90735-0. Doručeno do redakce: 6. 11. 2019 Přijato po recenzi: 13. 11. 2019

doc. MU Dr. Petr Heinc, Ph.D. www.fnol.cz petr.heinc@fnol.cz

www.kardiologickarevue.cz

Indapamid není jen diuretikum L. Špinarová1, J. Špinar2, J. Vítovec1 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Ústav lékařské fyziologie, LF MU Brno

Souhrn Indapamid není pouze diuretikum, ale prostřednictvím prostaglandinů a zvýšením vstupu kalcia do hladkých buněk cév má také vazodilatační efekt. Je metabolicky neutrální na hladiny glykemie či lipidů. Účinně snižuje krevní tlak a v kombinaci s perindoprilem má také mortalitní data ze studií HYVET a ADVANCE. O cerebroprotektivitě přináší data studie PROGRESS. Dvě metaanalýzy z recentní doby přinášejí také data o jeho vlivu na regresi hypertrofie levé komory, která je výraznější než u hydrochlorothiazidu. Pokles krevního tlaku při léčbě antihypertenzivy je samozřejmým, nikoliv jediným kritériem volby antihypertenziva. Snížení závažných kardiovaskulárních příhod a mortality je skutečný důvod antihypertenzní léčby. Pokud v léčbě hypertenze volíme diuretikum, měl by být lékem volby indapamid. Klíčová slova indapamid – hypertenze – hypertrofie levé komory – prognóza pacientů

Indapamide is not only a diuretic Abstract Indapamide is not only a simple diuretic, but also a vasodilating substance which acts through the prostaglandines and increases calcium inflow into the myocytes. It is metabolic neutral and does not influence the level of glucose or lipids. It decreases the blood pressure and in combination with perindopril also has mortality evidence from the clinical trials HYVET and ADVANCE. Cerebroprotective data are in the PROGRESS trial. Two recent meta-analyses show data about the effect on regression of left ventricular hypertrophy, which is more pronounced than with hydrochlorothiazide. The decrease of blood pressure is a basic but not the only criterion for the treatment of hypertension. If we decide on the usage of diuretics, indapamide should be preferred. Key words indapamide – hypertension – left ventricular hypertrophy – patient prognosis

Indapamid patří do lékové skupiny diuretik. Na rozdíl od thiazidových diuretik, chlortalidonu či furosemidu působí nejenom diureticky, ale má také přímý vazodilatační efekt zprostředkovaný vstupem kalcia do hladkých buněk a účinkem přes prostaglandiny. V 79 % se váže na plazmatické bílkoviny. Jeho volná forma v krvi tvoří 21 % a má přímý vazodilatační účinek na cévní stěnu a je dále metabolizována v játrech z 95 %. Z 5 % je jako aktivní látka vylučována ledvinami, kde působí salureticky v proximálním úseku distálního tubulu. Přímý vazodilatační účinek je způsoben zvýšením syntézy prostaglandinu PGE2 a PGI2 a zvýšením vstupu kalcia do buněk hladké svaloviny cév. Výsledkem je zlepšení poddajnosti (compliance) arterií a snížení periferní rezistence (malé arterie). U pacientů s hypertenzí dochází ke snížení hyperreaktivity cévní stěny na katecholaminy.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 209– 212

Přímý cévní účinek a renální saluretický účinek jsou dvojím mechanizmem antihypertenzního působení indapamidu (obr. 1). Výhodou indapamidu je jeho metabolická neutralita. Při dlouhodobém podávání neovlivňuje hladiny cholesterolu ani glykemie. Hladinu glykemie zachovává i u diabetických pacientů, a to jak na lačno, tak postprandiálně. Zachovává rovněž hladinu glykovaného hemoglobinu u pacientů s diabetem po 24týdenní terapii [1]. Dlouhodobý efekt indapamidu ve srovnání s hydrochlorothiazidem na renální funkce byl sledován u pacientů s renálním postižením a středně těžkou hypertenzí. Oba léky srovnatelně kontrolovaly krevní tlak (TK) po dobu 2 let. Rozdíl však byl ve vývoji hodnot renálních funkcí – u indapamidu došlo ke zvýšení clearence kreatininu o 28 %, zatímco hydrochlorothiazid clearence kreatininu snížil o 17 % [2].

Pro klinické využití léků mají svůj nezastupitelný význam klinické studie. V oblasti hypertenze je jen málo studií, které mají mortalitní data. Mezi tyto studie patří studie HYVET a ADVANCE, které hodnotily právě indapamid a mezi množstvím dalších cílů to byla právě celková mortalita, která vyšla ve prospěch pacientů léčených tímto preparátem. Studie HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) byla randomizovaná, dvojitě slepá mezinárodní studie a zařadila pacienty, kteří měli při vstupu do studie více než 80 let a systolický TK byl 160–199 mm Hg jako průměr dvou měření na dvou návštěvách 1 měsíc po sobě. Diastolický TK byl v rozmezí 90–109 mm Hg. Celkem bylo zařazeno 3 845 pacientů. Ve skupině pacientů s aktivní léčbou byl pacientům podáván indapamid 1,5 mg. Pacienti byli sledováni 1. rok každé 3 měsíce a poté po půl roce. Při kontrole za 3 měsíce od zahájení léčby mohl

209

Indapamid není jen diuretikum

regulace vstupu kalcia do buněk hladké svaloviny cév zvyšení syntézy PGE2 & PGI1 přímý vaskulární účinek

úprava přetížení sodíkem na arteriální stěnu u hypertenzních pacientů

renální saluretický účinek

počet příhod na 100 pacientů

dvojí mechanizmus účinku indapamidu

antihypertenzní účinek

210

indapamid 1,5 mg ± perindopril

196 vs 235

0 placebo 1 912 indapamid ± perindopril 1 933

2 doba sledování (roky)

1 492 1 565

814 877

379 420

202 231

Obr. 2. Snížení rizika celkové mortality ve studii HYVET. Upraveno dle [3]. 5

Obr. 1. Saluretický a vazodilatační mechanizmus účinku indapamidu.

placebo –39 % počet příhod na 100 pacientů

být přidán perindopril 2 mg, pokud TK pacienta nedosáhl cílových hodnot (150/80 mm Hg). Pokud i při další kontrole za 3 měsíce byl TK nad 150/80 mm Hg, mohla být navýšena dávka perindoprilu na 4 mg. Celkem 74 % pacientů užívalo kombinační terapii. Medián sledování pacientů byl 1,8 roku. Nejstarší pacient měl 105 let! Celkem 73 % pacientů mělo 80–84 let, 60 % zařazených subjektů byly ženy, průměrný věk při vstupu do studie byl 83,5 let. Průměrný systolický TK byl velmi vysoký (173 mm Hg), diastolický TK byl lehce zvýšený (91 mm Hg), a průměrný rozdíl mezi systolickým a diastolickým TK byl 82 mm Hg. Primárním cílem byla prevence cévní mozkové příhody (CMP) fatální i nefatální, sekundární cíle byly celková mortalita, kardiovaskulární (KV) mortalita, kardiální mortalita a úmrtí na CMP. Během 2 let sledování dosáhlo téměř 50 % subjektů cílového TK 150/80 mm Hg. Počet nežádoucích příhod při léčbě indapamidem 1,5 mg ± perindoprilem 2–4 mg byl 358 vs. placebo 448 (p < 0,001), takže léčba byla vysoce účinná a při tom velmi bezpečná. Prospěch z léčby byl patrný již po 1 roce. Aktivní léčba starších pacientů kombinací indapamidu s perindoprilem snížila riziko celkové mortality o 21 % (p < 0,02) (obr. 2), mortality na CMP o 39 % (p < 0,05) (obr. 3), KV mortality o 23 % (p < 0,06), riziko KV příhody o 34 % (p < 0,001) a srdečního selhání (SS) o 64 % (p < 0,001) (obr. 4).

p = 0,02

úprava hyperreaktivity cév ke katecholaminům vazorelaxace u hypertenzních pacientů

placebo –21 %

4 p = 0,046 3 indapamid ± perindopril

2 1 0 0

placebo 1 912 indapamid ± perindopril 1 933

2 doba sledování (roky)

1 492 1 565

814 877

379 420

202 231

Obr. 3. Snížení rizika fatálních cévních mozkových příhod ve studii HYVET. Upraveno dle [3]. Léčba indapamidem ± perindoprilem signiﬁkantně snižuje riziko CMP i KV příhod u pacientů velmi vysokého věku. Ve studii HYVET se ukázala výhodná kombinace indapamid + perindopril, obecně kombinace diuretikum + inhibitory angiotenzin konvertujícícho enzymu (ACEI) přináší výhody i ve snížení rizikovosti fatálního SS. Statisticky významné snížení SS je dalším významným výstupem studie, protože pacienti nad 70 let mají vyšší rizikovost SS a hypertenze je hlavním rizikovým faktorem pro jeho výskyt. Snížení rizika celkové mortality o 21 % (p < 0,02) bylo neočekávané a řadí HYVET mezi

studie prokazující vliv snížení TK na celkovou mortalitu [3]. Léčba hypertenze starších osob vč. izolované systolické hypertenze vede k výraznému zlepšení prognózy pacientů. Další studie, která dosáhla pozitivního výsledku na ovlivnění celkové morality, byla studie ADVANCE (Action in diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron – MR Controlled Evaluation). Jednalo se o randomizovanou, dvojitě slepou studii, která hodnotila vliv ﬁxní kombinace perindoprilu a indapamidu oproti placebu na hlavní KV komplikace. První 3 měsíce byla podávána dávka 2 mg perindoprilu s 0,625 mg indapamidu. Od 4. měsíce to

www.kardiologickarevue.cz

Indapamid není jen diuretikum

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 209– 212

7 placebo

počet příhod na 100 pacientů

6 5 P < 0,001 4 3 indapamid SR ± perindopril

2 1 0 0

počet ohrožených pacientů 1 912 skupina s placebem skupina s aktivní léčbou 1 933

2 3 doba sledování (roky)

1 480 1 559

794 872

367 416

188 228

Obr. 4. Snížení rizika rozvoje srdečního selhání ve studii HYVET. Upraveno dle [3].

10 placebo perindopril – indapamid

kumulativní incidence (%)

byla dávka 2násobná. Použití dalších antihypertenziv záleželo na rozhodnutí ošetřujícího lékaře, kontraindikována byla pouze thiazidová diuretika. Podkladem studie byla hypotéza, zda snížení systolického TK u diabetiků < 145 mm Hg povede k dalšímu snížení KV rizika, a to i u normotenzních diabetiků. Do studie byli zařazeni diabetici 2. typu > 55 let s dalším přídatným rizikovým faktorem: věk > 65 let, anamnéza mikro či makrovaskulárních komplikací, diagnóza diabetu byla stanovena před více než 10 lety nebo jiný závažný KV rizikový faktor. Mohli být zařazení hypertenzní i normotenzní pacienti. Celkem bylo zařazeno 11 140 pacientů, do větve léčené ﬁxní kombinací 5 569 a do placebové větve 5 571. Průměrný TK byl v obou větvích 145/81 mm Hg, anamnéza makrovaskulárních onemocnění 32 %, anamnéza mikrovaskulárních onemocnění 10 % a mikroalbuminurie 26 %. Jakékoliv antihypertenzivum dostávalo 75 % pacientů. Primárním cílem byly makrovaskulární komplikace – nefatální CMP nebo tranzitorní ischemická ataka, nefatální infarkt myokardu nebo úmrtí z jakýchkoliv KV příčin, vč. náhlé smrti. Mikrovaskulární komplikace zahrnuly nové případy nebo zhoršení nefropatie či oční komplikace diabetu. V průběhu sledování 5 let došlo k významnějšímu poklesu systolického TK v léčené skupině oproti placebu o 5,6 mm Hg (p < 0,001) a o 2,2 mm Hg (p < 0,001) u diastolického TK. Hlavním pozitivním výsledkem bylo snížení rizika celkové mortality o 14 % (p < 0,025) (obr. 5). Riziko KV mortality bylo sníženo o 18 % (p < 0,027). Kombinovaný primární cíl snížení rizika makro a mikrovaskulárních komplikací vyšel rovněž pozitivně – v léčené větvi byl pokles rizika o 9 % (p < 0,041), a to zejména díky poklesu rizika výskytu koronárních příhod o 14 % (p < 0,02) a renálních příhod o 21 % (p < 0,01). Přínos léčby se jevil srovnatelný u všech hlavních podskupin. Léčba byla velmi dobře snášena s počtem nežádoucích účinků podobných placebu. Přínos byl srovnatelný bez ohledu na průvodní antihypertenzní léčbu, vč. blokátorů renin angiotenzinového systému [4]. Cerebrovakulární protektivita byla prokázána ve studii PROGRESS (The Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study), kdy léčba kombinace perindoprilem a indapamidem u pacientů po CMP vedla ke snížení recidiv CMP, ale i KV příhod [5]. Nedávno byly publikovány dvě zajímavé metaanalýzy, které se zabývaly regresí hyper-

snížení relativního rizika 14 %; 95% CI 2–25 %; p = 0,025 0 0

doba sledování (měsíce) Obr. 5. Snížení rizika celkové mortality ve studii ADVANCE. Upraveno dle [4]. trofie levé komory. V první z nich byl srovnáván hydrochlorothiazid (HCHT) oproti skupině CHIP diuretik (chlorthalidon, indapamid, potasium sparing diuretics/HCHT). K metaanalýze bylo vybráno 28 randomizovaných, dvojitě slepých studií. Hydrochlorothiazid redukoval hypertroﬁi o 7,3 %. CHIP diuretika byla v redukci masy levé komory lepší než HCHT –

chlorthalidon –8,2% (p < 0,015), indapamid –7,5 % (p < 0,005), a celkově CHIP diuretika o –7,7 % (p < 0,001). Srovnání kalium šetřících diuretik/HCHT oproti HCHT samotnému nevyznělo ve prospěch této lékové skupiny, i když zde byl patrný trend k lepšímu účinku. Celkově shrnuto, skupina CHIP diuretik má 2násobně lepší účinek na redukci masy levé

211

Indapamid není jen diuretikum

Název studie

Statistiky pro každou studii Hedge’s

nižší limit

vyšší limit

HCTZ vs. ACEI Dahlof

0,221

–0,500

0,943

0,548

HCTZ vs. ACEI Galzerano

0,441

–0,063

0,945

0,087

HCTZ vs. ACEI Gottdiener

0,019

–0,520

0,557

0,946

HCTZ vs. ACEI Lumme

0,203

–0,475

0,88

0,557

HCTZ vs. ACEI Roman

0,262

–0,290

0,814

0,352

HCTZ vs. ACEI Schneeweiss

0,633

–0,081

1,348

0,082

HCTZ vs. ACEI Tedesco

0,172

–0,302

0,646

0,477

HCTZ vs. ACEI na LVM

0,261

0,044

0,479

0,018

Tri/HCTZ vs. ACEI Fagard

0,1

–0,664

0,865

0,797

Indap vs. ACEI Gosee

–0,221

–0,414

–0,027

0,026

Tri/HCTZ vs. ACEI Heesen

–0,216

–0,758

0,326

0,435

Chlor vs. ACEI Liebson

–0,371

–0,717

–0,025

0,036

Indap vs. ACEI Senior

0,16

–0,722

1,041

0,722

–0,225

–0,381

–0,070

0,004

CHIps vs. ACEI na LVM

Hedges g and 95% CI

–1,00

–0,5

0,5

1,00

Obr. 6. Srovnání HCTZ vs. ACEI a CHIP diuretik vs. ACEI na regresi hypertrofie levé komory srdeční. Upraveno dle [7]. HCTZ – hydrochlorothiazid; ACEI – inhibitor angiotenzin konvertujícícho enzymu komory než HCHT. Při srovnání poklesu systolického a diastolického TK, nebyl mezi skupinami rozdíl [6]. Druhá metaanalýza se zabývala srovnáváním HCHT nebo CHIP diuretik oproti ACEI na regresi hypertrofie levé komory. Bylo vybráno 12 randomizovaných, dvojitě slepých klinických studií, 7 z nich srovnávající HCHT vs. ACEI a 5 studií, které srovnávaly CHIP diuretika oproti ACEI. Redukce masy levé komory byla o 37 % výraznější při použití CHIP diuretik než ACEI (p < 0,004). Superiorita CHIP diuretik se zvyšovala s délkou trvání studie. Při půlročním sledování byl efekt málo výrazný, maximální byl při trvání studie 1 rok. Hydrochlorothiazid byl naopak v této metaanalýze méně účinný než ACEI (p < 0,018) [7].

Závěr 1. Indapamid byl úspěšně testován v prospektivní studii u diabetiků (v kombinaci s ACEI). Je vhodné ho užít k léčbě hypertenze u pacientů po CMP. Kombinace ACEI s diuretikem typu indapamidu má nejvíce dokladů o cerebroprotektivitě. 2. Indapamid je vysoce efektivní antihypertenzivum pro dlouhodobou léčbu arteriální hy-

212

pertenze u starších a starých pacientů a je bezpečný. 3. Je metabolicky neutrální, je vhodný pro léčbu hypertenze u pacientů s diabetem a poruchou metabolizmu lipidů. Pokles TK při léčbě antihypertenzivy je samozřejmým, nikoliv jediným kritériem volby antihypertenziva. Snížení závažných KV příhod a mortality je skutečný důvod antihypertenzní léčby. Ze studií, provedených u hypertoniků v posledních letech, byl příznivý vliv na pokles úmrtí zjištěn pouze ve studiích ASCOT, ADVANCE a HYVET. Pokud v léčbě hypertenze volíme diuretikum, měly by lékem volby být indapamid, případně chlorthalidon.

Literatura 1. Raggi U, Palumbo P, Moro B et al. Indapamide in the treatment of hypertension in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension 1985; 7(6 Pt 2): 157–160. doi: 10.1161/01.hyp.7.6_pt_2.ii157. 2. Madkour H, Gadallah M, Riveline B et al. Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insuﬃciency and systemic hypertension. Am J Cardiol 1996; 77(6): 23B–25B. doi: 10.1016/s0002-9149(97)892 36-3. 3. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or

older. N Engl J Med 2008; 358(18): 1887–1898. doi: 10.1056/NEJMoa0801369. 4. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ADVANCE Collaborative Group. Eﬀects of a ﬁxed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590): 829–840. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61303-8. 5. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358(9287): 1033–1041. doi: 10.1016/S0140-6736(01)06178-5. 6. Roush GC, Abdelfattah R, Song S et al. Hydrochlorothiazide vs. chlorthalidone, indapamide and potassium-sparing/hydrochlorothiazide diuretics for reducing left ventricular hypertrophy: A systematic review and metaanalysis. J Clin Hypertens 2018; 20(10): 1507–1515. doi: 10.1111/jch.13386. 7. Roush GC, Abdelfattah R, Song S et al. Hydrochlorothiazide and alternative diuretics versus renin – angiotensin system inhibitors for the regression of left ventricular hypertrophy: a head- to- head meta-analysis. J Hypertens 2018; 36(6): 1247–1255. doi: 10.1097/HJH.0000000000001691. Doručeno do redakce: 8. 10. 2019 Přijato po recenzi: 14. 10. 2019

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D. www.fnusa.cz lenka.spinarova@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů J. Špinar1, L. Špinarová2, J. Vítovec2 1 2

Ústav fyziologie, LF MU Brno Interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Blokátory kalciového kanálu patří mezi pět základních skupin antihypertenziv. Dělí se na dihydropyridiny, fenylalkylaminy a benzothiazepiny. Lze je užívat v monoterapii i v kombinační léčbě, především s blokátory renin angiotenzinového sytému, ale i s diuretiky či betablokátory. Nejvíce užívané jsou dihydropyridiny II. generace, jejichž zástupcem je např. nintrendipin. S nitrendipinem byla provedena velká klinická studie SYST EUR u nemocných starších 60 let s izolovanou systolickou hypertenzí, kdy ve srovnání s hydrochlorothizidem byl účinnější na snížení krevního tlaku, ale i na velké kardiovaskulární příhody, především na cévní mozkové příhody a na srdeční příhody, vč. anginy pectoris. Doporučená dávka nitrendipinu je 1× 10–20 mg denně. Klíčová slova hypertenze – dihydropyridiny – nitrendipin

Nitrendipine – a modern calcium channel blocker Abstract Calcium channel bockers belong among the ﬁve basic antihypertensive drug classes. They are divided into dihydropyridines, phenylalkylamines and benzothiazepines. They are used in monotherapy or in combination therapy, mainly with renin angiotensin aldosterone blockers, but also with diuretics or beta blockers. The most frequently used are dihydropyridines of the second generation; a representative of these is, for example nitrendipine. Nitrendipine was tested in a large clinical trial, SYST EUR in patients over 60 years of age and with isolated systolic hypertension; in comparison with hydrochlorothiazide, nitrendpine was more eﬀective in lowering blood pressure but also for cardiovascular events, especially cerebrovascular events and cardiac events, including angina pectoris. The recommended dose of nitrendipine is 10–20 mg once daily. Key words hypertension – dihydropyridines – nitrendipine

Arteriální hypertenze představuje ve vyspělých zemích závažný zdravotní problém. Spolu s kouřením, diabetem, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších projevů aterosklerózy. Prevalence hypertenze v ČR ve věku 25–64 let se pohybuje kolem 40 % se zřetelným nárůstem prevalence ve vyšších věkových skupinách (v dekádě od 55 do 64 let má hypertenzi 72 % mužů a 65 % žen), přičemž téměř tři čtvrtiny hypertoniků o své nemoci vědí. Úspěšná kontrola hypertenze, tj. dosažení cílového krevního tlaku (TK), se daří zhruba u 30 % hypertoniků.

Deﬁnice hypertenze Za arteriální hypertenzi označujeme opakované zvýšení TK ≥ 140/90 mm Hg naměřené

214

minimálně při dvou různých návštěvách. Vedle této systolicko-diastolické hypertenze je nutno diagnostickou a léčebnou pozornost věnovat i tzv. izolované systolické hypertenzi, deﬁnované jako systolický TK ≥ 140 mm Hg a současně diastolický TK < 90 mm Hg. V roce 2017 byla publikována nová doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze 11 amerických společností, vč. ACC (American College of Cardiology) a AHA (American Heart Association), kde zazněla především nová deﬁnice hypertenze, kdy TK < 120/80 mm Hg je nazván normální, TK 120–129/< 80 mm Hg je zvýšený, 130–139/80–89 mm Hg je první stupeň hypertenze a ≥ 140/90 mm Hg je druhý stupeň hypertenze [1]. U normotenze a zvýšeného TK jsou doporučeny kontroly 1× za 3–6 měsíců a úprava životního stylu, u prvního stupně se má vypočítat kardiovaskulární (KV) riziko a pokud je < 10 %, tak opět jen

kontroly a úprava životního stylu. Pokud je KV riziko > 10 %, nebo pokud má nemocný diabetes mellitus, ICHS či zhoršené ledvinné funkce, tak je doporučena monoterapie. U 2. stupně hypertenze jsou doporučené kontroly 1× za měsíc, úprava životního stylu, monoterapie s titrací dávek a případnou kombinační léčbou. TK > 180/120 mm Hg je nazván hypertenzní krizí. Česká společnost pro hypertenzi připravila v roce 2017 taktéž nová doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze [2], kdy klasiﬁkace hypertenze se v nich nemění a podobně se zachovala i Evropská společnost pro hypertenzi ve svých doporučeních z roku 2018 [3]. Nově je zde uvedena jako hodnota hypertenze > 130/85 mm Hg pro automatický tlak v ordinaci. U podezření na sekundární hypertenze je nově doporučeno dopplerovské vyšetření tepen ledvin, především u mladých

www.kardiologickarevue.cz

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

Tab. 1. Použití základních skupin antihypertenziv. Skupina antihypertenziv

Indikace – vhodné typy hypertenze a konkomitantní stavy podporující jejich užití

ACEI

Kontraindikace absolutní

relativní

všechny typy hypertenze s výjimkou hypertenze v těhotenství diabetická a nediabetická nefropatie hypertroﬁe LK systolická dysfunkce LK městnavé SS stav po IM ﬁbrilace síní

těhotenství hyperkalemie bilaterální stenóza renálních tepen angioneurotický edém v anamnéze

ženy ve fertilním věku bez účinné antikoncepce

blokátory AT1-receptorů (ARB, sartany)

všechny typy hypertenze s výjimkou hypertenze v těhotenství diabetická a nediabetická nefropatie hypertroﬁe LK systolická dysfunkce LK městnavé SS stav po IM ﬁbrilace síní kašel při užívání ACEI

těhotenství hyperkalemie bilaterální stenóza renálních tepen

ženy ve fertilním věku bez účinné antikoncepce

CAA dihydropyridinového typu

všechny typy hypertenze, zvláště: • hypertenze ve stáří • izolovaná systolická hypertenze • hypertenze v těhotenství angina pectoris ischemická choroba dolních končetin aterosklerotické postižení karotid tepenné spazmy (např. Raynaudův fenomén)

CAA – verapamil a diltiazem

stejné jako pro CAA dihydropyridinového typu, navíc supraventrikulární tachykardie

sulfonamidová nethiazidová a thiazidová diuretika

hypertenze u starších osob izolovaná systolická hypertenze hypertenze u černošské populace chronické SS

kličková diuretika

hypertenze při renální insuﬁcienci SS

antagonisté mineralokortikoidních receptorů

rezistentní hypertenze hypertenze při primárním hyperaldosteronizmu chronické SS

betablokátory

hypertenze se zvýšenou sympatickou aktivitou, hyperkinetické cirkulace hypertenze v těhotenství angina pectoris stavy po IM chronické SS s postupnou titrací dávek tachyarytmie

tachyarytmie SS

AV blokáda 2. a 3. stupně a jiné závažné bradyarytmie SS dna renální insuﬁcience

těhotenství porucha metabolizmu glycidů (neplatí pro indapamid)

renální selhání hyperkalemie těhotenství astma bronchiale AV blokáda 2. a 3. stupně a jiné závažné bradyarytmie

chronická obstrukční plicní nemoc sportovci a fyzicky aktivní pacienti

ACEI – inhibitor ACE; CAA – blokátor kalciových kanálů; SS – srdeční selhání; IM – infarkt myokardu; LK – levá srdeční komora; AV – atrioventrikulární

žen. Je uvedeno, že antihypertenzní účinek má i léková skupina ARNI (sacubitril valsartan), indikací však musí být srdeční selhání (SS). U diabetiků je doporučena léčba blokátory renin-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 214– 219

-angiotenzinového systému + dihydropyridiny, z antidiabetik jsou doporučeny gliﬂoziny, které taktéž snižují TK. U rezistentní hypertenze je doporučen jako čtvrtý lék spironolakton.

Farmakologická léčba hypertenze Příznivý vliv antihypertenzní farmakologické léčby na výskyt KV příhod byl prokázán v mnoha studiích. Léčba hypertenze

215

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

Tab. 2. Použití dvojkombinací kombinací antihypertenziv. Dvojkombinace

Vhodné užití

ACEI/ARB (sartan) + CAA

dvojkombinace s nejširším použitím, vhodná zejména u hypertenze s vysokým KV rizikem, zvláště spojené s manifestní aterosklerózou, nefropatií, metabolickým syndromem a DM

ACEI/ARB (sartan) + diuretikum

hypertenze starších osob stav po CMP (indapamid) hypertenze s hypertroﬁí levé srdeční komory hypertenze u DM 2. typu a nefropatie (indapamid při glomerulární ﬁltraci > 0,5 ml/s/1,73 m2)

ACEI/ARB (sartan) + betablokátor

hypertenze + chronická ischemická choroba srdeční hypertenze + chronické srdeční selhání

alfablokátor + betablokátor

hypertenze při feochromocytomu

ACEI – inhibitor ACE; CAA – blokátor kalciových kanálů; KV – kardiovaskulární; DM – diabetes mellitus; CMP – cévní mozková příhoda

snižuje především výskyt CMP a SS, v menší míře také výskyt ICHS, renálního selhání a ﬁbrilace síní. Tato léčba také prokazatelně snižuje KV i celkovou mortalitu. Prospěšnost léčby je prokázána u různých forem hypertenze, vč. hypertenze ve stáří a izolované systolické hypertenze. Léčba pravděpodobně zabrání rozvoji těžší hypertenze a není spojena s vyšším výskytem ostatních nekardiovaskulárních nemocí. Léčbu hypertenze lze zahájit monoterapií nebo kombinací dvou léků v nízké dávce. Monoterapie hypertenze bývá úspěšná maximálně u 30 % nemocných, u ostatních můžeme dosáhnout normalizace TK kombinací dvěma i více antihypertenziv. Při farmakoterapii hypertenze pro monoterapii i kombinační léčbu užíváme v první řadě přípravky ze skupin, pro které jsou k dispozici data ze studií vyhodnocujících morbiditu a mortalitu na KV příhody. Jsou to následující třídy antihypertenziv:  ACE inhibitory (ACEI),  blokátory receptorů angiotenzinu II (AT1-blokátory) – ARB-sartany,  dlouhodobě působící blokátory vápníkových kanálů (kalcioví antagonisté – CAA),  diuretika,  betablokátory (BB). Další léky jsou vhodné teprve tehdy, když se nedaří dosáhnout úspěšné léčby hypertenze pomocí základních antihypertenziv ani při použití jejich kombinací. Při výběru antihypertenziva bereme v úvahu také další vlastnosti preparátů, jako je jejich vliv na metabolické a hemodynamické parametry nebo renální funkce. Indikace a kontraindikace základních skupin antihypertenziv jsou uvedeny v tab. 1.

216

Tab. 3. Blokátory vápníkového kanálu. dihydropyridiny

I. generace

Nifedipin

II. generace

Amlodipin, Felodipin, Lacidipin, Nitrendipin aj.

fenylalkylaminy

Verapamil

benzothiazepiny

Diltiazem

Kombinace antihypertenziv Nejvíce preferovanou kombinací je současné podávání CAA a ACEI. U kombinace sartanu s CAA nemáme data z prospektivní studie, ale předpokládá se podobný efekt. Kombinace ACEI/sartanu s diuretikem je vysoce účinná a lze ji použít např. u hypertenze ve stáří nebo u diabetiků (zde volíme indapamid). CAA a diuretika jsou lékové skupiny s příbuznými vlastnostmi, takže jejich aditivní antihypertenzní účinek nebyl předpokládán, ale tato kombinace byla úspěšně použita v několika velkých studiích, např. ve studii COPE. V tab. 2 jsou shrnuty nejvhodnější klinické situace pro jednotlivé dvojkombinace.

Blokátory vápníkových kanálů První údaj o působení CAA na snížení TK byl zaznamenán již v roce 1962 (Heidland et al). V 70. letech byla tato léková skupina uvedena do léčby anginy pectoris a teprve v 80. letech do léčby vysokého TK. Od té doby jejich popularita značně vzrostla, takže např. v USA byly tyto léky v roce 1996 spolu s diuretiky nejčastěji užívané v léčbě arteriální hypertenze. Teprve potom přišla éra ACEI a sartanů a dnes jsou CAA + ACEI nejčastěji

používanými antihypertenzivy v monoterapii i kombinaci. Jsou to látky, které speciﬁcky inhibují průnik Ca++ do buněk srdečního svalu a do buněk hladkého svalstva cévní stěny. Výsledkem tohoto působení je vazodilatace. Snížení koncentrace volného vápníku v buňkách je jednou z hlavních podmínek dosažení poklesu tonu cévní svaloviny provázené vazodilatací, snížením periferní cévní rezistence, a tím i poklesu TK. CAA nejsou homogenní skupinou z hlediska chemického složení a struktury, ale ani z hlediska léčebného a výskytu nežádoucích účinků. Na srdečních a cévních svalových buňkách se ale nacházejí pouze dva typy kanálů:  kanály L-typu (long lasting channels) – otevírající se na dlouhou dobu,  kanály T-typu (transient channels) – otevírající se na krátkou dobu). Antihypertenzní působení klasických CAA je dáno blokádou L-kanálů a následnou vazodilatací a snížením periferní cévní rezistence. Podle chemické struktury, jejich vazby na vápníkové kanály a speciﬁckého účinku je dělíme do tří hlavních tříd (tab. 3).

www.kardiologickarevue.cz

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

% nemocných dosahujících cílové hodnoty TK – studie SYST-EUR 1,2 (nitrendipin vs. HCHT) 100

dvojitě slepá část

pokračování studie 82,6

aktiv o aktiv 80

placebo o aktiv

81,1

52,4

50,5

% 40

29,8

25,7

0 0

2 3 roky od randomizace

2 3 roky dalšího sledování

n = 2 398

1 688

1 123

783

527

1 825

1 789

1 680

1 560

1 441

n = 2 297

1 600

1 086

732

497

1 691

1 660

1 533

1 445

1 336

TK – krevní tlak; HCHT – hydrochlorothiazid

Obr. 1. Krevní tlak ve studii SYST EUR.

I přes odlišnou chemickou strukturu mají CAA podobné některé farmakokinetické vlastnosti. Jde zejména o vysokou resorpci při perorálním podání (70 –90 %), biotransformaci v játrech, biologickou dostupnost s velkou variační šíří (např. felodipin 12–16 %, nitrendipin cca 20 %, verapamil 12–48 %, diltiazem 30–40 %, nifedipin 45–68 %, amlodipin 60–65 %) dle velikosti dávky a individuality nemocného. Také biologický poločas je u přípravků této lékové skupiny rozdílný. CAA, zejména I. generace, měly společné nevýhody v léčbě:  krátký bio logický poločas podmiňující podávání přípravku vícekrát denně (nifedipin),  nevyrovnanou plazmatickou koncentraci léku (nifedipin),  negativně inotropní efekt na myokard,  zpomalení vedení v sinoatriálních (SA) i atrioventrikulárních (AV) uzlech (verapamil, méně diltiazem, ne nifedipin),  nízkou tkáňovou selektivitu,  relativně častý výskyt některých nežádoucích účinků.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 214– 219

Použití CAA II. generace v léčbě hypertenze má řadu výhod. Patří mezi ně:  dlouhý biologický poločas,  ustálená plazmatická hladina umožňující dávkování přípravku 1× denně (amlodipin, felodipin, nitrendin),  výrazná cévní selektivita,  potlačení negativního vlivu na sinoatriální uzel a AV vedení,  bez ovlivnění tepové frekvence,  neovlivňují plazmatickou reninovou aktivitu,  nezpůsobují ortostatickou hypotenzi,  neovlivňují retenci sodíku a vody,  neovlivňují negativně metabolizmus glycidů a lipidů,  nepůsobí bronchokonstrikci,  vedou k restrikci hypertrofie levé srdeční komory,  příznivě ovlivňují průtok krve ledvinou a periferním cévním řečištěm. Pro tyto farmakologické vlastnosti indikujeme CAA zejména u nemocných s hypertenzí a dalšími přidruženými chorobami:  hypertenze u starších osob,  hypertenze s dyslipidemií,

 

hypertenze a diabetes mellitus, hyperteze a ischemická choroba tepen dolních končetin, hypertenze a cévní onemocnění mozku, hypertenze a chronická obstrukční choroba bronchopulmonální, hypertenze a renální postižení, hypertenze s hypetrofií levé srdeční komory.

V roce 1990 označil profesor Braunwald vývoj CAA za jeden z nejvýznamnějších pokroků v KV léčbě 2. poloviny 20. století. Výhodné kombinace pro léčbu vysokého TK jsou kombinace s ACEI, inhibitory ATII receptorů, diuretiky i betablokátorem.

Nitrendipin Nitrendipin patří do skupiny dihydropyridinových CAA II. generace. Snižuje cévní odpor a patologicky zvýšený TK především útlumem myogenní, vápník-dependentní stažlivosti hladkého svalstva cév. Kromě toho se projevuje mírný natriuretický účinek zejména na začátku léčby. Mechanizmus účinku nitrendipinu spočívá v blokádě pomalého vápníkového kanálu,

217

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

nitrendipin – ovlivnění incidence fatálních a nefatálních CMP (SYST-EUR 1 a 2)

dvojitě slepá studie

celkové sledování

medián sledování – 2 roky

medián sledování – 6 let

CMP na 100 nemocných

placebo aktiv 6

placebo o aktiv aktiv o aktiv 6

p = 0,002

p = 0,006

–42 %

–30 %

0 0

roky od randomizace CMP – cévní mozková příhoda

Obr. 2. Cévní mozkové příhody ve studii SYST EUR. což ve svém důsledku vede k inhibici transmembránového transportu kalciových iontů do buněk hladkého svalstva myokardiálních a cévních buněk. Výsledkem je snížení periferní cévní rezistence a snížení TK. Na základě experimentů se zvířaty byl prokázán antihypertenzní, koronarodilatační, antikoronarospastický a kardioprotektivní účinek nitrendipinu. Nitrendipin neovlivňuje funkci centrální nervové soustavy, motorickou aktivitu ani gastrointestinální pasáž. Nitrendipin se po perorálním podání rychle a dobře resorbuje z trávicího ústrojí, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během 2 hod, a to i při opakované aplikaci. Biologický poločas eliminace byl za použití citlivějších postupů měření upřesněn na 10–22 hod. Nebyla pozorována kumulace léčiva. Biologická dostupnost vzhledem k extenzivní biotransformaci v játrech činí 16 % po jednotlivém podání a asi 40 % po opakovaném podání. Nitrendipin se významně váže na plazmatické bílkoviny (97–99 %). Nitrendipin je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací v játrech (na čtyři neaktivní metabolity) a vylučován močí během 96 hod.

218

Jen 0,1 % účinné látky je vylučováno v nezměněné podobě. Renální clearance nitrendipinu je 81–87 l/hod. Doporučená dávka je 1× 10–20 mg denně. Studie SYSTEUR (The Systolic Hypertension in Europe) sledovala 4 695 pacientů starších 60 let se systolickým TK 160–219 mm Hg a diastolickým TK < 95 mm Hg [4,5]. Sledován byl účinek nitrendipinu proti placebu, přidán mohl být enalapril a hydrochlorothiazid. Systolický TK významně poklesl v nitrendipinové skupině, což vedlo ke snížení výskytu mozkových příhod z 19,7 na 7,9/1 000 nemocných/1 rok (tj. o 42 %; p < 0,003). Výskyt všech KV příhod byl snížen o 31 % (p < 0,001) a srdečních příhod o 23 % (p < 0,03). Statisticky významně se rovněž snížil počet anginózních atak o 24 % (p < 0,04). Studie deﬁnitivně potvrdila nutnost léčby izolované systolické hypertenze. Po dvojitě slepé fázi následovala otevřená fáze SYSTEUR 2, v níž byli i pacienti, kteří byli původně randomizování do skupiny placeba, převedeni na aktivní léčbu (celkový počet sledovaných byl 3 516). Během otevřené fáze dosáhlo 81 % nemocných cílových hodnot systolického TK (150 mm Hg). Přetrvával vý-

znamně nižší výskyt CMP (o 30 %) i všech KV příhod (o 16 %) ve skupině, která byla od začátku randomizována k aktivní léčbě (obr. 1 a 2, tab. 4). Cílem projektu Syst-Eur-Dementia bylo zjistit, zda léčba izolované systolické hypertenze může snížit výskyt demence u starších osob. Během 2 let průběhu studie SYSTEUR 1 byl výskyt demencí u pacientů ve skupině léčené nitrendipinem o 50 % nižší (p = 0,03, analýza per protokol, p = 0,05, analýza intention-to treat). Projekt demence pokračoval i v SYSTEUR 2, ve které byli všichni pacienti aktivně léčeni terapií, v níž byl lékem první volby nitrendipin. Výskyt demence byl v této prodloužené části studie snížen o 55 % (p = 0,0008) ve skupině pacientů, kteří byli léčeni aktivně již od začátku studie. Pacienti, kteří byli léčeni od začátku studie, i v tomto parametru významně proﬁtovali z dříve zahájené terapie nitrendipinem.

Závěr Nitrendipin je indikován k léčbě esenciální arteriální hypertenze v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy. Je výhodný především u starších osob s izolovanou systo-

www.kardiologickarevue.cz

Nitrendipin – moderní blokátor vápníkových kanálů

Tab. 4. Výsledky studie SYST EUR. Rozdíl kontrolní vs. aktivní skupina

cévní mozkové příhody

–42 %

0,003

všechny srdeční příhody

–26 %

0,03

výskyt anginy pectoris

–24 %

0,04

srdeční selhání

–29 %

0,12

zhoubné nádory

–15 %

0,29

krvácení

–10 %

0,63

lickou hypertenzí a u nemocných s hypertenzí a diabetes mellitus. Nitrendipin lze kombinovat s ACEI (AII blokátory), diuretiky (thiazidovými nebo indapamidem) nebo s BB. Účinek nitrendipinu je dlouhodobý, lze jej užívat 1× denně. Přípravek je určen pro dospělé a mladistvé od 16 let.

Literatura 1. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/

ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention,detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines Hypertension. Hypertension 2018; 71(6): e13–e115. doi: 10.1161/HYP.0000000000000065. 2. Widimský J jr, Filipovský J, Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2017. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2018; 64(7–8): 771–796. 3. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial

hypertension: The Task Force for the management ofarterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society Of Hypertension. J Hypertens 2018; 36(10): 1953–2041. doi: 10.1097/HJH.000000000000194. 4. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. The Systolic hypertension in Europe trial investigators. Randomised double blid comparison of placebo and active treatment in older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350(9080): 757–764. doi: 10.1016/s0140-6736(97)05381-6. 5. Staessen JA, Thijs L, Fagard R et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood presure in older patients with systolic hypertension. The Systolic hypertension in Europe trial investigators. JAMA 1999; 282(6): 539–546. Doručeno do redakce: 10. 10. 2019 Přijato po recenzi: 15. 10. 2019

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.med.muni.cz jindrich.spinar@gmail.com

www.noveleky.cz Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 214– 219

219

Propafenon J. Vítovec, L. Špinarová, J. Špinar I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Propafenon hydrochlorid je účinné antiarytmikum v léčbě supraventrikulárních i komorových arytmií. Dle klasifikace Vaughana Williamse se řadí do třídy Ic, současně má však i aktivitu betablokátorů. Užívá se jak v perorální, tak v intravenózní formě k obnově sinusového rytmu při fibrilaci síní, v perorální formě k prevenci recidiv fibrilace síní a k udržení sinusového rytmu nebo k potlačení komorové ektopie. Obecně je indikován u nemocných bez strukturálního srdečního onemocnění a je nevhodný u srdečního selhání. Klíčová slova propafenon – antiarytmikum – fibrilace síní – komorová extrasystolie – strukturální onemocnění srdce

Propafenone Abstract Propafenone hydrochloride is a potent antiarrhythmic agent effective in both supraventricular and ventricular arrhythmias. According to the Vaughan Williams classification, it belongs to class Ic antiarrhythmic medication, but with concurrent betareceptor antagonist activity. Propafenone is used in oral and intravenous form for the restoration of sinus rhythm in atrial fibrillation, orally for the prevention of recurrences of atrial fibrillation and the maintenance of sinus rhythm or for the suppression of ventricular ectopy. Propafenone is generally indicated in patients without structural heart disease and is unsuitable for heart failure. Key words propafenone – antiarrhythmic drug – atrial fibrillation – ventricular ectopy – structural heart disease

Mechanizmus účinku a farmakokinetika Patří svým hlavním účinkem do třídy Ic dle klasiﬁkace Vaughan-Williams, i když dalšími vlastnostmi připomíná antiarytmika třídy II (betablokující účinek, zejména při vyšších dávkách, asi zajišťuje nižší arytmogenitu ve srovnání s ostatními antiarytmiky I. třídy, tento účinek může vést ke zhoršení astmatu nebo vyvolání dušnosti u nemocných s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální). Snižuje rychlost nárůstu akčního potenciálu, a tak zpomaluje vedení impulzů (negativně dromotropní efekt); refrakterní fáze v síních, AV uzlu i v komorách se působením propafenonu prodlužuje. Prodlužuje refrakterní fázi akcesorních drah u pacientů s Wolf-Parkinson-White (WPW) syndromem. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo 2–3 hod po podání. Propafenon je do značné míry presystémově metabolizován (účinkem CYP2D6 při prvním průchodu játry), takže jeho absolutní biologická dostupnost je závislá na velikosti dávky a způsobu podání. Propafenon je metabolizován dvěma

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 221– 222

geneticky podmíněnými způsoby. Distribuční objem se pohybuje mezi 1,9–3,0 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny se pohybuje mezi 91,3–97,3 % dle koncentrace v plazmě [1–3]. U více než 90 % pacientů je látka metabolizována rychle s poločasem eliminace 2–10 hod (rychlí metabolizátoři). Vznikají přitom dva aktivní metabolity – účinkem CYP2D6 vzniká 5-hydroxypropafenon, působením CYP3A4 a CYP1A2 vzniká N-depropylpropafenon (norpropafenon). U rychlých metabolizátorů je vlivem saturovatelné hydroxylace farmakokinetika nelineární. U méně než 10 % pacientů je metabolizmus propafenonu pomalejší, protože ke vzniku 5-hydroxypropafenonu nedochází buď vůbec, nebo jen velmi omezeně. Poločas eliminace u pomalých metabolizátorů se pohybuje od 10 do 32 hod, farmakokinetika je lineární. Rovnovážného stavu je dosaženo za 3–4 dny, doporučené dávkování je pro všechny pacienty (tj. rychlé i pomalé metabolizátory) stejné. Je velká individuální proměnlivost farmakokinetiky, je třeba věnovat

pozornost klinickým a elektrokardiograﬁckým známkám toxicity. V průběhu těhotenství se smí podat jen v případě, kdy potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro plod. Je možné, že prochází přes placentární bariéru, kojícím matkám lze podávat s opatrností [2,3].

Indikace Atrioventrikulární nodální reentry tachykardie, tachykardie při WPW syndromu, paroxysmální ﬁbrilace síní. Méně často závažná komorová tachykardie, je-li považována za stav ohrožující život [4–6].

Kontraindikace Přecitlivělost na propafenon či pomocné látky, Brugada syndrom v anamnéze (po podání může dojít k demaskování Brugada syndromu), významné strukturální postižení myokardu – výskyt infarktu myokardu v předchozích 3 měsících, nekontrolované srdeční selhání s ejekční frakcí levé komory < 35 %, kardiogenní šok (kromě šoku vzniklého na podkladě arytmie), těžká symptomatická bradykardie, syndrom

221

Propafenon

chorého sinusového uzlu, sinoatriální blok, atrio-ventrikulární (AV) blok, interventrikulární či raménková blokáda bez implantovaného kardiostimulátoru, těžká hypotenze. Manifestní nerovnováha elektrolytů (zejména draslíku). Těžká obstrukční choroba bronchopulmonální. Myastenia gravis (může ji zhoršit). Současné podávání ritonaviru [1–4].

Nežádoucí účinky Jsou závislé na dávce, vyskytují se častěji na počátku léčby, jsou reverzibilní. Kardiální – proarytmické (sinoatriální, AV či raménková blokáda, komorová tachykardie až ojediněle i fibrilace komor), hypotenze. Při rozšíření komplexu QRS či AV bloku II. nebo III. stupně nutné snížit dávku. Může ovlivnit práh vnímání (zkontrolovat kardiostimulátor!). Existuje možnost konverze paroxysmální fibrilace síní na flutter síní s blokem převodu 2 : 1 či převodem 1 : 1. Gastrointestinální – bolesti břicha, nauzea, zvracení, hořká chuť, sucho v ústech, zácpa, snížená chuť k jídlu. Játra a žlučové cesty – porucha funkce jater. U nemocných s poruchou jaterní funkce podáváme nižší dávky a sledujeme laboratorní parametry. Neurologické – závratě, bolesti hlavy, dysgeusie, ataxie, parestézie. Úzkost a poruchy spánku. Zastřené vidění. Pulmonální – zhoršení dušnosti u chronické obstrukční pulmonální nemoci. Hematologické – trombocytopenie.

Ojediněle erektilní dysfunkce. Hypersenzitivita se může projevit cholestázou. Může být ovlivněna schopnost řídit a obsluhovat stroje [1,3]. Pozor na interakce zejména při podání farmak se stejnými cestami metabolizace! Předávkování – projeví se poruchami vedení a rytmu, snížení kontraktility může vést k hypotenzi a šoku. Časté jsou bolesti hlavy, závratě, zastřené vidění, nauzea, zácpa, sucho v ústech, vzácně křeče, parestezie, somnolence, kóma a zástava dechu. Je třeba pacienta sledovat na jednotce intenzivní péče, dle potřeby deﬁbrilovat, použít infuze s dopaminem či isoproterenolem, mechanickou podporu ventilace. Hemodialýza je neúčinná, hemoperfuze má omezenou účinnost.

Dávkování Nitrožilně jednorázově 70 mg po dobu 5 min, možno po 20 min opakovat. Infuzní podání po dobu 1 hod 1–3 mg/min. Perorálně – během prvních 3–4 dnů terapie u pacienta s hmotností cca 70 kg se doporučuje 3 × 150 mg/den nebo 2 × 300 mg/den. Příležitostně je nutné zvýšení dávky na 3 × 300 mg. Ke zvyšování dávky se nesmí přistupovat dříve než po 3–4 dnech léčby. Při nižší hmotnosti je nutné dávku snížit. U starších pacientů nelze vyloučit individuálně vyšší citlivost, měli by být pravidelně monitorování. Při paroxysmech ﬁbrilace síní či SVT je možno užít jednorázově 150–300 mg p.o., tzv. pill on

the pocket. Vzhledem k hořké chuti a lokálně anestetickému účinku by se tablety měly podávat po jídle, vcelku a měly by se zapít trochou tekutiny. U pacientů s poruchou jater a/nebo ledvin může docházet ke kumulaci léčiva, dávka by měla být titrována za klinického sledování a monitorování EKG [1–4].

Literatura 1. Lefflerová K. Propafenon. Remedia 2017; 27: 494–497. 2. Stoschitzky K, Stoschitzky G, Lercher P et al. Propafenone shows class Ic and class II antiarrhythmics effects. Europace 2016; 18(4): 568–571. doi: 10.1093/europace/euv195. 3. Novák M, Lábrová R, Nováková Z et al. Antiarytmika: 125–158. In: Vítovec J, Špinar J, Špinarová L a kol. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. 3. vyd. Praha: Grada 2017. 4. Bytešník J. Antiarytmická farmakologická léčba fibrilace síní. Remedia 2011; 21(2): 140–146. 5. Brugada J, Katritsis DG, Arbelo E et al. 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia. Eur Heart J 2019: pii: ehz467. doi: 10.1093/eurheartj/ehz467. 6. Čihák R, Haman L, Táborský M. Doporučené postupy ESC 2016 pro léčbu fibrilace síní formulované ve spolupráci s EACTS. Souhrn dokumentu připravený Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2016; 58(6): 636–683. doi: 10.1016/j. crvasa.2016.11.005. Doručeno do redakce: 29. 10. 2019 Přijato po recenzi: 4. 11. 2019 prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.med.muni.cz jvitovec@med.muni.cz

www.kardiologickarevue.cz 222

www.kardiologickarevue.cz

SGLT2 aneb když metformin nestačí – kazuistika M. Nesvadba1,2, P. Ch. Cmorej3,4, M, Vostrý4 1

Ordinace praktického lékaře, Turnov Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce v Bratislave, SR 3 Zdravotnická záchranná služba Ústeckého kraje, p. o. 4 FZS UJEP v Ústí nad Labem 2

Souhrn Kazuistika popisuje případ 53leté pacientky, diabetičky 2. typu, u které byla pro neuspokojivou kompenzaci diabetu doposud léčeného metforminem zahájena terapie inhibitorem SGLT2 – dapagliﬂozinem. Po 3 měsících léčby došlo ke zlepšení kompenzace diabetu a mírné redukci hmotnosti. Klíčova slova diabetes mellitus 2. typu – SGLT2 – dapagliﬂozin – kompenzace diabetu

SGLT2 or when metformin is not enough Abstract The casuistry describes the case of a 53-year-old patient diagnosed with Type 2 diabetes who just started therapy with the inhibitor SGLT2 – dapagliﬂozin because of unsatisfactory compensation of diabetes treated with metformin to date. After 3 months of treatment, there was an improvement of diabetes compensation and a slight drop in weight. Key words diabetes mellitus type 2 – SGLT2 – dapagliﬂozin – compensation of diabetes

Úvod Diabetes mellitus je onemocnění, jehož incidence a prevalence má v ČR i ve světě stále stoupající tendenci. První záchyt diabetu se posouvá do stále nižších věkových skupin [1]. Pacienti jsou ohroženi množstvím komplikací, a to zejména komplikacemi kardiovaskulárními. Z tohoto důvodu je nutná přísná kompenzace diabetu k oddálení jejich vzniku. Z dosavadních poznatků a výsledků studií vyplývá, že kompenzace diabetu již od prvního stanovení diagnózy je velmi důležitá, protože pomáhá oddálit vznik mikrovaskulárních komplikací [2]. Intenziﬁkace léčby a těsná kompenzace zejména u mladších pacientů s dlouhou předpokládanou délkou doby života a nerozvinutými komplikacemi je nezbytná v prevenci rozvoje uvedených komplikací. Mechanizmus účinku většiny dostupných antidiabetik je inzulindependentních – deriváty sulfonylurey a glinidy potencují sekreci inzulinu, agonisté GLP-1 a inhibitory DPP-4 ovlivňují jak sekreci inzulinu, tak i glukagonu [3]. Metformin a gli-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 223– 224

tazony rovněž ovlivňují sekreci inzulinu, které stimulací sekrece inzulinu vedou k vyčerpání beta buněk pankreatu a k selhání léčby. Z tohoto důvodu jsou glifloziny unikátní, neboť jejich působení je zcela nezávislé na produkci inzulinu [4]. Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT2 (sodíkoglukózového kotransportéru 2). Ke snížení hyperglykemie dochází zvýšením glykosurie. SGLT2 je selektivně exprimován v ledvinách a je hlavním transportérem glukózy z glomerulárního filtrátu (SGLT2 – 90 %, SGLT1 – 10 %) [5]. Za fyziologických podmínek je v glomerulech filtrováno a následně zpět v tubulech pomocí přenašečů absorbováno asi 180 g glukózy. Dapagliflozin inhibuje SGLT2, což vede k vylučování glukózy v množství asi 70 g/den. Množství glukózy odstraněné tímto mechanizmem závisí na koncentraci glukózy a glomerulární filtraci. Proto je účinek dapagliflozinu snížen u renální insuficience a jeho nasazení se u pacientů se středně závažnou renální insuficiencí (eGFR méně než 60 ml/min) nedopo-

ručuje [6]. Dapagliﬂozin působí nezávisle na inzulinu, a proto je riziko hypoglykemie minimální. Ve studiích bylo výrazně nižší než u pacientů na glipizidu [7]. Dapagliﬂozin se podává v dávce 10 mg 1× denně, nezávisle na jídle a věku (pro nedostatek klinických zkušeností není v současné době doporučen k léčbě u pacientů nad 75 let).

Kazuistika Prezentujeme 53letou ženu s diagnostikovaným diabetem 2. typu v roce 2010. Od tohoto roku byla pacientka praktickým lékařem léčena metforminem s postupnou titrací dávky až na 1500 mg/den. V osobní anamnéze dominuje arteriální hypertenze dle WHO 1. stupně na kombinované terapii perindoprilem a indapamidem v jedné tabletě 1× denně, dále hyperurikemie a obezita s BMI 34,76. Od roku 2015 je pacientka léčena atorvastatinem 40 mg 1× denně pro hypercholesterolemii. Rodinná anamnéza je u matky zatížena diabetem 2. typu. Otec zemřel v 53 letech

223

SGLT2 aneb když metformin nestačí – kazuistika

na cévní mozkovou příhodu. Pacientka má dva mladší sourozence. Sestra užívá levothyroxin pro hypothyreózu a bratr dochází do psychiatrické ambulance pro anxiózně depresivní syndrom. Jiná závažná onemocnění v rodině zjištěna nebyla. V péči diabetologické ambulance je od roku 2017. Dosavadní terapie metforminem nevedla v terénu non-adherence k uspokojivým hladinám glykemie a HbA1c. Z uvedených důvodů byla praktickým lékařem odeslaná do diabetologické poradny. Při vstupním vyšetření v diabetologické ambulanci byl stanoven glykovaný hemoglobin HbA1c 76 mmol/mol, glykemie nalačno 12,6 mmol/l a postprandiální glykemie do 15 mmol/l. Koncentrace C-peptidu nalačno byla 1,68 nmol/l, kreatinin 99 μmol/l. Mikrovaskulární komplikace dosud přítomny nebyly. Hmotnost pacientky byla 103 kg při výšce 172 cm. Tlak krve byl kompenzován na hodnotě 130/80 mm Hg při zavedené terapii. Při první kontrole byla provedena důsledná edukace pacientky zaměřená na dietní opatření a pohybové aktivity. K stávající terapii metforminem byl přidán inhibitor SGLT2 dapagliﬂozin v dávce 10 mg 1× denně. Pacientka byla poučena o mechanizmu účinku terapie a o možných nežádoucích účincích. Dále byla edukována k provádění pravidelného selfmonitoringu glykemie a hypertenze. Po měsíční terapii dapagliﬂozinem nebyly u pacientky přítomny dysurické potíže. Podle selfmonitoringu došlo ke zlepšení glykemie, a to jak nalačno, tak postprandiální (glykemie nalačno 7,4–8,2, postprandiální glykemie do 8,9 mmol/l). Tlak krve se pohyboval při domácím monitoringu v rozmezí 125/80–135/85 mm Hg. V ambulanci byly naměřeny hodnoty tlaku 135/80 mm Hg a 125/80 mm Hg. Po třech měsících došlo ke zlepšení dlouhodobé kompenzace diabetu. Koncentrace HbA1c byla 54 mmol/mol a glykemie se pohybovala podle selfmonitoringu v rozmezí 6,4–8,8 mmol/l. Dále došlo k mírnému poklesu tělesné hmotnosti na 100 kg (BMI 28,64 kg/m2). Hodnoty tlaku krve a srdeční frekvence se normalizovaly. Pacientka je v současnosti s léčbou spokojena, neobjevily se u ní žádné nežádoucí účinky, které by

224

vedly k ukončení terapie (nejčastěji bývá popisována elevace kreatininu, infekce urogenitálního traktu, nauzea, vertigo a rash).

Diskuse Předmětem kazuistiky je pacientka s dlouhodobou nedostatečnou kompenzací diabetu se zvyšující se hmotností, hypertenzí a hypercholesterolemií. Tato pacientka jistě splňuje kritéria pro stanovení diagnózy metabolického syndromu. Navzdory opakované edukaci a nastavené terapii bylo nutné přistoupit k preskripci dapagliflozinu s metforminem. Dosavadní léčba pacientky využívala léky pro zlepšení účinnosti inzulinu, pro podporu jeho sekrece nebo jeho náhrady. Uvedené léčivé přípravky s rozdílným mechanizmem účinku byly u pacientky kombinovány pro zajištění vyššího léčebného efektu. Ačkoliv unikátní účinky látky zvyšující glykosurii jsou známy již od počátku 80. let minulého století, teprve v roce 2014 máme k dispozici dapagliflozin, který blokováním zpětné absorpce malých molekul glukózy z primární moče v proximálním tubulu ledviny vyvolá zvýšenou glykosurii [8]. Pacient tak proti výchozímu stavu, kdy ledviny přefiltruji asi 180 g glukózy za den, ale zpětně vše díky transportním mechanizmům SGLT2 a SGLT1 vrátí do krevního řečiště zpět, ztratí asi 70 g glukózy za den. U diabetiků je tento mechanizmus zvlášť důležitý, protože mají vyšší ledvinový práh pro vylučování glukózy, a tak ani při hyperglykemii nedochází ke glykosurii. Podmínkou účinnosti léčby je funkčnost ledvin. U pacientů s renální insuficiencí bude účinek dapagliflozinu nízký. Nakolik zvýšená koncentrace glukózy v moči povede k závažným zánětlivým komplikacím vylučovacích cest, ukáže praxe.

Závěr Iinhibitory SGLT2, jmenovitě dapagliflozin, jsou další účinnou lékovou skupinou, kterou je možné pozitivně ovlivnit kompenzaci diabetes mellitus 2. typu a zároveň minimalizovat rozvoj a progresi specifických diabetických komplikací. Z výše uvedené kazuistiky vyplývá, že dapagliflozin velmi dobře účinkuje u obézních pacientů, kteří nedodržují doporučená režimová opatření

s omezením příjmu sacharidů. Terapie dapagliﬂozinem je bezpečná a účinná léčba, která v kombinaci s metforminem nezvyšuje riziko hypoglykemie. Navíc tato terapie často vede k redukci tělesné hmotnosti, kompenzaci krevního tlaku, mírnému snížení koncentrace kyseliny močové, triacylglycerolů a zvýšení HDL cholesterolu. V neposlední řadě je nutno připomenout pozitivní přínos tohoto léčivého přípravku u pacientů s chronickým srdečním selháním [9].

Literatura 1. Sano M. Hemodynamic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. J Clin Med Res 2017; 9(6): 457–460. doi: 10.14740/ jocmr3011w. 2. Matthews VB, Elliot RH, Rudnicka C et al. Role of the symphathetic nervous systém in regulation of the sodium glucose cotransporter 2. J Hypertens 2017; 35(10): 2059–2068. doi: 10.1097/ HJH.0000000000001434. 3. Mayer GJ, Wanner C, Weir MR et al. Analysis from the EMPA-REG OUTCOME trial indicates empagliflozin may assist in preventing the progression of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes irrespective of medications that alter intrarenal hemodynamics. Kidney Int 2019; 96(2): 489–504. doi: 10.1016/ j.kint.2019.02.033. 4. Kvapil M. Dapagliflozin: klinické aspekty použití. Farmakoterapie 2014; 10(1): 83–87. 5. Haluzík M a kol. Praktická léčba diabetu. 2. vyd. Praha: Mlada fronta 2013. 6. Kvapil M. Glifloziny: Inhibitory SGLT 2. In: Kvapil M. (ed.) Diabetologie 2013. Praha: Triton 2013. 7. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34(9): 2015–2022. doi: 10.2337/ dc11-0606. 8. Kvapil M. Diabetologie 2014. Praha: Triton 2014. 9. Wanner C, Lachin JM, Inzucchi SE et al. Empagliflozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus established cardiovascular disease, and chronic kidney disease. Circulation 2018; 137(2): 119–129. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.028 268. Doručeno do redakce: 11. 11. 2019 Přijato po recenzi: 22. 11. 2019

MU Dr. PhDr. Marcel Nesvadba, Ph.D., MBA www.marcelnesvadba.cz marcel.nesvadba@centrum.cz

www.kardiologickarevue.cz

Balónková kontrapulzace, ECMO a transplantace srdce v průběhu 24 hodin u pacienta v kardiogenním šoku A. Trčková1, L. Špinarová1, J. Krejčí1, M. Novák1, M. Rezek1, P. Pavlík2, J. Ondrášek2, P. Němec2, V. Horváth2 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno

Souhrn Představujeme zajímavý případ 42letého muže s dilatační kardiomyopatií po pravděpodobně prodělané myokarditidě s ejekční frakcí levé komory původně 25 %, přechodně zlepšené na 35 %, poté opět s poklesem na 15–20 %. Za poslední hospitalizace došlo k dramatickému zhoršení klinického stavu, a proto byly v průběhu 24 hod použity tři nefarmakologické postupy pro léčbu kardiogenního šoku – balónková kontrapulzace, veno-arteriální extrakorporální membránová oxygenace a následně úspěšná transplantace srdce. Klíčová slova balónková kontrapulzace – ECMO – transplantace srdce – kardiogenní šok

Balloon counterpulsation, ECMO and heart transplant within 24 hours in a patient in cardiogenic shock Abstract We present an interesting case of a 42-year-old man with dilated cardiomyopathy after probably undergoing myocarditis with left ventricular ejection fraction, initially 25%, temporarily improved to 35%, then again to 15-20%. During the last hospitalisation there was dramatic deterioration of the clinical condition and therefore three non-pharmacological procedures were used within 24 hours to treat cardiogenic shock – balloon counterpulsation, veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation and subsequently successful heart transplantation. Key words balloon counterpulsation – ECMO – heart transplant – cardiogenic shock

Úvod Srdeční selhání (SS) je syndromem, jehož příčinou je dysfunkce srdce jako pumpy, kde není do tkání přiváděn dostatek krve k pokrytí všech metabolických nároků. Mezi klasické symptomy patří dušnost, snížená výkonnost až nemožnost fyzické aktivity a únava. Mezi klasické známky řadíme otoky dolních končetin a jaterní kongesci při převážně pravostranném SS a městnání v plicích až plicní edém při převážně levostranném SS. Fyzická limitace je mezinárodně hodnocena dle tzv. NYHA klasiﬁkace (New York Heart Association), kdy pacient v NYHA I má sice strukturální změny srdce, ale je bez symptomů. Naopak kategorie NYHA IV značí významné omezení fyzické aktivity a symptomy se projevují již i v klidu. Mimo jiné lze SS dělit z časového hlediska. Jako pokročilé SS popisujeme takový stav pacienta, kdy i přes veškerou zavedenou péči

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 225– 228

je pacient ve funkční skupině NYHA III až IV. V této chvíli, pokud nejsou kontraindikace, zvažujeme transplantaci srdce (OTS). Stav pacienta může vygradovat až do kardiogenního šoku – to je akutně život ohrožující stav, kdy srdce selže jako pumpa, není dostatečný srdeční výdej, dochází k hypotenzi. Jakožto obranný mechanizmus nastává centralizace oběhu k udržení prokrvení srdce, mozku a plic na úkor periferie, kde dochází až k ischemii tkání.

Kazuistika Jedná se o 42letého muže, bez rizikových faktorů (bez ischemické choroby srdeční, hypertenze, obezity, diabetes mellitus, bez pozitivní rodinné anamnézy, abúzu alkoholu) a bez komorbidit. Základní diagnózou je dilatační kardiomyopatie pravděpodobně po prodělané myokar-

ditidě v roce 2009, od té doby byl sledován na naší klinice. Vstupně byla ejekční frakce levé komory (EF LK) 25 %, poté došlo ke zlepšení a v říjnu 2012 dosahovala EF LK 35 %. V lednu 2013 byl však pacient hospitalizován v místě bydliště pro dekompenzaci stavu vedoucí do kardiogenního šoku s nutností ionotropní podpory. Ve stabilizovaném stavu byl k nám přeložen k došetření, EF LK tehdy dosahovala 20 %, nově byla také přítomna významná mitrální regurgitace 2.–3. stupně, středně významná trikuspidální insuﬁcience s projevy těžké plicní hypertenze (PH), což odpovídalo i provedené pravostranné katetrizaci. Pacient byl ve funkční třídě NYHA II–III. Na EKG byl blok levého Tawarova raménka a dle EKG Holtera opakovaně běhy nesetrvalých komorových tachyarytmií. Za hospitalizace byla u pacienta z důvodu primární prevence provedena implantace biventrikulárního kardioverter deﬁbrilátoru (BiV-ICD).

225

Balónková kontrapulzace, ECMO a transplantace srdce v průběhu 24 hodin u pacienta v kardiogenním šoku

Obr. 1. EKG pacienta.

Obr. 2. ECHO pacienta – apikální čtyřdutinová projekce.

Od roku 2013 byl pacient opakovaně hospitalizován pro kardiální dekompenzaci či plánovaně k diagnostické hospitalizaci (na naší klinice celkem 10×, z toho 3× pro kardiální dekompenzaci a 7× k diagnostické plánované hospitalizaci) a většina hospitalizací proběhla právě na naší klinice, která je speciﬁcká svým

226

zaměřením. Plánovaně přijímáme pacienty k došetření před zařazením na čekací listinu k OTS a hospitalizujeme také pacienty na urgentní čekací listině, jejichž stav nedovoluje ambulantní péči. Tak to bylo i v případě našeho pacienta. V roce 2016 byl zařazen na čekací listinu k OTS.

V dubnu roku 2018 (tedy již desátá hospitalizace na I. interní kardioangiologické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně od roku 2013) však došlo k progresi klinického stavu pacienta, který byl výrazně limitován dušností při zátěži, funkčně NYHA III. Patrný byl i značný váhový přírůstek, hmatná játra, avšak bez otoků dolních končetin. Při této poslední hospitalizaci před OTS (18. 4. 2018 – 17. 5. 2018) byly vstupní laboratorní vyšetření následující: draslík 4,8 mmol/l, chloridy 99 mmol/l, urea 6,9 mmol/l, kreatinin 147 μmol/l, glomerulární ﬁltrace 0,84 ml/s/1,73m2, NT pro-BNP 2 614 ng/l, AST 0,41 μkat/l, ALT 0,46 μkat/l, ALP 1,60 μkat/l, GGT 7,6 μkat/l, CRP 8,8 mg/l, leukocyty 11,3 109/l, hemoglobin 163 g/l, bilirubin celkový 32,8 μmol/l, bilirubin přímý 18,0 μmol/l. Na EKG byla patrna síněmi spouštěná stimulace komor 70/min (obr. 1). Dle echokardiograﬁckého nálezu byla zjištěna výrazná dilatace všech srdečních oddílů, těžká porucha kontraktility levé komory s EF LK kolem 15 %, významná porucha diastolické funkce s restrikčním typem plnění LK, trikuspidální regurgitace 3+, mitrální regurgitace 2+, se známkami PH (obr. 2). Nález koreloval s výsledkem pravostranné srdeční katetrizace, kde byla středně těžká postkapilární

www.kardiologickarevue.cz

Balónková kontrapulzace, ECMO a transplantace srdce v průběhu 24 hodin u pacienta v kardiogenním šoku

W[EVDI LZTMÓL O2 CO2 PxygenÈtor Gas CO2

CO2

NembrÈnB NÓDIBŘ

O2 LSFW

QumpB

Obr. 3. Schéma veno-arteriální mimotělní membránové oxygenace (V-A ECMO). Převzato z [4].

PH (MPAP 39 mm Hg, PCWP 29 mm Hg, TPG 10 mm Hg, CO 3,1 l, CI 1,3 l/m2,CVP 11 mm Hg, PVR 3,3 W.j.). U pacienta byla zavedena parenterální diuretika a inotropní podpora dobutaminem, byla provedena kanylace v. basilica dx., což však bylo komplikováno vznikem ﬂebitidy a ﬂegmóny s hemoragickou purulentní sekrecí a s nutností antibiotické terapie, a také chirurgické revize. Pro příznivý klinický vývoj kardiálního stavu byl proveden pokus o vysazení dobutaminu. Dne 17. 5. 2018 dochází k rozvoji břišního dyskomfortu. Při ranních odběrech se zvýšila urea na 8,1 mmol/l, kreatinin na 153 μmol/l, byla mírná elevace jaterních enzymů a CRP: AST 0,95 μkat/l, ALT 1,03 μkat/l, GGT 4,39 μkat/l, CRP 22,5 mg/l. Avšak při večerních odběrech došlo k dramatickému nárůstu jaterních testů i CRP: AST 36,28 μkat/l, ALT 28,53 μkat/l, GGT 4,11 μkat/l, CRP 51,4 mg/l. Chirurgem byla vyloučena náhlá příhoda břišní. Hodnoty krevního tlaku se snižovaly ze 107/76 mm Hg na 97/72 mm Hg, naopak tepová frekvence (TF) narůstala z 112/min na 125/min a dále na 140/min. Následně byl do medikace vrácen dobutamin, stav však progredoval do šoku s centralizací oběhu. Pacient byl svezen na naši koronární jednotku, kdy byly nasazeny vasopresory, při kterých byl nadále systolický TK pod 90 mm Hg, dechová frekvence více než 30/min, satu-

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 225– 228

race pod 90 %. Byl kontaktován kardiochirurg ohledně překladu k zavedení veno-arteriální mimotělní membránové oxygenace (V-A ECMO) (obr. 3). Byl zaveden vstup do arteria brachialis lat. dx., provedena sedace, následně orotracheální intubace a nastavena umělá plicní ventilace (OTI/UPV), dále kanylace v. jugularis interna lat. dx. Po intubaci však došlo k progresi oběhové nestability, bylo pokračováno v podávání dobutaminu, noradrenalin navyšován až na dávku 70 ml/hod, byl přidán milrinone v dávce 1,5 ml/hod, adrenalin v navyšující se dávce až do 10 ml/hod a zavedena intraaortální balonková kontrapulzace (IABP) v režimu 1 : 1 před překladem na kardiochirurgii, kde již bylo k dispozici ECMO. Ten den byl pacient přeložen na kardiochirurgii k implantaci V-A ECMO a v ten stejný den byla provedena OTS bikavální technikou. Pro hypokontraktilitu obou komor transplantovaného srdce a při nutnosti vysoké katecholaminové podpory (adrenalin, dobutamin, noradrenalin, milrinone), bylo V-A ECMO z počátku ponecháno. Stav se postupně lepšil a pacient byl extubován po 42 hod. Do domácí péče byl propuštěn 25. potransplantační den. V podstatě jedinou komplikací byla lymforea z pravého třísla, vytvořilo se prosáknutí okolo operační rány v třísle po zapojení intra-

aortální balonková kontrapulzace (intraaortic baloon pumping – IABP). O měsíc později už byla zjištěna lymfokéla. Vzhledem k rozsahu byla indikována chirurgická revize, která však proběhla bez komplikací. Pacient byl dále bez potíží, biopticky opakovaně bez známek rejekce štěpu. Nadále je dispenzarizován na naší klinice, kam přichází k pravidelným kontrolním biopsiím a k úpravě imunosuprese. Dle poslední echokardiografie je EF LK kolem 60 %.

Diskuze Na tomto případu je unikátní použití IABP, V-A ECMO a uskutečnění samotné OTS v tak krátkém časovém úseku a bez větších komplikací. Na pracovišti I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny je k dispozici IABP. Principem IABP je inflace balónku v diastole a deflace v rané systole. Inflace způsobí vypuzení krve uvnitř aorty, což vede k nárůstu průtoku krve koronárními tepnami a zlepšení orgánové perfuze. Stav pacienta natolik progredoval, že IABP bylo použito k udržení oběhu při překladu pacienta na kardiochirurgii, kde již byla dostupná V-A ECMO a je mnohdy život zachraňující metodou v léčbě kardiogenního šoku. Celý systém může být napojen velmi rychle, a dát tak prostor k rozhodování o další terapii. V případě našeho pacienta se

227

Balónková kontrapulzace, ECMO a transplantace srdce v průběhu 24 hodin u pacienta v kardiogenním šoku

vlastně jednalo o jedinou možnost udržení cirkulace před OTS. Oba typy extrakorporální podpory nesou také riziko komplikací, které narůstá s dobou zapojení systému. Jedná se převážně o vaskulární, krvácivé či tromboembolické příhody, lokální komplikace v místě zavedení kanyl nebo infekce. Pro našeho pacienta se však našel vhodný dárce velmi brzy a samotná OTS proběhla do 24 hod od vzniku šokového stavu. OTS přináší pacientům zlepšení prognózy a kvality života. Jsou schopni tolerovat fyzickou zátěž, netrpí dušností pro městnání v plicích, nepřibírají na váze pro retenci tekutin, přestanou mít potíže s otoky dolních končetin, přítomností ascitu či kongescí ve splanchniku. Podmínkou kvalitního potransplantačního života je samozřejmě naprostá compliance pacienta, tedy pravi-

228

delné užívání medikace a pravidelné kontroly lékařem. Případ našeho pacienta také ukazuje vzájemnou spolupráci dvou pracovišť, a to jak naší kardiologické kliniky, tak kardiochirurgické. Obě pracoviště se nachází v jednom nemocničním areálu a úzce spolupracují, proto i v případě našeho pacienta nedošlo k časovým prodlevám mezi jednotlivými léčebnými kroky, které by mohly být fatální. Za poslední 3 roky bylo v Brně odtransplantováno 90 pacientů. Pacienti jsou po OTS nadále dispenzarizováni na naší klinice, a můžeme tak pozorovat změnu kvality života po OTS, nebo včas řešit případné komplikace.

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diag-

nosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw 128. 2. Ošťádal P., Bělohlávek J. ECMO Extrakorporální membránová oxygenace Praha: Maxdorf (2. vyd.) 2018. 3. Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Transplantace srdce. Vnitř Lék 2018; 64(9): 862–866. 4. Brodie D, Bacchetta M. Extracorporeal membrane oxygenation for ARDS in adults. N Engl J Med 2011; 365: 1905–1914. doi: 10.1056/NEJMct1103720. Doručeno do redakce: 9. 9. 2019 Přijato po recenzi: 7. 10. 2019

MU Dr. Alžběta Trčková www.fnusa.cz alzbeta.trckova@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Transplantovaní srdíčkáři v Beskydech Občanský spolek pacientů po transplantaci srdce Markéta zorganizoval ve dnech 13.–15. září 2019 v Beskydském hotelu Relax v Rožnově pod Radhoštěm již VII. setkání osob žijících s transplantovaným srdcem. Tohoto velmi oblíbeného setkání se letos zúčastnilo celkem 155 osob, z nichž bylo 80 po transplantaci srdce (62 mužů a 18 žen) (obr. 1). Letošní setkání bylo historické také tím, že se ho poprvé zúčastnili pacienti, kterým bylo srdce transplantováno na třech místech bývalého Československa. Celkem 70 pacientům z ČR a 1 pacientce ze Slovenska, v jejím dětském věku, bylo srdce transplantováno v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně, 8 pacientům ze Slovenska bylo srdce transplantováno v Národním ústavu cévních a srdečních chorob, a.s. Bratislava (NÚSCH), a jedné ženě z Jindřichova Hradce v Institutu klinické a experimentální medicíny Praha.

Kromě pacientů po transplantaci se stejně jako minulých setkání velmi rádi zúčastnili i jejich rodinní příslušníci, a to jak z ČR, tak i ze SR. Letošního setkání se zúčastnili také lékaři z CKTCH, a to bývalý dlouholetý ředitel CKTCH prof. MUDr. Jan Černý, CSc. a současný ředitel doc. MUDr. Petr Němec, CSc., MBA, FESC. Na tomto setkání nescházela ani přednostka 1. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC se svým manželem prof. MUDr. Jindřichem Špinarem, CSc., FESC, bývalým dlouholetým přednostou Interní kardiologické kliniky FN Brno, kteří jsou pravidelnými účastníky těchto setkání. V rámci edukační části programu VII. setkání seznámila prof. Špinarová ve své přednášce „Na slovíčko o transplantaci srdce“ se zásadami života po získání nového srdce a s vedlejšími projevy spojenými s celoživotním užíváním imunosupresiv u transplantovaných osob (obr. 2). Doc. Němec ve svém vystoupení

Obr. 1. Pacienti po transplantaci srdce (v letech 1993–2019) v CKTCH Brno a ve sledování IKAK FN u sv. Anny v Brně.

Obr. 2. Prof. Špinarová seznámila účastníky se zásadami života po získání nového srdce a s vedlejšími projevy spojenými s celoživotním užíváním imunosupresiv u transplantovaných osob.

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 229– 230

informoval účastníky setkání o problematice darování srdcí a orgánů pro transplantace a také se skutečností, kdy nedostatečné počty darovaných orgánů v ČR stále limitují provedení většího počtu jejich transplantací. Je jen škoda, že v ČR nemáme obdobný program darování orgánů jako například ve Španělsku, kde dosahují v dárcovství nejlepších výsledků v Evropě. Setkávání pacientů po transplantaci srdce jsou významná především tím, že se na nich mohou jednou ročně znovu setkat ti, kterým darovaná srdce zachránila život a umožnila jim dále v něm plnohodnotně pokračovat. Tito transplantovaní pacienti mají možnost si na setkání vzájemně vyměnit své zkušenosti a poznatky ze života s novým transplantovaným srdcem. Navíc mají možnost setkat se i se svými kardiology a kardiochirurgy, kteří jim srdce transplantovali, nebo s těmi, kteří je k transplantaci připravovali a nyní se o ně dále starají při pravidelných kontrolách. Tohoto již tradičního setkání se zúčastnilo úplně poprvé celkem 18 transplantovaných pacientů. Na památku dne jejich „znovunarození“ po provedené transplantaci srdce obdrželi z rukou přítomných lékařů své nové „rodné listy“. Také na letošním setkání byla do programu zařazena hudební terapie pro transplantované pacienty. K tanci a poslechu zahráli muzikanti Gaspary a Elvis Band z Valašského Meziříčí. V rámci hudební terapie vystoupila i známá folklórní a folková zpěvačka, cimbalistka, skladatelka a hudební aranžérka Zuzana Lapčíková, kterou doprovázel na kytaru doc. Jaroslav Bláha.

Obr. 3. Volejbalové utkání řídila jako rozhodčí výkonná ředitelka Lázní Slatinice Irena Vašicová.

229

Transplantovaní srdíčkáři v Beskydech

Sobotní dopoledne je v rámci setkání vyhrazeno sportovnímu vyžití všech účastníků. Letos se uskutečnila procházka transplantovaných pacientů s Nordic holemi, od hotelu až na dominantu Rožnova pod Radhoštěm, kterou je nově zrekonstruovaná Jurkovičova rozhledna na vrcholu Karlova kopce. Velmi očekávané volejbalové utkání mezi lékaři a transplantovanými bylo odehráno v sobotu 14. září 2019. Tentokrát zvítězili transplantovaní srdíčkáři, čímž dosáhli na druhé vítězství z celkem pěti dosud odehraných vzájemných utkání (obr. 3). Velkým sportovním zážitkem posledních setkání je malý turnaj v tenise, kdy stranu lékařů zastupuje prof. Černý (78 let). I na letošním setkání v Rožnově pod Radhoštěm byl rovnocenným soupeřem mnohem mladších tenistů. Nádherné slunečné počasí, které panovalo po celou dobu VII. setkání, umožnilo všem jeho účastníkům absolvovat výjezd autem nebo se-

230

dačkovou lanovkou na Pustevny a odtud až na vrchol Beskyd – Radhošť. Mnoho účastníků obdivovalo krásu Beskyd a jejich okolí při procházce na nově vytvořenou, 610 m dlouhou, nadzemní Stezku v oblacích ukončenou skleněnou vyhlídkovou plošinou. Přímo na Pustevnách měli účastníci možnost prohlédnout si jednu z místních architektonických dominant, chatu Libušín od slovenského architekta Dušana Jurkoviče. Oprava chaty, která před 5 lety vyhořela, je téměř dokončena. Na letošním setkání zněla jak čeština, tak slovenština, všichni účastníci si přesto velmi dobře porozuměli. Spolek Markéta, z. s. obdaroval všech 17 účastníků ze SR knížkou pohádek v českém jazyce, aby děti i vnuci slovenských účastníků letošního setkání v budoucnosti porozuměli českému jazyku. V neděli 15. září 2019 bylo VII. setkání osob žijících s transplantovaným srdcem a jejich rodinných příslušníků ukončeno. Jeho účastníci při loučení oceňovali, že mohli v příjemné at-

mosféře prožít 2 mimořádné dny, ze kterých si odnášejí nezapomenutelné zážitky. Všichni vyjádřili své přání setkat se i na další společné akci v příštím roce. Ke dni VII. setkání bylo v ČR a SR nové srdce transplantováno:  v IKEM Praha 1 187 pacientům od zahájení transplantačního programu 31. 1. 1984,  v CKTCH Brno 631 pacientům od zahájení transplantačního programu 2. 7. 1992,  v NÚSCH Bratislava, a. s. 349 pacientům od zahájení transplantačního programu 20. 3. 1998.

prof. MU Dr. Lenka Špinarová, Ph.D. přednostka I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně ing. František Kmínek předseda, Spolek Markéta, z. s.

www.kardiologickarevue.cz

Zemřel prof. MUDr. Ivo Dvořák, DrSc. Vážené kolegyně, vážení kolegové, s velkou lítostí Vám oznamujeme, že ve čtvrtek 31. října 2019 zemřel těsně před svými 91. narozeninami náš dlouholetý kolega a bývalý přednosta II. interní kliniky Fakultní nemocnice (FN) u sv. Anny v Brně prof. MUDr. Ivo Dvořák, DrSc. Je neuvěřitelné, že zde pracoval celkem 52 let. Prof. Dvořák, emeritní profesor Lékařské fakulty Masarykovy univerzity (LF MU), se narodil 13. listopadu 1928 v Jehnicích u Brna. Svou odbornou dráhu začal studiem na LF tehdejší University J. E. Purkyně v Brně v letech 1948–1953. Po 3letém úspěšném působení na Anatomickém ústavu pod vedením vynikajícího odborníka a pedagoga prof. Žlábka se rozhodl pro klinický obor a v roce 1956 nastoupil na II. interní kliniku. Na novém pracovišti od počátku plně využil svých zkušeností z teoretického ústavu při řešení hlavně kardiologické problematiky – klinicko-patologické korelace změn koronárního řečiště u nemocných po infarktu myokardu, které podstatně přispěly ke speciﬁkaci a zavedení syndromologické jednotky, tzv. intermediárního koronárního syndromu. V letech 1963–1967 působil v Tunisu jako primář interního oddělení a krátkodobě i jako ředitel oblastní nemocnice v Gafse. Tam navázal celoživotní přátelství s několika francouzskými kolegy, kteří si jeho odborných znalostí, jazykových schopností i kamarádského vystupování nesmírně cenili a mnohokrát ho poté v Brně navštívili. Po návratu do vlasti začal budovat na II. interní klinice laboratoř preventivní kardiologie, jedno z prvních pracovišť podobného typu u nás. Po boku prof. Dvořáka zde pracovali další dva vynikající odborníci, kteří se věnovali funkční kardiologii, a to prof. Štejfa a prof. Bravený. Mezi priority patřilo zavedení zátěžové polygrafie s analýzou systolických časových intervalů v hodnocení funkce levé komory srdeční. Tomuto velmi náročnému vyšetření se tehdy věnovalo jen několik pracovišť v Evropě. Prof. Dvořák se svým týmem začal počátkem 80. let minulého století, na tehdejší dobu velmi

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 231– 232

odvážně, prosazovat časnou rehabilitaci nemocných po infarktu myokardu na základě telemetrického sledování. Prioritně u nás vypracoval a zavedl izometrický zátěžový test handgripem k odhalení časných stadií hypertenze a ke kontrole její léčby. Prof. Dvořák byl na svém pracovišti od roku 1972 dlouholetým vedoucím Studentské vědecké a odborné činnosti (SVOČ). V průběhu následujících 20 let prošlo klinikou 35 studentů, kteří vesměs získali nejvyšší umístění ve fakultních, celostátních i mezinárodních soutěžích. K dnešnímu dni jsou tři z nich univerzitními profesory, tři docenti, řada primářů a špičkových specialistů v interních oborech. Z nejznámějších jmenujme alespoň prof. MUDr. Hanu Matejovskou Kubešovou, doc. MUDr. Jiřího Špáce, prof. MUDr. Lenku Špinarovou, prof. MUDr. Jindřicha Špinara a další. Prof. Dvořák se těmto tehdy studentům, dnes významným akademickým pracovníkům, aktivně věnoval, a to nejenom přípravou témat, ale i trpělivým vysvětlováním, jak se má přednášet, co zdůraznit a čeho si cenit. V letech 1991–1996 stál prof. Dvořák v čele II. interní kliniky. Během celého svého působení získal řadu univerzitních i celostátních ocenění za dlouholetou vědeckou i pedagogickou činnost, zejména za velmi úspěšné vedení SVOČ. Po ukončení aktivní činnosti jako přednosta kliniky ještě dlouhou dobu působil jako emeritní profesor na svém pracovišti, kde měl díky nynějšímu vedení kliniky v čele s prof. Součkem vždy vlídné a bezpečné zázemí. Neméně obdivuhodná je i sportovní činnost prof. Dvořáka, který byl celý život příkladem řeckého „kalokagathia“ (tj. přeneseně „krása duše i těla“). Byl úspěšným hokejovým brankářem a vynikajícím házenkářem. Házenou hrál aktivně na různých úrovních až do svých 55 let, kdy se mu splnil sen – hrát v jednom mužstvu se svým synem, který je rovněž lékařem. Za svého působení v Tunisu (při své nesmírně náročné odborné práci a v tamním klimatu vnitrozemí severní Afriky) sestavil a vytrénoval z místních mladíků házenkářské mužstvo, s nímž jako aktivně hrající trenér vyhrál Tuniský pohár. Jeho pomoc tuniskému zdra-

votnictví i sportovní činnost ocenil osobně i tehdejší prezident Tunisu Burgiba. Profesora Dvořáka znají jeho bývalí studenti SVOČ i generace jeho kolegyň a kolegů na II. interní klinice FN u sv. Anny v Brně jako nesmírně pracovitého lékaře s velkým nadšením pro klinický výzkum. Těmito vlastnostmi uměl „nakazit“ i své vnímavé spolupracovníky. Pod jeho vedením na II. interní klinice vyrostl celý tým schopných mladších vědeckých pracovníků, asistentů a docentů, kteří spolu s prof. Dvořákem úspěšně reprezentovali odbornou úroveň tohoto pracoviště. Za jeho působení se II. interní klinika stala důstojným reprezentantem a pokračovatelem brněnské internistické školy, založené prof. Vanýskem a prof. Sieberem. Z osobních vlastností prof. Dvořáka si vedle nezdolného životního elánu, vitality a dobrých organizačních schopností ceníme také jeho až „buldočího“ zanícení pro prosazování nových koncepcí, neutuchajícího smyslu pro humor a vysoce kolegiálního a přátelského vztahu ke svým spolupracovníkům. Jsem přesvědčen, že všichni, kteří jsme prof. Dvořáka poznali, měli možnost s ním spolupracovat a přátelit se s ním, na něho budeme vždy vzpomínat s obdivem, úctou a láskou. Čest jeho památce. doc. MUDr. Mojmír Blaha, CSc.

231

Osobní vzpomínka na prof. Dvořáka

Osobní vzpomínka na prof. Dvořáka Prof. Dvořák, byl náš učitel od 3. ročníku lékařské fakulty. Vedl nás od studentských let až po úspěšnou odbornou kariéru. Díky němu jsme byli úspěšní ve SVOČ, kterou jsme dělali na kardiologické ambulanci a na oddělení 65 na II. interní klinice, kde jsme pracovali také jako „sestřičky“. Dal nám základy vědecké práce, učil nás pracovat s registry. Je třeba si uvědomit, že v té době nebyly počítače, vše

jsme dělali doslova na koleně. Naučil nás, jak prezentovat své výsledky, a jen dík němu jsme 2× zvítězili v celostátním kole SVOČ, v roce 1985 dokonce v mezinárodním kole. Nikdy nezapomeneme na jeho úsilí ve výchově mediků a mladých lékařů. Díky prof. Dvořákovi jsme se nakonec stali přednosty obou kardiologických klinik LF MU, jak ve FN Brno, tak ve FN u sv. Anny.

Také náš kamarád, prof. Jiří Vítovec, se i jeho zásluhou a na jeho doporučení stal přednostou I. interní kardioangiologické kliniky ve FN u sv. Anny v Brně, jehož štafetu jsem později převzala. Děkujeme a s úctou vzpomínáme, Lenka a Jindřich Špinarovi

MEDICÍNA NA VLASTNÍ OČI IO ST U D N A Í MEDIC

ch otázká ořad o p í n s u Disk e v ČR tní péč zdravo

Ž I V OT Ó Z O U N S DIAG

čba a její lé ta Nemoc očima pacien ě n primár

FO R U

ráč ovými h č lí k s w Intervie o systému íh n t o v a r zd

LNÍ AKTUÁ VKY Ě PŘÍSP í odajstv

rav sové zp t Kongre nou veřejnos r o b d pro o

ČESKÁ VÁ! E S Á H L E D N . : S V Ě TO Z , VĚDA . rojektů jných p

adě í vědci avení n Předst h pracují češt ýc na kter

www.terapie.tv

232

www.kardiologickarevue.cz

Vzpomínka na prof. MUDr. Vladislava Krutu, DrSc. dlouholetého přednostu Fyziologického ústavu MU Brno V záři letošního roku tomu bylo 40 let, kdy zemřel prof. MUDr Vladislav Kruta, DrSc. (27. června 1908 – 6. září 1979), jeden z nejvýznamnějších učitelů brněnské Masarykovy univerzity (MU), přední český fyziolog a historiograf, dlouholetý přednosta Fyziologického ústavu MU, tvůrce brněnské kardiologické-fyziologické školy. Před necelými 10 lety jsme si připomněli 100 let od narození prof. Kruty, letos je to již 40 let, kdy skončila jeho životní pouť. V roce jeho úmrtí jsem právě nastoupil jako student do prvního ročníků medicíny, prof. Krutu tedy znám již jen z vyprávění svých učitelů. Pravděpodobně jeho posledním přímým žákem je doc. Šumbera, který se na přelomu 70. a 80. let 20. století začínal dostávat na vrchol své vědecké kariéry, kterou začal právě na Fyziologickém ústavu a dokončil na I. interní kardioangiologické klinice ve FN u sv. Anny v Brně. Výjimečnost prof. Kruty spočívala v tom, že slučoval několik různých osudů, jejichž společným jmenovatelem bylo úsilí o poznání a prosazení pravdy vědecké, společenské i mravní. Prof. Kruta studoval v Praze a ve Francii, odkud si přivedl svou manželku. Část života srávil ve válečném exilu ve Velké Británii. Za 2. světové války bojoval za svobodu Československa v řadách RAF jako Flight Lieutenant 313, Czechoslovak Fighter Squadron. Působil jako lékař českých leteckých jednotek ve Francii a následně v Anglii. Za války se Velké Británii zabýval výzkumem výživy a připravoval poválečnou potravinovou pomoc osvobozeným zemím. Po roce 1945 řídil zdravotnickou pomoc UNRRA v Československu a organizoval výstavbu naší první továrny na penicilin. Ta vznikla ve spolupráci s doc. Brumlíkem v Roztokách u Prahy. Profesorem byl jmenován v květnu 1946 na LF UK v Hradci Králové. Vedl Fyziologický ústav v Hradci Králové a od roku 1951 v Brně. Dodnes se mluví o Krutově “brněnské fyziologické škole”. Byl předním a vůdčím členem Československé fyziologické společnosti i Československé biologické společnosti. Když se po válce vracel z Anglie domů, vezl si svůj veškerý majetek v šesti bednách. Ve

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 233

dvou bylo oblečení a gramofon a ve zbytku jen knihy – odborné monografie, učebnice, ale i knihy o výtvarném umění, ﬁlozoﬁi a etice nebo exilová politická literatura. Nechyběla ale ani česká beletrie a poezie nebo knihy historické. Světově proslul jako vůbec nejlepší znalec života a díla Jana Evengelisty Purkyně a jistě je zajímavá shoda náhod, že MU nesla v době, kdy na ní působil, název Universita J. E. Purkyně. Jedou z myšlenek, kterou J. E. Purkyně vyslovil již v roce 1827, byl nesouhlas s přísným oddělováním patologie a fyziologie, i když se ve školách tyto dvě vědy vyučují odděleně. Stejný názor hlásal o 30 let později i Purkyňův žák C. Bernard, o dalších více než 100 let později se právě k tomuto odkazu přihlásil i prof. Kruta. Fyziologie a historie byly jeho celoživotním zájmem, kterým se věnoval naplno. Podporoval své studenty, objevil světu prvního českého fyziologa Jiřího Prochásku. Byl členem mnoha vědeckých mezinárodních společností a organizátorem mnoha kongresů. Kupoval knihy po celém světě a jeho knihovna se rozrůstala po celý život. Vznikl tak vzácný soubor spisů, který vedle oborů lékařských zahrnuje hlavně dějiny lékařství, přírodních věd, fyziologii vědy a biografie významných postav světové vědy. Díky svým bohatým zkušenostem a historickým znalostem byl zapřísáhlým odpůrcem normalizace v komunistickém Československu. Sám se stal brzy režimu nepohodlným a jeho tým spolupracovníků byl „rozprášen“. V roce 1970 byl Kruta jako signatář petice 2000 slov z univerzity vypuzen i se svojí knihovnou. Ještě 8 let ji doplňoval a na sklonku života projevil přání, aby se knihovny po jeho smrti ujala univerzita. Tehdejší režim to ale neumožnil, a tak knihovna zůstala v jeho vile. Jeho syn, MUDr. Vladislav Kruta, s rodinou o otcově přání věděl a byl odhodlán ho jednou uskutečnit. To se mu splnilo až po roce 1989. Po mnoha peripetiích s reorganizací ústřední knihovny LF MU jsou všechny knihy utříděny, popsány a přichystány k vyhledávání podle autorů, názvů, oborů i dalších kritérií a označeny jako dar prof. Kruty Masarykově univerzitě.

Prof. Kruta napsal asi 130 původních vědeckých prací, které jsou převážně věnovány výzkumu srdeční činnosti. Již jeho habilitační práce O rytmické činnosti srdečního svalu (Sborník lékařský) z roku 1937 mu přinesla uznání nejen u nás, ale i ve světě a jeho poznatek o třífázové závislosti stahu na rytmu srdeční činnosti se někdy označuje jako Krutův fenomén. Prof. Kruta vynikal jako učitel, který dovedl vyložit posluchačům i nejsložitější problémy přednášené látky. Zvlášť vynikají jeho učebnice nebo kapitoly ve fyziologických učebnicích. Sem patří i zmínka o dalším odvětví fyziologie, kde zanechal tvůrčí stopu, a to ve fyziologii tělesných cvičení. A v Úvodu do fysiologie tělesných cvičení (1954) správně zhodnotil přínos I. P. Pavlova, a to přes to, že recenze „odborníků“ byly tvrdé a zdrcující. Kruta byl skvělý učitel, který vedl své spolupracovníky k exaktnímu myšlení i etické odpovědnosti badatele. Pro každého měl radu a pomoc. Jeho didaktická koncepce byla úžasně pokroková a nebál se radikálních změn. Pohotově zařazoval do výuky nejnovější objevy, s neklamnou intuicí vycítěné jako základní. Studentům dovedl při zkouškách odpustit lecjaký detail, ale nepromíjel nepochopení principu smyslu a souvislosti funkcí. Snad to byl právě tento přístup, který jej přivedl k důrazu na srovnávací a fylogenetickou fyziologii. Za svého života našel svůj druhý domov ve Francii, v Anglii strávil 6 let. Třikrát byl v Americe, dokonce i na Novém Zélandu. Měl přátele po celém světě, od Novosibirska po Los Angeles. Všude budil úctu a vážnost, všude brzy poznali nevšednost jeho osobnosti, mimořádný vědecký a obecný rozhled, lidskou moudrost a především sílu mravní autority. Vladislav Kruta, český fyziolog, zůstane nevyvratitelně mezi velkými postavami naší vědy a kultury. prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC doc. MUDr. Josef Šumbera, CSc.

233

ESC Congres 2019 Doplácejí pacienti s hypercholesterolemií na netečnost lékařů? J. Kulhavý redakce Terapie

Provokativní název, který jsme použili jako titulek tohoto článku, zvolil pro svou přednášku, jež byla součástí sympozia podpořeného společností Amgen, prof. José Ramón Gonzales-Juanatey z Complejo Hospitalario Universitario de Santiago ve Španělsku. „Důkazy hovoří jasně – v sekundární prevenci se od příchodu betablokátorů do klinické praxe v 70. letech minulého století přes používání kyseliny acetylsalicylové, inhibitorů ACE, statinů, nových perorálních antikoagulancií a protidestičkové terapie až po inhibitory PCSK9 podařilo snížit mortalitu našich pacientů z více než 10 % na méně než 2 % ročně,“ zdůraznil fakt, že optimální snížení kardiovaskulárního (KV) rizika vyžaduje management více rizikových faktorů současně – snižování koncentrace lipidů, glykemie i hodnot krevního tlaku společně s protidestičkovou léčbou a také kardiorehabilitací. Tab. 1. Zásadní novinky v managementu dyslipidemií. Zdroj: prezentace F. Mach, ESC 2019. Studie prokázaly, že snížení relativního KV rizika je přímo úměrné absolutnímu snížení LDL-c. Princip „čím níže, tím lépe“ je potvrzen – účinné a bezpečné jsou i hodnoty LDL-c < 1 mmol/l. Intenzita snižování LDL-c má být založena na riziku bez ohledu na příčiny tohoto rizika (tzn. i bez ohledu na to, zda se jedná o primární nebo sekundární prevenci). V primární i sekundární prevenci pro vysoce rizikové pacienty (s KV onemocněním aterosklerotického původu, diabetiky s postižením cílového orgánu, osoby s FH a KV onemocněním nebo jiným závažným rizikovým faktorem a pacienty s pokročilým selháním ledvin) je nově cílem LDL-c < 1,4 mmol/l a zároveň snížení o > 50 % oproti výchozímu stavu. U osob s KV onemocněním a druhou cévní příhodou během posledních 2 let se má zvážit cílový LDL-c dokonce < 1,0 mmol/l. Pro pacienty ve vysokém KV riziku se doporučuje dosáhnout LDL-c < 1,8 mmol/l a snížení o > 50 % oproti výchozí hodnotě. Osoby se středním KV rizikem by měly dosahovat LDL-c < 2,6 mmol/l. U osob s nízkým KV rizikem se může zvažovat LDL-c < 3 mmol/l. Hlavním prostředkem hypolipidemické léčby zůstávají statiny, které se mají podávat v maximální tolerované dávce. Ve druhé linii je do kombinace se statinem přidáván ezetimib. Skutečná statinová intolerance je považována za vzácnou, svalové obtíže lze překonat změnou statinu nebo snížením dávky a přidáním ezetimibu. Inhibitory PCSK9: – jsou doporučeny u osob s velmi vysokým rizikem, u nichž se nedaří dosáhnout cíle kombinací statinu s ezetimibem, – v primární prevenci u pacientů s velmi vysokým rizikem, ale bez FH, je možno zvážit jejich přidání do kombinace se statinem, není-li dosaženo cíle s maximálně tolerovanou dávkou statinu s ezetimibem, – v sekundární prevenci u pacientů s velmi vysokým rizikem je možno zvážit jejich přidání do kombinace se statinem, není-li dosaženo cíle s maximálně tolerovanou dávkou statinu s ezetimibem, – totéž platí pro pacienty s FH ve vysokém riziku (s KV onemocněním aterosklerotického původu nebo s jiným významným rizikovým faktorem). Doporučení pro hypolipidemickou terapii u nemocných s akutním koronárním syndromem: – není-li kontraindikace nebo intolerance v anamnéze, zahájit podávání (nebo pokračovat v podávání) vysokých dávek statinu, co nejdříve je možné (bez ohledu na výchozí hodnotu LDL-c), – pokud není dosaženo během 4–6 týdnů snížení o min. 50 % a LDL-c < 1,4 mmol/l, přidat ezetimib, – pokud není výše uvedených cílů dosaženo ani po dalších 4–6 týdnech, přidat inhibitor PCSK9, – u pacientů s recentním AKS, jejichž LDL-c není v cílových hodnotách navzdory předchozí maximálně tolerované dávce statinu s ezetimibem, by mělo být zváženo přidání inhibitoru PCSK9 co nejdříve po akutní příhodě, pokud možno ještě v průběhu hospitalizace pro AKS. KV – kardiovaskulární; LDL-c – LDL cholesterol; FH – familiární hypercholestrolemie; AKS – akutní koronární syndrom

234

www.kardiologickarevue.cz

European Society of Cardilogy Congress 2019 – aktualita

„Hypolipidemická léčba je nepochybně základem úspěchu. Z metaanalýzy velkých statinových studií je známo, že každé snížení koncentrace LDL cholesterolu (LDL-c) o 1 mmol/l znamená 23% snížení míry relativního rizika velkých KV příhod,“ uvedl prof. Gonzales-Juanatey. V průběhu letošního kongresu ESC prezentoval data o tom, že zatímco nekontrolovaná hypertenze zvyšuje riziko rekurence akutního koronárního syndromu o 1,4 % a nedostatečně kompenzovaný diabetes mellitus o 1,6 %, vysoký LDL-c dané riziko zvyšuje nepoměrně více, a to o 13,8 %. „To znamená, že každému sedmému případu rekurentního AKS by šlo zabránit dostatečně intenzivní hypolipidemickou léčbou. Když to ale všechno víme, proč se nám to nedaří přenést do každodenní praxe?“ zamyslel se prof. Gonzales-Juanatey. Odkázal se např. na data z mezinárodního registru APTOR (The Antiplatelet Therapy Observational Registry), podle kterých jen 43 % pacientů dostává v sekundární KV prevenci optimální léčbu. Rovněž výsledky posledních dvou mezinárodních preventivních studií EUROASPIRE IV (2015) a EUROASPIRE V (2018) neukazují v dosahování cílových hodnot LDL-c žádný výrazný posun. LDL-c ≥ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) mělo 43 % (2015), resp. 36 % (2018) sledovaných osob a LDL-c ≥ 70 mg/dl (1,8 mmol/l) 82 %, resp. 71 %. A to navzdory faktu, že statinovou léčbu užívalo 85 %, resp. 86 %. Za hlavní příčiny suboptimálních výsledků v praxi prof. Gonzales-Juanatey označil nedostatečnou compliance (lékařů i pacientů) k hypolipidemické léčbě, nedostatečnou účinnost této léčby (cca 80 % pacientů s familiární hypercholesterolemií (FH) a cca 20 % s extrémním/velmi vysokým rizikem nedosahuje cíle navzdory hypolipidemické léčbě v maximálních dávkách), snižování nastavených cílů v průběhu léčby a horší toleranci dostupné léčby (7–15 % uživatelů statinů uvádí nežádoucí svalové účinky). Někde efektivní terapie zcela chybí (remnantní cholesterol).

Zakotvení inhibitorů PCSK9 v reálné klinické praxi „Pragmatická, nákladově efektivní strategie užití inhibitorů PCSK9 je založena na principu ‚nejvyšší riziko = největší beneﬁt‘. Jak ale identiﬁkovat pacienty s nejvyšším rizikem rekurence KV onemocnění aterosklerotického původu?“ vyslovil řečnickou otázku prof. Gonzales-Juanatey a odkázal na publikaci J. G. Robinsona et al. (Reviews in Cardiovascular Medicine 2018) přinášející první nástin možné „fenotypizace“ nemocných. Extrémní riziko (10leté riziko KV onemocnění aterosklerotického původu > 40 %) představuje:  manifestní KV onemocnění plus familiární FH anebo onemocnění periferních cév anebo rekurentní KV příhoda anebo komorbidity plus CRP > 3 mg/l,  onemocnění více tepen.

Velmi vysoké riziko (10leté riziko aterosklerotického KV onemocnění 30–39 %) představuje:  manifestní KV onemocnění + diabetes mellitus (bez polyvaskulárního onemocnění) anebo chronické onemocnění ledvin,  akutní koronární syndrom,  manifestní KV onemocnění nebo FH plus nedostatečně kontrolované rizikové faktory.

Vysoké riziko (10leté riziko aterosklerotického KV onemocnění 20–29 %) představuje:  manifestní KV onemocnění při dobře kontrolovaných rizikových faktorech,  primární prevence FH s dobře kontrolovanými rizikovými faktory.

Navzdory středně až vysoce intenzivní léčbě statiny v kategorii extrémně/vysoce rizikových pacientů zůstává jejich 10leté riziko vysoké:  až 38 % při manifestním KV onemocnění aterosklerotického původu + diabetu,  až 35 % při manifestním KV onemocnění aterosklerotického původu + chronickém onemocnění ledvin,  až 32 % při recentním akutním koronárním syndromu (< 3 měsíce),  až 55 % při onemocnění koronárních tepen + nemoci více tepen,  až 31 % při cévní mozkové příhodě/tranzitorní ischemické atace + mužském pohlaví,  až 41 % při onemocnění koronárních tepen + FH,  až 41 % při onemocnění koronárních tepen + špatné kontrole rizikových faktorů. Závěrem prof. Gonzales-Juanatey zdůraznil, že benefit ze snižování LDL-c v sekundární prevenci je:  nezávislý na prostředcích, jimiž jej bylo dosaženo,  závislý na riziku, tzn. je přímo úměrný absolutnímu poklesu LDL-c a je závislý i na absolutním riziku rekurentní KV příhody (ve studii FOURIER z podávání evolokumabu proﬁtovali nejvíce ti nejrizikovější pacienti s akutním infarktem myokardu, resp. po předchozích infarktech a s onemocněním více tepen, navíc u nich byla léčba dobře snášena),  časově závislý (při pokračujícím snižování se beneﬁt dále zvyšuje). To na základě důkazů zakotvila ESC i ve svých doporučeních pro léčbu infarktu myokardu s ST elevacemi v podobě dvou kroků: 1. Zahájit u pacienta s infarktem myokardu vysoce intenzivní statinovou léčbu co nejdříve je možné a udržet ji co nejdelší možnou dobu. 2. U nemocných, u kterých navzdory maximálním tolerovaným dávkám statinu zůstává LDL-c > 70 mg/dl (1,8 mmol/l), zvážit další terapii (inhibitory PCSK9).

Níže = lépe. Ale ještě níže = ještě lépe! V průběhu kongresu ESC spatřila světlo světa nová společná doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu (ESC/EAS) pro management dyslipidemií. Všechny zásadní novinky ve své přednášce shrnul (tab. 1) prof. François Mach z Hôpitaux Universitaires Genève ve Švýcarsku. Jan Kulhavý jan.kulhavy@ambitmedia.cz

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 234–235

235

Antiagregace pacientů s ﬁbrilací síní Triple nebo double – s NOAC a bez ASA? J. Kulhavý redakce Terapie

Jaký management pacientů s fibrilací síní (FS), kteří jsou antikoagulováni v prevenci cévní mozkové příhody (CMP) a zároveň potřebují antiagregační léčbu z důvodu intervenčního kardiologického výkonu, bude do budoucna optimální z hlediska účinnosti a především bezpečnosti? Vybíráme z názorů, které zazněly 3. září na jednom z diskusních fór letošního kongresu ESC.

Pacienti s ﬁbrilací síní po akutním koronárním syndromu/perkutánní koronární intervenci – raději bez kyseliny acetylsalicylové Prof. Andreas Goette ze St. Vincenz-Krankenhaus, Paderborn (Německo) připomněl, že nemalá část pacientů s FS podstoupí během života pro ischemickou chorobu srdeční perkutánní intervenci (PCI) se zavedením stentu. Aktuální guidelines ESC doporučují po PCI duální antiagregační léčbu kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a inhibitorem P2Y12, že pacienti s FS mají navíc dostávat antikoagulační léčbu. Tato min. 12měsíční trojitá terapie je u daných nemocných standardem, je však zatížena vysokou mírou rizika krvácení. Prof. Goette zrekapituloval výsledky studií hledajících odpověď na otázku, jak mohou bezpečí pacientů s PCI po akutním koronárním syndromu (AKS) při triple antitrombotické léčbě zlepšit nová perorální antikoagulancia (NOACs) namísto warfarinu – a také zda by pro ně nebylo lepší ASA z kombinace raději vypustit. Studie PIONEER AF-PCI zařadila více než 2 100 pacientů s FS indikovaných k PCI. Byli randomizováni do tří ramen k podávání buď rivaroxabanu + klopidogelu/tikagreloru nebo rivaroxabanu + ASA + klopidogrelu/tikagreloru nebo warfarinu + ASA + klopidogrelu/tikagreloru. Výskyt klinicky významných krvácení (závažných a méně závažných), byl nižší v obou skupinách s rivaroxabanem oproti rameni s warfarinem (16,8 a 18 % vs. 26,7 %), a to při srovnatelné účinnosti (úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, infarkt myokardu (IM) a CMP), bez ohledu na to, zda byl součástí triple terapie, tedy režimu s ASA, nebo double terapie, tedy bez ASA. Studie RE-DUAL PCI randomizovala 2 725 pacientů s FS indikovaných k provedení PCI. Následně užívali buď duální léčbu dabigatran + klopidogrel/tikagrelor nebo trojkombinaci warfarin + klopidogrel/tikagrelor + ASA. Duální terapie s dabigatranem v nižší dávce 110 mg prokázala statisticky významné 48% snížení rizika závažných a klinicky významných k rvácení oproti triple terapii (5,4 vs. 25,7 %), s dabigatranem 150 mg byl pozorován alespoň trend k vyšší bezpečnosti (20,2 vs. 25,7 %). Pokud jde o účinnost v podobě prevence tromboembolických příhod (IM, CMP, systémová embolie (SE)), celkové mortality a neplánované revaskularizace, byly výsledky duální a triple terapie srovnatelné (13,7 % pro obě síly dabigatranu vs. 13,4 %). Studie AUGUSTUS měla za úkol ověřit dvě hypotézy. Jednak že přidání apixabanu k protidestičkové léčbě pacientů s FS po AKS/PCI je non-inferiorní k warfarinu, jednak že užití samotného inhibitoru P2Y12 jako základu antiagregační léčby by mělo mít přednost před duální antiagregací P2Y12 + ASA. V bezpečnostních ukazatelích (velká nebo klinicky významná menší krvácení podle kritérií ISTH) dosáhl apixaban 31% snížení rizika oproti warfarinu (p < 0,001 pro non-inferioritu i superioritu). Zároveň srovnání použitých režimů protidestičkových terapií prokázalo vyšší míru krvácení po přidání ASA oproti samotnému inhibitoru P2Y12, kterým byl ve studii převážně klopidogrel (16,1 vs. 9 %; p < 0,001). V účinnosti (úmrtí ze všech příčin, hospitalizace nebo souhrn ischemických příhod) nebyl mezi jednotlivými kombinacemi významný rozdíl. Studie ENTRUST-AF PCI, jejíž výsledky byly poprvé představeny na letošním kongresu ESC v sekci HOT LINE, zařadila přes 1 500 pacientů s FS po úspěšně provedené PCI pro AKS nebo stabilní onemocnění koronárních tepen. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání edoxabanu s protidestičkovou léčbou inhibitorem P2Y12, nebo triple antitrombotické terapie sestávající z antagonisty vitaminu K (VKA) + inhibitoru P2Y12 (klopidogrelu/tikagreloru) + ASA. Duální terapie s edoxabanem prokázala srovnatelnou bezpečnost v událostech primárního bezpečnostního cíle (velká krvácení a klinicky významná méně závažná krvácení podle kritérií ISTH), resp. nesigniﬁkantní trend k lepšímu výsledku v porovnání s triple terapií zahrnující VKA a ASA v podobě 17% snížení rizika krvácení. Účinnost, hodnocená na základě výskytu případů událostí kompozitního cíle, který tvořily KV smrt, CMP, SE, IM a trombóza stentu, byla v obou ramenech stejná (6,5 vs. 6,1 %). Závěr studie podle slov prof. Goette tedy zní: duální terapie založená na edoxabanu + inhibitoru P2Y12, bez ASA, je bezpečnou alternativou k 12měsíční triple terapii na bázi VKA plus inhibitoru P2Y12 + ASA, jež je v současnosti doporučována u pacientů po AKS/PCI.

236

www.kardiologickarevue.cz

European Society of Cardilogy Congress 2019 – aktualita

Katetrizační ablace ﬁbrilace síní a kontinuální NOACs Data od více než 16 000 pacientů shromážděná v tzv. Dánském registru potvrzují, že nemocní podstupující elektrickou kardioverzi bez předchozí antikoagulační terapie mají až 2,8násobně vyšší incidenci tromboembolizmu v porovnání s těmi, kteří perorální antikoagulaci užívali, ať už před výkonem nebo po něm. Dosavadní poznání bylo postaveno zejména na účinku VKA, přibývá však důkazů o použití NOACs ze skupiny xabanů (inhibitorů faktoru Xa), resp. gatranů (přímých inhibitorů trombinu). Klíčové studie a dopad jejich výsledků na klinickou praxi zrekapituloval na diskusním fóru přednosta Kardiologické kliniky IKEM, Praha prof. MUDr. Josef Kautzner, CSc. Studie ENSURE-AF byla dosud největší prospektivní randomizovanou studií s NOAC u pacientů s nevalvulární FS léčenou elektrickou kardioverzí. Porovnávala edoxaban s enoxaparinem/warfarinem. Událost primárního účinnostního cíle, jenž byl složen z CMP, SE, IM a úmrtí z KV příčin, nastala u < 1 % nemocných v rameni s edoxabanem a u 1 % pacientů užívajících enoxaparin/warfarin. Ukazateli primárního bezpečnostního cíle byla velká krvácení a klinicky významná krvácení, poměr jejich výskytu činil shodně 1 % v obou ramenech. ENSURE-AF tedy prokázala, že účinnost i bezpečnost edoxabanu v užití při elektrické kardioverzi FS je srovnatelná s enoxaparinem/warfarinem, bez ohledu na to, zda se jednalo o kardioverzi časnou, kontrolovanou jícnovou echokardiografií (TEE), či odloženou. Studie EMANATE pro změnu ověřovala, zda u pacientů indikovaných ke katetrizační ablaci FS má přínos antikoagulace apixabanem oproti heparinu/warfarinu. Studovanými cíli byly výskyt CMP, SE, velkých i méně závažných krvácení a celková mortalita. Apixaban prokázal ve srovnání s tradiční antikoagulací vyšší účinnost v prevenci CMP, nižší byl výskyt velkých krvácení a méně závažných krvácivých příhod. Randomizované studie potvrdily, že NOACs mohou být užity srovnatelně s VKA pro antikoagulační profylaxi v období kolem kardioverze FS (před a po). Algoritmus, jak u pacientů vyžadujících kardioverzi nakládat s NOACs, lze najít v Praktických doporučeních European Heart Rhythm Association aktualizovaných v roce 2018. V aktuálních guidelines ESC (z roku 2016) týkajících se periprocedurální antikoagulace při kardioverzi se již nedoporučuje přerušení podávání VKA s bridgingem. Důkazy z prospektivních studií naznačují, že NOACs jsou v dané indikaci a režimu nepřerušovaného podávání ekvivalentní k VKA – ať už se jedná o rivaroxaban (studie VENTURE AF), dabigatran (RE-CIRCUIT), apixaban (AXAFA) nebo edoxaban (ELIMINATE-AF). Výsledky posledně jmenované studie byly zveřejněny letos na jaře v rámci kongresu EHRA. Pacienti indikovaní ke katetrizační ablaci v ní byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání edoxabanu nebo VKA min. 21 dnů před výkonem a dalších 90 dnů po něm – s prodlouženou dobou sledování ještě následujících 30 dnů. Kompozitní primární cíl tvořily úmrtí ze všech příčin, CMP a velké krvácení (podle deﬁnice ISTH). Edoxaban se v daném režimu ukázal být adekvátní alternativou k VKA jak z hlediska účinnosti, tak i z hlediska bezpečnosti (míra událostí primárního cíle v populaci per protocol 1,3 vs. 3,0 %, v populaci ITT (záměr léčit) 2,7 vs. 1,7 %, oba rozdíly bez statistické významnosti).

NOACs u ﬁbrilace síní s onemocněním chlopní – čekání na další důkazy Prof. Christian Hengstenberg z Deutsches Herzzentrum München (Německo) zahájil svůj příspěvek prezentací dat z mnoha existujících registrů dokumentujících, že chronická FS je u pacientů absolvujících transkatetrizační implantaci náhrady aortální chlopně (TAVI) častá, výskyt se pohybuje mezi 30–40 %. Rovněž tak častá je po TAVI nově vzniklá FS, v různých pracích činí rozpětí incidence 8,8–31,8 %. Prof. Hengstenberg také připomněl, že pacient typický pro TAVI je z hlediska CMP/SE rizikový a má vysoké skóre CHA2DS2-VASc, zpravidla proto, že těmto nemocným jsou do velké míry společné městnavé srdeční selhání, hypertenze i vyšší věk. Důkazy pro profylaktické užití NOACs u pacientů s TAVI jsou zatím limitované. Cílem studie GALILEO bylo ověřit u pacientů po TAVI účinnost a bezpečnost antikoagulační léčby oproti antitrombotické terapii. Účastníci byli randomizováni do dvou skupin. Jedna dostávala rivaroxaban a ASA po dobu 90 dnů s následnou udržovací léčbou rivaroxabanem, druhá klopidogrel a ASA rovněž po dobu 90 dnů s následnou monoterapií ASA. Studie GALILEO však byla na základě předběžných výsledků ukazujících na zvýšení celkové mortality, tromboembolických příhod a krvácivých příhod u pacientů léčených rivaroxabanem v srpnu loňského roku předčasně ukončena. Více světla by do problematiky mohl vnést edoxaban. Studie ENVISAGE porovná u pacientů s FS jeho účinnost a bezpečnost v průběhu 3 let od provedení TAVI oproti VKA. Primárním cílem jsou tzv. čisté nežádoucí klinické účinky (NACE), tedy ukazatel složený z úmrtí ze všech příčin, IM, ischemické CMP, SE, trombózy chlopně a velkých krvácení podle klasiﬁkace ISTH. Výsledky se podle sdělení prof. Hengstenberga očekávají v 1. čtvrtletí roku 2021. Jan Kulhavý www.terapie.digital jan.kulhavy@ambitmedia.cz

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 236–237

237

ESC Congres 2019 Duální antiagregace – účinná volba u diabetiků se stabilní ICHS J. Kulhavý redakce Terapie

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a zároveň diabetem 2. typu (DM2) jsou vystaveni vysokému riziku kardiovaskulárních (KV) příhod – řídicím mechanizmem je shlukování krevních destiček. Z předchozích studií bylo známo, že přidání tikagreloru, non-thienopyridinového reverzibilního inhibitoru receptorů pro adenozindifosfát (ADP) typu P2Y12, ke kyselině acetylsalicylové (ASA) chrání před KV příhodami pacienty s akutním koronárním syndromem nebo po předchozím prodělaném infarktu myokardu (IM). Na pařížském kongresu ESC se očekávalo, zda duální antiagregační léčba prokáže benefit i u velmi široké a klinicky významné skupiny rizikových pacientů – diabetiků 2. typu se stabilní ICHS, bez prodělaného IM či cévní mozkové příhody (CMP) v anamnéze. Odpověď přinesla studie THEMIS, jejíž výsledky byly předneseny 1. září v sekci HOT LINE. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zařadila 19 220 pacientů starších 50 let s DM2 léčených antidiabetiky po dobu alespoň 6 měsíců, se stabilní ICHS a bez předchozího IM či CMP. V rameni s přidáním tikagreloru k ASA došlo k 10% snížení relativního rizika událostí kompozitního primárního cíle složeného z KV úmrtí, IM a CMP (7,7 vs. 8,5 % oproti přidání placeba; p = 0,04), byť za cenu očekávatelného zvýšení rizika krvácení (2,2 vs. 1 % velkých krvácení podle klasifikace TIMI, poměr rizik HR 2,321; p < 0,001, ale jen 0,7 vs. 0,5 % případů intrakraniálního krvácení; HR 1,71; p = 0,005). Výskyt událostí kompozitního výzkumného cíle (zahrnujícího úmrtí ze všech příčin, IM, CMP, fatální krvácení nebo intrakraniální hemoragie) byl ve skupinách s tikagrelorem a placebem podobný (10,1 vs. 10,8 %). To nejdůležitější ovšem ukázala THEMIS-PCI, předem specifikovaná subanalýza studie THEMIS. Zaměřila se na účinek duální protidestičkové terapie v podobě přidání tikagreloru k ASA v prespecifikované podskupině pacientů s DM2 a ICHS, kteří již v minulosti podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI). Jak připomněl spoluautor studie THEMIS prof. Philippe Gabriel Steg z Université Paris Diderot (Francie), předpokládalo se, že tito nemocní, kteří absolvovali PCI a v minulosti již užívali duální antiagregaci ASA s klopidogrelem, prasugrelem nebo tikagrelorem, z ní nyní budou profitovat ještě více. V populaci nemocných diabetiků s ICHS a s PCI v anamnéze došlo k 15% snížení rizika událostí primárního cíle studie THEMIS, tedy KV úmrtí, IM a CMP (6,5 vs. 7,7 %; p = 0,013), naopak v populaci bez předchozí PCI žádný statisticky významný rozdíl pozorován nebyl (7,4 vs. 7,5 %; p = 0,76). Tzv. čistý klinický benefit (zvažující redukci úmrtí z jakýchkoli příčin, IM, CMP oproti výskytu fatálního krvácení nebo intrakraniálního krvácení) prokázal v populaci s PCI v anamnéze 15% snížení rizika (8,2 vs. 9,7 %; p = 0,005), v populaci bez předchozí PCI opět statisticky významný rozdíl nebyl (9,9 vs. 9,1 %; p = 0,39). Studie THEMIS-PCI doložila, že v klinicky relevantní populaci diabetiků s ICHS po předchozí PCI přináší dlouhodobé přidání tikagreloru k ASA novou možnost účinné léčby. Jak zdůraznil spoluautor studie THEMIS Dr. Deepak L. Bhatt z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu (USA), dlouhodobé podávání duální protidestičkové léčby bude nepochybně přínosem pro vhodně zvolené pacienty s nízkým rizikem krvácení, zato ve vysokém riziku ischemických příhod.

Dapagliflozin je lék na srdeční selhání, nikoli „jen“ antidiabetikum Již delší dobu je známo, že glifloziny, tedy inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), užívané v léčbě DM2 brání u těchto pacientů mj. i rozvoji srdečního selhání (SS). Od 1. září letošního roku, kdy byly v sekci HOT LINE kongresu ESC prezentovány výsledky studie DAPA-HF, je konečně jasné, že minimálně jeden z inhibitorů SGLT2, konkrétně dapagliflozin, účinkuje i na léčbu již rozvinutého SS, a to nezávisle na přítomnosti diabetu. Do studie DAPA-HF bylo ve 20 zemích zařazeno 4 744 pacientů se SS se sníženou ejekční frakcí ≤ 40 % a NT-proBNP ≥ 400 mg/ml (pokud byla přítomna fibrilace nebo flutter síní, pak ≥ 900 mg/ml). Mezi vylučovací kritéria patřily renální selhání (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), symptomatická hypotenze nebo systolický krevní tlak < 95 mm Hg a diabetes 1. typu. Účastníci studie byli randomizováni k podávání dapagliflozinu 10 mg 1× denně, nebo placeba. Primárním kompozitním cílem bylo zhoršení SS (definované jako neplánovaná hospitalizace nebo urgentní návštěva ambulance spojená s nutností intravenózní léčby) a úmrtí z KV příčin.

238

www.kardiologickarevue.cz

European Society of Cardilogy Congress 2019 – aktualita

Všichni zařazení pacienti byli velmi dobře standardně léčeni – 94 % užívalo inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin nebo blokátory angiotenzinových receptorů nebo inhibitor neprilysinu, 96 % mělo nasazeny betablokátory a 71 % antagonisty mineralokortikoidních receptorů. O to více vyniká benefit dapagliflozinu „on-top“, tedy přidaný nad standardní léčbu. Při průměrné délce sledování 18,2 měsíce se události primárního cíle vyskytly u 16,3 % pacientů ve skupině s dapagliflozinem a u 21,2 % v kontrolním rameni. To představuje snížení míry relativního rizika díky dapagliflozinu o 26 %; p < 0,00001. Počet nemocných, které bylo nutno léčit pro zabránění jedné příhody primárního cíle (NNT), byl 21. Samostatně byly analyzovány i jednotlivé složky kompozitního primárního cíle. K první epizodě zhoršujícího se SS ve studii došlo u 10 % pacientů, kteří dostávali dapagliflozin, a u 13,7 % z těch, kteří dostávali placebo. To představuje snížení míry relativního rizika díky dapagliflozinu o 30 %; p < 0,00004. Z KV příčin zemřelo v dapagliflozinovém rameni 9,6 % a v kontrolním rameni 11,5 % pacientů (snížení míry relativního rizika s dapagliflozinem o 18 %; p = 0,029). Důležitým zjištěním byla i redukce symptomů udávaných samotnými pacienty podle standardizovaného dotazníku Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – hodnotila se změna oproti výchozí hodnotě po 8 měsících. Zlepšení symptomů o ≥ 5 bodů bylo častěji udáváno pacienty užívajícími dapagliflozin oproti těm s placebem (58 vs. 51 %; p < 0,001), zhoršení symptomů o ≥ 5 bodů bylo naopak častější v placebovém rameni oproti dapagliflozinu (33 vs. 25 %; p < 0,001). „Studie přesvědčivě prokázala, že dapagliflozin snižuje úmrtnost i riziko hospitalizací a zlepšuje kvalitu života u pacientů se SS a sníženou ejekční frakcí – lhostejno zda mají zároveň diabetes, nebo nemají. To může mít mimořádně velký klinický potenciál – jen málo léků dosahuje u SS takové účinnosti. Přínos dapagliflozinu byl navíc o to mimořádnější, že lék byl nemocným přidán vesměs do výtečně nastavené standardní terapie,“ zdůraznil závěrem hlavní zkoušející studie DAPA-HF prof. John McMurray z University of Glasgow ve Velké Británii. Jan Kulhavý www.terapie.digital jan.kulhavy@ambitmedia.cz

Kardiol Rev Int Med 2019; 21(4): 238–239

239

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně. Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze). Objednávka předplatného na adrese: www.predplatne-ambit.cz

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. prof. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA prof. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC prof. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Graﬁcké zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Leoš Verner Inzerce Josef Seher josef.seher@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s. Prusíkova 2577/16, 155 00 Praha 13-Stodůlky ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s. Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 20. 12. 2019

240

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi. Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s graﬁckou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče. Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti. Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění. 1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat. 2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi. 3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu. 4. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Key words). Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov. Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH). 5. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články. 6. Rozsah článků činí 5–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh. 7. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue – Interní medicína. 8. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku. 10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona. Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz.

Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

ZVĂ?Ĺ ENĂ? LDL-C Ă&#x152; ?Ă&#x152;! "3 $/1 ,Ä " !Ă&#x152;,Ä ,. 8 3Ă&#x152; . , 1 ÂŽĂ&#x152; ! : ! >3 1 Ă&#x152;

4Ăš ""$/1Ă&#x152;$ Ă&#x152;> Ăš 1 31

ÂĽÂ˛Ă&#x152;/, Ă&#x152;.kÂ@Ă&#x17D;Â&#x2021;@_Ă&#x152;Ă&#x2022;zÂ˛Ă&#x152;Ä&#x2030;kĂ&#x201A;Ă?kÂ&#x161;XkĂ&#x152;Ă&#x2022;ĂŚÂĽÂ&#x203A;Â˛ Amgen s.r.o. KlimentskĂĄ 1216/46, 110 02 Praha 1, CeskĂĄ republika Tel.: +420 221 773 500 www.amgen.cz

(evolokumab)

ZkrĂĄcenĂĄ informace o lĂŠÄ?ivĂŠm pĹ&#x2122;Ăpravku REPATHA Tento lĂŠÄ?ivĂ˝ pĹ&#x2122;Ăpravek podlĂŠhĂĄ dalĹĄĂmu sledovĂĄnĂ. To umoĹžnĂ rychlĂŠ zĂskĂĄnĂ novĂ˝ch informacĂ o bezpeÄ?nosti. Ĺ˝ĂĄdĂĄme zdravotnickĂŠ pracovnĂky, aby hlĂĄsili jakĂĄkoli podezĹ&#x2122;enĂ na neĹžĂĄdoucĂ ĂşÄ?inky. NĂĄzev lĂŠÄ?ivĂŠho pĹ&#x2122;Ăpravku: Repatha 140 mg injekÄ?nĂ roztok v pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠm peru. KvalitativnĂ a kvantitativnĂ sloĹženĂ: Jedno pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ pero obsahuje evolocumabum 140 mg v 1 ml roztoku. LĂŠkovĂĄ forma: InjekÄ?nĂ roztok. TerapeutickĂŠ indikace: LĂŠÄ?ba primĂĄrnĂ hypercholesterolemie (heterozygotnĂ familiĂĄrnĂ a nefamiliĂĄrnĂ) nebo smĂĹĄenĂŠ dyslipidemie u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch jako pĹ&#x2122;Ădavek k dietÄ&#x203A;, a to: 1. v kombinaci se statinem nebo statinem a s dalĹĄĂmi hypolipidemiky u pacientĹŻ, u kterĂ˝ch nenĂ dosaĹženo cĂlovĂ˝ch hladin LDL-C maximĂĄlnĂ tolerovanou dĂĄvkou statinu, nebo 2. v monoterapii nebo v kombinaci s dalĹĄĂmi hypolipidemiky u pacientĹŻ, kteĹ&#x2122;Ă netolerujĂ statin nebo u kterĂ˝ch je statin kontraindikovĂĄn. LĂŠÄ?ba homozygotnĂ familiĂĄrnĂ hypercholesterolemie v kombinaci s dalĹĄĂmi hypolipidemiky u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch a dospĂvajĂcĂch pacientĹŻ ve vÄ&#x203A;ku 12 let a starĹĄĂch. LĂŠÄ?ba prokĂĄzanĂŠho aterosklerotickĂŠho kardiovaskulĂĄrnĂho onemocnÄ&#x203A;nĂ u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch ke snĂĹženĂ kardiovaskulĂĄrnĂho rizika, a to 1. v kombinaci s maximĂĄlnĂ tolerovanou dĂĄvkou statinu s dalĹĄĂmi hypolipidemiky nebo bez nich, nebo 2. v monoterapii nebo v kombinaci s dalĹĄĂmi hypolipidemiky u pacientĹŻ, kteĹ&#x2122;Ă netolerujĂ statin nebo u kterĂ˝ch je statin kontraindikovĂĄn. DĂĄvkovĂĄnĂ a zpĹŻsob podĂĄnĂ: PĹ&#x2122;Ăpravek Repatha se podĂĄvĂĄ subkutĂĄnnÄ&#x203A; do bĹ&#x2122;icha, stehna nebo do hornĂ oblasti paĹže. PĹ&#x2122;Ăpravek Repatha je urÄ?enĂ˝ pro podĂĄvĂĄnĂ samotnĂ˝mi pacienty po Ĺ&#x2122;ĂĄdnĂŠm vyĹĄkolenĂ, pĹ&#x2122;ĂpadnÄ&#x203A; vyĹĄkolenou osobou k podĂĄvĂĄnĂ tohoto pĹ&#x2122;Ăpravku. PrimĂĄrnĂ hypercholesterolemie a smĂĹĄenĂĄ dyslipidemie u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch: DoporuÄ?enĂĄ dĂĄvka je 140 mg 1x za dva tĂ˝dny nebo 420 mg 1x mÄ&#x203A;sĂÄ?nÄ&#x203A;. ObÄ&#x203A; dĂĄvky jsou klinicky ekvivalentnĂ. HomozygotnĂ familiĂĄrnĂ hypercholesterolemie u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch a dospĂvajĂcĂch pacientĹŻ ve vÄ&#x203A;ku 12 let a starĹĄĂch: Ă&#x161;vodnĂ doporuÄ?enĂĄ dĂĄvka je 420 mg 1x mÄ&#x203A;sĂÄ?nÄ&#x203A;. Pokud nebylo po 12 tĂ˝dnech dosaĹženo klinicky vĂ˝znamnĂŠ odpovÄ&#x203A;di na lĂŠÄ?bu, frekvenci dĂĄvek je moĹžnĂŠ zvĂ˝ĹĄit na 420 mg 1x za 2 tĂ˝dny. Pacienti na aferĂŠze mohou zahĂĄjit lĂŠÄ?bu dĂĄvkou 420 mg 1x za 2 tĂ˝dny, aby toto schĂŠma odpovĂdalo cyklu aferĂŠzy. ProkĂĄzanĂŠ aterosklerotickĂŠ kardiovaskulĂĄrnĂ onemocnÄ&#x203A;nĂ u dospÄ&#x203A;lĂ˝ch: DoporuÄ?enĂĄ dĂĄvka pĹ&#x2122;Ăpravku Repatha je buÄ? 140 mg 1x za dva tĂ˝dny nebo 420 mg 1x mÄ&#x203A;sĂÄ?nÄ&#x203A;. ObÄ&#x203A; dĂĄvky jsou klinicky ekvivalentnĂ. Kontraindikace: Hypersenzitivita na lĂŠÄ?ivou lĂĄtku nebo na kteroukoli pomocnou lĂĄtku. ZvlĂĄĹĄtnĂ upozornÄ&#x203A;nĂ a opatĹ&#x2122;enĂ pro pouĹžitĂ: Porucha funkce ledvin: U pacientĹŻ s tÄ&#x203A;Ĺžkou poruchou funkce ledvin (deďŹ novanou jako glomerulĂĄrnĂ ďŹ ltrace < 30 ml/min/1,73 m2) jsou zkuĹĄenosti omezenĂŠ a pĹ&#x2122;Ăpravek Repatha se mĂĄ pouĹžĂvat s opatrnostĂ. Porucha funkce jater: Pacienti s tÄ&#x203A;Ĺžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) nebyli studovĂĄni a pĹ&#x2122;Ăpravek Repatha se mĂĄ pouĹžĂvat s opatrnostĂ. SuchĂ˝ pĹ&#x2122;ĂrodnĂ kauÄ?uk: Kryt sklenÄ&#x203A;nĂŠ pĹ&#x2122;edplnÄ&#x203A;nĂŠ injekÄ?nĂ stĹ&#x2122;ĂkaÄ?ky je vyroben ze suchĂŠho pĹ&#x2122;ĂrodnĂho kauÄ?uku (derivĂĄt latexu), kterĂ˝ mĹŻĹže vyvolĂĄvat alergickĂŠ reakce. Interakce s jinĂ˝mi lĂŠÄ?ivĂ˝mi pĹ&#x2122;Ăpravky a jinĂŠ formy interakce: S pĹ&#x2122;Ăpravkem Repatha nebyly provedenĂŠ ĹžĂĄdnĂŠ formĂĄlnĂ lĂŠkovĂŠ studie interakcĂ. V klinickĂ˝ch studiĂch s pĹ&#x2122;Ăpravkem Repatha byla hodnocena farmakokinetickĂĄ interakce mezi statiny a evolokumabem. PĹ&#x2122;i pouĹžitĂ kombinace statinu a pĹ&#x2122;Ăpravku Repatha nenĂ nutnĂĄ Ăşprava dĂĄvky statinu. Fertilita, tÄ&#x203A;hotenstvĂ a kojenĂ: Ă&#x161;daje o podĂĄvĂĄnĂ pĹ&#x2122;Ăpravku Repatha tÄ&#x203A;hotnĂ˝m ĹženĂĄm jsou omezenĂŠ nebo nejsou k dispozici. PĹ&#x2122;Ăpravek Repatha lze v tÄ&#x203A;hotenstvĂ pouĹžĂt pouze tehdy, kdyĹž klinickĂ˝ stav Ĺženy vyĹžaduje lĂŠÄ?bu evolokumabem. NenĂ znĂĄmo, zda se evolokumab vyluÄ?uje do lidskĂŠho mateĹ&#x2122;skĂŠho mlĂŠka. Riziko pro kojenĂŠ novorozence/kojence nelze vylouÄ?it. Na zĂĄkladÄ&#x203A; posouzenĂ prospÄ&#x203A;ĹĄnosti kojenĂ pro dĂtÄ&#x203A; a prospÄ&#x203A;ĹĄnosti lĂŠÄ?by pro matku je nutno rozhodnout, zda pĹ&#x2122;eruĹĄit kojenĂ nebo ukonÄ?it/pĹ&#x2122;eruĹĄit podĂĄvĂĄnĂ pĹ&#x2122;Ăpravku Repatha. Nejsou k dispozici ĹžĂĄdnĂŠ Ăşdaje o vlivu evolokumabu na fertilitu u Ä?lovÄ&#x203A;ka. NeĹžĂĄdoucĂ ĂşÄ?inky:ŕľ&#x2C6; NejÄ?astÄ&#x203A;ji hlĂĄĹĄenĂŠ neĹžĂĄdoucĂ ĂşÄ?inky v hlavnĂch klinickĂ˝ch kontrolovanĂ˝ch studiĂch pĹ&#x2122;i podĂĄvĂĄnĂ doporuÄ?enĂ˝ch dĂĄvek byly nasopharyngitis (7,4 %), infekce hornĂch cest dĂ˝chacĂch (4,6 %), bolest zad (4,4 %), artralgie (3,9 %), chĹ&#x2122;ipka (3,2 %) a reakce v mĂstÄ&#x203A; vpichu injekce (2,2 %). ZvlĂĄĹĄtnĂ opatĹ&#x2122;enĂ pro uchovĂĄvĂĄnĂ: UchovĂĄvejte v chladniÄ?ce (2 Â°C â&#x20AC;&#x201C; 8 Â°C). ChraĹ&#x2C6;te pĹ&#x2122;ed mrazem. UchovĂĄvejte v pĹŻvodnĂm obalu, aby byl pĹ&#x2122;Ăpravek chrĂĄnÄ&#x203A;n pĹ&#x2122;ed svÄ&#x203A;tlem. Po vyjmutĂ z chladniÄ?ky mĹŻĹže bĂ˝t pĹ&#x2122;Ăpravek Repatha uchovĂĄvĂĄn pĹ&#x2122;i pokojovĂŠ teplotÄ&#x203A; (do 25 Â°C) v pĹŻvodnĂm obalu a musĂ se pouĹžĂt do 1 mÄ&#x203A;sĂce. DrĹžitel rozhodnutĂ o registraci: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemsko RegistraÄ?nĂ Ä?Ăslo EU/1/15/1016/003 Datum revize textu: 25. Ä?ervence 2019 PĹ&#x2122;ed pĹ&#x2122;edepsĂĄnĂm pĹ&#x2122;Ăpravku se, prosĂm, seznamte s ĂşplnĂ˝m znÄ&#x203A;nĂm Souhrnu ĂşdajĹŻ o pĹ&#x2122;Ăpravku. VĂ˝dej lĂŠÄ?ivĂŠho pĹ&#x2122;Ăpravku je vĂĄzĂĄn na lĂŠkaĹ&#x2122;skĂ˝ pĹ&#x2122;edpis. PĹ&#x2122;Ăpravek je hrazen z prostĹ&#x2122;edkĹŻ veĹ&#x2122;ejnĂŠho zdravotnĂho pojiĹĄtÄ&#x203A;nĂ v indikaci primĂĄrnĂ hypercholesterolemie nebo smĂĹĄenĂŠ dyslipidemie u pacientĹŻ adherujĂcĂch k dietnĂm opatĹ&#x2122;enĂm i ke stĂĄvajĂcĂ hypolipidemickĂŠ lĂŠÄ?bÄ&#x203A; v kombinaci s vysoce intenzivnĂ hypolipidemickou terapiĂ. * VĹĄimnÄ&#x203A;te si, prosĂm, zmÄ&#x203A;n v informacĂch o lĂŠÄ?ivĂŠm pĹ&#x2122;Ăpravku. URÄ&#x152;ENO PRO ODBORNOU VEĹ&#x2DC;EJNOST. Amgen s.r.o., KlimentskĂĄ 46, 11002 Praha 1 Tel.: +420 221 773 500, www.amgen.cz SC-CZ-AMG145-00035

Datum pĹ&#x2122;Ăpravy: zĂĄĹ&#x2122;Ă 2019, CZ-P-145-1116-040642(6) 040642(5)