KARIM 4/2016 by Care Comm s.r.o.

K ARDIOLOGICK Á

revue IN TERNÍ MEDICÍNA

SRDEČNÍ SELHÁNÍ Komentovaná doporučení pro diagnostiku a léčbu 2016 MikroRNA v kardiologii Duální inhibice receptoru angiotenzinu a neprilysinu Novinky z AHA 2016

2016 / ročník 18

Riskantní, podobně jako ignorovat jeho vysoký LDL-cholesterol!

PRO PACIENTY S ISCHEMICKOU CHOROBOU SRDEČNÍ

EZETROL v kombinaci se statinem je indikován ke snížení KV rizika u pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu.1 Reference: 1. SPC Ezetrol.

Zkrácená informace o léčivém přípravku Ezetrol® 10 mg tablety (10 mg ezetimibu v jedné tabletě) Indikace: Prevence kardiovaskulárních příhod – Ezetrol je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou akutního koronárního syndromu, a to je-li přidán k už probíhající léčbě statinem nebo je-li jeho užívání zahájeno zároveň se statinem. Primární hypercholesterolémie – spolu se statinem jako přídatná terapie k dietě u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu samotným statinem. V monoterapii jako přídatná terapie k dietě u pacientů, kde není podávání statinu vhodné nebo není tolerováno. Homozygotní familiární hypercholesterolémie – spolu se statinem jako přídatná terapie k dietě. Homozygotní sitosterolemie (fytosterolemie) – jako přídatná terapie k dietě. Dávkování a způsob podání: 10 mg jednou denně. Ezetrol by měl být podáván buď alespoň 2 hodiny před, nebo nejdříve 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin. Bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí do 17 let nebyla dosud stanovena. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Léčba přípravkem Ezetrol se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou jaterní dysfunkcí. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství a kojení. Aktivní jaterní onemocnění nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V kontrolovaných studiích společného podávání přípravku Ezetrol se statinem bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz. Pokud se Ezetrol podává současně se statinem, je nutno provést při zahájení terapie jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin. Po uvedení přípravku Ezetrol na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s přípravkem Ezetrol i statin. Pokud existuje podezření na myopatii, je nutno Ezetrol, všechny statiny a veškeré jiné léky, u kterých existuje podezření na riziko rhabdomyolýzy, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Ezetrol, je nutno upozornit na riziko myopatie. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Pokud jsou užívány cyklosporiny, je třeba dbát opatrnosti při zahájení podávání přípravku Ezetrol. Pokud se přípravek Ezetrol přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno sledovat INR. Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou AUC celkového ezetimibu přibližně o 55 %. Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu. Současné podávání přípravku Ezetrol s jinými fibráty nebylo studováno. Nežádoucí účinky: Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u přípravku Ezetrol podobná jako u placeba. Mezi nežádoucími účinky, hlášenými jako časté, byly bolest břicha, průjem, flatulence, únava, při podávání přípravku Ezetrol současně se statinem dále zvýšení ALT/AST, bolest hlavy, myalgie. Zkušenosti po uvedení na trh: trombocytopenie; přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému; deprese; dyspnoe; závrať; parestezie; pankreatitida; zácpa; hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida; myalgie; myopatie/rhabdomyolýza; astenie; erythema multiforme. Zvláštní opatření pro uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 ºC, chraňte před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Protlačovací blistry 30x 10 mg a 98x 10 mg tbl. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko. Registrační čísla: 31/267/03-C. Poslední revize textu: 4. 2. 2016. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku. Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. © Copyright Merck Sharp & Dohme s.r.o., 2016. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Evropská 2588/33a, 160 00 Praha 6, Česká republika Tel.: +420 233 010 111, e-mail: dpoc_czechslovak@merck.com, www.msd.cz

03-2017-CARD-1176632-0000

OBSAH Editorial Rok 2016 – rok srdečního selhání

229

J. Špinar1, J. Vítovec2

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS Diagnostika srdečního selhání

230

J. Hradec

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS Farmakoterapie srdečního selhání

235

J. Špinar

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění

241

J. Vítovec

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS Akutní srdeční selhání

246

L. Špinarová

Dlouhodobé levokomorové srdeční podpory v léčbě srdečního selhání

253

V. Horváth, P. Němec, J. Ondrášek, H. Bedáňová, P. Fila, P. Pokorný, P. Pavlík, J. Slavík, R. Wagner

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

258

J. Novák

Aplikace molekulární diagnostiky kardiomyopatií v pediatrické praxi

268

L. Skutková1, D. Humlová12, J. Kadlecová3

Železo a ateroskleróza

272

P. Riško

Léčba hypertenze starších nemocných

276

M. Holická, J. Špinar

Toto číslo vychází díky laskavé podpoře společností

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4)

225

OBSAH

Duální inhibice receptoru angiotenzinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory

281

F. Málek

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení

287

J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2

Co zaznělo na kongresu AHA 2016 v New Orleans

295

L. Špinarová1, J. Špinar2

Kongres International Society of Hypertension 2016 Soul

299

M. Fejfuša

Srdíčkáři zdolali Praděd

302

L. Špinarová

Z kongresu Evropské kardiologické společnosti Léčba hypertenze – kombinace jako klíč k úspěchu – aktualita

304

K. Picková

10 let sitagliptinu – účinná léčba s minimem komplikací – aktualita

306

L. Kadeřávková

Apremilast – dlouhodobě bezpečný v léčbě psoriázy a psoriatické artritidy – aktualita

308

K. Čillíková

Všechny dosud publikované články naleznete na webových stránkách časopisu www.kardiologickarevue.cz 226

www.kardiologickarevue.cz

Nyní. Pro lécbu plicní arteriální hypertenze (PAH).

NADEJE NA BUDOUCNOST. S VAŠÍ POMOCÍ.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉÈIVÉM PØÍPRAVKU OPSUMIT

Název pøípravku: 2SVXPLW PJ SRWDKRYDQp WDEOHW\ 6ORçHQt SRWDKRYDQi WDEOHWD REVDKXMH PDFLWHQWDQXP PJ D SRPRFQp OiWN\ Terapeutické indikace: 2SVXPLW MH Y PRQRWHUDSLL QHER Y NRPELQRYDQp WHUDSLL LQGLNRYiQ N GORXKRGREp OpĀEę SOLFQt DUWHULiOQt K\SHUWHQ]H 3$+ X GRVSęOìFK SDFLHQWģ IXQNĀQt WĨtG\ :+2 ,, Dç ,,, ÔĀLQQRVW E\OD SURNi]iQD X SDFLHQWģ V 3$+ YĀHWQę LGLRSDWLFNp D GęGLĀQp 3$+ 3$+ VSRMHQp V RQHPRFQęQtP SRMLYRYp WNiQę D 3$+ VSRMHQp V NRULJRYDQRX MHGQRGXFKRX YUR]HQRX VUGHĀQt YDGRX Dávkování a zpùsob podání: 2SVXPLW VH Pi XçtYDW SHURUiOQę Y GiYFH PJ [ GHQQę V MtGOHP QHER EH] MtGOD 3RWDKRYDQp WDEOHW\ QHO]H GęOLW D PDMt VH SRO\NDW FHOp D ]DStMHW YRGRX 2SVXPLW VH Pi XçtYDW NDçGì GHQ Y SĨLEOLçQę VWHMQRX GREX 9\QHFKi OL SDFLHQW GiYNX SĨtSUDYNX Pi VL ML Y]tW LKQHG MDN MH WR PRçQp D GDOåt GiYNX VL Y]tW Y SOiQRYDQpP ĀDVH 9\QHFKi OL GiYNX QHPi XçtW GYę GiYN\ QDMHGQRX 6WDUåt SDFLHQWL 8 SDFLHQWģ VWDUåtFK OHW QHQt QXWQi ~SUDYD GiYNRYiQt 8 SDFLHQWģ VWDUåtFK OHW MVRX N GLVSR]LFL RPH]HQp NOLQLFNp ]NXåHQRVWL SURWR VH X QLFK PXVt 2SVXPLW SRXçtYDW RSDWUQę 3DFLHQWL V SRåNR]HQtP MDWHU U SDFLHQWģ V PtUQìP VWĨHGQę ]iYDçQìP DQL WęçNìP SRåNR]HQtP MDWHU QHQt ~SUDYD GiYN\ QXWQi 1LFPpQę V SRGiYiQtP PDFLWHQWDQX X 3$+ VH VWĨHGQę ]iYDçQìP QHER WęçNìP SRåNR]HQtP MDWHU QHMVRX çiGQp NOLQLFNp ]NXåHQRVWL 3RGiYiQt SĨtSUDYNX VH QHPi ]DKDMRYDW X SDFLHQWģ V WęçNìP SRåNR]HQtP MDWHU QHER V NOLQLFN\ Yì]QDPQę ]YìåHQìPL KODGLQDPL MDWHUQtFK DPLQRWUDQVIHUi] YtFH QHç [ QDG KRUQt KUDQLFL QRUP\ 8/1

3DFLHQWL V SRåNR]HQtP OHGYLQ ÔSUDYD GiYN\ QHQt SRWĨHEQi 6 SRGiYiQtP PDFLWHQWDQX SDFLHQWģP V 3$+ V SRåNR]HQtP OHGYLQ QHMVRX çiGQp NOLQLFNp ]NXåHQRVWL GRSRUXĀXMH VH RSDWUQRVW 8 SDFLHQWģ QD GLDOì]H VH 2SVXPLW QHGRSRUXĀXMH 3HGLDWULFNi SRSXODFH %H]SHĀQRVW D ~ĀLQQRVW PDFLWHQWDQX X GęWt QHE\OD GRVXG VWDQRYHQD Kontraindikace: +\SHUVHQ]LWLYLWD QD OpĀLYRX OiWNX QHER NWHURXNROL SRPRFQRX OiWNX 7ęKRWHQVWYt æHQ\ Y SORGQpP YęNX NWHUp QHSRXçtYDMt VSROHKOLYRX DQWLNRQFHSFL .RMHQt 3DFLHQWL V WęçNìP SRåNR]HQtP MDWHU V FLUKy]RX QHER EH] Qt 9ìFKR]t KRGQRW\ MDWHUQtFK DPLQRWUDQVIHUi] DVSDUWiWDPLQRWUDQVIHUi]\ $67 D QHER DODQLQDPLQRWUDQVIHUi]\ $/7 ! [ 8/1 =YOiåWQt XSR]RUQęQt D RSDWĨHQt SUR SRXçLWt -DWHUQt IXQNFH 3ĨHG ]DKiMHQtP OpĀE\ E\ PęO\ EìW SURYHGHQ\ MDWHUQt WHVW\ 3DFLHQWL E\ PęOL EìW VOHGRYiQL PRQLWRURYDW KRGQRW\ $/7 D $67 VH GRSRUXĀXMH NDçGì PęVtF 2EMHYt OL VH SĨHWUYiYDMtFt QHMDVQp NOLQLFN\ Yì]QDPQp ]YìåHQt KRGQRW DPLQRWUDQVIHUi]\ MH OL ]YìåHQt VSRMHQR VH ]YìåHQtP ELOLUXELQX ! [ 8/1 QHER V NOLQLFNìPL SĨt]QDN\ SRåNR]HQt MDWHU QDSĨ çORXWHQND Pi EìW WHUDSLH SĨtSUDYNHP SĨHUXåHQD .RQFHQWUDFH KHPRJORELQX /pĀED PDFLWHQWDQHP E\OD VSRMHQD V SRNOHVHP NRQFHQWUDFH KHPRJORELQX 8 WęçNp DQpPLH VH ]DKiMHQt OpĀE\ SĨtSUDYNHP QHGRSRUXĀXMH 3ĨHG ]DKiMHQtP OpĀE\ VH GRSRUXĀXMH ]PęĨHQt NRQFHQWUDFt KHPRJORELQX D PęĨHQt EęKHP OpĀE\ RSDNRYDW GOH NOLQLFNìFK LQGLNDFt 3OLFQt YHQRRNOX]LYQt QHPRF 2EMHYt OL VH SĨL SRGiYiQt PDFLWHQWDQX SDFLHQWģP V 3$+ SĨt]QDN\ SOLFQtKR HGpPX MH QXWQR ]YiçLW PRçQRVW WpWR QHPRFL 3RXçLWt X çHQ Y SORGQpP YęNX /pĀEX SĨtSUDYNHP O]H ]DKiMLW SRX]H E\OR OL Y\ORXĀHQR WęKRWHQVWYt E\OR SRGiQR YKRGQp SRXĀHQt R DQWLNRQFHSFL D SRXçtYi OL VH VSROHKOLYi DQWLNRQFHSFH æHQ\ QHVPęMt RWęKRWQęW MHåWę PęVtF SR Y\VD]HQt SĨtSUDYNX %ęKHP OpĀE\ VH GRSRUXĀXMH SURYiGęW NDçGì PęVtF WęKRWHQVNp WHVW\ 3RPRFQp OiWN\ 3DFLHQWL VH Y]iFQìPL GęGLĀQìPL SUREOpP\ V LQWROHUDQFt JDODNWy]\ V YUR]HQìP GHILFLWHP ODNWi]\ QHER V PDODEVRUSFt JOXNy]\ D JDODNWy]\ E\ SĨtSUDYHN QHPęOL XçtYDW 7USt OL SDFLHQW K\SHUVHQVLWLYLWRX QD VyMX 2SVXPLW VH QHVPt SRXçtW Interakce s jinými léèivými pøípravky: =D SĨtWRPQRVWL VLOQìFK LQGXNWRUģ &<3 $ PģçH GRMtW NH VQtçHQt ~ĀLQQRVWL PDFLWHQWDQX .RPELQDFL PDFLWHQWDQX VH VLOQìPL LQGXNWRU\ &<3 $ QDSĨ ULIDPSLFLQHP WĨH]DONRX WHĀNRYDQRX NDUEDPD]HSLQHP D IHQ\WRLQHP MH QXWQR VH Y\KQRXW 3ĨL VRXĀDVQpP SRGiYiQt PDFLWHQWDQX VSROX VH VLOQìPL LQKLELWRU\ &<3 $ QDSĨ LWUDNRQD]RO NHWRNRQD]RO YRULNRQD]RO NODULWKURP\FLQ WHOLWKURP\FLQ QHID]RGRQ ULWRQDYLU D VDFKLQDYLU MH QXWQi RSDWUQRVW )DUPDNRNLQHWLND PDFLWHQWDQX D MHKR DNWLYQtKR PHWDEROLWX QHE\OD ZDUIDULQHP D F\NORVSRULQHP $ RYOLYQęQD 6LOGHQDILO QHPęO QD IDUPDNRNLQHWLNX PDFLWHQWDQX YOLY ([SR]LFH VLOGHQDILOX EęKHP VRXĀDVQpKR SRGiYiQt PDFLWHQWDQX E\OD ]YìåHQD ]DWtPFR H[SR]LFH DNWLYQtPX PHWDEROLWX PDFLWHQWDQX E\OD VQtçHQD 7\WR ]PęQ\ VH QHSRYDçXMt ]D NOLQLFN\ UHOHYDQWQt 6QtçHQi ~ĀLQQRVW KRUPRQiOQtFK NRQWUDFHSWLY se neoèekává. Fertilita: 8 PXçģ QHO]H Y\ORXĀLW QDUXåHQt VSHUPDWRJHQH]H Úèinky na schopnost øídit a obsluhovat stroje: 0DFLWHQWDQ PģçH PtW PDOì YOLY QD VFKRSQRVW ĨtGLW QHER REVOXKRYDW VWURMH 1HçiGRXFt ~ĀLQN\ 9HOPL ĀDVWp QDVRIDU\QJLWLGD EURQFKLWLGD DQpPLH EROHVWL KODY\ HGpP D UHWHQFH WHNXWLQ ÿDVWp IDU\QJLWLGD FKĨLSND LQIHNFH PRĀRYìFK FHVW K\SRWHQ]H QD]iOQt NRQJHVFH Pøedávkování: 3ĨL SĨHGiYNRYiQt VH PXVt GOH SRWĨHE\ SĨLMPRXW VWDQGDUGQt SRGSģUQi RSDWĨHQt 1HQt SUDYGęSRGREQp çH E\ GLDOì]D E\OD ~ĀLQQi Zvláštní opatøení pro uchovávání: 8FKRYiYHMWH SĨL WHSORWę GR & Balení: %tOp QHSUģKOHGQp 39& 3( 39G& $O EOLVWU\ Y SDStURYìFK NUDELĀNiFK REVDKXMtFtFK QHER SRWDKRYDQìFK WDEOHW 'UçLWHO UR]KRGQXWt R UHJLVWUDFL $FWHOLRQ 5HJLVWUDWLRQ /WG &KLVZLFN 7RZHU WK )ORRU &KLVZLFN +LJK 5RDG /RQGRQ : $/ 9HONi %ULWiQLH 5HJ Ā (8 D (8 =SģVRE ~KUDG\ D YìGHMH 3ĨtSUDYHN MH Yi]iQ QD OpNDĨVNì SĨHGSLV D QHQt KUD]HQ ] SURVWĨHGNģ YHĨHMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLåWęQt Datum revize textu: 6USHQ

Actelion Pharmaceuticals CZ, s.r.o. )UDQFRX]VNi 3UDKD WHO ZZZ DFWHOLRQ F]

236

Editorial Rok 2016 – rok srdečního selhání J. Špinar1, J. Vítovec2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Rok 2016 byl Evropskou kardiologickou společností vyhlášen rokem srdečního selhání, nebo lépe řečeno rokem boje proti srdečnímu selhání. V tomto roce byly z českého pohledu tři významné události. Nejprve transformace Pracovní skupiny Srdeční selhání na Českou asociaci srdečního selhání (ČASS) v březnu 2016, následovala nová doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro srdeční selhání uveřejněná v European Heart Journal v květnu 2016, které ve zkrácené verzi vyšly v Cor et Vasa v listopadu 2016 a nyní vychází v tomto čísle Kardiologické revue – Interní medicíny. Poslední událostí byla první samostatná XXII. konference ČASS České kardiologické společnosti (ČKS) konaná 1. 12. 2016 v Löw-Beerově vile v Brně, jako vzpomínka na prvního předsedu Pracovní skupiny Srdeční selhání prof. MUDr. Miloše Štejfu, DrSc., který byl nejen prvním předsedou této skupiny, ale též dlouholetým šéfredaktorem časopisu Kardiologická revue (později Kardiologická revue – Interní medicína). Pracovní skupina Srdeční selhání vznikla v 90. letech 20. století a nejprve úzce spolupracovala s Pracovní skupinou Echokardiografie, později se spojila s Českou společností

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 229

pro hypertenzi, kde spolupořádala konference Pracovní skupiny Srdečního selhání ČKS, nyní blok ČASS. V květnu 2016 byla na Evropském kongresu srdečního selhání ve Florencii představena nová Evropská doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání, dále byla prezentována i na ESC kongresu v Římě. V České republice jsme uspořádali několik velkých seminářů ve velkých (krajských) městech a také na XXII. konferenci ČASS v Brně. Nová doporučení v oblasti diagnostiky mají jako zcela zásadní novinku zavedení kategorie tzv. srdečního selhání s ejekční frakcí ve středním pásmu (Heart Failure with mid-range Ejection Fraction – HFmrEF) což je srdeční selhání s ejekční frakcí v rozmezí 40–49 %. Druhou zásadní novinkou jsou nové hraniční hodnoty natriuretických peptidů, a to pro BNP 35 pg/ml a pro NT-proBNP 125 pg/ml pro chronické srdeční selhání a pro BNP 100 pg/ml a pro NT-proBNP 300 pg/ml pro akutní srdeční selhání. Tyto hodnoty mají vysokou negativní prediktivní hodnotu, tedy hodnoty pod těmito normami srdeční selhání vylučují. V oblasti léčby jsou nadále základním kamenem blokátory systému RAAS – inhibi-

tory ACE či sartany spolu s betablokátory a diuretiky, doplněné blokátory mineralokortikoidních receptorů. Nově byl zaveden lék duální inhibitor angiotenzinového AT1 receptoru a neprilysinu známý původně jako LCZ 696, nyní sakubitril-valsartan, pod ﬁremním názvem Entresto. Tento lék ve studii PARADIGMA snížil riziko úmrtí a hospitalizací o 20 % ve srovnání s enalaprilem. U pacientů se sinusovým rytmem a klidovou srdeční frekvencí nad 70/min je nadále doporučen blokátor If kanálu v SA uzlu – ivabradin (Procorolan). Digoxin zůstává až pro symptomatické nemocné, při maximálně tolerovaných dávkách léků výše uvedených. Domníváme se, že ČASS bude odborně i výzkumně platnou součástí ČKS, pro české kardiology se bude prezentovat nejen na výročních kongresech ČKS, konferencích ČASS, ale také na stránkách Cor et Vasa a Kardiologické revue – Interní medicíny.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc. www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

229

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ČKS

Diagnostika srdečního selhání J. Hradec III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn V letošním roce publikovala Evropská kardiologická společnost (ESC) aktualizovaná doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání (SS). V tomto článku jsou shrnuty novinky v diagnostice SS. Konkrétně jde o zavedení nového termínu pro nemocné se SS a hodnotou ejekční frakce v rozmezí 0,40–0,49. Tito nemocní byli dosud zahrnuti do kategorie nemocných se SS se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF). Nyní se z ní vydělují jako nemocní s ejekční frakcí ve středním rozmezí (heart failure with mid-range ejection fraction – HFmrEF). Ukázalo se totiž, že tito nemocní mají poněkud odlišný fenotyp a také jinak reagují na léčbu. Změnil se také algoritmus diagnostiky SS s neakutním začátkem, do kterého bylo nově vloženo vyhodnocení pravděpodobnosti SS. Klíčovým vyšetřením zůstává echokardiografie, při její horší dostupnosti nabývá na významu stanovení plazmatické koncentrace natriuretických peptidů, především k vyloučení SS při normálních hodnotách. Zjednodušuje se také algoritmus pro diagnostiku HFpEF, který vyžaduje objektivní průkaz strukturální a/nebo funkční abnormality myokardu, která vede ke sníženému srdečnímu výdeji a/nebo zvýšení intrakardiálních tlaků v klidu nebo při zátěži. Klíčová slova diagnostika – srdeční selhání – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí – HFrEF – srdeční selhánís ejekční frakcí ve středním pásmu – HFmrEF – srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí – HFpEF

Comment on ESC/CSC Guidelines Diagnosis of heart failure Abstract This year the European Society of Cardiology (ESC) published updated guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. This article summarises new approaches in the diagnostics of heart failure. Firstly, a new term was introduced for the patients with heart failure and ejection fraction value in the range 0.40–0.49. Until now these patients were comprised in the category of patients with heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF). Now they have been categorised separately as patients with heart failure and mid-range ejection fraction (HFmrEF). It was shown that these patients have a slightly different phenotype and they also react differently to treatment. Also, the algorithm for the diagnosis of heart failure in the non-acute setting has been changed to also include an estimation of probability of heart failure. Echocardiography still remains the key examination and where it is not available the examination of plasma levels of natriuretic peptides is gaining significance, especially for excluding heart failure when the plasma levels are normal. The algorithm for the diagnosis of HFpEF has been simplified, requiring objective evidence of a structural and/or functional myocardial abnormality leading to decreased cardiac output and/or increase of intracardiac pressure at rest or during exercise. Keywords diagnostics – heart failure – heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF – heart failure with mid-range ejection fraction – HFmrEF – heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF

V letošním roce zveřejnila Evropská kardiologická společnost (ESC) nová doporučení pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání (SS). Poprvé byla prezentována na výročním kongresu Asociace SS ESC koncem května 2016 ve Florencii a záhy také publikována vč. oﬁciálního časopisu ESC European Heart Journal [1]. Česká kardiologická společnost (ČKS) připravila zkrácenou verzi nových doporučení, která byla publikována v angličtině v elektronické podobě a česky

230

v papírové verzi oﬁciálního časopisu ČKS Cor et Vasa [2]. Předchozí doporučený postup o diagnostice a léčbě SS přitom ESC vypracovala a publikovala v roce 2012. Změn se proti doporučením z roku 2012 objevila celá řada, a to jak v diagnostice, tak v léčbě farmakologické i nefarmakologické, ale také v organizaci péče o nemocné se SS. Hlavní rozdíly v diagnostice jsou následující:  Dosud bylo SS děleno podle hodnoty ejekční frakce levé komory na SS se sní-

ženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) a SS se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF). Nově se objevuje skupina třetí, a sice SS s hodnotou ejekční frakce v rozmezí 0,40–0,49. Tato nová kategorie byla označena jako HFmrEF (heart failure with mid-range ejection fraction). Do češtiny byl tento termín přeložen jako SS s ejekční frakcí ve středním pásmu.

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Diagnostika srdečního selhání

Tab. 1. Definice srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF), ve středním pásmu (HFmrEF) a sníženou hodnotou ejekční frakce (HFrEF). Upraveno dle [1]. Typ srdečního selhání

HFrEF

HFmrEF

HFpEF

Kritéria

příznaky a známky

LVEF < 0,40

LVEF 0,40–0,49

LVEF ≥ 0,50

–

1. zvýšená koncentrace natriuretických peptidů 2. alespoň jedno dodatečné kritérium: a) relevantní strukturální onemocnění srdce (LVH nebo LAE) b) diastolická dysfunkce

LVH – hypertroﬁe levé komory, LAE – dilatace levé síně, LVEF – ejekční frakce levé komory



Nemocný s podezřením na SS (s neakutním začátkem) 

Zhodnocení pravděpodobnosti SS 1. anamnéza anamnéza ICHS (IM, revaskularizace) anamnéza arteriální hypertenze expozice kardiotoxickým lékům/radiace léčba diuretiky ortopnoe/paroxyzmální noční dušnost



Terminologie – dělení SS

2. fyzikální vyšetření plicní chrůpky bilaterální otoky kolem kotníků srdeční šelesty rozšíření krčních žil dislokace úderu srdečního hrotu laterálně 3. EKG jakákoliv abnormalita je-li ≥ 1 přítomno pokud nejsou NP v klinické praxi rutinně stanovovány

natriuretické peptidy NT-proBNP ≥ 125 pg/ml BNP ≥ 35 pg/ml ano

všechny nepřítomné ne

SS je nepravděpodobné, zvažuj jinou diagnózu normální

ECHOKARDIOGRAFIE

je-li potvrzeno SS (na základě dostupných informací): urči etiologii a začni odpovídající léčbu

Obr. 1. Algoritmus pro diagnostiku srdečního selhání s neakutním začátkem. Upraveno dle [1]. SS – srdeční selhání, ICHS – ischemická choroba srdeční, IM – infarkt myokardu, NP – natriuretické peptidy, EKG – elektrodiagram, BNP – natriuretický peptid typu B; NT-proBNP – N-terminální konec prohormonu BNP

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 230–233

Jasná a jednoduchá diagnostická kritéria pro HFrEF, HFmrEF a HEpEF (tab. 1). Nový algoritmus pro diagnostický postup u nemocných se SS s neakutním začátkem, který je založen na vyhodnocení pravděpodobnosti SS (obr. 1). Byla zjednodušena diagnostická kritéria pro HFpEF s nutností průkazu strukturální a/nebo funkční abnormality myokardu.

Hlavní klasifikace SS je historická a je založena na měření ejekční frakce (EF) levé srdeční komory. Nemocní se SS tvoří široké spektrum od nemocných s normální hodnotou EF (za kterou je obvykle považována hodnota ≥ 0,50 nebo 50 %) – SS se zachovanou EF (HFpEF) – až k nemocným se sníženou hodnotou EF (za kterou je obvykle považována hodnota < 0,40 nebo 40 %) – SS se sníženou EF (HFrEF). Nemocní s naměřenou hodnotou EF mezi 0,40 a 0,50 tvořili jakousi šedou zónu. Podle nových doporučení jsou tito nemocní klasifikováni jako nemocní s HFmrEF, tedy nemocní se SS a EF ve středním pásmu (tab. 1). Všichni nemocní se SS mají sice podobné klinické symptomy a fyzikální známky, ale v závislosti na hodnotě EF se velmi liší jejich demografické charakteristiky, etiologie SS, komorbidity a hlavně odpověď na léčbu. Do naprosté většiny klinických studií u nemocných se SS, které byly publikovány po roce 1990, byli nemocní zařazováni na základě hodnoty EF, obvykle stanovené echokardiograficky, podstatně vzácněji na základě radioizotopové ventrikulografie nebo magnetické rezonance srdce (CMR). Všechny dosud vyzkoušené a používané léčebné postupy snižovaly morbiditu a mortalitu pouze u nemocných s HFrEF.

231

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Diagnostika srdečního selhání

Diagnostika HFpEF je náročnější a rozporuplnější než diagnostika HFrEF. Nemocní s HFpEF obvykle nemají dilatovanou levou srdeční komoru, místo toho mají často zvýšenou tloušťku stěny levé komory a/nebo dilatovanou levou síň jako projev zvýšeného plnicího tlaku levé komory. Většina má i dodatečné projevy porušené plnicí nebo nasávací kapacity levé komory, tedy stav, který se označuje termínem diastolická dysfunkce. Tato diastolická dysfunkce je obecně považována za příčinu SS u takovýchto nemocných a odtud také pochází starší termín diastolické SS. Situaci nadále komplikuje fakt, že většina nemocných s HFrEF (dříve klasifikovaným jako systolické SS) má také diastolickou dysfunkci a naopak u většiny nemocných s HFpEF lze prokázat lehké abnormality systolické funkce. Proto se v současnosti používají termíny SS se zachovanou nebo sníženou EF místo diastolického a systolického SS. V minulých doporučeních bylo upozorněno na to, že mezi HFrEF a HFpEF existuje jakási šedá zóna. Tito nemocní mají hodnotu EF v rozmezí 0,40–0,49, a proto byl pro ně zvolen termín SS s EF ve středním pásmu (mid-range) – HFmrEF. Podskupinové analýzy nemocných podle hodnoty EF v některých klinických studiích, např. ve studii TOPCAT se spironolaktonem u HFpEF, ukázaly, že nemocní s ejekční frakcí mezi 0,40 a 0,50 mají odlišný fenotyp a lepší léčebný efekt spironolaktonu než nemocní s EF nad 0,50 [3]. Očekává se, že vymezení HFmrEF jako samostatné skupiny bude stimulovat výzkum etiologie, patofyziologie a specifické léčby těchto nemocných, kterých je přibližně 10–20 % ze všech nemocných se SS [4]. Nemocní s HFmrEF mají pravděpodobně primárně lehkou systolickou dysfunkci, ale s rysy diastolické dysfunkce. SS se klasifikuje také podle jiných kritérií, např. podle časového průběhu nebo podle klinické závažnosti. Na terminologii těchto klasifikací se nic nemění. Ke klasifikaci klinické závažnosti SS se používá funkční klasifikace NYHA, která hodnotí závažnost klinických symptomů a toleranci fyzické zátěže. Přestože je dobrá korelace mezi závažností symptomů (a tedy stupněm funkční klasifikace NYHA) a prognózou, tak korelace mezi závažností symptomů a funkcí levé komory (ať již systolickou nebo diastolickou) je jen volná. SS obvykle označuje symptomatický stav, tedy podle funkční klasifikace NYHA stupně II–IV. Pacient se ale při účinné léčbě může stát asymptomatickým, tedy mít funkční klasifikaci

232

Tab. 2. Příznaky a fyzikální známky typické pro srdeční selhání. Upraveno dle [1]. Příznaky

Fyzikální známky

Typické

Specifičtější

dušnost

zvýšená náplň krčních žil

ortopnoe

hepatojugulární reﬂux

paroxysmální noční dušnost

třetí srdeční ozva (cvalový rytmus)

snížená tolerance zátěže

dislokace úderu srdečního hrotu laterálně

únava, unavitelnost a prodloužený čas do zotavení se otoky kolem kotníků Méně typické

Méně specifické

noční kašel

zvýšení hmotnosti na váze (< 2 kg/týden)

pocit opuchlosti

pokles hmotnosti (při pokročilém SS)

nechutenství

kachexie

zmatenost (zejména u starších)

srdeční šelest

deprese

periferní otoky

palpitace

plicní chrůpky

závratě

pleurální výpotek

synkopy

tachykardie

dušnost při předklonu („bendopnea“)

nepravidelný puls tachypnoe Cheyneovo-Stokesovo dýchání hepatomegalie ascites chladné končetiny oligurie nízký pulzový tlak

SS – srdeční selhání NYHA stupeň I. Nemocný, který nikdy neměl typické příznaky/známky SS a má dokumentovanou systolickou nebo diastolickou dysfunkci levé komory, nemá SS, ale asymptomatickou dysfunkci levé komory (systolickou nebo diastolickou). Nemocný, který má SS již po nějakou dobu, má chronické SS. Zůstává-li při léčbě klinický stav nemocného stabilizovaný po dobu minimálně jednoho měsíce, mluvíme o stabilizovaném SS. Když se stabilizované chronické SS začne zhoršovat, mluvíme o dekompenzaci SS. To se může stát náhle nebo pozvolna a vynutí si to obvykle hospitalizaci nemocného. Nově se objevivší (de novo) SS se také může rozvinout akutně (např. jako důsledek akutního infarktu myokardu) nebo pozvolna (např. při dilatační kardiomyopatii), kdy má nemocný příslušné symptomy/známky týdny nebo i měsíce, než se stanoví správná diagnóza. Někdy se také používá termín měst-

navé (kongestivní) SS, což popisuje akutní nebo chronické SS se známkami objemového přetížení, ať již v malém nebo velkém oběhu. Mnohé z těchto termínů mohou být použity u jednoho nemocného v různých fázích jeho choroby.

Diagnostika SS Příznaky SS jsou často nespeciﬁcké, a proto nepomáhají rozlišit mezi SS a jinými stavy (tab. 2). Příznaky, které jsou způsobeny retencí tekutin (hlavně dušnost a periferní otoky), mohou vymizet velmi rychle po zahájení diuretické léčby. Známky, jako např. zvýšená náplň krčních žil nebo cvalový rytmus, jsou speciﬁčtější, ale mají špatnou reprodukovatelnost. Příznaky a známky SS je obtížné interpretovat zejména u obézních, starších a nemocných s chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN). Od nemocného by vždy měla být získána po-

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Diagnostika srdečního selhání

drobná anamnéza. SS je totiž velmi neobvyklé u lidí bez relevantní anamnézy a naopak některé informace, např. prodělaný infarkt myokardu, významně zvyšují pravděpodobnost SS u nemocného s odpovídajícími symptomy a známkami. Symptomy a známky jsou také důležité pro monitorování odpovědi nemocného na léčbu. Jejich přetrvávání obvykle znamená, že je potřeba přidat další lék/léčbu, zhoršení příznaků je vždy závažnou příhodou a zvyšuje riziko hospitalizace nebo úmrtí. Stanovení plazmatické koncentrace natriuretických peptidů (NP) může být při podezření na SS prvním vyšetřením, zejména při neakutním začátku a není-li okamžitě dostupná echokardiografie. Zvýšená koncentrace značně posiluje podezření na SS a identifikuje ty nemocné, kteří potřebují podrobnější kardiologické vyšetření. Nemocní s koncentrací NP v normálním rozmezí skoro jistě SS nemají, a musí se proto hledat jiné vysvětlení jejich potíží. Hlavní cena stanovení NP je v jejich vysoké negativní předpovědní hodnotě, jsou určeny především k vyloučení SS, nikoli ke stanovení diagnózy. Abnormální EKG zvyšuje pravděpodobnost diagnózy SS, ale má nízkou specificitu. Některé EKG abnormality poskytují informaci o etiologii SS (např. známky prodělaného infarktu myokardu) nebo mohou ovlivňovat volbu léčby (např. antikoagulace při fibrilaci síní, kardiostimulátor při bradykardii nebo srdeční resynchronizační léčba při širokém komplexu QRS). U nemocného s normálním EKG je SS vysoce nepravděpodobné (senzitivita 89 %). Natočení EKG patří při podezření na SS k rutinním vyšetřením. Nejdůležitějším, a proto i klíčovým vyšetřením je ale při podezření na SS echokardiografie. Poskytuje nezbytné informace o velikosti srdečních oddílů, systolické i diastolické

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 230–233

funkci levé komory, přítomnosti hypertrofie, plicní hypertenzi, chlopenních vadách a řadu dalších užitečných informací, které umožní s definitivní platností potvrdit nebo vyloučit SS, určit jeho typ (s EF sníženou, ve středním rozmezí nebo normální), často i etiologii, a tak i zvolit správnou léčbu. Echokardiografické vyšetření by proto měl mít každý nemocný s vysloveným podezřením na SS. Naštěstí je to u nás vyšetření relativně dobře dostupné a objednací doby na vyšetření obvykle nepřesahují dva týdny. Algoritmus pro diagnostiku SS s neakutním začátkem je uveden na obr. 1. V určitých situacích mohou být užitečná nebo nezbytná další vysoce specializovaná vyšetření, jako např. jícnová echokardiografie, zátěžová echokardiografie, vyšetření srdce pomocí kontrastní MR, vyšetření srdce pomocí výpočetní tomografie (CT) vč. CT koronární arteriografie, radioizotopové metody, pozitronová emisní tomografie (PET) a z invazivních nejčastěji koronární arteriografie. Tato specializovaná vyšetření však vždy musí být smysluplná a měl by o nich rozhodovat kardiolog. Poněkud problematickou může být diagnóza HFpEF, dříve označovaného také jako diastolické SS. Ejekční frakce je normální, známky a příznaky jsou často nespecifické a nediskriminují mezi SS a jinými klinickými stavy. Zejména u starších nemocných s mnohočetnými komorbiditami může být stanovení definitivní diagnózy obtížné. Klinická diagnóza HFpEF musí být podepřena objektivními ukazateli srdeční dysfunkce a jsou k ní potřeba následující jevy (tab. 1):  Přítomnost příznaků a známek SS (tab. 2).  Zachovaná EF definovaná jako EF ≥ 0,50 nebo jako 0,40–0,49 pro HFmrEF.



Zvýšené plazmatické koncentrace NP (BNP > > 35 pg/ml a/nebo NT-proBNP > 125 pg/ml). Objektivní průkaz funkční nebo strukturální srdeční abnormality, která může vést ke vzniku SS. Za strukturální abnormality jsou považovány hypertrofie levé komory (LVMI ≥ 115 g/m2 pro muže a ≥ 95 g/m2 pro ženy) a/nebo dilatace levé síně (LAVI > > 34 ml/m2). Za funkční abnormality jsou považovány dopplerovské známky zvýšeného plnicího tlaku levé komory, podle doporučeného postupu konkrétně následující parametry: E/e’prům. ≥ 13 a/nebo e’prům. < 9 cm/s.

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. for the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128. 2. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): 597– 636. doi: 10.1016/ j. crvasa.2016.09.004. 3. Solomon SD, Claggett B, Lewis EF et al. Inﬂuence of ejection fraction on outcomes and eﬃcacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2016; 37(5): 455– 462. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv464. 4. Lam CS, Solomon SD. The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40– 50 %). Eur J Heart Fail 2014; 16(10): 1049– 1055. doi:10.1002/ ejhf.159. Doručeno do redakce: 8. 11. 2016 Přijato po recenzi: 15. 11. 2016

prof. MU Dr. Jaromír Hradec, CSc., FESC www.vfn.cz jhradec@vfn.cz

233

¼±b´¼ ¿ b O Ê ÂĎ Đ à bæ Ï | F ¼ ± Á 8O b ¼Ĉ ´b ´Ê´¼ O å ´±YbĎ ´b |9 ¡1

+ Ö * 7 Ï Ö * 7 2Ï+ - º* Ï* 2Ï+ - º* . *, , Ï Ï(* *, (* , Ï(* -1 (p<0,001)

+ Ö * 7 Ï Ö 7 Ï +( ,Ï 7Ï 2ć +( ,Ï 7Ï 2ć +* ý - + º ý º (* , Ï Ï(* -1 (p<0,001)

7HQWR OpĀLYì SĨtSUDYHN SRGOpKi GDOåtPX VOHGRYiQt 7R XPRçQt U\FKOp ]tVNiQt QRYìFK LQIRUPDFt R EH]SHĀQRVWL æiGiPH ]GUDYRWQLFNp SUDFRYQtN\ DE\ KOiVLOL MDNiNROL SRGH]ĨHQt QD QHçiGRXFt ~ĀLQN\ 3RGUREQRVWL R KOiåHQt QHçiGRXFtFK ~ĀLQNģ YL] ERG ZKRÁCENÁ INFORMACE ENTRESTO™ 24 MG/26 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 49 MG/51 MG POTAHOVANÉ TABLETY, ENTRESTO™ 97 MG/103 MG POTAHOVANÉ TABLETY 6ORçHQt -HGQD SRWDKRYDQi WDEOHWD REVDKXMH PJ PJ QHER PJ VDFXELWULOXP D PJ PJ QHER PJ YDOVDUWDQXP MDNR NRPSOH[ VRGQp VROL VDNXELWULO YDOVDUWDQ ,QGLNDFH K léèbì symptomatického chronického srdeèního selhání V UHGXNRYDQRX HMHNĀQt IUDNFt X GRVSęOìFK SDFLHQWģ 'iYNRYiQt 'RSRUXĀHQi ]DKDMRYDFt GiYND SĨtSUDYNX (QWUHVWR MH MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę 'iYND E\ PęOD EìW ]GYRMQiVREHQD ]D ² WìGQ\ GR GRVDçHQt FtORYp GiYN\ MHGQD WDEOHWD PJ PJ GYDNUiW GHQQę SRGOH WROHUDQFH SDFLHQWD 3ĨL SUREOpPHFK V WROHUDQFt V\VWROLFNì NUHYQt WODN d PP+J V\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H K\SHUNDOHPLH UHQiOQt G\VIXQNFH VH GRSRUXĀXMH ~SUDYD GiYHN VRXEęçQìFK OpĀLYìFK SĨtSUDYNģ SĨHFKRGQi WLWUDFH GiYHN SĨtSUDYNX (QWUHVWR VPęUHP GROģ QHER MHKR Y\VD]HQt .RQWUDLQGLNDFH 6RXĀDVQp XçtYiQt V $&( LQKLELWRU\ 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR QHVPt EìW SRGiQ GR KRGLQ SR XNRQĀHQt OpĀE\ $&( LQKLELWRUHP $QJLRHGpP VRXYLVHMtFt V SĨHGFKR]t OpĀERX $&( LQKLELWRU\ QHER V OpĀERX $5% Y DQDPQp]H 'ęGLĀQì QHER LGLRSDWLFNì DQJLRHGpP 6RXĀDVQp XçtYiQt V OpĀLYìPL SĨtSUDYN\ REVDKXMtFtPL DOLVNLUHQ X SDFLHQWģ V GLDEHWHV PHOOLWXV QHER X SDFLHQWģ V SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ H*)5 PO PLQ P =iYDçQi SRUXFKD IXQNFH MDWHU ELOLiUQt FLUKy]D D FKROHVWi]D 'UXKì D WĨHWt WULPHVWU WęKRWHQVWYt +\SHUVHQ]LWLYLWD QD OpĀLYp OiWN\ QHER QD NWHURXNROL SRPRFQRX OiWNX =YOiåWQt XSR]RUQęQt YDURYiQt Duální blokáda RAAS /pĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR XçLWt SRVOHGQt GiYN\ $&( LQKLELWRUX 3RNXG MH OpĀED SĨtSUDYNHP (QWUHVWR XNRQĀHQD OpĀED $&( LQKLELWRUHP QHVPt EìW ]DKiMHQD GR KRGLQ SR SRGiQt SRVOHGQt GiYN\ SĨtSUDYNX (QWUHVWR .RPELQDFH SĨtSUDYNX (QWUHVWR V SĨtPìPL LQKLELWRU\ UHQLQX MDNR MH DOLVNLUHQ VH QHGRSRUXĀXMH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR REVDKXMH YDOVDUWDQ D SURWR QHPi EìW SRGiYiQ VRXĀDVQę V MLQìP SĨtSUDYNHP REVDKXMtFtP $5% +\SRWHQ]H /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD GRNXG 67. QHQt t PP+J 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O\ KOiåHQ\ SĨtSDG\ V\PSWRPDWLFNp K\SRWHQ]H ]HMPpQD X SDFLHQWģ YH YęNX t OHW SDFLHQWģ V UHQiOQtP RQHPRFQęQtP D SDFLHQWģ V Qt]NìP 67. PP+J 3ĨL ]DKDMRYiQt OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR QHER EęKHP WLWUDFH MHKR GiYHN MH WĨHED UXWLQQę PRQLWRURYDW NUHYQt WODN 6\PSWRPDWLFNi K\SRWHQ]H VH REMHYt SUDYGęSRGREQęML SRNXG E\O SDFLHQW Y REMHPRYp GHSOHFL QDSĨ SĨL OpĀEę GLXUHWLN\ GLHWQtP RPH]HQt VROL SUģMPX QHER ]YUDFHQt 'HSOHFH VRGtNX D QHER REMHPRYi GHSOHFH PDMt EìW NRULJRYiQ\ SĨHG ]DKiMHQtP OpĀE\ SĨtSUDYNHP (QWUHVWR DOH WDWR NRUHNWLYQt DNFH PXVt EìW SHĀOLYę Y\YiçHQD RSURWL UL]LNX REMHPRYpKR SĨHWtçHQt Porucha funkce ledvin: 3DFLHQWL V OHKNRX D VWĨHGQę WęçNRX D WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH OHGYLQ SRGOpKDMt YęWåtPX UL]LNX UR]YRMH K\SRWHQ]H 8 SDFLHQWģ Y WHUPLQiOQtP VWiGLX UHQiOQtKR RQHPRFQęQt VH SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR QHGRSRUXĀXMH 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH VQtçHQRX IXQNFt OHGYLQ 5L]LNR PģçH EìW GiOH ]YìåHQR GHK\GUDWDFt QHER VRXĀDVQìP XçtYiQtP QHVWHURLGQtFK SURWL]iQęWOLYìFK OpNģ 16$,' Hyperkalemie: /pĀED QHPi EìW ]DKiMHQD SRNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR PģçH EìW VSRMHQR VH ]YìåHQìP UL]LNHP K\SHUNDOHPLH L NG\ç K\SRNDOHPLH VH PģçH WDNp Y\VN\WQRXW 3RNXG MH VpURYi KODGLQD GUDVOtNX ! PPRO O MH WĨHED ]YiçLW Y\VD]HQt Angioedém: 8 SDFLHQWģ OpĀHQìFK SĨtSUDYNHP (QWUHVWR E\O KOiåHQ DQJLRHGpP 3RNXG VH REMHYt DQJLRHGpP Pi EìW SRGiYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR LKQHG XNRQĀHQR D Pi EìW SRVN\WQXWD YKRGQi OpĀED D VOHGRYiQt Dç GR GRE\ NRPSOHWQtKR D WUYDOpKR ~VWXSX ]QiPHN D SĨt]QDNģ 3ĨtSUDYHN QHVPt EìW ]QRYX SRGiQ $QJLRHGpP VSRMHQì V RWRNHP ODU\QJX PģçH EìW IDWiOQt 3RNXG MH SUDYGęSRGREQp çH MH REVWUXNFH GìFKDFtFK FHVW ]SģVREHQD RWRNHP MD]\ND JORWWLV QHER KUWDQX MH WĨHED QDVDGLW U\FKOH YKRGQRX WHUDSLL QDSĨ UR]WRN DGUHQDOLQX PJ PO ² PO D QHER SĨLMPRXW RSDWĨHQt QXWQi N ]DMLåWęQt SUģFKRGQìFK GìFKDFtFK FHVW 3DFLHQWL ĀHUQRåVNp UDV\ PDMt ]YìåHQRX YQtPDYRVW N UR]YRML DQJLRHGpPX 3DFLHQWL VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 3ĨtSUDYHN (QWUHVWR PģçH ]Y\åRYDW KODGLQX XUH\ Y NUYL D NUHDWLQLQX Y VpUX X SDFLHQWģ V ELODWHUiOQt QHER XQLODWHUiOQt VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH 8 SDFLHQWģ VH VWHQy]RX UHQiOQt DUWHULH MH WĨHED GEiW RSDWUQRVWL D GRSRUXĀXMH VH VOHGRYDW UHQiOQt IXQNFH 3DFLHQWL V SRUXFKRX IXQNFH MDWHU 8 SDFLHQWģ VH VWĨHGQę WęçNRX SRUXFKRX IXQNFH MDWHU &KLOG 3XJK NODVLILNDFH % QHER V KRGQRWDPL $67 $/7 YtFH QHç GYRMQiVREHN KRUQt KUDQLFH QRUPiOQtKR UR]PH]t MH N GLVSR]LFL RPH]HQi NOLQLFNi ]NXåHQRVW 8 WęFKWR SDFLHQWģ PģçH EìW H[SR]LFH ]YìåHQD D EH]SHĀQRVW QHQt VWDQRYHQD 3RNXG VH SĨtSUDYHN SRXçtYi X WęFKWR SDFLHQWģ GRSRUXĀXMH VH GEiW RSDWUQRVWL ,QWHUDNFH 2SDWUQRVWL MH ]DSRWĨHEt SĨL VRXĀDVQpP SRGiQt VH VWDWLQ\ VLOGHQDILOHP OLWKLHP NDOLXP åHWĨtFtPL GLXUHWLN\ YĀHWQę DQWDJRQLVWģ PLQHUDORNRUWLNRLGģ QDSĨ VSLURQRODNWRQ WULDPWHUHQ DPLORULG QiKUDGDPL GUDVOtNX QHER VROHPL V REVDKHP GUDVOtNX QHVWHURLGQtPL DQWLUHYPDWLN\ YĀHWQę VHOHNWLYQtFK &2; LQKLELWRUģ LQKLELWRUģ 2$73 % 2$73 % 2$7 QDSĨ ULIDPSLQ F\FORVSRULQH QHER 035 QDSĨ ULWRQDYLU 7ęKRWHQVWYt D NRMHQt 8çtYiQt SĨtSUDYNX (QWUHVWR VH QHGRSRUXĀXMH EęKHP SUYQtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt D MH NRQWUDLQGLNRYiQR EęKHP GUXKpKR D WĨHWtKR WULPHVWUX WęKRWHQVWYt .YģOL PRçQpPX UL]LNX QHçiGRXFtFK UHDNFt X NRMHQìFK QRYRUR]HQFģ GęWt VH SĨtSUDYHN QHGRSRUXĀXMH EęKHP NRMHQt 1HçiGRXFt ~ĀLQN\ 9HOPL ĀDVWp +\SHUNDOHPLH K\SRWHQ]H SRUXFKD IXQNFH OHGYLQ ÿDVWp .DåHO DQHPLH K\SRNDOHPLH K\SRJO\NHPLH ]iYUDĢ EROHVW KODY\ V\QNRSD RUWRVWDWLFNi K\SRWHQ]H SUģMHP QDX]HD JDVWULWLGD VHOKiQt OHGYLQ ~QDYD DVWHQLH 3RGPtQN\ XFKRYiYiQt 8FKRYiYHMWH Y SģYRGQtP REDOX DE\ E\O SĨtSUDYHN FKUiQęQ SĨHG YOKNRVWt 'RVWXSQp OpNRYp IRUP\ YHOLNRVWL EDOHQt 39& 39'& $O EOLVWU\ Y EDOHQt REVDKXMtFtP QHER SRWDKRYDQìFK WDEOHW QHER YtFHQiVREQi EDOHQt REVDKXMtFt EDOHQt SR QHER [ SRWDKRYDQìFK WDEOHW SRX]H GYę QHMY\ååt VtO\ 3R]QiPND 'ĨtYH QHç OpN SĨHGHStåHWH SĨHĀWęWH VL SHĀOLYę ~SOQRX LQIRUPDFL R SĨtSUDYNX 5HJ Ā (8 ² 'DWXP UHJLVWUDFH 19.11.2015. 'DWXP SRVOHGQt UHYL]H WH[WX SPC: 16.6.2016. 'UçLWHO UR]KRGQXWt R UHJLVWUDFL 1RYDUWLV (XURSKDUP /LPLWHG )ULPOH\ %XVLQHVV 3DUN &DPEHUOH\ *8 65 9HONi %ULWiQLH 9ìGHM SĨtSUDYNX MH Yi]iQ QD OpNDĨVNì SĨHGSLV 3ĨtSUDYHN QHQt GRVXG KUD]HQ ] SURVWĨHGNģ YHĨHMQpKR ]GUDYRWQtKR SRMLåWęQt (175(672 MH RFKUDQQi ]QiPND VSROHĀQRVWL 1RYDUWLV $* REFERENCE: 1. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004. 2. Roversi S, Tonelli R, Fabbri L M. Breakthroughs in internal and respiratory medicine. The Lancet Respiratory Medicine; Vol. 3; 2015; 600–602.

CZ1611554531/11/2016

1RYDUWLV V U R *HPLQL EXGRYD % Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 WHO ID[ ZZZ QRYDUWLV F]

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ČKS

Farmakoterapie srdečního selhání J. Špinar Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Cílem léčby srdečního selhání je snížení mortality i morbidity a především zlepšení kvality života a snížení hospitalizací. Základem léčby jsou inhibitory ACE, ke kterým přidáváme blokátory mineralokortikoidních receptorů. V případě intolerance ACE jsou indikováni AII antagonisté. Na základě výsledků studie PARADIGM-HF mohou být inhibitory ACE u symptomatických nemocných nahrazeny sakubitril/valsartanem. Obecně jsou doporučeny vyšší, maximálně tolerované dávky inhibitorů ACE či AII antagonistů. K blokátorům renin angiotenzinového systému přidáváme betablokátory opět v maximálně tolerované dávce. K odstranění symptomů – otoků či dušnosti – jsou doporučena diuretika. U pacientů s přetrvávající vyšší srdeční frekvencí (≥ 70 tepů/min) má být zvážen ivabradin. U vybraných nemocných je vhodné přidat digoxin. Léčba statiny, antikoagulancii či antiagregancii se řídí základními indikacemi (ischemická choroba srdeční, ﬁbrilace síní) a srdeční selhání není samostatnou indikací k jejich podání, ale ani kontraindikací. Klíčová slova srdeční selhání – farmakoterapie – ACE inhibitory – sakubitril/valsartan

Comment on ESC/CSC Guidelines Heart failure pharmacotherapy Abstract The main goal of heart failure treatment is to reduce mortality and morbidity, improve the quality of life and reduce the number of hospitalisations. ACE inhibitors are the corner-stone of the treatment, complemented with MRA. AII agonists (AIIA) are indicated in the case of ACE-I intolerance. The results of the PARADIGM-HF trial indicate that ACE-I can be replaced with sacubitril/valsartan in symptomatic patients. ACE-I or AIIA are recommended in maximal tolerated doses. Beta blockers should be added to the renin angiotensin blockade in maximal tolerated doses. Diuretics are given to relieve symptoms such as dyspnoea or oedema. Adding digoxin is indicated in selected patients. The use of statins, anticoagulation or antiaggregation drugs is recommended according to their basic indication (IHD, atrial ﬁbrillation). Heart failure is not a speciﬁc indication for their use, but neither is it a contraindication. Keywords heart failure – pharmacotherapy – ACE inhibitors – sacubitril/valsartan

Cíle léčby srdečního selhání Cílem léčby pacientů se srdečním selháním (SS) je zlepšit jejich klinický stav, funkční kapacitu i kvalitu života, zabránit jejich hospitalizaci a snížit mortalitu. Evropská doporučení 2016 poprvé staví kvalitu života na rovnocennou úroveň mortalitě, a tedy léky, které zlepšují kvalitu života, resp. snižují počet hospitalizací, jsou stejně důležité jako léky s prokázaným efektem na mortalitu. Strategii farmakologické i nefarmakologické léčby ukazuje obr. 1. Je prokázáno, že neurohumorální antagonisté (inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI), antagonisté AII (AIIA), blokátory mineralkortikoidních receptorů (MRA) a betablokátory) prodlužují přežití pacientů se SS se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), a jsou proto

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 235– 240

doporučovány pro léčbu každého pacienta, pokud nejsou kontraindikovány nebo netolerovány (tab. 1). V poslední době se zjistilo, že nová látka (LCZ696) slučující v sobě vlastnosti AT₁ blokátoru (valsartan) a inhibitoru neprilysinu (NEP) (sakubitril) snižuje riziko úmrtí a hospitalizace pro SS účinněji než ACEI (enalapril). Proto se kombinace sakubitril/valsartan doporučuje jako náhrada ACEI u ambulantních pacientů s HFrEF, kteří splňují kritéria studie a u nichž i přes optimální léčbu symptomy přetrvávají. Zatím nebylo prokázáno, že by AT₁ blokátory snižovaly mortalitu pacientů s HFrEF více než ACEI, proto by se jejich podávání mělo omezit na pacienty nesnášející ACEI nebo ty, kteří užívají ACEI, ale nesnášejí MRA. Při intoleranci MRA je tedy doporučena kombinace ACEI + AIIA. Ivabradin snižuje zvýšenou srdeční

frekvenci u nemocných se sinusovým rytmem, s níž se lze často u HFrEF setkat; rovněž bylo prokázáno, že zlepšuje výsledek léčby, a jeho použití je tedy třeba ve vhodných případech zvážit (tab. 2). Výše uvedené léky je u pacientů se symptomy a/nebo se známkami městnání nutno užívat spolu s diuretiky. Podávání diuretik je nutno upravit podle klinického stavu pacienta.

Léčba doporučená u všech symptomatických pacientů se HFrEF Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu Je prokázáno, že ACEI snižují mortalitu a morbiditu pacientů s HFrEF a jejich užívání se doporučuje (pokud nejsou kontraindikovány

235

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Farmakoterapie srdečního selhání

doporučení třídy I doporučení třídy II

Pacient se symptomatickým HFrEF

Je-li EF ≤ 35 % i přes optimální farmakoterapii nebo je v anamnéze symptomatická VT/VF, implantovat ICD

Diuretika k úlevě od příznaků a známek městnání

léčba ACEI a betablokátory (titrovat do max. tolerovaných dávek) stále symptomatický a EF ≤ 35 %

AII antagonisté ne

ano přidat MRA (titrovat do max. tolerovaných dávek) ano stále symptomatický a EF ≤ 35 % toleruje ACEI/ARB

sin. rytmus, QRS ≥ 130 ms

sin. rytmus, SF ≥ 70/min

nahradit ACEI za ARNI

zhodnoť indikace pro CRT

ivabradin

tyto léčebné postupy se mohou kombinovat, je-li to indikováno

rezistentní symptomy žádná další akce, zvážit snížení dávky diuretika

Obr. 1. Algoritmus léčby pacienta se symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, EF – ejekční frakce, ARNI – inhibitor neutrální endopeptidázy neprilysinu, QRS komplex – stah komorové svalovíny srdce, SF – srdeční frekvence, CRT – srdeční resynchronizační léčba, LVAD – levostranná srdeční podpora nebo netolerovány) u všech symptomatických pacientů. Tyto důkazy byly nejdříve popsány ve studii CONSENSUS u nemocných s těžkým symptomatickým SS, později i u nemocných s lehčím SS, např. ve studiích SAVE a SOLVD.

AIIA – sartany měly např. ve studiích ELITE II, OPTIMAAL či Val-HeFT srovnatelný efekt s ACEI, proto jsou doporučeny jako náhrada za ACEI při intoleranci (suchý kašel). ESC Guidelines 2016 doporučují i kombinaci ACEI + AIIA v případě intolerance MRA. Dávkování je uvedeno v tab. 3.

ano

zvážit digoxin nebo H-ISD nebo LVAD nebo transplantaci

pacientů suboptimální dávky ACEI. ACEI jsou rovněž doporučovány u pacientů s asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory. Dávkování je uvedeno v tab. 3.

ACEI je nutno postupně titrovat až na maximální snášenou dávku. Ve studii ATLAS bylo prokázáno, že vysoká dávka ACEI snižuje mortalitu a hospitalizace více než nízká dávka. Existují důkazy, že v klinické praxi užívá většina

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů Podávat MRA (spironolakton a eplerenon) se doporučuje všem symp tomatickým pacientům (i přes léčbu ACEI a betablokátory) s HFrEF a ejekční frakcí levé komory (EF LK) ≤ 35 % s cílem snížit mortalitu a hospitalizace pro SS. Toto bylo prokázáno např. ve studii EPHESUS. MRA tedy přidáváme k ACEI či AIIA všem symptomatickým nemocným. Opatrnosti je třeba v případech, kdy se MRA podává pacientům s poškozením renálních funkcí a nemocným s hodnotami draslíku v séru > 5,0 mmol/l. Podle klinického stavu je nutno pravidelně kontrolovat hodnoty draslíku v séru a renální funkce. Dávkování je uvedeno v tab. 3.

Inhibitor angiotenzinových receptorů a neprilysinu (RAAS) Byla vyvinuta nová léková skupina inhibující současně RAAS a neutrální endopeptidázu (angiotenzin receptor neprilysin inhibitor – ARNI). Prvním představitelem této skupiny je látka LCZ696, molekula slučující vlastnosti valsartanu a sakubitrilu (inhibitoru neprilysinu) v jedné molekule.

Tab. 1. Lékové skupiny indikované k léčbě HFrEF – 1. část. Třídaa

Úroveňb

Přidání ACEI k betablokátoru se doporučuje u symptomatických pacientů s HFrEF s cílem snížit riziko hospitalizace pro SS a následné úmrtí.

Přidání betablokátoru navíc k ACEIc se doporučuje u pacientů se stabilním, symptomatickým HFrEF s cílem snížit riziko hospitalizace pro srdeční selhání a následné úmrtí.

Podávání MRA se doporučuje u pacientů s HFrEF, u nichž symptomy přetrvávají přes léčbu ACEIc a betablokátorem, s cílem snížit riziko hospitalizace pro SS a následné úmrtí.

Doporučení c

ACEI – inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu, HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, a třída doporučení, búroveň důkazů, cnebo AT1-blokátor, pokud není ACEI tolerován/je kontraindikován, SS – srdeční selhání

236

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Farmakoterapie srdečního selhání

Tab. 2. Lékové skupiny indikované k léčbě HFrEF – 2. část Třídaa

Úroveňb

Diuretika se doporučují ke zmírnění symptomů a zvýšení zátěžové kapacity pacientů se známkami a/nebo symptomy městnání.

Diuretika je nutno zvážit ke snížení rizika hospitalizace pro SS u pacientů se známkami a/nebo symptomy městnání.

IIa

Ivabradin je nutno zvážit ke snížení rizika hospitalizace pro SS a úmrtí z kardiovaskulárních příčin u symptomatických pacientů s EF LK ≥ 35 %, se sinusovým rytmem a klidovou SF ≥ 70 tepů/min přes léčbu betablokátorem, ACEI (nebo AT1 blokátorem), a MRA (nebo AT1 blokátorem) v dávkách na základě důkazů nebo maximálních tolerovaných dávkách.

IIa

Ivabradin je nutno zvážit ke snížení rizika hospitalizace pro SS a úmrtí z kardiovaskulárních příčin u symptomatických pacientů s EF LK ≥ 35 %, se sinusovým rytmem a klidovou SF ≥ 70 tepů/min, kteří nesnášejí betablokátory nebo jsou u nich betablokátory kontraindikovány. Pacientům by se rovněž měly podávat ACEI (nebo AT₁ blokátor) a MRA (nebo AT₁ blokátor).

IIa

IIb

Hydralazin a izosorbid dinitrát je nutno zvážit u afroameričanů s EF LK ≤ 35 % nebo s EF LK < 45 % současně s dilatací LK ve třídě III–IV NYHA přes léčbu ACEI, betablokátorem a MRA ke snížení rizika hospitalizace pro SS a následné úmrtí.

IIa

Hydralazin a izosorbid dinitrát lze zvážit u symptomatických pacientů s HFrEF, kteří nesnášejí ani ACEI, ani AT1 blokátor (nebo jsou u nich kontraindikovány) s cílem snížit riziko úmrtí.

IIb

Doporučení Diuretika

Inhibitor angiotenzinových receptorů a neprilysin Sakubitril/valsartan se doporučuje jako náhrada ACEI k dalšímu snížení rizika hospitalizace pro SS a následného úmrtí ambulantních pacientů s HFrEF, u nichž přetrvávají symptomy přes optimální léčbu ACEI, betablokátorem a MRA. Inhibitor kanálu If

AT1 blokátor AT1 blokátor se doporučuje ke snížení rizika hospitalizace pro SS a úmrtí z kardiovaskulárních příčin u symptomatických pacientů, kteří nesnášejí ACEI (pacientům by se rovněž měly podávat betablokátor a MRA). AT1 blokátor lze zvážit ke snížení rizika hospitalizace pro SS a následného úmrtí pacientů, u nichž přetrvávají symptomy přes léčbu betablokátorem, nebo kteří nesnášejí MRA. Hydralazin a izosorbid dinitrát

Digoxin Digoxin lze zvážit u symptomatických pacientů se sinusovým rytmem přes léčbu ACEI (nebo AT₁ blokátorem), betablokátorem a MRA s cílem snížit riziko hospitalizace (jak z jakýchkoli příčin, tak hospitalizace pro SS). N-3 PUFA Přípravek s n-3 PUFA lze zvážit u pacientů se symptomy SS s cílem snížit riziko hospitalizace z kardiovaskulárních příčin a úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

ACEI – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, AT1-blokátor – antagonista receptoru angiotenzinu II, BNP – natriuretický peptid typu B, EF LK – ejekční frakce levé komory, HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, NYHA – New York Heart Association, NT-proBNP – aminoterminální fragment natriuretického propeptidu typu B, PUFA – polynenasycená mastná kyselina, SF – srdeční frekvence, SS – srdeční selhání, a třída doporučení, búroveň důkazů, cnebo AT1-blokátor, pokud není ACEI tolerován/je kontraindikován V nedávno publikované studii PARADIGM-HF byly hodnoceny dlouhodobé účinky kombinace sakubitrilu/valsartanu ve srovnání s ACEI (enalapril) na morbiditu a mortalitu ambulantních pacientů s HFrEF a EF LK ≤

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 235– 240

≤ 40 % (tato hodnota se v průběhu studie změnila na ≤ 35 %), zvýšenými plazmatickými hodnotami NP (BNP ≥ 150 pg/ml nebo NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, případně, pokud byli nemocní hospitalizováni pro SS v před-

chozích 12 měsících, BNP ≥ 100 pg/ml, nebo NT-proBNP ≥ 400 pg/ml) a vypočítanou glomerulární ﬁltrací (GF) (odhadovanou GFR, eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m² povrchu těla, kteří ve vstupním období snášeli užívání ena-

237

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Farmakoterapie srdečního selhání

Tab. 3. Dávkování blokátorů RAAS.

ACE inhibitory (ACEI) Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Trandolapril

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

3 × 6,25 2 × 2,5 1 × 2,5–5,0 1 × 2,5 1 × 0,5

3 × 50 2 × 20 1 × 20–35 1 × 10 1×4

Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (AIIA, ARB) Candesartan 1 × 4–8 Valsartan 2 × 40 Losartan 1 × 50 Blokátory mineralkortikoidních receptorů (MRA) Eplerenon 1 × 25 Spironolacton 1 × 25 ARNI Sakubitril/valsartan 2 × 49/51

Betablokátory 1 × 32 2 × 160 1 × 150

1 × 50 1 × 50 2 × 97/103

Tab. 4. Bradykardizující léky. Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

Betablokátory Bisoprolol Carvedilol Metoprolol succinát Nebivolol

1 × 1,25 2 × 3,125 1 × 12,5–25 1 × 1,25

1 × 10 2 × 25 1 × 200 1 × 10

Inhibitor If kanálu Ivabradin

2×5

2 × 7,5

Srdeční glykosidy Digoxin

1 × 0,125

1 × 0,12–0,25

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

20–40 5–10

40–240 10–20

25 2,5

12,5–100 2,5–5

12,5–25 12,5–25 2,5 25

50–200 50–200 5–20 50–200

Tab. 5. Diuretika.

Kličková Furosemid Torasemid Thiazidová Hydrochlorothiazid Indapamid Draslík šetřící Spironolacton Eplerenon Amilorid Triamteren

238

laprilu (2 × 10 mg) i kombinaci sakubitril/valsartan (2 × 97/103 mg). V této populaci snižovala kombinace sakubitril/valsartan v dávce 2 × 97/103 mg hospitalizaci pro SS + KV a celkovou mortalitu účinněji než ACEI (enalapril v dávce 2 × 10 mg) (graf 1). Proto se kombinace sakubitril/valsartan doporučuje u pacientů s HFrEF, kteří splňují uvedený proﬁl jako náhrada za ACEI. Dávkování je uvedeno v tab. 3.

Betablokátory snižují mortalitu a morbiditu většiny symptomatických pacientů s HFrEF i přes užívání ACEI, jejich použití u nemocných s městnáním nebo u dekompenzovaných pacientů však dosud nebylo ověřováno. Existuje shoda, že betablokátory a ACEI se navzájem doplňují a že je lze začít podávat okamžitě po stanovení diagnózy HFrEF. Toto bylo prokázáno např. ve studiích MERIT-HF, COPERNICUS či CIBIS II. Zatím nejsou k dispozici žádné důkazy podporující zahájení léčby betablokátorem před zahájením podávání ACEI. Betablokátory je nutno začít podávat klinicky stabilizovaným pacientům v nízkých dávkách a dávku pozvolna titrovat až do maximální snášené dávky. U pacientů přijatých do nemocnice pro akutní SS (ASS) je nutno betablokátory začít podávat s opatrností ihned poté, co bylo dosaženo stabilizace pacienta. Metaanalýza údajů jednotlivých pacientů všech hlavních studií s betablokátory u HFrEF neprokázala přínos betablokátorů z hlediska hospitalizací a mortality u podskupiny pacientů s HFrEF a ﬁbrilací síní. Protože se však jednalo o retrospektivní podskupinovou analýzu a protože betablokátory riziko nezvýšily, rozhodl výbor pro doporučené postupy nevydat samostatné doporučení na základě srdečního rytmu. Dávkování je uvedeno v tab. 4.

Inhibitor kanálu If Ivabradin zpomaluje srdeční frekvenci inhibicí kanálu If v sinusovém uzlu, a je tedy nutno, vycházejíc z mechanizmu účinku, jej podávat pouze pacientům se sinusovým rytmem. U pacientů se symptomatickým HFrEF a s EF LK ≤ 35 %, sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min snížil ivabradin incidenci souhrnného sledovaného parametru mortality a hospitalizací pro SS. Evropská léková agentura (European Medicines Agency – EMA) schválila ivabradin k použití v Evropě u pacientů s HFrEF a s EF LK ≤ 35 %, sinusovým rytmem při klidové srdeční frekvenci ≥ 75 tepů/min. Dávkování udává tab. 4.

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Farmakoterapie srdečního selhání

Diuretika se doporučují ke zmírnění známek a symptomů městnání u pacientů s HFrEF; účinky této lékové skupiny však v randomizovaných klinických studiích (randomized clinical trial – RCT) dosud nebyly hodnoceny. Kličková diuretika vyvolávají intenzivnější a kratší diurézu než thiazidová diuretika. Obě skupiny působí synergicky a jejich kombinaci lze použít k léčbě rezistentních otoků. Dávku diuretik je nutno v průběhu času upravovat podle individuálních potřeb. U vybraných asymptomatických euvolemických/hypovolemických pacientů je možno diuretika (dočasně) vysadit. Pacienty lze vyškolit, aby si sami mohli upravovat dávku diuretika podle symptomů/známek městnání a každodenní kontroly tělesné hmotnosti. Dávky diuretik používané k léčbě SS jsou uvedeny v tab. 5.

Kombinace hydralazinu a isosorbid dinitrátu K dispozici nejsou jasné důkazy podporující užívání této ﬁxní kombinace.

Gliﬂoziny Podávání gliﬂozinů (SGLT2 blokátorů) snižuje glykemii, krevní tlak, hmotnost pacientů a pravděpodobně i počet hospitalizací pro SS.

Jiné lékové skupiny s méně jistým přínosem u symptomatických pacientů s HFrEF Digoxin a jiné digitalisové glykosidy Použití digoxinu lze zvážit u pacientů se sinusovým rytmem a symptomatickým HFrEF

1,0 kumulativní pravděpodobnost

Jiné lékové skupiny doporučené u vybraných symptomatických pacientů s HFrEF Diuretika

enalapril sakubitril/valsartan 0,6 HR = 0,80 (95% CI 0,73–0,87) p < 0,001 –20 %

0,4

0,2

0 0

180

360

540

720

900

1 080

1 260

896 853

249 236

dny od randomizace sakubitril/ /valsartan enalapril

4 187 4 212

3 922 3 883

3 663 3 579

3 018 2 922

2 257 2 123

1 544 1 488

Graf 1. Primární cíl ve studii PARADIGM-HF – kardiovaskulární úmrtí nebo první hospitalizace pro SS.

s cílem snížit riziko hospitalizací. Účinky digoxinu u pacientů s HFrEF a fibrilací síní nebyly v RCT hodnoceny a studie z nedávné doby naznačily potenciálně vyšší riziko příhod (mortality a hospitalizací pro SS) u pacientů s fibrilací síní užívajících digoxin. Toto zjištění je však sporné. U pacientů se symptomatickým SS a fibrilací síní se digoxin osvědčil při zpomalování rychlé komorové frekvence. Doporučuje se klidová komorová frekvence v rozmezí 70–90 tepů/min. Použití digoxinu ve studii DIG nesnížilo mortalitu. Digoxin není doporučen ke kontrole rytmu u nemocných s fibrilací síní, může však být podáván u nemocných se sinusovým rytmem

ke snížení hospitalizací. Dávkování je uvedeno v tab. 4.

Lékové skupiny nedoporučované (neprokázaný přínos) u symptomatických pacientů s HFrEF Inhibitory 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzym A reduktázy (statiny) I když statiny snižují mortalitu i morbiditu pacientů s aterosklerotickým onemocněním, u pacientů s HFrEF účinně nezlepšují prognózu. Důkazy nepodporují zahájení léčby

Tab. 6. Lékové skupiny potenciálně škodlivé u nemocných se symptomatickým srdečním selháním. Třídaa

Úroveňb

Thiazolidinediony (glitazony) se nedoporučují u pacientů se SS, protože zvyšují riziko jeho zhoršení a hospitalizace pro SS.

III

NSAR nebo inhibitory COX-2 se nedoporučují u pacientů se SS, protože zvyšují riziko jeho zhoršení a hospitalizace pro SS.

III

Diltiazem nebo verapamil se nedoporučují u pacientů s HFrEF, protože zvyšují riziko jeho zhoršení a hospitalizace pro SS.

III

Přidání AT₁ blokátoru (nebo inhibitoru reninu) ke kombinaci ACEI a MRA se nedoporučuje u pacientů se SS pro zvýšené riziko renální dysfunkce a hyperkalemie.

III

Doporučení

ACEI – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, AT₁ blokátor – antagonista receptoru angiotenzinu II, COX-2 inhibitor – inhibitor cyklooxygenázy-2, HFrEF – srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, MRA – antagonista mineralokortikoidních receptorů, NSAR – nesteroidní antirevmatika, SS – srdeční selhání, a třída doporučení, búroveň důkazů

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 235– 240

239

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Farmakoterapie srdečního selhání

u většiny pacientů s chronickým SS. U pacientů již léčených statiny pro ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a/nebo hyperlipidemii jako základní onemocnění je nicméně nutno zvážit pokračování této léčby.

Lékové skupiny nedoporučované (u nichž se předpokládá, že by jejich užívání mohlo uškodit) u symptomatických pacientů s HFrEF (tab. 6) Blokátory kalciových kanálů

Perorální antikoagulancia a antiagregační léčba

Nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů nejsou k léčbě pacientů s HFrEF indikovány. Je prokázáno, že diltiazem i verapamil nejsou pro pacienty s HFrEF bezpečné.

Neexistují důkazy, že by perorální antikoagulancia – s výjimkou pacientů s ﬁbrilací síní (jak s HFrEF, tak s HFpEF – zvýšenou EF) – snižovala ve srovnání s placebem nebo kyselinou acetylsalicylovou mortalitu/morbiditu. Podobně nejsou k dispozici ani důkazy ohledně přínosu antiagregancií (vč. kyseliny acetylsalicylové) u pacientů se SS bez doprovodné ICHS.

Inhibitory reninu Aliskiren (přímý inhibitor reninu) výsledky léčby nezlepšil a v současné době se nedoporučuje.

Thiazolidindiony Podávání thiazilidindionů se nedoporučuje, protože zvyšují riziko zhoršení SS a výskyt hospitalizací.

2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw 128. 2. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): 597– 636. doi: 10.1016/ j.crvasa.2016.09. 004. 3. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Souhrn doporučených postupů ESC pro diagnózu a léčbu akutního a chronického srdečního selhání z roku 2016. Připraven Českou kardiologickou společností 2016. Cor Vasa 2016; 58(4): 455– 494. Doručeno do redakce: 11. 11. 2016 Přijato po recenzi: 18. 11. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz 240

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ČKS

Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění J. Vítovec I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění jsou důležitou součástí péče o nemocné se srdečního selhání. Nejen jejich přímé ovlivnění srdeční funkce, ale také léčba arytmií a přidružených onemocnění může ovlivnit průběh srdečního selhání. Proto jsou uvedeny a rozebrány i v nových doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro diagnostiku a léčbu chronického a akutního selhání. Klíčová slova arytmie – srdeční selhání – přidružená onemocnění

Comment on ESC/CSC Guidelines Heart rhythm disorders and comorbidities Abstract Arrhythmias, conductance disturbances and co-morbidities are important aspects of care for patients with heart failure. Arrhythmias and co-morbidities and their treatments can directly inﬂuence the course of heart failure. Therefore, they are also addressed in the new (2016) ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Keywords arrhythmias – heart failure – co-morbidities

Poruchy srdečního rytmu Poruchy srdečního rytmu jsou velmi často pozorovány u srdečního selhání (SS). K diagnostice je doporučováno 24hodinové monitorování (Holter), i když není důkaz, že by tato diagnostická metoda zlepšila prognózu nemocných se SS. Nejčastěji jsou pozorovány fibrilace síní (FS), komorové arytmie a bradykardie. Pauzy jsou detekovány zvláště v noci, kdy je aktivita sympatiku nižší a parasympatiku vyšší; spouštěčem může být spánková apnoe. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a dysfunkcí levé komory jsou pauzy spojeny s nepříznivější prognózou. Bradyarytmie mohou u SS významnou měrou přispívat k náhlé smrti [1,2].

Fibrilace síní Související SS vyvolané přechodnou FS je spojeno s příznivější prognózou, ale nově rozvi-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 241– 245

nutá FS u pacientů s prokázaným SS je spojena s nepříznivou prognózou. Perzistentní komorová frekvence > 150 tepů/min může vyvolat SS, které ustoupí po úpravě frekvence nebo korekci rytmu („tachykardiomyopatie“). U pacientů se SS a FS, bez ohledu na hodnotu ejekční frakce levé komory (EF LK), je nutno zvážit provedení následujících kroků, zvláště v případě první diagnostikované epizody nebo paroxysmální FS:  rozpoznání potenciálně korigovatelných příčin (např. hypertyreózy, poruchy elektrolytů atd.) a precipitujících faktorů (např. zhoršení obstrukční plicní nemoci či astmatu, následky alkoholového excesu aj.), protože ty mohou mít vliv na strategii léčby;  stanovení rizika cévní mozkové příhody a nutnosti antikoagulace;  vyšetření komorové frekvence a nutnosti její úpravy;  zhodnocení symptomů SS a FS.

Prevence FS u pacientů se SS Řada lékových skupin pro léčbu SS vč. inhibitorů ACE, AT1-blokátorů (sartanů), betablokátorů (BB) a antagonistů mineralokortikoidních receptorů (MRA) incidenci FS snižuje, ale ivabradin ji může zvyšovat. Resynchronizační léčba (CRT) má na incidenci FS malý účinek. Amiodaron snižuje incidenci FS, indukuje farmakologickou kardioverzi, udržuje více pacientů na sinusovém rytmu po kardioverzi a lze jej použít k úpravě symptomů u pacientů s paroxysmální FS v případech, kdy BB selhaly. Dronedaron je u pacientů se SS a FS kontraindikován.

Léčba nově vzniklé rychlé FS u pacientů se SS Pokud nejsou u pacienta přítomny výrazné symptomy SS, lze léčbu zahájit perorálně podávanými BB k úpravě komorové frekvence. U pacientů s výrazným městnáním, u nichž

241

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění

se však v klidu vyskytuje málo symptomů, se dává přednost zahájení léčby perorálně nebo nitrožilně (i.v.) podávaným digoxinem. Hemodynamicky nestabilním pacientům je třeba velmi opatrně aplikovat i.v. bolus digoxinu nebo amiodaronu. Hemodynamicky nestabilním nemocným se doporučuje urgentní elektrická kardioverze po předchozí antikoagulační přípravě. Doporučení pro počáteční řešení rychlé komorové frekvence u SS a FS v akutních nebo chronických stavech  V případech, kdy se předpokládá, že FS přispívá k hemodynamickému ohrožení pacienta, se doporučuje urgentní elektrická kardioverze.  U nemocných NYHA IV je kromě léčby akutního stavu nutno zvážit i.v. podání bolusu amiodaronu nebo, kde nebyl ještě použit amiodaron, zvážit podání i.v. bolusu digoxinu ke snížení komorové frekvence.  U nemocných NYHA I–III se doporučuje jako léčba první linie pro úpravu komorové frekvence podání BB.  U nemocných NYHA I–III je nutno zvážit podání digoxinu – pokud přetrvává vysoká komorová frekvence přes podávání BB nebo pokud nejsou BB tolerovány, příp. kontraindikovány.  K úpravě srdeční frekvence a ke zmírnění symptomů u nemocných nereagujících na intenzivní medikamentózní léčbu (příp. pokud ji nesnášejí) lze zvážit katetrizační ablaci atrioventrikulárního (AV) uzlu; s následnou implantací kardiostimulátoru.

Úprava frekvence Hodnota optimální klidové komorové frekvence u FS a SS není známa, může se však pohybovat v rozmezí 60–100 tepů/min. K úpravě komorové frekvence lze použít BB, digoxin a jejich kombinace. Ve vzácných případech, nelze-li komorovou frekvenci snížit pod hodnotu 100–110 tepů/min pouze farmakologicky, zvažujeme nutnost ablace AV uzlu se stimulací komor; v takové situaci je u pacientů se SS třeba zvážit CRT spíše než klasickou stimulaci pravé komory.

Úprava rytmu U chronického SS se neprokázalo, že by strategie úpravy rytmu snižovala mortalitu nebo morbiditu účinněji než strategie úpravy frekvence. Použití antiarytmik I. třídy a droneda-

242

ronu zvyšuje morbiditu a mortalitu pacientů s chronickým SS a FS a je třeba se mu vyvarovat. U některých pacientů s chronickou FS povede podání amiodaronu k návratu na sinusový rytmus, může také snížit incidenci symptomatických paroxysmů FS a pomůže udržet pacienty na sinusovém rytmu po spontánní nebo elektrické kardioverzi. Bezpečnost a účinnost katetrizační ablace v síni a plicních žilách (PŽ) jako strategie úpravy rytmu u SS není v současnosti známa; výjimkou je tachykardií indukovaná kardiomyopatie. Doporučení pro strategii úpravy rytmu u FS při SS NYHA II–IV bez průkazu akutní dekompenzace  Elektrickou kardioverzi nebo farmakologickou kardioverzi amiodaronem lze zvážit u pacientů s perzistujícími symptomy a/nebo známkami SS přes optimální farmakoterapii a dostatečnou úpravu komorové frekvence s cílem zlepšit symptomy a klinický stav.  K obnově sinusového rytmu a následnému zmírnění symptomů u pacientů s perzistujícími symptomy a/nebo známkami SS přes optimální farmakoterapii a dostatečnou úpravu komorové frekvence s cílem zlepšit jejich klinický/symptomatický stav lze zvážit ablační léčbu FS.  Před elektrickou kardioverzí a po jejím úspěšném provedení s cílem zachování sinusového rytmu lze zvážit podání amiodaronu.  Dronedaron se nedoporučuje pro zvýšené riziko hospitalizace z kardiovaskulárních příčin a vzhledem ke zvýšenému riziku předčasného úmrtí pacientů ve třídě NYHA III–IV.

Profylaxe tromboembolie U pacientů se SS a s nevalvulární FS se dává přednost novým antikoagulanciím (non-vitamin K antagonist oral antikoagulant – NOAC), která se zdají být ve srovnání s antagonisty vitaminu K (warfarinem) u SS přinejmenším stejně účinná, a dokonce bezpečnější (méně případů nitrolebního krvácení). Doporučení pro prevenci tromboembolie u SS NYHA II–IV a paroxysmální či perzistentní/trvalou FS  Skórovací systémy CHA2DS2-VASc a HAS-BLED jsou doporučovány u pacientů se SS pro stanovení rizika tromboembolie,



resp. rizika krvácení v souvislosti s perorální antikoagulací. V prevenci tromboembolie u všech pacientů s paroxysmální nebo perzistentní/trvalou FS a se skóre CHA2DS2-VASc ≥ 2, bez kontraindikací a bez ohledu na (ne)použití strategie úpravy frekvence nebo rytmu (vč. období po úspěšné kardioverzi) se doporučuje perorální antikoagulační léčba. U pacientů s mechanickými srdečními chlopněmi nebo minimálně se středně významnou mitrální stenózou je použití NOAC kontraindikováno a je nutno použít warfarin. U pacientů s FS trvající ≥ 48 hod, nebo pokud není délka trvání známa, se doporučuje podávat antikoagulační léčbu v terapeutické dávce po dobu ≥ 3 týdnů před elektrickou nebo farmakologickou kardioverzí. Intravenózní heparin nebo LMWH (nízkomolekulární heparin) a strategie vedená podle nálezu transezofageálního echa se doporučuje u pacientů, kteří ještě neužívali antikoagulancium v dávce po dobu ≥ 3 týdnů a existuje u nich potřeba urgentní elektrické nebo farmakologické kardioverze pro život ohrožující arytmii. U pacientů s chronickým (> 12 měsíců po akutní příhodě) onemocněním koronárních nebo jiných tepen pro vysoké riziko těžkého krvácení se kombinace perorálního antikoagulancia a antiagregancia nedoporučuje. Po 12 měsících se dává přednost monoterapii perorálním antikoagulanciem.

Komorové arytmie Prvními kroky v léčbě asymptomatických komorových arytmií jsou úpravy poruch elektrolytů, zvláště nízkých hodnot draslíku a hořčíku v séru, a vysazení látek, které by mohly vyvolávat arytmie. U pacientů se SS a sníženou EF je třeba optimalizace farmakoterapie zahrnující podávání inhibitorů ACE/sartanů, BB a MRA se snížením rizika náhlé smrti. Amiodaron (často v kombinaci s BB) lze použít k potlačení symptomatických komorových arytmií, může však negativně ovlivnit prognózu, zvláště u pacientů s těžším SS. Jiná antiarytmika se nesmí používat. Katetrizační radiofrekvenční ovlivnění arytmogenního substrátu může snížit počet vhodných výbojů implantabilního kardioverter-deﬁbrilátoru (ICD) a lze jej použít k ukončení arytmické bouře

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění

u pacientů se SS a častými, recidivujícími komorovými tachyarytmiemi. 

Doporučení pro řešení komorových tachyarytmií při SS  U pacientů s komorovými arytmiemi je nutno pátrat po potenciálních zhoršujících/precipitujících faktorech (např. nízké hodnoty draslíku/hořčíku v séru, probíhající ischemie) a korigovat je.  Léčba BB a inhibitory ACE/sartany spolu s antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA) (event. sacubitrilem/valsartanem místo inhibitorů ACE) snižuje riziko náhlé smrti a doporučuje se u pacientů se SS a komorovými arytmiemi.  Implantace ICD nebo deﬁbrilátoru spolu se srdeční resynchronizační léčbou (CRT-D) se doporučuje u vybraných pacientů se SS.  Ke snížení incidence recidivující symptomatické arytmie u pacientů s ICD (nebo u pacientů nevhodných k implantaci ICD) je nutno zvážit několik strategií a věnovat pozornost rizikovým faktorům a optimální farmakoterapii SS, podávání amiodaronu, katetrizační ablaci a srdeční resynchronizační terapii (CRT).  U pacientů se SS a symptomatickými komorovými arytmiemi vzhledem k obavám o bezpečnost pacientů (zhoršující se SS, proarymtmie a úmrtí) se podávání antiarytmik nedoporučuje.

Symptomatické bradykardie, pauzy a síňokomorové blokády U pacientů s pauzami, ale sinusovým rytmem, je nutno zvažovat snižování dávek BB, pokud pauzy nejsou symptomatické, delší nebo časté; v takovém případě lze zvážit relativní přínos vysazení BB a zavedení (biventrikulární) stimulace. U pacientů se SS a AV blokádou vysokého stupně se dává přednost resynchronizaci (CRT) před stimulací pravé komory. Doporučení pro řešení bradyarytmií při SS  Při zjištění pauz > 3 s na EKG nebo pokud je bradykardie symptomatická a klidová srdeční frekvence < 50 tepů/min při sinusovém rytmu nebo < 60 tepů/min při FS je nutno zvážit nutnost použití jakékoli předepsané medikace omezující srdeční frekvenci.  U pacientů se symptomatickými, delšími nebo častými pauzami přes úpravu dávek omezující srdeční frekvenci lze jako

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 241– 245



další krok zvážit vysazení BB nebo zvážit kardiostimulaci. Stimulace pouze umožňující zahájení nebo titraci léčby BB bez indikované klasické stimulace se nedoporučuje. U pacientů, u nichž je nutná stimulace a s AV blokádou vysokého stupně, se spíše než stimulace pravé komory doporučuje CRT. U pacientů s HFrEF, u nichž je nutná stimulace a bez AV blokády vysokého stupně, je nutno zvážit použití režimů stimulace bránící indukci nebo zhoršení komorové dyssynchronie.

Přidružená onemocnění SS a přidružená onemocnění Komorbidity hrají při SS velkou úlohu a mohou ovlivnit použití různých medikací pro léčbu SS. Látky použité pro léčbu komorbidit mohou vést ke zhoršení SS. Léčba komorbidit představuje hlavní součást komplexní péče o pacienty se SS. Řadu komorbidit aktivně léčí specialisté v této oblasti a tito lékaři se budou řídit vlastními speciálními doporučenými postupy [1,2]. Význam komorbidit u pacientů se SS Negativně zasahují do diagnostiky SS (např. chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)) jako potenciálně zkreslující příčina dyspnoe).  Zhoršují symptomy SS a dále snižují kvalitu života.  Jako hlavní příčina opětovné hospitalizace do jednoho a tří měsíců přispívají k zátěži hospitalizacemi a mortalitě.  Mohou ovlivňovat použití medikace pro léčbu SS (např. inhibitorů systému renin-angiotenzin (RAAS) kontraindikovaných u některých pacientů s těžkou renální dysfunkcí nebo BB u astmatu jako relativní kontraindikace).  Množství důkazů pro použití léků u SS je menší, protože komorbidity byly ve studiích většinou vylučovacím kritériem; účinnost a bezpečnost intervence je proto v přítomnosti komorbidit neznámá.  Léky použité k léčbě komorbidit mohou vést ke zhoršení SS (např. nesteroidní antiﬂogistika (NSA) podávané při artritidě, některé protinádorové léky).  Interakce mezi léky použitými při léčbě SS a léky pro léčbu komorbidit může vést k nižší účinnosti, horší bezpečnosti a výskytu nežádoucích účinků (např. BB u SS a betaagonisté pro CHOPN a astma). 

Angina pectoris a ischemická choroba srdeční Farmakologická léčba Anginu pectoris zlepšují BB a u vybraných pacientů také ivabradin. Bylo též prokázáno, že trimetazidin vykazuje u pacientů se SS a anginou pectoris jistý příznivý účinek, pokud se přidá k BB. U SS byly hodnoceny i některé další účinné antianginózní látky a byla prokázána jejich bezpečnost (např. amlodipin, nicorandil a nitráty). Bezpečnost dalších antianginózních léků, např. ranolazinu, není známa, zatímco jiné látky, konkrétně diltiazem a verapamil, jsou u pacientů se sníženou EF považovány za nebezpečné (i když u zachovalé EF mohou být používány).

Revaskularizace myokardu Volbu mezi aortokoronárním bypassem (CABG) a PCI musí provést kardiologický tým po pečlivém zvážení pacientova klinického stavu, anatomie koronárních tepen, předpokládané úplnosti revaskularizace, současně přítomných chlopenních vad a komorbidit.

Kachexie a sarkopenie Kachexie je generalizovaný proces chřadnutí postihující všechny části těla. U SS lze kachexii diagnostikovat a deﬁnovat jako ztrátu hmotnosti o ≥ 6 % celkové tělesné hmotnosti v předchozích 6–12 měsících. Mezi možné způsoby léčby patří užívání látek zvyšujících chuť k jídlu, zátěžové cvičení a užívání anabolik vč. testosteronu spolu s konzumací výživových doplňků a prováděním antikatabolických intervencí.

Nádorová onemocnění Některá chemoterapeutika mohou vyvolávat (nebo zhoršovat) systolickou dysfunkci levé komory i SS. U pacientů podstupujících kardiotoxickou chemoterapii je naprosto nezbytné stanovit EF LK před léčbou a po ní. U pacientů, u nichž dojde k rozvoji středně těžké až těžké systolické dysfunkce levé komory, je nutno chemoterapii vysadit a zahájit léčbu SS. Po zlepšení funkce levé komory je nutno znovu zvážit rizika a přínos další chemoterapie. Ozařování mediastina může rovněž vést k řadě dlouhodobých kardiálních komplikací. Srdeční biomarkery (natriuretické peptidy a troponiny) lze použít k vyhledávání pacientů s vyšším rizikem kardiotoxicity a mohou být užitečné při monitorování podávání a dávkování kardiotoxických cytostatik.

243

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění

Centrální nervový systém (vč. depresí, cévních mozkových příhod a dysfunkce autonomního systému)

betiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem neovlivnil.

Dysfunkce autonomního systému je u SS zvláště těžkého častá. V kombinaci s nízkým krevním tlakem může zvýšit pravděpodobnost omdlévání a poranění a může i interferovat s optimálním dávkováním BB, inhibitorů ACE, sartanů či antagonistů mineralokortikoidních receptorů. Snížení závažnosti posturální hypotenze si může vyžádat snížení dávek diuretik. Deprese se u SS vyskytuje často a je spojena s horším klinickým stavem a nepříznivou prognózou. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu jsou považovány za bezpečné. Je třeba mít na paměti, že je nutno se vyvarovat podávání tricyklických antidepresiv, protože mohou vyvolávat hypotenzi, zhoršení SS a arytmie.

Erektilní dysfunkce

Diabetes mellitus U diabetiků se SS je nutno glykemii korigovat postupně a uvážlivě, přičemž je třeba dávat přednost látkám, u nichž byla prokázána jejich bezpečnost a účinnost, např. metforminu, který u pacientů se SS představuje lék volby, je však kontraindikován u těžkého poškození ledvin nebo jater. Pacientům s diabetem 1. typu je nutno podávat inzulin a inzulinem léčit také symptomatickou hyperglykemii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a vyčerpáním beta-buněk pankreatických ostrůvků. Inzulin je však vysoce účinný hormon zadržující sodík a v kombinaci se snížením glykosurie může zhoršit retenci tekutin, a SS tak ještě zhoršit. Deriváty sulfonylurey byly rovněž spojeny s rizikem zhoršení SS, a je proto nutno velmi zvažovat jejich podání. Thiazolidindiony (glitazony) vedou k zadržování sodíku a vody a ke zvyšování rizika zhoršení SS a hospitalizace, a proto se u pacientů se SS nedoporučují. Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP4; gliptiny), které zvyšují sekreci inkretinu, a agonisté receptoru pro glucagon-like peptid 1 (GLP-1) s dlouhodobým účinkem, které sice působí jako mimetika inkretinu, nesnižují a dokonce mohou zvýšit riziko kardiovaskulárních příhod a zhoršit SS. V nedávné době bylo popsáno ve studii EMPA-REG, že inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru SGLT2 v ledvinách – empagliﬂozin – významně snížil počet hospitalizací pro SS a mortalitu, avšak incidenci infarktu myokardu a cévních mozkových příhod u dia-

244

Některé látky používané v léčbě SS (např. thiazidová diuretika, spironolakton a B) mohou erektilní dysfunkci zhoršit. Je prokázáno, že inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5) mají příznivé hemodynamické a antiremodelační účinky, zvyšují zátěžovou toleranci a zlepšují kvalitu života pacientů se SS. U pacientů užívajících nitráty však jsou kontraindikovány.

Dna a artritida Hyperurikemie je u SS spojena s nepříznivou prognózou. Dnavé ataky je vhodnější řešit podáváním kolchicinu spíše než nesteroidními antirevmatiky (NSA). I když intraartikulárně aplikované kortikosteroidy představují alternativu pro monoartikulární dnu, systémové kortikoidy vedou k retenci sodíku a vody. Artritida představuje častou komorbiditu a je běžným důvodem pro užívání léků jak volně prodávaných, tak předepsaných, které mohou zhoršit renální funkce i SS; jedná se zvláště o NSA.

Hypokalemie a hyperkalemie Se SS jsou spojeny jak hypokalemie, tak hyperkalemie, oba stavy jsou rovněž spojeny s mnoha léky užívanými v léčbě SS. Oba stavy mohou zhoršit komorové arytmie. Kličková a thiazidová diuretika snižují hodnoty draslíku v séru, zatímco inhibitory ACE, sartany a MRA mohou hodnoty draslíku v séru zvýšit. Řešení akutní hyperkalemie (> 6,0 mmol/l) si může vyžádat krátkodobé vysazení draslík zadržujících látek a inhibitorů RAAS; tento krok je však nutno omezit na minimum a inhibitory RAAS je třeba znovu opatrně nasadit co nejdříve za současného monitorování hodnot draslíku.

Hyperlipidemie Zvýšené hodnoty LDL cholesterolu se u SS nevyskytují často; pacienti s pokročilým selháním často vykazují nízké koncentrace LDL cholesterolu, které jsou spojeny s nepříznivější prognózou. Nejsou k dispozici žádné důkazy, na jejichž základě by bylo možno doporučit u většiny pacientů se SS zahájit léčbu statiny. U pacientů, kteří již statiny užívají při léčbě ICHS, lze nicméně pokračování této léčby zvážit.

Hypertenze Hypertenze je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje SS; antihypertenzní léčba incidenci SS

výrazně snižuje (s výjimkou alfa-adrenoceptorových blokátorů, které brání rozvoji SS méně účinně než jiná antihypertenziva). Blokátory vápníkového kanálu diltiazem a verapamil se nesmí pacientům se SS podávat pro svůj negativně inotropní účinek (předpokládá se však, že u zachovalé EF jsou bezpečné); podávání moxonidinu je třeba se u SS vyvarovat. Pokud nestačí k úpravě krevního tlaku inhibitor ACE (nebo sartan), BB, MRA a diuretikum, jsou dalšími antihypertenzivy hydralazin (není v ČR k dispozici) a amlodipin/felodipin, u nichž byla při léčbě systolického SS prokázána bezpečnost.

Deficit železa a anémie S deficitem železa se lze u SS setkat často, i.v. aplikace železa ve formě karboxymaltózy (ferric carboxymaltose – FCM) proto může dlouhodoběji zlepšit funkční kapacitu nemocných, zmírnit symptomy a zvýšit kvalitu života. U pacientů s deficitem železa je nutno pátrat po jakýchkoli potenciálně léčitelných/reverzibilních příčinách (např. gastrointestinálních zdrojích krvácení). Anémie (definovaná jako koncentrace hemoglobinu < 130 g/l u mužů a < 120 g/l u žen) se u SS vyskytuje často. Erythropoetin-stimulující látka darbepoetin alfa klinické výsledky u SS a mírnou až středně těžkou anémií nezlepšil, naopak zvýšil incidenci tromboembolických příhod, a proto se nedoporučuje.

Dysfunkce ledvin (vč. chronického onemocnění ledvin, akutního poškození ledvin, kardiorenálního syndromu a zbytnění prostaty) SS a chronické onemocnění ledvin se často vyskytují současně, mají hodně společných rizikových faktorů (diabetes, hypertenze, hyperlipidemie), s následným zhoršením prognózy. Protože jsou pacienti s těžkou renální dysfunkcí (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) systematicky vyřazováni z randomizovaných klinických studií, nejsou pro tuto skupinu pacientů k dispozici léky, jejichž účinnost by byla doložena důkazy. Přestože mohou blokátory RAAS často u pacientů se SS vést k poklesu glomerulární ﬁltrace (GF), jedná se obvykle o malé snížení a nesmí vést k vysazení léčby, pokud se nejedná o výrazný pokles. U pacientů s velmi nízkou GF mohou být diuretika, zvláště thiazidová, méně účinná. Hypertrofie prostaty je u starších mužů častá. Blokátory alfa-adrenoceptorů vyvolá-

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Poruchy srdečního rytmu a přidružená onemocnění

vají hypotenzi a retenci sodíku a vody, a proto u SS nemusí být bezpečné. Proto se v medikamentózní léčbě hypertrofie prostaty u pacientů se SS obecně dává přednost inhibitorům 5-alfa-reduktázy.

Onemocnění plic (vč. astmatu a CHOPN) Vzhledem k překrývání symptomů a známek, ale i vzhledem k interpretaci výsledků spirometrie, zvláště u SS, může být stanovení diagnózy CHOPN a astmatu obtížné. Spirometrii je nutno provádět u pacientů stabilizovaných a euvolemických po dobu nejméně tří měsíců, aby se zabránilo zkreslujícímu účinku městnání krve v plicích vyvolávajícímu vnější kompresi alveolů a bronchiol. BB představují u astmatu absolutní kontraindikaci, ne však u CHOPN, kde je relativní kontraindikace, i když přednost se dává selektivnějším antagonistům β1-receptorů (tzn. bisoprololu, metoprolol ZOK nebo nebivololu). Dlouhodobá bezpečnost kardioaktivních inhalačních aerosolů není známa a nutnost jejich použití u pacientů se SS je třeba zvážit, zvláště proto, že jejich přínos u astmatu a CHOPN může být pouze symptomatický, bez zjevného účinku na mortalitu. Perorální kortikosteroidy mohou vyvolávat retenci sodíku a vody, a potenciálně tak vést ke zhoršování SS; tento problém se však u inhalovaných kortikosteroidů nepředpokládá. Neinvazivní ventilace přidaná ke klasické léčbě zlepšuje výsledky pacientů s akutním respiračním selháním v důsledku hyperkapnické exacerbace CHOPN nebo SS při akutním otoku plic.

Obezita I když obezita představuje nezávislý rizikový faktor rozvoje SS, je prokázáno, že po stanovení této diagnózy je obezita spojena s nižší mortalitou ve velkém rozmezí hodnot BMI (body mass index); jedná se o tzv. paradox obezity pozorovaný i u jiných chronických onemocnění. Pokud při SS dochází ke ztrátě hmotnosti, je to spojeno s vyšší mortalitou a morbiditou, závažnějšími symptomy a nízkou kvalitou života. U pacientů se SS a mírným stupněm obezity (BMI < 35 kg/m2) nelze snižování hmotnosti doporučit.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 241– 245

Poruchy spánku a poruchy dýchaní ve spánku Nejčastějšími typy jsou centrální spánková apnoe (CSA) a obstrukční spánková apnoe (OSA). Součástí komplexního přístupu k léčbě pacientů se SS je odebrání spánkové anamnézy. CSA je u SS nejčastější formou poruchy dýchání ve spánku a SS je naopak nejčastější příčinou CSA, existuje tedy mezi nimi těsná souvislost. V diagnostice se používá noční polysomnografie. Pacienty s OSA a hodnotou AHI (apnoea/hypopnoea index) vyšší než 30 za hodinu lze léčit buď kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (continuous positive airway pressure – CPAP), dvojúrovňovým přetlakem v dýchacích cestách (bi-level positive airway pressure – BiPAP), adaptivní servoventilací (ASV) a noční inhalací kyslíku.

Chlopenní srdeční vady Na celém procesu rozhodování na základě komplexního posouzení poměru rizika a přínosu různých léčebných strategií se musí podílet multidisciplinární „kardiologický tým“ (heart team) se zvláštními znalostmi v oblasti léčby chlopenních srdečních vad. Všem pacientům je samozřejmě nutno poskytovat optimální farmakoterapii.

Aortální stenóza Pokud je průměrný tlakový gradient > 40 mm Hg, neexistuje u symptomatických pacientů pro náhradu aortální chlopně teoreticky žádná spodní hranice EF LK . Transaortální implantace chlopně (transaortic valve implantation – TAVI) se doporučuje u pacientů s těžkou aortální stenózou, kteří nejsou podle „kardiotýmu“ vhodní k chirurgickému řešení a jejich předpovídaná délka přežití po TAVI > 1 rok. Možnost provedení TAVI je rovněž třeba zvážit u vysoce rizikových pacientů s těžkou aortální stenózou, kteří sice ještě mohou být vhodní k chirurgickému řešení, u nichž však „kardiotým“ dává na základě individuálního proﬁlu rizik a anatomické vhodnosti přednost TAVI.

Aortální regurgitace U pacientů s těžkou aortální regurgitací se doporučuje valvuloplastika nebo náhrada aortální

chlopně u všech symptomatických nemocných i u asymptomatických pacientů s klidovou EF LK ≤ 50 %, kteří jsou jinak vhodní k operaci.

Mitrální regurgitace Primární (organická) mitrální regurgitace Chirurgické řešení je indikováno u symptomatických pacientů s těžkou organickou mitrální regurgitací bez kontraindikací k operaci. Rozhodnutí, zda chlopeň nahradit nebo provést valvuloplastiku, závisí hlavně na anatomii chlopně, dostupných odborných zkušenostech a pacientově stavu. Sekundární mitrální regurgitace Účinná medikamentózní léčba (vč. CRT u vhodných nemocných) vedoucí k reverzní remodelaci LK může funkční mitrální regurgitaci zmírnit. Operace se doporučuje i u pacientů s těžkou mitrální regurgitací, kteří podstupují aortokoronární bypass (CABG) při EF LK > 30 %.

Trikuspidální regurgitace Sekundární (funkční) trikuspidální regurgitace (TR) často komplikuje přirozený průběh SS v důsledku dilatace anulu a nedostatečnosti cípů chlopně při zvýšeném tlaku a/nebo objemu pravé komory. Indikace pro chirurgickou korekci sekundární TR komplikující SS dosud nebyly přesně stanoveny.

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker D et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128. 2. Špinar J, Hradec J, Špinarová L et al. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2016; 58(5): e530–e568. Doručeno do redakce: 10. 11. 2016 Přijato po recenzi: 14. 11. 2016

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC www.fnusa.cz jiri.vitovec@fnusa.cz

245

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ČKS

Akutní srdeční selhání L. Špinarová I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Termínem akutní srdeční selhání (ASS) se označuje rychlý rozvoj symptomů nebo zhoršení symptomů a/nebo známek SS. ASS se může rozvinout jako první projev (de novo) nebo, a to častěji, jako důsledek akutní dekompenzace chronického SS a může být způsobeno primární kardiální dysfunkcí nebo urychleno vnějšími faktory. Klinická klasifikace může být založena na fyzikálním vyšetření u lůžka s cílem zjistit případnou přítomnost klinických symptomů/známek městnání (mokrý vs. suchý z angl. wet vs. dry) a/nebo hypoperfuze končetin (studený vs. teplý z angl. cold vs. warm). Identifikace akutní etiologie zahrnuje vyloučení CHAMP (acute Coronary syndrome, Hypertenzní krize, Arytmie, akutní Mechanická příčina, Plicní embolie). Natriuretické peptidy (NP) jsou vysoce senzitivní a při jejich normálních hodnotách je u pacientů s podezřením na ASS tato diagnóza nepravděpodobná (prahové hodnoty: BNP < 100 pg/ml, NT-proBNP < 300 pg/ml, MR-proANP < 120 pg/ml). Zvýšené hodnoty NP nicméně diagnózu ASS nepotvrzují, protože mohou být spojeny s řadou dalších kardiálních i nekardiálních příčin. Léčebný algoritmus pacientů s ASS je založen na klinickém profilu: diuretika, vazodilatátory, pozitivně inotropní látky nebo vazopresory. Pokud již před přijetím pacient dostával léky modifikující chorobu (ACEI nebo betablokátory), má terapie pokračovat, vyjma případy hemodynamické nestability, hyperkalemie nebo těžké ledvinné nedostatečnosti. V těchto případech může být denní dávka redukována nebo dočasně i zastavena do té doby, než je pacient stabilizovaný. Do jednoho týdne od propuštění by měl pacienta zkontrolovat jeho praktický lékař a nemocniční „kardiotým“ do dvou týdnů od propuštění. Klíčová slova akutní srdeční selhání – klinický profil – natriuretické peptidy

Comments on ESC/CSC Guidelines Acute heart failure Abstract Acute heart failure (AHF) refers to a rapid onset or worsening of symptoms and/or signs of heart failure (HF). It may present as a first occurrence (de novo) or, more frequently, as a consequence of acute decompensation of chronic HF, and may be caused by a primary cardiac dysfunction or precipitated by extrinsic factors. Clinical classification can be based on bedside physical examination in order to detect the presence of clinical symptoms/signs of congestion (wet vs. dry) and/or peripheral hypoperfusion (cold vs. warm). The identification of acute etiology includes excluding of CHAMP (acute coronary syndrome, hypertension emergency, arrhythmia, acute mechanical case, pulmonary embolism). Natriuretic peptides (NPs) have high sensitivity, and normal levels in patients with suspected AHF makes the diagnosis unlikely (thresholds: BNP < 100 pg/mL, NT-proBNP < 300 pg/mL, MR-proANP < 120 pg/mL). However, elevated levels of NPs do not automatically confirm the diagnosis of AHF, as they may also be associated with a wide variety of other cardiac and non-cardiac causes. The management algorithm for patients with AHF is based on the clinical profile: diuretics, vasodilators, inotropes or vasopressors. Oral disease-modifying HF therapy should be continued on admission with AHF, except in the presence of haemodynamic instability, hyperkalaemia or severely impaired renal function. In these cases, the daily dosage of oral therapy may be reduced or temporarily suspended until the patient is stabilised. The patients should be examined by their general practitioner within one week of discharge and by the hospital cardiology team within two weeks of discharge. Keywords acute heart failure – clinical profile – natriuretic peptides

Akutní srdeční selhání Deﬁnice a klasiﬁkace Termínem akutní srdeční selhání (ASS) se označuje rychlý rozvoj symptomů nebo zhoršení symptomů a/nebo známek SS. ASS se může rozvinout jako první projev (de novo) nebo, a to častěji, jako důsledek akutní dekompenzace chronického SS a může být způsobeno

246

primární kardiální dysfunkcí nebo urychleno vnějšími faktory jako jsou akutní koronární syndrom, tachy- či bradyarytmie, nadměrné zvýšení krevního tlaku, infekce (např. pneumonie, infekční endokarditida, sepse), nedodržování předepsaného příjmu soli/tekutin a užívání medikace, léky (např. NSAR, kortikosteroidy, negativně inotropní látky, kardiotoxická che-

moterapeutika), zhoršení chronické obstrukční choroby bronchopulmonální, plicní embolie, operace a perioperační komplikace, zvýšená aktivita sympatiku, kardiomyopatie v souvislosti se stresem, metabolické/hormonální poruchy (např. dysfunkce štítné žlázy, diabetická ketóza, dysfunkce nadledvin, těhotenství a abnormality v souvislosti s peripartem), cerebro-

www.kardiologickarevue.cz

perfuze tkání normální  snížená  těžká hypoperfuze  smrt

srdeční index (l/min/m2)

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Akutní srdeční selhání

4 3

fyziologický stav

plicní edém

hypovolemický šok

plicní edém + kardiogenní šok

2 1 0 0

PCWP-tlak v zaklínění (mm Hg) hypovolemie zvýšená

plicní městnání edém

Obr. 1. Foresterova klasifikace je založena na klinických projevech a hemodynamických parametrech.

Pacient s podezřením na ASS urgentní fáze po prvním kontaktu s lékařem

kardiogenní šok?

ano

ne respirační selhání

oběhová podpora • farmakologická • přístrojová

ano ventilační podpora • kyslík • neinvazivní podpora pozitivním přetlakem (CPAP, BiPAP) • mechanická ventilace

okamžitá stabilizace a převoz na JIP/KJIP bezprostřední fáze (prvních 60–120 minut)

Identiﬁkace akutní příčiny: C acute Coronary syndrome, akutní koronární syndrom H Hypertension, emergency, hypertenzní krize A Arrhytmia, arytmie M acute Mechanical cause, akutní mechanická příčina P Pulmonary embolism, plicní embolie ano ne

okamžité zahájení speciﬁcké léčby postupujte podle příslušných doporučených postupů ESC

diagnostické vyšetření pro potvrzení ASS klinické vyšetření pro volbu optimální léčby Obr. 2. První kroky v léčbě pacienta s ASS. ASS – akutní srdeční selhání, CPAP, BiPAP – různé tipy mechanické ventilace, JIP – jednotka intenzivní péče, ESC – Evropská kardiologická společnost

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 246– 252

vaskulární příhoda, akutní mechanická příčina – ruptura myokardu komplikující akutní koronární syndrom (AKS – ruptura volné stěny, komorový septální defekt, akutní mitrální regurgitace), poranění hrudníku nebo intervence na srdci, akutní inkompetence nativní nebo umělé chlopně na podkladě endokarditidy či disekce nebo trombóza aorty. ASS je klinický syndrom s nízkým minutovým výdejem, hypoperfuzí tkání, zvýšeným plicním tlakem v zaklínění a s městnáním v tkáních. Nepříznivá spirála dalšího vývoje SS vede bez léčby do chronické fáze a nakonec ke smrti, a to bez ohledu na původní příčinu ASS. Podmínkou úspěšné léčby nemocného s ASS je reverzibilita poruchy myokardiální funkce. Toto je významné zejména u ASS v důsledku ischemie, stunningu nebo hibernace myokardu, kdy adekvátní léčba může zlepšit či normalizovat původně dysfunkční myokard. Základem léčby je snaha o odstranění vyvolávající příčiny, je-li to možné (revaskularizace, chlopenní vady, punkce tamponády), a správná farmakoterapie spolu s preventivními opatřeními zabraňujícími dalším atakám. Prognóza onemocnění je závažná. V registru AHEAD, který prospektivně sledoval pacienty s ASS, byla nemocniční mortalita 12,7 %. Pacienti s plicní embolizací, u kterých se současně objevilo akutní SS, měli 31% hospitalizační mortalitu, a pokud se ASS objevilo u akutního srdečního infarktu, byla mortalita 17 %. Nejzávažnějším projevem ASS je kardiogenní šok, jehož hospitalizační mortalita byla 64 %. Jiř dříve byla v praxi užívána Foresterova klasiﬁkace, která je založena na klinických projevech a hemodynamických parametrech (původně používaná u akutního infarktu myokardu (AIM)), vhodná především pro nově vzniklé ASS (obr. 1). Nyní se objevuje i v nových doporučeních. Klinická klasiﬁkace může být založena na fyzikálním vyšetření u lůžka s cílem zjistit případnou přítomnost klinických symptomů/známek městnání (mokrý vs. suchý z angl. wet vs. dry) a/nebo hypoperfuze končetin (studený vs. teplý z angl. cold vs. warm). Fyziologický stav tak odpovídá suchý a teplý, plicní edém vlhký a teplý, hypovolemický šok suchý a studený a kardiogenní šok s plicním edémem vlhký a studený (obr. 1). U pacientů s ASS se lze setkat buď se zachovaným (90–140 mm Hg), nebo zvýšeným (> 140 mm Hg; hypertenzní ASS) systoli-

247

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Akutní srdeční selhání

Tab. 1. Doporučení pro provedení diagnostických vyšetření. Doporučení

Třída I

Úroveň A

a) 12svodový EKG

b) rentgen srdce a plic ke zhodnocení známek městnání krve v plicích a zjištění dalších srdečních nebo nekardiálních onemocnění, které by mohly být jejich příčinou nebo k nim přispívat

c) následující laboratorní vyšetření krve: srdeční troponiny, BUN (nebo močovina), kreatinin, elektrolyty (sodík, draslík), glukóza, úplný krevní obraz, jaterní testy a TSH

U hemodynamicky nestabilních pacientů s ASS a do 48 hod v případech, kdy buď není struktura a funkce srdce známa nebo se mohla změnit od předchozích vyšetření, se doporučuje okamžitě provést echokardiograﬁcké vyšetření.

Při příjmu se doporučuje stanovit plazmatické hodnoty natriuretických peptidů (BNP, NT-proBNP, nebo MR-proANP) u všech pacientů s akutní dyspnoe a s podezřením na ASS pro snazší odlišení ASS od nekardiálních příčin akutní dyspnoe. Při příjmu všech pacientů s podezřením na ASS se doporučuje provést následující diagnostická vyšetření:

ASS – akutní srdeční selhání, BNP – natriuretický peptid typu B, BUN – dusík močoviny v krvi, EKG – elektrokardiogram, MR-proANP – mid-regional pro A-type natriuretic peptide, NT-proBNP – aminoterminální fragment natriuretického propeptidu typu B, TSH – štítnou žlázu stimulující hormon

ckým krevním tlakem (STK). Pouze u 5–8 % všech pacientů je přítomen nízký STK (tzn. < 90 mm Hg; hypotenzní ASS).

Pacient s ASS vyšetření u lůžka pro stanovení hemodynamického proﬁlu

Diagnostické a počáteční prognostické vyšetření Zahájení léčby je uvedeno na obr. 2. Natriuretické peptidy (NP) jsou vysoce senzitivní a při jejich normálních hodnotách je u pacientů s podezřením na ASS tato diagnóza nepravděpodobná (prahové hodnoty: BNP < 100 pg/ml, NT-proBNP < 300 pg/ml, MR-proANP < 120 pg/ml). Zvýšené hodnoty NP nicméně diagnózu ASS nepotvrzují, protože mohou být spojeny s řadou dalších kardiálních i nekardiálních příčin. Rutinní invazivní hemodynamické vyšetření se v diagnostice ASS neindikuje. Doporučení pro provedení diagnostických vyšetření obsahuje tab. 1.

Léčba U vysoce rizikových pacientů je nutno počáteční léčbu provádět ve vysoce specializovaném prostředí (JIP/kardiologická JIP). Mezi kritéria pro příjem na JIP/kardiologickou JIP patří nutnost kterékoli z následujících situací:  potřeba intubace (nebo již provedená intubace),  známky/ symptomy hypoperfuze,  saturace kyslíkem < 90 % (i přes inhalaci kyslíku),  zapojení pomocných dýchacích svalů,  dechová frekvence > 25/ min,  srdeční rekvence < 40 nebo > 130 tepů/ min,  STK < 90 mm Hg.

248

Přítomnost městnání?

ano (95 % všech pacientů s ASS)

ne (5 % všech pacientů s ASS)

„wet“ pacient

„dry“ pacient Adekvátní periferní perfuze? ano

ano

„wet and warm“ pacient (typicky zvýšený nebo normální systolický krevní tlak)

„dry and warm“ adekvátní perfuze, kompenzace

upravte perorální medikaci vaskulární typ – redistribuce tekutin převažuje hypertenze

kardiální typ – hromadění tekutin převažuje městnání

„dry and cold“ hypoperfuze hypovolemie

při přetrvávající hypoperfuzi zvažte podání inotropních látek, zvažte změnu infuzí

„wet and cold“ pacient systolický krevní tlak < 90 mm Hg ano

• vazodilatancia • diuretika

• diuretika • vazodilatancia • ultraﬁltrace (zvažte při rezistenci na diuretikum)

• inotropní látka • u nereagujících pacientů zvažte podání vazopresorů • diuretikum (po úpravě perfuze) • při nedostatečné odpovědi na farmakoterapii zvažte mechanickou oběhovou podporu

• vazodilatancia • diuretika • u nereagujících pacientů zvažte podání vazopresorů

Obr. 3. Léčba pacientů s ASS podle klinického profilu v časné fázi. ASS – akutní srdeční selhání

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Akutní srdeční selhání

Tab. 2. Doporučení pro léčbu pacientů s ASS – farmakoterapie. Doporučení

Třída

Úroveň

U všech pacientů s ASS, přijatých se symptomy/známkami přetížení tekutinami se ke zmírnění symptomů doporučuje i.v. podávání kličkových diuretik. Při použití i.v. diuretik se doporučuje pravidelně monitorovat symptomy, výdej moči, renální funkce a hodnoty elektrolytů.

U pacientů s novým rozvojem ASS, nebo u pacientů s chronickým dekompenzovaným SS, kteří neužívají perorálně diuretika, musí být počáteční doporučená dávka 20–40 mg i.v. furosemidu (nebo jeho ekvivalentu); u osob s chronickou léčbou diuretiky musí být počáteční i.v. dávka alespoň rovnocenná perorální dávce.

Diuretika se doporučuje podávat buď formou intermitentních bolusů, nebo formou kontinuální infuze, a dávku i délku léčby je nutno přizpůsobit symptomům a klinickému stavu pacienta.

U pacientů s rezistentními otoky nebo s nedostatečnou symptomatickou odpovědí lze zvážit kombinace kličkových diuretik buď s tiazidovými diuretiky, nebo se spironolaktonem.

IIb

Ke zmínění symptomů u ASS při STK > 90 mm Hg (a bez symptomatické hypotenze) je nutno zvážit i.v. podávání vazodilatancií. V průběhu i.v. podávání vazodilatancií je nutno často monitorovat symptomy i krevní tlak.

IIa

U pacientů s hypertenzním ASS je nutno zvážit k zahájení léčby i.v. vazodilatancia s cílem zmírnit symptomy a omezit městnání.

IIa

U pacientů s hypotenzí (STK < 90 mm Hg) a/nebo známkami/symptomy hypoperfuze přes dostatečné plnění ke zvýšení srdečního výdeje, zlepšení perfuze periferních cév a k zachování funkcí koncových orgánů lze zvážit krátkodobou i.v. infuzi inotropních látek.

IIb

K regresi beta-blokády, pokud se předpokládá, že beta-blokáda přispívá k hypotenzi s následnou hypoperfuzí lze zvážit i.v. infuzi levosimendanu nebo inhibitoru PDE III.

IIb

Pokud pacient nevykazuje symptomy hypotenze nebo hypoperfuze, použití inotropních látek se vzhledem k obavám o pacientovu bezpečnost nedoporučuje.

III

IIb

Diuretika

Vazodilatancia

Inotropní látky – dobutamin, dopamin, levosimendan, inhibitory fosfodiesterázy III (PDE III)

Vazopresory U pacientů s kardiogenním šokem – přes léčbu jinou inotropní látkou – lze zvážit podání vazopresoru (ideálně noradrenalinu) s cílem zvýšit krevní tlak a perfuzi životně důležitých orgánů. Při podávání inotropních látek a vazopresorů se doporučuje monitorovat EKG a krevní tlak, protože uvedené látky vyvolávají arytmie, ischemii myokardu a – v případě levosimendanu a inhibitorů PDE III – hypotenzi. V takových případech lze zvážit intraarteriální měření krevního tlaku.

IIb

a) je nutno jako léčbu 1. linie zvážit použití digoxinu a/nebo betablokátorů,

IIa

b) lze zvážit použití amiodaronu.

IIb

Ke zmírnění dyspnoe a úzkosti pacientů s těžkou dyspnoe lze zvážit opatrné podávání opiátů, u pacienta však kromě nauzey může však dojít k rozvoji hypopnoe.

IIb

Profylaxe tromboembolie U dosud nikdy neantikoagulovaných pacientů, u nichž není antikoagulace kontraindikována, se doporučuje profylaxe tromboembolie (např. podáváním LMWH) s cílem snížit riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Jiné látky Pro akutní úpravu komorové frekvence u pacientů s ﬁbrilací síní:

ASS – akutní srdeční selhání, EKG – elektrokardiogram, i.v. – intravenózní, LMWH (low molecular weight heparin) – nízkomolekulární heparin, STK – systolický krevní tlak.

Algoritmus léčby pacientů s ASS na základě klinického proﬁlu je uveden na obr. 3. Použití a dávkování inotropních látek a/nebo vazopresorů lze nalézt v tab. 3 a 4.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 246– 252

Na potřebu zahájení náhrady renálních funkcí u pacientů s refrakterním objemovým přetížením mohou ukazovat následující kritéria: oligurie nereagující na infuzní podání tekutin, těžká hy-

perkalemie (K+ > 6,5 mmol/l), těžká acidemie (pH < 7,2), hodnota močoviny v séru > 25 mmol/l (150 mg/dl) a sérový kreatinin > 300 μmol/l (> 3,4 mg/dl). U pacientů s refrakterním měst-

249

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Akutní srdeční selhání

Tab. 3. Intravenózní vazodilatancia používaná k léčbě akutního srdečního selhání. Vazodilatancium nitroglycerin

Dávkování

Hlavní nežádoucí účinky

Jiné

zahájit dávkou 10–20 μg/min, zvyšovat až na 200 μg/min

hypotenze, bolest hlavy

při průběžném používání rozvoj tolerance

zahájit dávkou 1 mg/hod, zvyšovat až na 10 mg/hod

hypotenze, bolest hlavy

při průběžném používání rozvoj tolerance

zahájit dávkou 0,3 μg/kg/min a zvyšovat až na 5 μg/kg/min

hypotenze, toxicita izokyanátů

mírná senzitivita

bolus 2 μg/kg + infuze 0,01 μg/kg/min

hypotenze

isosorbid dinitrát nitroprusid nesiritid

Tab. 4. Pozitivně inotropní látky a/nebo vazopresory používané k léčbě ASS. Vazodilatancium a

Bolus

Rychlost infuze

dobutamin

2–20 μg/kg/min (beta+)

dopamin

3–5 μg/kg/min; inotropní (beta+) > 5 μg/kg/min: (beta+), vazopresor (alfa+)

milrinon

a,b

25–75 μg/kg během 10–20 min a

enoximon

0,375–0,75 μg/kg/min

0,5–1,0 mg/kg během 5–10 min a

5–20 μg/kg/min c

levosimendan

12 μg/kg během 10 min (fakultativní)

noradrenalin

0,2–1,0 μg/kg/min

adrenalin

bolus 1 mg lze podat i.v. během resuscitace, opakovat každých 3–5 min

0,05–0,5 μg/kg/min

0,1 μg/kg/min, dávku lze snížit na 0,05 nebo zvýšit na 0,2 μg/kg/min

ASS – akutní srdeční selhání, i.v. – intravenózní, a rovněž vazodilatancium, b u akutně zhoršeného ischemického srdečního selhání ischemické etiologie se nedoporučuje, c u hypotenzních pacientů se bolus nedoporučuje

náním nereagujícím na léčebné strategie založené na podávání diuretik lze zvážit použití ultraﬁltrace – doporučení IIb, úroveň znalostí B. U pacientů s refrakterním objemovým přetížením a s akutním poškozením ledvin je třeba zvážit náhradu renálních funkcí – doporučení IIa, úroveň znalostí C.

Léčba pacientů s kardiogenním šokem Kardiogenní šok je deﬁnován jako hypotenze (STK < 90 mm Hg) i přes dostatečné plnění komor spolu se známkami hypoperfuze. Patogenetické scénáře se pohybují od terminálního chronického SS s nízkým výdejem po nově vzniklý kardiogenní šok (de novo), nejčastěji v důsledku IM s ST elevacemi (STEMI). Noradrenalin se jako vazopresor doporučuje v případech, kdy průměrný arteriální tlak vyžaduje farmakologickou podporu. Nejčastěji používanou adrenergní inotropní látkou je dobutamin. V kombinaci s vazopresorem lze použít i levosimendan. Další možností jsou inhibitory PDE3, zvláště u pacientů bez ischemie.

250

V případě nedostatečné odpovědi je nicméně spíše než kombinování několika inotropních látek nutno zahájit přístrojovou léčbu. Doporučení pro léčbu pacientů s kardiogenním šokem ukazuje tab. 5.

Perorální podávání léčiv na základě důkazů (ACEI a betablokátory) Perorální podávání chorobu modiﬁkujících léků u SS je nutno zahájit po příjmu pro ASS, pokud nejsou přítomny hemodynamická nestabilita, hyperkalemie nebo těžké postižení ledvinných funkcí. V těchto případech lze denní dávky perorálně podávaných léků snížit nebo dočasně přerušit do doby, dokud nedojde ke stabilizaci pacienta. Pokud již před přijetím pacient dostával léky modiﬁkující chorobu (ACEI nebo betablokátory), je třeba v případě zhoršujícího se chronického SS v nepřítomnosti hemodynamické nestability nebo kontraindikací vynaložit maximální úsilí k dalšímu podávání těchto léků – třída znalostí I, úroveň důkazů C.

Monitorování klinického stavu pacientů hospitalizovaných pro akutní SS Téma je shrnuto v tab. 6. Existují důkazy, že stanovení NP v plazmě v době příjmu do nemocnice může pomoci při plánování propuštění. Pacienti, jejichž koncentrace NP během hospitalizace klesají, vykazují nižší kardiovaskulární mortalitu i výskyt opětovných příjmů do šesti měsíců.

Kritéria pro propuštění z nemocnice a sledování ve vysoce rizikovém období Do jednoho týdne od propuštění musí pacienta zkontrolovat jeho praktický lékař a nemocniční „kardiotým“ do dvou týdnů od propuštění.

Cíle léčby v různých stadiích ASS Významným poznatkem je, že cíle léčby se u pacientů s ASS v různých stadiích léčby liší.

www.kardiologickarevue.cz

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Akutní srdeční selhání

Tab. 5. Doporučení pro léčbu pacientů s kardiogenním šokem. Doporučení

Třída

Úroveň

U všech pacientů s podezřením na kardiogenní šok se doporučuje provést okamžitě EKG a echokardiograﬁcké vyšetření.

Všechny pacienty s kardiogenním šokem je nutno urychleně převézt na pracoviště terciární péče s nepřetržitou (24/7) možností srdeční katetrizace a specializovanou JIP/kardiologickou JIP s dostupností krátkodobé mechanické oběhové podpory.

U pacientů s kardiogenním šokem komplikujícím AKS se doporučuje provést okamžitě koronarograﬁcké vyšetření (do 2 hod od příjmu do nemocnice) se záměrem provést koronární revaskularizaci.

Doporučuje se kontinuální monitorování EKG a krevního tlaku.

Doporučuje se invazivní monitorování arteriální linkou.

Jako léčba 1. linie – v nepřítomnosti známek manifestního přetížení tekutinami – se doporučují (fyziologický roztok nebo Ringerův laktát, > 200 ml/15–30 min).

Ke zvýšení srdečního výdeje lze zvážit i.v. podání inotropních látek (dobutaminu).

IIb

V případě potřeby udržet STK při perzistentní hypoperfuzi lze zvážit podání vazopresorů (raději noraderenalin než dopamin).

IIb

U kardiogenního šoku se nedoporučuje rutinně provádět kontrapulzaci pomocí IABP.

III

U refrakterního kardiogenního šoku lze v závislosti na věku, komorbiditách a neurologické funkci pacienta zvážit krátkodobou mechanickou oběhovou podporu.

IIb

AKS – akutní koronární syndrom, EKG – elektrokardiogram, IABP (intra-aortic balloon pump) – intra-aortální balónková pumpa, JIP – jednotka intenzivní péče, STK – systolický krevní tlak.

Tab. 6. Doporučení pro monitorování klinického stavu pacientů hospitalizovaných pro ASS.

Bezprostředním cílem (urgentní příjem/JIP/ /koronární jednotka):  zlepšit hemodynamiku a perfuzi orgánů,  obnovit okysličování,  zmírnit symptomy,  omezit poškození srdce a ledvin,  zabránit tromboembolizmu,  omezit na minimum pobyt na JIP.

Doporučení

Střednědobé cíle (v nemocnici):  zjistit etiologii a závažné komorbidity,  titrovat léky pro úpravu symp tomů a městnání,  optimalizovat krevní tlak,  zahájit a titrovat směrem vzhůru chorobu modiﬁkující léky,  zvážit – u vhodných pacientů – přístrojovou léčbu. Léčba před propuštěním a dlouhodobá léčba zahrnuje:  vypracování plánu péče: • harmonogramu titrace směrem vzhůru a monitorování průběhu farmakoterapie, • nutnosti a načasování kontroly účinnosti přístrojové léčby, • určení osoby sledující pacienta a stanovení termínů;  edukovat pacienta a zahájit vhodnou úpravu životosprávy,  zabránit časné opětovné hospitalizaci,

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 246– 252

Třída

Úroveň

Doporučuje se standardní neinvazivní monitorování srdeční frekvence, rytmu, dechové frekvence, saturace kyslíkem a krevního tlaku.

Doporučuje se pacienty denně vážit a přesně zaznamenávat jejich tekutinovou bilanci.

Doporučuje se zhodnotit známky a symptomy významné pro srdeční selhání (např. dyspnoe, chrůpky, otoky končetin, tělesná hmotnost.

Během i.v. léčby a po zahájení léčby antagonisty sytému renin-angiotenzin-aldosteron se doporučuje časté, často každodenní vyšetření renálních funkcí (močovina v krvi, kreatinin) a stanovení elektrolytů (draslík, sodík).

U pacientů s hypotenzí a symptomy přetrvávajícími i přes léčbu je nutno zvážit zavedení intra-arteriální linky.

IIa

U pacientů, kteří přes farmakoterapii vykazují refrakterní symptomy (zvláště při hypotenzi a hypoperfuze), lze zvážit zavedení katetru do plicnice.

IIb

ASS – akutní srdeční selhání, i.v. – intravenózní 

zmírnit symptomy, zlepšit kvalitu života a prodloužit přežití.

Mechanická oběhová podpora u ASS K léčbě pacientů s ASS nebo s kardiogenním šokem lze použít krátkodobou mechanickou podporu oběhu vč. přístrojů pro mimotělní podporu životních funkcí (extracorpo-

real life support) a extrakorporální membránovou oxygenaci (extracorporeal membrane oxygenation – ECMO). Rozhodování o ukončení mechanické podpory může být obtížné v případech, kdy u pacienta neexistuje žádná naděje na zotavení srdeční funkce a přitom pacient není vhodný pro dlouhodobější mechanickou podporu ani pro transplantaci srdce.

251

Komentář k Doporučeným postupům ESC/ ČKS – Akutní srdeční selhání

252

Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129– 2200. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehw128. 2. Spinar J, Parenica J, Vítovec J et al. Baseline characteristics and hospital mortality in the Acute Heart Failure Databáze (AHEAD) Main registry. Crit Care 2011; 15(6): R291. doi: 10.1186/ cc10584.

Doručeno do redakce: 9. 11. 2016 Přijato po recenzi: 14. 11. 2016 prof. MU Dr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC www.fnusa.cz lenka.spinarova@fnusa.cz

www.kardiologickarevue.cz

Dlouhodobé levokomorové srdeční podpory v léčbě srdečního selhání V. Horváth, P. Němec, J. Ondrášek, H. Bedáňová, P. Fila, P. Pokorný, P. Pavlík, J. Slavík, R. Wagner Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno

Souhrn Transplantace srdce zůstává zlatým standardem v léčbě pacientů s pokročilým srdečním selháním. Vzhledem k limitovanému počtu použitelných srdečních graftů a dlouhým čekacím dobám se však dlouhodobé levokomorové srdeční podpory (left ventricle assist device – LVAD) staly standardní terapií. Ve sdělení shrnujeme historii, vývoj a funkci LVAD. Uvádíme i přehled komplikací a některá klinická speciﬁka pacientů s implantovaným LVAD. V České republice jsou v současnosti implantovány tři typy LVAD s kontinuálním průtokem. LVAD druhé generace s axiální pumpou HeartMate II (Thoratec, USA), LVAD třetí generace s centrifugální pumpou HeartWare HVAD (Heartware, USA) a v rámci klinických zkoušek nejnovější pumpa třetí generace HeartMate III (Thoratec, USA), jež je schopna vytvářet arteﬁciální pulz. LVAD terapie se již v ČR stala standardem u pacientů na čekací listině jako most k transplantaci srdce, vývoj však spěje jednoznačně i k použití pro trvalou implantaci – destinační terapii. Klíčová slova mechanická podpora oběhu – levokomorová srdeční podpora

Long-term left ventricular assist devices in heart failure treatment Abstract Heart transplantation remains the gold standard therapy for patients with advanced heart failure. However, long-term left ventricular assist devices (LVAD) became the standard therapy because of the limited number of usable donor grafts and long waiting times. In this paper, we will summarise the history, evolution and function of LVADs. We will also present a review of complications and some specific clinical characteristics of patients with implanted LVAD. Three types of LVADs with continual flow are currently implanted in the Czech Republic: the second-generation LVAD with HeartMate II (Thoratec, USA) axial pump, third-generation LVAD with HeartWare HVAD (Heartware, USA) centrifugal pump, and as a part of clinical trials the newest third generation pump HeartMate III (Thoratec, USA), which is able to generate an artificial pulse. LVADs are already used in Czech Republic as a standard therapy for patients on the waiting list as a bridge to heart transplant. However, in future LVADs will be used for permanent implantation – destination therapy. Keywords mechanical circulatory support – left ventricular assist devices

Úvod Transplantace srdce je v současnosti léčbou volby pro vybrané pacienty v terminální fázi srdečního selhání (SS), za posledních 40 let jich bylo provedeno přes 85 000 ve více než 249 centrech na celém světě [1]. Významný vědecký pokrok a řada inovací v této oblasti však nemohou vyřešit dva současné zásadní problémy srdečních transplantací – neustále narůstající počet pacientů se SS při klesajícím počtu použitelných dárcovských orgánů. Trvalý nedostatek dárcovských orgánů vedl k rozvoji alternativních metod, a to zejména mechanické srdeční podpory (MSP) nejen jako mostu k transplantaci srdce (bridge to transplantation – BTT), ale i jako destinační te-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 253– 257

rapie (DT). Zlepšující se výsledky a zvyšující se trvanlivost levokomorových srdečních podpor (left ventricular assist device – LVAD) vedly k tomu, že dnes již představují etablovanou alternativu pro léčbu pacientů v konečné fázi SS. Implantační centra zajišťují většinu péče o pacienty s LVAD po implantaci. Vzhledem k postupně se zlepšujícímu přežívání a zvyšujícímu se počtu implantací však počet těchto pacientů stále narůstá, a tak je předpoklad, že se s těmito pacienty budou stále častěji setkávat i lékaři mimo tato centra. Ve sdělení shrnujeme historii, vývoj a funkci LVAD. Uvádíme i některá klinická speciﬁka a přehled možných komplikací pacientů s implantovaným LVAD.

Historie LVAD Za počátek vývoje MSP lze považovat vývoj válečkové pumpy Micheaelem DeBakey, tehdy ještě studentem medicíny, před 85 lety, který následně umožnil konstrukci Gibbonova prvního přístroje pro mimotělní oběh [2]. Poté následovala velmi dlouhá doba, během které se řada týmů na celém světě snažila v experimentu vyvinout implantovatelnou srdeční podporu nebo umělé srdce. Velkých experimentálních úspěchů dosáhl v 80. letech 20. století i brněnský tým pod vedením prof. Vašků. První pulzatilní LVAD HeartMate XVE (Thoratec, USA) byl schválen v USA jako most k transplantaci srdce v roce 1994 a k destinační terapii v roce 2003. První generace LVAD, která byla schopna generovat pulza-

253

Dlouhodobé levokomorové srdeční podpory v léčbě srdečního selhání

Tab. 1. Klinické profily INTERMACS. Upraveno dle [12]. výtoková protéza

perkutánní vodič

vtoková kanyla

Stupeň

Popis

Hemodynamický stav

kritický kardiogenní šok

perzistující hypotenze navzdory navyšování inotropní podpory a event. IABK, kritická orgánová hypoperfuze

progresivní zhoršování na inotropní podpoře

intravenózní inotropní podpora s uspokojivými hodnotami krevního tlaku , ale s pokračujícím zhoršováním nutrice, renálních funkcí a retencí tekutin

stabilní, ale závislý na inotropní podpoře

stabilita dosažena na nízkých až středních dávkách inotropní podpory, bez možnosti odpojení pro hypotenzi, zhoršování symptomů a progresi renální dysfunkce

klidové symptomy

možné vysazení inotropní podpory, avšak s častými recidivami, většinou s retencí tekutin

úplná intolerance tělesné aktivity

těžké omezení tělesné aktivity, v klidu bez obtíží s určitým objemovým přetížením, často s renální dysfunkcí

omezení tělesné aktivity

méně těžké omezení tělesné aktivity, bez retence tekutin, okamžitě symptomatický při vyšší fyzické zátěži

pokročilá funkční třída NYHA III

klinicky stabilní pacient s akceptovatelným stupněm pohybové aktivity, bez recentní akutní dekompenzace v anamnéze

pumpa

baterie řídící jednotka

Obr. 1. Hlavní komponenty LVAD. tilní tok krve, měla velké rozměry, byla hlučná, měla silné perkutánní vodiče, vysoký počet závažných komplikací a jejich trvanlivost nebyla dostatečná [3–5]. V následujících letech došlo k přechodu od pulzatilního toku k technologii s kontinuálním průtokem. Výhodou přístrojů s kontinuálním tokem je zmenšení rozměrů na sedminu proti předchozí generaci, čtvrtinová hmotnost, tichý chod, tenký perkutánní vodič a výrazně zlepšená trvanlivost. V současnosti jsou celosvětově nejčastěji implantovanými LVAD HeartMate II (Thoratec, USA) – druhá generace s axiální pumpou a HeartWare HVAD (HeartWare, USA) – třetí generace s miniaturizovanou centrifugální pumpou. Tyto přístroje jsou schváleny a implantovány i v ČR. Nejnovější LVAD třetí generace HeartMate III (Thoratec, USA), schopný generovat arteﬁciální pulz, je implantován v rámci klinických zkoušek.

Základní funkce LVAD Základní funkční schéma v současnosti implantovaných LVAD je velmi podobné. Na obr. 1 je vyznačeno pět hlavních komponent LVAD: vtoková kanyla, pumpa, výtoková kanyla, perkutánní vodič a elektrická řídicí jednotka. Vtoková (inﬂow) kanyla je nejčastěji zaváděna přes hrot do levé komory a výtoková (outﬂow) kanyla je většinou anastomozována k ascendentní aortě. Pumpa aktivně nasává krev z levé komory přes vtokovou kanylu a čerpá jí výtokovou kanylou do aorty. Vlastní pumpa je v závislosti na její velikosti uložena v břišní stěně (HeartMate II) nebo v perikardu (HeartWare HVAD, HeartMate III). Perkutánní vodič spojuje

254

INTERMACS – Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support, IABK – intraaortální balonková kontrapulzace, NYHA – New York Heart Association

pumpu s řídicí jednotkou a bateriemi, které lze nosit zavěšené přes rameno nebo kolem pasu.

Indikace LVAD Indikací pro implantaci LVAD je medikamentózně refrakterní SS u nemocných na čekací listině k transplantaci, u kterých není k dispozici vhodný dárce. Hlavním cílem je snížení mortality u pacientů závislých na inotropní podpoře, kde bylo roční přežívání před zavedením MSP pouze 23 % [6]. Neméně významné je však i zlepšení funkčního stavu a kvality života, a to zejména u pacientů s předpokládanou delší čekací dobou při větších rozměrech pacienta, s méně obvyklou krevní skupinou či za přítomnosti anti-HLA protilátek. Dalším beneﬁtem je zvrat (nebo prevence) zhoršování orgánových funkcí, vč. zlepšení plicní hypertenze. Implantace LVAD je v současnosti v ČR hrazena u pacientů na listině čekatelů transplantace srdce jako most k transplantaci srdce – indikace BTT. Ve většině států Evropské unie (např. i v Chorvatsku) jsou již LVAD indikovány i jako destinační terapie u pacientů, kteří nejsou kandidáty transplantace srdce, v souladu s guidelines Evropské kardiologické společnosti [7]. Zlomem v použití LVAD byla studie REMATCH (Randomized Evaluation of Mecha-

nical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure) publikovaná v roce 2001, která prokázala zlepšení dlouhodobého přežívání u pacientů s implantovaným LVAD první generace ve srovnání s pacienty s konzervativní terapií srdečního selhání. Po 12 měsících bylo přežívání 52 % u pacientů v LVAD skupině a 25 % u pacientů konzervativně léčených. Po 24 měsících trend pokračoval s přežíváním 23 % v LVAD skupině a 8 % v kontrolní skupině [6]. V současnosti již 2. a 3. generace LVAD dosahují jednoročního přežívání, které je srovnatelné s transplantací srdce (80–90 %), což podporuje jejich použití jak v indikaci BTT, tak i jako destinační terapie [8,9].

Výběr pacientů a načasování implantace Implantace LVAD je vždy spojena s určitým rizikem komplikací. Načasování implantace do doby, kdy již pacient bude z implantace profitovat, a dříve, než je již na implantaci příliš pozdě, je klíčové pro úspěch LVAD terapie. Dle největšího registru dlouhodobých mechanických srdečních podpor INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) jsou pacienti zařazeni do sedmi klinických profilů, které umožňují identifikovat rizika spojená s načasováním implan-

www.kardiologickarevue.cz

Dlouhodobé levokomorové srdeční podpory v léčbě srdečního selhání

tace LVAD (tab. 1) [10–12]. Dle současných dat mají pacienti v INTERMACS profilu 1 (těžký a progredující kardiogenní šok) velmi vysokou mortalitu po implantaci dlouhodobých LVAD a ve většině center, vč. Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno (CKTCH), se u těchto pacientů dává přednost dočasné perkutánní mechanické podpoře oběhu (nejčastěji ECMO) ke stabilizaci oběhu a úpravě orgánových funkcí. Mortalita v INTERMACS profilech 1–2 je až o 44 % vyšší než mortalita pacientů implantovaných v profilech 3–4 [10], proto je snaha o indikaci v těchto časnějších stadiích. Nejčastější kontraindikace implantace LVAD jsou shrnuty v tab. 2.

Pulzace a krevní tlak u pacientů s LVAD To, zda pacient s LVAD má či nemá hmatný pulz, je ovlivněno řadou faktorů, kromě jiných jde zejména o zbylou kontraktilní rezervu levé komory, rychlost otáček pumpy, systémový tlak krve (afterload pumpy) a tlak krve v levé komoře (preload pumpy). Můžeme se tedy setkat s kompletní škálou nálezů od téměř normálního pulzu přes občas hmatný slabý pulz při intermitentním úplném nebo částečném otevření aortální chlopně až po nehmatný pulz. V praxi to představuje komplikaci pro měření tlaku u těchto pacientů. Při absenci pulzu je používáno měření pomocí Dopplerovské ultrazvukové sondy. Sonda se přikládá na kubitální nebo radiální tepnu a po identiﬁkaci toku je manžeta tlakoměru nafouknuta až do vymizení zvukového signálu. Poté je manžeta pomalu vypouštěna. Hodnota, při které se obnoví tok, odpovídá střednímu tlaku krve. Pravidelné kontroly tlaku krve jsou přitom nezbytné v dlouhodobé péči o pacienty s LVAD. LVAD s kontinuálním průtokem, a zvláště s centrifugální pumpou, jsou velmi citlivé na zvýšení afterloadu, hodnota krevního tlaku tedy přímo ovlivňuje průtok pumpou i vyprazdňování levé komory, otevírání aortální chlopně, mitrální regurgitaci a následně i pravostranné srdeční oddíly. Hypertenze vede u pacientů s LVAD ke zvýšenému výskytu mozkových příhod, ischemických i hemoragických, a zvýšenému riziku pravostranného SS [13,14]. Hypertenzi u těchto pacientů deﬁnujeme jako střední tlak krve vyšší než 80 mm Hg, léčba je obdobná jako u pacientů se SS. K léčbě by se primárně měly použít ACE inhibitory nebo blokátory receptorů pro ATII za pečlivé kontroly renálních funkcí a betablokátory za monitorace funkce pravé komory [13].

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 253– 257

Komplikace Selhání pravé komory Perioperační selhání pravé komory po implantaci LVAD je závažnou komplikací, v literatuře je popisovaná mortalita dosahující 19–43 % [3,4]. Nejčastěji uváděnou příčinou selhání pravé komory je posun mezikomorového septa doleva při unloadingu levé komory pumpou. Dochází k deformaci a dilataci pravé komory a následnému snížení její kontraktility. Jistě hraje roli i preexistující poškození pravé komory, které je demaskováno vyšším preloadem po spuštění LVAD. Při neúspěšné farmakologické léčbě (inotropika, plicní vazodilatátory vč. NO) je řešením implantace dočasné extrakorporální podpory pravé komory, např. Centrimag (Thoratec, USA) [15,16]. Atluri et al identifikovali centrální žilní tlak nad 15 mm Hg, echokardiografické známky těžké dysfunkce pravé komory, předoperační umělou plicní ventilaci, těžkou trikuspidální regurgitaci a srdeční frekvenci nad 100 jako hlavní prediktory pro selhání pravé komory před implantací LVAD s nutností biventrikulární podpory [17]. Beyersdorf et al publikovali výsledky jejich zkušeností při implantaci LVAD jako DT u pacientů s vysokou fixovanou plicní vaskulární rezistencí (PVR) [18]. Významný pokles PVR byl pozorován po několika měsících na podpoře. K redukci PVR došlo i u pacientů s extrémně zvýšenou PVR (nad 7 W.j.) a k obnově plicní hypertenze nedošlo ani po ortotopické transplantaci srdce (OTS). Výsledky přežívání po transplantaci byly u těchto pacientů srovnatelné s výsledky u pacientů bez plicní hypertenze. Obdobné zkušenosti se snížením „fixované“ PVR po unloadingu levé komory při podpoře LVAD byly potvrzeny i autory z jiných pracovišť [18–20].

Gastrointestinální krvácení Gastrointestinální krvácení je významnou komplikací po implantacích LVAD s kontinuálním průtokem s incidencí 19–40 % [21,22]. Patří k nejčastějším důvodům rehospitalizace během prvních šesti měsíců po implantaci LVAD [23]. Hlavními příčinami jsou arteriovenózní malformace, vysoká antikoagulace a získaný von Willebrandův syndrom. Za příčinu vzniku arteriovenózních malformací je považován samotný kontinuální tok s chronicky nízkým pulzním tlakem, který vede k regionální hypoxii, vaskulární dilataci a následně k angiodysplazii [24]. Fenomén vzniku získaného von Willebrandova syndromu během dlouhodobé pod-

Tab. 2. Kontraindikace implantace dlouhodobého LVAD. • akutní nebo pokračující cévní mozková příhoda • neurologický deﬁcit znemožňující ovládání přístroje • terminální stadium jiného onemocnění (např. metastazující nádor, cirhóza) • aneuryzma aorty > 5 cm • pravostranné srdeční selhání • aktivní infekce nebo chronicky zvýšené riziko infekce • těžká plicní dysfunkce • selhání jater nebo ledvin • multisystémové orgánové selhání • heparinem indukovaná trombocytopenie • psychiatrické onemocnění nebo absence sociální podpory LVAD – levokomorová srdeční podpora

pory LVAD není zatím úplně vysvětlen, tato patologie je však reverzibilní po OTS [25]. Meyer et al nalezli pokles až o 34 % u multimer von Willebrandova faktoru s velkou molekulární hmotností nezávisle na typu přístroje (HeartMate II nebo HeartWare). Tyto molekuly, které patří k největším v lidské plazmě, hrají významnou roli v primární hemostáze a jejich nedostatek vede ke snížené aktivitě a agregaci trombocytů [26].

Infekční komplikace Postimplantační sepse a infekce přístroje zůstávají rizikem spojeným s implantací LVAD. Achillovou patou dosavadních systémů je perkutánní kabel nutný k přenosu energie z akumulátoru do pumpy. Místo prostupu kabelu přes kůži je nejčastějším místem infekce, ke které dochází až u 20 % pacientů [27]. Nejčastějšími patogeny jsou stafylokoky, enterokoky a pseudomonády, byly popsány i kvasinkové či plísňové infekce. U pacientů se zjištěnou infekcí přístroje je nutno postupovat agresivně s cílenou antibiotickou léčbou, často je nutná i chirurgická intervence.

Cévní mozkové příhody Dle databáze INTERMACS je riziko cévní mozkové příhody (CMP) jeden měsíc po implantaci LVAD 3 %, po pěti měsících 5 %, po půl roce 7 %, po roce 11 %, po dvou letech 17 % a po třech letech 19 % [28]. Ischemické (tromboembolizační) CMP jsou častější, avšak hemoragické příhody mají horší průběh a vyšší

255

Dlouhodobé levokomorové srdeční podpory v léčbě srdečního selhání

mortalitu. Rizikovými faktory pro ischemickou CMP jsou diabetes mellitus, ﬁbrilace síní, CMP v anamnéze, použití příčné aortální svorky s kardioplegickou zástavou při implantaci LVAD a systémová infekce [29]. Příčinou je embolizace trombů vytvořených v kterékoli části LVAD (vtoková kanyla, pumpa, výtoková protéza) nebo mimo LVAD. Nutná prevence trombózy pumpy antikoagulací a antiagregační terapií v kombinaci s výše popsaným von Willebrandovým syndromem a hypertenzí predisponuje pacienty s LVAD k intrakraniálnímu krvácení. Hemoragické CMP představují jednu z hlavních příčin smrti pacientů s LVAD [30].

Trombóza pumpy a její výměna Komplikací, která může negativně ovlivnit dlouhodobou správnou funkci LVAD, je trombóza pumpy. Naštěstí jde o komplikaci poměrně vzácnou. Boyle et al analyzovali 469 BTT pacientů s LVAD HeartMate II s incidencí trombózy pumpy pouze 0,9 % u pacientů na warfarinu a protidestičkové léčbě [31]. Bohužel u DT pacientů se trombóza pumpy vzhledem k dlouholeté podpoře již stává významným problémem. Trombóza pumpy nebo podezření na ni bylo nejčastější příčinou výměny pumpy v analýze 1 128 pacientů, z nichž 72 podstoupilo výměnu pumpy v letech 2005–2010. Operační mortalita výměny pumpy byla po 30 dnech 6,5 % a 65 % pacientů bylo naživu dva roky po výměně [32]. Nejlepší prevencí trombózy pumpy je trvalá striktní kontrola účinné antikoagulace.

Poruchy rytmu Komorové arytmie jsou u pacientů s LVAD běžné a je popsáno několik případů pacientů přežívajících s komorovou ﬁbrilací na LVAD podpoře [38,39]. Dle současných názorů je implantace LVAD spojena s vytvořením nových arytmogenních jizev v myokardu levé komory [40]. Význam těchto jizev pro rozvoj nových arytmií po implantaci LVAD však zatím jasný není. Cantillon et al uvádí, že přítomnost implantabilního kardioverter deﬁbrilátoru (ICD) zlepšuje přežívání u pacientů s LVAD [41]. V jiné studii bylo zahrnuto 94 pacientů s LVAD, z nichž 77 mělo ICD a 17 nemělo. Celkem 22 pacientů mělo komorové arytmie po více než 30 dnech od implantace LVAD, hlavním prediktorem pooperačních arytmií byla přítomnost komorových arytmií již před implantací LVAD (4,0 vs. 45,5 %; p < 0,001) [42]. Žádný z pacientů propuštěný z nemocnice bez ICD po implan-

256

taci LVAD nezemřel během 276 měsíců sledování. Autoři uzavírají studii se závěrem, že pacienti s předoperační anamnézou komorových arytmií mají vysoké riziko rekurentních poruch rytmu po implantaci LVAD a měli by mít aktivní ICD terapii pro minimalizaci rizika. Pacienti bez anamnézy předoperačních komorových arytmií mají nízké riziko a nemusí mít aktivní ICD [6].

Program LVAD v CKTCH Brno S implantacemi dlouhodobých podpor levé komory srdeční jsme v CKTCH Brno začali v roce 2009. Jednalo se o dnes již klasickou pumpu druhé generace Heartmate II, jejíž implantace vzhledem k její velikosti vyžadovala ještě rozsáhlejší výkon s umístěním vlastní pumpy do preperitoneálního prostoru. Od roku 2013 implantujeme podporu třetí generace Heartware HVAD s výrazně menšími rozměry, které umožňují kompletní intraperikardiální implantaci. Běžným přístupem pro implantaci LVAD je klasická mediální sternotomie. Miniaturní rozměry pumpy Heartware však umožňují minimálně invazivní implantaci z krátké levostranné torakotomie a ministernotomie. Při zavedení tohoto postupu jsme využili zkušeností kardiochirurgických klinik ve Vídni a v Hannoveru. Minimálně invazivní implantace je v současnosti na našem pracovišti metodou volby. Hlavními argumenty pro tuto chirurgicky náročnější techniku jsou menší krevní ztráty a menší chirurgické trauma. Dále pak méně časté selhání pravé komory vzhledem k tomu, že perikard před pravou komorou není otevřen, a nedojde tak k dilataci pravé komory. Hrudní koš pacienta zůstává víceméně neporušen, což vede k tomu, že doba umělé plicní ventilace po operaci je výrazně kratší. Většina pacientů je extubována první pooperační den, což bylo u klasických implantací spíše výjimečné. Následná transplantace srdce je rovněž jednodušší vzhledem k tomu, že sternum je z větší části intaktní [38]. Celkem jsme v CKTCH Brno naimplantovali od ledna 2009 do září 2016 LVAD jako most k transplantaci srdce u 52 pacientů, z toho 27 miniinvazivně. Transplantaci srdce již podstoupilo 32 pacientů, dalších 11 pacientů je tč. na podpoře. Průměrná doba od implantace LVAD do transplantace je v našem pracovišti 233 dní, nejdéle byl pacient na podpoře dva a půl roku. U tří pacientů došlo perioperačně k selhání pravé komory s nutností implantace pumpy Centrimag jako dočasné pravostranné

podpory. V našem souboru zemřelo na podpoře devět pacientů, hlavní příčinou smrti bylo ireverzibilní multiorgánové selhání, dále to byla sepse, mozková příhoda a malignita. Celkové jednoleté přežívání po implantaci LVAD je 83 %, což je výsledek plně srovnatelný s předními světovými pracovišti.

Závěr – výhled do budoucnosti Dlouhodobé LVAD jsou již dnes standardní léčebnou metodou, v ČR využívaná jako most k transplantaci srdce. Počty implantací každoročně narůstají, postupně se zlepšují i klinické výsledky. Nedostatek dárcovských orgánů spolu s narůstajícím výskytem SS povedou v budoucnosti k tomu, že transplantace srdce nebude pro všechny nemocné v terminálním stadiu SS dostupná a implantace LVAD budou představovat léčebnou alternativu. Nejčastěji používanými typy LVAD jsou celosvětově HeartMate II a Heartware HVAD. Incidence komplikací, jakou jsou trombóza pumpy, infekce přívodného kabelu a CMP, v posledních letech sice stále klesá, i tak však tyto komplikace vedou k významné morbiditě a mortalitě ovlivňující výsledky této terapie. Nové generace těchto přístrojů by měly tyto obtíže postupně řešit. Další miniaturizace povede k jednodušší a méně traumatické implantaci. Zlepšení povrchů a designu pump by mělo dále snížit riziko trombózy pumpy a vytváření sraženin během dlouhodobé podpory a umožnit méně striktní antikoagulaci. Zásadním krokem k prevenci infekcí bude zavedení bezkabelového transkutánního přenosu energie (transcutaneous energy transfer – TET) [43]. Nové typy pump jako např. HeartMate III by měly imitovat pulzní tok rychlými změnami rychlosti pumpy s potenciálními výhodami oproti pumpám s kontinuálním tokem, jejichž efekt na mikrocirkulaci a orgánovou perfuzi stále není dostatečně pochopen.

Literatura 1. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY et al. International Society for Heart and Lung Transplantation. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth Oﬃcial Adult Heart Transplant Report 2013; focus theme: age. J Heart Lung Transplant 2013; 32(10): 951– 964. doi: 10.1016/ j.healun.2013.08.006. 2. Englert JA, Davis JA, Krim SR. Mechanical circulatory support for the failing heart: continuous-ﬂow left ventricular assist devices. Ochsner J 2016; 16(3): 263– 269. 3. Goldsmith MF. First implant of portable heart-assist device. JAMA 1991; 265(22): 2930– 2933.

www.kardiologickarevue.cz

Dlouhodobé levokomorové srdeční podpory v léčbě srdečního selhání

4. Birks EJ, Tansley PD, Hardy J et al. Left ventricular assist device and drug therapy for the reversal of heart failure. N Engl J Med 2006; 355(18): 1873– 1884. 5. Miller LW, Pagani FD, Russell SD et al. HeartMate II Clinical Investigators. Use of a continuous-flow device in patients awaiting heart transplantation. N Engl J Med 2007; 357(9): 885– 896. 6. Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ et al. Long-term use of a left ventricular assist device for end stage heart failure. N Engl J Med 2001; 345(20): 1435– 1443. 7. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart silure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016, 18(8): 891– 975. doi: 10.1002/ ejhf.592. 8. Lietz K, Long JW, Kfoury AG et al. Outcomes of left ventricular assist device implantation as destination therapy in the post-REMATCH era: implications for patient selection. Circulation 2007; 116(5): 497– 505. 9. Starling RC, Naka Y, Boyle AJ et al. Results of the post U.S. Food and Drug Administration-approval study with a continuous flow left ventricular assist device as a bridge to heart transplantation: a prospective study using the INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support). J Am Coll Cardiol 2011; 57(19): 1890– 1898. doi: 10.1016/ j.jacc.2010.10.062. 10. Kirklin JK, Naftel DC, Kormos RL et al. Second INTERMACS annual report: more than 1,000 primary left ventricular assist device implants. J Heart Lung Transplant 2010; 29(1): 1– 10. doi: 10.1016/ j. healun.2009.10.009. 11. Holman WL, Pae WE, Teutenberg JJ et al. INTERMACS: interval analysis of registry data. J Am Coll Surg 2009; 208(5): 755– 761, discussion 761– 762. doi: 10.1016/ j.jamcollsurg.2008.11.016. 12. Stevenson LW, Pagani FD, Young JB et al. INTERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 2009; 28(6): 535– 541. doi: 10.1016/ j.healun. 2009.02.015. 13. Estep JD, Trachtenberg BH, Loza LP et al. Continuous flow left ventricular assist devices: shared care goals of monitoring and treating patients. Methodist Debakey Cardiovasc J 2015; 11(1): 33– 44. doi: 10.14797/ mdcj-11-1-33. 14. Slaughter MS, Pagani FD, Rogers JG et al. Clinical management of continuous-flow left ventricular assist devices in advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 2010; 29 (4 Suppl): S1– S38. doi: 10.1016/ j. healun.2010.01.011. 15. Aissaoui N, Morshuis M, Schoenbrodt M et al. Temporary right ventricular mechanical circulatory support for the management of right ventricular failure in critically ill patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 146(1): 186– 191. 16. Netuka I, Malý J, Szarszoi O et al. Technique of implantation and experience with temporary mechanical cardiac support in right ventricular failure. Rozhl Chir 2011; 90(2): 88– 94.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 253– 257

17. Atluri P, Goldstone AB, Fairman AS et al. Predicting right ventricular failure in the modern, continuous flow left ventricular assist device era. Ann Thorac Surg 2013; 96(3): 857– 863, discussion 863– 864. doi: 10.1016/ j.athoracsur.2013.03.099. 18. Beyersdorf F, Schlensak C, Berchtold-Herz M et al. Regression of “fixed” pulmonary vascular resistance in heart transplant candidates after unloading with ventricular assist devices. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 140(4): 747– 749. doi: 10.1016/ j. jtcvs.2010.05.042. 19. Etz CD, Welp HA, Tjan TD et al. Medically refractory pulmonary hypertension: treatment with nonpulsatile left ventricular assist devices. Ann Thorac Surg 2007; 83(5): 1697– 1705. 20. Zimpfer D, Zrunek P, Roethy W et al. Left ventricular assist devices decrease fixed pulmonary hypertension in cardiac transplant candidates. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133(3): 689– 695. 21. Morgan JA, Paone G, Nemeh HW et al. Gastrointestinal bleeding with the HeartMate II left ventricular assist device. J Heart Lung Transplant 2012; 31(7): 715– 718. doi: 10.1016/ j.healun.2012.02. 015. 22. Stern DR, Kazam J, Edwards P et al. Increased incidence of gastrointestinal bleeding following implantation of the HeartMate II LVAD. J Card Surg 2010; 25(3): 352– 356. doi: 10.1111/ j. 1540-8191.2010.01025.x. 23. Hasin T, Marmor Y, Kremers W et al. Readmissions after implantation of axial flow left ventricular assist device. J Am Coll Cardiol 2013; 61(2): 153– 163. doi: 10.1016/ j.jacc.2012.09.041. 24. Crow S, John R, Boyle A et al. Gastrointestinal bleeding rates in recipients of nonpulsatile and pulsatile left ventricular assist devices. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 137(1): 208– 215. doi: 10.1016/ j. jtcvs.2008.07.032. 25. Geisen U, Heilmann C, Beyersdorf F et al. Non-surgical bleeding in patients with ventricular assist devices could be explained by acquired von Willebrand disease. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33(4): 679– 684. doi: 10.1016/ j.ejcts.2007.12.047. 26. Meyer AL, Malehsa D, Budde U et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with a centrifugal or axial continuous flow left ventricular assist device. JACC Heart Fail 2014; 2(2): 141– 145. doi: 10.1016/ j.jchf.2013.10.008. 27. Goldstein DJ, Naftel D, Holman W et al. Continuous-flow devices and percutaneous site infections: clinical outcomes. J Heart Lung Transplant 2012; 31(11): 1151– 1157. doi: 10.1016/ j. healun.2012.05.004. 28. Kirklin JK, Naftel DC, Kormos RL et al. Fifth INTERMACS annual report: risk factor analysis from more than 6,000 mechanical circulatory support patients. J Heart Lung Transplant 2013; 32(2): 141– 156. doi: 10.1016/ j.healun.2012.12.004. 29. Kato TS, Schulze PC, Yang J et al. Pre-operative and post-operative risk factors associated with neurologic complications in patients with advanced heart failure supported by a left ventricular assist

device. J Heart Lung Transplant 2012; 31(1): 1– 8. doi: 10.1016/ j.healun.2011.08.014. 30. Pagani FD, Miller LW, Russell SD et al. HeartMate II Investigators. Extended mechanical circulatory support with a continuous-flow rotary left ventricular assist device. J Am Coll Cardiol 2009; 54(4): 312– 321. doi: 10.1016/ j.jacc.2009.03.055. 31. Menon AK, Götzenich A, Sassmannshausen H et al. Low stroke rate and few thrombo-embolic events after HeartMate II implantation under mild anticoagulation. Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42(2): 319– 323, discussion 323. doi: 10.1093/ ejcts/ ezr312. 32. Moazami N, Milano CA, John R et al. Pump replacement for left ventricular assist device failure can be done safely and is associated with low mortality. Ann Thorac Surg 2013; 95(2): 500–505. doi: 10.1016/j. athoracsur.2012.09.011. 33. Nishimura M, Ogiwara M, Ishikawa M. Fifteen-month circulatory support for sustained ventricularfibrillation by left ventricular assist device. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126(4): 1190– 1192. 33. Oz MC, Rose EA, Slater J et al. Malignant ventricular arrhythmias are well tolerated in patients receiving long-term left ventricular assist devices. J Am Coll Cardiol 1994; 24(7): 1688– 1691. 34. Ziv O, Dizon J, Thosani A et al. Effects of left ventricular assist device therapy on ventricular arrhythmias J Am Coll Cardiol 2005; 45(9): 1428– 1434. 35. Cantillon DJ, Saliba WI, Wazni OM et al. Low cardiac output associated with ventricular tachyarrhythmias in continuous-flow LVAD recipients with a concomitant ICD (LoCo VT Study). J Heart Lung Transplant 2014; 33(3): 318– 320. doi: 10.1016/ j. healun.2013.11.005. 36. Garan AR, Yuzefpolskaya M, Colombo PC et al. Ventricular arrhythmias and implantable cardioverter-defibrillator therapy in patients with continuous-flow left ventricular assist devices: need for primary prevention? J Am Coll Cardiol 2013; 61(25): 2542– 2450. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.04.020. 37. John R, Naka Y, Smedira NG et al. Continuous flow left ventricular assist device outcomes in commercial use compared with the prior clinical trial. Ann Thorac Surg 2011; 92(4): 1406– 1413, discussion 1413. doi: 10.1016/ j.athoracsur.2011.05.080. 38. Horvath V, Ondrasek J, Fila P et al. Minimally invasive implantation of left ventricular assist device HeartWare HVAD. Cor Vasa 2015; 57(2): e70– e74. 39. Puehler T, Ensminger S, Schoenbrodt M et al. Mechanical circulatory support devices as destination therapy – current evidence. Ann Cardiothorac Surg 2014; 3(5): 513– 524. doi: 10.3978/ j. issn.2225-319X.2014.08.20. Doručeno do redakce: 20. 10. 2016 Přijato po recenzi: 28. 10. 2016

MU Dr. Vladimír Horváth www.cktch.cz vladimir.horvath@seznam.cz

257

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi J. Novák II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Fyziologický ústav, LF MU Brno Ústav patologické fyziologie, LF MU Brno

Souhrn mikroRNA (miRNA, miR) jsou malé nekódující molekuly RNA, které se podílejí na regulaci genové exprese a zasahují prakticky do všech myslitelných signálních, metabolických či regulačních okruhů, čímž se podílejí na udržování homeostázy. Jejich hladiny se mění vlivem vnějších stimulů či při přítomnosti nemoci, a to nejen ve tkáních, ale i v tělních tekutinách (v krvi, moči). Jedna miRNA je často zapojena do regulace více signálních drah, ať již funkčně propojených či zcela nezávislých, čímž nám umožňují nové pohledy na patofyziologii nemocí a přináší nové cíle pro terapii. Přítomnost miRNA v extracelulárním prostoru dělá z miRNA potenciální nové biomarkery různých nemocí použitelných při diagnostice, odhadu prognózy nebo rizikové stratiﬁkaci pacientů. V rámci tohoto souhrnného článku jsou uvedeny základní informace týkající se miRNA a jejich funkce a poté u vybraných nemocí popsány konkrétní miRNA, které jsou zapojeny do jejich patofyziologie nebo které by mohly být potenciálně využitelné v klinické praxi. Klíčová slova mikroRNA – kardiologie – biomarkery

MicroRNA in cardiology – review for clinical practice Abstract MicroRNAs (miRNAs, miRs) are small, non-coding RNA molecules that are involved in the regulation and fine-tuning of gene expression. They regulate almost all thinkable signalling pathways and thus participate in the maintenance of homeostasis. The levels of individual miRNAs are affected by various external stimuli and they also change in the presence of diseases; these changes can be detected in tissues and bodily fluids (i.e. blood or urine). One miRNA commonly regulates more signalling cascades, either interconnected or independent, and this enables us to better understand the pathophysiology of cardiovascular diseases and reveal novel targets for therapy. Moreover, the presence of miRNAs in the extracellular space makes them potentially usable as diagnostic or prognostic biomarkers of various diseases that can be employed in differential diagnostics and risk stratification of individual patients. This review article summarises basic information about miRNAs and their function. Further, selected miRNAs and their roles in the pathophysiology of some cardiovascular diseases will be described, focusing on those potentially usable in clinical practice. Keywords microRNA – cardiology – biomarkers

Nekódující RNA – typy, základní funkce a nomenklatura Lidský genom je „zapsán“ ve struktuře deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a jeho základní stavební a funkční jednotky označujeme jako geny. Geny jsou dennodenně aktivně přepisovány do molekul ribonukleové kyseliny (RNA) a v procesu proteosyntézy slouží jako matrice pro vznik proteinů – tímto způsobem jsou však přepisovány pouze 1–3 % genů, které označujeme jako tzv. protein-kódující geny [1]. Dříve se odborníci domnívali, že zbytek genomu je „nadbytečný“ – označovali jsme jej jako „junk DNA“ [2]. Nové metody molekulární biologie umožňující studium transkriptomu (tj. všech

258

přepisovaných RNA v buňce) však ukazují, že až tři čtvrtiny genomu jsou aktivně přepisovány [1] a že většina z těchto RNA neslouží jako matrice pro vznik bílkovin, nýbrž má regulační funkci – tyto RNA proto označujeme jako nekódující RNA. Nekódující RNA plní v buňce celou řadu regulačních funkcí. Dle délky rozlišujeme dlouhé nekódující RNA (long non-coding RNA – lncRNA; > 200 nukleotidů délky) a malé nekódující RNA (small non-coding RNA – sncRNA) [3]. Malé nekódující RNA jsou značně heterogenní skupinou zahrnující např. malé nukleární (jaderné) RNA (small nuclear RNA – snRNA), které se podílejí na zrání mRNA

a jejím sestřihu a mají délku okolo 150 nukleotidů [4], malé nukleolární (jadérkové) RNA (small nucleolar RNA – snoRNA), které se v jadérku podílejí na dozrávání ribozomální RNA (rRNA) nezbytné pro vznik ribozomů a proteosyntézu a mají délku cca 70–120 nukleotidů [5], RNA interagující s PIWI proteiny (PIWI-interacting RNA – piRNA) o délce 24–32 nukleotidů, které spolu s PIWI proteiny regulují aktivitu transpozonů [6], a v neposlední řadě pak mikroRNA (miRNA, miR) o délce cca 21–24 nukleotidů, které se váží na molekuly mRNA a brání jejich překladu do bílkovin [7]. Význam jednotlivých skupin sncRNA v regulaci genové exprese začínáme teprve

www.kardiologickarevue.cz

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

KANONICKÁ CESTA EXPRESE

miRtrony

agotrony

gen pro mikroRNA

DNA Drosha a Dicer independentní cesta

RNAͲpolymeráza

RNAͲpolymeráza II

mRNA obsahující intron pro vznik miRNA („miRtron“)

priͲmiR

SPLICEOSOM (sestƎih mRNA)

Drosha/DGCR8

mRNA

preͲmiR

preͲmiR („vlásenka“)

jádro cytoplazma

ExportinͲ5/RanGTP

Dicer

maturovaná miR

rozvinutí maturovaná miR

miRISC

Ago2 + TRBP

párování bazí kódující oblast

5´ͲUTR

3´UTR

cílová mRNA

A C

U G C

U G A

degradace cílové mRNA

C G U

blok translace

snížení hladin cílové bílkoviny

Obr. 1. Základní informace o intracelulárních miRNA. A) Biogeneze miRNA. Vznik miRNA probíhá většinou kanonickou cestou (střední část obrázku, popis v textu). Některé miRNA, tzv. miRtrony, jsou zakódovány v intronech jiných genů – po přepisu daného genu do molekuly primární RNA je pre-miRNA „vystřižena“ v procesu sestřihu s využitím spliceozomu (čímž miRtrony obcházejí komplex Drosha/DGCR8). Třetí možnou cestu vzniku reprezentují tzv. agotrony – jedná se o primární transkripty, které zcela obcházejí kanonickou cestu a pomocí jiných mechanizmů jsou nakonec upraveny do podoby maturovaných miRNA. B) Funkce miRNA. Po svém vzniku jsou zralé miRNA naloženy do miRNA-indukovaného tlumícího komplexu (miRISC) tvořeného proteiny Ago II a TRBP. Ago II zralou miRNA rozvine, jedno vlákno se uvolní do cytoplazmy a je degradováno, druhé se poté na podkladě komplementarity naváže do 3´ nepřekládané oblasti cílové mRNA, čímž vyvolá její degradaci, nebo ji zablokuje pro přepis do bílkoviny. Tím dochází ke snížení hladin cílových proteinů.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 258– 267

259

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

odkrývat, avšak zdá se, že tyto molekuly hrají klíčové role v rozvoji řady různých nemocí, vč. nemocí kardiologických. Se stoupající úrovní poznání se nám také otevírají nové postupy, jak tyto malé molekuly využít v klinické praxi, ať již v diagnostice či terapii nemocí. V další části tohoto souhrnného článku se zaměříme na aktuálně asi nejvíce prostudovanou oblast sncRNA, tedy na miRNA. Dle současných odhadů existuje více než 30 000 různých miRNA, z nichž více než 2 000 tvoří jen ty lidské. Údaje o jejich struktuře a funkci jsou shromažďovány v různých online databázích; nejznámější je miRbase (http://mirbase.org/) [8]. S ohledem na počet různých miRNA byl vytvořen jednoznačný systém jejich pojmenovávání [9,10]; jméno se většinou skládá z třípísmenné zkratky miR, hovoříme-li o zralých miRNA (viz dále), případně z třípísmenné zkratky mir psané kurzívou, hovoříme-li o prekurzorech nebo o genech pro dané miRNA. Za touto třípísmennou zkratkou následuje číslice odrážející pořadí jejich objevu – např. tedy miR-1 byla objevena dříve než miR-499; avšak než se tento systém pojmenovávání stihl vytvořit, byla již pojmenována jedna skupina miRNA, zvaná let (např. let-7 apod.), která tak tvoří výjimku z této nomenklatury. Po číselném označení může následovat písmeno a, b, c, d… např. existují miR-133a a miR-133b nebo let-7a, let-7b, let-7d,…, let-7i apod., které se vzájemně jen velice jemně liší ve své struktuře, ale mohou se lišit svými cíli a funkcí či tkáňovou expresí. Dále se zjistilo, že jedna miRNA může být zakódována v genomu na více místech (existuje tedy více genů pro danou miRNA kódující zcela stejnou sekvenci nukleotidů) – k jejich odlišení je možné za první číselný údaj přidat pomlčku a další číslo, např. miR-1-1 a miR-1-2 jsou stejné ve své struktuře, ale miR-1-1 je kódována genem na chromozomu 20, a miR-1-2 je kódována genem na chromozomu 18. Pokud je však za číslem udávající pořadí jejich objevu uvedeno číslo s písmenem (konkrétně 3p nebo 5p), jedná se o bližší specifikaci aktivního vlákna (pocházející z 3’ nebo z 5’ konce prekurzorové miRNA – viz dále). Posledním krokem, jak specifikovat, o které miRNA hovoříme, je přidání třípísmenného prefixu, který odráží, o jakém živočišném druhu hovoříme – např. hsa-miR-1 je lidská miR-1; hsa je zkratka pro homo sapiens. Podobně se v literatuře setkáme s prefixy cel (Caenorhabditis elegans – háďátko), rno (rattus novergicus – potkan), mmu (mus musculus – myš) a podobně.

260

Objev, vznik a funkce intracelulárních miRNA První miRNA byla popsána v roce 1993 při studiu háďátka obecného [11] a až dalších téměř 10 let výzkumu ukázalo, že miRNA jsou vysoce evolučně zakonzervované molekuly (jejich struktura se mezi jednotlivými živočišnými druhy liší jen velmi málo) a že mechanizmus, kterým miRNA řídí vývoj háďátka, je možné najít i u dalších živočišných druhů, vč. člověka [12]. Geny pro miRNA jsou rozmístěny po celém genomu – nacházejí se v oblastech intergenních (tedy mezi již známými protein-kódujícími geny), ale je možné je najít i v intronech a exonech již známých genů (tedy v oblastech intragenních) [13]. Když se v genomu nacházejí samostatně, mají často vlastní promotorové oblasti řídící jejich expresi, nacházejí-li se uvnitř již známých genů, je jejich exprese často řízena regulační oblastí tohoto genu (tj. miRNA může a nemusí být přepisována společně s genem, ve kterém se nachází [7]). Syntéza miRNA je několikastupňový proces [7] – tzv. kanonická cesta syntézy začíná přepisem genu pro miRNA z DNA pomocí enzymu RNA-polymerázy II do podoby primárního transkriptu zvaného pri-miRNA (primární miRNA). Pri-miRNA jsou poměrně dlouhé (někdy i nad 2 000 nukleotidů) jednovláknové RNA, které mohou sloužit jako prekurzor pro více různých zralých (maturovaných) miRNA a ještě v jádře dochází k jejich štěpení pomocí tzv. mikroprocesorového komplexu (enzymu Drosha a jeho kofaktoru DGCR8) na struktury zvané pre-miRNA (prekurzorové miRNA). Prekurzorové miRNA mají typickou strukturu vlásenky – jedná se o jednovláknovou RNA, kdy jeden konec (3’ konec) je spojen s druhým koncem (5’ konec) díky jejich vzájemné komplementaritě, čímž vzniká struktura znázorněná na obr. 1A. pre-miRNA jsou následně exportovány z jádra pomocí systému Exportin-5/ /RanGTP a v plazmě dochází k odštěpení nekomplementární smyčkové oblasti, čímž vznikají zralé miRNA (celý proces stejně jako alternativní cesty vzniku miRNA jsou znázorněny na obr. 1A). Zralá miRNA je dvouvláknová, přičemž vlákno pocházející z 3’ konce označujeme jako 3p a vlákno pocházející z 5’ konce jako 5p. Obě vlákna jsou následně zavzata do tzv. miRNA-indukovaného tlumicího komplexu (miRISC); miRISC je tvořen zralou miRNA, proteinem TRBP (trans-activation response RNA-binding protein) a typicky argonautovým proteinem 2 (Ago2). Ago-2 dvouvláknovou

miRNA rozvine a jedno vlákno, označované jako vedoucí, v miRISC zůstane a druhé je z něj uvolněno do cytoplazmy a následně degradováno [7]. Vytvořený miRISC je zodpovědný za funkci miRNA v tzv. posttranskripční regulaci genové exprese (obr. 1B). miRNA mají 21–24 nukleotidů, avšak jen 2.–8. nukleotid představují tzv. seed region, který je zodpovědný za rozpoznávání cíle [7]. Rozpoznávání cíle probíhá na podkladě komplementarity bází – adenin se váže s uracilem a guanin se váže s cytozinem (A-U, C-G). miRISC cílí na molekuly messengerové RNA (mRNA), což jsou prekurzorové protein-kódující RNA zodpovědné za vznik proteinů. V těchto se nachází tzv. miRNA-response element (MRE), typicky v jejich 3’ nepřekládané oblasti. Vazba mezi miRISC a cílovou mRNA může mít dvojí následek – způsobí degradaci této mRNA (pokud je komplementarita bází úplná) nebo miRISC zabrání překladu cílové mRNA do bílkoviny – v obou případech tak dojde ke snížení hladiny proteinu, který daná mRNA kóduje [7]. Proto hovoříme o negativní (= snižuje se hladina proteinu) posttranskripční (působí po transkripci, tedy po přepisu DNA do mRNA) regulaci. Regulace miRNA je vysoce komplexní a provázaná – jedna miRNA je schopna cílit na více mRNA zároveň a jedna mRNA může být regulována celou řadou různých miRNA (obr. 2A) [14] nebo se v ní dokonce může nacházet více MRE pro jednu a tu samou miRNA (např. tři vazebná místa pro miR-1 apod.). Na podkladě těchto faktů vznikají vysoce komplexní a propletené sítě, některé miRNA jsou vzájemně abundantní, jiné jsou pro správnou funkci buněk nezbytné. Výše popsaným způsobem miRNA jemně dolaďují genovou expresi v konkrétních tkáních s cílem udržet jejich správnou funkci a homeostázu nebo jsou schopny ji významným způsobem vychýlit při svém nadbytku/nedostatku, což se poté může uplatit při vzniku nemocí. Studie z posledních let také ukazují, že miRNA mají i řadu dalších funkcí, než jen těch popsaných výše, které pro úplnost uvádíme na obr. 2B, který byl vytvořen dle textu souhrnného článku Catallanoto et al [3].

Extracelulární miRNA a jejich funkce Změny hladin intracelulárních miRNA ovlivňují genovou expresi, mění signalizaci uvnitř buněk, a významně tak ovlivňují buněčný metabolizmus, buněčný cyklus či správnou funkci

www.kardiologickarevue.cz

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

metabolizmus myokardu

FABP3 miRͲ20a

arytmogeneze

IGFͲ1

miRͲ23a Irx5

HCN4

miRͲ125b Cx43

Mef2A

miRͲ130a

miRͲ1 KCNJ2

GATA4

miRͲ206

FOXO3A

miRͲ208

PTEN

remodelace myokardu

SERCA2

CDK9

miRͲ221/222

kalmodulin

SoxͲ6

miRͲ1298

PKA

telokin

metabolismus z vápníku

kardiogeneze

jadérko skladování miRNA

DNA transkripce

ivn

íh o ses t Ǝi h

R NA

mRNA

nat

blok lncRNA

b lo k a lt e r

blok

alternativní sestƎih

ribo som álníc h

xy) ple tri NA AͲD DN iRͲ ce A (m r ip N NA sk e R k D a n ac blo tr tur ok ma ok

lncRNA

primární RNA

miRISC

translace

protein

negativní postͲtranskripēní regulace •degradace cílové mRNA •blokáda translace •inhibice elongace •ribozomální „DROPͲOFF“ •deadenylace mRNA

Obr. 2. Základní informace o intracelulárních miRNA. A) Komplexnost regulace pomocí miRNA. Jedna miRNA často cílí na řadu různých mRNA a naopak může být jedna mRNA regulována celou řadou různých miRNA. Na příkladu miR-1, hojně exprimované v srdci, uvádíme některé příklady jejích cílů zapojených do procesů kardiogeneze, regulace metabolizmu vápníku a metabolizmus obecně, a pak do procesů remodelace myokardu a karidogeneze. Na příkladu konexinu 43 (Cx43) pak dokládáme, že jedna mRNA může být cílem celé řady dalších miRNA. B) Další funkce miRNA. Výzkumy z posledních let ukazují, že krom negativní post-transkripční regulace (vpravo dole) zasahují miRNA do procesu genové exprese na mnoha dalších úrovních – jsou schopny vytvářet triplexy s DNA, čímž ji blokují pro transkripční faktory a brání přepisu; dále blokují zrání již vytvořené primární RNA, brání jejímu alternativnímu sestřihu a jsou schopny se vázat i na jiné RNA, než jen na mRNA, např. na ribozomální RNA (rRNA) nebo na dlouhé nekódující RNA (lncRNA). Některé studie dokonce ukazují, že některé miRNA jsou skladovány v jadérku, ze kterého mohou být následně přemístěny do jádra a do cytoplazmy, kde plní uvedené funkce.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 258– 267

261

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

buněk. V roce 2008 se však ukázalo, že miRNA je možné najít i za hranicí buněčné membrány – v krvi a jejích derivátech (plazmě, séru), ale také v moči či ve slinách [15,16]. miRNA nacházející se v extracelulárním prostoru jsou stabilní (jsou odolné vůči štěpícím enzymům nacházejícím se v plazmě), jejich hladiny lze reprodubicilně a opakovaně stanovit, a co je pro možné klinické využití nejdůležitější, jejich hladiny jsou nenáhodné a odrážejí děje odehrávající se uvnitř organizmu [15,17,18] – v současné době jsou proto studovány jako potencionální nové biomarkery. V extracelulárním prostoru jsou miRNA uloženy v malých membránových váčcích (mikrovezikulách, exozomech) [19], v apoptotických tělíscích [20] či uvnitř lipoproteinových částic o vysoké a nízké hustotě (HDL a LDL) [21,22] a dále je možné je najít v komplexech s RNA-vazebnými proteiny, nejčastěji s proteinem Ago-2 [23], ale také např. s nukleofosminem (NMP1) [24]. V současné době se předpokládá, že se miRNA do extracelulárního prostoru dostávají dvěma hlavními mechanizmy – jsou do něj aktivně pumpovány (např. pomocí neutrální sfingomyelinázy 2 [25] či při vzniku mikrovezikul/exozomů) nebo se do něj dostávají pasivně při zániku buněk (obr. 3). miRNA, které jsou do extracelulárního prostoru aktivně pumpovány nebo se do něj dostávají v podobě apoptotických tělísek, se podílejí na mezibuněčné komunikaci [26] – opakovaně bylo prokázáno, že miRNA produkované a uvolňované do extracelulárního prostoru jedním typem buněk jsou vychytávány v jiných buňkách, v nichž dokážou ovlivnit genovou expresi [27]. Např. fibroblasty přítomné v myokardu produkují vlivem tlakového přetížení či působením angiotenzinu II (dvou stresových faktorů rezultujících v hypertrofii myokardu) exozomy, které obsahují velké množství miR-21-3p; tyto exozomy jsou okolními kardiomyocyty vychytávány a miR-21 v nich aktivuje signalizační kaskády vedoucí k buněčné hypertrofii a fibróze [28]. Blokáda miR-21 dokázala u pokusných zvířat tuto hypertrofii alespoň částečně zvrátit, což otevírá nové možnosti terapie srdeční hypertrofie, potažmo srdečního selhání (SS) [28]. Další příklady mezibuněčné komunikace pomocí miRNA najdeme v procesu aterosklerózy. Během tohoto procesu dochází k zániku endotelií, mj. i apoptózou (programovanou buněčnou smrtí) – při apoptóze vznikají tzv. apoptotická tělíska a ta obsahují velká množství endotelově specifické miR-126; apoptotická tělíska jsou vychy-

262

A kardiomyocyt

vyplavení miRNA pƎi nekróze/apoptóze

aktivní transport miRNA z bunĢk

vznik mikrovezikul/ /exozomƽ

exozomy a mikrovezikuly

komplexy s proteiny (Ago//, NPM1)

lipoproteiny (HDL, LDL)

apoptotická tĢlíska Obr. 3. Základní informace o extracelulárních miRNA. A) Do extracelulárního prostoru se miRNA dostávají pasivně při zániku buněk (např. v procesu nekrózy) nebo jsou do něj aktivně pumpovány, ať již pomocí různých přenašečů, nebo v podobě mikrovezikul/exozomů (malých membránových váčků). Aktivně uvolňované miRNA slouží pro mezibuněčnou komunikaci, pasivně uvolňované miRNA jsou odrazem poškození tkání. B) V cirkulaci můžeme najít miRNA, které jsou chráněné před rozkladem tělu vlastními RNázami (enzymy štěpícími RNA) několika způsoby: jsou napojeny na RNA-vazebné proteiny (Ago II, NPM1), nebo jsou uloženy v molekulách lipoproteinů o vysoké/nízké hustotě (HDL,LDL), v apoptotických tělíscích nebo v membránových váčcích (exozomech a mikrovezikulách). Metody molekulární biologie dokonce umožňují studium miRNA v jednotlivých modalitách.

távána v okolních endotelových buňkách, zvyšuje se v nich hladina miR-126, která následně blokuje protein RGS16, čímž je zvýšena produkce protizánětlivého cytokinu CXCR4 [20],

který působí protektivně na zbývající endotel. Podobně působí i miR-223 přenášená v HDL. Z HDL je tato miRNA přenášena do endotelií, v nichž tlumí expresi intracelulární zánětlivé

www.kardiologickarevue.cz

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

molekuly 1 (ICAM1), a tím rovněž snižuje zánětlivou odpověď, protože dochází k menší infiltraci endotelu leukocyty [21]. Tyto příklady jednoznačně ukazují, že extracelulární přenos miRNA je jedním z nových způsobů mezibuněčné komunikace, a jelikož je mezibuněčná komunikace u řady nemocí narušena, mohou změny v hladinách miRNA odrážet přítomnost či aktivitu daného onemocnění. Jak bylo řečeno výše, tak kromě aktivního transportu se miRNA do cirkulace dostávají i pasivně, např. při nekróze tkání vlivem ischemie (např. u akutního infarktu myokardu (AIM) [29] nebo u ischemické cévní mozkové příhody [30]), či mechanickým (ať již při operacích, úrazech nebo i vlivem vysokého krevního tlaku [31]) nebo chemickým (např. vlivem léčiv [32]) postižením. Tyto miRNA se v krvi za normálních okolností nevyskytují a jejich přítomnost v cirkulaci proto odráží poškození orgánů, ze kterých pocházejí. Většina miRNA se sice vyskytuje ve všech tkáních, ale existují i miRNA, které se zvýšeně exprimují v některých tkáních – o těchto miRNA hovoříme jako o tkáňově specifických a právě tyto miRNA představují potenciální biomarkery tkáňového poškození [33]. Pro kardiologii asi nejznámějším příkladem jsou svalově specifické miR-1, miR-133, miR-208 a miR-499, které jsou v současné době intenzivně zkoumány jako nové potenciální biomarkery IM [29].

miRNA v patofyziologii a výhledy pro terapii a diagnostiku některých kardiovaskulárních nemocí Ateroskleróza a IM Ateroskleróza je multifaktoriální proces, během kterého dochází k ukládání lipidů do stěny tepen, což vede k jejich chronickému zánětu, remodelaci a ke vzniku aterosklerotických plátů – ruptura či přílišný nárůst těchto plátů může rezultovat např. v akutní koronární syndrom či v ischemickou cévní mozkovou příhodu; v dlouhodobém hledisku vede ateroskleróza k ischemickému poškození všech myslitelných orgánů na podkladě jejich sníženého prokrvení [34]. V procesu aterosklerózy je zapojena celá řada miRNA, které ovlivňují její jednotlivé patofyziologické dráhy – např. metabolizmus lipoproteinů a cholesterolu, zánětlivou reakci a cévní remodelaci [34]. Metabolizmus lipoproteinů a transport cholesterolu je regulován řadou miRNA, z nichž jmenujme např. miR-27b, miR-33, miR-148a nebo miR-223 [35]. Všechny tyto miRNA cílí na mRNA proteinů, které se přímo podílí na

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 258– 267

transportu cholesterolu z tkání jater (např. miR-33 snižuje hladiny proteinu ABCA1, který zajišťuje eflux cholesterolu z tkání do HDL [36]), z jater do žluči (v tomto procesu miR-33 cílí na ABCB11, což je transportér zajišťující přenos cholesterolu přes membránu hepatocytu do žlučových cest [37]) nebo jsou nezbytné pro vznik lipoproteinů (jedním z cílů miR-27b je např. apolipoprotein B nezbytný pro vznik VLDL, a tedy i LDL [38]) či pro jejich vychytávání v játrech (miR-148a reguluje v játrech vznik receptoru pro lipoproteiny o nízké hustotě, tedy LDL-receptoru [39], miR-223 cílí na scavengerové receptory, konkrétně na SRB1 (scavengerový receptor 1. typu třídy B)) [40]. Ovlivněním hladin těchto miRNA u pokusných zvířat bylo dosaženo zajímavých výsledků – blokáda miR-33 způsobila, že došlo ke zmenšení aterosklerotických plátů a zvýšení hladin cirkulujícího HDL až o 50 % [41], podobně pak blokáda miR-148a zvýšila clearance LDL částic v játrech [39]. V klinické praxi se můžeme setkat s mipomersenem – jedná se o „anti-sense terapii“ využívající jevu RNA-interference: mipomersen se velice podobně jako miR-27a cíleně váže v játrech na mRNA pro apolipoprotein B (apoB), což vede ke snížení hladin LDL a v dlouhodobém hledisku ke snížení kardiovaskulárních (KV) příhod u léčených pacientů [42]. Další doménu přispívající ke vzniku aterosklerózy – tedy zánět a přechod bílých krvinek z cirkulace do cévní stěny – regulují další miRNA. Výše již byl popsán význam v HDL částicích přenášené miR-223, která brání přestupu bílých krvinek do cévní stěny blokádou ICAM-1 [21], podobně funguje i miR-126 [43]. Další miRNA zapojenou do regulace zánětu je např. miR-181b, která přímo ovlivňuje signální kaskádu nukleárního faktoru kappa B (NFκB), a tím reguluje zánětlivou odpověď – její zablokování dokonce vedlo k zmenšení aterosklerotických plátů, aniž by se změnil lipidový profil pokusných zvířat [44], což naznačuje, že protizánětlivé strategie léčby aterosklerózy mohou být účinné i pokud se nepodaří snížit hladiny krevních lipidů. Kromě patofyziologického a potenciálního terapeutického významu pak mají celé skupiny dalších miRNA diagnostický význam. Uzávěr koronárních tepen při AIM vede k vyplavení výše zmíněných v srdci bohatě se vyskytujících miRNA (miR-1, miR-133, miR-208 nebo miR-499), jejichž hladiny dobře korelují s hladinami troponinu, a je tak zřejmé, že odrážejí myokardiální poškození [29]. Nutno však podotknout, že senzitivita ani specificita těchto

miRNA ve většině provedených studií nepřesáhla senzitivitu a specificitu troponinu [29] a také že praktické využití těchto miRNA v diagnostice AIM bude možné až po standardizaci laboratorních postupů a po významném zkrácení celého procesu stanovení hladin miRNA (v současné době je nezbytná izolace RNA, reverzní transkripce do molekuly komplementární DNA a poté polymerázová řetězová reakce v reálném čase (qRT-PCR), které společně trvají déle než 3 hodiny) [29]. V čem by se však cirkulující miRNA u AIM mohly uplatnit i bez zkrácení procesu stanovení, je predikce dalšího vývoje stavu u pacientů po AIM. Z krevních vzorků odebraných v průměru 18 dní po IM s ST elevacemi (STEMI) bylo možné identifikovat zvýšené hladiny tří miRNA (miR-34a, miR-192 a miR-194), které predikovaly vznik SS do jednoho roku od prodělání STEMI [45). Stejná skupina autorů popsala i další miRNA, konkrétně miR-155 a miR-380, které predikovaly náhlou srdeční smrt pacientů po STEMI do jednoho roku od propuštění z nemocnice [46]. Jiní autoři popsali podobný význam zvýšených cirkulujících hladin miR-328 a miR-134 [47] a další autoři popisují možnost využití miR-16, miR-27a, miR-101 a miR-150 spolu s klinickými charakteristikami (anteriorní AIM a elevace NT-proBNP) v predikci vzniku poruchy kontraktility u pacientů šest měsíců po AIM [48]. Výsledky těchto pilotních studií musí být potvrzeny na větších kohortách pacientů, ale pokud se potvrdí, mohly by miRNA představovat nezávislé prediktory přežití pacientů po AIM, a umožnit tak jejich lepší stratifikaci a sledování.

Srdeční selhání SS představuje komplexní syndrom charakterizovaný neschopností srdce pokrýt metabolické nároky jednotlivých tkání. Rizikových faktorů vedoucích ke vzniku SS je celá řada, ať se již jedná o ischemickou chorobu srdeční, hypertenzi, diabetes mellitus, fibrilace síní (FS), chlopenní vady či dilatační kardiomyopatii jako konečný fenotyp celé řady dalších onemocnění. Tato vysoká heterogenita je pravděpodobně příčinou toho, že se stále nedaří nalézt „jednoznačný podpis“, tedy profil několika konkrétních miRNA, který by byl pro SS specifický [49]. Recentní souhrnný článek popisující význam miRNA u SS shrnuje poznatky z 21 studií a vyzdvihuje 13 miRNA (miR-1, miR-21, miR-30a, miR-92a, miR-124-3p, miR-126, miR-150, miR-195,

263

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

miR-210, miR-342-3p, miR-423-5p, miR-499-5p a miR-622), u nichž byla i přes značnou heterogenitu zkoumaných kohort opakovaně (minimálně ve dvou nezávislých studiích) pozorována změněná exprese, a mohly by tak být zapojeny do drah, které jsou pro SS společné různým patologiím [49]. Z uvedených se např. miR-21 a miR-29 spojují s fibrózou myokardu, miR-1 a miR-30a s hypertrofií a miR-195 a miR-499-5p s procesem apoptózy [49] – tedy s procesy, o nichž je známo, že probíhají v selhávajícím myokardu. Další miRNA byly v animálních experimentech či s využitím buněčných kultur identifikovány jako potenciální regulátory funkce natriuretických peptidů (NP) nebo renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS). Např. syntéza atriálního natriuretického peptidu (ANP) je přímo regulována miR-425 [50], receptor pro NP typu 3 (NPR3) je zase cílem miR-100 [51] a receptor typu 1 pro angiotenzin II (AT1R) je cílem miR-155 [52]. Terapeutické ovlivnění obou uvedených systémů představuje první krok léčby SS pomocí sakubitril-valsartanu [53] a nové terapeutické postupy cílící na některou z výše uvedených miRNA by mohly v budoucnu přispět k individuálnímu nastavení terapie jednotlivých pacientů. Co se týče diagnostiky SS pomocí miRNA, nebyl zatím popsán jednoznačný profil, který by byl pro diagnózu SS více specifický než v současnosti užívané stanovení NT [49]. Watson et al však identifkovali pět sérových miRNA (miR-30c, miR-146a, miR-221, miR328 a miR-375) a Nair et al identifikovali dalších pět miRNA vyizolovaných z buffy-coatu (tedy zejména leukocytárních; konkrétně miR-124-5p, miR-142-3p, miR-454, miR-500 a miR1246), které dokázaly rozlišit pacienty se zachovalou a redukovanou ejekční frakcí, a mohly by tak sloužit jako biomarkery diastolické dysfunkce [54,55]. Zaměříme-li se na prognostické markery, tak zatím asi doposud největší studie zahrnující na 1 000 pacientů prokázala, že snížené hladiny miR-423-5p predikují horší prognózu u pacientů prezentujících se s akutní dušností, u nichž byla následně stanovena diagnóza akutního SS. Horší prognóza byla definována jako četnější následné hospitalizace pro SS nebo vyšší mortalita v prvním roce [56]. Specifickou oblastí, kde by miRNA mohly najít své uplatnění, je terminální SS a transplantace srdce – pacienti po transplantaci srdce jsou zejména v prvních měsících od výkonu vystaveni riziku odmítnutí štěpu (akutní celulární

264

rejekce), současné preventivní postupy proto zahrnují sérii pravidelných klinických prohlídek, jejichž nedílnou součástí je endomyokardiální biopsie se zhodnocením stupně rejekce v odebraném vzorku [57]; neinvazivní marker rejekce v současné době ještě neexistuje. Dvě studie zaměřující se na stanovení cirkulujících miRNA již prokázaly, že sérové hladiny vybraných miRNA (konkrétně miR-27a, miR-101, miR-142-3p, miR-144, miR-326 a miR-424 v první studii [58] a miR-10a, miR-31, miR-92a a miR-155 v druhé studii [59]) odlišují pacienty s akutní celulární rejekcí od pacientů bez rejekce. Pravidelné sledování hladin těchto miRNA by tak mohlo v budoucnu sloužit k neinvazivní monitoraci rejekce bez nutnosti invazivní endomyokardiální biopsie.

Fibrilace síní FS představuje nejčastější supraventrikulární setrvalou arytmii, jejíž incidence se stárnutím populace stoupá [60]. V patofyziologii FS se uplatňuje celá řada procesů, které lze shrnout pod pojmy elektrické a strukturální remodelace. Oba tyto procesy vedou ke zkrácení efektivní refrakterní periody, zkrácení trvání akčního potenciálu, a to následně favorizuje vznik re-entry [61]. První studie věnující se problematice miRNA a FS se zaměřily (jako většina kardiologických studií) na miRNA, které jsou abundantně exprimovány v srdci, konkrétně na miR-1 [62]. U pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon byly odebrány vzorky síňového myokardu a prokázalo se, že miR-1 je v síňovém myokardu pacientů se známou FS o 86 % méně exprimována ve srovnání s pacienty bez FS. Snížení miR-1 také korelovalo se zvýšením hladin draselného kanálu Kir2.1 (KCNJ2; který je jejím mechanistickým cílem), a to vedlo k zesílení IK1 proudu, o němž je známo, že se na patofyziologii FS podílí [63]. Podobně se pak miR-1 podílí na regulaci exprese srdečních konexinů nezbytných pro správné šíření vzruchu mezi kardiomyocyty (přímým cílem je konexin-43) [64]. Na regulaci exprese Kir2.1 se dále podílí miR-26 (u pacientů s FS rovněž downregulovaná) [65] a další draslíkový kanál KCNN3 je zase regulován miR-499, jejíž exprese je u pacientů s FS zvýšená [66]. Kromě draslíkových kanálů bylo prokázáno, že miRNA regulují i hladiny kanálů pro vápenaté ionty – např. miR-328, zvýšená v myokardu u pacientů s FS, cílí na CACNA1C a CACNB, čímž snižuje jejich expresi, a zkracuje tak trvání akčního potenciálu [67]. Po elektrickém remo-

delování přichází remodelování strukturální, kdy dochází k přestavbě síně a jehož nedílnou součástí je vznik fibrózy. Do procesu fibrotizace je rovněž zapojena celá řada miRNA – např. miR-30 reguluje hladiny růstového faktoru pojivové tkáně (conective tissue growth factor – CTGF) [68], miR-29 přímo reguluje hladinu proteinů nezbytných k vytvoření kolagenu [69] a v neposlední řadě již dříve v textu zmíněná miR-21 reguluje přežití fibroblastů tím, že cílí na protein Sprouty 1 [70]. Hladiny miR-30 a miR-29 jsou v srdcích u pacientů s FS sníženy (což mechanisticky vede ke zvýšení zmiňovaného CTGF a produkce kolagenu), hladiny miR-21 jsou sníženy (čímž je zvýšeno přežívání fibroblastů) [68–70]. Kromě studií zaměřených na srdeční tkáň, a tedy zejména na bližší pochopení patofyziologie FS, pak existují i studie, které se zaobíraly možným diagnostickým využitím miRNA – hladiny zmiňovaných miR-21, miR-29 či miR-328 jsou v plazmě jedinců s FS sníženy [69,71]; podobně jsou sníženy i hladiny dalších miRNA, např. miR-150, miR-409-3p nebo miR-432 [71,72]. Při porovnání jedinců s paroxysmální a perzistující FS se dokonce ukazuje, že hladiny miR-21 a miR-150 jsou nižší u jedinců s paroxysmální FS [71] a v neposlední řadě bylo prokázáno, že hladiny miR-21, miR-150, miR-409-3p a miR-432 se po katetrové ablaci vracejí k normálním hodnotám [71,72], a lze tedy předpokládat, že změny jejich plazmatických hladin skutečně odrážejí přítomnost/nepřítomnost FS.

Hypertenze Hypertenze představuje nejčastěji se vyskytující rizikový faktor KV onemocnění a její etiopatogeneze není stále zcela objasněna, i když je známa řada rizikových faktorů, které vedou ke zvýšení a následné ﬁxaci elevovaného TK. miRNA do patogeneze hypertenze zasahují hned na několika úrovních [73,74]. Na úrovni endoteliální dysfunkce je známa řada miRNA, které se podílejí na regulaci adhezivních molekul pro leukocyty (viz výše), čímž ovlivňují intaktnost endotelu a přestup bílých krvinek do cévní stěny [21]; jiné miRNA, např. klastr miR-143/145, reagují na změny v proudění krve, což ovlivňuje hladiny endotelem produkovaných působků – konkrétně změna laminárního proudění krve na turbulentní a zvýšení tzv. shear stressu vede ke zvýšení hladin této miRNA, což mechanisticky způsobí snížení hladin angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) a narušení vazodilatace

www.kardiologickarevue.cz

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

mediované bradykininem [75]. Přes řadu dalších kroků se tato miRNA navíc podílí na udržení tzv. kontraktilního fenotypu hladkosvalových buněk cévní stěny – jsou-li hladiny této miRNA dysregulovány, přecházejí hladkosvalové buňky cévní stěny do fenotypu proliferativního (dochází k cévní remodelaci), a nejsou tak schopny plnit svou funkci v regulaci TK [75]. Další miRNA, miR-155, zasahuje do regulace TK rovněž na dvou úrovních – jedním z jejích mechanistických cílů je AT1R [52], druhým je jeden z hlavních producentů oxidu dusnatého (NO), tedy endoteliální NO-syntáza (eNOS) [76]. miR-155 je považována za miRNA spojovanou se zánětem [77] a chronický zánět endotelu je rovněž považován za jednoho z přispěvatelů endotelové dysfunkce a hypertenze [73]. Velice zajímavé výsledky pak přináší i humánní studie, kdy byly v krvi u pacientů s hypertenzí nalezeny zvýšené hladiny, kromě řady lidských miRNA, miRNA pocházející z cytomegaloviru (CMV) – hcmv-miR-UL112 [78]. Tento nález otevírá možnost, že by hypertenze mohla být spojena s infekcí CMV, avšak nelze z něj posoudit kauzalitu, tj. nelze říci, zda je tato miRNA vyplavována z poškozených buněk vlivem hypertenze nebo zda je CMV infekce primární inzult vedoucí ke zvýšení TK. Mechanisticky je zde možný následující vztah: jedním z cílů hcmv-miR-UL112 je interferon regulující faktor 1 (IRF-1), o němž je známo, že reguluje hladiny AT2R a že je spojený s indukcí syntézy NO v kardiomyocytech [74]. Snížení IRF-1 pomocí hcmv-miR-UL112 by proto mohlo vést ke snížení hladin AT2R (jehož aktivace je považována za kardioprotektivní a což by mohlo vést k vychýlení rovnováhy AT1R × AT2R ve prospěch vazokonstrikčního působení AT1R) a rovněž by mohl snižovat hladiny NO, a tím vést k poruše vazodilatace [74]. V oblasti hypertenze se zatím jedná o pilotní studie, ale lze předpokládat, že nám miRNA mohou pomoci osvětlit některé stále nejasné patofyziologické aspekty vedoucí k elevaci TK, které by potenciálně mohly být využitelné při stratiﬁkaci rizika u pacientů nebo k vytvoření nových terapeutických přístupů.

Chlopenní vady Chlopenní vady postihují přibližně 2,7 % populace, přičemž v kohortě pacientů nad 75 let může jít i o více než 13 % jedinců [79]. Nejvíce pozornosti bylo ve studiích zaměřených na význam miRNA u chlopenních vad věnováno problematice aortální stenózy a méně pak mitrálním vadám. U aortální stenózy je známo,

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 258– 267

že postupně se rozvíjející změny na úrovni kolagenních vláken způsobují tuhnutí jednotlivých cípů, což vede k biomechanickým a hemodynamickým změnám, jejichž následkem je další poškození chlopně, její postupná kalcifikace, infiltrace makrofágy, přestavba extracelulární matrix a akumulace lipidů [80]. Změny průtoku se poté projevují i v levé komoře, která se pozvolna remodeluje (ve smyslu hypertrofie a fibrózy). Jelikož u jedinců s bikuspidní aortální chlopní dochází k častějšímu rozvoji aortální stenózy, byla provedena analýza miRNA přímo v bikuspidních a trikuspidních aortálních cípech (získaných při kardiochirurgických zákrocích) a ukázalo se, že exprese 35 různých miRNA je mezi cípy změněná [81]. Další výsledky pak přináší porovnání kalcifikované chlopně a nekalcifikované okolní tkáně či nekalcifikovaných chlopní, které odhalilo snížení hladin miR-30b, miR-374b, miR-602 a miR-939 a zvýšení hladin miR-125b [82,83]. Analýzy okolního hypertrofovaného myokardu zase ukázaly snížení hladin srdeční miR-1, které se však normalizovaly po náhradě aortální chlopně (AVR) [84]. Řada studií se rovněž zaměřila na cirkulující miRNA a jejich diagnostický a prognostický význam u aortální stenózy, a to se zajímavými výsledky – porovnání pacientů s různými typy hypertrofie (s hypertrofickou obstrukční a neobstrukční kardiomyopatií a s hypertrofií na podkladě aortální stenózy) ukázalo, že miR-29c je specificky zvýšena jen u pacientů s aortální stenózou [85]. Hladiny jiných miRNA korelují s různými echokardiografickými, laboratorními či klinickými parametry – hladiny miR-21 korelují s transvalvulárním gradientem a mírou fibrózy myokardu [86], hladiny miR-387 korelují s LV mass indexem a dokonce slouží jako nezávislé prediktory hypertrofie [87], hladiny miR-1 zase negativně korelují s vyplavováním FABP3 [84] a zvýšené hladiny miR-210 jsou asociované s vyšší mortalitou (follow-up 3,5 roku) [88]. Co se týče mitrální chlopně, bylo provedeno jen několik málo studií, které se zaměřily na porovnání myxomatózní degenerace mitrální chlopně a fibroelastické deficience, při nichž autoři identifikovali rozdíly v expresi minimálně 10 miRNA, které společně ovlivňují expresi jednotlivých strukturálních složek mitrální chlopně (např. fibromodulinu, alfa-aktinu, proteinů extracelulární matrix a dalších) [89]. Studie zaměřující se na cirkulující miRNA byly zatím provedeny pouze na psích modelech, které ukazují, že plazmatická exprese vybraných miRNA se liší mezi pokusnými zvířaty

s již rozvinutou hypertrofií bez SS a s již manifestním SS [90].

Další oblasti Na animálních modelech je nyní studován význam miRNA u myokarditid [91]. Jiné studie se zaměřují na možné využití miRNA v diagnostice kardiomyopatií – např. miR-3135b, miR-3908 a miR-5571-5p jsou zvýšeny v cirkulaci u pacientů s dilatační kardiomyopatií (ve srovnání se zdravými kontrolami) [92], zvýšené hladiny miR-185 mají u těchto pacientů pozitivní prognostický význam, protože po roční kontrole pacienti s vyššími vstupními hladinami miR-185 vykazují zlepšení v systolické funkci srdce, snížení NT-proBNP a také méně hospitalizací pro SS a nižší mortalitu [93]. Velké množství výzkumů se věnuje problematice plicní hypertenze a jejímu možnému terapeutickému ovlivnění [94]. Podobné příklady by pak bylo možné najít ve všech ostatních oblastech kardiologie.

Závěr miRNA jsou sice malé svou velikostí, ale mohou být velké svým významem. Jejich studium přináší nové pohledy na patofyziologii KV nemocí. Experimenty na buněčných kulturách či na animálních modelech ukazují na jejich možný terapeutický potenciál a jejich přítomnost v cirkulaci a fakt, že jejich hladiny odrážejí děje odehrávající se uvnitř organizmu, z nich dělají slibné biomarkery užitečné v diagnostice, diferenciální diagnostice či při odhadu prognózy konkrétního pacienta. Jejich užití v každodenní klinické praxi je stále hudbou budoucnosti, neboť je nutné vyřešit celou řadu technologických a praktických problémů, které s sebou každá nová výzkumná oblast přináší (např. je nutné nalézt vhodné vnitřní kontroly pro normalizaci hladin miRNA, které zlepší vzájemné porovnávání výsledků mezi různými výzkumnými týmy; dále je nutné urychlit celý proces izolace a stanovení, je nezbytné aktuální výsledky pilotních studií ověřit na větších kohortách a provést více studií porovnávajících pacienty se stejnými symptomy, nejen jedince s danou nemocí a zdravé kontroly, je nutné zjistit, jak se mění hladiny miRNA vlivem léčiv apod.). Budoucí výzkum také může ukázat, že vzhledem ke komplexnosti KV nemocí nebude možné miRNA v klinické praxi využít jinak než u několika málo speciﬁckých případů. Pokud se však výsledky pilotních pozorování potvrdí, lze předpokládat, že si miRNA možná jednoho dne najdou své

265

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

místo v doporučených postupech, ať již jako nové působky biologické léčby nebo jako diagnostické či prognostické markery.

Poděkování Podpořeno projektem „Cirkulující mikroRNA jako neinvazivní markery rejekce štěpu u pacientů po srdeční transplantaci“ podpořeného Agenturou pro zdravotnický výzkum ČR (registrační číslo 16-30537A).

Literatura 1. Djebali S, Davis CA, Merkel A et al. Landscape of transcription in human cells. Nature 2012; 489(7414): 101– 108. doi: 10.1038/ nature11233. 2. Grant B. The safe-neighborhood hypothesis of junk DNA. J Theor Biol 1981; 90(1): 149– 150. 3. Catalanotto C, Cogoni C, Zardo G. MicroRNA in control of gene expression: an overview of nuclear functions. Int J Mol Sci 2016; 17(10): pii E1712. 4. Valadkhan S, Gunawardane LS. Role of small nuclear RNAs in eukaryotic gene expression. Essays Biochem 2013; 54: 79– 90. doi: 10.1042/ bse0540079. 5. Stepanov GA, Filippova JA, Komissarov AB et al. Regulatory role of small nucleolar RNAs in human diseases. Bio Med Res Int 2015; 2015: 206849. doi: 10.1155/ 2015/ 206849. 6. Iwasaki YW, Siomi MC, Siomi H. PIWI-Interacting RNA: Its Biogenesis and Functions. Annu Rev Biochem 2015; 84: 405– 433. doi: 10.1146/ annurev-biochem-060614-034258. 7. Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004; 116(2): 281– 297. 8. Kozomara A, Griffiths-Jones S. miRBase: annotating high confidence microRNAs using deep sequencing data. Nucleic Acids Res 2014; 42(Database issue): D68– D73. doi: 10.1093/ nar/ gkt1181. 9. Fromm B, Billipp T, Peck LE et al. A Uniform System for the Annotation of Vertebrate microRNA Genes and the Evolution of the Human microRNAome. Annu Rev Genet 2015; 49: 213– 242. doi: 10.1146/ annurev-genet-120213-092023. 10. Desvignes T, Batzel P, Berezikov E et al. miRNA Nomenclature: a view incorporating genetic origins, biosynthetic pathways, and sequence variants. Trends Genet 2015; 31(11): 613– 626. doi: 10.1016/ j. tig.2015.09.002. 11. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 1993; 75(5): 843– 854. 12. Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature 2000; 408(6808): 86– 89. 13. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011; 12(12): 861– 874. doi: 10.1038/ nrg3074. 14. Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P et al. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs. Nature 2005; 433(7027): 769– 773. 15. Chen X, Ba Y, Ma L et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res 2008; 18(10): 997– 1006. doi: 10.1038/ cr.2008.282. 16. Weber JA, Baxter DH, Zhang S et al. The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem 2010;

266

56(11): 1733– 1741. doi: 10.1373/ clinchem.2010. 147405. 17. Gilad S, Meiri E, Yogev Y et al. Serum microRNAs are promising novel biomarkers. PloS One 2008; 3(9): e3148. doi: 10.1371/ journal.pone.0003148. 18. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(30): 10513– 10518. doi: 10.1073/ pnas.0804549105. 19. Turchinovich A, Weiz L, Langheinz A et al. Characterization of extracellular circulating microRNA. Nucleic Acids Res 2011; 39(16): 7223– 7233. doi: 10.1093/ nar/ gkr254. 20. Zernecke A, Bidzhekov K, Noels H et al. Delivery of microRNA-126 by apoptotic bodies induces CXCL12-dependent vascular protection. Sci Signal 2009; 2(100): 81. doi: 10.1126/ scisignal.2000610. 21. Tabet F, Vickers KC, Cuesta Torres LF et al. HDL-transferred microRNA-223 regulates ICAM-1 expression in endothelial cells. Nat Commun 2014; 5: 3292. doi: 10.1038/ ncomms4292. 22. Vickers KC, Palmisano BT, Shoucri BM et al. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins. Nat Cell Biol 2011; 13(4): 423– 433. doi: 10.1038/ ncb2210. 23. Arroyo JD, Chevillet JR, Kroh EM et al. Argonaute 2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(12): 5003– 5008. doi: 10.1073/ pnas.1019055108. 24. Wang K, Zhang S, Weber J et al. Export of microRNAs and microRNA-protective protein by mammalian cells. Nucleic Acids Res 2010; 38(20): 7248– 7259. doi: 10.1093/ nar/ gkq601. 25. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y et al. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem 2010; 285(23): 17442– 17452. doi: 10.1074/ jbc.M110.107821. 26. Zhu H, Fan GC. Extracellular/ circulating microRNAs and their potential role in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Dis 2011; 1(2): 138– 149. 27. Valadi H, Ekström K, Bossios A et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 200; 9(6): 654– 659. 28. Bang C, Batkai S, Dangwal S et al. Cardiac ﬁbroblast- derived microRNA passenger strand-enriched exosomes mediate cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest 2014; 124(5): 2136– 2146. doi: 10.1172/ JCI70577. 29. Navickas R, Gal D, Laucevičius A et al. Identifying circulating microRNAs as biomarkers of cardiovascular disease: a systematic review. Cardiovasc Res 2016; 111(4): 322– 337. doi: 10.1093/ cvr/ cvw174. 30. Volný O, Kašičková L, Coufalová D et al. microRNAs in cerebrovascular disease. Adv Exp Med Biol 2015; 888: 155– 195. doi: 10.1007/ 978-3-319-226712_9. 31. Romaine SP, Charchar FJ, Samani NJ et al. Circulating microRNAs and hypertension-from new insights into blood pressure regulation to biomarkers of cardiovascular risk. Curr Opin Pharmacol 2016; 27: 1– 7. doi: 10.1016/ j.coph.2015.12.002. 32. Nishimura Y, Kondo C, Morikawa Y et al. Plasma miR-208 as a useful biomarker for drug-induced cardiotoxicity in rats. J Appl Toxicol 2015; 35(2): 173– 180. doi: 10.1002/ jat.3044. 33. Heggermont WA, Heymans S. MicroRNAs are involved in end-organ damage during hyperten-

sion. Hypertension 2012; 60(5): 1088– 1093. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.111.187104. 34. Feinberg MW, Moore KJ. MicroRNA regulation of atherosclerosis. Circ Res 2016; 118(4): 703– 720. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.115.306300. 35. Novák J, Bienertová-Vašků J, Kára T et al. MicroRNAs involved in the lipid metabolism and their possible implications for atherosclerosis development and treatment. Mediators Inflamm 2014; 2014: 275867. doi: 10.1155/ 2014/ 275867. 36. Najafi-Shoushtari SH, Kristo F, Li Y et al. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science 2010; 328(5985): 1566–1569. doi: 10.1126/science.1189123. 37. Allen RM, Marquart TJ, Albert CJ et al. miR-33 controls the expression of biliary transporters, and mediates statin- and diet-induced hepatotoxicity. EMBO Mol Med 2012; 4(9): 882– 895. doi: 10.1002/ emmm.201201228. 38. Vickers KC, Shoucri BM, Levin MG et al. MicroRNA-27b is a regulatory hub in lipid metabolism and is altered in dyslipidemia. Hepatol 2013; 57(2): 533– 542. doi: 10.1002/ hep.25846. 39. Goedeke L, Rotllan N, Canfrán-Duque A et al. MicroRNA-148a regulates LDL receptor and ABCA1 expression to control circulating lipoprotein levels. Nat Med 2015 21(11): 1280– 1289. doi: 10.1038/ nm.3949. 40. Vickers KC, Landstreet SR, Levin MG et al. MicroRNA-223 coordinates cholesterol homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111(40): 14518–14523. doi: 10.1073/ pnas.1215767111. 41. Rayner KJ, Sheedy FJ, Esau CC et al. Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis. J Clin Invest 2011; 121(7): 2921– 2931. doi: 10.1172/ JCI57275. 42. Duell PB, Santos RD, Kirwan BA et al. Long-term mipomersen treatment is associated with a reduction in cardiovascular events in patients with familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2016; 10(4): 1011– 1021. doi: 10.1016/ j.jacl.2016.04.013. 43. Harris TA, Yamakuchi M, Ferlito M et al. MicroRNA-126 regulates endothelial expression of vascular cell adhesion molecule 1. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(5): 1516– 15121. doi: 10.1073/ pnas.0707493105. 44. Sun X, He S, Wara AK et al. Systemic delivery of microRNA-181b inhibits nuclear factor-κB activation, vascular inflammation, and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circ Res 2014; 114(1): 32– 40. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.113.302089. 45. Matsumoto S, Sakata Y, Suna S et al. Circulating p53-Responsive MicroRNAs are predictive indicators of heart failure after acute myocardial infarction short communication. Circ Res 2013; 113(3): 322– 326. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.113.301209. 46. Matsumoto S, Sakata Y, Nakatani D et al. A subset of circulating microRNAs are predictive for cardiac death after discharge for acute myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun 2012; 427(2): 280– 284. doi: 10.1016/ j.bbrc.2012.09.039. 47. He F, Lv P, Zhao X et al. Predictive value of circulating miR-328 and miR-134 for acute myocardial infarction. Mol Cell Biochem 2014; 394(1– 2): 137– 144. doi: 10.1007/ s11010-014-2089-0. 48. Devaux Y, Vausort M, McCann GP et al. A panel of 4 microRNAs facilitates the prediction of left ventricular contractility after acute myocardial infarction.

www.kardiologickarevue.cz

MikroRNA v kardiologii – přehled pro klinickou praxi

PloS One 2013; 8(8): e70644. doi: 10.1371/ journal. pone.0070644. 49. Wong LL, Wang J, Liew OW et al. MicroRNA and Heart Failure. Int J Mol Sci 2016; 17(4): 502. doi: 10.3390/ ijms17040502. 50. Arora P, Wu C, Khan AM, Bloch DB et al. Atrial natriuretic peptide is negatively regulated by microRNA-425. J Clin Invest 2013; 123(8): 3378–3382. doi: 10.1172/ JCI67383. 51. Wong LL, Wee AS, Lim JY et al. Natriuretic peptide receptor 3 (NPR3) is regulated by microRNA-100. J Mol Cell Cardiol 2015; 82: 13– 21. doi: 10.1016/ j. yjmcc.2015.02.019. 52. Ceolotto G, Papparella I, Bortoluzzi A et al. Interplay between miR-155, AT1R A1166C polymorphism, and AT1R expression in young untreated hypertensives. Am J Hypertens 2011; 24(2): 241– 246. doi: 10.1038/ ajh.2010.211. 53. Vítovec J, Špinarová L, Špinar J. Sacubitril-valsartan (LCZ696) in the treatment of heart failure. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125– 128. 54. Watson CJ, Gupta SK, O’Connell E et al. MicroRNA signatures differentiate preserved from reduced ejection fraction heart failure. Eur J Heart Fail 2015; 17(4): 405– 415. doi: 10.1002/ ejhf.244. 55. Nair N, Kumar S, Gongora E et al. Circulating miRNA as novel markers for diastolic dysfunction. Mol Cell Biochem 2013; 376(1– 2): 33– 40. doi: 10.1007/ s11010-012-1546-x. 56. Seronde MF, Vausort M, Gayat E et al. Circulating microRNAs and outcome in patients with acute heart failure. PloS One 2015; 10(11): e0142237. doi: 10.1371/ journal.pone.0142237. 57. Berry GJ, Burke MM, Andersen C et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2013; 32(12): 1147– 1162. doi: 10.1016/ j.healun.2013.08.011. 58. Sukma Dewi I, Torngren K, Gidlöf O et al. Altered serum miRNA profiles during acute rejection after heart transplantation: potential for non-invasive allograft surveillance. J Heart Lung Transplant 2013; 32(4): 463– 466. doi: 10.1016/ j.healun.2012.12.007. 59. Duong Van Huyen JP, Tible M, Gay A et al. MicroRNAs as non-invasive biomarkers of heart transplant rejection. Eur Heart J 2014; 35(45): 3194– 3202. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehu346. 60. Riley AB, Manning WJ. Atrial fibrillation: an epidemic in the elderly. Expert Rev Cardiovasc Ther 2011; 9(8): 1081– 1090. doi: 10.1586/ erc.11.107. 61. Santulli G, Iaccarino G, De Luca N et al. Atrial fibrillation and microRNAs. Front Physiol 2014; 5: 15. doi: 10.3389/ fphys.2014.00015. 62. Girmatsion Z, Biliczki P, Bonauer A et al. Changes in microRNA-1 expression and IK1 up-regulation in human atrial fibrillation. Heart Rhythm 2009; 6(12): 1802– 1809. doi: 10.1016/ j.hrthm.2009.08.035. 63. Musa H, Carlton L, Klos M et al. Arrhythmogenesis in a novel murine model with KCNJ2 mutation of familial atrial fibrillation. Heart Rhythm 2013; 10(11): 1749. doi: 10.1016/ j.hrthm.2013.09.077. 64. Zhang Y, Sun L, Zhang Y et al. Overexpression of microRNA-1 causes atrioventricular block in rodents. Int J Biol Sci 2013; 9(5): 455– 462. doi: 10.7150/ ijbs.4630. 65. Luo X, Pan Z, Shan H et al. MicroRNA-26 governs profibrillatory inward-rectifier potassium cur-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 258– 267

rent changes in atrial fibrillation. J Clin Invest 2013; 123(5): 1939– 1951. doi: 10.1172/ JCI62185. 66. Ling TY, Wang XL, Chai Q et al. Regulation of the SK3 channel by microRNA-499 – potential role in atrial fibrillation. Heart Rhythm 2013; 10(7): 1001– 1009. doi: 10.1016/ j.hrthm.2013.03.005. 67. Lu Y, Zhang Y, Wang N et al. MicroRNA-328 contributes to adverse electrical remodeling in atrial fibrillation. Circulation 2010; 122(23): 2378– 2387. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.958967. 68. Duisters RF, Tijsen AJ, Schroen B et al. miR133 and miR-30 regulate connective tissue growth factor: implications for a role of microRNAs in myocardial matrix remodeling. Circ Res 2009; 104(2): 170– 178, 6p following 178. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.108.182535. 69. Dawson K, Wakili R, Ordög B et al. MicroRNA29: a mechanistic contributor and potential biomarker in atrial fibrillation. Circulation 2013; 127(14): 1466–1475. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.112.001207. 70. Thum T, Gross C, Fiedler J et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008; 456(7224): 980– 984. doi: 10.1038/ nature07511. 71. McManus DD, Tanriverdi K, Lin H et al. Plasma microRNAs are associated with atrial fibrillation and change after catheter ablation (the miRhythm study). Heart Rhythm 2015; 12(1): 3– 10. doi: 10.1016/ j.hrthm.2014.09.050. 72. Liu T, Zhong S, Rao F et al. Catheter ablation restores decreased plasma miR-409-3p and miR-432 in atrial fibrillation patients. Europace 2016; 18(1): 92– 99. doi: 10.1093/ europace/ euu366. 73. Nemecz M, Alexandru N, Tanko G et al. Role of MicroRNA in endothelial dysfunction and hypertension. Curr Hypertens Rep 2016; 18(12): 87. 74. Klimczak D, Jazdzewski K, Kuch M. Regulatory mechanisms in arterial hypertension: role of microRNA in pathophysiology and therapy. Blood Press 2016; 13: 1– 7. 75. Boettger T, Beetz N, Kostin S et al. Acquisition of the contractile phenotype by murine arterial smooth muscle cells depends on the Mir143/ 145 gene cluster. J Clin Invest 2009; 119(9): 2634– 2647. doi: 10.1172/ JCI38864. 76. Sun HX, Zeng DY, Li RT et al. Essential role of microRNA-155 in regulating endothelium-dependent vasorelaxation by targeting endothelial nitric oxide synthase. Hypertension 2012; 60(6): 1407–1414. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.112.197301. 77. Marques-Rocha JL, Samblas M, Milagro FI et al. Noncoding RNAs, cytokines, and inflammation-related diseases. FASEB J 2015; 29(9): 3595– 3611. doi: 10.1096/ fj.14-260323. 78. Li S, Zhu J, Zhang W et al. Signature microRNA expression profile of essential hypertension and its novel link to human cytomegalovirus infection. Circulation 2011; 124(2): 175– 184. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.110.012237. 79. Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN et al. Burden of valvular heart diseases: a population-based study. Lancet 2006; 368(9540): 1005– 1011. 80. Oury C, Servais L, Bouznad N et al. MicroRNAs in valvular heart diseases: potential role as markers and actors of valvular and cardiac remodeling. Int J Mol Sci 2016; 17(7): pii E1120. doi: 10.3390/ijms17071120. 81. Yanagawa B, Lovren F, Pan Y et al. miRNA-141 is a novel regulator of BMP-2-mediated calcification

in aortic stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2012; 144(1): 256– 262. doi: 10.1016/ j.jtcvs.2011.10.097. 82. Ohukainen P, Syväranta S, Näpänkangas J et al. MicroRNA-125b and chemokine CCL4 expression are associated with calcific aortic valve disease. Ann Med 2015; 47(5): 423– 429. doi: 10.3109/ 07853890.2015.1059955. 83. Zhang M, Liu X, Zhang X et al. MicroRNA-30b is a multifunctional regulator of aortic valve interstitial cells. J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 147(3): 1073– 1080.e2. doi: 10.1016/ j.jtcvs.2013.05.011. 84. Varrone F, Gargano B, Carullo P et al. The circulating level of FABP3 is an indirect biomarker of microRNA-1. J Am Coll Cardiol 2013; 61(1): 88– 95. doi: 10.1016/ j.jacc.2012.08.1003. 85. Derda AA, Thum S, Lorenzen JM et al. Blood-based microRNA signatures differentiate various forms of cardiac hypertrophy. Int J Cardiol 2015; 196: 115– 122. doi: 10.1016/ j.ijcard.2015.05.185. 86. Villar AV, García R, Merino D et al. Myocardial and circulating levels of microRNA-21 reflect left ventricular fibrosis in aortic stenosis patients. Int J Cardiol 2013; 167(6): 2875– 2881. doi: 10.1016/ j. ijcard.2012.07.021. 87. Chen Z, Li C, Xu Y et al. Circulating level of miR-378 predicts left ventricular hypertrophy in patients with aortic stenosis. PloS One 2014; 9(8): e105702. doi: 10.1371/ journal.pone.0105702. 88. Røsjø H, Dahl MB, Bye A et al. Prognostic value of circulating microRNA-210 levels in patients with moderate to severe aortic stenosis. PloS One 2014; 9(3): e91812. doi: 10.1371/ journal.pone.0091812. 89. Chen YT, Wang J, Wee AS et al. Differential microRNA expression profile in myxomatous mitral valve prolapse and fibroelastic deficiency valves. Int J Mol Sci 2016; 17(5): pii: E753. doi: 10.3390/ ijms17050753. 90. Li Q, Freeman LM, Rush JE et al. Expression profiling of circulating micrornas in canine myxomatous mitral valve disease. Int J Mol Sci 2015; 16(6): 14098– 14108. doi: 10.3390/ ijms160614098. 91. Corsten M, Heggermont W, Papageorgiou AP et al. The microRNA-221/ -222 cluster balances the antiviral and inflammatory response in viral myocarditis. Eur Heart J 2015; 36(42): 2909– 29019. doi: 10.1093/ eurheartj/ ehv321. 92. Wang H, Chen F, Tong J et al. Circulating microRNAs as novel biomarkers for dilated cardiomyopathy. Cardiol J. In press 2016. doi: 10.5603/ CJ. a2016.0097. [Epub ahead of print]. 93. Yu M, Liang W, Xie Y et al. Circulating miR-185 might be a novel biomarker for clinical outcome in patients with dilated cardiomyopathy. Sci Rep 2016; 6: 33580. doi: 10.1038/ srep33580. 94. Bienertova-Vasku J, Novak J, Vasku A. MicroRNAs in pulmonary arterial hypertension: pathogenesis, diagnosis and treatment. J Am Soc Hypertens 2015; 9(3): 221– 234. doi: 10.1016/ j.jash.2014.12. 011. Doručeno do redakce: 22. 11. 2016 Přijato po recenzi: 1. 12. 2016

MU Dr. Jan Novák www.fnusa.cz jan.novak@fnusa.cz

267

Aplikace molekulární diagnostiky kardiomyopatií v pediatrické praxi L. Skutková1, D. Humlová1,2, J. Kadlecová3 1

Pediatrická klinika LF MU a FN Brno Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno 3 Cytogenetická laboratoř Brno, s. r. o. 2

Souhrn Dědičné typy kardiomyopatií patří k nejčastějším dědičným vadám kardiovaskulárního systému. V posledních letech se genetické vyšetření stává součástí diagnostiky těchto onemocnění. Je známo více než 80 genů, které jsou se vznikem kardiomyopatií asociovány, a dle nejnovějších poznatků se jejich patofyziologický podklad překrývá s podstatou kanalopatií. Pomocí moderních molekulárně-genetických metod se rozšířilo spektrum vyšetřovaných genů a v naší laboratoři je v současné době vyšetřováno zároveň 97 genů zavzatých do patogeneze těchto onemocnění. Na základě molekulárně genetické diagnostiky je možné upřesnit diagnózu u pacientů s kardiomyopatií a především identiﬁkovat presymptomatické jedince v rodině. Děti, které zdědily suspektní variantu, jsou pravidelně kardiologicky sledovány stejně tak jako příbuzní probandů, u kterých nebyla genetická podstata onemocnění objasněna. Klíčová slova kardiomyopatie – molekulární diagnostika – genetika – pediatrie

Application of molecular diagnostics of cardiomyopathies in paediatric practice Abstract Inherited cardiomyopathies are one of the most common cardiovascular diseases. Recently, genetic examination has become part of the diagnostics of these conditions. More than 80 genes are known to be associated with cardiomyopathies and according to the latest research, their pathogenesis overlaps with channelopathies. The range of examined genes has been expanded using modern molecular genetic methods. Nowadays, there are 97 genes associated with cardiomyopathies analysed simultaneously in our laboratory. New sequencing methods extended the possibilities of molecular diagnostics of patients with cardiomyopathy as well as identiﬁcation of pre-symptomatic individuals in families. Regular cardiologic check-ups are scheduled for both children with inherited suspicious variants and relatives of subjects without clear genetic foundation. Keywords cardiomyopathy – molecular diagnostics – genetics – paediatrics

Úvod Kardiomyopatie jsou charakterizované poruchou funkce nebo struktury srdečního svalu. Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění s různými klinickými příznaky, které se často vyvíjí pomalu a v konečném stadiu mohou vést k srdečnímu selhání (SS). Jsou také známým rizikovým faktorem pro náhlou srdeční smrt, typicky u mladých sportovců. Onemocněním jsou častěji postiženi dospělí, může se však projevit v jakémkoli věku. V pediatrické populaci je maximum výskytu ve skupině dětí do jednoho roku věku a poté v pubertě. Podle etiologie lze kardiomyopatie rozdělit na primární a sekundární. U sekundárních typů je postižení srdce důsledkem jiného onemoc-

268

nění nebo působením toxických látek. V dětském věku jsou to často kardiomyopatie spojené s infekcí, vrozenými srdečními vadami, chemoterapií, svalovými dystrofiemi nebo endokrinními poruchami. Vyskytují se také u vzácných metabolických poruch, např. u některých střádavých onemocnění a mitochondriálních vad, nebo jako součást genetických syndromů, např. Noonanův, Carvajalův či Barthův syndrom. U primárních forem je příčina nejasná a často se jedná o dědičná onemocnění. V tomto článku budou popsány současné možnosti genetického vyšetření dědičných typů kardiomyopatií a na vybrané kazuistice bude ukázán příklad interpretace výsledků molekulárně-genetické analýzy.

Genetika dědičných kardiomyopatií Dědičné typy kardiomyopatií patří k nejčastějším dědičným vadám kardiovaskulárního (KV) systému. Jejich výskyt je často familiární, kdy se onemocnění projevuje v několika generacích postižené rodiny, existují však i sporadické formy s de novo mutací u probanda. Familiární kardiomyopatie jsou většinou monogenní, autozomálně dominantně dědičná onemocnění. Jsou ale známy i formy autozomálně recesivní, X-vázané a typy s maternální dědičností [1]. Tato skupina onemocnění je známá vysokou fenotypovou a genetickou variabilitou. To znamená, že stejný fenotyp může být podmíněn velkým počtem různých mutací

www.kardiologickarevue.cz

Aplikace molekulární diagnostiky kardiomyopatií v pediatrické praxi

† 29 let

† 33 let

DCM

LMNA

† 42 let

OTS

Obr. 1. Rodokmen rodiny s výskytem dilatační kardiomyopatie (DCM). Červeně označení jedinci s klinickými projevy DCM, modře nositelé patogenní varianty v LMNA genu a zeleně jedinci po ortotopní transplantaci srdce. a na druhou stranu mutace ve stejném genu mohou vést k různým projevům onemocnění srdečního svalu i k různým typům kardiomyopatií. Stejná genová mutace u jednoho pacienta může být maligní s vysokým rizikem náhlé srdeční smrti, u jiného pacienta se nemusí projevit vůbec. To ukazuje na multifaktoriální příčinu vzniku tohoto onemocnění, vč. vlivu prostředí [2]. Svou roli na penetranci hraje i věk nemocného. Konkrétní kauzální mutace jsou v populaci většinou velmi vzácné a jsou privátní pro danou rodinu. Proto není užitečný screening známých mutací, ale je nutné se zaměřit na celé geny. V poslední době se ukazuje, že genetický a patofyziologický podklad dědičných kardiomyopatií se ve značné míře překrývá s podstatou dědičných forem srdečních arytmií – kanalopatií, jako např. syndrom short QT, syndrom long QT, Brugada syndrom, syndrom

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 268– 271

časné repolarizace, katecholaminergní polymorfní ventrikulární tachykardie a některé případy syndromu náhlého úmrtí kojence [3,4].

Současné možnosti molekulární diagnostiky kardiomyopatií S dědičným typem kardiomyopatií je asociováno více než 80 různých genů s vysokou variabilitou a různou penetrancí. Vzhledem k této značné genetické heterogenitě byla do nedávné doby diagnostika kardiomyopatií na molekulární úrovni velice omezená. S příchodem technologie masivního paralelního sekvenování se otevřela možnost analyzovat současně velký počet genů za krátkou dobu a ve srovnání s klasickým sekvenováním za relativně nízkou cenu a s dobrým diagnostickým přínosem. Od počátku roku 2016 byla molekulárně-genetická diagnostika kardiomyopatií a kana-

lopatií v Cytogenetické laboratoři Brno, s. r. o., sloučena a u pacientů s těmito diagnózami je analyzováno 97 vybraných genů, které jsou v souvislosti s rozvojem těchto onemocnění nejčastěji popisovány. K vyšetření jsou indikováni pacienti s prokázanou kardiomyopatií nebo s pozitivní rodinnou anamnézou. Všichni podstoupí vyšetření klinickým genetikem a je sestaven rodokmen probanda. Po poučení o vyšetření a po podepsání informovaného souhlasu ke genetickému testování je proveden odběr periferní krve a izolace DNA z lymfocytů k molekulárně-genetickému vyšetření. Následně je cíleně sekvenováno 97 genů zapojených do patogeneze kardiomyopatií a kanalopatií metodou sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS). Klinický význam nalezených variant je hodnocen na základě jejich četnosti v populaci, vlivu varianty na výsledný protein, výstupů z predikčních programů a informací z mezinárodních databází a vědeckých publikací. Podle klinického významu jsou nalezené varianty DNA rozděleny na základě směrnic The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) do pěti tříd: patogenní, potenciálně patogenní, varianty nejasného významu (variant of unknown signiﬁcance – VOUS), potenciálně benigní a benigní [5]. Suspektní mutace se ověřují klasickým Sangerovým sekvenováním z nezávislého odběru vzorku z bukálního stěru. V případě zjištění pravděpodobné kauzální mutace u probanda se provádí segregace mutace v rodině.

Kazuistika chlapce s familiární formou dilatační kardiomyopatie Tato kazuistika pojednává o 15letém chlapci s pozitivní rodinnou anamnézou na dilatační kardiomyopatii (DCM). Jeho matka má projevy DCM od 31 let, matka matky zemřela v důsledku DCM ve 29 letech, bratr matky zemřel na DCM v 33 letech, sestra matky zemřela na DCM ve 42 letech, její syn podstoupil v 33 letech transplantaci srdce. Pacient má dva bratry, starší je po transplantaci srdce ve 14 letech, druhý byl na vyšetření ve 20 letech asymptomatický. Otec a příbuzenstvo z jeho strany jsou bez srdečních potíží. Chlapec chodil do deváté třídy základní školy, měl průměrný prospěch, hrál ﬂorbal a stolní tenis. Byl pravidelně preventivně sledován na kardiologii. Ve 14 letech byl zjištěn pokles ejekční frakce (EF) o 20 % a současně byly přítomny známky dekompenzovaného pravostranného srdečního selhávání (dyspepsie, malý pleurální

269

Aplikace molekulární diagnostiky kardiomyopatií v pediatrické praxi

Obr. 2. Výstup z analýzy varianty c.1621 > T v genu LMNA Sangerovým sekvenováním (šipkou je vyznačena daná varianta u pacienta – horní obrázek, na spodním obrázku je sekvence bez této varianty (wild type).

dynamické sledování srdečního rytmu – Holter ECHO vyšetření rodiny na kardiologii

diagnóza familiární KMP

genetické poradenství + DNA analýza

EKG potvrzena kauzální varianta

kauzální varianta nezjištěna

fyzické vyšetření ergometrie MR

zjištěna kauzální varianta

DNA analýza členů rodiny 1., 2. a 3. generace

vyloučení kauzální varianty

vyřazení ze sledování

Obr. 3. Doporučený algoritmus vyšetřování příbuzných pacienta s dědičným typem kardiomyopatie (KMP).

a perikardiální výpotek). Byla zahájena léčba chronického SS. Jeho stav rychle progredoval, za dva měsíce byla EF levé komory 20 %, na ultrazvuku srdce byla patrná těžká systolická i diastolická dysfunkce levé i pravé komory, středně významná mitrální regurgitace, významná trikuspidální regurgitace a plicní hypertenze. Pacient byl zařazen na urgentní waiting list k transplantaci srdce. Krátce nato mu byl z důvodu běhu nesetrvalých komorových tachykardií implantován kardioverter-deﬁbrilátor (ICD). Postupně byla nutná intermitentní a poté i kontinuální intravenózní podpora inotropiky a diuretiky. Za pět měsíců od prvních klinických příznaků DCM podstoupil chlapec transplantaci srdce. Vzhledem k pozitivní rodinné anamnéze a jisté familiární formě DCM bylo indikováno genetické vyšetření, sestaven rodokmen (obr. 1) a byla provedena mutační ana-

270

lýza 46 genů asociovaných s kardiomyopatií pomocí NGS. Byla aplikována metodika s využitím kytu TruSightCardiomyopathy. V analyzovaném vzorku bylo detekováno celkem 68 variant, které vyhovovaly filtru pokrytí (coverage) minimálně 20× a frekvenci varianty min. 20 %. Podle předpokládaného klinického významu byly varianty rozděleny na jednu potenciálně patogenní variantu, devět variant nejasného významu, dvě potenciálně benigní a 56 benigních variant. Jako potenciálně patogenní byla klasifikována varianta v genu LMNA, (chromozom 1): NM_170707.3:c.1621C>T, NP_733821.1:p. Arg541Cys, genotyp c.[1621C>T]+[=], typ mutace missense. Podle výsledku predikčních programů SIFT a PolyPhen je tato varianta v heterozygotním stavu klasifikována jako potenciálně patogenní (deleterious(0):SIFT/probably damaging(1):PolyPhen). V literatuře již

byla tato změna popsána jako varianta asociovaná se segmentální akinezou/dyskinezou svaloviny levé komory [6] a elektrokardiografickými abnormalitami (neurčená intraventrikulární blokáda, patologický Q kmit, ventrikulární arytmie) [7]. Patogenita byla potvrzena transfekcí u experimentálních myoblastů [7]. Výsledek z NGS u našeho pacienta byl verifikován Sangerovým sekvenováním (obr. 2) a bylo doporučeno testování i přímých příbuzných. Postupně byli vyšetřeni oba bratři a matka. U všech byla nalezena stejná sekvenční změna. Mladší bratr byl v době vyšetření probanda bez echokardiografických známek DCM, na kontrole za 12 měsíců již byla zjištěna snížená EF levé komory. Vzhledem k rodinné anamnéze, pozitivitě molekulárně-genetického vyšetření a dostupných informací o této variantě lze předpokládat progresivní průběh DCM i u tohoto pacienta.

www.kardiologickarevue.cz

Aplikace molekulární diagnostiky kardiomyopatií v pediatrické praxi

Tato kazuistika je příkladem rodiny, kde byla nalezena mutace, která již byla v databázích popsána v asociaci s onemocněním. Pomocí sestavení rodokmenu a následné segregační analýzy pokrevních příbuzných byla její kauzalita v tomto případě potvrzena. V současné době probíhá vyšetření dalších přímých příbuzných k detekci presymptomatických jedinců nebo naopak k vyloučení nosičství patogenní varianty.

Závěr V posledních letech vzrůstá význam molekulárně-genetického vyšetření u nemocných trpících různými typy kardiomyopatií a jejich rodin. Toto vyšetření upřesňuje diagnózu a v některých případech i prognózu a pomáhá určit riziko výskytu onemocnění u příbuzných. S přihlédnutím k převážně autozomálně dominantnímu typu dědičnosti, tedy 50% riziku přenosu na potomky, by měli být vyšetřeni všichni příbuzní probanda z první, druhé a třetí generace. U všech by mělo být provedeno kardiologické vyšetření zahrnující fyzikální vyšetření, echokardiograﬁi, EKG, v indikovaných případech další pomocné metody jako MR, ergometrie, Holterovo monitorování a podobně. Příbuzní by také měli podstoupit genetické poradenství. Pokud je odhalena mutace nebo více variant odpovědných za dané onemocnění, je možné provést molekulární diagnostiku i u příbuzných a zahájit

včasnou profylaktickou terapii. Při negativním výsledku u příbuzného lze naopak pacienta vyřadit ze sledování. Analýza 97 genů zapojených do patogeneze kardiomyopatií a kanalopatií metodou NGS pomohla rozšířit možnosti molekulárně genetického testování. Přesto se u některých pacientů nepodaří nalézt patologickou variantu asociovanou s onemocněním. To je dáno velkou genetickou heterogenitou této klinické jednotky a možností výskytu změn v genech, které nejsou zavzaté do vyšetřovacího panelu. Příbuzní probandů, u kterých se nenašla genetická podstata jejich nemoci, by i při negativitě vstupního klinického vyšetření měli zůstat v pravidelném preventivním kardiologickém sledování. U dětí a mladých dospělých do 20 let s pozitivní rodinnou anamnézou doporučujeme klinické kontroly s nasnímáním EKG a echokardiografií jednou za 12–18 měsíců, u jedinců starších 20 let min. jednou za pět let. Doporučený vyšetřovací algoritmus je schematicky znázorněn na obr. 3.

lecular phenotype. J Am Coll Cardiol 2007; 49(12): 1251– 1264. 3. Tfelt-Hansen J, Winkel BG, Grunnet M et al. Cardiac channelopathies and sudden infant death syndrome. Cardiology 2011; 119(1): 21– 33. doi: 10.1159/ 000329047. 4. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S et al. HRS/ EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm 2011; 8(8): 1308– 1339. 5. Richards S, Aziz N, Bale S et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015; 17(5): 405– 423. doi: 10.1038/ gim.2015.30. 6. Saj M, Bilinska ZT, Tarnowska A et al. LMNA mutations in Polish patients with dilated cardiomyopathy: prevalence, clinical characteristics, and in vitro studies. BMC Med Genet 2013; 14: 55. doi: 10.1186/ 1471-2350-14-55. 7. Małek ŁA, Labib S, Mazurkiewicz Ł. A new c1621 C > G, p.R541G lamin A/ C mutation in a family with DCM and regional wall motion abnormalities (akinesis/ dyskinesis): genotype- phenotype correlation. J Hum Genet 2011; 56(1): 83– 86. doi: 10.1038/ jhg.2010.137.

Literatura 1. Cahill TJ, Ashrafian H, Watkins H. Genetic cardiomyopathies causing heart failure. Circ Res 2013; 113(6): 660– 675. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.113.300282. 2. Ashrafian H, Watkins H. Reviews of translational medicine and genomics in cardiovascular disease: new disease taxonomy and therapeutic implications cardiomyopathies: therapeutics based on mo-

Doručeno do redakce: 29. 9. 2016 Přijato po recenzi: 13. 10. 2016

MU Dr. Linda Skutková www.fnbrno.cz linda.skutkova@fnbrno.cz

www.csgh.info Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 268– 271

271

Železo a ateroskleróza P. Riško II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

Souhrn Ateroskleróza zůstává stále vedoucí příčinou úmrtí. Jedná se o komplexní inﬂamatorní proces charakteru ﬁbroproduktivního „reparačního“ zánětu, který se odehrává v arteriální stěně. Na souboru těchto dějů se podílí zejména monocyty/makrofágy, B i T lymfocyty, endotelie a buňky hladké svaloviny. Článek popisuje úlohu železa v jednotlivých krocích patogeneze aterosklerózy, druhá část poukazuje na různé klinické studie, které se zabývaly asociací mezi výskytem kardiovaskulární onemocnění a železem. Klíčová slova ateroskleróza – železo – kardiovaskulární onemocnění

Iron and atherosclerosis Abstract Atherosclerosis remains the leading cause of death. It is a complex ﬁbroproductive "reparative" inﬂammatory process, which takes place in the arterial wall. The set of these processes is mainly caused by monocytes/macrophages, B and T lymphocytes, endothelial cells and smooth muscle cells. The article describes the role of iron in individual steps of the pathogenesis of atherosclerosis, the second part summarises various clinical studies investigating the association between iron and the occurrence of cardiovascular diseases. Keyword atherosclerosis – iron – cardiovascular disease

Onemocnění asociovaná s aterosklerózou zůstávají stále vedoucí příčinou úmrtí. ČR patří tradičně k zemím s vysokou morbiditou a mortalitou na kardiovaskulární onemocnění (KVO) podmíněná aterosklerózou, jako je ischemická choroba srdeční (ICHS), cévní mozkové příhody (CMP) a ischemická choroba dolních končetin (ICHDK). Ateroskleróza tak stále představuje závažný medicínský i socioekonomický problém. Cílem je prevence a preventivní kardiologie má snahu o co nejdůslednější ovlivnění KV rizikových faktorů, ke kterým tradičně patří hyperlipoproteinemie, hypertenze, diabetes mellitus (zejména 2. typu), kouření, alkoholizmus, abdominální obezita a nedostatečná fyzická aktivita a chronická renální insuﬁcience. Jistě najdeme skupiny případů, kde aterosklerotické změny nemohou být přičítány pouze klasickým rizikovým faktorům. V posledních 30 letech se pozornost laboratorního a klinického výzkumu ubírá i na netradiční rizikové faktory typu chronický zánět, infekce způsobené zejména Chlamydia pneumonie a cytomegalovirus, hyperhomocysteinemie, hype-

272

rurikemie a vysoká hladina zásobního železa v organizmu. Podívejme se na tradičně vzpomínanou Framinghamskou studii, která již v 70. letech 20. století poukazuje na vyšší riziko KVO u žen po menopauze, bilaterální adnexetomii, ale taky po hysterektomii [1]. Ženy před menopauzou mají nižší KV riziko, jako protektivní faktor v této skupině žen je vnímán hlavně estrogen, to by ale nevysvětlovalo nárůst rizika KVO u žen po prosté hysterektomii. Možné vysvětlení přináší v 80. letech 20. století Sullivan, který rozdíl v incidenci ICHS u mužů a postmenopauzálních žen oproti menstruujícím ženám přisuzuje spíše nižší hladině zásobního železa než vlivu estrogenu [2]. Ateroskleróza je komplexní inﬂamatorní proces charakteru ﬁbroproduktivního „reparačního“ zánětu, který se odehrává v arteriální stěně jako odpověď na noxy poškození a při kterém dochází k aktivaci vrozené i získané imunity. Na souboru těchto dějů se podílí zejména monocyty/makrofágy, B i T lymfocyty, endotelie a buňky hladké svaloviny, které mezi

sebou komunikují na úrovni cytokinů a růstových faktorů, což následně vede k rozvoji aterosklerotický projevů. Intenzita odpovědi imunitního systému je modulována souhrou antiinﬂamatorních a proinﬂamatorních faktorů, s nimiž úzce souvisí oxidační stres. Úlohu železa v patogenezi aterosklerózy můžeme spatřovat na několika úrovních a souvisí s metabolizmem železa v buňce a jeho chemicko-fyzikálními vlastnostmi. Železo je velice reaktivní prvek, jeho základní vlastnost je schopnost cyklovat mezi oxidovanou a redukovanou formou (Fe2+ a Fe3+) a předávat volný elektron jiným prvkům. Volné radikály, definované jako reaktivní chemické látky mající volný nepárový elektron ve vnějším orbitu, jsou považovány za zásadní činitel ve tvorbě aterosklerotického plátu [3]. V metabolizmu buňky dochází k přirozené tvorbě reaktivních forem kyslíků, které při reakci katalyzované přechodnými kovy (Cu, Fe) vytvářejí reaktivnější formy radikálů. Jedná se o Fentonovou a Haber-Weissovou reakci. Fe2+ + H2O2  Fe3+ + HO + OH−

www.kardiologickarevue.cz

Železo a ateroskleróza

Nahromadění toxických metabolitů kyslíku (reactive oxygen species – ROS) v organizmu a jejich vyšší hladiny vytváří tzv. oxidační stres, což může vést k poškození DNA, funkce proteinů a buněčné proliferace s následným postižením endoteliální funkce a rozvoji aterosklerózy [4]. Produkce ROS je zvýšená při zánětlivých procesech, při nadprodukci ROS a vyčerpání antioxidační kapacity prostředí dochází k reakci s okolními molekulami, tedy s již zmíněnými nukleovými kyselinami, proteiny, ale též lipidy. Polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) v triacylglycerolech a fosfolipidech jakož i sterolová jádra jsou vysoce náchylné k oxidaci, v reakci se železem vytvářejí řetězce s alkoxylovým a peroxylovým radikálem a vedou k poškození buněčné integrity a mitochondrii – peroxidace mitochondriálních PUFA. Při kontaktu LDL s volnými radikály dochází k jeho tzv. oxidativní modifikaci – tvorbě oxidovaných LDL (ox-LDL). Podíl ox-LDL na tvorbě aterosklerotického plátu byl velmi dobře zdokumentován. Modifikované LDL v cévní stěně vedou k tvorbě cytokinů, zejména CCL2/MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), které stimulují průnik monocytů do subendoteliálniho prostoru [5]. Monocyty se transformují v makrofágy, které následně fagocytují ox-LDL. Tyto ox-LDL nepodléhají úplné degradaci v lyzozomu a dochází k jeho střádání uvnitř makrofágu [6]. Tento proces vede k přeměně makrofágu v pěnovou buňku, což aktivuje lokální zánětlivý proces, způsobuje nárůst plátu a event. jeho nestabilitu [7]. Hemoragie do plátu samy o sobě působí jako proinflamatorní stimul, rozpadlé erytrocyty zvyšují lokální nálož cholesterolu, zvětšují tak nekrotické lipidové jádro plátu a vedou k jeho nestabilitě. Prooxidační prostředí podporuje rozpad erytrocytů a akumulaci hemoglobinu s uvolňováním železa a akcelerací oxidativního stresu. Volný hemoglobin reaguje s haptoglobinem a vytváři s ním komplex hemoglobin-haptoglobin (HH). Na povrchu makrofágů se nachází receptor pro tento komplex, CD 163, po navázání komplexu na receptor dochází k jeho endocytóze. Avšak interakce mezi HH komplexem a CD163 je značně narušená v prooxidativním prostředí [8]. Makrofágy jsou obecně považovány za relativně bezpečné depo zásobního železa, avšak za situace, kdy se v makrofágu nachází vysoké množství redox-aktivního železa (labile iron pool – LIP), dochází v důsledku zvýšené lipidové nálože

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 272– 275

k tvorbě vysoce toxického ceroidu a jiných lipidových látek, což vede k apoptóze jak pěnových buněk, tak i nově rekrutovaných monocytů/makrofágů z cirkulace [9]. Jak vyplývá z řady prací, železo výrazně modiﬁkuje roli imunitního systému v rámci aterogeneze. Vysoké hladiny zásobního železa jsou spojeny s aktivací humorální i buněčné imunity [10]. Při rozvoji aterosklerózy dochází ke zvýšení hladin IFN-γ, TNF-α, TGF-β1, IL-10 a jak prokázaly dřívější studie, mají tyto cytokiny vliv i na metabolizmus železa [11]. Například IL-1 a TNF-α jsou zodpovědné za zvýšené vychytávání železa do monocytů/makrofágů a IFN-γ a IL-2 zvyšují expresi TfR na membráně monocytů/makrofágů. Naproti tomu vyšší zásoby železa, jak hemového, tak vázaného na transferin nebo jako LIP, zvyšují produkci IFN-γ a TNF-α a naopak nižší zásoby železa v organizmu jejich produkci snižují [12]. Bylo popsáno, že železo a proteiny vážící železo modulují funkci B i T lymfocytů, makrofágů i NK buněk [13]. Tyto buňky jsou závislé na Tf/TfR-zprostředkovaném příjmu železa, neboť při blokádě této cesty dochází k útlumu jejich proliferace a diferenciace [14]. Také je popisován vliv železa na mechanizmy prezentace antigenů buňkami imunitního systému. Dále železo může působit proti účinku oxidu dusnatého (NO) v T lymfocytech [15]. V regulačních signálních drahách řady buněk, např. při regulaci tonu buněk hladké svaloviny, se jako messenger uplatňuje plynný oxid dusnatý (NO), který je z chemického hlediska též radikálem. Porucha v metabolizmu této molekuly se podílí na rozvoji dysfunkce endotelu. Při vzniku a regulaci oxidu dusnatého má zásadní roli železo. V aktivním místě NO-syntázy se nachází železnatý protoporfyrin IX – hem. Samotný NO reaguje s Fe3+ a vytváří Fe-nitrosylový komplex. Tento proces je akcelerovaný hlavně při zánětu [15]. NO může získat elektron za vzniku nitroxylového aniontu (NO–) nebo ztratit elektron NO+ (nitrosoniový ion), které reagují s dalšími molekulami nebo radikály. Interakcí NO se superoxidovým aniontem vzniká peroxynitrit (ONOO–), který oxiduje thioly nebo reaguje s guanozinem či tyrozinem polypeptidů, navozuje peroxidaci lipidů a štěpí DNA na menší fragmenty. Tyto pochody hrají klíčovou úlohu v dysfunkci cévního endotelu. Zatímco prooxidační a imunomodulační účinky železa v procesu aterosklerózy jsou ze studií in vitro dobře známy, asociace zvýšené zásoby sérového železa ke KV příhodám tak

zřejmá není. Zásadním problémem zůstává, jak správně charakterizovat zásoby železa v organizmu, který z měřených parametrů nejlépe odráží tento stav a jak popsat působení železa na molekulární úrovni přímo v ateromovém plátu. Již od 70. let 20. století je stanovení plazmatického feritinu jedním ze základních parametrů odrážejících endogenní zásoby železa v organizmu. Koncentrace feritinu coby proteinu akutní fáze však narůstá i při akutním a chronickém zánětu a jeho zvýšené hodnoty provázejí i řadu solidních tumorů. Ve snaze obejít tento problém stanovují někteří autoři spíše poměr koncentrace solubilních transferinových receptorů k feritinu než jen samotný feritin [16]. Železo je pro svoji vysokou reaktivitu většinou „uskladněno“ v proteinech (feritin, transferin), v molekulách, které obsahují hem nebo Fe-S cluster, a malé množství železa zůstává navázáno na jiné molekuly, jakými je např. citrát či albumin. LIP představuje jen velice malou část z celkové zásoby železa v organizmu a její stanovení má řadu technických úskalí. Hypotéza, že hladina zásobního železa má vliv na výskyt KVO, byla poprvé vyslovena Sullivanem, který vyslovil domněnku, že vyšší výskyt KVO u mužů a postmenopauzalních žen je důsledkem vyšších zásob železa v organizmu [2,17]. Toto tvrzení bylo podpořeno i výsledky některých předchozích studií, jakou např. byla již zmíněná Framinghamská studie. První studii zkoumající asociaci mezi hladinou feritinu v séru a KV rizikem uveřejnil začátkem 90. let minulého století Salonen. V rámci prospektivní studie ve skupině 1 931 mužů z východního Finska se mu podařilo prokázat, že muži s iniciální hladinou plazmatického feritinu nad 200 μg/l měli 2,2× vyšší výskyt (95% CI 1,2–4,0; p < 0,01) akutního infarktu myokardu v následujících pěti letech ve srovnání se skupinou mužů, jejichž plazmatický feritin byl v úvodu studie nižší než 200 μg/l [18]. Ve snaze omezit vliv zánětu a chronického onemocnění na hladinu feritinu byly výsledky adjustovány na hladinu leukocytů. Dále byla asociace u mužů s vyšším feritinem silnější ve skupině s vyššími koncentracemi LDL cholesterolu (RR 1,8, 95% CI 0,9–3,5, NS u mužů s nízkým LDL (pod 4,9 mmol/) oproti RR 4,7; 95% CI 1,4–16,3; p < 0,05 muži s vysokým LDL cholesterolem (nad 5,0 mmol/l)). Krátce po Salonenovi publikuje Tuomainen svoji studii KIHD (Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study). V této

273

Železo a ateroskleróza

studii měli muži s vysokými zásobami železa (tentokrát stanovovanými přesněji na základě poměru cirkulujících transferinových receptorů a feritinu) 2–3násobně vyšší riziko akutního infarktu myokardu ve srovnání s kohortou mužů s nízkými zásobami železa [19]. Pokud se týká žen, první prospektivní studie, do které bylo zařazeno 11 471 postmenopauzálních dánských žen ve věku 49–70 let, prokázala 2,2× (95% CI 1,05–4,73) vyšší riziko výskytu ischemické mozkové příhody ve třetím tercilu podle hladiny feritinu oproti skupině žen v prvním tercilu [20]. V dalších letech se objevily studie, které dokumentovaly vztah mezi hladinami plazmatického feritinu a známkami preklinické aterosklerózy. Rakouským autorům se v tzv. Bruneck Study podařilo prokázat silnou korelaci mezi asymptomatickou aterosklerózou karotických tepen a zásobami železa, a to jak ve skupině mužů, tak i žen [21]. V německé studii byla prokázána asociace mezi sérovým feritinem a prevalencí plátů v karotických tepnách jak u mužů (OR 1,33; 95% CI 1,08–1,44), tak u žen (1,29; 95% CI 0,98–1,75) [22]. Když byli probandi rozděleni do oktilů podle feritinu, ukázala se u obou pohlaví korelace mezi hladinou sérového feritinu a rozsahem aterosklerotických plátů. Z nadměrného zvyšování hladin zásobního železa v organizmu je v současné době nejvíce obviňována konzumace hemového železa obsaženého v mase a masných výrobcích. Zdá se, že resorpce hemového železa ve střevě nepodléhá tolik negativní zpětné vazbě jako vstřebávání nehemového železa, které je právě při vyšších plazmatických koncentracích feritinu inhibováno [23]. V roce 2012 byla publikována studie, kde byl prokázán vztah mezi příjmem železa ve stravě a výskytem úmrtí na CMP a KVO v kohortě 23 083 Asiatů: HR 1,43 (95% CI 1,02–2; p = 0,009) pro CMP a 1,27 (95% CI 1,01–1,58; p = 0,023) pro KVO po adjustaci na jiné rizikové faktory. Tento vztah však nebyl potvrzen u žen [24]. V jiné evropské studii byla v souboru 50 000 mužů prokázána pozitivní korelace mezi příjmem železa ve stravě, zejména hemového železa, a výskytem CMP [25]. V této souvislosti by se dalo předpokládat, že vysoké KV riziko bude pozorováno také u pacientů s familiární hemochromatózou (HFE). U pacientů, kteří trpí hemochromatózou, dochází v důsledku střádání železa k poškození tkání a rozvoji diabetu, hepatopatie či kardiomyopatie. Toto hereditární

274

onemocnění je způsobeno mutací HFE genu kódujícím tzv. HFE protein (human hemochromatosis protein). U homozygotů pro HFE s manifestním onemocněním však paradoxně KV riziko zvýšené není. Naproti tomu u heterozygotních nosičů genu pro HFE bylo některými autory pozorováno vyšší riziko akutního infarktu myokardu [26]. Ukázalo se totiž, že u HFE je obecně snížená hladina hepcidinu, což v konečném důsledku vede ke zvýšenému transportu intracelulárního železa zprostředkovanému feroportinem z buňky, a tedy sníženému obsahu železa v makrofágu [27]. Role makrofágu je přitom při iniciaci i progresi aterosklerotického procesu v intimě arteriální stěny naprosto kruciální. V metabolizmu železa hraje hepcidin zásadní roli. Hepcidin se váže na feroportin, který je přítomen v enterocytech a makrofázích, tento komplex spouští degradaci feroportinu, a tím brání uvolnění železa z buňky. Valenti pozoroval, že hladina sérového hepcidinu nezávisle korelovala s výskytem plátu v karotidách, co naznačuje, že hepcidinem indukované hromadění železa hraje roli v procesu aterogeneze u pacientů negativních na HFE mutace [28]. Hepcidin vede k nadměrnému zachycení železa uvnitř makrofágů, což vede ke zvýšení oxidačního stresu, transformace do pěnových buněk a v konečném důsledku k progresi aterosklerózy [27]. V posledních letech se do popředí dostává měření redox-aktivního železa. LIP je železo, které není vázáno na transferin ani feritin a které se přímo účastní prooxidačních dějů. K měření LIP můžeme v zásadě použít tři způsoby: 1. nepřímé měření za použití bleomycinu, 2. použití chelátoru a následné stanovení hladiny LIP a 3. přímé stanovení pomocí fluorescenční sondy. Rajapurkar potvrdil vztah mezi zvýšenou hladinou LIP a výskytem KVO: třetí kvartil dle LIP měl 10× vyšší výskyt KVO oproti nejnižšímu kvartilu v neadjustované analýze [29]. Po adjustaci na věk, Framingham Risk Score, glomerulární filtraci, hypertenzi, HDL cholesterol a hodnotu systolického tlaku zůstala významnost vztahu LIP a KVO signifikantní (OR 3,8; 95% CI 1,4–10,1). Další studie prokázala, že u skupiny 1 701 pacientů s akutním infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris byla hladina LIP spojena s postupným nárůstem celkové mortality (HR 3,97; 95% CI 1,09–14,1; p = 0,036), nejvyšší kvartil oproti výchozí hodnotě a dále, že vyšší hladiny LIP byly spojeny se zvýšenou celkovou mortalitou [30].

Naopak, snižování stavu zásob železa při pravidelném dárcovství krve mělo za následek významné snížení výskytu KV příhod [31]. Tzv. Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study sledovala 2 862 mužů ve věku 42–60 let průměrně po dobu devíti let. Ze 153 mužů, kteří darovali krev v průběhu 24 měsíců předcházejících vstupnímu vyšetření, měl akutní infarkt myokardu 1 (0,7 %), zatímco ve skupině 2 529 ne-dárců krve se manifestoval akutní infarkt myokardu u 316 z nich (12,5 %); p < 0,0001. Po adjustaci na věk a jiné rizikové faktory měli dárci o 88 % nižší riziko akutního infarktu myokardu oproti ne-dárcům (relative hazard = 0,12; 95% CI 0,02–0,86; p = 0,035) [32]. Zacharski et al demonstrovali v randomizované zaslepené studii u mladých pacientů s ischemickou chorobu periferních tepen, že nižší koncentrace feritinu jsou spojeny s lepší prognózou a že snižování zásob železa pomocí ﬂebotomií zlepšuje jak prognózu, tak i redukuje nebo oddaluje vznik nefatálního infarktu myokardu či CMP [33]. Kromě studií, které signiﬁkantně prokazují asociaci mezi zvýšenými zásobami železa nebo jeho zvýšeným příjmem ze stravy a výskytem KVO/KVP, můžeme najít i několik prací, kde se tento vztah prokázat nepodařilo [34–37].

Závěr Závěrem je třeba dodat, že stále nemáme k dispozici takový parametr, který by se dal jednoduše měřit a přesně by odpovídal na otázku, co se děje se železem v organizmu a se železem v aterosklerotickém plátu. Vhodnou metodou k ozřejmění, zda hladina železa má vliv na výskyt KVO, je genetický výzkum a použití metody známe jako Mendelovská randomizace. Avšak i tady narážíme na značné úskalí, které vyplývá z různých mechanizmů, metabolizmu a míst působení železa. Tento prvek má mnoho tváří a ve snaze o pochopení jeho úlohy na patogenezi aterosklerózy se nikdy nevyhneme jeho komplexnosti, i proto v popisu mechanizmů jeho působení budeme používat vícero parametrů než jeden. Potenciální důsledky v identiﬁkaci nových biomarkerů, jako je např. železo, které může být spojené s KVO, nám pomáhá hlouběji porozumět patofyziologii aterosklerózy a k identiﬁkaci nových terapeutických cílů. Za druhé, objevování nových rizikových faktorů přispěje k lepšímu stanovení celkového rizika KVO, a tím k efektivnější a cílenější terapii pacienta s vysokým rizikem.

www.kardiologickarevue.cz

Železo a ateroskleróza

Literatura 1. Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM et al. Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham study. Ann Intern Med 1976; 85(4): 447– 452. doi:10.7326/ 0003-4819-85-4-447. 2. Sullivan JL. Iron and the sex difference in heart disease risk. Lancet 1981; 1(8233): 1293– 1294. doi: 10.1016/ S0140-6736(81)92463-6. 3. Schächinger V, Zeiher AM. Atherogenesis – recent insights into basic mechanisms and their clinical impact. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(12): 2055– 2064. doi: 10.1093/ ndt/ 17.12.2055. 4. Chau LY. Iron and atherosclerosis. Proc Natl Sci Counc Repub China B 2000; 24(4): 151– 155. 5. Yoshimura T, Leonard EJ. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Adv Exp Med Biol 1911; 305: 47–56. doi: 10.1007/978-1-4684-6009-4_6. 6. Jessup W, Kritharides L. Metabolism of oxidized LDL by macrophages. Curr Opin Lipidol 2000; 11(5): 473– 481. 7. Schrijvers DM, De Meyer GRY, Herman AG et al. Phagocytosis in atherosclerosis: Molecular mechanisms and implications for plaque progression and stability. Cardiovasc Res 2007; 73(3): 470– 480. doi: 10.1016/ j.cardiores.2006.09.005. 8. Vallelian F, Pimenova T, Pereira CP et al. The reaction of hydrogen peroxide with hemoglobin induces extensive alpha-globin crosslinking and impairs the interaction of hemoglobin with endogenous scavenger pathways. Free Radic Biol Med 2008; 45(8): 1150– 1158. doi: 10.1016/ j. freeradbiomed.2008.07.013. 9. Yuan XM, Li W, Baird SK et al. Secretion of ferritin by iron-laden macrophages and influence of lipoproteins. Free Radic Res 2004; 38(10): 1133– 1142. doi: 10.1080/ 10715760400011692. 10. DePalma RG, Hayes VW, Cafferata HT et al. Cytokine signatures in atherosclerotic claudicants. J Surg Res 2003; 111(2): 215– 221. doi: 10.1016/ S0022-4804(03)00075-1. 11. Yuan XM, Li W. Iron involvement in multiple signaling pathways of atherosclerosis: a revisited hypothesis. Curr Med Chem 2008; 15(21): 2157– 2172. doi: 10.2174/ 092986708785747634. 12. Brånén L, Hovgaard L, Nitulescu M et al. Inhibition of tumornecrosis factor-alpha reduces atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(11): 2137– 2142. doi: 10.1161/ 01.ATV.0000143933.20616.1b. 13. Seligman PA, Kovar J, Schleicher RB et al. Transferrin-independent iron uptake supports B lymphocyte growth. Blood 1991; 78(6): 1526– 1531. 14. Weiss G, Wachter H, Fuchs D. Linkage of cell mediated immunity to iron metabolism. Immunol Today 1995; 16(10): 495– 500. doi: 10.1016/ 0167-5699(95)80034-4.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 272– 275

15. Yuan XM, Li W. Iron involvement in multiple signaling pathways of atherosclerosis: a revisited hypothesis. Curr Med Chem 2008; 15(21): 2157– 2172. doi: 10.2174/ 092986708785747634. 16. Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin receptor: a quantitative measure of tissue iron deﬁciency. Blood 1990; 75(9): 1870– 1876. 17. Sullivan JL. The iron paradigm of ischemic heart disease. Am Heart J 1989; 117(5): 1177– 1188. 18. Salonen JT, Nyyssonen K, Korpela H et al. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men. Circulation 1992; 86(3): 803– 811. doi: 10.1161/ 01. CIR.86.3.803. 19. Tuomainen TP, Punnonen K, Nyyssonen K et al. Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men. Circulation 1998; 97(15): 1461– 1466. doi: 10.1161/ 01.CIR.97.15.1461. 20. van der A DL, Grobbee DE, Roest M et al. Serum ferritin is a risk factor for stroke in postmenopausal women. Stroke 2005; 36(8): 1637– 1641. doi: 10.1161/ 01.STR.0000173172.82880.72. 21. Kiechl S, Willeit J, Egger G et al. Body iron stores and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck study. Circulation 1997; 96(10): 3300– 3307. doi: 10.1161/ 01.CIR.96.10. 3300. 22. Wolﬀ B, Volzke H, Ludemann J et al. Association between high serum ferritin levels and carotid atherosclerosis in the study of health in Pomerania (SHIP). Stroke 2004; 35(2): 453– 457. doi: 10.1161/ 01. STR.0000114875.31599.1C. 23. Roughead ZK, Hunt JR. Adaptation in iron absorption: iron supplementation reduces nonheme-iron but not heme-iron absorption from food. Am J Clin Nutr 2000; 72(4): 982– 989. 24. Zhang W, Iso H, Ohira T et al. Associations of dietary iron intake with mortality from cardiovascular disease: the JACC study. J Epidemiol 2012; 22(6): 484– 493. doi: 10.2188/ jea.JE20120006. 25. Kaluza J, Wolk A, Larsson SC. Heme iron intake and risk of stroke: a prospective study of men. Stroke 2013; 44(2): 334– 339. doi: 10.1161/ STROKEAHA. 112.679662. 26. Tuomainen TP, Kontula K, Nyyssonen K et al. Increased risk of acute myocardial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tyr mutation: a prospective cohort study in men in eastern Finland. Circulation 1999; 100(12): 1274– 1279. doi: 10.1161/ 01.CIR.100.12.1274. 27. Sullivan JL. Macrophage iron, hepcidin, and atherosclerotic plaque stability. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232(8): 1014– 1020. doi:10.3181/ 0703MR-54. 28. Valenti L, Swinkels DW, Burdick L et al. Serum ferritin levels are associated with vascular damage in

patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011; 21(8): 568– 575. doi: 10.1016/ j.numecd.2010.01.003. 29. Rajapurkar MM, Shah SV, Lele SS et al. Association of catalytic iron with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2012; 109(3): 438– 442. doi: 10.1016/ j. amjcard.2011.09.032. 30. Steen DL, Cannon CP, Lele SS et al. Prognostic evaluation of catalytic iron in patients with acute coronary syndromes. Clin Cardiol 2013; 36(3): 139– 145. doi: 10.1002/ clc.22089. 31. Meyers DG, Jensen KC, Menitove JE. A historical cohort study of the eﬀect of lowering body iron through blood donation on incident cardiac events. Transfusion 2002; 42(9): 1135– 1139. doi: 10.1046/ j.1537-2995.2002.00186.x. 32. Salonen JT, Tuomainen TP, Salonen R et al. Donation of blood is associated with reduced risk of myocardial infarction. The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Epidemiol 1998; 148(5): 445–451. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009 669. 33. Zacharski LR, Shamayeva G, Chow BK. Eﬀect of controlled reduction of body iron stores on clinical outcomes in peripheral arterial disease. Am Heart J 2011; 162(5): 949– 957.e1. doi: 10.1016/ j. ahj.2011.08.013. 34. Aronow WS. Serum ferritin is not a risk factor for coronay artery disease in men and women aged > 62 years. Am J Cardiol 1993: 72(3): 347– 348. doi: 10.1016/ 0002-9149(93)90684-5. 35. Moore M, Folsom AR, Barnes RW et al. No association between serum ferritin and asymptomatic carotid atherosclerosis. Am J Epidemiol 1995; 141(8): 719– 723. 36. Knuiman MW, Divitini ML, Olynyk JK et al. Serum ferritin and cardiovascular disease: a 17-year follow-up study in Busselton, Western Australia. Am J Epidemiol 2003; 158(2): 144– 149. doi: 10.1093/ aje/ kwg121. 37. Friedrich N, Milman N, Volzke H et al. Is serum ferritin within the reference range a risk predictor of cardiovascular disease? A population-based, long-term study comprising 2874 subjects. Br J Nutr 2009; 102(4): 594– 600. doi: 10.1017/ S0007114509220 85X. Doručeno do redakce: 29. 9. 2016 Přijato po recenzi: 20. 10. 2016

MU Dr. Peter Riško www.fnkv.cz riskopeter1985@gmail.com

275

Léčba hypertenze starších nemocných M. Holická, J. Špinar Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Souhrn Prevalence hypertenze ve starší populaci je velmi vysoká. Velmi staří pacienti jsou často vylučováni z klinických studií. Cílem tohoto článku je shrnutí dosavadních znalostí farmakoterapie hypertenze starších pacientů. Na Interní kardiologické klinice FN Brno jsme vyhodnotili užívanou farmakoterapii hypertenze nemocných nad 90 let a srovnali s aktuálně platnými doporučeními. Pro tuto populaci (> 90 let) a křehké pacienty je stále málo medicínských důkazů. Klíčové slova hypertenze – farmakoterapie – starší pacienti – antihypertenziva

Treatment of hypertension in older patients Abstract Hypertension has a very high prevalence in the elderly population. The aim of this article is to summarise the current knowledge of antihypertensive therapy in elderly patients. We evaluated the antihypertensive therapy used in extreme elderly patients at the Department of Cardiology of the Brno University Hospital and compared our ﬁndings with current applicable guidelines. There is insuﬃcient evidence for patients over 90 years and for fragile elderly patients. Keywords hypertension – pharmacotherapy – elderly – antihypertensive drugs

Úvod Populace ve věku 80 let a více představuje v našich podmínkách nejrychleji rostoucí skupinu obyvatel (graf 1, 2). Vzhledem k tomu a k vysoké prevalenci hypertenze stoupající s přibývajícími lety (graf 3) se správné pochopení terapie hypertenze u starších osob stává důležitou oblastí zájmu nynější medicíny. Vysoký krevní tlak (TK) je rizikovým faktorem pro kardiovaskulární (KV) a cerebrovaskulární onemocnění. Pro zdravotnický systém je nezbytné snížit nemocnost spojenou s vyšším věkem a s tím související pečovatelskou a ošetřovatelskou závislost těchto osob. Doporučovaný cílový TK ve vyšších věkových skupinách je prozatím daný názorem expertů a není podložen medicínou důkazů. Většina studií v léčbě hypertenze má věkovou limitaci, nezahrnuje reprezentativní vzorek starší populace nebo nenabízí věkově speciﬁcké výsledky.

Máme definici stáří? Není stanovena jasná mezinárodní definice stáří, a to zejména proto, že definici stáří je těžko zevšeobecňovat na celou světovou populaci. V rozvinutých zemích je přechod do stáří spojován se sociálními úlohami, pře-

276

chodem do důchodkového věku, proto se často používá věková hranice 65 let. Pro porovnání, např. pro africké země je Světovou zdravotnickou organizací stanovena hranice stáří již od 50 let věku, což určitě neodpovídá pod-

mínkám evropským. Hranici 65 let pro deﬁnici starších pacientů používá i Evropská kardiologická společnost. Vzhledem k stárnoucí populaci se setkáváme s pojmem „very elderly“– velmi staří pacienti – po dosažení 80. roku

100 90 80 70 60 % 50 40 30 19,6

20 10

11,9

13,6

12,5

13,8

9,5

1960

1970

1980

1990

2000

24,8

2030

2040

28,7

30,7

2050

2060

15,2

0 2010

2020

Graf 1. Stárnutí populace – podíl osob nad 65 let.

www.kardiologickarevue.cz

Léčba hypertenze starších nemocných

života a nejnověji i se skupinou „extreme elderly“ – extrémně staří pacienti – po dosažení 90. roku života.

V čem jsou starší pacienti jiní? Při zahajování farmakoterapie hypertenze starších osob je důležité myslet na hlavní speciﬁka této skupiny, a to zejména na častou ortostatickou hypotenzi a izolovanou systolickou hypertenzi. Hypertenze i v pozdním věku je spo-

jena s větší KV morbiditou a mortalitou. Beneﬁt spojený s terapií hypertenze se ukáže s časovým odstupem, zatímco nežádoucí účinky a potenciálně škodlivé interakce s jinými léky, kterých většinou pacienti ve vyšším věku užívají více, se mohou projevit rychle. Proto obzvláště u velmi starých pacientů s limitovaným přežíváním je nutné pečlivě zvážit rizika a beneﬁty farmakoterapie [1]. Změna životního stylu, zvýšení fyzické aktivity, cílené hubnutí

u obézních pacientů, restrikce příjmu soli patří do léčby hypertenze všech věkových skupin. Lehce ovlivnitelným faktorem je právě konzumace soli. Starší pacienti kvůli oslabení chuťové percepce mohou konzumovat soli více. Antihypertenzní efekt restrikce soli progresivně narůstá s věkem, i když jasné důkazy pro tuto restrikci chybí [2].

Frailty – křehkost starších pacientů Biologický věk nemusí korelovat s věkem kalendářním. Křehkost je deﬁnována jako klinicky rozeznatelný stav zvýšené zranitelnosti daný věkem vycházející z poklesu rezerv a poklesu funkcí napříč několika orgánovými systémy, zejména snížená schopnost vypořádat se s každodenními a akutními stresory [3]. Je snaha křehkost nějakým způsobem objektivizovat (tab. 1). Fried et al popisují pět kritérií křehkosti indikující kompromitovanou energetickou

100 90 80 70 60 % 50 40

Tab. 1. Linda Fried/Johnson Hopkins Frailty Criteria.

30 20 10 1,9

1,5

1,3

2,4

2,3

6,4

3,6

7,9

8,6

1. Vyčerpání – subjektivní hodnocení – pocit slabosti, nevýkonnosti 2. Svalová slabost – objektivní hodnocení – grip test 3. Pomalá chůze 4. Nízký stupeň fyzické aktivity 5. Nechtěný úbytek na váze

12,2

0 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060

Graf 2. Stárnutí populace – podíl osob nad 80 let.

> 70 %

Muži 70

Ženy

60 60

60 52,3

50 40 % 30

50 38,9

48,8

48,5

40 %

29,1

30 20,5

20 11,5

11,7

28,4 24,3

22,7

22,6

13,4 8,2

15,2

9,7

17,2 13,5

11,9

7,9

6,3

0 ख़ 60 (n = 2 881)

60–79 (n = 2 949)

≥ 80 (n = 638)

ख़ 60 (n = 3 244)

věk normální TK

vyšší normální TK

60–79 (n = 3 452) ≥ 80 (n = 1 294) věk

hypertenze, stupeň 1

hypertenze, stupeň 2 nebo léčba

Graf 3. Prevalence hypertenze v závislosti na věku. TK – krevní tlak

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 276–280

277

Léčba hypertenze starších nemocných

zásobu jedince, a to: slabá síla stisku, pocit únavy, pomalá chůze, nízká fyzická aktivita a v neposlední řadě nechtěný úbytek na váze. Častěji se s křehkostí setkáváme u starších žen, je spojena i s nižším socioekonomickým statusem. Významně k rizikovosti přispívají chronická onemocnění a kognitivní deﬁcit. Křehcí staří pacienti mají vysoké riziko pádů, vytvoření závislosti na ošetřovatelské a pečovatelské službě, hospitalizace, mortality.

počet příhod na 100 pacientů

Izolovaná systolická hypertenze

278

p = 0,02

indapamid 1,5 mg ± perindopril

0 0

doba sledování (roky) placebo indapamid ± ± perindopril

1 912

1 492

814

379

202

1 983

1 565

877

420

231

Graf 4. Studie HYVET. Snížení celkové mortality při aktivní antihypertenzní terapii.

5 placebo –39 % počet příhod na 100 pacientů

Systolický tlak stoupá a diastolický tlak klesá po dosažení 60. roku života jak u normotenzních, tak i u neléčených hypertenzních subjektů, potvrzují to data z Framingham Heart Study a z National Health and Nutrition Examination Survey [4,5]. Izolovaná systolická hypertenze (ISH) je zodpovědná za 60–80 % hypertenze u starších pacientů. Zvýšení pulzního tlaku je primárně dané ztrátou arteriální poddajnosti. ISH je spojena s 2–4násobným nárůstem rizika akutního infarktu myokardu (AIM), hypertrofie levé komory, renální insuﬁcience, cévní mozkové příhody (CMP) a KV mortality [6]. ISH je nejčastější příčinou diastolického srdečního selhání (SS). Při terapii starších pacientů s ISH nejsou jasná data vyjadřující se k diastolickému TK, který ještě může být tolerovaný. Epidemiologické studie ukazují nižší mortalitu neboli lepší přežívání u velmi starých pacientů, tedy nad 80 let věku, spojenou s vyššími hladinami TK. Tento závěr může být zkreslen faktem, že pacienti s významnými komorbiditami mívají často nižší hodnoty TK. Takže nárůst mortality při nižších hodnotách diastolického a systolického TK reﬂektuje více celkově špatný zdravotní stav pacientů nežli vedlejší účinek aktivní antihypertenzní terapie, jak ukazuje metaanalýza sedmi randomizovaných klinických studií, a tedy že při nižších hodnotách TK významněji stoupá mortalita nekardiovaskulární a že pacienti kontrolovaní antihypertenzní terapií ve srovnání s pacienty bez antihypertenzní terapie mají při stejných hodnotách diastolického TK mortalitu nižší. Nicméně je jasné, že KV příhody mohou nastat, pokud diastolický TK poklesne pod hodnotu nutnou k zachování dostatečné perfuze vitálních orgánů, zejména srdce. Ve studii INVEST byl pozorován nárůst incidence AIM při poklesu diastolického TK < 70 mm Hg, a to až 2,5násobně při dalším poklesu < 60 mm Hg. Ve studii SHEP taktéž narostl počet KV příhod při poklesu diastolického TK < 60 mm Hg. Studie Rotterdam popi-

placebo –21 %

4 p = 0,046 3 2

indapamid ± ± perindopril

0 0

doba sledování (roky) placebo indapamid ± ± perindopril

1 912

1 492

814

379

202

1 983

1 565

877

420

231

Graf 5. Studie HYVET. Snížení fatálních cévních mozkových příhod aktivní hypertenzní terapií. suje nárůst CMP při poklesu < 65 mm Hg. Jeví se být tedy rozumné nesnižovat diastolický TK antihypertenzní terapií < 60 mm Hg, resp. < 65 mm Hg u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo pod vyšší hodnoty diastolického TK, pokud při nižších jsou symptomy, které by mohly být připsány hypoperfuzi [7].

Ortostatická hypotenze Významným limitujícím faktorem užití antihypertenzní terapie u starších pacientů je právě

ortostatická hypotenze. Celkem 20 % starších pacientů s ISH trpí ortostatickou a postprandiální hypotenzí. Tito pacienti jsou mnohem více náchylní k pádům [8]. Antihypertenzní terapie u starších pacientů je spojena s vyšším rizikem fraktury kosti stehenní. Proto je nutné měřit TK v sedě i ve stoje před zahájením antihypertenzní terapie i v průběhu sledování. Ortostatická hypotenze je deﬁnována určitým poklesem v TK a symptomy mozkové hypoperfuze. Farmakoterapii zahajujeme malými dávkami antihypertenziv, aby-

www.kardiologickarevue.cz

Léčba hypertenze starších nemocných

Tab. 2. Strategie antihypertenzní léčby u starších osob dle platných guidelines. Doporučení V případě starších hypertoniků se STK ≥ 160 mm Hg existují solidní důkazy vedoucí k doporučení snížení STK na hodnotu mezi 150 a 140 mm Hg.

Třída

Úroveň

U starších pacientů v dobré kondici mladších 80 let lze o antihypertenzní léčbě uvažovat při STK ≥ 140 mm Hg s cílovou hodnotou STK < 140 mm Hg, pokud je léčba dobře snášena.

IIb

U osob starších 80 let s počátečním STK ≥ 160 mm Hg se doporučuje snížit STK na hodnoty mezi 150 a 140 mm Hg za předpokladu, že tyto osoby jsou v dobrém fyzickém i psychickém stavu.

U křehkých starších pacientů se doporučuje ponechat rozhodování ohledně antihypertenzní léčby na ošetřujícím lékaři a na monitorování klinických účinků léčby.

O pokračování dobře snášené antihypertenzní léčby lze uvažovat v době, kdy léčená osoba překročí věkovou hranici 80 let.

IIa

U starších osob se doporučují a lze podávat všechny antihypertenziva, i když při izolované systolické hypertenzi se dává přednost diuretikům a antagonistům kalcia.

chom se co nejvíce vyhnuli nežádoucím vedlejším účinkům. Léčbu titrujeme pomalu. Starší pacienti mohou mít zpomalenou odezvu baroreceptorů, parasympatického nervového systému a mozkové autoregulace. Krevní tlak, s výjimkou urgentních hypertenzních stavů, by měl proto být snižován v průběhu několika týdnů až měsíců, abychom minimalizovali riziko ischemických potíží.

Studie HYVET Do roku 2008 byla doporučení k farmakoterapii hypertenze velmi starých osob ještě více opatrná, než je tomu dnes. Studie HYVET (HYpertension in Very Elderly Trial) představuje první prospektivní dvojitě zaslepenou randomizovanou studii, do které byli zařazeni jen pacienti starší 80 let života, s cílem prokázat riziko či prospěch farmakoterapie hypertenze i v této věkové skupině. Vstupními kritérii byly tedy věk > 80 let, systolický TK v sedě 160–199 mm Hg (v průměru dvě měření na dvou návštěvách jeden měsíc po sobě), dále diastolický TK 90–109 mm Hg, posléze byli zařazováni i pacienty s izolovanou systolickou hypertenzí [9]. Studie zahrnovala 3 845 pacientů průměrného věku 83,6 let. Průměrný TK před randomizací byl 173/91 mm Hg. Jedna větev dostala placebo, druhá indapamid. Pokud nebylo dosaženo cílových hodnot TK 150/80 mm Hg, byl přidán perindopril. Po mediánu 1,8 let terapie byla studie přerušena nezávislou etickou komisí. Byl totiž zjištěn statisticky signiﬁkantní rozdíl v kombinovaném cíli,

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 276–280

v celkové mortalitě a ve výskytu fatálních CMP (graf 4, 5). Téměř signiﬁkantní byla redukce všech CMP a incidence SS. Celkově byla terapie pacienty velmi dobře tolerována. Tato studie podporuje cílový tlak 150/80 mm Hg u pacientů s věkem > 80 let. Významnou limitací této studie ale je, že populace pacientů zařazená do HYVET byla obecně zdravější, než je průměrná populace v tomto věku. Ze studie byli vyloučeni pacienti s demencí, pacienti vyžadující i částečnou ošetřovatelskou péči, zahrnuti byli zejména pacienti v primární prevenci, tedy bez anamnézy AIM a bez anamnézy CMP. Podstudie HYVET-cog sledovala vztah kognitivních funkcí a výskytu demence a ukázalo se, že aktivní antihypertenzní terapie má pozitivní vliv, ale výsledky nebyly statisticky významné, zřejmě kvůli předčasnému ukončení studie.

Studie SPRINT Studie SPRINT (Systolic Pressure Intervention Trial) sledovala rozdíl mezi více a méně intenzivním snižováním TK [10]. Podstudie SPRINT Senior zahrnula více než 2 600 ambulantních pacientů nad 75 let, rozdělila je na tři skupiny podle fraility indexu – fit, méně fit a křehké pacienty. Po 3,1 roku sledování byly KV endopointy i celková mortalita signifikantně nižší ve skupině s intenzivnějším snižováním systolického TK (tedy < 120 mm Hg) nežli ve skupině s mírnějším snižováním TK (cílový TK < 140 mm Hg). Nicméně starší pacienti v intenzivněji léčené větvi měli více epizod hy-

potenzí, synkop, elektrolytových abnormalit a byla u nich významnější progrese renální insuﬁcience.

Volba antihypertenziva V terapii hypertenze starších osob jsou doporučovány jako léky první volby tři skupiny antihypertenziv, a to dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, ACE inhibitory (ACEI) nebo AT1 blokátory a tiazidová diuretika [11]. Dlouhodobě působící dihydropyridiny a tiazidová diuretika jsou preferovány u starších pacientů, protože mají větší efekt ve snižování TK [12,13]. V případě nutnosti přidání druhého antihypertenziva, na základě ACCOMPLISH trial, by byla vhodná kombinace ACEI a kalciového blokátoru. JNC-8 (eight Joint National Committee) mezi třemi hlavními skupinami antihypertenziv nemá žádnou preferenci jak pro monoterapii, tak pro kombinační terapii. ESH/ESC doporučuje zahájení terapie dlouhodobě působícím kalciovým blokátorem nebo thiazidovým diuretikem a kombinační terapie může být libovolná. Pokud má pacient současnou ICHS či SS, je lékem prvé volby ACEI.

Aktuálně platná doporučení ESH/ESC z roku 2013 U starších hypertoniků se systolickým TK ≥ 160 mm Hg je doporučováno snižovat TK k 150–140 mm Hg. U pacientů mladších 80 let, kteří jsou ﬁt, může být zvážen cílový TK < 140 mm Hg. Cílový diastolický TK < 90 mm Hg je vždy doporučován, vyjma pacientů s diabetes mellitus, pro které je doporučován cílový diastolický TK < 85 mm Hg, ale mělo by být zváženo, že i hodnoty 80–85 mm Hg diastolického TK jsou bezpečné a dobře tolerované. Pokračování v dobře tolerované antihypertenzní terapii má být zváženo, pokud pacient dosáhne 80 let. U starších pacientů s anamnézou tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo CMP má být cílový TK o něco vyšší. Jsou doporučovány všechna antihypertenziva; diuretika a kalciové blokátory by měly být preferovány u izolované systolické hypertenze, jinak se zohledňují pacientovy komorbidity, zejména SS a ICHS. U pacientů starších 80 let s iniciálním TK ≥ 160 mm Hg je doporučeno snižovat TK k 150–140 mm Hg, pokud jsou v dobré fyzické a mentální kondici. U křehkých starých pacientů je doporučováno ponechat rozhodnutí stran antihypertenzní terapie na ošetřujícím lékaři na základě klinického efektu terapie (tab. 2).

279

Léčba hypertenze starších nemocných

Farmakoterapie pacientů starších 90 let konsekutivně vyšetřených ve FN Brno Na našem pracovišti jsme se rozhodli zhodnotit reálnou farmakoterapii pacientů starších 90 let, tedy skupiny extrémně starých pacientů, na které se dosavadní studie zaměřují minimálně. V pilotním souboru 200 pacientů byla prevalence hypertenze 95 %. Soubor má 68% zastoupení žen, 45 % pacientů mělo anamnézu ICHS, 36 % chronické renální insuﬁcience, 19 % diabetes mellitus 2. typu a 15 % CMP. Hypertenze byla léčena jedním antihypertenzivem v 17 % případů, dvojkombinací antihypertenziv ve 30 %, trojkombinací v 28 % a v 7 % až čtyřkombinací antihypertenziv. Celkem 18 % pacientů bylo bez antihypertenzní medikace. Najčastěji zastoupeným antihypertenzivem byl inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, bylo užito v 68 % případů, následovaly betablokátory, které byly užity ve 49 %, v těsném závěsu diuretika ve 48 %. Nejpřekvapivějším je velmi nízké použití kalciových blokátorů, které jsou pro starší populaci doporučovány, byly zastoupeny pouze v 18 %. Limitací této práce je retrospektivní analýza dat. Zajímavou informací by bylo zejména vyhodnocení frailty indexu u těchto pacientů. V roce 2017 bychom chtěli publikovat data z většího souboru pacientů se zaměřením i na celkovou farmakoterapii této skupiny pacientů nejen v závislosti na hypertenzi, a to zejména na možné vzájemné interakce jednotlivých léčiv u velmi starých pacientů.

Závěr Prevalence hypertenze v starší populaci je velmi vysoká, často se vyskytuje izolovaná systolická hypertenze. Ke snížení TK by se nej-

280

dříve měla zkusit změna životního stylu, zejména omezení soli. Vymezit by se měli pacienti s ortostatickou hypotenzí pro velmi vysoké riziko pádů. Při nedostatečném snížení krevního tlaku by se měla zahájit antihypertenzní terapie. Iniciální použitá dávka antihypertenziva by měla být nižší než u mladších jedinců a měla by se titrovat velmi opatrně a pozvolna. Otázkou zůstává, zda antihypertenzní terapie bude prospěšnou i u extrémně starých pacientů, tedy starších 90 let, a obzvláště zda bude prospěšná u křehké kohorty starých pacientů, zejména vyžadujících ošetřovatelskou péči. Žádoucí je další výzkum objasňující pozitiva z aktivní terapie, deﬁnující ideální TK a ozřejmující terapii, která by zároveň nejlépe ochránila kognitivní funkce.

Literatura 1. Peters R, Beckett N, McCormack T et al. Treating hypertension in the very elderly-benefits, risks, and future directions, a focus on the hypertension in the very elderly trial. Eur Heart J 2014; 35(26): 1712–1718. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht464. 2. Appel LJ, Espeland MA, Easter L et al. Effects of reduced sodium intake on hypertension control in older individuals: results from the Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE). Arch Intern Med 2001; 161(5): 685– 693. 3. Xue QL. The frailty syndrome: definition and natural history. Clin Geriatr Med 2011; 27(1): 1– 15. doi: 10.1016/ j.cger.2010.08.009. 4. Franklin SS, Gustin W 4th, Wong ND et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 1997; 96(1): 308– 315. 5. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middleaged and elderly US hypertensives: Analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001; 37(3): 869– 874.

6. Young JH, Klag MJ, Muntner P et al. Blood pressure and decline in kidney function: ﬁndings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Am Soc Nephrol 2002; 13(11): 2776– 2782. 7. Messerli FH, Mancia G, Conti CR et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med 2006; 144(12): 884– 893. 8. Vanhanen H, Thijs L, Birkenhäger W et al. Associations of orthostatic blood pressure fall in older patients with isolated systolic hypertension. Syst-Eur Investigators. J Hypertens 1996: 14(8): 943– 949. 9. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358(18): 1887– 1898. doi: 10.1056/ NEJMoa0801369. 10. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥ 75 years: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 315(24): 2673– 2682. doi: 10.1001/ jama.2016.7050. 11. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311(5): 507– 520. doi: 10.1001/ jama.2013.284427. 12. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34(28): 2159– 2219. doi: 10.1093/ eurheartj/ eht151. 13. Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2012; 3: 1– 16. Doručeno do redakce: 1. 9. 2016 Přijato po recenzi: 21. 11. 2016

MU Dr. Mária Holická www.fnbrno.cz maria.holicka@gmail.com

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice receptoru angiotenzinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory F. Málek Kardiocentrum, Nemocnice Na Homolce, Praha

Souhrn V roce 2014 byly prezentovány a publikovány výsledky studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial), která prokázala příznivý efekt nové lékové skupiny představované sakubitril-valsartanem na přežívání pacientů s chronickým srdečním selháním a redukovanou ejekční frakcí levé komory. Lék s původním kódovým označením LCZ696 se skládá ze sakubitrilu (inhibitoru neprilysinu) a valsartanu (AT1 blokátoru receptoru angiotenzinu II). Obě látky tvoří komplex v molárním poměru 1 : 1. Nejedná se tedy o ﬁxní kombinaci dvou samostatných léčiv v jedné tabletě, ale o skutečnou chemickou vazbu mezi oběma složkami. Sakubitril-valsartan je představitelem nové lékové skupiny označované jako inhibitory neprilysinu a receptoru angiotenzinu (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor). Klíčová slova chronické srdeční selhání – mortalita – angiotenzin II – neprilysin – sakubitril-valsartan

Dual inhibition of the angiotensin receptor and neprilysin – revolutionary principle of treatment of chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction Abstract Results of a PARADIGM-HF study (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) were presented and published in 2014. The study showed favourable eﬀect of a new drug group represented by sacubitril-valsartan on the outcome of patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction. Drug with original code LCZ696 comprised of sacubitril – neprilysin inhibitor, and AT1 angiotensin II receptor blocker valsartan. Sacubitril-valsartan is an example of a new drug group entitled: angiotensin receptor neprilysin inhibitor. Keywords chronic heart silure – mortality – angiotensin II – neprilysin – sacubitril-valsartan

Úvod Chronické srdeční selhání (CHSS) má navzdory pokrokům v diagnostice, farmakoterapii a nefarmakologické léčbě stále špatnou prognózu. Za rozvoj symptomů a progresi srdeční dysfunkce do stadia srdečního selhání (SS) je odpovědná zvýšená aktivace vazokonstrikčních a antinatriuretických neurohumorálních systémů. Za hlavní systémy, jejichž aktivace je nutná u akutního SS k udržení kardiovaskulární (KV) homeostázy, jsou považovány: systém sympatoadrenální a systém renin-angiotenzin-aldosteronový. U CHSS je aktivace těchto systémů trvalá a nežádoucí. Proti aktivaci těchto systémů stojí systém vazodilatač-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 281– 286

ních a natriuretických hormonů, jejichž syntéza je u CHSS rovněž zvýšena: je to systém natriuretických peptidů (NP), systém kallikrein-kininový, prostaglandiny, systém oxidu dusnatého a další. Jejich hlavní úlohou je udržení kompenzované srdeční dysfunkce a oddálení rozvoje SS. Při již rozvinutém SS však jejich účinek nestačí a rovnováha je narušena ve prospěch vazokonstrikčních systemů. Cílem terapie nemocných se syndromem CHSS je snížení morbidity a mortality pacientů a zlepšení kvality jejich života. Ve všech případech je nezbytná agresivní terapie KV onemocnění, které je podkladem srdeční dysfunkce: terapie ischemické choroby srdeční,

léčba hypertenze nebo chlopenních vad. Terapie nemocných je komplexní a zahrnuje principy dietních a režimových opatření, farmakoterapii a chirurgickou a přístrojovou terapii [1,2]. U nemocných se systolickou srdeční dysfunkcí je strategie farmakoterapie společná, a to bez ohledu na příčinu poškození myokardu. Farmakoterapie se opírá o léky, které příznivě ovlivňují morbiditu a prognózu pacientů, a dále léky, jejichž efekt je k prognóze pacientů neutrální, ale jež zlepšují kvalitu života nemocných (diuretika, digoxin, vazodilatační léčba). Důkazy o zlepšení prognózy nemocných se SS jsme měli dosud pro inhibitory angiotenzin

281

Duální inhibice receptoru angiotensinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání

SNS epineIrine norepineIrine

NPs

HFrEF SYMPTOMS & P PROGRESSION N

vazodilatace TK tonus sympatiku diurézu vazopresin aldosteron fibrózu hypertrofie

Į1, ȕ1, ȕ2 receptor\

Yazokonstrikce RAAS aktivita vazopresin TF kontraktilita

natriuretické peptidy NPRs

ȕ-blokátory

RAAS Ang II

RAAS inhibitory (ACEI, ARB, MRA) AT1R

vazokonstrikce TK tonus sympatiku aldosteron hypertrofie fibróza

Základním význam RAAS je podpoĜen pĜíznivým úþinkem ACEIs, ARBs a MRA. ProspČch EHWDblokátorĤ ukazuje, že SNS hraje také klíþovou roli. Obr. 1. Význam natriuretických peptidů při srdečním selhání. konvertujícího enzymu (ACEI) [3–6], betablokátory [7–10] a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) [11,12]. Portfolio léků pro terapii stabilního CHSS obohatil v posledních letech ivabradin pro pacienty se sinusovým rytmem a tepovou frekvencí ≥ 70/min navzdory optimální terapii zahrnující maximální tolerovanou dávku betablokátoru [13]. Významným mezníkem ve farmakoterapii SS se systolickou dysfunkcí levé komory byla prezentace výsledků studie PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Barceloně. Lék s původním kódovým označením LCZ696 se skládá ze sakubitrilu (inhibitoru neprilysinu) a blokátoru AT1 receptoru angiotenzinu II valsartanu. Obě látky tvoří komplex v molárním poměru 1 : 1. Nejedná se tedy o ﬁxní kombinaci dvou samostatných léčiv v jedné tabletě, ale o skutečnou chemickou vazbu mezi oběma složkami. Neprilysin je neutrální endopeptidáza, která degraduje několik vazoaktivních peptidů, zejména NP v krvi. Inhibice neutrální endopeptidázy prodlužuje příznivý diuretický, natriuretický a vazodilatačí účinek zejména B-natriuretického peptidu v krvi. Sakubitril-valsartan je představitelem nové lékové skupiny označované jako inhibitory neprilysinu a receptoru

282

angiotenzinu (angiotenzin receptor/neprilysin inhibitor – ARNI) [14]. Pro pochopení principu duální inhibice receptoru angiotenzinu II a neprilysinu je nutné si uvědomit význam NP v organizmu.

Natriuretické peptidy V lidském organizmu jsou vyvinuty systémy, které jsou protiváhou efektu nadměrné aktivace vazokonstrikčních neurohormonů. Jsou to endogenní vazodilatační systémy, které zahrnují: systém NP, oxidu dusnatého a prostaglandinů. Tyto peptidové systémy podporují diurézu, natriurézu a inhibují buněčný růst [15–17]. Již před více než před 20 lety De Bold ukázal, že intravenózní podání extraktu ze srdečních předsíní vede u potkanů k významnému zvýšení natriurézy [18]. Tato práce zahájila intenzivní výzkum endokrinní aktivity srdce, který vedl k objevu skupiny strukturálně podobných, ale geneticky rozdílných peptidů, které se účastní kardiorenální homeostázy. Skupinu těchto peptidů tvoří: atriální natriuretický peptid (atrial natriuretic peptide – ANP) a mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptide – BNP), které jsou produkovány kardiomyocyty, a C-natriuretický peptid (C-type natriuretic peptide – CNP), který je produkován buňkami endotelu cév a renálního epitelu.

BNP byl poprvé izolován z vepřového mozku, ale hlavním místem jeho sekrece jsou kardiomyocyty síní a především komor. BNP má 32 aminokyselin a hlavním stimulem pro jeho sekreci je komorová dilatace a vzestup napětí ve stěně srdečních komor. BNP vzniká z prekurzoru o 108 aminokyselinách, který je štěpen na dva fragmenty: vlastní biologicky aktivní BNP a N-terminální fragment N-BNP. Oba fragmenty cirkulují v plazmě a jejich koncentrace je zvýšená u pacientů s komorovou hypertrofií a s CHSS. NP mají v organizmu opačný účinek k systému renin-angiotenzin-aldosteron, a představují tedy fyziologické antagonisty efektu angiotenzinu II na cévní tonus, sekreci aldosteronu, renální tubulární reabsorpci sodíku a vaskulární buněčný růst. K vzestupu koncentrací ANP a BNP dochází vždy jako odpověď na volumovou expanzi a tlakové zatížení srdce. Plazmatické koncentrace CNP se při tlakovém nebo volumovém přetížení mění velmi málo. Tento peptid má spíše parakrinní úlohu v regulaci cévního tonu a jeho antitroﬁcký efekt zřejmě slouží k inhibici strukturální cévní remodelace, která provází hypertenzi a vaskulární příhody. Sekrece NP je u pacientů se SS zvýšena. Hlavní úlohou natriuretických peptidů je při akutní dysfunkci levé komory s předčasnou aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice receptoru angiotensinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání

LCZ696

natriuretické a jiné vasoaktivní p peptidy* p y in lys pri ne

–

neaktivní fragmenty

RAAS angiotenzinogen (jaterní sekrece)

sakubitril (AHU377; pro-lék) LBQ657 (NEP inhibitor)

Ang I

valsartan O

Posiluje vazorelaxaci v TK v tonus sympatiku v aldosteron v fibrózu v hypertrofii u natriurézu/diurézu

N N

– AT receptor 1

Inhibuje

O OH

Ang II

vasokonstrikci u TK u tonus sympatiku u aldosteron u fibrózu u hypertrofii

Obr. 2. Sakubitril-valsartan (Entresto) inhibuje neprilysil (NEP) a současně blokuje AT1 receptor. udržení kompenzované dysfunkce a oddálení rozvoje manifestního SS. Koncentrace ANP a BNP jsou zvýšeny u pacientů s CHSS mimo akutní fázi infarktu myokardu a i u pacientů se SS na podkladě neischemické srdeční dysfunkce. Vzestup koncentrací cirkulujících natriuretických peptidů ANP a BNP je vždy v závislosti na pokročilosti CHSS (funkční klasiﬁkace NYHA) a byl nalezen významný vztah mezi koncentrací cirkulujícího BNP a prognózou pacientů se SS. Koncentrace BNP se ukázaly být významnějším prognostickým ukazatelem u pacientů se SS než koncentrace ANP [21]. BNP je primárně syntetizován a uvolňován z levé komory. Experimentálně navozené akutní SS mimo akutní infarkt myokardu vedlo k okamžitému uvolnění ANP, ale ne BNP. ANP se ukazuje být hormonem akutní odpovědi, kdežto BNP se uvolňuje až při déletrvajícím komorovém přetížení, kdy koncentrace BNP dokonce koncentrace ANP převyšují. Poznatky o významu NP ve fyziologii a patofyziologii SS byly předpodkladem pro výzkum jejich léčebného použití. Krátkodobé infuze farmakologických dávek ANP a BNP vedly u pacientů se SS k příznivým hemodynamickým účinkům [22,23]. Došlo k poklesu tlaku v pravé síni, tlaku v zaklínění a k vzestupu srdečního výdeje. Došlo k poklesu koncentrací aldosteronu a plazmatické reninové aktivity a k vzestupu diurézy a na-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 281– 286

triurézy. Podobného účinku bylo dosaženo pomocí rekombinantně připraveného BNP nesiritidu. Šestihodinová infuze nesiritidu vedla u pacientů s těžkým dekompenzovaným SS ke zlepšení hemodynamických ukazatelů a k odstranění symptomů [24]. Nesritid není registrován v EU, protože přes příznivé hemodynamické účinky na tlak v plícnici v zaklínění, byl pokles systémového TK spojen se zhoršením ledvinných funkcí [24]. Poznatky o účinku natriuretických peptidů byly výzvou k použití inhibitorů degradace NP, tzv. inhibitorů neutrální endopeptidázy, v prevenci progrese srdeční dysfunkce do stadia SS [25]. Dosud bylo připraveno několik inhibitorů neutrální endopeptidázy, které zvyšují plazmatické koncentrace natriuretických peptidů a vedou ke zvýšení natriurézy. Například použití inhibitoru neutrální endopeptidázy candoxatrilátu vedlo u pacientů s CHSS k signiﬁkantnímu vzestupu exkrece sodíku. Protože inhibitory neutrální endopeptidázy snižují degradaci angiotenzinu II, jevila se perspektivní buď jejich kombinace s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo antagonisty AT1 receptoru angiotenzinu II, anebo použití takzvaných inhibitorů vazopeptidázy, které mají vlastnosti duálních inhibitorů jak neutrální endopeptidázy, tak angiotenzin-konvertujícího enzymu. Zkušenosti byly s inhibitorem vazopeptidázy omapatrilátem, který měl některé

výhody v terapii nemocných s CHSS ve srovnání s ACEI lisinoprilem [26]. Potvrzení nebo vývracení teorie o přednosti inhibitorů vazopeptidázy před ACEI v terapii CHSS měla přinést studie OVERTURE, která srovnávala účinek omapatrilátu a enalaprilu u pacientů s CHSS [27]. Omapatrilát snížil riziko úmrtí a hospitalizace ve srovnání s enalaprilem u 5 770 pacientů s CHSS NYHA ve stadiu II–IV, ale nebyl účinnější ve snížení rizika deﬁnovaného primárního výsledku: kombinovaný výsledek riziko úmrtí a hospitalizace pro SS vyžadující intravenózní terapii (HR 0,94; p = 0,187).

Sakubitril-valsartan – nový lék pro farmakoterapii SS Sakubitril-valsartan (Entresto) představuje monokomponentní lék, který v sobě zahrnuje inhibitor neprilysinu a antagonistu receptoru angiotenzinu II. Jeho účinnost ve srovnání s enalaprilem byla prokázána ve studii PARADIGM-HF [14]. Sakubitril-valsartan je indikován pro léčbu stabilního CHSS u pacientů s přetrvávající symptomatologií navzdory optimální farmakoterapii zahrnující betablokátory, ACEI a antagoisty mineralokortikoidních receptorů [1]. Studie PARADIGM-HF sledovala podávání sakubitril-valsartanu oproti enalaprilu u pacientů se stabilním systolickým SS ve

283

Duální inhibice receptoru angiotensinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání

randomizace

dvojitČ slepá léþebná perioda

n = 8 442 jednoduše slepá aktivní run-in perioda

(QWUHVWR mg 2 GHQQČ Enalapril

(QWUHVWR

10 mg 2× denně

NH ¨ EFOOŞŞ

Enalapril 10 mg 2 GHQQČ

2 týdny

1–2 týdny

2–4 týdny

medián 27 mČsícĤ sledování standardní terapie srdeþního selhání (kromČ ACEI a ARB)

Obr. 3. Plán studie PARADIGM-HF.

1,0 Enalapril

kumulativní pravdČpodobnost

0,6

(QWUHVWR HR = 0,80 (95% CI 0,73–0,87) p < 0,001

0,4

–20 %

0,2

0 0 poþet pacientĤ s rizikem (QWUHVWR 4 187 (nalapril 4 212

180

360

3 922 3 883

3 663 3 579

540

720

900

1 080

1 260

896 853

249 236

dny od randomizace 3 018 2 922

2 257 2 123

1 544 1 488

Obr. 4. Hlavní výsledek studie PARADIGM-HF: KV úmrtí nebo první hospitalizace pro SS. funkční třídě NYHA II–IV, s ejekční frakcí pod 40 %, kteří měli hladinu BNP > 150 pg/ml nebo NT-proBNP > 600 pg/ml. Pokud byli pacienti hospitalizováni v posledních 12 měsících, byla hodnota BNP pro zařazení do studie > 100 pg/ml a NT-pro BNP > 400 pg/ml. Studie probíhala v letech 2009–2012 ve 47 zemích, v 1 043 centrech a u 10 521 pacientů. Celkově bylo zařazeno 4 187 pacientů na léčbu sakubitril-valsartanem a 4 212 na léčbu enalaprilem. Studie byla předčasně ukončena pro vysoce statisticky pozitivní vliv sakubitril-valsartanu: snížení rizika KV úmrtí a první hospitalizace pro SS (HR 0,80; p < 0,001), snížení KV mortality (HR

284

0,80; p < 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro SS (HR 0,79; p < 0,001). Významně byla snížena i celková mortalita (HR 0,74; p < 0,001). Dostupné dávky sakubitril-valsartanu (Entresto) jsou 24/26 mg, 49/51 mg a 97/103 mg. Úvodní dávka sakubitril-valsartanu je 49 mg/51 mg 2× denně s cílovou dávkou po 2–4 týdnech 97 mg/103 mg 2× denně. V případě hypotenze, hyperkalemie nebo renální dysfunkce v průběhu léčby by měla být dávka sakubitril-valsartanu snížena. Léčbu se nedoporučuje zahajovat u pacientů s hodnotou systolického krevního tlaku < 100 mm Hg nebo u pacientů s koncentrací draslíku > 5,4 mmol/l.

Dávkování přípravku Entresto podle úrovně krevního tlaku ukazuje tab. 1. Kontraindikací pro podání sakubitril-valsartanu je anamnéza angioedému po ACEI nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II, idiopatický angioedém a dále současná léčba ACEI nebo inhibitorem receptoru angiotenzinu II. Při léčbě ACEI může být léčba sakubitril-valsartanem zahájena až 36 hod od poslední dávky ACEI z důvodu rizika angioedému [28]. Dávku sakubitril-valsartanu není nutné upravovat u mírně snížené funkce ledvin (odhad glomerulární ﬁltrace – eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2). U pacientů s eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2 se doporučuje zahajovací dávka 24 mg/26 mg 2× denně. U pacientů s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 jsou omezené zkušenosti. Dávkování přípravku Entresto podle úrovně ledvinných funkcí ukazuje tab. 2. Léčba je dále kontraindikována při těžké poruše funkce jater, u pacientů s cholestázou nebo biliární cirhózou. Dávkování přípravku Entresto dle jaterních funkcí ukazuje tab. 3. Snížení renálních funkcí a poškození jaterních funkcí je u pacientů s CHSS časté, zejména v pokročilém stadiu. Před zahájením léčby přípravkem Entresto je nutné kontrolovat renální a jaterní funkce. Stupně jaterního poškození podle Child-Pugh skóre ukazuje tab. 4. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Entresto jsou hypotenze, hyperkalemie a zhoršení funkce ledvin. Mezi lékové interakce, které vedou ke kontraindikaci, patří: současné podání

www.kardiologickarevue.cz

Duální inhibice receptoru angiotensinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání

ACEI, podávání blokátoru angiotenzinu (ARB) (sakubitril-valsartan ARB obsahuje) a podávání přímého inhibitoru reninu aliskirenu. Současné podání těchto léků je spojeno s významným rizikem hyperkalemie, angioedému, hypotenze a renální dysfunkce. Sakubitril je inhibitorem transportérů organických aniontů (organic anion transporting polypeptides – OATPs), proteinů OATP1B1 a OATP1B3, a proto může zvyšovat účinnost substrátů těchto proteinů, jako jsou statiny. Současné podávání sakubitril-valsartanu a inhibitorů fosfodiesterázy 5 včetně sildenaﬁlu může být spojeno s rizikem hypotenze. Současné podávání nesteroidních antirevmatik může být spojeno s rizikem zhoršení ledvinných funkcí. Léky, které zvyšují koncentraci draslíku v krvi, musí být při léčbě sakubitril-valsartanem podávány s opatrností a častou monitorací koncentrace draslíku v krvi. Sakubitril-valsartan není metabolizován prostřednictvím CYP3A4, proto lékové interakce na této metabolické cestě nejsou významné.

Tab. 1. Dávkování přípravku Entresto podle úrovně krevního tlaku. systolický TK

Zahajovací dávka

Cílová dávka

≥ 110 mm Hg

2 × 49/51 mg

2 × 97/103 mg*

100–110 mm Hg

2 × 24/26 mg*

2 × 49/51–97/103 mg**

< 100 mm Hg

nedoporučeno

*titrace dávky zdvojnásobením po 2–4 týdnech **cílová dávka dle úrovně TK (krevní tlak), při poklesu TK v průběhu léčby se dávka snižuje

Tab. 2. Dávkování přípravku Entresto podle úrovně ledvinných funkcí. eGFR

Zahajovací dávka

Cílová dávka

> 60

2 × 49/51 mg

2 × 97/103 mg

30–60

2 × 24/26 mg

2 × 49/51–97/103 mg*

< 30

2 × 24/26 mg

2 × 49/51–97/103 mg*

konečné stadium CKD

nedoporučeno

eGFR – odhadovaná glomerulární ﬁltrace v ml/min/1,73 m2 (ideálního tělesného povrchu) *cílová dávka dle úrovně eGFR, K (kalémie) a sTK (systolický tlak) v průběhu léčby

Závěr Sakubitril-valsartan (Entresto) je hlavním přestavitelem moderní léčby CHSS se sníženou ejekční frakcí. Ukazuje se, že duální inhibice neprilysinu a receptoru angiotenzinu II je mnohem efektivnější na snížení rizika úmrtí a hospitalizace pro SS než konvenční léčba ACEI enalaprilem. Tím se liší od duální inhibice neprilysinu a angiotenzin-konverujícího enzymu (představované omapatrilátem). Sakubitril-valsartan (Entresto) je indikován pro nemocné se stabilním CHSS, kteří zůstávájí symptomatičtí i přes optimalizovanou farmakoterapii. Pro zahájení léčby je nutné dávku titrovat a kontrolovat krevní tlak, koncentraci draslíku v krvi a úroveň renálních parametrů. Hlavní kontraindikací pro zahájení léčby je kromě hypotenze, hyperkalemie a významné renální insuﬁcience současná léčba ACEI nebo antagonisty receptoru angiotenzinu II, případně přímým inhibitorem reninu aliskirenem. V případě změny terapie z ACEI je léčbu přípravkem Entresto nutné zahájit až 36 hod od poslední dávky. Sakubitril-valsartan má potenciální budoucnost i v léčbě SS se zachovalou ejekční frakcí. Je známo, že léčebné strategie se pro pacienty se SS a systolickou dysfunkcí levé komory ukázaly být u nemocných se SS a zachovalou ejekční frakcí levé komory neúspěšné. Terapie pomocí léků, které inhibují renin-angiotenzinový systém, tedy ACEI a ARB, měla u pacientů se SS a zachovalou ejekční

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 281– 286

Tab. 3. Dávkování přípravku Entresto podle jaterních funkcí (Child-Pugh skóre – viz tab. 4). Child-Pugh skóre

Zahajovací dávka

Cílová dávka

2 × 49/51 mg

2 × 97/103 mg

B nebo ALT/AST > 2 × UNL

2 × 24/26 mg

2 × 49/51–97/103 mg*

nedoporučeno

UNL – dvojnásobek horní hranice normy *cílová dávka dle úrovně eGFR, K (kalémie) a sTK (systolický tlak) v průběhu léčby

Tab. 4. Child-Pugh skóre u jaterního poškození. Body

ascites

není

lehký

velký

encefalopatie

není

lehká I a II

těžká III a IV

albumin (g/l)

> 35

27–35

< 27

bilirubin (μmol/l)

< 34

34–51

> 51

INR

< 1,7

1,7–2,3

> 2,3

INR – mezinárodní normalizovaný poměr, poměr naměřeného času pacienta a normální hodnoty kontrolní plazmy Encefalopatie I – lehká zmatenost, euforie/deprese, zpomalené tempo, agitovanost, porucha spánkového režimu (spánková inverze) Encefalopatie II – spavost, letargie, změny osobnosti, občasné stavy dezorientace Encefalopatie III – somnolence, zmatenost + dezorientace časem a místem, nesoběstačnost Encefalopatie IV – kóma Child-Pugh A = 5–6 bodů, B = 7–9 bodů, C = 10–15 bodů

285

Duální inhibice receptoru angiotensinu a neprilysinu – revoluční princip léčby chronického srdečního selhání

frakcí levé komory neutrální dopad na morbiditu a mortalitu. Randomizovaná srovnávací studie PARAMOUNT fáze II klinického výzkumu ukázala, že sakubitril-valsartan 97/103 mg 2× denně ve srovnání se samotným valsartanem 160 mg 2× denně významně snížil průměrnou koncentraci NT-proBNP o 23 % (p = 0,005) u 283 pacientů s CHSS NYHA II a III a EF LK ≥ 45 % [29]. V současnosti probíhá randomizovaná studie PARAGON-HF u SS se zachovalou ejekční frakcí, jejímž cílem je zjistit dopad sakubitril-valsartanu na riziko úmrtí z KV příčin a hospitalizace pro SS ve srovnání s valsartanem [30].

Literatura 1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart silure The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128. 2. Hradec J, Vítovec J, Špinar J. Souhrn Doporučených postupů ESC pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání 2012. Cor Vasa 2013; 55: e25–e40. 3. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. N Engl J Med 1987; 316(23): 1429–1435. 4. Rogers WJ, Johnstone DE, Yusuf S et al. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5): 293–302. doi: 10.1056/NEJM199108013250501. 5. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al. SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327(10): 669–677. 6. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342(8875): 821–828. 7. CIBIS Investigators and Commities. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II). Lancet 1999; 353(9146): 9–13.

286

8. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure. Lancet 1999; 353(9169): 2001–2007. 9. Packer M, Coats AJ, Fowler MB et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344(22): 1651–1658. 10. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ et al. SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26(3): 215–225. 11. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10): 709–717. 12. Zannad F, McMurray JJ, Krum H et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1): 11–21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492. 13. Swedberg K, Komajda M, Bohm M et al. Ivabradin and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376(9744): 875–885. doi: 10.1016/ S0140-6736(10)61198-1. 14. McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993–1004. doi: 10.1056/NEJMoa1409077. 15. Wilkins MR, Redondo J. The natriuretic peptide-family. Lancet 1997; 349(9061): 1307–1310. 16. Bonow RO. New insights into the cardiac natriuretic peptides. Circulation 1996; 93(11): 1946–1950. 17. Grantham JA, Burnett JC jr. BNP: Increasing importance in the pathophysiology and diagnosis of congestive heart failure. Circulation 1997; 96(2): 388–390. 18. De Bold AJ. Heart atria granularity: effects of changes in water-electrolyte balance. Proc Soc Exp Biol Med 1979; 161(4): 508–511. 19. Suga S, Nakao K, Hosoda K et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992; 130(1): 229–239. 20. Maack T, Suzuki M, Almeida FA et al. Physiological role of silent receptors of atrial natriuretic factor. Science 1987; 238(4827): 675–678. 21. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system inchronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997; 96(2): 509–516.

22. Yoshimura M, Yasue H, Morita E et al. Hemodynamic, renal and hormonal responses to brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1991; 84(4): 1581–1588. 23. Marcus LS, Hart D, Packer M et al. Hemodynamic and renal excretory effects of human brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. Circulation 1996; 94(2): 3184–3189. 24. Colucci WS, Elkayam U, Horton DP et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000; 343(4): 264–253. 25. Margulies KB, Barclay PL, Burnett JC jr. The role of neutral endopeptidase in dogs with evolving congestive heart failure. Circulation 1995; 91(7): 2036–2042. 26. Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet 2000; 356(9230): 615–620. 27. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. OVERTURE Study Group. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart silure. Circulation 2002; 106(8): 920–926. 28. SPC Entresto. Dostupné z: http://www.ema. europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_ Product_Information/human/004062/WC500197 536.pdf. 29. Solomon SD, Ziele M, Pieske B et al. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: (9851):1387–1395. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6. 30. Efficacy and safety of LCZ696 compared to valsartan, on morbidity and mortality in heart failure patients with preserved ejection fraction (PARAGON-HF) Available from: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT01920711. Doručeno do redakce: 15. 8. 2016 Přijato po recenzi: 7. 9. 2016

doc. MU Dr. Filip Málek, Ph.D., MBA www.homolka.cz filip.malek@homolka.cz

www.kardiologickarevue.cz

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení J. Špinar1, J. Vítovec2, L. Špinarová2 1 2

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Souhrn Hypertenze a dyslipidemie jsou nejvýznamnější rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, které se vyskytují velmi často společně. Asi 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii. Základem léčby hypertenze jsou ACE inhibitory a dihydropyridiny, základem léčby je dyslipidemie statiny. Kombinace perindopril + amlodipin byla účinnější v léčbě hypertenze než kombinace betablokátor + diuretikum ve studii ASCOT na snížení kardiovaskulárních příhod a přidání atorvastatinu tuto účinnost ještě potencovalo. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v primární prevenci. Perindopril prokázal jasně pozitivní efekt na kardiovaskulární příhody oproti placebu ve studii EUROPA a přidání amlodipinu tento pozitivní efekt ještě zvýraznilo. Léčba statiny u nemocných s ischemickou chorobou srdeční významně snižuje kardiovaskulární mortalitu bez ohledu na výšku cholesterolu. Tím je prokázán jasný pozitivní efekt kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin v sekundární prevenci. Pozitivní efekt ﬁxních kombinací oproti monoterapii stejnými preparáty byl opakovaně prokázán především ve studiích s hypertenzí. Fixní trojkombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin výrazně zvyšuje adherenci nemocných k léčbě a umožňuje účinnější kontrolu obou kardiovaskulárních rizikových faktorů – hypertenze i dyslipidemie – jak v primární, tak sekundární prevenci. Klíčová slova hypertenze – dyslipidemie – ﬁxní kombinace

Lipertance® – two problems, one solution Abstract Hypertension and dyslipidaemia are the most important risk factors of cardiovascular diseases, which very frequently appear together. About 70% of hypertensive patients suffer from dyslipidaemia. The first line treatment of hypertension are ACE inhibitors and dihydropyridines and the first line treatment for dyslipidaemia are statins. The combination of perindopril + amlodipine was more effective in the treatment cardiovascular events in hypertensive patients than a combination of a beta blocker + diuretic in the ASCOT study, and adding of atorvastatin potentiated this effect. This is a clear evidence of positive effect of the combination atorvastatin + perindopril + amlodipine in the primary prevention. In the EUROPA study, perindopril showed a decrease of cardiovascular events if compared with placebo in patients with ischaemic heart disease, and adding of amlodipine increased this effect. The statin treatment decreases cardiovascular mortality in patients with ischaemic heart disease irrespectively of the cholesterol level. This is clear evidence for the positive effect of the combination atorvastatin + perindopril + amlodipine in secondary prevention. The positive effect of fixed combinations as compared with monotherapies of the same components was repeatedly confirmed especially in studies investigating hypertension. The fixed triple combination of atorvastatin + perindopril arginine + amlodipine increases the adherence of patients to the treatment and this enables a more effective control of both risk factors – hypertension and dyslipidaemia in primary as well as secondary prevention. Keywords hypertension – dyslipidaemia – fixed combinations

Arteriální hypertenze svou vysokou prevalencí v dospělé populaci v průmyslově vyspělých zemích (20–50 %) představuje závažný zdravotní problém [1–3]. Zároveň je spolu s kouřením, diabetes mellitus, dyslipidemií a obezitou (zejména abdominální) i jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů cévních mozkových příhod (CMP), ischemické choroby srdeční (ICHS) a ischemické choroby tepen dolních končetin (ICHDK). Vztah mezi výškou krevního tlaku (TK) a výskytem kardiovaskulárních (KV) komplikací je téměř lineární [1,2]. Prevalence hypertenze v ČR v dospělé populaci ve věku 25–64 let se pohybuje kolem

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 287–292

35 % se zřetelným nárůstem ve vyšších věkových skupinách. Tyto údaje vycházejí ze screeningového vyšetření náhodně vybraného reprezentativního vzorku populace. Průzkumy v letech 1997–2007 nárust kombinační léčby hypertenze v ČR potvrzují [4] a podobný trend je i ve světě [7]. Dvojkombinaci k dosažení cílového TK dle těchto průzkumů potřebuje asi 1/3 hypertoniků a dalších 20–30 % potřebuje trojkombinaci, což dokazují i data o použití trojkombinací z klinických studií [5–7]. Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mor-

talitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze a od počátku 90. let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob [8,9]. V léčbě hypertenze využíváme jak léčby farmakologické, tak i léčby nefarmakologické. Léčbu vyžaduje i hypertenze starších osob nad 65 let a izolovaná systolická hypertenze [10]. Dyslipidemie nebo také hyperlipoproteinemie je skupinou metabolických onemocnění hromadného výskytu, která jsou charakterizována patologicky zvýšenou nebo sníženou hladinou lipidů a lipoproteinů v krevní plazmě.

287

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení

v ČR až 70 % hypertoniků

60 50 40 % 30 20 10 0

severní Evropa

jižní Evropa

Severní Amerika

Střední východ

Asie

celkem

prevalence hypercholesterolemie u pacientů s hypertenzí Data z i-SEARCH studie zahrnující 17 092 pacientů z 26 zemí s antihypetenzní léčbou.

Graf 1. Každý druhý hypertonik trpí také dyslipidemií.

vysoký krevní tlak kouření vysoká hladina glukózy v krvi fyzická pasivita nadváha a obezita vysoký cholesterol nechráněný sex alkohol dětská nadváha 0

1 000 2 000 3 000 4 000 5 000 6 000 7 000 8 000

přiřaditelná úmrtí díky vybranému rizikovému faktoru (v tisících)

Graf 2. Hypertenze a dyslipidemie – dva nejčastější rizikové faktory vedoucí k úmrtí.

Jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolizmu lipoproteinových částic, které zajišťují plazmatický transport tukových látek (cholesterolu (CH), triglyceridů (TG), fosfolipidů a mastných kyselin). Hyperlipoproteinemie rozdělujeme do tří základních typů: 1. izolovaná hypercholesterolemie (pouze zvýšení cholesterolu), 2. izolovaná hypertriglyceridemie (pouze zvýšení triglyceridů), 3. smíšená hyperlipidemie (zvýšení obojího). Hyperlipoproteinemie jsou buď primární, geneticky podmíněné, kterých je většina, nebo sekundární, které jsou průvodním znakem jiného základního onemocnění. Udává se, že

288

asi 70 % hypertoniků trpí nějakou formou dyslipidemie (graf 1). Přitom hypertenze a dyslipidemie jsou dva nejčastější rizikové faktory vedoucí k úmrtí (graf 2). Základní skupiny antihypertenziv představují inhibitory ACE, antagonisté receptoru AT1 pro angiotenzin II (sartany), dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, diuretika a betablokátory. U těchto skupin léčiv byl prokázán nejen výborný antihypertenzní účinek, ale rovněž významné snížení KV a cerebrovaskulární mortality. Kombinovaná léčba antihypertenzivy s odlišným (a vzájemně se doplňujícím) mechanizmem působení je považována za nejvýhodnější strategii při nedostatečné kontrole hypertenze. Doporučená dvojkombinace dle

guidelines ČKS ČLS JEP je především blokátor RAAS (ACE inhibitor či sartany) + blokátor vápníku (především dihydropyridiny). V důkladné metaanalýze 42 studií bylo dokonce prokázáno, že léčba dvojkombinací antihypertenziv základních skupin je přibližně pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky jednoho léčiva [5]. Metaanalýza Bangaloreho et al pak prokázala, že podávání léků ve fixní kombinace je asi 1,5× účinnější než podávání stejných léků v jednotlivých tabletách [11]. Potřeba užívat větší počet farmak může přispívat k nedostatečné adherenci k léčbě – zejména u starších osob s četnými komorbiditami. Jelikož byla v léčbě hypertenze i v léčbě dyslipidemie jasně prokázána pozitivní korelace mezi adherencí k léčbě a kontrolou onemocnění, je nutné do managementu těchto onemocnění zahrnout všechny intervence, které adherenci zvyšují. Jednou z cest, jak lze adherenci k léčbě chronických onemocnění podpořit, je podávání fixních kombinací léčiv v jedné tabletě. Adherence k léčbě je nepřímo úměrná počtu léků, které pacienti užívají, a počtu denních dávek léku. Při nutnosti užívat tři léky je udávána kompliance kolem 60 %, při užívání jednoho léku kolem 80 %. Jestliže tedy budeme užívat fixní kombinaci tří léků v jedné tabletě, zvýšíme komplianci asi o 20 % [12,13]. V roce 2016 je uváděna na náš trh první fixní trojkombinace pro léčbu hypertenze a dyslipidemie: atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin pod názvem Lipertance®.

Silná pozice kombinace RAAS blokátor/blokátor kalciových kanálů v léčbě hypertenze Kombinační terapie blokátory RAAS s blokátory kalciových kanálů se v poslední době ukazuje jako obzvlášť výhodná [14]. Je to především díky kardioprotektivním a renoprotektivním účinkům a metabolické neutralitě, které se ukázaly při srovnání s jinými dvojkombinacemi antihypertenziv. Blokátory RAAS tlumí aktivaci sympatiku a aktivaci RAAS, kterou vyvolávají blokátory kalciových kanálů. Blokátory RAAS (především ACE inhibitory) navíc snižují riziko periferních otoků, což jsou typické nežádoucí účinky blokátorů kalciových kanálů (závislé na dávce). Toto snížení otoků je snadno vysvětlitelné tak, že dihydropyridin dělá prekapilární vazodilataci, z čehož mohou vzniknout otoky neodstranitelné diuretiky. ACE inhibitor

www.kardiologickarevue.cz

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 287–292

19 257 hypertoniků s kardiovaskulárním rizikem 9%

3,5 kumulativní výskyt příhod (%)

dělá postkapilární vazodilataci, což usnadní odtok krve a minimalizuje otoky. Přínosy kombinace ACE inhibitorů s blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu se ukázaly v menších studiích FACET (fosinopril/amlodipin), CAMELOT (enalapril/amlodipin) a ANDI (quinapril/amlodipin) [15–17]. Ve velké mezinárodní randomizované studii ASCOT-BPLA byla zjištěna vyšší účinnost kombinace perindopril/amlodipin ve srovnání s léčbou kombinací atenolol/bendroflumethazid; relativní riziko rozvoje diabetu bylo sníženo dokonce téměř o třetinu [18,19]. Mnoholeté zkušenosti s perindoprilem jej zařadily mezi antihypertenziva prvé volby. Studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [18,19] hodnotila vliv léčby amlodipinu+/-perindoprilu v porovnání s léčbou atenololem+/-bendroflumetiazidem na snížení KV příhod. Studie zahrnula více než 19 000 pacientů s hypertenzí a dalšími nejméně třemi KV rizikovými faktory, avšak bez zjevné ICHS. Předběžné výsledky studie ASCOT byly prezentovány na kongresu American College of Cardiology v roce 2003 a následně publikovány v Lancetu [18]. Kombinace amlodipin/perindopril byla přítomna u 85,7 % pacientů této větve, kombinace atenolol/bendroflumetiazid dokonce u 91,4 %. Z výsledků vyplývá, že léčba amlodipin/perindopril významně snížila celkovou (14 %) a KV (24 %) mortalitu (graf 3), fatální a nefatální CMP (23 %) a vznik nového diabetes mellitus (32 %) v porovnání s léčbou atenolol/bendroflumetiazid. Snížení primárního end pointu (nefatální IM a fatální ICHS) o 10 % nedosáhlo statistické významnosti, pravděpodobně z důvodu předčasného ukončení studie. Další významná randomizovaná studie ACCOMPLISH prokázala superioritu kombinační léčby benazepril/amlodipin nad kombinací benazepril/hydrochlorotiazid u hypertoniků s vysokým KV rizikem [20]. Byla ukončena předčasně po třech letech, protože kombinace s amlodipinem byla statisticky významně účinnější v prevenci KV příhod. Tato léčba rovněž výrazněji zpomalovala progresi nefropatie [21]. V roce 2011 Laura Vark publikovala metaanalýzu studií u hypertenze, ze které byl závěr, že pouze léčba založená na ACE inhibitorech (konkrétně na perindoprilu) snižuje mortalitu, a to pokud je v kombinaci s indapamidem nebo amlodipinem [22,23]. Nezanedbatelné jsou i výsledky subanalýzy nemocných, kteří k perindoprilu dostali přidán amlodipin (1 100 nemocných ve větvi s pla-

RRR 24 % p = 0,001

3,0

atenolol/tiazid 8%

2,5 2,0 amlodipin/perindopril

1,5 1,0 0,5 0 0,0

Pacienti v riziku amlodipin/perindopril 9 639 atenolol/tiazid 9 618

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

sledování (roky) 9 544

9 441

9 322

9 167

8 078

9 532

9 415

9 261

9 085

7 975

Graf 3. Kardiovaskulární mortalita ve studii ASCOT.

p < 0,05

8 7

7,98

7,45

6 %

6,58

5 4,89

4 3 2 1 0 placebo/bez BKK (n = 3 095)

placebo/s BKK (n = 1 100)

perindopril/bez BKK (n = 3 326)

perindopril/s BKK (n = 1 022)

KV – kardiovaskulární, IM – infarkt myokardu, BKK – blokátory kalciových kanálů

Graf 4. Primární ukazatel – KV úmrtí, IM, zresuscitovaná srdeční zástava. cebem a 1 022 nemocných ve větvi s perindoprilem) a jasně nejlepší prospěch měli nemocní s kombinací perindopril + amlodipin (obr. 4) [27].

EBM pro kombinaci atorvastatin + + perindopril + blokátor kalciových kanálů Pokud budeme hledat tu nejpřesvědčivější EBM (medicína založená na důkazech) pro kombinaci atorvastatin/perindopril/amlodipin, dostáváme se opět k již zmiňované studii ASCOT, která zahrnovala také větev, v níž byl u pacientů s koncentrací celkového choleste-

rolu 6,5 mmol/l a méně srovnáván ve dvojitě zaslepeném uspořádání atorvastatin a placebo (ASCOT LLA). Z 10 342 hypertoniků (věk 40–79 let s přítomností alespoň tří dalších KV rizikových faktorů), kteří se účastnili studie ASCOT, bylo do LLA větve zařazeno 10 305 pacientů s celkovým cholesterolem měřeným nalačno 6,5 mmol/l nebo méně. Tito pacienti dostávali kromě antihypertenzní terapie buď 10 mg atorvastatinu denně či placebo. Primárním hodnotícím kritériem byla kombinace nefatálního IM, vč. tzv. němého infarktu, a fatální ICHS. Plánovaná doba sledování byla pět let.

289

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení

amlodipin + perindopril

atenolol + bendroflumetiazid 4,0

atorvastatin placebo

3,0

53 % 2,0

1,0

kumulativní incidence (%)

4,0

HR = 0,47 (0,32–0,69); p < 0,001

0,0 0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

atorvastatin placebo

3,0

16 %

2,0

1,0 HR = 0,84 (0,60–1,17); p = 0,30

0,0

3,5

0,0

0,5

1,0

1,5

roky

2,0

2,5

3,0

3,5

roky IM – infarkt myokardu

Graf 5. ASCOT 2X2 primární cíl – nefatální IM a úmrtí na IM.

celková mortalita

ICHS, úmrtí a nefatální IM

CARE CMP

ICHS, úmrtí CABG nebo a nefatální IM PTCA

LIPID CMP

ICHS, úmrtí

celková mortalita

CMP

10 %

19 % 20

24 % 30 %

31 %

24 % p = 0,003

30 p < 0,0003

p < 0,05

24 % 27 % p < 0,001

22 % p < 0,001 p = 0,001

31 %

p < 0,001

p < 0,03

ICHS – ischemická choroba srdeční, IM – infarkt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, NS – nespeciﬁkováno

Graf 6. Snížení příhod při léčbě statiny – sekundární prevence.

Léčba byla zastavena po průměrné době sledování 3,3 roku, protože v tom okamžiku bylo v atorvastatinové skupině signiﬁkantně méně příhod než v placebové skupině (p = 0,0005) (graf 5). Ve skupině atorvastatinu byly také signiﬁkantně nižší fatální a nefatální IM (p = 0,024), celkové KV příhody (p = 0,0005) a celkové koronární příhody (p = 0,0005) (graf 5). Ve skupině atorvastatinu došlo k 185 úmrtím, v placebové skupině k 212. Atorvastatin snižoval ve srovnání s placebem celkový cholesterol o 1,3 mmol/l ve 12 měsících a o 1,1, mmol/l ve třech letech sledování.

290

Základem terapie jakékoli dyslipidemie (kromě extrémně vysokých hodnot celkového cholesterolu > 8, LDL cholesterolu > 6 a TG > 7 mmol/l, u nichž je třeba zahájit farmakoterapii okamžitě) je nefarmakologická léčba, tj. snaha motivovat nemocného ke zdravému životnímu stylu. Důkladně a opakovaně je třeba vysvětlovat, zdůvodňovat a doporučovat racionální dietu, nekouření a dostatek pravidelného pohybu podle individuálního stavu pacienta a jeho možností. Zvláště u nemocných s nadváhou nebo obezitou abdominálního typu, která je spo-

jena s aterogenní dyslipidemií (viz dále) a progreduje při vysokoenergetické stravě bohaté na jednoduché cukry a živočišné tuky, je nezbytně důležitá modiﬁkace stravy a zavedení pravidelného pohybového režimu. Redukce hmotnosti u těchto nemocných o 5–10 % původní hodnoty je velmi přínosná, neboť viscerální tuková tkáň se odbourává dříve a rychleji než subkutánní tuk a díky tomu se upravuje i řada dalších rizikových faktorů včetně zlepšení lipidového metabolizmu. Základem farmakologické léčby jsou statiny, kdy cílové hodnoty v sekundární prevenci

www.kardiologickarevue.cz

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení

jsou dnes udávány 1,8 mmol/l a v primární prevenci s rizikem SCORE 5–10 % 2,6 mmol/l. Data v sekundární prevenci jsou dána studiemi jako 4S, LIPID či CARE (graf 6). Od 90. let 20. století do současnosti významně stoupala indikace statinů v celé Evropě. Ve studii EUROASPIRE IV (tj. v letech 2012–2013 ) užívalo statiny 90,4 % pacientů propouštěných z nemocnice po akutním koronárním syndromu a zařazených do této studie.

Fixní trojkombinace Fixní trojkombinace není tak zcela novinkou, jak by se zdálo. Již v roce 1984 Spofa uvedla na trh v Československé socialistické republice Trimecryton, což byla fixní kombinace dihydroergocristinu, chlorthalidonu a metipranolu, která se několik let s úspěchem užívala. Později byl k dispozici Neocrystepin – fixní kombinace chlorthalidon, dihydroergocrystin a reserpin. První moderní fixní trojkombinace se objevily před šesti lety, kdy v roce 2009 byl ve Spojených státech amerických uveden na trh Exforge HCT – kombinace valsartanu, amlodipinu a hydrochlorotiazidu, a to hned ve čtyřech různých silách [28]. V ČR první moderní fixní kombinace byla uvedena na podzim 2014 firmou Servier pod názvem Triplixam a jedná se o kombinaci perindopril arginin, indapamid a amlodipin [29–33]. V roce 2016 přichází první fixní kombinace k léčbě hypertenze a dyslipidemie současně, jedná se o preparát Lipertance®, který zahrnuje atorvastatin, perindopril arginin a amlodipin [34–36].

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení První ﬁxní trojkombinace pro léčbu hypertenze a dyslipidemie – atorvastatin, perindopril arginin a amlodipin – je kombinací těch nejprověřenějších a v klinické praxi také nejčastěji používaných molekul určených pro efektivní léčbu obou diagnóz. Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Pomáhá blokovat tvorbu cholesterolu, tím snižuje jeho hladinu v krvi a brání procesu aterosklerózy. Lék podáváme nejen u vysokého cholesterolu, ale i pacientům s onemocněním srdce, s anginou pectoris, pacientům po infarktech a ischemických mozkových příhodách, nemocným s ischemickou chorobou dolních končetin a mnoha dalším. Podává se denně jedna tableta o síle 10–40 mg. Maximální doporučovaná dávka je 80 mg denně.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 287–292

Výhodou je možnost podávání ráno a 1× denně. Užívání není závislé na denní době či příjmu potravy. Atorvastatin může způsobit zvýšení jaterních testů a u malého procenta pacientů může jejich užívání vyvolat bolesti svalů a vzácně i nebezpečnou rabdomyolýzu. Z toho důvodu by po nasazení preparátu do medikace měly být pacientovi s odstupem několika týdnů zkontrolovány jaterní testy a koncentrace kreatinkinázy (enzym uvolňující se při poškození svalů) v krvi. Pokud se po nasazení léku objeví bolesti svalů, pak je nutno vyšetřit kreatinkinázu ihned. Přípravek nesmí užívat těhotné a kojící ženy. Atorvastatin je po orálním užití rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je dosaženo po 1–2 hod. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Tablety s atorvastatinem mají v porovnání s roztokem 95–99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Perindopril je inhibitor ACE s dlouhým trváním účinku. Jeho působením dochází k inhibici konverze neúčinného angiotenzinu I na angiotenzin II (s významným vazokonstrikčním účinkem), ke zpomalení degradace bradykininu (s vazodilatačním účinkem) a k poklesu sekrece aldosteronu. Snížením plazmatické hladiny angiotenzinu II a inhibicí degradace bradykininu dochází k významnému poklesu periferní cévní rezistence, snížení sekrece aldosteronu brání retenci natria a vody. Perindopril je sám neúčinná látka (prodrug) a přeměňuje se v organizmu hydrolýzou na aktivní perindoprilát. Ostatní metabolity jsou inaktivní. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hod po podání a přetrvává nejméně 24 hod. Plného účinku se dosahuje asi v průběhu čtyř týdnů. Při dlouhodobém podávání se prokázal vliv perindoprilu na snížení hypertrofie jak srdeční stěny, tak i stěn velkých cév spolu se zvýšením jejich elasticity. Amlodipin je antagonista kalcia (blokátor pomalého kalciového kanálu) dihydropyridinového typu s výraznou vazodilatační aktivitou a s velmi dlouhodobým účinkem. Základním účinkem je relaxace hladké svaloviny zejména na úrovni epikardiální části koronárního řečiště (aterosklerózou postiženém i intaktním). Vzhledem k výrazné relaxaci i na úrovni arteriol je vhodný k léčbě arteriální hypertenze, ke snížení afterloadu při námahové angině pectoris a při srdečním selhání. Výhodný je minimální efekt na kontraktilitu myokardu,

převodní systém a atrioventrikulární uzel. Po perorálním podání je amlodipin pomalu resorbován (maximální hladiny v plazmě je dosaženo za 6–12 hod). Biologická dostupnost je asi 60–80%, metabolizován je v játrech na inaktivní metabolity. V plazmě je převážně vázán na proteiny, eliminační poločas je velmi dlouhý, 35–50 hod.

Závěr Kombinační léčba hypertenze je dnes základem pro dobrou kontrolu TK. Více než 20 % hypertoniků potřebuje kombinaci minimálně tří antihypertenziv, za vhodnou je považována především kombinace ACE inhibitor + dihydropyridin + diuretikum. Celkem 70 % hypertoniků má současně dyslipidemii, proto se stává kombinační léčba hypertenze a dyslipidemie základem primární i sekundární prevence KV onemocnění. Použití fixních kombinací výrazně zlepšuje adherenci a kompliance k léčbě, což vede k účinnější kontrole TK i hladiny lipidů. Na podzim roku 2016 byla uvedena na trh první fixní kombinace na léčbu hypertenze a dyslipidemie současně, a to fixní kombinace atorvastatin + perindopril arginin + amlodipin = Lipertance®. Tato fixní trojkombinace je možností, jak zjednodušit pacientům léčbu hypertenze a dyslipidemie z pohledu počtu tablet, a motivovat je tak k užívání léků a zlepšit jejich adherenci k léčbě, což se promítne v učinnější kontrole obou diagnóz.

Literatura 1. Filipovský J, Widimský J jr., Ceral J et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze, verze 2012: Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitřní lékařství 2012; 58(10): 785–801. 2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertension 2013; 31(7): 1281–1357. doi: 10.1097/01.hjh. 0000431740.32696.cc. 3. Wolf-Maier K, Cooper RS, Banegas JR et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA 2003; 289(18): 2363–2369. 4. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010; 28(11): 2196–2203. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833d4451. 5. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122(3): 290–300. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.09.038.

291

Lipertance® – dva problémy, jedno řešení

6. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. The ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): 895–906. 7. Bramlage P, Bohm M, Volpe M et al. a global perspective on blood pressure treatment and control in a referred cohort of hypertensive patiens. J Clin Hypertens 2010; 12(9): 666–677. doi: 10.1111/j.1751-7176.2010.00322.x. 8. Kettani FZ, Dragomir A, Côté R et al. Impact of a better adherence to antihypertensive agents on cerebrovascular disease for primary prevention. Stroke 2009; 40(1): 213–220. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.522193. 9. Peters R, Beckett N, Forrete F et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the HYpertensiuon in Very Elderly Trial cognitive function assement. Lance Neurol 2008; 7(8): 683–689. doi: 10.1016/S1474-4422(08)70143-1. 10. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei L et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of hypertension Task Force dokument. J Hypertens 2009; 27(11): 2121–2158. doi: 10.1097/HJH.0b013e328333146d. 11. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120(8): 713–719. 12. Vítovec J, Špinar J. Kombinační léčba hypertenze s přihlédnutím k fixním kombinacím. Kardiol Rev Int Med 2014; 16(6): 71–74. 13. Špinar J, Vítovec J. Kombinační léčba hypertenze. Causa Subita 2012; 15(1): 10–13. 14. Souček M, Řiháček I, Fráňa P et al. Léčba hypertenze v rámci metabolického syndromu. Kardiol Rev 2010; 12(2): 73–76. 15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292(18): 2217–2225. 16. Tatti P, Pahor M, Byington RP et al. Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care 1998; 21(4): 597–603.

17. Tobe S, Kawecka-Jaszcz K, Zannad F et al. Amlodipine added to quinapril vs quinapril alone for the treatment of hypertension in diabetes: the Amlodipine in Diabetes (ANDI) trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9(2): 120–127. 18. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): 895–906. 19. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366(9489): 907–913. 20. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359(23): 2417–2428. doi: 10.1056/NEJMoa0806182. 21. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375(9721): 1173–1181. doi: 10.1016/S0140-6736(09)62100-0. 22. Vítovec J, Špinar J. Perindopril/indapamid – fixní kombinace. Remedia 2007; 17(3): 247–257. 23. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients. Eur Heart J 2011; 33(16): 2088–2097. doi: 10.1093/eurheartj/ehs075. 24. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342(3): 145–153. 25. Fox KM. EURopean Trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, dou-

ble-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362(9386): 782–788. 26. Widimský P. Studie EUROPA: úspěch perindoprilu a české kardiologie. Cor Vasa 2004; 46(1): 7–8. 27. Borghi C, Morbini M, Cicero AF et al. Combination therapy in the extended cardiovascular continuum a focuc on perindopril and amlodiopine. J Cardiovasc Med 2015; 16(5): 390–399. doi: 10.2459/JCM.0000000000000240. 28. Deeks ED. Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide: fixed-dose combination in hypertension. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9(6): 411–418. doi: 10.2165/11204350-000000000-00000. 29. Widimský J jr. První fixní trojkombinace perindopril arginin-indapamid-amlodipin: nový přístup v kombinační léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2014; 60(9): 801–807. 30. Widimský J jr. Trojkombinace v léčbě hypertenze. Kardiol Rev Int Med 2014; 16(6): 449–453. 31. Widimský J jr. Na český trh přichází vůbec první fixní antihypertenzní trojkombinace. Practicus 2014; 8: 29. 32. Toth K. Antihypertensive efficacy of triple-combination Perindopril-Indapamide plus Amlodipine in high risk hypertensive patients(PIANIST study). Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14(2): 137–145. doi: 10.1007/s40256-014-0067-2. 33. Špinar J, Vítovec J, Špinarová L. Fixní kombinační léčba hypertenze. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 85–93. 34. Rosolová H. Význam fixní kombinace atorvastatin, perindopril a amlodipin (Lipertance). Farmakoterapie 2016; 4: 484–489. 35. Widimský J jr. Lipertance – první fixní trojkombinace atorvastatinu, perindopril argininu a amlodipinu. Hypertenze a kardiovaskulární prevence 2016; 2: 63–66. 36. Zafarová Z. Lipertance – jeden krok v léčbě kardiovaskulárního rizika, aneb nikdy to nebylo jednodušší. Cor Vasa 2016; 58(5): 648–652. Doručeno do redakce: 10. 11. 2016 Přijato po recenzi: 18. 11. 2016

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.noveleky.cz 292

www.kardiologickarevue.cz

DVĚ DIAGNÓZY  JEDNO ŘEŠENÍ

PRVNÍ FIXNÍ TROJKOMBINACE V LÉČBĚ HYPERTENZE A DYSLIPIDÉMIE 1× DENNĚ

Zkrácená informace o přípravku LIPERTANCE® 10mg/5mg/5mg, 20mg/5mg/5mg, 20mg/10mg/5mg, 20mg/10mg/10mg, 40mg/10mg/10mg: SLOŽENÍ*: Lipertance 10mg/5mg/5mg, 20mg/5mg/5mg, 20mg/10mg/5mg, 20mg/10mg/10mg, 40mg/10mg/10mg potahované tablety obsahují 10mg atorvastatine (ator)/5mg perindopril arginine (per)/5mg amlodipine (amlo), 20mg ator/5mg per/5mg amlo, 20mg ator/10mg per/5mg amlo, 20mg ator/10mg per/10mg amlo, 40mg ator/10mg per/10mg amlo. Obsahuje laktózu jako pomocnou látku. INDIKACE*: Léčba esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ*: Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu. Je-li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin: lze podávat pacientům s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min, u těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Pacienti s poruchou funkce jater: Přípravek má být podáván s opatrností a je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu. Pediatrická populace: Použití u dětí a dospívajících se nedoporučuje. KONTRAINDIKACE*: Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu, nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, onemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot, během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky, závažná hypotenze, šok (včetně kardiogenního šoku), obstrukce výtokového traktu levé komory (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty), hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory, dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém, současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2). UPOZORNĚNÍ*: Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Vliv na játra: Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normálních hodnot, doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit. Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Vliv na kosterní svalstvo: Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena. Léčba má být přerušena, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN), nebo je-li diagnostikována případně předpokládána rhabdomyolýza. Riziko rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitými léky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, atd.). Intersticiální plicní onemocnění: Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena. Diabetes mellitus: U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem má být v průběhu prvních měsíců léčby pečlivě sledována glykémie. Pacienti se srdečním selháním: mají být léčeni s opatrností. Hypotenze: monitorování tlaku krve, renálních funkcí, a draslíku je nutné u pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze (volumová deplece nebo závažná renin dependentní hypertenze) nebo se symptomatickým srdečním selháním (se současnou renální insuficiencí nebo bez ní) nebo s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními chorobami. Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být obvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění objemu stoupne krevní tlak. Stenóza aortální a mitrální chlopně: Přípravek je kontraindikován u pacientů se závažnou obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory. Transplantace ledvin: Nejsou zkušenosti s podáváním přípravku pacientům po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Porucha funkce ledvin: monitorování hladiny kreatininu a draslíku, individuální titrace dávky s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu < 60 ml/min, u pacientů se stenózou renální arterie bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, u renovaskulární hypertenze je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené. Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Amlodipin není dialyzovatelný. U pacientů na hemodialýze: dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. Hypersenzitivita/angioedém: okamžité vysazení léčby a zahájení monitorování do úplného vymizení příznaků. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL): vzácný výskyt život ohrožujících anafylaktoidních reakcí, kterým lze předejít dočasným vysazením léčby před každou aferézou. Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace: během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy), reakcím je možné se vyhnout dočasným vysazením léčby, nicméně se znovu objevily po neúmyslné expozici. Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anemie: Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva (collagen vascular disease), u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku). Rasa: perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku a může vést k vyššímu výskytu angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami. Kašel: ustupuje po ukončení léčby. Operace/anestezie: léčba by měla být přerušena jeden den před výkonem. Hyperkalémie: pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku u renální insuficience, zhoršené renální funkce, věku (> 70 let), diabetes mellitus, dehydratace, akutní srdeční dekompenzaci, metabolické acidóze a současné užívání diuretik šetřících draslík a draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku. Kombinace s lithiem: nedoporučuje se. Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS): současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání ledvin). Duální blokáda RAAS se proto nedoporučuje. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Dědičné problémy s intolerancí galaktosy, vrozený nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy: přípravek by neměl být užíván. INTERAKCE*: Kontraindikace: Aliskiren. Nedoporučované kombinace: Silné inhibitory CYP3A4, Současná léčba ACE inhibitorem a blokátorem receptoru angiotensinu, estramustin, lithium, Draslík-šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli draslíku, dantrolen (infúze), grapefruit nebo grapefruitová šťáva. Známá interakce s přípravkem: Induktory a středně silné inhibitory CYP3A4, digoxin, ezetimib, Kyselina fusidová, Gemfibrozil / deriváty kyseliny fíbrové, inhibitory transportních proteinů, warfarin, antidiabetika (inzuliny, perorální antidiabetika), baklofen, nesteroidní antiflogistika (NSAID) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den), kolchicin, kolestipol, perorální kontraceptiva, gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), sympatomimetika, tricyclická antidepresiva/antipsychotika/anestetika, zlato, digoxin, atorvastatin, warfarin ,cyklosporin nebo takrolimus, antihypertenziva a vasodilatancia. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ*: Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení. FERTILITA*: U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové části spermatozoí. ÚČINKY NA SCHOPNOST ŘÍDIT A OBSLUHOVAT STROJE*: Schopnost reagovat může být narušena při závrati, bolesti hlavy, únavě nebo nauzee. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: Velmi časté: edém. Časté: nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, somnolence, závrať, bolest hlavy, dysgeuzie, parestezie, vertigo, porucha zraku, diplopie, tinitus, palpitace, hypotenze (a účinky spojené s hypotenzí), zčervenání, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, kašel, dyspnoe, nauzea, zvracení, bolest horní a dolní části břicha, dyspepsie, průjem, zácpa, změny způsobu ve vyprazdňování stolice, flatulence, vyrážka, pruritus, otok kloubů, otok kotníků, bolest končetin, artralgie, svalové spasmy, myalgie, bolest zad, astenie, únava, periferní edém, abnormální výsledky testů jaterních funkcí, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi. Méně časté: rinitida, eozinofilie, hypoglykemie, hyponatremie, hyperkalemie reverzibilní při ukončení léčby, anorexie, insomnie, změny nálad (včetně úzkosti), poruchy spánku, deprese, noční můry, třes, synkopa, hypoestezie, amnézie, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a fibrilace síní) rozmazané vidění, tachykardie, vaskulitida, bronchospasmus, sucho v ústech, pankreatitida, říhání, hepatitida cytolytická nebo cholestatická, kopřivka, purpura, změna zbarvení kůže, hyperhidróza, exantém, alopecie, angioedém, pemfigoid, fotosenzitivní reakce, bolest šíje, svalová slabost, poruchy močení, noční močení, polakisurie, renální selhání, erektilní dysfunkce, gynekomastie, bolest na hrudi, bolest, malátnost, periferní otok, pyrexie, zvýšená hladina urey a kreatininu v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti, pozitivní nález leukocytů v moči, snížení tělesné hmotnosti, pád. Vzácné: trombocytopenie, stavy zmatenosti, periferní neuropatie, cholestáza, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, myopatie, myozitida, rhabdomyolýza, tendonopatie (někdy kompliovaný rupturou), vzestup jaterních enzymů, zvýšená hladina bilirubinu v krvi. Velmi vzácné: leukopenie/neutropenie, agranulocytóza nebo pancytopenie, hemolytická anemie u pacientů s vrozeným deficitem G-6PDH, snížení hladiny hemoglobinu a hematokritu, anafylaxe, hypertonie, ztráta sluchu, infarkt myokardu, sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, angina pectoris, cévní mozková příhoda možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů, eosinofilní pneumonie, gastritida, gingivální hyperplazie, žloutenka, jaterní selhání, exfoliativní dermatitida, akutní renální selhání. Není známo: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie, extrapyramidová porucha (extrapyramidový syndrom). PŘEDÁVKOVÁNÍ*. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI*: Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II. Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. UCHOVÁVÁNÍ: Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. VELIKOST BALENÍ: Krabička obsahuje 10 (pouze pro sílu 10/5/5 mg), 30, 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/5 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg/10 mg , 40 mg/10 mg/10 mg. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: LABORATOIRES SERVIER, 50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex France. Registrační číslo: Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C, Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C, Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C, Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: 19. 8. 2016. Před předepsáním přípravků si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Přípravky jsou k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravky jsou částečně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění, viz Seznam cen a úhrad léčivých přípravků: http://www.sukl.cz/sukl/seznam-leciv-a-pzlu-hrazenych-ze-zdrav-pojisteni. Další informace na adrese: Servier s.r.o., Na Florenci 2116/15, 110 00 Praha 1, tel: 222 118 111, www.servier.cz *pro úplnou informaci si prosím přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku

Co zaznělo na kongresu AHA 2016 v New Orleans L. Špinarová1, J. Špinar2 1 2

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

Ve dnech 12.–16. 11. 2016 se v New Orleans uskutečnil kongres Americké kardiologické společnosti (AHA) za účasti 18 000 kardiologů z celého světa (obr. 1). Zazněly především dvě zásadní zprávy – pozitivní byla data o inhibitorech PCSK9, naopak zklamání přinesly informace z vazodilatační léčby akutního srdečního selhání (SS) natriuretickými peptidy.

Studie GLAGOV Evolocumab První americké kardiovaskulární (KV) epidemiologické studie (Framinghamská studie a Multifactorial Risk Factors Interventional Trial – MRFIT) prokázaly, že vysoká hladina cholesterolu v krvi, arteriální hypertenze a kouření

představují tři nejvýznamnější kauzální rizikové faktory pro infarkt myokardu. Pozdější epidemiologické a intervenční studie se statiny jasně dokázaly, že čím většího snížení cholesterolu, resp. LDL cholesterolu (LDL-c), se dosáhne, tím je nižší výskyt infarktu myokardu a dalších aterosklerotických příhod a nižší celková mortalita. Léčba hypercholesterolemie zůstává do současnosti jedním z hlavních přístupů v sekundární i primární prevenci KV onemocnění. Snížení koncentrace LDL-c o 1 mmol/l sníží výskyt ischemických KV příhod téměř o 25 %, jak prokázala metaanalýza statinových studií. Od 90. let 20. století do současnosti významně stoupala indikace statinů v celé Evropě. Ve studii EUROASPIRE IV (tj. v letech

2012–2013) užívalo statiny 90,4 % pacientů propouštěných z nemocnice po akutním koronárním syndromu a zařazených do této studie (n = 6 648 pacientů ve 24 zemích), pouze 76 % z nich ale dosahuje cílových hodnot LDL-c. Od roku 2015 je schválena i nová léková skupina, tzv. PCSK9 (inhibitory proprotein-konvertázy subtilizin kexin 9). Protilátky proti proteinu PCSK9 jsou v současnosti asi nejsledovanější lékovou skupinou v kardiologii. Prokázaly, že snižují LDL-c na hodnoty, které jsou statiny prakticky nedosažitelné. Představena již také byla první data ukazující na to, že takto dosažené masivní snížení koncentrace LDL-c se transformuje do toho, co je vlastním cílem hypolipidemické léčby – tedy do redukce KV rizika. Monoklonální protilátky proti

968 nemocných ve 197 centrech se symptomatickou ICHS a jinými riziky koronární angiograﬁe s 20–50% stenozou „cílové“ tepny

stabilní dávka statinu min. 4 týdny LDL-c > 80 mg/dl nebo 60–80 mg s dalšími riziky

intravaskulární ultrazvuk statin monoterapie

18 měsíců léčby

statin plus s.c. měsíčně evolocumab 420 mg

61 nemocných nedokončilo

423 ukončilo na statinu

423 ukončilo na evolocumabu

sledování IVUS „cílové“ tepny (n = 846) Obr. 1. Autoři článku před kongresovou halou v New Orleans.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 295– 298

Obr. 2. Design studie GLAGOV.

295

Co zaznělo na kongresu AHA 2016 v New Orleans

Tab. 1. Vstupní charakteristika studie GLAGOV. Charakteristika

Placebo (n = 484)

Evolocumab (n = 484)

59,8

72,30 %

72,10 %

29,5

29,4

diabetes

21,50 %

20,20 %

kouření

23,30 %

25,60 %

baseline užití statinů

98,30 %

98,80 %

věk muži BMI (kg/m²)

vysoká dávka

59,90 %

57,90 %

střední dávka

38,20 %

40,50 %

nízká dávka

0,20 %

0,40 %

92,4 mg/dl

92,6 mg/dl

baseline LDL-c

LDL-c změna od počátku (mg/dl)

LDL-c 93,0 mg/dl

změny oproti základně 3,9 %

90 mg/dl

–10 –20 –30 –40 –50 mean LDL-c 36,6 mg/dl

–60

změny oproti základně –59,8 %

–70

29 mg/dl

–80 0

týden

0,2

0,05

0,0 –0,2 –0,4

p = NS p < 0,0001

–0,6 –0,8

–0,95

–1,0 –1,2

p < 0,0001 statin monoterapie

statinevolocumab

NS – nespeciﬁkováno Obr. 4. Změna aterosklerotického plátu v %.

296

Change in Total Atheroma Volume (mm3)

Changein Percent Atheroma Volume (%)

Obr. 3. Pokles LDL cholesterolu.

–0,9

–1 –2 –3

p = NS p < 0,0001

–4 –5

–5,8

–6 –7

p < 0,0001 statin monoterapie

statinevolocumab

NS – nespeciﬁkováno Obr. 5. Změna aterosklerotického plátu v mm3.

PCSK9 nebo také PSCK9 inhibitory mají několik zajímavých společných vlastností. Především jsou obecně velmi dobře tolerovány a výskyt nežádoucích účinků se zatím zdá být podobný jako v placebových větvích výše citovaných studií. Problémem není ani subkutánní forma podání, naopak se zdá, že řada pacientů by dokonce preferovala možnost aplikace v intervalu jednou za 14–30 dnů před každodenním podáváním tablet. PCSK9 inhibitory mají také pozoruhodně uniformní a výrazný účinek na snižování hladin LDL-c. Na kongresu AHA byly poprvé prezentovány výsledky studie GLAGOV, která se zabývala podáním evolocumabu k intenzivní statinové léčbě. Sledovala, jak sníží LDL-c, ale především jak ovlivní aterosklerotické pláty v koronárním řečišti. Studie probíhala od května 2013 do ledna 2015 ve 197 centrech Severní i Jižní Ameriky, Evropy, Asie, Austrálie i jižní Afriky a zařadila 968 nemocných. Design studie ukazuje obr. 2 a základní charakteristiku souboru tab. 1. Pacienti museli mít angiograﬁcky prokázanou významnou stenózu koronární větve a byli randomizováni na evolocumab (420 mg) nebo placebo podávané subkutánní injekcí jednou za 4 týdny. Všichni nemocní dostávali samozřejmě statiny, dávka je uvedena v tab. 1. Pro přepočet cholesterolu je třeba dávky v mg/dl násobit hodnotou 0,026. Dávka 60 mg/dl je tedy přibližně 1,5 mmol/l a 80 mg/dl je 2,1 mmol/l. Pokles cholesterolu po 18 měsících byl impresivní a činil téměř 60 % (obr. 3). Primární cíl byl změna objemu ateromového plátu v procentech po 78 měsících léčby, měřeno opakovaným intrakoronárním ultrazvukem. Výsledky ukazuje obr. 4. Sekundární cíl – absolutní změny objemu ateromového plátu (mm3) – ukazuje obr. 5. Z celkového počtu 968 nemocných mělo hodnotitelný IVUS 846 nemocných. Evolocumab dosáhl regrese plátu častěji než placebo (64,3 vs. 47,3 %; p < 0,001, absolutní rozdíl 18 %). Výskyt nežádoucích a vedlejších účinků byl srovnatelný v obou skupinách (tab. 2). Studie GLAGOV je dalším jasným důkazem o velmi efektivním účinku evolocumabu na celkový i LDL-c a současně je v této chvíli největším důkazem, že toto ovlivnění lipidového spektra je doprovázeno i výraznou regresí aterosklerózy. Teď už zbývá jen počkat na výsledky první mortalitní studie s evolocumabem (FOURIER), které se očekávají na jaře 2017.

www.kardiologickarevue.cz

Co zaznělo na kongresu AHA 2016 v New Orleans

Studie TRUE-AHF Ularitid Syntetická forma urodilatinu, hormonu, který je produkován v buňkách distálního ledvinného tubulu, se nazývá ularitid. Patří mezi natriuretické peptidy. Reguluje vaskulární a renální homeostázu, zvyšuje vazodilataci a exkreci sodíku, chloridu a snižuje neurohumorální vazokonstrikční aktivaci. Ve studii SIRIUS I, která podávala ularitid u akutní dekompenzace SS, došlo po podání 24hod infuze ke snížení tlaku v zaklínění. Studie SIRIUS II sledovala hemodynamické a klinické efekty ularitidu podaného pacientům s dekompenzací SS. Po šesti hodinách podávání došlo ve všech skupinách aktivní léčby ke statisticky významnému poklesu tlaku v zaklínění a zlepšení dušnosti oproti placebu. Ularitid v dávce 15 a 30 ng/kg/min snížil systémovou vaskulární rezistenci a zvýšil srdeční index. Na potvrzení účinku ularitidu na mortalitu byla navržena další randomizovaná studie, která byla prezentována na AHA 2016. Studie TRUE-AHF (Trial of Ularitide Efficacy in Patients with Acute Heart Failure) sledovala účinek 48hod kontinuální infuze ularitidu (15 ng/kg/min) vs. placebo na klinický stav pacientů s akutně dekompenzovaným SS. Vstupní kritéria byla: pacienti přijatí k neplánované hospitalizaci pro akutní dekompenzaci SS, které je definováno jako klidová dušnost, která se zhoršovala v průběhu minulých týdnů, RTG známky SS, brain natriuretic peptide (BNP) > 500 pg/ml nebo N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) > 2 000 pg/ml. V době randomizace byl požadovaný systolický krevní tlak ≥ 116 mm Hg a ≤ 180 mm Hg. Klidová dušnost musela přetrvávat navzdory terapii SS, která musela obsahovat intravenózní dávku furosemidu 40 mg nebo více. 1. Byly dva společné primární cíle:  Zlepšení klinického stavu sestávající z těchto složek – hodnocení klinického stavu pacientem na sedmistupňové škále, perzistující zhoršení SS vyžadující intervenci (zahájení nebo intenzifikace intravenózní terapie, mechanická ventilační nebo oběhová podpora, chirurgická intervence, ultrafiltrace, hemofiltrace nebo dialýza) a úmrtí během prvních 48 hod. Hodnocení klinického složeného cíle probíhalo v 6, 24 a 48 hod po začátku infuze.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 295– 298

Tab. 2. Nežádoucí účinky ve studii GLAGOV. Placebo (n = 484)

Evolocumab (n = 484)

úmrtí

Příhoda

0,8 %

0,6 %

nefatální IM

2,9 %

2,1 %

nefatální CMP

0,6 %

0,4 %

hospitalizace pro NAP

0,8 %

0,6 %

koronární revaskularizace

13,6 %

10,3 %

první KV příhoda

15,3 %

12,2 %

místní reakce na injekci

0,4 %

anti-evolocumab protilátky

0,2 %

neutralizační protilátky

neurokognitivní příhody

1,2 %

1,4 %

nový DM

3,7 %

3,6 %

myalgie

5,8 %

7,0 %

IM – infakrt myokardu, CMP – cévní mozková příhoda, NAP – nestabilní angina pectoris, DM – diabetes mellitus, KV – kardiovaskulární

Tab. 3. Vstupní charakteristika nemocných ve studie TRUE-AHF. Charakteristika

Placebo (n = 1 069)

Ularitid (n = 1 088)

věk (roky)

68,3 ± 11,3

68,7 + 11,4

muži/ženy

706/363

714/374

EF LK < 40 %, n (%)

449 (65,9)

445 (64,5)

doba do léčby < 6 hod, n (%)

528 (49,4)

533 (49,0)

ICHS, n (%)

549 (54,1)

556 (51,1)

diabetes mellitus, n (%)

429 (40,1)

414 (38,1)

předchozí SS, n (%)

806 (75,6)

825 (75,9)

systolický TK (mm Hg)

135,1 ± 17,9

134,2 ± 17,8

tepová frekvence

85,6 ± 19,1

85,4 ± 18,8

7 121

7 156

NT-pro BNP (pg/ml)

EF – ejekční frakce, LK – levá komora, ICHS – ischemická choroba srdeční, SS – srdeční selhání, TK – krevní tlak, NT-proBNP – N terminální-pro brain natriuretický peptid



KV mortalita, která byla sledována po celou dobu trvání sledování, tj. 90 dní.

2. Sekundární cíle byly: Změna NT-pro BNP 48 hod od počátku léčby ve srovnání se začátkem studie, délka hospitalizace, počet epizod zhoršení SS vyžadující intervenci v prvních 120 hod, změna kreatininu v prvních 72 hod, riziko rehospitalizace do 30 dnů od propuštění.  Celková mortalita nebo KV rehospitalizace za 180 dnů. 

Na podávání ularitidu bylo randomizováno 1 088 pacientů, 1 069 dostávalo standardní

léčbu a placebo. Vstupní charakteristiku souboru ukazuje tab. 3. Ularitid statisticky významněji snížil krevní tlak NT-proBNP po 48 hod. Došlo rovněž k významnému snížení intervencí pro zhoršení nebo nelepšení SS po 48 hod: ularitid 55 vs. 87 placebo. Nedošlo však ke snížení KV mortality: ularitid 236 úmrtí vs. placebo 225; p = 0,75. Nedošlo k žádnému ovlivnění dalších cílů: délky pobytu v nemocnici, epizody zhoršení SS v průběhu 120 hod od přijetí, rehospitalizace do 30 dnů od propuštění či kombinace celkové mortality a KV rehospitalizace. Z nežádoucích účinů se vyskytlo významně více hypotenze u pacientů léčených ularitidem.

297

Co zaznělo na kongresu AHA 2016 v New Orleans

Podávání ularitidu u pacientů s akutním SS tak nesplnilo slibné začátky z dřívějších hemodynamických studií a nepotvrdilo naděje vkládané do této nové látky.

Studie AEGIS 1 Studie AEGIS 1 (The Apo A-1 Event Reduction in Ischemic Syndromes) srovnávala nízkou a vysokou dávku CSL-112 (humánního ApoA-1) oproti placebu u pacientů do sedmi dnů od akutního srdečního infarktu.

Látka CSL-112 je humánní ApoA-1, která je funkční komponentou HDL, který podporuje rychlé odstraňování cholesterolu z makrofágů přítomných v aterosklerotickém plátu. Studie zahrnula 1 244 pacientů, kteří byli sledováni po 112 dnů. Primárním cílem byla bezpečnost a tolerabilita vzhledem k ledvinným a jaterním funkcím. Sekundárním cílem byly KV příhody. Při hodnocení výsledků studie nebyl rozdíl mezi placebem a oběma dávkami sledovaného léku v deﬁnovaných bezpečnost-

ních parametrech a nebyl také rozdíl v KV příhodách. Studie nehodnotila účinnost, nýbrž měla na prvním místě bezpečnost. Je proto žádoucí provedení studie fáze 3, která by měla sílu odpovědět i na tuto otázku.

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC www.fnbrno.cz spinar.jindrich@fnbrno.cz

www.kardiologickarevue.cz 298

www.kardiologickarevue.cz

Kongres International Society of Hypertension 2016 Soul M. Fejfuša Interní oddělení, Kardiologická klinika Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem, o.z., Krajská zdravotní, a.s.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 299–300

zvýšená BP

poškození KV onemocnění cílových orgánů ztráta QoL

mální být obézní nebo kouřit (F. Capuccio). Mechanizmy, kterými sůl zvyšuje TK, spočívají ve zvětšení vaskulárního volumu, zhoršení vaskulární relaxace a stimulaci sympatiku. V některých zemích se provádí kontrola 24hod odpadu soli močí, chystá se i v ČR (osobní sdělení prof. Cífkové). Velmi byla diskutována studie SPRINT (pro připomenutí, studie prokázala, že léčba vysoce rizikových hypertoniků ve věku 50 let a starších snižující systolický TK na 120 mm Hg a méně významně snížila celkovou mortalitu o 27 % a vedla k nižšímu výskytu kardiovaskulárních (KV) úmrtí o 43 % oproti standardní léčbě snižující systolický TK na 140 mm Hg [1]. Pacienti ve věku nad 75 let proﬁtovali z intenzivní terapie více než ti pod 75 let. Na druhou stranu, větev s nižším cílem systolického TK vyká-

zala vyšší výskyt vedlejších účinků: hypotenze a synkop. Častější výskyt abnormalit elektrolytů a také výskyt akutního poškození ledvin nebo selhání byl vyšší v intenzivně léčené skupině. Studie má zastánce i odpůrce. Pro známého hypertenziologa Nora Sverre Kjeldsena je studie „mrtvá“, nicméně k dosavadním evropským doporučením byl přidán malý dodatek o možnosti snižovat systolický TK u osob mladších 80 let na méně než 120 mm Hg. Rezervovaný postoj k výsledkům studie SPRINT byl zaujat též na sympoziu o arteriální hypertenzi v Českém Krumlově, které následovalo kongres v Soulu. Snížení systolického TK pod 120 mm Hg je náročné na kombinační léčbu a dosažení této hodnoty je velmi obtížné. O studii SPRINT se jistě bude v odborných kruzích ještě dlouho diskutovat.

brzké stárnutí cév

průměrný „lifecourse“

Práh 3: rozvoj klinického onemocnění Práh 2: rozvoj poškození cílových orgánů Práh 1: rozvoj zvýšené BP

ideální „lifecourse“

zdraví

Ve dnech 24.–29. září 2016 byl uspořádán v jihokorejském Soulu kongres International Society of Hypertension. Tato organizace byla založena v roce1966; její 50. výročí existence, které letos oslavila, tak ovlivnilo slavnostní rámec kongresu. Na kongresu byl k dispozici graf, který nejlépe vystihuje závažnost léčení arteriální hypertenze s důsledky na životní průběh tzv. kontinua zdraví a nemoci. Čím dříve a čím vyššími hodnotami působí v organizmu krevní tlak (TK), tím více se liší od tzv. ideálního lifecourse (graf 1). Je snadné hypertenzi odhalit, přesto 50 % světové populace o své hypertenzi neví. Dalo se očekávat, že v oblasti jihovýchodní Asie, kde je vysoká prevalence i incidence cévních mozkových příhod (CMP), se bude hovořit o spotřebě soli v populaci. Redukce soli v potravě je jeden z nejúčinnějších a nejlevnějších prostředků ke zlepšení populačního zdraví (F. Capuccio, UK). Doporučený denní příjem sodíku by měl být 2–2,5 g (asi 5 g soli). Toto množství výrazně překračují např. Japonci a Korejci („milují sůl“), u nichž se navíc často vyskytuje tzv. high salt sensitive allela, která zvyšuje frekvenci cévní mozkové příhody v populaci. Bohužel o mnoho lepší situace není ani v ČR, kde je průměrný denní příjem soli kolem 15 g na osobu, tedy asi 5 g sodíku. World Hypertension League a Světová zdravotnická organizace (WHO) doporučují celosvětově snížit sůl v dietě o 30 % do roku 2025. N. Cambell z Kanady upozornil na nutnou spolupráci zdravotníků s potravinářským průmyslem, neboť značná část soli je přijímána z vyrobených a zpracovaných potravin (uzeniny, konzervy). Nové požadavky by měla splnit tzv. reformulate foods, což je zvláště důležité především u dětské stravy. Příkladem země, kde se to daří, bylo uvedeno Finsko. Sůl je dnes považována za toxickou chemikálii a přesolovat potravu není normální, stejně jako není nor-

dětství

raná dospělost

střední věk

pokročilý věk

starší (> 80 let)

Graf 1. Životní průběh zdraví a nemoci ve vztahu k hypertenzi. Převzato z The Lancet Comission on hypertension, September 2016.

299

Kongres International Society of Hypertension 2016 Soul

Obr. 1. Changdeokgung palác v Soulu. V souvislosti s otázkou, jak dalece snižovat TK, je vhodné uvést klasifikaci osob, které se narodily v roce 1900. L. Rockwood z Halifaxu rozdělil tyto osoby na 3 kategorie: fit, less fit a frailty (křehký). Skupina frailty se vyznačovala pomalým pohybem, slabostí, ztrátou váhy, poklesem aktivity a exhauscí. Všechny tři skupiny měly srovnatelný benefit z léčení TK, ale skupina frailty měla více vedlejších účinků. Je třeba poznamenat, že 80 % všech hypertoniků je starších 70 let (M. Weber), tzv. frailty index, který vyjadřuje míru postižení, se zvyšuje s věkem. Z nových léků bylo upozorněno na azilsartan, nový blokátor AT1 receptorů (A. Juhasz, UK). Má výrazný antihypertenzní účinek, dochází po něm k většímu poklesu systolického tlaku než po nejvyšších povolených dávkách olmesartanu či valsartanu. Má předvídatelný farmakokinetický a metabolický profil, prolongované trvání akce a dobrou tolerabilitu a bezpečnost v monoterapii i v kombinacích. Kombinovaný preparát s chlortalidonem se nazývá Edalbyclor. V ČR dosud není azilsartan registrován. Antagonisté mineralokortikoidních receptorů jsou velmi účinné zvláště u rezistentní hypertenze. K dosud známému spironolaktonu a eplerenonu přibyl další – finarenon (S. Kjeldsen, Oslo). O aneuryzmatu abdominální aorty (AAA) hovořil N. Poulter z UK. Ruptura tohoto aneuryzmatu je v 80 % smrtelná a zaviní 4 000 úmrtí ve Spojeném království ročně. Typické rizikové faktory jsou mužské pohlaví, kouření, vyšší věk, ateroskleróza, genetické dispozice, diabetes

300

mellitus a arteriální hypertenze. Na růst aneuryzmatu má větší vliv vyšší diastolický tlak než vyšší systolický. Byla zmíněna studie AARDVARK trial, ve které byl porovnán vliv na růst aneuryzmatu ve třech skupinách: na perindoprilu, amlodipinu a placebu – v každé skupině bylo 75 pacientů. Po dvou letech nebyl zaznamenán žádný významný efekt na růst AAA u žádného léku. Ze studie vyplynulo, že centrální TK je silněji spojen s budoucími KV příhodami než tlak na arteria brachialis. Vzhledem k výsledkům studie EMPA-REG OUTCOME nebylo možné, aby nebyl zmíněn antihypertrenzní, kardioprotektivní a nefroprotektivní účinek empagliﬂozinu (P. Mertens, Německo). O významu včasného léčení hypertenze hovořil G. Parati (Itálie). Arteriální hypertenze není nikdy rezistentní na svém počátku, stává se rezistentní, je-li neléčena nebo nedostatečně léčena. Musíme léčit dříve, než vznikne poškození orgánů (the earlier the better). O telemonitoringu v hypertenziologii přednášel I. Imai z Japonska. Údaje o tlakových hodnotách jsou převáděny do centra, kde jsou hodnoceny, a je informován ošetřující lékař. Systém měří automaticky variabilitu i instabilitu TK u široké hypertenzní populace, zlepšuje komunikaci lékař–pacient, umožňuje dosahovat cílových hodnot, odhalovat maskovanou hypertenzi a motivuje lékaře k aktivnímu léčení arteriální hypertenze. Systém byl výhodně uplatněn ve venkovských oblastech Japonska, neboť ovládání pacientem je jednoduché, jen hodnoticí systém je složitý.

V OHAMASA studii bylo zdůrazněno, že systém nezvyšoval úzkost pacientů. Přednáška měla živou a pozitivní diskuzi. Celosvětovým problémem je rezistentní hypertenze. Proto stále existují pokusy o úspěšné léčení intervenčními metodami. O drátěné spojce ROX Control, což je arteriovenózní anastomóza v oblasti ilických cév, hovořil zastánce této metody A. Schmieder z Německa. Zdůraznil, že v dohledné době se nejeví nové antihypertenzní léky „léčíme brzo, léčíme intenzivně“, ale vlivem pracovního a společenského stresu incidence v celém světě stoupá. V prezentované studii uvedl, že původní TK 182 mm Hg v průměru klesl po zavedení drátěné spojky na 158 mm Hg a po opětném zrušení spojky stoupl na 180 mm Hg. Metoda vede k poklesu celkové periferní rezistence a zvýšení dodávky kyslíku do tkání. Autor přiznal komplikace: intimální disekce, přechodné bradykardie, reakce na kontrastní látku, žilní stenózy a trombózy. Kontraindikací metody je plicní hypertenze (PCWP více než 15 mm Hg). Proti této metodě byl K. Leeuw z Belgie, který uvedl, že denní praxe není totéž jako jedna studie, předchozí destruktivní metody (carotid body ablation, renální denervace a stimulace karotických baroreﬂexů) nebyly zavedeny do klinické praxe. ROX spojka může vyžadovat další léčení (stenting při žilní stenóze, která se vyskytuje u 29 % pacientů), hyperkinetická cirkulace může vést k srdečnímu selhání. O vyspělosti jihokorejské medicíny svědčí 145 transplantací srdce, které byly provedeny v roce 2015 s aktuálním přežíváním srovnatelným s údaji International Society of Heart and Lung. Na závěr mi dovolte dvě inspirativní poznámky. Během čtyřdenního pobytu v Soulu jsem viděl jediný odhozený nedopalek cigarety na ulici. V metru vytvoří při čekání na vlak dvojstup s uličkou uprostřed, kterou mohou vystupující pohodlně projít. Neviděl jsem žádný špinavý automobil. Korejci jsou velmi přátelští a především ukáznění.

Literatura Souček M, Řiháček I, Novák J. Na jaké hodnoty snižovat systolický krevní tlak? Studie SPRINT. Kardiol Rev Int Med 2016; 18(1): 55– 58.

MUDr. Michal Fejfuša, CSc. www.kzcr.cz michal.fejfusa@seznam.cz

www.kardiologickarevue.cz

Nyní. Pro lécbu plicní arteriální hypertenze (PAH).

NADEJE NA BUDOUCNOST. S VAŠÍ POMOCÍ.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉÈIVÉM PØÍPRAVKU OPSUMIT

Actelion Pharmaceuticals CZ, s.r.o. )UDQFRX]VNi 3UDKD WHO ZZZ DFWHOLRQ F]

236

Srdíčkáři zdolali Praděd L. Špinarová I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Ve dnech 16.–20. září 2016 proběhlo již IV. setkání osob žijících s transplantovaným srdcem – srdíčkářů, tentokrát v horských lázních Karlova Studánka. Záštitu nad setkáním převzal ředitel Centra kardiovaskulární a transplantační chirurgie v Brně doc. Němec, a přednostka I. interní kardioangiologické kliniky (IKAK) FN u sv. Anny v Brně prof. Špinarová. Péče obou pracovišť o pacienty se srdečním selháním a po transplantaci srdce je úzce provázána. Na kardiochirurgii se provádí vlastní transplantace a měsíční potransplantační hospitalizace. V dlouhodobém sledování jsou i zde prováděny srdeční biopsie. Svatoannenská I. IKAK sleduje nemocné se srdečním selháním

a po srdeční transplantaci v dlouhodobém horizontu. V rámci ambulance srdečního selhání a lůžkového oddělení koncentruje I. IKAK možné kandidáty srdeční transplantace z celého moravského regionu, provádí komplexní vyšetřování před indikací transplantace srdce a zajišťuje péči o nemocné po srdeční transplantaci, ať už v rámci běžných potransplantačních kontrol, např. s prováděním endomyokardiálních biopsií, nebo řeší jako specializované pracoviště komplikace a přidružená onemocnění u této speciﬁcké skupiny nemocných. Je proto pro lékaře dobrým pocitem setkat se s pacienty i mimo zdravotnické zařízení

Obr. 1. Setkání osob žijících s transplantovaným srdcem se letos uskutečnilo v Karlově Studánce.

Obr. 2. Srdíčkáři si zahráli volejbal proti lékařům a sestrám.

302

a vidět, jak dobře se jim vede. Zájem o společné setkání se pak mezi pacienty rok od roku zvyšuje. Letos se účastnilo již 49 pacientů, s rodinnými příslušníky dosáhl jejich počet dokonce 89, a obsadili tak celý jeden lázeňský dům. První večer proběhla diskuze mezi pacienty a členy Vědecké rady lázní Karlova Studánka, kdy pacienty pozdravil ředitel lázní MUDr. Maráček, prezident České kardiologické společnosti prof. Táborský, a zástupci brněnských klinik prof. Špinarová, prof. Vítovec, a prof. Špinar. Již první den byl naplněný sportovní aktivitou: proběhlo utkání ve volejbalu mezi lékaři a sestrami proti transplantovaným, kdy v letošním roce vyhráli srdíčkáři, a zasloužili si tak nejen zlaté medaile, ale i putovní pohár. V sobotu ráno pokračovalo sportovní klání turnajem v tenise, který opět vyhrál pacient po transplantaci srdce, který se tomuto sportu věnuje aktivně. V průběhu akce bylo také založeno občanské sdružení pacientů s transplantovaným srdcem Markéta – pojmenované po první dětské transplantované pacientce. Předsedou sdružení byl zvolen Ing. Kmínek, který pravidelně organizuje setkání srdíčkářů a je duší celého programu. Čestným předsedou byl jmenován prof. Černý.

Obr. 3. Na Praděd se vydalo 35 pacientů s transplantovaným srdcem.

www.kardiologickarevue.cz

Srdíčkáři zdolali Praděd

Večerní program v sobotu zahájil prof. Černý, který provedl první transplantaci v Brně v roce 1992. Prezentoval svoji odbornou přednášku na téma: Historie transplantace srdce a mechanické srdeční podpory. Druhou přednášku měla prof. Špinarová na téma: Imunosupresivní terapie a její úskalí pro pacienty. Následovala čilá diskuze, která ukázala zájem pacientů o své zdraví a také jejich znalosti o životě po transplantaci. Po přednáškách byly pacientům předány nové rodné listy s datem transplantace a jejich pořadovým číslem. Na odborný pro-

gram navázal společenský večer, jehož součástí byla i soutěž párů ve společenském tanci. V neděli byl hlavním bodem programu pěší výstup srdíčkářů z Ovčárny na Praděd. Túry se zúčastnilo 35 osob. Pozvání do Karlovy Studánky přijal i nejdéle žijící pacient po transplantaci srdce provedené v Brně, pan Petr Hrouzek. Jeho operace byla provedena již v roce 1993 a byl třetím odoperovaným pacientem na brněnském pracovišti. Doprovázela ho jeho dospělá dcera, která se mu narodila až po transplantaci.

Celé setkání probíhalo v optimistické atmosféře, účastníci si užívali plnohodnotného života a navzájem si vyměňovali své zkušenosti. Všichni zúčastnění se shodli, že se příští rok opět setkají, a věří, že ještě ve větším počtu než letos. Ať žije V. setkání osob s transplantovaným srdce v roce 2017!

prof. MU Dr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC www.fnusa.cz lenka.spinarova@fnusa.cz

www.csnn.eu Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 302– 303

303

Z kongresu Evropské kardiologické společnosti

Léčba hypertenze – kombinace jako klíč k úspěchu K. Picková Redakce AM Review, Praha

„I přesto, že máme k dispozici efektivní léčbu, je hypertenze stále nejvýznamnějším rizikovým faktorem globální mortality. Podílí se na ní ze 14 %. Další rizikové faktory, jako jsou kouření, hyperglykemie či nedostatek fyzické aktivity, se jí co do významu ani zdaleka neblíží,“ konstatoval v Římě během výročního kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) prof. Bryan Williams z Institute of Cardiovascular Science, University College London, Velká Británie. V průběhu satelitního sympozia podpořeného společností Servier dále demonstroval, že rizikové faktory se kumulují, přičemž druhým nejčastějším je vysoká koncentrace LDL cholesterolu. Studie INTERHEART ukázala, že pacient s hypertenzí, diabetem, hypercholesterolemií a nikotinizmem má více než 20násobně vyšší riziko kardiovaskulárního (KV) onemocnění, než hypertonik bez dalších rizikových faktorů. „Čistých“ hypertoniků je však v klinické praxi bohužel velmi málo. „Zatímco se kontrola ostatních rizikových faktorů, jako je kouření či hypercholesterolemie, postupně zlepšuje, nedostatečná kontrola hypertenze je stále velkým problémem a se zvyšujícím se průměrným věkem populace bude dále narůstat,“ upozornil prof. Williams. Podceňování hypertenze není pouze domněnka, tento názor podporuje Global Burden of Disease Study 2013, která zaznamenala nárůst prevalence následků KV chorob. Ischemická choroba srdeční (ICHS) byla jediným parametrem, jehož prevalence mírně poklesla – o 5,2 %. Ischemická cévní mozková příhoda (CMP) vzrostla o 2,4 %, hemoragická o 10,2 %. Zátěž hypertenzní chorobou však vzrostla o 19,1 %. „Vidíme tedy, že hypertenze sice je léčena, ale není léčena dostatečně a efektivně,“ dodal prof. Williams. ESC/ESH guidelines pro léčbu hypertenze z roku 2013 udávají několik příčin suboptimální kontroly krevního tlaku. V prvé řadě jsou na vině bohužel lékaři, kteří nedostatečně léčí. V druhé řadě jsou to sami pacienti, kteří mají

304

obecně nízkou adherenci k chronické terapii. Třetím viníkem mají být zdravotní systémy jednotlivých zemí, které se depistáži a terapii chronických onemocnění nevěnují dostatečně. „Čtení těchto řádek v doporučených postupech mne velmi frustruje. Měli bychom se raději ptát, co s těmito nedostatky budeme dělat. Jak zjednodušíme složité strategie léčby, které je obtížné implementovat v klinické praxi? Jak usnadníme pacientům adherenci k léčbě nemocí, které je subjektivně netrápí?“ zamýšlel se prof. Williams nad pojetím doporučených postupů. Místo konstatování neuspokojivého faktu by guidelines podle něj měly vybízet k akci – intenzivní terapii a jednoduchému režimu léčby i při použití více aktivních látek najednou.

Non-adherence devalvuje výsledek Italská studie s 242 594 pacienty srovnávala KV výsledky v závislosti na míře adherence k léčbě. Není překvapivé, že vyšší adherence byla spojena s nižším rizikem KV příhod, a to koronárních i cerebrovaskulárních, a mezi těmito parametry byla lineární závislost. „To pouze dokládá přímý vliv antihypertenziv na tyto příhody. Kdyby tyto léky nefungovaly, lineární závislost bychom v této analýze neviděli,“ zdůraznil prof. Williams. Jiná studie pátrala po faktorech spojených s optimální léčbou. „Víme, že mezi pacienty s tzv. rezistentní hypertenzí se mimo jiné skrývají ti nejméně compliantní hypertonici,“ uvedl prof. Williams. Nejsilněji bylo s efektivní

léčbou spojeno použití ﬁxní kombinace antihypertenziv. „Problém je v tom, že lékaři kombinační přípravky nedostatečně využívají. Nejsou totiž zakotveny ani v guidelines,“ podotkl prof. Williams. Mezi dalšími faktory asociovanými s úspěšnou léčbou hypertenze byla léčba statiny či přítomnost chronického KV či renálního onemocnění. A právě na význam současného podávání statinů u hypertoniků upozornil v závěru své přednášky prof. Williams: „Nejde pouze o léčbu hypertenze. Je třeba postihnout další rizikové faktory infarktu a CMP, zejména vysoký cholesterol. Já dávám prakticky všem svým hypertonickým pacientům ve věku nad 50 let zároveň i statin.“ Studie HOPE-3 ukázala, že kumulativní riziko významně klesá při zajištění pacienta kombinovanou léčbou hypertenze i dyslipidemie – u infarktu myokardu došlo během sedmi let sledování k redukci rizika o 45 % a u CMP o 44 %. To je přibližně dvojnásobně více než při samostatné léčbě pouze jednoho rizikového faktoru. Je známo, že kombinace dvou látek z různých tříd antihypertenzních léků je účinnější ve snížení krevního tlaku než zvýšení dávky léku podávaného v monoterapii (Wald, American Journal of Medicine 2009). Platí to pro všechny třídy antihypertenziv. Jaké léky však zvolit? Guidelines ESC jsou v tomto ohledu velmi liberální a povolují v zásadě jakoukoli kombinaci, s výjimkou kombinace inhibitorů ACE se sartany. Preferovány jsou naopak inhibitory ACE nebo sartany v kombinaci s blokátory kalciového kanálu a diuretiky.

www.kardiologickarevue.cz

Léčba hypertenze – kombinace jako klíč k úspěchu – aktualita

Sartany vs. inhibitory ACE – jak si vybrat? Někdy jsou inhibitory ACE a sartany slučovány do jedné skupiny pod názvem blokátory renin-angiotenzinového systému (RAAS). Jak ale připomněl další přednášející prof. Stefano Taddei z Università di Pisa (Itálie), ze studií je evidentní, že tyto dvě třídy léků nejsou identické, zejména ne ve svém efektu na redukci mortality. Metaanalýza publikovaná v roce 2012 Van Varkem sice ukázala, že blokátory RAAS dokážou obecně statisticky významně redukovat celkovou mortalitu, ovšem při podrobnějším rozlišení výsledků se to týkalo pouze inhibitorů ACE, efekt sartanů byl neutrální. „Tato metaanalýza vyvolala velké diskuze. Myslím si však, že se jedná o velmi silnou studii, která selektovala kvalitní práce prováděné v úzkém časovém rozmezí na podobných populacích pacientů,“ obhajoval závěry prof. Taddei. O rok později se objevila další metaanalýza (Savarese, JACC 2013) porovnávající efektivitu inhibitorů ACE a sartanů proti placebu na změnu speciﬁckých KV cílů. Na první pohled byly oba léky ve většině sledovaných parametrů podobně účinné. Ovšem pro parametry infarktu myokardu a celkové mortality vyšly signiﬁkantně pouze inhibitory ACE. „Pro kardiology je důležité, že sartany nedokázaly snížit výskyt infarktu a neovlivnily celkovou mortalitu. Lze to vysvětlit patofyziologicky. ACE inhibitory účinkují mnohem komplexnějším mechanizmem než sartany, které působí pouze na AT1 receptor,“ vysvětlil prof. Taddei. Inhibitory ACE kromě RAAS systému např. blokují i degradaci bradykininu, což je látka ovlivňující endotel cév a hladké svalové buňky. Podle prof. Taddeiho je výhodné volit lék, který má za sebou silná data, a to ne pouze ze zvířecích, ale i z humánních studií. „Nejširší evidenci má v tomto směru perindopril. V humánních pracích je prokázáno ovlivnění periferního i koronárního endotelu, remodelace malých arterií, zlepšení roztažnosti karotid a ovlivnění apoptózy buněk,“ uvedl prof. Taddei a dodal, že uvedená fakta lze prokázat řadou studií, např. EUROPA, ASCOT či PREAMI. Vrátíme-li se zpět k původní metaanalýze Van Varka, stojí za povšimnutí, že pozitivní efekt inhibitorů ACE na celkovou mortalitu byl tažen třemi studiemi s perindoprilem (ASCOT-BPLA, ADVANCE, HYVET), které jako jediné ze všech zařazených do dané metaanalýzy vyšly statisticky významně.

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 304– 305

Všechna diuretika nejsou stejná Diuretika jsou jedním ze základních kamenů antihypertenzní terapie. Britská guidelines pro léčbu hypertenze doporučují preferovat chlorthalidon či indapamid před tiazidovými diuretiky. V porovnání s tiazidy má indapamid široké účinky i mimo svůj primární efekt, např. downregulaci sympatiku či antioxidační působení. Velké klinické studie využívající kombinaci indapamidu s perindoprilem, jako např. HYVET, ADVANCE či PROGRESS, vedly k 30% redukci CMP, 20% redukci KV úmrtí a významnému snížení dalších KV endpointů. I v dávné studii PATS, v níž byl porovnáván indapamid proti placebu, došlo k 29% snížení výskytu CMP. „V léčbě hypertenze tak můžeme výhodně kombinovat perindopril, indapamid a amlodipin,” řekl prof. Taddei a poukázal na studii PIANIST, která jednoznačně demonstrovala efektivitu této trojkombinace. Bylo zahrnuto 4 731 špatně kontrolovaných hypertoniků, kteří po čtyři měsíce dostávali v rámci studie kombinaci perindoprilu 10 mg, indapamidu 2,5 mg a amlodipinu 5 či 10 mg. Průměrný vstupní krevní tlak byl 160,5/93,8 mm Hg. Na konci studie klesl na 132,2/80 mm Hg. „Více než 70 % pacientů dosáhlo normalizace krevního tlaku měřeného v ambulanci,“ uvedl prof. Taddei. Tato otevřená studie potvrdila, že volba této trojkombinace v antihypertenzní terapii je efektivní.

Trojkombinace = komplexní účinek, snazší management Většina pacientů má více KV rizikových faktorů, které se vzájemně překrývají. Recentní data z Velké Británie ukazují, že 55 % hypertoniků užívá dvě a více antihypertenziv a zhruba 2/3 pacientů mají krevní tlak pod kontrolou. „Budeme-li chtít procento kompenzovaných pacientů zvýšit, budeme muset zvýšit i procento pacientů léčených kombinační terapií,“ konstatoval prof. Neil Poulter z International Centre for Circulatory Health Imperial College London, Velká Británie – a poskytl jednoduchý návod na to, jak pacientovi postavit efektivní kombinační terapii. Prvním lékem by mělo být antihypertenzivum, které je účinné a má silnou podporu v evidence-based medicine. Čtyři recentní metaanalýzy porovnaly redukci mortality mezi inhibitory ACE a blokátory AT1 receptoru s ohledem na hypertenzi, diabetes a ICHS u vysoce rizikových pacientů. Ve všech těchto studiích vyšly jednoznačně lépe inhibitory ACE, které statisticky významně snížily mortalitu.

Jako druhý lék do kombinace doporučuje prof. Poulter amlodipin: „Je nejefektivnější, má nejdelší působení a má silnou evidenci z randomizovaných studií – ALLHAT, VALUE, ASCOT aj.” Kdybychom se vrátili o 12 let zpět do doby po studii ASCOT, v tehdejších guidelines bychom se dočetli, že „má smysl léčit statinem všechny pacienty s LDL cholesterolem ≥ 3,5 mmol/l a KV rizikem 20 či více nejméně do věku 80 let, což v praxi znamená zvážit léčbu statiny u všech hypertoniků nad 50 let.“ Již tehdy bylo řečeno, že by statin měl být součástí léčby rizikových pacientů s hypertenzí. Na prvním místě v efektivitě KV prevence ve studii ASCOT stojí jednoznačně kominace amlodipin ± perindopril + atorvastatin. O druhé a třetí místo se dělí léčba amlodipinem ± perindoprilem a kombinace atenolol ± tiazid + atorvastatin. Nejhůře v této studii vyšla dvojkombince atenololu s tiazidem. Bylo by výhodné nalézt interakci mezi statinem a antihypertenzivem. V ASCOT-LLA můžeme pozorovat 53% redukci nefatálního infarktu myokardu a fatální KV příhody ve větvi léčené atorvastatinem + amlodipinem oproti atorvastatinu + placebu. Ve větvi léčené atorvastatinem + atenololem došlo pouze k 13% redukci tohoto cíle oproti placebu, což je méně, než bychom předpokládali. „Můžeme si to vysvětlovat dvěma způsoby. Buď atenolol nějakým způsobem ztlumil příznivý efekt atorvastatinu, anebo naopak amlodipin jeho příznivý efekt zvýšil,“ uvažoval prof. Poulter. Tak či tak, výhodnější v tomto případě vychází kombinace statinu s amlodipinem. „Jakékoli léky pro svého pacienta zvolíte, podávejte je dohromady v jedné tabletě,“ radil závěrem prof. Poulter a připomenul Guptovu metaanalýzu (Hypertension 2010), která potvrdila výrazně vyšší kompliance u kombinovaných přípravků v porovnání s podáváním jednotlivých tablet. „Víme, že většina našich pacientů s hypertenzí bude k její kontrole potřebovat nejméně dvě tablety, a na základě současné evidence věřím, že je smysluplné k nim přidat statin. Konečně, pokud tyto tři léky pacientovi nabídneme v jediné pilulce, bude to cesta správným směrem,“ uzavřel prof. Poulter. MU Dr. Klára Picková www.amreview.cz carbohydrated@gmail.com

305

10 let sitagliptinu – účinná léčba s minimem komplikací L. Kadeřávková Redakce AM Review, Praha

Podle informací uveřejněných na listopadovém Kongresu ambulantní diabetologie v Poděbradech vystavili diabetologové celosvětově již více než 98 milionů receptů na účinné antidiabetikum sitagliptin (Januvia). Lék, který patří do skupiny inhibitorů DPP-4, je díky svým léčebným účinkům a minimu nežádoucích účinků považován za přípravek, který změnil tvář nejen české moderní diabetologie. Lékaři jej mohou předepisovat svým pacientům s diagnózou diabetes mellitus 2. typu (DM2) již 10 let, respektive 8 let v České republice. Desetiletou historii tohoto léku a zkušenosti s ním shrnuli ve své prezentaci na poděbradském kongresu přednosta Interní kliniky FN Motol prof. Kvapil, MUDr. Olšovský z FNUSA v Brně a MUDr. Račická ze specializované ambulance v Ostravě. Sitagliptin byl registrován pod názvem Januvia v roce 2006. Podle MUDr. Olšovského bylo velkým štěstím, že vědci ze společnosti Merck nezůstali u první verze molekuly. Naopak dalším dělením změnili její prostorové uspořádání, což vedlo k větší selektivitě účinku sitagliptinu. Již v roce 2007 získal nový léčivý přípravek Galénovu cenu, prestižní ocenění považované za ekvivalent Nobelovy ceny. Jak popsal prof. Kvapil, v roce 2008 byly uveřejněny výsledky prospektivní randomizované, placebem kontrolované studie (Hermansen K et al., Diabetes Obes Metab, 2007), v níž byl sitagliptin podáván pacientům s DM2, kteří byli nedostatečně kompenzováni glimepiridem (min. dávka 4 mg) a metforminem (min. dávka 1 500 mg). Studie probíhala 24 týdnů a celkem se jí účastnilo 441 pacientů. Pacientům bylo podáváno 100 mg sitagliptinu k základní léčbě. Do otevřené části této studie bylo zařazeno 79 pacientů s průměrnou hodnotou glykovaného hemoglobinu 11,2 % dle DCCT. Nasazení sitagliptinu v kombinaci s metforminem vedlo k poklesu glykohemoglobinu o 3,5 %.

Samostatně či v kombinaci Na český trh se lék dostal v roce 2008. „Během roku 2009 jsme sitagliptin zavedli do běžné

306

praxe u nás a ověřili si, že je nejen účinný, ale také má příznivý bezpečnostní proﬁl s minimem nežádoucích účinků a zároveň je velice jednoduše použitelný,“ uvedl prof. Kvapil. V následujících letech lékaři postupně využívali sitagliptin pro další indikace, a to jednak formou monoterapie u pacientů, kteří netolerují metformin či je u nich kontraindikovaný. Dále v kombinaci s inzulinem, ať už samostatně či ve spojení s metforminem v případě, že v dvojkombinaci s inzulinem léky nevedly k dosažení cíle. Čeští diabetologové také sitagliptin začali používat v dvojkombinaci se sulfonylureou, s pioglitazonem anebo v trojkombinaci. „Podle mé osobní zkušenosti je ideální podávat sitagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem glargin,“ doporučuje prof. Kvapil. „Lze říci, že se díky sitagliptinu změnil směr diabetologie. S pomocí gliptinů v kombinaci s metforminem lze nově dosáhnout glykemie blízké normálním hodnotám,“ zdůraznil prof. Kvapil. Dalším významným milníkem pro sitagliptin byl rok 2015. Světlo světa totiž spatřily první výsledky velké mortalitní studie TECOS a jednoznačně potvrdily, že sitagliptin je kardiovaskulárně bezpečné antidiabetikum. V TECOS byli pacienti s DM2 a již existujícím kardiovaskulárním onemocněním randomizováni buď k léčbě sitagliptinem 100 mg denně, nebo placebem, a to nad rámec standardní terapie diabetu. Průměrná vstupní koncentrace glykovaného hemoglobinu činila 7,2 % dle DCCT

a diabetes v průměru trval téměř 12 let. Primárním cílem byl výskyt MACE doplněný o hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, který byl zcela srovnatelný mezi sitagliptinem a placebem (11,4 vs. 11,6 %, tzn. 4,06 vs. 4,17 případu na 100 pacientoroků, p < 0,001). Přibližně 18 % pacientů v obou skupinách studie TECOS mělo v osobní anamnéze městnavé srdeční selhání. Ani u těchto rizikových pacientů však léčba sitagliptinem nezvyšovala riziko kardiovaskulárních příhod nebo srdečního selhání. Všichni přednášející se shodli, že sitagliptin se stal etalonem pro svou účinnost a bezpečnost. Klinická praxe prokazuje jeho oblíbenost, současně jsou stále publikovány nové aspekty účinku sitagliptinu. Deﬁnitivní upevnění pozice této molekuly ve schématu terapie DM2 přinesly výsledky studie TECOS.

2 kazuistiky, 2 kompenzovaní pacienti MUDr. Račická popsala dva příklady pacientů, u nichž navzdory vyššímu věku a předchozím komplikacím sitagliptin přispěl k žádoucí kompenzaci DM2. Oba pacienti pracovali v podstatě celý svůj profesní život ve velkém průmyslovém závodě, v někdejší Nové huti Klementa Gottwalda, tedy v horku, špíně a silně karciongenním prostředí. Pacientce narozené v roce 1939 lékaři diagnostikovali DM2 symbolicky v roce 2006, tedy v roce vstupu sitagliptinu na celosvětový trh. Žena celý život kouřila, kromě DM2 měla diagnostikovanou hypertenzi a také hyperproteinurii. Před zahájením léčby se potýkala s nadváhou, ale především s tzv. patologickým obvodem pasu. „Jak bývá v těchto případech zvykem, pochopitelně jsme nasadili dietu. Pokud jde o kontrolu diabetu, dostali jsme se z 54 mmol/mol na úroveň dobré kompenzace. Zároveň se pacientka úspěšně

www.kardiologickarevue.cz

10 let sitagliptinu – účinná léčba s minimem komplikací – aktualita

léčila na vysoký tlak a dyslipidemii,“ popsala MUDr. Račická. Kvůli osobním problémům se stav pacientky ale opět zhoršil, a proto jí lékaři v roce 2008 nasadili sitagliptin. „Bylo to dobré rozhodnutí, kompenzace se výrazně zlepšila. Dnes je pacientce 77 let, stále si udržuje stejnou hmotnost, nemá žádné komplikace diabetu a dosud nepoznala stav hypoglykemie,“ konstatovala MUDr. Račická. Jako druhého pacienta zmínila téměř o 10 let staršího muže narozeného v roce 1928, nyní 88letého. Pacient nikdy nekouřil a žil aktivní život, vedle práce technika byl rekreačním turistou a nadšeným zahrádkářem. První zvý-

Kardiol Rev Int Med 2016; 18(4): 306– 307

šenou glykemii měl diagnostikovanou v roce 1989, diabetologové mu nasadili dietu, neboť koncentrace glykovaného hemoglobinu prozatím nevyžadovala intervenci. V roce 1997 se ale mužova kompenzace výrazně zhoršila, navíc mu byla diagnostikována ischemická choroba srdeční a v roce 2004 proveden bypass. S kardiovaskulárním onemocněním souviselo omezení tělesného pohybu i nárůst hmotnosti. Lékaři pacientovi nasadili sulfonylureu. „V důsledku určitých životních peripetií začal pacient po čase bojovat s hypoglykemií a celá léčba se mu vymkla z rukou. Zlepšení se podařilo dosáhnout díky nasazení

sitagliptinu a celkové úpravě terapie. Glykovaný hemoglobin se nám podařilo zlepšit, pacientovi poklesla hmotnost. V současnosti muž žije sám, zvládne se o sebe postarat, hypoglykemie nemá. Lze shrnout, že díky sitagliptinu si mohou oba důchodci užívat aktivní odpočinek bez nežádoucích účinků,“ uzavřela MUDr. Račická.

Mgr. Lenka Kadeřávková www.amreview.cz lenka.kaderavkova@ambitmedia.cz

307

Apremilast – dlouhodobě bezpečný v léčbě psoriázy a psoriatické artritidy K. Čillíková Redakce AM Review, Praha

Na letošním kongresu EADV ve Vídni byla představena data dokládající, že apremilast (Otezla) je bezpečný a dobře snášený léčivý přípravek pro dlouhodobou terapii pacientů se středně závažnou a velmi závažnou psoriázou a s psoriatickou artritidou. Dr. Jeﬀrey Crowley z Bakersfield Dermatology v USA, představil na kongresu European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) výsledky analýzy dlouhodobé bezpečnosti poolovaných dat několika klinických studií třetí fáze (ESTEEM 1 a 2 a PALACE 1, 2 a 3). Selektivním inhibitorem fosfodiesterázy 4 (PDE4), apremilastem, bylo ve studiích léčeno celkem 1 329 pacientů s psoriázou a/nebo psoriatickou artritidou, a to v dávce 30 mg denně per os. Placebo užívalo 913 osob, taktéž zahrnutých do analýzy bezpečnosti léčby. Až 64 % nemocných ze studií PALACE užívalo na počátku konkomitantní chorobu modiﬁkující antirevmatika (DMARDs) včetně metotrexátu. Placebem kontrolovaná perioda trvala 16 týdnů a během této doby byl výskyt závažných nežádoucích účinků srovnatelný mezi léčbou placebem a léčbou apremilastem. „Úbytek hmotnosti u pacientů užívajících apremilast nevedl během léčby trvající 156 týdnů, tedy tři roky, k žádným zjevným komplikacím,“ konstatoval dr. Crowley. Většina osob léčených apremilastem 156 týdnů a déle měla výkyv tělesné hmotnosti ve srovnání se začátkem terapie max. 5%. Nejčastěji udávaným nežádoucím účinkem při léčbě apremilastem (u ≥ 5 % osob) byl průjem (15,3 %), nauzea (13,2 %), bolesti hlavy (6,5 %), infekce horních cest dýchacích (6,8 %) nebo nazofaringitida (5,4 %). Léčbu přerušil jen malý počet osob – 1,3 % kvůli průjmům a 1,7 % kvůli nauzee. Jak poznamenal dr. Crowley, gastrointestinální nežádoucí účinky se objevovaly během prvních dvou týdnů léčby, byly většinou mírné nebo středně závažné

308

a vymizely v průběhu jednoho měsíce. Ukazatel Expo-sure-Adjusted Incidence Rates (EAIR/100 pacientoroků) se nezvyšoval spolu se zvyšující se kumulativní expozicí apremilastu v období 0 až ≥ 156 týdnů (ekvivalent 3 527,5 pacientoroků). Výskyt EAIR/100 pacientoroků pokud jde o MACE (velké kardiovaskulární příhody), malignity a závažné infekce byl srovnatelný s placebem po dobu prvních 16 týdnů a zůstal nízký i při prolongované expozici. Nebyly popsány žádné závažné oportunní infekce nebo klinicky významné účinky léčby na biochemické parametry.„Můžeme shrnout, že apremilast prokázal klinicky přijatelný bezpečnostní proﬁl a byl pacienty celkově dobře snášený po dobu 156 týdnů a déle,“ řekl dr. Crowley.

Anketa Jaké máte klinické zkušenosti s bezpečností apremilastu? Uvítali byste rozšíření preskripce tohoto léčivého přípravku mimo specializovaná centra? prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D. Dermatovenerologická klinika a FN LF UK v Plzni Sama praktické zkušenosti s apremilastem ještě nemám, zatím u nás není dostupný, a proto nemohu posoudit jeho účinnost v klinické praxi. Ale podle dat z klinických studií je apremilast i při dlouhodobém podávání bezpečný, nedochází ke zvýšení výskytu závažných nežádoucích účinků, jako jsou srdeční události, malignity či závažné oportunní infekce, a event. časné gastrointestinální potíže během léčby odeznějí. Protože léčba apre-

milastem nevyžaduje žádné pravidelné laboratorní vyšetřování ani jiný monitoring, byla by preskripce snadná i pro ambulantní dermatology. prof. MUDr. Ladislav Šenolt, PhD. Revmatologický ústav, Praha Bezpečnost je vedle účinnosti léku velice důležitý aspekt, který je třeba nezbytně brát v potaz. Apremilast v tomto ohledu představuje vítané rozšíření léčebných možností pro pacienty s aktivní psoriatickou artritidou, u nichž nemá léčba dostatečný účinek nebo kteří netolerují metotrexát. Výsledky studií potvrzují účinnost apremilastu i v monoterapii. S apremilastem již klinické zkušenosti máme, podali jsme jej v rámci klinických hodnocení téměř 50 pacientům s psoriatickou artritidou a snášenlivost léku byla výborná. Poněkud mě překvapil zvýšený výskyt nežádoucích účinků jako je nauzea nebo průjem v analýze prezentované na kongresu EADV. Nicmeně je třeba konstatovat, že tyto nežádoucí projevy byly mírné a měly krátké trvání. Perorální podání apremilastu může být pro některé pacienty výhodné, především pro ty s dobrou kompliance. Myslím si, že v nejbližších letech by měl být apremilast podáván ve specializovaných centrech jednak z ekonomických důvodů, jednak proto, že je třeba sbírat další, postmarketingová data o jeho účinnosti a bezpečnosti. Až bude více klinických zkušeností a lék bude cenově dostupnější, měl by se podle mne rozšířit i mimo centra, u některých pacientů by mohl představovat i bezpečnější alternativu metotrexátu.

Mgr. Kristýna Čillíková www.amreview.cz kristyna.cillikova@mbitmedia.cz

www.kardiologickarevue.cz

O R P Í N E Š E Ů T N E I SMART Ř C A P K E Ř T Í Z Í Š Š JEDNODU U O Z Á I R O S SP OTEZLA® (apremilast) –

NOVÁ léčba inhibitorem PDE4† kombinující ÚČINNOST,

BEZPEČNOST a KOMFORT

PERORÁLNÍHO PODÁNÍ u pacientů s psoriázou

Signifikantní zlepšení příznaků a kvality života pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou včetně těžko léčitelných oblastí1 Apremilast byl podán více jak 4000 pacientů a prokázal konzistentní bezpečnostní profil napříč indikacemi2 Perorálně podávaná léčba nevyžadující dle SPC skríning ani laboratorní monitoring1 OTEZLA – základní informace o přípravku. Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním se seznamte se Souhrnem údajů o přípravku. Název přípravku: Otezla. Složení: potahované tablety obsahující 10, 20 nebo 30 mg apremilastu. Indikace: Psoriatická artritida: Přípravek Otezla, samotný nebo v kombinaci s onemocnění modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD), je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, kteří adekvátně neodpovídali nebo netolerovali předchozí léčbu DMARD. Psoriáza: Přípravek Otezla je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové lupénky u dospělých pacientů, kteří neodpovídali nebo mají kontraindikovanou nebo netolerují jinou systémovou terapii, včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA (kombinace psoralenu a UVA záření). Dávkování a způsob podání: Léčba přípravkem Otezla má být zahájena odborným lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě psoriázy nebo psoriatické artritidy. Doporučená dávka přípravku Otezla je 30 mg dvakrát denně perorálně, ráno a večer, v intervalu přibližně 12 hod, bez omezení přijmu potravin. Je nutné dodržovat plán úvodní titrace uvedený níže v Tabulce 1. Po úvodní titraci není nutná žádná další titrace.

1. den DOP* 10 mg

2. den DOP* 10 mg

3. den ODP** 10 mg

DOP* 10 mg

Tabulka 1. – PLÁN TITRACE DÁVEK 4. den ODP** DOP* ODP** 20 mg 20 mg 20 mg

5. den DOP* 20 mg

ODP** 30 mg

6. den a dále DOP* ODP** 30 mg 30 mg

*DOP – dopoledne; **ODP – odpoledne

U pacienta, který po 24 týdnech léčby nevykazuje žádné známky léčebného přínosu, je třeba léčbu přehodnotit. Klinické zkušenosti delší než 52 týdnů nejsou k dispozici. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Těhotenství. Upozornění: Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy, by neměli tento přípravek užívat. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je třeba snížit dávku přípravku Otezla na 30 mg jednou denně. U pacientů s podváhou na začátku léčby je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost. Informace o zvláštních skupinách pacientů: Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost apremilastu u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla stanovena. Starší pacienti: U této skupiny pacientů není nutná úprava dávkování. Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min dle Cockcroft-Gaultova vzorce) je třeba dávku apremilastu snížit na 30 mg jednou denně. Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. Klinicky významné interakce: Nedoporučuje se současné užívání apremilastu se silnými induktory enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná). Apremilast lze podávat souběžně s ketokonazolem, metotrexátem i perorální antikoncepcí. Doplňkové informace: Před zahájením léčby je nezbytné vyloučit těhotenství. Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po dobu léčby. Podávání apremilastu během kojení se nedoporučuje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou gastrointestinální poruchy zahrnující průjem a nevolnost. Tyto nežádoucí účinky se zpravidla vyskytovaly v prvních 2 týdnech léčby a obvykle vymizely do 4 týdnů. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 ºC. Registrační čísla: EU/1/14/981/001, EU/1/14/981/002 a EU/1/14/981/003. Držitel rozhodnutí o registraci: Celgene Europe Limited, 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, UB11 1DB, Velká Británie. Datum poslední revize: Červenec 2016. Výdej na lékařský předpis. Hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění po schválení revizním lékařem zdravotní pojišťovny. Adresa obchodního zastoupení: Celgene s.r.o., Novodvorská 994/138, 142 00 Praha 4

Kontakty pro nahlášení nežádoucích účinků spojených s léčbou: www.celgene.eu/czech_republic.aspx Reference: 1. Otezla SPC, 2016. 2. Papp et al, J AM ACAD DERMATOL; 2015; July:37-48. † PDE4 – fosfodiesteráza 4

Celgene s.r.o., Novodvorská 994/138, 142 00 Praha 4

2016/OTZ/003/CZ

TIRÁŽ Časopis Kardiologická revue – Interní medicína vychází 4× ročně. Předplatné činí 600 Kč vč. DPH/rok (tištěná verze) nebo 24 eur, 450 Kč (vč. DPH)/rok (elektronická verze). Informace o předplatném lze získat na e-mailu: predplatne@ambitmedia.cz.

Redakční rada Vedoucí redaktoři prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC Členové redakční rady prof. MUDr. M. Aschermann, DrSc., FESC prof. MUDr. A. Dukát, CSc. MUDr. M. Fejfuša, CSc. doc. MUDr. P. Gavorník, PhD., mim. prof doc. MUDr. E. Goncalvesová, CSc. doc. MUDr. P. Heinc, Ph.D. doc. MUDr. V. Chaloupka, CSc., FESC prof. MUDr. J. Kautzner, CSc., FESC prof. MUDr. M. Kršek, CSc. doc. MUDr. R. Lábrová, Ph.D. prof. MUDr. A. Linhart, DrSc. doc. MUDr. O. Ludka, Ph.D. prof. MUDr. M. Lukáš, CSc. doc. MUDr. F. Málek, Ph.D., MBA prof. MUDr. J. Murín, CSc., FESC prof. MUDr. P. Neužil, CSc., FESC doc. MUDr. P. Němec, CSc. doc. MUDr. M. Novák, CSc. prof. MUDr. R. Pudil, Ph.D. prof. MUDr. H. Rosolová, DrSc., FESC prof. MUDr. L. Špinarová, Ph.D., FESC prof. MUDr. M. Táborský, CSc., FESC, MBA prim. MUDr. F. Toušek, FESC doc. MUDr. J. Václavík, Ph.D. prof. MUDr. J. Veselka, CSc., FESC doc. MUDr. M. Vrablík, Ph.D. Odpovědný redaktor Mgr. Leoš Verner Graﬁcké zpracování Karel Zlevor Jazyková korektura Mgr. Irena Kratochvílová Inzerce Mgr. Blanka Turínová, MBA blanka.turinova@ambitmedia.cz Zkratka pro citace Kardiol Rev Int Med Excerpováno v Bibliographia Medica Čechoslovaca, v Seznamu recenzovaných neimpaktovaných periodik vydávaných v ČR, v Index Copernicus a Scopus Adresa vydavatele: Ambit Media, a. s. Klicperova 604/8, 150 00 Praha ISSN 2336-288X, NTK/1/2014/21-19 ISSN pro on-line přístup 2336-2898 Podávání novinových zásilek povoleno Českou poštou, s. p. OZJM Ředitelství v Brně č. j. P/2-872/99 ze dne 19. 2. 1999 Adresa pro korespondenci: Ambit Media, a. s. Media Hall, Bidláky 20, 639 00 Brno Toto číslo vychází: 20. 12. 2016

310

Náš časopis je diskuzním fórem všech profesí zabývajících se kardiovaskulárními nemocemi. Přijímáme původní a přehledové články, zprávy ze sjezdů, zajímavé kazuistiky a kvízy, historické črty, společenské zprávy z regionů, dopisy redakci, komentáře, dotazy a odpovědi, medicínské vtipy atd., s graﬁckou dokumentací, které jsou součástí kardiologické publicity a podporují kardiology, internisty i praktické lékaře či další odborníky zapojené do péče o kardiaky v jejich úvahách o problematice diagnózy, terapie a směrování péče. Odesláním příspěvku do redakce autoři automaticky stvrzují původnost své práce a oprávnění zveřejnit veškeré přílohy, dále že práce nebyla a nebude zadána k publikování v jiném časopise, že jako autoři s jejím uveřejněním v časopisu Kardiologická revue – Interní medicína souhlasí, stejně jako s uveřejněním jejich e-mailové adresy.

Publikační podmínky Článek odeslaný k publikaci musí mít následující obecné náležitosti. Bez jejich úplnosti nemůže být přijat k lektorskému řízení a bude vrácen autorovi k doplnění. 1. Veškerá komunikace probíhá elektronicky. Příspěvky psané ručně nebo mechanickým psacím strojem nemůžeme přijímat. 2. Název práce musí být výstižný a stručný. Autory žádáme také o jeho anglickou verzi. 3. Je třeba uvést plná jména všech autorů s jejich tituly a pracovišti, u prvního autora vždy telefon a e-mailovou adresu. 4. První autor dodá stručný profesní životopis (do 200 slov) s fotograﬁí ve vysokém rozlišení ve formátu jpg. 5. Článek musí obsahovat souhrn a klíčová slova v češtině a angličtině (Abstract, Keywords). Souhrn článku znamená obsah článku zkrácený podle jeho struktury na cca 200–250 slov. Klíčová slova zahrnují 4–6 základních pojmů, které by patřily do indexu. Klíčová slova doporučujeme čerpat z databáze Medical Subject Headings (MeSH). 6. Původní práce musí obsahovat úvod s vytknutím cíle práce, materiál a metody, výsledky, diskuzi a závěr (Conclusions, tj. praktické realizační výstupy). Přehledová práce má úvod (s odůvodněním zpracování a případně krátkým historickým přehledem), vlastní text (s podrobnějším členěním dle potřeby autora), diskuzi a závěr. Podobnou strukturu mají i kazuistiky a historické články. 7. Rozsah článků činí 3–8 normostran (normostrana má 1 800 znaků včetně mezer) bez příloh. 8. Citace se řídí normou, počet citací závisí na úsudku autora (doporučujeme do 30 citací), seznam literatury je řazen podle výskytu odkazů v textu. Je žádoucí citovat nejaktuálnější práce v bezprostřední souvislosti s publikovanou prací, doporučujeme citovat též články uveřejněné v časopise Kardiologická revue. 9. Přílohy je nutno dodávat v editovatelné podobě se zdrojovými daty a odkazovat na ně v textu. Tabulky, grafy, schémata, obrázky (černobílé nebo barevné) zasílejte tedy jako přílohy, očíslované a provázené legendou, s označením jejich umístění v textu článku. 10. Článek je nutno doplnit prohlášením o originalitě ve smyslu Autorského zákona. Další podrobnosti jsou uvedeny v Pokynech pro autory na www.kardiologickarevue.cz. Články projdou anonymním lektorským řízením, budou jazykově upraveny a zformovány dle potřeb časopisu. Za publikované názory je odpovědný autor. Redakce nezodpovídá za terapeutická doporučení autorů, doporučujeme však ověřit název a dávkování v receptáři. Redakce může připsat vysvětlující poznámku nebo požádat dalšího odborníka o jeho názor v tzv. komentáři. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

www.kardiologickarevue.cz

ORIGINÁL JE JEN JEDEN Twynsta je originální FK*, která zajišťuje velmi dobrou kontrolu krevního tlaku po celých 24 hodin včetně nočních a brzkých ranních hodin1

Zkrácená informace o přípravku: TwynstaÆ 80 mg/5 mg tablety, 80 mg/10 mg tablety Složení: Twynsta Æ 80 mg/5 mg: 1 tableta telmisartanum 80mg a amlodipinum 5mg, TwynstaÆ 80 mg/10 mg: 1 tableta telmisartanum 80 mg a amlodipinum 10 mg. Léková forma: Tableta. Indikace: Léčba esenciální hypertenze. Přídavná léčba: Přípravek Twynsta 80 mg/5 mg je indikován u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován přípravkem Twynsta 40 mg/5 mg. Přípravek Twynsta 80mg/10 mg je indikován u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován přípravkem Twynsta 40 mg/ 10 mg nebo Twynsta 80 mg/5 mg. Substituční léčba: Dospělí pacienti, kteří užívají telmisartan a amlodipin ve formě jednosložkových přípravků, mohou užívat tablety přípravku Twynsta, který obsahuje stejnou dávku jednotlivých složek. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 1 tableta denně. Maximální doporučená dávka je 1 tableta přípravku Twynsta 80 mg/10 mg denně. Přípravek Twynsta je určen k dlouhodobé léčbě. Přípravek Twynsta lze užívat s jídlem nebo bez jídla, spolu s dostatečným množstvím tekutiny. Zvláštní skupiny pacientů: Porucha funkce ledvin: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo podstupujících hemodialýzu je třeba opatrnosti, protože amlodipin a telmisartan nejsou dialyzovatelné. Současné podávání telmisartanu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je nutno přípravek Twynsta podávat se zvýšenou opatrností. U telmisartanu by dávka neměla překročit 40 mg jednou denně. Podávání je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Pediatričtí pacienti: U dětí do 18 let se nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na některou pomocnou látku, 2. a 3. trimestr těhotenství, obstrukce žlučovodů, závažná porucha funkce jater, šok (vč. kardiogenního), obstrukce výtokové části levé komory, hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu. Současné podávání telmisartanu/amlodipinu s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Zvláštní upozornění: Těhotenství: Léčba nesmí být zahájena během těhotenství, v prvním trimestru se podávání nedoporučuje, ve druhém a třetím trimestru je podávání kontraindikováno. Bilaterální stenóza renálních arterií či stenóza renální arterie jediné funkční ledviny: hrozí zvýšené riziko těžké hypotenze a renální nedostatečnost. Porucha funkce ledvin: pravidelné sledování sérových hladin draslíku a kreatininu. Podávání přípravků ovlivňujících RAAS může vést k hyperkalemii. Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se nedoporučuje. Obsahuje sorbitol, nevhodné pro pacienty s vrozenou intolerancí fruktózy. Interakce: Kombinace telmisartanu s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2). Kombinace telmisartanu s inhibitory ACE nebo aliskirenem se nedoporučuje. Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu. Nedoporučuje se současně podávat draslík šetřící diuretika nebo přípravky obsahující draslík, lithium (nutné sledování koncentrací v séru). Opatrnost při současném podání: NSA. Zvažovat: jiná antihypertenziva, kortikosteroidy (systémové podání). Současné podávání amlodipinu a grapefruitu /grapefruitové šťávy se nedoporučuje. *Při současném užívání takrolimu s amlodipinem může dojít ke zvýšení hladiny takrolimu v krvi. Vyžaduje se sledování hladiny takrolimu v krvi a popřípadě úpravu dávky takrolimu. U pacientů po transplantaci ledviny léčených amlodipinem je třeba zvážit monitorování hladiny cyklosporinu a pokud je to nutné, má se snížit dávka cyklosporinu. Nežádoucí účinky: Nejčastější nežádoucí účinky zahrnují závratě a periferní edém. Vzácně se může objevit závažná synkopa. Souhrn nežádoucích účinků viz úplné znění souhrnu údajů o přípravku. Doba použitelnosti: 3 roky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Aluminium/aluminium blistry (PA/Al/PVC/Al) v krabičce obsahující 28 tablet. Registrační číslo: 80/10 mg: EU/1/10/648/023-28 tablet, 80/5 mg: EU/1/10/648/016-28 tablet. Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str. 173, D-55216 Ingelheim am Rhein Německo. Poslední revize textu: 03/2016. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním souhrnu údajů o přípravku. Úplné znění souhrnu údajů o přípravku je uveřejněno na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/ Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. • Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1 • tel.: + 420 234 655 111 *všimněte si prosím změn v informacích o léčivém přípravku Reference: 1/ White et al Blood Press Monit 2010;15(4):205–212. 2/ Guthrie et al Curr Med Res Opin. 2011;27(10):1995–2008. *ﬁxní kombinace

CZ/TWY/1216/00011

Twynsta je vhodná také pro pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem (pacienti s diabetem, obezitou nebo metabolickým syndromem)2