Biobetters22

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

PROSINEC 2022

Biosimilars a koncept biobetters 2022 Subkutánní infliximab CT-P13 SC ve výběru sdělení z kongresů uplynulého roku

etter Days and Beyond 1. subkutánní infliximab1-4

Re m sim a® 12 0m g

To

Pro lepší kvalitu života vašich pacientů.5-12

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/remsima 2. Byun HG, et al. Appl Health Econ Health Policy. 2021;19(5):735-745. 3. European Commission Grants Marketing Authorisation For World’’s First Subcutaneous Formulation Of Infliximab Remsima SC For An Additional Five Indications Including For Use In Inflammatory Bowel Disease And Ankylosing Spondylitis. https://www.biosimilardevelopment.com/doc/european-commission-grants-marketing-authorisation-for-world-s-first-subcutaneous-0001; 2021. [Accessed Dec 2021]. 4. Data on File. Celltrion Healthcare. 2021. 5. Schreiber S et al. Gastroenterology. 2021;160(7):2340-2353. 6. Solitano V, et al. Gastroenterology. 2021;160(7)2244-2247. 7. Overton PM, et al.

Patient Prefer Adherence. 2021;15:811-834. 8. Westhovens R, et al. Rheumatology (Oxford). 2021;60(5):2277-2287. 9. Combe B, et al. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):119. 10. Caporali R, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(1):85-99. 11. Smith PJ, et al. J Crohns Colitis. 2021;15(Suppl_1):S480-S481. 12. Schreiber S, et al. Switching from intravenous to subcutaneous infliximab in patients with active inflammatory bowel disease: Post-hoc analysis of pre-/post-switch outcomes from a multicentre, randomized controlled pivotal trial. Poster (P0472). Prezentováno na UEG Week Virtual 2021. *Zobrazené předplněné pero přípravku Remsima 120 mg je upravený obrázek a může se lišit od skutečného předplněného pera přípravku Remsima 120 mg.

Základní informace o přípravku: Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru Složení: Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/jednodávkové předplněné pero o objemu 1ml obsahuje infliximabum 120 mg. Indikace: Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida, psoriáza. Dávkování a způsob podání: Doporučené dávkování při udržovací léčbě je 120 mg s.c. každý 2. týden. Léčbu je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání 2 intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg (3 mg/kg při léčbě revmatoidní artritidy) podaných v rozmezí 2 týdnů. U revmatoidní artritidy je možné léčbu zahájit úvodní dávkou 120 mg s.c. následovanou další dávkou 120 mg s.c. v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, a pak pokračovat v obvyklém dávkování. Při přechodu z udržovací léčby infliximabem i.v. na s.c. formu, lze infliximab s.c. podat 8 týdnů po posledním podání infliximabu i.v.. Dávkování u zvláštních skupin pacientů a ve zvláštních případech viz platné SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse, abscesy a oportunní infekce, středně závažné nebo závažné srdeční selhání (NYHA třída III/IV). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V zájmu lepší sledovatelnosti biologických léčivých přípravků je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Užívání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s injekcí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi. Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím, včetně sepse, pneumonie, oportunních infekcí (invazivní mykotické, virové), tuberkulózy, listeriózy, kandidózy, pneumocystózy a dalších. U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru, může dojít k reaktivaci hepatitidy B. Infliximab může způsobit vzácně demyelinizační onemocnění CNS, poruchy jater a žlučových cest, imunosupresi, maligní onemocnění, bylo též pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšení mortality na ně. Více viz platné SPC. Interakce: Přípravek se nedoporučuje kombinovat s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů, včetně anakinry a abataceptu. Současně s přípravkem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Více viz platné SPC. Nežádoucí účinky: Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex), neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, bolest břicha, nauzea, reakce spojená s infuzí, bolest a další, viz platné SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek lze uchovávat při teplotách maximálně až 25 °C po dobu až 28 dnů. Balení: 1 ml x 2 předplněné injekční stříkačky nebo 2 předplněná pera. Držitel rozhodnutí o registraci: Celltrion Healthcare Hungary Kft., 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony, Maďarsko. Registrační čísla: EU/1/13/853/010 a EU/1/13/853/013. Datum schválení: 22. 11. 2019. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC).

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři, rok 2022 nepochybně vstoupí do historie – v tom bohužel špatném, ale naštěstí i v tom dobrém. V medicíně bude asi už napořád rokem, kdy se ve farmakoterapii imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění poprvé objevil termín „koncept biobetter“. Česky bychom asi nejvýstižněji řekli, že se jedná o biosimilární lék s přidanou hodnotou oproti referenčnímu biologiku.

Samotné nás v redakci překvapilo, na kolika kongresech, ať už gastroenterologických, nebo revmatologických, bylo v průběhu roku toto slovo skloňováno ve všech pádech. A tak jsme se rozhodli vydat jakousi ročenku, nebo chcete-li přehled „the best of 2022“ o biosimilars a konceptu biobetters. Na jednom místě můžete najít prakticky vše, co bylo možno z úst předních evropských i tuzemských odborníků na dané téma vyslechnout. Věříme, že to pro Vás může být užitečný materiál – a za pár let možná i zajímavý dokument doby, kdy se mezi biologickými léky poprvé přihlásil o své místo na slunci termín koncept biobetters.

Přeji Vám inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

1

Proč by měly být biosimilars jen podobné, když mohou být lepší…

ESGE DAYS 2022 A ZIMNÍ REVMATOLOGICKÉ DNY 2022 3

Farmakologické charakteristiky biosimilars a biobetters

HRADECKÉ GASTROENTEROLOGICKÉ DNY 5

Biologická léčba IBD – minulost, současnost a výhled do budoucnosti

ZIMNÍ REVMATOLOGICKÉ DNY 2022 12 Subkutánní infliximab – zkušenosti z reálné revmatologické praxe

BIOLOGICKÁ LÉČBA IBD 2022 14 Sekundární selhání – hlavní výzva pro biobetters

UEG WEEK 2022 16 Farmakokinetika subkutánního infliximabu – příležitost pro léčbu fistulující Crohnovy nemoci

ECCO-IBD

UEG WEEK 2022

6

17 Switch na subkutánní infliximab ­ CT-P13 SC – nejnovější real-world data

Cíle léčby se mění, infliximab zůstává – i díky své nové subkutánní formě

EULAR 2022 A LETNÍ REVMATOLOGICKÉ SYMPOZIUM 2022

17. VZDĚLÁVACÍ A DISKUZNÍ GASTROENTEROLOGICKÉ DNY

10 Biobetter – nový termín ve slovníku revmatologů

19 Subkutánní infliximab: roční zkušenosti v léčbě IBD

Proč by měly být biosimilars jen podobné, když mohou být lepší…

Biologické léky následované svými biosimilars, tedy léky biologicky podobnými referenčním přípravkům, představují nepochybně dva významné milníky v léčbě mnoha onemocnění. Netrvalo to ani tak dlouho a farmakoterapie stojí na prahu další změny jménem inovativní biologický lék, biosimilar s přidanou hodnotou – nebo krátce a stručně „biobetter“.

Jen pro připomenutí stručná rekapitulace. Biologické léky – přesněji léky vyráběné biotechnologickými postupy – jsou, zjednodušeně řečeno, proteiny produkované v kontrolovaných podmínkách živými organizmy (buňkami) nebo látky, které jsou z těchto produktů odvozeny.

V zásadě se využívá především procesů rekombinantních DNA technologií, kontrolované exprese genů kódujících biologicky aktivní proteiny nebo metod hybridomu a monoklonálních protilátek.

Historie biologických léků se podle údajů Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvíjí již od r. 1978, kdy byl na trh uveden první biotechnologicky vyrobený inzulin následovaný např. růstovými hormony.

Synonymem biologických léků v 21. století se však staly především strukturou a velikostí nesrovnatelně komplexnější molekuly monoklonálních protilátek.

Biosimilars jsou léky biologicky podobné referenčním přípravkům, kterým vypršela patentová ochrana – mají

Ediční řada: Terapie v gastroenterologii | prosinec 2022 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka a odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Gastroenterologie a hepatologie č. 6/2022 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

identickou primární molekulární strukturu a srovnatelné kvalitativní charakteristiky. Nejedná se tedy o kopii jako u generik syntetických léků, to ani není možné, protože každá buněčná linie produkující ve výrobě cílový protein je svým způsobem unikátní. Podstatné tedy je, že mezi referenčním lékem a jeho „biosimilárem“ neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinnosti či bezpečnosti.

Ačkoli ani biologicky podobné léky samy o sobě nejsou novinkou posledního desetiletí (na evropském trhu se objevují již od r. 2006, kdy Evropská léková agentura schválila první biosimilar růstového hormonu somatotropinu), ve vztahu k monoklonálním protilátkám odborná i pacientská veřejnost chodila zprvu kolem termínu biosimilar obezřetně a po špičkách. Hojně užívaný argu­ment, že léky biologicky podobné jsou cenově dostupnější (přeloženo do běžné řeči levnější) než jejich referenční molekuly, byl sice pravdivý, nicméně vyvolával dojem, že by mohly být tím pádem i méně účinné, nedej bože méně bezpečné, popřípadně že to jsou jakési biologické léky „pro chudé“… Po bezmála 10 letech sběru to data z registrů spolehlivě vyvrátila a biosimilars jsou úspěšně se rozvíjejícím konceptem v klinické praxi, díky němuž je biologická léčba dostupná stále se rozšiřujícímu okruhu pacientů.

Celosvětově první biosimilární monoklonální protilátku, konkrétně biosimilární infliximab CT-P13, inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), uvedla do klinické praxe v r. 2014 jihokorejská společnost Celltrion založená před 20 lety jako původně malý biofarmaceutický podnik. Investice se jí vyplatila – její biosimilární infliximab CT-P13 (Remsima) v současnosti reprezentuje 53% podíl ze všech infliximabů (referenčního i biosimilárních) na evropském trhu. Její dva další produkty – biosimilární rituxumab CT-P10 (Truxima) a biosimilární trastuzumab CT-P6 (Herzuma) obsadily 36 %, resp. 15 % trhu s těmito molekulami v EU. Společnost Cell­trion se i díky tomu zařadila po bok takových gigantů, jako jsou Samsung, Hyundai či LG, mezi šestici jihokorejských firem, které v roce 2019 dosáhly provozního zisku více než bilion wonů (přibližně 790 milionů dolarů).

Financial Times: Biobetters znamenají novou revoluci Renomovaný ekonomický deník Financial Times letos v sérii článků věnoval pozornost faktu, že medicína stojí na prahu nové éry a že v čele změn je právě společnost Celltrion a přesun jejích investic od „pouze“ dostupnějších biologicky podobných léků k biosimilars

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

inovativním, s přidanou hodnotou – krátce a stručně řečeno k tzv. konceptu biobetters, což je nový termín, s nímž se bude odborná i laická veřejnost setkávat od této chvíle stále častěji.

Koncept biobetters vysvětlil v prosinci loňského roku účastníkům vzdělávacího fóra pro zástupce Patient Advocacy Group (PAG), kteří se profesně věnují oblasti zánětlivých střevních onemocnění (IBD), prof. Laurent Peyrin-Biroulet, z Centre Hospitalier Universitaire de Nancy ve Francii. Jak uvedl, jedná se o inovativní biologické léky, které patří do stejné lékové třídy jako stávající biologika a cílí na stejný epitop, ale které byly upraveny tak, aby získaly specifické vlastnosti. Jsou to tedy léky s přidanou hodnotou založené na známých molekulách a zároveň cílené na dosud nenaplněné potřeby léčby a na dosažení dalšího relevantního benefitu pro pacienty, zdravotníky, popř. plátce zdravotní péče při současném snížení přímých i nepřímých nákladů na léčbu.

Subkutánní infliximab – biosimilar s přidanou hodnotou Za první biosimilar konceptu biobetters v klinické praxi léčby autoimunitních onemocnění lze označit již zmíněný biosimilární infliximab CT-P13 (Remsima) společnosti Celltrion – první a dosud jediný infliximab, který má Evropskou lékovou agenturou (EMA) registrovánu kromě intravenózní i subkutánní formu podávání. V listopadu 2019 byl Evropskou komisí schválen k léčbě pacientů s revmatoidní artritidou, v červnu 2020 EMA doporučila rozšířit stávající registraci na dalších pět indikací – Crohnovou nemoc, ulcerózní kolitidu, ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu a psoriázu.

Biosimilární infliximab se subkutánním podáváním (CT-P13 SC) prokázal v účinnosti, bezpečnosti a imunogenicitě non-inferioritu v porovnání s biosimilárním infliximabem s „tradičním“ intravenózním podáváním (CT-P13 IV).

Již zkraje letošního roku na kongresu Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) však zazněla aktuální data dokazující, že ­CT-P13 SC není „jen“ biosimilar, ale že naplňuje kritéria konceptu biobetter, jak je výše uvedl prof. Peyrin-Biroulet.

Za prvé: subkutánní infliximab C ­ T-P13 SC má lepší farmakokinetiku oproti C ­ T-P13 IV s potenciálem dosáhnout u pacientů lepších léčebných výsledků.

V randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 1 už od 6. týdne (podání první infuze/první subkutánní injekce po indukci) měli pacienti užívající C ­ T-P13 SC signifikantně vyšší a stabilnější koncentraci léčiva v séru oproti těm s intravenózním podáváním, u kterých se

PROSINEC 2022

průměrné hodnoty setrvale držely pod hranicí účinné terapeutické koncentrace infliximabu 5 μg/ml. Jak bylo na ECCO konstatováno, případy primárního nebo sekundárního selhání léčby intravenózně podávaným infliximabem se připisují mj. i kolísání jeho koncentrace v séru. Pravidelné subkutánní podávání může vést k trvalejším terapeutickým hladinám léku bez poklesu pod cílovou terapeutickou hodnotu, což s sebou nese potenciál pro zlepšení výsledků léčby pacientů s imunitně podmíněnými zánětlivými chorobami. Ostatně v post hoc analýze vyšlo najevo, že po přechodu na subkutánní infliximab došlo u pacientů užívajících původně intravenózní formu k mírnému, ale statisticky významnému poklesu ukazatelů aktivity jejich onemocnění a také koncentrace fekálního kalprotektinu. Numericky poklesla i koncentrace C-reaktivního proteinu.

Za druhé: subkutánní podání infliximabu se jeví být méně imunogenicitní než intravenózní forma. Pacienti užívající ve studii CT-P13 SC měli od počátku nižší hladiny neutralizačních protilátek a udrželi si je po celou dobu sledování, hladiny protilátek proti léku byly srovnatelné. Vysvětlení nižší tvorby protilátek se pravděpodobně skrývá v již uvedené farmakokinetice CT-P13 SC – nedochází k výraznému kolísání sérových hladin léku, které se považuje za příčinu vyšší produkce protilátek.

Za třetí: monoterapie subkutánním CT-P13 SC pacientům s aktivní IBD poskytla srovnatelnou klinickou účinnost, jakou dosud nabízela jen kombinovaná léčba intravenózním infliximabem s imunomodulátory (azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo methotrexátem). Minimálně u části nemocných by se tedy léčba mohla zcela obejít bez přidání imunomodulátorů (rizikových především s ohledem na možný rozvoj lymfoproliferativních onemocnění).

Za čtvrté: pacienti získávají možnost aplikovat si lék sami, v komfortním prostředí svého domova. Ve studii ­SWIMSUIT stála nemocné s IBD každá infuze infliximabu v průměru více než tři hodiny jejich času (182,5 minuty od opuštění domova po návrat tamtéž). Subkutánní aplikace z předplněného pera zabrala oproti tomu pouhé 2 minuty.

Za páté: v době pandemie covidu-19, kdy bylo záhodno snížit riziko infekce pacientů s IBD a omezit nutnost jejich dojíždění do center, sehrálo jejich převedení z intravenózního na subkutánní infliximab významnou bezpečnostní roli. Navíc tak bylo poněkud neplánovaně možno u reálných pacientů rychle prostudovat možnosti a podmínky switchování v klinické praxi. Takové studie v době pandemie proběhly mj. ve

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

­ elké Británii a ve Španělsku a přechod V z intra­venózně podávaných infliximabů na CT-P13 SC nebyl provázen žádnými účinnostními ani bezpečnostními problémy.

Na obzoru jsou nové biosimilars a biobetters i konjugáty protilátka–lék Na vývoj léků s přidanou hodnotou se společnost Celltrion hodlá soustředit i nadále. V rámci své strategie Cell­trion Group Vision 2030 představila 10letý investiční plán v celkové výši 40 bilio­ nů wonů (asi 33,6 miliardy dolarů) a ­ambici uvést každý rok na trh jeden

3

nový biosimilární produkt – celkem by jich tak měla mít v r. 2030 ve svém portfoliu osmnáct.

Z biologických léků s přidanou hodnotou již Celltrion v roce 2021 registroval u Evropské komise biosimilární adalimumab CT-P17 (Yuflyma) – první biosimilární adalimumab s vysokou koncentrací, malým objemem a bezcitrátovým složením, což umožňuje snížit případnou bolest spojenou s aplikací a zvýšit adherenci pacientů.

Zkušenosti s prováděním globálních klinických studií biosimilárních léků umožnily společnosti Celltrion rychle

reagovat na pandemii covidu-19 a v krátkém čase vyvinout a otestovat regdanvimab (CT-P59), monoklonální protilátku k léčbě pacientů v časném stadiu (s mírnými až středně závažnými příznaky) infekce SARS-CoV-2.

Další oblastí, na kterou se společnost soustředí, je logicky i využití poznatků o protilátkové léčbě v oblasti nových perspektivních léků – tzv. konjugátů protilátka–lék.

Vyšlo v Medical Tribune, 9. května 2022

ESGE DAYS 2022 A ZIMNÍ REVMATOLOGICKÉ DNY 2022

Farmakologické charakteristiky biosimilars a biobetters Subkutánní infliximab CT-P13 SC má oproti intravenóznímu výrazně vylepšené farmakokinetické vlastnosti. V průběhu roku 2022 bylo možno na toto téma v rámci satelitních sympozií podpořených společností Celltrion vyslechnout dvě zásadní přednášky doc. MUDr. Karla Urbánka, Ph.D., přednosty Farmakologického ústavu LF UP a FN Olomouc. První pro gastroenterology u příležitosti dubnových ESGE Days 2022 v Praze, druhou pro revmatology v průběhu zářijových Zimních revmatologických dnů. Následující článek je kompilací obou.

Doc. Urbánek zopakoval, že biologická léčiva jsou léky získávané z produktů živých organizmů (bakterií, kvasinek, savčích buněk); jedná se obvykle o proteiny nebo polypeptidy. Biosimilars jsou léky biologicky podobné referenčním přípravkům (z principu nelze hovořit o kopiích, protože produkce probíhá s využitím jiných buněčných linií než těch, které byly použity v původní originální výrobě). Strukturní identita biosimilárních léků s referenčními tedy nemusí být stoprocentní, ale rozdíly jsou pouze v inaktivní části molekuly. V porovnání s originálem mohou mít biosimiars lepší farmakokinetiku nebo farmakodynamiku, výhodou je též nižší cena (viz obr. 1).

Podmínkou schválení biosimilárního léku je jeho bioekvivalence s referenčním přípravkem z hlediska účinnosti a bezpečnosti, která je (na rozdíl od generik, tedy kopií synteticky vyráběných léků) prokazována preklinickými a klinickými testy. Schvalovací proces spadá do gesce Evropské lékové agentury (EMA) a je vícestupňový; začíná fyzikálně-chemickou a biologickou charakterizací molekuly in vitro, podle jejích výsledků následují

další testy in vivo a klinické ­hodnocení.

U strukturně jednodušších molekul může být klinické hodnocení vynecháno.

Biosimilární léky mohou být vyvíjeny i s cílem být v některém parametru lepší než jejich referenční biologický přípravek – v tom případě je možno hovořit

o konceptu biobetters, tedy lécích biologicky „lepších“, které procházejí stejným procesem schvalování jako biosimilars.

Podle doc. Urbana by v klinické praxi bylo samozřejmě optimální, kdyby se jednalo o léky s vyšší účinností či lepším bezpečnostním profilem, ale způsobů,

Obrázek 1 Koncept biobetter Upraveno podle Chow SC et al., Stat Med. 2013;32(3):370-381; Beck A, MAbs. 2011;3(2):107-110; D’Amico F et al., Autoimmun Rev. 2021;20:102849. mechanizmus účinku

cíl

účinnost

bezpečnost

referenční biologikum

nový

nový

studie fáze 3

studie fáze 3

biosimilar

identický

identický

non-inferiorní

srovnatelná

biobetter

potenciálně lepší

identický

potenciálně lepší

potenciálně lepší

4

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

PROSINEC 2022

Obrázek 2 Vylepšená farmakokinetika subkutánního infliximabu CT-P13 SC (pacienti s IBD) Upraveno podle Schreiber S et al., Gastroenterology. 2021;160(7):2340-2353 Průměrná (± SD) sérová koncentrace před další dávkou IV indukce

SC nebo IV udržovací léčba

SC udržovací léčba (switch z IV na SC)

40

SC 120/240 mg (n = 63) IV 5 mg/kg (n = 64)

35

Pozn.: SD – směrodatná odchylka; IV – intravenózní; SC – subkutánní

koncentrace (μg/ml)

30 25 20 15 10 5

cílová terapeutická koncentrace (5 μg/ml)

0 0

2

6

14

22

30

38

46

54

týdny

jak vylepšit charakteristiky biologických léků, je více – např. využít jiné formy podávání, kterou referenční přípravek nenabízí, nebo jiného dávkovacího schématu, a tím pádem dosáhnout např. vyšší adherence pacientů k léčbě.

Výhodami subkutánních lékových forem jsou jednoduchost a časová nenáročnost podání, což může mj. zlepšit i prostupnost ambulancí. V některých indikacích a při dostatečné edukaci pacienta je možná i aplikace s.c. formy biologika samotným pacientem v jeho domácím prostředí. Mezi potenciální nevýhody patří možná bolestivost v místě vpichu a riziko imunogenicity, která spíše než s tvorbou protilátek proti danému léčivu koreluje s typem molekuly; dopředu se podle doc. Urbánka nedá určit, zda bude nižší, nebo vyšší (v praxi je ale u s.c. forem spíše nižší). Tento typ aplikace monoklonálních protilátek je standardem v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii, významu postupně nabývá i v onkologii. Převažující výhody s.c. podání nad jeho možnými riziky vedou k preferenci s.c. aplikačních forem.

Subkutánní infliximab s vylepšenou farmakokinetikou Biosimilární infliximab CT-P13 SC byl vyvinut jako první anti-TNFα monoklonální protilátka v subkutánní formě s cílem nejen změnit aplikační formu, a usnadnit tak pacientům užívání, ale dosáhnout i lepší farmakokinetiky léku.

Jak připomněl doc. Urban, u infliximabu se předpokládá poměrně těsná korelace mezi účinkem a plazmatickými

koncentracemi, konkrétně těmi minimálními (údolními, označovanými jako Ctrough). Předem byl tedy zadán cíl dosahovat se subkutánní formou podávání infliximabu standardně Ctrough 5 μg/ml v séru – s výjimkou revmatoidní artritidy, kde panuje shoda na dostatečné koncentraci 1 μg/ml. To se podařilo naplnit – ve farmakokinetických studiích se sérová koncentrace infliximabu mezi jednotlivými subkutánně podávanými dávkami udržovala stabilně nad uvedenými hodnotami terapeutické účinnosti a nepodléhala výkyvům pozorovaným u intravenózní formy. Po switchování na CT-P13 SC ve 30. týdnu studie u těchto pacientů hladiny léku stouply a rychle se přiblížily hodnotám pacientů léčených od randomizace pouze subkutánním infliximabem (viz obr. 2).

Druhým zadáním při vývoji CT-P13 SC bylo zachování celkové doby expozice léku co nejpodobnější stavu po podání referenční intravenózní dávky 5 mg/kg u většiny indikací infliximabu, resp.

3 mg/kg v případě revmatoidní artritidy. Na základě modelování se došlo k určení optimální dávky subkutánního infliximabu CT-P13 SC 120 mg, která byla následně ověřena klinickým zkoušením.

Doc. Urban poznamenal, že navzdory pochybnostem některých lékařů, zda jedna a tatáž dávka může být dostatečná jak pro standardní, tak obézní pacienty, existují důkazy (Iannone F. et al., Journal of Inflammation Research 2022) o tom, že dávková závislost na hmotnosti sice nebyla popřena, ale i u těch nejobéznějších sledovaných pacientů (140–150 kg)

bylo s dávkou CT-P13 SC dosahováno cca 3násobně vyšších plazmatických koncentrací než při intravenózním podávání infliximabu dávkovaného podle kilogramů tělesné hmotnosti.

Cílů, pro něž byl biosimilární subkutánně podávaný infliximab CT-P13 SC coby kandidát konceptu biobetters vyvíjen, tedy bylo podle doc. Urbana dosaženo – otázkou je, nakolik se to v budoucích klinických studiích projeví i lepšími klinickými výsledky. Zatím jsou k dispozici např. výsledky síťové metaanalýzy (Combe B. et al., Arthritis Research & Therapy 2021) dvou klinických studií u revmatoidní artritidy. Po 30 a 54 týdnech léčby byla účinnost subkutánního infliximabu CT-P13 SC v porovnání s intravenózním statisticky významně lepší ve všech sledovaných parametrech, kterými byly skóre aktivity nemoci u 28 kloubů doplněné o koncentraci C ­ -reaktivního proteinu (DAS28-CRP), index aktivity Crohnovy choroby (CDAI skóre) a zjednodušený index aktivity onemocnění (SDAI skóre). To podle doc. Urbana jistě koreluje s vylepšenou farmakokinetikou subkutánní formy a pravděpodobně i s lepší adherencí pacientů k subkutánnímu podávání. Byla naznačena i nižší tvorba protilátek proti léku díky vylepšené farmakokinetice bez kolísání údolních koncentrací v séru.

Vyšlo jako aktualita v Gastroenterologie a hepatologie č. 3/2022 a v Acta Medicinae – Farmakologická léčba, prosinec 2022

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

5

HRADECKÉ GASTROENTEROLOGICKÉ DNY

Biologická léčba IBD – minulost, současnost a výhled do budoucnosti V programu zářijových Hradeckých gastroenterologických dnů v sekci State of the Art přednesl prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta klinického centra ISCARE a primář jeho Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, přednášku dotýkající se i dosud nenaplněných potřeb léčby IBD. Biosimilární léky a biobetters mají potenciál pomoci s řešením alespoň některých z nich.

Historie biologické léčby IBD Prof. Lukáš se vrátil až do poloviny 70. let minulého století, kdy César Milstein, Georges Köhler a Niels Jak Jerne, všichni tři už zesnulí výzkumníci, syntetizovali hybridom – spojení buněk plazmocytomu a plazmatických buněk imunizovaných myší. Vznikly linie schopné produkovat monoklonální protilátky. Za svůj objev získali v r. 1984 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství.

Stejnou legendou, jako byl na poli konvenční léčby IBD Sidney Truelove díky zavedení kortikosteroidů, které snížily mortalitu z někdejších 30 % na pouhé procento, je na poli biologické léčby IBD Ján Vilček, spoluobjevitel chimérické monoklonální protilátky proti TNFα infliximabu.

Prof. Lukáš připomněl první studie, které, jak poznamenal, mladým lékařům už nic neříkají, ale jejich učitelé je prožívali velmi intenzivně. Roku 1997 Steve Targan v NEJM publikoval něco do té doby nevídaného – 4 týdny po podání jedné jediné infuze infliximabu odpovědělo 80 % pacientů s Crohnovou nemocí (CD) a téměř 50 % dosáhlo klinické remise. Již v roce 1998 byl proto infliximab pro léčbu CD registrován v USA, o rok později i v EU. Další důležitou byla studie ACCENT (Rutgeerts P et al., Gastroenterology 2004), která ukázala, že jednorázové podání infliximabu nic neřeší, protože choroba se vrací, někdy i s větší razancí, a že je potřeba po indukční fázi pokračovat v dlouhodobé udržovací léčbě. To je zásada, které se biologická léčba IBD, jak připomněl prof. Lukáš, drží dodnes.

Třetí z „pionýrských“ studií SONIC (Colombel JF et al., NEJM 2010) pak přinesla poznatek, že kombinace infliximabu s imunomodulátorem (azathioprinem) je efektivnější než jeden nebo druhý lék v monoterapii.

Současnost biologické léčby IBD Ve třídě anti-TNFα léků k chimérické protilátce infliximabu přibyly humanizované

protilátky adalimumab, golimumab a certolizumab a také nové monoklonální protilátky s jiným mechanizmem účinku – antiadhezní monoklonální protilátka proti integrinu α4β7 vedolizumab (v r. 2014) a monoklonální protilátka s vazbou na společnou podjednotku p40 interleukinů IL-12/IL-23 ustekinumab (v r. 2016).

Prof. Lukáš zrekapituloval aktuálně platné indikace k zahájení terapie monoklonálními protilátkami proti TNFα v gastroenterologii: ► střední a vysoce závažná CD/UC po selhání předchozí konvenční léčby kortikosteroidy anebo imunosupresivy; ► perianální CD s kompletní perianální píštělí – infliximab je dnes podle slov prof. Lukáše asi nejefektivnější terapií, kterou je v součinnosti s chirurgem možno pacientovi poskytnout; ► akutní těžká UC – specifická klinická situace, ve které je infliximab ve vyšších dávkách s akcelerovaným podáním záchrannou terapií; ► závažné mimostřední projevy asociované s aktivitou IBD (pyoderma gangrenosum, enteropatická artritida); ► další specifické situace – např. prevence rekurence CD, top-down léčba zejména u mladých s vysoce aktivní CD s komplikovaným průběhem (extenzivním postižením tenkého střeva).

Prof. Lukáš zdůraznil, že po zavedení biologické léčby do praxe se zlepšila prognóza pacientů s IBD a snížila se potřeba chirurgických výkonů i hospitalizací (Tsai L et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021). Před érou biologické léčby měli pacienti s UC 10leté riziko operace 15,2 % a s CD 46,5 %. Po zavedení biologické léčby bylo riziko sníženo (ve stejném pořadí) na 9,6 a 26,2 %.

Limity současné biologické léčby Jak připomněl prof. Lukáš, ­perzistence na biologické léčbě není kontinuální a s postupem času klesá, protože

efektivita léku se snižuje. Týká se to všech biologických léků, jak anti-TNFα, tak s novým mechanizmem účinku. Navíc asi 20–30 % pacientů nemá dostatečnou odpověď již na indukční léčbu (primární selhání) a pouhé zlepšení po indukci není podle prof. Lukáše zárukou budoucího úspěchu – spíše je prediktorem selhání udržovací léčby.

Velkým problémem biologické léčby IBD je sekundární ztráta odpovědi. Jak vysvětlil prof. Lukáš, monoklonální protilátky jsou obrovské molekuly, které mají nepravidelný a velmi individuální clearance. Jejich vychytávání a odbourávání v retikuloendotelovém systému se u individuálních pacientů mění v čase. Těžko se proto dá spoléhat na fixní dávku, to je zásadní rozdíl oproti konvenčním lékům a malým molekulám.

Z dalších limitů současné biologické a inovativní léčby prof. Lukáš připomněl, že jen 30 % nemocných z těch, kteří odpověděli v indukční fázi, dosahuje po 1 roce léčby dlouhodobé remise První linie biologických léčiv (anti-TNFα) je limitována závažnými nežádoucími účinky (infekcemi). Inovativní léky s jiným mechanizmem účinku nejsou efektivnější, jsou však bezpečnější.

Budoucnost biologické léčby IBD Zatímco v roce 2020 v ČR využívalo péči cca 60 000 pacientů s IBD, v roce 2030 jich podle predikce ředitele Ústavu zdravotnických informací a statistiky prof. RNDr. Ladislava Duška, Ph.D., bude až 78 000.

Ze stávajících cca 60 000 pacientů s IBD jich užívá biologickou léčbu asi 9000 (cca 7000 s CD a 2000 s UC), to obnáší roční náklady asi 1,7 mld. Kč.

Srovnání se západní Evropou, především s Francií, Nizozemskem a Belgií, je nelichotivé, protože tam je proléčenost biologiky u pacientů s CD 30–40 % a s UC 10–15 %.

Jak vylepšit současné výsledky? Podle prof. Lukáše se nabízí např. proaktivní

6

monitorování farmakokinetiky monoklonálních protilátek – platí převážně pro anti-TNFα, u inovativních léků není korelace s koncentrací jasná. Již studie PANTS (Kennedy NA et al., Lancet Gastroenterology and Hepatology 2019) prokázala, že dosažení remise stejně jako riziko ztráty odpovědi u infliximabu i adalimumabu koreluje se sérovými koncentracemi léku. Na základě analýzy bylo určeno, že sérové koncentrace infliximabu 7 μg/ml a adalimumabu 12 μg/ml po 14 týdnech léčby predikují dlouhodobý pozitivní efekt léčby.

Další z možných cest je stanovení terapeutických cílů za horizontem klinické remise a těsné monitorování pacientů, což je koncept převzatý z revmatologie.

Konkrétně koncept STRIDE II říká, že se nelze soustředit jen na klinickou

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

symptomatologii, ale je třeba jít dále a zaměřit se na parametry zánětu, slizniční a endoskopické hojení, u UC také na histologii, resp. u CD také na morfologické změny na zobrazovacích metodách. Studie CALM (Colombel JF et al., Gastroenterology 2017) s adalimumabem prokázala, že slizničního hojení dosáhlo více pacientů, když u nich byly vedle klinických parametrů sledovány a kontrolovány i laboratorní markery zánětu (­ C-reaktivní protein a fekální kalprotektin).

Třetí cestu k lepším výsledkům reprezentuje koncept biobetters (jemuž je věnováno celé toto vydání, pozn. red.).

A konečně se podle prof. Lukáše nabízí i potenciál kombinované terapie. Patofyziologie IBD je velice variabilní a patofyziologických cest je

PROSINEC 2022

více – mechanistický koncept předpokládá, že by bylo možno „jedním úderem“ zasáhnout více míst současně a navodit delší efekt terapie. Uvažovat o tom bylo možné až tehdy, když přišly do praxe nové léky, které jsou velmi bezpečné a lze je kombinovat s anti-TNFα léčbou, aniž by se nepřiměřeně navyšovala toxicita.

Metaanalýza 10 studií (Ahmed W et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021) ukázala, že duální biologická léčba navodila až u 60 % pacientů klinickou remisi a u 34 % endoskopickou remisi – bez ohledu na to, že již v minulosti na některém z biologických léků jednotlivě selhali.

Psáno pro toto vydání Terapie v gastroenterologii a revmatologii – Biosimilars a koncept biobetters 2022, prosinec 2022

ECCO-IBD

Cíle léčby se mění, infliximab zůstává – i díky své nové subkutánní formě CT-P13 není jen biosimilar. Je to i první a dosud jediný infliximab, který má Evropskou lékovou agenturou schválenu kromě intravenózní formy i subkutánní formu podávání – od roku 2019 v indikaci léčby revmatoidní artritidy, od roku 2020 i u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy.

V úvodu sympozia podpořeného společností Celltrion, které se uskutečnilo 18. února v rámci programu kongresu Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu ECCO’22 Virtual, jeho předsedající prof. Walter Reinisch z Medizinische Universität Wien, Rakousko, připomněl, že pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění (IBD) je v současnosti k dispozici řada léků s různým mechanizmem účinku. Vedle už dlouhodobě etablovaných inhibitorů TNFα (infliximab, adalimumab, golimumab) jsou to i monoklonální protilátka receptorů pro α4β7 integriny (vedolizumab), monoklonální protilátka s vazbou na společnou podjednotku p40 interleukinů IL-12/IL-23 (ustekinumab), malá molekula inhibitoru Janusových kináz (tofacitinib) a brzy i modulátor s ­ fingosin-1-fosfátových receptorů ozanimod. „Aktuální otázkou tedy je správné místo konkrétního biologika v kontinuu léčby IBD. Současná guidelines k tomu však poskytují jen málo doporučení kvůli nedostatku dat z přímých ‚head-to-head‘ srovnávacích studií. Pro překlenutí tohoto deficitu se mnohé

výzkumné týmy věnují nepřímým srovnávacím analýzám z různých studií, aby našly vodítka pro správnou volbu mezi různými možnostmi léčby,“ konstatoval prof. Reinisch.

Výsledky pivotní studie CT-P13 SC v indikaci IBD CT-P13 (Remsima) je první a dosud jediný infliximab, který má Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválenu kromě intravenózní formy i subkutánní formu podávání. Jeho injekční aplikace trvá obvykle méně než 2 minuty, mohl by tedy být vhodnou alternativou pro pacienty, kteří nechtějí nebo nemohou dojíždět na infuze, popřípadě kteří preferují možnost podávat si svůj lék sami v domácím prostředí.

Farmakokinetiku, symptomatickou a endoskopickou účinnost, bezpečnost a imunogenicitu subkutánní formy biosimilárního infliximabu CT-P13 SC v porovnání s intravenózním CT-P13 IV u pacientů s Crohnovou nemocí (CD) a ulcerózní kolitidou (UC) ověřila randomizovaná, multicentrická, otevřená studie fáze 1 označená jako 1.6 Part 2.

Do dvou paralelních skupin v ní byli zařazeni pacienti z 50 center s aktivní UC (celkové Mayo skóre 6–12 bodů s endoskopickým subskóre ≥ 2) nebo CD (index aktivity CDAI 220–450 bodů). Po indukci CT-P13 i.v. v týdnech 0 a 2 (vždy jednotnou dávkou 5 mg/kg) byli pacienti v obou paralelních skupinách randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď CT-P13 SC každé 2 týdny od 6. do 54. týdne sledování, nebo CT-P13 i.v. (5 mg/kg) každých 8 týdnů od 6. do 22. týdne s tím, že ve 30. týdnu byli i oni převedeni na subkutánní CT-P13 SC každé 2 týdny. Všichni účastníci studie 1.6 Part 2 tedy užívali od 30. do 54. týdne pouze subkutánní formu infliximabu CT-P13. Její dávka byla odstupňována podle hmotnosti pacientů – osoby s < 80 kg dostávaly každé 2 týdny dávku 120 mg, pacienti > 80 kg dávku 240 mg.

Studie dosáhla svého primárního cíle, kterým byla non-inferiorita CT-P13 SC oproti CT-P13 IV v ukazateli sérové prahové koncentrace léčiva (Ctrough) před podáním dávky ve 22. týdnu. Také v dalších cílových ukazatelích, jimiž byla klinická remise CD (CDAI < 150) a UC (částečné Mayo skóre ≤ 1) ve 30. a 54. týdnu,

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

bezpečnost a imunogenicita, byly výsledky plně srovnatelné.

Od 6. týdne (podání první infuze/první subkutánní injekce) měli pacienti užívající CT-P13 SC signifikantně vyšší a stabilnější koncentraci léčiva v séru oproti těm s intravenózním podáváním – u nich se v prvních 30 týdnech (tedy až do převedení na subkutánní formu) průměrné hodnoty držely pod hranicí účinné terapeutické koncentrace 5 μg/ml. Po switchování na CT-P13 SC hladiny stouply a rychle se přiblížily hodnotám pacientů léčených od randomizace pouze subkutánní formou.

Protože se případy primárního nebo sekundárního selhání léčby intravenózně podávaným infliximabem připisují právě kolísání jeho koncentrace v séru, lze od subkutánní formy pravděpodobně očekávat i vyšší efektivitu terapie v praxi.

Subkutánní infliximab CT-P13 SC u CD účinnější než vedolizumab, u UC srovnatelný Hlavním tématem sympozia bylo správné užití nové subkutánní formy infliximabu CT-P13 SC v terapeutickém kontinuu, prof. Reinisch nabídl i výsledky dvou studií, které poskytují celé problematice širší rámec.

První byla post hoc analýza (Narula N. et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2021) dat ze tří studií (­ ACT-1 s originálním infliximabem, ­GEMINI-1 a VARSITY s vedolizumabem) za účelem jejich porovnání z hlediska celkové účinnosti včetně endoskopických výsledků u pacientů se středně těžkou až těžkou UC, dosud nepředléčených žádným biologikem.

V horizontu ročních výsledků se infliximab ukázal být superiorním oproti vedolizumabu v dosažení: ► endoskopické remise (endoskopické Mayo skóre 0): 36 vs. 25,6 % (p = 0,003), ► endoskopického zlepšení (endoskopické Mayo skóre ≤ 1): 54 vs. 44,8 % (p = 0,019), ► klinické remise bez potřeby kortikosteroidů: 29,5 vs. 15 % (p = 0,004).

Pouze v dosažení samotné klinické remise (částečné Mayo skóre ≤ 1 a skóre rektálního krvácení 0) nebyl lepší výsledek infliximabu v porovnání s vedolizumabem statisticky významný – 39,9 vs.

38,6 % (p = 0,736). „Výsledky analýzy tedy ukazují, že infliximab by měl být u pacientů s IBD v rutinní klinické praxi zvažován jako lék první linie,“ dodal svůj komentář prof. Reinisch.

Druhou prací byla srovnávací analýza účinnosti a bezpečnosti ze studií s biosimilárním infliximabem CT-P13 a s vedolizumabem. Východiskem analýzy, jejímž hlavním řešitelem byl prof. Laurent Peyrin-Biroulet, byl systematický

přehled šesti studií (prezentovaný týmž autorem během loňského UEG Week) zahrnující pivotní studii 1.6 Part 2 (subkutánní vs. intravenózní infliximab CT-P13 u pacientů s aktivní CD a aktivní UC) a studie s vedolizumabem v indikaci CD (GEMINI II, GEMINI III) a UC (GEMINI I, VISIBLE 1 a VARSITY). Pro účely aktuální analýzy byly doplněny výsledky vedolizumabu u pacientů s CD ze studie VISIBLE 2, jež byly loni publikovány až po zveřejnění zmíněného systematického přehledu.

Pro srovnání výsledků infliximabu ­CT-P13 IV v indukci a CT-P13 SC v udržovací léčbě s vedolizumabem byla v 6. týdnu (po indukci) a po 1 roce (50–54 týdnech udržovací léčby) použita u pacientů s CD odpověď hodnocená snížením indexu aktivity CD (CDAI, konkrétně CDAI 70 a CDAI 100) a klinická remise. U pacientů s UC se ve stejných časových bodech srovnávalo dosažení klinické odpovědi, klinické remise a slizničního hojení. Po roce se hodnotilo i poměrné zastoupení pacientů, kteří ukončili léčbu pro nedostatečnou účinnost, a bezpečnostní profil.

Z výsledků analýzy vyplývá, že u pacientů s CD přinesl infliximab CT-P13 (intravenózní) v indukční léčbě signifikantně lepší výsledky v porovnání s vedolizumabem (79 vs. 45 % pro CDAI 70, 62 vs. 36 % pro CDAI 100 a 49 vs. 17 % pro klinickou remisi; signifikance byla vysoká, intervaly spolehlivosti se ani u jednoho ukazatele nepřekryly). V udržovací léčbě CD byl infliximab CT-P13 (subkutánní) po roce rovněž účinnější než vedolizumab (64 vs. 47 % dosáhlo CDAI 100 a 57 vs. 42 % klinické remise; bez statistické významnosti).

U pacientů s UC byla účinnost infli­ ximabu CT-P13 (intravenózního v indukci a subkutánního v udržovací léčbě) a vedolizumabu podobná (po 6 týdnech indukční léčby klinická odpověď 77 vs.

69 %, klinická remise 34 vs. 40 %, po roce udržovací léčby klinická odpověď 62 vs.

63 %, klinická remise 51 vs. 39 % a slizniční hojení 56 vs. 49 %).

Podíl pacientů, kteří během roku léčbu ukončili pro nedostatečnou účinnost, byl významně vyšší při užívání vedolizumabu v porovnání se subkutánním infliximabem CT-P13, a to jak v indikaci CD (32 vs. 5 %), tak UC (15 vs. 3 %).

Bezpečnost subkutánního infliximabu CT-P13 a vedolizumabu byla velmi podobná – některý ze závažných nežádoucích účinků zaznamenalo 9 vs. 14 % s CD a 12 vs. 11 % s UC. Infliximab v první linii – mono, nebo kombo, v infuzi, nebo injekci?

Dalším přednášejícím byl prof. Shomron Ben-Horin z Sheba Medical Center, Tel

7

Aviv University, Izrael, který nejprve připomněl, že infliximab coby účinná látka zůstává i po více než 20 letech od své registrace jedním z nejčastěji předepisovaných léků u imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění. Ve snaze potencovat jeho účinek v první linii léčby IBD byly studovány jeho kombinace s imunomodulátory, jejichž klinické přínosy potvrdily studie SONIC (léčba CD) a SUCCESS (léčba UC).

Ve studii SONIC byli pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní CD randomizováni k podávání buď azathioprinu v monoterapii, nebo infliximabu v monoterapii, nebo kombinace infliximabu s azathioprinem. Podmínkou bylo, že v minulosti ještě nebyli ani jednomu z uvedených léků exponováni.

Kombinace infliximabu s azathioprinem byla oproti monoterapiím azathioprinem i infliximabem účinnější ve všech klíčových ukazatelích, tedy v míře dosažení klinické remise bez potřeby kortikosteroidů (58,6 vs. 30 vs. 44,4 %; p < 0,001) i slizničního hojení (43,9 vs.

16,5 vs. 30,1 %; p < 0,001).

Do studie SUCCESS byli zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou UC, kteří dosud nebyli léčeni žádným z inhibitorů TNFα. Stejně jako v předchozím případě byli randomizováni k léčbě infliximabem s azathioprinem v kombinaci, nebo samotným azathioprinem, nebo samotným infliximabem.

Po 16 týdnech pacienti s kombinační léčbou oproti monoterapii azathioprinem i infliximabem dosáhli vyšší míry remisí bez potřeby kortikosteroidů (39,7 vs. 23,7 vs. 22,8 %; p = 0,017). Výsledky slizničního hojení byly srovnatelné (62,8 vs. 30,8 vs. 54,5 %, bez statistické významnosti). „V oficiálních informacích o léku infliximabu se jeho kombinace s imunosupresivy v prvoliniové léčbě IBD ne­ uvádí. Tato volba je ale plně v souladu se stanovisky mezinárodních odborných společností,“ připomněl prof. Ben-Horin konkrétně: ► Doporučení ECCO pro léčbu CD (2020): doporučuje se kombinovaná léčba s thiopurinem při zahájení léčby infliximabem k indukci remise u pacientů se středně těžkou až těžkou CD, kteří měli nedostatečnou odpověď na konvenční léčbu. ► Doporučení ECCO pro léčbu UC (2021): kombinace infliximabu s azathioprinem je účinnější než samotný infliximab. ► Doporučení ASG pro management CD u dospělých pacientů (2018): kombinovaná léčba infliximabem s imunomodulátory (thiopuriny) je účinnější než léčba samotnými imunomodulátory nebo samotným infliximabem

8

u pacientů, kteří těmito látkami dosud nebyli léčeni. ► Doporučení ASG pro management UC u dospělých pacientů (2019): pokud se infliximab používá jako indukční terapie u pacientů se středně těžkou až těžkou UC, doporučuje se kombinovaná léčba s thiopurinem. „Kombinovaná léčba ale nemusí být nezbytná, pokud je dosaženo adekvátní terapeutické koncentrace infliximabu,“ připomněl vzápětí prof. Ben-Horin post hoc analýzu studie SONIC, která ukázala, že v dosažení remise bez potřeby užívání kortikosteroidů výsledek závisel především na vyšší sérové koncentraci infliximabu, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci. Prospěch z přidání azathioprinu byl dán nejspíše tím, že příznivě ovlivnil farmakokinetiku infliximabu.

To je důležité zjištění, protože užívání infliximabu společně s imunomodulátory může být zatíženo vyšším rizikem nežádoucích účinků. Jak uvedl prof. Ben-Horin, obavy z bezpečnosti kombinační terapie se týkají především lymfomů, jejichž riziko bylo ve francouzské národní kohortové studii významně vyšší (poměr rizik po adjustaci aHR 2,53) u pacientů exponovaných kombinované terapii ve srovnání s monoterapií anti-TNF. „Jiné studie zase poukázaly třeba na vyšší riziko infekcí, včetně těch závažných. Proto je dobré vědět, že se alespoň u některých ohrožených pacientů můžeme při dosažení dobrých sérových koncentrací infliximabu kombinovacím vyhnout, aniž bychom tím snížili účinnost léčby IBD,“ konstatoval prof. Ben-Horin.

Infliximab CT-P13 SC kombinaci s imunomodulátory možná vůbec nepotřebuje Vzhledem k lepšímu farmakokinetickému profilu CT-P13 SC, který byl potvrzen v pivotní studii 1.6 Part 2, nebylo dosud jasné, zda přínosy a rizika kombinace intravenózního infliximabu s imunomodulátory lze vztáhnout i k jeho subkutánní formě. Proto byla provedena studie (D’Haens G. et al., UEG Week 2021), jejíž post hoc analýza měla potřebné informace doplnit.

Pacienti s CD a UC byli po úspěšné indukci randomizováni k podávání CT-P13 SC v monoterapii, nebo v kombinaci s imunomodulátory (azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo methotrexátem).

Z hlediska farmakokinetiky hodnota Ctrough infliximabu po celou dobu sledování převyšovala terapeutickou hranici 5 μg/ml, a to jak u pacientů s CT-P13 SC v monoterapii, tak v kombinaci.

Rozdíly mezi subkutánním infliximabem v monoterapii, nebo v kombinaci

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

nebyly ani z hlediska účinnosti. U pacientů s CD bylo dosažené průměrné skóre CDAI i jeho změna oproti výchozímu stavu srovnatelné v obou skupinách po celou dobu sledování. Totéž platilo i u pacientů s UC pro průměrné dosahované hodnoty částečného Mayo skóre a jeho změny oproti výchozímu stavu.

Signifikantní rozdíly nebyly v dosahování slizničního hojení (u CD i UC), nelišila se ani imunogenicita, ať už v indukci tvorby protilátek proti léku, či neutralizačních protilátek v 54. týdnu, a to bez ohledu na konkomitantní užívání imunomodulátoru ve skupině s kombinovanou léčbou. „Tyto výsledky naznačují, že monoterapie subkutánním infliximabem CT-P13 SC může poskytnout pacientům s aktivní CD nebo UC, kteří dosud nebyli předléčeni žádným z inhibitorů TNFα, srovnatelnou klinickou účinnost, jakou dosud nabízí jen kombinovaná léčba infliximabem s imunomodulátory, a že se tedy bez přidání imunomodulátorů může zcela obejít. K definitivnímu potvrzení těchto pozorování však bude zapotřebí větších srovnávacích studií,“ konstatoval závěrem svého vystoupení prof. Ben-Horin.

Jak v praxi dobře porozumět switchování z intravenózního infliximabu na subkutánní Poslední přednáška sympozia patřila Dr. Fraseru Cummingsovi z University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Velká Británie. V úvodu zrekapituloval, že pivotní klinická studie 1.6 Part 2 poskytla u pacientů s IBD základní důkazy o tom, že subkutánní infliximab CT-P13 SC nabízí oproti intravenóznímu řadu klinických výhod

„Monoterapie subkutánním infliximabem CT-P13 SC může poskytnout pacientům s CD a UC srovnatelnou klinickou účinnost, jakou dosud nabízí jen kombinovaná léčba infliximabem s imunomodulátory.“

prof. Shomron Ben-Horin Sheba Medical Center, Tel Aviv University, Izrael

PROSINEC 2022

a navíc i benefit v podobě komfortnější cesty podávání.

Již prezentovaná data svědčí o tom, že u pacientů užívajících původně ­CT-P13 IV se po přechodu (switchi) na CT-P13 SC v 30. týdnu zvýšily průměrné sérové koncentrace léku a přiblížily se koncentracím dosahovaným pacienty léčenými CT-P13 SC po celou dobu již od randomizace. Výsledky účinnosti, bezpečnosti ani imunogenicity se u pacientů léčených CT-P13 SC nebo CT-P13 IV ve studii nelišily.

Aby bylo možno lépe nahlédnout na to, jaký praktický klinický dopad může mít v udržovací léčbě pacientů s aktivní CD a UC přechod z intravenózního infliximabu na subkutánní, byla provedena post hoc analýza studie 1.6 Part 2 (Schreiber S. et al., UEG Week 2021), která se detailněji soustředila pouze na tu podskupinu pacientů, která ve 30. týdnu switchovala z užívání CT-P13 IV na ­CT-P13 SC. Průměr sérových koncentrací Ctrough léku u nich po dobu intravenózní aplikace činil 2,05 μg/ml, po přechodu na subkutánní formu se signifikantně zvýšil na 21,1 μg/ml (p < 0,0001).

Pacientů s Ctrough ≥ 5 μg/ml (terapeutická hladina infliximabu) bylo před switchem na subkutánní formu 19,51 % a po něm 87,8 %. A naopak pacientů s Ctrough < 5 μg/ml bylo před switchem 80,49 % a po něm 12,2 % (p < 0,00001 pro obě porovnání). „Po přechodu na subkutánní infliximab došlo u pacientů užívajících původně intravenózní formu k mírnému, nicméně statisticky významnému poklesu ukazatelů aktivity jejich onemocnění, tedy průměrného CDAI skóre u pacientů s CD, resp. částečného Mayo skóre u pacientů s UC, a také koncentrace fekálního kalprotektinu. Numericky poklesla i koncentrace ­C-reaktivního proteinu,“ zrekapituloval Dr. Cummings a položil si otázku, nakolik mohou být tyto poznatky aplikovatelné do běžné klinické praxe. „Je totiž rozdíl mezi účinností ve studiích a efektivitou v klinické praxi.

V klinických studiích se účinnost ověřuje v ideál­ních podmínkách u pečlivě vybrané populace, která je výrazně homogenní v důsledku uplatnění řady striktních vylučovacích kritérií. Lékaři, kteří studovaný lék podávají, navíc patří mezi ty nejerudovanější a před studií jsou ještě důsledně edukováni. Celá studijní intervence je přesně popsaná a standardizovaná, nepřipouštějí se žádné souběžné zásahy mimo protokol,“ zdůraznil Dr. Cummings a pokračoval: „Naproti tomu ověření efektivity léku v reálné praxi probíhá v podmínkách běžného klinického prostředí. Populace pacientů je výrazně heterogennější,

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

lékaři, kteří léčbu poskytují, jsou běžnými reprezentanty svého oboru. Terapie se v praxi aplikuje mnohem flexibilněji, podle potřeby probíhají souběžné intervence a překřížení jedné léčby s druhou.“ Aby ověřili, jak může switch probíhat v podmínkách reálné klinické praxe, provedli na pracovišti Dr. Cummingse v Southamptonu studii SWIMSUIT (SWitch­ing InflixiMab to SUbcut from Intravenous Therapy), v níž byla 204 pacientům s IBD, kteří již byli rozléčeni i.v. infliximabem (nejčastěji Flixabi, méně často Remsima, okrajově Inflectra), nabídnuta možnost přejít k podávání C ­ T-P13 SC. Této nabídky využilo 120 pacientů, 84 jich naopak odmítlo – nejčastěji z obav ze vzplanutí nemoci po změně terapeutické formy (23,5 %), kvůli pocitu jistoty při podání infuze ve zdravotnickém zařízení (13,7 %), kvůli potřebě podání premedikace (9,8 %), pro fobii z injekční jehly (11,8 %) nebo z důvodu předchozích špatných zkušeností s injekční léčbou (7,8 %).

Ze 120 pacientů, kteří souhlasili se změnou, jich 89 (74 %) již studii dokončilo, 20 (17 %) je stále sledováno a 11 (9 %) z ní v průběhu sledování vystoupilo (3 pro nežádoucí účinky, 2 z důvodu bolesti při aplikaci injekce, 2 kvůli vzplanutí nemoci a 3 z jiných důvodů).

Z demografického hlediska byli mezi pacienty, kteří podstoupili switch, více zastoupeni nemocní s CD (76 %, průměrná délka trvání choroby 9 let, 42,9 % jich v minulosti již v důsledku CD podstoupilo operaci), méně s UC (22 %, průměrná délka trvání choroby 5 let), 80 % jich užívalo konkomitantně imunomodulátory. Údaje o délce trvání nemoci podle Dr. Cummingse dokládají, že k biologické léčbě obecně se pacienti s IBD ve Velké Británii dostávají později než v jiných zemích.

Pro lepší porozumění tomu, proč pa­ cienti upřednostnili změnu z intravenózní na subkutánní formu infliximabu, je podle něj důležité i zjištění, že 79 % z nich v době léčby aktivně pracovalo, na aplikaci infuze se 64 % dopravovalo vlastním vozem, 22 % vozila jejich rodina a 15 % dojíždělo veřejnou dopravou. Průměrná časová ztráta spojená s aplikací jedné infuze činila 182,5 minuty (od opuštění domova po návrat tamtéž).

Po 24 týdnech sledování od switche nedošlo k žádnému zhoršení v aktivitě onemocnění – podle koncentrace fekálního kalprotektinu, modifikovaného Harveyho-Bradshawova indexu u pacientů s CD, resp. zjednodušeného indexu klinické aktivity kolitidy (SCCAI) u pa­ cientů s UC ani IBD-Control-8 skóre.

V hodnocení skóre na vizuální analogové

škále (IBD-Control-VAS) bylo na konci sledování zaznamenáno statisticky významné (nikoli však klinicky významné) zlepšení. Signifikantní změny se neprojevily ani v hodnocení spokojenosti pacientů s léčbou.

V dalších fázích studie SWIMSUIT je podle Dr. Cummingse v plánu nejprve dokončení sledování všech zbývajících 17 % zúčastněných pacientů, dále je naplánována bezpečnostní analýza, podrobnější zkoumání dávkování s ohledem na imunogenicitu a charakteristiku indukovaných protilátek a také podrobnější hodnocení zkušeností pacientů s přechodem na subkutánní infliximab pomocí semistrukturovaného kvalitativního dotazování a s využitím specifického dotazníku spokojenosti s léčbou daným lékem (TSQM – Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication).

Switch na CT-P13 SC v datech z reálné klinické praxe „Poněkud neplánovaně přispěla ke sběru dat o přechodu z intravenózní na subkutánní aplikaci infliximabu i pandemie covidu-19. Konkrétně na pracovištích ve Velké Británii a ve Španělsku ke switchi přistoupili, aby snížili nutnost dojíždění pacientů do infuzních center, a minimalizovali tak riziko jejich nákazy,“ uvedl Dr. Cummings prezentaci dalších dat z reálné klinické praxe.

V severoirském IBD centru v Belfast Health and Social Care Trust převedli mezi 30. březnem a 15. květnem 2020 z intravenózního na subkutánní infliximab celkem 75 pacientů s IBD (61 s CD a 14 s UC). Do konce července 2020 byly v průzkumu získány odpovědi od 41 (55 %) z nich. Celkem 25 (61 %) jich uvedlo, že měli zpočátku z přechodu na léčbu subkutánním infliximabem určité obavy i pocity úzkosti, které byly v naprosté většině překonány na základě vlastní pozitivní zkušenosti po switchi.

Z benefitů pacienti nejčastěji uváděli pohodlí plynoucí z možnosti vyhnout se cestám do aplikačního centra a vyšší míru kontroly nad svým onemocněním. „Pokud se pacienti později rozhodli vrátit zpět k intravenóznímu podávání infliximabu, bylo to nejčastěji, přibližně ve třetině případů, z důvodů reakcí v místě vpichu, ale někdy také z touhy po bližším kontaktu s lékařem – tento fenomén bývá označován jako tzv. sociální aspekt péče ve zdravotnickém zařízení,“ připomněl Dr. Cummings a zdůraznil, že zkušenosti získané z Belfastu mohou zdravotnickým profesionálům pomoci lépe rozumět tomu, jak dlouhodobě rozvíjet „propacientsky“ orientovaný přístup k léčbě.

Také ve Španělsku byl pandemií vynucený přechod z intravenózního na

9

subkutánní infliximab příležitostí pro získání cenných dat z praxe. V observační retrospektivní studii 17 pacientů s IBD v klinické remisi (70 % s CD, 30 % s UC) bylo potvrzeno signifikantní zlepšení sérové koncentrace infliximabu oproti výchozí hodnotě při podávání intravenózního CT-P13 (6,1 μg/ml), a to jak po 12 týdnech po switchi na subkutánní CT-P13 (18,1 μg/ml), tak po 24 týdnech (19,9 μg/ml). Statistická významnost dosáhla p < 0,001.

Signifikantního zlepšení bylo ve stejných časových intervalech po přechodu na subkutánní CT-P13 dosaženo i v hodnotách Mayo skóre (klinického nebo částečného) a koncentraci fekálního kalprotektinu (na celkové statistické významnosti se podílel především lepší výsledek u pacientů s UC).

Pár tipů pro klinickou praxi Na závěr se ještě jednou ujal slova předsedající prof. Reinisch, aby nabídl několik úvah o výběru subkutánního infliximabu do první linie léčby IBD. „Kromě účinnosti a bezpečnosti jsou pro rozhodování o volbě vhodného biologického léku v první linii důležité i další faktory,“ připomněl prof. Reinisch. „Jsou to např. bezpečnost a pohodlí domácího podávání, jak se ukázalo v průběhu pandemie covidu-19, kdy bylo nutno držet naše nemocné pokud možno mimo dosah infekce SARS-CoV-2. Ale i když toto riziko pomine, většina pacientů, jak vyplývá z průzkumů, bude i poté spokojenější s pohodlím spojeným s domácí aplikací léku.“ Jako druhý faktor jmenoval prof. Reinisch dobrý výběr pacientů, kteří mohou z prokázané účinnosti subkutánního infliximabu profitovat nejvíce – jedná se např. o jedince s agresivnější, fistulující nebo fulminantní CD. „A do třetice jsou zde faktory nákladové efektivity biologické léčby. Odmyslíme-li si samotnou cenu léku, pak léčbu prodražují především náklady spojené s podáním infuze v aplikačním centru.

Subkutánní léčba může být z tohoto pohledu tedy ekonomicky efektivnější,“ je přesvědčen prof. Reinisch, který upozornil i na to, že čistý zdravotní benefit při současné minimalizaci nákladů může zajistit i správné sekvenování léčby s biosimilárním infliximabem na začátku.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii – kongresové zpravodajství z ECCO’22 Virtual, červen 2022

10

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

PROSINEC 2022

EULAR 2022 A LETNÍ REVMATOLOGICKÉ SYMPOZIUM 2022

Biobetter – nový termín ve slovníku revmatologů Podle mezinárodního konsenzu expertů z ledna 2021 „je biobetter vylepšenou verzí již schváleného biologického přípravku, která přináší lepší klinické výsledky, např. účinnost anebo farmakologické vlastnosti, jako jsou farmakokinetika nebo farmakodynamika“ (D‘Amico F. et al., Autoimmunity Reviews, 2021). Biosimilárním lékem, který naplňuje definici konsenzu o konceptu biobetters, tedy o „biologicky lepších“ přípravcích, je podle všech dosavadních důkazů subkutánnní forma infliximabu CT-P13 SC 120 mg (Remsima). Problematice bylo věnováno satelitní sympozium společnosti Celltrion během červnového kongresu Evropské ligy proti revmatizmu (EULAR) v Kodani, odkud se diskuze ještě v tomtéž měsíci přenesla i na tuzemské Letní revmatologické sympozium na Lipně.

Začněme na kongresu EULAR, kde se prof. Paul Emery, ředitel Leeds Institute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine, Velká Británie, věnoval infliximabu, inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), který je globálně jednou z nejpoužívanějších a nejlépe prostudovaných molekul pro léčbu chronických imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění. Referenční přípravek byl schválen pro klinické užití v roce 1998, o 16 let později byl společností Celltrion registrován biosimilární infliximab ­CT-P13 k intravenóznímu podávání, který byl zároveň historicky první biosimilární monoklonální protilátkou a dnes je celosvětově nejpreskribovanějším biosimilárním infliximabem. V roce 2021 pak Evropská léková agentura (EMA) schválila i inovovaný, subkutánně podávaný infliximab CT-P13 SC v dávce 120 mg, a to ve všech stávajících indikacích, tedy pro léčbu aktivní revmatoidní artritidy, závažné aktivní ankylozující spondylitidy, aktivní a progresivní psoriatické artritidy, střední až velmi závažné plakové pso­riázy, středně závažné až závažné aktivní nebo fistulující aktivní Crohnovy nemoci a středně závažné až závažné ulcerózní kolitidy.

Jak zdůraznil prof. Emery, proces produkce intravenózního CT-P13 IV a subkutánního CT-P13 SC probíhá v totožných buněčných liniích při stejných podmínkách a je ve všech fázích zcela identický – s výjimkou závěrečné ultrafiltrace/ diafiltrace se změnou pomocných látek a finální koncentrace léku.

Výsledky pivotní studie CT-P13 SC v indikaci revmatoidní artritidy Farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost subkutánního infliximabu CT-P13

SC oproti intravenóznímu CT-P13 IV v revmatologii ověřila multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze I/III (CT-P13 3.5 Study). Pacienti s aktivní revmatoidní artritidou (RA) a nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem (n = 357) nejprve v indukční fázi v týdnu 0 a 2 obdrželi nasycovací dávku CT-P13 IV 3 mg/kg. Ti, kteří odpověděli (n = 343), byli randomizováni k užívání CT-P13 IV 3 mg/kg každých 8 týdnů (n = 176), nebo CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny (n = 167).

V průběhu udržovací léčby byla pozorována lepší farmakokinetika subkutánního infliximabu oproti intravenóznímu. Zatímco v rameni s CT-P13 IV pacientům postupně klesaly tzv. údolní koncentrace (Ctrough) léku před podáním nové dávky, a to až na hranici považovanou v léčbě RA za terapeutickou (1 µg/ml), v rameni užívajícím CT-P13 SC se po celou dobu sledování udržovaly nad 10 µg/ml (průměr Ctrough ve 22. týdnu 1,49 vs. 12,19 µg/ml).

„Biobetter je vylepšenou verzí již schváleného biologického přípravku, která přináší lepší klinické výsledky, např. účinnost, anebo farmakologické vlastnosti, jako jsou farmakokinetika nebo farmakodynamika.“ Mezinárodní konsenzus expertů z ledna 2021

V 30. týdnu byli všichni pacienti užívající CT-P13 IV převedeni na CT-P13 SC. Údolní koncentrace infliximabu v séru se u nich poté rychle (v řádu týdnů) přiblížily hodnotám dosahovaným v rameni se subkutánní léčbou od randomizace a setrvaly na nich až do konce sledování v 54. týdnu. Účinnost vyjádřená snížením hodnoty skóre aktivity onemocnění DAS28-CRP ve 22. týdnu léčby oproti výchozí hodnotě (primární cíl) byla v obou ramenech podobná – s numerickým rozdílem ve prospěch subkutánního CT-P13 SC oproti intravenóznímu (pokles DAS28-CRP o 2,21 vs. 1,94 bodu). Numericky lepší bylo i zlepšení podle kritérií American ­College of Rheumatology (ACR20, ACR50 i ACR70), pokles indexu klinické aktivity onemocnění (CDAI) a zjednodušeného indexu aktivity onemocnění (SDAI). Numericky lepší byly se subkutánním infliximabem také výsledky podle kritérií EULAR-CRP v 30. týdnu (92,7 vs. 83,3 %) a 54. týdnu (84,3 vs. 81,7 %).

Bezpečnostní profil CT-P13 SC i ­CT-P13 IV byl ve studii plně srovnatelný. Pro subkutánní infliximab bylo oproti intravenóznímu hlášeno jen o něco více lokálních reakcí v místě vpichu (17,9 vs.

12,6 %), ve všech případech nezávažných.

Naopak v rameni s CT-P13 SC během udržovací fáze ukončilo léčbu méně pacientů v porovnání s CT-P13 IV pro závažné nežádoucí účinky (3,6 vs. 8 %) i pro nežádoucí účinky spojené s léčbou (3 vs.

5,7 %).

Profil imunogenicity CT-P13 SC a ­CT-P13 IV byl po celou dobu sledování podobný, numericky mírně lepší ve prospěch subkutánní formy. Podíl pacientů s pozitivními protilátkami proti léku (ADA) činil ve 30. týdnu 51,9 % v rameni

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

s CT-P13 SC vs. 62,1 % s CT-P13 IV a rozdíl se udržel i po switchi všech pacientů na subkutánní formu až do 54. týdne sledování (47,6 vs. 53,7 %). Mezi pacienty s pozitivními ADA byl při podávání subkutánního infliximabu i numericky nižší podíl neutralizačních protilátek (NAb) oproti intravenózní formě ve 30. týdnu (54,9 vs. 84 % ze všech pacientů s pozitivitou ADA) a po switchi z intravenózní na subkutánní formu podávání se rozdíl udržel až do 54. týdne (67,1 vs. 81 % ze všech pacientů s pozitivitou ADA, jejichž zastoupení v léčené populaci, jak bylo uvedeno výše, se postupem času po switchi celkově snižovalo).

Jak připomněl prof. Emery, podobnými daty o příznivější farmakokinetice, srovnatelné (numericky nižší) imunogenicitě a trendu k potenciálně lepším výsledkům disponuje subkutánní infliximab CT-P13 SC i v indikaci léčby nespecifických střevních zánětů (IBD). „To nás opravňuje k tomu, abychom s ohledem na lepší farmakokinetiku a s ní související potenciální klinické výhody přehodnotili náš pohled na subkutánní infliximab CT-P13 SC optikou expertního konsenzu o biobetters. I když pro definitivní potvrzení toho, zda se lepší farmakokinetika promítne do lepších klinických výsledků v dlouhodobém horizontu, bude třeba dalších studií,“ zdůraznil prof. Emery.

Za pozoruhodný pak označil fakt, že při přechodu z intravenózního na subkutánní infliximab nebyly zjištěny žádné zjevné rozdíly v bezpečnosti a že nedošlo k nárůstu počtu pacientů, kteří by léčbu přerušili.

Proč na lepší farmakokinetice záleží „Myšlenkou subkutánně podávaných biologických léků a tím, jaká bude jejich biologická tolerance a imunogenicita, jsem si dlouho nebyl jistý. Časem se ukázalo, že to svou logiku má. Stejně tak jsem váhal akceptovat koncept biobetters – ale data prezentovaná profesorem Emerym, který je, jak se jistě shodneme, důvěryhodným a uznávaným odborníkem, mě nakonec přesvědčila,“ svěřil se tři týdny po kongresu EULAR prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., přednosta Kliniky revmatologie 1. LF UK a ředitel Revmatologického ústavu v Praze, účastníkům satelitního sympozia společnosti Celltrion pořádaného 23. června v rámci Letního revmatologického sympozia na Lipně.

Prof. Pavelka mj. nabídl praktický pohled na to, jak „číst“ data o farmakokinetice subkutánního infliximabu CT-P13 SC s ohledem na její potenciální klinický přínos: „S důsledky poklesu tzv. údolní Ctough sérové koncentrace infliximabu podávaného intravenózně se u části svých

„Produkce intravenózního i subkutánního infliximabu CT-P13 SC v totožných buněčných liniích při stejných podmínkách – liší se jen v pomocných látkách a finální koncentraci.“

prof. Paul Emery Leeds Institute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine, Velká Británie

pacientů rutinně setkáváme. Jsou to nemocní, kteří přicházejí s tím, že se jim v posledních týdnech daří hůře, stěžují si na bolesti – a my jim pak musíme intenzifikovat léčbu např. zkrácením intervalu podávání na 6 týdnů. Čas strávený v nižší sérové koncentraci léku je ale i dobou, kdy se mohou proti němu snáze vyvíjet protilátky,“ vysvětlil prof. Pavelka, proč na lepší farmakokinetice – a to nejen infliximabu – opravdu záleží.

Ve své přednášce se podobně jako prof. Emery vrátil ke studii CT-P13 3.5 Study, ale tentokrát k její post hoc analýze. Ta indikuje, že mezi rameny léčenými CT-P13 SC a CT-P13 IV přece jen byl signifikantní rozdíl v dosažení odpovědí ACR20/50/70, a to v 30. týdnu, tedy před switchem. Po převedení všech pacientů na subkutánní formu infliximabu již nebyl v 54. týdnu rozdíl mezi oběma původními skupinami statisticky významný.

Jak uvedl prof. Pavelka, existuje i meta­ analýza studií nejen s oběma aplikačními formami CT-P13, ale i s referenčním infliximabem, ze které vyplývá, že pa­cienti s CT-P13 SC měli ve 30. týdnu oproti intravenózním formám podávání signifikantně vyšší pravděpodobnost dosažení „silnějších“ odpovědí ACR50 (1,6násobně oproti CT-P13 IV, 1,8násobně oproti referenčnímu infliximabu a 1,6násobně oproti oběma intravenózním infliximabům společně) i ACR70 (ve stejném pořadí 1,7násobně, 2,1násobně a 1,7násobně).

Nepřímá analýza ukázala i to, že podávání CT-P13 SC po 30 týdnech signifikantně snížilo skóre DAS28-CRP, CDAI a SDAI oproti oběma intravenózním formám společně. Na základě výsledků poolované analýzy byla s ­CT-P13 SC po 30 týdnech dosažena oproti ­CT-P13 IV a referenčnímu infliximabu i nejvyšší míra remisí definovaných jako DAS28-CRP < 2,6 (38 vs. 24 vs.

11

23 %) a nízké aktivity onemocnění (LDA) definované jako DAS28-CRP < 3,2 (54 vs.

40 vs. 39 %).

Kdopak by se switche bál Dlouhodobá data o výsledcích pacientů, kteří byli převedeni z intravenózního infliximabu na subkutánní, se v registrech teprve začínají scházet – k většímu switchování, zejména v oblasti léčby IBD, v praxi došlo více méně živelně v důsledku pandemie covidu-19. Motivací byla snaha omezit počet návštěv pacientů v nemocnicích a aplikačních centrech, a ochránit je tak před rizikem nákazy. Není však důvod očekávat, že by se při záměně CT-P13 IV za CT-P13 SC měly v praxi vyskytnout nějaké významné bezpečnostní problémy, protože, jak již bylo řečeno, oba léky jsou produkovány stejnými buněčnými liniemi za stejných podmínek a s využitím stejných rekombinantních technik.

Na druhé straně sama problematika záměny, konkrétně referenčního infliximabu za biosimilární, je sledována od počátku, kdy tato možnost nastala. Nejdále došli, jak připomněl prof. Pavelka, v Norsku, kde proběhla celonárodní studie Nor-Switch, která studovala dopady záměny ve všech indikacích, pro které je infliximab registrován, a neshledala žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti.

Také v ČR se po příchodu prvního biosimilárního infliximabu uskutečnila malá studie založená na datech z registru ATTRA. Spočívala v porovnání účinnosti (DAS28-ESR) 3 měsíce před switchem na biosimilární infliximab a 3 měsíce po něm a neshledala statisticky významné rozdíly. Ročního setrvání na léčbě biosimilárním infliximabem dosahovalo 91 % pacientů po switchi, 2 roky na léčbě bylo 90 %.

Ačkoli se objektivní parametry účinnosti ani bezpečnosti nelišily, prof. Pavelka připomněl, že se tou dobou objevily i náznaky toho, že pacienti převedení na biosimilární infliximab měli někdy tendenci hodnotit svůj stav subjektivně o něco hůře, než tomu bylo před switchem. „Ukázalo se však, že většinou mohlo jít o tzv. nocebo efekt vyvolaný tím, jakou informaci pacient o biosimilárním přípravku a důvodech záměny léčby obdržel, zejména pokud mu bylo sděleno, že má dostat lék, který je primárně levnější než ten, který dosud užíval,“ uvedl prof. Pavelka a připomněl, že dobrá a dostatečná komunikace s nemocným je důležitá i dnes v době switchování z intravenózní formy infliximabu na subkutánní. Nezbytným předpokladem je dobrá znalost lékařů i sester o problematice biosimilárních léků a osvojení si správné komunikace s pacienty, na kterou je třeba vyhradit si dostatek času.

12

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

Obrázek 3 Subkutánní biosimilární infliximab CT-P13 SC a koncept biobetters Upraveno podle Westhovens R et al., Rheumatology. 2021:2277–2287; Schreiber S et al., Gastroenterology. 2021;160(7):2340–2353 ↑↓ numerické rozdíly ≈ srovnatelné Farmakokinetika RA: Ctrough RA: AUCW22–30 IBD: Ctrough IBD: AUCW22–30

Farmakodynamika ↑ ↑ ↑ ↑

CRP ESR

Účinnost ↓ ↓

ACR EULAR-CRP DAS28-CRP CDAI SDAI

Bezpečnost ↑ ↑ ↑ ↓ ↓

Nežádoucí účinky Imunogenicita

≈ ≈

Poznámky: ACR – kritéria podle American College of Rheumatology; AUCW22–30 – predikovaná plocha pod křivkou časové závislosti na čase v ustáleném stavu mezi 22. a 30. týdnem; CDAI – index klinické aktivity onemocnění; CRP – C-reaktivní protein; Ctrough – údolní sérová koncentrace; DAS28 – skóre aktivity onemocnění u 28 kloubů; ESR – rychlost sedimentace erytrocytů; EULAR – kritéria Evropské ligy proti revmatizmu; IBD – nespecifické střevní záněty; RA – revmatoidní artritida; SDAI – zjednodušený index aktivity onemocnění

Koncept biobetters: sedmero důvodů, proč uvažovat o infliximabu CT-P13 SC Ze všeho, co jsme vyslechli jak v Kodani, tak poté na Lipně, mj. i od MUDr. Davida Suchého, Ph.D., primáře oddělení klinické farmakologie FN Plzeň, a MUDr. Heřmana Manna, Ph.D., primáře lůžkového oddělení Revmatologického ústavu v Praze, můžeme shrnout (viz obr. 3): 1. Subkutánní infliximab CT-P13 SC 120 mg prokázal v indikaci revmatologických onemocnění a nespecifických

střevních zánětů účinnost a bezpečnost srovnatelnou s intravenózním přípravkem (referenčním i biosimilárním).

2. Subkutánní infliximab CT-P13 SC 120 mg má ve srovnání s intravenózními formami příznivější farmakokinetický profil, od kterého lze očekávat i lepší klinické výsledky.

3. Subkutánní infliximab CT-P13 SC 120 mg nabízí srovnatelnou dlouhodobou účinnost i po přechodu z intravenózní formy podávání. Míra klinických

PROSINEC 2022

odpovědí a remisí u něj je mírně vyšší než u intravenózních infliximabů.

4. Subkutánní infliximab CT-P13 SC 120 mg má srovnatelný bezpečnostní profil jako intravenózní, výhodou je jeho nižší imunogenicita.

5. Dostupnost různých aplikačních forem infliximabu dává lékařům možnost výběru a umožňuje personalizaci léčby. Intravenózní formou podání lze rychle dosáhnout vysoké sérové koncentrace léku, subkutánní forma pomáhá účinek dlouhodobě udržet.

6. Dostupnost subkutánního infliximabu CT-P13 SC 120 mg snižuje nutnosti návštěv nemocnice/infuzního centra, tím se snižuje i riziko infekce po cestě a ve zdravotnickém zařízení (např. v době pandemie covidu-19).

7. Subkutánní infliximab CT-P13 SC 120 mg si může pacient komfortně aplikovat v domácím prostředí, díky aplikátoru „ready-to-use“ je vždy zajištěna správná dávka a eliminuje se riziko možných lékových chyb.

Vyšlo v Acta Medicinae – Revmatologie, srpen 2022

ZIMNÍ REVMATOLOGICKÉ DNY 2022

Subkutánní infliximab – zkušenosti z reálné revmatologické praxe Ačkoli byl první zářijový týden a slunečné počasí dávalo tušit, že léto ještě hned tak neskončí, nesla akce probíhající v ostravském kongresovém hotelu Clarion kvůli zpoždění nabranému vinou covidových lockdownů tradiční název Zimní revmatologické dny. Jejich součástí bylo i satelitní sympozium věnované subkutánnímu infliximabu CT-P13 SC. MUDr. Martina Skácelová, Ph.D., z III. interní kliniky – nefrologické, revmatologické a endokrinologické LF UP a FN Olomouc, obrátila pozornost účastníků k reálné revmatologické praxi, v níž je infliximab používán v léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy. Mimo revmatologii má pak indikace také v dermatologii pro léčbu psoriázy a v gastroenterologii u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy.

Připomněla, že farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost subkutánního infliximabu CT-P13 SC oproti intravenóznímu

CT-P13 IV v revmatologii ověřila multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze I/III (CT-P13 3.5 Study).

Výsledkem byl průkaz non-inferiority subkutánního infliximabu v porovnání s infliximabem ve 22. týdnu ve všech sledovaných parametrech – DAS28-CRP, ACR20, ACR50, ACR70, CDAI i SDAI – s numerickým trendem k lepším výsledkům u CT-P13 SC. Bezpečnostní profil subkutánní i intravenózní formy byl ve studii plně srovnatelný.

MUDr. Skácelové se podařilo vyhledat i recentní publikace popisující první

zkušenosti revmatologů s použitím subkutánního infliximabu CT-P13 SC v reálné klinické praxi.

V době pandemie covidu-19 doporučil britský Národní institut pro zdraví a klinickou kvalitu (NICE) zvážit u pacientů s autoimunitními zánětlivými a metabolickými kostními onemocněními užívajících intravenózně biologickou léčbu jejich převedení na subkutánní aplikaci – s ohledem na vyšší riziko infekce při dojíždění do zdravotnických zařízení.

Z té doby pochází práce (Viijayan S. et al., Clinical Case Reports 2022) sledující

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

11 pacientů s ankylozující spondylitidou, kteří byli převedeni z intravenózního na subkutánní infliximab CT-P13 SC. I poté, kdy krizová pandemická situace pominula, se 5 pacientů (45,5 %) rozhodlo zůstat nadále u subkutánní formy – jako důvod uváděli pohodlí a úsporu času (a mj. i to, že ušetří za placení parkovného v nemocnici). Zbylých 6 pacientů (54,5 %) se vrátilo k intravenóznímu infliximabu, většinou proto, že subjektivně vnímali účinek subkutánní léčby jako nižší. Jak ale konstatovala MUDr. Skácelová, nijak to nekorelovalo ani s jejich klinickým nálezem, ani s laboratorními hodnotami CRP. Je tedy namístě zamyslet se spíše nad nocebo efektem.

Jako druhou si k prezentaci zvolila práci týkající se léčby psoriatické artritidy (Baraliakos X. et al Clinical Case Reports 2022). Sledovala 10 pacientů se subkutánním podáváním infliximabu, z nichž 2 byli na léčbu nově nasazeni a 8 na ni bylo převedeno z intravenózní formy. V léčbě subkutánním infliximabem CT-P13 SC stále pokračuje 7 (70 %) pacientů – pro vyšší pohodlí, úsporu času a nižší míru absencí v zaměstnání. Zbývající 3 (30 %) se vrátili k intravenóznímu podávání z důvodu subjektivně vnímané nižší účinnosti subkutánního přípravku (ale 2 z nich nebyli spokojeni ani s účinností intravenózního léku).

Klinicky i laboratorně byli stabilní, opět se tedy nabízí otázka nocebo efektu. Bezpečnost subkutánního infliximabu byla i v tomto pozorování dobrá, nejčastějšími nežádoucími účinky byly lokální reakce (1 erytém a 1 krvácení v místě aplikace).

MUDr. Skácelová přidala i vlastní zkušenost ze svého pracoviště, kde se subkutánním infliximabem CT-P13 SC aktuálně léčí 13 pacientů – 11 z nich na CT-P13 SC switchovalo z intravenózního infliximabu, 2 byli nově nasazeni přímo na subkutánní formu.

Nejčastějšími důvody pro switch byly vyčerpaný žilní přístup (7 pacientů), pracovní vytížení nebo obtížné dojíždění na velkou vzdálenost (8 pacientů) a také ekonomické důvody v případě 1 pacienta, kterému se léčba intravenózním infliximabem prodražovala v důsledku nutnosti navyšování dávky kvůli jeho přibírání na hmotnosti.

Update léčby biosimilárními léky – od vyšší dostupnosti k prevenci nocebo efektu Dalším přednášejícím byl prof. MUDr. Ka­ rel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu Praha, který se v úvodu svého sdělení opřel o publikaci jednoho z prvních průkopníků léčby infliximabem v revmatologii, vídeňského profesora Josefa Smolena (RMD Open 2021),

„Příjemným překvapením pro mne je třeba nízká imunogenicita subkutánního infliximabu, protože jeho farmakokinetika zabraňuje poklesu údolních koncentrací léku v séru pod terapeutickou mez.“

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. ředitel Revmatologického ústavu Praha

v níž otevřel otázku prevence již několikrát zmíněného nocebo efektu při přechodu na biosimilární přípravky.

Ve studii BIO-SWITCH setrvalo po převedení z referenčního na biosimilární infliximab na léčbě po 6 měsících 64 % pacientů, ve studii BIO-SPAN jich po switchi z referenčního etanerceptu na biosimilární „vydrželo“ až kolem 90 %.

Uvedený nepoměr autor vysvětluje porovnáním komunikačních strategií, které přechod z originálu na lék biologicky podobný provázely. V obou studiích byli pacienti o důvodech switche informováni písemně a následně sledováni po telefonu. Tím ale podobnost končí. Zatímco v BIO-SWITCH pacienti absolvovali první podání biosimilárního léku hromadně v aplikačním centru, v BIO-SPAN se každému z nich věnovali individuálně.

Přechod z referenčního etanerceptu na biosimilární byl provázen i kampaní v médiích s vysvětlením bezpečnostní i ekonomické stránky věci – a zdravotníci navíc absolvovali školení v měkkých komunikačních dovednostech, jak reagovat na námitky pacientů a předcházet nocebo efektu. „S placebo efektem už umíme pracovat, víme, jak jej blokovat, dokonce se dá i titrovat. S jeho protějškem, tedy nocebo efektem, máme méně zkušeností – ale jak se ukazuje, při přechodu na biosimilární léčbu hraje svoji roli. Důsledkem je non-adherence, ztráta medikace, zvýšené náklady na dodatečnou léčbu kvůli suboptimálnímu efektu, zhoršení symptomů, psychologický stres a ztráta důvěry mezi pacientem a lékařem,“ konstatoval prof. Pavelka.

V citované práci prof. Smolena ­klade důraz na vhodnou komunikaci s pa­ cientem. Pokud je provázena pozitivním očekáváním nemocného, vede v CNS

13

k vyplavení endogenních opioidů a endokanabinoidů, což může zčásti vysvětlit placebo efekt. Naopak negativní komunikace vyvolávající negativní očekávání vede k uvolnění cholecystokinů a cyklooxygenázy a projeví se nocebo efektem.

Prof. Pavelka je podle svých slov přesvědčen, že neprávem podceňovanou zůstává role zdravotní sestry – dostatečně vzdělané v problematice biosimilars a ovládající dobře způsoby komunikace s pacientem. Důležitý je empatický přístup, který je většině sester vlastní, rezervace dostatečného času na rozhovor a podávání přesných, srozumitelných, krátkých a především pozitivně orientovaných informací.

O tom, že se to vyplácí, svědčí výsledky dotazníkového šetření mezi pacienty převedenými v Revmatologickém ústavu Praha v letošním roce z intravenózního podávání infliximabu na subkutánní formu. Všichni respondenti se shodli, že informace, které dostali od lékařů i sester, byly dostatečné, stejně jako edukace ze strany sester ohledně způsobu samoaplikace léku. I když se jedná zatím jen o malý vzorek 26 pacientů, a výsledky proto nelze zobecňovat, některé dílčí postřehy stojí za pozornost. Například že 23 respondentů dává přednost injekčními peru, 2 předplněné stříkačce a jen 1 se nedokázal rozhodnout. Zajímavé je i zjištění, že dva ze čtyř pacientů, kteří před switchem deklarovali určité obavy ze samoaplikace léku, poté vnímali podkožní injekci infliximabu jako bolestivou.

Prof. Pavelka na závěr přiznal, že byl ke termínu biobetters zpočátku skeptický, protože v účinnosti jsou si biologické léky zatím spíše podobné. Vzápětí ale dodal, že uvedený termín je třeba chápat v širších souvislostech nějaké přidané hodnoty. „Příjemným překvapením pro mne je třeba nízká imunogenicita subkutánního infliximabu, protože jeho farmakokinetika zabraňuje poklesu údolních koncentrací léku v séru pod terapeutickou mez,“ uvedl prof. Pavelka. Zároveň dodal, že udržení stabilních koncentrací má bezprostřední efekt, který postřehne i sám pacient: „Všichni se při léčbě intravenózním infliximabem v praxi setkáváme s nemocnými, kteří si stěžují, že poslední týden či dva před další infuzí ‚to už není ono‘, a my jim proto někdy musíme intervaly zkracovat,“ naznačil, v čem také může subkutánní infliximab CT-P13 SC přiblížit léčbu individuálním potřebám pacientů.

Vyšlo v Acta Medicinae – Farmakologická léčba, prosinec 2022

14

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

PROSINEC 2022

BIOLOGICKÁ LÉČBA IBD 2022

Sekundární selhání – hlavní výzva pro biobetters Navštívili jsme 15. ročník monotematického sympozia zaměřeného na pokroky v léčbě Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy Biologická léčba IBD 2022, které se konalo 23. září v Stages Hotel Prague.

Zahraniční přednášející prof. Sebastian Zeissig z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dres­ den úvodem sympozia zrekapituloval, že již z původních registračních studií inhibitorů TNFα adalimumabu a infliximabu bylo zřejmé, že jejich užívání bude provázeno jak primární neodpovídavostí, tak sekundární ztrátou odpovědi.

Stručně shrnul, že např. s infliximabem ve studii ACCENT-I dosáhlo po indukci odpovědi cca 60 % pacientů s Crohnovou nemocí a polovina z nich v průběhu jednoho roku odpověď ztratila. Ten samý trend byl pozorován i u adalimumabu.

U nových biologických léků s jiným mechanizmem účinku, tedy u vedolizumabu a ustekinumabu, je průběh podle slov prof. Zeissiga poněkud odlišný. Na léčbu sice primárně také neodpovědí zdaleka všichni pacienti – ale pokud už odpoví, v průběhu udržovací léčby u nich ke ztrátě odpovědi dochází v mnohem nižší míře, než je tomu v případě anti-TNFα léčby.

Na druhé straně připomněl výsledky přímé srovnávací head-to-head studie SEAVUE s ustekinumabem oproti adalimumabu. V žádném okamžiku ročního sledování nebyl pozorován signifikantní rozdíl mezi počtem pacientů v klinické remisi užívajících jeden, nebo druhý lék – křivky se prakticky kopírovaly a křížily. Z pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v 16. týdnu, si ji po roce udrželo 78 % s adalimumabem a 88,6 % s ustekinumabem.

Ve studii VARSITY proběhlo zase přímé srovnání vedolizumabu s adalimumabem v léčbě ulcerózní kolitidy. Vedolizumab byl sice celkově účinnější, ale poměr pacientů se sekundární ztrátou odpovědi i její dynamika byly u obou léků podobné – během jednoho roku sledování přišlo v obou ramenech o odpověď asi 20 % pacientů.

Podle prof. Zeissiga se nabízí otázka, zda sekundární ztráta odpovědi ­anti-TNFα léků nebyla na základě registračních studií spíše nadhodnocována a zda není situace v klinické praxi poněkud jiná. V této souvislosti jmenoval dvě německé prospektivní studie. V RUN-CD bylo sledováno 657 pacientů s Crohnovou nemocí – a projevilo se v ní, co již

ukázala studie SEAVUE. K sekundární ztrátě odpovědi došlo shodně u cca 20 % pacientů užívajících adalimumab i vedolizumab, úbytek pacientů s infliximabem (podávaným intravenózně) byl podle očekávání vyšší. Ve druhé prospektivní studii z reálné německé klinické praxe VEDOIBD bylo zařazeno 292 účastníků s IBD. Při léčbě vedolizumabem si po roce udrželo odpověď cca 90 % z těch, kteří odpověděli na indukci, s adalimumabem i infliximabem méně, ale přesto asi až 80 % (shodně pro oba léky).

Prof. Zessig zdůraznil, že sekundární ztráta odpovědi se týká i malých molekul. Např. třetina pacientů, kteří ve studii U-ACHIEVE s inhibitorem Janusovy kinázy JAK1 upadacitinibem dosáhli klinické odpovědi nebo klinické remise v 8. týdnu, ji do 52. týdne zase ztratila.

Klinické úvahy o managementu sekundární ztráty odpovědi Prof. Zeissig zrekapituloval, že rozhodnutí o dalším postupu by mělo předcházet několik úvah: ► Jsou symptomy skutečně důsledkem zánětu, nebo jsou zaviněny např. strikturami? ► Je probíhající aktivní zánět důsledkem IBD, nebo např. infekce? ► Jsou údolní sérové koncentrace léku dostatečné? ► Je ztráta odpovědi imunitně podmíněná, nebo ne?

Podle odpovědí zejména na poslední dvě otázky nabídl několik možných klinických scénářů (viz tab. 1).

Scénář 1: Pozitivní protilátky proti léku a nízké sérové koncentrace léku Jedná se o selhání v důsledku imunogenicity, které ale nemusí být podle prof. Zeissiga vždy důvodem pro switch na lék s jiným mechanizmem účinku. Jak dokázal Ben-Horin již v r. 2017, vždy je možnost přidat k anti-TNFα imunomodulátory – methotrexát nebo azathioprin.

U mnoha pacientů poté následuje rychlý pokles protilátek proti léku a spolu s tím dostatečně stoupá sérová koncentrace léčiva.

Za důležitou označil prof. Zeissig Roblinovu studii publikovanou v Gut v r. 2020. Pacienti, kteří selhali na jednom anti-TNFα léku, byli randomizováni k podání jiného léku téže třídy (konkrétně po selhání infliximabu dostávali adalimumab a naopak) – buď v monoterapii, nebo v kombinaci s azathioprinem. Ukázalo se, že pacienti, kteří z důvodu imunogenicity selhali na jednom ­anti-TNFα léku, ztratí během 2 let odpověď i na druhém, pokud je podáván v monoterapii (po 24 měsících zůstávalo na léčbě jen 20 %). Pokud se k druhému ­anti-TNFα léku přidal azathioprin, bylo i po 2 letech léčeno stále 80 % pacientů.

Jak zdůraznil prof. Zeissig, data pocházejí z doby, kdy ještě nebyl k dispozici subkutánní infliximab CT-P13 SC, o němž se hovoří jako o možném „biologicky lepším“ biosimilárním léku.

Ve studii 1.6 pacienti užívající infliximab CT-P13 SC měli nižší produkci neutralizačních protilátek oproti těm

Tabulka 1 Reaktivní terapeutický monitoring léku Zdroj: přednáška prof. S. Zeissiga (upraveno podle Afif, Am J Gastroenterol 2010)

Pozitivní protilátky proti léku

Negativní protilátky proti léku

Údolní sérové koncentrace nízké

Selhání v důsledku Ztráta léku v zanícené sliznici imunogenicity → j e potřeba více léku → přejít na lék z jiné třídy, nebo → z krácení intervalu podávání → přejít na lék z téže třídy + přidat ± navýšení dávky imunomodulátor

Údolní sérové koncentrace dobré

Opakovat Přechodné protilátky?

Lék je podáván v dostatečné míře, ale s nedostatečným účinkem → přejít na lék z jiné třídy

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

s intravenózní formou podávání (3 vs.

29 % ve 30. týdnu a 6 vs. 14 % v 54. týdnu).

Pravděpodobně je to podle prof. Zeissiga v případě subkutánního infliximabu důsledkem dosahování setrvale vyšších sérových koncentrací léku bez kolísání hladin a bez poklesu pod terapeutickou hranici 5 μg/ml. Navíc pro dosažení trvale vyšších sérových koncentrací není třeba subkutánní infliximab CT-P13 SC kombinovat s imunomodulátorem – azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo methotrexátem, jak ukázala post hoc analýza studie 1.6. Rozdíly mezi subkutánním infliximabem v monoterapii, nebo v kombinaci s imunomodulátorem nebyly ani v účinnosti.

Za velmi slibné označil prof. Zeissig i postupně přibývající data o tom, že infliximab CT-P13 SC lze podat i řadě pacientů, kteří v minulosti zaznamenali systémovou alergickou reakci při intravenózním podávání – byť to podle něj může napoprvé znít trochu bláznivě.

Nicméně on sám má na svém drážďanském pracovišti již deset takových pacientů – všichni při podávání subkutánního infliximabu obnovili svou předchozí léčebnou odpověď a u žádného nenastala systémová alergická reakce, pouze lokální v místě vpichu.

Scénář 2: Sérové koncentrace léku a nízké a negativní protilátky proti léku Podle prof. Zeissiga není vhodné v tomto případě přecházet k léku s jiným mechanizmem účinku, ale je třeba intenzifikovat stávající léčbu, protože, jak lapidárně dodal, „příliš mnoho zánětu = příliš málo léku“.

Určité nejasnosti zprvu panovaly ohledně toho, zda jednotná dávka subkutánního infliximabu CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny (popřípadě navýšená na 240 mg každé 2 týdny) bude dostatečná i u pacientů, kteří k jejímu užívání přejdou z intenzifikovaného intravenózního režimu. Odpověď dala podle prof. Zeissiga studie REMSWITCH, do které bylo zařazeno 130 pacientů s různým stupněm intenzifikace intravenózní léčby; 44 % pacientů dostávalo 5 mg/kg/8 týdnů, 30,8 % 10 mg/kg/8 týdnů, 13,5 % 10 mg/kg/6 týdnů a 11,3 % 10 mg/kg/4 týdny. Všech 130 pacientů bylo switchováno na subkutánní infliximab CT-P13 SC v dávce 120 mg každé 2 týdny. U 11 % pacientů byl pozorován relaps, který vedl k eskalaci dávky na 240 mg každé 2 týdny subkutánně.

Z těchto pacientů pak byla u 92 % pozorována klinická remise. Výsledky této studie svědčí podle prof. Zeissiga o tom, že switch z intravenózní formy infliximabu na subkutánní je jednoduchý a dobře přijímaný a že lze takto bezpečně převést i pacienty s intenzifikovaným režimem.

O konceptu biobetters u kulatého stolu Součástí sympozia byla i diskuze o konceptu léků, které nejsou jen „biologicky podobné“ referenčním molekulám (biosimilars), ale mají i některé vlastnosti, které by je mohly činit „biologicky lepšími“ ve srovnání s originálem (biobetters).

Jak konstatoval doc. MUDr. Karel Urbá­nek, Ph.D., přednosta Farmakologického ústavu LF UP a FN Olomouc, jednou z možností, jak vyrobit „lepší kopii originálu“, je použít jinou lékovou formu, kterou původní lék nedisponuje.

V případě infliximabu CT-P13 SC je to subkutánní podání.

Doc. Urbánek rovněž připomněl, že subkutánní aplikace monoklonálních protilátek je dnes preferována ve všech oborech medicíny. Má své výhody, protože je jednoduchá a časově nenáročná, a proto je pacienty zpravidla preferovaná. Jistými nevýhodami je bolestivost a reakce v místě vpichu. Zprvu byly obavy i z vyšší imunogenicity, potvrdilo se ale, že pro ni neexistuje jednotný vzorec. Liší se mezi látkami pravděpodobně v souvislosti s jejich chemickou strukturou a dalšími vlastnostmi. Výhody převažují nad riziky a vývoj směřuje k preferenci subkutánních aplikačních forem.

Některé léky snižují riziko imunogenicity už jen samotným subkutánním podáváním – předpokládá se, že to je jejich základní farmakokinetická vlastnost. Doc. Urbánek připomněl, že podle současné teorie se pro imunogenicitu otevírá okno příležitosti podle sérových koncentrací léku. Imunotoleranci tak mohou indukovat jak velmi nízké dávky, tak stabilně vysoké koncentrace léku.

A právě ty je možno se subkutánním infliximabem oproti intravenóznímu dlouhodobě dosahovat. V randomizované, multicentrické, otevřené studii

„Switch z intravenózního infliximabu na subkutánní je jednoduchý a dobře tolerovaný. Lze takto bezpečně převést i pacienty s intenzifikovaným i.v. režimem.“

prof. Sebastian Zeissig Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Drážďany, SRN

15

fáze 1 už od 6. týdne (podání první infuze/první subkutánní injekce po indukci) měli pacienti užívající C ­ T-P13 SC signifikantně vyšší a stabilnější koncentraci léčiva v séru oproti těm s intravenózním podáváním, u nichž se průměrné hodnoty setrvale držely pod hranicí účinné terapeutické koncentrace infliximabu 5 μg/ml. Po switchování na CT-P13 SC ve 30. týdnu i u těchto pacientů hladiny léku stouply a rychle se přiblížily hodnotám pacientů léčených od ­randomizace pouze subkutánním infliximabem.

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta Klinického centra ISCARE a primář Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, u kulatého stolu připomněl, že podle mezinárodního konsenzu expertů z ledna 2021 „je biobetter modifikovaná verze specifických biologických léků již schválených pro klinické užití, která vykazuje lepší klinickou efektivitu a lepší farmakologické vlastnosti, např. farmakokinetiku anebo farmakodynamiku v porovnání s originálním léčivem“ (D‘Amico F. et al., Autoimmunity Reviews, 2021).

Jak uvedl prof. Lukáš, klinicky tuto definici vnímá tak, že o biobetter se jedná v případě, pokud biosimilární lék splňuje obě uvedené podmínky současně. Lepší farmakologické vlastnosti jsou u CT-P13 SC již jasně prokázány, vyšší terapeutická efektivita je stále předmětem studia. „Domníváme se, že by tomu tak mohlo být, transponujeme to z našich předchozích poznatků, v našem pilotním projektu i v dalších stu­diích jisté náznaky jsou, ale robustní data o průkazu vyšší efektivity zatím k dispozici nemáme – na rozdíl od hematologů. Ti mají v klinické praxi obinutuzumab, což je biosimilar antiCD20 monoklonální protilátky rituximabu, u něhož byl již v kontrolovaných studiích potvrzen lepší efekt oproti referenční molekule v léčbě folikulárního lymfomu v podobě prodloužení doby remise bez relapsu na 26,7 vs. 11,1 měsíce,“ řekl u kulatého stolu prof. Lukáš.

Překvapením, kterého se odborná veřejnost po 20 letech rutinního užívání infliximabu (intravenózně) dočkala, je podle prof. Lukáše významně nižší imunogenicita jeho subkutánně podávané formy. „Až dosud jsme se domnívali, že chimérická protilátka je imunogenní pro svou komponentu myší sekvence aminokyselin ve struktuře imunoglobulinu. Nyní se tedy ukazuje, že je to irelevantní. To, co působí imunogenicitu, je velké kolísání hladin při intravenózním podávání – vysoký vzestup po infuzi následovaný poklesem až pod terapeutickou koncentraci. To u subkutánního podávání není,“ shrnul prof. Lukáš s tím, že koncept biobetters je slibnou

16

možností, jak zlepšit dosavadní nedobré výsledky dlouhodobé biologické léčby.

U kulatého stolu nastínil i čtyři možnosti, jak co nejlépe využít CT-P13 SC v klinické praxi.

První, nejběžnější případ představují pacienti se zavedenou terapií intravenózním infliximabem, kteří jsou dlouhodobě stabilní, a cílem je jejich vyšší komfort plynoucí ze subkutánní aplikace v domácím prostředí, včetně vyšší bezpečnosti v čase různých epidemií. Tyto pacienty je možno i na dálku kontrolovat s využitím metod telemedicíny, např. domácího testu CalproSmart v kombinaci s internetovým dotazníkem.

Druhá příležitost pro subkutánní infliximab se otevírá u pacientů, kteří užívají jeho intravenózní formu v kombinaci s imunosupresivy, což zvyšuje riziko infekcí, event. nádorů. Jak již bylo v průběhu sympozia řečeno, subkutánní CT-P13 SC brání rozvoji protilátek proti léku a zvyšuje sérovou koncentraci léčiva i bez přidání azathioprinu a dalších imunosupresiv.

Za třetí je subkutánní infliximab vhodný pro pacienty nově indikované k biologické léčbě. A na vrcholu pomyslné pyramidy využití biosimilárního subkutánního infliximabu v rámci konceptu biobetters je za čtvrté jeho použití u pacientů, u nichž již v minulosti selhaly všechny jiné možnosti – tak jak to ověřuje i již citovaná pilotní studie v ISCARE. Pohled na subkutánní infliximab v klinické praxi u kulatého stolu rozšířil i doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z IKEM Praha. Jak připomněl, řadu poznatků o přechodu z intravenózního na

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

„Imunogenicitu infliximabu pravděpodobně způsobuje kolísání jeho hladin v séru při intravenózním podávání.

K tomu u subkutánní formy nedochází.“

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. přednosta Klinického centra ISCARE a primář Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty

subkutánní podávání bylo možno získat paradoxně díky omezení zdravotní péče a hygienickým opatřením v době pandemie covidu-19. Z té doby pocházejí i data z Velké Británie, kde bylo od konce března do poloviny května 2020 na subkutánní léčbu infliximabem switchováno celkem 75 pacientů s IBD v klinické remisi. Většina z nich hodnotila tento krok pozitivně – zároveň se však ukázalo, že existuje určitá skupina pacientů „závislých“ na intravenózním podávání, která tuto formu i nadále preferuje, ­protože pro ně návštěva aplikačního centra představuje třeba určitý sociální prvek.

Doc. Drastich se vrátil i k již jednou citované Roblinově studii, která podle něj pomohla lépe uchopit otázku, kdy je během jednoho 14denního léčebného

PROSINEC 2022

cyklu subkutánním infliximabem C ­ T-P13 SC nejvhodnější monitorovat sérové koncentrace léku. Během 120 vyšetření u 20 pacientů vyšlo najevo, že hladiny infliximabu byly stabilní ve všech časových bodech. Terapeutické monitorování lze tedy provést kdykoli, což je důležitý vzkaz do praxe.

Podobný praktický poznatek vybral i z výsledků francouzské studie ­REMSWITCH recentně publikovaných v Journal of Gastroenterology and Hepato­logy. Analýza ukázala, že rizikovým faktorem relapsu po převedení na subkutánní infliximab s nutností navýšení jeho dávky na 240 mg každé 2 týdny byla situace, kdy u pacienta při subkutánním podávání infliximabu nedošlo ke zvýšení sérové koncentrace léku oproti (jakékoli) hladině naměřené při užívání intravenózního infliximabu. Od toho doc. Drastich odvozuje i domněnku, že cílové terapeutické koncentrace pro intravenózní a subkutánní infliximab budou muset být pravděpodobně do budoucna definovány mírně odlišně.

Závěrem dodal zkušenosti z IKEM, kde od počátku letošního roku provádějí jednoduchý switch pacientů v hluboké remisi. Dosud jich bylo na subkutánní infliximab CT-P13 SC převedeno 45 (29 s Crohnovou nemocí a 16 s ulcerózní kolitidou) s dobou trvání IBD 2,5–15,5 roku. V sérových koncentracích léku před switchem a po něm došlo v průměru k 4násobnému navýšení (z 4,7 na 20,1 μg/ml).

Vyšlo jako aktualita v Gastroenterologie a hepatologie č. 5/2022

UEG WEEK 2022

Farmakokinetika subkutánního infliximabu – příležitost pro léčbu fistulující Crohnovy nemoci Také v průběhu říjnového kongresu Spojené evropské gastroenterologie UEG Week ve Vídni zazněly další nové informace o subkutánním infliximabu CT-P13, zejména v souvislosti s jeho vylepšenými farmakokinetickými vlastnostmi oproti intravenózní formě.

Prof. Edoardo Vincenzo Savarino z Università di Padova, Itálie, připomněl, že perianální fistulující Crohnova nemoc (CD) je spojena s horší prognózou a nižší kvalitou života a také se zvýšenými náklady na zdravotní péči.

Rozdíly pozorované v registru zánětlivých střevních onemocnění C ­ orEvitas

mezi pacienty s perianální píštělí vs. bez ní poukazují zejména na delší dobu trvání nemoci od diagnózy (16,5 vs.

12,3 roku), méně dosahovaných remisí (56,8 vs. 69,6 %), vyšší využívání nemocničních pohotovostních služeb (67,7 vs.

56,1 %), více hospitalizací (76,1 vs.

58,4 %) a více operací (59,4 vs. 27,7 %).

To se projevuje i ve vyšších zdravotních nákladech na pacienta a rok – jak těch souvisejících s gastrointestinální léčbou (71 612 vs. 29 458 USD), tak v celkových nákladech na zdravotní péči (85 233 vs. 40 526 USD).

Jak dále připomněl prof. Savarino, kumulativní výskyt fistulující CD se zvyšuje

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

s dobou trvání onemocnění, prevalence se pohybuje mezi 21 a 54 % pacientů s CD podle lokalizace onemocnění.

Při léčbě perianální fistulující CD jsou hlavními determinanty terapeutické strategie anatomické charakteristiky píštělí, přítomnost abscesů a přítomnost proktitidy. Cílem terapie je dosáhnout úplného zhojení píštěle a zabránit rekurenci.​Krátkodobými cíli v léčbě perianální CD jsou podle sdělení prof. Savarina drenáž abscesu a redukce symptomů, dlouhodobými cíli pak vyřešení výtoku z píštěle, zlepšení kvality života, zhojení píštěle, zachování kontinence a vyhnutí se proktektomii se stomií. Pro výsledek je nezbytná úzká spolupráce mezi gastroenterology a chirurgy, včetně postupné harmonizace jejich doporučených postupů.

Infliximab v klinických doporučeních léčby perianální fistulující CD… Evropská organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) ve svých guidelines z roku 2020 doporučuje infliximab v indukci a udržovací léčbě remise u komplexní perianální fistulující CD. American College of Gastroenterology (ACG) v doporučeních z roku 2018 uvádí de facto totéž – a dodává, že účinnější může být přidání antibiotik oproti infliximabu samotnému.

Prof. Savarino poté zrekapituloval některá literární data. Podle jedné publi-

kované práce (Present DH et al., NEJM 1999) byl infliximab účinný jako indukční i udržovací léčba u pacientů s fistulující CD – rozdíl v účinnosti vyjádřené mírou dosažení kompletních odpovědí činil oproti placebu Δ 42 %.

Příznivý účinek infliximabu u pacientů s perianální fistulující CD v dlouhodobém horizontu prokázala retrospektivní studie (Bouguen G et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2013).

Ze 156 pacientů dosáhlo 108 (69 %) alespoň jednoho uzavření píštěle a 72 (46 %) dosáhlo kompletního uzavření píštěle během 5letého sledování. Medián doby do prvního uzavření píštěle od zahájení léčby infliximabem činil 53 týdnů. Pro skupinu všech 108 pacientů s uzavřením píštěle byla kumulativní pravděpodobnost první recidivy 16,6 % během prvního roku a 40,1 % po 5 letech. … aneb na sérové koncentraci léku i tentokrát záleží Jak dále zdůraznil prof. Severino, mnoho studií prokázalo, že existuje pozitivní korelace mezi sérovou koncentrací infliximabu a hojením píštěle. ​ V průřezové studii (Yarur AJ et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2017) měli pacienti se zhojenou píštělí významně vyšší střední sérové koncentrace infliximabu oproti těm bez hojení (15,8 vs. 4,4 μg/ml). S vyšší sérovou koncentrací léku narůstala i míra

17

dosaženého slizničního hojení i uzavření píštěle. Nejvyšší byla ve čtvrtém kvartilu pacientů s koncentracemi v rozmezí 20,2–50 μg/ml.

Post hoc analýza studie ACCENT II (Papamichael K et al., American Journal of Gastroenterology 2021) ukázala, že vyšší sérové koncentrace infliximabu u pacientů s fistulující CD jsou spojeny s časnými, dlouhodobě udržitelnými příznivými terapeutickými výsledky. ​Nejlepší byly opět ve 4. kvartilu pa­cientů (s koncentrací ≥ 8,9 μg/ml); 48 % kompletních remisí a 65 % kompletních odpovědí píštěle, oboje po 14 týdnech. Vyšší sérové koncentrace infliximabu korelovaly i s lepšími výsledky hojení podle zobrazení magnetickou rezonancí.

Subkutánní infliximab CT-P13 SC vykazuje ve studiích setrvalé dosažení vyšších sérových koncentrací oproti intravenóznímu, a to jak v indukci, tak v udržovací léčbě. Z toho vyplývá podle prof. Severina příslib pro lepší výsledky léčby pacientů s fistulující CD. Data z ­reálné klinické praxe již tento terapeutický potenciál CT-P13 SC podporují, bude však třeba rozsáhlejších klinických studií, aby byl definitivně potvrzen.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii – kongresové zpravodajství z UEG Week 2022, prosinec 2022

UEG WEEK 2022

Switch na subkutánní infliximab CT-P13 SC – nejnovější real-world data Pandemie covidu-19 přinesla mimořádný tlak na nemocniční kapacity i ve Spojeném království. Britská Národní zdravotní služba (NHS) vydala doporučení pro snížení rizika nákazy pro pacienty s imunosupresivní léčbou, včetně zvážení nutnosti jejich návštěv ve zdravotnických zařízeních.

Dr. Philip J. Smith z Royal Liverpool University Hospital NHS Foundation Trust, Velká Británie, se na jednom ze setkání Meet the Expert tvořících doprovodný program letošního říjnového kongresu Spojené evropské gastroenterologie UEG Week 2022 podělil o zkušenosti nabyté při snaze umožnit co nejvíce pacientům s IBD v rámci ochrany jejich zdraví domácí léčbu namísto dojíždějí na infuze do aplikačního centra.

Retrospektivní multicentrické kohortové studie se zúčastnily Royal Liverpool

University Hospital NHS Foundation Trust (Royal Liverpool a Aintree Hospitals) a Kettering General Hospital, které společně iniciovaly v čase pandemie covidu-19 program záměny intravenózního infliximabu za subkutánní v léčbě IBD. Sledováni byli pacienti se zavedenou udržovací léčbou intravenózním infliximabem, kteří byli převedeni na subkutánní infliximab CT-P13 SC. Aktivita onemocnění byla hodnocena na vstupu a poté po 3, 6 a 12 měsících pomocí Harveyho-Bradshawova

indexu (HBI) nebo zjednodušeného indexu klinické aktivity UC (SCCAI), dále měřením koncentrací C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu (FCal). V uvedených časových intervalech byla také ­měřena ­sérová koncentrace infliximabu.

Primárním cílem byla perzistence na léčbě alespoň po dobu 12měsíčního sledování. Sekundárními cíli byla farmakokinetika infliximabu, bezpečnost, potřeba záchranné terapie kortikosteroidy a nutnost operace.

18

Vylučovacími kritérii byla přítomnost protilátek proti infliximabu a také recentní užívání antibiotik anebo chirurgický výkon pro perianální Crohnovu nemoc pod antibiotickou clonou v předcházejících 3 měsících.

Pacienti podle zvyklostí léčby v konkrétních nemocnicích přecházeli na subkutánní podávání CT-P13 SC jak z referenčního infliximabu i.v., tak z biosimilárních infliximabů SB2 i.v. či CT-P13 IV. Celkem bylo switchováno 181 pacientů (115 s CD, 60 s UC a 6 s blíže neurčeným IBD), z nich bylo 101 mužů a 80 žen.

Průměrný věk činil 39,2 roku a průměrný BMI 27,2 kg/m2.

Infliximab v monoterapii užívalo 74 (40,9 %) pacientů, dalším 107 (59,1 %) byl podáván konkomitantně s imunomodulátory, nejčastěji (45,3 %) s azathioprinem.

Všichni pacienti léčení před switchem intravenózním infliximabem ve standardním dávkovacím schématu 5 mg/kg každých 8 týdnů byli převedeni infliximab CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny bez ohledu na tělesnou hmotnost. Pacienti užívající intravenózní infliximab v intenzifikovaném režimu (po 6 nebo 4 týdnech) mohli být podle uvážení ošetřujícího lékaře a multidisciplinárního týmu převedeni na CT-P13 SC 120 mg každý týden nebo standardně každé 2 týdny.

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

Jak zdůraznil Dr. Smith, perzistence na léčbě infliximabem CT-P13 SC (primární cíl) byla velmi vysoká – po 12 měsících činila stále 92,3 %, a to nezávisle na dávkování, konkomitantní imunomodulační léčbě, CRP > 5 mg/l, protilátkách proti infliximabu, klinické aktivitě onemocnění, typu IBD či perianálním onemocnění.

Pouze 7,7 % pacientů ukončilo léčbu před 12. měsícem (v mediánu 3 měsíců) – z toho čtyři se ztratili ze sledování, tři pro zhoršení perianálního onemocnění, tři pro kožní vyrážku, dva pro vytvoření protilátek proti infliximabu, jeden pro neuropatii a jeden pro zhoršení aktivity onemocnění. Míra ukončení byla podobná mezi pacienty, kteří byli switchováni z intravenózního infliximabu ve standardním dávkování (8,4 %) nebo v intenzifikovaném režimu (6 %). Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky, anafylaxe ani úmrtí, žádný ze switchovaných pacientů nevyžadoval po dobu sledování podávání kortikosteroidů.

Všechny sledované markery (HBI, SCCAI, CRP i FCal) po 3 měsících poklesly – s trendem udržet si nižší hodnoty po zbytek sledování (CRP, FCal) nebo pokračovat v dalším poklesu mezi 3. a 12. měsícem (HBI, SCCAI). Výsledky byly podobné mezi pacienty, kteří byli switchováni z intravenózního infliximabu

PROSINEC 2022

ve standardním dávkování nebo v intenzifikovaném režimu.

Sérové koncentrace infliximabu u switchovaných pacientů oproti průměrné výchozí hladině 8,9 μg/ml po 3 měsících signifikantně vzrostly téměř dvojnásobně na 16 μg/ml a na této hodnotě setrvaly až do konce sledování.

Ze 14 (7,7 %) pacientů, kteří po přechodu na subkutánní infliximab vyvinuli protilátky proti léku, jich 9 (64,3 %) užívalo konkomitantně imunomodulátory.

Až na dva všichni pokračovali v užívání CT-P13 SC i s protilátkami.

Z účastníků kohortové studie jich 88 přijalo pozvání zúčastnit se dotaz­ níkového šetření ohledně spokojenosti se subkutánní léčbou. Její míra byla vysoká – 68/88 (77,3 %) pacientů preferovalo subkutánní podávání před intravenózním, 75/88 (85,2 %) bylo se subkutánní léčbou spokojenějších než dříve, 78/88 (88,6 %) se cítilo přinejmenším stejně nebo lépe v porovnání s intravenózní léčbou, 81/88 (92 %) označilo subkutánní samoaplikaci za snadnou a 76/88 (84,6 %) se cítilo při jejím užívání zcela bezpečně.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii – kongresové zpravodajství z UEG Week 2022, prosinec 2022

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII A REVMATOLOGII

19

17. VZDĚLÁVACÍ A DISKUZNÍ GASTROENTEROLOGICKÉ DNY

Subkutánní infliximab: roční zkušenosti v léčbě IBD „Současné možnosti léčby idiopatických střevních zánětů jsou limitované.

Navzdory novým lékům více než 40 % pacientů – zvláště s Crohnovou nemocí – nedosáhne dlouhodobé klinické remise. Existují dvě cesty, jak toto tzv. terapeutické plató překonat – hledat molekuly s novým mechanizmem účinku anebo se vrátit k osvědčenému infliximabu a aplikovat jej v nové formě s vylepšenými vlastnostmi,“ uvedl v průběhu sympozia podpořeného společností Celltrion jeho předsedající prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro zánětlivá střevní onemocnění ISCARE, Praha.

Prim. MUDr. Karin Černá ze stejného pracoviště pak účastníkům sympozia připomněla: „Všichni, kdo sedíme v tomto sále, máme životní štěstí, že v posledních 20 letech můžeme pracovat s imunointervenční terapií autoimunitních chorob a účastnit se někdy až zázraků, kterých s ní dosahujeme. Ale zároveň se denně potýkáme s tím, že hledáme nějaký lepší, ‚better‘ lék, který by byl pro konkrétního pacienta účinnější, bezpečnější, vykazoval nižší imunogenicitu nebo jehož užívání by prostě bylo ‚jen‘ komfortnější.“ Pilotní projekt z reálné klinické praxe ČR – CT-P13 SC u pacientů s refrakterní CD Takovým lékem by mohl být podle dosavadních poznatků z klinických studií biosimilární, subkutánně podávaný infliximab CT-P13 SC. Nakolik se tento předpoklad potvrdí v reálné klinické praxi, to zjišťuje pilotní projekt probíhající v Klinickém centru ISCARE v Praze od ledna roku 2022. MUDr. Černá prezentovala na sympoziu jeho průběžné výsledky.

Do projektu bylo zařazeno 32 pacientů s Crohnovou nemocí (CD) s těžkým průběhem a po selhání dvou a více předchozích biologických léků. K datu konání sympozia 2. prosince završili všichni pacienti (s výjimkou jednoho) 30. týden léčby a k tomuto termínu se vztahovala i prezentovaná data. Konečné výsledky z jednoletého sledování budou známy v polovině roku 2023.

Jak uvedla MUDr. Černá, na začátku a na konci studie pacienti podstupují endoskopické vyšetření se stanovením zjednodušeného endoskopického skóre (SES-CD) a vyšetření magnetickou rezonancí (skóre MaRIA). Nejméně třikrát během studie je pacientům prováděno i ultrasonografické vyšetření, probíhá pravidelný monitoring laboratorních

markerů a pravidelné klinické hodnocení.

Na konci studie by měla být vyhodnocena i farmakoekonomická data související s podáváním subkutánního infliximabu.

Pacienti s CD, kteří byli do pilotní studie k podávání subkutánního infliximabu CT-P13 zařazeni, představují podle MUDr. Černé poměrně složitou populaci.

Jedná se o mladé jedince (medián věku 34,5 roku) s poměrně dlouhou dobou trvání nemoci (medián 11 let). Naprostá většina jich onemocněla v mladém věku, 37,5 % již v dětství či dospívání. Přes 90 % má stenozující nebo penetrující průběh choroby a více než 40 % perianální onemocnění. Vesměs se tedy jedná o těžké pacienty, o čemž svědčí i mediány vstupních hodnot skóre MaRIA 6, SES-CD 11 a Harvey-Bradshawova indexu (HBI) 6.

Všichni za sebou již měli předchozí neúspěšnou léčbu terapeutickými monoklonálními protilátkami. U 28 % selhaly čtyři léky, více než polovina selhala na 3–4 předchozích biologických lécích.

Dvě třetiny jich bylo dříve léčeno intravenózním infliximabem, u 85 % z nich byla nalezena pozitivita protilátek proti léku. U tří pacientů (15 %) byla v minulosti zdokumentována infuzní alergická reakce.

Jak dále vysvětlila MUDr. Černá, s ohledem na to, zda pacienti do studie vstupovali s protilátkami proti infliximabu, nebo ne, se v ISCARE rozhodli pro dvě terapeutická ramena. V prvním (n = 15) byla pacientům negativním na přítomnost protilátek podávána klasická intravenózní indukce dvěma infuzemi CT-P13 IV 5 mg/kg v rozmezí 14 dnů následovaná udržovací léčbou subkutánním infliximabem CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny. Z tohoto ramene vystoupili před 30. týdnem tři pacienti – dva v indukční fázi (jedna infuzní alergická reakce, jedna hospitalizace pro progresi ischemické choroby srdeční) a jeden se v udržovací léčbě po

první subkutánní injekci rozhodl, že mu intravenózní podávání vyhovuje více.

Ve druhém rameni jsou zařazeni pacienti, kteří vstupovali do studie s pozitivními protilátkami proti infliximabu (n = 17). Po vzoru zahraničních studií dostávali subkutánní infliximab CT-P13 SC již v indukci (120 mg ve čtyřech týdenních intervalech) a následovala subkutánní udržovací léčba, jak byla popsána výše.

Toto rameno opustili dva pacienti pro neodpovídavost na léčbu a tři pacienti pro poměrně závažnou reakci oddálené přecitlivělosti. U tří pacientů v udržovací fázi bylo nutno intenzifikovat léčbu subkutánním infliximabem na 240 mg každé dva týdny. V léčbě tedy pokračuje v obou ramenech dohromady 24 z původních 32 pacientů (75 %), perzistence na léčbě dosahuje aktuálně 87 % v rameni pacientů bez vstupních protilátek a 71 % s protilátkami. Zde jsou předběžné výsledky ve 30. týdnu sledování: ► Došlo k signifikantnímu poklesu HBI oproti výchozímu stavu – byť zprvu byl tento pokles pomalejší než v obdobných zahraničních studiích. Vysvětlením podle MUDr. Černé může být, že se jedná o velmi komplikované pa­cienty, u nichž zlepšení klinického stavu vyžaduje pravděpodobně delší čas. ► V koncentraci C-reaktivního proteinu (CRP) bylo dosaženo signifikantního poklesu na hodnoty blízké nule. ► Milým překvapením je podle MUDr. Čer­ né dynamika poklesu fekálního kalprotektinu (FCal) – u většiny pacientů pod 100 μg/g. ► Signifikantní byl i pokles zánětlivých parametrů detekovaných při ultrazvuku břicha. ► Působivý je vzestup údolních sérových koncentrací infliximabu – již ve 2. týdnu medián nad 3 μg/ml, ve 14. týdnu nad 10 μg/ml a ve 30. týdnu kolem 20 μg/ml.

20

Za důležité označila MUDr. Černá i dosavadní imunologické výsledky. Mezi pacienty, kteří do studie vstupovali s negativními protilátkami proti infliximabu, nebyl zaznamenán ani jeden případ imunogenicity při subkutánním podávání infliximabu CT-P13 SC (jedna pacientka sice vyvinula protilátky, ale již po druhé infuzi v indukci). Ve skupině, která do léčby subkutánním CT-P13 SC vstupovala s pozitivními protilátkami proti infliximabu, došlo u 53 % pacientů k sérokonverzi. „Dnes ještě samozřejmě úplně nevím, zda subkutánní infliximab pro nás bude ten skutečný ‚biobetter‘. Ale vím, že setrvale vyšší sérové koncentrace léku pozorujeme již v průběhu prvních 30 týdnů léčby, že se během stejného časového období imunogenicita CT-P13 SC jeví být výrazně nižší oproti intravenózní formě – a co je velmi potěšující, u poloviny z velmi komplikovaných pacientů, u kterých jsme již v podstatě nevěděli, co jim nabídnout, jsme dosáhli sérokonverze protilátek proti infliximabu.

Pa­cienti léčbu dobře tolerují a subkutánní infliximab CT-P13 SC bude jistě velmi vhodný i v distanční péči o naše pa­cienty s využitím telemedicíny,“ uzavřela MUDr. Černá.

CT-P13 SC v denní realitě IBD centra MUDr. Tomáš Douda, Ph.D., zástupce přednosty II. interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, prezentoval přehled výsledků studií se subkutánním infliximabem CT-P13 SC. S ohledem na to, že tyto informace jsou obsaženy ve většině obsahu této přílohy, vybíráme z přednášky MUDr. Doudy přednostně prezentované zkušenosti z léčby biosimilárním, potažmo subkutánním infliximabem na jeho pracovišti.

Z referenčního na biosimilární infliximab (intravenózní) začali pacien­ ty s IBD v královéhradeckém centru převádět podle doporučení již v letech 2015–2016. Koncem roku 2021 pak zahájili převod pacientů z intravenózního na subkutánní infliximab CT-P13 SC. „Neviděli jsme v tom jen příležitost, jak zvýšit průchodnost gastroenterologické poradny a stacionáře, který sdílíme s ostatními interními obory, ale chtěli jsme hlavně pacientům nabídnout něco lepšího a výhodnějšího – jak bylo tou dobou již patrné ze studií se subkutánním infliximabem,“ dodal svůj komentář MUDr. Douda.

V IBD centru FN Hradec Králové mají aktuálně v péči 272 pacientů, z nichž třetina (95) je léčena biosimilárním infliximabem CT-P13 – 16 z nich setrvává na intravenózním podávání, většina (79) užívá subkutánní formu (13 od počátku léčby, 66 na ni bylo převedeno z intravenózního

BIOSIMILARS A KONCEPT BIOBETTERS 2022

infliximabu). Před switchem užívalo 80 % intravenózní infliximab ve standardním dávkování, 20 % mělo intenzifikovaný režim, zpravidla 10 mg/kg/6 týdnů (žádný pacient nemusel být léčen v nejintenzifikovanějším módu po 4 týdnech). „Průměrné sérové koncentrace infliximabu u našich pacientů se subkutánním CT-P13 SC jsou dvojnásobné oproti intravenóznímu podávání. Vzhledem k tomu, že naše laboratoř je standardně schopna kvantifikovat hodnoty jen do 14 μg/ml, lze předpokládat, že sérové koncentrace léku u našich pacientů užívajících CT-P13 SC jsou v reálu ještě vyšší,“ uvedl MUDr. Douda.

Důležitý detail poté MUDr. Douda upřesnil v diskuzi: „Převedení našich pacientů na subkutánní infliximab nebylo podmíněno tím, zda byl pacient při předchozí léčbě v dlouhodobé klinické remisi. Naopak vzhledem k tomu, že jsme věděli, že se subkutánním infliximabem se dosahuje vyšších sérových koncentrací léčiva, jsme úspěšně převáděli i ty pacienty, kteří nebyli stabilní.“ CT-P13 SC v datech registru CREdIT… Český registr pacientů s Crohnovou nemocí, ulcerózní kolitidou a neklasifikovanými idiopatickými střevními záněty léčených biologickou nebo inovativní terapií funguje od r. 2016 a patří k největším na světě. Aktuálně obsahuje záznamy o 7200 pacientech, z nichž 349 je léčeno subkutánním infliximabem ­CT-P13 SC. Ti byli předmětem analýzy, kterou na sympoziu přednesl již jednou citovaný prof. Lukáš. … u pacientů s Crohnovou nemocí V registru je vedeno 248 nemocných s Croh­novou nemocí (CD) léčených ­CT-P13 SC a téměř 75 % z nich jej užívá v 1. linii léčby – v praxi se jedná o switch z intravenózní na subkutánní formu v rámci linie.

Pro nepřímé hodnocení účinnosti v praxi mohou svědčit data o aktivitě onemocnění na začátku léčby v rámci linie a při poslední kontrole. V remisi hodnocené indexem HBI bylo při zahájení léčby v rámci linie 39 % pacientů a při poslední kontrole jejich podíl stoupl na 79 %. Naopak podíl pacientů se vstupně středně těžkým onemocněním klesl z 26 % na 4 %.

Naprostá většina (92,7 %) pacientů si aplikuje CT-P13 SC ve standardním dávkování 120 mg každé 2 týdny, devět pacientů (4,7 %) má intenzifikovaný režim 240 mg každé 2 týdny. A jen pro zajímavost – v registru CREdIT je vedeno i pět pacientů (2,6 %) s redukovaným režimem podávání subkutánního infliximabu – pravděpodobně se v praxi jedná o jedince v remisi s vysokými sérovými hladinami léku, kterým mohl být režim

PROSINEC 2022

aplikace injekcí prodloužen třeba na 3 týdny.

Jak uvedl prof. Lukáš, data z registru ukazují na to, že se subkutánním infliximabem se v praxi stále spíše ze zvyku souběžně užívají i imunosupresiva, zejména azatioprin (57 % v 1. linii), i když ve studiích již bylo prokázáno, že CT-P13 SC s ohledem na stabilně vyšší dosahované sérové koncentrace, a tím i nižší riziko tvorby neutralizačních protilátek konkomitantní imunosupresivní léčbu nevyžaduje.

V registru CREdIT jsou záznamy jen o šesti pacientech s nežádoucími účinky při léčbě CT-P13 SC (tři kožní projevy, jedna infekce, jedna artralgie a dvě jiné). … u pacientů s ulcerózní kolitidou V registru je vedeno 93 nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) léčených CT-P13 SC, ve většině případů (90 %) v 1. linii, tedy převážně po switchi z intravenózní na subkutánní formu.

Pro nepřímé hodnocení účinnosti v praxi použil prof. Lukáš srovnání tíže onemocnění hodnocené částečným skóre Mayo – při zahájení léčby v rámci linie bylo v remisi 3,6 % pacientů, při poslední kontrole 69 %. Naopak 42 % mělo onemocnění hodnoceno jako těžké, při poslední kontrole jejich počet klesl na nulu.

Pro naprostou většinu pacientů (98 %) byl dostačující standardní dávkovací režim CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny.

Stejně jako v případě pacientů s CD, i pacienti s UC spíše „pro klid duše“ než na základě dat ze studií užívají ve více než 50 % případů souběžně imunosupresivní léčbu azatioprinem.

Nežádoucí účinky jsou velmi vzácné, v registru je pouze jeden záznam, u něhož lze pomýšlet na souvislost s léčbou subkutánním infliximabem.

Podle prof. Lukáše se tak i v tuzemské praxi potvrzují poznatky z klinických studií o tom, že u pacientů ve stabilním stavu při dlouhodobé léčbě je převedení na subkutánní infliximab bezpečné a riziko relapsu je nízké. CT-P13 SC je i v našich podmínkách efektivní u pacientů s CD i UC, výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou je nízký a při nepřímém hodnocení v rámci linie je z dat patrná účinnost v podobě úpravy zdravotního stavu po nasazení subkutánní léčby.

Psáno pro toto vydání Terapie v gastroenterologii a revmatologii – Biosimilars a koncept biobetters 2022, prosinec 2022

První biosimilární adalimumab s vysokou koncentrací S ověřenými výsledky, sníženou bolestivostí a větším komfortem přináší Yuflyma® klíč k léčbě zaměřené na pacienta.1-4

1. Evropská léková agentura, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/yuflyma. 2. Celltrion Healthcare. Data on File. 2020. 3. Glenski S, et al. 29 gauge needles improve patient satisfaction over 27 gauge needles for daily glatiramer acetate injections, Drug Healthc Patient Saf. 2009;1:81-6. 4. Jaber A, et al. A novel needle for subcutaneous injection of interferon beta-1a: effect on pain in volunteers and satisfaction in patients with multiple sclerosis, BMC Neurol. 2008;8(1):1-12

Základní informace o přípravku:

Yuflyma 40 mg a 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Yuflyma 40 mg a 80 mg injekční roztok v předplněném peru Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Složení: Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/předplněné jednodávkové pero o objemu 0,4 ml obsahuje adalimumabum 40 mg. Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/předplněné jednodávkové pero o objemu 0,8 ml obsahuje adalimumabum 80 mg. Indikace: 40 mg: Revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida, axiální spondylartritida, psoriatická artritida, psoriáza, ložisková psoriáza u pediatrických pacientů, hidradenitis suppurativa, Crohnova choroba, Crohnova choroba u pediatrických pacientů, ulcerózní kolitida (i u pediatrických pacientů), uveitida (i u pediatrických pacientů). 80 mg: Revmatoidní artritida, psoriáza, hidradenitis suppurativa, Crohnova choroba, Crohnova choroba u pediatrických pacientů, ulcerózní kolitida (i u pediatrických pacientů), uveitida (i u pediatrických pacientů). Dávkování a způsob podání: Doporučená udržovací dávka je obvykle 40 mg s.c. každý 2. týden. Při nedostatečné odpovědi na léčbu podáváme 40 mg 1x týdně nebo 80 mg každý 2. týden. U některých indikací (nespecifické střevní záněty, psoriáza, hidradenitis suppurativa a uveitida) podáváme jako úvodní dávku 80 mg nebo 160 mg s.c., a pak pokračujeme udržovací dávkou. Další podrobnosti včetně dávkování u pediatrické populace a zvláštních skupin pacientů viz platné SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse a oportunní infekce, středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V zájmu lepší sledovatelnosti je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím, včetně sepse, oportunních infekcí (invazivní plísně, parazité), tuberkulózy, listeriózy, legionelózy, pneumocystózy a dalších. U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru, může dojít k reaktivaci hepatitidy B. Adalimumab může způsobit vzácně demyelinizační onemocnění CNS, imunosupresi, maligní onemocnění, bylo též pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšení mortality na ně. Více viz platné SPC. Interakce: Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla v porovnání s monoterapií tvorba protilátek nižší. Přípravek se nedoporučuje kombinovat s anakinrou a abataceptem. Nežádoucí účinky: Nejčastěji infekce dýchacích cest (včetně infekce horních a dolních cest dýchacích, pneumonie, sinusitidy, faryngitidy, nazofaryngitidy a pneumonie vyvolané herpetickými viry), leukopenie (včetně neutropenie a agranulocytózy), anémie, zvýšení lipidů, bolest hlavy, bolest břicha, nauzea a zvracení, zvýšení jaterních enzymů, vyrážka, muskuloskeletální bolest, reakce v místě vpichu a další viz platné SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jednotlivé předplněné injekční stříkačky nebo pera přípravku Yuflyma mají být uchovávány při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 30 dní. Balení: 0,4 ml x 2 předplněné injekční stříkačky nebo 2 předplněná pera. 0,8 ml x 1 předplněná injekční stříkačka nebo 1 předplněné pero. Držitel rozhodnutí o registraci: Celltrion Healthcare Hungary Kft., 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony, Maďarsko. Registrační čísla: EU/1/20/1513/006, 010, 014, 015. Datum schválení: 11. 2. 2021. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC).

POSOUVÁME HRANICE

Pro Celltrion Healthcare neexistují žádné hranice, žádné limity a žádné bariéry.

Přinášíme převratná řešení, která zásadně mění životy našich pacientů.

Závazkem společnosti Celltrion Healthcare je přinášet inovativní léky a zlepšovat tak přístup pacientů k pokročilým způsobům léčby. Naše portfolio zahrnuje první biosimilární protilátku na světě, první subkutánní formu infliximabu na světě, první biosimilární adalimumab s vysokou koncentrací a monoklonální protilátky pro léčbu COVID-19. Celltrion Healthcare se snaží nabízet vysoce kvalitní a cenově efektivní řešení prostřednictvím rozsáhlé globální sítě, která zahrnuje více než 110 různých zemí. Chcete-li se dozvědět více, navštivte: www.celltrionhealthcare.com © Celltrion Healthcare Co., Ltd. 2021