Terapie_Bratislava2023

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

PROSINEC 2023

Slovenský a český gastroenterologický kongres 2023 Od elevace jaterních enzymů k fibróze – kdy je správný čas zasáhnout?

Subkutánní infliximab jako lepší verze intravenózního?

Praxe dokládá, že ano!

Malabsorpce žlučových kyselin – opomíjená diagnóza

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři, v kulisách adventně vyzdobené Bratislavy se na přelomu listopadu a prosince uskutečnil v pořadí šestatřicátý společný Slovenský a český gastroenterologický kongres. Jak k němu úvodem napsal prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD., prezident Slovenské gastroenterologické společnosti, kongres „… navazuje na dlouholetou tradici společných setkání a tradičně se vyznačuje prezentací nejkvalitnějších výsledků vlastního klinického výzkumu a podnětnými diskuzemi s předními experty u obou zemí“.

Součástí programu byla i satelitní sympozia – některá z nich navštívili i naši redaktoři, a tak vám dnes můžeme nabídnout několik postřehů z jejich programu. Třeba o tom, že má smysl zabývat se v praxi a zejména v primární péči každou, byť i jen malou elevací jaterních enzymů. Včasnou intervencí lze u pacientů předejít nejen hepatálním, ale i kardiovaskulárním komplikacím.

Z oblasti léčby nespecifických střevních zánětů zazněla cenná data o přechodu pacientů z intravenózního infliximabu na jeho subkutánní formu. I ve slovenské praxi se potvrzují výsledky klinických studií, podle nichž je účinnost infliximabu v subkutánní formě srovnatelná, lék je dobře tolerován a oproti intravenózní formě má nižší míru imunogenicity.

V neposlední řadě přinášíme informace o malabsorpci žlučových kyselin – relativně častém, ale opomíjeném onemocnění. Přitom terapeutická intervence obvykle zmírní jeho symptomy a zlepší kvalitu života pacientů.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

1 4

Od elevace jaterních enzymů k fibróze – kdy je správný čas zasáhnout?

Subkutánní infliximab jako lepší verze intravenózního? Praxe dokládá, že ano!

7

Malabsorpce žlučových kyselin – opomíjená diagnóza

Od elevace jaterních enzymů k fibróze – kdy je správný čas zasáhnout?

V rozporu s dříve obecně přijímaným názorem, že jaterní nemoci nebývají asociovány s kardiovaskulárními onemocněními, existují recentní data prokazující jejich zvýšené riziko u osob s elevací aminotransferáz, která má vliv i na celkovou mortalitu.

V roce 2017 celosvětově v důsledku jaterní cirhózy zemřel více než milion lidí.

Oproti roku 1990 má mortalita setrvale zvyšující se trend, což platí pro muže i pro ženy. Tato nepříznivá situace má hned několik příčin. Především globálně stoupá výskyt metabolického syndromu v populaci – a s ním těsně souvisejí nemoci spojené s nealkoholovým ztučněním jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease).

Prostá jaterní steatóza je ve v­ ětšině případů benigní a reverzibilní postižení, s přidruženým zánětem se však spouští kaskáda procesů vedoucí přes nealkoholovou steatohepatitidu (NASH – ­non-alcoholic steatohepatitis) a jaterní fibrózu až k cirhóze. Její prevalence související s NASH celosvětově vzrostla mezi lety 1990 a 2017 o 33 % (kompenzovaná jaterní cirhóza), resp. o téměř 55 % (dekompenzovaná jaterní cirhóza). „Slovensko patří mezi šestici zemí světa s největší prevalencí kompenzované jaterní cirhózy a v prevalenci dekompenzované cirhózy je dokonce první,“ konstatovala úvodem sympozia podpořeného společností PRO.MED.CS neradostný fakt doc. MUDr. Sylvia Dražilová, PhD., z II. interní kliniky UPJŠ LF a UNLP Košice.

Druhou příčinou zvyšujícího se trendu morbidity a mortality je asymptomatický průběh rozvíjejícího se onemocnění jater, které se často projeví až dekompenzovanou cirhózou. „Diagnostika ve fázi klinických příznaků rozhodně nestačí. Je třeba včas identifikovat rizikové pacienty vyžadující péči specialisty již na začátku ve fázi zánětu,“ zdůraznila doc. Dražilová.

Jak dále uvedla na literárních datech, se zvyšující se závažností jaterní fibrózy v době diagnózy se výrazně zhoršuje prognóza pacientů. V metaanalýze pěti studií s 1495 pacienty s NAFLD, u nichž délka sledování dosáhla 17 452 pacientoroků (Dulai et al., Hepatology 2017), souviselo riziko úmrtí přímo úměrně se stupněm fibrózy – a při dosažení stupně F3–4 narůstalo dokonce exponenciálně.

V další práci, o které se doc. Dražilová zmínila (Sanyal, NEJM 2021), měli pacienti s jaterní fibrózou stupně F4 až 5,65násobně a s F3 až 2,8násobně vyšší riziko úmrtí ze všech příčin než pacienti s nízkým stupněm fibrózy F0–2.

Fibróza je tedy klíčovým prognostickým faktorem bez ohledu na etiologii jaterního onemocnění. Podle doporučení Evropské asociace pro studium jater

Ediční řada: Terapie v gastroenterologii | prosinec 2023 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Gastroenterologie a hepatologie č. 6/2023 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

SLOVENSKÝ A ČESKÝ GASTROENTEROLOGICKÝ KONGRES 2023

Mortalita pacientů s NAFLD podle stupně fibrózy Zdroj: Dulai P et al., Hepatology 2017 Metaanalýza 5 studií (1495 pacientů s NAFLD, délka sledování 17 542 pacientoroků) Mortalita ze všech příčin 10 9

Míra mortality

8 7 6 5 4 3 2 1 0 Stupeň fibrózy

0

1

2

3

4

Míra mortality (95% CI)

0

1,58 (1,19–2,11)

2,52 (1,85–3,42)

3,48 (2,51–4,83)

6,40 (4,11–9,95)

15,2

17,1

27,9

36,0

45,8

Mortalita (na 1000 pacientoroků)

Hepatální mortalita 10 9

Míra mortality

8 7 6 5 4 3 2 1 0 Stupeň fibrózy

0

1

2

3

4

Míra mortality (95% CI)

0

1,41 (0,17–11,95)

9,57 (1,67–54,93)

16,69 (2,92–95,36)

42,30 (3,51–510,34)

0,30

0,64

4,26

7,92

23,3

Mortalita (na 1000 pacientoroků)

(EASL) je třeba pro její detekci v primární praxi využívat takové markery, které jsou dostupné neinvazivními metodami, jsou opakovatelné, jednoduše interpretovatelné a mají vysokou specificitu i senzitivitu (EASL CPG, Journal of Hepatology 2021).

Nejdostupnějším a ekonomicky nejméně nákladným řešením v primární praxi jsou krevní testy nepřímých markerů poškození jater alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), destiček, bilirubinu, protrombinového času či albuminu, popř. přímých markerů, jako jsou α2 makroglobulin, hyaluronát, TIMP1, P3NP a další.

Jak upozornila doc. Dražilová, koncentrace samotné ALT, alespoň při hra-

ničních cut-off hodnotách, jak jsou nastaveny dnes, spolehlivým markerem nejsou – až 25 % pacientů s NAFLD a 19 % s NASH má hodnoty ALT normální (Ma et al., BMC Gastroenterology 2020). Jak ukázala další práce (Thong et al., International Journal of General Medicine 2021), koncentrace ALT sama o sobě nepredikuje dostatečně ani fibrózu stupně F3–4. Lepším ukazatelem se ukázal být poměr AST/ALT, tzv. de R ­ ittisův index.

Méně dostupný a také finančně náročnější je přímý průkaz jaterní fibrózy tranzientní elastografií. Zlatým standardem je VTCE, ale i metody shear-wave elastografie (2D-SWE či pSWE) na bázi ultrazvuku mají akceptovatelnou

PROSINEC 2023

přesnost pro predikci fibrózy (Cassinotto et al., Hepatology 2016). Jak uvedla doc. Dražilová, obě metody mají vysokou senzitivitu, ale obě zároveň mohou vést k nadhodnocení, tedy k „overdiagnóze“ pacienta, třeba v případě akutní hepatitidy, cholestázy či srdečního selhání. Nález je tedy vždy nutno posuzovat v kontextu konkrétní klinické situace.

Pro screening fibrózy v primární praxi je v guidelines EASL (EASL CPG, Journal of Hepatology 2021) doporučován jednoduchý skórovací systém Fibrosis-4 Index (FIB-4). Hodnocenými parametry dosazovanými do vzorce jsou věk, koncentrace AST a ALT a počet trombo­ cytů. Výsledná hodnota FIB-4 < 1,3 vylučuje pokročilou fibrózu, FIB-4 > 3,25 ji naopak spolehlivě predikuje. Skóre ­FIB-4 lze snadno spočítat prostřednictvím ­on-line kalkulátorů, jeden z nich vytvořila i Slovenská gastroenterologická společnost (www.hepakalkulacka.sk).

Kromě screeningu jaterní fibrózy vypovídá FIB-4 i o prognóze nemocných.

Longitudinální observační studie (Anster et al., prezentováno na kongresu ILC 2022) sledovala v letech 2001–2020 u více než 2,5 mil. pacientů s obezitou anebo diabetem 2. typu výskyt první hepatální a kardiovaskulární příhody a také mortalitu (primární cíl). „Za zamyšlení stojí, že jen 5,3 % těchto rizikových pacientů mělo k dispozici údaje o FIB-4,“ uvedla doc. Dražilová. Hodnota FIB-4 (vysoká, střední, nízká) ve studii dobře predikovala výskyt hepatální příhody (kumulativní incidence v uvedeném pořadí 15 vs. 3 vs. 1 %), kardiovaskulární příhody (33 vs. 27 vs. 11 %) a úmrtí ze všech příčin (61 vs. 37 vs. 13 %). Pacienti s vysokou hodnotou skóre F ­ IB-4 měli oproti těm s nízkou hodnotou 18násobně vyšší riziko hepatální události, téměř 5násobně vyšší riziko kardiovaskulární příhody a více než 7násobně vyšší riziko úmrtí. Zároveň se potvrdilo, že i pacienti s vysokým stupněm jaterní fibrózy mohou mít výsledky samotných jaterních testů v normě. „Alarmující data o prevalenci jaterní fibrózy ze světa nás vedla k tomu, že jsme se rozhodli ověřit situaci na Slovensku prostřednictvím projektu ­SIRIUS,“ uvedla dále doc. Dražilová.

V jeho ambulantní části vyšlo najevo, že jen 2 % pacientů mají zvýšené koncentrace ALT a 3 % vyšší poměr AST/ALT. Když se však vyšetřovaný panel rozšířil i o gama­glutamyltransferázu (GGT), mělo elevaci jaterních markerů až 20 % sledovaných. Pokud měli ­ambulantní pacienti vypočítaný FIB-4, až 10 % z nich mělo hodnoty zakládající podezření na pokročilou fibrózu, což je podle doc. Dražilové opravdu hodně. Podle ní

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

je důležité se soustředit na rizikovou populaci – v subpopulaci DIA SIRIUS byl záchyt v ambulancích diabetologů podle F ­ IB-4 až 11 %.

Jak by měla vypadat stratifikace rizika a další management pacientů s podezřením na jaterní fibrózu, popisují již zmíněná doporučení EASL z roku 2021.

U každého pacienta v primární péči je třeba se zamyslet nad jeho hepatálním rizikem, zjišťovat rizikové faktory (prodělané hepatitidy, rodinnou anamnézu), ale soustředit se i na metabolický syndrom, obezitu a konzumaci alkoholu. Po provedení základních laboratorních testů je nutné vypočítat hodnotu skóre FIB-4 s tím, že: ► FIB-4 < 1,30 znamená nízké riziko fibrózy, pacienti zůstávají v běžné preventivní péči ordinace praktického lékaře, v případě identifikace rizikových faktorů je jim třeba doporučit změnu životního stylu; ► při FIB4 ≥ 1,3 by měla být indikována elastografie – je-li její hodnota ≥ 8 kPa, je pacient předán do specializované ambulance k dalším vyšetřením pro potvrzení, nebo vyloučení jaterní fibrózy stupně F3–4.

Při virové hepatitidě a jiných příčinách chronického onemocnění jater nebo při klinických známkách pokročilého jaterního onemocnění/cirhózy je pacient vždy referován k hepatologovi. „Jaterní enzymy“ nemusejí být vždy úplně jaterní…

Za extrémně důležité označil téma sympozia i druhý přednášející prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., ze IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze, protože hladiny jaterních enzymů mají přímou vazbu na populační zdraví a, jak již bylo řečeno, ovlivňují mj. i kardiovaskulární a celkovou mortalitu.

V panelu standardního vyšetření jsou obsaženy čtyři jaterní enzymy, které jsou markery hepatocelulárního poškození (AST, ALT, laktátdehydrogenáza [LDH] a glutathion-S-transferáza [GST]), a dva ukazující k obstrukci žlučových cest ­(alkalická fosfatáza [ALP] a GGT).

Zatímco ALT je podle sdělení prof. Vítka relativně specifický pro jaterní buňky, AST je méně specifický, nachází se i v jiných orgánech, než jsou játra, a také ve složkách kompartmentu, tedy např. v myokardu, kosterním svalstvu, ledvinách, pankreatu či erytrocytech. V případě elevovaných hodnot je proto podle prof. Vítka třeba zamýšlet se i nad mimohepatálními příčinami. Mitochondriální izoforma AST se uvolňuje při hepatocelulární nekróze v důsledku poškození jaterního parenchymu. Hodnota již zmí-

3

něného de Rittisova indexu AST/ALT > 1, tedy s vyšší aktivitou AST oproti ALT, je prognosticky závažnější.

GGT – pro gamaglutamyltransferázu se někdy v 70. letech minulého století v bývalém Československu vžilo i označení GMT, které je některými lékaři používáno dodnes. Jak ale upozornil prof. Vítek, chybně, protože GMT podle názvosloví označuje úplně jiný enzym (glycin/sarkosin N-metyltransferázu), proto správné označení pro gamaglutamyltransferázu je výlučně GGT. GGT kóduje nejméně 7 genů, kromě jater se vyskytuje v krevních destičkách, leukocytech (monocytech/makofázích) a především ve tkáních s exkretickou nebo absorpční funkcí – v ledvinách, pankreatu, mléčné žláze, prostatě (o 50 % vyšší aktivita GGT u mužů), mozku, placentě (vyšší aktivita u novorozenců), tlustém střevě či štítné žláze.

GGT je markerem cholestázy, abúzu alkoholu či zvýšeného oxidačního stresu (NAFLD/NASH). Aktivita GGT (do značné míry sdílená s aktivitou ALT/AST) je z 50–77 % dědičná a závisí na body mass indexu, viscerální adipozitě, etnicitě, kouření a užívání alkoholu. V játrech je GGT přítomna v mikrosomální frakci, na kanalikulárním pólu hepatocytů a v membránách buněk výstelky žlučových cest, proto při obstrukci žlučových cest dochází k její elevaci.

ALP má řadu izoenzymů, izoelektrickou fokusací jich lze detekovat až 12, mj. v plicích, leukocytech, cévách, ledvinách, slezině, slinných žlázách, svalech, štítné žláze, pankreatu, ovariích či testes. Existují tři jaterní izoformy ALP (kanalikulární, hepatocelulární, z Kupfferových buněk) využitelné pro tzv. biochemickou biopsii jater.

Proč se zabývat byť jen mírnou elevací jaterních enzymů?

Prof. Vítek znovu zdůraznil, že v rozporu s dříve obecně přijímaným názorem, že jaterní nemoci nebývají asociovány s kardiovaskulárními onemocněními, existují recentní data prokazující jejich zvýšené riziko u osob

Mezi pěti nejvýznamnějšími prediktory metabolického syndromu figurují hned tři jaterní markery – ALT, AST a hodnota skóre jaterní steatózy CAP. Zbývajícími dvěma jsou obezita a glykovaný hemoglobin.

s ­elevací aminotransferáz i GGT (Ioannou et al., Hepatology 2006). V české populaci má přitom podle post-MONICA Study z let 2015–2018 elevaci ALT/AST/ GGT až ­třetina mužské a desetina ženské populace. „Jaterní enzymy jsou prediktorem celkové mortality,“ připomněl prof. Vítek výsledky jihokorejské národní kohortové studie. V ní bylo 68 000 mužů rozděleno podle koncentrace ALT a AST do referenční skupiny s hodnotami pod horní hranicí normy (ULN) a do skupin s 1–2násobkem normy a nad dvojnásobek normy. Oproti referenční skupině měli ostatní účastníci riziko kardiovaskulární mortality 5násobně vyšší při AST ULN > 2, resp. 4,5násobně vyšší při ALT ULN > 2.

Jiná jihokorejská práce hodnotila variabilitu jaterních enzymů, tedy to, jak se v průběhu roku při kontrolních odběrech lišila jejich aktivita. Vysoká variabilita predikovala vyšší celkovou mortalitu i vyšší riziko infarktu myokardu, fibrilace síní či srdečního selhání. Platilo to pro ALT, AST i GGT. „V literatuře existují data i o tom, že prediktorem celkové mortality jsou také koncentrace ALP,“ dodal prof. Vítek.

S využitím modelů strojového učení a umělé inteligence byla provedena analýza dat z velkých souborů z biochemických laboratoří (Yu et al., JMIR Medical Informatics), jejímž cílem bylo identifikovat prediktory rizika metabolického syndromu. Mezi pěti nejvýznamnějšími prediktory figurovaly hned tři jaterní markery – ALT, AST a hodnota skóre jaterní steatózy CAP (související s tuhostí jater). Zbývajícími dvěma významnými prognostickými faktory metabolic­kého syndromu byly obezita a glykovaný ­hemoglobin.

Která hepatoprotektiva skutečně fungují?

Prof. Vítek zdůraznil, že základní pro snížení aktivity jaterních transamináz jsou režimová opatření, zejména dostatek pohybu a denní příjem potravin, jako jsou káva, zelený čaj, zelená listová zelenina, luštěniny, rybí tuk, ořechy, slunečnicová semínka, vláknina, kurkumin nebo česnek. „Velkým tématem jsou hepatoprotektiva, zejména přípravky na bázi ostropeřce mariánského, tedy Silybum ma­ rianum,“ uvedl dále prof. Vítek s tím, že otázka zní, zda poskytují játrům skutečně ochranu, nebo zda v sobě nesou skryté riziko. Jejich základem je extrakt ze semen (silymarin) obsahující jako bioaktivní složku komplex nízkomolekulárních flavonoligandů, flavonoidů a polymerních polyfenolů. Přestože zkoušky in vitro i in vivo potvrzují příznivý ú ­ činek

4

SLOVENSKÝ A ČESKÝ GASTROENTEROLOGICKÝ KONGRES 2023

­ ilymarinu, z klinického hlediska nebyla s jeho účinnost jednoznačně prokázána, protože se jedná primárně o volně prodejné přípravky, které neprocházejí klinickými studiemi. Silymarin je proto považován za kontroverzní téma.

Prof. Vítek představil v této souvislosti studii provedenou ve spolupráci s Vysokou školou chemicko-techno­logickou v Praze. Analyzovali v ní 19 volně prodejných přípravků (12 původem z USA a 7 z ČR). Hlavním zjištěním bylo, že deklarované složení a množství obsažených bioaktivních složek se zpravidla výrazně lišily od reálně naměřených hodnot –rekordmanem byl nejmenovaný český přípravek s deklarovaným obsahem 1200 mg flavonoidů/flavonoligandů, ­který jich ale reálně obsahoval jen 20 mg. V přípravcích bylo navíc detekováno velké množství mykotoxinů. Toxikologické parametry tolerovatelné denní dávky mykotoxinů byly překročeny více než 3násobně a práh toxikologické obavy více než 4,5násobně. „Ve studii jsme analyzovali i pět preskribovaných přípravků. V intravenózním sylmarinu mykotoxiny obsaženy nebyly, v perorálních přípravcích ale bylo detekováno celkem 21 mykotoxinů přítomných v různém množství,“ uvedl prof. Vítek.

Kyselina ursodeoxycholová prokazatelně aktivitu jaterních transamináz snižuje První práce, kterou uvedl prof. Vítek a jež se týkala kyseliny deoxycholové (UDCA), pochází již z roku 1989 (Bellentani et al., Journal of Hepatology 1989). Byli v ní sledováni dárci krve, u nichž byla před odběrem detekována elevace ALT a GGT, takže nemohli krev darovat. Po podání 600 mg UDCA následoval významný pokles hodnot.

V Cochranově databázi je systematický přehled 29 randomizovaných klinických studií, v nichž léčba UDCA signifikantně zlepšila aktivitu sérových aminotransferáz u pacientů s hepatitidou B a C. Další metaanalýza zahrnující d ­ evět randomizovaných klinických studií s více než 1100 pacienty (Zhang et al, Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition 2020) prokázala, že aktivitu ALT signifikantně snižuje nejen UDCA samotná oproti placebu (poměr rizik HR 0,78), ale i UDCA v kombinaci s inter­ feronem oproti interferonu v monoterapii (HR 0,81).

Systematický přehled a ­metaanalýza 20 klinických studií (Reardon et al., Journal of Clinical and Translation Hepatology 2016) prokázaly účinnost UDCA na

PROSINEC 2023

snížení aktivity ALT/GGT u NAFLD (5 studií), autoimunitní hepatitidy (6 studií) i hepatitid B a C (9 studií).

Závěrem prof. Vítek zdůraznil, že aktivita jaterních enzymů by u pacientů nikdy neměla být podceňována a pozornost si zasluhuje každé zvýšení oproti normě – v praxi neplatí ukazatel užívaný v klinických studiích s novými léky, podle kterého se za závažnou hepatotoxicitu považují hodnoty až nad 3násobkem ULN. Aktivita jaterních enzymů je v běžné populaci významným markerem NAFLD/NASH a současně signifikantním prediktorem kardiovaskulární i celkové morbidity a mortality.

Prevalence elevace jaterních enzymů v české populaci je vysoká a je mimořádně žádoucí ji účinně snižovat – režimovými opatřeními i farmakoterapií, především s použitím kyseliny ursodeoxycholové.

Redakce kongresového zpravodajství

Subkutánní infliximab jako lepší verze intravenózního?

Praxe dokládá, že ano!

Nejen o praktických zkušenostech s tím, zda je pacienty s ulcerózní kolitidou či Crohnovou chorobou možné převést z intravenózní formy infliximabu na formu subkutánní, se mohli dozvědět účastníci sympozia podpořeného společností Celltrion. To bylo součástí XXXVII. slovenského a českého gastroenterologického kongresu, který se uskutečnil na přelomu listopadu a prosince 2023 v Bratislavě.

Na úvod setkání připomněl MUDr. Igor Šturdík, PhD., z Gastroenterologického centra Bezručova, Bratislava, že v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) je infliximab využíván již 25 let. Za tu dobu se plně etabloval v klinické praxi a jasně prokázal svou účinnost. Jeho jistou nevýhodou však bylo intravenózní (IV) podávání a imunogenicita. V současnosti pacienti i lékaři preferují subkutánní (SC) aplikaci biologik, která je snazší a méně zatěžuje IBD centra. „Proto jsme s velkým povděkem přijali fakt, že máme v poslední době k dispozici též

­ ubkutánní formu biosimilárního ins fliximabu CT-P13 SC. Dalo by se říci, že se jedná se o tzv. biobetter, jednoduše řečeno o vylepšenou verzi staré známé molekuly, která přináší některé další ­výhody,“ naznačil MUDr. Šturdík.

Slibné výsledky pivotní studie CT-P13 SC u IBD… V této souvislosti upozornil MUDr. Šturdík na závěry pivotní studie označené jako 1.6 Part 2 (Schreiber et al., Gastro­ enterology 2021), kde byla porovnávána farmakokinetika, účinnost, b ­ ezpečnost

a imunogenicita subkutánní formy ­biosimilárního subkutánního inflixi­ mabu CT-P13 SC s intravenózní formou CT-P13 IV u přibližně 150 pacientů s ­Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, dosud neléčených biologiky. Po indukční intravenózní aplikaci CT-P13 IV v týdnech 0 a 2 (vždy v dávce 5 mg/kg) byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání CT-P13 SC (120/240 mg) ­každé 2 týdny od 6. do 54. týdne sledování, nebo ­CT-P13 IV (5 mg/kg) kaž­ dých 8 týdnů od 6. do 22. týdne s tím, že ve 30. týdnu byli ­taktéž převedeni

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

… potvrzují „real-world“ data z Evropy Následně již představil první evropská data z reálné klinické praxe CT-P13 SC v léčbě IBD – konkrétně z Velké Británie a z Francie. „Díky tomu jsme získali informace o tom, co se stane, když pacienta převedeme na subkutánní infliximab z různých intravenózních režimů včetně těch intenzifikovaných,“ dodal MUDr. Šturdík.

Tzv. Liverpoolská retrospektivní multi­ centrická kohortová studie (Smith et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2022), jež zahrnula více než 180 pa­cientů s Croh­ novou chorobou či ulcerózní kolitidou, prokázala, že switchování na CT-P13 SC vedlo ke zvýšení sérové hladiny infliximabu z průměrných 9 na 16 µg/ml, přičemž tato koncentrace zůstala stabilní během 12 měsíců sledování. „Zařazeno ovšem bylo i 23 nemocných s ‚­off-label‘ dávkou subkutánního infliximabu 120 mg jednou za týden, nicméně při porovnání s klasickým dávkováním jednou za dva týdny nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly ve farmakokinetice. Frekvence podávání CT-P13 SC tudíž nesouvisí se sérovými hladinami ­infliximabu,“ ­upozornil MUDr. Šturdík s tím, že autoři studie došli k ­závěru,

že u většiny pacientů s IBD postačuje léčba CT-P13 SC ve standardní dávce 120 mg každé 2 týdny. Francouzská studie REMSWITCH (Buis­son et al., Clinical Gastroentero­logy and Hepa­tology 2022) pak na souboru více než 130 pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou potvrdila, že i u jedinců dříve léčených intravenózním infliximabem v intenzifikovaném režimu (10 mg/kg každých 6 nebo 8 týdnů) došlo po pře-

vedení na CT-P13 SC ke zvýšení sérových hladin léku.

Co se týká imunogenicity, byla v Liverpoolské studii během 12 měsíců po přechodu na subkutánní infliximab hlášena de novo tvorba protilátek proti léku jen u 8 % jedinců, v klinickém hodnocení REMSWITCH se tak po dobu 24týdenní léčby nestalo u žádného p ­ acienta. ­„Real-world studie tedy ­dokazují o ­ pravdu ­nízkou míru ­imunogenicity ­subkutánního

Infliximab CT-P13 SC vs. infliximab CT-P13 IV Zdroj: Schreiber S et al., Gastroenterology 2021 Podíl pacientů s protilátkami proti léku (ADA) CT-P13 SC (n = 66) IV indukce

SC nebo IV udržovací léčba

CT-P13 IV (n = 65)

SC udržovací léčba

100 90

Podíl pacientů ADA-pozitivních (%)

80 70 60 53,8

50

43,9 37,9

40

47,0

41,5

38,5 35,4

29,2

30

31,8

21,2

20

0

48,5

49,2

10,8

10 0,0

3,1

Týden 2

4,5

Týden 6

Týden 14

Týden 22

Týden 30

Týden 38

Týden 46

Týden 54

Podíl pacientů s neutralizačními protilátkami (NAb) CT-P13 SC (n = 66) IV indukce

SC nebo IV udržovací léčba

CT-P13 IV (n = 65)

SC udržovací léčba

100 90 80 Podíl pacientů NAb-pozitivních (%)

na ­subkutánní formu podávanou kaž­ dé 2 týdny.

Ukázalo se, že studie splnila svůj primární cíl, kterým byla non-inferiorita CT-P13 SC oproti CT-P13 IV z hlediska farmakokinetiky – tedy ukazatele sérové údolní koncentrace léčiva před podáním dávky ve 22. týdnu. „Sérové koncentrace subkutánního infliximabu byly relativně stabilní a po celou dobu sledování se držely nad cílovou terapeutickou hladinou,“ komentoval MUDr. Šturdík. Profil imunogenicity CT-P13 SC a CT-P13 IV byl v obou ramenech obdobný, numericky lepší ve prospěch subkutánní formy.

Podíl pacientů s pozitivitou neutralizačních protilátek proti léku byl statisticky významně nižší v případě, že byli po celou dobu udržovací fáze studie léčeni právě CT-P13 SC. Také v dalších cílových ukazatelích, jimiž byla klinická remise Croh­novy choroby (CDAI < 150) a ulcerózní kolitidy (parciální Mayo skóre ≤ 1) ve 30. a 54. týdnu, byly výsledky terapie intravenózním a subkutánním infliximabem plně srovnatelné, resp. při podávání CT-P13 SC bylo v průběhu času zaznamenáno zlepšení průměrné hodnoty indexů aktivity onemocnění i koncentrací fekálního kalprotektinu. „Pacienti léčení subkutánním infliximabem tak měli vyšší pravděpodobnost dosažení normální hladiny fekálního kalprotektinu, event. v kombinaci s klinickou odpovědí,“ ­uvedl MUDr. Šturdík.

5

70 60 50 40 29,2

30 18,5

20 10,6

10 0

15,4

13,8 6,1

0,0 0,0

1,5 1,5

Týden 2

Týden 6

Týden 14

13,8 7,6

Týden 22

3,0

Týden 30

6,1

Týden 38

Týden 46

13,8 6,1

Týden 54

Poznámky: IV – intravenózní, SC – subkutánní

6

SLOVENSKÝ A ČESKÝ GASTROENTEROLOGICKÝ KONGRES 2023

i­ nfliximabu,“ konstatoval MUDr. Šturdík.

S ohledem na účinnost mj. upozornil na to, že ve francouzské práci si půl roku po převedení na CT-P13 SC zachovalo remisi 90 % nemocných. Z 22 pacientů, u kterých došlo k relapsu, byla v 15 případech indikována terapeutická eskalace dávky subkutánního infliximabu na 240 mg každé 2 týdny – 14 jedinců tak znovu dosáhlo klinické remise a 12 dokonce kombinované klinické a biologické re­mise (fekální kalprotektin < 150 µg/g). Pokud jde o bezpečnost, byl v britské i francouzské studii výskyt nežádoucích účinků n ­ ízký, přičemž se neobjevil žádný závažný. Pozorována byla redukce počtu hospitalizací a nutnosti přerušení terapie CT-P13 SC z důvodu nežádoucích účinků, navíc nebylo potřeba provést žádnou chirurgickou intervenci. „Je tedy zřejmé, že subkutánní infliximab si jednoznačně zaslouží označení biobetter. Jeho účinnost je zachována i po přechodu z intravenózní formy, je dobře tolerován a má nižší míru imunogenicity. U většiny pacientů, včetně těch, kteří byli dříve na intenzifikovaném režimu, postačuje standardní dávkování CT-P13 SC,“ uzavřel své vystoupení MUDr. Šturdík.

Je tedy zřejmé, že subkutánní infliximab si jednoznačně zaslouží označeni biobetter.

Jeho účinnost je zachována i po přechodu z intravenózní formy, je dobře tolerován a má nižší míru imunogenicity.

Praktické zkušenosti se subkutánním infliximabem na Slovensku V další části setkání se o své přibližně roční zkušenosti s léčbou CT-P13 SC v reálné praxi podělili lékaři ze tří IBD center na Slovensku.

Jak to vidí v Bratislavě MUDr. Anna Gojdičová, PhD., z bratislavského Gastroenterologického centra Bezručova představila kohortu 107 pacientů (44 s ulcerózní kolitidou a 63 s Crohnovou chorobou) v průměrném věku 38 let, přičemž 55 % tvořili muži. Medián délky předchozí léčby intravenózní formou infliximabu dosáhl 5,5 roku, někteří jedinci však byli léčeni jen několik málo měsíců, jiní naopak až 18 let. „Pokud se týká hodnocení remise a relapsu po převedení na CT-P13 SC, měla na počátku téměř čtvrtina souboru aktivní onemocnění a byla v mírném relapsu, nicméně ve 24. týdnu po switchování to bylo už jen 6 %. U těchto pacientů jsme zavedli intenzifikovaný režim s podáváním subkutánní formy infliximabu jednou týdně, což vedlo k tomu, že v 56. týdnu sledování byli všichni nemocní v remisi,“ komentovala MUDr. Gojdičová. Jak dále uvedla, ve 24. týdnu byl u sedmi pacientů zaznamenán nežádoucí účinek vedoucí k ukončení léčby – v jednom případě se jednalo o svědění celého těla a pozitivní protilátky proti léku, v jednom případě o anafylaktickou reakci po ­aplikaci ­čtvrté subkutánní injekce

a u pěti nemocných šlo o lokální kožní reakce s ústupem do 7 dnů (pacienti byli převedeni zpět na intravenózní formu infliximabu). „Po switchování na ­CT-P13 SC jsme pozorovali výrazný nárůst hladin infliximabu. ­Čtyři pacienti s ulcerózní kolitidou a ­čtyři s Croh­novou chorobou měli zpočátku pozitivní protilátky proti léku, nicméně u sedmi z nich se do 56. týdne neutrali­zovaly,“ konstatovala závěrem svého vystoupení MUDr. ­Gojdičová.

Jak to vidí v Košicích Obdobné zkušenosti s převedením z intravenózní formy infliximabu na subkutánní prezentovala MUDr. Laura Gombošová, PhD., z II. interní kliniky LF UPJŠ a Univerzitní nemocnice L. Pasteura Košice. Na jejím pracovišti sledovali 58 jedinců s IBD (29 s ulcerózní kolitidou a 29 s Crohnovou chorobou) v průměrném věku 40 let (rozmezí 19–84 let), 60 % tvořili muži, průměrná hodnota BMI činila 26 kg/m2 a průměrná délka předchozí terapie intravenózní formou infliximabu 42 měsíců (rozmezí 0,5–144 měsíců). „Většina našeho souboru byla switchována z dlouhodobější léčby intravenózním infliximabem. Šest nemocných ­ovšem dostalo pouze indukční terapii intravenózním infliximabem a následně již pokračovalo udržovací léčbou infliximabem subkutánním,“ upřesnila MUDr. Gombošová s tím, že pro nežádoucí účinky muselo být podávání CT-P13 SC ukončeno v šesti případech – tři pacienti zůstali dále bez terapie, protože do­ sáhli kompletní remise, dva byli převedeni na vedolizumab a jeden nakonec pokračoval v léčbě CT-P13 SC, ale s dávkováním jednou za 3 týdny. „I za naše centrum musím potvrdit, že po subkutánní aplikaci jsou hladiny infliximabu skutečně vyšší. Při intravenózní terapii činily v průměru 2 µg/ml, po switchování na ­CT-P13 SC vzrostly na průměrných 16 µg/ml, s rozsahem 5,38–46 µg/ml,“ konstatovala MUDr. Gombošová. Po přechodu na CT-P13 SC bylo taktéž pozorováno vymizení protilátek proti léku.

Tři pacienti, kteří měli infuzní reakci na druhou dávku intravenózní ­formy

PROSINEC 2023

i­nfliximabu, byli při pokračování na subkutánní formě bez komplikací. Nežádoucí účinky se objevily u devíti jedinců, čtyřikrát šlo o zarudnutí po vpichu (vymizelo do 3–5 dní) a po jednom případě o erysipel kůže nosu (raritní komplikace, pa­cientka převedena na intravenózní formu infliximabu), reaktivaci latentní tuberkulózy, bolesti zubů po každém vpichu, krvácení z dásní (pacient měl vysokou hladinu infliximabu 46 µg/ml) a u jedné pacientky, jež měla navíc autoimunitní hemolytickou anemii (indikován rituximab), byla nutná selektivní léčba.

Jak to vidí v Martině O své poznatky s terapií CT-P13 SC se na závěr podělil MUDr. Peter Lietava z Centra pro biologickou léčbu IBD při Interní klinice gastroenterologické JLF UK a Univerzitní nemocnice Martin. V kohortě 68 pacientů (10 s ulcerózní kolitidou a 58 s Crohnovou chorobou) bylo 59 % mužů, průměrný věk dosáhl 37 let (rozmezí 19–75) a průměrná délka onemocnění bezmála 9 let. V první linii dostávalo infliximab 64 nemocných, ve druhé zbývající čtyři pacienti. Nově byl CT-P13 SC indikován u 16 jedinců, 52 pak na něj bylo převedeno z intravenózního infliximabu. „Ukázalo se, že u pacientů switchovaných z intravenózní na subkutánní formu byl zaznamenán přibližně 7násobný nárůst hladiny infliximabu.

Průměrná údolní koncentrace infliximabu u nově indikovaných pa­cientů ve 14. týdnu činila 16,36 µg/ml,“ poznamenal MUDr. Lietava a dodal, že 26 jedinců léčených intravenózní formou infliximabu mělo nízkou hladinu léku. Po převedení na CT-P13 SC u nich došlo k takřka 10násobnámu vzestupu hladiny infliximabu, průměrně na 16,99 µg/ml. „Terapii CT-P13 SC jsme museli ukončit ve třech případech. U dvou pacientů z důvodu opakované tachykardie po aplikaci léku, jedna pacientka měla nízké údolní koncentrace při subkutánní léčbě a vysokou hladinu protilátek proti infliximabu, takže jsme ji převedli na jinou terapii,“ uzavřel MUDr. Lietava.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII

7

Malabsorpce žlučových kyselin – opomíjená diagnóza Malabsorpce žlučových kyselin je relativně časté, ale opomíjené onemocnění, přitom terapeutická intervence obvykle zmírní jeho symptomy a zlepší kvalitu života. Po téměř dvouletém schvalovacím úsilí je nyní v ČR k dispozici jednoduchý, neinvazivní a dobře snášený test s plnou úhradou.

Na 37. slovenském a českém gastro­ enterologickém kongresu pořádala společnost MGP sympozium věnované diagnostice a léčbě malabsorpce žlučových kyselin (BAM).

Jak uvedla první přednášející prof.

MUDr. Darina Kohoutová, Ph.D., z The Royal Marsden NHS Foundation Trust v Londýně, Velká Británie, jedná se o nejčastěji opomíjenou diagnózu v gastro­enterologii, i když byla poprvé popsána už v roce 1967. Vedle vyloučení idiopatických střevních zánětů (IBD), celiakie, malabsorpce sacharidů, mikroskopické kolitidy a kolorektálního karcinomu by vyloučení BAM mělo patřit k základním diagnostickým testům při vyšetřování chronického průjmu (mikro­ skopická ­kolitida se často překrývá právě s BAM).

Syntéza primárních žlučových kyselin (cholové a chenodeoxycholové) probíhá z 90 % z cholesterolu v játrech. Je řízena 17 enzymy, přičemž rychlost jejich produkce je limitována aktivitou 7-α-hydroxylázy. K regulaci syntézy dochází prostřednictvím negativní zpětné vazby, a sice po stimulaci farnesoidového X receptoru a po syntéze fibroblastového růstového faktoru 19 (FGF-19), který působí jako enteroendokrinní hormon snižující produkci žlučových kyselin v játrech. Po konjugaci s glycinem nebo taurinem jsou žlučové kyseliny vyloučeny do žluči a „uskladněny“ ve žlučníku. Po příjmu tuku v potravě se uvolní do duodena, kde dochází k solubilizaci a absorpci tuků a vitaminů rozpustných v tucích.

Denně organizmus vyprodukuje asi 0,5 g žlučových kyselin. Více než 95 % z tohoto množství je aktivně vstřebáno v ileu pomocí receptoru ASBT (apical sodium dependent bile acid transporter) a enterohepatálním oběhem se vrací do jater. Nevstřebané primární žlučové kyseliny jsou vlivem bakterií v tlustém střevě dekonjugovány a dehydroxylovány za vzniku sekundárních žlučových kyselin (kyselina deoxycholová a lithocholová), které jsou ­potenciálně

karcinogenní a zvyšují rezistenci buněk vůči apoptóze. Tyto kyseliny jsou až z 50 % difuzí vstřebány zpět; denně ­vyloučíme pouze cca 0,5 mg žlučových kyselin.

Výše uvedené platí v optimálním případě, tedy při vstřebávání > 90 % žlučových kyselin. Pokud tomu tak není, dostávají se žlučové kyseliny do tlustého střeva a způsobují příznaky, kterými jsou chronické a časté vodnaté průjmy, nadýmání a bolesti břicha, defekační imperativy, inkontinence stolice a nepřiměřená únava. Hmotnostní úbytek při BAM není obvyklý. V patofyziologii průjmů při BAM rozlišujeme pět základních mechanizmů: stimulace intracelulárních mediá­torů a následná sekrece chloridů, která vede k sekrečnímu průjmu (přetrvává i v noci po vynechání jídla), dále zvýšená intestinální permeabilita, zvýšená střevní motilita a peristaltika, zvýšená produkce hlenu a oboustranná interakce s mikrobioty (dekonjugace žlučových kyselin vlivem střevních bakterií a jejich zpětný vliv na složení střevního ­mikrobiomu).

Není BAM jako BAM Klasifikace dělí BAM podle etiologie do čtyř typů: typ 1 (sekundární BAM) je spojen s dysfunkcí ilea a vzniká v důsledku Crohnovy choroby, resekce ilea, chemoterapie a radioterapie v oblasti pánve. Důsledkem je nemožnost reabsorpce žlučových kyselin v distálním ileu. Typ 2 je idiopatický (primární) BAM, jeho příčina stejně jako mechanizmus zůstávají nejasné. Typ 3 je spojen s jinými onemocněními střevního traktu, které se netýkají ilea (předchozí cholecystektomie, vagotomie, bakteriální přerůstání, celiakie a exokrinní pankreatická insuficience (chronická pankreatitida), ale také již zmíněna mikroskopická kolitida). Důsledkem je pak alterace tenkostřevní motility nebo obsahu ilea. Typ 4 souvisí s nealkoho­lovou steatohepatitidou spojenou s průjmy, významnou triacyl-

glycerolemií s ­obezitou (a deplecí HDL ­cholesterolu), s léčbou metforminem (až 20 % pacientů na metforminu má BAM!). Výsledkem je pak nadměrná produkce žlučových ­kyselin bez ­porušení střevní reabsorpce.

Prevalence BAM je poměrně ­vysoká, vyskytuje se až u 1 % dospělé populace; konkrétně u třetiny až poloviny onko­logických pacientů na chemoterapii a/nebo radioterapii, až u třetiny nemocných s dráždivým tračníkem (s predominancí průjmů), u 50–100 % pacientů s Crohnovou chorobou a až u čtvrtiny pacientů s neuroendokrinními nádory.

Zlatým standardem diagnostiky BAM je tzv. SeHCAT (75-selenium homocholic acid taurine) test, který byl poprvé proveden v roce 1981. Jeho výhodami je jednoduchost, neinvazivita a minimální radiační zátěž. Mezi alternativní (ale ne tak dobré) testy patří stanovení 7-alfa-hydroxy-4-cholesten-3-one nebo stanovení FGF-19.

Podle výsledku SeHCAT testu je BAM klasifikována do tří skupin: mírná (při retenci radiofarmaka 10–15 %), střední (retence 5–10 %) a těžká (retence < 5 %). Výsledek testu může být ovlivněn l­axativy nebo antidiarhoiky podanými ­během vyšetření nebo ≤ 48 h před ním.

Léčba vychází ze dvou modalit: sekvestrantů žlučových kyselin a dietních opatření. Sekvestranty žlučových kyselin na sebe váží žlučové kyseliny a patří mezi ně cholestyramin a (obvykle lépe snášený) cholesevelam. Nežádoucí účinky se projevují zácpou, zvracením, křečemi v břiše nebo nadýmáním a bolestmi hlavy. Při léčbě je třeba sledovat sérové koncentrace triacylglycerolů (možné zvýšení) a vitaminů rozpustných v tucích (možný deficit). V případě nutnosti je třeba perorální suplementace vitaminu D a parenterální suplementace vitaminu A. Deficit vitaminu E není příliš častý.

Dalším opatřením je sledování protrombinového času a koncentrace vita-

8

SLOVENSKÝ A ČESKÝ GASTROENTEROLOGICKÝ KONGRES 2023

minu B12 v séru, který bývá v případě ­potřeby také suplementován parenterálně.

Sekvestranty žlučových kyselin je doporučeno podávat odděleně (min. 1 h před užitím ostatních léků nebo 4 h po užití léků) kvůli možným interakcím.

K tomuto faktu se prof. Kohoutová vrátila v diskuzi při dotazu, co lékař riskuje nasazením cholestyraminu při podezření na BAM bez vyšetření SeHCAT. Pokud toto vyšetření není k dispozici, pak zcela jistě nic, ale z širšího pohledu je rizikem ovlivnění účinku dalších léků, zvláště u onkologických pacientů, kde interakce ještě nejsou jasně ­definovány.

Druhou možností léčby jsou dietní opatření, a sice snížení množství tuků na 20 % z celkového denního energetického příjmu (takového, který je možný praktikovat dlouhodobě). Při výskytu reziduálních symptomů (zvýšená moti­ lita) je 20–30 min před jídlem podáván ­loperamid.

Při volbě terapie je nutné pohlížet na každého pacienta individuálně a léčbu volit dle příznaků: dietní opatření jsou vhodná při hraniční a mírné BAM, pokud není dieta u mírné BAM úspěšná, je zahájena léčba cholestyraminem, která má své nezastupitelné místo také u střední BAM. Při závažné BAM je třeba k cholestyraminu přidat dietu s nízkým obsahem tuků.

Prof. Kohoutová a prof. David Cun­ ningham v Royal Marsden Hospital restrospektivně sledovali pacienty po onkologické léčbě na případný výskyt BAM (Gee et al., Cancers 2021). Hodnoceny byly demografické údaje, výsledky SeHCAT testu, klinická a laboratorní data. Z celkem 265 pacientů se BAM vyskytla u 33 % pacientů (z nichž 66 % byly ženy). Největší skupinou s BAM byly pacientky s gynekologickými malignitami (40 %), po ní následovala skupina hematoonkologických pacientů (17 %) a dále nemocní s kolorektálním/análním karcinomem, karcinomem prostaty, nádory horních částí gastrointestinálního traktu a jinými malignitami. Závažná BAM se vyskytovala nejčastěji ve skupinách gynekologických a hemato­ logických malignit. Insuficience nebo deficience vitaminu D se vyskytla u 71 % a deficience vitaminu B12 u 45 % pacientů. U 75 % pacientů byla indikována medikace a dieta s nízkým příjmem tuků, u 11 % pouze medikace a u 7 % pouze dieta. Po adekvátní intervenci došlo ke zmírnění symptomů u 85 % pacientů.

Další práce na toto téma byla publikována v loňském roce v časopise Gastroenterologie a hepatologie (Kohou­tová, Zogala, Doležal et al., Gastroenterol ­Hepatol 2022).

Nukleární medicína a BAM – zkušenosti z ČR Když se vrátíme k SeHCAT testu, tak se v současné době provádí v 19 evropských zemích a v Kanadě. Jaká je situace v ČR? Za podpory České společnosti nukleární medicíny, Společnosti pro gastrointestinální onkologii a České gastroenterologické společnosti byly postupně získány souhlasy Státního úřadu pro jadernou bezpečnost, Státního ústavu pro kontrolu léčiv a schválení Ministerstvem zdravotnictví ČR. Po téměř dvouletém schvalovacím procesu je tedy SeHCAT test k dispozici i v ČR. Od 1. 7. 2022 je uveden také v seznamu výkonů a má stanovenou úhradu zdravotními pojišťovnami.

O SeHCAT testu z pohledu nukleár­ ní medicíny a o prvních zkušenostech s tímto vyšetřením v klinické praxi hovořil přednosta Ústavu nukleární medicíny VFN v Praze MUDr. David Zo­ gala, Ph.D. SeHCAT test je nezobrazovací scintigrafická metoda, která stanoví, do jaké míry jsou žlučové kyseliny vstřebávány zpět do organizmu. Jedná se o léčivo ve formě perorální kapsle s obsahem 75 Se-tauroselcholové kyseliny s radioaktivitou 370 kBq, která pro pacienta představuje radiační zátěž pouhých 0,26 mSv (tj. dávku, která nevyžaduje žádná zvláštní opaření z hlediska radiační hygieny).

Podle informací v souhrnu údajů o přípravku je SeHCAT indikován při malabsorpci žlučové kyseliny a při měření ztráty žlučových kyselin. Může být použit při hodnocení funkce ilea, vyšetření zánětlivého onemocnění střev a chronického průjmu. Indikace pro specifický léčebný program na pracovišti MUDr. Zogaly byla definována poněkud šířeji: chronický průjem (trvající > 4 týdny) při vyloučení infekční příčiny a celiakie, u pacientů s idiopatickým střevním zánětem (především s Crohnovou chorobou) a u pacientů s anamnézou onkologické léčby (resekce ilea, operace horní části trávicího traktu, chemoterapie, radioterapie malé ­­pánve/v ­břišní dutině).

Samotný test se provádí v době ­mini­málního osazení oddělení (nuk­ leární medicíny) aktivními pacienty.

Po polknutí kapsle nalačno a po 3 hodinách je provedeno celotělové snímání (četnost impulzů), které se opakuje po 7 dnech. Podle rozdílu naměřené radioaktivity se stanoví procento absorpce žlučových kyselin, které pak určuje klasifikaci BAM (viz výše). Před vyšetřením a v jeho průběhu je nutné vynechat laxativa a prokinetika. Účinná látka v SeHCAT t­ estu nemá interakce s jinými ­léčivy.

PROSINEC 2023

Na pracovišti MUDr. Zogaly se S ­ eHCAT provádí od 7. 10. 2022 u pa­cientů gastro­ enterologické ambulance IV. interní kliniky VFN v Praze. Dosud bylo provedeno u deseti pacientů (z toho u osmi žen) s chronickým průjmem nebo IBD, žádný z pacientů neměl předchozí ­onkologickou léčbu. U šesti pacientů byla prokázána BAM (4× těžká, 1× střední a 1× lehká forma). Sekvestranty žlučových kyselin byly nasazeny u pěti pacientů; u tří z nich došlo ke zlepšení stavu a u jednoho pacienta stav nebyl ještě vyhodnocen. Na ­tomto místě je nutno poznamenat, že se nejednalo o studii; závěry o zdravotním stavu byly tedy učiněny po nahlédnutí do lékařských zpráv příslušných gastro­enterologů. Dá se tedy říci, že léčba měla efekt u tří ze čtyř pa­cientů, což přibližně odpovídá údaji uvedenému v přednášce prof. ­Kohoutové.

Podle MUDr. Zogaly byla tématu ­SeHCAT věnována pozornost na letošních dnech nukleární medicíny, kde byli účastníci dotázáni, zda mají zájem toto vyšetření zavést (pokud ho ještě neprovádějí). Ze 47 dotázaných lékařů mělo 90 % z nich zájem toto vyšetření zavést.

Mezi důvody, proč toto vyšetření není stále běžné, byl uváděn převážně nezájem ze strany kliniků, resp. nízké povědomí o něm.

Jeho výhody shrnula ve svém příspěvku prof. Kohoutová (viz výše), MUDr. Zogala pak závěrem zdůraznil nutnost aktivní nabídky tohoto vyšetření ze strany příslušných oddělení nukleární medicíny směrem ke klinickým lékařům. Jelikož se jedná o snadno proveditelné vyšetření, které má dopad na osud pacienta, zaslouží si podporu a rozvoj.

Redakce kongresového zpravodajství

Care Comm s.r.o.

KOMUNIKACE ZDRAVOTNICKÝCH TÉMAT JE NAŠE SRDEČNÍ ZÁLEŽITOST

publikační činnost: odborné knihy a časopisy pro lékaře a specialisty

webové portály se zdravotnickou tematikou

POMŮŽEME VÁM S VYDÁNÍM H ODBORNÝC KNIH Í.

A PUBLIKAC

kompletní servis při natáčení videorozhovorů a on-line kongresového zpravodajství

Do všeho, co děláme, dáváme své srdce.

originální kongresové zpravodajství

pořádání tiskových konferencí nebo kulatých stolů

V případě zájmu se na nás neváhejte obrátit: www.carecomm.cz info@carecomm.cz

SeHCAT™ test

test je zlatým standardem diagnostiky průjmu způsobeného malabsorpcí žlučových kyselin1

Otevřete dvířka a osvoboďte se od chronického průjmu

Z originálního a přehledového článku publikovaných prof. Kohoutovou vyplývá, že průjem způsobený malabsorpcí žlučových kyselin je velmi častý a významně poddiagnostikovaný, především u nemocných s onkologickou osobní anamnézou.

Malabsorpce žlučových kyselin by měla být zvažována v diferenciální diagnostice chronického průjmu u všech nemocných a to v časné fázi obtíží.2,3

V guidelines Britské gastroenterologické společnosti se SeHCAT doporučuje jako hlavní diagnostický nástroj při vyšetřování průjmu způsobeného malabsorpcí žlučových kyselin.4 “Pacienti se syndromem dráždivého tračníku s predominancí průjmu by měli mít pozitivní diagnózu průjmu způsobeného malabsorpcí žlučových kyselin stanovenou buď pomocí SeHCAT testu nebo sérového prekurzoru žlučových kyselin 7ɑ-hydroxy-4-cholesten-3-onu (v závislosti na místní dostupnosti).”

Stupeň důkazů 1 / Síla doporučení silná4 “Existuje dostatek důkazů, které doporučují stanovit pozitivní diagnózu průjmu způsobeného malabsorpcí žlučových kyselin nepoužívat empirickou léčbu průjmu.”

Stupeň důkazů 5 / Síla doporučení silná4

Studie prokázaly, že existuje vztah mezi závažností malabsorpce a odpovědi na léčbu.3 Odpověď na léčbu ve vztahu k retenčnímu skóre SeHCAT Míra odezvy %

100 75 50

96%

u pacientů s retenčním skóre SeHCAT < 5%

25 0

< 5%

Podle Wedlake et al (2009)3

80%

u pacientů s retenčním skóre SeHCAT < 10%

< 10%

70%

u pacientů s retenčním skóre SeHCAT < 15%

< 15%

Retenční skóre

Další informace o dostupnosti léčivého přípravku SeHCAT získáte: M.G.P. spol. s r.o., Kvítková 1575, 760 01 Zlín, Česká republika Reference : 1. Mottacki N, Simrn M, Bajor A et al. Alliment Pharmacol Ther 2016; 43 (8): 884–98.

2. Kohoutová D, Zogala D, Doležal J et al. Gastroent Hepatol 2022; 76(5): 399408. doi: 10.48095/ ccgh2022399. 3. Gee C, Fleuret C, Wilson A et al. Bile Acid Malabsorption as a Consequence of Cancer Treatment: Prevalence and Management in the National Leading Centre. Cancers (Basel) 2021; 13(24): 6213. 4. Arasaradnam RP, Brown S, Forbes A et al. Gut 2018 Aug; 67(8): 1380-99. doi: 10.1136/ gutjnl-2017-315909. 5. Wedlake L, Aʻhern R, Russell D et al. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30 (7): 707-17. © 2023 GE HealthCare. SeHCAT je obchodní značka GE HealthCare. GE je ochranná známka General Electric Company používaná na základě licence k ochranné známce. www.gehealthcare.com 10-2023/OS/CZECH REPUBLIC PM-CZ-2023-09-003

ZKRÁCENÉ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU SEHCAT™ ([75Se] kyselina tauroselcholová) (370 kBq, tvrdá tobolka) Před předepsáním věnujte pozornost místnímu schválenému souhrnu údajů o přípravku. Bližší informace jsou dostupné také na vyžádání. ZÁKLADNÍ INFORMACE [75Se] kyselina tauroselcholová je dodávána ve formě tobolek o aktivitě 370 kBq k referenčnímu datu. INDIKACE Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům. [75Se] kyselina tauroselcholová se používá ke kvantitativnímu měření resorpce žlučových kyselin. Může být použita jako doplňkový diagnostický test u pacientů s chronickým průjmem v případě, že existuje podezření nebo má být vyloučena malabsorpce žlučových kyselin. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ Obvyklá dávka pro dospělé pacienty je jedna tobolka, podávaná perorálně.

Neexistuje žádná pediatrická léková forma ani klinická zkušenost s používáním tohoto přípravku u dětí.

Před použitím přípravku u dětí má být provedeno pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik, zejména proto, že použití fixní dávky vede ke zvýšení efektivní dávky u dětí. Pokud má být přípravek podáván dětem, použije se stejné dávkování jako u dospělých. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě zvážit indikaci, protože je u nich možná zvýšená expozice záření. Pro zajištění plynulého průchodu tobolky do žaludku a střeva se pacientovi doporučuje vypít 15 ml vody před, v průběhu a po požití tobolky, a během podávání má být pacient v sedě nebo ve stoje. KONTRAINDIKACE Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ A OPATŘENÍ PRO POUŽITÍ Pokud jsou pozorovány příznaky přecitlivělosti nebo anafylaktické reakce, podání léčivého přípravku musí být okamžitě přerušeno a je-li to nezbytné, musí být zahájena intravenózní léčba. Pro případ bezodkladného zásahu musí být okamžitě dostupné potřebné léčivé přípravky a vybavení jako endotracheální trubice a zařízení pro umělou ventilaci. Vystavení každého pacienta ionizujícímu záření musí být opodstatněné na základě jeho pravděpodobného přínosu za účelem získání požadované diagnostické informace. U pacientů s poruchou funkce jater je možná zvýšená expozice záření, proto je u nich vyžadováno pečlivé zvážení poměru přínosů a rizik. U pacientů se závažnou jaterní dysfunkcí nebo obstrukcí žlučovodů je radiační zátěž jater značně zvýšena. Tento léčivý přípravek obsahuje 3,01 mmol (71,04 mg) sodíku v jedné tobolce. INTERAKCE S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY A JINÉ FORMY INTERAKCE Nebyly provedeny žádné studie interakcí, ani dosud nebyly žádné interakce hlášeny. FERTILITA, TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ Ženy ve fertilním věku Je-li uvažováno o podání radioaktivního léčiva ženě ve fertilním věku, vždy je nutné se přesvědčit, zda je či není těhotná.

Každá žena, které vynechala menstruace, má být považována za těhotnou, dokud se neprokáže opak.

V případě pochybností ohledně možného těhotenství (pokud ženě vynechala menstruace, je-li menstruace velmi nepravidelná atd.) mají být pacientce nabídnuty, pokud existují, alternativní metody bez využití ionizujícího záření. Těhotenství Nejsou dostupné žádné údaje o použití tohoto léčivého přípravku u člověka v průběhu těhotenství. Reprodukční studie u zvířat nebyly provedeny. Radionuklidová vyšetření těhotných žen představují také radiační zátěž plodu. Proto mají být v těhotenství prováděna pouze nezbytná vyšetření v případě, že pravděpodobný přínos výrazně převyšuje riziko způsobené matce a plodu. Kojení Před podáním radiofarmaka kojící matce je třeba vzít v úvahu možnost pozdržení vyšetření do chvíle, než matka kojení přeruší, a také nejvhodnější volbu radiofarmaka s ohledem na vylučování aktivity do mateřského mléka. Pokud je podání považováno za nezbytné, kojení je třeba na dobu alespoň 3–4 hodin po podání [75Se] kyseliny tauroselcholové přerušit a odsáté mléko zlikvidovat.

Poté je možné kojení obnovit. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem rakoviny a s možným vývojem dědičných vad. Vzhledem k tomu, že po podání maximální doporučené aktivity 370 kBq je efektivní dávka 0,26 mSv, je výskyt těchto nežádoucích účinků očekáván jen s nízkou pravděpodobností. Poruchy imunitního systému Frekvence: Není známo (z dostupných údajů nelze určit): hypersenzitivita. ATC KÓD V09DX01. DRUH OBALU A OBSAH BALENÍ Přípravek je dodáván v polystyrenových obalech a tobolky jsou fixovány proti pohybu pomocí polyethylenových pěnových podložek. Velikost balení: 1 tobolka. DOZIMETRIE Po podání tobolky o aktivitě 370 kBq zdravému dospělému člověku je efektivní dávka obvykle 0,26 mSv. Ve většině klinických hodnocení, ve kterých se tato látka používá (např. Crohnova choroba), mají účinky zhoršené ileální absorpce a kratší gastrointestinální tranzitní doby tendenci snižovat účinnost dávky ve srovnání s normálním případem.

U pacientů s těžkou cholestatickou žloutenkou se však ekvivalentní dávka v játrech odhaduje na asi 100násobek běžné hodnoty. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GE Healthcare Buchler GmbH & Co. KG, Gieselweg 1, 38110 Braunschweig, Německo. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 88/519/22-C. DATUM REVIZE TEXTU 20. 6. 2023 Hlášení podezření na nežádoucí účinky je důležité, umožňuje sledovat poměr přínosů a rizik. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby tato podezření hlásili na adresu: SÚKL, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; web: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Místní zastoupení: M.G.P. spol. s r.o., Kvítková 1575, 760 01 Zlín, Česká republika Tel.: +420 577 212 140, www.mgp.cz