Terapie_EHA_2023

T ERAPIE V HEMATOLOGII

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

ZÁŘÍ 2023

EHA2023 Congress Nemoc chladových aglutininů začíná terapeuticky rozmrzat

Na poli léčby DLBCL začíná být opravdu rušno

Případy pro Sherlocka Holmese – diferenciální diagnostika splenomegalií

T ERAPIE V HEMATOLOGII

1

Obsah Vážené čtenářky, vážení čtenáři,

1 5 9

červnový kongres Evropské hematolo­ gické asociace ve Frankfurtu přinesl nad rámec svého odborného progra­ mu jednu významnou konsenzuální terminologickou změnu. Jistě víte, že v posledních letech se řešila otáz­ ka, jak vhodně nazývat kategorii ne­ zhoubných onemocnění krve a poruch krvetvorby, pro které se historicky (ale ne zcela přesně) vžilo označe­ ní „benigní hematologie“. Redakto­ ři našeho kongresového zpravodaj­ ství ve Frankfurtu zachytili zprávu o konsenzu 48 předsedů a místopřed­ sedů specializovaných pracovních skupin EHA a Výboru EHA pro pod­ poru pacientů. Shoda mezi odborní­ ky byla jednoznačně ve prospěch „ne­ maligní hemato­logie“ (non-malignant hemato­logy), která v oficiální evrop­ ské terminologii dosavadní benigní hematologii nahradí.

Naši redaktoři již tradičně navští­ vili i některá sympozia, a tak si dnes budete moci mj. přečíst aktuální in­ formace o průlomu v léčbě nemoci chladových aglutininů, připravit se na nové možnosti léčby non-hodgkin­ ských lymfomů anebo se vžít do role geniálního detektiva Sherlocka Hol­ mese a řešit spolu s ním případy dife­ renciální diagnostiky splenomegalií.

Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

Nemoc chladových aglutininů začíná terapeuticky rozmrzat Na poli léčby DLBCL začíná být opravdu rušno Případy pro Sherlocka Holmese – diferenciální diagnostika splenomegalií

Nemoc chladových aglutininů začíná terapeuticky rozmrzat Nemoc chladových aglutininů (CAD) je chronické systémové onemocnění s udávanou prevalencí 16 případů na milion obyvatel a s nástupem příznaků nejčastěji mezi 60. a 70. rokem věku, které ale bylo pozorováno i u jedinců mladších 30 let. CAD tvoří přibližně 15–25 % ze všech případů autoimunitních hemolytických anemií způsobených přítomností autoprotilátek chybně zacílených proti povrchovým antigenům vlastních erytrocytů.

Chronický hemolytický stav, ve kterém se pacienti s CAD nacházejí, má za násle­ dek proměnlivý a nepředvídatelný prů­ běh onemocnění s významným dopadem na kvalitu života a se zvýšeným rizikem mortality i morbidity. Dluhům, které ve vztahu k těmto nemocným medicína stá­ le ještě má, bylo v programu kongresu EHA2023 věnováno satelitní sympozium podpořené společností S ­ anofi.

Jeho předsedající prof. Alexander Röth z Universitätsklinikum Essen, SRN, úvodem připomněl, že až dosud se v mana­gementu CAD uplatňují pře­ vážně nespecifické postupy – doporučení vyhýbat se chladnému prostředí, krizová intervence (transfuze) a farmako­terapie převzatá z léčby jiných hematologických onemocnění. Důležitou otázkou sympo­ zia tedy bylo i to, nakolik může stáva­ jící paradigma změnit první a dosud jediná schválená specifická léčba CAD sutimlimabem – selektivním inhibi­torem komponenty C1 klasické k ­ omplementové ­dráhy.

CAD jako chronické onemocnění Dr. Wilma Barcelliniová z Fondazione IRCCS Ca‘ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milán, Itálie, zahájila svou přednášku rekapitulací aktuálně plat­ né klasifikace autoimunitních hemoly­ tických anemií (AIHA): 1. AIHA s tepelnými protilátkami ­(WAIHA) – uplatňují se obvykle IgG autoprotilátky, optimum aktivity při 37 oC, hemolýza probíhá extravasku­ lárně (ve slezině).

2. AIHA s chladovými protilátkami: 2a. Nemoc chladových aglutininů (CAD) – uplatňují se obvykle IgM autoprotilát­ ky, optimum aktivity při 4 oC, hemolýza probíhá intravaskulárně i extravasku­ lárně (v játrech).

2b. Paroxysmální chladová hemoglobi­ nurie (PCH) – uplatňují se obvykle IgG autoprotilátky, optimum akti­ vity při 4 oC a hemolýza při 37 oC, ­intra- i extravaskulárně.

3. AIHA se smíšeným typem protilátek – uplatňují se tepelné IgG a ­chladové

Ediční řada: Terapie v hematologii | září 2023 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínský ch projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001 | Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Transfuze a hematologie dnes č. 3/2023 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

EHA2023 CONGRESS

IgM autoprotilátky, optimum akti­ vity při 4 oC a hemolýza při 37 oC, ­intra- i extravaskulárně.

Dále existují i atypická AIHA, poléko­ vá AIHA a AIHA při aloprotilátkách (he­ molytická transfuzní reakce, hemoly­ tické onemocnění novorozence, stav po transplantaci).

Jak dále připomněla Dr. Barcelliniová, autoimunitní hemolytické anemie souvi­ sejí s aktivitou komplementového systé­ mu, který je součástí vrozené humorální imunity a je spouštěn prostřednictvím: ► klasické dráhy, pro jejíž aktivaci je nezbytná přítomnost komplexu an­ tigen–protilátka, který na sebe váže komponentu C1 komplementu, ► alternativní dráhy, která je aktivová­ na přítomností patogenu samotného, ► lektinové dráhy aktivované proteiny lektinového typu, které rozpoznávají sacharidy na površích patogenů a vá­ žou se na ně.

Všechny tři uvedené dráhy se potkávají v ústředním kroku aktivace klíčové kom­ ponenty C3 komplementu.

Podle definice pocházející z pátého vy­ dání Klasifikace nádorů lymfatické tká­ ně WHO (Alaggio et al., Leukemia 2022) je CAD zprostředkována monoklonálními chladovými aglutininy a řízena základní klonální B-buněčnou lymfoidní prolife­ rací, která nesplňuje kritéria pro B-bu­ něčný lymfom. Na rozdíl od syndromu studených aglutininů (CAS) není CAD sekundárním onemocněním při malig­ nitách, autoimunitních zánětlivých cho­ robách nebo akutních infekcích. „Monoklonální proliferace B-buněčného lymfocytárního klonu je u CAD provázena tvorbou chladových protilátek, především IgM, které se preferenčně vážou na antigeny třídy I na povrchu erytrocytů,“ vysvětlila Dr. Barcelliniová a pokračovala: „Protože protilátky mají více vazebných míst, dochází tím zároveň k aglutinaci červených krvinek, tedy k jejich shlukování. Komplex protilátka ­IgM – antigen pak vazbou na komponentu C1 aktivuje klasickou dráhu komplementu, která je pro CAD výlučná. Vazba na C1 spouští kaskádu štěpení C2 a C4 s tvorbou C3 konvertázy štěpící protein C3 na fragmenty C3a a C3b, přičemž uchycení C3b na buněčném povrchu předurčuje erytrocyty k fagocytóze v játrech.

V menší míře dochází i k intravaskulární hemolýze prostřednictvím terminální fáze komplementové kaskády C5b až C9 – tzv. membranolytického komplexu.“ Klinické projevy CAD mají dvojí pů­ vod. Mezi ty, které jsou důsledkem akti­ vity komplementu, patří vedle již zmíně­ né hemolýzy (společné všem pacientům s CAD) také anemie (ne u všech), ú ­ nava,

dušnost, ikterus, hemoglobinurie a trom­ bózy. Druhou skupinou jsou projevy in­ dukované chladem, které jsou důsledkem aglutinace červených krvinek, tedy akro­ cyanóza, Raynaudův fenomén, ischemie, liveo reticularis, vzácně i gangréna.

Závěrem Dr. Barcelliniová zdůraznila, že chronický hemolytický stav u pacien­ tů s CAD přetrvává po celý rok bez ohle­ du na teplotu vnějšího prostředí a vý­ znamně nemocné limituje v jejich životě a aktivitách, ohrožuje je komplikacemi a přidruženými onemocněními a vinou potřeby emergentních transfuzí má i ne­ malý dopad na prostředky vynakládané na zdravotní péči.

CAD je nemoc těla i duše Podrobněji se na problematiku života pacientů s CAD zaměřila Dr. Josephine Vosová z Amsterdam Univeritair Medis­ che Centra, Nizozemsko.

Nejprve uvedla výsledky mezinárodní observační studie CAD Revisited, které se zúčastnilo 232 pacientů z 24 hematolo­ gických center v pěti zemích (Berentsen et al., Blood 2020). Jejím cílem bylo zís­ kat hlubší vhled do epidemiologie CAD a do reality klinických a laboratorních nálezů v praxi. „Z 210 účastníků studie, u kterých byla k dispozici kompletní dokumentace, jich 90 % mělo hemolytickou anemii.

Přibližně u 30 % byly dokumentovány oběhové příznaky stupně 2–3. To znamená, že minimálně pětina pacientů s CAD žije s hemolytickou anemií a závažnými oběhovými symptomy,“ uvedla Dr. Vosová s tím, že jen 9,5 % účastníků studie mělo pouze oběhové příznaky při kompenzované hemolytické anemii. Na­ opak hemolytickou anemii jen s mírný­ mi oběhovými příznaky nebo zcela bez nich mělo ve studii 69,5 % účastníků.

Medián laboratorních hodnot kon­ centrace hemoglobinu činil ve studii CAD Revisited 9,2 g/dl, u 26,7 % účastní­ ků byl nižší než 8 g/dl. Krevní transfuzi před stanovením diagnózy CAD podstou­ pilo 37,5 % pacientů (nezapočítávaly se transfuze pro krvácivé stavy) a během sle­ dování jejich potřeba stoupla na 46,6 %.

Exacerbaci CAD při horečnatém onemoc­ nění zaznamenalo 43 % účastníků.

Pokud jde o to, jak své onemocnění vnímají sami nemocní s CAD, uvedla Dr. Vosová výsledky šetření založeného na rozhovorech a na vyplnění standar­ dizovaného dotazníku CAD-S1Q (Joly et al., European Journal of Hematology 2023, publikováno elektronicky před tiskem). Jako nejčastější subjektivně vní­ mané obtíže uvedlo 93,8 % responden­ tů únavu a reakci na chladné prostředí.

Jako nejvíce negativní pak 81,3 % uvádě­ lo dopad onemocnění na své v­ olnočasové ­aktivity.

ZÁŘÍ 2023

„Míra únavy u nemocných s CAD je srovnatelná s pacienty s jinými závažnými chronickými stavy,“ zdůraznila Dr. Vosová a odvolala se na prospektiv­ ní data shromážděná ve studii ­CADENZA se sutimlimabem. Průměrná hodnota skóre únavy FACIT-F (FACIT-Fatigue) v ní u pacientů s CAD dosáhla 32,6 bodu – pro srovnání v běžné populaci činí 43,6 bodu, u pacientů s paroxysmální noční he­ moglobinurií 24–36 bodů a u pacientů s anemií související s onkologickým one­ mocněním nebo třeba u osob s revma­ toidní artritidou 24–29 bodů.

Na své nositele klade CAD rovněž zvý­ šenou psychickou zátěž, což významně ovlivňuje kvalitu jejich života. V dato­ vém souboru OPTUM Claims-Clinical za­ hrnujícím údaje od 384 pacientů s CAD z let 2006–2016, ke kterým bylo na zákla­ dě srovnatelných individuálních fakto­ rů přiřazeno 2789 kontrolních jedinců z běžné populace (Broome et al., PLoS ONE 2022), vyšlo najevo, že nemocní s CAD měli 1,6násobně vyšší riziko po­ třeby lékařské péče z důvodu úzkostí či deprese.

Retrospektivní dánská populační stu­ die (Bylsma et al., Blood Advances 2019) přinesla znepokojivá data o mortalitním riziku. Mezi lety 1999 a 2013 do ní bylo zařazeno 72 pacientů s diagnózou CAD vs. 720 zdravých kontrol se srovnatel­ nými demografickými charakteristika­ mi. Na základě sledování byla ­vypočtena pravděpodobnost jejich přežití po roce 83 vs. 97 %, po 3 letech 76 vs. 90 % a po 5 letech 61 vs. 82 %. Průměrná doba pře­ žití ve skupině pacientů s CAD činila 8,5 roku od diagnózy.

Novější analýza z téhož registru s del­ ší dobou sledování (1980–2016) a s více pacienty s CAD (n = 112) tyto výsledky po­ tvrdila (Hansen et al., European Journal of Haematology 2022). Úmrtí pa­ cientů s CAD ve studii nejvíce ovlivnily anemie, infekce, kardiovaskulární pří­ hody a zhoubné nádory (hematologic­ ké i solidní). K lepšímu pochopení rizik ovlivňujících délku dožití pacientů s CAD ale budou zapotřebí další a větší studie.

I když se pacienti s CAD, jak bylo ře­ čeno, nacházejí ve stavu chronické he­ molýzy po celý rok bez ohledu na okolní teplotu, zdá se, že jejich úmrtnost může být v zimě vyšší. Ukázala to analýza dat rovněž z již citovaného dánského regis­ tru (Hansen et al., Transfusion 2022).

Po přiřazení individuálně porovnatel­ ných zdravých kontrol k celkem 114 pa­ cientům s AIHA s tepelnými i s chlado­ vými protilátkami vyšlo najevo, že CAD byla spojena se 4,5násobně zvýšeným ri­ zikem úmrtí během chladnějších měsíců roku. U pacientů s WAIHA ani u zdravých kontrol naopak žádný významný sezón­ ní účinek pozorován nebyl.

T ERAPIE V HEMATOLOGII

3

Potenciál pro zařazení sutimlimabu do léčebného algoritmu CAD Zdroj: expertní názor prof. Alexandra Rötha (prezentováno na EHA2023) 1. ENJAYMO SPC, květen 2023, Sanofi, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/enjaymo-epar-product-information_cs.pdf; 2. Röth A, et al. N Eng J Med. 2021;384:1323–34; 3. Röth, A et al. Blood. 2022; 140(9):980–91

Autoimunitní hemolytická anemie s chladovými protilátkami Primární CAD

Sekundární CAS

Podpůrná péče/léčba

Podpůrná péče/léčba

Asymptomatická

watch and wait

Symptomatická (anemie, transfuze, oběhové symptomy)

hemolytická anemie

zařazení do studie

urgentní situace

rituximab

sutimlimab

(pokud probíhá)

sutimlimab, (eculizumab), plazmaferéza

(375 mg/m2 týdně × 4) (+ bendamustin pro „fit“ pacienty

6,5 g (< 75 kg hmotnosti) nebo 7,5 g (≥ 75 kg hmotnosti) IV každý týden první dva týdny, poté každé 2 týdny)

zařazení do studie/ experimentální léčba pegcetacoplan, BIVV020, iptacopan, ibrutinib, venetoclax

léčba základního onemocnění (je-li možná)

bez odpovědi nebo relaps

rituximab + bendamustin relaps

Sutimlimab je v EU registrován pro léčbu hemolytické anemie dospělých pacientů s nemocí chladových aglutininů (CAD)1–3

rituximab + fludarabin nebo bortezomib v monoterapii

Dr. Vosová připomněla i existující dostupná data o tromboembolickém ri­ ziku pacientů s CAD v reálné klinické praxi. V retrospektivní analýze databá­ ze US OPTUM (Broome et al., Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2020) bylo od roku 2006 do roku 2016 identifikováno 608 pacientů s CAD a k nim přiřazeno 5873 srovnáva­ cích kontrol. Podíl pacientů s trombo­ embolizmem byl vyšší u pacientů s CAD (1,94násobně vyšší incidence ≥ 1 trombo­ embolické příhody oproti srovnávací ­kohortě).

Analýza z téže databáze (Broome et al., prezentace na kongresu ASH 2022) prokázala signifikantně nižší pravděpo­ dobnost přežití v kohortě s CAD oproti kohortě bez CAD – upravený poměr rizik (modified hazard ratio, mHR) 2,21. Rov­ něž pravděpodobnost vyhnout se trombo­ embolické příhodě byla v kohortě s CAD významně nižší (mHR 2,13). V rámci ko­ horty s CAD byly se zvýšeným rizikem mortality signifikantně spojeny zvýše­ ná koncentrace bilirubinu (mHR 1,59) a anemie (mHR 2,71 pro mírnou, mHR 7,23 pro středně těžkou a mHR 17,78 pro těžkou anemii). Středně těžká a těžká anemie byly také spojeny se zvýšeným rizikem tromboembolizmu.

Jak závěrem zdůraznila Dr. Vosová, dalšímu a hlubšímu porozumění zátěži,

kterou CAD klade na své nositele, brání mj. i fakt, že dosud neexistuje žádný ově­ řený skórovací systém pro hodnocení zá­ važnosti periferních symptomů.

Výzvy pro klinickou praxi Prof. Berndt Jilma z Medizinische Uni­ versität Wien, Rakousko, úvodem své přednášky zopakoval, že většina léčeb­ ných postupů užívaných v současnos­ ti není optimální pro uspokojivé zvlád­ nutí CAD. Management onemocnění se řídí zá­ važností symptomů a začíná zpravidla doporučením vyhýbat se pobytu v chlad­ ném prostředí, event. užívat podpůrné přípravky. Dokud je onemocnění asymp­ tomatické, uplatňuje se přístup „watch and wait“. „Současná praxe říká, že léčba CAD by měla být zahájena, když se u pacientů objeví handicapující symptomy anebo symptomatická anemie. Cílem je pak dosáhnout s minimálními nežádoucími účinky laboratorní remise, zejména zvýšení koncentrace hemoglobinu a snížení hemolytické aktivity měřené koncentrací bilirubinu, a zmírnit symptomy,“ konstatoval prof. Jilma.

Ve Stanford Healthcare Study (Mullins et al., Blood Advances 2017) bylo po průměrnou dobu 5,6 roku sledováno 21 pacientů s CAD léčených podle v té

době dostupných možností. Absolvovali v průměru 3,5 léčebné linie (86 % ≥ 2 li­ nie a 29 % ≥ 4 linie), u 67 % přetrvávala závažná anemie během 6 měsíců od za­ hájení léčby.

Možnosti léčby CAD stojí přede­ vším na depleci B-buněk rituximabem. ­„Ovšem jen 3 % pacientů s CAD užívajících rituximab v monoterapii dosáhne kompletní odpovědi,“ připomněl prof. Jilma. Dodal, že přidání chemo­ terapie (fludarabinu, bendamustinu) sice může míru odpovědí zvýšit, ale jsou s ním spojena rizika vyšší toxicity (těž­ ká neutropenie) nebo pozdních malignit (speciálně u fludarabinu). V urgentních situacích lze zvážit podávání eculizu­ mabu (­ inhibitoru terminálního kom­ plementu) nebo plazmaferézu. Studuje se použití inhibitoru Brutonovy k ­ inázy ­ibrutinibu.

Ani v jednom případě se však nejed­ ná o specifickou léčbu CAD, a proto se další vývoj soustředí na ovlivnění akti­ vity klasické dráhy komplementu, jejíž aktivita je pro dané onemocnění hnacím motorem. Vedle prvního a dosud jediné­ ho schváleného inhibitoru C1 sutimli­ mabu (v průběhu roku 2022 byl regist­ rován v USA, Evropské unii a Japonsku) se studuje i inhibice C3 pegcetacopla­ nem a C5 eculizumabem a ravulizuma­ bem. Zkouší se i ovlivnění alternativní

4

­ omplementové dráhy prostřednictvím k inhibice faktoru B (iptacopan) či fak­ toru D. „Do budoucna potřebujeme pro pa­ cienty s CAD léky s rychlejším nástupem účinku, s trvalou odpovědí a nižší toxicitou,“ shrnul lapidárně prof. Jilma.

Cíl momentálně leží na začátku klasické komplementové dráhy Jak na výše naznačené potřeby může odpovědět sutimlimab, který díky své selektivitě k C1 cílí pouze na klasickou komplementovou dráhu, zatímco alter­ nativní ani lektinovou dráhu neovlivňu­ je, tomu se v závěrečné přednášce věno­ val opět předsedající prof. Röth. Účinnost a bezpečnost sutimlimabu byla testována v otevřené jednoramen­ né pivotní studii fáze 3 CARDINAL (Röth et al., NEJM, 2021), do níž bylo zařaze­ no 24 pacientů s CAD a nedávnou krev­ ní transfuzí v anamnéze. Primárně byli léčeni po dobu 26 týdnů (Part A) a ná­ sledně postoupili do 2letého prodlouže­ ní (Part B).

Medián věku účastníků činil 72 let, 62 % jich byly ženy. Průměrná koncent­ race hemoglobinu ve studované populaci činila 8,6 g/dl, průměrný počet transfuzí dosáhl 4,8 v předchozím roce a 15 % ab­ solvovalo ≥ 1 předchozí léčbu CAD v uply­ nulých 5 letech.

Primárního kompozitního cíle zahr­ nujícího zvýšení koncentrace hemoglobi­ nu o ≥ 2 g/dl nad výchozí hodnotu nebo její normalizaci na ≥ 12 g/dl, dále absen­ ci transfuze mezi 5. a 26. týdnem a ne­ užití jiné léčby CAD dosáhlo 54 % účast­ níků studie. Podle jednotlivých složek kompozitního cíle došlo u 62 % k navý­ šení koncentrace hemoglobinu, 71 % ne­ potřebovalo transfuzi a 92 % neužilo ji­ nou, protokolem nepovolenou léčbu CAD. Analýza sekundárních cílů ve 26. týd­ nu ukázala průměrné zvýšení koncentra­ ce hemoglobinu oproti výchozí hodnotě o 2,6 g/dl, průměrné snížení koncent­ race celkového bilirubinu o 2,2 mg/dl a zlepšení skóre únavy FACIT-F o 11 bodů. „Léčba sutimlimabem prokázala setrvalý účinek na inhibici hemolýzy, zmírnění anemie a zvýšení kvality života. Jednotlivé ukazatele spolu korelovaly – rychlý a setrvalý pokles aktivity klasické dráhy komplementu a koncentrace bilirubinu jako ukazatele hemolytické aktivity byl provázen adekvátně rychlým a setrvalým zvýšením koncentrace hemo­globinu a zlepšením skóre ­FACIT-F,“ zdůraznil prof. Röth.

Sutimlimab byl ve studii CARDINAL celkově dobře tolerovaný, typ a frek­ vence nežádoucích účinků během léč­ by odpovídala věkově starší a medi­ cínsky složité populaci. Alespoň jeden závažný nežádoucí účinek zazname­

EHA2023 CONGRESS

nalo 7/24 ­pacientů, tj. 29 % (Part A), resp. 12/22 pa­cien­tů, tj. 55 % (Part B).

Závažný nežádoucí účinek související přímo s léčbou nebyl potvrzen u žád­ ného pacienta (Part A), resp. u 2/22, tj. u 9 % (Part B). Minimálně jedna zá­ važná infekce se projevila u 2/24 pacien­ tů, tj. 8 % (Part A), resp. 7/22 pacientů, tj. 32 % (Part B). K ≥ 1 tromboembolic­ ké události nedošlo u žádného pacienta (Part A), resp. u 2/22, tj. u 9 % pacientů (Part B). Pro nežádoucí účinky ukončil léčbu jen 1/24 pacientů, tj. 4 % (Part A), resp. 3/22 pacientů, tj. 14 % (Part B).

Dále se prof. Röth věnoval randomizo­ vané, dvojitě zaslepené, placebem kont­ rolované pivotní studii fáze 3 CADENZA (Röth et al., Blood 2022), která zahrnu­ la 42 pacientů s CAD bez potřeby krev­ ní transfuze v posledních 6 měsících.

Randomizováni byli k podávání sutim­ limabu (n = 22), nebo placeba (n = 20) po dobu 26 týdnů (Part A), a následně mohli z obou ramen přejít do otevřené­ ho 2letého prodloužení (Part B).

Obě ramena byla dobře vyvážená – průměrná koncentrace hemoglobinu činila 9,2 g/dl v rameni se sutimlima­ bem vs. 9,3 g/dl v placebovém rame­ ni, koncentrace bilirubinu (ve stejném pořadí) 41 vs. 36 mg/dl, hodnota skóre FACIT-F byla 31,7 vs. 33 bodů. Ze všech účastníků studie jich 73,8 % bylo v uply­ nulých 5 letech léčeno ≥ 1 předchozí te­ rapií CAD. Medián věku účastníků činil 66 let, 78,6 % jich byly ženy.

Primárním kompozitním cílem bylo zvýšení koncentrace hemoglobi­ nu o ≥ 1,5 g/dl oproti výchozí hodno­ tě v 26. týdnu, absence transfuze mezi 5. a 26. týdnem a žádné použití jiné do­ plňkové léčby CAD. Primárního cíle dosáhlo 73 % pa­ cientů se sutimlimabem vs. 15 % s pla­ cebem – poměr šancí (odds ratio, OR) 15,94 (p < 0,001). Pokud jde o jednotli­ vé komponenty primárního účinnostní­ ho cíle, výše definovaného zvýšení kon­ centrace hemoglobinu dosáhlo 73 vs.

15 % pacientů, transfuzi nepotřebova­ lo 82 vs. 80 % pacientů a jinou, protoko­ lem nepovolenou léčbu CAD nemuselo užít 86 vs. 100 % (v absolutních číslech šlo o 19/22 vs. 20/20 pacientů).

Pokud jde o sekundární cíle, ve 26. týd­ nu došlo v jednotlivých ramenech k prů­ měrnému zvýšení koncentrace hemo­ globinu oproti výchozí hodnotě o 2,7 vs.

0,09 g/dl (p < 0,001), k průměrnému sní­ žení koncentrace bilirubinu o 22,1 vs.

1,83 μmol/l, ke zlepšení skóre F ­ ACIT-F o 10,8 vs. 1,91 bodu (p < 0,001) a k po­ klesu množství laktátdehydrogenázy o 150,8 U/l vs. žádný pokles v placebo­ vém rameni.

Po přestoupení do otevřeného prodlou­ žení studie CADENZA (Part B) se u pa­

ZÁŘÍ 2023

cientů léčených v Part A sutimlimabem výše dosažené benefity udržely – a u pa­ cientů, kteří byli dříve léčeni placebem, došlo po switchi k rychlému a srovna­ telnému zlepšení ve všech ukazatelích.

Sutimlimab byl ve studii CADENZA celkově dobře tolerovaný. Nějaký závažný nežádoucí účinek zaznamenali v rando­ mizované části studie (Part A) při užívá­ ní sutimlimabu vs. placeba 3/22 (13,6 %) vs. 1/20 (5 %) pacientů. Závažný nežá­ doucí účinek související přímo s léč­ bou byl zaznamenán u 1/22 (4,5 %) vs.

0/20 (0 %) pacientů. Nejméně jedna zá­ važná infekce se projevila u 1/22 (4,5 %) vs. 1/20 (5 %) pacientů. Celkový po­ čet trombo­embolických událostí činil 1 vs. 0. V žádném rameni nedošlo k úmr­ tí. Pro nežádoucí účinky ukončilo léč­ bu 3/22 (13,6 %) vs. 0/20 (0 %) pacientů.

V otevřené extenzi (Part B), kde všich­ ni pacienti užívali již pouze sutimlimab, mělo 7/39 pacientů (18 %) ≥ 1 závažný ne­ žádoucí účinek a 1/39 (3 %) závažný nežá­ doucí účinek související přímo s léčbou.

Alespoň jedna závažná infekce (urinár­ ního traktu u pacienta s benigní hyper­ plazií prostaty) se projevila u 1/39 (3 %) pacientů. Celkový počet tromboembo­ lických událostí činil 2 (1 tranzientní is­ chemická ataka a 1 hluboká žilní trom­ bóza, obě u pacientů s preexistujícím tromboembolickým rizikem nad rámec CAD). Pro nežádoucí účinky ukončil léč­ bu 1/39 (3 %) pacientů. Nevyskytla se žád­ ná meningokoková infekce ani závažný případ hypersenzitivity, anafylaxe nebo systémového lupus erythematosus.

Závěrem prof. Röth představil první globální registr pacientů s CAD nazvaný CADENCE (Cold Agglutinin Disease real world evidENCE registry), který bude po­ skytovat prospektivní dlouhodobá data o demografii, klinických charakteristi­ kách i komorbiditách pacientů a také o spotřebě zdrojů určených na zdravotní péči a o dlouhodobých výsledcích v růz­ ných geografických regionech.

Součástí CADENCE bude i kohortová studie pacientů léčených sutimlimabem k posouzení jeho bezpečnosti a účinnos­ ti v reálné klinické praxi.

Nové poznatky získané z registru by mohly dále vylepšit léčebné postupy pro pacienty s CAD i jejich výsledky. Zatím ­CADENCE obsahuje data cca 400 pa­cientů s CAD a CAS z přibližně 90 center v osmi zemích (Rakousku, Francii, Německu, Itá­ lii, Japonsku, Španělsku, Velké Británii a USA). Zájemci o více informací o regist­ ru mohou kontaktovat přímo prof. Rötha (alexander.roth@uk-essen.de).

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V HEMATOLOGII

5

Na poli léčby DLBCL začíná být opravdu rušno Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je nejčastější formou ­non-hodgkinských lymfomů (až 30 % všech případů, folikulární lymfom cca 22 %, ostatní non-hodgkinské lymfomy dohromady cca 48 %).

Pacienti s DLBCL bez léčby přežívají jen v mediánu necelých 16 měsíců.

Uvedená fakta připomněl v úvodu sympo­ zia konaného během kongresu EHA2023 jeho předsedající prof. Christian Rein­ hardt z Universitätsklinikum Essen, SRN. Od roku 2002 byla standardem v první linii léčby DLBCL kombinace anti-CD20 monoklonální protilátky rituximabu s imunochemoterapiií cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a predni­ sonem (R-CHOP). „Až 60 % pacientů je v první linii možno vyléčit – bohužel u zbývajících 30–40 % jejich onemocnění po léčbě R-CHOP recidivuje nebo je vůči ní refrakterní,“ konstatoval prof. Rein­ hardt a pokračoval: „Dlouhých 20 let se nedařilo dosáhnout v první linii léčby DLBCL pokroku, všechny molekuly a režimy zkoušené ve více než desítce studií selhaly. Teprve v roce 2022 přišel průlom, když byl v dané indikaci registrován polatuzumab vedotin v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem v režimu Pola-R-CHP.“ Usilovat o vyléčení pacientů s DLBCL hned v první linii je podle prof. Rein­ hardta mimořádně důležité – s každou další linií léčby se prognóza nemocných rapidně zhoršuje. Na druhé straně před­ znamenal, že ve vyšších liniích probíhá intenzivní výzkum nových molekul a te­ rapeutických režimů, takže není úplně jednoduché se v nich orientovat – a prá­ vě to bylo hlavním cílem sympozia.

Jak a čím nejlépe prospět pacientům v první linii léčby DLBCL? Dr. Wendy Osborneová z Freeman Hos­ pital, Newcastle upon Tyne, Velká Bri­ tánie, se věnovala rozdílům v prvolini­ ové léčbě a její optimalizaci u pacientů s DLBCL v časném stadiu, pokročilém stadiu a u vysoce rizikových pacientů. ČASNÉ STADIUM Přibližně 25–30 % pacientů s DLBCL je zachyceno v časném stadiu onemocnění.

Podle klasifikace Ann Arbor mají posti­ žení jedné lymfatické oblasti nebo lym­ fatické struktury (stadium I) nebo posti­ žení dvou nebo více lymfatických oblastí na jedné straně bránice (stadium II).

Dr. Osborneová zdůraznila, že léčba DLBCL v časných stadiích by měla být individuálně optimalizována s ohledem na charakteristiky konkrétního pacien­ ta. Za nepříznivé faktory se považují vyš­ ší věk (> 60 let), horší výkonnostní stav (ECOG-PS ≥ 2), vyšší stadium (II vs. I), zvý­ šená koncentrace ­laktátdehydrogenázy a vyšší hodnota ­mezinárodního prognos­ tického indexu upraveného pole stadia (stage-modified international prognos­ tic index – SmIPI). Pokud je hodnota ­SmIPI 0, šance na 5leté přežití bez pro­ grese onemocnění (PFS) je při léčbě až 97 %. Při SmIPI 1–2 klesá na 86 % a při ­SmIPI 3 až na 30 %. Pacienti s DLBCL čas­ ného stadia II, ale s velkou nádorovou masou (s „bulky“ onemocněním) jsou zpravidla léčeni jako pacienti v pokro­ čilém stadiu. Dr. Osborneová také zdů­ raznila, že při čtení studií je třeba vší­ mat si toho, jaká byla charakteristika studované populace, a podle toho pře­ nášet výsledky do praxe pro užití u kon­ krétních pacientů. „Malý rozsah onemocnění v časném stadiu umožňuje obsáhnout jej v cílovém klinickém objemu ozařování, jedním z přístupů tedy je multimodalitní léčba,“ uvedla Dr. Osborneová. Ve studii SWOG 8736 (Miller et al., NEJM 1998) do­ stávali pacienti s časným DLBCL (ve sta­ diu I s nízkým rizikem nebo v ­„non-bulky“ stadiu II, přičemž 71–74 % jich mělo SmIPI 0–1 a 37 % extranodální onemocnění) buď 3 cykly CHOP následované radioterapií, nebo pouze CHOP v 8 cyklech. V rameni s CHOP + radioterapií dosáhli pa­cienti oproti CHOP samotnému vyšší míry 5le­ tého PFS (77 vs. 64 %) i 5letého celkového přežití (OS 82 vs. 72 %). „Je ale důležité poznamenat, že s delší dobou sledování se tento přínos prakticky vytratil a pacienti po více než 5 letech relabovali v podstatě stejně,“ dodala Dr. Osborneová s odka­ zem na finální analýzu studie (Stephens et al., Journal of Clinical ­Oncology 2016).

Na otázku, zda je možné snížit cel­ kovou dávku chemoterapie a obejít se přitom bez radioterapie, hledala odpo­ věď studie FLYER srovnávající 4 cykly ­R-CHOP následované 2 cykly podávání rituximabu samotného s celkem 6 c ­ ykly

R-CHOP (Pceschel et al, Lancet 2019).

Studovaná léčba přitom vyšla z hledis­ ka rizika relapsu jako non-inferiorní. „Do studie byli ovšem zařazeni pacienti obecně mladší, ve věku 18–60 let, s IPI 0.

Takových nemocných v praxi nevídáme mnoho, nicméně pro tyto nízko rizikové pacienty s časným DLBCL se jeví být 4 cykly R-CHOP skutečně dostatečné,“ dodala Dr. Osborneová.

Věnovala se dále možnosti sníže­ ní chemoterapie u pacientů s časným DLBCL při vedení léčby podle výsledku vy­ šetření pozitronovou emisní tomografií (PET). V kanadské retrospektivní studii (Seehn et al., Blood 2019) byli hodnoceni pacienti obecně výrazně rizikovější, než kteří tvořili populaci již citované studie FLYER (jen 19 % jich mělo SmIPI 0; 45 % SmIPI 1; 27 % SmIPI 2 a 9 % SmIPI 3–4).

Všichni pacienti dostali 3 cykly ­R-CHOP a poté absolvovali vyšetření PET. Při negativním výsledku dokončili léčbu čtvrtým cyklem R-CHOP, při pozi­ tivním výsledku přešli na radioterapii. „PET umožnilo vyselektovat populaci, která má z léčby 4 cykly R-CHOP opravdu vynikající prospěch – 92% pětileté PFS. Zklamáním jsou naopak výsledky radioterapie u PET-pozitivních pacientů – jen 80% pětileté přežití. Bohužel zatím nemáme data o tom, jak u těchto pacientů optimálně postupovat, zda eskalací dávky, nebo prodloužením R-CHOP na celkem 6 cyklů,“ dodala Dr. Osborneová.

Data o přínosu plánované konsolidač­ ní radioterapie po 6 cyklech R-CHOP u pa­ cientů v časném stadiu DLBCL jsou kon­ troverzní. Ve dvou studiích bylo popsáno prodloužení PFS a OS, ve zbývající jedné studii konsolidace nepřinesla efekt ani v 5letém přežití bez selhání (failure free survival – FFS), ani v 5letém OS. „Na naší klinice v Newcastlu pacienty s časným DLBCL vždy důsledně indivi­ duálně posuzujeme. Pokud je jejich prognóza příznivá, volíme léčbu řízenou podle PET, jak byla popsána výše. Pokud mají časné onemocnění se středně nepříznivou prognózou, podáváme jim 6 cyklů ­R-CHOP a šest týdnů po léčbě provedeme vyšetření PET. Pokud je negativní, zvážíme radioterapii u ­pacientů,

6

u ­kterých může mít aditivní prospěch – závisí na lokalizaci, extranodálním postižení, objemu nádorové masy a na tom, zda byl pacient schopen užívat plnou dávku ­R-CHOP. Pokud je PET pozitivní, multidisciplinární seminář zváží biopsii a doporučení k radioterapii do konce léčby nebo vymizení reziduí na PET,“ přida­ la praktickou poznámku Dr. Osborneová.

POKROČILÉ STADIUM Dr. Osborneová připomněla, co zaznělo již úvodu – dlouhých 20 let žádná léčba zkoušená v první linii nezlepšila výsledky v porovnání s R-CHOP. Ať již šlo o vylep­ šenou anti-CD20 (G-CHOP vs. ­R-CHOP), kombinaci s cílenou terapií (R2-CHOP, přidání bortezomibu, ibrutinibu či be­ vacizumabu), chemoterapeutické režimy (gemcitabin + R-CHOP), intenzifikova­ nou chemoterapii (DA-EPOCH-R, R-CHOP každých 14 dnů) nebo udržovací léčbu po R-CHOP (enzastaurin, everolimus, ­rituximab).

Průlom přinesl až zmíněný polatu­ zumab vedotin – konjugát monoklonál­ ní protilátky a léčiva. Protilátka se váže na antigen CD79b, který je přítomen na povrchu většiny buněk DLBCL, komplex antigen–protilátka–léčivo je internali­ zován do nitra buňky, kde je z něj bu­ něčnými enzymy uvolněno cytostatikum označované zkratkou MMAE. Dokud je vázáno na protilátku, je neúčinné, pola­ tuzumab vedotin tedy působí pouze na buňky s přítomným povrchovým anti­ genem CD79b.

Polatuzumab vedotin prokázal svou účinnost a bezpečnost v randomizova­ né, dvojitě zaslepené, placebem kont­ rolované mezinárodní klinické studii fáze 3 POLARIX. Bylo do ní zařazeno 879 pacientů s nově diagnostikovaným DLBLC se středně nízkým a vyšším ri­ zikem IPI 2–5 a ve výkonnostním stavu ECOG PS 0–2. Účastníci byli randomizo­ váni k podávání Pola-R-CHP (polatuzu­ mab vedotin s rituximabem, cyklofosfa­ midem, doxorubicinem a prednisonem), nebo R-CHOP. Primárním cílem studie POLARIX bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS). Podávání Pola-R-CHP po 24 měsí­ cích statisticky významně snížilo rela­ tivní riziko progrese, relapsu nebo smr­ ti o 27 %; p = 0,02 (míra dosažení 2letého PFS 76,7 vs. 70,2 %, rozdíl 6,5 %).

Dr. Osborneová v této souvislosti pre­ zentovala nejnovější, již 3letá data ze sledování pacientů ze studie POLARIX. Míra 3letého PFS je s Pola-R-CHP oproti ­R-CHOP stále lepší o 7,7 % (snížení re­ lativního rizika progrese, relapsu nebo smrti o 24 %). Ve 2leletém OS nebyl mezi Pola-R-CHP a R-CHOP významný rozdíl a neprojevil se ani v míře dosažení 3le­ tého OS.

EHA2023 CONGRESS

Rozdíl je ovšem v dalším osudu pa­ cientů vyjádřeném potřebou následné te­ rapie. Počet pacientů vyžadujících 2. li­ nii léčby je po Pola-R-CHP oproti R-CHOP nižší, a to napříč prakticky všemi tera­ peutickými modalitami (chemoterapie, imunochemoterapie, transplantace kost­ ní dřeně, radioterapie i účast v klinic­ kých studiích s experimentálními léky).

Bezpečnost režimů Pola-R-CHP a ­R-CHOP byla ve studii POLARIX plně srovnatelná. Nežádoucí účinky stup­ ně 3–4 se vyskytly u 57,7 vs. 57,5 % účast­ níků studie, závažné nežádoucí účinky u 34 vs. 30,6 %, nežádoucí účinky stupně 5 u 3 vs. 2,3 % a nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti ve studii u 6,2 vs. 6,6 % a ke snížení dávky u 9,2 vs. 13 %. Nebyly pozorovány signifikantní rozdíly v míře a závažnosti periferní neuropatie. „Přidám opět vlastní zkušenost, jak s Pola-R-CHP nakládáme na naší klinice v Newcastlu. Vycházíme opět z pečlivé analýzy individuálních charakteristik konkrétního pacienta s DLBCL pozdějšího stadia – s IPI 2–5 či ­double-hit lymfomem. Pokud by byl způsobilý absolvovat R-CHOP v plné dávce, dostává ­Pola-R-CHP. Pokud není způsobilý k ­R-CHOP, tím pádem ani k Pola-R-CHP, volíme pro něj rovnou alternativní imuno­chemoterapii,“ dodala Dr. Osborneová.

VYSOCE RIZIKOVÍ PACIENTI Dr. Osborneová připomněla, že ­stále exis­ tují kontroverzní pohledy na to, jak defino­ vat vysoce rizikové pacienty s DLBCL a jak je optimálně léčit. Mezi faktory asociované s vysokým rizikem patří především vyšší věk, pokročilé klinické sta­dium, > 1 extra­ nodální výskyt onemocnění, skóre IPI 3–5, elevace laktátdehydrogenázy, zlom genu MYC a ­double-hit lymfom.

Současné možnosti léčby nabízejí vy­ soce rizikovým pacientům s DLBCL v prv­ ní linii léčby následující výsledky: ► Rituximab s cyklofosfamidem, do­ xorubicinem, vinkristinem, etoposi­ dem a prednisonem (R-CHOEP) vs.

R-CHOP – 4leté PFS 75 vs. 62 %, 4leté PFS 70 vs. 58 %. ► Dávkově upravený rituximab s etopo­ sidem, prednisolonem, vinkristinem, cyklofosfamidem a doxorubicinem (DA-R-EPOCH) vs. R-CHOP – medián PFS 22,2 vs. 12,1 měsíce, žádný význam­ ný rozdíl v mediánu OS. ► Rituximab s cyklofosfamidem, vin­ kristinem, doxorubicinem, vysoko dávkovaným metotrexátem a ritu­ ximab s ifosfamidem, etoposidem a vysoko dávkovaným cytarabinem (R-CODOX-M/­R-IVAC) v jednoramenné studii – 2leté PFS 68 %, 2leté OS 76 %. ► Pola-R-CHP vs. R-CHOP – 2leté PFS 76,7 vs. 70,2 %, žádný významný roz­ díl ve 2letém OS.

ZÁŘÍ 2023

Ve fázi zkoušení v indikaci první linie léčby DLBCL jsou v současnosti další molekuly a režimy. Vedle intenzifikova­ né chemoterapie (R-CHOEP, R-ACVBP), režimů bez chemoterapie (rituximab + ibrutinib + lenalidomid), monoklonál­ ních protilátek (tafasitamab, event.

R-CHOP + lenalidomid + tafasitamab) a inhibitorů kontrolních bodů imunit­ ní odpovědi (R-CHOP + pembrolizumab, R-CHOP + avelumab) se největší pozor­ nost soustředí na bispecifické protilát­ ky CD20xCD3, které navádějí aktivované T-lymfocyty k buňkám DLBCL s přítom­ ností CD20 na svém povrchu. Studuje se celá škála různých režimů s těmito bispecifickými protilátkami (R-CHOP + glofitamab, Pola-R-CHP + glofitamab, R-CHOP + glofitamab + obinutuzumab, R-CHOP + epcoritamab, R-Len + epcori­ tamab, R-Benda + epcoritamab, GemOx + epcoritamab, R-DHAX + epcoritamab, mosunetuzumab + polatuzumab vedotin nebo mosunetuzumab v monoterapii).

Kam za poslední tři roky pokročila druhá linie R/R DLBCL? „Současným standardem léčby chemo­ senzitivních pacientů s relabujícím/ refrakterním DLBCL je vysoko dávkovaná chemoterapie následovaná autologní transplantací kmenových buněk.

Je s ní spojena přibližně 20% šance na vyléčení, jež je ovšem nižší u pacientů, kteří zrelabovali do roka od ukončení předchozí léčby,“ uvedl další část sympozia věnovanou druhé a vyšší linii léčby relabujícího/refrakterního (R/R) DLBCL Dr. Martin Hutchings z Rigshos­ pitalet Copenhagen, Dánsko. Připomněl, že jako přemosťovací léčba k transplan­ taci se v aktuálně probíhající studii fáze 3 zkouší kombinace polatuzumabu vedo­ tinu s rituximabem, ifosfamidem, kar­ boplatinou a etoposidem (pola-R-ICE).

Pro pacienty s R/R DLBCL, kteří ne­ jsou vhodní k transplantaci, se možnosti 2. linie léčby v posledních letech význam­ ně rozšířily a zlepšuje se díky nim jak medián PFS (8,3–11,6 měsíce), tak me­ dián OS (12,4–33,5 měsíce). V EU byly bě­ hem posledních tří let v této indikaci re­ gistrovány: ► Pola-BR (polatuzumab vedotin s ben­ damustinem a rituximabem) – v kli­ nické studii fáze 1b/2 GO29365 (Sehn et al., prezentováno na kongresu ASH 2022), která zařadila pacien­ ty s ≥ 1 předchozí léčbou, bylo s Pola-BR v randomizované kohortě (Pola-BR vs.

BR) dosaženo kompletní remise (CR) u 43 % léčených pacientů, me­dián dél­ ky trvá­ní odpovědi (DOR) byl 10,9 mě­ síce, medián PFS 9,2 měsíce a medián OS 12,4 měsíce. V rozšířené kohortě, díky které byl počet pacientů s pola-BR pro účely poolované analýzy ­navýšen

T ERAPIE V HEMATOLOGII

až na celkových 152, jsou výsledky vel­ mi podobné – míra dosažení CR 40 %, medián DOR 13,4 měsíce, medián PFS 7 měsíců a medián OS 12,3 měsíce. Nej­ častějšími nežádoucími účinky stup­ ně 3 a více při léčbě P ­ ola-BR byly ne­ utropenie (29 %) a trombocytopenie (14 %) (Matasar et al., Journal of Clinical Oncology 2022).

Probíhá studie fáze 3 POLARGO s pola­ tuzumabem + rituximabem, gemcitabi­ nem a oxaliplatinou Pola + R-GemOx) vs. R-GemOx v 2. linii léčby pacientů s DLBCL nevhodných k transplantaci. ► CAR-T buněčné terapie v případě čas­ ného relapsu (≤ 1 rok od léčby 1. linie) – konkrétně axi-cel, který ve studii fáze 3 ZUMA-7 (Locke et al., NEJM 2022) opro­ ti standardní léčbě významně zlepšil přežití bez události (event-free survi­ val – EFS; snížení relativního rizika o 60 %), stejně jako liso-cel ve studii fáze 3 TRANSFORM (Abramson et al., Blood 2023) (snížení relativního rizi­ ka EFS o 64 %). Naopak tisa-cel ve stu­ dii fáze 3 BELINDA (Bishop et al, NEJM 2022) žádný rozdíl v EFS neprokázal.

Syndrom z uvolnění cytokinů byl ve studiích s CAR-T pozorován u 49–92 % pacientů, neutropenie u 41–83 %. ► Kombinace anti-CD19 monoklonál­ ní protilátky tafasitamabu s imuno­ modulátorem lenalidomidem – ve studii fáze 2 L-MIND (Duell et al., Haematologica 2021) pacienti s R/R DLBCL po 1–3 předchozích systémo­ vých terapiích včetně ≥ 1 anti-CD20 dosáhli celkové léčebné odpovědi (ORR) v 56 % a CR ve 40 %. Mediánu DOR zatím nebylo dosaženo, medián PFS činí 11,6 měsíce a OS 33,5 měsí­ ce. Nejčastějšími nežádoucími účin­ ky stupně ≥ 3 byly ve studii neutro­ penie (49 %), trombocytopenie (17 %) a febrilní neutropenie (12 %).

Ve 2. linii léčby R/R DLBCL se aktuál­ ně studují nové CAR-T buněčné tera­ pie, bi­specifické protilátky (glofitamab, mosunetuzumab, epcoritamab, odronex­ tamab) i další léky (selinexor a lonkastu­ ximab tesirin).

Pomohou bispecifické protilátky dosáhnout hluboké odpovědi ve vyšších liniích? „Po druhé linii dnes pro pacienty s R/R DLBCL nezpůsobilé k transplantaci krve­ tvorných buněk není ve vyšších liniích léčby definován žádný standard péče a medián přežití těchto pacientů zůstává tristní – pouze 7,7 měsíce,“ konsta­ toval Dr. Hutchings. Možnosti léčby po minimálně 2 předchozích liniích léčby se však i pro tyto pacienty dramaticky

7

rozšiřují. V EU byly registrovány axi-cel a tisa-cel (2018), Pola-BR (2019), tafasi­ tamab-lenalomid (2020), liso-cel (2021) a lonkastuximab tesirin (2022), v USA užívají navíc selinexor a epcoritamab.

Schválené léky však mají rozdílnou účin­ nost (ORR 28–83 %, CR 12–58 %) i bezpeč­ nostní profily.

Také ve vyšších liniích léčby R/R DLBCL se výzkum aktuálně soustředí především na CD20xCD3 bispecifické protilátky. Dr. Hutchings uvedl výsled­ ky prvních čtyř studií, které s nimi již proběhly: ► Glofitamab – ve studii fáze 2 NP30179 (Faichi et al., prezentováno na kongresu ASCO 2023) činila míra do­ sažení CR 40 % (primární cíl), ORR 52 %, medián DOR zatím 26,9 měsí­ ce. Pokud jde o bezpečnost (Dickinson et al., NEJM 2022; Dickinson et al., kongres ASCO 2022), nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly neutropenie (27 %), trombocytopenie (8 %) a anemie (6 %). Syndrom z uvol­ nění cytokinů všech stupňů byl pozo­ rován u 64 % léčených a stupně 3–4 u 4 % (Lee et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2019). ► Epcoritamab – ve studii fáze 2 EPCO­ RE NHL-1 (Jurczak et al., poprvé prezentováno na probíhajícím kongresu EHA 2023) činila míra dosažení CR 40 %, ORR 63 %, medián trvání CR do­ sáhl 20,8 měsíce a medián OS 18,5 mě­ síce. Nejčastějšími nežádoucími účin­ ky spojenými s léčbou byla pyrexie (24 %), neutropenie (24 %) a únava (23 %). Syndrom z uvolnění cytokinů všech stupňů se vyskytl u 51 % a stup­ ně 3 u 3 % pacientů. ► Odronextamab – ve studii fáze 2 ­ELM-2 (Walewski et al., poprvé prezentováno na probíhajícím kongresu EHA 2023) dosáhla míra CR 31 %, ORR 49 %, me­ dián trvání CR byl 17,9 měsíce. Nejčas­ tějšími nežádoucími účinky byly ane­ mie (42 %) a pyrexie (39 %). Syndrom z uvolnění cytokinů byl zaznamenán u 55 % léčených pacientů. ► Mosunetuzumab – ve studie fáze 2 GO29781 (Bartlett et al., Blood Advances 2023) bylo dosaženo 24% míry CR, ORR 42 %, medián trvání CR dosud nedosažen, medián DOR 7 měsíců, medián PFS 3,2 měsíce a medián OS 11,5 měsíce. Nejčastějšími nežádou­ cími účinky stupně ≥ 3 byly neutro­ penie (22 %), hypofosfatemie (11 %) a anemie (9 %).

Na závěr se Dr. Hutchings zamyslel nad tím, jak dosáhnout v léčbě R/R DLBCL hlubší a trvalejší odpovědi, což je stále jejím nejvýznamnějším limitem. Zají­ mavou možnost nabízí využití různých mechanizmů monoklonálních protilá­

tek, které mají v konečném důsledku komplementární účinek. Takové spoje­ ní nabízí třeba právě bispecifická proti­ látka glofitamab s konjugátem protilát­ ky a léčiva polatuzumabem vedotinem.

Ve studii fáze 1b/2 NP39488 (Hutchings et al, prezentováno na kongresu ASH 2021) dosáhlo s touto kombinací 51 % částečné odpovědi (PR) a 29 % CR, vel­ mi povzbuzující jsou však zejména vý­ sledky u pacientů z malých podskupin s ­high-grade B-buněčným lymfomem (ORR dosáhlo 5 z 8 pacientů, CR 4 z 8 pa­ cientů) a s transformovaným folikulár­ ním lymfomem (ORR u 8 z 11 pacientů, CR u 7 z 11 pacientů). Ve fázi výzkumu jsou i kombinace glofitamabu s kosti­ mulačními léky (CD19xagonista 4-1BBL a CD-19xagonista CD28).

Praktické aspekty bezpečné léčby pacientů s DLBCL „Velkou výzvou a příležitostí pro mezioborovou spolupráci při léčbě buněčnou terapií a bispecifickými protilátkami jsou nepochybně syndrom z uvolnění cytokinů a syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami,“ zdůraznil v poslední přednášce prof. Ul­ rich Jäger z Medizinische Universität Wien, Rakousko.

SYNDROM Z UVOLNĚNÍ CYTOKINŮ Syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome – CRS) je formou sys­ témové zánětlivé odpovědi, jejímž spou­ štěčem je jak aktivace T-buněk (prová­ zená především uvolněním IL-6, IFN-γ a ­TNF-α), tak lýza nádorových buněk s následným vyplavením dalších cyto­ kinů. Dochází k řetězové reakci, do které se zapojují i nespecifické imunitní buň­ ky, např. makrofágy a endoteliální buň­ ky. Aktivované endoteliální buňky uvol­ ňují uložené angiopoetiny Ang2 a von Willebrandův faktor, makrofágy spouš­ tějí produkci oxidu dusnatého a přispí­ vají k rozvoji vazodilatace a hypotenze.

Prezentace CRS má mnoho podob. Častými příznaky jsou horečka ≥ 38 oC, hypotenze, tachykardie, zimnice, únava, bolest hlavy, vyrážka, artralgie a myal­ gie. Méně časté, ale o to závažnější jsou fibrilace síní, ventrikulární tachykar­ die, srdeční zástava, srdeční selhání, renální insuficience, syndrom kapilár­ ního úniku, hypotenze, hypoxie či sekun­ dární syndrom aktivovaných makrofá­ gů/hemofagocytující lymfohistiocytóza (MAS/HLH).

Jak zdůraznil prof. Jäger, vzhledem k šíři příznaků je CRS diagnózou zalo­ ženou na postupném, ale co nejrychlej­ ším vylučování: ► anafylaktické reakce (podle předcho­ zí expozice a posouzení odpovědi na antihistaminika),

8

► systémové infekce (vyšetřením he­ mokultury, rentgenovým vyšetřením a posouzením odpovědi na antibio­ tickou léčbu), ► syndromu nádorového rozpadu (za přítomnosti hyperurikemie, hyper­ kalemie, hyperfosfatemie, hypokal­ cemie), ► primárního vrozeného MAS/HLH (­ podle rodinné historie či vyšetření přísluš­ ných genetických aberací).

Pokud jsou příznaky mírné, je možné i to, že nesouvisejí s CRS, ale s progre­ sí základního maligního onemocnění.

Prof. Jäger prezentoval pětibodové rizi­ kové skóre (CRS-RS 5p), které bylo vytvo­ řeno pro hodnocení rizikových faktorů spojených s rozvojem CRS při léčbě glo­ fitamabem. Pracuje s váženou kombina­ cí výchozích hodnot rizikových faktorů před zahájením terapie: ► věk > 64 let (1 bod), ► koncentrace laktátdehydrogenázy > 280 U/l (0,5 bodu), ► leukocyty > 4,5 × 109/l (0,5 bodu), ► stadium podle klasifikace Ann Ar­ bor III/IV (2 body), ► součet násobků dvou na sebe kolmých největších rozměrů u šesti největších uzlin nebo infiltrátů/lézí (sum of pro­ ducts diameters – SPD) ≥ 3000 mm3 (2 body).

V plné verzi CRS-RS se kromě uvedených faktorů započítává i přítomnost kardio­ vaskulární komorbidity (0,5 bodu), infil­ trace kostní dřeně (1 bod) a přítomnost atypických buněk v periferní krvi (1 bod).

Management pacientů s CRS se řídí kla­ sifikací závažnosti CRS podle konsenzu American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT): ► CRS 1. stupně: horečka ≥ 38 oC, bez hypotenze a hypoxie. Léčba je symp­ tomatická, management zahrnuje prevenci infekce, popř. antibiotickou léčbu, je možno zvážit podání toci­ lizumabu (monoklonální protilátky proti IL-6). ► CRS 2. stupně: horečka ≥ 38 oC plus hypotenze (bez nutnosti podávání va­ zopresorů) anebo hypoxie (vyžadující nízkoprůtokovou oxygenaci). Je vhod­ né zvážit přesunutí pacienta na od­ dělení intermediární péče, event. jed­ notku intenzivní péče (JIP) a podávat tocilizumab. ► CRS 3. stupně: horečka ≥ 38 oC plus hypotenze (s potřebou podávání vazo­ presorů) anebo hypoxie (s nutností vysokoprůtokové oxygenace). Je nut­ ný pobyt na JIP. K léčbě tocilizuma­ bem je doporučeno přidat nízkodáv­ kované kortikosteroidy.

EHA2023 CONGRESS

► CRS 4. a vyššího stupně: horečka ≥ 38 oC plus významná hypotenze (vy­ žadující podávání více vazopresorů kromě vazopresinu) anebo významná hypoxie (s nutností přetlakové plicní ventilace). Je nutný pobyt na JIP. K již uvedené léčbě se doporučuje přidání vysokodávkovaných kortikosteroidů.

SYNDROM NEUROTOXICITY SPOJENÝ S IMUNITNÍMI EFEKTOROVÝMI BUŇKAMI Zvláštní skupinou nežádoucích účin­ ků souvisejících s léčbou bispecifický­ mi protilátkami a obecně s jakoukoli terapií akti­vující imunitu je syndrom neuro­toxicity spojený s imunitními efek­ torovými buňkami (ICANS). Aktivace mo­ nocytů spuštěná IL-1 vede k uvolňování IL-6 a dalších cytokinů, což má za ná­ sledek systémový zánět prostřednictvím aktivace T-buněk a makrofágů. Aktiva­ ce endotelu tento zánět dále zhoršuje a přispívá k narušení hematoencefa­ lické bariéry, přes kterou se aktivované ­T-lymfocyty infiltrují do centrálního ner­ vového systému a způsobí neurozánět.

Prof. Jäger zdůraznil, že naštěstí se jedná o velmi vzácný nežádoucí účinek, o to více je však podle jeho sdělení třeba na něj myslet a nepodcenit první přízna­ ky, které mohou být, stejně jako v přípa­ dě CRS, velmi rozmanité.

Mírné příznaky ICANS zahrnují leh­ kou afázii, motorickou slabost či únavu.

Mezi závažné příznaky patří těžká afá­ zie, záchvaty křečí, změněná úroveň vě­ domí a difuzní otok mozku na zobrazo­ vacích metodách. „Pozornost si zasluhují především časné a běžné příznaky, jako jsou porucha pozornosti, alterace v kognitivním zpracování či změna rukopisu,“ uvedl prof. Jäger a dodal: „Některé neurologické symptomy se zdají být dokonce velmi specifické pro ICANS, například expresivní afázie se zhoršenou schopností pojmenovat předměty a se zadrháváním řeči.“ Hodnocení závažnosti ICANS je podle konsenzu ASTCT založeno na hodnotě skóre encefalopatie způsobené imunit­ ními efektorovými buňkami (immune effector cell encephalopathy – ICE; hod­ notí se orientace pacienta v čase a místě, schopnost pojmenovat předměty, plnit jednoduché pokyny, napsat standardní věty či počítat od sta dolů) v kombinaci se stavem vědomí, epileptickými záchva­ ty, motorikou a nárůstem intrakraniál­ ního tlaku/otokem mozku.

Management pacientů s ICANS pak podle konsenzu ASTCT vypadá takto: ► ICANS 1. stupně: skóre ICE 7–9 anebo snížená úroveň vědomí (pacient se probouzí spontánně). Je třeba důsled­ ně sledovat stav, doporučena je kon­ zultace s JIP a s neurologem.

ZÁŘÍ 2023

► ICANS 2. stupně: skóre ICE 3–6 ane­ bo snížená úroveň vědomí (pacient se probouzí po hlasovém podnětu).

Je nutné podávání nízkodávkova­ ných kortikosteroidů (plus tofaciti­ nibu, pokud je současně přítomen i CRS ≥ 1). Doporučena je konzultace s JIP a s neurologem. ► ICANS 3. stupně: skóre ICE 0–2 ­anebo snížená úroveň vědomí (pacient se probouzí pouze po taktilním stimulu) anebo záchvaty křečí (jakýkoli klinic­ ký záchvat křečí, fokální nebo gene­ ralizovaný, který rychle ustoupí, nebo nekonvulzivní záchvaty na EEG). Je nutné podávání vysokodávkovaných kortikosteroidů (plus tofacitinibu, po­ kud je současně přítomen i CRS ≥ 1).

Vyžaduje pobyt na JIP. ► ICANS 4. stupně: skóre ICE 0 anebo snížená úroveň vědomí (pacienta ne­ lze probudit nebo k probuzení vyža­ duje silné či opakované taktilní sti­ muly, popř. je přítomen sopor/kóma) anebo záchvaty křečí (život ohrožují­ cích, dlouhotrvajících > 5 min. nebo repetitivních elektrických bez návratu k normálu). Je nutné podávání vysoko­ dávkových kortikosteroidů se specific­ kou intenzivní neurologickou léčbou s ohledem na status epilepticus, otok mozku apod. (plus tofacitinibu, po­ kud je současně přítomen i CRS ≥ 1).

Vyžaduje pobyt na JIP. „ICANS při léčbě bispecifickými protilátkami patří opravdu k vzácným nežádoucím účinkům. Například ve studii s mosunetuzumabem v monoterapii pacientů s R/R folikulárním lymfomem se projevil u 4 z 90 pacientů, tedy u méně než 4,5 % z nich. CRS i ICANS mají u našich pacientů zpravidla méně závažný průběh – a co je důležité, objevují se v časnějších cyklech léčby,“ uvedl závě­ rem prof. Jäger.

Z toho vyplývá i jeho praktické dopo­ ručení pro klinickou praxi. Všichni zdra­ votníci, kteří mají v péči pacienty léčené buněčnou terapií či bispecifickými pro­ tilátkami – nejen ve vysoce specializo­ vaných centrech, ale i na pracovištích nižšího typu – by měli být dobře a sou­ stavně edukováni o diagnostice a léčbě CRS a ICANS. To by do budoucna umož­ nilo i efektivnější dělbu kompetencí, kdy by například specializované centrum za­ hajovalo léčbu (kdy je výskyt CRS i ICAN častější), ale podávání dalších cyklů by již mohlo být záležitostí regionálních pracovišť.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V HEMATOLOGII

9

Případy pro Sherlocka Holmese – diferenciální diagnostika splenomegalií Ani letos nechyběly v programu kongresu EHA2023 hematologické detektivky. Tento netradiční formát (již tradičně) zvolila pro své satelitní sympozium společnost Sanofi. Všechny případy měly společné to, že první a někdy nadlouho jedinou stopou v nich byla splenomegalie.

Sir Arthur Conan Doyle, stvořitel Sher­ locka Holmese, byl svým vzděláním lé­ kař – a tak do geniální mysli své posta­ vy promítl mnoho logických postupů, bez kterých se neobejde ani každodenní di­ ferenciální diagnostika – a všichni před­ nášející hru na detektivy s chutí přijali.

Když jste v koncích, pozvěte si Holmese – nebo hematologa Dr. Richard Soutar z Beatson West of Scotland Cancer Centre, Glasgow, Velká Británie, zavedl účastníky sympozia na první místo činu – urgentní nemocnič­ ní příjem, kam přichází třicetiletý muž s horečkou a bolestí v levém horním kva­ drantu břicha. Jak uvádí, trvá u něj již asi 3 měsíce. Na místě je mu naměřena zvýšená koncentrace C-reaktivního pro­ teinu (CRP) 133 mg/l. Mikrobiologické kul­ tivační vyšetření krve odhalilo přítomnost Dermabacter hominis, pacient byl proto přijat na infekční oddělení a bylo zaháje­ no podávání širokospektrých antibiotik.

Vyšetření břicha pomocí výpočetní to­ mografie (CT) potvrdilo hepatosplenome­ galii s četnými lézemi sleziny nespecific­ kého vzhledu – nejednalo se o cysty. Závěr radiologa zněl, že nález může odpovídat infekci, sarkoidóze i hematologické malig­ nitě. Příliš mnoho stop a indicie žádná…

Pátrání pokračovalo přes CT krku a hrudníku (malý oboustranný pleurál­ ní výpotek, pravděpodobně nevýznamný, jinak v normě), rentgen hrudníku (v nor­ mě) a echokardiografii (v normě). Labora­ torně bez průkazu subakutní bakteriální endokarditidy, vyšetření na autoprotilát­ ky, imunoglobuliny, laktátdehydrogenázu a sérový enzym konvertující angiotenzin v normě, CRP po antibiotické léčbě kles­ lo na < 1 mg/l. „Sarkoidózu, běžné malignity i závažnou infekci jsme tedy vzhledem k uvedeným nálezům mohli vyloučit. A protože se pacient jevil celkově dobře, byl propuštěn domů,“ konstatoval Dr. Soutar s tím že: „Po čtyřech týdnech byl pozván na opakované CT. Předchozí pleurální výpotek se vstřebal, a dalo se tak trochu o ­ čekávat,

že i splenické léze mezitím samy vymizely – ale byly tam stále! Mnohočetné a nespecifické, s nízkou denzitou…“ Logicky následovala ultrasonografie břicha, při ní byly zjištěny echogenní svět­ lé jaterní léze, které mohly být tukové, a byly potvrzeny mnohočetné léze slezi­ ny. „Důležitým nálezem byla průchodnost portální žíly, portální hypertenzi jako příčinu splenomegalie tedy bylo možno vyloučit. Ale i kdyby byla přítomna, existenci fokálních splenických lézí by to stejně nevysvětlovalo,“ konstatoval Dr. Soutar.

Při poslední kontrole na infekčním oddělení byl pacient bez teplot i bez re­ kurence zánětlivých markerů a podle jeho vlastních slov se mu dařilo celkem dobře – znovu ale udával občasný tlak v horním levém kvadrantu břicha. Vy­ šetření CT ukázalo, že se léze na slezi­ ně od poslední návštěvy mírně zvětšily.

Co si počne Scotland Yard, když neví, kudy kam? Obrátí se na Sherlocka Holme­ se – a infektolog na hematologa! Rozjelo se nové kolo vyšetřování, ale… Laborator­ ně žádný paraprotein ani laktátdehyd­ rogenáza, vyšetření kostní dřeně včet­ ně trepanobiopsie a buněčných markerů normální, žádné klonální B-buňky… Tedy žádná diagnóza – žádný pachatel. „A co dál, drahý Watsone?“ oslovil Dr. Soutar v roli Sherlocka Holmese au­ ditorium. Provést vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), splenektomii, magnetickou rezonanci sleziny, ultrazvu­ kem navigovanou biopsii sleziny, ­anebo přiznat, že si nevím rady, a předat pa­ cienta kolegovi, který třeba bude mít větší štěstí? „I to je legitimní volba, stejně jako všechny ostatní – a žádná není ta jediná správná,“ dodal s úsměvem Dr. Soutar.

Téměř polovina auditoria hlasovala pro PET – Dr. Soutar ovšem coby Sher­ lock Holmes vyrazil po stopě, na kterou pomýšlel jen každý třetí v sále, a rozhodl se pro ultrazvukem navigovanou biopsii.

Ukázalo se, že to byla dobrá zkrat­ ka, jež neznámého pachatele připravila o náskok, který až dosud před vyšetřova­ teli měl. Histologický p ­ reparát o ­ bsahoval

červenou a bílou pulpu a také sinusy, které byly vystlané buňkami s morfo­ logií „cvočků“ (s klenutým povrchem).

Imunofenotypicky pozitivní CD31, nega­ tivní CD34 a CD8, nízký podíl prolifera­ ce Ki67. Nález odpovídal angiomu z lito­ rálních buněk. „Jedná se o vzácný vaskulární tumor sleziny vyrůstající z buněk lemujících sinusy červené pulpy. Obecně je tento typ nádoru benigní, s typickým výskytem ve střením věku, bez ohledu na pohlaví. Často bývá asymptomatický, ale může se projevovat bolestí, horečkou a splenomegalií. Nález na zobrazovacích metodách nebývá specifický,“ shrnul výsledek pát­ rání Dr. Soutar.

Zbývalo zodpovědět otázku, jak nalo­ žit s pachatelem. U asymptomatického angiomu z litorálních buněk se doporu­ čuje pouhá observace, u symptomatické­ ho splenektomie. „Ta má v literatuře, jak známo, kontroverzní data. Na našem pracovišti máme zkušenost, že splenektomie může být pro pacienta prospěšná – za předpokladu, že mu předtím byla pečlivě a s negativním výsledkem provedena kompletní paleta diagnostických vyšetření k vyloučení malignity, přítomnosti Gaucherových buněk a podobně,“ uzavřel Dr. Soutar s tím, že pacient je od provedení splenektomie ­zcela bez potíží a daří se mu dobře.

Není nic klamnějšího než zřejmý fakt, drahý Watsone…

Dr. João Silva Gomes z Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Portugalsko, uvedl druhý detektivní případ, který začal poněkud kuriózně. Na nemocniční poho­ tovosti se jednoho zářijového večera roku 2019 objevil šestatřicetiletý muž, který při předchozí fyzické potyčce utrpěl lehké po­ ranění zápěstí. Při ošetření na ortopedii se jen tak mezi řečí zmínil o tom, že jej poslední dobou trápí opakované bolesti v kolenou a pociťuje zvýšenou únavu. Or­ toped nechal pro jistotu provést rentgen dolních končetin (bez nálezu kloubní pa­ tologie či traumatických změn) a snímek

10

založil do dokumentace – aniž by tušil, jak cenný důkaz v té chvíli držel v ruce…

V lednu následujícího roku tentýž mladý muž přichází ke svému praktické­ mu lékaři pro celkovou nevolnost, pocit nadýmání po jídle a již známou přetrvá­ vající únavu. Uvádí i dvě nedávné epizo­ dy spontánního krvácení z nosu vyža­ dujícího k zastavení dlouhou kompresi pomocí ledového obkladu. Při fyzikál­ ním vyšetření v ordinaci je patrná mír­ ná bledost, slezina je hmatná cca 4 cm pod žeberním obloukem.

Pacient byl odeslán k internisto­ vi, který si vyžádal laboratorní vyšet­ ření. V krevním obrazu byla přítomna mírná až střední anemie (hemoglobin 10,8 g/dl), mírná leukocytopenie (leuko­ cyty 2,9 × 109/l) a mírná trombocytope­ nie (destičky 112 × 109/l). Srážlivost krve (protrombinový čas a aktivovaný čás­ tečný tromboplastinový čas) v normě, mírně zvýšená sedimentace erytrocytů (28 mm/h). Biochemicky jaterní enzy­ my i renální markery v normě, dyslipi­ demie s nízkou hladinou HDL-choleste­ rolu (23 mg/dl) a hypertriglyceridemie (277 mg/dl). Hraničně nízká hladina ky­ seliny listové (3,2 ng/ml) a vitaminu B12 (201 pg/ml). Mezi nálezy ovšem markant­ ně udeří do oka velmi výrazná elevace feri­ tinu (1312 ng/ml, norma je 30–300 ng/ml).

Na ultrazvuku břicha je patrná mírná hepatomegalie (18,6 cm) a splenomega­ lie (17,8 cm) bez patrných známek por­ tální hypertenze. „Nuže, příteli Watsone, pohleďte ještě jednou na všechny indicie a rozhodněte, které hypotéze nejlépe odpovídají,“ řekl by asi Sherlock Holmes a stejně jako Dr. Silva Gomes by nabídl na výběr několik možností: primární myelofibrózu, lyzozo­ mální střádavé onemocnění (Gaucherovu nemoc / deficit kyselé sfingomyelinázy), myelodysplastický syndrom/leukemii, auto­imunitní onemocnění (revmatoidní artritidu/systémový lupus) nebo lymfom s postižením kostní dřeně. Řetězec nepřímých důkazů – organo­ megalie, hyperferitinemie, únava neod­ povídající mírné anemii, krvácivé pří­ znaky neúměrné mírné trombocytopenii a opakující se bolesti kostí – by Dr. Wat­ sonovi ve shodě s polovinou hlasujících v auditoriu nepochybně pomohl vylou­ čit falešné stopy a přivedl jej k podezře­ ní na lyzozomální střádavé onemocnění. „Není nic klamnějšího než zřejmý fakt,“ vypůjčil si Dr. Silva Gomes z Doy­ lových románů autentickou, Holmesem hojně používanou větu. Poukázal tím na skutečnost, že klíčový důkaz, který mohl celé vyšetřování urychlit, spočíval dlouho bez povšimnutí v pacientově zdravotní dokumentaci. Ano – byl to onen rentge­ nový snímek dolních končetin pořízený rok předtím na ortopedii. Při bližším

EHA2023 CONGRESS

prozkoumání na něm byla patrná re­ modelace distálních konců stehenních kostí, tzv. Erlenmeyer flask bone defor­ mity, typická pro Gaucherovu nemoc… „Gaucherova nemoc je doslova prototypem lyzozomálního střádavého onemocnění. Je způsobena autozomálně recesivně dědičným defektem – deficitem nebo absencí – lyzozomálního enzymu glukocerebrosidázy. V důsledku toho nedochází ke štěpení molekul glukosylceramidu, které se následně hromadí v buňkách retikuloendoteliálního systému,“ připomněl Dr. Silva Gomes.

Vyšetření metodou suché krevní kap­ ky bylo logickým následujícím krokem – a přineslo důkaz o snížené aktivitě gluko­cerebrosidázy. Genetické vyšetření potvrdilo Gaucherovu nemoc typu 1. „To je pro pacienta vlastně dobrá zpráva, tento fenotyp lze účinně léčit, a pokud se s tím začne včas, může pacient vést prakticky normální život,“ uvedl Dr. Silva Gomes.

Uvedl, že k dispozici je dnes léčba dvo­ jího typu – enzymová substituční terapie (ERT) spočívající v endogenním podává­ ní chybějícího enzymu glukocerebrosidá­ zy, nebo substrát redukční terapie (SRT) inhibitorem glukosylceramid syntázy.

Pacient z našeho případu zahájil enzymovou substituční terapii v dávce 60 IU/kg každé 2 týdny, účinnost byla mo­ nitorována pomocí specifických biomar­ kerů – chitotriosidázy a glukosylsfingosi­ nu (Lyso-Gl-1). Došlo u něj k normalizaci krevního obrazu, snížení bolesti kostí i redukci skóre BMB (bone marrow bur­ den score) hodnotícího rozsah postižení kostní dřeně při Gaucherově nemoci na magnetické rezonanci.

Přestože hladiny biomarkerů dosáhly setrvalého snížení, po 2 letech enzymové substituční léčby si pacient opět stěžuje na přetrvávající únavu a přetrvává u něj splenomegalie (16,5 cm). Otázka Dr. Sil­ vy Gomese na další postup u pacienta se suboptimální odpovědí na ERT (zvýšit dáv­ ku/zkrátit interval podávání ERT, přejít na jiný typ ERT, nebo přejít na SRT) už byla jen malý chyták. Na základě dostup­ ných důkazů jsou všechny uvedené varian­ ty možné. „Byly popsány zajímavé benefity z hlediska aditivního poklesu hladin biomarkerů i zlepšení klinických výsledků po přechodu z ERT na SRT – i pro daného pacienta by to jistě byla dobrá volba,“ uzavřel Dr. Silva Gomes svůj případ.

Poema o osamělém lovci losů „V mém případu máme co do činění s padesátiletým mužem s relativně nevýznamnou rodinnou i osobní anamnézou – až na jeden detail, a tím je jeho těžká sociál­ní fobie. Muž žije sám, pracuje jako samostatný účetní a má jediného koníčka – lov losů. Každý Skandinávec ví, že pro samotáře je to ideální způsob trávení volného

ZÁŘÍ 2023

času – majestátní zvíře můžete krajinou stopovat třeba celý týden a nepotkáte při tom živou duši,“ uvedl auditorium barvi­ tě do děje třetí přednášející Dr. Ulf-Henrik Mellqvist ze Sahlgrenska Universitetss­ jukhuset ve švédském Göteborgu.

Muž, o němž byla řeč, začal minulý podzim pociťoval bolesti žaludku, vzhle­ dem ke své sociální fobii se musel evi­ dentně dlouho odhodlávat, než navštívil svého praktického lékaře. Ten mu nechal provést ultrazvukové vyšetření břicha, které neukázalo žádné známky cholestá­ zy – a na další vyšetření již nedošlo. „Z vyprávění víme, že se cítil být stále unavenější, takže se musel rozloučit i s lovem losů, což ho velmi trápilo. Nakonec nemohl už ani chodit, účetnictví dělal z domova a po domě se pohyboval na kancelářské židli na kolečkách. Navzdory tomu kvůli své sociální fobii odmítal znovu vyhledat lékařskou pomoc.

Do nemocnice jej nakonec odvezla jeho ­sestra,“ pokračoval Dr. Mellqvist.

Při příjmu nebyl pacient schopen stát bez opory, břicho bylo mírně oteklé, ra­ menní svaly, čtyřhlavý stehenní sval i hýž­ ďové svaly atrofované, měl otok bérců, tělo bez ochlupení a vymizelé reflexy.

Vzhledem k příznakům to byl na první pohled případ pro neurologa, podezře­ ní by mohlo padnout na chronickou zá­ nětlivou demyelinizační polyneuropatii nebo amyotrofickou laterální sklerózu.

Doktor Watson by nepochybně pomys­ lel i na paraneoplastický syndrom, za­ tímco Sherlock Holmes by se pohroužil do studia své rozsáhlé knihovny v před­ tuše, že pravda bude nakonec pravděpo­ dobně úplně jinde…

Ale vydejme s Dr. Mellqvistem po sto­ pě paraneoplastického syndromu, který se jako možný pachatel přímo nabízel. „Pacient byl pečlivě laboratorně vyšetřen. Byla zjištěna mírná trombocytóza, vyšší sedimentace a zvýšené hodnoty albuminu i kreatininu. Hormonální vyšetření prokázalo nižší hladiny testosteronu a kortizolu a zvýšené množství tyreotropního hormonu a prolaktinu. Elektro­feréza séra a moči neukázala přítomnost M-proteinu. Ale co bylo hlavní – všechny nádorové markery byly v normálu. Tady tedy stopa končila.“ Nezbývalo, než se znovu porozhléd­ nout po místě činu a hledat, co po sobě pachatel ještě mohl zanechat. Elektro­ kardiografické vyšetření žádnou patolo­ gii nevykazovalo. Elektromyografie po­ tvrdila generalizovanou demyelinizační neuropatii se sekundárním axonálním poškozením. Biopsie kostní dřeně byla bez patologického nálezu, biopsie břiš­ ního tuku bez infiltrace amyloidem.

Na CT břicha byla patrna splenome­ galie a několik ascitů v břišní dutině – ale skutečně novou stopu přineslo až

T ERAPIE V HEMATOLOGII

CT hrudníku, které ukázalo sklerotické léze 9. hrudního obratle a 4. žebra a ná­ sledně bylo při vyšetření PET v oblasti 9. hrudního obratle detekováno zvýšené vychytávání radiofarmaka. „Gentlemani, máme nového podezřelého,“ vynořil by se v této chvíli Holmes ze své pracovny s prstem zapíchnutým do stránky rozevřené knihy. „Mohl by to být POEMS – vzácné onemocnění, jehož název je akronymem z prvních písmen nejčastějších projevů, tedy P jako polyneuro­patie, O jako organomegalie, E jako endokrinopatie, M jako monoklonální gamapatie, též jako M-protein coby produkt klonální proliferace, a S jako ‚skin changes‘, tedy kožní změny.“ Jenže… Podezřelý měl zdánlivě ne­ průstřelné alibi – jak víme, vyšetření na ­M-protein bylo negativní. Dr. Mellqvist se však v roli Sherlocka Holmese pevně držel nové stopy a pátral dále. Vyšetření volných lehkých řetězců ukázalo mírné zvýšení řetězců lambda. Biopsie sklero­ tického obratle přinesla průkaz přítom­ nosti monoklonálních plazmatických buněk. A co je hlavní, pacientovi byla naměřena výrazně zvýšená sérová kon­ centrace vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) > 2000 ng/l.

Pachatel byl konečně usvědčen.

Dr. Mellqvist zdůraznil, že diagnos­ tika POEMS není jednoduchá, nestačí pár izolovaných faktorů, nálezy je tře­ ba dávat do správných souvislostí. Pro­ to byla v roce 2021 Dispenzierim et al. vy­ pracována diagnostická kritéria POEMS. První skupinou jsou tzv. povinná vel­ ká kritéria (musejí být přítomna všech­ na současně) – polyneuropatie (obvykle demyelinizační) a proliferativní poru­ cha monoklonálních plazmatických bu­ něk. Druhou skupinu tvoří tzv. další vel­ ká kritéria (přítomno musí být alespoň jedno z nich) – Castelmanova nemoc, osteosklerotická ložiska, zvýšená plaz­ matická koncentrace VEGF. Konečně do třetí skupiny tzv. malých kritérií patří organomegalie, trombocytóza, endokri­ nopatie, zvýšený extravaskulární objem (edémy, pleurální výpotek, ascites), kožní změny či edém papily zrakového nervu. „Než jsme našemu pacientovi stačili stanovit diagnózu POEMS, byl již zcela upoután na lůžko – měl těžkou tetraplegii a byl odkázán na obsluhu zdravotníků,“ dokončil případ Dr. Mellqvist. „Podávali jsme mu intravenózní imunoglobuliny, ale bez odpovědi. Zahájili jsme tedy léčbu cyklofosfamidem s dexametazonem, následně jsme přidali bortezomib do režimu VCD. Mezitím jsme prováděli odběry pacientových kmenových buněk a po čtyřech měsících jsme přistoupili k autologní transplantaci.“ Po ní VEGF poklesl na 397 ng/l (tera­ peutický cíl byl < 400 ng/l) a pacient se

11

postupně lepšil. „Tři roky po transplantaci ujde s pomocí holí cca 1 km v kuse a pracuje opět téměř na plný úvazek. A co je pro něj nejdůležitější – už zase se mohl vydat za svými losy,“ dodal Dr. Mellqvist.

Holmes a Watson na cestě k osvícení Zločiny na dětech patří pro vyšetřovate­ le mezi ty nejvíce frustrující. V roli další­ ho z detektivů to potvrdil i prof. Andrea Pession z Università di Bologna, Itálie, který prezentoval případ holčičky koje­ neckého věku. Na svět přišla donošená a zcela zdravá. Těhotenství matky bylo komplikováno snad jen onemocněním covid-19 s mírným průběhem.

Ve věku jednoho měsíce holčičku ro­ diče přivezli na dětskou pohotovost pro paucisymptomatickou bronchiolitidu, po krátké podpůrné terapii kyslíkem a hyd­ rataci byla propuštěna domů. Od 3. měsí­ ce se u ní zpomalilo přibírání na hmot­ nosti a ve věku 6 měsíců se holčička opět ocitá na urgentním příjmu, tentokrát pro vleklé zvracení a průjem.

Při vstupní vyšetření byla zjištěna vý­ razná splenomegalie a hepatomegalie, nízká hmotnost se středně těžkou dys­ trofií a lehká axiální hypotonie.

V krevním obrazu byla patrná mír­ ná anemie (Hb 10 g/dl), leukocytopenie (leukocyty 5,5 × 109/l) a mírná trombocy­ topenie (destičky 200 × 109/l), v biochemii pak významná elevace jaterních trans­ amináz AST (230 UI/l, norma < 60 UI/L) a ALT (249 UI/l, norma < 22 UI/l). „Které onemocnění byste při takovém nálezu měli vyloučit jako první? Leukemii, na které usilovně trval dívčin otec lékař? Hemofagocytující lymfohistiocytózu, lyzozomální střádavé onemocnění nebo snad hepatopatii?“ obrátil se prof. Passion do auditoria. Polovina účastníků se nedala nachytat a logic­ ky uvedla, že v úvahu připadají všechny uvedené diagnózy. „Tak tedy jinak – která diagnostická metoda by mohla pomoci rychle vyloučit falešné příčiny a navést nás na správnou stopu – aspirace kostní dřeně, magnetická rezonance mozku, screeningový panel infekcí či vyšetření suché krevní kapky na deficienci enzymů specifickou pro některé z lyzozomálních střádavých onemocnění?“ pokračoval v otázkách prof. Passion – a odpověď auditoria jej očividně potěšila. „Skoro tři čtvrtiny z vás by se rozhodly stejně jako já pro vyšetření aspirátu kostní dřeně. Mimochodem, musel jsem si je prosadit proti názoru kolegů, kteří se domnívali, že pro ně není dostatečný důvod – pacientka byla bez horečky, cytopenie byla jen nízká a v séru nebyly identifikovány megaloblasty. Já byl ale – po vzoru svého otce lékaře – přesvědčen, že v tomto případě musíme jít doslova ‚až na dřeň‘ problému. E ­ vidence-based

­ edicína je bezesporu důležitá, ale ‚emim nence-based‘ také není k zahození…“ konstatoval prof. Passion.

Byla to dobrá volba – v aspirátu kost­ ní dřeně nebyly nalezeny transformované buňky, leukemie tedy mohly být vyloučeny, a nenašly se ani Guacherovy buňky. Ne­ gativní byl i funkční test na hemofagocy­ tující lymfohistiocytózu z periferní krve.

Standardní panel vyšetření na pří­ tomnost virových infekcí žádný pozitivní výsledek nepřinesl, stejně jako test DNA leishmanií z kostní dřeně – mimocho­ dem, region, odkud holčička pochází, je endemickou oblastí výskytu tohoto para­ zitického prvoka. Řada podezřelých tedy byla vyloučena, ale pachatel stále unikal. „Nuže, můj milý Watsone, je čas vrátit se na začátek a vydat se krok za krokem cestou, která nás bohdá dovede k osvícení,“ potáhl by Holmes ze své lul­ ky a pohodlně zabořen do svého křesla by se pustil do rozplétání diagnostického algo­ritmu spleno-/hepatomegalie u dětí (Pession et al., přijato k otištění v Orphanet Journal of Rare Diseases v červnu 2023). Původní algoritmus byl koncipo­ ván pro diagnostiku Gaucherovy nemo­ ci u dětí s hepatosplenomegalií a cyto­ peniemi, nyní byl rozšířen o novou část věnovanou dětem se spleno-/hepatome­ galií bez významných cytopenií, zato ale s elevací alaninaminotransferázy (ALT) na pozadí dyslipidemie.

1. krok ► nízký HDL-cholesterol (pacientka měla 0,6 mmol/l, norma je > 1,1 mmol/l), ► triglyceridemie (naměřeno 120 mg/dl, norma pro děti ženského pohlaví ve věku 0–5 let je 32–99 mg/dl), ► zpomalení růstu (u pacientky pozo­ rováno), ► intersticiální plicní onemocnění (u pacientky potvrzeno typické difuz­ ní zvýraznění textury plicního paren­ chymu na rentgenovém snímku).

Pokud je přítomno alespoň jedno z těch­ to kritérií (pacientka splnila), následu­ je další krok.

2. krok Test ze suché krevní kapky: ► glukocerebrosidáza (pacientka měla zvýšenou koncentraci 68 nmol/mg, norma je 20–60 nmol/mg), ► lyzozomální kyselá lipáza (pacientka měla 1,02 nmol/spot/h, tedy v normě, která činí 0,8–2 nmol/spot/h), ► kyselá sfingomyelináza (u pacientky výrazný deficit 0,1 nmol/mg, to je 99% snížení oproti normě 10–27 nmol/mg).

Pokud některý z parametrů vykazuje pa­ tologické hodnoty (pacientka splnila), následuje další krok.

12

3. krok ► vyšetření aktivity glukocerebrosidázy, ► stanovení Lyso-Gb1 (Gaucherova nemoc), ► stanovení Lyso-SM (deficit kyselé sfin­ gomyelinázy – ASMD).

V posledním kroku se smyčka kolem pa­ chatele definitivně stáhla. Vysoká eleva­ ce Lyso-SM ukázala na ASMD a následné molekulárně genetické vyšetření proká­ zalo mutaci v genu SMPD1 – nositeli stej­ né varianty byli i oba rodiče. „Deficit kyselé sfingomyelinázy, historicky Niemann-Pickova choroba, je mimořádně vzácné multisystémové, převážně progresivní a potenciálně život ohrožující střádavé onemocnění postihující všechny rasy, s nástupem příznaků od prvních dnů či měsíců života až do dospělosti. Vzniká v důsledku ukládání sfingomyelinu v makrofázích retikuloendotelového systému – převážně v játrech, slezině a kostní dřeni,“ při­ pomněl prof. Pession.

Uvedl i recentní konsenzuální klasifi­ kaci ASMD (Geberhiwot et al., Orphanet Journal of Rare Diseases 2023).

1. ASMD typu A (též infantilní neurovis­ cerální ASMD) Fenotyp: V dětství nástup těžkého viscerál­ ního postižení a neurodegenerace s pro­ gresivní psychomotorickou deteriorací.

Přirozený průběh: Setrvalá progrese neu­ rologického a viscerálního postižení, bez léčby pacient umírá obvykle do 3 let věku.

2. Střední ASMD (ASMD typu A/B, varian­ ta ASMD B, též chronický neuroviscerál­ ní ASMD) Fenotyp: Viscerální charakteristiky a neurologické nálezy známé z Niemann­ -Pickovy choroby typu B – včetně ataxie, různých stupňů vývojového opoždění a periferní neuropatie.

Přirozený průběh: Široké spektrum pro­ jevů a závažnosti onemocnění s poma­ lou progresí. Pacienti se dožívají rané­ ho dětství, někdy i dospělosti.

3. ASMD typu B (též chronický viscerál­ ní ASMD) Fenotyp: Chronické multisystémové nebo oligosymptomatické, progresivní nebo stabilní onemocnění s žádným nebo jen malým neurologickým postižením.

Přirozený průběh: Široké spektrum pro­ jevů a závažnosti onemocnění. Přežití obvykle sahá až do dospělosti, délka do­ žití může být dokonce srovnatelná s běž­ nou populací. Pacienti mohou zůstat po léta stabilní. „ASMD není onemocnění vyléčitelné, ale je léčitelné,“ zdůraznil prof. Pession. „Od roku 2022 je k dispozici olipudáza

EHA2023 CONGRESS

alfa pro enzymatickou substituční terapii projevů deficitu kyselé sfingomyelinázy mimo centrální nervový systém u pediatrických a dospělých pacientů s ASMD typu A/B nebo typu B. V zemích, kde není enzymatická substituční terapie dostupná, je hlavní podpůrná péče s řešením existujících i hrozících komplikací a zvládáním symptomů. Optimální management ASMD vyžaduje multi­disciplinární a multiprofesní tým ve specializovaném centru, který úzce a efektivně spolupracuje s regionálními poskytovateli péče,“ zdůraznil na zá­ věr prof. ­Pession.

Případ záhadných proměn podoby Který hematolog by si při diferenciální diagnostice nepřál mít mozek Sherloc­ ka Holmese… Alespoň letmé nahlédnu­ tí do mysli mistra dedukce nabídl účast­ níkům na závěr sympozia prof. Martin Bommer z Alb Fils Kliniken v německém Göppingenu.

Demonstroval případ mladého čtyři­ advacetiletého muže vyšetřovaného pro přetrvávající únavu. Na první pohled bylo patrné zažloutnutí sklér. Krvácení ne­ udával, měl hmatnou slezinu 3 cm pod žeberním obloukem. „Protože muži jeho věku mají nezřídka problémy s alkoholem, jeho praktický lékař zprvu předpokládal, že tomu tak bude i v tomto případě,“ pozname­ nal prof. Bommer.

Krevní testy jej však vyvedly z omylu.

Byla zjištěna leukocytopenie (leukocyty 3,5 g/l), anemie (Hg 11,5 g/dl) a trombo­ cytopenie (destičky 105 g/l), retikulocyty 420 g/l, elevované hladiny laktátdehydro­ genázy (305 U/l) a bilirubinu (2,3 mg/dl).

S tímto nálezem byl tedy pacient praktic­ kým lékařem odeslán na hematologické oddělení, kde byl jako neakutní případ objednán na pozdější termín, Již po 3 týdnech ale muž přichází s ge­ neralizovanou vyrážkou, těžkou slabostí a horečkou. Slezina je výrazně zvětšena (20 × 8 cm). V krevním obrazu další po­ kles leukocytů (na 1,5 g/l), hemoglobinu (na 5,5 g/l) i krevních destiček. Výrazný pokles retikulocytů (kolem 10 g/l). Zvý­ šila se koncentrace laktátdehydrogená­ zy (na více než 450 U/l), bilirubin nadá­ le beze změny zvýšený.

Pacient byl hospitalizován na hema­ tologii a lékaři stáli před holmesovskou otázkou: Který ničema to vše způsobil? Po­ dezření mohlo padnout na lymfom vyso­ kého stupně vzniklý z indolentního lymfo­ mu s postižením kostní dřeně, ale stejně tak dobře i na malárii (pacient se nedáv­ no vrátil z exotické dovolené), polékový erythema exsudativum multiforme (pro snížení horečky užíval ibuprofen 800 mg) nebo na myelosupresi způsobenou viro­ vou infekcí.

ZÁŘÍ 2023

„Měli jsme tedy před sebou pacienta s poklesem destiček a těžkou anemií. Pro začátek jsme udělali Coombsův test k diagnostice hemolytických anemií způsobených antierytrocytárními protilátkami. Výsledek byl negativní. Pokračovali jsme tedy nátěrem periferní krve a biopsií kostní dřeně,“ popisoval krok za krokem prof. Bommer. Výsledkem byl nález erytroblastopenie s gigantoblasty v periferní krvi, v kostní dřeni byly pří­ tomné obří pronormoblasty. „S tím se rozhodně nesetkáváme každý den, takže by bylo snadné vyvodit z toho chybné závěry,“ zdůraznil prof. Bo­ mmer s tím, že i patolog se přikláněl k he­ matologické malignitě. „Vzápětí nám ale přibyl ještě průkaz infekce parvovirem B19 a sférocytózy. Vzpomněl jsem si na jeden případ, se kterým jsem se už v minulosti setkal, kdy právě obrovské pronormoblasty v kostní dřeni byly důsledkem cytopatického působení parvoviru. Všechny stopy tedy nakonec vedly k aplastické krizi způsobené parvovirovou infekcí na pozadí hemolytického onemocnění – sférocytózy. Splenomegalie byla v tomto případě hlavním příznakem chronické extravaskulární hemolytické anemie.“ Prof. Bommer dále uvedl, že morfolo­ gie erytrocytů může být, jak se ukázalo i na tomto případu, v hematologické de­ tektivce důležitým vodítkem vedoucím k pachateli.

Pokud vyjde Coombsův test negativ­ ní, vyplatí se podle něj sledovat změny tvaru červených krvinek: ► Sféro-/elipto-/stomatocytóza svědčí o hereditární sféro-/eliptocytóze, hy­ persplenizmu a Coombs-negativní au­ toimunitní hemolýze. ► Terčíkovité/srpkovité buňky navádějí k srpkovité anemii, talasemii, ale také k Zieveho syndromu – h ­ emolytické ane­ mii spojené s abúzem alkoholu. ► Změny tvaru a objemu mohou být způ­ sobeny intraerytrocytárními parazi­ ty, např. v případě malárie či babezi­ ózy (bartonelózy). ► Fragmentocyty vznikají při trombocy­ topenické purpuře, hemolyticko-ure­ mickém syndromu, diseminované intra­vaskulární koagulaci, syndro­ mu HELLP (hemolýza, zvýšené jater­ ní enzymy a nízké krevní destičky) či chlopenní hemolýze. ► Heinzova tělíska, popř. nespecific­ ké změny erytrocytů provázejí paro­ xysmální noční hemoglobinurii, hy­ persplenizmus, Cooombs-negativní autoimunitní hemolytické anemie, Wilsonovu chorobu či enzymopatie.

Inu, jak prosté, drahý Watsone…

Redakce kongresového zpravodajství