Terapie_Hradec_2023

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

36. český a slovenský neurologický sjezd

Jak na současnou strategii léčby migrény

Relabující-remitující roztroušená skleróza –od diagnostiky k léčbě

Nové trendy v léčbě generalizované formy myastenie gravis

Akutní intermitentní porfyrie – onemocnění s častou neurologickou manifestací

Jak na současnou strategii léčby migrény

V rámci odborného programu 36. českého a slovenského neurologického sjezdu v Hradci Králové byla kromě jiného diskutována také problematika migrény, která představuje celosvětově šestou nejvíce handicapující diagnózu, se závažnými socioekonomickými dopady. Prevalence se pohybuje mezi 10 a 12 %, což v ČR představuje přibližně milion pacientů. Současnou strategii léčby migrény se zaměřením na anti-CGRP terapii na sympoziu společnosti Novartis představili MUDr. Marta Vachová, primářka Neurologického oddělení Krajské zdravotní –Nemocnice Teplice, a MUDr. Lukáš Klečka, primář oddělení Neurologie Městské nemocnice Ostrava.

U většiny pacientů se migréna nejprve projevuje jako epizodická a postupně, okolo 30.–40. roku věku, přechází do formy chronické. Jak připomněl MUDr. Klečka, guidelines European Headache Federation z roku 2022 (Sacco et al., Journal of Headache and Pain 2022) doporučují, aby jako cílená profylaxe migrény byly na prvním místě voleny monoklonální protilátky proti CGRP (calcitonin gene-related peptide). „U nás je tato medikace stále léčbou druhé volby, v první linii je třeba nejprve nasadit standardní profylaktika,“ poznamenal a dodal, že pro nespecifickou preventivní terapii jsou využívány betablokátory, antiepileptika, antagonisté kalciových kanálů či antidepresiva, při akutních záchvatech pak triptany.

V hlavní roli receptor pro CGRP Jak uvedla MUDr. Vachová, příčina migrény zůstává nejasná. Uplatňuje se však abnormální aktivace trigeminovaskulárního systému, která má za následek uvolnění různých neuropeptidů v meningách, jako jsou kalcitonin, neurokinin A, substance P nebo právě CGRP. V této souvislosti se zmínila o erenumabu, monoklonální protilátce, která silně a specificky soutěží o vazebné místo s molekulou CGRP a inhibuje její vliv na receptor pro CGRP, nacházející se v místech relevantních pro patofyziologii migrény (např. ganglion trigeminale), a současně nevykazuje významnou aktivitu vůči jiným receptorům kalcitoninové rodiny. „Díky vazbě na CGRP receptor má erenumab trochu jiný mechanizmus účinku ve srovnání s přípravky, které se vážou na CGRP ligand,“ naznačila MUDr. Vachová

s tím, že erenumab neprochází hematoencefalickou bariérou, není metabolizován cytochromem P450, a tudíž ani nemá žádné známé lékové interakce.

MUDr. Klečka následně dodal, že klasická profylaktika nejsou u migrény příliš účinná a jsou zatížena nežádoucími účinky. Pro ilustraci uvedl observační retrospektivní studii z terciárních center pro léčbu bolestí hlavy (Delussiová et al., BMC Neurology 2020), v níž bylo mezi lednem 2009 a prosincem 2019 screenováno bezmála 6500 jedinců. Kritéria pro diagnózu migrény splnilo 2800 z nich, kteří dostávali preventivní terapii, přičemž 1800 se po třech měsících vrátilo na klinickou kontrolu a 550 odstoupilo ze studie kvůli rozvoji nežádoucích účinků. Nakonec tedy byla analyzována data od 1100 nemocných, která poukázala na fakt, že pouze 135 pacientů splnilo primární cíl, a tím byla redukce počtu dnů s migrénou za měsíc (MMDs) o minimálně 50 %. „To opravdu není ideální výsledek,“ podotknul MUDr.  Klečka. Dodal přitom, že na jeho pracovišti mělo 75 % pacientů před nasazením anti-CGRP terapie selhání tří a více profylaktik (zahrnuti byli pacienti indikovaní primárně k léčbě erenumabem).

V přímém „souboji“ s topiramátem erenumab vítězí…

Jak dále upozornil MUDr. Klečka, do nedávné doby nebylo k dispozici žádné přímé srovnání účinnosti klasických profylaktik a anti-CGRP terapie. To ale změnila 24týdenní studie HER-MES (Reuter et al., AHS Virtual Annual Scientific Meeting 2021) – randomizované, dvojitě zaslepené,

dvojitě matoucí klinické hodnocení fáze IV, které přineslo první „head-to-head“ srovnání erenumabu a topiramátu, jenž je považován za nejúčinnější standardní profylaktikum. Zařazeno bylo bezmála 800 pacientů s minimálně čtyřmi MMDs a dosud neužívajících studijní léky. Primárním cílem byla snášenlivost hodnocená jako míra přerušení terapie z důvodů nežádoucích účinků, sekundárním cílem pak účinnost hodnocená jako podíl pacientů dosahujících alespoň 50% redukce MMDs oproti výchozí hodnotě během posledních tří měsíců dvojitě zaslepené fáze. Ukázalo se, že erenumab má příznivý bezpečnostní profil, neboť signifikantně nižší procento pacientů užívajících tento lék muselo ve srovnání s těmi, kteří dostávali topiramát, přerušit terapii z důvodu nežádoucích účinků (10,6 vs. 38,9 %; p < 0,001). „Jinak řečeno, takřka 90 % jedinců léčených erenumabem dokončilo 24týdenní léčebnou fázi,“ konstatoval MUDr. Klečka. Erenumab zároveň poskytoval lepší kontrolu nad migrénou; u 55,4 % takto léčených jedinců totiž došlo ve 4.–6. měsíci ke snížení počtu MMDs minimálně o polovinu (oproti 31,2 % s topiramátem; p < 0,001). To představuje takřka trojnásobně vyšší šanci na snížení MMDs o 50 % a více.

… efektivní je i u obtížně léčitelných pacientů s migrénou

„Studie HER-MES přinesla krásná data. V každém případě v ČR opravdu nemůžeme nasadit erenumab jako lék první volby a můžeme ho bohužel použít až poté, co některé profylaktikum selže,“ komentovala

150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie č. 6/2023 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti.

Ediční řada: Terapie v neurologii | prosinec 2023 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8,

MUDr. Vachová a zmínila se v této souvislosti o klinickém hodnocení účinnosti a bezpečnosti erenumabu u obtížně léčitelných jedinců s epizodickou migrénou, tedy o studii LIBERTY (Reuter et al., Joint Congress of IHS and EHF 2021). Do této 12týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie s navazujícím dlouhodobým sledováním až 3 roky bylo zařazeno více než 200 pacientů, u nichž selhaly 2–4 předchozí profylaktické farmakoterapie (u 36 % dvě, u 36 % tři a u 27 % čtyři) a kteří měli v období tří měsíců před screeningem v průměru 9,25 MMDs.

Z dlouhodobých výsledků mj. vyplynulo, že po 52 týdnech došlo ke snížení počtu MMDs o 3,7 oproti výchozí hodnotě, po 112 týdnech o 4,2 a po 168 týdnech o 4,4, efektivita erenumabu se tak udržela po celou dobu tříleté otevřené extenze. Vysoká míra retence (70,4 %) navíc dokládá, že erenumab byl dobře tolerován, což je v souladu s přechozími studiemi – hlášeny nebyly žádné nové bezpečnostní signály, četnost nežádoucích účinků zůstala nízká. „Je tedy zřejmé, že erenumab má úžasný efekt také u obtížně léčitelných pacientů s migrénou a že jim dokážeme nabídnout lék, který funguje dlouhodobě a dlouhodobě bezpečně,“ dodala MUDr. Vachová.

Jaké jsou úhradové podmínky v ČR

MUDr. Klečka poté účastníkům setkání připomněl, jaké jsou v Česku podmínky pro léčbu migrény anti-CGRP přípravky. Tato terapie je plně hrazena z veřejného zdravotního pojištění po splnění předem daných kritérií, přičemž se jedná o léčbu centrovou, tj. vázanou na certifikovaná Centra pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, jejichž přehled je uveden na webu Czech Headache Society a která sama navazují smluvní vztah s plátci péče. Úhrada tak probíhá v rámci zvláštního rozpočtu pro daný kalendářní rok přímo danému centru. Úhradové podmínky jsou přitom následující: musí být stanovena diagnóza migrény podle kritérií ICHD-3, pacient musí být referován do centra pouze ošetřujícím neurologem, musí dojít k selhání minimálně dvou profylaktik (z toho jedno musí být antiepileptikum – topiramát nebo valproát – a nejméně jedno profylaktikum musí selhat ve své neúčinnosti), pacient si musí vést kalendář a musí doložit minimálně čtyři MMDs, a to po dobu tří po sobě jdoucích měsíců.

Zkušenosti z praxe Ve druhé části sympozia oba přednášející prezentovali své zkušenosti s léčbou migrény na dvou případech z klinické praxe.

Kazuistika č. 1: Dlouhá cesta k cíli MUDr. Vachová představila případ pacientky s roztroušenou sklerózou, která

u ní byla diagnostikována v roce 2020 vcelku typicky po optické neuritidě, řádně zaléčené methylprednisolonem (poté došlo k elevaci jaterních testů). Diagnózu roztroušené sklerózy potvrdily výsledky magnetické rezonance a lumbální punkce, zahájena byla terapie glatiramer acetátem. „Jedná se o léčbu aplikovanou podkožně třikrát týdně, což pacientka hůře snášela, měla lokální i celkové reakce… Bylo to pro ni zkrátka stresové. Proto jsme se nakonec dohodly, že ji převedeme na teriflunomid, který je ovšem teratogenní a nesmí se při jeho podávání otěhotnět. Vzhledem k tomu, že měla pouze jednoho pětiletého syna, jsem ji poučila o nutnosti dodržování kontracepce,“ komentovala MUDr. Vachová.

Když pacientka přecházela na teriflunomid, referovala během jedné kontroly o bolestech hlavy v posledních měsících, které popisovala jako typicky migrenózní bolesti. V dubnu 2021 jí tudíž byla doporučena standardní terapie akutního záchvatu sumatriptanem a rovněž vedení deníku bolestí hlavy. Po měsíci se ukázalo, že pacientka měla 14 MMDs, takže byla indikována standardní profylaxe topiramátem, při záchvatu se osvědčilo podávání sumatriptanu. „Léčbu roztroušené sklerózy nemocná snášela dobře, bez nežádoucích účinků a zvýšených jaterních testů. Profylaktická terapie migrény byla taktéž úspěšná, nicméně přibližně po půl roce došlo opět k nárůstu počtu migrenózních záchvatů, navíc se objevily tenzní bolesti hlavy. V tu chvíli jsme vyhodnotili jako další vhodný lék venlafaxin,“ uvedla MUDr. Vachová s tím, že i druhá profylaxe po čtyřech měsících selhala.

V říjnu 2022 proto byla nasazena léčba erenumabem, která měla výborný účinek, neboť došlo k redukci počtu MDD na tři, což se při žádné jiné terapii nepodařilo. „Tento efekt trvá stále, pacientka je zároveň stabilní i s ohledem na roztroušenou sklerózu,“ uzavřela MUDr. Vachová.

Kazuistika č. 2: Není switch jako switch Druhá kazuistika se týkala muže, ročník narození 1976, který byl špičkovým automechanikem a vývojářem motorů, ačkoli měl vrozenou oční vadu – funkční slepotu – a viděl na 20 cm. „Migréna u něj byla diagnostikována v 18 letech. Objevil sumatriptan, který však postupem času začal nadužívat, aby mohl dlouhodobě fungovat v práci. Když přišel ke mně do ambulance, užíval jednu až dvě tablety denně,“ zdůraznil MUDr. Klečka s tím, že se jednalo o „medication overuse headaches“ (MOHs).

Přibližně 12–15krát do měsíce měl pacient také typickou zrakovou auru trvající asi třicet minut. Než se dostal do péče MUDr. Klečky, užíval metoprolol pro léčbu hypertenze, valproát, později v kombinaci

s venlafaxinem, dále vyzkoušel melatonin a také několik vzorků erenumabu s rozporuplným efektem. „Nepřikládal jsem tomu velkou pozornost a nakonec jsem vyhodnotil, že se jedná o chronickou migrénu s typickou aurou a MOHs. Ponechal jsem proto stávající standardní profylaxi valproátem plus venlafaxinem a indikoval jsem anti-CGRP terapii, konkrétně ligandovou protilátku. Doufal jsem přitom v rychlý nástup účinku této medikace a v omezení nadužívání sumatriptanu,“ konstatoval MUDr. Klečka a upřesnil, že anti-CGRP terapie byla nasazena v červnu 2022. Kontrola po čtvrt roce ukázala, že pacient měl 29, resp. 26 MMDs a udával auru cca 12krát do měsíce. K redukci počtu migrenózních záchvatů o 50 % tak nedošlo.

„Co v této situaci dělat?“ položil řečnickou otázku MUDr. Klečka a odpověděl, že jednou z možností bylo požádat zdravotní pojišťovnu o extenzi na 6 měsíců. K tomu se ale pacient neklonil a při podrobnějším probrání potíží uvedl, že užívání vzorků erenumabu mělo asi 30% efekt, nikdo ho ovšem neinformoval o nutnosti omezit podávání sumatriptanu. „Dohodli jsme se tedy na tříměsíční pauze v anti-CGRP terapii a požádali jsme zdravotní pojišťovnu o souhlas se switchováním na receptorovou protilátku, to znamená s nasazením erenumabu. Ještě před tím pacient úspěšně absolvoval pětidenní hospitalizaci za účelem vysazení sumatriptanu,“ upřesnil MUDr. Klečka. První aplikace erenumabu proběhla v lednu 2023 a v průběhu roku byla postupně vysazována standardní profylaxe. V současnosti je pacient léčen pouze erenumabem a došlo u něj k redukci počtu MMDs z 29 v prosinci 2022 na 6 v srpnu 2023. Nadále u něj zůstává určitý podíl demaskovaných tenzních bolestí hlavy či sekundárních bolestí při očním onemocnění, nijak ho to však netrápí a udává mimořádné zlepšení kvality života, kdy je schopen aktivního odpočinku a plné pracovní zátěže.

„A jaké poučení z této kazuistiky plyne? Že bychom měli vždy pečlivě odebírat anamnézu a naslouchat opravdu každé maličkosti, o které se pacient zmíní. Že bychom se neměli bát switche mezi anti-CGRP přípravky. Že bychom měli využívat všechny možnosti terapie MOHs a vždy vysadit nadužívanou medikaci. A konečně že bychom u chronické migrény měli při indikaci anti-CGRP terapie ponechat stávající standardní profylaxi,“ shrnul závěrem MUDr. Klečka, podle jehož současných zkušeností není žádný typ protilátek proti CGRP z hlediska účinnosti výhodnější než jiný.

Redakce kongresového zpravodajství

Relabující-remitující roztroušená skleróza –od diagnostiky k léčbě

Jako příslovečná červená nit se programem satelitního sympozia společnosti Novartis vinula modelová kazuistika, na které mohli přednášející postupně demonstrovat optimální přístup k diagnostice a léčbě pacienta s nově diagnostikovanou roztroušenou sklerózou.

KAZUISTIKA – ÚVOD

Mladá, dosud zcela zdravá 28letá žena byla na neurologické oddělení odeslána z oční ambulance, kam přišla pro pocit rozmazaného vidění na levém oku a kde jí byla stanovena diagnóza retrobulbární neuritidy vlevo. Pacientka si kromě toho neurologovi stěžuje na zakopávání při delší chůzi. Byla zvyklá podnikat dlouhé túry po horách, nyní ujde maximálně 8 kilometrů a musí zastavit a odpočinout si.

Při neurologickém vyšetření je zjištěna lehká centrální paréza pravé dolní končetiny s poruchou její citlivosti a lehká instabilita ve stoji spatném se zavřenýma očima (stoi III).

MUDr. Pavel Hradílek, Ph.D., z Centra pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění Neurologické kliniky LF OU a FN Ostrava, který kazuistiku prezentoval, uvedl, že vzhledem k podezření na roztroušenou sklerózu neurolog nespoléhal na standardní objednací doby magnetické rezonance ani nenechal pacientku, aby si případné bližší volné termíny sháněla telefonicky sama, ale zavolal přímo na magnetickou rezonanci, popsal celý případ a vyžádal si pro pacientku přednostní termín vyšetření.

Optimalizace diagnostiky RS magnetickou rezonancí u pacientů Uvedený postup ohodnotila jako de facto jediný správný prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D., z Radiodiagnostické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Roztroušená skleróza (RS) je nejlépe ovlivnitelná na svém samotném začátku, proto na rychlosti stanovení diagnózy opravdu záleží. „Pokud by se vyšetření magnetickou rezonancí řešilo ve standardních objednacích lhůtách, které běžně mohou činit třeba dva měsíce, nebo pokud by si pacient měl termín na bližších i vzdálenějších pracovištích zjišťovat a zajišťovat sám, došlo by k nežádoucímu zpoždění. Přímá komunikace mezi neurologem a radiologem je tedy nezbytná,“ zdůraznila prof. Vaněčková.

Kromě rychlého termínu magnetické rezonance je podle jejího sdělení klíčové, aby bylo vyšetření provedeno podle standardizovaného diagnostického protokolu

pro RS a aby byl standardizován i popis nálezu se zhodnocením diseminace onemocnění v prostoru (DIS) a diseminace onemocnění v čase (DIT), včetně uvedení negativních prognostických markerů. Pokud jde o standardizaci protokolu, je třeba postupovat v souladu s mezinárodním doporučením MAGNIMS z roku 2021. Klíčové je provést první vyšetření magnetickou rezonancí s podáním kontrastní látky a provést najednou nejen zobrazení mozku, ale i krční míchy. „Dnes už neplatí, že se magnetická rezonance míchy provádí až podle symptomatologie a klinického obrazu,“ zdůraznila prof. Vaněčková. Z literatury je známo, že až 83 % pacientů má v časném stadiu RS přítomny míšní léze, které jsou navíc významným prognostickým faktorem. Alespoň jedno míšní ložisko nebo dvě a více gadolinium enhancujících (Gd+) lézí při prvním vyšetření značí 45% riziko, že pacient bude v průběhu 15 let ve stadiu sekundárně progresivního onemocnění. Při absenci uvedených lézí je pravděpodobnost jen 5 %.

Prof. Vaněčková dále zdůraznila, že při stanovení definitivní diagnózy RS se postupuje podle revidovaných McDonaldových kritérií z roku 2017. Podle nich musí být splněny podmínky DIS (alespoň jedno ložisko ve dvou ze čtyř typických lokalizací  –periventrikulárně, juxtakortikálně/kortikálně, v zadní jámě nebo intramedulárně) a DIT (simultánní přítomnost enhancujícího a neenhancujícího ložiska po podání kontrastní látky svědčí o tom, že každé vzniklo v jiném čase; nebo alespoň jedno nové ložisko v T2 váženém obraze nebo enhancující ložisko na následujícím vyšetření magnetickou rezonancí).

Prof. Vaněčková poté nechala nahlédnout do detailů základního a rozšířeného diagnostického protokolu magnetické rezonance, které jsou svou šíří a nutností obrazové dokumentace za hranicí možností zpravodajského článku – proto závěrem vybíráme ještě několik informací důležitých pro klinickou praxi.

Prof. Vaněčková zdůraznila nutnost standardizace popisu, která se aktuálně tvoří. Takový standardizovaný popis by měl vždy obsahovat informace o tom, kolik ložisek je

na magnetické rezonanci patrno, zda nález splňuje podmínky DIS a DIT a zda jsou přítomny nepříznivé prognostické markery (větší objem a počet ložisek na začátku, infratentoriální a intramedulární ložiska).

Závěrem prof. Vaněčková shrnula, že standardizace celého procesu vyšetření magnetickou rezonancí vede k zrychlení a zpřesnění diagnostiky. Nejdůležitější využívanou zobrazovací sekvencí je FLAIR, optimálně 3D. První diagnostická magnetická rezonance má vždy proběhnout s podáním kontrastní látky a vedle mozku by měla obsáhnout i míchu, alespoň po obratlové tělo Th4–5. Pro konfirmaci míšního nálezu je třeba vždy dvou sekvencí. A konečně popis by měl obsahovat výpis ložisek a pečlivé vyhodnocení nálezu – zda je typický pro RS či zda jsou přítomny negativní prognostické markery.

KAZUISTIKA – POKRAČOVÁNÍ

Pacientce byla zrychleně provedena magnetická rezonance mozku a krční míchy. Byla prokázána demyelinizační ložiska –tři periventrikulárně, po jednom v pravé mozečkové hemisféře a v krční míše a dvě v corpus callosum. Zároveň bylo prokázáno, že se jedno z periventrikulárních ložisek sytí po aplikaci gadolinia. Jednalo se tedy o poměrně aktivní nález splňující kritéria pro DIS i DIT, s přítomností negativních prognostických markerů, o kterých přednášela prof. Vaněčková. Byl prokázán i zvýšený signál optického nervu vlevo, což koreluje s původními obtížemi pacientky.

V dalším kroku bylo provedeno vyšetření likvoru s průkazem intratekální syntézy oligoklonálního IgG – v likvoru nalezeno 24 oligoklonálních IgG pásů, v séru 5 oligoklonálních IgG pásů, detekována byla také vyšší hladina neurofilament.

Pacientka byla léčena methylprednisolonem 3 g intravenózně, postupně dochází k částečné regresi potíží i neurologického deficitu. Po vybavení potřebnou dokumentací (lékařskou zprávou, výsledky vyšetření mozku a krční míchy magnetickou rezonancí a vyšetření likvoru a zprávou dokumentující léčbu methylprednisolonem) byla pacientka neprodleně z neurologické ambulance odeslána ke konzultaci do RS centra.

Léčba RS v centru podle aktivity onemocnění

Nelehkého úkolu vysvětlit, jak se specialisté z RS center orientují v dnes už bez nadsázky bludišti dostupných léků a jak se rozhodují, který z nich u konkrétního pacienta použít a kdy, se ujala doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

„U každého nového pacienta zvažujeme jeho individuální charakteristiky, vlastnosti léku z hlediska mechanizmu účinku, účinnosti a bezpečnosti a musíme brát do úvahy také úhradová kritéria,“ uvedla doc. Horáková s tím, že klíčovým faktorem je i zkušenost lékaře. Proto je léčba soustředěna do RS center, kterých je v současnosti v ČR celkem patnáct.

Individuální charakteristiky pacienta „Medián věku při začátku RS je kolem 30 let, to znamená, že k nám přicházejí mladí lidé na prahu kariéry a s vyhlídkou mnoha desetiletí života před sebou. Stávají se v RS centrech naší druhou rodinou, já sama některé z nich znám již déle než 20 let,“ svěřila se doc. Horáková. U každého je třeba zvažovat mj. životní styl, očkování, u žen i plánování těhotenství, typ prvního příznaku, zda po něm zůstává reziduální deficit a jak je těžký a podobně.

Hlavním cílem je udržet u pacientů dlouhodobě kvalitu života a zabránit jejich invalidizaci nebo ji alespoň co nejvíce oddálit. Ideálem by bylo nalezení biomarkerů, které by vypovídaly o individuálním riziku konkrétního pacienta a predikovaly závažnost průběhu jeho onemocnění. Některé biochemické markery jsou již k dispozici (oligoklonální IgG pásy) a další se objevují. Hlavním prognostickým biomarkerem je dnes, jak již bylo řečeno, nález na magnetické rezonanci, zdůraznila doc. Horáková znovu požadavek nezapomínat při prvním zobrazení ani na míchu.

Léčebné možnosti

Doc. Horáková vyjmenovala aktuálně registrované léky, které lze rozdělit do dvou kategorií:

► Základní „platform“ léky modifikující chorobu, historicky označované i jako „prvoliniové“ – glatiramer acetát, interferony, dimethyl fumarát, teriflunomid.

► Vysoce účinné léky (HET – high efficacy treatment), též „druholiniové“: kladribin, fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod, alemtuzumab, natalizumab, okrelizumab, ofatumumab. Jejich účinek je postaven na různých mechanizmech – na ovlivnění vycestování imunitních buněk (modulátory S1P) a jejich migrace za hematoencefalickou bariéru (natalizumab), na depleci B buněk (okrelizumab, ofatumumab) či na ovlivnění cytokinových kaskád.

Doc. Horáková ale konstatovala, že dělení na základní a vysoce účinné léky je víceméně arteficiální a odvíjí se od jejich potenciálu snížit v klinických studiích počet relapsů ve fázi relabující-remitující RS. Odhaduje se, že základní „platform“ terapie v počátku nemoci snižují relapsy o 30–40 % a HET o 50–70 %. „S ohledem na odlišné mechanizmy účinku a variabilitu RS ale mohou určití pacienti profitovat více a delší dobu i ze základních léků než z HET,“ uvedla doc. Horáková.

Aktuálním tématem je i sekvence léčby relabující-remitující RS. V minulosti byla možná pouze eskalace terapie při známkách aktivity nemoci. „S příchodem HET se začíná hovořit o tzv. indukční terapii vysoce účinnými léky od první ataky. Přibývá důkazů o tom, že tato strategie bude pravděpodobně správná,“ uvedla dále doc. Horáková s tím, že jde o využití léčebného okna v době, kdy mají HET nejvyšší protizánětlivý efekt, a jsou tím pádem i dlouhodobě účinnější.

„Již na začátku onemocnění probíhají u mnoha pacientů degenerativní procesy a zánět mění svůj charakter. Bílé krvinky již vycestovaly do centrálního nervového systému, usadily se tam a dochází k aktivaci nejen adaptivní, ale také vrozené imunity, aktivují se mikroglie, astrocyty, oligodendrocyty… Je velmi pravděpodobné, že budou třeba nové léky s dalšími mechanizmy účinku, možná v kombinaci s těmi stávajícími, aby se ovlivnil zánětlivý proces probíhající již za hematoencefalickou bariérou,“ vysvětlila doc. Horáková. Dodala ale, že již dnes je potřeba zahájit účinnou protizánětlivou léčbu co nejdříve, dokud je mozek ještě v dobré kondici a lze mu pomoci využít jeho vlastních, dosud nevyčerpaných regeneračních schopností.

Registrace a úhrada

Doc. Horáková připomněla rozdíl mezi registrací a úhradou. Registrace léku je dána výsledky jeho registračních studií, v EU o ní rozhoduje Evropská léková agentura (EMA – European Medicines Agency) a národní regulátor (SÚKL – Státní ústav pro kontrolu léčiv) toto rozhodnutí zpravidla přebírá, včetně indikačních kritérií. Aby byl lék dostupný pacientům, je třeba ještě rozhodnutí o jeho úhradě z veřejného zdravotního pojištění, které je dáno jednáním mezi výrobcem (resp. držitelem rozhodnutí o registraci), SÚKL a plátci zdravotní péče.

„V České republice se v oblasti RS po celá desetiletí indikace a úhradová kritéria často rozcházejí, situace se ale naštěstí postupně zlepšuje,“ uvedla doc. Horáková a dokumentovala to na datech z českého celostátního registru pacientů s roztroušenou sklerózou ReMuS. Na konci loňského roku bylo v ČR základní „platform“ terapií léčeno 56 % a HET 44 % pacientů s RS. Povzbuzující je pak údaj o tom, že mezi

pacienty na první léčbě RS jich více než 50 % užívá právě HET.

Závěrem své přednášky se doc. Horáková zamyslela nad tím, jak by ona sama postupovala v další léčbě pacientky z prezentované kazuistiky. Podle nálezu, se kterým tato pacientka přišla do RS centra, lze předpokládat, že její onemocnění nezačalo v současnosti, ale že probíhalo skrytě již několik let před prvními příznaky. Je po první atace, její onemocnění naplňuje McDonaldova kritéria včetně DIS a DIT, na nálezu z magnetické rezonance jsou přítomny negativní prognostické markery.

Pacientka tak aktuálně splňuje úhradová kritéria pro více léků – jak těch základních (pro glatiramer acetát, interferony, dimethyl fumarát i teriflunomid), tak HET (konkrétně pro okrelizumab, ofatumumab, kladribin, ponesimod či ozanimod). Při rozhodování by doc. Horáková přihlédla i k tomu, že se jedná o mladou ženu bez komorbidit, nicméně dosud bezdětnou, která bude chtít v budoucnu pravděpodobně otěhotnět. S přihlédnutím k tomu, že je u ní záhodno onemocnění co nejrychleji stabilizovat, by doc. Horáková volila léčbu z kategorie HET.

KAZUISTIKA – POKRAČOVÁNÍ

U pacientky byla (v souladu se všemi faktory, o nichž hovořila i doc. Horáková) zahájena anti-CD20 léčba ofatumumabem.

Cíle léčby RS a role ofatumumabu v ní Doc. MUDr. Zbyšek Pavelek, Ph.D., z Neurologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové zrekapituloval cíle léčby RS – omezit aktivitu onemocnění a zpomalit jeho progresi, zachovat funkční nezávislost pacienta a udržet kvalitu jeho života.

Jedním z konceptů, které tyto cíle popisují, je NEDA (no evidence of disease aktivity, tedy dosažení stavu bez známek aktivity onemocnění, de facto tedy zastavení aktivity onemocnění) – důležitý zástupný parametr hodnocení odpovědi na léčbu.

Konkrétně koncept NEDA-3, který se již využívá nejen v klinických studiích, ale částečně i v klinické praxi, je definován jako nepřítomnost nových klinických relapsů, nepřítomnost nových nebo zvětšujících se T2 hyperintenzních lézí nebo gadolinium enhancujících lézí a současně i jako nepřítomnost progrese invalidity hodnocené pomocí škály EDSS.

Molekulou, která dokázala těchto cílů dosáhnout, je právě ofatumumab – humanizovaná monoklonální protilátka proti znaku CD20 na povrchu B lymfocytů. Důkazy pocházejí ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných studií fáze 3 se stejným designem ASCLEPIOS I a ASCLEPIOS II. Pacienti s relabující formou roztroušené sklerózy v nich byli randomizováni buď k podávání ofatumumabu 20 mg subkutánně každé 4 týdny,

nebo teriflunomidu 14 mg perorálně jednou denně, a to po dobu až 30 měsíců. Klíčové výsledky ofatumumabu ve studii ASCLEPIOS I/ASCLEPIOS II (v uvedeném pořadí) v porovnání s teriflunomidem:

► snížení četnosti relapsů o 50,5 %/58,4 % (roční míra relapsů 0,11/0,10 – jak výsledek okomentoval doc. Pavelek, „… pro pacienta to znamená pravděpodobnost jednoho relapsu za 10 let.“),

► relativní snížení počtu Gd+ T1 lézí o 97,5 %/93,9 %,

► relativní snížení počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí o 81,9 %/84,6 %.

Celkově s ofatumumabem v obou studiích společně oproti teriflunomidu došlo ke snížení rizika 6měsíčního potvrzeného zhoršení invalidity (CDW) o 32,4 %. K zastavení aktivity nemoci (podle konceptu NEDA-3) došlo u více pacientů léčených ofatumumabem oproti teriflunomidu již v průběhu prvních 12 měsíců (47 vs.

24,5 %) i mezi 12. a 24. měsícem (87,8 vs. 48,4 %) – bez měřitelné aktivity nemoci bylo ve druhém roce léčby 9 z 10 pacientů léčených ofatumumabem.

Analýza dosažení jednotlivých parametrů NEDA-3 samostatně při léčbě ofatumumabem po celou dobu sledování:

► 97,7 % pacientů bez 6měsíčního potvrzeného zhoršení invalidity,

► 98,7 % pacientů bez Gd+ T1 léze,

► 94,9 % bez nové/zvětšující se T2 léze, ► 93,8 % bez potvrzeného relapsu.

Důležité byly výsledky v subpopulaci nově diagnostikovaných pacientů s RS. I zde dosáhlo zastavení aktivity nemoci (podle konceptu NEDA-3) více nemocných léčených ofatumumabem oproti teriflunomidu, a to jak v průběhu prvních 12 měsíců (47 vs. 24,7 %), tak mezi 12. a 24. měsícem (92,1 vs. 46,8 %) – rozdíl 45 % ve prospěch ofatumumabu. „Jedná se o potvrzení významu nasazení vysoce účinné léčby v začátku

onemocnění s nepříznivými prognostickými faktory,“ konstatoval doc. Pavelek.

Závěrem uvedl, že výhodou ofatumumabu je jeho subkutánní aplikace samotným pacientem pomocí předplněného pera v domácím prostředí. Není vyžadována titrace dávky, hospitalizace, premedikace ani monitorace při podávání – pouze první aplikace má proběhnout pod dohledem v ambulanci RS centra.

KAZUISTIKA – DOKONČENÍ

Po roce od nasazení ofatumumabu je pacientka klinicky stabilizovaná, s přetrvávajícím lehkým neurologickým deficitem po úvodní atace (EDSS 2), bez rozvoje nové klinické symptomatologie.

Na kontrolních magnetických rezonancích mozku a krční míchy v 6. a 12. měsíci není progrese demyelinizačních změn ani aktivita v difuzně vážených obrazech.

Redakce kongresového zpravodajství

Nové trendy v léčbě generalizované formy myastenie gravis

Generalizovaná myastenie gravis (gMG) je vzácné, chronické, autoimunitní onemocnění, které způsobuje vysilující a potenciálně život ohrožující svalovou slabost ovlivňující oční motilitu, polykání, řeč, mobilitu a dýchací funkce. Aktuálním i výhledovým možnostem klasifikace pacientů s těžkou formou gMG a jejich léčby byla v rámci programu 36. českého a slovenského neurologického sjezdu v Hradci Králové věnována jedna část sympozia podpořeného společností Medison.

MUDr. Michaela Týblová, Ph.D., z Centra pro diagnostiku a léčbu myastenie gravis Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze úvodem připomněla, že prevalence onemocnění v populaci se odhaduje na 27/100 000, v ČR se tedy jedná o cca 2700 osob. Přibližně polovinu pacientů je možno stabilizovat na úrovni minimální manifestace anebo klinické remise, tzn. že jsou schopni běžného života subjektivně prakticky bez omezení. Až 20 % má však, řečeno stávající terminologií, refrakterní formu onemocnění a opravdu těžké onemocnění má 5 % pacientů – převedeno do české reality se jedná cca o 130 jedinců v populaci.

Nejčastější výskyt myastenie je ve 20–30 letech a poté po 60. roce věku, kdy již mají nemocní řadu věkem podmíněných komorbidit, a tudíž jsou i obecně hůře léčitelní. V obou věkových skupinách je myastenie gravis dvakrát častější u žen než u mužů.

Většina pacientů s generalizovanou myastenií gravis má přítomny autoprotilátky IgG, nejčastěji proti nikotinovým acetylcholinovým receptorům (AChR) kosterního svalstva (80 %), mnohem méně často (2 %)

proti svalově specifické tyrosinkináze (muscle-specific tyrosine kinase; MuSK). Zbývající jsou séronegativní.

Přítomnost autoprotilátek u generalizované myastenie gravis má za následek funkční blokádu, zvýšenou internalizaci a degradaci acetylcholinových receptorů a aktivaci komplementu. V důsledku toho se snižuje dostupnost funkčních acetylcholinových receptorů a dochází k narušení přenosu vzruchu mezi nervem a svalem v oblasti nervosvalové ploténky.

Pro hodnocení závažnosti postižení se užívají různé skórovací systémy. Vedle těch objektivních, jako je kvantitativní skóre QMG (quantitative myasthenia gravis), se podle sdělení MUDr. Týblové do popředí stále více dostává i subjektivní škála denních aktivit (MG-ADL) hodnocených za posledních 7 dnů – řeči, žvýkání, polykání, dýchání, schopnosti čištění zubů a česání bez únavy, schopnosti vstávat ze židle, dvojitého vidění či poklesu víček. Hodnota MG-ADL 5–6 bodů označuje hranici, kdy již pacient není dobře kompenzovaný a nemoc jej omezuje v běžném životě.

Jak identifikovat a léčit těžkého pacienta MUDr. Týblová uvedla, že základem hodnocení je klasifikace podle MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). Stupněm MGFA I se označuje oční forma onemocnění (15–20 % případů) charakterizovaná diplopií a ptózou. Stupně MGFA II–IV znamenají generalizovanou formu myastenie gravis (80–85 %), z toho MGFA III středně těžkou a MGFA IV těžkou. „Bohužel není jasně stanovena hranice mezi MGFA II a III, takže není ani dáno, jaký výběr léčby by měl být v těchto případech zohledněn,“ konstatovala MUDr. Týblová. Konečně stupeň MGFA V značí tzv. myastenickou krizi (v průběhu svého onemocnění ji může prodělat až 20 % pacientů s gMG), což je stav ohrožující život vyžadující péči anesteziologicko-resuscitačního oddělení a umělou plicní ventilaci. U poměrně velkého počtu pacientů (až 10 %) je možno vystačit si s léčbou první linie, tedy s inhibitory cholinesterázy, event. s přidáním kortikosteroidů, u mnoha dalších jsou v akutní fázi dostatečné jednorázově podávané intravenózní imunoglobuliny anebo plazmaferézy (70–75 %).

Zbývající pacienti vyžadují eskalační terapii imunosupresivy, chronické podávání intravenózních imunoglobulinů či provádění plazmaferéz anebo v současné době dostupnou biologickou léčbu blokátory C5 složky komplementu, inhibitorem neonatálních Fc receptorů (FcRn) nebo anti-CD20 B-buněčnou depleční terapií. S výjimkou prednisonu, inhibitorů cholinesterázy a nových biologických léků (konkrétně inhibitorů FcRn a blokátorů C5 složky komplementu) jsou ostatní výše jmenované léky podávány off-label a mnohdy i se sporným účinkem. Konkrétně:

► Imunosupresiva – mykofenolát mofetil (sporný efekt), cyklosporin, takrolimus, methotrexát (sporný efekt), cyklofosfamid (sporný efekt).

► Chronické intravenózní imunoglobuliny (sporný efekt), chronická imunoadsorpce (sporný efekt), chronické plazmaferézy (sporný efekt).

► Biologická léčba – blokátory C5 složky komplementu, inhibitory FcRn, rituximab u pacientů s pozitivitou protilátek proti MuSK (sporný efekt u pacientů s pozitivními protilátkami proti svalově specifické tyrosinkináze).

Moderní eskalační léčba je vyhrazena pacientům – stávající terminologií řečeno – s refrakterní formou gMG. Podle mezinárodního konsenzu (International Consensus of Guidelines for Management of Myasthenia Gravis, 2016) to znamená, že pacient má myastenické příznaky nebo výrazné nežádoucí účinky při kombinované imunosupresivní léčbě (kortikoidy plus druhá imunosupresivní léčba) v adekvátní dávce.

Existuje i novější definice (Harris et al., Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2020), podle níž je těžkým pacientem s gMG jedinec s hodnotou skóre MG-ADL ≥ 6, který zároveň užívá již druhé imunosupresivum, nebo je na první imunosupresivní léčbě s opakovaným podáváním intravenózních globulinů, nebo s opakovanými plazmaferézami.

„Pro úhradu biologické, finančně nákladné léčby se vyžaduje vyčerpání všech dostupných léčebných možností včetně cyklofosfamidu a anti-CD 20 rituximabu,“ připomněla MUDr. Týblová a dodala: „Je otázkou, zda je to adekvátní postup vzhledem k již uvedeným pochybám o účinnosti některých užívaných léků. Navíc tento přístup vůbec nezohledňuje aktivitu onemocnění.“ MUDr. Týblová v této souvislosti uvedla příklad pacienta ze své praxe –mladého, celkově zdravého muže s nově diagnostikovanou myastenií, který záhy po iniciálním podání kortikosteroidů a po druhé plazmaferéze prodělal myastenickou krizi. Očividně je to těžký pacient, který ale nesplňuje kritéria refrakterního

onemocnění, a tedy ani indikační kritéria pro biologickou léčbu.

Prakticky všechna mezinárodní i národní doporučení byla vydána před rokem 2021, a nezohledňují tedy nové možnosti léčby ani jejich indikaci. Velkým příslibem do budoucna jsou podle MUDr. Týblové pouze německá guidelines z roku 2023 (dostupná zatím bohužel jen v němčině na webu https://dgn.org/leitlinien). Průlomová jsou mj. v tom, že namísto tradičního kritéria refrakterního onemocnění pracují s kategorií aktivního onemocnění. Strategie léčby se dělí podle tíže nemoci a aktivity: pro lehké, střední a vysoce aktivní formy, u kterých umožňují zrychlený přístup k biologické léčbě. Vysoce aktivní gMG (včetně té refrakterní) je v německých guidelines definována tak, že pacient má navzdory adekvátní imunomodulační a symptomatické léčbě:

► MGFA ≥ llb anebo minimálně dvě těžké exacerbace/myastenické krize do jednoho roku po diagnóze s aplikací intravenózních globulinů/plazmaferéz, nebo

► MGFA ≥ lla s přetrvávajícími příznaky zasahujícími do běžného života po anamnéze těžké exacerbace/myastenické krize v posledním kalendářním roce, nebo

► déle než 2 roky přetrvávající příznaky zasahující do běžného života, a to i při lehkém nebo středně těžkém průběhu MGFA lla.

Německá guidelines také zakotvují princip léčebných strategií snižujících potřebu užívání kortikosteroidů, a tím i rizika jejich dlouhodobých nežádoucích účinků – tedy přístup používaný již při léčbě roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy či nespecifických střevních zánětů.

Nové léky v terapii gMG

Nad otázkou, proč jsou vlastně potřeba nové léky gMG, se v druhé přednášce zaměřil MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA, primář Neurologické kliniky LF MU a FN Brno. Zdůraznil, že u řady tradičně užívaných léků trvá dlouho, než se projeví jejich účinek, často v horizontu půl roku až roku.

Druhým problémem je výskyt nežádoucích účinků. „Na jednom pólu terapeutického armamentaria tak dnes máme tymektomii s minimem nežádoucích účinků, ale dlouhou dobou, než se efekt projeví, na druhém pólu jsou kortikosteroidy, které sice působí efektivně v relativně krátké době, ale s velkým množstvím nežádoucích účinků. Všude mezi těmito dvěma póly je prostor pro nové léky,“ uvedl MUDr. Voháňka s tím, že inhibitory cholinesterázy sice prakticky nemají nežádoucí účinky a fungují rychle, ale je to jen symptomatická léčba.

Mechanizmus účinku nových léků vychází z patogeneze myastenie:

► Inhibitory neonatálních Fc receptorů (FcRn) hrají roli v recyklaci imunoglobulinů – registrován byl efgartigimod, probíhá registrace rozanolixizumabu, nipocalimabu a batoclimabu.

► Blokátory C5 složky komplementu – první byl ekulizumab, byla ukončena studie s ravulizumabem, probíhá studie fáze III s gefurulimabem, s pozelimabem a s kombinací pozelimabu s cemdisiranem, malou interferující RNA, která v játrech zastaví produkci C5 složky komplementu. Probíhá i registrace zilucoplanu, v tomto případě se ale nejedná o monoklonální protilátku, ale o malou molekulu syntetického makrocyklického peptidového inhibitoru.

► Monoklonální protilátky proti B buňkám – používá se anti-CD20 protilátka rituximab, ve fázi studií jsou inebilizumab proti CD19, stralizumab proti IL-6 a výzkum se zaměřuje i na inhibitory Brutonových kináz či na léčbu pacientovými vlastními T lymfocyty upravenými pomocí chimérického antigenního receptoru (CAR-T).

Jak funguje efgartigimod

Jak již bylo řečeno, jednou z nových možností léčby gMG je inhibice neonatálních Fc receptorů (FcRn). Jak vysvětlil MUDr. Voháňka, svůj název mají od toho, že byly poprvé identifikovány v mateřském mléce hlodavců, poté v placentě, protože slouží k transportu imunoglobulinů od matky k dítěti.

IgG protilátky jsou pro vychytání z cirkulace transportovány do endoteliálních buněk. V kyselém prostředí endozomu se navážou na FcRn, vyhnou se lyzozomální degradaci a komplex se vrací do oběhu, kde se IgG protilátka v prostředí s přirozeným pH opět uvolní. Tato recyklace udržuje zvýšené hladiny IgG protilátek v séru. Efgartigimod je Fc fragment protilátky lidského imunoglobulinu IgG1. Jedná se o přirozený ligand FcRn upravený tak, aby se na něj vázal s vyšší afinitou. Efgartigimod se stejně jako IgG protilátky pinocytózou dostává z krevního oběhu do endotelové buňky, kde se váže na FcRn. Vazba je sice také závislá na kyselém prostředí endozomu (podobně jako vazba IgG protilátky), ale díky vyšší afinitě se efgartigimod alfa váže k FcRn přednostně. Volné protilátky IgG následně podléhají odbourání v lyzozomech. Efgartigimod zároveň neovlivňuje hladiny jiných imunoglobulinů (IgA, IgD, IgE nebo IgM) ani albuminu.

Efgartigimod je indikován jako přídatná terapie ke standardní léčbě dospělých pacientů s gMG, kteří mají pozitivní protilátky proti acetylcholinovým receptorům.

MUDr. Voháňka závěrem uvedl, že ze studií s novými léky lze nepřímo usuzovat

i na srovnání jejich účinnosti. Například v metaanalýze italských autorů, která byla publikována v květnu 2023 v European Journal of Neurology, vychází z nepřímého srovnání jako o něco vyšší účinnost inhibitorů FcRn oproti blokátorům

C5 složky komplementu (ve všech studovaných skórovacích systémech závažnosti a aktivity onemocnění i v ovlivnění kvality života pacientů). MUDr. Voháňka ovšem upozornil na fakt, že ve studiích s blokátory C5 složky komplementu byla přísnější

kritéria zařazení, pokud jde o vstupní hodnotu MG-ADL, jednalo se tedy pravděpodobně o něco těžší pacienty.

Redakce kongresového zpravodajství

Akutní intermitentní porfyrie –onemocnění s častou neurologickou manifestací

Akutní jaterní porfyrie jsou vzácné, geneticky podmíněné metabolické choroby způsobené deficitem enzymů zapojených do kaskády syntézy hemu. Protože zmíněná dráha probíhá játry, řadí se uvedená onemocnění do oboru hepatologie, byť játra jako orgán při nich sama postižena nejsou – a diagnózu může nezřídka jako první stanovit neurolog.

Sympozium společnosti Medison pořádané v rámci Českého a slovenského neurologického sjezdu v Hradci Králové pokračovalo po tématu generalizované myastenie gravis (píšeme o něm na jiném místě této přílohy, pozn. red.) dvěma přednáškami o akutních jaterních porfyriích, jejich diagnostice i možnostech léčby.

MUDr. Petr Hříbek z oddělení gastroenterologie, hepatologie a metabolizmu Interní kliniky 1. LF UK a ÚVN Praha úvodem uvedl, že u akutních jaterních porfyrií dochází k hromadění porfyrinových prekurzorů syntézy hemu či porfyrinů v organizmu, což je příčinou jejich toxického působení.

Existují čtyři typy akutních jaterních porfyrií, nejvýznamnější je akutní intermitentní porfyrie (AIP), která je podmíněna deficitem enzymu hydroxylmethylbilansyntázy (HMBS) v syntéze hemu.

Jak uvedl MUDr. Hříbek, stejně jako ostatní akutní jaterní porfyrie je i AIP vzácná autozomálně dominantně dědičná choroba, tzn. že riziko podědit defektní gen je 50 %. „Evropská prevalence onemocnění se udává kolem 0,6/100 000 obyvatel. Kvalifikované odhady pro ČR hovoří o jednom diagnostikovaném pacientovi na 300 000 obyvatel ročně, ale posledních pět let to úplně neplatí – za celou dobu byli diagnostikováni jen dva noví jedinci s akutní intermitentní porfyrií,“ uvedl MUDr. Hříbek. V okolních zemích, jako jsou Německo, Rakousko, Slovensko či Polsko, probíhá podle něj diagnostika z nějakého důvodu úspěšněji. Akutní intermitentní porfyrie je častější u žen než u mužů, objevuje se zpravidla od puberty do 40 let věku a manifestuje se nejčastěji ve formě atak, pro které jsou společné intermitentní difuzní bolesti břicha. Mohou být až kolikovité, provázené zvracením, někdy úpornou zácpou. Příznaky připomínají ileózní stavy, klinický

obraz se podobá peritoneálnímu dráždění – ovšem s tou výjimkou, že břicho je navzdory symptomům měkké a při vyšetření nejsou přítomny reflexní kontrakce svalů břišní stěny (défense musculaire). Navzdory tomu se pacienti s atakou mnohdy nevyhnou operační revizi břišní dutiny. „Osvícený lékař, jenž na základě uvedené diskrepance mezi bolestmi, které udává pacient, a fyzikálním vyšetřením břicha pojal podezření na porfyrii, nikoli ileus, sice často operaci nezabrání – ale může alespoň upozornit anesteziologa, aby se vyhnul některým lékům k vedení anestezie a analgezie, které mohou vést ke zhoršení příznaků nebo až k fatálnímu průběhu AIP,“ dodal MUDr. Hříbek. Seznam léků, které lze bezpečně užít při porfyrii, je k dispozici online např. na stránkách porphyriadrugs.com.

Ataka AIP se projevuje také celou škálou neurologických příznaků, kterým bude věnována samostatná přednáška dále, proto je MUDr. Hříbek podrobněji nerozebíral. Upozornil nicméně na fakt, že AIP může často diagnostikovat právě neurolog, a to na základě sekvence bolestí břicha, neuropsychiatrických příznaků, plegie či ochrnutí dýchacích svalů, tedy kombinace, která od začátku „nepasuje“ na žádné typické neurologické onemocnění.

K dalším příznakům AIP patří tachykardie, dysrytmie a arteriální hypertenze. Typickým laboratorním nálezem je hyponatremie – pokud pacient neužívá diuretika, může to být podle MUDr. Hříbka další stopa, která lékaře navede k diagnóze AIP. Protože akutní porfyrie nepostihuje játra, výsledky jaterních testů jsou naopak v normě.

Vyvolávajícími faktory atak bývají velmi často léky, zejména nově nasazená farmaka (typicky třeba rivotril nebo

barbituráty), dále alkohol, hladovění (např. lačnění před plánovaným vyšetřením či výkonem, příprava před kolonoskopií apod.), hormonální změny (zvýšení hladin progesteronu během menstruačního cyklu), stres, infekce nebo operační výkon. Diagnostika akutních jaterních porfyrií včetně AIP je poměrně obtížná. Jak už MUDr. Hříbek zdůraznil, základem je vůbec pojmout klinické podezření na AIP, což u tak vzácného onemocnění rozhodně není rutinní záležitost. Při akutní atace pomůže k diagnóze biochemie – kyselina aminolevulová (ALA) a porfobilinogen (PBG) v čerstvé ranní moči – a také vyšší odpad celkových porfyrinů v 24hodinovém sběru moči. Mimo ataku jsou bohužel ALA i PBG v čerstvé ranní moči v normě, stejně jako odpad celkových porfyrinů.

Při včasné diagnóze AIP a následné adekvátní léčbě je prognóza pacienta dobrá, zásadní zlepšení kvality života nemocných v posledních letech přinesla léčba malými interferujícími RNA na bázi biologického inženýrství, o kterých bude ještě řeč. Nicméně je třeba mít podle sdělení MUDr. Hříbka na paměti, že i první ataka AIP může být fatální a že péče o pacienty s jaterními porfyriemi patří do specializovaných center pro porfyrickou nemoc.

Akutní intermitentní porfyrie pohledem neurologa

Doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D., z ERN-EURO NMD Centra Neurologické kliniky LF MU a FN Brno úvodem druhé přednášky znovu zdůraznila triádu příznaků provázejících ataku AIP – bolesti břicha (u více než 90 % všech případů) provázené trávicími problémy, které v čase předcházejí neuropatii (až u 60 % případů), zejména motorické, a psychické problémy (zmatenost, halucinace, úzkost, deprese).

Doc. Vlčková zrekapitulovala, že neuropatie u atak AIP je nejčastěji akutní a axonální, oproti jiným neuropatiím postihuje atypicky proximální svalstvo (asi v 80 % případů), zejména na horních končetinách (asi v 50 %). „To může neurologa v rámci diferenciální diagnostiky navést k podezření na AIP,“ zdůraznila doc. Vlčková.

Neuropatie je převážně motorická, u 60 % pacientů jsou i mírnější senzitivní symptomy. Objektivní senzitivní deficit bývá jen mírný, obvykle distální. Rozvoji motorických symptomů často předcházejí autonomní symptomy (již zmíněná tachykardie, hypertenze, retence moči, obstipace, případně průjmy, nevolnost, zvracení či porucha termoregulace). „Ostatně i sama bolest břicha přítomná typicky téměř u každé ataky AIP jde z velké části na vrub autonomní dysregulece,“ uvedla doc. Vlčková.

Může se vyskytnout i postižení v oblasti hlavových nervů (obličejová slabost, dysfagie). Až 64 % záchvatů provází dechová nedostatečnost. I z ní lze v kombinaci s ostatními příznaky usuzovat na AIP.

Ataka AIP může trvat v řádu jednotek dnů až týdnů. Zpočátku často následuje kompletní úprava a mezi atakami pacienti nemusejí mít žádné obtíže. S narůstajícím počtem relapsů však narůstá reziduální

siRNA v léčbě dědičné transtyretinové amyloidózy s polyneuropatií

V poslední přednášce sympozia podpořeného společností Medison zůstal MUDr. Jakub Veverka z Centra pro neuromuskulární onemocnění Neurologické kliniky Univerzitní nemocnice Bratislava Ružinov u tématu jater i malých interferujících RNA – ovšem na pozadí úplně jiné klinické jednotky, kterou je dědičná transtyretinová amyloidóza (hATTR).

Obecně nejprve připomněl, že amyloidózy jsou heterogenní skupinou onemocnění, kterým je společné extracelulární deponování fibril nerozpustného amyloidu ve tkáních. Transtyretinová amyloidóza (ATTR) je systémové onemocnění způsobené ukládáním amyloidu obsahujícího transtyretin (TTR). Existují dvě formy onemocnění. Nemutovaná „wild type“ ATTR (wtATTR) s normálním TTR, který však zejména u pacientů vyššího věku podléhá rychlejší degradaci a vznikají depozita např. ve spinálním kanálu, dochází k útlakovým syndromům karpálního tunelu a často jsou tito nemocní postiženi kardiomyopatií.

Naproti tomu hereditární ATTR (hATTR) je autozomálně dominantní dědičné onemocnění v důsledku amyloidogenní mutace v genu TTR. Mutovaný TTR, resp. fragmenty, se pak deponuje ve tkáních. Existuje i sporadická forma hATTR s mutací v genu TTR bez rodinného výskytu (mutace de novo), která má nízkou penetranci.

symptomatika přetrvávající i mezi záchvaty – jedná se o progredující parézy a atrofie postižených svalů, chronickou únavu, úzkost, bolesti, nevolnost. Všechny tyto chronické symptomy mají závažný negativní vliv na kvalitu života pacientů. S AIP souvisí také některé závažné pozdní komplikace, např. hypertenze, chronické onemocnění ledvin a karcinom jater.

Na AIP a její nespecifické klinické příznaky je podle doc. Vlčkové třeba myslet při diferenciální diagnostice řady neurologických onemocnění (a naopak při diagnostice AIP tato onemocnění vyloučit). Symptomatologie AIP může imitovat příznaky chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, Guillainova-Barrého syndromu, polyneuropatie, fibromyalgie, psychických poruch, křečových stavů, syndromu neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu – a vzhledem k bolestem břicha také náhlé příhody břišní, syndromu dráždivého tračníku, Crohnovy nemoci, akutní gastroenteritidy či endometriózy.

siRNA – průlom v možnostech léčby akutních jaterních porfyrií

V březnu roku 2020 byl v Evropské unii schválen nový lék pro léčbu akutních jaterních porfyrií givosiran. Jedná se o dvouvláknovou kyselinu ribonukleovou uplatňující se

Tkáňová distribuce TTR je velmi široká, z neurologického hlediska zahrnuje především centrální nervový systém (s projevy migrény, ataxií, epizodami podobnými cévní mozkové příhodě či progresivní demencí), periferní senzomotorické neuropatie (svalovou slabost, neuropatické bolesti) a autonomní neuropatie (poruchy močení, erektilní dysfunkci, nadměrné pocení). Manifestace depozice TTR v ostatních orgánech zahrnují např. oční projevy (opacity ve sklivci, glaukom, postižení papil či syndrom suchého oka), kardiovaskulární projevy (arytmie, kardiomyopatie, ortostatickou hypotenzi či srdeční selhání), postižení gastrointestinálního traktu (nevolnosti a zvracení, průjmy, těžká zácpa), syndrom karpálního tunelu či renální příznaky.

„Pacienti s hATTR často výrazně hubnou, protože pro pocit rychlého nasycení nepřijímají dostatek potravy,“ připomněl MUDr. Veverka. Dodal také, že podle řídicí mutace existují dvě skupiny nemocných s hATTR –u jedněch dominují více polyneuropatické symptomy, u druhých kardiální symptomy. hATTR je závažné progresivní onemocnění, bez léčby s fatálním průběhem. Proto záleží na včasné léčbě, ideálně předtím, než onemocnění přejde z asymptomatické do symptomatické fáze. MUDr. Veverka připomněl, že v minulosti připadala v úvahu pouze transplantace jater, čímž se odstranil zdroj syntézy TTR. V současnosti je k dispozici více léčebných postupů, které omezují tvorbu TTR amyloidu a jeho depozici ve tkáních –

při RNA interferenci (siRNA), která způsobuje degradaci syntázy delta-aminolevulové kyseliny 1 (ALAS1), což vede ke snížení indukované jaterní mRNA ALAS1, a tím i ke snížení hladiny cirkulujících neurotoxických meziproduktů ALA a PBG, klíčových příčinných faktorů záchvatů a dalších projevů akutní jaterní porfyrie.

Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii ENVISION u 94 pacientů s akutní jaterní porfyrií randomizovaných k podávání givosiranu 2,5 mg/kg jednou měsíčně, nebo placeba po dobu 6 měsíců. Následovalo 30měsíční otevřené prodloužení.

Jeho výsledky byly recentně publikovány v listopadu 2023. Až 92 % pacientů léčených givosiranem bylo po celé sledované období zcela bez záchvatů, medián ročního výskytu atak byl 0,4 a byl signifikantně nižší než ve skupině užívající v úvodní zaslepené fázi studie placebo. Došlo i k významnému zlepšení kvality života hodnocené standardizovanými dotazníky (SF-12 a EQ-5D). Bylo prokázáno trvalé snížení hladin ALA a PBG v moči a po celou dobu sledování přetrvával pozitivní poměr rizika a přínosu givosiranu.

Redakce kongresového zpravodajství

selektivní stabilizátor TTR tafamidis či inhibitor produkce TTR inotersen.

K aktuálně dynamicky se rozvíjejícím modalitám patří přípravky k utlumení genové exprese TTR (tzv. gene silencers) na bázi RNA interference. Jedná se o kauzální, nikoli pouze symptomatickou léčbu, protože brání samotné produkci patologického proteinu.

Jak uvedl MUDr. Veverka, RNA interference (RNAi) je přirozený intracelulární regulační mechanizmus, jehož účelem je posttranskripční down regulace aktivity genů. Pokud se lék v podobě malé interferující RNA (siRNA) naváže na komplementární úsek cílové mRNA, je výsledkem její degradace, a tím i potlačení tvorby produktu konkrétního genu. Na bázi siRNA jsou aktuálně pro léčbu hATTR k dispozici patisiran a vutrisiran.

Patrisiran je dvouvláknová siRNA, která je ve formě lipidových nanočástic doručena do hepatocytů, které jsou primárním zdrojem TTR v oběhu. Prostřednictvím RNA interference způsobuje patisiran v játrech katalytickou degradaci TTR mRNA, což vede k poklesu sérového proteinu TTR. Podávání probíhá intravenózně jednou za tři týdny, je nutná premedikace.

Podobným mechanizmem působí i vutrisiran, jehož výhodou je subkutánní podávání jednou za tři měsíce bez nutnosti premedikace.

Redakce kongresového zpravodajství

Zkratky: Fc = fragment krystalizovatelné oblasti; IgG = imunoglobulin G

Reference: 1. Howard JF et al. Lancet Neurol 2021;20(7):526-536. 2. Vyvgart EMA SmPC https://www.ema.europa.eu/ 3. Wolfe GI et al. J Neurol Sci 2021;430:118074.

Určeno pouze pro zdravotnické pracovníky.

Zkrácená informace o přípravku Vyvgart 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok▼ , Vyvgart 1 000 mg injekční roztok▼ Název přípravku: Vyvgart 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok • Složení: Jedna injekční lahvička o objemu 20 ml obsahuje 400 mg efgartigimodu alfa (20 mg/ml). • Léková forma: koncentrát pro infuzní roztok • Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 10 mg/kg v podobě 1hodinové intravenózní infuze podávané v cyklech jednou týdně po dobu 4 týdnů. U pacientů s tělesnou hmotností 120 kg nebo vyšší je doporučená dávka 1 200 mg (3 injekční lahvičky) na infuzi. Frekvence léčebných cyklů se může u jednotlivých pacientů lišit. • Nežádoucí účinky:* Velmi časté (≥1/10): infekce horních cest dýchacích. Časté (≥1/100 až <1/10): infekce močových cest, bronchitida, myalgie, bolest hlavy spojená s výkonem. Není známo (z dostupných údajů nelze určit): anafylaktická reakce. • Obsah balení: Koncentrát v jednodávkových 20 ml skleněných injekčních lahvičkách s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhovacím víčkem.

Název přípravku: Vyvgart 1 000 mg injekční roztok • Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje 1 000 mg efgartigimodu alfa v 5,6 ml (180 mg/ml).

• Léková forma: injekční roztok • Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 1 000 mg podávaná subkutánní injekcí v cyklech jednou týdně po dobu 4 týdnů. • Nežádoucí účinky:* Velmi časté (≥1/10): infekce horních cest dýchacích, reakce v místě injekce. Časté (≥1/100 až <1/10): infekce močových cest, bronchitida, myalgie. Není známo (z dostupných údajů nelze určit): anafylaktická reakce. • Obsah balení: 5,6 ml roztoku v 6 ml skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhovacím víčkem.

Informace o všech přípravcích Vyvgart:

• Účinná látka: efgartigimod alfa • Terapeutická indikace: Přídatná léčba ke standardní léčbě dospělých pacientů s generalizovanou myasthenia gravis (gMG), kteří mají pozitivní nález protilátek proti acetylcholinovým receptorům (AChR). • Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocnou látku. • Upozornění pro použití:* Pacienti třídy V podle Americké nadace pro myastenia gravis (MGFA) – Léčba efgartigimodem alfa u pacientů třídy V podle MGFA (tj. myastenická krize), s výjimkou podmínek rutinní pooperační péče, nebyla studována. Infekce – Vzhledem k tomu, že efgartigimod alfa způsobuje přechodné snížení hladin IgG, může se zvýšit riziko infekcí. Pacienti mají být během léčby sledováni s ohledem na klinické známky a příznaky infekcí. Pokud se objeví závažné infekce, je třeba zvážit odložení léčby efgartigimodem alfa, dokud infekce neodezní. Reakce na infuzi a hypersenzitivní reakce* – Může dojít k reakcím na infuzi, jako je vyrážka nebo svědění. Pokud se objeví reakce, infuze má být na základě závažnosti reakce podávána pomaleji, přerušena nebo zastavena. Byly hlášeny případy anafylaktické reakce. V případě podezření na anafylaktickou reakci má být podávání přípravku Vyvgart okamžitě zastaveno a má být zahájena vhodná léčba. Reakce na injekci a hypersenzitivní reakce*– Byly hlášeny reakce na injekci, jako je vyrážka nebo svědění. Pacienti mají být po dobu 30 minut po podání sledováni, zda se u nich neobjeví klinické známky a příznaky reakce na injekci. V případě podezření na anafylaktickou reakci má být podávání přípravku Vyvgart okamžitě zastaveno a má být zahájena vhodná léčba. Imunizace* – U pacientů, kteří jsou léčeni efgartigimodem alfa, se imunizace živými nebo živými oslabenými vakcínami nedoporučuje. Pokud je imunizace živými nebo živými oslabenými vakcínami nutná, mají být podávány nejméně 4 týdny před léčbou a nejméně 2 týdny po poslední dávce efgartigimodu alfa. Jiné vakcíny mohou být během léčby podávány kdykoli podle potřeby. Imunogenita* – U pacientů s gMG se mohou vyskytnout protilátky, které se vážou na efgartigimod alfa. Protilátky proti efgartigimodu alfa byly zjištěny u 35 % pacientů léčených efgartigimodem alfa subkutánně ve srovnání s 20 % pacienty léčenými intravenózní lékovou formou. Léčba imunosupresivy a anticholinesterázou – Pokud dojde ke zredukování nebo ukončení léčby nesteroidními imunosupresivy, kortikosteroidy a anticholinesterázou, je třeba pacienty pečlivě sledovat s ohledem na známky exacerbace onemocnění. • Lékové a jiné interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Efgartigimod alfa může snižovat koncentrace látek, které se vážou k lidskému neonatálnímu Fc receptoru (FcRn), tj. imunoglobulinových přípravků, monoklonálních protilátek nebo derivátů protilátek obsahujících lidskou Fc doménu podtřídy IgG. Výměna plazmy, imunoadsorpce a plazmaferéza mohou snižovat hladinu efgartigimodu alfa v krevním oběhu. • Fertilita, těhotenství a kojení: Je známo, že protilátky včetně terapeutických monoklonálních protilátek jsou aktivně transportovány přes placentu (po 30 týdnech těhotenství) v důsledku vazby na neonatální Fc receptor. Efgartigimod alfa může přecházet z matky na vyvíjející se plod. Předpokládá se, že efgartigimod alfa snižuje hladiny mateřských protilátek a potlačuje přenos mateřských protilátek na plod, proto se očekává snížení pasivní ochrany novorozence. O léčbě těhotných a kojících žen efgartigimodem alfa by se mělo uvažovat pouze tehdy, pokud klinický přínos převáží nad riziky. • Inkompatibility: Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v SmPC. • Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. • Držitel rozhodnutí o registraci: argenx BV, Industriepark-Zwijnaarde 7, 9052 Gent, Belgie • Registrační číslo: EU/1/22/1674/001, EU/1/22/1674/002 • Datum první registrace: 10. srpna 2022 • Datum revize textu: 11/2023.

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o přípravku naleznete v platném Souhrnu údajů o přípravku, který naleznete na https://www.ema.europa.eu/. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku.

*Prosím, všimněte si změny v informacích o přípravku.

▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

CZ-VYV-003-04/2023-R03,