Terapie_Infliximab_2023

Biosimilars a koncept biobetters 2023

Subkutánní

infliximab CT-P13 SC ve výběru sdělení z kongresů a dalších publikací uplynulého roku

PM, et al. Patient

Rheumatology

2021;60(5):2277-2287. 9.

Základní informace o přípravku: Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru Složení: Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/jednodávkové předplněné pero o objemu 1ml obsahuje in iximabum 120 mg. Indikace: Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida, psoriáza. Dávkování a způsob podání: Doporučené dávkování při udržovací léčbě je 120 mg s.c. každý 2. týden. Léčbu je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání 2 intravenózních infuzí in iximabu 5 mg/kg (3 mg/kg při léčbě revmatoidní artritidy) podaných v rozmezí 2 týdnů. U revmatoidní artritidy je možné léčbu zahájit úvodní dávkou 120 mg s.c. následovanou další dávkou 120 mg s.c. v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, a pak pokračovat v obvyklém dávkování. Při přechodu z udržovací léčby in iximabem i.v. na s.c. formu, lze in iximab s.c. podat 8 týdnů po posledním podání in iximabu i.v.. Dávkování u zvláštních skupin pacientů a ve zvláštních případech viz platné SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse, abscesy a oportunní infekce, středně závažné nebo závažné srdeční selhání (NYHA třída III/IV). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V zájmu lepší sledovatelnosti biologických léčivých přípravků je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Užívání in iximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s injekcí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi. Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím, včetně sepse, pneumonie, oportunních infekcí (invazivní mykotické, virové), tuberkulózy, listeriózy, kandidózy, pneumocystózy a dalších. U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru, může dojít k reaktivaci hepatitidy B. In iximab může způsobit vzácně demyelinizační onemocnění CNS, poruchy jater a žlučových cest, imunosupresi, maligní onemocnění, bylo též pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšení mortality na ně. Více viz platné SPC. Interakce: Přípravek se nedoporučuje kombinovat s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů, včetně anakinry a abataceptu. Současně s přípravkem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Více viz platné SPC. Nežádoucí účinky: Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex), neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, bolest břicha, nauzea, reakce spojená s infuzí, bolest a další, viz platné SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek lze uchovávat při teplotách maximálně až 25 °C po dobu až 28 dnů. Balení: 1 ml x 2 předplněné injekční stříkačky nebo 2 předplněná pera. Držitel rozhodnutí o registraci: Celltrion Healthcare Hungary Kft., 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd O ce Building B torony, Maďarsko. Registrační čísla: EU/1/13/853/010 a EU/1/13/853/013. Datum schválení: 22. 11. 2019. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC).

Prefer Adherence. 2021;15:811-834. 8. Westhovens R, et al.

(Oxford).

Combe B, et al. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):119. 10. Caporali R, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2021;17(1):85-99. 11. Smith PJ, et al. J Crohns Colitis. 2021;15(Suppl_1):S480-S481. 12. Schreiber S, et al. Switching from intravenous to subcutaneous in iximab in patients with active in ammatory bowel disease: Post-hoc analysis of pre-/post-switch outcomes from a multicentre, randomized controlled pivotal trial. Poster (P0472). Prezentováno na UEG Week Virtual 2021. *Zobrazené předplněné pero přípravku Remsima 120 mg je upravený obrázek a může se lišit od skutečného předplněného pera přípravku Remsima 120 mg.

Obsah

ECCO'23

1 Lék biologicky podobný? A proč ne rovnou lepší?

ECCO'23

2 Infliximab má při hledání nových sekvencí léčby CD i UC stále co nabídnout

KULATÝ STŮL

5 Expertní stanovisko ke správné klinické praxi

ČS ENDOSKOPICKÉ DNY 2023

6 Subkutánní infliximab – poznatky z praxe a další možnosti využití u pacientů s IBD

EULAR 2023

9 Infliximab od intravenózní k subkutánní formě – stále základ léčby v revmatologii

BIOLOGICKÁ LÉČBA IBD

13 Subkutánní infliximab –léčebné postupy a nové možnosti pro klinickou praxi

UEG WEEK 2023

15 Subkutánní infliximab –nová data, nové souvislosti

UEG WEEK 2023

18 MEET THE EXPERT

SLOVENSKÝ A ČESKÝ

GASTROENTEROLOGICKÝ

KONGRES 2023

20 Subkutánní infliximab jako lepší verze intravenózního? Praxe dokládá, že ano!

22 Výběr kazuistik se subkutánním infliximabem (a také adalimumabem) publikovaných v roce 2023

Lék biologicky podobný?

A proč ne rovnou lepší?!

Termín biobetter sám o sobě není nový, poprvé byl použit ředitelem jedné indické nadnárodní farmaceutické společnosti v roce 2007. V oborech, jako jsou hematologie či onkologie, se již lze s biosimilárními léky s vylepšenými vlastnostmi

oproti originálu setkávat delší dobu. V oblasti léčby autoimunitních zánětlivých onemocnění se však o konceptu biobetters začalo intenzivněji hovořit až v posledních dvou letech poté, kdy do klinické praxe vstoupil subkutánně podávaný infliximab CT-P13 SC.

Evropská organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu zařadila přednášku věnovanou biosimilárním lékům a konceptu biobetters jako jedno z prvních sdělení svého letošního kongresu v Kodani. Prof. Walter Reinisch z Medizinische Universität Wien, Rakousko, nejprve připomněl, že Evropská léková agentura (EMA) definuje biosimilar jako „biologický lék vysoce podobný jinému, v Evropské unii již schválenému biologickému léku, kterému vypršelo právo ochrany exkluzivity na trhu. Spojením ‚vysoce podobný‘ EMA rozumí to, že mezi referenčním a jemu biologicky podobným lékem neexistují žádné klinicky významné rozdíly z hlediska kvality, bezpečnosti a účinnosti,“ vysvětlil prof. Reinisch a dodal, že drobné rozdíly jsou přípustné jen v inaktivních částech molekuly a v klinicky neaktivních příměsích léku, jako jsou stabilizátory nebo pufry.

Na rozdíl od biosimilars nemají biobetters dosud žádnou oficiální definici – ani od evropského či amerického regulátora, ani od farmaceutického průmyslu. Nicméně jak připomněl prof. Reinisch, v oblasti léčby imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění je k dispozici přinejmenším mezinárodní konsenzus expertů z ledna 2021 (D‘Amico F. et al., Autoimmunity Reviews, 2021), podle kterého „… biobetter je vylepšenou verzí již schváleného biologického přípravku, která přináší lepší klinické výsledky, např. účinnost anebo

| Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou

farmakologické vlastnosti, např. farmakokinetiku anebo farmakodynamiku.“ Možností, jak potřebných vylepšení dosáhnout, je řada. Prof. Reinisch uvedl např. konjugaci protilátky a léku (umožňuje snížit dávkování při vyšším účinku), úpravu glykosylace nebo pegylace (prodloužení biologického poločasu), zvětšení molekuly a jejího hydrodynamického poloměru (snížení clearance) nebo např. humanizaci (pro snížení imunogenicity). Přidanou hodnotou může být i změna ve složení aditiv vedoucí např. ke snížení výskytu nežádoucích účinků – příkladem z praxe je subkutánní biosimilární adalimumab CT­P17 bez citrátu s nižší bolestivostí v místě vpichu, a tím i s potenciálem vyšší adherence pacientů k léčbě.

Subkutánní infliximab CT­P13 SC má vylepšený farmakokinetický/farmakodynamický profil (pro více informací viz následující článek, pozn. red.), což společně se změnou aplikační formy s sebou přináší i další benefity pro pacienta, např. komfortnější užívání.

CT-P13 SC uspěl v nových registračních studiích na vyžádání FDA Prof. Reinisch dále uvedl, že subkutánní infliximab CT­P13 SC byl v EU registrován v červenci 2020 v souladu s pravidly platnými pro biosimilars na základě srovnatelnosti klíčových dat o farmakokinetice, účinnosti a bezpečnosti subkutánní a intravenózní formy. Účinnost a bezpečnost

infliximabu CT­P13 SC byla srovnatelná s intravenózním u revmatoidní artritidy (Westhovens et al., Rheumatology 2020) i IBD (Schreiber et al., Gastroenterology 2021). Na základě principu extrapolace dat se registrace subkutánního infliximabu CT­P13 SC v EU nyní vztahuje na všechny dříve schválené indikace referenčního intravenózního infliximabu.

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) na rozdíl od EMA považuje biosimilar, který má oproti svému referenčnímu přípravku jinou sílu, jiný způsob podání nebo mírně odlišnou indikaci, za nový lék – a vyžaduje pro něj provedení nové registrační studie.

I výsledky těchto vyžádaných amerických studií CT­P13 SC v indikaci CD a UC byly prezentovány v hlavním vědeckém programu kongresu ECCO´23. Subkutánní infliximab v obou prokázal superioritu oproti placebu v udržovací léčbě.

LIBERTY-CD

Výsledky randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 pro průkaz účinnosti a bezpečnosti CT­P13 SC v udržovací léčbě Crohnovy nemoci prezentoval J. F. Colombel z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

Do studie LIBERTY­CD bylo zařazeno 396 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní CD (hodnota indexu CDAI 220–450 a zjednodušené endoskopické skóre

ECCO'23

SES­CD ≥ 6 bodů pro ileokolonickou formu, resp. ≥ 4 body při postižení alespoň v jednom segmentu). Na otevřené podávání standardní indukční léčby intravenózním infliximabem 5 mg/kg odpovědělo 343 účastníků, kteří byli v 10. týdnu randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání CT­P13 SC 120 mg každé 2 týdny, nebo placeba.

V týdnu 54 byla míra dosažení klinické remise (koprimární cíl) signifikantně vyšší s CT­P13 SC oproti placebu (62,3 vs. 32,1 %). Míra endoskopické odpovědi (koprimární cíl) byla rovněž signifikantně vyšší v rameni CT­P13 SC (51,1 vs. 17,9 %). Pokud jde o klíčové sekundární cíle, CT­P13 SC byl významně účinnější oproti placebu v dosažení klinické odpovědi (65,8 vs. 38,4 %), endoskopické remise (34,6 vs. 10,7 %) i remise bez potřeby kortikosteroidů (39,8 vs. 22,7 %).

Ve studii se neprojevily žádné nové bezpečnostní signály a bezpečnostní profily CT­P13 SC a placeba byly obecně srovnatelné (nežádoucí účinky 73,3 vs. 61,9 %, závažné nežádoucí účinky 6,7 vs. 7,6 %).

LIBERTY-UC

O druhé randomizované studii s CT­P13 SC, tentokrát v indikaci UC, referoval B. E. Sands z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

Celkem bylo do LIBERTY­UC zařazeno 548 pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní UC (modifikované skóre Mayo 5–9

s endoskopickým subskóre ≥ 2 body). Na indukční léčbu intravenózním infliximabem 5 mg/kg jich odpovědělo 438 (79,9 %), v 10. týdnu byli randomizováni v poměru 2 : 1 k podávání CT­P13 SC 120 mg každé 2 týdny, nebo placeba.

Míra dosažení klinické remise v 54. týdnu (primární cíl) byla významně vyšší v rameni s CT­P13 SC (43,2 %) oproti placebu (20,8 %). Výsledky sekundárních cílů byly následující: klinická odpověď 53,7 vs. 31,3 %, endoskopicko­histologické zlepšení 35,7 vs. 16,7 % a remise bez kortikosteroidů 36,7 vs. 18 %. Všechny výsledky byly statisticky významné.

Ani v této studii nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní hrozby a výskyt nežádoucích účinků v intervenčním rameni s CT­P13 a v kontrolní placebové skupině byl srovnatelný (jakékoli nežádoucí účinky 67,6 vs. 59,3 %, závažné nežádoucí účinky 6,4 vs. 2,9 %).

Obě studie podle přednášejících prokázaly silný klinický přínos CT­P13 SC v léčbě IBD, potvrdily komfort podávání pro pacienty a významně doplnily stávající evidenci o použití subkutánního infliximabu.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii –kongresové zpravodajství z ECCO’23, duben 2023

Infliximab má při hledání nových sekvencí léčby CD i UC stále co nabídnout

„Jak Crohnova nemoc, tak ulcerózní kolitida jsou progresivní a invalidizující onemocnění a právě prevence rozvoje invalidity v čase je jedním z hlavních a dlouhodobých cílů léčby. Proto na své aktuálnosti neztrácí otázka, jak zvolit v ten pravý čas optimální léčbu pro správně identifikovaného pacienta.“

Těmito slovy uvedl 3. března prof. Geert D’Haens, PhD., z Universiteit van Amsterdam, Nizozemí, v průběhu kongresu ECCO´23 satelitní sympozium podpořené společností Celltrion a vzápětí dodal: „Jak ale určit, která léčba je pro konkrétního nemocného v daný čas ta správná, co by jí mělo předcházet a co následovat? Zlatým standardem jsou důkazy z přímých srovnávacích ‚head-to-head‘ randomizovaných klinických studií. Jejich provedení je však nákladné, časově náročné a metodologicky složité, pokud jde o správný design, výběr studované populace, volbu komparátoru a cílových ukazatelů.“

I proto, jak dále připomněl prof. D’Haens, byly na poli IBD dosud publikovány výsledky pouze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených přímých srovnávacích studií biologické léčby. Obě měly totožný primární cíl – dosažení klinické remise onemocnění po 52 týdnech léčby. Ve studii VARSITY, do které byli zařazeni pacienti se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (UC), se ukázal být statisticky významně účinnější vedolizumab i.v. oproti adalimumabu s.c. (31,3 vs. 22,5 %), ve studii SEAVUE u pacientů s mírnou až středně těžkou aktivní Crohnovou nemocí (CD) byl významně účinnější v dosažení výše uvedeného primárního cíle

ustekinumab (i.v. i s.c.) oproti adalimumabu s.c. (44,8 vs. 36,5 %).

Tím evidence z „head­to­head“ srovnávacích studií u IBD prozatím končí – nicméně, jak uvedl prof. D’Haens, o to cennější jsou při výběru vhodných léčebných možností výsledky nepřímých srovnání a síťových metaanalýz randomizovaných klinických studií.

Správný lék v pravý čas a pro správný cíl aneb k čemu jsou dobré síťové metaanalýzy Prof. Walter Reinisch z Medizinische Universität Wien, Rakousko, slíbil auditoriu rekapitulaci maximálního možného množství literárních zdrojů, které jsou

aktuálně k dispozici a které poskytují užitečné informace pro možný výběr pořadí biologických léků a inovativních malých molekul v léčbě IBD. Ještě předtím však podrobněji představil nástroje, které k získání těchto informací vedou.

K porovnání tří a více různých intervencí na základě dat z jednotlivých klinických studií a jejich výsledků slouží tzv. síťové metaanalýzy. Pracují často s relativními ukazateli účinnosti, jako jsou poměr šancí (OR) a relativní riziko (RR), a s jejich signifikancí (p­hodnotou). Pro každou z porovnávaných intervencí pak lze stanovit pravděpodobnost jejího pořadí, tzn. toho, že vyjde v porovnání s ostatními léčebnými možnostmi jako nejlepší, druhá nejlepší, třetí nejlepší atd.

Výsledným statistickým ukazatelem v daném případě je SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) – vypočítaná plocha pod křivkou kumulativního pořadí. SUCRA může nabývat hodnot mezi 0 a 1 – vyšší hodnota znamená i vyšší pravděpodobnost, že daná léčba je nejlepší v porovnání s ostatními možnostmi. Poskytuje tak přehledný, jednoduchý a intuitivní způsob, jak porovnat účinnost různých intervencí mezi různými studiemi.

Další cestou jsou post hoc analýzy studií na úrovni jednotlivých pacientů seřazených do kohort podle shody tzv. propensity skóre (udává pravděpodobnost zařazení pacienta k určité léčbě na základě pozorovaných proměnných) se statistickým srovnáním výsledků.

A nyní již slíbený přehled výsledků nepřímých srovnání studií indukční i udržovací léčby UC a CD tak, jak je prezentoval prof. Reinisch (pro přehlednost jsme je seřadili podle primárních studovaných cílů účinnosti, pozn. red.).

CÍL: KLINICKÁ REMISE/ KLINICKÁ ODPOVĚĎ

► Síťová metaanalýza 12 studií indukční léčby luminální CD (Barberio et al., Gut 2022) infliximabem, risankizumabem, upadacitinibem, adalimumabem, ustekinumabem, vedolizumabem nebo certolizumabem (zpravidla ve více různých studovaných dávkách). Shromážděna byla data od všech pacientů – již exponovaných biologické léčbě i dosud naivních.

Výsledek: Infliximab byl v tomto srovnání nejúčinnějším lékem pro navození klinické remise (CDAI < 150) a klinické odpovědi (RR 0,67), následovaly risankizumab 600 mg (RR 0,73) a upadacitinib 45 mg (RR 0,75).

► Síťová metaanalýza 8 studií udržovací léčby CD (Singh et al., Lancet Gastroenterology and Hepatology 2021) infliximabem, infliximabem + thiopuriny, adalimumabem, adalimumabem + thiopuriny, certolizumabem,

vedolizumabem, ustekinumabem nebo risankizumabem u pacientů dosud neexponovaných biologické léčbě.

Výsledek: Infliximab v kombinaci s azathioprinem se umístil nejvýše (SUCRA 0,87) v dosažení klinické remise (CDAI < 150), následován byl adalimumabem v monoterapii (SUCRA 0,78), adalimumabem v kombinaci s thiopuriny (SUCRA 0,64) a infliximabem v monoterapii (SUCRA 0,63).

CÍL: ENDOSKOPICKÉ HOJENÍ

► Poolovaná analýza výsledků udržovací léčby CD (Narula et al., American Journal of Gastroenterology 2022) infliximabem, adalimumabem, ustekinumabem nebo vedolizumabem.

Výsledek: Infliximab a adalimumab byly celkově superiorní nad vedolizumabem a ustekinumabem ve schopnosti navodit dosažení endoskopického hojení po roce léčby v poolované populaci již exponované biologické léčbě i dosud naivní.

CÍL: SLIZNIČNÍ HOJENÍ

► V tomto ukazateli není dostatek nepřímých srovnání, prof. Reinisch ovšem připomněl randomizovanou klinickou studii udržovací léčby CD a UC subkutánním vs. intravenózním infliximabem (Schreiber et al., Gastroenterology 2021). Výsledek: Účinnost subkutánně i intravenózně podávaného infliximabu na dosažení slizničního hojení po 22 týdnech léčby byla v populaci dosud neléčené biologickými léky srovnatelná (48 vs. 41 %).

CÍL: UZAVŘENÍ PÍŠTĚLĚ

U FISTULUJÍCÍ CD

► Síťová metaanalýza studií indukční léčby fistulující CD (Shehab et al., Inflammatory Bowel Diseases 2022) infliximabem, adalimumabem, ustekinumabem, certolizumabem nebo vedolizumabem. Výsledek: Infliximab byl jediným biologickým lékem signifikantně lepším než placebo v navození léčebné odpovědi a remise píštěle v poolované populaci již exponované biologické léčbě i dosud naivní. „Pozorovaná účinnost infliximabu je důležitým poznatkem pro rozhodování o léčbě fistulující CD, která stále zůstává v praxi velkou výzvou,“ zdůraznil prof. Reinisch.

CÍL: KLINICKÁ REMISE + ENDOSKOPICKÉ ZLEPŠENÍ

► Síťová metaanalýza 16 studií indukční léčby UC (Burr et al., Gut 2022) infliximabem, upadacitinibem, golimumabem, tofacitinibem, ozanimodem, adalimumabem, vedolizumabem, etrolizumabem, ustekinumabem nebo filgotinibem (zpravidla ve více různých studovaných dávkách).

Výsledek: Infliximab 5 mg/kg a 10 mg/kg obsadil 2. a 3. pozici v pořadí (po upadacitinibu 45 mg), pokud jde o dosažení klinické remise mezi 6. a 14. týdnem. Infliximab 10 mg/kg obsadil 1. pozici v dosažení endoskopického zlepšení následován upadacitinibem 45 mg a infliximabem 5 mg/kg v poolované populaci již exponované biologické léčbě i dosud naivní.

► Síťová metaanalýza studií indukční léčby UC (Singh et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020 ) ustekinumabem, tofacitinibem, vedolizumabem, golimumabem, adalimumabem a infliximabem.

Výsledek: Infliximab se u pacientů dosud neléčených biologiky umístil nejvýše z hlediska indukce klinické remise i endoskopického zlepšení (SUCRA 0,95 pro obojí).

CÍL: REMISE BEZ KORTIKOSTEROIDŮ

► Síťová metaanalýza studií udržovací léčby UC (Lasa et al., Lancet Gastroenterology and Hepatology 2022) etrolizumabem, infliximabem, adalimumabem nebo vedolizumabem.

Výsledek: Infliximab se ve studiích průběžné léčby „treat­through“, tedy bez re­randomizace po indukční fázi, umístil nejvýše v dosažení remise bez nutnosti podávání kortikosteroidů (SUCRA 0,81). A konkrétně subkutánní infliximab (shodně s vedolizumabem) se navíc umístil nejvýše ve schopnosti dosahování klinické remise a endoskopického zlepšení.

► Post hoc analýza studií udržovací léčby UC (Narula et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022) infliximabem nebo vedolizumabem u pacientů dosud nepředléčených biologiky. Data byla hodnocena na úrovni jednotlivých pacientů s odpovídající shodou hodnoty propensity skóre. Výsledek: Po roce léčby infliximabem byla oproti vedolizumabu potvrzena signifikantně vyšší míra dosahování klinické remise (40,4 vs. 33,6 %), remise bez potřeby kortikosteroidů (29,9 vs. 10,8 %) i endoskopické remise (36,3 vs. 24,2 %).

► Síťová metaanalýza 13 studií udržovací léčby UC a CD infliximabem (subkutánním a intravenózním, v různých dávkách) nebo vedolizumabem (subkutánním a intravenózním, v různých dávkách) měla svou premiéru v hlavním programu letošního kongresu ECCO´23 (L. Peyrin-Biroulet et al.).

Výsledek: U pacientů s CD i UC se subkutánně podávaný infliximab 120 mg umístil na první pozici ve schopnosti dosažení klinické remise během udržovací léčby – pro CD SUCRA 0,91, pro UC SUCRA 0,82.

Vylepšená farmakokinetika subkutánního infliximabu CT-P13 SC (pacienti s IBD)

Upraveno podle Schreiber S et al., Gastroenterology. 2021;160(7):2340–2353

Průměrná (± SD) sérová koncentrace před další dávkou

IV indukce

SC nebo IV udržovací léčba

„Řada publikovaných síťových metaanalýz a post hoc analýz tedy ukazuje, že infliximab obecně si v porovnání s jinými léky stále udržuje status léku s příznivým profilem účinnosti,“ shrnul prof. Reinisch s tím, že účinek je nezávislý jak na historii expozice pacientů s IBD biologické léčbě, tak na fázi užití (v indukci či udržovací terapii) či na indikaci (CD nebo UC). Navíc je od roku 2020 v Evropě pro léčbu IBD dostupný i subkutánně podávaný infliximab, který nabízí příznivější farmakokinetiku, potenciálně lepší klinické výsledky a pro pacienty i pohodlnější aplikaci.

„Recentní síťové metaanalýzy ukázaly, že subkutánní infliximab se v porovnání se svou intravenózní formou i v porovnání s vedolizumabem – intravenózním i subkutánním – umístil na prvním místě z hlediska schopnosti dosažení klinické remise během udržovací léčby pacientů s CD a UC dosud neléčených inhibitory TNFα. Vzhledem k nedostatku přímých srovnávacích studií jsou tyto nepřímé důkazy cennou referencí při zvažování vhodné sekvence léčby,“ dodal prof. Reinisch.

Subkutánní infliximab – řešení pro obtížně léčitelné pacienty s IBD Dalším přednášejícím sympozia byl prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta Klinického centra ISCARE, Praha, který připomněl, že „… dlouhodobá úspěšnost léčby IBD rozhodně neodpovídá tomu, kolik nových terapeutických možností máme k dispozici. Minimálně 20 % pacientů na léčbu primárně neodpoví a 40–50 % zbývajících ztratí odpověď sekundárně.“

Téměř třetina pacientů s IBD při léčbě nedosáhne dlouhodobé remise a nutnost volby dalšího biologického léku je řadí do kategorie obtížně léčitelných. Prof. Lukáš v této souvislosti poznamenal, že pro

vymezení pojmu refrakterního IBD mohou být v praxi návodná kritéria Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) užívaná pro refrakterní revmatoidní artritidu –selhání alespoň dvou biologických léků s různým mechanizmem účinku, minimálně střední aktivita onemocnění a nízká kvalita života.

I přes konkurenci různých nových molekul zůstávají inhibitory TNFα včetně infliximabu první volbou biologické léčby středně těžké až těžké CD i UC jak v odborných doporučeních, tak v úhradových pravidlech. Logicky se nabízí otázka, zda by z opětovného nasazení infliximabu mohli profitovat i ti pacienti, u nichž již léčba inhibitory TNFα v minulosti selhala.

„V deset let staré nizozemské retrospektivní studii měla většina z 29 pacientů s CD exponovaných v minulosti biologické léčbě infliximabem či adalimumabem – v té době ještě nebyl dostupný ustekinumab ani vedolizumab – prospěch z opětovného nasazení infliximabu. Po 18 měsících v této opakované léčbě stále pokračovalo 62 % pacientů, 31 % z nich bylo v klinické remisi a 31 % mělo klinickou odpověď,“ připomněl prof. Lukáš.

Recentní data k dané problematice podle jeho sdělení pocházejí z prospektivní observační kohortové studie REGAIN (Boschetti et al., American Journal of Gastroenterology 2022). U třetiny z 69 sledovaných pacientů s CD byla opakovaná léčba intravenózně podávaným infliximabem (doba mezi ukončením první léčby a reindukcí 6 měsíců a déle) účinná v dosažení klinické remise (CDAI < 150) bez nutnosti užívání kortikosteroidů, bez nutnosti operace, bez dalšího přerušení léčby či nutnosti užívání dalšího biologického léku. Nehrálo přitom roli, zda příčinou předchozího vysazení byla sekundární ztráta odpovědi nebo toxicita spojená

SC udržovací léčba (switch z IV na SC)

SC 120/240 mg (n = 63)

IV 5 mg/kg (n = 64)

Pozn.: SD – směrodatná odchylka; IV – intravenózní; SC – subkutánní

s užíváním infliximabu. Jako prediktivní faktory dosažení cíle byly identifikovány vyšší údolní koncentrace léku v séru a nižší hladiny protilátek proti infliximabu (ATI).

To, že v překonání imunogenicity hraje roli eskalace dávky, ukázala rozsáhlá kohortová studie (Battat et al., Inflammatory Bowel Diseases 2020) využívající přes 60 000 krevních vzorků pacientů léčených infliximabem intravenózně. V kohortě s eskalací dávky došlo k průměrnému snížení koncentrace ATI o –4,3 U/ml a současně k průměrnému zvýšení sérové koncentrace léku o 5,9 μg/ml. Primárního cíle (definovaného jako údolní koncentrace infliximabu v séru ≥ 5 μg/ml bez detekovatelných ATI) v této kohortě dosáhlo 47,5 % pacientů.

Naopak v kohortě bez eskalace dávky infliximabu i.v. došlo k průměrnému snížení koncentrace ATI jen o –1,9 U/ml a sérové koncentrace léku stouply v průměru pouze o 0,2 μg/ml. Primárního cíle v této kohortě dosáhlo 30,9 % pacientů. Prof. Lukáš připomněl, že sami autoři studie komentovali výsledky tak, že ačkoli mechanizmus, kterým eskalace dávky překonává imunogenicitu, není jasně popsán, udržení dostatečné sérové koncentrace infliximabu je evidentně pro pacienty, u kterých se vytvořily ATI, důležité.

V této souvislosti prof. Lukáš zdůraznil vylepšenou farmakokinetiku, kterou se odlišuje subkutánně podávaný infliximab (prvním a jediným reprezentantem je infliximab CT­P13 SC) od intravenózního (Schreiber et al., Gastroenterology 2021). Zatímco u pacientů s IBD léčených subkutánním infliximabem 120 mg každé dva týdny údolní sérové koncentrace léčiva zůstávaly stabilně vysoké bez výrazných výkyvů, po podání intravenózního infliximabu 5 mg/kg rychle a trvale klesaly pod

hranici terapeutické účinnosti stanovené u IBD jako 5 μg/ml (viz graf). Prof. Lukáš připomněl, že vyšší koncentrace infliximabu byly ve Schreiberově studii numericky spojeny i s potlačením tvorby protilátek proti infliximabu.

Česká stopa ve studiu subkutánního infliximabu u refrakterní CD

Prof. Lukáš představil průběžné výsledky pilotní studie ze svého pracoviště, v níž jsou subkutánním infliximabem CT­P13 SC léčeni pacienti s aktivní CD, u nichž v minulosti selhala biologická léčba. Prezentována byla data po 30 ukončených týdnech sledování.

Na začátku bylo do studie zařazeno 32 pacientů ve středním věku 34,5 roku a s poměrně dlouhou dobou trvání nemoci (medián 11 let). Přes 90 % z nich má stenozující nebo penetrující průběh choroby a více než 40 % perianální onemocnění. Všichni již v minulosti absolvovali neúspěšnou biologickou léčbu, přičemž více než u poloviny z nich selhaly 3–4 biologické léky. Dvě třetiny účastníků byly v minulosti léčeny intravenózním infliximabem a 85 % z nich mělo pozitivní ATI. U tří pacientů (15 %) byla v minulosti zaznamenána infuzní alergická reakce.  Podle toho, zda účastníci do studie vstupovali s protilátkami proti infliximabu a s infuzní reakcí v anamnéze, nebo ne, byli rozděleni do dvou terapeutických kohort. V první z nich pacienti bez detekce ATI (n = 15) absolvovali standardní indukci dvěma infuzemi intravenózního infliximabu 5 mg/kg v rozmezí 14 dnů a následně dostávají udržovací léčbou subkutánním infliximabem 120 mg každé

KULATÝ STŮL

2 týdny. Ve druhé kohortě, kam byli zařazeni pacienti vstupující do studie s pozitivními protilátkami proti infliximabu (n = 17), byl podáván subkutánní infliximab již v indukční fázi (120 mg v týdnu 0, 1, 2 a 3) a následovala opět subkutánní udržovací léčba 120 mg každé 2 týdny.

Během dosavadních 30 týdnů sledování došlo u pacientů v celé studii oproti výchozímu stavu k signifikantnímu poklesu aktivity onemocnění vyjádřenému snížením průměrné hodnoty Harvey­Bradshawova indexu (HBI). „Zlepšení ultrasonografických nálezů navíc naznačuje, že léčba subkutánním infliximabem je u CD spojena i s dosažením transmurálního hojení,“ konstatoval prof. Lukáš.

Statisticky významný pokles je v průběhu celého dosavadního sledování pozorován i u laboratorních markerů aktivity onemocnění – koncentrace C­reaktivního proteinu (CRP) i fekálního kalprotektinu (FCal).

Markantní je v pilotní studii při udržovací léčbě subkutánním infliximabem vzestup údolních sérových koncentrací léčiva. Již po 2 týdnech byl medián nad 3 μg/ml, po 14 týdnech nad 10 μg/ml a po 30 týdnech je se pohybuje těsně kolem 20 μg/ml. Současně byly výrazně sníženy hladiny ATI pod mezní hodnotu 4,5 ng/ml. Mezi pacienty, kteří do studie vstupovali s negativními protilátkami proti infliximabu, nebyl zaznamenán ani jeden případ imunogenicity při subkutánním podávání infliximabu (jedna pacientka sice vyvinula protilátky, ale již po druhé infuzi v indukci). Ve skupině, která do subkutánní léčby vstupovala s pozitivními ATI, došlo ve 47 % k sérokonverzi.

„Podobné příklady negativní konverze imunogenicity nebo překonání předchozí ztráty odpovědi při léčbě subkutánním infliximabem byly pozorovány i v jiných studiích z reálné klinické praxe,“ připomněl prof. Lukáš s odkazem např. na studii REMSWITCH. V ní jeden pacient s vysokou vstupní hladinou ATI (nad 200 ng/ml) neměl již při první kontrole po zahájení léčby subkutánním infliximabem (bez současného podávání imunosupresiv) detekovatelné ATI – a u žádného pacienta se ATI během studie nově nevyvinuly.

Prof. Lukáš uvedl i působivou francouzskou kazuistiku pacientky s CD, která ukončila léčbu intravenózně podávaným infliximabem kvůli vysokým ATI (nad 200 ng/ml) a postupně neúspěšně vyzkoušela tři další biologické léky, vždy se sekundární ztrátou odpovědi. Po znovuzavedení léčby infliximabem, tentokrát ovšem již v subkutánní formě, u ní bylo klinické odpovědi dosaženo po pouhém jednom měsíci.

Závěrem tedy mohl prof. Lukáš konstatovat, že aktuální poznatky svědčí o tom, že znovuzavedení léčby infliximabem v subkutánní formě s vylepšenou farmakokinetikou a nižší imunogenicitou může být dobrou volbou i pro pacienty s refrakterní CD po předchozím selháním inhibitorů TNFα. Tato problematika si proto jistě zasluhuje další ověření ve větších studiích.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii –kongresové zpravodajství z ECCO’23, duben 2023

Expertní stanovisko ke správné klinické praxi

Good practice statement

Subkutánní infliximab v léčbě idiopatick ých střevních zánětů a terapeutické monitorování hladin léčiva v praxi

1. Indukční a udržovací léčba IFX-SC, intenzifikace terapie

Při zahájení terapie IFX­SC se doporučuje indukční režim ve formě dvou nitrožilních infuzí IFX­IV v dávce 5 mg/kg IV, udržovací léčba IFX­SC pak navazuje s odstupem 4 týdnů po druhé IV dávce [SR].

Při potřebě intenzifikace terapie IFX­SC se preferenčně navrhuje dávka 240 mg SC à 14 dní [SR].

Intenzifikovat terapii IFX­SC lze doporučit v případech neuspokojivé odpovída­

vosti na léčbu, při přetrvávající pozitivitě protilátek anti­IFX nebo s cílem navýšit TL IFX [SR].

2. Vliv dávky IFX-SC na odpovídavost na léčbu

Pro IFX­IV a IFX­SC platí přímá úměra mezi TL a odpovídavostí na léčbu [SR].

Po provedení switche z IFX­IV na IFX­SC dochází ke konzistentnímu nárůstu a stabilizaci TL. TL IFX­SC a  IFX­IV  nejsou izolovaně porovnatelné bez intepretace klinické odpovědi [SR].

IFX­SC je ve srovnání s IFX­IV charakterizován nižší biologickou dostupností, nižší vrcholovou koncentrací a malým rozdílem mezi vrcholovou a údolní koncentrací. Stabilita hladiny léku u IFX­SC však představuje významnou biologickou výhodu ve srovnání s významným kolísáním mezi vrcholovou a údolní hladinou u IFX­IV [SR].

Vzhledem k nízkému kolísaní mezi vrcholovou a údolní koncentrací se u  IFX­SC při TDM můžeme opírat pouze o TL. Stanovení AUC by mohlo mít význam u rizikových pacientů [SR].

Interindividuální variabilita není významná, pevně stanovené dávkování IFX­SC je vhodné pro většinu pacientů. Klíčové aspekty představují hmotnost, hladina albuminu a ATI (viz níže bod 4) [SR].

Selhání léčby při převodu z IV na SC formu není časté. U pacientů léčených v předchozím období IFX­IV v intenzifikovaném režimu à 4 týdny a u těch s hmotností > 120 kg je nutno zvážit již při provedeném převodu intenzifikaci terapie [SR].

3. Cut-off koncentrace IFX-SC

Pro léčbu IFX­SC budou možná definovány nové/vyšší TL nebo bude do TDM zaveden nový parametr, například AUC [SR].

Laboratořím se v souvislosti se zavedením IFX­SC doporučuje upravit kalibrační rozmezí nejméně na 0–30 μg/ml [SR].

4. Prediktory osudu IFX-SC v organizmu Tělesná hmotnost neovlivňuje významně biologickou dostupnost, ale zvyšuje clearance IFX­SC [SR].

Hypoalbuminemie zvyšuje clearance IFX­SC [SR].

Konkomitantní terapie IS nemá vliv na PK IFX­SC, pravděpodobně kvůli jeho nízké imunogenicitě (viz bod 5) [SR].

5. Imunogenicita IFX-SC

Dosavadní informace svědčí pro nižší míru imunogenicity infliximabu při jeho subkutánním podávání [SR].

ČS

K detekci protilátek proti infliximabu se v běžné klinické praxi doporučuje použití testů citlivých na přítomnost léčiva („drug sensitive“ testů). Tyto testy jsou méně senzitivní, ale více specifické. Jsou schopny zachytit všechny klinicky relevantní ATI pozitivity, aniž by zvyšovaly riziko falešně pozitivních záchytů klinicky nevýznamných pozitivit [SR].

Testy nezávislé na přítomnosti léku („drug­tolerant“ testy) lze použít v případech, kdy je potřebné odlišit, zda jsou ATI přítomné v nízkých koncentracích tranzientní, nebo perzistentní. Tyto testy nemusí být vždy rutinně dostupné. Je třeba vyčkat doporučení k přednostnímu využívání „drug tolerant“ testů k výzkumným účelům [SR].

Neutralizační test ATI se navrhuje provést v těchto případech: záchyt ATI v nízkých koncentracích v kombinaci s klinickým problémem (ztráta odpovídavosti na léčbu, nežádoucí poléková reakce), záchyt ATI ve vysokých koncentracích bez klinického korelátu; lze je doporučit před reindukcí infliximabu u ATI­pozitivních jedinců ke zvážení cesty podání léčiva (IV vs. SC) [SR].

6. Proaktivní vs. reaktivní TDM Problematika proaktivního vs. reaktivního TDM zatím nebyla uspokojivě vyřešena. V našich podmínkách lze respektovat reaktivní monitorování, jehož význam stoupne po širším zavedení POCT TDM [SR].

SR = silné doporučení (strong recommendation) – na jeho formulaci byla jednomyslná shoda zúčastněných expertů (v abecedním pořadí):

doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.; MUDr. Karin Černá; doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D.; prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF; doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.

Použité zkratky a termíny

ATI – protilátky proti infliximabu (antibodies towards infliximab)

AUC – plocha pod křivkou (area under curve)

Cut-off – mezní hodnota (pozitivity)

IFX – infliximab

IFX-IV – infliximab k intravenóznímu podávání

IFX-SC – infliximab k subkutánnímu podávání IS – imunosupresiva

IV – intravenózně

PK – farmakokinetika

POCT – testování/měření in vitro v místě péče o pacienta (point of care testing)

SC – subkutánně

TDM – terapeutické monitorování hladiny léku (therapeutic drug monitoring)

TL – údolní sérová koncentrace (trough level)

Zápis z celého expertního kulatého stolu „Subkutánní infliximab v léčbě IBD a terapeutické monitorování hladin léčiva v praxi“ najdete pod tímto odkazem:

Vyšlo v Gastroenterologie a hepatologie č. 2/2023

DNY 2023

Subkutánní infliximab – poznatky z praxe a další možnosti využití

u pacientů s IBD

Léčba idiopatických střevních zánětů (IBD) subkutánní formou infliximabu přináší pacientům i lékařům praktické benefity v podobě vyšší efektivity, většího komfortu, delší perzistence na terapii a vyšší bezpečnosti.

V rámci letošních 44. českých a slovenských endoskopických dní konaných v Olomouci pořádala společnost Celltrion satelitní sympozium „Subkutánní infliximab: léčebné postupy a zkušenosti z klinické praxe léčby IBD“, kterému předsedal přednosta klinického centra ISCARE a primář jeho Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF. Infliximab je chimérická anti­TNFα monoklonální protilátka. První studie s tímto léčivem byla publikována již

v roce 1993, kdy se zjistilo, že anti­TNF protilátky potlačují střevní záněty hned několika mechanizmy, což vysvětluje rychlý nástup jejich protizánětlivých účinků. V zemích EU byl infliximab registrován v roce 1999 a v roce 2013 byl na trh uveden první biosimilární infliximab CT­P13, který biologickou léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD) zpřístupnil většímu počtu pacientů. Zatím posledním milníkem ve vývoji tohoto léčiva je rok 2021, kdy byla schválena první a dosud jediná subkutánní forma infli­

ximabu CT­P13 SC, která má oproti intravenózní formě vylepšenou farmakokinetiku.

Výsledky klíčových studií shrnul MUDr. Tomáš Douda, Ph.D., z IBD centra II.  interní gastroenterologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. Jako první zmínil randomizovanou multicentrickou otevřenou studii fáze I nazvanou 1.6 Part 2, která srovnávala účinnost a bezpečnost subkutánního infliximabu CT­P13 SC v porovnání s intravenózní formou CT­P13 IV u pacientů s aktivní Crohnovou

ENDOSKOPICKÉ

chorobou (CD) (Reinisch et al, 2019). Podání CT­P13 SC vedlo k lepším výsledkům z hlediska klinické a endoskopické odpovědi i klinické a endoskopické remise. Dále bylo zjištěno, že mezi 22. a 30. týdnem jsou sérové koncentrace CT­P13 SC významně vyšší než u CT­P13 IV, což potvrdily aktualizované výsledky této studie (Schreiber et al, 2021). Data také ukázala, že bezpečnostní profil CT­P13 SC je srovnatelný s CT­P13 IV.

Přechodem z intravenózního infliximabu na subkutánní formu u pacientů s různým stupněm intenzifikace intravenózního režimu se zabývala studie REMSWITCH (Buisson et al, 2022), ve které bylo 133 pacientů převedeno na subkutánní infliximab CT­P13 SC v dávce 120 mg à 2 týdny. Srovnání obou lékových forem proběhlo na základě klinického hodnocení pacientů a měření sérových koncentrací kalprotektinu, infliximabu a protilátek proti infliximabu. Klíčovým závěrem studie bylo, že přechod z intravenózní na subkutánní formu v dávce 120 mg à 2 týdny je proveditelný a bezpečný a byl dobře přijímaný i pacienty s intenzifikací intravenózní dávky, s výjimkou těch, kterým bylo podáváno 10 mg/kg à 4 týdny. Tito pacienti byli převedeni na 240 mg à 2 týdny.

Další multicentrická kohortová studie sledovala jako primární cíl perzistenci na léčbě subkutánním infliximabem CT­P13 SC při poslední follow­up návštěvě (Smith et al, 2022). Ze 181 pacientů převedených na CT­P13 SC byly u 59 % z nich současně podávány imunomodulátory. Na léčbě CT­P13 SC setrvalo 92,3 % pacientů, přičemž mezi kohortou, které bylo léčivo podáváno každý týden, a kohortou, u níž aplikace probíhala jednou za 2 týdny, nebyly zaznamenány rozdíly. Protilátky proti infliximabu se vytvořily pouze u necelých 8 % pacientů. Závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány ani nebyla indikována kolektomie.

MUDr. Douda dále prezentoval zkušenosti s léčbou IBD biosimilárním infliximabem CT­P13 na svém pracovišti: dosud bylo léčeno celkem 178 pacientů, u 67 pacientů byla léčba z různých důvodů ukončena. Aktuálně je zde biosimilárním infliximabem CT­P13 léčeno 110 pacientů, z nichž 99 je na terapii subkutánní formou CT­P13 SC. Terapeutické monitorování plazmatických koncentrací léčiva prokázalo vyšší hodnoty po podání CT­P13 SC (cca 12 mg/ml) oproti CT­P13 IV (cca 7 mg/ml). Vyšších plazmatických koncentrací bylo dosaženo také u většiny intenzifikovaných pacientů. U pacientů dosud neléčených subkutánní formou bylo naměřeno cca 14 mg/ml. Podávání CT­P13 SC bylo ukončeno u 9 pacientů kvůli primární či

sekundární neodpovídavosti nebo kvůli kožním nežádoucím účinkům.

Kdy indikovat převedení na s.c. infliximab?

Při rozhodování, za jakých okolností převést pacienta z intravenózního (i.v.) infliximabu na subkutánní (s.c.) formu, mohou být inspirací dva modelové případy z praxe MUDr. Jany Koželuhové z Gastroenterologického a hepatologického oddělení I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Jednalo se o komplikovaného pacienta, u kterého se nedařilo dosáhnout úplného slizničního zhojení, a o fyzicky aktivní pacientku s problematickým žilním přístupem.

Nyní 40letému muži byla v 21 letech diagnostikována CD s luminálním postižením tračníku a perianální nemoc s nutností drenáže perianálního abscesu. Pacient byl do roku 2017 léčen azathioprinem a po relapsu v tračníku (bez perianální nemoci) u něj byla zahájena léčba i.v. infliximabem. Primární odpověď byla velmi dobrá, ale kompletní remise se nepodařilo dosáhnout, a to ani po intenzifikaci léčby. K úplnému zhojení slizničních lézí došlo až po převedení pacienta na s.c. infliximab, kdy bylo dosaženo sérové koncentrace infliximabu 11,9 mg/ml (oproti 3,7 mg/ml před intenzifikací a 4,6 mg/ml po intenzifikaci i.v. léčby) a zároveň se výrazně snížila koncentrace fekálního kalprotektinu.

MUDr. Koželuhová dále popsala případ 43leté ženy, které byla v 35 letech po porodu diagnostikována ulcerózní kolitida (UC) extenzivního typu. Pacientka byla řadu let na mesalazinu. V roce 2022 po relapsu UC byla převedena na azathioprin, po kterém došlo k výraznému zhoršení jaterních testů. Následně byla pacientka indikována k biologické léčbě. Kvůli problematickému žilnímu přístupu a zvýšené fyzické aktivitě bylo od začátku zvažováno s.c. podání infliximabu, o které také projevila zájem sama pacientka. Po podání tří infuzí infliximabu v běžném indukčním režimu byla zahájena léčba s.c. formou, při které bylo dosaženo remise UC při sérové koncentraci infliximabu 12,4 mg/ml a nulové koncentraci neutralizačních protilátek.

Kdo ještě může z převedení na s.c. infliximab profitovat?

Zkušenosti z praxe popsala také MUDr. Barbora Pipek, Ph.D., MBA, z Centra péče o zažívací trakt Nemocnice AGEL Ostrava­Vítkovice a. s. Zde se v současnosti léčí 369 pacientů s IBD a 164 z nich je podáván infliximab. Z 62 pacientů na s.c. formě byla většina (76 %) převedena postupně z již zavedené i.v. formy a zbylých 24 % pacientů bylo převedeno primárně po dvou infuzích infliximabu. U těch­

to 62 pacientů byla léčba s.c. infliximabem přerušena pouze u tří z nich. Medián sérové koncentrace infliximabu po i.v. podání byl 7,1 mg/ml a po s.c. podání 9,6 mg/ml (měřeno náhodně u 10 pacientů z každé skupiny).

Mezi modelové případy, kdy pacienti profitují z převedení na s.c. formu infliximabu, patří muž, u kterého se i.v. podání vylučovalo se sportovní aktivitou, které se věnuje na vrcholové úrovni, a žena, u níž se vedle CD časem vyvinula artropatie.

U nyní 23letého muže byla v 9 letech diagnostikována CD. V letech 2017 a 2018 byl léčen adalimumabem, který mu byl pro sekundární selhání vysazen a od roku 2018 je na infliximabu. Kvůli chabému žilnímu přístupu byl pacientovi zaveden žilní katétr, u něhož opakovaně došlo k dislokaci, protože pacient je aktivním hráčem korfbalu. Bylo tedy rozhodnuto o převedení na s.c. formu. Sérová koncentrace infliximabu se oproti i.v. formě zvýšila z 5,9 na 11,7 mg/ml. Již při i.v. podání byl pacient v remisi a po převedení na s.c. formu infliximabu je stále v remisi klinické, laboratorní i endoskopické.

O tom, že léčba s.c. infliximabem může přinést benefit i sekundárně, svědčí případ 51leté ženy s CD zjištěnou v 39 letech, u které byla postupně nutná pravostranná hemikolektomie s enterokolickou anastomózou a resekce sigmatu. Po rekurenci v neoterminálním ileu v roce 2013 byl pacientce nasazen infliximab s dosažením klinické i endoskopické remise. Zároveň však u ní došlo k rozvoji enteropatické artritidy. Léčba sulfasalazinem a kortikoidy zůstala bez účinku, podání metotrexátu sice přineslo efekt, ale pacientka jej netolerovala. Po nasazení s.c. infliximabu revmatologické obtíže ustoupily během 4 týdnů. Sérová koncentrace infliximabu dosáhla 10,1 mg/ml (v porovnání s 5,9 mg/ml po i.v. podání).

Výhody s.c. infliximabu potvrzené praxí

Na základě klinických zkušeností se všichni tři přednášející shodli na tom, že mezi výhody s.c. podání infliximabu patří větší pohodlí a flexibilita, což umožňuje vykonávat pracovní i volnočasové aktivity nezávisle na infuzním centru. Z pohledu lékaře je podstatným plus snadná monitorace sérových koncentrací, vhodnost s.c. podání pro telemedicínské sledování a také uvolnění kapacit centra. Další výhodou s.c. formy je také vyšší a setrvalá koncentrace léčiva v séru, která může být spojena s větším a trvalejším efektem terapie. V neposlední řadě má s.c. forma nízkou imunogenicitu, což přispívá ke zvýšené bezpečnosti léčby.

Přes nesporné výhody není s.c. forma infliximabu vhodná univerzálně pro všechny pacienty. Mezi aspekty, které je třeba při rozhodování pro podávání s.c. formy vzít v úvahu, patří „sociální prvek“, který při aplikaci léčiva v domácím prostředí odpadá a který někteří pacienti při léčbě vyžadují. Pro některé pacienty může být významným důvodem odmítnutí s.c. podání bolest či otok v místě vpichu. Subkutánní podání je rovněž náročnější na spolupráci pacienta, takže je vhodné vybírat ty, u nichž je zajištěna dobrá compliance. V neposlední řadě je třeba přihlédnout k tomu, že při standardních režimech dávkování je s.c. forma finančně nákladnější, u pacientů přecházejících z intenzifikovaného i.v. režimu se však tento rozdíl stírá.

Novinky v léčbě IBD pomocí CT-P13 SC

S nejnovějšími poznatky týkajícími se léčby biosimilárním infliximabem v s.c. formě (CT­P13 SC) seznámil přítomné prof. Lukáš. Hned v úvodu označil CT­P13 SC za „látku, která do terapie přináší velké naděje a perspektivy“.

Data o pacientech s IBD léčených v ČR přípravky biologické a inovativní léčby jsou od roku 2016 sbírána v registru CRedIT. Podle nich je CT­P13 SC v současnosti podáván 637 pacientům, z nichž 436 se léčí pro CD (medián věku 38 let) a 190 pro UC (medián věku 39,5 let). U většiny pacientů je CT­P13 SC nasazován především v 1. linii léčby (při CD v 75 % a při UC v 86 % případů).

CT-P13 SC na Digestive Disease

Week 2023

Na letošním Digestive Disease Week (DDW 2023) byla mezi jinými prezentována studie fáze 3 LIBERTY provedená v USA, kde je CT­P13 SC registrován jako nový (nikoli jako biosimilární) lék vzhledem ke změně lékové formy, a tedy i dávkování. To zásadně ovlivnilo design studie, kdy byla sledována účinnost CT­P13 SC u pacientů s CD a UC v porovnání s placebem. Výsledky v 54. týdnu potvrdily účinnost CT­P13 SC ve smyslu klinické remise a endoskopické odpovědi u pacientů s CD (Hanauer S, DDW 2023) stejně jako u pacientů s UC (Sandborn WJ, DDW 2023).

Superiorita infliximabu CT­P13 SC v porovnání s intravenózním infliximabem a také s vedolizumabem byla potvrzena v síťové metaanalýze studií u dospělých pacientů s CD a UC, kteří nebyli nikdy léčeni biologiky (Peyrin-Biroulet L, DDW 2023). Ukázalo se, že poměr šancí, že pacient s CD zůstane po roce léčby infliximabem CT­P13 SC v remisi, je oproti placebu šestinásobný a u pacientů s UC je tento poměr 5,5násobný, což

v porovnání s ostatními léky představovalo nejlepší výsledek.

Na DDW 2023 byla dále prezentována post hoc analýza registrační studie CT­P13 SC zaměřená na prediktory imunogenicity pacientů s IBD (Schreiber S, DDW 2023). Výsledky analýzy vyvrátily počáteční (chybnou) představu, že imunogenicita infliximabu je způsobena chimérickou strukturou této protilátky; ve skutečnosti je tvorba neutralizačních protilátek vyvolána kolísáním sérových koncentrací léčiva, tj. rozdílem mezi maximální koncentrací (Cmax) a tzv. údolní koncentrací (Ctrough). U s.c. formy je toto kolísání velmi malé, a proto je u CT­P13 SC tvorba protilátek významně nižší, přičemž nejnižší koncentrace těchto protilátek byla naměřena u pacientů, kteří měli nejvyšší koncentraci infliximabu v séru. Jako marker nižší imunogenicity bylo identifikováno dosažení Ctrough ≥ 4,7 mg/ml. Demografické charakteristiky ani charakteristiky onemocnění imunogenicitu neurčovaly.

Ve vztahu k imunogenicitě infliximabu se jako velmi zajímavá jeví zkušenost prof. Zeissiga z Drážďan, se kterým centrum ISCARE spolupracuje. Pokud byl CT­P13 SC ve vyšších dávkách podán pacientům, u nichž již byly vytvořeny protilátky proti infliximabu po i.v. podání, pak u 60 % z nich tyto protilátky následně vymizely.

Význam terapeutického monitorování koncentrace infliximabu v praxi Toto téma bylo předmětem expertní diskuze u kulatého stolu, která proběhla letos v březnu v Praze. Diskutující vycházeli z vlastní praxe i z literárních údajů. Výstupem diskuze bylo expertní stanovisko ke správné klinické praxi (Černá K, Gastroenterologie a hepatologie 2023), z něhož prof. Lukáš vybral následující závěry.

U i.v. formy bylo prokázáno, že terapeutické měření sérových koncentrací léčiva v plazmě vede ke zvýšení účinnosti léčby a snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků. U s.c. formy jsou důkazy podporující stejný význam monitorace omezené, ale naznačují, že při vyšší sérové koncentraci infliximabu narůstá podíl pacientů v dlouhodobé remisi, konkrétně při koncentraci ≤ 16 mg/ml bylo remise dosaženo u 46 % pacientů a při koncentraci 26,7 mg/ml dokonce u 78 % pacientů (Ye BD, UEGW 2020).

Bylo také poukázáno na farmakokinetické odlišnosti i.v. a s.c. formy, přičemž při i.v. podání je Cmax dosaženo cca po 1,5 hod (> 100 mg/ml), zatímco u s.c. formy trvá nárůst sérové koncentrace na maximální hodnotu přibližně 3 dny (20 mg/ml). Nejpřesnějším parametrem z hlediska farmakokinetiky je zřejmě

tzv. plocha pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva na čase od podání v čase 0 extrapolovaná do nekonečna (při jednorázovém podání) nebo v časovém intervalu mezi dvěma dávkami. Byla rovněž diskutována intenzifikace léčby s.c. infliximabem. Z praxe vyplývá, že u pacientů, u kterých léčba selhává nebo dochází k vyššímu odbourávání léčiva, je vhodnějším postupem dávkovací schéma 240 mg à 2 týdny než 120 mg à 1 týden.

Indukční režim léčby s.c. infliximabem a další plánovaná změna dávkování V červnu tohoto roku společnost Celltrion předložila Evropské lékové agentuře (EMA) ke schválení změnu souhrnu údajů o přípravku (SPC) vč. možnosti indukčního režimu léčby infliximabem CT­P13 SC u pacientů s UC, CD a fistulující CD. Byla zvažována celkem čtyři dávkovací schémata: podání 240 mg v týdnech 0, 2 a 4 bylo vyhodnoceno jako nedostatečné, a to kvůli mnohem nižší hodnotě Ctrough v 2. týdnu (12,9 mg/ml) ve srovnání s referenčním modelem (25,5 mg/ml). V dalších dvou režimech bylo navrženo podání buď 240 mg v týdnech 0–2 a 120 mg v týdnech 3–4, nebo 240 mg v týdnech 0–3 a 120 mg v týdnu 4. Tyto režimy byly zamítnuty z důvodu vyšší Ctrough v týdnech 2–4 v porovnání s referenčním modelem, navíc nejsou k dispozici data o bezpečnosti těchto režimů. Ke schválení bude tedy předložen dávkovací režim, při kterém bude podáno 240 mg v týdnu 0 a 120 mg v týdnech 1–4. Další změnou SPC, kterou společnost Celltrion předložila agentuře EMA ke schválení, je možnot eskalace dávky infliximabu CT­P13 SC po ztrátě odpovědi v léčbě UC/CD na 240 mg à 2 týdny.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s. r. o. katerina.michnova@carecomm.cz

Vyšlo jako Aktualita z kongresu v Gastroenterologie a hepatologie č. 4/2023

Infliximab od intravenózní k subkutánní formě –stále základ

léčby v revmatologii

Souhrn: Inhibitor TNFα infliximab zůstává od roku 1998 stále základním pilířem biologické léčby revmatoidní artritidy i ankylozující spondylitidy. Díky příchodu biosimilars se stal dostupným pro více pacientů při současném snížení nákladů. Jeho nová subkutánní forma disponuje vylepšenou farmakokinetikou a k dispozici jsou první důkazy o tom, že se to může odrazit i v lepších výsledcích léčby revmatoidní artritidy.

Klíčová slova: revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, infliximab, biosimilar, subkutánní aplikace, CT-P13 SC, farmakokinetika, účinnost, bezpečnost Subkutánní infliximab v léčbě idiopatických střevních zánětů a terapeutické monitorování hladin léčiva v praxi EULAR 2023

Vývoj biosimilars, tedy léků biologicky podobných referenčním molekulám, byl primárně motivován snahou snížit náklady, a tím zajistit dostupnost moderních biotechnologických léčebných přípravků pro více pacientů. Biotechnologie však od té doby pokročily natolik, že je možné vyvíjet podobné léky tak, aby oproti referenčním molekulám přinášely ještě nějakou klinickou nebo neklinickou výhodu navíc.

Takový je i příběh infliximabu CT­P13 (Remsima), první biosimilární monoklonální protilátky, která vstoupila do klinické praxe, a jeho subkutánní formy CT­P13 SC s vylepšenou farmakokinetikou. V průběhu letošního kongresu Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) v Miláně mu bylo 1. června věnováno sympozium společnosti Celltrion.

Dekáda ve znamení biologicky podobných léků

Prof. Bruno Fautrel z Hôpital Universitaire Pitié Salpêtrière (Paříž, Francie) připomněl, že je tomu právě deset let, kdy byl biosimilární infliximab CT­P13 v Evropě registrován na základě účinnosti, farmakokinetiky a bezpečnosti srovnatelné s referenční molekulou pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) a ankylozující spondylitidy (AS).

Od té doby EMA k dnešnímu dni zaregistrovala již 39 biosimilárních monoklonálních protilátek, z nich 22 s revmatologickými indikacemi. Konkrétně se jedná o 17 obchodních značek biosimilárních inhibitorů TNFα (4× infliximab, 3× etanercept a 10× adalimumab) a o 5 biosimilárních inhibitorů CD20 (rituximab). Zbývajících 17 biosimilárních monoklonálních protilátek připadá na jiné indikace – 6× inhibitor HER2 (trastuzumab) a 11× inhibitor VEGF­A (8× bevacizumab a 3× ranibizumab).

Aktuálně se pro léčbu imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění studují biosimilární tocilizumab, omalizumab a ustekinumab.

Prof. Fautrel vysvětlil, že generická kopie syntetického léku vzniká přesným opakováním chemických procesů výroby

referenční molekuly – produkce „podle kuchařky“ je tedy relativně jednoduchá a není nijak výrazně nákladná. Naproti tomu biologické léky jsou vyráběny s využitím produktů živých organismů a výsledná molekula je svou strukturou mimořádně složitá a komplexní. Protože proces není možné zopakovat na různých místech v identických podmínkách a s využitím identických buněčných linií, nelze o výsledných produktech hovořit jako o kopiích, ale jako o lécích biologicky podobných. Jejich strukturní identita s referenčním lékem nemusí být stoprocentní, rozdíly jsou však akceptovány pouze v inaktivní části molekuly.

Z toho vyplývají i rozdíly v preklinickém a klinickém zkoušení. Jak vysvětlil prof. Fautrel, zatímco u nového léku je cílem průkaz superiority účinku a to nejdůležitější se odehrává v randomizovaných klinických studiích fáze I–III a méně v preklinické a analytické fázi, u biosimilárních léků, kde jde o průkaz podobnosti s referenčním lékem, je tomu přesně naopak – dominantní je v procesu vývoje analytika následovaná méně rozsáhlou konfirmační klinickou fází.

Pro průkaz klinické účinnosti a bezpečnosti biologicky podobného léku v různých indikacích byl regulačními autoritami akceptován tzv. princip extrapolace, tedy že biosimilar musí postupně potvrdit podobnost s referenčním lékem v analytické a preklinické fázi plus v konfirmační klinické studii alespoň u jedné vybrané, dostatečně senzitivní indikace referenčního léku. Poté se bere za dané, že je potvrzeno jeho efektivní a bezpečné použití i ve všech dalších indikacích, pro které je referenční přípravek registrován, a nejsou třeba další samostatné klinické studie. Konkrétně biosimilární infliximab CT­P13 byl na základě pozitivního výsledku účinnostních studií PLANETAS (v indikaci AS) a PLANETRA (v indikaci RA) registrován i pro všechny ostatní indikace referenčního infliximabu – psoriázu, psoriatickou artritidu, Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu.

Vyšší dostupnost při nižších nákladech v číslech

Prof. Fautrel uvedl, že krátce po registraci biosimilárního infliximabu CT­P13 byly v roce 2014 v  European Journal of Health Economics publikovány výsledky matematického modelu [1], jak může uvedení biosimilars do klinické praxe pomoci dostupnosti léčby pro více pacientů s RA při současném snížení nákladů zdravotních rozpočtů. Model byl vypracován pro 6 středo­ a východoevropských zemí (Bulharsko, Česko, Maďarsko, Polsko, Rumunsko a Slovensko) a pracoval se dvěma scénáři – první počítal s tím, že na biosimilární infliximab budou nasazováni pouze nově indikovaní pacienti s RA, druhý s tím, že bude povoleno i switchování, tedy k nově indikovaným přibudou i pacienti převedení z referenčního infliximabu (až 80 % v rozmezí 6 měsíců).

Za předpokladu 25% snížení ceny biosimilárního infliximabu oproti originálu by činila celková předpokládaná úspora podle prvního scénáře po 3 letech více než 15 mil. eur, a přitom by bylo možno léčit v prvním roce o 165, ve druhém roce o 675 a ve třetím roce o 1 205 nových pacientů s RA více. Podle druhého scénáře by po 3 letech dosáhla úspora bezmála 21 mil. eur a bylo by možno léčit o 240 (první rok), 1 000 (druhý rok) a 1 790 (třetí rok) pacientů s RA více.

Realita předpoklad ekonomických modelů potvrzuje a do jisté míry původní očekávání i překonává. Podle dat společnosti IQVIA Analytics stoupl mezi lety 2018–2022 celoevropsky objem preskripce a spotřeby infliximabu o 39 %, ale finanční objemy prodejů ve stejném období vzrostly jen o 14 %. Již v roce 2018 spotřeba biosimilárních infliximabů převyšovala referenční přípravek a tento rozdíl se s každým dalším rokem zvyšuje.

„Podobný“ může znamenat i „vylepšený“ Rozvoj biosimilars otevřel dveře i vývoji přípravků přinášejících oproti referenčním lékům určitou přidanou hodnotu navíc. Prof. Fautrel uvedl, že někdy stačí i drobná změna v koncentraci, objemu a obsahu přídatných látek. Příkla­

dem může být biosimilární adalimumab CT­P17 (Yuflyma) s vysokou koncentrací, malým objemem a bezcitrátovým složením, což prokazatelně snížilo bolestivost spojenou s aplikací a zvýšilo adherenci pacientů k léčbě.

Jiným příkladem je využití metod molekulárního inženýrství pro potenciálně vyšší účinnost monoklonální protilátky. Např. odstraněním fukosylace u glykanu v molekule obinutuzumabu, protilátky proti CD20 pozitivním B buňkám, byla oproti jiným anti­CD20 lékům až stonásobně zvýšena buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách.

Další možností vylepšení je vytváření konjugátů protilátky s léčivem, jakým je v onkologii např. trastuzumab emtansin (T­DM1), který tvoří protilátka proti HER2 trastuzumab a na ni navázané cytostatikum DM1, které se uvolní až poté, kdy je celý komplex internalizován do HER2 pozitivní nádorové buňky.

Cestu k vylepšení biologicky podobného léku oproti referenční molekule představuje i změna aplikační formy z intravenózní na subkutánní, k níž došlo u biosimilárního infliximabu CT­P13 SC, registrovaného EMA v roce 2019. Při zachování srovnatelné účinnosti a bezpečnosti nabídl pacientům s revmatologickými onemocněními a nespecifickými střevními záněty komfortnější a v době pandemie covidu­19 také bezpečnější možnost aplikace bez nutnosti dojíždění do zdravotnických zařízení.

Především však, jak zdůraznil prof. Fautrel, oproti intravenóznímu infliximabu disponuje vylepšenou farmakokinetikou, kterou prokázala multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze I/III (CT­P13 3.5 Study). Pacienti s aktivní RA a nedostatečnou odpovědí na léčbu metotrexátem (n = 357) v ní nejprve v indukční fázi v týdnu 0 a 2 obdrželi nasycovací dávku intravenózního infliximabu CT­P13 IV 3 mg/kg. Ti, kteří odpověděli (n = 343), byli randomizováni k užívání CT­P13 IV 3 mg/kg každých 8 týdnů (n = 176) nebo CT­P13 SC 120 mg každé 2 týdny (n = 167).

Zatímco v rameni s CT­P13 IV pacientům postupně klesaly údolní koncentrace (Ctrough) léku před podáním nové dávky, a to až na hranici považovanou v léčbě RA za terapeutickou(1,0–3,8 μg/ml), v rameni užívajícím CT­P13 SC se po celou dobu sledování udržovaly nad 10 μg/ml (průměr Ctrough ve 22. týdnu: 1,49 vs. 12,19 μg/ml).

Ve 30. týdnu byli všichni pacienti užívající CT­P13 IV převedeni na CT­P13 SC. Údolní koncentrace infliximabu v séru se u nich poté v řádu jednotek týdnů přiblížily hodnotám dosahovaným v rameni se subkutánní léčbou od randomizace a setrvaly na nich až do konce sledování v 54. týdnu.

Obrázek 1 Průměrná sérová koncentrace infliximabu CT-P13 v séru před další dávkou. Upraveno podle [2, 4, 6, 21, 23–27].

SC infliximab v udržovací léčbě (po switchi z IV na SC)

Plná linka – IV léčba; přerušovaná linka i SC léčba Modrá čísla značí rozpětí hodnot považovaných za práh terapeutické koncentrace u revmatoidní artritidy. Switch

Subkutánní (SC) infliximab 120 mg (n = 166)

Intravenózní (IV) infliximab 3 mg/kg (n = 174)

Čas [týdny]

Subkutánní infliximab a možnosti optimalizace léčby revmatoidní artritidy Prof. Roberto Giacomelli z italské Università degli Studi dell'Aquila v dalším vystoupení zevrubně zrekapituloval současný stav poznání vztahu mezi dávkou infliximabu, jeho sérovými koncentracemi a klinickou účinností v léčbě RA. Zamyslel se v této souvislosti nad tím, co může vylepšená farmakokinetika biosimilárního infliximabu CT­P13 SC nabídnout pro dosažení lepších výsledků léčby pacientů s RA. Nejprve tedy, co je známo o vztahu: ► Koncentrace – odpověď: Ve studii ATTRACT [2] bylo nejvíce pacientů s nižší odpovědí než ACR 20 v 54. týdnu identifikováno ve skupině s nedetekovatelnými hladinami infliximabu v séru (< 0,1 μg/ml). Ve skandinávské studii [3] byla průměrná sérová koncentrace infliximabu 6,6 μg/ml v 52. týdnu spojena s významně vyšŠí mírou odpovědí na léčbu RA v porovnání s průměrnými hladinami 3,6 μg/ml (střední odpověď) a 2,6 μg/ml (nedostatečná odpověď).

► Retrospektivní kohortová studie [4] poukázala na signifikantní vztah mezi mírou expozice infliximabu a odpovědí v podobě snížení koncentrace C­reaktivního proteinu (CRP). V observační otevřené studii [5] míra snížení DAS 28 korelovala s vyšší koncentrací infliximabu v séru.

► Dávka – koncentrace: Ve studii ATTRACT [2] bylo v rameni s nejvyšším dávkováním infliximabu (10 mg/kg každé 4 týdny) dosaženo i nejvyššího

mediánu údolních koncentrací infliximabu v séru.

► Dávka – odpověď: Ve studii ATTRACT [2] byl pozorován numerický trend k lepším výsledkům v dosahování odpovědí ACR 50 a ACR 70 u pacientů užívajících vyšší dávky infliximabu (10 mg/kg každých 8 týdnů a 10 mg/kg každé 4 týdny) oproti randomizovaným k podávání nižších dávek (3 mg/kg každých 8 týdnů a 3 mg/kg každé 4 týdny). Ve studii START [6] většina pacientů s RA (80 %) s nedostatečnou odpovědí na léčbu infliximabem dobře zareagovala na eskalaci dávky – konkrétně 77 % primárních non­respondérů (bez odpovědi ve 22. týdnu) a 83 % sekundárních non­respondérů (s odpovědí ve 22. týdnu, ale s následným vzplanutím nemoci). Ve studii RISING [7] dosáhlo v 54. týdnu signifikantně více pacientů s infliximabem 10 mg/kg než 3 mg/kg remise DAS 28 (45,2 vs. 30,3 %) i nízké aktivity onemocnění / remise DAS 28 (53,8 vs. 41,4 %).

Jak konstatoval prof. Giacomelli, z poznatků o vzájemné korelaci dávkování a sérové koncentrace infliximabu s odpovědí na léčbu vyplynul i předpoklad, že léčba subkutánním infliximabem CT­P13 SC s lepší farmakokinetikou, která znamená i stabilně vyšší expozici léku, by měla alespoň u některých pacientů s RA přinášet lepší výsledky. V relativně čerstvě publikované post hoc analýze klinické studie fáze III [8] se skutečně potvrdila statistická významnost ve prospěch infliximabu CT­P13 SC oproti CT­P13 IV

v dosažení remise/nízké aktivity onemocnění podle DAS 28 ­ CRP (50,9 vs. 35,6 %) a remise/nízké aktivity onemocnění podle DAS 28­ESR (33,3 vs. 23,6 %) ve 30. týdnu. Poté došlo ke switchi všech pacientů z intravenózního infliximabu na subkutánní a v 54. týdnu již nebyly rozdíly ve výsledcích signifikantní. To podle prof. Giacomelliho může naznačovat, že konstantnější expozice infliximabu po přechodu na jeho subkutánní formu kdykoli v průběhu času může vést k lepším výsledkům a že i switch z intravenózního infliximabu na subkutánní může být alternativní možností léčby RA. Co může subkutánní infliximab nabídnout pacientům s akylozující spondylitidou

Prof. Raj Sengupta z Royal National Hospital for Rheumatic Diseases (Bath, Velká Británie) na závěr sympozia obrátil pozornost k ankylozující spondylitidě (AS). Jak připomněl, toto onemocnění, postihující primárně axiální skelet a způsobující strukturální a funkční změny provázené bolestí zad a významným snížením kvality života, se typicky rozvíjí u mladých lidí, přibližně u 80 % pacientů se první symptomy objeví před 30. rokem věku.

I když jde obecně o progresivní onemocnění, míra progrese se mezi pacienty s AS liší, jak ukázala studie OASIS [9]. Vývoj modifikovaného Stokesova páteřního skóre pro AS v čase v ní u pacientů vykazoval velkou interindividuální variabilitu – od pozvolné lineární progrese přes rychlé, téměř skokové zhoršení až po dlouhodobě setrvalý stav prakticky bez progrese.

Prof. Sengupta shrnul, že podle nového konceptu spondyloartritid se i v léčbě uplatňuje koncept léčby k cíli (treat­to­target, T2T), jímž je remise onemocnění (alternativním cílem je alespoň jeho nízká aktivita). Léčba se přizpůsobuje aktivitě onemocnění podle klinických ukazatelů a reaktantů akutní fáze a zintenzivňuje se, kdykoli dojde ke ztrátě cíle.

Prof. Sengupta na podporu konceptu T2T připomněl Ramirovu publikaci v Annals of the Rheumatic Diseases [10], podle níž snížení aktivity onemocnění zpomaluje radiografickou progresi, tedy strukturální poškození v podobě radiografické progrese. Uvedl, že z literatury [11] jsou známy prediktory odpovědi AS na biologickou léčbu – jsou jimi zvýšené markery zánětu, nižší výchozí hodnota indexu BASFI, mladší věk na začátku onemocnění, pozitivita HLA­B27, dosud neabsolvovaná léčba inhibitory TNFα a nekuřáctví. Prof. Sengupta zrekapituloval i prediktory radiografické progrese AS [12] – přítomnost syndesmofytů,

rozsah sakroiliitidy na magnetické rezonanci, vysoká výchozí sedimentace nebo koncentrace CRP, kouření, mužské pohlaví, pozitivita HLA­B27 a přítomnost tzv. neaktivních MRI Romanus lézí (MRI fatty Romanus lézí, FRL).

Úspěšnost dosažení klinické remise u axiální spondyloartritidy (axSpA) pomocí nesteroidních protizánětlivých léků je nízká, přibližně jen 15 %. Biologické léky mají vyšší úspěšnost, asi 25 % – ale pokud jsou užity v časné fázi onemocnění, je to až 50 % [13–15].

Prof. Sengupta uvedl, že podle nejnovějších doporučení EULAR pro léčbu axSpA má být cílená terapie použita u všech pacientů s vysokou aktivitou onemocnění navzdory konvenční léčbě. V současnosti jsou v EU pro léčbu axSpA schváleny inhibitory TNFα (intravenózní i subkutánní infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab), inhibitory IL­17 (secukinumab, ixekizumab) a inhibitory JAK (tofacitinib, upadacitinib).

Infliximab je v léčbě akylozující spondylitidy stále univerzálním lékem… Jak dále dokumentoval prof. Sengupta, nedávno publikovaná metaanalýza založená na longitudinálním modelu [16] došla k závěru, že infliximab patří v léčbě AS k lékům s nejvyšší účinností pro dosažení aspoň 20% odpovědi na léčbu (ASAS 20) i zlepšení indexu aktivity onemocnění (BASDAI) a indexu funkčních schopností (BASFI). Konkrétně v dosahování ASAS 20 byl infliximab po golimumabu druhý (v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů), resp. třetí (5 mg/kg každých 8 týdnů) nejúspěšnější. V ovlivnění BASDAI byl infliximab první (v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů), následován golimumabem, etanerceptem a opět infliximabem (v dávce 5 mg/kg každých 8 týdnů). Ve zlepšení BASFI byl infliximab v uvedené metaanalýze po golimumabu druhý nejúspěšnější (5 mg/kg každých 6 týdnů).

Podle síťové metaanalýzy [17] má infliximab mezi všemi biologickými léky v léčbě AS nejvyšší pravděpodobnost dosažení odpovědi ASAS 20, resp. ASAS 40 (poměr šancí, OR: 6,6, resp. 6,8) při současném nejnižším počtu pacientů, které je potřeba léčit (NNT) pro dosažení jedné odpovědi ASAS 20, resp. ASAS 40 (NNT: 2,3, resp. 2,6).

Prof. Sengupta potvrdil, že i v případě léčby spondylitid se ukazuje, že lepší klinická odpověď (po 54 týdnech léčby) koreluje s vyšší údolní sérovou koncentrací infliximabu a s nižšími hladinami protilátek proti léku [18]. Tento vztah byl potvrzen i v delším časovém období po více než 4 letech sledování [19]. Přítomnost protilátek proti infliximabu navíc

v obou uvedených pracích u pacientů se spondylitidou zkracovala dobu setrvání na léčbě a zvyšovala výskyt infuzních reakcí.

… a to i v subkutánní formě

Subkutánní infliximab CT­P13 SC má, jak již bylo v průběhu sympozia řečeno, vylepšený farmakokinetický profil zajišťující stabilnější sérové koncentrace. Zároveň se ve studii na pacientech s nespecifickými střevními záněty [20] prokázalo, že poměr nemocných, kteří během léčby vyvinuli protilátky proti léku nebo neutralizační protilátky, se v ramenech se subkutánním a intravenózním infliximabem statisticky významně nelišil. Jak zdůraznil prof. Sengupta, rovněž ve studii u pacientů s RA [21] byl profil imunogenicity v ramenech s infliximabem CT­P13 SC a IV podobný – s numericky lepšími hodnotami ve prospěch subkutánní formy podávání.

Podle prof. Sengupty bude zajímavé v budoucích studiích sledovat, zda se uvedené charakteristiky subkutánního infliximabu promítnou do případných lepších výsledků léčby pacientů s AS. Prozatím jsou v literatuře dostupné první kazuistické případy pacientů s AS léčených infliximabem CT­P13 SC [22] potvrzující, že v reálné klinické praxi je to bezpečná a účinná terapeutická volba.

Expanze biosimilars

v revmatologii dále pokračuje Nejnovějším přírůstkem do rodiny studovaných biologicky podobných léků v revmatologii je biosimilární tocilizumab CT­P47, humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru interleukinu 6 (IL­6R). V hlavním programu letošního kongresu EULAR byly prezentovány první výsledky jeho farmakokinetiky, imunogenicity a bezpečnosti.

Do dvojitě zaslepené klinické studie fáze 1 bylo zařazeno 289 zdravých jedinců ve věku 19 až 55 let, kteří byli randomizováni ve stejném poměru k jednorázovému subkutánnímu podání dávky 162 mg referenčního tocilizumabu registrovaného v EU, nebo biosimilárního tocilizumabu CT­P47. Sledování probíhalo až do 42. dne po podání.

Studie dosáhla svého primárního farmakokinetického cíle, který zahrnoval dosažení předem definovaného rozpětí ekvivalence 80 až 125 % v ukazatelích plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace od času nula do nekonečna (AUC0­inf), od času nula do poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUC0­last) a maximální sérové koncentrace (Cmax).

Průměrné sérové koncentrace tocilizumabu byly po celou dobu sledování mezi oběma rameny srovnatelné.

Pokud jde o bezpečnost, jakoukoli alespoň jednu nežádoucí příhodu (NÚ) udávalo 55 (38,2 %) probandů z ramene s biosimilárním tocilizumabem CT­P47 a 72 (51,4 %) subjektů z ramene s referenčním přípravkem, z toho (ve stejném pořadí) se u 47 (32,6 %) vs. 61 (43,6 %) jedinců jednalo o NÚ považované za související se studovanou léčbou. Většina byla mírných (stupně 1 a 2). Vyskytly se 3 závažné NÚ – 2 (1,4 %) v rameni s  CT­P47 a 1 (0,7 %) v rameni s referenčním toci­

1 Brodszky, V., et al.: Budget impact analysis of biosimilar infliximab (CTP13) for the treatment of rheumatoid arthritis in six Central and Eastern European countries. Europ J Health Economics, 2014, 15, s. 65–71.

2 St Clair, E. W. – Wagner, C. L. – Fasanmade, A. A., et al.: The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis: results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2002, 46, s. 1451–1459.

3 Siljehult F, Ärlestig L, Eriksson C, Rantapää-Dahlqvist S. Concentrations of infliximab and anti-drug antibodies in relation to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2018 Sep;47(5):345-350.

4 Nakae, K. – Masui, S. – Yonezawa, A., et al.: Potential application of measuring serum infliximab levels in rheumatoid arthritis management: A retrospective study based on KURAMA cohort data. PLoS One, 2021, 16, s. e0258601.

5 Mulleman, D. – Méric, J-C. – Ducourau, E., et al.: Infliximab concentration monitoring improves the control of disease activity in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther, 2009, 11, R178.

6 Rahman, M. U. – Strusberg, I. – Geusens, P., et al.: Double-blinded infliximab dose escalation in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2007, 66, s. 1233–1238.

7 Takeuchi, T. – Miyasaka, N. – Tatsuki, Y., et al.: Baseline tumour necrosis factor alpha levels predict the necessity for dose escalation of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2011, 70, s. 1208–1215.

8 Constantin, A. – Caporali, R. – Edwards,  Ch. J., et al.: Efficacy of subcutaneous vs intravenous infliximab in rheumatoid arthritis: a post-hoc analysis of a randomized phase III trial. Rheumatology, 2023, 62, s. 2838–2844.

9 Ramiro, S., et al.: Evolution of radiographic damage in ankylosing spondylitis: a 12 year prospective follow-up of the OASIS study. Ann Rheum Dis, 2015, 74, s. 52–59.

10 Ramiro, S. – van der Heijde, D. – van Tubergen, A., et al.: Higher disease activity leads to more structural damage in the spine in ankylosing spondylitis: 12-year longitudinal data from the OASIS kohort. Ann Rheum Dis, 2014, 73, s. 1455–1461.

11 Maneiro, J. R. – Souto, A. – Salgado, E., et al.: Predictors of response to TNF antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: systematic review and meta-analysis. MD Open, 2015, 1, s. e000017.

lizumabem. Z nich byl pouze 1 případ považován za související s lékem (bolest hlavy v rameni s referenčním tocilizumabem).

Minimálně jednou po podání jednorázové dávky byly protilátky proti léku naměřeny u 20 (13,9 %) probandů z ramene s CT­P47 a u 29 (20,7 %) subjektů z ramene s referenčním tocilizumabem. Neutralizační protilátky alespoň při jednom měření vyvinulo (ve stejném pořadí) 17 (11,8 %) vs. 20 (14,3 %) probandů.

12 Deminger, A. – Klinberg, E. – Geijer, M., et  al.: A five-year prospective study of spinal radiographic progression and its predictors in men and women with ankylosing spondylitis. Arthritis Res Ther, 2018, 20, s. 162.

13 Anderson, R. – Franch, A. – Castell, M., et al.: Liposomal encapsulation enhances and prolongs the anti-inflammatory effects of water-soluble dexamethasone phosphate in experimental adjuvant arthritis. Arthritis Res Ther, 2010, 12, R147.

14 van der Heijde, D. – Salonen, D. – Weissman, B. N., et al.: Assessment of radiographic progression in the spines of patients with ankylosing spondylitis treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res Ther, 2009, 11, R127.

15 Song, I. H. – Hermann, K. – Haibel, H., et al.: Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by wholebody MRI (ESTHER): a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis, 2011, 70, s. 590–596.

16 Wu Y, Feng X, Li J, Wang X, Yang C, Zhao L. Model-Based Meta-Analysis in Ankylosing Spondylitis: A Quantitative Comparison of Biologics and Small Targeted Molecules. Clin Pharmacol Ther. 2019 May; 105(5):1244-1255.

17 Betts, K. A. – Griffith, J. – Ganguli, A., et al.: Economic burden and treatment patterns of cycling between conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs among biologic-treated patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther, 2016, 38, s. 1205–1216.

18 de Vries, M. K. – Wolbink, G. J. – Stapel, S. O., et al.: Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis, 2007, 66, s. 1252–1254.

19 Plasencia, Ch, – Pascual-Salcedo, D. – Nuño, L., et al.: Influence of immunogenicity on the efficacy of longterm treatment of spondyloarthritis with infliximab. Ann Rheum Dis, 2012, 71, s. 1955–1960.

20 Schreiber, S. – Ben-Horin, S. – Leszczyszyn, J., et al.: Randomized controlled trial: subcutaneous vs intravenous infliximab CT-P13 maintenance in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2021, 160, s. 2340–2353.

21 Westhovens, R. – Wiland, P. – Zawadzdki, M., et al.: Efficacy, pharmacokinetics and safety of subcutaneous versus intravenous CT-P13 in rheumatoid arthritis: a randomized phase I/III trial. Rheumatology, 2021, 60, s. 2277–2287.

22 Vijayan S, Hwangbo K, Barkham N. Real-world evidence for subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) treatment in patients with

Farmakokinetická ekvivalence biosimilárního tocilizumabu CT­P47 s referenčním tocilizumabem u zdravých subjektů tedy byla plně prokázána a bezpečnostní profil obou léků včetně imunogenicity byl mezi oběma rameny plně srovnatelný.

Vyšlo

ankylosing spondylitis during the coronavirus disease (COVID-19) pandemic: A case series. Clin Case Rep. 2022 Jan 13;10(1):e05233.

23 Wolbink, G. J., et al.: Relationship between serum trough infliximab levels, pretreatment C reactive protein levels, and clinical response to infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2005, 64, s. 704–707.

24 Takeuchi, T. – Miyasaka, N. – Inoue, K., et al.: Impact of trough serum level on radiographic and clinical response to infliximab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from the RISING study. Mod Rheumatol, 2009, 19, s. 478–487.

25 Takasugi, K., et al.: IL-6 is an independent predictive factor of drug survival after dose escalation of infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatology, 2018, 28, s. 452–460.

26 Mulleman, D. – Lin, D. Ch. M. – Ducourau, E., et al.: Trough infliximab concentrations predict efficacy and sustained control of disease activity in rheumatoid arthritis. Ther Drug Monit, 2010, 32, s. 232–236.

27 Bendtzen, K. – Geborek, P. – Svenson, M., et al.: Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum, 2006, 54, s. 3782–3789.

v Acta Medicinae č. 10/2023

BIOLOGICKÁ LÉČBA IBD

Subkutánní infliximab – léčebné postupy a nové možnosti pro klinickou praxi

Léčba idiopatických střevních zánětů (IBD) subkutánní formou infliximabu nabízí pacientům i lékařům praktické benefity v podobě vyšší efektivity, většího komfortu, delší perzistence na terapii a vyšší bezpečnosti. Aktuální poznatky z klinické praxe přinesly možnost změn v léčbě z hlediska indukce a intenzifikace léčby, kombinace subkutánního infliximabu s jinými léčivy, přechodu z intravenózní formy nebo technických parametrů podání.

V rámci mezioborového kongresu Biologická léčba IBD a pokroky v chirurgické léčbě IBD, který se konal 21.–23. září v Praze, uspořádala společnost Celltrion satelitní sympozium „Subkutánní infliximab: léčebné postupy a nové možnosti pro klinickou praxi“, kterému předsedal přednosta klinického centra ISCARE a primář jeho Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF. Infliximab je chimérická anti­TNFα monoklonální protilátka. První studie s tímto léčivem byla publikována již v roce 1993, kdy se zjistilo, že anti­TNFα protilátky potlačují střevní záněty hned několika mechanizmy, což vysvětluje rychlý nástup jejich protizánětlivých účinků. K léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) byl infliximab v EU schválen v roce 1999 a v roce 2013 byl na trh uveden první biosimilární infliximab CT­P13, který biologickou léčbu IBD zpřístupnil většímu počtu pacientů. Zatím posledním milníkem je rok 2021, kdy byla schválena první a dosud jediná subkutánní forma infliximabu CT­P13 SC, která má oproti intravenózní formě vylepšenou farmakokinetiku.

Průvodce na cestu infliximabu organizmem

Významu farmakokinetických parametrů byla věnována úvodní přednáška doc. MUDr. Karla Urbánka, Ph.D., z Ústavu farmakologie LF UP a FN Olomouc.

V souvislosti s anti­TNFα léčbou se často zmiňuje terapeutické monitorování sérových koncentrací léčiva, které umožňuje individualizaci dávkování. Jedná se o komplexní proces, který má význam u léků s těsnější závislostí účinku na sérové koncentraci než na dávce. Měření koncentrace účinné látky v séru je pouze prvním krokem, po kterém následuje výpočet průběhu sérových koncentrací a modelování křivky koncentrací při různých dávkovacích schématech. Výsledkem je pak výběr optimálního dávkovacího schématu.

„Pokud si projdeme kinetiku léčiva v organizmu od okamžiku podání, pak v prvé řadě dochází k absorpci, což samozřejmě není případ intravenózních forem, které ‚putují‘ přímo do systémové cirkulace. U subkutánních forem je situace jiná – u subkutánního infliximabu činí absorpce okolo 64 %,“ uvedl doc. Urbánek.

Další fází farmakokinetiky je distribuce, jejíž míru vyjadřuje distribuční objem. Doc. Urbánek uvedl, že u subkutánní (s.c.) formy infliximabu je vyšší (7,3–8,8 l) oproti intravenózní (i.v.) formě (3,0–4,1 l). Další rozdíl v distribuci spočívá v tom, že zatímco u i.v. formy setrvává léčivo v organizmu intravaskulárně, u s.c. formy se vytváří „depot“ také mimo krevní oběh, což produžuje dobu jeho účinku.

Jak dále připomněl doc. Urbánek, klíčovou fází farmakokinetiky u monoklonálních protilátek je eliminace, která neprobíhá stejně jako u léčiv založených na tzv. malých molekulách. Matematicky je vyjádřena pomocí clearance a biologického poločasu eliminace (T1/2), což jsou parametry významně závislé na individuálních vlastnostech pacienta. Naproti tomu eliminace infliximabu není závislá na funkci ledvin a je téměř nezávislá na funkci jater. Specifikem eliminace monoklonálních protilátek je tzv. dispozice a eliminace ovlivněná cílem (target mediated disposition elimination) – svou roli v eliminaci těchto léčiv tedy hraje místo, kde se nachází cíl dané protilátky.

Samotná křivka eliminace anti­TNFα má čtyři části – lineární i nelineární; jejich tvar závisí na saturaci cílovým proteinem (u pacientů s velkým nebo malým množstvím se farmakokinetika liší). Svůj význam může mít také hodnota albuminemie a ke složitosti eliminace anti­TNFα v neposlední řadě přispívá také vliv dávky a imunogenicita léčiva. Udávané hodnoty T1/2 pro i.v. infliximab (8,5–9,0 dní) a s.c. infliximab (11,3–13,7 dní) jsou tak podle sdělení doc. Urbánka pouze orientační, u každého jednotlivého pacienta se mohou výrazně lišit.

Při porovnávání sérové koncentrace infliximabu v i.v. a s.c formě má vypovídací hodnotu minimální koncentrace měřená před podáním další dávky – tzv. údolní koncentrace (Ctrough). V ideálním případě, tj. při stejné celkové expozici léčivu (stejných plochách pod křivkou – AUC), je Ctrough pro s.c. formu vyšší (a koncentrace v séru stabilnější); po podání i.v. formy je naproti tomu dosaženo vysokých sérových koncentrací. Jak zdůraznil doc. Urbánek, s.c. forma infliximabu byla vytvořena s tím, že její účinek je přímo úměrný dosažené Ctrough, nikoli maximální sérové koncentraci, jako je tomu u řady jiných léků, např. u některých antibiotik. Bylo stanoveno, že při léčbě IBD by hodnota Ctrough infliximabu neměla klesnout pod 5 μg/ml. Tento předpoklad byl potvrzen již v registračních studiích, např. v jedné z nich po switchi z i.v. na s.c. formu došlo ke zvýšení hodnoty Ctrough z 2 na 21 μg/ml.

CT-P13 SC – doporučení a budoucí novinky pro praxi

Doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., z Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice, a. s., věnoval první část svého sdělení srovnání i.v. a s.c. formy infliximabu v reálné klinické praxi. O farmakokinetice těchto dvou forem je k dispozici dostatek informací a v registračních studiích bylo prokázáno, že účinnost s.c. a i.v. infliximabu je srovnatelná – chybějí však přímé „head­to­head“ srovnání účinnostní studie z reálné klinické praxe.

Jak uvedl doc. Bortlík, v současnosti se připravuje observační, prospektivní multicentrická studie pacientů vedených v registru CREdIT, jejímž primárním cílem bude zhodnocení podílu pacientů s Crohnovou nemocí (CD) a ulcerózní kolitidou (UC), kteří dosáhli klinické remise bez potřeby kortikosteroidů v 52. týdnu léčby, a to buď s i.v. infliximabem, nebo s s.c. formou po i.v. nebo s.c. indukci. Pacienti budou zařazováni po dobu 1 roku

a  sledování bude trvat 2 roky. Vstupními kritérii budou absence předchozí anti­TNFα léčby (jiná předchozí biologika a také jakákoli konkomitantní terapie v době zařazení do studie jsou povoleny) a odpověď na indukční léčbu. V průběhu studie budou pacienti sledováni endoskopicky a laboratorně na koncentrace C­reaktivního proteinu (CRP), fekálního kalprotektinu (FCal), Ctrough infliximabu, event. na přítomnost protilátek proti léčivu.

Z hlediska stávající klinické praxe doc. Bortlík shrnul klíčové body konsenzu, ke kterému došli účastníci expertní diskuze u kulatého stolu, jež se konala letos v březnu v Praze (pro více informací viz článek MUDr. Karin Černé v GH 2/2023, pozn. red.). Účastníci se shodli na tom, že přechod z i.v. na s.c. infliximab je při dávce 120 mg po 2 týdnech účinný a bezpečný; výjimkou může být jen přechod z intenzifikovaného i.v. režimu 10 mg/kg po 4 týdnech. Jak prokázala studie REMSWITCH, v těchto případech je nutný přechod na 240 mg s.c. po 2 týdnech, jinak hrozí ztráta efektu léčby. Naopak při takto intenzifikovaném s.c. režimu má pak vysoké procento pacientů odpověď na léčbu.

U zmíněného kulatého stolu se diskutovalo i o optimální mezní hodnotě Ctrough pro s.c. infliximab, která stále není jasně identifikovaná – jisté se zatím jeví jen to, že by měla být vyšší než pro i.v. formu. Dosud bylo potvrzeno, že při koncentraci < 16,4 μg/ml je pravděpodobnost remise 46 %, zatímco koncentrace > 26,7 μg/ml znamená remisi v 79 % případů.

Do třetice doc. Bortlík z konsenzu připomněl stanovisko, že sérovou koncentraci s.c. infliximabu negativně ovlivňuje hypoalbuminemie – aktivita IBD ani konkomitantní imunosupresivní léčba na ni naopak nemá vliv. A také že imunogenicita s.c. infliximabu je nižší než u i.v. formy (18 vs. 37 %).

Doc. Bortlík oznámil i aktuální novinku – poznatky z klinické praxe vedly k podání žádosti o změnu souhrnu údajů o přípravku (SPC) subkutánního infliximabu CT­P13 SC (Remsima SC) u Evropské lékové agentury (EMA); jejich schválení se předpokládá v prvním čtvrtletí roku 2024. Tyto změny se týkají: ► Zahájení léčby: v současnosti je možná indukce dvěma i.v. infuzemi v týdnu 0 a 2 a dále podávání s.c. formy každé 2 týdny od týdne 6. Navrhovanou změnou je buď indukce třemi infuzemi (týden 0, 2 a 6) a následně podávání CTP13 SC každé 2 týdny od týdne 10, nebo indukce CT­P13 SC v týdnech 0–4 (ze čtyř testovaných schémat bylo vybráno podání 240 mg v týdnu 0 a 120 mg v týdnech 1–4) a následné podávání CT­P13 SC každé 2 týdny od týdne 6.

► Intenzifikace léčby: u pacientů s IBD se ztrátou odpovědi je navržena eskalace dávky ze 120 mg na 240 mg každé 2 týdny.

► Monoterapie CT­P13 SC u pacientů s IBD, která je stejně účinná jako léčba kombinovaná s imunosupresivy, což potvrdila např. studie D’Haense et al (2021), a přitom bezpečnější.

► Přechodu z i.v. infliximabu na CT­P13 SC: aktuálně lze s.c. infliximab podat po 8 týdnech od poslední i.v. dávky, nově by se měla nabízet možnost zkrácení intervalu a první s.c. dávku by bylo možno podat v době předpokládaného podání nejbližší i.v. dávky; důvodem pro zkrácení tohoto intervalu je farmakokinetika i.v. infliximabu, kdy podle studie, kterou provedli Hanzel et al (2021) již po 4 týdnech u cca 10 % pacientů došlo k poklesu koncentrace infliximabu pod požadovanou minimální hodnotu.

► Změny velikosti jehly aplikačního pera z 29 G na 27 G s cílem zkrátit dobu s.c. aplikace na < 10 s.

První data z tuzemské studie s CT-P13 SC ve druhé linii léčby IBD Další příspěvek, který byl věnován podání infliximabu v druhé linii léčby u pacientů s CD, resp. přechodu z i.v. na s.c. formu (CT­P13 SC), prezentovala MUDr. Karin Černá, primářka Klinického a výzkumného centra pro idiopatické střevní záněty ISCARE a. s.

Na úvod zmínila dnes již „klasickou“ Schreiberovu studii z roku 2021, která potvrdila non­inferioritu CT­P13 SC oproti i.v. formě a rovněž srovnatelnou účinnost, bezpečnost a imunogenicitu. Tato studie však měla svá omezení, především malý rozsah (131 pacientů s UC nebo CD) a biologickou naivitu všech pacientů (infliximab byl jejich prvním biologickým lékem).

V Klinickém a výzkumném centru pro idiopatické střevní záněty ISCARE se přípravek CT­P13 SC začal podávat od roku 2021, zpočátku především velmi refrakterním pacientům, u kterých selhalo 2–6 linií předchozí biologické léčby. Časem vyvstala otázka, zda je možné podávat CT­P13 SC již po selhání první linie léčby, tudíž by jeho podání nebylo omezeno pouze na těžké případy IBD, kdy pacietům takřka již není co nabídnout. V současnosti na tomto pracovišti probíhá neintervenční poregistrační studie „Subkutánní infliximab ve druhé linii biologické léčby Crohnovy choroby u pacientů po selhání první linie terapie inhibitorem TNFα“, která byla Státním ústavem pro kontrolu léčiv schválena 1. března 2023. MUDr. Černá prezentovala první časné výsledky ze 14. týdne sledování.

Ke dni 31. 8. 2023 bylo do studie zařazeno 36 žen a 38 mužů s CD, ve středním věku 36 let a s mediánem doby trvání CD 11 let. Medián doby trvání léčby první linie byl 5,5 roku, většina pacientů v první linii užívala i.v. infliximab. Do studie byli zařazeni pacienti s dlouhodobě neměřitelnými hladinami léčiva a bez tvorby protilátek proti infliximabu (výjimkou byli dva pacienti s tvorbou protilátek při zahájení, kteří byli v první linii léčeni adalimumabem). Studijní populace zahrnuje pacienty s ileokolickým postižením a více než polovina má fistulující onemocnění. Podstatnou skutečností je, že při vstupu do studie byli pacienti v relativně dobrém klinickém stavu: medián indexu Harveyho­Bradshawové (HBI) byl 3, medián koncentrací FCal nepřesáhl 250 μg/g a medián CRP byl 2,1 mg/l. Přibližně polovina pacientů byla komkomitantě léčena imunomodulátorem (nejčastěji azathioprinem nebo metotrexátem). Velký podíl pacientů měl extraintestinální projevy CD, zejména kloubní (30 %), ale i kožní (10 %) a oční (1 %).

Data ze 14. týdne studie ukazují, že na léčbě setrvalo 93 % pacientů (jeden pacient i přes intenzifikaci na léčbu neodpovídá, u jednoho pacienta byla zaznamenána oddálená reakce přecitlivělosti a jedna pacientka z osobních důvodů ve studii nepokračuje). Podstatným poznatkem podle MUDr. Černé je, že po 14 týdnech studie dostává konkomitantní imunomodulátor pouze každý pátý pacient (oproti polovině pacientů při zahájení studie) a došlo k významnému poklesu počtu pacientů s kloubními obtížemi (artralgie 7 %). Po 14 týdnech také nedošlo k žádné nové senzibilizaci vůči infliximabu (v době prezentace výsledků byla zaznamenána séropozitivita u jedné pacientky).

Slibným poznatkem je také to, že během 14týdenního období nedošlo k výrazným změnám CRP ani FCal a naopak bylo zaznamenáno výrazné snížení HBI (z mediánu 3 na < 1). Tento fakt lze podle MUDr. Černé pravděpodobně vysvětlit tím, že při výpočtu HBI jsou zohledňovány všechny komplikace CD, ke snížení hodnoty tohoto ukazatele tedy došlo hlavně díky zmírnění kloubních a kožních obtíží. Nejdůležitějším poznatkem z daného období je však významné zvýšení Ctrough.

„Za krátkou dobu podávání CT-P13 SC v druhé linii léčby CD po předchozím selhání inhibitoru TNFα lze tedy říci, že se jedná o účinnou a bezpečnou strategii. Z krátkodobého pohledu je benefitem především navýšení Ctrough a snížená potřeba podávání imunosupresiv a kortikosteroidů. Subkutánní aplikace je navíc dobře přijímána pacienty a léčivé přípravky jsou příznivě hodnoceny i zdravotnickým personálem,“ uzavřela MUDr. Černá.

Na s.c. infliximabu je stále co objevovat Nejnovější data o CT­P13 SC z reálné klinické praxe i z klinického výzkumu shrnul v posledním příspěvku sympozia jeho předsedající, již jednou jmenovaný prof. Lukáš.

Mezi pracemi, které jej podle jeho slov v poslední době zaujaly, byla studie z Jižní Koreje (Hong et al, 2023), která sledovala switch z i.v. infliximabu na CT­P13 SC. Zařazeno bylo 61 pacientů s UC nebo CD ve věku 18–75 let, kteří byli při terapii i.v. infliximabem v dlouhodobé remisi (> 6 měsíců). Tito pacienti byli rozděleni do dvou skupin: v první dostávalo 23 pacientů i.v. infliximab ve stejném režimu jako před vstupem do studie a v druhé bylo 38 pacientů switchováno na CT­P13 SC. Při porovnání klinické aktivity onemocnění (HBI u CD a parciální Mayo skóre u UC) u pacientů na obou formách se ukázalo, že tyto parametry se nemění, stejně jako zůstává prakticky beze změn koncentrace CRP, což znamená, že při podání obou lékových forem je terapie stejně účinná. Studie potvrdila významně vyšší hodnoty Ctrough u pacientů na CT­P13 SC (cca o 15 μg/ml). Potenciál vyšší účinnosti CT­P13 SC signalizovala vyšší pravděpodobnost setrvalé remise (cca o 25 %) a při podávání CT­P13 SC byl také zaznamenán vyšší podíl pacientů se slizničním zhojením (68 vs. 55,6 %).

Další zmíněnou studií byla LIBERTY, jejíž výsledky byly prezentovány na le­

tošním Digestive Disease Week (DDW). Její provedení si vyžádal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), který k biosimilar v aplikační formě odlišné od referenčního přípravku přistupuje jako k novému léku.Výsledky v 54. týdnu potvrdily účinnost CT­P13 SC ve smyslu klinické remise a endoskopické odpovědi u pacientů s CD (Hanauer S, DDW 2023) stejně jako u pacientů s UC (Sandborn WJ, DDW 2023).

Zajímavou prací je podle prof. Lukáše také post hoc analýza randomizované studie fáze I s CT­P13 SC (Schreiber S, DDW 2023), která ukázala, že pacienti s vyšší koncentrací infliximabu v séru mají nižší produkci protilátek proti tomuto léčivu. Tento poznatek mění pohled na imnogenictu infliximabu jako takového – dříve se předpokládalo, že za ní stojí myší komponenta v chimérické struktuře, nyní se ukazuje, že za ni mohou spíše výkyvy v sérových koncentracích, které jsou typické pro i.v. formu.

Prof. Lukáš uvedl také výsledky síťové metaanalýzy, která srovnávala účinnost i.v. a s.c. infliximabu s vedolizumabem v udržovací léčbě dospělých pacientů s CD a UC (Peyrin-Boroulet L, DDW 2023). Ukázalo se, že pravděpodobnost dosažení remise je u s.c. infliximabu významně vyšší oproti i.v. formě stejně jako oproti vedolizumabu. Závěrem prof. Lukáš prezentoval publikované výsledky první studie s infliximabem CT­P13 SC provedené v centru

ISCARE (Černá et al, Crohn‘s & Colitis 360; 2023). Do studie bylo zařazeno 32 refrakterních pacientů s CD, kteří selhali na léčbě více než dvěma monoklonálními protilátkami. Medián věku byl 34,5 roku, vstupní medián HBI byl 6 a výchozí medián jednoduchého endoskopického skóre (SES – simple endoscopic score) byl 11. Pacienti byli rozděleni na ty, kteří měli protilátky proti infliximabu (n = 17), a na ty, u nichž imunogenicita zjištěna nebyla (n = 15). V první skupině probíhala indukce podáváním 120 mg CT­P13 SC po dobu 4 týdnů a pacienti pak dostávali 120 mg (při intenzifikaci 240 mg) každé 2 týdny; ve skupině bez protilátek pacienti dostali dvě infuze a poté jim byl podávána CT­P13 SC ve stejném dávkovacím režimu jako u první skupiny. Pacienti bez protilátek měli vyšší perzistenci na léčbě: terapie byla ukončena u 5 z 15 pacientů oproti 10 z 17 pacientů, kteří měli na počátku studie protilátky proti infliximabu. Studie dále ukázala, že z pacientů s nižším titrem protilátek, kteří byli vystaveni podávání CT­P13 SC v intenzifikovanému režimu, došlo u 57 % k sérokonverzi a tyto protilátky vymizely.

Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s. r. o. katerina.michnova@carecomm.cz

Vyšlojako Aktualita z kongresu v Gastroenterologie a hepatologie č. 5/2023

Subkutánní infliximab – nová data, nové souvislosti

Analýzy z randomizovaných klinických studií a také prezentace stále se rozšiřujících poznatků z reálné klinické praxe týkajících se postavení subkutánního infliximabu CT-P13 SC v léčbě idiopatických střevních zánětlivých onemocnění byly jednotícím tématem sympozia pořádaného v rámci letošního UEG Week s podporou společnosti Celltrion.

Prof. Nicolas Mathieu z Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Francie, úvodem připomněl historii infliximabu, monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti­TNFα), v léčbě imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění. V intravenózní formě byl jako první biologický lék pro IBD v Evropě schválen v roce 1999 – v témže roce získal registraci i pro léčbu revmatoidní artritidy. V roce 2013 byl pro léčbu IBD a všechny další indikace referenčního léku schválen biosimilární intravenózní infliximab CT­P13. V roce 2019 vstoupila do klinické praxe jeho inovovaná subkutánní forma CT­P13 SC, nejprve pro

léčbu revmatoidní artritidy, o rok později (2020) i pro všechny zbývající indikace referenčního infliximabu – Crohnovu nemoc (CD), ulcerózní kolitidu (UC), ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu a psoriázu. Subkutánní infliximab CT­P13 SC byl registrován jako biosimilar, tedy lék biologicky podobný originálu, přesto prošel v Evropské unii rozsáhlým studijním programem zahrnujícím:

► dvě studie fáze 1 u zdravých jedinců –Study 1.5 (bezpečnost) a Study 1.9 (farmakokinetika do 12. týdne),

► studii fáze 1 u pacientů s UC/CD –Study 1.6 Part 1 (dávkování do 30. týdne)

a Part 2 (farmakokinetika do 22. týdne/non ­ inferiorita oproti intravenózní formě),

► studii fáze 1/3 u pacientů s revmatoidní artritidou – Study 3.5 Part 1 (dávkování do 30. týdne) a Part 2 (účinnost ve 22. týdnu/non­inferiorita oproti intravenózní formě).

Subkutánní infliximab CT­P13 SC v uvedených studiích prokázal v porovnání s intravenózním infliximabem CT­P13 IV srovnatelnou účinnost i bezpečnost. Navíc se projevil jeho vylepšený farmakokinetický profil udržující údolní sérové koncentrace (Ctrough) před podáním

další dávky stabilně a bez kolísání nad 20 μg/ml, tedy vysoko nad hodnotou 5 μg/ml považovanou za terapeutickou hladinu infliximabu u IBD. Naproti tomu sérová koncentrace infliximabu u pacientů léčených intravenózně rychle klesala, její průměr činil 2,05 μg/ml. Po přechodu na subkutánní infliximab CT­P13 SC ve 30. týdnu se i u pacientů z ramene s původně intravenózním podáváním rychle přiblížily těm užívajícím subkutánní infliximab od začátku – a dále již neklesaly ani nekolísaly.

Switche na subkutánní infliximab urychlila pandemie

Převedení (switch) z intravenózního na subkutánní infliximab se tedy ve studiích ukázalo být proveditelné a z hlediska výsledků non­inferiorní, což mu otevřelo cestu i do reálné klinické praxe. Prof. Mathieu připomněl, že celý proces urychlila pandemie covidu­19, kdy bylo třeba hledat způsoby, jak pacienty s IBD uchránit před možnou nákazou při cestách do zdravotnického zařízení k intravenózní aplikaci – a domácí podávání subkutánního infliximabu nabízelo vhodnou alternativu. Zároveň však bylo třeba ověřit, u kterých pacientů s IBD bude switch bezpečný z hlediska možného rizika nižší účinnosti léčby. Prof. Mathieu zrekapituloval poznatky nasbírané v reálné klinické praxi.

Infliximab CT-P13 SC v hlavních sděleních kongresu UEG Week

REMSWITCH-LT: Dlouhodobá účinnost a akceptace převedení z intravenózního infliximabu na subkutánní

Na krátkodobých datech již bylo prokázáno, že switch z intravenózního infliximabu na subkutánní je bezpečný a dobře přijímaný pacienty s IBD, včetně těch s intenzifikovaným intravenózním režimem. Dlouhodobé riziko relapsu u těchto pacientů však zatím zůstávalo neznámé. V prospektivní multicentrické observační studii REMSWITCH byli pacienti s IBD v klinické remisi (parciální skóre Mayo ≤ 2 nebo Harvey-Bradshawův index ≤ 4) převedeni na jednotnou dávku subkutánního infliximabu (120 mg à 2 týdny). Farmakologická a biologická data byla shromážděna na začátku, při první kontrole (4–8 týdnů po změně), při druhé kontrole (8–16 týdnů po změně), při třetí kontrole (16–24 týdnů po změně) a dále ve stejných intervalech v dlouhodobém prodloužení REMSWITCH-LT až po poslední kontrolu (medián doby sledování 18 měsíců). Výsledky prezentoval prof. Anthony Buisson z Centre Hospita-

Z časů pandemie covidu­19 pochází např. liverpoolská studie (Smith et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2022) –bylo do ní zařazeno 181 pacientů s IBD v klinické remisi při léčbě intravenózním infliximabem, která byla udržena i po dobu jednoho roku po switchi na infliximab CT­P13 SC – roční perzistence na subkutánní léčbě byla vysoká (92,3 %).

Do studie REMSWITCH (Buisson et al., Clinical Gastroenterololy and Hepatology 2023) bylo zařazeno 133 pacientů s CD a UC s různým stupněm aktivity onemocnění, čemuž odpovídala i intenzifikace jejich dosavadní léčby. Standardní dávku intravenózního infliximabu 5 mg/kg/8 týdnů užívalo 44 % z nich, 30,8 % mělo 10 mg/kg/8 týdnů, 13,5 % vyžadovalo 10 mg/kg/6 týdnů a 11,3 % dokonce 10 mg/kg/4 týdny. Všichni byli převedeni na subkutánní infliximab CTP13 SC v jednotné dávce 120 mg à 2 týdny.

Pouze u 22 pacientů došlo v průběhu prvních 6 měsíců po switchi k relapsu onemocnění, 15 z nich byla dávka subkutánního infliximabu navýšena na 240 mg à 2 týdny. U 14 z těchto 15 pacientů (93,3 %) tím byla remise opět obnovena a 12 z 15 (80 %) dosáhlo kombinované remise klinické i podle biomarkerů.

V kohortové studii pediatrických pacientů s IBD (Gianolio et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition

2023) užívali všichni zařazení účastníci v udržovací léčbě intenzifikovanější režimy intravenózního infliximabu (medián 10 mg/kg à 6 týdnů). Po převedení na subkutánní infliximab CT­P13 SC si udrželi remisi bez signifikantních změn laboratorních markerů. U žádného se nově nevytvořily protilátky proti léku a nebyly zaznamenány žádné nežádoucí reakce nebo potřeba záchranné terapie.

Prof. Mathieu jmenoval i francouzskou kohortovou studii PEREM, kterou sám vede (poprvé prezentováno na letošním UEG Week, přijato k publikaci v Gastroenterology 2023). Primárním cílem je 12měsíční perzistence na léčbě infliximabem CT­P13 SC po switchi z intravenózního infliximabu (referenčního nebo biosimilárního), sekundární cíle zahrnují klinickou remisi bez potřeby kortikosteroidů po 24 měsících, identifikaci prediktivních faktorů perzistence na subkutánním infliximabu CT­P13 SC po 12 měsících a dlouhodobou bezpečnost užívání subkutánního infliximabu CT­P13 SC po dobu 24 měsíců.

Prof. Mathieu prezentoval zatím jen výsledky interim analýzy studie PEREM po 6 měsících – 362 z celkem 391 pacientů (93 %) po této době stále pokračuje v léčbě CT­P13 SC, 11 z nich (2,8 %) vyžadovalo eskalaci dávky na 240 mg à 2 týdny.

Hodnoty Harvey­Bradshawova indexu (u pacientů s CD) i částečného skóre Mayo

lier Universitaire Estaing Clermont-Ferrand, Francie.

Ze 184 vhodných pacientů jich s převedením na subkutánní infliximab 120 mg à 2 týdny souhlasilo 72,3 % (n = 133/184). Při třetí kontrole došlo k relapsu (definovanému klinicky nebo jako zvýšení fekálního kalprotektinu o ≥ 150 mg/g ve srovnání s výchozí hodnotou) u 10,2 % (n = 6/59), 7,3 % (n = 3/41), 16,7 % (n = 3/18), resp. 66,7 % (n = 10/15) pacientů převedených z intravenózního infliximabu 5 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 6 týdnů, resp. 10 mg/kg à 4 týdny.

Po 18 měsících činila míra relapsů 13,6 % (n = 8/59), 17,7 % (n = 7/41), 33,3 % (n = 6/18), resp. 86,7 % (n = 13/15) u pacientů léčených infliximabem CT-P13 SC po switchi z intravenózního infliximabu 5 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 6 týdnů, resp. 10 mg/kg à 4 týdny.

Eskalace dávky infliximabu CT-P13 SC na 240 mg à 2 týdny nebo na 120 mg à 1 týden vedla k obnovení klinické remise u 82,1 % (n = 23/28) pacientů. Sérové koncentrace infliximabu se po přechodu na CT-P13 SC zvýšily ve všech podskupinách pacientů (p < 0,0001) s výjimkou těch, kteří původně dostávali intravenózní infliximab 10 mg/kg à 4 týdny.

Multivariační analýza ukázala, že vyšší poměr šancí (OR – odds ratio) relapsu po 18 měsících měli pacienti převedení na infliximab CT-P13 SC z intravenózního režimu podávání 10 mg/kg à 4 týdny (poměr šancí OR 61,0; p < 0,001) a z režimu 10 mg/kg à 6 týdnů (OR 4,7; p = 0,039 ). Mezi pacienty převedenými z IV režimu 10 mg/kg à 4 týdny byl také mezi výchozím stavem a první kontrolou častější výskyt snížených (58,3 %) nebo stabilních (52,6 %) sérových koncentrací infliximabu a méně častý výskyt jejich zvýšení (19,7 %).

Akceptace léčby ze strany pacientů (na 10bodové stupnici) se po převedení na infliximab SC oproti IV zlepšila (při první kontrole po switchi 8,6 vs. 6,9 bodu; p < 0,0001) a neklesala v průběhu času ani během SC udržovací léčby (8,8 bodu při třetí kontrole a 8,8 po 18 měsících). Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Přechod z intravenózního na subkutánní infliximab v dávce 120 mg à 2 týdny prokázal v REMSWITCH-LT u pacientů s IBD dlouhodobou bezpečnost a přijatelnost s nízkým rizikem relapsu – s výjimkou těch, kteří dostávali původně infliximab IV 10 mg/kg à 4 týdny (byla vyžadována eskalace subkutánní dávky).

Redakce kongresového zpravodajství

Infliximab CT-P13 SC v hlavních sděleních kongresu UEG Week

Vyšší sérové koncentrace jsou u pacientů s IBD spojeny s hlubokou remisí

Od prvních farmakokinetických studií subkutánního infliximabu bylo zřejmé, že sérové koncentrace léku jsou při této formě podávání oproti intravenóznímu setrvale vyšší. Vztah mezi tímto jevem a dosažením hluboké klinické remise však dosud nebyl potvrzen.

Odpověď na tuto otázku měla dát multicentrická studie prezentovaná Dr. Xavierem Roblinem z Université Jean-Monnet-Saint-Étienne, Francie. Byli do ní zařazeni všichni po sobě jdoucí pacienti s IBD léčení na tamní gastroenterologické klinice infliximabem CT-P13 SC 120 mg à 2 týdny po dobu alespoň 8 týdnů poté, kdy na něj byli převedeni z intravenózního infliximabu (min. 22 týdnů po indukci). Vyloučeni byli pacienti s CD s perianálním

(u pacientů s UC) zůstávají po 6 měsících udržovací léčby infliximabem CT­P13 SC stabilní, stejně jako hladiny C­reaktivního proteinu (CRP). Průměrné koncentrace fekálního kalprotektinu po 6 měsících poklesly z výchozích 52 μg/g na 27 μg/g a lepší farmakokinetika subkutánní formy se projevila zvýšením sérových údolních koncentrací infliximabu z výchozích 6,6 μg/ml na 20 μg/ml. Po dobu dosavadního sledování se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

Infliximab CT-P13 SC ve světle amerických registračních studií Prof. Stefan Schreiber z Universitätsklinikum Schleswig­Holstein, SRN, připomněl, že v USA si Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vyžádal provedení plnohodnotných registračních studií, protože vzhledem k subkutánní formě podávání, která jej odlišuje od referenčního přípravku, pohlíží na infliximab CT­P13 SC jako na nový lék.

LIBERTY ­ CD byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti CT­P13 SC u středně těžké až těžké aktivní Crohnovy nemoci (Hanauer et al., Gastroenterology 2023). Celkem 443 pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu intravenózním infliximabem, bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k infliximabu CT­P13 SC 120 mg à 2 týdny, nebo k placebu. Koprimární účinnostní cíl v 54. týdnu studie byl složen z klinické remise definované jako hodnota skóre CDAI < 150 (62,3 vs. 32,1 %) a endoskopické

onemocněním, těhotné ženy a pacienti s body mass indexem vyšším než 30 kg/m2

Klinická aktivita onemocnění hodnocená indexem klinické aktivity Crohnovy choroby (CDAI), Harvey Bradshawovým indexem (HBI) a parciálním skóre Mayo byla zaznamenávána při každé rutinní kontrole a byly měřeny koncentrace CRP a fekálního kalprotektinu, dále sérové koncentrace infliximabu a byla zjišťována přítomnost protilátek proti léku.

Klinická remise byla definována jako hodnota skóre CDAI < 150 nebo HBI < 5 pro CD a parciálního skóre Mayo < 3 pro UC. Silná klinická remise byla definována jako klinická remise a současně CRP < 5 mg/l, hluboká remise jako přítomnost klinické remise a současně CRP < 5 mg/l a fekální kalprotektin < 250 μg/g.

Mezi 71 zařazenými pacienty (70 % z nich s CD, 27 % všech účastníků konkomitantně užívalo imunosupresiva) jich bylo 55 (77 %) v klinické remisi, 44 (62 %) v silné remisi a 31 (43 %) pacientů v hluboké remisi. Koncentraci fekálního kalprotektinu < 250 μg/g

odpovědi  vyjádřené ≥ 50% poklesem skóre SES­CD oproti výchozí hodnotě (51,1 vs. 17,9 %).

Klíčové sekundární cíle po 54 týdnech zahrnovaly klinickou odpověď definovanou jako pokles skóre CDAI o ≥ 100 bodů oproti výchozí hodnotě (65,8 vs. 38,4 %), klinickou remisi alternativně definovanou jako skóre bolesti břicha ≤ 1 a skóre frekvence stolice ≤ 3 (56,7 vs. 31,3 %), endoskopickou remisi definovanou jako hodnota skóre SES­CD ≤ 4 a současně jeho pokles min.  o 2 body oproti výchozí hodnotě s žádným subskóre > 1 (34,6 vs. 10,7 %) a remisi bez potřeby kortikosteroidů (40,4 vs. 22,7 %). Všechny výsledky byly statisticky významné.

LIBERTY ­ UC byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti CT­P13 SC u středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy (Sands et al., Gastroenterology 2023). Celkem 438 pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu intravenózním infliximabem, bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k podávání infliximabu CT­P13 SC 120 mg à 2 týdny, nebo placeba.

Míra dosažení klinické remise v 54. týdnu (primární cíl) definované jako modifikované skóre Mayo (subskóre frekvence stolic 0 nebo 1, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1) byla významně vyšší v rameni s CT­P13 SC (43,2 %) oproti placebu (20,8 %). Výsledky sekundárních cílů byly následující: klinická odpověď 53,7 vs. 31,3 %, endoskopicko­histologické zlep­

bez ohledu na klinickou aktivitu mělo 40 (56 %) pacientů.

Průměrné sérové koncentrace infliximabu byly významně vyšší u pacientů v klinické remisi než u pacientů s aktivním onemocněním (17,3 vs. 12,3 μg/ml; p = 0,014). Bez ohledu na zvolený terapeutický cíl se koncentrace léku v séru významně lišily (p = 0,01 pro silnou remisi a p < 0,001 pro hlubokou remisi a normální fekální kalprotektin). Jednorozměrná analýza odhalila, že s hladinami infliximabu CT-P13 SC v séru nad 20 μg/ml významně koreloval pouze věk pacientů (p = 0,045). Naopak pohlaví, typ nebo délka trvání IBD, předchozí anti-TNF ani kombinovaná terapie s ovlivněním sérových koncentrací infliximabu podávaného subkutánně nesouvisely. Koncentrace infliximabu vyšší než 20 μg/ml byly těsně spojeny s dosažením hluboké remise (senzitivita 0,91, specificita 0,80, přesnost 0,85).

Redakce kongresového zpravodajství

šení 35,7 vs. 16,7 % a remise bez potřeby kortikosteroidů 36,7 vs. 18 %. Všechny výsledky byly statisticky významné.

Sérové koncentrace infliximabu před další dávkou v rameni s CT­P13 SC byly v obou studiích po celou dobu 54 týdnů konzistentně vyšší, než je cílová terapeutická hodnota 5 μg/ml.

Jak data ze studií vidí klinik?

Dr. Peter Irving z Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londýn, Velká Británie, na závěr přidal několik odpovědí na časté otázky z klinické praxe tak, jak vyplývají ze všech studií, které byly v průběhy sympozia prezentovány.

SUBKUTÁNNÍ INFLIXIMAB

V MONOTERAPII, NEBO

S IMUNOSUPRESIVY?

Ve studiích s CT­P13 SC fáze 1 u pacientů s IBD užívalo 37 pacientů subkutánní infliximab v monoterapii a 29 v kombinaci s imunosupresivy – nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice, klinických remisích ani imunogenicitě.

V liverpoolské multicentrické studii z reálné klinické praxe užívalo 74 pacientů subkutánní infliximab v monoterapii a 29 v kombinaci s imunosupresivy – nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice ani v udržení remise po switchi z intravenózního infliximabu.

Ve studii REMSWITCH užívalo 99 pacientů subkutánní infliximab v monoterapii a 34 v kombinaci s imunosupresivy – riziko relapsu po switchi z intravenózního infliximabu bylo v obou podskupinách srovnatelné.

Post hoc analýzy studií LIBERTY­CD a  LIBERTY­UC – konkomitantní užívání imunosupresiv (azathioprinu, 6­merkaptopurinu nebo methotrexátu) bylo povoleno u pacientů, kteří je užívali ve stabilních dávkách 8 týdnů před indukcí a poté až do 54. týdne (30 % zařazených pacientů s CD a 22 % s UC). Pacienti užívající CT­P13 SC v monoterapii měli mírně nižší koncentrace infliximabu v séru oproti kombinaci s imunosupresivy, ale ani tak jejich hodnoty během udržovací léčby neklesly pod 13 μg/ml.

V obou studiích nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinnosti (v primárních ani sekundárních cílech) mezi monoterapií a kombinací s imunosupresivy. Nebyly pozorovány ani žádné statisticky významné rozdíly v bezpečnostním profilu – s výjimkou infekcí, které byly více přítomny u pacientů s kombinovanou terapií.

Pokud jde o imunogenicitu, statisticky nižší míra tvorby protilátek proti léku (ADA) byla detekována při kombinované terapii oproti monoterapii (40,8 vs. 70,2 %).

Dr. Irving připomněl omezenou vypovídací hodnotu uvedených dat, protože ve studiích LIBERTY­CD a LIBERTY­UC pacienti nebyli randomizováni v závislosti na použití imunosupresiv a design nebyl navržen tak, aby mohl prokazovat rozdíly mezi oběma podskupinami pacientů.

JE ESKALACE DÁVKY PŘI ZTRÁTĚ ODPOVĚDI ÚČINNÁ A BEZPEČNÁ?

Dr. Irving zrekapituloval, že předchozí studie i data z reálné klinické praxe svědčí o proveditelnosti a přínosu eskalace dávky subkutánního infliximabu CT­P13 SC u pacientů se ztrátou odpovědi – buď navýšením z doporučené dávky 120 mg na

240 mg à 2 týdny, nebo zkrácením intervalu na 120 mg à 1 týden. Připomněl, co již jednou zaznělo – ve studii REMSWITCH z reálné klinické praxe byla eskalací dávky infliximabu CT­P13 SC obnovena remise u 93,3 % pacientů, kteří ji ztratili.

Z post hoc analýzy studií LIBERTY­CD a LIBERTY­UC vyplynulo, že pacienti, kteří při ztrátě odpovědi eskalovali na 240 mg à 2 týdny, vykazovali v 54. týdnu zlepšení klinické účinnosti. V ukazatelích aktivity onemocnění (CDAI pro CD a skóre Mayo pro UC) byl prokázán významný pokles ve srovnání s prvním týdnem eskalace.

V podskupinách s eskalovanou dávkou nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály a bezpečnostní profily byly srovnatelné s pacienty na standardních doporučených dávkách infliximabu CT­P13 SC. V imunogenicitě nebyl pozorován rozdíl mezi eskalací a užíváním standardních doporučených dávek.

JAK SI VEDE INFLIXIMAB CT-P13 SC

MEZI OSTATNÍMI LÉKY?

Dr. Irving v samém závěru upozornil na to, že v programu letošního UEG Week byly prezentovány výsledky síťové metaanalýzy srovnávající účinnost biologických léků v udržovací léčbě dospělých pacientů s CD (Schreiber et al., prezentace MP046), do které bylo zahrnuto osm randomizovaných klinických studií fáze 3, v nichž figurovaly (nikoli ve všech současně) intravenózní či subkutánní infliximab, adalimumab, risankizumab, vedolizumab a ustekinumab.

Síťové metaanalýzy mohou sloužit k porovnání tří a více různých intervencí na základě dat z různých klinických studií. Pracují většinou s  relativními

MEET THE EXPERT

ukazateli účinnosti, jako jsou poměr šancí (OR) a relativní riziko (RR), a s jejich statistickou významností. Pro každou z porovnávaných intervencí pak lze stanovit pravděpodobnost, zda vychází v porovnání s ostatními jako nejlepší, druhá nejlepší, třetí nejlepší atd. Jedná se o přehledný, jednoduchý a intuitivní způsob, jak porovnat účinnost různých intervencí mezi různými studiemi, jehož výsledným ukazatelem je tzv. SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) – vypočítaná plocha pod křivkou kumulativního pořadí, která může nabývat hodnot 0 až 1. Vyšší hodnota znamená i vyšší pravděpodobnost, že daná léčba je nejlepší v porovnání s ostatními možnostmi.

Ve studiích zahrnutých do uvedené Schreiberovy síťové metaanalýzy měl infliximab CT­P13 SC nejvyšší poměr šancí na dosažení klinické remise po roce udržovací léčby CD oproti placebu (OR 3,52) následovaný subkutánním adalimumabem (OR 2,92), subkutánním ustekinumabem (OR 2,79) a intravenózním infliximabem (OR 2,55). Z toho vyplynulo i jeho nejvyšší umístění mezi studovanými biologickými léky (SUCRA 0,887). Dr. Irving však upozornil, že se jedná o nepřímé porovnání, ze kterého nelze dělat závěry ve smyslu doporučení pro praxi. Nicméně je to ukazatel toho, že subkutánní infliximab CT­P13 SC má v léčbě CD prokazatelně vysokou účinnost, která jej v klinických úvahách favorizuje.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii –kongresové zpravodajství z UEG Week 2023, prosinec 2023

UEG Week je tradičně příležitostí setkávat se tváří v tvář s významnými osobnostmi oboru a čerpat z jejich zkušeností. Dvě taková setkání jsme pro vás letos v Kodani stručně zaznamenali.

Infliximab CT-P13 SC v léčbě pacientů s předchozím imunogenním selháním infliximabu i.v. – studie s českou stopou Setkání s prof. Sebastianem Zeissigem z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, SRN, bylo věnováno problematice imunogenní ztráty odpovědi při léčbě intravenózním infliximabem a možnostem jejího pozdějšího obnovení při aplikaci subkutánní formy.

Prof. Zeissig zrekapituloval, že primární neodpovídavost a sekundární

ztráta odpovědi jsou v biologické léčbě IBD stále významnými limitujícími faktory. Např. ve studiích s inhibitory TNF odpovídá na indukční léčbu jen cca 60 % pacientů, v průběhu jediného roku jich ale dalších 40 % odpověď ztratí.

V průběhu loňského kongresu ECCO byla prezentována data z reálné klinické praxe léčby 607 pacientů s CD ustekinumabem, adalimumabem nebo intravenózním infliximabem (Bokemeyer et al. P601). „Mezi všemi uvedenými léky vykazovali pacienti s intravenózním infliximabem

nejnižší míru perzistence na léčbě, což svědčí i o vysoké míře sekundárního selhání z důvodů imunogenicity,“ uvedl prof. Zeissig.

Připomněl i data z britské národní observační studie PANTS, v níž bylo sledováno 955 pacientů s CD léčených intravenózním infliximabem a 655 léčených adalimumabem (Kennedy et al., Lancet 2019). Přibližně 80 % pacientů léčených intravenózním infliximabem vyvinulo protilátky proti léku (ADA). „Intravenózní infliximab je tedy jednoznačně

imunogenním lékem,“ zdůraznil prof. Zeissig a připomněl, že jak v případě intravenózního infliximabu, tak adalimumabu predikovaly tvorbu ADA suboptimální sérové koncentrace léku ve 14. týdnu sledování.

„Subkutánní infliximab CT-P13 SC má prokazatelně nižší imunogenicitu mj. proto, že udržuje minimální koncentrace léčiva v séru stabilně na vyšších hodnotách. Díky vylepšené farmakokinetice jej lze označit jako biobetter, tedy biologicky lepší ve srovnání s referenční molekulou podávanou intravenózně,“ uvedl prof. Zeissig. Potvrdila to post hoc analýza studie 1.6 Part 2. Ve 30. týdnu byla ve skupině pacientů užívajících v udržovací léčbě CD a UC subkutánní infliximab CT­P13 SC oproti rameni s intravenózním CT­P13 o něco nižší míra výskytu ADA (37,9 vs. 53,8 %), ale co je podle prof. Zeissiga opravdu významné, desetinásobně nižší míra tvorby neutralizačních protilátek (3 vs. 29,2 %).

„Pacienti s IBD po selhání několika léků se nás často ptají, zda by se nemohli vrátit zase k infliximabu, tedy k léčbě, kterou měli na samém začátku – protože u nich rychle zabrala a až do ztráty odpovědi dobře fungovala. Potřebujeme tedy nasbírat poznatky, zda může být u nich účinné a zároveň bezpečné opětovné nasazení infliximabu v méně imunogenní subkutánní formě,“ uvedl prof. Zeissig. Odpověď hledá s českými kolegy ve společné studii Univerzitní nemocnice v Drážďanech a pražského Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE. Zařazena byla malá populace 24 pacientů s CD s dlouhou dobou trvání onemocnění (průměrně 16 let). Všichni měli v minulosti při léčbě intravenózním infliximabem detekovatelné ADA. Jedná se obecně o velmi obtížně léčitelné pacienty (67 % s penetrujícím a 46 % se strikturujícím onemocněním), z nichž více než polovina již užívala ≥ 4 biologické léky, včetně intravenózního infliximabu. Čtvrtina z nich užívá konkomitantně azathioprin a 21 % methotrexát, 13 % nízkodávkové a 4 % vysokodávkové kortikosteroidy.

Prof. Zeissig shrnul výsledky po 6 měsících. Na léčbě infliximabeb CT­P13 SC setrvá 75 % pacientů (tři ukončili pro aktivitu onemocnění, dva pro opožděnou hypersenzitivitu a jeden pro neschopnost aplikovat si injekce). Bezpečnost je dobrá, nevyskytl se žádný případ akutní hypersenzitivní reakce.

Mezi 24 zařazenými pacienty mělo 54 % vstupně klinicky aktivní CD (HBI ≥ 5) a více než polovina z nich je po 6 měsících v klinické remisi. Mezi zbylými 46 % pacientů, kteří do studie vstupovali v remisi, si ji po dobu 6 měsíců udrželo 82 %.

Účinnost a bezpečnost elektivního switche z intravenózního na subkutánní infliximab – klinické zkušenosti

Prof. Perttu Arkkila z Univerzitní nemocnice v Helsinkách se podělil o finské zkušenosti z převádění pacientů s IBD z intravenózního infliximabu na infliximab CT­P13 SC. Jako v řadě jiných zemí i ve Finsku tento proces urychlila pandemie covidu­19 a v souvislosti s ní tlak na nemocniční kapacity a snaha nevystavovat pacienty na imunosupresivní léčbě při návštěvách zdravotnických zařízení riziku infekce. V neposlední řadě byla motivací i možnost snížit náklady.

Prof. Arkkila uvedl, že subkutánní infliximab CT­P13 SC je ve Finsku dostupný v červnu 2021, kdy byla současně schválena i jeho úhrada – s doplatkem pacienta cca 592 eur ročně, který může být překážkou v motivaci nemocných na tuto léčbu přejít. Na druhé straně se potvrzuje, že pacienti dokáží ocenit vyšší kvalitu života spojenou s jednoduchou aplikací doma a úsporu času i nákladů na dojíždění do zdravotnického zařízení.

Do programu řízeného převádění z intravenózního infliximabu na infliximab CT­P13 SC probíhajícího ve spádové oblasti Helsinek byli v prvním roce vybíráni pacienti s UC, kteří byli v remisi při standardním dávkování intravenózního infliximabu 5 mg/kg po 8 týdnech. V dalším roce se výběr rozšířil i o pacienty v remisi při eskalované léčbě intravenózním infliximabem až 10 mg/kg nebo intervalem ne kratším než 6 týdnů. Do programu přibyli i pacienti s CD, pokud byli v remisi a neměli přítomno perianální onemocnění. Bližší charakteristiky budou známy, až budou publikovány výsledky retrospektivní studie z probíhajícího programu.

Prof. Arkkila upřesnil, že řízený přechod z intravenózního na subkutánní infliximab probíhá ve finském programu podle následujícího schématu:

Před switchem – individuální posouzení, kteří pacienti jsou k němu vhodní.

V době switche – kontrola aktivity onemocnění (klinicky a laboratorně podle CRP a fekálního kalprotektinu), monitoruje se také sérová koncentrace infliximabu.

Po switchi – kontrola aktivity IBD po 3, 6 a 12 měsících včetně laboratorních vyšetření z krve (CRP, koncentrace infliximabu v séru) a stolice (fekální kalprotektin).

V průběhu převádění na subkutánní infliximab se vyšetřuje také přítomnost protilátek proti léku (před switchem a tři měsíce po něm).

Pokud jde o výše uvedené měření sérových koncentrací, prof. Arkkila uvedl, že pro jejich rutinní terapeutický monitoring při léčbě subkutánním infliximabem není k dispozici dostatek dat. Mohly

by ale posloužit v konkrétních případech sledování účinku léčby u různých skupin pacientů (s UC a CD), pomoci najít terapii na míru obtížně léčitelným pacientům, např. při přechodu z eskalovaných dávek intravenózního infliximabu, a posloužit při retrospektivních analýzách bezpečnosti, účinnosti a důvodů přerušení léčby.

Dále se prof. Arkkila podělil o zkušenosti s využitím rychlotestu fekálního kalprotektinu ve spojení s hlášením symptomů prostřednictvím dotazníku vyplňovaného pacienty (Puolanne et al., Digestive Diseases and Sciences 2017). Fekální kalprotektin je spolehlivým surogátním markerem zánětlivé aktivity u IBD. Kombinací indexu symptomů validovaného pro UC a CD s rychlým semikvantitativním kalprotektinovým testem vznikl nový index aktivity onemocnění ověřený s použitím histologických vzorků. Jeho citlivost k detekci aktivního zánětu se ukázala být mírně vyšší, než je tomu u samotného vyšetření fekálního kalprotektinu.

Prof. Arkkila závěrem shrnul, že infliximab CT­P13 SC se nejen ve studiích, ale i v klinické praxi jeví být srovnatelně účinný jako jeho intravenózní forma. Až dosud nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí účinky. S přechodem na subkutánní podávání jsou podle finských zkušeností spokojeni pacienti i jejich gastroenterologové a IBD sestry. Data o switchování v rámci Helsinek a přilehlé oblasti budou retrospektivně vyhodnocena, na čemž, jak uvedl prof. Arkkila, již naplno pracují dva posluchači doktorandského studia.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii –kongresové zpravodajství

z UEG Week 2023, prosinec 2023

Subkutánní infliximab jako lepší verze intravenózního?

Praxe dokládá, že ano!

Nejen o praktických zkušenostech s tím, zda je pacienty s ulcerózní kolitidou či Crohnovou chorobou možné převést z intravenózní formy infliximabu na formu subkutánní, se mohli dozvědět účastníci sympozia podpořeného společností Celltrion. To bylo součástí XXXVII. slovenského a českého gastroenterologického kongresu, který se uskutečnil na přelomu listopadu a prosince 2023 v Bratislavě.

Na úvod setkání připomněl MUDr. Igor Šturdík, PhD., z Gastroenterologického centra Bezručova, Bratislava, že v léčbě idiopatických střevních zánětů (IBD) je infliximab využíván již 25 let. Za tu dobu se plně etabloval v klinické praxi a jasně prokázal svou účinnost. Jeho jistou nevýhodou však bylo intravenózní (IV) podávání a imunogenicita. V současnosti pacienti i lékaři preferují subkutánní (SC) aplikaci biologik, která je snazší a méně zatěžuje IBD centra. „Proto jsme s velkým povděkem přijali fakt, že máme v poslední době k dispozici též subkutánní formu biosimilárního infliximabu CT-P13 SC. Dalo by se říci, že se jedná se o tzv. biobetter, jednoduše řečeno o vylepšenou verzi staré známé molekuly, která přináší některé další výhody,“ naznačil MUDr. Šturdík.

Slibné výsledky pivotní studie

CT-P13 SC u IBD… V této souvislosti upozornil MUDr. Šturdík na závěry pivotní studie označené jako 1.6 Part 2 (Schreiber et al., Gastroenterology 2021), kde byla porovnávána farmakokinetika, účinnost, bezpečnost a imunogenicita subkutánní formy biosimilárního subkutánního infliximabu CT­P13 SC s intravenózní formou CT­P13 IV u přibližně 150 pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, dosud neléčených biologiky. Po indukční intravenózní aplikaci CT­P13 IV v týdnech 0 a 2 (vždy v dávce 5 mg/kg) byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání CT­P13 SC (120/240 mg) každé 2 týdny od 6. do 54. týdne sledování, nebo CT­P13 IV (5 mg/kg) každých 8 týdnů od 6. do 22. týdne s tím, že ve 30. týdnu byli taktéž převedeni na subkutánní formu podávanou každé 2 týdny. Ukázalo se, že studie splnila svůj primární cíl, kterým byla non­inferiorita CT­P13 SC oproti CT­P13 IV z hlediska farmakokinetiky – tedy ukazatele sérové údolní koncentrace léčiva před podáním dávky ve 22. týdnu. „Sérové koncentrace subkutánního infliximabu byly relativně stabilní a po celou dobu sledování se

držely nad cílovou terapeutickou hladinou,“ komentoval MUDr. Šturdík. Profil imunogenicity CT­P13 SC a CT­P13 IV byl v obou ramenech obdobný, numericky lepší ve prospěch subkutánní formy. Podíl pacientů s pozitivitou neutralizačních protilátek proti léku byl statisticky významně nižší v případě, že byli po celou dobu udržovací fáze studie léčeni právě CT­P13 SC. Také v dalších cílových ukazatelích, jimiž byla klinická remise Crohnovy choroby (CDAI < 150) a ulcerózní kolitidy (parciální Mayo skóre ≤ 1) ve 30. a 54. týdnu, byly výsledky terapie intravenózním a subkutánním infliximabem plně srovnatelné, resp. při podávání CT­P13 SC bylo v průběhu času zaznamenáno zlepšení průměrné hodnoty indexů aktivity onemocnění i koncentrací fekálního kalprotektinu. „Pacienti léčení subkutánním infliximabem tak měli vyšší pravděpodobnost dosažení normální hladiny fekálního kalprotektinu, event. v kombinaci s klinickou odpovědí,“ uvedl MUDr. Šturdík.

… potvrzují „real-world“ data z Evropy Následně již představil první evropská data z reálné klinické praxe CT­P13 SC v léčbě IBD – konkrétně z Velké Británie a z Francie. „Díky tomu jsme získali informace o tom, co se stane, když pacienta převedeme na subkutánní infliximab z různých intravenózních režimů včetně těch intenzifikovaných,“ dodal MUDr. Šturdík.

Tzv. Liverpoolská retrospektivní multicentrická kohortová studie (Smith et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2022), jež zahrnula více než 180 pacientů s Crohnovou chorobou či ulcerózní kolitidou, prokázala, že switchování na CT­P13 SC vedlo ke zvýšení sérové hladiny infliximabu z průměrných 9 na 16 μg/ml, přičemž tato koncentrace zůstala stabilní během 12 měsíců sledování. „Zařazeno ovšem bylo i 23 nemocných s ‚off-label‘ dávkou subkutánního infliximabu 120 mg jednou za týden, nicméně při porovnání s klasickým dávkováním jednou za dva

týdny nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly ve farmakokinetice. Frekvence podávání CT-P13 SC tudíž nesouvisí se sérovými hladinami infliximabu,“ upozornil MUDr. Šturdík s tím, že autoři studie došli k závěru, že u většiny pacientů s IBD postačuje léčba CT­P13 SC ve standardní dávce 120 mg každé 2 týdny. Francouzská studie REMSWITCH (Buisson et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022) pak na souboru více než 130 pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou potvrdila, že i u jedinců dříve léčených intravenózním infliximabem v intenzifikovaném režimu (10 mg/kg každých 6 nebo 8 týdnů) došlo po převedení na CT­P13 SC ke zvýšení sérových hladin léku.

Co se týká imunogenicity, byla v Liverpoolské studii během 12 měsíců po přechodu na subkutánní infliximab hlášena de novo tvorba protilátek proti léku jen u 8 % jedinců, v klinickém hodnocení REMSWITCH se tak po dobu 24týdenní léčby nestalo u žádného pacienta. „Real-world studie tedy dokazují opravdu nízkou míru imunogenicity subkutánního infliximabu,“ konstatoval MUDr. Šturdík. S ohledem na účinnost mj. upozornil na to, že ve francouzské práci si půl roku po převedení na CT­P13 SC zachovalo remisi 90 % nemocných. Z 22 pacientů, u kterých došlo k relapsu, byla v 15 případech indikována terapeutická eskalace dávky subkutánního infliximabu na 240 mg každé 2 týdny – 14 jedinců tak znovu dosáhlo klinické remise a 12 dokonce kombinované klinické a biologické remise (fekální kalprotektin < 150 μg/g). Pokud jde o bezpečnost, byl v britské i francouzské studii výskyt nežádoucích účinků nízký, přičemž se neobjevil žádný závažný. Pozorována byla redukce počtu hospitalizací a nutnosti přerušení terapie CT­P13 SC z důvodu nežádoucích účinků, navíc nebylo potřeba provést žádnou chirurgickou intervenci.

„Je tedy zřejmé, že subkutánní infliximab si jednoznačně zaslouží označe-

ní biobetter. Jeho účinnost je zachována i po přechodu z intravenózní formy, je dobře tolerován a má nižší míru imunogenicity. U většiny pacientů, včetně těch, kteří byli dříve na intenzifikovaném režimu, postačuje standardní dávkování CT-P13 SC,“ uzavřel své vystoupení MUDr. Šturdík.

Praktické zkušenosti se subkutánním infliximabem na Slovensku

V další části setkání se o své přibližně roční zkušenosti s léčbou CT­P13 SC v reálné praxi podělili lékaři ze tří IBD center na Slovensku.

Jak to vidí v Bratislavě

MUDr. Anna Gojdičová, PhD., z bratislavského Gastroenterologického centra Bezručova představila kohortu 107 pacientů (44 s ulcerózní kolitidou a 63 s Crohnovou chorobou) v průměrném věku 38 let, přičemž 55 % tvořili muži. Medián délky předchozí léčby intravenózní formou infliximabu dosáhl 5,5 roku, někteří jedinci však byli léčeni jen několik málo měsíců, jiní naopak až 18 let. „Pokud se týká hodnocení remise a relapsu po převedení na CT-P13 SC, měla na počátku téměř čtvrtina souboru aktivní onemocnění a byla v mírném relapsu, nicméně ve 24. týdnu po switchování to bylo už jen 6 %. U těchto pacientů jsme zavedli intenzifikovaný režim s podáváním subkutánní formy infliximabu jednou týdně, což vedlo k tomu, že v 56. týdnu sledování byli všichni nemocní v remisi,“ komentovala MUDr. Gojdičová. Jak dále uvedla, ve 24. týdnu byl u sedmi pacientů zaznamenán nežádoucí účinek vedoucí k ukončení léčby – v jednom případě se jednalo o svědění celého těla a pozitivní protilátky proti léku, v jednom případě o anafylaktickou reakci po aplikaci čtvrté subkutánní injekce a u pěti nemocných šlo o lokální kožní reakce s ústupem do 7 dnů (pacienti byli převedeni zpět na intravenózní formu infliximabu). „Po switchování na CT-P13 SC jsme pozorovali výrazný nárůst hladin infliximabu. Čtyři pacienti s ulcerózní kolitidou a čtyři s Crohnovou chorobou měli zpočátku pozitivní protilátky proti léku, nicméně u sedmi z nich se do 56. týdne neutralizovaly,“ konstatovala závěrem svého vystoupení MUDr. Gojdičová.

Jak to vidí v Košicích Obdobné zkušenosti s převedením z intravenózní formy infliximabu na subkutánní prezentovala MUDr. Laura Gombošová, PhD., z II. interní kliniky LF UPJŠ a Univerzitní nemocnice L. Pasteura Košice. Na jejím pracovišti sledovali 58 jedinců s IBD (29 s ulcerózní kolitidou a 29 s Crohnovou chorobou) v průměrném věku 40 let (rozmezí 19–84 let), 60 % tvořili muži, průměr­

ná hodnota BMI činila 26 kg/m2 a průměrná délka předchozí terapie intravenózní formou infliximabu 42 měsíců (rozmezí 0,5–144 měsíců). „Většina našeho souboru byla switchována z dlouhodobější léčby intravenózním infliximabem. Šest nemocných ovšem dostalo pouze indukční terapii intravenózním infliximabem a následně již pokračovalo udržovací léčbou infliximabem subkutánním,“ upřesnila MUDr. Gombošová s tím, že pro nežádoucí účinky muselo být podávání CT­P13 SC ukončeno v šesti případech – tři pacienti zůstali dále bez terapie, protože dosáhli kompletní remise, dva byli převedeni na vedolizumab a jeden nakonec pokračoval v léčbě CT­P13 SC, ale s dávkováním jednou za 3 týdny. „I za naše centrum musím potvrdit, že po subkutánní aplikaci jsou hladiny infliximabu skutečně vyšší. Při intravenózní terapii činily v průměru 2 µg/ml, po switchování na CT-P13

Infliximab CT-P13 SC vs. infliximab CT-P13 IV

Zdroj: Schreiber S et al., Gastroenterology 2021

Podíl pacientů s protilátkami proti léku (ADA)

Podíl pacientů ADA-pozitivních (%)

Podíl pacientů NAb-pozitivních

Podíl pacientů s neutralizačními protilátkami (NAb)

SC vzrostly na průměrných 16 µg/ml, s rozsahem 5,38–46 µg/ml,“ konstatovala MUDr. Gombošová. Po přechodu na CT­P13 SC bylo taktéž pozorováno vymizení protilátek proti léku. Tři pacienti, kteří měli infuzní reakci na druhou dávku intravenózní formy infliximabu, byli při pokračování na subkutánní formě bez komplikací. Nežádoucí účinky se objevily u devíti jedinců, čtyřikrát šlo o zarudnutí po vpichu (vymizelo do 3–5 dní) a po jednom případě o erysipel kůže nosu (raritní komplikace, pacientka převedena na intravenózní formu infliximabu), reaktivaci latentní tuberkulózy, bolesti zubů po každém vpichu, krvácení z dásní (pacient měl vysokou hladinu infliximabu 46 μg/ml) a u jedné pacientky, jež měla navíc autoimunitní hemolytickou anemii (indikován rituximab), byla nutná selektivní léčba.

Jak to vidí v Martině

O své poznatky s terapií CT­P13 SC se na závěr podělil MUDr. Peter Lietava z Centra pro biologickou léčbu IBD při Interní klinice gastroenterologické JLF UK a Univerzitní nemocnice Martin. V kohortě 68 pacientů (10 s ulcerózní kolitidou a 58 s Crohnovou chorobou) bylo 59 % mužů, průměrný věk dosáhl 37 let (rozmezí 19–75) a průměrná délka onemocnění bezmála 9 let. V první linii dostávalo infliximab 64 nemocných, ve druhé zbývající čtyři pacienti. Nově byl CT­P13 SC indikován u 16 jedinců, 52 pak na něj bylo převedeno z intravenózního infliximabu. „Ukázalo se, že u pacientů switchovaných z intravenózní na subkutánní formu byl zaznamenán přibližně 7násobný nárůst hladiny infliximabu. Průměrná údolní koncentrace infliximabu u nově indikovaných pacientů ve

14. týdnu činila 16,36 µg/ml,“ poznamenal MUDr. Lietava a dodal, že 26 jedinců léčených intravenózní formou infliximabu mělo nízkou hladinu léku. Po převedení na CT­P13 SC u nich došlo k takřka 10násobnámu vzestupu hladiny infliximabu, průměrně na 16,99 μg/ml. „Terapii CT-P13 SC jsme museli ukončit ve třech případech. U dvou pacientů z důvodu opakované tachykardie po aplikaci léku, jedna pacientka měla nízké údolní koncentrace při subkutánní léčbě a vysokou hladinu protilátek proti infliximabu, takže jsme ji převedli na jinou terapii,“ uzavřel MUDr. Lietava.

Vyšlo v Terapie v gastroenterologii –kongresové zpravodajství Slovenský a český gastroenterologický kongres 2023, prosinec 2023

Výběr kazuistik se subkutánním infliximabem (a také adalimumabem) publikovaných v roce 2023

Switch pacienta s ulcerózní kolitidou na subkutánní infliximab pro recidivující infekce horních cest dýchacích

MUDr. Michal Konečný, Ph.D. II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická LF UP a FN Olomouc

Narůstající počet nemocných s idiopatickými střevními záněty na biologické léčbě sebou přináší přirozeně i častější manifestaci nežádoucích účinků. Zejména u pacientů, kteří z této terapie profitují, je možno výskyt nežádoucích účinků eliminovat změnou aplikační formy preparátu a úpravou konkomitantní terapie. V kazuistice je prezentovaný případ 49leté ženy s chronickým těžkým průběhem ulcerózní kolitidy a opakovaným výskytem závažných infekčních komplikací na kombinaci biologické a imunosupresivní terapie. Po změně na subkutánní aplikační formu infliximabu bylo možno souběžnou imunosupresivní terapii vysadit, úspěšně tak předejít závažným infekčním komplikacím při současném udržení remise střevního zánětu a tím výrazně zvýšit kvalitu života nemocné.

Subkutánní infliximab u mladého obézního pacienta s Crohnovou nemocí

MUDr. Ladislav Douda

II. interní gastroenterologická klinika LF UK v Hradci králové a FN Hradec Králové

Idiopatické střevní záněty a obezita mají společný stoupající trend v incidenci i prevalenci. Přes významné pokroky ve farmakologické léčbě včetně cílené biologické léčby pozorujeme u významné části pacientů s idiopatickým střevním zánětem léčebné selhání již v indukční nebo udržovací fázi. Subkutánní infliximab může být terapeutickou léčebnou modalitou u pacientů s neuspokojivým efektem dosavadní léčby, zejména pro své vynikající farmakokinetické vlastnosti. Obezita je všeobecně přijatým rizikovým faktorem mnoha onemocnění včetně gastrointestinálních a motivace k redukci tělesné hmotnosti u pacientů s IBD je nedílnou součástí gastroenterologické dispenzární péče.

Kombinovaná léčba subkutánně podávaným infliximabem a metotrexátem u pacientky s Crohnovou chorobou a enteropatickou artropatií –kazuistika

MUDr. Barbora Pipek, Ph.D., MBA Centrum péče o zažívací trakt. Nemocnice AGEL, Ostrava­Vítkovice II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická LF UP a FN Olomouc

Prezentujeme kazuistiku třicetileté pacientky s dlouholetou anamnézou Crohnovy choroby s postižením terminálního ilea včetně pravé části tračníku a limitující enteropatickou artropatií. Pro rozvoj kortikorezistence, sekundární selhání prvoliniové biologické léčby adalimumabem byla pacientka indikována k léčbě infliximabem a pro přetrvávající klinické revmatické obtíže bylo přistoupeno ke kombinované léčbě subkutánně podávaným metotrexátem a infliximabem s následným rozvojem klinické, laboratorní i endoskopické remise a výrazným zlepšením revmatických obtíží.

Klinická farmakologie a farmacie (Klin Farmakol Farm 2023; 37(2): 77–80)

Acta Medicinae

(Acta Medicinae 2023; 17: 30–34)

Farmakoterapeutická revue

(Farmakoter Revue 2023; 8(4): 1–4)

Subkutánní infliximab v léčbě refrakterních pacientů s Crohnovou nemocí – pilotní studie imunogenicity léčiva

MUDr. Karin Černá et al.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a.s. a 1. LF UK v Praze

Do studie bylo zařazeno 23 pacientů s diagnózou CN s anamnézou selhání 2–6 předchozích linií biologické léčby, přičemž jednou z proběhlých terapií byl nitrožilní infliximab (IFX­IV). Pacienti byli rozděleni do dvou ramen indukční léčby na základě přítomnosti anti­IFX. Udržovací terapie představovala 120 mg s.c. à 14 dní, v případě potřeby intenzifikace se jednalo o 240 mg s.c. à 14 dni. Nemocni byli sledovaní v týdnech (W – week) W0, W4, W14, W30 a W52, přičemž byly zaznamenány Harvey­Bradshawův index (HBI), sérová hladina C­reaktivního proteinu (CRP), fekální koncentrace kalprotektinu (FC), hladina léku (TL IFX) a anti­IFX. Dále bylo stanoveno endoskopické a ultrasonografické skoré nemoci (SES­CD a IUS) a u všech pacientů byl vyšetřen haplotyp HLA DQA1*05.

U 13 z 23 pacientů (56,5 %) bylo zaznamenáno 52týdenní setrvání na léčbě IFX­SC se signifikantním poklesem všech sledovaných klinických, zobrazovacích i laboratorních markerů aktivity CN. V průběhu terapie došlo u 8 ze 16 vstupně anti­IFX pozitivních osob k sérokonverzi k negativním anti­IFX (50 %). Žádný z pacientů léčených IFX­SC ve W52 již nepotřeboval konkomitantní léčbu imunomodulátory. Během 52 týdnů terapie nebyla ve sledované kohortě zaznamenána ani jedna nová senzibilizace infliximabem.

Závěr: Subkutánní cesta podaní infliximabu může byt vhodným a úspěšným řešením v situaci, kdy je žádoucí reindukce terapie infliximabem, a to včetně pacientů s přítomností neutralizujících protilátek proti léčivu.

Rychlý nástup účinku biosimilárního adalimumabu (Yuflima) u pacienta s psoriázou

MUDr. Kristína Gibalová

Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

Psoriáza je chronické imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění. Jak je známo, nemusí docházet k postižení pouze kůže, ale také k zánětu kloubů ve formě psoriatické artritidy. Kromě toho se může vyskytovat řada dalších komorbidit jako deprese, kardiovaskulární onemocnění, metabolický syndrom nebo nespecifické střevní záněty. V posledním období došlo při výzkumu patogenetických mechanismů k velkým pokrokům. To vedlo k vývoji moderní biologické léčby cílené na specifické cytokiny. Díky tomu se u pacientů s těžkou formou psoriázy může výrazně zlepšit kvalita života, na což poukazuje tato kazuistika.

Subkutánně aplikovaný infliximab, řešení při špatném žilním přístupu

MUDr. Vladimír Kojecký, Ph.D. Interní odděleni, Krajská nemocnice T. Bati, Zlín

Infliximab používaný v léčbě idiopatických střevních zánětů bylo donedávna možno aplikovat jen formou intravenózní infuze. Důvodem k přechodu na novější subkutánní injekce bývají preference pacienta nebo výhodnější farmakokinetika. Popisujeme případ nemocné se špatným stavem periferních žil, u níž subkutánní aplikace byla jedinou možností, jak v léčbě infliximabem pokračovat.

Farmakoterapeutická revue (Farmakoter Revue 2023; 8(3): 254–256)

Farmakologické charakteristiky subkutánně podávaných monoklonálních protilátek

doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. Ústav farmakologie LF UP a FN Olomouc

Subkutánní aplikace je jednoduchý způsob parenterální aplikace s minimem možných komplikací, vhodný i k domácí léčbě. Navíc může sloužit k ovlivnění farmakokinetiky podaného léčiva. U terapeuticky využívaných monoklonálních protilátek přináší řadu výhod z hlediska zjednodušení léčby a zlepšení pacientovy adherence. Navíc se ukazuje, že díky cílenému ovlivnění farmakokinetických parametrů lze dosáhnout nižší imunogenicity a dosažení farmakokineticko­farmakodynamických cílů, a tím pravděpodobně zlepšit i výsledky léčby.

Acta Medicinae

(Acta Medicinae 2023; 1: 80–81)

Switch pacienta s Crohnovou nemocí z i. v. infliximabu na s. c. z důvodu pozitivity protilátek proti infliximabu

MUDr. Iva Lerchová

Centrum biologické terapie, Městská nemocnice Ostrava

Zavedení subkutánní formy infliximabu do klinické praxe je výhodné z praktických důvodů, kdy s. c. aplikace umožňuje větší komfort pacienta s možností aplikace léčiva i v domácím prostředí. Současně je označován jako „biobetter“ pro svůj lepší farmakokinetický profil ve srovnání s původním i. v. infliximabem. Je to především pro setrvalou a vyšší hladinu léčiva a s tím spojenou výrazně nižší imunogenicitu, což v důsledku znamená větší perzistenci na léčbě. Pro nižší tvorbu neutralizačních protilátek není nutné současné podávání imunosupresiv, a tím je podstatně zlepšena bezpečnost léčby [1, 2].

Brzy na www.csgh.info

Gastroenterologie a hepatologie (Gastroent Hepatol 2023; 77(6): 1–5)

Acta Medicinae

(Acta Medicinae 2023; 1: 88–89)

Subkutánní infliximab v léčbě revmatoidní artritidy a UC

MUDr. Lenka Zouharová

Klinika revmatologie a rehabilitace 3. LF UK a FTN Praha

Infliximab je jedním ze skupiny inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru a je kromě intravenózní formy dostupný také ve formě subkutánní. Kazuistika popisuje případ muže s revmatoidní artritidou a ulcerózní kolitidou, u kterého léčbou subkutánním infliximabem byla navozena remise obou onemocnění.

Subkutánní infliximab v léčbě pustolózní palmoplantární psoriázy

MUDr. Dominika Diamantová, Ph.D. Ambicare Praha; Dermatovenerologické oddělení Vojenské nemocnice Olomouc

Léčba pustulózní palmoplantární psoriázy je obtížná. V rámci biologické léčby se stále hledají nové, účinnější a bezpečnější léky, které výrazně zlepšují kvalitu života nemocných a významně ovlivňují komorbidity a léčebnou odpověď. Dokladem této skutečnosti je i případ 51leté ženy.

Klinická zkušenost s použitím subkutánního infliximabu (CT-P13 SC – Remsima s.c.) v léčbě pacienta s ulcerózní kolitidou

MUDr. Martin Vašátko

Klinika hepatogastroenterologie LF UK a IKEM Praha

Remedia (Remedia 2023; 33(5): 1–2)

První zkušenost s biosimilárním subkutánně aplikovaným infliximabem v dětské gastroenterologické ambulanci

MUDr. Astrida Šuláková, Ph.D. Gastroenterologická ambulance, Klinika dětského lékařství LF OU a FN Ostrava

Infliximab je lékem první linie biologické léčby idiopatických střevních zánětů. Jeho účinnost ovlivňuje více faktorů a jedním z nich je i imunogenicita infliximabu, kdy dochází k tvorbě neutralizačních protilátek, což vede ke ztrátě odpovědi na léčbu. Imunogenicitu infliximabu pravděpodobně způsobuje kolísání jeho hladin v séru při intravenózním podávání, vysoký vzestup po infuzi a následný pokles až po/pod terapeutickou koncentraci. Nízké údolní hladiny léčiva v séru a současně negativní protilátky proti léku mohou znamenat potřebu vyšší dávky – intenzifikace. Subkutánní forma infliximabu udržuje dlouhodobě vyrovnané hladiny a je spojena s nižším rizikem tvorby neutralizačních protilátek, snižuje tak potřebu kombinované terapie s imunomodulátory (metotrexát, azathioprin) a následně riziko komplikací (infekce, nádory). Na subkutánní aplikaci infliximabu lze převést i pacienty s intenzifikovaným režimem.

Remedia

(Remedia 2023; 33(6): 1–3)

Subkutánní infliximab v léčbě ankylozující spondylitidy –kazuistika

MUDr. Martina Skácelová, Ph.D. III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

Infliximab, jeden z inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru α je nově dostupný i v subkutánní formě. Tato kazuistika popisuje případ mladého muže s ankylozující spondylitidou a Crohnovou nemocí, u kterého léčba subkutánním infliximabem vedla k navození remise obou onemocnění.

Biologická terapie je v dnešní době léčebným standardem u pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou, kteří nereagují na konvenční terapii, včetně kortikosteroidů a azathioprinu, nebo kteří tuto léčbu netolerují či je kontraindikována. Biosimilární infliximab (IFX) je pro léčbu idiopatických střevních zánětů (inflammatory bowel disease, IBD) v Evropské unii schválen od září 2013, do klinické praxe v České republice se dostal v roce 2015. V roce 2019 European Medicines Agency (EMA) povolila užívání biosimilárního infliximabu CT­P13 ve formě k subkutánnímu podávání ve všech indikacích původního přípravku. Kazuistické sdělení popisuje případ pacienta s těžkým průběhem ulcerózní kolitidy. Vysoká aktivita nemoci, selhání konvenční terapie a kortikodependence si u pacienta vyžádala zahájení biologické terapie biosimilárním IFX. Po počátečním vynikajícím léčebném účinku se po zhruba šesti měsících pacientův stav zhoršil, došlo k významnému snížení údolní koncentrace (trough level, TL) léčiva s významnou tvorbou protilátek. Na základě údajů o dosažení vyšších středních koncentrací IFX a nižší imunogenitě byla u pacienta zahájena léčba subkutánním IFX, která vedla normalizaci protilátek, navýšení TL IFX a tím k opětovnému klinickému účinku.

Acta Medicinae

(Acta Medicinae 2023; 17: 36–37)

Klinická farmakologie a farmacie (Klin Farmakol Farm 2023; 37(1): 19–21)

Farmakoterapeutická revue (Farmakoter Revue 2023; 8(4): 1–4)

adalimumabu.

31denní stabilita při teplotě až 25 °C

Vyšší koncentrace = nižší injekční objem

Bez citrátů

Bez latexu pro alergické pacienty

Vyvinuto s ohledem na pacienty.

Základní informace o přípravku: Yuflyma 40 mg a 80 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Yuflyma 40 mg a 80 mg injekční roztok v předplněném peru

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Složení: Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/předplněné jednodávkové pero o objemu 0,4 ml obsahuje adalimumabum 40 mg. Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/předplněné jednodávkové pero o objemu 0,8 ml obsahuje adalimumabum 80 mg. Indikace: 40 mg: Revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida, axiální spondylartritida, psoriatická artritida, psoriáza, ložisková psoriáza u pediatrických pacientů, hidradenitis suppurativa, Crohnova choroba, Crohnova choroba u pediatrických pacientů, ulcerózní kolitida (i u pediatrických pacientů), uveitida (i u pediatrických pacientů). 80 mg: Revmatoidní artritida, psoriáza, hidradenitis suppurativa, Crohnova choroba, Crohnova choroba u pediatrických pacientů, ulcerózní kolitida (i u pediatrických pacientů), uveitida (i u pediatrických pacientů). Dávkování a způsob podání: Doporučená udržovací dávka je obvykle 40 mg s.c. každý 2. týden. Při nedostatečné odpovědi na léčbu podáváme 40 mg 1x týdně nebo 80 mg každý 2. týden. U některých indikací (nespecifické střevní záněty, psoriáza, hidradenitis suppurativa a uveitida) podáváme jako úvodní dávku 80 mg nebo 160 mg s.c., a pak pokračujeme udržovací dávkou. Další podrobnosti včetně dávkování u pediatrické populace a zvláštních skupin pacientů viz platné SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse a oportunní infekce, středně těžké až těžké srdeční selhání (NYHA třída III/IV). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V zájmu lepší sledovatelnosti je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím, včetně sepse, oportunních infekcí (invazivní plísně, parazité), tuberkulózy, listeriózy, legionelózy, pneumocystózy a dalších. U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru, může dojít k reaktivaci hepatitidy B. Adalimumab může způsobit vzácně demyelinizační onemocnění CNS, imunosupresi, maligní onemocnění, bylo též pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšení mortality na ně. Více viz platné SPC. Interakce: Při podávání adalimumabu v kombinaci s methotrexátem byla v porovnání s monoterapií tvorba protilátek nižší. Přípravek se nedoporučuje kombinovat s anakinrou a abataceptem. Nežádoucí účinky: Nejčastěji infekce dýchacích cest (včetně infekce horních a dolních cest dýchacích, pneumonie, sinusitidy, faryngitidy, nazofaryngitidy a pneumonie vyvolané herpetickými viry), leukopenie (včetně neutropenie a agranulocytózy), anémie, zvýšení lipidů, bolest hlavy, bolest břicha, nauzea a zvracení, zvýšení jaterních enzymů, vyrážka, muskuloskeletální bolest, reakce v místě vpichu a další viz platné SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Jednotlivé předplněné injekční stříkačky nebo pera přípravku Yuflyma mají být uchovávány při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 31 dní. Balení: 0,4 ml x 2 předplněné injekční stříkačky nebo 2 předplněná pera. 0,8 ml x 1 předplněná injekční

POSOUVÁME HRANICE

Pro Celltrion Healthcare neexistují žádné hranice, žádné limity a žádné bariéry. Přinášíme převratná řešení, která zásadně mění životy našich pacientů.

Závazkem společnosti Celltrion Healthcare je přinášet inovativní léky a zlepšovat tak přístup pacientů k pokročilým způsobům léčby. Naše portfolio zahrnuje první biosimilární protilátku na světě, první subkutánní formu infliximabu na světě, první biosimilární adalimumab s vysokou koncentrací a monoklonální protilátky pro léčbu COVID-19. Celltrion Healthcare se snaží nabízet vysoce kvalitní a cenově efektivní řešení prostřednictvím rozsáhlé globální sítě, která zahrnuje více než 110 různých zemí. Chcete-li se dozvědět více, navštivte: www.celltrionhealthcare.com

© Celltrion Healthcare Co., Ltd. 2021