T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.
KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ
PROSINEC 2023
UEG Week 2023 Subkutánní infliximab – nová data, nové souvislosti
Kontrola Crohnovy nemoci: kam jsme došli a kam směřujeme?
Zkušenosti s inhibicí JAK v léčbě ulcerózní kolitidy
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
Vážené čtenářky, vážení čtenáři, podruhé v letošním roce se problematika léčby nespecifických střevních zánětů vrátila do dánské metropole Kodaně. Po březnovém kongresu Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO), o kterém jsme vás informovali na jaře, se na stejném místě zkraje října uskutečnil tradiční Týden Spojené evropské gastroenterologie (UEG Week). Jak bylo na setkání konstatováno, léčba Crohnovy nemoci – i navzdory příchodu nových léků – narazila na pomyslný terapeutický strop a úspěšnost léčby se dále nezlepšuje. Velký prostor byl tedy věnován strategiím, které by měly pacientům pomoci k lepším dlouhodobým výsledkům, včetně normalizace kvality života. V této souvislosti stojí za pozornost, že se poprvé podařilo identifikovat biomarkery predikující – podobně jako v onkologii – pacienty, kteří odpoví na léčbu, konkrétně vedolizumabem. Během kongresu byly prezentovány také výsledky subkutánního infliximabu v klinické praxi, ze kterých lze usuzovat na vhodné místo této léčby v terapeutickém portfoliu, a to i po předchozím imunogenním selhání léčby intravenózním infliximabem. A na závěr jsme připravili souhrn aktuálních poznatků o léčbě ulcerózní kolitidy inhibitorem Janusových kináz tofacitinibem. Jak konstatovala americká profesorka Anita Azfaliová, dlouhodobá data svědčí o tom, že u pacienta s dobře identifikovanými individuálními riziky je užití tofacitinibu dlouhodobě bezpečné. Přeji vám příjemné a inspirativní čtení.
Ing. Kateřina Michnová šéfredaktorka Care Comm s.r.o.
1
Subkutánní infliximab – nová data, nové souvislosti Analýzy z randomizovaných klinických studií a také prezentace stále se rozšiřujících poznatků z reálné klinické praxe týkajících se postavení subkutánního infliximabu CTP13 SC v léčbě idiopatických střevních zánětlivých onemocnění byly jednotícím tématem sympozia pořádaného v rámci letošního UEG Week s podporou společnosti Celltrion. Prof. Nicolas Mathieu z Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Francie, úvodem připomněl historii infliximabu, monoklonální protilátky proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (anti-TNFα), v léčbě imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění. V intravenózní formě byl jako první biologický lék pro IBD v Evropě schválen v roce 1999 – v témže roce získal registraci i pro léčbu revmatoidní artritidy. V roce 2013 byl pro léčbu IBD a všechny další indikace referenčního léku schválen biosimilární intravenózní infliximab CT-P13. V roce 2019 vstoupila do klinické praxe jeho inovovaná subkutánní forma CT-P13 SC, nejprve pro léčbu revmatoidní artritidy, o rok později (2020) i pro všechny zbývající indikace referenčního infliximabu – Crohnovu nemoc (CD), ulcerózní kolitidu (UC), ankylozující spondylitidu, psoriatickou artritidu a psoriázu. Subkutánní infliximab CT-P13 SC byl registrován jako biosimilar, tedy lék biologicky podobný originálu, přesto prošel v Evropské unii rozsáhlým studijním programem zahrnujícím: ► dvě studie fáze 1 u zdravých jedinců – Study 1.5 (bezpečnost) a Study 1.9 (farmakokinetika do 12. týdne), ► studii fáze 1 u pacientů s UC/CD – Study 1.6 Part 1 (dávkování do 30. týdne) a Part 2 (farmakokinetika do 22. týdne/non-inferiorita oproti intravenózní formě), ► studii fáze 1/3 u pacientů s revmatoidní artritidou – Study 3.5 Part 1 (dávkování do 30. týdne) a Part 2 (účinnost ve 22. týdnu/non-inferiorita oproti intravenózní formě).
Subkutánní infliximab CT-P13 SC v uvedených studiích prokázal v porovnání s intravenózním infliximabem CT-P13 IV srovnatelnou účinnost i bezpečnost. Navíc se projevil jeho vylepšený farmakokinetický profil udržující údolní sérové koncentrace (Ctrough) před podáním další dávky stabilně a bez kolísání nad 20 μg/ml, tedy vysoko nad hodnotou 5 μg/ml považovanou za terapeutickou hladinu infliximabu u IBD. Naproti tomu sérová koncentrace infliximabu u pacientů léčených intravenózně rychle klesala, její průměr činil 2,05 μg/ml. Po přechodu na subkutánní infliximab CT-P13 SC ve 30. týdnu se i u pacientů z ramene s původně intravenózním podáváním rychle přiblížily těm užívajícím subkutánní infliximab od začátku – a dále již neklesaly ani nekolísaly. Switche na subkutánní infl iximab urychlila pandemie Převedení (switch) z intravenózního na subkutánní infliximab se tedy ve studiích ukázalo být proveditelné a z hlediska výsledků non-inferiorní, což mu otevřelo cestu i do reálné klinické praxe. Prof. Mathieu připomněl, že celý proces urychlila pandemie covidu-19, kdy bylo třeba hledat způsoby, jak pacienty s IBD uchránit před možnou nákazou při cestách do zdravotnického zařízení k intravenózní aplikaci – a domácí podávání subkutánního infliximabu nabízelo vhodnou alternativu. Zároveň však bylo třeba ověřit, u kterých pacientů s IBD bude switch bezpečný z hlediska možného rizika nižší účinnosti léčby. Prof. Mathieu zrekapituloval poznatky nasbírané v reálné klinické praxi.
Ediční řada: Terapie v gastroenterologii | prosinec 2023 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl, jan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001| Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Gastroenterologie a hepatologie č. 6/2023 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital
www.facebook.com/terapie.digital
2
Z časů pandemie covidu-19 pochází např. liverpoolská studie (Smith et al., Journal of Crohn‘s and Colitis 2022) – bylo do ní zařazeno 181 pacientů s IBD v klinické remisi při léčbě intravenózním infliximabem, která byla udržena i po dobu jednoho roku po switchi na infliximab CT-P13 SC – roční perzistence na subkutánní léčbě byla vysoká (92,3 %). Do studie REMSWITCH (Buisson et al., Clinical Gastroenterololy and Hepato logy 2023) bylo zařazeno 133 pacientů s CD a UC s různým stupněm aktivity onemocnění, čemuž odpovídala i intenzifikace jejich dosavadní léčby. Standardní dávku intravenózního infliximabu 5 mg/kg/8 týdnů užívalo 44 % z nich, 30,8 % mělo 10 mg/kg/8 týdnů, 13,5 % vyžadovalo 10 mg/kg/6 týdnů a 11,3 % dokonce 10 mg/kg/4 týdny. Všichni byli převedeni na subkutánní infliximab CTP13 SC v jednotné dávce 120 mg à 2 týdny. Pouze u 22 pacientů došlo v průběhu prvních 6 měsíců po switchi k relapsu onemocnění, 15 z nich byla dávka subkutánního infliximabu navýšena na 240 mg à 2 týdny. U 14 z těchto 15 pacientů (93,3 %) tím byla remise opět obnovena a 12 z 15 (80 %) dosáhlo kombinované remise klinické i podle biomarkerů. V kohortové studii pediatrických pa cientů s IBD (Gianolio et al., Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2023) užívali všichni zařazení účastníci v udržovací léčbě intenzifikovanější režimy intravenózního infliximabu (medián 10 mg/kg à 6 týdnů). Po převedení na subkutánní infliximab CT-P13 SC si udrželi remisi bez signifikantních změn laboratorních markerů. U žádného se nově nevytvořily protilátky proti léku a nebyly zaznamenány žádné nežádoucí reakce nebo potřeba záchranné terapie. Prof. Mathieu jmenoval i francouzskou kohortovou studii PEREM, kterou sám vede (poprvé prezentováno na le tošním UEG Week, přijato k publikaci v Gastroenterology 2023). Primárním cílem je 12měsíční perzistence na léčbě infliximabem CT-P13 SC po switchi z intravenózního infliximabu (referenčního nebo biosimilárního), sekundární cíle zahrnují klinickou remisi bez potřeby kortikosteroidů po 24 měsících, identifikaci prediktivních faktorů perzistence na subkutánním infliximabu CT-P13 SC po 12 měsících a dlouhodobou bezpečnost užívání subkutánního infliximabu CT-P13 SC po dobu 24 měsíců. Prof. Mathieu prezentoval zatím jen výsledky interim analýzy studie PEREM po 6 měsících – 362 z celkem 391 pacientů (93 %) po této době stále pokračuje v léčbě CT-P13 SC, 11 z nich (2,8 %) vyžadovalo eskalaci dávky na 240 mg à 2 týdny. Hodnoty Harvey-Bradshawova indexu (u pacientů s CD) i částečného skóre Mayo
UEG WEEK 2023
(u pacientů s UC) zůstávají po 6 měsících udržovací léčby infliximabem CT-P13 SC stabilní, stejně jako hladiny C-reaktivního proteinu (CRP). Průměrné koncentrace fekálního kalprotektinu po 6 měsících poklesly z výchozích 52 μg/g na 27 μg/g a lepší farmakokinetika subkutánní formy se projevila zvýšením sérových údolních koncentrací infliximabu z výchozích 6,6 μg/ml na 20 μg/ml. Po dobu dosavadního sledování se neobjevily žádné nové bezpečnostní signály. Infliximab CT-P13 SC ve světle amerických registračních studií Prof. Stefan Schreiber z Universitäts klinikum Schleswig-Holstein, SRN, připomněl, že v USA si Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) vyžádal provedení plnohodnotných registračních studií, protože vzhledem k subkutánní formě podávání, která jej odlišuje od referenčního přípravku, pohlíží na infliximab CT-P13 SC jako na nový lék. LIBERTY-CD byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti CT-P13 SC u středně těžké až těžké aktivní Crohnovy nemoci (Hanauer et al., Gastroentero logy 2023). Celkem 443 pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu intravenózním infliximabem, bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k infliximabu CT-P13 SC 120 mg à 2 týdny, nebo k placebu. Koprimární účinnostní cíl v 54. týdnu studie byl složen z klinické remise definované jako hodnota skóre CDAI < 150 (62,3 vs. 32,1 %) a endoskopické odpovědi vyjádřené ≥ 50% poklesem skóre SES-CD oproti výchozí hodnotě (51,1 vs. 17,9 %). Klíčové sekundární cíle po 54 týdnech zahrnovaly klinickou odpověď definovanou jako pokles skóre CDAI o ≥ 100 bodů oproti výchozí hodnotě (65,8 vs. 38,4 %), klinickou remisi alternativně definovanou jako skóre bolesti břicha ≤ 1 a skóre frekvence stolice ≤ 3 (56,7 vs. 31,3 %), endoskopickou remisi definovanou jako hodnota skóre SES-CD ≤ 4 a současně jeho pokles min. o 2 body oproti výchozí hodnotě s žádným subskóre > 1 (34,6 vs. 10,7 %) a remisi bez potřeby kortikosteroidů (40,4 vs. 22,7 %). Všechny výsledky byly statisticky významné. LIBERTY-UC byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti CT-P13 SC u středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy (Sands et al., Gastroenterology 2023). Celkem 438 pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu intravenózním infliximabem, bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k podávání infliximabu CT-P13 SC 120 mg à 2 týdny, nebo placeba. Míra dosažení klinické remise v 54. týdnu (primární cíl) definované jako modifiko
PROSINEC 2023
vané skóre Mayo (subskóre frekvence stolic 0 nebo 1, subskóre rektálního krvácení 0 a endoskopické subskóre 0 nebo 1) byla významně vyšší v rameni s CT-P13 SC (43,2 %) oproti placebu (20,8 %). Výsledky sekundárních cílů byly následující: klinická odpověď 53,7 vs. 31,3 %, endoskopicko-histologické zlepšení 35,7 vs. 16,7 % a remise bez potřeby kortikosteroidů 36,7 vs. 18 %. Všechny výsledky byly statisticky významné. Sérové koncentrace infliximabu před další dávkou v rameni s CT-P13 SC byly v obou studiích po celou dobu 54 týdnů konzistentně vyšší, než je cílová terapeu tická hodnota 5 μg/ml. Jak data ze studií vidí klinik? Dr. Peter Irving z Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, Londýn, Velká Británie, na závěr přidal několik odpovědí na časté otázky z klinické praxe tak, jak vyplývají ze všech studií, které byly v průběhy sympozia prezentovány. SUBKUTÁNNÍ INFLIXIMAB V MONOTERAPII, NEBO S IMUNOSUPRESIVY? Ve studiích s CT-P13 SC fáze 1 u pacientů s IBD užívalo 37 pacientů subkutánní infliximab v monoterapii a 29 v kombinaci s imunosupresivy – nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice, klinických remisích ani imunogenicitě. V liverpoolské multicentrické studii z reálné klinické praxe užívalo 74 pa cientů subkutánní infliximab v monoterapii a 29 v kombinaci s imunosupresivy – nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice ani v udržení remise po switchi z intravenózního infliximabu. Ve studii REMSWITCH užívalo 99 pa cientů subkutánní infliximab v monoterapii a 34 v kombinaci s imunosupresivy – riziko relapsu po switchi z intravenózního infliximabu bylo v obou podskupinách srovnatelné. Post hoc analýzy studií LIBERTY-CD a LIBERTY-UC – konkomitantní užívání imunosupresiv (azathioprinu, 6-merkaptopurinu nebo methotrexátu) bylo povoleno u pacientů, kteří je užívali ve stabilních dávkách 8 týdnů před indukcí a poté až do 54. týdne (30 % zařazených pacientů s CD a 22 % s UC). Pacienti užívající CT-P13 SC v monoterapii měli mírně nižší koncentrace infliximabu v séru oproti kombinaci s imunosupresivy, ale ani tak jejich hodnoty během udržovací léčby neklesly pod 13 μg/ml. V obou studiích nebyly zjištěny ž ádné rozdíly v účinnosti (v primárních ani sekundárních cílech) mezi monoterapií a kombinací s imunosupresivy. Nebyly pozorovány ani žádné statisticky významné rozdíly v bezpečnostním profilu – s výjimkou infekcí, které byly více přítomny u pacientů s kombinovanou terapií.
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
Pokud jde o imunogenicitu, statisticky nižší míra tvorby protilátek proti léku (ADA) byla detekována při kombinované terapii oproti monoterapii (40,8 vs. 70,2 %). Dr. Irving připomněl omezenou vypovídací hodnotu uvedených dat, protože ve studiích LIBERTY-CD a LIBERTY-UC pacienti nebyli randomizováni v závislosti na použití imunosupresiv a design nebyl navržen tak, aby mohl prokazovat rozdíly mezi oběma podskupinami pacientů. JE ESKALACE DÁVKY PŘI ZTRÁTĚ ODPOVĚDI ÚČINNÁ A BEZPEČNÁ? Dr. Irving zrekapituloval, že předchozí studie i data z reálné klinické praxe svědčí o proveditelnosti a přínosu eskalace dávky subkutánního infliximabu CT-P13 SC u pacientů se ztrátou odpo vědi – buď navýšením z doporučené dávky 120 mg na 240 mg à 2 týdny, nebo zkrácením intervalu na 120 mg à 1 t ýden. Připomněl, co již jednou zaznělo – ve studii R EMSWITCH z reálné klinické praxe byla eskalací dávky infliximabu CT-P13 SC obnovena remise u 93,3 % pacientů, kteří ji ztratili. Z post hoc analýzy studií LIBERTY-CD a LIBERTY-UC vyplynulo, že pacienti, kteří při ztrátě odpovědi eskalovali na 240 mg à 2 týdny, vykazovali v 54. týdnu zlepšení klinické účinnosti. V ukazatelích aktivity onemocnění (CDAI pro CD a skóre Mayo
Infliximab CT-P13 SC v hlavních sděleních kongresu UEG Week REMSWITCH-LT: Dlouhodobá účinnost a akceptace převedení z intravenózního infliximabu na subkutánní Na krátkodobých datech již bylo proká záno, že switch z intravenózního inflixi mabu na subkutánní je bezpečný a dobře přijímaný pacienty s IBD, včetně těch s intenzifikovaným intravenózním reži mem. Dlouhodobé riziko relapsu u těchto pacientů však zatím zůstávalo neznámé. V prospektivní multicentrické obser vační studii REMSWITCH byli pacienti s IBD v klinické remisi (parciální skóre Mayo ≤ 2 nebo Harvey-Bradshawův index ≤ 4) převedeni na jednotnou dáv ku subkutánního infliximabu (120 mg à 2 týdny). Farmakologická a biologická data byla shromážděna na začátku, při první kontrole (4–8 týdnů po změně), při druhé kontrole (8–16 týdnů po změně), při třetí kontrole (16–24 týdnů po změně) a dále ve stejných intervalech v dlouho dobém prodloužení R EMSWITCH-LT až po poslední kontrolu (medián doby sle dování 18 měsíců). Výsledky prezentoval prof. Anthony Buisson z Centre Hospita
3
pro UC) byl prokázán významný pokles ve srovnání s prvním týdnem eskalace. V podskupinách s eskalovanou dávkou nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály a bezpečnostní profily byly srovnatelné s pacienty na standardních doporučených dávkách infliximabu CT-P13 SC. V imunogenicitě nebyl pozorován rozdíl mezi eskalací a užíváním standardních doporučených dávek. JAK SI VEDE INFLIXIMAB CT-P13 SC MEZI OSTATNÍMI LÉKY? Dr. Irving v samém závěru upozornil na to, že v programu letošního UEG Week byly prezentovány výsledky síťové metaanalýzy srovnávající účinnost biologických léků v udržovací léčbě dospělých pacientů s CD (Schreiber et al., prezentace MP046), do které bylo zahrnuto osm randomizovaných klinických studií fáze 3, v nichž figurovaly (nikoli ve všech současně) intravenózní či subkutánní infliximab, adalimumab, risankizumab, vedolizumab a ustekinumab. Síťové metaanalýzy mohou sloužit k porovnání tří a více různých intervencí na základě dat z různých klinických studií. Pracují většinou s relativními ukazateli účinnosti, jako jsou poměr šancí (OR) a relativní riziko (RR), a s jejich statistickou významností. Pro každou z porovnávaných intervencí pak lze stanovit
lier Universitaire Estaing Clermont-Ferrand, Francie. Ze 184 vhodných pacientů jich s převe dením na subkutánní infliximab 120 mg à 2 týdny souhlasilo 72,3 % (n = 133/184). Při třetí kontrole došlo k relapsu (definova nému klinicky nebo jako zvýšení fekálního kalprotektinu o ≥ 150 mg/g ve srovnání s výchozí hodnotou) u 10,2 % (n = 6/59), 7,3 % (n = 3/41), 16,7 % (n = 3/18), resp. 66,7 % (n = 10/15) pacientů převedených z intravenózního infliximabu 5 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 8 t ýdnů, 10 mg/kg à 6 týdnů, resp. 10 mg/kg à 4 týdny. Po 18 měsících činila míra relapsů 13,6 % (n = 8/59), 17,7 % (n = 7/41), 33,3 % (n = 6/18), resp. 86,7 % (n = 13/15) u pacientů léčených infliximabem CT-P13 SC po switchi z intravenózního infliximabu 5 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 8 týdnů, 10 mg/kg à 6 týdnů, resp. 10 mg/kg à 4 týdny. Eskalace dávky infliximabu CT-P13 SC na 240 mg à 2 týdny nebo na 120 mg à 1 týden vedla k obnovení klinické remise u 82,1 % (n = 23/28) pacientů. Sérové koncentrace infliximabu se po přechodu na CT-P13 SC zvýšily ve všech podskupinách pacientů (p < 0,0001) s výjimkou těch, kteří původně dostávali intravenózní infliximab 10 mg/kg à 4 týdny.
pravděpodobnost, zda vychází v porovnání s ostatními jako nejlepší, druhá nejlepší, třetí nejlepší atd. Jedná se o přehledný, jednoduchý a intuitivní způsob, jak porovnat účinnost různých intervencí mezi různými studiemi, jehož výsledným ukazatelem je tzv. SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) – vypočítaná plocha pod křivkou kumulativního pořadí, která může nabývat hodnot 0 až 1. Vyšší hodnota znamená i vyšší pravděpodobnost, že daná léčba je nejlepší v porovnání s ostatními možnostmi. Ve studiích zahrnutých do uvedené Schreiberovy síťové metaanalýzy měl infliximab CT-P13 SC nejvyšší poměr šancí na dosažení klinické remise po roce udržovací léčby CD oproti placebu (OR 3,52) následovaný subkutánním adalimumabem (OR 2,92), subkutánním ustekinumabem (OR 2,79) a intravenózním infliximabem (OR 2,55). Z toho vyplynulo i jeho nejvyšší umístění mezi studovanými biologickými léky (SUCRA 0,887). Dr. Irving však upozornil, že se jedná o nepřímé porovnání, ze kterého nelze dělat závěry ve smyslu doporučení pro praxi. Nicméně je to ukazatel toho, že subkutánní infliximab CT-P13 SC má v léčbě CD prokazatelně vysokou účinnost, která jej v klinických úvahách favorizuje. Redakce kongresového zpravodajství
Multivariační analýza ukázala, že vyšší poměr šancí (OR – odds ratio) relapsu po 18 měsících měli pacienti převedení na infliximab CT-P13 SC z intravenózního režimu podávání 10 mg/kg à 4 týdny (po měr šancí OR 61,0; p < 0,001) a z režimu 10 mg/kg à 6 týdnů (OR 4,7; p = 0,039 ). Mezi pacienty převedenými z IV režimu 10 mg/kg à 4 týdny byl také mezi výcho zím stavem a první kontrolou častější výskyt snížených (58,3 %) nebo stabilních (52,6 %) sérových koncentrací infliximabu a méně častý výskyt jejich zvýšení (19,7 %). Akceptace léčby ze strany pacientů (na 10bodové stupnici) se po převedení na infliximab SC oproti IV zlepšila (při první kontrole po switchi 8,6 vs. 6,9 bodu; p < 0,0001) a neklesala v průběhu času ani během SC udržovací léčby (8,8 bodu při třetí kontrole a 8,8 po 18 měsících). Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Přechod z intravenózního na subkutánní infliximab v dávce 120 mg à 2 týdny pro kázal v REMSWITCH-LT u pacientů s IBD dlouhodobou bezpečnost a přijatelnost s nízkým rizikem relapsu – s výjimkou těch, kteří dostávali původně infliximab IV 10 mg/kg à 4 týdny (byla vyžadována eskalace subkutánní dávky). Redakce kongresového zpravodajství
4
UEG WEEK 2023
Infliximab CT-P13 SC v hlavních sděleních kongresu UEG Week Vyšší sérové koncentrace jsou u pacientů s IBD spojeny s hlubokou remisí Od prvních farmakokinetických studií subkutánního infliximabu bylo zřejmé, že sérové koncentrace léku jsou při této formě podávání oproti intravenóznímu setrvale vyšší. Vztah mezi tímto jevem a dosažením hluboké klinické remise však dosud nebyl potvrzen. Odpověď na tuto otázku měla dát multicentrická studie prezentovaná Dr. Xavierem Roblinem z Université Jean-Monnet-Saint-Étienne, Francie. Byli do ní zařazeni všichni po sobě jdoucí pacienti s IBD léčení na tamní gastroenterologické klinice inflixima bem CT-P13 SC 120 mg à 2 týdny po dobu alespoň 8 týdnů poté, kdy na něj byli převedeni z intravenózního inflixi mabu (min. 22 týdnů po indukci). Vy loučeni byli pacienti s CD s perianálním
nemocněním, těhotné ženy a pacienti o s body mass indexem vyšším než 30 kg/m2. Klinická aktivita onemocnění hodnocená indexem klinické aktivity Crohnovy choroby (CDAI), Harvey Bradshawovým indexem (HBI) a parciálním skóre Mayo byla zazna menávána při každé rutinní kontrole a byly měřeny koncentrace CRP a fekálního kalprotektinu, dále sérové koncentrace infliximabu a byla zjišťována přítomnost protilátek proti léku. Klinická remise byla definována jako hod nota skóre CDAI < 150 nebo HBI < 5 pro CD a parciálního skóre Mayo < 3 pro UC. Silná klinická remise byla definována jako klinická remise a současně CRP < 5 mg/l, hluboká remise jako přítomnost klinické remise a současně CRP < 5 mg/l a fekální kalprotektin < 250 μg/g. Mezi 71 zařazenými pacienty (70 % z nich s CD, 27 % všech účastníků konkomitantně užívalo imunosupresiva) jich bylo 55 (77 %) v klinické remisi, 44 (62 %) v silné remisi a 31 (43 %) pacientů v hluboké remisi. Kon centraci fekálního kalprotektinu < 250 μg/g
PROSINEC 2023
bez ohledu na klinickou aktivitu mělo 40 (56 %) pacientů. Průměrné sérové koncentrace inflixi mabu byly významně vyšší u pacientů v klinické remisi než u pacientů s aktiv ním onemocněním (17,3 vs. 12,3 μg/ml; p = 0,014). Bez ohledu na zvolený tera peutický cíl se koncentrace léku v séru významně lišily (p = 0,01 pro silnou remisi a p < 0,001 pro hlubokou remisi a normál ní fekální kalprotektin). Jednorozměrná analýza odhalila, že s hladinami inflixi mabu CT-P13 SC v séru nad 20 μg/ml významně koreloval pouze věk pacientů (p = 0,045). Naopak pohlaví, typ nebo délka trvání IBD, předchozí anti-TNF ani kombinovaná terapie s ovlivněním séro vých koncentrací infliximabu podávaného subkutánně nesouvisely. Koncentrace infliximabu vyšší než 20 μg/ml byly těsně spojeny s dosažením hluboké remise (senzitivita 0,91, specificita 0,80, přes nost 0,85). Redakce kongresového zpravodajství
MEET THE EXPERT UEG Week je tradičně příležitostí setkávat se tváří v tvář s významnými osobnostmi oboru a čerpat z jejich zkušeností. Dvě taková setkání jsme pro vás letos v Kodani stručně zaznamenali. Infliximab CT-P13 SC v léčbě pacientů s předchozím imunogenním selháním infliximabu i.v. – studie s českou stopou Setkání s prof. Sebastianem Zeissigem z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, SRN, bylo věnováno problematice imunogenní ztráty odpovědi při léčbě intravenózním infliximabem a možnostem jejího pozdějšího obnovení při aplikaci subkutánní formy. Prof. Zeissig zrekapituloval, že primární neodpovídavost a sekundární ztráta odpovědi jsou v biologické léčbě IBD stále významnými limitujícími faktory. Např. ve studiích s inhibitory TNF odpovídá na indukční léčbu jen cca 60 % pacientů, v průběhu jediného roku jich ale dalších 40 % odpověď ztratí. V průběhu loňského kongresu ECCO byla prezentována data z reálné klinické praxe léčby 607 pacientů s CD ustekinumabem, adalimumabem nebo intravenózním infliximabem (Bokemeyer et al. P601). „Mezi všemi uvedenými léky vykazovali pacienti s intravenózním infliximabem nejnižší míru perzistence na léčbě, což svědčí i o vysoké míře sekundárního
selhání z důvodů imunogenicity,“ uvedl prof. Zeissig. Připomněl i data z britské národní observační studie PANTS, v níž bylo sledováno 955 pacientů s CD léčených intravenózním infliximabem a 655 léčených adalimumabem (Kennedy et al., Lancet 2019). Přibližně 80 % pacientů léčených intravenózním infliximabem vyvinulo protilátky proti léku (ADA). „Intravenóz ní infliximab je tedy jednoznačně imuno genním lékem,“ zdůraznil prof. Zeissig a připomněl, že jak v případě intravenózního infliximabu, tak adalimumabu predikovaly tvorbu ADA suboptimální sérové koncentrace léku ve 14. týdnu sledování. „Subkutánní infliximab CT-P13 SC má prokazatelně nižší imunogenicitu mj. proto, že udržuje minimální koncen trace léčiva v séru stabilně na vyšších hodnotách. Díky vylepšené farmakoki netice jej lze označit jako biobetter, tedy biologicky lepší ve srovnání s referenč ní molekulou podávanou intravenózně,“ uvedl prof. Zeissig. Potvrdila to post hoc analýza studie 1.6 Part 2. Ve 30. týdnu byla ve skupině pacientů užívajících v udržovací léčbě CD a UC subkutánní infliximab
CT-P13 SC oproti rameni s intravenózním CT-P13 o něco nižší míra výskytu ADA (37,9 vs. 53,8 %), ale co je podle prof. Zeis siga opravdu významné, desetinásobně nižší míra tvorby neutralizačních protilátek (3 vs. 29,2 %). „Pacienti s IBD po selhání několika léků se nás často ptají, zda by se nemoh li vrátit zase k infliximabu, tedy k léčbě, kterou měli na samém začátku – protože u nich rychle zabrala a až do ztráty odpo vědi dobře fungovala. Potřebujeme tedy nasbírat poznatky, zda může být u nich účinné a zároveň bezpečné opětovné na sazení infliximabu v méně imunogenní subkutánní formě,“ uvedl prof. Zeissig. Odpověď hledá s českými kolegy ve společné studii Univerzitní nemocnice v Drážďanech a pražského Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE. Zařazena byla malá populace 24 pacientů s CD s dlouhou dobou trvání onemocnění (průměrně 16 let). Všichni měli v minulosti při léčbě intravenózním infliximabem detekovatelné ADA. Jedná se obecně o velmi obtížně léčitelné pacienty (67 % s penetrujícím a 46 % se strikturujícím onemocněním), z nichž více než polovina již
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
užívala ≥ 4 biologické léky, včetně intravenózního infliximabu. Čtvrtina z nich užívá konkomitantně azathioprin a 21 % methotrexát, 13 % nízkodávkové a 4 % vysoko dávkové kortikosteroidy. Prof. Zeissig shrnul výsledky po 6 měsících. Na léčbě infliximabeb CT-P13 SC setrvá 75 % pacientů (tři ukončili pro aktivitu onemocnění, dva pro opožděnou hypersenzitivitu a jeden pro neschopnost aplikovat si injekce). Bezpečnost je dobrá, nevyskytl se žádný případ a kutní hypersenzitivní reakce. Mezi 24 zařazenými pacienty mělo 54 % vstupně klinicky aktivní CD (HBI ≥ 5) a více než polovina z nich je po 6 měsících v klinické remisi. Mezi zbylými 46 % pacientů, kteří do studie vstupovali v remisi, si ji po dobu 6 měsíců udrželo 82 %. Účinnost a bezpečnost elektivního switche z intravenózního na subkutánní infliximab – klinické zkušenosti Prof. Perttu Arkkila z Univerzitní nemocnice v Helsinkách se podělil o finské zkušenosti z převádění pacientů s IBD z intravenózního infliximabu na infliximab CT-P13 SC. Jako v řadě jiných zemí i ve Finsku tento proces urychlila pandemie covidu-19 a v souvislosti s ní tlak na nemocniční kapacity a snaha nevystavovat pacienty na imunosupresivní léčbě při návštěvách zdravotnických zařízení riziku infekce. V neposlední řadě byla motivací i možnost snížit náklady. Prof. Arkkila uvedl, že subkutánní infliximab CT-P13 SC je ve Finsku dostupný v červnu 2021, kdy byla současně schválena i jeho úhrada – s doplatkem pacienta cca 592 eur ročně, který může být překážkou v motivaci nemocných na tuto léčbu přejít. Na druhé straně se potvrzuje, že
5
pacienti dokáží ocenit vyšší kvalitu života spojenou s jednoduchou aplikací doma a úsporu času i nákladů na dojíždění do zdravotnického zařízení. Do programu řízeného převádění z intravenózního infliximabu na infliximab CT-P13 SC probíhajícího ve spádové oblasti Helsinek byli v prvním roce vybíráni pacienti s UC, kteří byli v remisi při standardním dávkování intravenózního infliximabu 5 mg/kg po 8 týdnech. V dalším roce se výběr rozšířil i o pacienty v remisi při eskalované léčbě intravenózním infliximabem až 10 mg/kg nebo intervalem ne kratším než 6 týdnů. Do programu přibyli i pacienti s CD, pokud byli v remisi a neměli přítomno perianální onemocnění. Bližší charakteristiky budou známy, až budou publikovány výsledky retrospektivní studie z probíhajícího programu. Prof. Arkkila upřesnil, že řízený přechod z intravenózního na subkutánní infliximab probíhá ve finském programu podle následujícího schématu: Před switchem – individuální posouzení, kteří pacienti jsou k němu vhodní. V době switche – kontrola aktivity onemocnění (klinicky a laboratorně podle CRP a fekálního kalprotektinu), monitoruje se také sérová koncentrace infliximabu. Po switchi – kontrola aktivity IBD po 3, 6 a 12 měsících včetně laboratorních vyšetření z krve (CRP, koncentrace infliximabu v séru) a stolice (fekální kalprotektin). V průběhu převádění na subkutánní infliximab se vyšetřuje také přítomnost protilátek proti léku (před switchem a tři měsíce po něm). Pokud jde o výše uvedené měření sérových koncentrací, prof. Arkkila uvedl, že pro jejich rutinní terapeutický monitoring při léčbě subkutánním infliximabem
není k dispozici dostatek dat. Mohly by ale posloužit v konkrétních případech sledování účinku léčby u různých skupin pacientů (s UC a CD), pomoci najít terapii na míru obtížně léčitelným pacientům, např. při přechodu z eskalovaných dávek intravenózního infliximabu, a posloužit při retrospektivních analýzách bezpečnosti, účinnosti a důvodů přerušení léčby. Dále se prof. Arkkila podělil o zkušenosti s využitím rychlotestu fekálního kalprotektinu ve spojení s hlášením symptomů prostřednictvím dotazníku vyplňovaného pacienty (Puolanne et al., Digestive Diseases and Sciences 2017). Fekální kalprotektin je spolehlivým surogátním markerem zánětlivé aktivity u IBD. Kombinací indexu symptomů validovaného pro UC a CD s rychlým semikvantitativním kalprotektinovým testem vznikl nový index aktivity onemocnění ověřený s po užitím histologických vzorků. Jeho citlivost k detekci aktivního zánětu se ukázala být mírně vyšší, než je tomu u samotného vyšetření fekálního kalprotektinu. Prof. Arkkila závěrem shrnul, že infliximab CT-P13 SC se nejen ve studiích, ale i v klinické praxi jeví být srovnatelně účinný jako jeho intravenózní forma. Až dosud nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí účinky. S přechodem na subkutánní podávání jsou podle finských zkušeností spokojeni pacienti i jejich gastroenterologové a IBD sestry. Data o switchování v rámci Helsinek a přilehlé oblasti budou retrospektivně vyhodnocena, na čemž, jak uvedl prof. Arkkila, již naplno pracují dva posluchači doktorandského studia.
Redakce kongresového zpravodajství
Kontrola Crohnovy nemoci: kam jsme došli a kam směřujeme? Pochopit lépe vývoj léčby Crohnovy nemoci, popsat strategie zaměřené na dosažení kontroly a modifikace přirozeného průběhu onemocnění a zamyslet se nad tím, zda existují přístupy, například personalizace léčby, které by mohly být efektivně využity k optimalizaci dlouhodobých výsledků – to byly hlavní cíle sympozia pořádaného v rámci programu letošního UEG Week s podporou společnosti Takeda. Prof. Jean-Frederic Colombel z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA, který sympoziu předsedal, konstatoval, že od roku 1998, kdy do léčby nespecifických střevních zánětů (IBD) vstoupila první monoklonální protilátka – inhibitor TNFα infliximab – se
terapeutické portfolio rozšířilo o další inovativní molekuly s různým mechanizmem účinku: adalimumab, vedolizumab, ustekinumab, upadacitinib a risankizumab. „Ve studiích s těmito léky se postup ně zpřísňovala kritéria a identifikovaly se cíle, jejichž ovlivněním by bylo možno
změnit přirozený průběh nemoci,“ připomněl prof. Colombel a pokračoval: „Spolu s tím se měnil i způsob, jakým dnes o Crohnově nemoci uvažujeme. V minulosti jsme se soustředili na kon trolu symptomů, rychlé dosažení klinic ké remise a snížení hladin biomarkerů.
6
Pokud se to podařilo, byli jsme spokojeni. To ale nestačí. Proto přišel koncept hlu boké remise spojené se slizničním zho jením, u ulcerózní kolitidy také s histo logickým zhojením a u Crohnovy nemoci s transmurálním zhojením měřitelným pomocí ultrazvuku. To jsou dnes naše střednědobé cíle léčby v horizontu šesti měsíců a roku. Ale Crohnova nemoc je mnohem delší příběh. Takže to, o co mu síme usilovat, je změnit její přirozený průběh – a tím snížit pacientům nut nost operací, hospitalizací, komplikací či invalidity. To je dnes náš dlouhodobý cíl – dokud n ebude známo, jak Crohnovu nemoc případně zcela vyléčit.“ Vůbec první klinickou studií, která ověřila význam těsné kontroly léčby, byla CALM s adalimumabem (2017). V jednom rameni byli pacienti s těsnou kontrolou léčby podle biomarkerů, ve druhém rameni byla léčba vedena podle symptomatologie. Výsledkem byla superiorita těsné kontroly v dosažení hluboké klinické remise (upravený poměr rizik aHR 0,19) a endoskopické remise (aHR 0,41) oproti symptomaticky vedené léčbě. „Bohužel ve všech studiích s inovativ ními léky zůstává míra dosažených kli nických remisí nízká, nižší, než si myslí me,“ upozornil prof. Colombel. Ve studii CHARM s adalimumabem činila 47 % (v 56. týdnu), v ACCENT 1 s infliximabem 28,5 % (v 54. týdnu), v UNITI-2 s ustekinumabem 62,5 % (ve 44. týdnu) a v GEMINI 2 s vedolizumabem 50 % (v 52. týdnu). „Mu síme si ale uvědomit, že všechny uvede né studie měly tradiční design, to zna mená, že do udržovací léčby postoupili pacienti, kteří odpověděli na indukci. Pokud bychom výsledky vztáhli ke všem pacientům, kteří vstupovali do indukč ní léčby, pak by úspěšnost byla jen 38,5 % v CHARM, 16,7 % v ACCENT 1, 34,8 % v UNITI-2 a 18,7 % v GEMINI 2,“ upozornil na limity současné léčby prof. Colombel a dodal: „Platí to i pro již citovanou studii CALM – těsná kontrola samozřej mě byla lepší, ale 36,9 % pacientů v hlu boké remisi po 48 týdnech není výsledek, se kterým bychom mohli být spokojeni.“ Účinnost biologických léků Crohnovy nemoci (CD) podle prof. Colombela dosáhla svého plató, to znamená, že bylo dosaženo terapeutického stropu a u většiny pacientů s CD stále není možné zabránit progresi jejich onemocnění. Jak změnit prognózu pacientů s CD? Prof. Colombel v další části sympozia zdůraznil několik základních principů. VČASNÁ DIAGNÓZA V observační kohortě 351 pacientů (Click et al., Inflammatory Bowel Diseases 2015) se ukázalo, že ti s „tichou“ (asymptomatickou) CD měli více než dvojnásobně
UEG WEEK 2023
vyšší riziko hospitalizace. „Ideálním cí lem by byl záchyt onemocnění ještě dří ve, než k jeho vzniku vůbec dojde, tedy již na úrovni genetických rizikových faktorů a faktorů prostředí,“ zdůraznil prof. Colombel. ČASNÁ LÉČBA Metaanalýza jedenáci studií s 2501 pacienty (Hamdeh et al., Inlammatory Bo wel Diseases 2020) prokázala, že časná léčba inhibitory TNFα u pacientů s CD snižuje přibližně na polovinu budoucí riziko operace (o 43,1 %) i progrese onemocnění (o 51,6 %). ÚČINNÁ LÉČBA Metaanalýza deseti studií s 673 pacienty (Shan et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2016) prokázala, že slizniční hojení při první kontrolní endoskopii je u CD spojeno s vyšší mírou dosažení dlouhodobé klinické remise (poměr šancí OR 2,8) a s delším udržením slizničního hojení u aktivní CD. VČASNÝ RESTART BIOLOGICKÉ LÉČBY PO OPERACI Navzdory pokrokům v léčbě CD mnoho pacientů stále vyžaduje operaci. Meta analýzy však prokázaly, že biologické léky mohou zlepšit pooperační výsledky v prevenci recidivy u pacientů s CD. V 37 studiích dostávalo 1863 pacientů profylaktickou anti-TNFα léčbu, průměrná míra endoskopické pooperační recidivy po 6–12 měsících činila 29 %. Účinnost ustekinumabu v prevenci pooperační recidivy byla ověřována v sedmi studiích (162 pacientů) – průměrná míra endoskopické pooperační recidivy po 6–12 měsících činila 41 %. Vedolizumab v šesti studiích (156 pacientů) v prevenci pooperační recidivy po 6–12 měsících dosáhl úspěšnosti 41 %. Prof. Colombel své sdělení uzavřel s tím, že prezentovaná data dokládají, že pokud je včas zahájena účinná léčba CD, lze dosáhnout modifikace onemocnění. Efektivní léčebná strategie je definována jako správná kontrola tíže zánětu a průběhu onemocnění. Vzhledem k tomu, že aktuálně je k dispozici řada biologických léků, je třeba hledat jejich správné pořadí v terapeutickém kontinuu u konkrétního pacienta. Odemykání zámků k účinnému managementu CD Prof. Maria Abreuová z Miller School of Medicine, University of Miami, USA, v další části sympozia na sdělení prof. Colombela plynule navázala. „Bylo řečeno, že bychom se měli sna žit o co nejúčinnější léčbu CD od samé ho počátku. Jak ale máme vybírat z do stupné nabídky moderních léků, když se
PROSINEC 2023
jejich účinnost ve studiích jeví být po dobná?“ uvedla prof. Abreuová a dokumentovala to následujícím přehledem míry dosažení endoskopické odpovědi s různými molekulami: 40 % ve 12. týdnu s risankizumabem (ADVANCE), 46,2 % ve 14. týdnu s vedolizumabem ( VERSIFY), 38 % v 48. týdnu s ustekinumabem (STARDUST) a 43 % ve 12. týdnu s adalimumabem (SERENE-CD). VEDOLIZUMAB – NA POŘADÍ ZÁLEŽÍ „V něčem jsme z pohledu výběru léčby již přece jenom pokročili – naučili jsme se od sebe rozlišovat pacienty dosud neexpono vané anti-TNF léčbě a ty, kteří jí již byli předléčeni,“ uvedla dále prof. Abreuová. V kohortě 1095 pacientů s CD z reálné klinické praxe (EVOLVE) byla účinnost vedolizumabu a anti-TNFα léčby vyjádřená mírou odpovědi, klinickou remisí a slizničním zhojením po dobu 24 měsíců podobná. Výrazně se ovšem lišily bezpečnostní výsledky. Pacienti dosud nepředléčení biologickou léčbou měli při léčbě vedolizumabem oproti anti-TNF o 51 % nižší relativní riziko výskytu závažných nežádoucích účinků (7,4 vs. 11,4/100 pacientoroků) a o 74 % nižší riziko závažných infekcí (1,8 vs. 3,9/100 pacientoroků). Prof. Abreuová poté zrekapitulovala, co se stane s účinností biologické léčby, pokud je nasazena ve druhé linii po anti-TNFα. „Rozdíly v míře dosažených klinických remisí oproti placebu byly vý razně odlišné podle toho, zda byly léky nasazeny pacientům anti-TNFα naiv ním, nebo již exponovaným. Konkrét ně 42 vs. 31 % u adalimumabu ve studii CHARM, 22,1 vs. 14,9 % u vedolizumabu v GEMINI 2 či 20,6 vs. 13,6 % u ustekinuma bu v UNITY-1 a 2,“ uvedla prof. Abreuová. A co víc – data z již zmíněné kohortové studie EVOLVE (Bressler et al., Jour nal of Crohn´s and Colitis 2021) naznačují, že použití vedolizumabu v první linii účinnost následné anti-TNFα léčby naopak neovlivňuje – kumulativní míra perzistence na léčbě anti-TNFα a její klinické účinnosti ve druhé linii po vedolizumabu byla podobná výsledkům v první linii (Bressler et al., Journal of Crohn´s and Colitis 2021). „Protože jsou pacienti s CD zpravidla mladí lidé, u nichž svým rozhodnutím ovlivňujeme možnosti léčby na dlouhá léta dopředu, na zvolené sekvenci zále ží. Je vhodné rozlišovat mezi pacienty dosud neexponovanými anti-TNFα léčbě a pacienty již anti-TNFα předléčenými – a podle toho zvažovat léčbu první linie. U anti-TNFα naivní populace volit raději vedolizumab, risankizumab nebo usteki numab, abychom naplno využili jejich po tenciálu, protože po anti-TNFα se jejich účinnost snižuje,“ uvedla prof. Abreuová.
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
JAK STRATIFIKOVAT RIZIKO… Pro personalizaci léčby CD je nezbytným předpokladem schopnost identifikovat co nejdříve, jakým směrem se bude onemocnění ubírat – který pacient má agresiv nější formu a bude pravděpodobně vyžadovat častější střídání léků a eskalaci léčby. „Dnes máme k dispozici hodnocení podle klinických faktorů, výsledků labo ratorních testů krve, moči a stolice, bi opsie a částečně i genetiky. V budoucnu se snad podaří integrovat prediktory na bázi systémové biologie a ‚multiomik‘ – metabolomu, proteomu, mikrobiomu, genomu, epigenomu, transkriptomu, li pidomu, exposomu a podobně,“ uvedla prof. Abreuová. Dnes je již k dispozici bezplatně dostupný (ovšem pouze v USA) validovaný webový nástroj CDPATH umožňující individuálně predikovat závažnost průběhu CD, který je založen na klinických, sérologických a genetických proměnných (na délce trvání onemocnění, lokalizaci onemocnění, přítomnosti/nepřítomnosti perianálního onemocnění, sérologii a mutaci v NOD2). Slibnou možnost stratifikace rizika IBD na molekulární úrovni přinesla podle sdělení prof. Aubreové studie Biasciho et al. (Gut 2019) založená na transkripční signatuře CD8 T-buněk. Autoři již dříve popsali její význam umožňující rozdělit pacienty do dvou fenotypově odlišných podskupin označovaných jako IBD1 a IBD2. Nyní na základě vyšetření kvantitativní PCR identifikovali a validovali 17genový klasifikátor odlišující bez ohledu na základní diagnózu pacienty IBDhi (analogické k podskupině IBD1 se špatnou prognózou) od IBDlo (analogické k IBD2). Bylo prokázáno, že pacienti IBDhi měli v průběhu času významně agresivnější onemocnění než pacienti s IBDlo, s dřívější potřebou eskalace léčby (poměr rizik HR 2,65 pro CD a HR 3,12 pro UC) a také s častější potřebou eskalace během 18 měsíců (senzitivita 72,7 % pro CD a 100 % pro UC; negativní prediktivní hodnota 90,9 % pro CD a 100 % pro UC). Jedná se o první validovaný prognos tický biomarker u nově diagnostikovaných pacientů s IBD, který představuje krok k personalizované terapii. Prof. Aubreová dále připomněla i aktuálně probíhající studii PROFILE – první svého druhu, která je založena na stratifikaci pacientů podle biomarkerů z krve v čase diagnózy. „Využití nástrojů pro stratifikaci podle rizika by mělo do budoucna zpřesnit vý sledky klinických studií s novými léky, pro tože zajistí, že se v jednom rameni nebu dou náhodně akumulovat pacienti s vyšší pravděpodobností agresivnějšího průbě hu choroby, které jsme dosud neuměli dob ře identifikovat,“ uvedla prof. Aubreová.
7
… A PREDIKOVAT ODPOVĚĎ Zatímco v onkologii je již rutinním postupem podávání léčby na základě molekulárních prediktorů odpovědi, v léčbě IBD až dosud nebyly známy markery, na jejichž základě by bylo možno volit pro konkrétního pacienta nejvhodnější individualizovanou terapii. Výjimkou je vedolizumab, pro který již nástroj predikce účinku existuje – jedná se o tzv. clinical decision support tool (CDST), který byl validován ve VICTORY consortium (Dulai et al., Gastro enterology 2018). Jak uvedla prof. Aubreová, pro predikci účinku vedolizumabu u pacientů s CD se v něm využívá kombinace pěti parametrů, z nichž každý má určitou bodovou hodnotu. Konkrétně se jedná o následující ukazatele: žádná předchozí operace střeva, žádná předchozí anti-TNF léčba, nepřítomnost fistulujícího onemocnění, výchozí koncentrace albuminu a výchozí koncentrace CRP. „U pacientů s CD refrakterních k anti- -TNFα léčbě nebo u těch, kteří ji netole rovali, predikoval CDST spolehlivě kli nickou i steroid-free remisi ve 48. týdnu při léčbě vedolizumabem,“ připomněla prof. Aubreová a dodala: „Je třeba ale mít na paměti, že CDST funguje spe cificky pouze pro vedolizumab a nelze jej využít pro predikci odpovědi u ji ných molekul, tedy u ustekinumabu či monoklonálních protilátek proti TNFα.“ Kromě CD byl CDST s částečně odlišnými proměnnými validován již i pro predikci účinku vedolizumabu u pacientů s UC (Dulai et al., Clinical Gastroentero logy and Hepatology 2020). Prof. Abreuová se zmínila i o své vlastní studii (Abbreu et al., Inflammatory Bowel Diseases 2022), jejímž cílem bylo identifikovat fenotypy a genové signatury exprimovaných imunitních buněk, které souvisely s odpovědí na léčbu vedolizumabem. Prokázalo se, že léčba vedolizumabem měla největší dopad na metabolické dráhy regulačních T lymfocytů (Treg) a odpověď byla spojena se zvýšenou expresí genů zapojených do oxidativní fosforylace. Nejsilnějším klinickým prediktorem účinnosti vedolizumabu ve studii bylo současné užívání thiopurinů, metabolický status Treg v ileu a genová signatura Treg v periferní krvi. „Feno typy a transkripční signatury imunit ních buněk ve sliznici a periferní krvi tedy mohou poskytovat dobrou infor maci o účinnosti vedolizumabu a ote vřít nové příležitosti pro kombinační te rapie,“ sdělila prof. Aubreová. Jak a čím prorazit terapeutický strop? Na závěr sympozia prof. Aubreová zrekapitulovala, co vše je možné dělat již dnes a co snad bude možné v blízké
budoucnosti, aby bylo možno prolomit limity současné léčby, kdy jen přibližně třetina pacientů s CD dosahuje dlouhodobé klinické remise a dvě třetiny klinické odpovědi. Na tom, že výsledky aktuálně dostupné léčby dosáhly svého plató a dále již nerostou, se podle ní, jak ostatně zaznívalo v průběhu celého sympozia, podílejí především tyto klinické faktory: opožděná diagnóza, nedostatečně účinná počáteční léčba, chybějící stratifikace rizika a absence léčby založené na biomarkerech. Výzkum je tedy třeba zaměřit na možnosti diagnostiky již v preklinické fázi onemocnění, lepší porozumění jeho patogenezi, na molekulární klasifikaci onemocnění, vývoj léků s novými mechanizmy účinku a možnosti jejich kombinací i na nový design klinických studií. „Žádný z uvedených kroků sám o sobě k prolomení terapeutického stropu nebu de stačit – nezbytná je jejich vzájemná koordinace,“ zdůraznila prof. Aubreová. Jako potenciální terapeutická možnost se podle jejího sdělení pro vybrané pacienty s aktivním IBD jeví být duální léčba inovativními léky – bio logickými i malými molekulami. V zásadě se nabízejí tři v současnosti možné koncepty: kombinace dvou nezávislých mechanizmů účinku (např. anti-TNFα s thiopurinem), kombinace na základě silného překryvu mechanizmu účinků (např. anti-TNFα s inhibitorem JAK nebo s anti-IL-12/23 nebo s anti-IL-23) a kombinace na bázi částečného překryvu mechanizmu účinků (např. anti-TNFα nebo anti-IL-12/23 nebo anti-IL-23 s regulací migrace lymfocytů, tzn. s antiintegrinovou léčbou nebo s modulátory S1P). Podle prof. Aubreové bylo již prokázáno, že duální pokročilá terapie s komplementárním mechanizmem účinku může optimalizovat odpověď při zachování zvládnutelného bezpečnostního profilu snášenlivosti. V metaanalýze, která zahrnula studie s 268 pacienty s IBD (Alayo et al., Journal of Crohn‘s and Coli tis 2022), jejímž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost duální biologické léčby nebo kombinace biologické léčby s inhibitorem JAK, byla bezpečnost hodnocena jako souhrnná míra nežádoucích/závažných nežádoucích účinků pro každou kombinaci zvlášť. Bezpečnostní profily kombinací se podobaly těm, které byly pozorovány u jednotlivých léků v monoterapii. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky, pokud se vůbec vyskytly, byly ve třech čtvrtinách případů podle očekávání infekce.
Redakce kongresového zpravodajství
8
UEG WEEK 2023
PROSINEC 2023
Zkušenosti s inhibicí JAK v léčbě ulcerózní kolitidy Na symbolickou plavbu oceánem důkazů z klinických studií i z reálné klinické praxe o léčbě tofacitinibem pozvala účastníky kongresu UEG Week společnost Pfizer. Tofacitinib je malá molekula perorálně podávaného inhibitoru Janusových kináz, která snižuje signalizaci a produkci cytokinů, a tím omezuje zánětlivé procesy v patogenezi imunitně podmíněných zánětlivých onemocnění. Má za sebou již 20letou historii a celosvětově se s ním setkalo více než 505 000 pacientů napříč indikacemi. Posledních pět let se tofacitinib používá i k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou (UC). Cílem sympozia bylo zodpovědět tři otázky. Může tofacitinib poskytnout pacientům s UC rychlou úlevu? Může nabídnout i hlubokou a trvalou remisi? A konečně jak dobře je prostudován jeho bezpečnostní profil? V bezpečí přístavu – rychlý a udržitelný efekt z klinických studií Pokud jde o účinnost, prof. Laurent Peyrin-Biroulet z Nancy University Hospital, Francie, který sympoziu předsedal, připomněl na úvod existenci mezinárodního konsenzu STRIDE-II, jenž pro léčbu idiopatických střevních zánětů (IBD) v čase definuje tři skupiny cílů: ► krátkodobé (v horizontu týdnů): klinickou remisi s ústupem symptomatologie, ► střednědobé (v horizontu měsíců): normalizaci biochemických markerů, tzn. hladin fekálního kalprotektinu (FCal) a C-reaktivního proteinu (CRP), endoskopickou remisi, předcházení vzniku strukturálních změn, budoucím hospitalizacím a operacím, ► dlouhodobé (v horizontu let): slizniční zhojení, transmurální zhojení (u pacientů s Crohnovou nemocí) a eliminaci/clearance onemocnění (u pacientů s UC). „Zvažovaným, ale neformalizovaným dlouhodobým cí lem je u UC i histologické hojení,“ dodal prof. Peyrin-Biroulet. Účinnost a bezpečnostní profil tofacitinibu byly u pacientů se středně těžkou až těžkou UC hodnoceny v indukční studii fáze 2, ve třech velkých, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (OCTAVE Induction 1 a 2 a OCTAVE Sustain), v otevřeném prodloužení (OCTAVE Open) a ve studii fáze 3b/4 (RIVETING).
Poolovaná data ze všech uvedených studií zahrnují celkem 1157 pacientů s UC užívajících tofacitinib (202 pacientů v dávce 5 mg dvakrát denně a 955 pa cientů v dávce 10 mg dvakrát denně). Prof. Peyrin-Biroulet uvedl, že tofacitinib prokázal v indukčních studiích OCTAVE Induction 1 a 2 rychlý nástup účinku a již po 3 dnech oproti placebu signifikantně snížil frekvenci stolic (zlepšení subskóre Mayo o ≥ 1 bod 28,8 vs. 17,9 %) a rektálního krvácení (zlepšení subskóre Mayo o ≥ 1 bod 32 vs. 20,1 %). Klinické remise po 8 týdnech indukční léčby v OCTAVE Induction 1 a 2 dosáhlo 17,6 vs. 6 % pacientů a setrvalé remise po 52 týdnech udržovací léčby v OCTAVE Sustain 40,6 % pacientů s tofacitinibem 10 mg dvakrát denně vs. 34,3 % s 5 mg dvakrát denně vs. 11,1 % s placebem – bez ohledu na předchozí užívání a případné selhání inhibitorů TNF. Na něm nezáviselo ani dosažení setrvalé remise bez potřeby kortikosteroidů po 52 týdnech (47,3 % s 10 mg dvakrát denně vs. 35,4 % s 5 mg dvakrát denně vs. 5,1 % s placebem), ani endoskopické zlepšení po 8 týdnech indukce (29,9 vs. 13,7 %) a po 52 týdnech udržovací léčby (45,7 % s 10 mg dvakrát denně, resp. 37,4 % s 5 mg dvakrát denně, vs. 13,1 % s placebem). Všechny výsledky byly vysoce statisticky významné (p < 0,0001). Tofacitinib byl v uvedených studiích oproti placebu signifikantně účinnější i v dosažení endoskopické remise (endoskopické skóre Mayo 0) po 8 týdnech indukce (6,9 vs. 1,7 % při centrálním hodnocení, resp. 10,1 vs. 1,3 % při lokálním hodnocení) a po 52 týdnech udržovací léčby (16,8 % s 10 mg dvakrát denně vs. 14, 6 % s 5 mg dvakrát denně vs. 4 % s placebem při centrálním hodnocení, resp. 29,4 s 10 mg dvakrát denně vs. 22,2 % s 5 mg dvakrát denně vs. 5,6 % s placebem při lokálním hodnocení). Pozorovaná míra remisí po 36 měsících ve studii OCTAVE Open dosáhla 79,9 % s 10 mg dvakrát denně a 86,7 % s 5 mg dvakrát denně. Endoskopického zlepšení po 36 měsících v OCTAVE Open dosáhlo 86,3 % pacientů s 10 mg dvakrát denně a 93 % s 5 mg dvakrát denně.
Na širém moři reálné klinické praxe – rychlost na vzdálenost první námořní míle O tofacitinibu v léčbě UC jsou v současné době k dispozici data ze 17 prospektivních studií z celého světa zahrnujících více než 2400 pacientů. Co vypovídají o rychlosti účinku tofacitinibu na pomyslné první námořní míli plavby, přednášel Dr. Sailish Honap z King´s College London, Velká Británie. REGISTR TOUR Z americké prospektivní, multicentrické studie v kohortě 96 pacientů se středně těžkou až těžkou UC léčených tofacitinibem Dr. Honap vybral data o časné odpovědi. „Tofacitinib ukázal stejně jako v randomizovaných studiích rychlé a vý znamné zlepšení symptomů již po třech dnech podávání. Průměrné snížení hod noty jednoduchého skóre klinické aktivi ty kolitidy SCCAI od výchozí hodnoty či nilo 1,1 bodu a pokračovalo až do 14. dne, kdy se ustálilo na poklesu o 2,3 bodu,“ uvedl Dr. Honap. Nežádoucí účinky v registru TOUR zaznamenalo 12,5 % pacientů, většina z nich konkomitantně užívala kortikosteroidy. Konkrétně byl popsán pásový opar u tří pacientů (3,1 %), potřeba antibiotik u šesti pacientů (6,2 %) a hospitalizace pro vzplanutí nemoci u tří pa cientů (3,1 %). Během celé indukční léčby nebyla u žádného pacienta zazname nána tromboembolická příhoda. Míra ukončení léčby byla velmi nízká – dva pacienti pro nežádoucí účinky a čtyři pacienti pro nedostatečnou účinnost. REMIT-UC V kanadské retrospektivní, observační studii bylo 334 dospělých pacientů s UC léčeno do 52. týdne v osmi centrech tofacitinibem, většina z nich (94,3 %) užívala v indukci 10 mg dvakrát denně a přibližně dvě třetiny v udržovací léčbě 5 mg dvakrát denně. Prezentovaná data se týkala účinnosti a bezpečnosti. Více než třetina pacientů v REMIT-UC dosáhla klinické remise po 12 týdnech (35,3 %), 24 týdnech (36 %) i 52 týdnech (35,2 %). Endoskopické remise dosáhlo po 12 týdnech 18,5 %, po 24 týdnech 23 % a po 52 týdnech 25,7 % pacientů. Třetina pacientů v klinické remisi se obešla bez potřeby kortikosteroidů ve
T ERAPIE V GASTROENTEROLOGII
12. týdnu (31,3 %), ve 24. týdnu (32,9 %), resp. v 52. týdnu (33,3 %). Dr. Honap připomněl, že potřeba snížení užívání kortikosteroidů je v praxi často podceňována – v nedávno zveřejněném dotazníkovém šetření mezi > 600 lékaři (Rubin et al., Inflammatory Bowel Diseases 2021) uvedlo pouze 6 % respondentů jako nejdůležitější faktor při výběru léčby IBD právě snížení potřeby kortikosteroidů. Přitom je jejich dlouhodobé užívání spojeno s řadou nežádoucích účinků (nárůst tělesné hmotnosti, osteoporóza, poruchy nálady, vyšší riziko infekcí, diabetes, akné, kardiovaskulární onemocnění, suprese androgenů, katarakta a glaukom či peptické vředy). Z metaanalýzy (Sarlos et al., Journal of Crohn´s and Colitis 2018) je známo i zvyšující se riziko žilního tromboembolizmu při užívání kortikosteroidů (poměr šancí OR 2,2), což je v kombinaci s léčbou tofacitinibem faktor, na který je důležité myslet. Doba sledování pacientů v REMIT-UC dosáhla 375 pacientoroků, během nichž alespoň jeden z celkem 119 hlášených nežádoucích účinků zaznamenalo 97 pacientů (29 %) – z nich 25,2 % infekci a 6,7 % závažnou infekci, 1,7 % herpes zoster, 29,4 % poruchy krvetvorby a 2,5 % malignitu. Byly reportovány 4 případy (3,4 %) žilního tromboembolizmu, neobjevila se žádná velká kardiovaskulární příhoda (MACE). Většina nežádoucích účinků byla mírného až středního stupně (69,8 %). Španělská multicentrická studie Dr. Honap uvedl také data o setrvalé účinnosti tofacitinibu a o jeho bezpečnosti ze španělské retrospektivní, neintervenční, multicentrické studie s 408 dospělými pacienty s UC léčenými během střední doby sledování 18 měsíců. Klinická remise byla pozorována již po 4 týdnech (38 %), po 8 týdnech (45 %) i 16 týdnech (47 %). Z pacientů, kteří na léčbě tofacitinibem setrvali do 36. měsíce, si klinickou remisi udrželo 49 % (pro data o perzistenci viz graf). Po dobu sledování zaznamenalo 37 % pacientů v registru minimálně jeden nežádoucí účinek. Pokud jde o nežádoucí účinky, které bylo možno považovat za spojené s léčbou tofacitinibem, byl hlášen herpes zoster (1,7 %), závažné infekce (1,7 %), plicní tromboembolizmus (0,5 %) a periferní žilní trombóza (0,5 %). Pohled z hlídkového koše do větší dálky Dalším z mořeplavců oceánem dat byla prof. Anita Afzaliová z University of Cincinnati College of Medicine, USA. Zaměřila se na data o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti tofacitinibu v léčbě UC, a to jak z reálné klinické praxe, tak z klinických studií.
9
Setrvání pacientů s UC na léčbě tofacitinibem 100
95% interval spolehlivosti setrvání na léčbě
80 60 40 20 0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
doba sledování (v měsících)
REGIST ICC Prospektivní, multicentrická, observační dánská studie 110 dospělých pacientů s UC léčených tofacitinibem, v níž střední doba sledování činila 102 týdnů. Remise bez potřeby kortikosteroidů byla dosažena u třetiny pacientů ve 12. týdnu (38,2 %), ve 24. týdnu (35,8 %), v 52. týdnu (31,8 %) a ve 104. týdnu (31,8 %). Z pacientů, kteří dosáhli remise bez potřeby kortikosteroidů v 24. týdnu, si ji udrželo i ve 104. týdnu 66,7 % (z těch, kteří jí dosáhli v 52. týdnu, si ji ve 104. týdnu udrželo 76,5 %). Po 104 týdnech bylo v remisi bez potřeby kortikosteroidů 22,7 % pacientů, u kterých v minulosti selhaly ≥ 2 bio logické léky. Vyskytlo se 96 případů nežádoucích účinků, z nich 8 (7,3/100 pacientoroků) pravděpodobně souviselo s léčbou tofacitinibem a u 37 (33,9/100 pacientoroků) byla možná souvislost s léčbou. Nejčastějšími nežádoucími účinky v registru ICC byly infekce močových cest a herpes zoster (7 pacientů – jak zdůraznila prof. Afzaliová, ani jeden z nich nebyl proti herpesviru očkován). U jednoho pacienta se během léčby objevila hypertenze a jeden měl po zahájení léčby zrychlený srdeční tep. Žádný další kardiovaskulární účinek ani žilní tromboembolizmus nebyl pozorován. Nevyskytl se žádný zhoubný nádor ani perforace gastrointestinálního traktu. Dlouhodobá bezpečnost tofacitinibu v léčbě UC Protože při léčbě pacientů s revmatoidní artritidou tofacitinibem byl v minulosti zaznamenám nárůst hladiny cholesterolu, bylo vyžádáno provedení postregistrační randomizované, otevřené bezpečnostní studie ORAL S urveillance. Zařazeni byli pacienti s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a vyšším a s jedním či více kardiovaskulárními rizikovými
faktory. Předem specifikovaného kritéria non-inferiority oproti inhibitoru TNF pro velké kardiovaskulární příhody (MACE) a malignity (bez nemalonomových karcinomů kůže) ve studii ORAL Surveillance dosaženo nebylo. Nicméně jak uvedla prof. Afzaliová, je třeba mít na paměti, že do studie byla úmyslně vybrána populace rizikových pacientů (z hlediska věku a komorbidit) s revmatoidní artritidou, která se obecně odlišuje od pacientů s UC. Napříč klinickým programem O CTAVE a RIVETING a registry z užití v reálné klinické praxi disponuje tofacitinib v léčbě UC dlouhodobými bezpečnostními daty ze 7,8 roku sledování (střední doba expozice 2,6 roku, 35,6 % pacientů léčeno ≥ 4 roky). Proto mohla prof. Afzaliová závěrem prezentovat slide, který sama označila za klíčový. Poolovaná bezpečnostní data týkající se nežádoucích účinků zvláštního zájmu při léčbě pacientů s UC svědčí o jejich opravdu nízké míře výskytu: hluboká žilní trombóza 0,03/100 pacientoroků, perforace gastrointestinálního traktu 0,10/100 paciento roků, plicní embolie 0,19/100 pacientoroků, velké kardiovaskulární příhody (MACE) 0,29/100 pacientoroků, nemelanomové kožní malignity 0,73/100 pa cientoroků, malignity (vyjma kožních nemelanomových) 0,84/100 pacientoroků, oportunní infekce 1,03/100 pacientoroků, závažné infekce 1,69/100 pacientoroků a herpes zoster 3,30/100 pacientoroků. „Data svědčí o tom, že u pacienta s dobře identifikovanými i ndividuálními riziky a při dodržení bezpečnostních do poručení uvedených v informaci o pří pravku – včetně očkování pacientů pro ti herpes zoster – je užití tofacitinibu u pacientů s UC dlouhodobě bezpečné,“ uzavřela prof. Afzaliová. Redakce kongresového zpravodajství
Zvolte optimální možnost, která vyhovuje vašim pacientům Rychlý nástup odpovědi1,2
Komfort následné léčby3,4
1. Targan SR et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor a for Crohn‘s disease. New Engl J Med 1997;337(15):1029-1035. 2. Westhovens R et al. Subcutaneous Administration of a Novel Formulation of CT-P13 (Infliximab Biosimilar) is Safe and achieves Projected Therapeutic Drug Levels: A Phase I Study in Healthy Subjects. P0387. Příspěvek prezentován na UEGW 2017, 30. října, Barcelona. 3. Schwartzman, Sergio, and G. James Morgan.“Does route of administration affect the outcome of TNF antagonist therapy?.“ Arthritis research & therapy 6.2 (2004): S19. 4. Cha JM et al. Physicians Should Provide Shared Decision-Making for Anti-TNF Therapy to Inflammatory Bowel Disease Patients, Journal Korean Med Sci 2017;32:85-94
Základní informace o přípravku: Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru Složení: Jedna předplněná jednodávková injekční stříkačka/jednodávkové předplněné pero o objemu 1ml obsahuje infliximabum 120 mg. Indikace: Revmatoidní artritida, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida, psoriáza. Dávkování a způsob podání: Doporučené dávkování při udržovací léčbě je 120 mg s.c. každý 2. týden. Léčbu je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání 2 intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg (3 mg/kg při léčbě revmatoidní artritidy) podaných v rozmezí 2 týdnů. U revmatoidní artritidy je možné léčbu zahájit úvodní dávkou 120 mg s.c. následovanou další dávkou 120 mg s.c. v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, a pak pokračovat v obvyklém dávkování. Při přechodu z udržovací léčby infliximabem i.v. na s.c. formu, lze infliximab s.c. podat 8 týdnů po posledním podání infliximabu i.v.. Dávkování u zvláštních skupin pacientů a ve zvláštních případech viz platné SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku, aktivní tuberkulóza nebo jiné závažné infekce, jako je sepse, abscesy a oportunní infekce, středně závažné nebo závažné srdeční selhání (NYHA třída III/IV). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V zájmu lepší sledovatelnosti biologických léčivých přípravků je třeba pečlivě zaznamenat název a číslo šarže podávaného léčivého přípravku. Užívání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s injekcí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi. Pacienti užívající TNF-antagonisty jsou více náchylní k závažným infekcím, včetně sepse, pneumonie, oportunních infekcí (invazivní mykotické, virové), tuberkulózy, listeriózy, kandidózy, pneumocystózy a dalších. U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru, může dojít k reaktivaci hepatitidy B. Infliximab může způsobit vzácně demyelinizační onemocnění CNS, poruchy jater a žlučových cest, imunosupresi, maligní onemocnění, bylo též pozorováno zhoršení městnavého srdečního selhání a zvýšení mortality na ně. Více viz platné SPC. Interakce: Přípravek se nedoporučuje kombinovat s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů, včetně anakinry a abataceptu. Současně s přípravkem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Více viz platné SPC. Nežádoucí účinky: Mezi velmi časté nežádoucí účinky patří virové infekce (např. chřipková onemocnění, infekce virem herpes simplex), neutropenie, leukopenie, anemie, lymfadenopatie, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, bolest břicha, nauzea, reakce spojená s infuzí, bolest a další, viz platné SPC. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek lze uchovávat při teplotách maximálně až 25 °C po dobu až 28 dnů. Balení: 1 ml x 2 předplněné injekční stříkačky nebo 2 předplněná pera. Držitel rozhodnutí o registraci: Celltrion Healthcare Hungary Kft., 1062 Budapest Váci út 1–3. WestEnd Office Building B torony, Maďarsko. Registrační čísla: EU/1/13/853/010 a EU/1/13/853/013. Datum schválení: 22. 11. 2019. Způsob výdeje: Vázaný na lékařský předpis. Způsob úhrady: Hrazený z veřejného zdravotního pojištění. Dříve, než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplnou informací o přípravku (SPC).