T ERAPIE V ONKOLOGII
Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.
KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ
ČERVEN 2020
ASCO'20 Virtual JAVELIN Bladder 100: Lepší OS s anti-PD-L1 imunoterapií
CITYSCAPE: Imunoterapie našla nový cíl: TIGIT
IMBRAVE150: Po mnoha letech konečně prodloužení OS u HCC
NAPOLI-3: NALIRFOX první volbou v léčbě mPDAC?
T ERAPIE V ONKOLOGII
1
Obsah Vážení čtenáři, konečně jsme se dočkali uvolnění opatření zavedených v důsledku koronavirové pandemie a můžeme alespoň venku volně dýchat. Většina akcí se zatím koná hlavně virtuálně, ale i to je příjemné zpestření. Přinášíme vám tentokrát souhrn nejzajímavějších kongresových příspěvků z letošního výročního zasedání Americké společnosti klinické onkologie ASCO’20 Virtual, které k počítačovým obrazovkám přilákalo rekordních 42 700 účastníků ze 138 zemí. Aktuality z tohoto a dalších kongresů jsme vám přinášeli a stále přinášíme na stránkách kongresového zpravodajství terapie.digital. Najdete zde aktuální informace z oblasti léčby malobuněčného karcinomu plic, kde v boji s tímto onemocněním pomáhá mimo jiné nová komunikační platforma. Dále se dozvíte o novém cíli protinádorové imunoterapie s názvem TIGIT, o tom že každá chyba v testování může pacienta připravit o šanci na léčbu, protože užití jiného testování než NGS je zatíženo potenciálním rizikem, že u pacientova NSCLC nebude odhalena řídící mutace a to jej diskvalifikuje v přístupu k účinné prvoliniové léčbě, a také o řadě dalších zajímavých novinek. Přeji vám příjemné čtení!
Ing. Šárka Spáčilová, šéfredaktorka
NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC 2 Platforma pro lepší porozumění souvislostem léčby v reálném světě
KARCINOM PRSU 8 Účinek T-DM1 v adjuvanci u HER2+ reziduálního onemocnění
3
Protinádorová imunoterapie našla nový cíl: TIGIT
9
4
TK inhibitor druhé generace klinicky významně prodloužil OS u ALK+ nádorů
KARCINOM PANKREATU 10 Stane se režim NALIRIFOX první volbou léčby mPDAC?
4
Každá chyba v testování může pacienty připravit o šanci na léčbu
5
Pacienti reportují, že se jim při anti-PD-L1 léčbě nezhoršují příznaky
TUMOR-AGNOSTICKÁ LÉČBA 6 Léčebné odpovědi na inhibici TRK u dětí s TRK-fp nádory
6
Klinicky významný přínos inhibiční léčby TRK-fp nádorů, včetně metastáz do CNS
KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM 7 Léčba refrakterního metastatického onemocnění v reálné praxi
Adjuvantní léčba HER2+ časného karcinomu prodlužuje přežití bez invazivity
HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM 10 Kompletní léčebná odpověď bývala unikát – ale podařilo se! KARCINOMY GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU 11 PEGPH20 k výsledkům anti-PD-L1 léčby přispěl jen omezeně UROTELIÁLNÍ KARCINOM 11 Adjuvantní anti-PD-L1 léčba invazivního onemocnění významné zlepšení nepřinesla KASTRAČNĚ REZISTENTNÍ KARCINOM PROSTATY 12 Hladina ctDNA jako prognostický faktor i signál léčebné odpovědi
Prezident ASCO: „Pandemie onkology sjednotila“ Rekordních 42 700 účastníků ze 138 zemí přilákaly k počítačům přenosy z letošního výročního zasedání Americké společnosti klinické onkologie ASCO’20 Virtual. Prezident ASCO prof. Howard A. „Skip“ Burris III. zhodnotil atmosféru letošního virtuálního setkání slovy, že i když pandemie COVID-19 zabránila osobnímu setkání v Chicagu, bylo inspirující vidět onkologickou komunitu semknutou ve virtuálním prostoru na pomoc pacientům během této pandemie i po ní. Téma nového koronavirového onemocnění se pochopitelně objevilo i v programu meetingu – ale významných novinek bylo samozřejmě mnohem více. Onkologická onemocnění a prognóza COVID-19 Analýza časných dat z COVID-19 and Cancer Consortium Registry získaných od 928 pa-
cientů s COVID-19, z nichž 525 mělo onkologickou diagnózu, ukazuje, že progrese nádorového onemocnění je nezávislým prediktorem úmrtí v důsledku COVID-19 (5,2násobně vyšší riziko oproti 1,7násobně vyššímu riziku u pacientů se stabilním onemocněním). Jako riziková byla identifikována i léčba COVID-19 kombinací hydroxychlorochinu s azytromycinem (2,89násobně vyšší riziko úmrtí), žádný z léků samostatně riziko nezvyšoval. Riziko chemoterapie v prvních třech měsících od diagnózy COVID-19 Data od 400 pacientů s nádory hrudníku, kteří zároveň onemocněli COVID-19, shromážděná v Thoracic Cancers International COVID-19
Ediční řada: Terapie v onkologii | červen 2020 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | Kontakt: stepanka.korbova@carecomm.cz, +420 737 178 313 | šéfredaktorka: Ing. Šárka Spáčilová, sarka.spacilova@carecomm.cz | projektový specialista: Alexandra Manová, alexandra.manova@carecomm.cz, +420 730 169 422 | Jazyková redakce: Mgr. Ema Potužníková | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: AF BKK, s.r.o., Podkovářská 2/674, Praha 9 | Distribuováno s časopisem Klinická onkologie č. 3/2020 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital
www.facebook.com/terapie.digital
2
ASCO'20 VIRTUAL
ČERVEN 2020
jích buněk lifileucel (LN-144) silně předléčeným pacientům s refrakterním melanomem dosažení 36% míry celkových léčebných odpovědí. Ve dvou případech se jednalo o kompletní odpověď. Efekt zůstával v čase setrvalý, mediánu doby trvání odpovědi nebylo při střední délce sledování 18,7 měsíce zatím dosaženo.
Collaboration Registry TERAVOLT ukazují, že použití chemoterapie v rozmezí tří měsíců od diagnózy nového koronavirového onemocnění u nich signifikantně zvýšilo riziko úmrtí (o 64 %). Ze 144 pacientů s chemoterapií, kteří ve sledovaném období zemřeli, jich 79,4 % podlehlo onemocnění COVID-19 a jen 10,6 % svému nádorovému onemocnění. Analýza u pacientů s nádory hrudníku také odhalila souvislost mezi předchozím užíváním antikoagulační léčby či kortikosteroidů a rizikem úmrtí v důsledku COVID-19. Vysoce precizní léčba u dětských pacientů prodloužila PFS Praktické využití nově vyvinutého algoritmu pro identifikaci možných terapeutických cílů – od molekulárních alterací po změny
v expresi genů signálních drah – a jejich propojení s cílenou léčbou relabujících karcinomů se špatnou prognózou u dětí přineslo v INFORM Registry prodloužení doby bez progrese onemocnění (PFS) až o tři měsíce. Celkem bylo na základě algoritmu cíleně léčeno 149 dětských pacientů, z nichž u 20 byl identifikován cíl s vysokou prioritou – hlavně mutace ALK, BRAF a NRAS a fúze MET a NTRK. Pacienti v této skupině měli medián PFS 204,5 dne ve srovnání se 114 dny u všech ostatních pacientů. Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly v celkovém přežití. Autologní TILs účinkují u refrakterního melanomu V klinické studii fáze II označené jako C-144-01 přineslo podávání autologních tumor infiltru-
Lepší OS s anti-PD-L1 imunoterapií pokročilého uroteliálního karcinomu Léčba inhibitorem PD-L1 avelumabem v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí po předchozí chemoterapii významně prodloužila ve studii JAVELIN Bladder 100 pacientům s pokročilým uroteliálním karcinomem celkové přežití (21,4 měsíce vs. 14,3 měsíce s nejlepší podpůrnou péčí samotnou). Součástí studie byla i analýza celkového přežití v podskupině pacientů s pozitivní expresí PD-L1. Mediánu OS u nich dosud nebylo dosaženo (oproti 17,1 měsíce u pacientů, kterým byla poskytnuta pouze nejlepší podpůrná péče). Režim VRd dál vládne léčbě nově diagnostikovaného myelomu Kombinace bortezomibu, lenalidomidu a dexametazonu (VRd) obhájila své postavení standardu péče u nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu. Ve studii fáze III ENDURANCE s ní podstoupila přímé head-to-head srovnání kombinace karfilzomibu, lenalidomidu a dexametazonu (KRd), která však zásadní zlepšení nepřinesla – medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) 34,6 měsíce s KRd vs. 34,4 měsíce s VRd.
Redakce kongresového zpravodajství
NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC
Platforma pro lepší porozumění souvislostem léčby v reálném světě U karcinomů plic byla již na molekulární úrovni identifikována řada terapeutických cílů, od kterých se individuálně odvíjí optimální léčba první linie i linií vyšších. Poznání cesty pacienta skutečnou klinickou praxí je proto základním předpokladem poskytování skutečně personalizované péče. K lepšímu pochopení problematiky vzniká nová platforma, ve které spojily své síly nadace na podporu precizní medicíny Foundation Medicine, společnost Genentech (obě jsou součástí Roche Group) a technologická a servisní společnost zaměřená na podporu výzkumu nádorů a zlepšení péče o pacienty Flatiron Health. Její poslání a cíle ve své posterové prezentaci v průběhu kongresu ASCO’20 Virtual představil Dr. Lee Schwartzberg z West Cancer Center, Memphis, Tennessee, USA. Úvodem vysvětlil, proč v současnosti již nestačí obvyklé retrospektivní studie. Real-world data a jejich sběr podle něj ukázaly směr, jak lépe poznat cestu pacienta systémem, jak hodnotit účinnost léčby v klinické praxi i jak identifikovat pacienty, kteří mají z konkrétní léčby největší prospěch. Protože se však v naprosté většině jedná o data retrospektivní, mají tyto studie
podle sdělení Dr. Schwartzberga i své limity – mj. v managementu kvality sběru dat a v jejich obtížném očištění od různých zkreslení. Nově vzniklá platforma bude proto data shromažďovat prospektivně a propojovat nálezy z kliniky, molekulární genetiky, zobrazovacích metod a výsledků léčby s longitudinálním genomovým profilováním karcinomu plic z krve pacienta. Za hlavní cíle projektu Dr. Schwartzberg označil za prvé ověření, nakolik je vytvoření takové strukturované a škálovatelné prospektivní platformy uskutečnitelné, a za druhé lepší poznání souvislostí mezi nálezy cirkulující nádorové DNA (ctDNA) a klinickými výsledky v reálném světě, včetně celkového přežití. Studie v současnosti napříč 20 komunitními i akademickými pracovišti sítě Flatiron Health nabírá cca 1000 pacientů s metastatickým NSCLC nebo pokročilým malobuněčným karcinomem plic, kteří zahájí standardní systémovou protinádorovou léčbu bez ohledu na linii.
Relevantní klinické údaje budou sbírány z elektronických zdravotních záznamů (z jejich strukturovaných i nestrukturovaných položek) s využitím digitálních technologií, které umožní tato data abstrahovat, aniž by bylo nutné vytvářet a vyplňovat formuláře hlášení případů. Ve výsledném repozitáři budou shromážděny patologické nálezy i klinické popisy ze standardních kontrol, s využitím testů FoundationOne Liquid bude účastníkům také vyšetřována ctDNA, a to při registraci do studie, při prvním hodnocení nádoru a po ukončení léčby. Pokud to bude možné, budou uloženy i molekulárně genetické charakteristiky bioptických vzorků nádorové tkáně odebrané na začátku sledování a vyšetřené s využitím testu FoundationOne CDx. Účastníci budou sledováni, dokud nezemřou, neodvolají svůj souhlas, neztratí se ze sledování nebo dokud studie neskončí. Redakce kongresového zpravodajství
T ERAPIE V ONKOLOGII
3
NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC
Protinádorová imunoterapie našla nový cíl: TIGIT Imunoreceptor s Ig a ITIM doménou (TIGIT) inhibuje aktivitu T a NK buněk, pokud se naváže na polliovirus receptor na povrchu nádorových buněk nebo buněk prezentujících antigen. TIGIT poprvé identifikovali výzkumníci farmaceutické společnosti Genentech (Roche), kteří zároveň vypozorovali, že míra jeho exprese silně koreluje s expresí receptoru programované buněčné smrti 1 (PD-1), především v tumor infiltrujících T buňkách u karcinomu plic, jehož signální dráhu nádorové buňky zneužívají k tomu, aby unikly dohledu imunitního systému. Protože PD-1 a jeho ligand PD-L1 jsou již ověřenými klinickými imunoterapeutickými cíli, byla vyslovena hypotéza, že pokud by se našla protilátka, jež by zabránila navázání TIGIT na jeho ligand, mohla by tím přispět k opětovnému nastartování protinádorové imunitní odpovědi a zároveň umocnit účinnost anti-PD-1/PD-L1 léčby. Výsledkem je monoklonální protilátka tiragolumab. Dr. Melissa Johnsonová ze Sarah Cannon Research Institute, Nashville, Tennessee, USA, která v programu letošního kongresu ASCO’20 Virtual prezentovala dosavadní výsledky výzkumu tiragolumabu, úvodem připomněla, že již v preklinických modelech prokázala kombinace anti-TIGIT a anti-PD-L1 synergický účinek v kontrole nádoru – vyšší než kterákoli z těchto protilátek samotná. Tiragolumab byl dále zkoušen ve studii fáze I u více typů solidních nádorů, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s inhibitorem PD-L1 atezolizumabem, který je díky svému účinku na znovunastartování aktivity T buněk vhodným základem kombinací jak s cílenou léčbou, tak i s jinými inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi. Úplný datový soubor z této studie fáze I bude podle sdělení Dr. Johnsonové prezentován na virtuálním meetingu American Association for Cancer Research AACR koncem letošního léta. Paralelně se studií fáze I byla zahájena i klinická studie fáze II CITYSCAPE – první randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti kombinace anti-TIGIT protilátky tiragolumabu s anti-PD-L1 protilátkou atezolizumabem oproti atezolizumabu samotnému v první linii léčby metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Na expresi PD-L1, zdá se, záleží Studie CITYSCAPE zařadila 135 dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC bez mutací EGFR či ALK, exprimujících PD-L1 (tumor proportion score TPS ≥ 1 %, vyšetřováno pomocí kitu Dako 22C3), v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0–1). Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání tiragolumabu 600 mg i. v. + atezolizumabu 1200 mg i. v., nebo atezolizumabu s placebem, vždy první den každého 3týdenního cyklu. Účastníci byli stratifikováni podle míry exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % vs. TPS 1–49 %), histologického nálezu a historie kouření tabáku v anamnéze.
Společným primárním cílem byla míra objektivních léčebných odpovědí (ORR) a doba přežití bez progrese onemocnění (PFS). Dodatečnými cíli byly trvání léčebné odpovědi (DOR), doba celkového přežití (OS) a bezpečnost. Jako výzkumný cíl byl hodnocen vliv míry exprese PD-L1 na ORR a PFS. Většina pacientů byla starší 65 let, mužského pohlaví, ve výkonnostním stavu PS 1, převážně současní nebo bývalí kuřáci s neskvamózní histologií. V obou ramenech bylo shodně 43 % pacientů s expresí PD-L1 TPS ≥ 50 %. Již před zahájením ASCO’20 Virtual byly známy výsledky prvotní analýzy studie CITYSCAPE s mediánem doby sledování 5,9 měsíce. Kombinace tiragolumabu s atezolizumabem v celé intention-to-treat populaci přinesla lepší výsledky v obou primárních cílových ukazatelích oproti atezolizumabu samotnému – ORR 31,3 % vs. 16,2 % a 43% snížení rizika zhoršení onemocnění nebo úmrtí (medián PFS 5,4 vs. 3,6 měsíce). Ještě lepších výsledků ve výzkumném cíli dosáhly s kombinační léčbou osoby s vysokou expresí PD-L1 (TPS ≥ 50 %) – ORR (55,2 % vs. 17,2 %) a 67% snížení rizika zhoršení onemocnění nebo úmrtí (medián PFS s kombinační léčbou nebyl dosažen vs. 3,9 měsíce). Pokud jde o bezpečnost, v rameni tiragolumabu s atezolizumabem byly zaznamenány nežádoucí účinky spojené s léčbou u 80,6 % pacientů (14,9 % grade ≥ 3) a v rameni s atezolizumabem samotným u 72 % pacientů (19,1 % grade ≥ 3). Pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu jen 7,5 % léčených v rameni tiragolumabu s atezolizumabem a 10,3 % v rameni s atezolizumabem samotným. Účinnost tiragolumabu s atezolizumabem trvá i po dalším půlroce Dr. Johnsonová ve své prezentaci během ASCO’20 Virtual představila čerstvá data pocházející z druhé analýzy studie CITYSCAPE po dalších šesti měsících (medián doby sledování 10,9 měsíce). Účinek tiragolumabu s atezolizumabem po této době i nadále přetrvával a převyšoval účinek atezolizumabu samotného – ORR 37,3 % vs. 20,6 %, medián doby PFS 5,6 vs. 3,9 měsíce, což představuje 42% snížení rizika zhoršení onemocnění nebo úmrtí. Výsledky Dr. Johnsonová označila jako klinicky významné. I v této druhé analýze se projevil vliv vyšší míry exprese PD-L1 na výsledky dosažené s kombinací tiragolumabu a atezolizumabu oproti atezolizumabu samotnému. Míra ORR činila 66 % vs. 24 % v populaci s PD-L1 TPS ≥ 50 %, ale jen 16 % vs. 18 % při PD-L1 TPS 1–49 %. Riziko zhoršení onemocnění nebo úmrtí bylo o 70 % nižší (s kombinací medián nedosažen vs. 4,11 měsíce s atezolizumabem) v populaci s PD-L1 TPS ≥ 50 % a jen o 11 % nižší (4,04 vs. 3,58 měsíce) u pacientů s expresí PD-L1 TPS 1–49 %.
Kombinace inhibice TIGIT a PD-L1
Nádorová/AP buňka
PVR tiragolumab
PD-L1 atezolizumab
TIGIT
PD-1
T buňka/NK buňka
Bezpečnostní profil kombinace tiragolumabu a atezolizumabu zůstává i v této analýze nadále příznivý, léčba je dobře tolerovaná a míra výskytu všech nežádoucích účinků stupně 3 je v obou ramenech téměř shodná (41,8 % vs. 44,1 %). Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky byly o něco častější v rameni s kombinací, ale ve většině případů byly jen mírné (grade 1–2), nejčastěji se jednalo o reakci v souvislosti s infuzí a vyrážku. Jak závěrem zdůraznila Dr. Johnsonová, všechna dosavadní pozitivní zjištění týkající se účinnosti a bezpečnosti kombinace tiragolumabu a atezolizumabu v první linii léčby metastatického NSCLC s expresí PD-L1 TPS ≥ 50 % se aktuálně ověřují v probíhající studii SKYSCRAPER-01.
Redakce kongresového zpravodajství
4
ASCO'20 VIRTUAL
ČERVEN 2020
NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC
TK inhibitor druhé generace klinicky významně prodloužil OS u ALK+ nádorů Podle literárních dat je u 3–5 % případů nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) přítomna přestavba genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK). U ALK pozitivních (ALK+) NSCLC dochází ke strukturní přestavbě chromozomu 2, jejímž důsledkem je fúze genu ALK s jiným genem. Ta je zodpovědná za expresi aktivního fúzního proteinu, který podporuje vznik, růst a metastazování NSCLC. Alektinib je vysoce selektivní perorální inhibitor tyrozinkinázy ALK a RET druhé generace, který prokázal účinnost vůči mutovaným formám ALK, včetně mutací vedoucích k rezistenci nádorových buněk vůči léčbě krizotinibem. Již dříve byly publikovány výsledky randomizované, multicentrické, otevřené klinické studie fáze III ALEX ověřující účinnost a bezpečnost podávání alektinibu v porovnání s krizotinibem pacientům s pokročilým/metastatickým ALK pozitivním (ALK+) NSCLC v první linii léčby. Alektinib v ní oproti krizotinibu snížil riziko zhoršení onemocnění nebo úmrtí o 57 % (medián doby přežití bez progrese onemocnění PFS 34,8 vs. 10,9 měsíce). Medián doby OS dosud nebyl dosažen Dr. Solange Petersová, PhD., z Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne, Švýcarsko, prezentovala v průběhu kongresu ASCO’20 Virtual nová aktualizovaná data o pětiletém přežití a také o dlouhodobé bezpečnosti alektinibu získaná po dalším 12měsíčním sledování pacientů ze studie ALEX. Medián doby
sledování byl 48,2 měsíce u pacientů s alektinibem a 23,3 měsíce u pacientů s krizotinibem. Data o celkovém přežití (OS) jsou, jak upozornila Dr. Petersová, zatím nezralá, v intention-to-treat (ITT) populaci došlo k událostem sledovaného cíle ve 37 %. Medián doby OS s alektinibem dosud nebyl dosažen, pro krizotinib je 57,4 měsíce. Míra pětiletého přežití činí 62,5 % při užívání alektinibu oproti 45,5 % u krizotinibu. „Musíme přitom mít na paměti, že 34,9 % pacientů léčených alektinibem a 8,6 % léčených krizotinibem užívalo v době analýzy stále svou studijní léčbu,“ zdůraznila Dr. Petersová. Přínos alektinibu pro pětileté přežití byl konzistentní napříč všemi subpopulacemi stratifikovanými podle věku, pohlaví, rasy, historie kouření tabáku i výkonnostního stavu. Již z preklinických dat bylo známo, že alektinib má schopnost prostupovat přes hematoencefalickou bariéru do CNS. I v prezentovaných datech z prodlouženého sledování se projevil trend vyššího prospěchu z podávání alektinibu u pacientů s mozkovými metastázami přítomnými při vstupu do studie (42% snížení rizika úmrtí) v porovnání s pacienty bez metastáz v CNS (24% snížení). V průběhu prodlouženého sledování se podle Dr. Petersové neobjevily žádné nové bezpečnostní signály, poměr všech nežádoucích
účinků i závažných nežádoucích účinků byl ve skupinách s alektinibem i krizotinibem plně srovnatelný. Prodloužené sledování umožnilo také nahlédnout do problematiky toho, jak se vyvíjí další terapie pacientů s ALK+ NSCLC po selhání prvoliniové léčby. Dr. Petersová shrnula, že u celkem 84 pacientů v rameni s alektinibem a 114 pacientů s krizotinibem došlo v průběhu léčby k progresi onemocnění zahrnující i zhoršení symptomů. Pacienti, kteří progredovali při užívání alektinibu, dostali v 38,1 % případů další léčbu tyrozinkinázovými inhibitory (TKIs) – nejčastěji lorlatinib nebo krizotinib (shodně 13,1 % z nich). V rameni s krizotinibem dostalo léčbu jinými TKIs po progresi onemocnění 53,5 % pacientů – nejčastěji ceritinib a alektinib (rovněž shodně 21,1 % z nich). Nejčastější jinou protinádorovou léčbou, než jsou TKIs, byly po progresi onemocnění v obou skupinách pemetrexed, karboplatina a cisplatina. „Nejdůležitější na prezentovaných výsledcích je, že pocházejí z první globální randomizované studie s ALK tyrozinkinázovým inhibitorem druhé generace, která demonstrovala klinicky významné prodloužení doby celkového přežití oproti krizotinibu,“ uzavřela svou přednášku Dr. Petersová. Redakce kongresového zpravodajství
NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC
Každá chyba v testování může pacienty připravit o šanci na léčbu NSCLC je heterogenní skupina onemocnění lišících se množstvím molekulárně genetických charakteristik, z nichž každá představuje klinický nebo potenciální terapeutický cíl. Suboptimální testování s sebou tedy nese reálné riziko, že se pacientovi nedostane od počátku vhodné léčby. Na popis současného stavu molekulárně genetického testování nově diagnostikovaných pacientů s pokročilým NSCLC ve světle aktuálních amerických doporučení se zaměřili výzkumníci Flatiron Health, technologické a servisní společnosti zaměřené na podporu výzkumu nádorů a zlepšení péče o pacienty. Dr. Adam Gondos, PhD., z Personalized Health Care Center of Excellence at the Pharmaceutical Division of Roche, Basilej, Švýcarsko, v průběhu kongresu ASCO’20 Virtual prezentoval analýzu dat získaných mezi lednem 2018 a červnem 2019 z elektronických zdravotních záznamů pacientů s nově diagnostikovaným pokročilým NSCLC, kteří zahájili léčbu první linie.
Jako nedostatečné výzkumníci definovali testy, ve kterých chyběl výsledek alespoň u jednoho ze čtyř testovaných genů – ALK, BRAF, EGFR a ROS1. Data byla seskupena podle toho, zda byli pacienti testováni s využitím sekvenování nové generace (NGS), včetně podskupiny s provedením komplexního genomového profilu (CGP, podpořeným např. Foundation Medicine), s využitím jiné metody než NGS nebo nebyli jakkoli testováni. Autoři se zaměřili na popis následujících aspektů spojených s molekulárně genetickým testováním před zahájením první linie léčby karcinomu plic: provedení testu, použitá technologie testování, výskyt nedostatečného testování, selhání testu a procento pacientů, kterým se v důsledku toho potenciálně
nedostalo standardní cílené léčby (pacienti s žádným pozitivním testem a < 4 úspěšnými testy). Analýza obsáhla data od 2971 pacientů, z nichž 690 (23,2 %) nemělo před zahájením léčby první linie proveden žádný molekulárně genetický test. Ze zbývajících 2281 pacientů bylo u 1355 (59,4 %) provedeno NGS (včetně CGP u 429 z nich, 18,8 %), zatímco 926 (40,6 %) bylo testováno jinými metodami než NGS. V podskupině s CGP nepodstoupilo žádné jiné testování 79,9 % pacientů, zatímco v podskupině s NGS 29,8 % pacientů. Analýza dospěla k následujícím závěrům: ► Případy neadekvátního testování byly identifikovány u 13,4 % pacientů testovaných NGS (v podskupině s CGP 4,9 %), zato však u 52,5 % pacientů testovaných pouze non-NGS.
T ERAPIE V ONKOLOGII
► Selhání testu se na neúspěšném testování podílelo u 4,2 % pacientů testovaných NGS (v podskupině s CGP 1,2 %) a u 6,8 % pacientů testovaných non-NGS. ► Ve skupině testované NGS přišlo o potenciální možnost nasazení cílené terapie 10,1 % pacientů (u CGP 3 %) ve srovnání se 40,3 % ve skupině non-NGS.
5
► Testování mutací EGFR a ALK bylo provedeno u ≥ 95 % pacientů, bez ohledu na testovací skupinu; ve skupině non-NGS však pouze 83,6 %, resp. 55,7 % pacientů podstoupilo testy na ROS1, resp. BRAF.
je zatíženo potenciálním rizikem, že u pacientova NSCLC nebude odhalena řídící mutace, což jej diskvalifikuje v přístupu k účinné prvoliniové léčbě.
Jako klíčové označil Dr. Gondos zjištění, že užívání jiných testovacích metod, než je NGS,
Redakce kongresového zpravodajství
NEMALOBUNĚČNÝ KARCINOM PLIC
Pacienti reportují, že se jim při anti-PD-L1 léčbě nezhoršují příznaky Standardem první linie léčby NSCLC jsou check-point inhibitory PD-1/PD-L1 v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinovým dubletem s bevacizumabem nebo bez něj. Před volbou léčby je třeba zvážit vybrané faktory včetně histologického subtypu nádoru, výsledků molekulárně genetického testování na přítomnost mutací EGFR, ALK, ROS1 a BRAF a také míry exprese ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1). Ten může být exprimován na nádorových buňkách nebo imunitních buňkách infiltrujících nádor. Jeho prostřednictvím nádor uniká dohledu imunitního systému, protože vazba PD-L1 na receptor PD-1 na povrchu T buněk a buněk prezentujících antigen potlačuje cytotoxickou T-buněčnou aktivitu, proliferaci a produkci cytokinů. Atezolizumab je monoklonální protilátka typu IgG1, která se přímo váže na PD-L1, a tím umožňuje protinádorovou imunitní odpověď znovu nastartovat. Prof. Filippo de Marinis z Instituto Europeo di Oncologia, Milán, Itálie, ve své prezentaci v programu ASCO’20 Virtual připomněl, že atezolizumab v monoterapii byl jako první linie léčby pokročilého NSCLC, bez ohledu na nádorovou histologii, zkoušen ve studii IMpower110. Ta zařadila 572 pacientů s expresí PD-L1 alespoň 1 %, a to v nádorových buňkách (TC) nebo v tumor infiltrujících buňkách (IC). Pacienti byli rozděleni do čtyř podskupin podle míry exprese PD-L1 – s nejvyšší expresí (označenou jako TC3 nebo IC3), se střední a vysokou expresí (TC2/3 nebo IC2/3), s jakoukoli pozitivní expresí (TC1/2/3 nebo IC1/2/3) a s nulovou expresí (TC0 nebo IC0). Pacienti byli randomizováni k léčbě atezolizumabem, nebo chemoterapií na bázi platiny. Studie dosáhla svého primárního cíle zlepšení celkového přežití (OS) v podobě statisticky a klinicky významného 41% snížení rizika úmrtí u pacientů s wild-type (bez mutací EGFR/ALK) TC3 nebo IC3 NSCLC léčených atezolizumabem. Lepší fyzické fungování, méně symptomů Prof. de Marinis se poté soustředil na analýzu výsledků udávaných samotnými pacienty (patient-reported outcomes, PROs), která byla plánována již v designu studie IMpower110 jako jeden z ukazatelů prospěchu z léčby atezolizumabem. Hodnocení probíhalo formou standardizovaného dotazníku EORTC Qua-
lity of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) a jeho modulu pro pacienty s karcinomem plic (QLQ-LC13). Sekundárními cíli byly čas do potvrzeného zhoršení (TTD) symptomů plicního karcinomu podle QLQ-LC13 a změna celkového zdravotního stavu. Výzkumným cílem pak byla analýza symptomů ve skupině pacientů s TC3 nebo IC3 wild-type NSCLC. Klinicky významná změna byla definována jako ≥ 10bodové zhoršení oproti výchozímu stavu. Míra vyplňování obou dotazníků byla vysoká již při vstupu (QLC-C30 ve skupině s atezolizumabem vyplnilo 90 %, s chemoterapií 86 % pacientů a QLC-LC13 ve skupině s atezolizumabem vyplnilo 89 %, s chemoterapií 85 % pacientů) a návratnost zůstávala vysoká i během dalších návštěv (> 80 %). Průměrné výchozí skóre hodnocení celkového stavu (GHS), fyzického fungování a vykonávání každodenních činností bylo v obou ramenech (s atezolizumabem i chemoterapií) střední, zátěž způsobená symptomy byla při vstupu shodně udávána jako nízká. Mezi oběma rameny nebyly pozorovány žádné rozdíly v TTD v případě kašle (HR 0,98), bolesti na hrudi (HR 1,02), dušnosti (HR 0,96) ani kompozitního skóre tří symptomů (HR 0,92). Medián změny ve fyzických funkcích po 42 týdnech oproti výchozímu stavu byl u pacientů léčených atezolizumabem mírně lepší nebo podobný ve srovnání s pacienty léčenými chemoterapií. U atezolizumabu oproti chemoterapii nebylo pozorováno klinicky významné zhoršení dušnosti, kašle nebo bolesti na hrudi. Průměrná změna hodnocení kašle a bolesti na hrudi oproti výchozí hodnotě se numericky zlepšila okamžitě po zahájení léčby atezolizumabem a toto zlepšení se udrželo po dobu 48 týdnů. Stejný trend byl pozorován i u skóre hodnocení únavy a nevolnosti/zvracení. Prof. de Marinis tedy mohl závěrem shrnout, že pacienti, kteří ve studii IMpower110 dostávali atezolizumab, zaznamenali prospěch v podobě setrvalého numerického zlepšení fyzických funkcí a nezhoršovaly se u nich symptomy související s karcinomem plic. Redakce kongresového zpravodajství
„Pacienti, kterým byl ve studii IMpower110 podáván atezolizumab, si ve srovnání s chemoterapií udrželi do 42. týdne setrvalé numerické zlepšení fyzického fungování ve srovnání s výchozím stavem a nedošlo u nich ke zhoršení příznaků souvisejících s karcinomem plic.“
Prof. Filippo de Marinis, Instituto Europeo di Oncologia, Milán, Itálie
6
ASCO'20 VIRTUAL
ČERVEN 2020
TUMOR-AGNOSTICKÁ LÉČBA
Léčebné odpovědi na inhibici TRK u dětí s TRK-fp nádory Klinická studie fáze I/II STARTRK-NG hodnotí entrectinib u pacientů do 21 let věku s recidivujícími a refrakterními solidními nádory, včetně primárních nádorů CNS. Aktualizovaná data v programu kongresu ASCO’20 Virtual prezentovala Dr. Ami Vijay Desaiová z University of Chicago Comer Child ren’s Hospital, USA. Do analýzy bylo zahrnuto 35 léčených pacientů ve věku od 4,9 měsíce do 20 let (medián 7 let věku), u nichž se zaslepeným centrálním hodnocením posuzovalo dosažení kompletní odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR), stabilního onemocnění (SD) nebo progrese onemocnění (PD) podle kritérií RANO pro nádory CNS, RECIST 1.1 pro solidní nádory nebo podle Curieho skóre pro neuroblastomy. Rozdělení pacientů podle typů nádoru a přítomnosti genové fúze: ► neuroblastom: 15 pacientů bez fúzí, ► primární nádor CNS: 11 pacientů s fúzemi, ► extrakraniální solidní nádor: devět pa cientů s fúzemi i bez nich. Míra objektivních léčebných odpovědí ORR (definovaná jako celkový počet CR a PR) při léčbě entrectinibem u pacientů s NTRK-fp nádory dosáhla 76 % (13 ze 17 pacientů), z toho v případě primárních nádorů CNS 70 % (7/10) a v případě extrakraniálních solidních nádorů 86 % (6/7). Medián potvrzeného trvání léčebné odpovědi zatím nebyl dosažen (95% CI 14,3 měsí-
ce – nelze hodnotit), ke dni analýzy bylo 16 pa cientů s NTRK-fp nádory naživu a devět z nich stále na léčbě Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou patřily nárůst hmotnosti (n = 17 [50 %], z toho 7 [21 %] stupně 3/4) a anémie (n = 18 [53 %], z toho 4 [12 %] stupně 3/4). Pokud jde o nežádoucí účinky, které si zasluhují zvláštní pozornost, Dr. Desaiová uvedla výskyt fraktur (8 událostí u 7 pacien-
tů [21 %], z toho 4 [12 %] stupně 3/4), které ale nevedly k přerušení nebo ukončení léčby a jejichž etiologie bude dále zkoumána. Podle závěru Dr. Desaiové u dětí a dospívajících mladších 21 let entrectinib vyvolal v případě solidních nádorů s pozitivní fúzí NTRK zjevnou, rychlou a trvalou odpověď, zejména u high-grade nádorů CNS. Redakce kongresového zpravodajství
TUMOR-AGNOSTICKÁ LÉČBA
Klinicky významný přínos inhibiční léčby TRK-fp nádorů, včetně metastáz do CNS
Entrectinib je silný perorální inhibitor signálních drah TRK A/B/C, proteinů ROS1 a ALK penetrující do CNS. Je reprezentantem tzv. precizní tumor-agnostické léčby nezávislé na primární lokalizaci nádoru, typu tkáně, z níž pochází, či klinickém stadiu onemocnění, zato vybírané v kontextu molekulárně genetických aberací, prognózy a předpokladu pravděpodobnosti léčebné odpovědi. Účinnost entrectinibu u solidních nádorů s pozitivní fúzí NTRK (NTRK-fp) byla potvrzena ve více studiích fáze I a II. Prof. Christian Diego Rolfo z Maryland University, USA, prezentoval v posterové sekci kongresu ASCO’20 Virtual výsledky integrované analýzy ze tří studií fáze I a II, která oproti minulým hodnocením obsáhla více pacientů s delší dobou sledování. Celkem 74 zařazených pacientů bylo entrectinibem léčeno pro sarkom (16), karcinom slinných žláz podobný mamárnímu (13), nemalobuněčný Ca plic (13), kolorektální karcinom (7),
arcinom štítné žlázy (7), Ca prsu (6), neuro k endokrinní tumory (4), Ca pankreatu (3), gynekologické karcinomy (2), cholangiokarcinom (1), gastrointestinální Ca (1) a neuroblastom (1). Prof. Rolfo uvedl, že nádory byly posuzovány zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením podle kritérií RECIST 1.1 na konci prvního cyklu léčby a poté každých osm týdnů. Primárními cílovými parametry byly míra objektivních léčebných odpovědí (ORR) a délka udržení odpovědi (DOR). Sekundárními cíli byly přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), účinnost u pacientů s metastázami v CNS při vstupu do studie nebo bez nich a bezpečnost. Medián střední doby sledování byl 14,2 měsíce. Výsledky entrectinibu v integrované analýze prof. Rolfo shrnul v následujícím přehledu: míra ORR dosáhla 63,5 %, medián DOR činil 12,9 měsíce, medián PFS dosáhl 11,2 měsíce a medián OS byl 23,9 měsíce.
U pacientů bez výchozí přítomnosti metastáz v CNS (n = 58) dosáhla míra ORR 63,8 % a medián DOR u respondentů činil 12,9 měsíce. U pacientů s výchozím onemocněním CNS (n = 16) byla míra ORR 62,5 % a medián DOR u respondentů šest měsíců. U osmi z nich (50 %) byla zaznamenána intrakraniální odpověď, z toho u čtyř se jednalo o CR. Bezpečnostní profil entrectinibu byl v souladu s již dříve zjištěnými poznatky – nejčastějšími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly zvýšení tělesné hmotnosti, s léčbou AE pak zvýšení tělesné hmotnosti (7,1 %), anémie (7,1 %) a únava (6,2 %). Prof. Rolfo tedy mohl závěrem konstatovat, že integrovaná analýza s vyšším počtem pacientů a delší dobou sledování potvrdila klinický přínos léčby pacientů s NTRK-fp entrectinibem. Redakce kongresového zpravodajství
Foto: Shutterstock
Fúze genů z rodiny neurotrofických receptorových kináz (NTRK) mají za následek transkripci strukturálně změněných chimérických proteinů TRK s nadměrně exprimovanou funkcí.
T ERAPIE V ONKOLOGII
7
KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM
Léčba refrakterního metastatického onemocnění v reálné praxi Pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC), u kterých selhala veškerá dostupná léčba, je pro třetí a vyšší linii schválena fixní kombinace trifluridinu/tipiracilu. Loni v září tato kombinace analogu thymidinu na bázi nukleové kyseliny a inhibitoru thymidinfosforylázy navíc dostala zelenou jako vůbec první přípravek schválený pro terapii metastatického nádoru žaludku ve třetí linii. Nejnovější poznatky o podávání trifluridinu/tipiracilu v reálné praxi i o jeho riziku rozvoje kardiovaskulární toxicity byly představeny během letošního výročního kongresu American Society of Clinical Oncology ASCO’20 Virtual. Již dříve bylo prokázáno, že u jedinců s mCRC refrakterních ke standardní chemoterapii i k cílené léčbě představují perorálně aplikované přípravky trifluridin/tipiracil a regorafenib (multikinázový inhibitor selektivně ovlivňující onkogenezi, angiogenezi a nádorové mikroprostředí) efektivní terapeutickou možnost. Zatím však chybí údaje o tom, jak jsou tyto dva léky používány v každodenní praxi, a taktéž zůstává nejasné, který z nich by měl být indikován jako první. Na uvedené otázky se proto zaměřila francouzská prospektivní observační real-world studie Coutzacové et al. Cílem bylo popsat účinnost i bezpečnost podávání trifluridinu/tipiracilu a regorafenibu, případně jejich sekvencí, u dospělých nemocných s chemorezistentním, histologicky potvrzeným mCRC, kteří byli v období června 2017 až září 2019 rekrutováni z 13 pracovišť ve Francii. Trifluridin/tipiracil je preferovanější Do real-world studie bylo finálně zařazeno 237 pacientů, u nichž selhala předchozí standardní terapie – čtvrtina z nich proto dostávala regorafenib a tři čtvrtiny trifluridin/tipiracil. V celém souboru bylo 46 % mužů, medián věku činil 67 let, zhruba v polovině případů byl tumor lokalizován levostranně, ve 27 % pravostranně a 24 % rektálně, přičemž primární resekci podstoupilo 73 % jedinců, mutace RAS a synchronní metastázy se vyskytovaly u přibližně dvou třetin. Nemocní absolvovali v průměru 2,5 předchozích linií léčby (1–7), takřka všichni dostávali fluoropyrimidiny, irinotekan a oxaliplatinu, třetina anti-EGFR a přes 80 % antiangiogenní terapii. Tři čtvrtiny souboru udávaly hodnotu ECOG PS 0–1, méně než tři metastatické lokalizace byly přítomny u 60 %. Obě ramena byla z hlediska výchozích charakteristik obdobná s výjimkou toho, že nemocní léčení trifluridinem/tipiracilem byli starší (68 vs. 63 let; p = 0,033) a měli více generalizované onemocnění, neboť minimálně tři místa s metastatickými ložisky byla detekována u 44 vs. 30 % (p = 0,018). Pokud se týká efektivity, v obou skupinách nebyly zaznamenány statisticky signifikantní rozdíly v mediánu celkového přežití (OS) ani přežití bez progrese (PFS) –
konkrétně 6,6 a 2,4 měsíce při podávání trifluridinu/tipiracilu, resp. 6,2 a 2,1 měsíce u regorafenibu, přičemž medián sledování činil 12,3, resp. 13,6 měsíce. Nicméně po přiřazení 46 párů pacientů podle primární resekce nádoru, věku a počtu metastatických míst byl zjištěn trend k delšímu OS (9,5 vs. 6,8 měsíce; p = 0,17) a výrazně delšímu PFS (2,8 vs. 2 měsíce; p = 0,048) ve prospěch skupiny s trifluridinem/tipiracilem. Na sekvenci nezáleží Z celého souboru bylo 24 % pacientů léčeno sekvenčně regorafenibem a následně trifluridinem/tipiracilem, nebo opačně. Medián OS přitom činil 10,7, resp. 9,8 měsíce v případě první, resp. druhé sekvence, rozdíl tedy nebyl statisticky významný. Multivariační analýza potvrdila, že léčebná sekvence není nezávislým prognostickým faktorem pro OS ani PFS. Z hlediska bezpečnosti se ukázalo, že profily obou léčiv odpovídají dříve publikovaným údajům z klinických hodnocení fáze III. Při terapii regorafenibem ovšem muselo být častěji přistoupeno ke snížení dávky (44 vs. 22 %; p = 0,008), při podávání trifluridinu/tipiracilu se zase u většího počtu nemocných vyskytly neutropenie a anémie stupně 3–4, méně naopak syndrom ruka – noha a vyrážka stupně 3–4. Autoři výše uvedené real-world studie v závěru konstatují, že u obou sledovaných přípravků se zdá být účinnost obdobná, s preferencí trifluridinu/tipiracilu pro klinickou
„Účinnost a bezpečnost trifluridinu/tipiracilu i regorafenibu v real-world studii AGEO byly ve shodě s klinickými studiemi fáze III. Obě terapie ukázaly podobné výsledky – s trendem k lepšímu OS i PFS ve skupině s trifluridinem/tipiracilem.“
praxi, což naznačuje výrazně vyšší počet jedinců užívajících daný lék. Tuto skutečnost ostatně podporuje i trend lepšího OS a PFS pro skupinu léčenou trifluridinem/tipiracilem, zejména u pacientů s podobnými základními charakteristikami. Riziko srdečních příhod je nízké V průběhu ASCO’20 Virtual byly dále představeny metaanalýza a systematická review Lopeze et al., zaměřené na kardiotoxicitu trifluridinu/tipiracilu. Je totiž známo, že běžné fluoropyrimidiny, jako jsou 5-fluorouracil či kapecitabin, jsou obecně považovány za kardiotoxická léčiva, avšak výskyt srdečních komplikací v případě nového perorálního léku doposud nebyl zcela objasněn. Autoři metaanalýzy proto provedli rešerši literatury s využitím databází PubMed, Embase a Web of Science, aby identifikovali jakékoli publikace informující o terapii trifluridinem/tipiracilem u nemocných s karcinomem žaludku či tlustého střeva a hlášenými srdečními příhodami publikované do 31. prosince 2019. Z 869 prací splnilo kritéria pro zařazení 17 randomizovaných klinických studií – tři fáze III, šest fáze II a osm fáze I. Do metaanalýzy byla nakonec zahrnuta čtyři klinická hodnocení s celkovou populací 1877 pacientů, ze kterých byly odvozeny poolované poměry šancí (OR) pro rozvoj jednotlivých kardiovaskulárních onemocnění oproti placebu. Z výsledků vyplynulo, že ve srovnání s placebem nevedlo podávání trifluridinu/tipiracilu ke statisticky významnému zvýšení rizika vzniku infarktu myokardu (OR 1,97), hypertenze (OR 0,73), palpitací (OR 1,51), kardiopulmonální zástavy (OR 0,83) ani synkopy (OR 1,50). Celková incidence srdečněcévních komplikací byla v kohortě 1252 jedinců léčených trifluridinem/tipiracilem nízká, nejčastějším nežádoucím účinkem byla hypertenze s 21 příhodami. Dále byly evidovány u šesti pacientů palpitace, u tří infarkt myokardu a u dvou kardiopulmonální zástava. Ve zmíněných čtyřech randomizovaných klinických studiích nebylo zaznamenáno žádné úmrtí. Závěrem autoři metaanalýzy pod vedením Lopeze et al. shrnují, že na rozdíl od jiných fluoropyrimidinů, které jsou stále páteřním prvkem terapie gastrointestinálních malignit, se trifluridin/tipiracil jeví jako lék „kardiovaskulárně příznivý“, bez zvýšeného rizika srdečních příhod v porovnání s placebem. Může se tedy stát vhodnou alternativou pro jedince, u nichž došlo ke vzniku kardiotoxicity. Zapotřebí však budou další prospektivní studie s trifluridinem/tipiracilem cílené na kardiovaskulární rizikové faktory.
Dr. Célia Coutzacová, Centre Léon Bérard, Lyon, Francie
Redakce kongresového zpravodajství
8
ASCO'20 VIRTUAL
ČERVEN 2020
Z výsledků analýzy stude KATHERINE
Účinek T-DM1 v adjuvanci u HER2+ reziduálního onemocnění Mutační status PIK3CA nemá vliv na léčebné výsledky trastuzumabu ani trastuzumabu emtansinu u reziduálního onemocnění HER2+ Ca prsu. Studie fáze III KATHERINE porovnávala adjuvantní podávání trastuzumabu emtansinu (T-DM1) s adjuvantním trastuzumabem u pacientek s reziduálním invazivním onemocněním po ukončené neoadjuvantní léčbě. Výsledky studie byly publikovány v loňském roce a T-DM1 v nich prokázal statisticky významné zlepšení přežití bez známek invazivního onemocnění (IDFS) ve srovnání s trastuzumabem (tříleté IDFS 88,3 % vs. 77 %; HR 0,50). Výsledky byly rozhodující pro schválení adjuvantního podávání T-DM1 u pacientek s HER2 pozitivním (HER2+) karcinomem prsu, které mají reziduální onemocnění po ukončené neoadjuvantní léčbě, jež obsahovala chemoterapii a anti-HER2 cílenou léčbu. Analýza ze studie KATHERINE prezentovaná v programu kongresu ASCO’20 Virtual se zaměřila na výzkum signálních drah, které se podílejí na vyvolání léčebné odpovědi, nebo naopak na vzniku rezistence vůči anti-HER2 cílené terapii. Přednesl ji prof. Carsten Denkert z Charité Comprehensive Care Center, Universitätsmedizin Berlin, SRN, který připomněl, že ani o dráze HER2 není dosud známo vše. Ví se, že vyšší exprese HER2 přímo souvisí s lepším výsledkem cílené léčby, toto poznání se však opírá o vyšetření vzorků tkáně odebraných před zahá-
jením terapie. O tom, zda totéž platí i pro nádorovou tkáň po neoadjuvantní terapii, nebylo dosud k dispozici dostatek relevantních dat. prof. Denkert zdůraznil i roli genu PIK3CA, jehož mutace je faktorem podílejícím se na vzniku rezistence a slouží jako ukazatel h orší prognózy metastatického karcinomu prsu. Výzkumníci se kromě toho zaměřili i na imunitní mikroprostředí nádoru, protože jak zdůraznil prof. Denkert, jeho aktivace je u HER2+ karcinomu prsu obecně spojena s lepšími výsledky. Většina vzorků, které autoři hodnotili, byly chirurgické resekáty po neoadjuvantní léčbě (80 %), zbývajících 20 % pocházelo z punkčních biopsií před léčbou. V první fázi výzkumu byl zjišťován mutační status PIK3CA metodou sekvenování DNA – k dispozici bylo celkem 1363 (92 %) použitelných vzorků. Ve druhé fázi byla zkoumána exprese mRNA – zde bylo k dispozici 1059 (74 %) použitelných vzorků, z toho 244 odebraných před neoadjuvantní léčbou a 859 po ní. Tyto post-neoadjuvantní vzorky byly reprezentativní s ohledem na celou studovanou populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (intention-to-treat, ITT), proto na nich mohla být provedena analýza biomarkerů HER2, PD-L1, CD8 i předdefinovaných imunitních
signatur – včetně třígenových, pětigenových a T-efektorových signatur či signatur signalizace chemokinů nebo kontrolních bodů imunitní odpovědi. Hodnocen byl vliv léčby a biomarkerů na ovlivnění IDFS. Prof. Denkert shrnul, že první data o vztahu mezi expresí biomarkerů a výsledky u reziduálního onemocnění navzdory neoadjuvantní anti-HER2 cílené léčbě Ca prsu ukazují, že mutační status PIK3CA nemá na léčebné výsledky trastuzumabu ani trastuzumabu emtansinu vliv. Přínos léčby T-DM1 se navíc jeví být nezávislým na všech hodnocených biomarkerech.
Redakce kongresového zpravodajství
Foto: www.roche.com
KARCINOM PRSU
► Mutační status PIK3CA byl znám u 1363 (91,7 %) pacientek. Vliv léčby T-DM1 na zlepšení IDFS byl nezávislý na stavu mutace PIK3CA (HR 0,54 pro mutovaný, HR 0,48 pro nemutovaný gen). Vliv mutace PIK3CA na výsledek léčby nebyl pozorován v žádném rameni studie KATHERINE. ► Data o expresi genů byla k dispozici od 1059 (71,3 %) pacientek. Pro účely analýzy byly použity chirurgické resekáty získané po neoadjuvantní léčbě. Konzistentně lepší terapeutický přínos T-DM1 oproti trastuzumabu byl pozorován ve všech podskupinách stratifikovaných podle statusu HER2, PIK3CA nebo imunitních genů a byl srovnatelný s přínosem v celé ITT populaci. ► Vysoká versus nízká exprese HER2 byla spojena s horšími výsledky v rameni s trastuzumabem (HR 2,02), ale nikoli v rameni s T-DM1 (HR 1,01). ► Vysoká versus nízká exprese PD-L1 byla spojena s lepším výsledkem v rameni s trastuzumabem (HR 0,66), ale nikoli v rameni s T-DM1 (HR 1,05).
T ERAPIE V ONKOLOGII
9
KARCINOM PRSU
Adjuvantní léčba HER2+ časného karcinomu prodlužuje přežití bez invazivity Standardem léčby HER2 pozitivního časného Ca prsu je adjuvantní chemoterapie následovaná cílenou léčbou. Riziko rekurence však zůstává vysoké a toxicita chemoterapie není v adjuvanci žádoucí. Randomizovaná, otevřená studie fáze III KAITLIN měla za úkol ověřit, zda by vyšší účinnosti při současném snížení toxicity mohlo napomoci, pokud by v anti-HER2 cílené léčbě byly trastuzumab s taxany nahrazeny trastuzumabem emtansinem (T-DM1). Jak ve své přednášce v programu výročního kongresu ASCO’20 Virtual připomněla prof. Nadia Harbecková z Ludwig-Maximilians-Universität München, SRN, studie KAITLIN zařadila 1846 pacientek s časným karcinomem prsu HER2 pozitivním (HER2+), hormonálně independentním (HR–), s pozitivními i negativními lymfatickými uzlinami a velikostí nádoru > 2 cm. Během devíti týdnů po chirurgickém zákroku byly pacientky randomizovány ve stejném poměru do dvou ramen: ► v prvním rameni (režim AC-THP) po podání 3–4 cyklů chemoterapie na bázi antracyklinů pacientky užívaly taxan (3–4 cykly) souběžně s trastuzumabem 6 mg/kg s úvodní nasycovací dávkou (LD) 8 mg/kg a pertuzumabem 420 mg (LD 840 mg) každé tři týdny, ► ve druhém rameni (režim AC-KP) byly podány 3–4 cykly chemoterapie na bázi antracyklinů následované 18 cykly T-DM1 3,6 mg/kg s pertuzumabem 420 mg (LD 840 mg) každé tři týdny.
Pacientky byly rozděleny podle regionu, odkud pocházely, statusu lymfatických uzlin, statusu hormonálních receptorů a typu užitých antracyklinů (doxorubicin nebo epirubicin). Adjuvantní radioterapie anebo hormonální terapie, pokud byla indikována, byla podána po čtyřech cyklech terapie cílené proti HER2. Společným primárním cílem byla délka přežití bez známek invazivního onemocnění (IDFS) u pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách (LN+) a v celé populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (intention-to-treat, ITT). Sekundární cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití (OS), výsledky udávané samotnými pacientkami (PROs) a bezpečnost léčby. Studie KAITLIN svého společného primárního cíle nedosáhla. U pacientek LN+ (n = 1658) nebyl mezi oběma rameny signifikantní rozdíl v riziku IDFS (stratifikovaný HR 0,97). Tříleté IDFS dosáhlo 94,1 % v rameni AC-THP a 92,7 % v rameni AC-KP. Výsledky byly podobné jako v celé ITT populaci (tříleté IDFS 94,2 % vs. 93,1 %, stratifikovaný HR = 0,98). Data pro celkové přežití jsou zatím nezralá, s mírou výskytu událostí cca 4–5 % v každém rameni. V obou terapeutických ramenech byla srovnatelná míra výskytu nežádoucích účin-
Výsledky hlášené samotnými pacienty (PROs) Zhoršení celkového zdravotního stavu/kvality života (GHS/QoL) Zdroj: prezentace N. Harbeckové AC-THP
AC-KP
Bez hlášených událostí (poměr)
1,0 Stratifikované HR = 0,71 0,8 0,6 0,4
ků stupně ≥ 3 (55,4 % pro AC-THP vs. 51,8 % pro AC-KP) i závažných nežádoucích účinků (23,3 % vs. 21,4 %). T-DM1, resp. trastuzumab vysadilo pro nežádoucí účinky více pacientek z ramene AC-KP než AC-THP (26,8 % vs. 4,0 %). Závěry analýzy PROs budou zveřejněny později. Závěrem prof. Harbecková zdůraznila, že ačkoli se nepotvrdilo, že by adjuvantní léčba T-DM1 přinesla pacientkám s HER2+ časným karcinomem prsu vyšší účinnost a bezpečnost než taxan s trastuzumabem, interpretace studie KAITLIN je v konečném důsledku v zásadně pozitivní. Ve studované vysoce rizikové populaci pacientek totiž bylo v obou ramenech dosaženo příznivého ovlivnění IDFS. To znamená, že současný standard péče (trastuzumab + chemoterapie) zůstává i nadále tou nejúčinnější a nejbezpečnější volbou adjuvantní léčby HER2+ časného karcinomu prsu.
Redakce kongresového zpravodajství
„Když se ve studii KAITLIN nepotvrdilo, že by adjuvantní léčba T-DM1 přinesla pacientkám s HER2+ časným karcinomem prsu vyšší účinnost a bezpečnost než taxan s trastuzumabem, lze to interpretovat tak, že současný standard péče zůstává i nadále tou nejúčinnější a nejbezpečnější volbou.“
0,2 0 0
Zahájení anti-HER2 cílené terapie
6
12
18
24
30
36
Čas (měsíců)
Od zahájení cílené anti-HER2 léčby bylo nižší riziko zhoršení GHS/QoL v rameni s antracykliny následovanými podáváním trastuzumabu emtansinu s pertuzumabem (režim AC-KP). Podobný průběh byl pozorován i v doménách fyzického fungování, vykonávání každodenních činností a kognitivních funkcí.
prof. Nadia Harbecková, Ludwig-Maximilians-Universität München, SRN
10
ASCO'20 VIRTUAL
ČERVEN 2020
KARCINOM PANKREATU
Stane se režim NALIRIFOX první volbou léčby mPDAC? V roce 2018 představoval karcinom slinivky břišní globálně 2,5 % všech nových případů nádorových onemocnění, více než polovina pacientů měla diagnostikováno již generalizované postižení. V poslední době se objevily nové terapeutické kombinace metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu (mPDAC), představující volbu první linie. Nicméně s ohledem na špatnou prognózu a přežití kratší než rok je pro takto nemocné nutno hledat další alternativy léčby. Nadějnou možností se zdá být kombinace lipozomálního irinotekanu podávaného spolu s 5-fluorouracilem/leukovorinem + oxaliplatinou (NALIRIFOX). „Ve studiích fáze I/II prokázala slibnou protinádorovou aktivitu jako léčba první linie u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým PDAC,“ uvedl Dr. Zev A. Wainberg z University of California, Los Angeles, USA. V průběhu letošního výročního kongresu American Society of Clinical Oncology ASCO’20 Virtual prezentoval jako jeden z hlavních autorů poster věnovaný probíhající studii NAPOLI-3, jež zkoumá účinnost a bezpečnost režimu NALIRIFOX v porovnání s kombinací nab-paklitaxelu + gemcitabinu u nemocných s mPDAC, kteří prozatím nepodstoupili žádnou terapii. Do této multicentrické otevřené, randomizované studie fáze III má být zařazeno celkem 750 pacientů – jejich nábor již započal v Severní Americe a je plánováno, že by měl odstartovat také v Jižní Americe, Evropě a Austrálii. Mezi klíčová vstupní kritéria pa-
tří věk ≥ 18 let, histologicky nebo cytologicky potvrzený, prozatím neléčený metastatický adenokarcinom slinivky břišní, přičemž diagnóza generalizovaného onemocnění musí být stanovena ≤ 6 týdnů před screeningem. „Nemocní dále musejí mít alespoň jedno metastatické ložisko měřitelné pomocí CT nebo MR na základě kritérií RECIST 1.1, výkonnostní status podle ECOG 0 nebo 1, adekvátní hematologické, jaterní i renální funkce a taktéž EKG bez klinicky významných nálezů,“ doplnil Dr. Wainberg s tím, že pacienti budou stratifikováni podle ECOG PS, regionu a přítomnosti jaterních metastáz. Prokáže se superiorita v celkovém přežití? Randomizováni budou k podávání režimu N ALIRIFOX (lipozomální irinotekan 50 mg/m2 volné báze + 5-FU 2400 mg/m2 + LV 400 mg/m2 + oxaliplatina 60 mg/m2) aplikovaného v 1. a 15. den 28denního cyklu, nebo nab-paklitaxelu v dávce 125 mg/m2 + gemcitabinu v dávce 1000 mg/m2 aplikovaných 1., 8. a 15. den 28denního cyklu – a to až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity léčby nebo ukončení studie, poté budou sledováni z hlediska přežití každé dva měsíce. Vyšetření nádoru bude prováděno pomocí CT nebo MR jednou za osm týdnů (± 1 týden) pomocí kritérií RECIST 1.1. Léčebná dávka může být
z důvodu toxicity snížena, přičemž její opětovná eskalace obecně nebude povolena. Podle uvážení investigátora může být vysazena oxaliplatina, pokud nebude dobře tolerována, avšak nemocní mohou pokračovat v terapii lipozomálním irinotekanem + 5-FU/LV. Primárním endpointem studie NAPOLI-3 je vyhodnotit účinnost režimu NALIRIFOX s ohledem na prodloužení celkového přežití (OS). „K sekundárním a exploratorním cílům se pak řadí přežití bez progrese, míra objektivní odpovědi a její trvání, bezpečnost, zdravotní stav, farmakokinetika, doba do selhání terapie nebo do dosažení léčebné odpovědi,“ upřesnil Dr. Wainberg. Sekundární parametry přežití bez progrese a míra objektivní odpovědi ovšem budou srovnávány pouze tehdy, pokud NALIRIFOX prokáže vůči nab-paklitaxelu + gemcitabinu superioritu v OS. Posouzení bezpečnosti pak bude zahrnovat monitorování nežádoucích účinků.
Redakce kongresového zpravodajství
HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM
Kompletní léčebná odpověď bývala unikát – ale podařilo se! IMbrave150 byla po více než 10 letech první studií, která přinesla signifikantní prodloužení OS pacientům s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem (HCC) bez předchozí systémové léčby. Randomizovaná klinická studie fáze III IMbrave150 zahrnula 501 pacientů, kteří byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 k podávání buď kombinace protilátky proti PD-L1 atezolizumabu 1200 mg i. v. každé tři týdny spolu s antiangiogenní protilátkou bevacizumabem 400 mg 2krát denně (n = 336), nebo sorafenibu 400 mg 2krát denně (n = 165), a to až do nepřijatelné toxicity nebo ztráty klinického prospěchu z léčby. Medián doby sledování činil 8,6 měsíce. Společnými primárními cíli byly doba celkového přežití (OS) a doba bez progrese onemocnění (PFS). Hlavní výsledky studie IMbrave150 byly zveřejněny již v polovině května tohoto roku. Užívání kombinace atezolizumabu s bevacizumabem u dosud nepředléčených pacientů s neresekovatelným HCC prokázalo oproti sorafenibu signifikantní 42% snížení rizika
úmrtí (p = 0,0006) a 41% snížení rizika progrese onemocnění (p < 0,0001). Protože historicky byly v klinických studiích počty pacientů s HCC, kteří při léčbě inhibitory kontrolních bodů imunitní odpovědi a multikinázovými inhibitory dosáhli kompletní léčebné odpovědi (CR), nízké (pro sorafenib ≤ 1 %), zaměřila se právě na tento parametr ve studii IMbrave150 výzkumná analýza, kterou v programu kongresu ASCO’20 Virtual prezentoval prof. Richard S. Finn z University of California, Los Angeles, USA. Míra objektivních léčebných odpovědí (ORR) podle kritérií RECIST 1.1 v rameni s kombinační léčbou atezolizumabem s bevacizumabem činila 27 % vs. 12 % v rameni se sorafenibem (p < 0,0001), podle kritérií RECIST modifikovaných na HCC (HCC mRECIST) činila dosažená míra 33 % vs. 13 % (p < 0,0001).
Medián doby do léčebné odpovědi byl v obou ramenech podobný (2,8 vs. 3,3 měsíce), zato kompletních léčebných odpovědí bylo v kombinačním rameni výrazně více – 18 pa cientů (6 %) vs. žádný pacient (0 %) p odle kritérií RECIST 1.1, resp. 10 % vs. 2 % podle HCC mRECIST. To je více, než co bylo historicky hlášeno ve studiích u jiných inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi nebo multikinázových inhibitorů. Jak prof. Finn obzvláště zdůraznil, pacienti s atezolizumabem a bevacizumabem dosahovali CR více bez ohledu na přítomnost špatných prognostických faktorů onemocnění nebo na etiologii HCC.
Redakce kongresového zpravodajství
T ERAPIE V ONKOLOGII
11
KARCINOMY GASTROINTESTINÁLNÍHO TRAKTU
PEGPH20 k výsledkům anti-PD-L1 léčby přispěl jen omezeně Pegylovaná rekombinantní humánní hyaluronidáza (PEGPH20) je enzym schopný rozkládat komponenty kyseliny hyaluronové v extracelulární matrix. Přidání PEGPH20 do kombinace by tedy mělo logicky umožnit jak imunoonkologickým lékům, tak vlastním imunitním buňkám účinněji penetrovat nádor a aktivovat lokální imunitní odpověď. V rámci globálního výzkumného programu MORPHEUS, který se skládá z několika současně probíhajících otevřených, randomizovaných studií fáze Ib/II zaměřených na identifikaci signálů včasné účinnosti a bezpečnosti kombinační onkologické léčby různých typů nádorů, byla zkoušena i kombinace anti-PD-L1 protilátky atezolizumabu s PEGPH20. Interim analýzy dvou separátních studií u pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu (mPDAC) a pokročilým/metastatickým karcinomem gastroezofageální junkce a žaludku (mGC) představil v posterové sekci kongresu ASCO’20 Virtual prof. Andrew H. Ko z University of California, San Francisco, USA. Ve dvou samostatných randomizovaných studiích MORPHEUS-PDAC a MORPHEUS-GC dostávali pacienti po selhání první linie léčby ► ve studijních ramenech pro mPDAC i mGC: atezolizumab (1200 mg i. v. každé 3 týdny) spolu s PEGPH20 (3 ug/kg i. v. 1., 8. a 15. den),
► v kontrolním rameni pro mPDAC: m FOLFOX6 nebo gemcitabin + nab-paklitaxel, ► v kontrolním rameni pro mGC: ramucirumab + paklitaxel. Primárními cíli obou studií byla míra dosažení objektivní léčebné odpovědi podle kritérií RECIST 1.1 (ORR) a bezpečnost. Ve studii MORPHEUS-PDAC bylo 66 pacientů randomizováno do ramene s atezolizumabem + PEGPH20 a 42 do kontrolního ramene. Pacienti byli sledováni > 18 týdnů. Kombinace atezolizumabu s PEGPH20 u mPDAC prokázala v této studii omezenou účinnost. Míra potvrzených ORR byla 6,1 % u studované léčby vs. 2,4 % u kontrol, medián doby udržení odpovědi byl 8,2 měsíce vs. 3,9 měsíce. Medián doby přežití bez progrese onemocnění (PFS) dosáhl 1,5 vs. 2,5 měsíce, medián doby celkového přežití (OS) 7,1 vs. 7 měsíců. Nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí účinky, které by u atezolizumabu či P EGPH20 již nebyly popsány dříve. Nežádoucí účinky spojené s léčbou, které vedly k jejímu ukončení, mělo 13,6 % vs. 2,4 % pacientů, ve studijním rameni se nejčastěji jednalo o myalgii a periferní edém.
Ve studii MORPHEUS-GC bylo do ramene s atezolizumabem + PEGPH20 randomizováno 13 pacientů a do kontrolního ramene 12 pa cientů. Doba sledování činila > 24 týdnů. Bohužel, ve studijním rameni nebyla zaznamenána žádná potvrzená léčebná odpověď (ORR 0 % vs. 16,7 %). Medián PFS dosáhl 1,8 vs. 5,8 měsíce, medián OS shodně 8,1 měsíce s tím, že v kontrolním rameni dosud nebylo horní hranice rozpětí dosaženo. Ani v této studii nebyly pozorovány žádné nové nežádoucí účinky a ve studijním rameni kvůli nim žádný pacient léčbu neukončil (vs. 1 pacient v kontrolním rameni). Ani v jedné studii nebyla prokázána přímá souvislost výsledků léčby s vybranými biomarkery – imunitním fenotypem nádoru, expresí PD-L1 ani hladinou hyaluronanu v nádoru. Pouze v kontrolním rameni studie M ORPHEUS-PDAC se projevil určitý náznak toho, že by jeho zvýšené hladiny mohly signalizovat horší prognózu u pacientů léčených chemoterapií. Naopak však zatím neexistuje jasná souvislost mezi hladinami nádorového hyaluronanu a odpovědí na léčbu atezolizumabem s PEGPH20. Redakce kongresového zpravodajství
UROTELIÁLNÍ KARCINOM
Adjuvantní anti-PD-L1 léčba invazivního onemocnění významné zlepšení nepřinesla Uroteliální karcinom invadující do svalové vrstvy (MIUC) zůstává stále smrtelným onemocněním. Standardem péče je neoadjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny nebo bez ní a radikální chirurgický výkon. Neexistuje však přesvědčivý důkaz nejvyšší úrovně o přínosu adjuvantní chemoterapie pro celkové přežití pacientů s MIUC. Až 50 % jich navíc není pro podávání chemoterapie způsobilých. Hypotézu, zda by dosavadní limity léčby MIUC po radikálním chirurgickém výkonu bylo možné překonat adjuvantním podáváním anti-PD-L1 protilátky atezolizumabu, který je již v monoterapii registrován pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem, měla za úkol ověřit multicentrická, otevřená, randomizovaná klinická studie fáze III IMvigor010. Výsledky její primární analýzy prezentovala v programu kongresu ASCO’20 Virtual prof. Maha H. A. Hussainová z Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, USA. Studie IMvigor010 zařadila pacienty s vysoce rizikovým karcinomem močového měchýře, ledvinové pánvičky nebo močovodu invadujícím do svalové vrstvy. Pacienti museli podstoupit radikální cystektomii nebo nefroureterektomii s disekcí lymfatických uzlin max.
14 týdnů před vstupem do studie. Pooperační ozařování nebyl povoleno. Pro zařazení byl vyžadován výkonnostní stav ECOG PS 0–2, pozitivní nález v lymfatických uzlinách a nádor stadia T2–T4a u pacientů, kteří podstoupili neoadjuvantní chemoterapii, resp. T3 nebo T4a u pacientů bez neoadjuvantní léčby; další podmínkou pro zařazení pacientů bez neoadjuvance bylo, že nebyli způsobilí k adjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny, resp. že ji odmítli. Všem zařazeným pacientům byl proveden odběr tkáně pro vyšetření exprese PD-L1. Účastníci studie byli stratifikováni mj. podle počtu resekovaných lymfatických uzlin, předchozího podávání/nepodávání neoadjuvantní chemoterapie, stadia nádoru a exprese PD-L1. Po stratifikaci byli randomizováni k podávání 16 cyklů atezolizumabu 1200 mg každé tři týdny, nebo k roční observaci. Přechod mezi rameny nebyl povolen. Studie IMvigor010 podle sdělení prof. Hus sainové nedosáhla svého primárního cíle,
kterým bylo přežití bez známek onemocnění (DFS). V celé populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (intention-to-treat, ITT), činil medián DFS 19,4 měsíce vs. 16,6 měsíce v observačním rameni, HR 0,89; p = 0,2446. Větší prospěch z léčby atezolizumabem se neprojevil v žádné z předem definovaných podskupin, včetně subpopulace s vyšší expresí PD-L1. Sběr dat o celkovém přežití (sekundární cíl) dále probíhá, bude potřeba dalších analýz biomarkerů a podskupin pacientů. Závěrem prof. Hussainová konstatovala, že bezpečnostní profil atezolizumabu ve studii IMvigor010 byl konzistentní s pozorováním v předchozích studiích s atezolizumabem v monoterapii a nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Klinický výzkum atezolizumabu jak v monoterapii, tak v kombinacích u dalších typů uroteliálních karcinomů dále probíhá. Redakce kongresového zpravodajství
12
ASCO'20 VIRTUAL
ČERVEN 2020
KASTRAČNĚ REZISTENTNÍ KARCINOM PROSTATY
Hladina ctDNA jako prognostický faktor i signál léčebné odpovědi Tzv. tekutá biopsie je slibnou minimálně invazivní metodou vyšetřování diagnostických, prognostických i prediktivních biomarkerů i hodnocení odpovědi na léčbu.
Detekovatelná ctDNA při vstupu do studie byla asociována s kratším rPFS (5,7 měsíce u vstupně pozitivních vs. 8,3 měsíce u vstupně negativních pacientů, HR 1,9; p = 0,00035). Snížení množství ctDNA ve vzorku odebraném první den třetího cyklu léčby oproti výchozí hodnotě korelovalo s lepším rPFS oproti pacientům, kterým se ctDNA ve stejném období zvýšila (HR 2,0; p < 0,01). Míra clearance ctDNA byla vyšší v rameni s duální blokádou obsahující vyšší dávku ipatasertibu 400 mg oproti abirateronu samotnému (56,3 % vs. 24,4 %; p < 0,01). Dr. Goodallová také zdůraznila, že největší změny v množství ctDNA korelovaly s nejlepší potvrzenou léčebnou odpovědí (p = 0,024) – u pacientů s kompletní odpovědí (CR) došlo ke snížení ctDNA v průměru o 23,4 %, u pacientů s částečnou odpovědí (PR) o 16,3 %, u pacientů se stabilním onemocněním (SD) o 4,1 % a u pacientů s progresí onemocnění (PD) jen o 1,3 %. Byla také potvrzena statisticky významná korelace se změnami množství ctDNA a změnami SLD a PSA. Závěrem Dr. Goodallová konstatovala, že analýza ctDNA potvrdila, že daná metoda může: ► identifikovat riziko horší prognózy na začátku onemocnění, ► informovat v průběhu léčby o pravděpodobnosti dosažení léčebné odpovědi a přežití bez radiologické progrese (rPFS) a také ► odhalit rozvíjející se mechanismy vzniku rezistence při progresi onemocnění. Redakce kongresového zpravodajství
Význam měření hladin CtDNA ve studii A.MARTIN Na začátku onemocnění: ► identifikace horší prognózy. V průběhu léčby: ► pravděpodobnost dosažení léčebné odpovědi, ► pravděpodobnost dosažení doby přežití bez radiologické progrese (rPFS). Při progresi onemocnění: ► včasné odhalení rozvoje mechanismů vzniku rezistence.
Foto: www.wallpaperflare.com
Bezbuněčná DNA (cfDNA) se z nádorových buněk uvolňuje jak pasivně, např. při apoptóze, tak aktivně z živých buněk. Vlastnosti cfDNA se liší od genomové DNA – cfDNA je v krvi přítomna ve výrazně nižších koncentracích a je více fragmentovaná. Dr. Jane Goodallová z Institute of Cancer Research, Londýn, Velká Británie, ve svém sdělení předneseném v programu kongresu ASCO’20 Virtual úvodem připomněla analýzy taxanových studií FIRSTANA a PROSELICA, ve kterých byly vyšší koncentrace cfDNA spojeny s horšími výsledky léčby vyjádřenými jak přežitím do radiologické progrese, tak celkovým přežitím. Podle Dr. Goodallové nádorová DNA cirkulující v krvi (ctDNA), která je součástí cfDNA nádoru uvolňované do krevního řečiště, umožňuje nahlédnout do heterogenity genomu nádorových lézí. Protože se množství ctDNA v průběhu onkologické léčby mění, může korelovat i s léčebnou odpovědí, nebo naopak s relapsem. Dr. Goodallová se poté podrobně věnovala analýze dynamiky změn ctDNA v souvislosti s výsledky léčby pokročilého/metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC) ve studii A.MARTIN. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III ověřovala účinnost a bezpečnost duální blokády inhibitorem kinázy AKT ipatasertibem (ve dvojí studované dávce 200 mg, nebo 400 mg denně) s blokátorem syntézy androgenů abirateronem oproti abirateronu samotnému. Jak připomněla Dr. Goodallová, právě signální dráha PI3K/AKT je nejčastěji aberantně aktivovanou signální drahou u zhoubných nádorů, včetně karcinomu prostaty, u kterého je amplifikace genu AKT a ztráta funkce jeho regulační fosfatázy PTEN ukazatelem horší prognózy. Studie A.MARTIN zařadila 253 pacientů s mCRPC předléčených docetaxelem, s progresí v průběhu ≥ 1 hormonální léčby. Cílovými ukazateli byly přežití bez radiologické progrese onemocnění (rPFS) jak v celé populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (ITT), tak specificky v podskupině pacientů se ztrátou PTEN. Zatímco v ITT populaci nebyl výrazný rozdíl v rPFS mezi pacienty léčenými buď duální blokádou, nebo abirateronem samotným (7,5 vs. 5,6 měsíce; HR 0,84), v podskupině pacientů se ztrátou PTEN byl rozdíl v rPFS významný, a to ve prospěch duální blokády, zejména s vyšší dávkou ipatasertibu 400 mg (11,5 vs. 4,5 měsíce; HR 0,39). Pro účely analýzy dynamiky ctDNA byla pacientům odebírána krev při vstupu do studie, první den třetího cyklu léčby a po ukončení léčby. Kompletní vzorky ze všech tří odběrů byly k dispozici od 143 pacientů. Výchozí analýza ctDNA při vstupu do studie detekovala v odebraných vzorcích řadu somatických mutací, nejčastěji TP53, AR, FOXA1, PTEN a SPOP, což podle Dr. Goodallové odpovídá předchozím zjištěním u pacientů s dosud neléčeným mCRPC.