Kongresový speciál EAN_červen 2020

T ERAPIE V NEUROLOGII

Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital.

KONGRESOVÉ ZPRAVODAJSTVÍ

ČERVEN 2020

EAN Congress Virtual 2020 CASTING: pacienti s RRRS dva roky bez aktivity onemocnění

Bezpečnost selektivní deplece B buněk po 6,5 roku sledování

„Bridging“ překlenovací léčba RS před otěhotněním

Migréna: mýty a fakta o anti-CGRP monoklonálních protilátkách

Představujeme AJOVY®

jediný schválený anti-CGRP přípravek, který nabízí flexibilní čtvrtletní a měsíční dávkování.1

V úhradě zdravotních pojišťoven od

Přípravek AJOVY je indikován k profylaxi migrény u dospělých, kteří mívají migrénu nejméně 4 dny v měsíci.1 1. 5. 2020.

Více dnů bez migrény ve srovnání s placebem, výsledky patrné již od 1. týdne.1–3 Dobře snášená léčba.1–3 Flexibilní čtvrtletní nebo měsíční dávkování, se souběžně podávanými perorálními profylaktiky nebo bez nich.1 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz. Souhrn údajů o přípravku bod 4.8.

Honzíkova oslava narozenin Ne, migréna mě nutí lehnout si doma ve tmě Ano, zúčastním se

© Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Sokolovská 651/136A, 180 00 Praha 8, www.teva.cz CGRP = calcitonin gene-related peptide.

Pomozte pacientům říci ANO více zážitkům.

Další informace naleznete na www.migrenaforum.cz

NÁZEV PŘÍPRAVKU: AJOVY 225 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce AJOVY 225 mg injekční roztok v předplněném peru.

SLOŽENÍ: Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fremanezumabum 225 mg. Jedno předplněné pero obsahuje fremanezumabum 225 mg. Fremanezumabum je humanizovaná monoklonální protilátka vyráběná technologií rekombinantní DNA v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO buňky). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. plného znění SPC. Terapeutické indikace: Přípravek AJOVY je indikován k profylaxi migrény u dospělých, kteří mívají migrénu nejméně 4 dny v měsíci. Dávkování a způsob podání: Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou migrény. Léčba je určena pro pacienty, kteří v době zahájení léčby fremanezumabem mívají migrénu nejméně 4 dny v měsíci. Přípravek má dvě možné varianty dávkování: 225 mg jednou měsíčně (měsíční dávkování) nebo 675 mg každé tři měsíce (čtvrtletní dávkování). Při zahájení léčby fremanezumabem je možné pokračovat v konkomitantní preventivní léčbě migrény, pokud to předepisující lékař pokládá za nezbytné (viz bod 5.1). Přínos léčby je třeba vyhodnotit do 3 měsíců po jejím zahájení. Další rozhodnutí o případném pokračování léčby je třeba činit individuálně na základě stavu pacienta. Starší pacienti: Údaje o použití fremanezumabu u pacientů ve věku ≥ 65 let jsou omezené. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin nebo jater: není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku AJOVY u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou

dostupné žádné údaje. Způsob podání: Subkutánní podání. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u méně než 1 % pacientů. Závažná kardiovaskulární onemocnění: Pacienti s určitými závažnými kardiovaskulárními onemocněními byli z klinických studií vyloučeni (viz bod 5.1). Pro tyto pacienty nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti. Interakce s jinými léčivými přípravky: Na základě vlastností fremanezumabu se neočekávají žádné farmakokinetické lékové interakce. Fertilita, těhotenství a kojení: Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání AJOVY v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení: Není známo, zda se fremanezumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti proto nelze vyloučit. Fertilita: Dostupné neklinické údaje nenaznačují vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Nežádoucí účinky: Často hlášenými nežádoucími účinky léčiva byly lokální reakce v místě aplikace injekce (indurace [17 %], erytém [16 %] a pruritus [2 %]). Imunogenita: v studiích se u 0,4 % pacientů vyvinuly protilátky (anti-drug antibodies, ADA). Měly velmi nízké titry. Bezpečnost a účinnost fremanezumabu nebyly vývojem protilátek ADA ovlivněny. Hlášení podezření na nežádoucí účinky: Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Seznam pomocných látek: Histidin, Monohydrát histidin-hydrochloridu, Sacharóza, Dihydrát dinatrium-edetátu (EDTA), Polysorbát 80 (E 433), voda pro injekci. Doba použitelnosti: 2 roky Druh obalu a obsah balení: Předplněná injekční stříkačka 1,5 ml roztoku v injekční stříkačce ze skla typu I o objemu 2,25 ml s pístovou zátkou (z brombutylové pryže) a jehlou. Předplněné pero obsahuje 1,5 ml roztoku

v injekční stříkačce ze skla typu I o objemu 2,25 ml s pístovou zátkou (z brombutylové pryže) a jehlou.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: TEVA GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm Německo.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA: Předplněná injekční stříkačka: EU/1/19/1358/001 – 1 předplněná injekční stříkačka, U/1/19/1358/002 – 3 předplněné injekční stříkačky Předplněné pero: EU/1/19/1358/003 – 1 předplněné pero EU/1/19/1358/004 – 3 předplněná pera.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: Datum první registrace: 28. března 2019.

Výdej Ajovy je vázán na lékařský předpis.

Lék je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.* Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http:// www.ema.europa.eu. *Platí od 1. 5. 2020.

Literatura: 1. AJOVY 225 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce – Souhrn údajů o přípravku. TEVA GmbH, Ulm, Německo, (28. března 2019).

2. Dodick DW et al. JAMA. 2018; 319(19): 1999−2008.

3. Silberstein SD et al. N Engl J Med. 2017; 377(22): 2113−2122.

CZ/AJO/20/0013b

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

T ERAPIE V NEUROLOGII

1

Obsah Vážení čtenáři, konečně postupně odkládáme roušky, léto již ťuká na dveře a my vám přinášíme souhrn nejzajímavějších příspěvků z letošního 6. kongresu Evropské neurologické akademie EAN, který se odehrál namísto v Paříži tentokrát poprvé jen ve virtuálním prostoru.

Najdete zde mimo jiné aktuální informace o tom, jak zajistit setrvale kvalitní péči o pacienty s RS – pandemii i dalším překážkám navzdory, dozvíte se, že aktuálně nejsou k dispozici důkazy, že by pacienti s RS byli náchylnější k infekci SARS-CoV-2 nebo k horšímu průběhu onemocnění COVID-19, těžká RS je u nich ale významnou komorbiditou. Na otázky, zda opravdu potřebujeme širší paletu preventivních léků pro pacienty s migrénou, zda monoklonální protilátky proti CGRP působí centrálně, anebo pouze periferně či zda jsou schopny vyvolat imunitní reakce, pak kupříkladu odpovídal Dr. Gianluca Coppola, PhD., ze Sapienza – Università di Roma, Itálie.

LATE BREAKING NEWS 2 CASTING: pacienti s RRRS dva roky bez aktivity onemocnění ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA 2 Bezpečnost selektivní deplece B buněk u RRS i PPRS po 6,5 roku sledování

MEET THE EXPERT 7 „Bridging“ překlenovací léčba před otěhotněním minimalizuje riziko reaktivace RS

8

Průvodce léčbou RS v době koronavirové

3

Jak zajistit setrvale kvalitní péči o pacienty s RS – pandemii i dalším překážkám navzdory

MIGRÉNA 9 Léčba fremanezumabem je efektivní u různých subpopulací migreniků

5

OBOE: Léčba snížila koncentraci B i T buněk a biomarkerů zánětu

MEET THE EXPERT 11 Migréna a deprese – jaká je role anti-CGRP přípravků?

6

Účinek deplece B buněk potvrzen nižší koncentrací NfL v krvi

6

12 Migréna: mýty a fakta o anti-CGRP monoklonálních protilátkách

CHORDS: dvouletá data o léčbě cílené na depleci B buněk u RRRS

Přeji vám příjemné čtení!

Predict. Prevent. Repair.

Ing. Šárka Spáčilová, šéfredaktorka

Pod heslem citovaným v titulku proběhl letošní 6. kongres Evropské neurologické akademie EAN – namísto v Paříži poprvé jen ve virtuálním prostoru. „Rok, který v důsledku pandemie COVID-19 začal jako ‚annus horribilis‘, přinesl i něco pozitivního – ukázal nám, že budoucnost může patřit hybridním kongresům, které v sobě spojí výhody virtuálního on-line vzdělávání a osobního setkávání,“ uvedl při zahájení výročního kongresu EAN její úřadující prezident prof. Claudio Bassetti.

Jeho vizi podpořil i prof. Charles Warlow, emeritní profesor Medical Neurology, Western General Hospital, Edinburgh, Velká Británie.

Přesun vzdělávání do virtuálního prostoru se může projevit nižšími finančními náklady a také snížením emisí skleníkových plynů. A nejen to – na on-line platformy se podle něj brzy přesune i část komunikace lékařů s pacienty.

Neurologické projevy COVID-19 – zjevný fakt…

Prof. Elena Moro z Université Joseph Fourier Grenoble, Francie, připomněla, že v reakci na pandemii zřídila EAN krizovou pracovní

skupinu, která koordinovala sběr zkušeností od více než 4300 evropských lékařů. Nejčastěji hlášenými neurologickými příznaky COVID-19 byly bolesti hlavy, psychomotorická agitace, poruchy vědomí, anosmie, dysgeuzie a myalgie. S postupem pandemie byly zakládány národní registry, ze kterých podle prof.

Moro v současnosti víme např. to, že u francouzských pacientů s COVID-19 byly poměrně časté cévní mozkové příhody a encefalopatie. Španělský registr zase obsahoval zprávy o koronaviru SARS-CoV-2 detekovaném v mozkomíšním moku u pacientů s neurologickými projevy. Z Velké Británie došlo 153 zpráv o CMP a také o změněných stavech vědomí včetně neuropsychiatrických a kognitivních poruch mezi pacienty s COVID-19. V Portugalsku byla neurologická manifestace onemocnění hlášena v míře přesahující 40 % všech nemocných. V současné době se všechny poznatky soustředí do celoevropského registru ENERGY COVID-19.

Ediční řada: Terapie v neurologii | červen 2020 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | Kontakt: stepanka.korbova@carecomm.cz, +420 737 178 313 | šéfredaktorka: Ing. Šárka Spáčilová, sarka.spacilova@carecomm.cz | projektový specialista: Alexandra Manová, alexandra.manova@carecomm.cz, +420 730 169 422 | Jazyková redakce: Mgr. Ema Potužníková | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: AF BKK, s.r.o., Podkovářská 2/674, Praha 9 | Distribuováno s časopisem Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie č. 3/2020 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital

www.facebook.com/terapie.digital

2

… ale i velká neznámá Mechanismy, kterými COVID-19 působí na CNS, se podrobněji zabýval prof. Ken Tyler z University of Colorado, USA. Nepřímé účinky mohou zahrnovat CMP, která se v jedné retrospektivní studii vyskytla u 3 % pacientů, obvykle s těžkou infekcí. Postiženy byly především velké tepny, často při současné přítomnosti markerů hyperkoagulačního stavu.

Nálezy u pacientů s různými neurologickými projevy COVID-19 také zahrnují kortikální léze na magnetické rezonanci v sekvenci FLAIR, někdy s doprovodnými změnami bílé hmoty.

Indicie pro přímé účinky SARS-CoV-2 na CNS se podle sdělení prof. Tylera poprvé objevily v kazuistice pacienta s radiologicky

EAN CONGRESS VIRTUAL 2020

prokázanou limbickou encefalitidou. Jeho nazofaryngeální výtěry byly negativní, ale SARS-CoV-2 byl identifikován v mozkomíšním moku.

Mezi poinfekční/imunitně zprostředkované účinky COVID-19 patří popisy Gullainova-Barrého syndromu převážně u pacientů s respiračním selháním. Mozkomíšní mok pacientů byl na SARS-CoV-2 negativní, protilátky proti gangliosidům nebyly dosud identifikovány. Obvykle byla podávána standardní plazmaferéza, resp. intravenózní imunoglobuliny, jak ale zdůraznil prof. Tyler, ne vždy s dobrou odpovědí.

V souvislosti s COVID-19 existuje zatím i jedno hlášení akutní diseminované encefalomyelitidy a objevují se případy akutní he-

ČERVEN 2020

moragické nekrotizující encefalopatie. Zajímavým pozorováním je vysoká prevalence anosmie a dysgeuzie, ze kterých se lze plně zotavit. Byly popsány případy myopatie a rab­ domyolýzy – a jak známo, zejména u dětí se objevuje zánětlivé onemocnění podobné Kawasakiho nemoci. Prof. Tyler proto upozornil na možnost, že se fenotypové spektrum C ­ OVID-19 bude pravděpodobně dále rozšiřovat.

Redakce kongresového zpravodajství

LATE BREAKING NEWS

CASTING: pacienti s RRRS dva roky bez aktivity onemocnění Mezi zásadní sdělení EAN Congress Virtual 2020 byla zařazena prezentace výsledků studie CASTING – historicky první, která za svůj primární cíl zvolila NEDA (no evidence of disease aktivity).

Spoluautor studie prof. Patrick Vermersch z Centre Hospitalier Regionale et Universitaire de Lille, Francie, úvodem konstatoval, že otevřená jednoramenná prospektivní studie fáze IIIb CASTING se zaměřila na účinnost a bezpečnost léčby okrelizumabem u nemocných s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS), kteří nedostatečně odpověděli na předchozí léčbu modifikující chorobu (DMT). Jak připomněl, to, že u RRRS zůstává nemoc setrvale aktivní navzdory DMT, představuje v praxi častý problém.

Studie CASTING zařadila pacienty ve věku 18–55 let s RRRS, kteří měli nedostatečnou odpověď na předchozí 1–2 DMT užívané po dobu alespoň šesti měsíců a se suboptimálním účinkem léčby během posledních 12 měsíců. Dalšími podmínkami byly délka trvá-

ní onemocnění < 10 let od prvních příznaků a vstupní hodnota skóre EDSS 0–4.

Primárním cílem studie byl poměr pa­ cientů s potvrzenou NEDA po 96 týdnech sledování, tedy splňujících následující kritéria: ► žádný relaps, ► žádná progrese invalidity déle než 24 týdnů, ► žádná T1 vážená Gd+ léze po přešetření vstupního MRI v 8. týdnu, ► žádná nová/zvětšující se T2 vážená léze po přešetření vstupního MRI v 8. týdnu.

Přešetření magnetickou rezonancí v 8. týdnu trvání studie bylo zvoleno proto, aby se eliminovaly případy aktivity onemocnění na MRI, které by se mohly objevit ještě v prvních tý­ dnech léčby okrelizumabem.

Studie CASTING splnila svůj primární cíl, NEDA po dvou letech léčby okrelizumabem (s přešetřením vstupního MRI v 8. týdnu) dosáhlo 74,8 % pacientů. Navíc 80,4 % nemocných bylo bez klinických známek aktivity onemocnění, 91,5 % nevykazovalo aktivitu onemocnění na MRI a pacienti, kteří dosáhli NEDA v 1. roce, si ji udrželi i do konce 2. roku sledování.

Pokud jde o bezpečnost léčby okrelizumabem, ve studii CASTING nebyl zaznamenán žádný nový nežádoucí účinek.

Redakce kongresového zpravodajství

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Bezpečnost selektivní deplece B buněk u RRS i PPRS po 6,5 roku sledování Do loňského srpna bylo v klinických studiích s okrelizumabem dlouhodobě sledováno 5051 pacientů s RRS i PPRS, celková doba expozice léku dosáhla 16 615 pacientoroků.

Okrelizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti CD20+ B buňkám, je první a dosud jedinou léčbou schválenou pro pacienty s roztroušenou sklerózou jak relabující (RRS), tak primárně progresivní (PPRS). Do letošního dubna zahájilo na celém světě léčbu okrelizumabem více než 160 000 pacientů s RS. Dr. Stephen L. Hauser z University of California v San Francisku, USA, prezentoval v průběhu letošního virtuálního kongresu EAN výsledky analýzy integrovaných dat o bezpečnosti okrelizumabu po 6,5letém sledování

všech pacientů, kteří užívali okrelizumab jak ve studiích fáze I a II, tak ve studiích fáze III OPERA I/II a ORATORIO (včetně jejich otevřených extenzí) a fáze IIIb VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE, ENSEMLE a LIBERTO. Jak uvedl Dr. Hauser, hlášená míra nežádoucích účinků (NÚ) a závažných NÚ ve studiích OPERA a ORATORIO a jejich otevřených extenzích, stejně jako v celkové populaci, která byla v rámci některé z výše uvedených studií okrelizumabu exponována, nadále odpovídá zjištěním z kontrolovaných období léčby ve studiích fáze III.

Míra závažných infekcí podle sdělení Dr. Hausera zůstává i po 6,5 roku expozice okrelizumabu nízká, stabilní a obecně konzistentní s mírou hospitalizací z důvodu infekce, která je hlášena v kohortách pacientů s RS v reálné praxi. Pokud se jedná o výskyt malignit, konkrétně karcinomu prsu u žen, jejich kumulativní standardizovaná incidence u nemocných léčených okrelizumabem zůstala rovněž stabilní v průběhu času a odpovídá míře hlášené v registrech.

Redakce kongresového zpravodajství

T ERAPIE V NEUROLOGII

3

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Jak zajistit setrvale kvalitní péči o pacienty s RS – pandemii i dalším překážkám navzdory Virtuální kongres EAN 2020 byl organizačně i tematicky silně ovlivněn probíhající pandemií onemocnění COVID-19 – a této problematice se nevyhnulo ani sympozium podpořené společností Roche.

Prof. Andrew Chan z Universitätsklinik für Neurologie, Bern, Švýcarsko, zrekapituloval, že pandemie COVID-19 prokázala potenciál narušit celý systém péče (nejen) o pacienty s roztroušenou sklerózou (RS). Dočasné uzavření zdravotnických zařízení a jejich oddělení limituje přístup ke zdravotním službám.

Omezené termíny pro objednávání magnetické rezonance a laboratorních vyšetření zpožďují stanovení diagnózy i včasné hodnocení léčebné odpovědi. Limitované možnosti distribuce a výdeje léků odsouvají zahájení či eskalaci léčby na pozdější dobu. A protože riziko nákazy novým koronavirem SARS-CoV-2 zůstane pravděpodobně v populaci přítomné ještě dlouho, je otázkou, nakolik to může vést k trvalým změnám v provozu RS center – a jak lze zabránit dlouhodobým negativním dopadům na péči o pacienty.

Telemedicína – dobrý sluha, ale…

Prof. Chan se domnívá, že významnou roli by mohlo sehrát využívání nástrojů telemedicíny.

Už před koronavirovou pandemií byla podle jeho sdělení k dispozici data o jejím účelném využití v klinické praxi. Např. při hodnocení nálezů na magnetické rezonanci (MRI) či posuzování skóre EDSS poskytuje podle dostupných dat srovnatelné výsledky s běžnou ambulantní praxí. Byly prokázány i výhody plynoucí z dálkového sledování a edukace pacienta spočívající mj. ve zlepšení motorických funkcí, posílení adherence k léčbě či mírnění závažnosti symptomů, a tím i snižování nákladů na péči.

Během pandemie telemedicína umožňuje především provádět triáž pacientů na dálku, rychle šířit nové informace a zprostředkovat přístup k rutinní péči. Na druhé straně, jak souhlasil i prof. Chan v následné krátké diskusi s ostatními přednášejícími, pro to, aby telemedicína v určitých situacích standardně nahradila osobní kontakt, stále chybí to nejdůležitější – studie, které by přinesly důkaz nikoli o tom, ve kterých dílčích oblastech využití telemedicíny pomohlo, ale o tom, že se tím celková péče o pacienty s RS nezhoršila.

Jak volit léčbu RS v souvislosti s rizikem přenosu COVID-19 O riziku nákazy a průběhu COVID-19 u pacientů s RS stejně jako o jejich léčbě je zatím k dispozici jen málo důkazů. Předběžná data pocházející od italských pacientů s COVID-19 (Hughes et al., Mult Scler Relat Disord 2020, v tisku) svědčí podle sdělení prof. Chana o tom, že průběh tohoto infekčního onemocnění je u nemocných RS převážně mírný.

Byla hodnocena data od 232 pacientů s RS s projevy anebo příznaky COVID-19, z nichž 57 bylo posléze laboratorně potvrzeno. Průběh COVID-19 byl u 223 (96 %) hodnocen jako

mírný, u čtyř (2 %) jako těžký a u šesti (3 %) jako kritický. U pacientů, kteří v souvislosti s RS užívali schválenou léčbu modifikující chorobu (DMT) v době prvních příznaků, resp. diagnózy COVID-19, se jednalo nejčastěji o dimethyl fumarát (24,6 %), fingolimod (13,4 %) a okrelizumab (11,2 %). Předběžná analýza případů neukázala souvislost mezi tíží průběhu COVID-19 a užíváním DMT. Z pěti pacientů s RS, kteří ve studovaném vzorku v důsledku COVID-19 zemřeli, užíval DMT (konkrétně dimethyl fumarát) pouze jeden.

Prof. Chan připomněl, že na základě současného stavu poznání vydala v dubnu letošního roku European Multiple Sclerosis Platform obecná doporučení k používání DMT u pacientů s RS v době pandemie COVID-19: ► Pacienti již užívající DMT by měli v léčbě pokračovat. ► Pacienti, u kterých se projeví COVID-19, by se měli o užívání svých DMT poradit s ošetřujícím neurologem. ► Pacienti, kteří teprve budou zahajovat léčbu DMT, by měli se svým neurologem konzultovat výběr nejvhodnějšího léku podle lokálního rizika přenosu COVID-19.

Prof. Chan zrekapituloval i globální data týkající se COVID-19 u pacientů užívajících okrelizumab. K letošnímu dubnu bylo tímto lékem celosvětově léčeno více než 160 000 pacientů

„Všechna doporučení pro léčbu RS v čase pandemie COVID-19 jsou v současné době založena převážně na expertních názorech a mohou se v čase měnit. Vždy by měla být interpretována podle aktuálního stavu pacienta a lokální epidemiologické situace.“

Prof. Andrew Chan, Universitätsklinik für Neurologie, Bern, Švýcarsko

s roztroušenou sklerózou relaps-remitentní (RRRS) a primárně progresivní (PPRS).

Ke stejnému měsíci bylo známo 100 případů COVID-19 mezi pacienty užívajícími okrelizumab – z toho 74 bylo potvrzeno laboratorně a u 57 jsou k dispozici data o výsledku (29 mírný až středně těžký průběh, 23 těžký a pět kritický průběh COVID-19).

Také k tomuto sdělení proběhla krátká diskuse mezi přednášejícími. Dr. Brownlee v ní připomněl, že obecné riziko virových infekcí je pro jednotlivé skupiny léků užívaných v terapii RS známé podle výsledků registračních klinických studií i podle dat z reálné klinické praxe a navzájem se liší. U teriflunomidu, glatiramer acetátu a interferonů je obecně uváděno jako velmi nízké a u natalizumabu a dimethyl fumarátu jako nízké. Střední riziko virových infekcí bylo popsáno u kladribinu, modulátorů S1P (fingolimod, siponimod, ozanimod) a u anti-CD20 léčby (okrelizumab, rituximab) a vysoké u alemtuzumabu.

Vzápětí ale Dr. Brownlee zdůraznil, že o chování nového koronaviru SARS-CoV-2 je toho dosud známo jen velmi málo na to, aby bylo možno uvedené hodnocení léků podle rizika virových infekcí vztáhnout i na něj. Podle novějších literárních dat se navíc aktuálně uvádí jako pravděpodobné, že anti-CD20 terapie okrelizumabem může být bezpečně zahájena či opětovně nasazena i během pandemie COVID-19.

Prof. Chan závěrem shrnul, že všechna doporučení pro léčbu RS v čase pandemie jsou v současné době založena převážně na expertních názorech a mohou se v čase měnit. Vždy by měla být interpretována podle aktuálního stavu pacienta a lokální epidemiologické situace.

Optimalizace léčebných strategií RS – úkol, který tu byl dávno před pandemií Prof. Tjalf Ziemssen z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Drážďany, Německo, v další části sympozia obrátil pozornost k nadčasovému tématu: když časně nasazená účinná léčba prokazatelně mění osud pacientů s RS v klinických studiích, proč za nimi reálná praxe v tomto ohledu pokulhává? Zrekapituloval některá známá literární data, mj. o tom, že poškození axonů začíná již v raném průběhu RS. Ireverzibilní axonální transekce je nejhojnější v oblastech aktivního zánětu, který se predomintně vyskytuje právě u časné RS. Měření integrity axonů pomocí MRI navíc svědčí o tom, že poškození je přítomné již před zjevnou klinickou disabilitou.

Jak upozornil prof. Ziemssen, potíž je v tom, že poškození související se ztrátou axonů může být maskováno různými kompenzačními mechanismy, jako jsou zapojení jiných neuronálních drah nebo remodela-

ce kortexu. Ovšem tato počáteční „mozková rezerva“ se časem postupně vyčerpává. Proto jedině časná intervence – a také rychlá intervence, pokud aktivita onemocnění navzdory iniciální léčbě trvá – může setrvale zlepšit léčebné výsledky.

Jako důkaz zvolil poolovanou analýzu (Hauser et al.) prezentovanou na letošním ACTRIMS Forum 2020. Vycházela z dat programu dvojitě zaslepených klinických studií 3. fáze OPERA I/II, v němž byli pacienti s relabující roztroušenou sklerózou randomizováni k podávání okrelizumabu (n = 837), nebo interferonu beta (n = 829) po dobu 96 týdnů.

Po odslepení mohli pacienti užívající IFN-β v rámci otevřené extenze přestoupit do ramene s okrelizumabem. Na konci 312. týdne celkového sledování podle sdělení prof. Ziemssena efekt časného užívání okrelizumabu nadále přetrvává. Riziko progrese invalidity podle skóre EDSS je u pacientů léčených okrelizumabem od samého počátku o 57 % nižší než u těch, kteří na tento lék přešli až o dva roky později. Pacienti randomizovaní primárně k okrelizumabu si navíc udržují i nižší míru atrofie mozku, úbytku bílé hmoty i korové šedi.

Ve prospěch časného nasazení účinné léčby RS svědčí i data z reálné klinické praxe.

Spelman et al. publikovali během výročního zasedání AAN již v roce 2017 přehled týkající se dopadu časné léčby subklinického zánětu vysoce účinným lékem, konkrétně natalizumabem, na zpomalení kumulace míry rizika invalidity u relabující RS. Zatímco nemocní, kteří lék dostali v prvním roce trvání RS, měli po 144 týdnech 49,3% kumulativní pravděpodobnost zlepšení skóre EDSS (definovaného jako zlepšení o ≥ 1 bod přetrvávající min. šest měsíců), ti, kteří začali být natalizumabem léčeni v rozmezí 1–5 let trvání nemoci, měli stejnou šanci už jen ve 38,1 % a ti, kteří natalizumab dostali až po pěti letech, jen ve 26,3 %. Časná léčba subklinického zánětu vysoce účinnými léky také snižuje riziko přechodu z RRRS do sekundárně progresivní RS (SPRS). Podle dat publikovaných Brownem et al. v JAMA 2019 bylo kumulativní riziko u pacientů, kterým byla léčba eskalována z glatiramer acetátu či interferonu na účinnější (fingolimod, natalizumab nebo alemtuzumab) v průběhu prvních pěti let trvání onemocnění, o 24 % nižší než u těch, jejichž léčba byla eskalována až po více než pěti letech.

EAN CONGRESS VIRTUAL 2020

Prof. Ziemssen zmínil ještě důkazy o tom, že časná léčba subklinického zánětu vysoce účinnou terapií zpomaluje kumulativní riziko invalidity u primárně progresivní RS (PPRS). Využil k tomu dat z klinické studie ORATORIO prezentovaných Wolinskym et al. během ACTRIMS Forum 2020. V uvedené studii byli pacienti s PPRS randomizováni k podávání okrelizumabu, nebo placeba, po 144 týdnech sledování mohli v otevřené extenzi účastníci z placebového ramene přejít rovněž na okrelizumab. Poměr pacientů s potvrzenou progresí invalidity přetrvávající ≥ 48 týdnů (ukazatel byl složen z EDSS, testu devíti jamek a měření maximální rychlosti při testu chůze na 25 stop) byl na konci 312. týdne celkového sledování nižší mezi pacienty léčenými od začátku okrelizumabem (73,2 %) oproti těm, kteří dostávali jako první placebo (83,3 %). „Když tohle všechno víme, proč se toho klinická praxe nedrží?“ poukázal prof. Ziemssen závěrem na existující rozpor mezi klinickými doporučeními a praxí. Např. podle sděle-

„Když víme, že časná léčba subklinického zánětu zpomaluje mimo jiné kumulaci míry rizika invalidity jak u primárně progresivní, tak relabující RS a že snižuje pravděpodobnost přechodu do sekundárně progresivní formy RS, proč se toho klinická praxe nedrží?“

Prof. Tjalf Ziemssen, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Drážďany, Německo

ČERVEN 2020

ní McGinleyho et al. v průběhu výročního zasedání AAN 2019 jen 43,8 % pacientů s RRRS užívá vysoce účinnou terapii a jen 32,3 % ji mělo předepsánu již v první linii léčby.

Studie z reálného světa CONFIDENCE zase svědčí o tom, že k léčbě okrelizumabem se pacienti dostávají až ve vyšším věku (průměr 43,5 roku), dlouho po stanovení diagnózy RS (průměrná délka trvání RS 8,68 roku) a v pokročilejším stadiu onemocnění (průměrná hodnota skóre EDSS 3 v čase nasazení okrelizumabu).

Jak ušít léčbu na míru každému jednotlivému pacientovi s RS Dr. Mar Tintoré z Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya, Barcelona, Španělsko, se ujala úkolu zrekapitulovat faktory, které je třeba brát v úvahu při individualizaci léčby pacientů s RS, jejímž prostřednictvím se může v konečném důsledku zlepšit i klinická praxe rychlosti nasazování a včasné eskalace léčby u identifikovaných rizikových nemocných.

Ukazatele indikující horší prognózu onemocnění se s postupujícím časem a stupněm poznání významně rozrostly a každý jeden má v souvislosti s ostatními podle Dr. Tintoré svou váhu.

1. Demografické a environmentální faktory – vyšší věk, mužské pohlaví, mimoevropský původ, nedostatek vitaminu D (je asociován s vyšším rizikem relapsu), kouření, komorbidity (např. epilepsie, migréna a také hyperlipidemie jsou asociovány s vyšší mírou relapsů a invalidity).

2. Klinické faktory – PPRS, začátek onemocnění v mozkovém kmeni, mozečku nebo míše, vysoká míra relapsů, krátký interval mezi prvním a druhým relapsem, obtížné zotavení po prvním relapsu, vysoké skóre EDSS v čase diagnózy.

3. Nálezy na MRI – vysoký počet/objem T2 lézí (≥ 10 je významný prognostický faktor přechodu do klinicky definitivní RS), GD+ léze, infratentoriální a míšní léze (jejich přítomnost zvyšuje riziko EDSS ≥ 3), atrofie mozku nebo šedé hmoty (úbytek šedé hmoty je spojen s nárůstem invalidity a progresí).

4. Biomarkery – přítomnost IgG a IgM oligoklonálních pásů v mozkomíšním moku, lehké řetězce neurofilament v séru a mozkomíšním moku (vyšší sérová koncentrace je spojena s vyšším rizikem pro-

Foto: Shutterstock

4

T ERAPIE V NEUROLOGII

grese invalidity), vysoké hladiny chitinázy v mozkomíšním moku, ztenčení vrstvy nervových vláken sítnice (retinal nerve fiber layer, RNFL) potvrzené vyšetřením oční koherenční tomografií.

Dr. Tintoré uvedla, že existují první, víceméně úspěšné pokusy o tvorbu digitálních nástrojů pro výpočet predikce rizika a hodnocení léčebné odpovědi, které by mohly včas zabránit zbytečným odkladům při výběru vhodné léčby. Např. nomogram (Manouchehrinia et al., Mult Scler 2019), který kalkuluje s pohlavím pacienta, kalendářním rokem jeho narození, vstupní hodnotou EDSS a věkem nástupu symptomů a prvního hodnocení EDSS, počítá 10-, 15- a 20letou pravděpodobnost přechodu do SPRS s 77–87% prediktivní přesností.

Jiný nástroj (Pisani et al., ECTRIMS 2019) k identifikaci prediktivních faktorů SPRS potvrdil, že rozsah časných fokálních nebo globálních kortikálních patologií je silným prediktorem konverze do SPRS a dosáhl 83% specificity, 100% senzitivity a 88% celkové přesnosti. Na základě individualizovaného skóre se vyvíjí i digitální kalkulátor léčebné odpovědi (Pellegrinni et al., Mult Scler 2019).

Jak uvedla Dr. Tintoré, tyto a podobné nástroje by mohly v budoucnu podpořit jak lékaře, tak pacienty při přijímání informovaných rozhodnutí o léčbě ve správný čas – a to je podle ní důležité zejména s ohledem na to nejpodstatnější, tedy zachování kvality života. Progrese invalidity má podle jejího sdělení mnoho funkčních konsekvencí. Symptomy mohou být výrazné a zřetelné, např. poruchy chůze, potřeba hole/vozíku či bolest, ale také skryté. Ty často unikají pozornosti navzdory tomu, že kvalitu života významně snižují – ať už se jedná o sexuální dysfunkce, poruchy spánku či potíže s udržením moči.

Za další z klíčových faktorů je podle Dr. Tin­ toré třeba brát do úvahy při výběru terapie její dlouhodobý bezpečnostní profil, který by měl být zvažován komplexně podle nežádou-

5

cích účinků identifikovaných v registračních studiích a epidemiologických dat z registrů a reálné klinické praxe.

Jak závěrem Dr. Tintoré zdůraznila, vše, co bylo uvedeno, je nutné především sladit s preferencemi samotných pacientů. Před volbou jakékoli dlouhodobé léčby modifikující chorobu proto doporučuje poradit se s každým pacientem individuálně a dozvědět se od něj, jakou cestu podávání léku upřednostňuje, jaké jsou jeho představy o bezpečnosti léčby, jak je na tom se snášenlivostí potenciálních běžných nežádoucích účinků i jakou část nákladů léčby si může dovolit hradit ze svého.

Hra o čas aneb co lze v budoucnu dělat ještě lépe?

Dr. Wallace Brownlee, Queen Square Multiple Sclerosis Centre, Londýn, Velká Británie, vidí cestu k včasným účinným intervencím u pacientů s RS a současně ke snížení zátěže provozu klinických pracovišť v existenci multidisciplinárních týmů.

Podle publikace Giovannoniho et al. v Mult Scler Relat Disord 2016 uplynou mezi začátkem symptomů RS a první návštěvou lékaře v průměru čtyři týdny, další tři měsíce zabere čas do stanovení definitivní diagnózy neurologem a další tři měsíce trvá, než je pacientovi nasazena první léčba. Dohromady tedy uplyne více než půlrok, během nějž se nemoc rozvíjí a mozek pacienta podléhá škodám. Cílem do budoucna musí být zkrátit tyto intervaly reálně na 10, 19, resp. 17 dnů, celkem tedy na necelé dva měsíce. Minimalizace zpoždění, kterého by mělo být dosaženo kombinací existence multidisciplinárních týmů v centrech s nástroji telemedicíny a komunikací/edukací pacientů po internetu, je zásadní pro včasnou intervenci, která zpomalí progresi onemocnění, ochrání zdraví mozku a zlepší léčebné výsledky.

Dr. Brownlee zdůraznil i nutnost pravidelného hodnocení stavu pacienta, aby bylo zaručeno, že léčba zůstává optimální během celého průběhu onemocnění.

Při zahájení léčby např. výchozí MRI u pa­cientů s klinickým izolovaným syndromem může předpovídat konverzi na klinicky definitivní RS a riziko kumulace postižení. MRI ≥ 12 měsíců od zahájení léčby může predikovat odpověď na DMT první linie. Rovněž hodnocení kognitivních funkcí a kvality života představují silné výchozí prognostické markery.

Během léčby se MRI mozku standardně používá k odhalení subklinického zánětu a progrese onemocnění. Koncept NEDA-3 podle Dr. Brownleeho dobře hodnotí míru recidivy, MRI mozku a kumulativní postižení, ale nemusí zachytit neurodegenerativní poškození. Teprve přidání hodnocení kognice a kvality života podle konceptu NEDA-4 podle něj umožňuje komplexnější posouzení léčebné odpovědi a progrese onemocnění.

Jak již bylo řečeno, cesta k lepší péči vede přes snížení zátěže klinických pracovišť – a samozřejmě především pacientů. K tomu mohou přispět i zdánlivé detaily, jakým je třeba zkrácení doby nutné k podání infuze. Ve studii CHORDS bylo poprvé ověřeno zkrácené podání okrelizumabu 600 mg ve 2hodinové infuzi oproti standardnímu času 3,5 hodiny.

Ze 129 pacientů zaznamenalo 16 (12,4 %) ≥ 1 ne­ žádoucí účinek spojený s infuzí (infusion-related reaction, IRR). Všechny byly grade 1 (10) a 2 (6), žádný vážný se nevyskytl. U tří pa­ cientů se jednalo o ≥ 1 lokální IRR a u 13 pacientů ≥ 1 systémový IRR. Nikdo pro IRR léčbu nepřerušil.

Zkrácené podávání infuze okrelizumabu poté ověřila randomizovaná studie E ­ NSEMBLE PLUS. Míra výskytu IRR i jejich závažnost byla u pacientů se standardní (3,5 hod.) i zkrácenou (2 hod.) infuzí srovnatelná. Ani v této studii nikdo z důvodu IRR léčbu okrelizumabem nepřerušil.

Redakce kongresového zpravodajství

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

OBOE: Léčba snížila koncentraci B i T buněk a biomarkerů zánětu Studie OBOE (Ocrelizumab Biomarker Outcome Evaluation) přinesla pozitivní data o vlivu selektivní deplece B buněk na přítomnost ukazatelů zánětu v mozkomíšním moku.

V hlavním programu letošního virtuálního kongresu EAN prezentoval dosažené výsledky studie OBOE prof. Amit Bar-Or z Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, USA. Protože okrelizumab je první a dosud jedinou léčbou schválenou pro pacienty s roztroušenou sklerózou jak relabující (RRS), tak primárně progresivní (PPRS), byly ve studii zastoupeny obě skupiny. Celkem se zúčastnilo 100 pacientů s RRS a 31 s PPRS. Obě skupiny absolvovaly standardní režim léčby okrelizumabem, hodnotily se výchozí koncentrace vybraných ukazatelů (CD19+ B buňky, CD3+ T buňky, lehké řetězce neurofilament, chemokiny CXCL13 a CCL19) v mozko-

míšním moku před léčbou a v 52. týdnu, tedy čtyři týdny po poslední infuzi.

Výchozí hladiny B buněk, T buněk a biomarkerů zánětu v mozkomíšním moku byly u pacientů s RRS a PPRS srovnatelné. Výjimkou byla vstupní koncentrace lehkých řetězců neurofilament (NfL), která byla ve skupině pacientů s RRS obecně vyšší než u pacientů s PPRS (medián 1224,4 pg/ml vs. 741 pg/ml), což podle prof. Bar-Ora reflektuje přítomnost vyšší fokální zánětlivé aktivity v této populaci před léčbou.

Po 52 týdnech léčby okrelizumabem a sledování byl ve vzorcích likvoru odebraných lumbální punkcí oproti výchozí hodnotě ­potvrzen:

► pokles koncentrace NfL ve skupině s RRS o 54,7 % (p < 0,001), ve skupině s PPRS o 25 % (p < 0,779), ► pokles koncentrace CD19+ B buněk ve skupině s RRS o 92,5 % (p < 0,01), ve skupině s PPRS o 95,5 % (p = 0,01), ► pokles koncentrace CD3+ T buněk ve skupině s RRS o 66,8 % (p = 0,119), ve skupině s PPRS o 67,5 % (p = 0,153).

Došlo i ke snížení hladin sledovaných zánětlivých cytokinů.

Redakce kongresového zpravodajství

6

EAN CONGRESS VIRTUAL

ČERVEN 2020

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Účinek deplece B buněk potvrzen nižší koncentrací NfL v krvi Lehké řetězce neurofilament (NfL) jsou cytoskeletální proteiny, které se uvolňují do oběhu při poškození axonů a mohou sloužit jako biomarker aktivity RS i léčebné odpovědi. Účinnost a bezpečnost okrelizumabu, rekombinantní humanizované monoklonální protilátky selektivně cílící na B buňky exprimující povrchový antigen CD20, byla zkoušena u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (RRS) v programu klinických studií O ­ PERA (oproti IFN-β) a u nemocných s primárně progresivní formou (PPRS) ve studii ORATORIO (oproti placebu).

Jak ve své přednášce v hlavním programu letošního virtuálního kongresu EAN konstatoval prof. Amit Bar-Or z Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, USA, vstupní charakteristiky populací obou studií byly reprezentativní pro nemocné s RRS, resp. PPRS. Vyšetřování na koncentraci NfL

dokončilo přes 90 % účastníků s RRS v programu OPERA (v séru) a přes 80 % účastníků s PPRS ve studii ORATORIO (v plazmě).

Prof. Bar-Or zrekapituloval, že koncentrace NfL byly ve srovnání s vzorky pocházejícími od zdravých dárců zvýšeny u pacientů s RRS i PPRS. Vyšší hodnoty byly spojeny s aktuálně vyšší aktivitou onemocnění. Při její absenci byly vstupní hodnoty NfL upravené podle věku distribuovány mezi pacienty s RRS i PPRS téměř identicky a podobná byla i míra jejich abnormality ve srovnání s nálezy od zdravých dárců, rovněž adjustovanými na věk. To podle prof. Bar-Ora evokuje možnost, že k poškození axonů dochází v podobné míře u nemocných s RRS i PPRS, a pod-

poruje to ideu konceptu, podle kterého jsou RRS i PPRS ve skutečnosti součástí jednoho kontinua nemoci.

Pokud jde o konkrétní výsledky analýzy studií OPERA a ORATORIO, léčba okrelizumabem po 96 týdnech sledování významně snížila koncentrace NfL v krvi. U pacientů s RRS byl účinek vyšší (–43,7 % s okrelizumabem oproti –31,2 % s IFN-β), u pacientů s PPRS činil pokles –20,2 % s okrelizumabem oproti –6,9 % s placebem.

Redakce kongresového zpravodajství

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

CHORDS: dvouletá data o léčbě cílené na depleci B buněk u RRRS Výsledky studie fáze IIIb CHORDS potvrzují účinnost a bezpečnost okrelizumabu u osob s RRRS, které měly suboptimální odpověď na předchozí léčbu modifikující onemocnění.

NEDA-3 dosáhla téměř polovina léčených Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, u nichž nebyla v 96. týdnu klinicky ani na magnetické rezonanci prokázána aktivita onemocnění. Klíčové sekundární cílové ukazatele tvořily roční míra relapsů a změna skóre EDSS oproti výchozí hodnotě. Posuzována byla rovněž bezpečnost léčby.

Léčbu dokončilo 91,3 % (555 z 608) účastníků studie CHORDS. Finální analýza ukázala, že v 96. týdnu byla téměř polovina (48,1 %) pacientů bez protokolem definovaných příhod (bylo dosaženo stavu bez známek aktivity onemocnění podle konceptu NEDA-3, kdy

u nemocného není zjištěn relaps, MRI neprokazuje žádné nové léze a podle EDSS nedošlo k progresi nemoci). U velké většiny nedošlo k protokolem definovanému relapsu (89,6 %), nebyly prokázány Gd+ T1 léze (95,5 %) ani nebyla potvrzena progrese disability ve 24. tý­ dnu (89,6 %). Většina léčených (59,5 %) rovněž neměla nové T2 léze nebo nezaznamenali zvětšení již existujících T2 lézí.

Roční míra relapsů adjustovaná na celý studovaný soubor pacientů, kteří vstoupili do studie (intent-to-treat, ITT), činila 0,046.

Podle hodnoty skóre EDSS v 96. týdnu většina pacientů zůstávala stabilizovaná (61,5 %)

a téměř u čtvrtiny (22,7 %) došlo ke zlepšení jejich stavu (snížení EDSS min. o 1 bod).

Bezpečnost léčby byla podle sdělení Dr. Weinstockové-Guttmanové konzistentní s celkovým bezpečnostním profilem okrelizumabu. Jak uvedla, důvodů pro přerušení léčby (k němuž došlo u 53 z 608, tj. u 8,7 % nemocných) bylo více a řada z nich nesouvisela přímo s léčbou. Pro nežádoucí účinky přerušilo užívání léku jen devět osob, mezi další důvody patřily vysazení léku pacientem (v 17 případech) či těhotenství (u 10 žen).

Redakce kongresového zpravodajství

Foto: Shutterstock

V rámci odborného programu letošního virtuálního kongresu EAN prezentovala závěry studie CHORDS Dr. Bianca Weinstocková-Guttmanová z Jacobs School of Medicine & Biomedical Sciences, University at Buffalo, USA. Studie zahrnula 608 pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS), kteří měli suboptimální odpověď na předchozí terapii modifikující chorobu (DMT), primárně na glatiramer acetát nebo dimethyl fumarát. Účastníci dostali celkem čtyři 600miligramové dávky okrelizumabu, rekombinantní humanizované monoklonální protilátky selektivně cílící na B buňky exprimující povrchový antigen CD20. První dávka byla rozdělena na dvě 300miligramové – při vstupu do studie a 15. den. Poté následovaly tři 600miligramové dávky, a to ve 24., 48. a 72. týdnu.

T ERAPIE V NEUROLOGII

7

MEET THE EXPERT

„Bridging“ překlenovací léčba před otěhotněním minimalizuje riziko reaktivace RS V současné době neexistuje závazný konsenzus ohledně optimálního managementu péče o ženy s RS užívající léky modifikující chorobu (DMTs) a plánující těhotenství.

Možným strategiím, jak v klinické praxi bezpečně přerušit, resp. překlenout léčbu bez zvýšení rizika reaktivace RS, se v průběhu virtuálního kongresu EAN 2020 věnovala prof. Magnhild Sandbergová ze Skåne University Hospital, Švédsko. Úvodem vyslovila tři teze, totiž že: ► prevalence RS v populaci stoupá, ► mezi pacienty s RS roste zastoupení žen a ► mezi nimi se zvyšuje i podíl těhotných ­pacientek.

Dokumentovala to na datech (Hutchens et al., Neurology 2018) pocházejících z amerického středozápadu. Zatímco míra těhotenství mezi ženami v obecné populaci daného regionu klesá (z 8,83 % v r. 2006 na 7,75 % v r. 2014, meziroční pokles o 0,15 %), mezi pacientkami s RS naopak roste (za stejné časové období z 7,91 % na 9,47 %, meziroční nárůst o 0,17 %).

Jak známo, oproti dřívějším předpokladům nemá těhotenství negativní vliv na dlouhodobý průběh RS ani na riziko přechodu do sekundárně progresivní RS. Cofavreux et al. publikovali v NEJM již v roce 1998, tedy před příchodem moderních, vysoce účinných DMTs do praxe, práci sledující 227 žen s RS před otěhotněním, v těhotenství i po porodu. Již v 1. a 2. trimestru u nich došlo k mírnému, statisticky nevýznamnému snížení míry relapsů a ve 3. trimestru byl již pokles o cca 70 % statisticky významný. V prvních třech měsících po porodu naopak míra relapsů významně stoupla – a nakonec se vrátila do bodu, ve kterém byla před otěhotněním. Jiná práce, kterou prof. Sandbergová citovala (Vukusic et al., Brain 2004), zase prokázala, že období těhotenství nemá v celkovém průběhu onemocnění vliv na akceleraci invalidity.

Přístup k plánování těhotenství u pa­cientek s RS se řídí mj. užívanými léky. Prof. Sand­ bergová konstatovala, že glatiramer acetát, interferony a dimethyl fumarát jsou v této souvislosti bezpečné a léčba nevyžaduje úpravu. Ostatní DMTs je potřeba před otěhotněním vysadit, a projít navíc tzv. vymývacím „wash-out“ obdobím potřebným k tomu, aby se lék vyplavil z organismu. Tato perioda, běžící od podání poslední dávky, se u jednotlivých léků liší – dva měsíce u fingolimodu, čtyři měsíce u alemtuzumabu, šest měsíců u kladribinu a 12 měsíců u okrelizumabu a také rituximabu. U teriflunomidu se vyžaduje podávání cholestyraminu po dobu 11 dnů, resp. pokles plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l. Na problematiku podávání natalizumabu není podle prof. Sandbergové jednotný pohled – před otěhotněním by měl být vysazen, ale s ohledem na riziko rebound fenoménu pokračují na některých neurologických pracovištích v jeho podávání až do potvrzení gravidity – a nasazují jej znovu již na

konci těhotenství, pokud došlo k relapsu RS. Pacientkám s agresivní formou RS jej někde ponechávají beze změny po celou dobu gravidity – s ohledem na to, že jeho potenciální teratogenní a abortivní působení nebylo dosud jednoznačně potvrzeno.

Prof. Sanbergová ještě připomněla, že po dobu těhotenství nesmějí být užívány fingolimod, teriflunomid a kladribin. O dimethyl fumarátu a monoklonálních protilátkách lze v graviditě uvažovat pouze tehdy, pokud benefit pro pacientku s RS převažuje nad poten­ ciálním rizikem pro plod.

Koncept překlenovací „bridging“ terapie RS v souvislosti s plánováním těhotenství vychází z poznatku (Portaccio et al., Neurology 2018), že riziko reaktivace RS u matky se významně snižuje, pokud je v předstihu před plánovaným početím převedena na léčbu, která „wash-out“ nevyžaduje a která jí umožní překlenout potřebné vymývací období po předchozím DMT, aniž by se po tuto dobu ocitla bez léčby. K tomuto účelu mohou být podle sdělení prof. Sandbergové užity interferony či glatiramer acetát, v jejichž podávání lze pokračovat i v těhotenství, s ohledem na bezpečnost a rychlý nástup účinku.

Data o glatiramer acetátu v těhotenství – studie GALA (Khan et al., Ann Neurol 2013; Davis et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflam 2017): ► 34% snížení míry relapsů po dvou měsících (p < 0,0001), ► 44,8% snížení kumulativního počtu Gd+ lézí v 6. a 12. měsíci (p < 0,0001), ► 38% snížení počtu Gd+ T1 lézí po šesti měsících (p = 0,001). ► Data o IFN-β (subkutánním) v těhotenství – studie PRISMS (Li et al., Ann Neurol 1999): ► 37%, resp. 33% snížení míry relapsů po roce, resp. dvou letech, ► 87,5% snížení počtu aktivních lézí po devíti měsících (p < 0,0001), ► 3,8 % snížení mediánu zátěže onemocněním oproti 10,9% zvýšení s placebem po dvou letech (p < 0,0001).

Několik praktických otázek závěrem Po svém vystoupení zodpověděla prof. Sandbergová ještě několik otázek pro klinickou praxi: Říkala jste nejen, že narůstá podíl žen mezi pacienty s RS, ale také podíl žen s RS, které otěhotní. Jak si to vysvětlujete? „Dobře na to odpovídá práce publikovaná v roce 2005 v časopisu Neurology. Zjednodušeně řečeno v době před příchodem účinné léčby byly ženy s RS od těhotenství spíše odrazovány – prognóza tehdy byla nejasná, předpokládala se zátěž na organismus matky jak těhotenstvím a porodem, tak následnou péčí

o dítě. Dnes v éře existence účinné léčby je situace výrazně odlišná, pacientky s RS jsou naopak podporovány v rozhodnutí založit si rodinu, protože víme, že je to pro ně bezpečné. To je celé vysvětlení.“ Jsou mezi novorozenci matek s RS a ostatními pozorovány nějaké rozdíly? „Jsou k dispozici data z více různých zdrojů popisující porodní hmotnost, reflex úchopu nebo třeba skóre podle Apgarové. Bohužel jen málo ve vazbě na užívanou léčbu a její dávku. Některé práce poukazují obecně na trochu nižší porodní hmotnost dětí narozených matkám s RS, nicméně stále v normálním rozmezí, a to u novorozenců exponovaných i neexponovaných lékům během nitroděložního vývoje. Co je důležité, v obvodu hlavičky nebo hodnotách skóre podle Apgarové nebyly dosud popsány žádné rozdíly.“ Hovoříte se svými pacientkami s RS v průběhu jejich léčby o případném těhotenství a jeho načasování? „Velmi dobrá otázka! Ano, hovořím, vždy podle situace. Pokud mám v ordinaci mladou pacientku, již před stanovením definitivní diagnózy jí zdůrazním význam antikoncepce. U nově diagnostikovaných – a samozřejmě před zahájením jakékoli léčby – s ženami vždy diskutuji o jejich plánech na početí dítěte. Plánování těhotenství vůbec považuji za důležité téma, protože i v dnešní době je kupodivu podíl neplánovaných těhotenství vysoký. Ve Velké Británii se uvádí kolem 20 % a v USA ještě více. Jistě, každá antikoncepční metoda má určitá rizika, která jsou ale mnohem nižší než riziko nežádoucího otěhotnění.

Navíc fertilita se po vysazení moderní anti­ koncepce rychle vrací do normálu.“ Jaký terapeutický přístup volíte ve své vlastní praxi u žen s RS, které si přejí otěhotnět a které užívají DMT vyžadující před početím wash-out? „Je třeba vzít v úvahu jak onemocnění, tak léčbu. Některé pacientky mají velké obavy z aktivity onemocnění, ty s plánováním otěhotnění váhají. Jiné dobře chápou data, která jim ukazuji, a pochopí nutnost plánování. Pacient­ kám s injekčními léky doporučuji pokračovat v léčbě jak během pokusů o otěhotnění, tak během těhotenství. Pokud užívají např. fingolimod nebo teriflunomid, vždy doporučím v souladu s konceptem překlenovací terapie switch na injekční léčbu pro překlenutí vymývací periody před početím. Jsou tak celou dobu chráněny před aktivitou onemocnění a je to bezpečné i pro jejich budoucí plod.“ Redakce kongresového zpravodajství

8

EAN CONGRESS VIRTUAL 2020

ČERVEN 2020

MEET THE EXPERT

Průvodce léčbou RS v době koronavirové Aktuálně nejsou k dispozici důkazy o tom, že by pacienti s RS byli náchylnější k infekci SARS-CoV-2 nebo k horšímu průběhu COVID-19. Těžká RS je u nich ale významnou komorbiditou.

DMTs a riziko infekce Řada léků modifikujících chorobu (DMTs) registrovaných pro léčbu RS má, jak připomněl prof. Sørensen, imunomodulační nebo imunosupresivní účinky. Alemtuzumab, kladribin, okrelizumab a rituximab dlouhodobě snižují hladiny lymfocytů. Fingolimod, dimethyl fumarát, teriflunomid a siponimod zase mohou snižovat schopnost imunitního systému reagovat na infekci. Proto by některé z nich mohly teoreticky zvyšovat pravděpodobnost komplikací COVID-19 – toto potenciální riziko však musí být podle prof. Sørensena zvažováno vždy v souvislosti s rizikem relapsu RS při změně stávající terapie nebo jejím vysazení. Pro zajímavost uvedl, že některé DMTs registrované pro léčbu RS jsou naopak zkoumány jako možná protizánětlivá léčba při tzv. cytokinové bouři způsobené COVID-19 (např. fingolimod, ibudilast nebo interferony).

Obecná doporučení pro léčbu pacientů s RS jsou podle MSIF následující: ► Pacienti již užívající DMT by měli v léčbě pokračovat. ► Pacienti, kteří teprve budou zahajovat léčbu DMT, by měli s ošetřujícím neurologem konzultovat výběr nejvhodnějšího léku po-

dle aktivity a průběhu svého onemocnění s ohledem na lokální rizika přenosu ­COVID-19. ► Pacienti, u kterých se projeví COVID-19 nebo mají pozitivní test na onemocnění, by se měli o užívání DMT poradit s ošetřujícím neurologem.

Prof. Sørensen prezentoval souhrn doporučení MSIF k užívání DMTs v době pandemie COVID-19: ► DMTs bez rizika systémové imunosuprese (IFN-β a glatiramer acetát) – léčbu lze zahájit obvyklým způsobem, u již léčených pacientů v ní lze bez omezení pokračovat. ► DMTs s nízkým rizikem systémové imunosuprese (teriflunomid, dimethyl fumarát a natalizumab) – léčbu lze zahájit obvyklým způsobem, u již léčených pacientů v ní lze pokračovat s následujícími doporučeními pro teriflunomid (sledovat počet neutrofilů > 1000/mm3), dimethyl fumarát (sledovat počet neutrofilů > 500–800/mm3) a natalizumab (zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami). ► DMTs se středním rizikem systémové imuno­ suprese: – Modulátory S1P (fingolimod, siponimod, ozanimod) – doporučuje se zvážit odložení zahájení léčby nebo použití alternativní DMT při posouzení poměru prospěchu a rizika. U již léčených pacientů lze v léčbě pokračovat (sledovat počet lymfocytů > 200–300/mm3).

– Anti-CD20 protilátky (okrelizumab, rituximab) – doporučuje se zvážit odložení zahájení léčby nebo použití alternativní DMT při posouzení poměru prospěchu a rizika. U již

léčených pacientů lze v léčbě pokračovat, přitom zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami podle aktuálního počtu CD19 lym­ focytů (pravidelně opakovaně hodnotit). ► DMTs s vysokým rizikem systémové imunosuprese (kladribin, alemtuzumab) – léčbu nezahajovat a zvolit jiné DMT, u již léčených pacientů odložit další dávky při posouzení poměru prospěchu a rizika a stav opakovaně znovu hodnotit.

Několik praktických otázek závěrem Po svém vystoupení zodpověděl prof. Sørensen ještě několik otázek pro klinickou praxi: Pokud aktivita RS navzdory léčbě první linie přetrvává, je možné i v současné epidemiologické situaci eskalovat do druhé linie? „Ano, i v době pandemie COVID-19 bychom měli pacienty dále léčit podle konceptu treat-­ -to-target, tedy k cíli. Bezpečná je eskalace léčby na natalizumab při negativním testu na protilátky JC viru, na fingolimod a také na ocrelizumab – při zvážení prodloužení intervalu mezi jeho dávkami.“ Jak by měly být DMTs podávány, pokud pacient s RS vyvine příznaky COVID-19 nebo je na onemocnění pozitivně testován? „Záleží na posouzení pacientova celkového stavu, protože u většiny nemocných probíhá COVID-19 asymptomaticky nebo má je lehký průběh, a na riziku reaktivace RS. Pokud je toto riziko nízké, může být podávání DMT odloženo do odeznění příznaků COVID-19.“ Redakce kongresového zpravodajství

Foto: Shutterstock

Všechna doporučení, která ve svém sdělení na virtuálním kongresu EAN 2020 prezentoval prof. Per Soelberg Sørensen z Københavns Universitet a Rigshospitalitet, Kodaň, Dánsko, vycházejí z expertních názorů odborníků soustředěných v Multiple Sclerosis International Federation (MSIF).

Prof. Sørensen připomněl, že obecně vyšší riziko komplikací a těžšího průběhu ­COVID-19 mají pacienti s preexistujícími plicními a srdečně cévními onemocněními a také všichni starší 60 let. V uvedené populaci je i řada nemocných s RS užívajících léčbu modifikující chorobu (DMT) Všem nemocným s RS se doporučuje dodržovat opatření pro snížení rizika infekce SARS-CoV-19. Starší pacienti s RS, zejména s preexistujícími plicními a srdečně cévními onemocněními, by se měli maximálně vyhýbat riziku expozice viru. Vedle všeobecných hygienických doporučení Světové zdravotnické organizace by měli v situaci vyššího regionálního epidemiologického rizika dodržovat i specifická opatření: nosit roušku/respirátor na veřejnosti a předem se ujistit, že je užívají správně, vyhýbat se místům, kde se shromažďuje větší množství lidí, pokud možno nepoužívat veřejnou dopravu, a není-li to nezbytně nutné, řešit své zdravotní potíže s lékařem preferenčně telefonicky či po internetu namísto návštěvy zdravotnického zařízení. Pečující osoby a lidé, kteří s pacienty s RS žijí v jedné domácnosti nebo je pravidelně navštěvují, by měli dodržovat stejná doporučení, aby minimalizovali riziko zavlečení infekce.

T ERAPIE V NEUROLOGII

9

MIGRÉNA

Léčba fremanezumabem je efektivní u různých subpopulací migreniků Intenzivní vývoj a hlubší pochopení patofyziologie migrény vedly v posledních letech k identifikaci nových cílů v oblasti prevence.

V Evropě je tak nyní schváleno několik monoklonálních protilátek proti CGRP. Jednou z nich je i fremanezumab, jehož účinnost a bezpečnost u pacientů s epizodickou či chronickou migrénou byla prokázána – pomocí „tvrdých“ dat – v několika randomizovaných klinických studiích.

Nejen na nejnovější poznatky o cílené profylaxi u různých subpopulací migreniků včetně těch s komorbiditami nebo obtížně léčitelnými atakami bylo zaměřeno satelitní sympozium společnosti Teva, kterému během virtuálního 6. kongresu EAN 2020 předsedal prof. Messoud Ashina, PhD., z Københavns Universitet, Kodaň, Dánsko.

Migréna daleko přesahuje bolesti hlavy Jaké jsou v Evropě skutečné náklady na migrénu z pohledu pacienta? Na tuto otázku odpovídal úvodem sympozia Dr. Michel Lan­téri-Minet, PhD., z Universitaire de Nice & FHU InovPain, Francie. Upozornil nejprve na data z Global Burden of Disease Study 2016 (Stovner et al., Lancet Neurology 2018), která prokázala, že v celém světě byla migrénou postižena více než miliarda jedinců, což vyústilo ve 45 milionů roků života s disabilitou (YLDs).

V Evropě to pak bylo více než 136 milionů migreniků a šest milionů YLDs, přičemž celkové roční náklady na nemocné s migrénou činily 111 miliard eur, jak vyplývá z výsledků Euro­ light Project publikovaných v roce 2012 (Linde et al., European Journal of Neurology). „Víme, že zátěž této nemoci daleko přesahuje pouhé bolesti hlavy. Migréna má dopad na všechny aspekty života pacientů – osobní, sociální i profesní,“ zdůraznil Dr. Lantéri-Minet.

Nedávný průzkum na více než 11 000 dospělých migrenicích z 31 zemí odhalil, že negativní vliv na pracovní činnost, především neschopnost soustředit se, udává 70 % respondentů, na společenské aktivity 78 % a na soukromý život takřka dvě třetiny respondentů (Martelletti et al., Journal of Headache and Pain 2018). Voová et al. zase ve své práci publikované v Journal of Headache and Pain 2018 zjistili, že existuje souvislost mezi četností migrenózních atak a zhoršením pracovní schopnosti i kvality života, které bylo statisticky významné zejména v případě chronické migrény či migrény epizodické doprovázené minimálně osmi dny s bolestmi hlavy za měsíc v porovnání s kontrolní skupinou.

Perzistence na perorální profylaxi je nízká „Musíme si také uvědomit, že migréna představuje emoční břemeno, ať už z hlediska úzkosti, deprese nebo jejich kombinace, které oslabuje klinické výsledky pacientů,“ uvedl Dr. Lantéri-Minet. V této souvislosti se zmínil o nenaplněných potřebách v prevenci a dokumentoval je mj. na výsledcích Eurolight Study, zveřejněných Katsaravou et al. v Journal of Headache and Pain 2018. Ta totiž ukázala,

že perorální profylaktické léky užívají jen jednotky procent jedinců s migrénou trvající minimálně pět dnů měsíčně. Retrospektivní analýza Heppa et al., publikovaná v Cephalalgia 2017, dále naznačila, že perzistence na preventivní léčbě migrenózních atak je velmi nízká – prudce klesá již po měsíci užívání perorálních přípravků, po půlroce se pohybuje okolo 25 % a po roce je zhruba poloviční. „Ke zdaleka nejčastějším důvodům pro přerušení profylaxe se řadí ztráta účinnosti a toxicita. Je tedy zřejmé, že potřebujeme efektivnější a bezpečnější preventivní terapii migrény, která povede k lepší adherenci a zmírnění dopadů této nemoci,“ konstatoval závěrem své přednášky Dr. Lantéri-Minet.

CGRP jako klíčový cíl pro prevenci migrény Právě na nové poznatky o cílené prevenci migrény se z hlediska patofyziologie podívala doc.

Antoinette Maassen van den Brinková, PhD., z Erasmus MC v Rotterdamu, Nizozemsko.

Připomněla, že migréna je epizodická neurovaskulární porucha mozku, na níž se může podílet genetické pozadí, stres nebo změna hormonálních hladin estrogenu či progesteronu a která je spojena se zvýšeným rizikem kardio- i cerebrovaskulární ischemie. Způsobena je pravděpodobně aktivací trigeminovaskulárního systému, během níž je mj. uvolňován neurotransmiter calcitonin gene-related peptide (CGRP), jenž se váže na receptory CGRP lokalizované ve svalech, cévách atp. a představuje klíčový prvek v patogenezi tohoto onemocnění. Podílí se na uvolňování zánětlivých mediátorů, masivní vazodilataci i centrální transmisi bolesti. „Důsledkem jsou tedy nejen neurogenní zánět a bolesti hlavy způsobené vazodilatací meningeálních cév, ale také hypersenzitivita v podobě fotofobie, fonofobie nebo nauzey,“ vysvětlila doc. Maassen van den Brinková.

Jak dále uvedla, CGRP je velká molekula tvořená 37 aminokyselinami, která je reprezentována dvěma odlišně kódovanými izoformami – αCGRP, jež je přítomna hlavně v nervovém systému a podílí se na rozvoji migrény, a ßCGRP, jež je exprimována především ve střevech, ale může se na vzniku migrenózních atak podílet taktéž. „Je tedy zřejmé, že CGRP by mohl být při léčbě migrény vhodnou cílovou strukturou. To ostatně potvrdila již starší práce Lassena et al., publikovaná v Cephalalgia 2002, kdy byl zdravým dobrovolníkům injekčně podán CGRP, což vedlo po zhruba hodině k navození silných bolestí hlavy v důsledku vazodilatace. Nicméně tento stav byl pozorován i u migreniků, u kterých navíc došlo asi po šesti hodinách od podání CGRP k záchvatu podobnému migrenózní atace,“ konstatovala přednášející s tím, že koncentrace CGRP jsou zvýšeny během ataky spontánní i vyvolané a že tento neuropeptid je při migréně prokazatelně kauzálním dějem.

Blokáda peptidu, či receptoru?

To je, oč tu běží Následně se doc. Maassen van den Brinková již věnovala terapii migrény a připomněla, že k té akutní evidence-based se řadí triptany, ditany či gepanty. Mezi „serendipity“ profylaktickou léčbu pak patří antihypertenziva či antiepileptika, nicméně nově také anti-CGRP léky, jejichž efektivita je zkoumána a vyvíjena na základě evidence. Detailněji se přednášející zaměřila na monoklonální protilátky proti CGRP nebo jeho receptoru, které mají vyšší specificitu a afinitu, jsou tedy selektivnější než konvenční antagonisté receptorů CGRP (Levin et al., Headache 2018). Přímo na peptid CGRP se vážou eptinezumab (schválen FDA), fremanezumab a galcanezumab (schváleny FDA i EMA), na receptor pro CGRP se pak váže erenumab (schválen FDA a EMA). „Aktuálně je známo, že první tři jmenované přípravky působí proti oběma izoformám, α ­ CGRP a ­ßCGRP, zatímco poslední jmenovaný lék působí na kanonický CGRP receptor,“ upřesnila doc.

Maassen van den Brinková s odkazem na svou vlastní práci zveřejněnou v Genome Medicine 2018. Dodala, že v porovnání s gepanty, malými molekulami, mají monoklonální protilátky vysokou molekulovou hmotnost (265násobně větší; 566 Da vs. 1500 000 Da), je tedy velmi pravděpodobné, že v nijak výrazném množství neprostupují hematoencefalickou bariérou a účinkují mimo ni. Např. vaskulárně nebo v neuronálních částech, jež nejsou chráněny právě hematoencefalickou bariérou, jako jsou trigeminální ganglion nebo paraventrikulární struktury. „Neurovaskulární efekt monoklonálních protilátek proti CGRP je zjevně zachován. Nabízí se ale ještě jedna velice zajímavá otázka – a sice, zda existuje klinicky významný rozdíl v tom, je-li blokován přímo peptid, či jeho receptor. Jak jsme popsali již dříve, teoreticky by to možné bylo, protože na receptor pro CGRP by se mohly vázat i jiné peptidy, nebo by naopak CGRP mohl ovlivňovat i jiné receptory,“ objasnila doc. Maassen van den Brinková. Nedávno bylo skutečně popsáno, že např. receptor pro amylin 1 působí jako funkční receptor pro CGRP v trigeminálním systému a patrně i ve vaskulatuře. Zatím však neexistuje žádný důkaz, který by potvrdil či vyvrátil, zda jsou tyto dva mechanismy účinku zásadně klinicky odlišné. „Na druhé straně je třeba si uvědomit, že dané rozdíly mohou potenciálně přispět k tomu, zda pacient na léčbu odpoví a jaký bude mít profil nežádoucích účinků,“ konstatovala přednášející.

Z tohoto hlediska je klíčové, že CGRP a jeho receptor jsou lokalizovány v celém organismu a podílejí se na několika fyziologických procesech. V případě kardiovaskulárního systému může být tento neuropeptid protektivní s ohledem na hypertenzi, ischemii myokardu či mozku nebo rozvoj vazospasmů po

10

subarachnoidálním krvácení (Maassen van den Brink et al., Trends in Pharmaceutical Sciences 2016).

Jak hodnotit anti-CGRP terapii Které výsledky a jak často hodnotit při monitorování odpovědi na anti-CGRP terapii, v posledním vystoupení nastínil prof. Uwe Reuter z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo, a zaměřil se přitom zejména na nejnovější data týkající se podávání fremanezumabu. „Víme, že monoklonální protilátky můžeme indikovat v případě selhání minimálně dvou předchozích preventivních léčiv a nemožnosti podat jiná profylaktika. Vyhnout bychom se jim naopak měli u těhotných nebo kojících žen, jedinců s abúzem alkoholu či drog, pacientů s kardio- a cerebrovaskulárními onemocněními nebo se závažnými duševními poruchami,“ vysvětlil s odkazem na recentní práci Saccoa et al., publikovanou v Journal of Headache and Pain 2019. Pokud jde o konkomitantní terapii, u nemocných s epizodickou migrénou by mělo být před nasazením monoklonálních protilátek proti CGRP přerušeno podávání perorálních profylaktik, u migreniků s chronickou formou pak podávání onabotulinumtoxinu A. „Jak bychom ale měli sledovat účinnost v klinické praxi?“ položil řečnickou otázku prof. Reuter. „Zajímá nás pochopitelně počet dnů s migrénou, příznaky jiné než bolesti hlavy, užívání akutní terapie, disabilita a kvalita života. Tyto výsledky bychom měli monitorovat jednou měsíčně či kvartálně, shodně s frekvencí dávkování. Nutno je však zohlednit i pacientské faktory, jako jsou obtížně léčitelná migréna, nadužívání léků, přítomnost komorbidit, kardiovaskulárních rizik či pokročilý věk,“ dodal.

Fremanezumab úspěšný u migreniků s vícečetným selháním perorální profylaxe…

Následně pak přednášející na jednotlivých klinických scénářích interpretoval data ze studií s fremanezumabem. V prvním scénáři se věnoval nemocným s chronickými migrenózními atakami a předchozím vícečetným selháním profylaxe. V této souvislosti se zmínil o výsledcích multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze IIIb FOCUS (Ferrari et al.

Lancet 2019), do níž bylo zařazeno 329 nemocných s epizodickou a 509 s chronickou migrénou, u kterých v posledních 10 letech došlo k selhání 2–4 tříd preventivních léčiv. Randomizováni byli k subkutánnímu podávání placeba, nebo fremanezumabu v dávce 225 mg měsíčně, či 675 mg čtvrtletně po dobu 12 týdnů. „Z výsledků mj. vyplynulo, že podíl jedinců, kteří dosáhli alespoň 50% redukce počtu migrenózních dnů za měsíc, byl statisticky signifikantně vyšší v případě léčby fremanezumabem v porovnání s placebem – konkrétně 34 % pro obě dávky anti-CGRP léku versus 9 %,“ komentoval prof. Reuter. Významná diference přitom zůstala zachována i v jednotlivých podskupinách podle počtu dříve použitých profylaktik (Pazdera et al., EHF 2019). Pokud se týká dalších klíčových ukazatelů – disability a symptomů migrény –, terapie fremanezumabem vedla k jejich výraznému zlepšení, ať už měřeno prostřednictvím snížení hodnoty skóre HIT-6 ve 4. týdnu nebo poklesu počtu dnů s fotofobií či fonofobií ve 12. týdnu (Ashina et al., EHF 2019; McAllister et al., IHC 2019).

EAN CONGRESS VIRTUAL 2020

… u non-respondérů i starších pacientů Dále se prof. Reuter zabýval otázkou, zda pokračovat v preventivní anti-CGRP terapii, pokud na ni pacient neodpoví časně. „Moje odpověď zní, že to smysl má,“ konstatoval. Ze studie FOCUS je známo, že již do jednoho týdne od zahájení léčby fremanezumabem došlo k zásadnímu snížení počtu migrenózních dnů (Brandes et al., AAN 2020). Nástup účinku tohoto anti-CGRP přípravku je tedy rychlý. Nicméně i u jedinců, kteří na terapii fremanezumabem nezareagují včas, nakonec dojde po šesti či devíti měsících k minimálně 40% redukci průměrného měsíčního počtu dnů s migrénou – u epizodické formy je to zhruba v polovině až dvou třetinách případů, u chronické asi u třetiny až 40 % (Silberstein et al., AHS 2018). Prokázaly to randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III HALO EM a HALO CM, do nichž bylo zařazeno 875, resp. 1130 nemocných s epizodickou, resp. chronickou migrénou, kteří dostávali fremanezumab v dávce 225 mg měsíčně, či 675 mg čtvrtletně, nebo placebo po dobu 12 týdnů. „V praxi se také setkáváme se staršími migreniky a musíme řešit, zda jejich věk ovlivní efektivitu a bezpečnost anti-CGRP terapie,“ uvedl prof. Reuter a poukázal na souhrnnou subanalýzu klinických hodnocení fáze III s fremanezumabem zaměřenou na 60leté a starší pacienty. Zdá se, že věk nepředstavuje negativní prediktivní faktor, neboť při podávání fremanezumabu čtvrtletně i měsíčně došlo v porovnání s placebem k statisticky signifikantní redukci počtu migrenózních dnů za měsíc (–4,3, resp. –4,6 vs. –2,3), přičemž alespoň 50% zlepšení dosáhlo 36, resp. 40 % vs. 25 %. Významný pokles byl evidován také u akutního užívání léků či zmírnění disability (Nahas et al., EAN 2020; Joshi et al., EAN 2020).

„Při hodnocení léčby nás zajímá počet dnů s migrénou, příznaky jiné než bolesti hlavy, užívání akutní terapie, disabilita a kvalita života.

Je však nutno zohlednit i pacientské faktory, jako jsou nadužívání léků, přítomnost komorbidit, kardiovaskulárních rizik či pokročilý věk.“

Prof. Uwe Reuter, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Německo

ČERVEN 2020

Nabízí řešení i pro pacienty s bolestí hlavy z nadužívání medikace…

Ve druhém klinickém scénáři se prof. Reuter zaměřil na pacienty s chronickou migrénou a nadměrným užíváním medikace. Opět si vzal na pomoc studii FOCUS, která u této populace poukázala na výrazné snížení počtu dnů s migrénou za měsíc při podávání fremanezumabu čtvrtletně, resp. měsíčně oproti placebu – ve 12. týdnu o 3,3, resp.

4,6 vs. 0,5 dne, nejméně poloviční redukce přitom byla evidována u 33, resp. 25 vs. 7 % jedinců (Silberstein et al., AAN 2020; Ashina et al., AAN 2020). „Již po čtyřech týdnech rovněž došlo k statisticky signifikantnímu poklesu užívání akutní léčby a tento trend byl zachován až do konce studie,“ upozornil prof. Reuter s tím, že ve 12. týdnu byla průměrná změna –0,8 dne v placebové skupině a –3,9, resp. –4,8 dne ve skupině s fremanezumabem (Newman et al., IHC 2019).

Ve skupině s fremanezumabem se také více než 50 % nemocných s nadměrným užíváním léků při vstupu do studie HALO CM v průběhu léčby k nadužívání nevrátilo (Silberstein et al., AAN 2019). ... komorbidní depresí či kardiofarmaky Poslední klinický scénář prof. Reutera se týkal migreniků s psychiatrickými a kardiovaskulárními komorbiditami. Post-hoc analýza studie FOCUS poukázala na fakt, že fremanezumab byl efektivní také u pacientů s migrénou a komorbidní střední až těžkou depresí (PHQ-9 ≥ 10), a to již od počátku podávání. Ve 4. týdnu došlo k průměrnému poklesu o 3,5 migrenózního dne za měsíc pro obě skupiny léčené fremanezumabem, zatímco ve skupině s placebem byl zaznamenán nárůst o 0,9 dne, ve 12. týdnu to pak bylo –3,2 pro čtvrtletní, resp. –3,9 pro měsíční dávku vs.

0,2 dne (Blumenfield et al., IHC 2019; Lipton et al., IHC 2019). Klinický program HALO ve svých subanalýzách dále potvrdil, že jedinci s atakami migrény a komorbidní depresí dosahují při podávání fremanezumabu statisticky významného zlepšení kvality života a funkčních schopností, měřeno změnou skóre MSQoL (Cohen et al., EHF 2018). Výrazně častěji, cca v 60–80 % případů, rovněž vnímají zmírnění úzkosti, zlepšení kvality spánku i sociálních kontaktů (Buse et al., IHC 2019), stejně jako symptomů deprese, kdy se díky terapii fremanezumabem za 12 měsíců snížila průměrná hodnota skóre PHQ-9 o zhruba 10 bodů (Lipton et al., EHF 2019).

Na virtuálním kongresu EAN 2020 byla prezentována i souhrnná analýza klinických hodnocení FOCUS, HALO CM a HALO EM (Coppola et al.), jež byla zaměřena na sledování kardiovaskulární bezpečnosti u migreniků užívajících kardiofarmaka – nejčastěji léky ovlivňující renin-angiotenzinový systém nebo betablokátory. „Ukázalo se, že z pacientů léčených fremanezumabem ve všech třech studiích měl pouze jeden srdeční poruchy a čtyři hlásili cévní obtíže,“ komentoval prof. Reuter. Upozornil ještě na recentní práci Jürgense et al., publikovanou taktéž během EAN 2020, která zjistila, že přítomnost minimálně dvou rizikových kardiovaskulárních faktorů u pacientů léčených fremanezumabem nezvýšila riziko rozvoje srdečních či cévních nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

T ERAPIE V NEUROLOGII

PEARL – co přinese reálná klinická praxe?

Závěrem prof. Reuter shrnul, že účinnost fremanezumabu byla v randomizovaných klinických studiích prokázána u různých subpopulací, a to pomocí „tvrdých“ i „měkkých“ dat – tedy např. poklesem počtu migrenózních dnů či zlepšením kvality života. Doplnil, že je třeba zvážit zahájení léčby s měsíčním dávkováním, a pokud je odpověď konzistentní, lze

11

pacienta převést na dávku čtvrtletní. Je však také nutno brát v potaz skutečnost, že jedinci, kteří na terapii fremanezumabem nezareagují v prvních třech měsících, mohou odpovědi dosáhnout později, po 6–9 měsících. „Další informace nejen o efektivitě, ale i o algoritmu preskripce, adherenci, perzistenci či možnosti switchování na jiné léky by nám měly poskytnout údaje z reálné p ­ raxe,“ konstatoval

přednášející. V této souvislosti upozornil mj. na panevropskou tříletou prospektivní studii PEARL, do níž by mělo být zařazeno 850 nemocných s chronickou či epizodickou migrénou a jež by měla přinést ­real-world evidenci týkající se léčby fremanezumabem.

Redakce kongresového zpravodajství

MEET THE EXPERT

Migréna a deprese – jaká je role anti-CGRP přípravků?

Je známo, že mnoho migreniků trpí depresí. Nejen tomu, jak souvisí závažnost migrenózních atak s rizikem psychiatrických komorbidit a jaký dopad má deprese na klinické výsledky pacientů s migrénou, se během virtuálního kongresu EAN 2020 věnovala Dr. Gudrun Goßrauová z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Drážďany, Německo.

Z práce Breslaua et al., publikované v Neurology 2000, mj. vyplývá, že významné deprese má až polovina nemocných, kteří se léčí s migrénou s aurou, necelých 40 % s migrénou bez aury a zhruba třetina jedinců s těžkými bolestmi hlavy. Novější studie Goulartové et al., která byla zveřejněna v Headache 2014, zase poukazuje na fakt, že četnější ataky migrény, zejména ty každodenní, jsou spojeny s výrazně zvýšeným rizikem deprese (OR 19,3), anxiety (OR 3,63), obsedantně kompulzivní poruchy (OR 29,86) či běžné duševní poruchy (OR 10,7). „Mezi migrénou a depresí existuje obousměrný vztah – exacerbace jedné choroby zvyšuje riziko vzniku druhé a naopak, zhruba dvojaž trojnásobně. Základní mechanismus tohoto propojení je však zatím nejasný,“ uvedla Dr. Goßrauová. Dodala, že riziko chronického nástupu migrény se zvyšuje se závažností deprese, přičemž v případě té středně těžké až těžké je takřka dvojnásobné (Ashina et al., Journal of Headache and Pain 2012).

Fremanezumab redukuje bolesti hlavy i symptomy deprese Novým terapeutickým cílem v léčbě migrény je ovlivnění vedení bolesti a vazodilatace prostřednictvím blokády proteinového fragmentu CGRP nebo jeho receptoru. V další části své přednášky se Dr. Goßrauová zabývala účinností fremanezumabu, humanizované monoklonální protilátky, která se váže na CGRP a blokuje jeho vazbu na receptor, u jedinců s chronickou migrénou a depresí, jež byla hodnocena v 12měsíční randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III HALO LTS (Lipton et al., AAN 2019). Zařazeni do ní byli nemocní z 12týdenních, placebem kontrolovaných studií HALO CM a EM plus nově rekrutovaní jedinci. Randomizováni byli k podávání fremanezumabu v dávce 225 mg měsíčně, nebo 675 mg čtvrtletně. Z 1110 pacientů s chronickou migrénou mělo 229 střední až těžkou depresi na počátku sledování (skóre PHQ ≥ 10). Pokud se týká základních charakteristik, v obou ramenech byly obdobné – více než 90 % souboru činily ženy, průměrný věk se pohyboval oko-

lo 44 let a průměrný počet dnů s migrénou za měsíc okolo 18. Těžkou depresi měla asi desetina sledovaných, středně těžkou třetina a střední přibližně polovina. „Z výsledků vyplynulo, že podávání fremanezumabu vedlo k setrvalé a významné redukci počtu dnů s bolestí hlavy za měsíc u pacientů s chronickou migrénou a depresí alespoň střední závažnosti – za rok došlo k poklesu v průměru o sedm dnů v případě měsíční dávky a 6,3 dne v případě dávky čtvrtletní,“ komentovala Dr. Goßrauová. Jak dále zdůraznila, léčba fremanezumabem nabídla také zlepšení symptomů deprese, přičemž za 12 měsíců došlo k průměrnému snížení skóre PHQ-9 o zhruba 10 bodů v obou ramenech. „Zdá se tedy, že u pacientů s chronickou migrénou a komorbidní střední až těžkou depresí fremanezumab představuje výhodnou léčebnou alternativu,“ dodala přednášející.

Několik praktických otázek závěrem Závěrem Dr. Goßrauová odpovídala na několik otázek důležitých zejména pro klinickou praxi: Je vztah mezi migrénou a psychiatrickým onemocněním dostatečně znám? „Domnívám se, že tento vztah je stále podceňován, protože mnoho poskytovatelů zdravotní péče, kteří léčí migrénu, nemá dostatečné znalosti o psychiatrických onemocněních. Ale platí to i naopak, psychiatři také neléčí migrénu. Samozřejmě záleží i na tom, jak je organizována zdravotní péče a kolik času má neurolog na svého pacienta. Na to, aby si s ním promluvil o dalších problémech a symptomech, jako jsou třeba právě deprese a úzkost.“ Co je pravděpodobně hlavní příčinou souvislosti migrény s depresí? „Myslím, že existují dvě hlavní příčiny – jednou je vztah s bolestí a jejím vedením a druhou pak fakt, že migréna ovlivňuje náladu.

Pacienti léčení s migrénou obvykle nemají nejlepší náladu právě z důvodu bolesti či jiných poruch, a tak se u nich může případná deprese rozvinout snadněji.“

Proč je migréna s aurou asociována s vyšší celoživotní prevalencí závažné deprese než migréna bez aury? „Jak je známo z mnoha neurozobrazovacích studií, migrenózní pacienti s aurou jsou mnohem více postiženi narušením neuronové sítě a signalizace. To se odráží i v poškození některých důležitých center, takže je pravděpodobnější, že se u nich častěji objeví i psychologické problémy včetně deprese.“ Jak ovlivňuje komorbidní deprese klinické výsledky a management pacienta s migrénou? „Na základě každodenní praxe vidíme, že výsledky migreniků se spolu s depresí mohou ještě zhoršovat, pokud pacienti neprovádějí rutinní nefarmakologické techniky – např. ty relaxační. V důsledku toho jsou ohroženi vyšší frekvencí výskytu migrenózních atak.

Na druhé straně je třeba si uvědomit, že depresivní jedinci o sebe méně pečují, což se odráží i v horší adherenci k léčbě migrény.“ Do jaké míry ovlivňuje riziko vzniku serotoninového syndromu léčbu pacientů s depresí a migrénou? „Serotoninový syndrom byl u jedinců s migrénou a komorbidní depresí znovu a znovu diskutován, protože asi u 20–30 % z nich jsou kontinuálně předepisována antidepresiva využívající inhibici zpětného vychytávání serotoninu, ale také triptany. Recentní práce však prokázaly, že riziko rozvoje serotoninového syndromu je u takto nemocných relativně nízké, s incidencí dva na 10 000 léčených pacientů. Na serotoninový syndrom je tedy v každodenní klinické praxi důležité myslet a informovat o něm nemocné, aby věděli, že pokud se u nich objeví některé typické příznaky, jako jsou třeba hyperreflexie či tachykardie, mají je konzultovat se svým lékařem. Na druhé straně je třeba jim zdůraznit, že riziko vzniku opravdu není velké.“

Redakce kongresového zpravodajství

12

EAN CONGRESS VIRTUAL 2020

ČERVEN 2020

MEET THE EXPERT

Migréna: mýty a fakta o anti-CGRP monoklonálních protilátkách Opravdu potřebujeme širší paletu preventivních léků pro pacienty s migrénou?

Působí monoklonální protilátky proti CGRP centrálně, nebo periferně?

Jsou schopny vyvolat imunitní reakce? Nejen na tyto otázky odpovídal Dr. Gianluca Coppola, PhD., ze Sapienza – Università di Roma, Itálie, během virtuálního kongresu EAN 2020. Úvodem svého vystoupení Dr. Coppola zdůraznil, že akutní léčba migrény je neefektivní u jednoho ze čtyř nemocných, a to z důvodu možných nežádoucích účinků, kontraindikací či bolestí hlavy z nadužívání akutní medikace. Pokud jde o preventivní terapii migrény, neúčinná je pak dokonce u každého druhého jedince (až u 90 % nemocných s chronickou formou). Nejčastějšími příčinami jsou netolerovatelná toxicita, kontraindikace a špatná compliance, kdy až polovina migreniků léčbu přeruší již po dvou měsících. „Je tedy zřejmé, že nové terapeutické možnosti, které budou nejen efektivní, ale budou mít i příznivý bezpečnostní profil vedoucí ke zlepšení adherence, potřebujeme skutečně naléhavě,“ konstatoval s tím, že anti-CGRP monoklonální protilátky mají mechanismus účinku specificky cílený právě na migrénu.

V souvislosti s otázkou, zda působí centrálně, nebo periferně, Dr. Coppola připomněl, že se jedná o velké molekuly, které v nijak zásadním množství neprostupují hematoencefalickou bariérou. Co se týká fremanezumabu, humanizované monoklonální protilátky, jež se přímo váže na CGRP, čímž blokuje jeho vazbu na receptor, je známo, že inhibuje aktivaci neuronů trigeminovaskulárního systému (centrálně) prostřednictvím Aδ vláken (periferně). V experimentálních modelech s nekompromitovanou hematoencefalickou bariérou byla pozorována přítomnost fremanezumabu v dura mater a senzorických či autonomních gangliích, v případě nenarušené hematoencefalické bariéry byl detekován v kortexu (Noseda et al., Cephalalgia 2020). „Stále však s jistotou nevíme, zda jsou anti-CGRP monoklonální protilátky schopny během záchvatu migrény procházet hematoencefalickou bariérou, kdy by mohla být narušena,“ komentoval Dr. Coppola.

Výhodá farmakokinetika, nízká toxicita i imunogenita Zmínil se krátce také o farmakokinetickém profilu těchto léčiv, která mají dlouhý poločas (3–6 týdnů). To mj. umožňuje podávat je méně často než běžné perorální preventivní léky, obvykle jednou měsíčně nebo čtvrtletně, což pomáhá zlepšovat adherenci k terapii.

Monoklonální protilátky proti CGRP se rovněž vyznačují vysokou specificitou pro cílovou strukturu, degradací a clearance v retikuloendoteliálním systému, dále tím, že nejsou vylučovány játry nebo ledvinami a že „nesoutěží“ o vazebná místa. „Na základě uvedených farmakokinetických charakteristik se nedají očekávat lékové interakce,“ dodal přednášející. Upozornil však, že anti-CGRP monoklonální protilátky mají na rozdíl od

perorálních léků potenciál pro rozvoj imunogenity a reakcí v místě vpichu. „Musíme si ovšem uvědomit, že tato léčiva byla vyvinuta tak, aby minimalizovala aktivaci imunitního systému, a také že nejsou asociována s imunosupresí, výskytem oportunních infekcí nebo malignit. Právě i díky nízké imunogenitě jsou monoklonální protilátky proti CGRP vhodné k dlouhodobé terapii migreniků a vykazují zvyšující se účinnost v průběhu času,“ uvedl Dr. Coppola.

Ukazuje se dále, že anti-CGRP přípravky jsou účinné i u pacientů s některými komorbiditami – zejména s depresí, úzkostí nebo kardiovaskulárními rizikovými faktory – a s nadužíváním medikace. Doposud není k dispozici žádná evidence svědčící o tom, že by anti-CGRP terapie vedla k postupnému zhoršení zdravotního stavu. „Pokud bych tedy měl shrnout fakta týkající se monoklonálních protilátek proti CGRP, pak musím jasně konstatovat, že jejich farmakokinetický profil umožňuje dávkování jednou měsíčně či čtvrtletně, že mají nízkou imunogenitu, tudíž jsou vhodné pro dlouhodobou léčbu, že jejich očekáváná CNS toxicita bude minimální a že jsou efektivní i u nemocných s komorbiditami,“ rekapituloval Dr. Coppola.

„Stále s jistotou nevíme, zda jsou anti-CGRP monoklonální protilátky schopny během záchvatu migrény procházet hematoencefalickou bariérou, kdy by mohla být narušena.“

Dr. Gianluca Coppola, PhD., Sapienza – Università di Roma, Itálie

Několik praktických otázek závěrem Závěrem svého vystoupení pak Dr. Coppola zodpověděl ještě několik zajímavých otázek pro klinickou praxi: Jaké je srovnání anti-CGRP přípravků s jinými léky (např. triptany, gepanty), které zasahují do aktivity CGRP? „Rozdíl, který je třeba zdůraznit, spočívá v tom, že monoklonální protilátky byly navrženy tak, aby bránily vzniku migrény, zatímco triptany a gepanty jsou účinné při léčbě jednotlivých záchvatů migrény, ale nejsou konstruovány jako preventivní léky.“ S jakými nežádoucími účinky jste se setkal v klinické praxi při podávání anti-CGRP přípravků? Je třeba obávat se konstipace? „Musím říci, že v mé klinické praxi byla jediným nežádoucím účinkem právě zácpa, ale žádný z pacientů nechtěl anti-CGRP léčbu přerušit kvůli této komplikaci. Celkově je výskyt nežádoucích účinků při podávání monoklonálních protilátek – ve srovnání s běžnými preventivními léčivy proti migréně – minimální nebo žádný.“ Pokud by anti-CGRP přípravky pronikly do CNS během ataky migrény (v důsledku kompromitované hematoencefalické bariéry), jak by se to u pacienta projevilo a jak by měl být léčen? „Normálně působí monoklonální protilátky blokující CGRP právě kvůli své vysoké molekulové hmotnosti hlavně v periferní části trigeminovaskulárního systému, a přesto mají profylaktický efekt. Bude samozřejmě potřeba, aby další neurofyziologické a zobrazovací studie ověřily, zda mají tyto přípravky čistě periferní účinek, nebo zda mohou mít dokonce účinek centrální. Tedy že mohou působit i v oblasti týkající se patofyziologie migrény, jako je například hypotalamus či periventrikulárně lokalizované části mozku, kde fyziologicky chybí hematoencefalická bariéra. Pokud by to byla pravda, mohli bychom je považovat za dlouhodobě působící akutní léky, ale to ukáže až budoucnost.“ Existují důvody, proč nevyzkoušet anti-CGRP přípravky u pacientů s chronickou migrénou? „Ne, není k tomu žádný důvod – ať už u nemocných s chronickou migrénou a nadužíváním léků či přítomností komorbidit, nebo bez nich.

Ve skutečnosti lze monoklonální protilátky proti CGRP dokonce považovat za dobrou detoxikační terapii, protože zabraňují nástupu migrenózní bolesti či ataky a na periferní úrovni preventují kompulzivní chování s nadužíváním medikace, které se projevuje dalšími záchvaty.“ Redakce kongresového zpravodajství

AKTUÁLNÍ ODBORNÉ I PROFESNÍ INFORMACE PRO LÉKAŘE PODROBNÉ ON-LINE ZPRAVODAJSTVÍ Z DOMÁCÍCH I ZAHRANIČNÍCH MEDICÍNSKÝCH KONGRESŮ

REDAKČNÍ ZPRACOVÁNÍ ROZHOVORŮ A ZPRÁV V MÍSTĚ KONÁNÍ KONGRESU

VIDEOZÁZNAMY Z PŘEDNÁŠEK A WORKSHOPŮ

PUBLIKOVÁNÍ SOUHRNNÝCH ZPRÁV V ODBORNÝCH ČASOPISECH

Roztroušená skleróza je progresivní onemocnění6-8 Kdy je potřeba zahájit léčbu vysoce účinnou terapií?

C

2

m ož n o s t

hodinová in 1x za 6 mě fuz+1e síců

2h

infuze

NEJDŘÍVE

2-5

 Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg – koncentrát pro infuzní roztok Účinná látka: ocrelizumabum. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy (RRS) s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou (PPRS), s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování: Úvodní dávka 600 mg přípravku Ocrevus se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí.

Následné dávky přípravku Ocrevus se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. *Doporučení pro úpravy rychlosti a způsobu dávkování u konkrétních případů naleznete v SPC. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Reakce související s infuzí (IRR): u ocrelizumabu se vyskytly IRR. Příznaky mohu nastat v průběhu jakékoli infuze, ale byly častěji hlášeny během první infuze a v průběhu 24 hodin od podání infuze (pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea a tachykardie). Hypersenzitivní reakce: se mohou projevit v průběhu jakékoli infuze, ale typicky se neprojevují v průběhu první infuze. U následných infuzí mají závažnější příznaky, než které nastaly dříve, nebo nové závažné příznaky, což má vést k úvahám o možné hypersenzitivní reakci. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na ocrelizumab nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: Podání přípravku Ocrevus musí být u pacientů s aktivní infekcí odloženo, dokud infekce neodezní. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. *Reaktivace hepatitidy B: U pacientů léčených anti-CD20 protilátkami byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a úmrtí. Před zahájením léčby přípravkem Ocrevus musí být u všech pacientů proveden screening HBV podle místní praxe.

Pacienti s aktivní HBV nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Malignity: Pacienti se známou aktivní malignitou nesmějí být léčeni přípravkem Ocrevus. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů: Pacienti v závažně imunokompromitovaném stavu nesmí být léčeni tímto přípravkem, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-buněk nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby ocrelizumabem. Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce: se nepředpokládají, protože ocrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí v průběhu doby, kdy dostávají přípravek Ocrevus a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi přípravku Ocrevus používat antikoncepci. Přípravek Ocrevus je humanizovaná monoklonální protilátka G1 podtypu imunoglobulinů a o imunoglobulinech je známo, že prostupují placentární bariérou. Je třeba se vyvarovat podávání přípravku Ocrevus v těhotenství, pokud potenciální prospěch pro matku nepřevažuje nad potenciálními riziky pro plod. Nežádoucí účinky: Nejdůležitější a nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly IRR a infekce. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu ve skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002. Datum první registrace: 8. 1. 2018. Poslední revize textu: 30. 4. 2020. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku.  Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Reference: 1. SPC OCREVUS (ocrelizumab), datum poslední revize textu: 30. 4. 2020. 2. Hauser SL et al. N Engl J Med. 2017;376(3):221234. 3. Hauser SL et al. (Supplementary appendix). N Engl J Med. 2016. http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1601277/ suppl_file/nejmoa1601277_appendix.pdf. 4. Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Brain. 2010;133(Pt 7):1900-13.

5. KKNEU0031 – Klinický doporučený postup pro diagnostiku a léčbu roztroušené sklerózy a neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra, verze 2.0. 6. Rashid W, Davies GR, Chard DT, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry.

2006;77(1):51–55. 7. Kantarci OH, Lebrun C, Siva A, et al. Ann Neurol.

2016;79(2):288-294. 8. Brownlee WJ, Altmann DR, Alves Da Mota P, et al. Mult Scler. 2017;23(5):665–674.

ROCHE s.r.o.

Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111 e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz

M-CZ-00000252

Nevyskytne-li se u žádné z předchozích infuzí reakce související s infuzí (IRR) stupně 3 a závažnější, lze následné dávky podat kratší (2hod) infuzí.

+

NOVĚ