ZÁŘÍ 2022 Sledujte aktuality z kongresů na www.terapie.digital. 14th EpilepsyEuropeanCongress T ERAPIE V NEUROLOGII Nové horizonty epilepsiefokálníchfarmakorezistentníchléčbyzáchvatů
Care Comm s.r.o. JE NAŠEZDRAVOTNICKÝCHKOMUNIKACETÉMATSRDEČNÍZÁLEŽITOST činnost:publikačníodbornéknihya časopisyprolékařea specialisty zdravotnickouportálywebovésetematikou nebo kulatýchkonferencítiskovýchpořádánístolů kompletní servis při videorozhovorůnatáčeníaon-linekongresovéhozpravodajství zpravodajstvíkongresovéoriginální V případě zájmu se na nás neváhejte obrátit: info@carecomm.czwww.carecomm.cz Do dávámeco děláme,všeho,svésrdce.A PUBLIKACÍ.KNIHODBORNÝCHS VYDÁNÍMVÁMPOMŮŽEME
Vážené čtenářky, vážení čtenáři, z letošního evropského epileptologického kongresu v Ženevě jsme pro vás v redakci kongresového zpravodajství vydavatelství Care Comm shrnuli poznatky o novém protizáchvatovém léku cenobamátu – tak jak zazněly na satelitním sympoziu společnosti Angelini Pharma i v hlavním odbornémJakprogramu.bylopřednášejícími opakovaně zdůrazňováno, cenobamát si pozornost zaslouží – už proto, že v klinických studiích zaznamenal mezi všemi antiepileptiky, novou terminologií správněji protizáchvatovými léky, nejlepších výsledků za celých uplynulých 25
Evropskýlet. kongres tak nabídl možnost porovnat, jak si nový lék vede v klinické praxi, nakolik se jeho účinnost i bezpečnost v reálném světě shoduje se závěry randomizovaných pokusů a také to, zda z jeho přidání ke standardní protizáchvatové medikaci profitují adekvátně pacienti s různými typy obtížně léčitelných fokálních záchvatů epilepsie – s poruchou vědomí, bez poruchy vědomí či s fokálními záchvaty přecházejícími do záchvatů bilaterálních tonicko-klonických. To nejzajímavější si nyní dovolujeme nabídnout i vám.
Přeji vám příjemné čtení!
kem na ovlivnění signálních drah zapojených do etiopatogeneze epilepsie.
Přesný mechanizmus účinku cenobamátu u pacientů s fokálními záchvaty je stále předmětem studia. Předpokládá se, že ovlivněním aktivity kanálů, které umožňují přenos elektrických impulzů mezi nervovými buňkami, brání abnormální elektrické aktivitě v mozku, a snižuje tak při svém přidání ke stávající léčbě ASMs pravděpodobnost vzniku a šíření epileptického záchvatu.
Naději pro pacienty s přetrvávajícími fokálními záchvaty nebo fokálními záchvaty přecházejícími do záchvatů bilaterálních tonicko-klonických (FBTCS, termín „sekundárně generalizovaný záchvat“ se již v recentně platných doporučeních Mezinárodní ligy proti epilepsii ILAE nepoužívá) představuje přídatná léčba novým monokarbamátem odvozeným od tetrazolu – cenobamátem. Dosavadním poznatkům z klinických studií i reálné praxe bylo 11. července v rámci programu Evropského epileptologického kongresu (EEC) v Ženevě věnováno satelitní sympozium podpořené společností Angelini Pharma.
Podle literárních údajů ale 20–30 % pacientů léčbou nedosáhne dostatečné kontroly záchvatů – farmakorezistence je definována jako selhání dvou a více ASMs v dosažení bezzáchvatovosti. U těchto pacientů je možno zvážit epileptochirurgický zákrok či u vybraných nemocných implantaci vagového stimulátoru. Nejedná se však o univerzální řešení.
Nejlepší výsledky mezi všemi klinickými studiemi s ASMs za posledních 25 let… V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 C017 byla předmětem zkoušení účinnost a bezpečnost přidání různých dávek cenobamátu u dospělých pacientů s fokálními záchvaty přetrvávajícími navzdory přechozí léčbě ASMs.
1. Cenobamát je pozitivním alosterickým modulátorem subtypů iontového kanálu kyseliny γ-aminomáselné (GABAA), který se neváže na vazebné místo benzodiazepinu. K lékům, které zabraňují šíření záchvatů zvýšením odezvy receptoru GABAA, patří vedle cenobamátu např. valproát, klobazam či fenobarbital.
Ediční řada: Terapie v neurologii | září 2022 | Vydavatel: Care Comm s.r.o., Klicperova 604/8, 150 00 Praha 5 | šéfredaktorka: Ing. Kateřina Michnová, katerina.michnova@carecomm.cz | odborná redaktorka: Mgr. Lucie Simonidesová, lucie.simonidesova@carecomm.cz | specialista medicínských projektů: Jan Laitl,
T ERAPIE V NEUROLOGII 1
Epilepsie provází člověka od věků. První zmínky pocházejí z období Babylonské říše, systematicky toto onemocnění popsal již Hippokrates, včetně pojmenování různých typů záchvatů. V období středověku byla tzv. padoucnice či „boží nemoc“ považována za projev vyšší moci. Teprve v druhé polovině 19. století byla potvrzena souvislost záchvatů s poruchami aktivity v mozku a jako první léky se začaly používat bromidy.
2. Cenobamát snižuje opakované výboje neuronů vyšší inaktivací sodíkových kanálů a inhibicí perzistentní složky sodíkového proudu. K inhibitorům signalizace sodíkového receptoru patří i karbamazepin, lakosamid, oxkarbazepin, valproát (částečná inhibice), fenytoin a lamotrigin.
Farmakoterapie je základem managementu epilepsie i dnes. V zahraniční literatuře se v posledních letech upouští od označení „antiepileptika“ s ohledem na to, že tyto léky v pravém slova smyslu neléčí příčinu onemocnění, „pouze“ brání vzniku a rozvoji záchvatů. Proto se v recentních studiích prosazuje označení „protizáchvatová léčba“ (anti-seizure medication – ASM).
Nové horizonty léčby farmakorezistentních fokálních záchvatů epilepsie
Prof. John Paul Leach z University of Glasgow, Velká Británie, který sympoziu předsedal, úvodem zrekapituloval, že cenobamát je malá molekula s dvojím účinjan.laitl@carecomm.cz, +420 725 778 001 | Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová | Grafická úprava: Karel Zahradník | Tisk: Akontext s.r.o., Zárybničná 2048/7, 141 00 Praha 4 | Distribuováno s časopisem Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie č. 4/2022 | Neprodejné, určeno odborné zdravotnické veřejnosti. | Přetisk a jakékoli šíření je povoleno pouze se souhlasem vydavatele. | Redakce nezodpovídá za jazykovou správnost inzerátů. | © Care Comm s.r.o. www.terapie.digital www.facebook.com/terapie.digital
Ing. Kateřina šéfredaktorkaMichnováCareComm s.r.o.
• valproát
• cenobamát
… a účinnost je dlouhodobě udržitelná Většina účastníků klinické studie C017 uví tala možnost vstoupit do jejího otevřené ho prodloužení. Celkem 80 % pacientů se trvalo po dobu nejméně 12 měsíců a 58 % po dobu nejméně 60 měsíců. Mohly tak být shromážděny další údaje o trvalém snížení četnosti záchvatů, které byly plně v soula du s výsledky dvojitě zaslepené části studie.
• fenytoin
Modulace odpovědi receptoru GABAA
ASMs, které zabraňují šíření záchvatů zvýšením odezvy receptoru GABAA:
Excitační synapse (podpora záchvatu)
Vyšší sodíkovýchinaktivacekanálů
Cl
UvolněníDepolarizaceNa+zvezikul
ce záchvatů o ≥ 70 % dosáhlo 46 %, resp. 53 %, resp. 51 % účastníků prodlouženého otevřeného sledování a redukci frekven ce záchvatů o ≥ 90 % dosáhlo 29 %, resp. 34 %, resp. 39 %.
Většina nežádoucích účinků souvisejí cích s léčbou cenobamátem byla jen mír ně nebo středně závažných a byla závis lá na dávce léku. Většina nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, se vyskytla v průběhu titrace.
Inhibiční synapse (prevence záchvatu)
Zcela bezzáchvatového stavu (100% snížení frekvence oproti výchozímu sta vu – jeden ze sekundárních cílů) dosáhlo s cenobamátem 200 mg/den 11,2 % (11/98)
Ve stejných výše uvedených časových in tervalech s cenobamátem snížení frekven
Šířící se akční potenciál
Zcela bez záchvatů bylo z celé sledo vané populace s přidáním cenobamá tu 13 % pacientů mezi 12. a 24. měsícem, 14 % mezi 24. a 36. měsícem a 16 % mezi 36. a 48. měsícem.
Postsynaptickýneuron
Během následující 12týdenní fáze udr žovací léčby bylo dosaženo primárního cíle studie – přidání cenobamátu v dáv ce 200 mg/den ke stávající léčbě snížilo oproti placebu frekvenci záchvatů o ≥ 50 % oproti výchozímu stavu u 56,1 % (55/98) vs. 25,5 % (26/102) pacientů (p < 0,001). V ra meni s dávkou cenobamátu 100 mg/den dosáhlo cíle 40,2 % účastníků (p = 0,0365) a ve skupině léčené dávkou 400 mg/den 64,1 % (p < 0,0001).
Duální komplementární mechanizmus účinku cenobamátu
Presynaptickýneuron Napěťově řízený sodíkový (Na+)
Zdroj: prezentace prof. Leache (upraveno podle Loscher W. et al, Epilepsia, 2021)
• oxkarbazepin
klinického programu s ce nobamátem byly hlášeny 3 případy DRESS při použití vysoké počáteční dáv ky (50 nebo 100 mg denně) a při titraci v týdenních intervalech nebo kratších.
Účastníci studie nejprve prošli 8týdenní prospektivní vstupní fází hodnocení frek vence záchvatů a jejich typu, během níž se u nich měly projevit 3–4 fokální záchvaty v rozmezí 28 dnů a délka bezzáchvatové ho období neměla být delší než 3–4 týdny.
Vhodní pacienti byli poté randomizo váni do léčebných ramen s cenobamátem v cílové dávce 100, 200 a 400 mg jednou denně a do kontrolního ramene s place bem. Všichni současně i nadále užívali svoji stávající medikaci, v době zařaze ní do studie mělo více než 80 % pacien tů ≥ 2 ASMs, nejčastěji levetiracetam, la motrigin, karbamazepin a lakosamid.
2 14 th EUROPEAN EPILEPSY CONGRESS ZÁŘÍ 2022
Bezpečnost cenobamátu aneb start low & go slow Nejčastějšími (u ≥ 10 % léčených pacientů) nežádoucími účinky souvisejícími s léč bou cenobamátem byly ospalost, závratě, únava, bolest hlavy a dvojité vidění, tedy symptomy figurující mezi těmi nejčastěji reportovanými i u jiných ASMs.
kanálGlutamát
V otevřeném prodloužení dosahovalo s cenobamátem udržitelného ≥ 50% sní žení frekvence záchvatů oproti výchozímu stavu 72 % účastníků mezi 12. a 24. měsí cem sledování, 73 % mezi 24. a 36. měsícem a 76 % mezi 36. a 48 měsícem sledování.
V otevřené bezpečnostní studii C021 bylo ověřeno jiné schéma zahajování léč
• klobazam
• lakosamid
Po randomizaci navazovala 6týden ní titrační fáze, během níž pacienti ve všech terapeutických ramenech zaha jovali léčbu denní dávkou cenobamátu 50 mg a následně se v týdenních interva lech jejich denní dávka zvyšovala o dalších 50 mg (v rameni pacientů randomizova ných k dávce 400 mg/den se po dosažení 200 mg/den zvyšovala v týdenním intervalu o 100 mg/den) až do dosažení cílové dávky.
pacientů oproti 1 % (1/102) s placebem (p < 0,0022). V rameni s dávkou cenoba mátu 100 mg/den bylo zcela bez záchva tů 3,9 % pacientů (bez statistické význam nosti) a v rameni s dávkou 400 mg/den 21,1 % (p < Pozorované0,0001).léčebné odpovědi byly nej lepším výsledkem dosaženým v klinic kých studiích s ASMs za uplynulých 25 let a byly konzistentní napříč všemi subpopu lacemi pacientů bez ohledu na délku trvá ní onemocnění i vstupní frekvenci záchva tů. Vyhodnocení předem specifikovaného cíle v podobě změny frekvence záchvatů v rozmezí 28 dnů prokázalo u přidání ce nobamátu 200 mg/den ke stávající léčbě 1–3 ASMs snížení o 62 % u fokálních zá chvatů bez poruchy vědomí a s motorický mi příznaky, o 55 % u fokálních záchvatů s poruchou vědomí a o 92 % u fokálních záchvatů přecházejících do záchvatů bi laterálních tonicko-klonických (FBTCS).
Užívání přípravků některých tříd léků včetně ASMs je spojeno s rizikem idiosyn kratických kožních reakcí, z nichž někte ré mohou být život ohrožující jako např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epi dermální nekrolýza a také tzv. léková re akce s eozinofilií a systémovými přízna ky V průběhu(DRESS).
• karbamazepin
• valproát (částečná inhibice)
• cenobamát
• fenobarbital
ASMs, které předcházejí iniciaci záchvatu inhibicí perzistentní složky sodíkového proudu:
Další a receptorykanály
ReceptorGABAGABAA
• lamotrigin
by a její titrace. Mezi 1340 pacienty expo novanými cenobamátu s počáteční dávkou 12,5 mg/den a s titrací vždy po 2 týdnech nebyl hlášen žádný případ DRESS
Cenobamát v reálné klinické praxi –španělská zkušenost Programy časného přístupu k léčbě, kte ré umožňují rychlou dostupnost terapie záhy po ukončení registračních studií a zároveň dříve, než se vyřídí všech ny procedurální otázky stanovení ceny a úhrady, jsou cenným zdrojem informa cí o tom, jak si lék vede v klinické praxi a nakolik se jeho účinnost i bezpečnost shodují s nedávným zkoušením v rando mizovaných kontrolovaných podmínkách.
54 %. Snížení frekvence záchvatů o ≥ 75 % bylo potvrzeno (ve stejném časovém po řadí) u 33 %, resp. 44 %, resp. 33 % a ≥ 90% odpověď mělo 16 %, resp. 26 %, resp. 25 % hodnocených pacientů. Zcela bez záchva tů bylo ve španělském programu časného přístupu k léčbě cenobamátem po 3 měsí cích 4 %, po 6 měsících 17 % a po 12 měsí cích 8 % hodnocených pacientů.
Data z multicentrické, retrospektivní, observační studie dospělých pacientů s fo kální farmakorezistentní epilepsií z 9 špa nělských center, kteří byli léčeni cenobamá tem v rámci programu časného přístupu, prezentoval Dr. Vicente Villanueva z Hos pital Universitario y Polytécnico La Fe, Va lencie, Španělsko. Zdrojem byly zdravotní záznamy pacientů analyzované před za hájením léčby a poté po 3, 6 a 12 měsících.
Po 3 měsících bylo k analýze vhodných 115 pacientů (jeden pacient léčbu ukončil pro nežádoucí účinky). Po 6 měsících bylo hodnoceno 66 pacientů (zbývajících 48 ne bylo dostatečně sledováno a dva užívání cenobamátu ukončili, z toho jeden pro ne žádoucí účinky v kombinaci s nedostateč nou účinností). Po 12 měsících bylo hod noceno 18 pacientů (zbývajících 92 nebylo dostatečně sledováno, šest ukončilo užívá ní cenobamátu, z toho tři pro nedostateč nou účinnost a jeden pro nežádoucí účinky v kombinaci s nedostatečnou účinností).
„V rámci španělského programu čas ného přístupu byli cenobamátem léčeni vesměs vysoce refrakterní pacienti. Pro zatímní analýzy ukazují na vysokou míru odpovědí včetně vysokého, až čtvrtinové ho podílu pacientů zcela nebo téměř zcela bez záchvatů,“ uvedl závěrem Dr. Villanu eva a dodal: „Nežádoucí účinky spoje né s léčbou byly sice hlášeny u poměrně velkého množství pacientů, ale většina z nich byla jen mírná nebo středně závaž ná, bez nutnosti ukončit léčbu. V naší ob servační studii bylo navíc potvrzeno sni žování potřeby konkomitantně užívaných ASMs v čase – od průměrných 3,2 na vstu pu přes 2,8 po 3 měsících, 2,4 po 6 měsí cích až na 2,3 po 12 měsících. To znamená, že u pacientů se snižovala jejich celková zátěž léčbou a klesalo i riziko kumulace nežádoucích účinků.“
Léčbu cenobamátem ve sledovaném ob dobí 3–18 měsíců ukončilo 30 % (21/71) pa cientů – 21 % (14/71) pro nežádoucí účinky (3× exantém, 2× deprese, 2× zhoršení kogni ce, 1× bolesti hlavy, 1× somnolence, 1× exacer bace záchvatů a 4× nejasné) a 8 % (6/71) pro nedostatečnou účinnost. Kromě toho šlo jedno přerušení léčby na vrub těhotenství pacientky (dítě narozené z tohoto těhoten ství je toho času 3 měsíce staré a je zdravé).
„Cenobamát jako žádný z dosavadních ASMs samozřejmě není ideální, ale mno hému z uvedeného se přibližuje,“ uved la Dr. Schmitzová. „Poločas má 55 hodin, vazbu na plazmatické bílkoviny 60 %, je eliminován ledvinami, částečně i játry. Naopak nemá lineární kinetiku a jeho titrace s ohledem na riziko DRESS není jednoduchá – ale má jasně popsaný al goritmus. Osobně jsem zvyklá ověřovat si u svých pacientů plazmatické koncen trace užívaných léků, což souvisí i s rizi kem lékových interakcí, proto věřím, že po stanovení metodiky budou naše laborato ře schopny měření sérových koncentrací cenobamátu provádět. Na druhé straně vím, že neurologové své pacienty léčí s re spektem k farmakokinetice a jsou schop ni si všechna specifika ohlídat.“
Z prvních důležitých poznatků, které přinesla klinická praxe, pak zdůraznila mj. doporučení předcházet možným lékovým interakcím a nežádoucím účinkům proak tivním snižováním celkové farmakologic ké zátěže po přidání cenobamátu, zejmé na s ohledem na konkomitantně užívané blokátory sodíkových kanálů či klobazam.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou cenobamá tem byly ospalost (38 %), závratě (28 %), ataxie (11 %), diplopie (8 %) a zhoršení kognice (8 %).
Redakce kongresového zpravodajství
Alespoň jeden nežádoucí účinek zazna menalo 75 % (87/116) pacientů exponova ných cenobamátu – 27 % těchto nežádou cích účinků bylo mírných, 21 % středních, 7 % závažných a 18 % neznámé závažnos ti. Jak už bylo uvedeno v přehledu výše, nežádoucí účinky vedly k ukončení léčby u tří pacientů (2,5 %).
„Ačkoli tyto údaje neprokazují, že rizi ku DRESS lze předcházet pomalejší titra cí, naznačují, že strategie ‚start low‘, tedy zahájení léčby nízkou počáteční denní dávkou cenobamátu 12,5 mg, a ‚go slow‘, tedy zpomalení rychlosti titrace do 2tý denních intervalů, minimalizuje riziko výskytu DRESS,“ uvedl prof. Leach.
ci odpovědělo 65 % pacientů – 28 % z nich snížením frekvence záchvatů o ≥ 50 % oproti výchozímu stavu a 37 % dosáhlo bezzáchvatovosti. Z pacientů sledovaných 3 měsíce bylo zcela bez záchvatů 56 % (10/18), ve skupině s 6měsíčním sledová ním se jednalo o 25 % (8/32), s 12měsíčním sledováním také o 25 % (4/6) a mezi zatím jen malým počtem pacientů léčených ce nobamátem nejdéle, tedy 18 měsíců, do sud bezzáchvatovost dosahuje 80 % (4/5).
Cenobamát v reálné klinické praxi –německá zkušenost První poznatky nasbírané z léčby cenoba mátem v průběhu 18 měsíců prezentovala v programu sympozia Dr. Bettina Schmi tzová z Vivantes Humboldt-Klinikum Ber lin, Německo. Na jejím pracovišti od říj na 2020 do dubna 2022 léčili 71 pacientů (z toho 40 žen) s mediánem věku 36 let, střední dobou trvání onemocnění od dia gnózy 21 let a mediánem 5 předchozích užívaných ASMs. Střední délka jejich sle dování činila 7 měsíců.
Závěrem se Dr. Schmitzová svěřila se svým entuziasmem ve vztahu k cenoba mátu, který „…nepramení jen z klinických studií, ale především z velmi nadějných výsledků jeho použití u pacientů s obtíž ně léčitelnými záchvaty v naší praxi.“
Z pacientů vhodných k analýze jich do sáhlo oproti výchozímu stavu ≥ 50% snížení frekvence fokálních záchvatů po 3 měsících 57 %, po 6 měsících 66 % a po 12 měsících
T ERAPIE V NEUROLOGII 3
Do programu bylo do současné doby zařazeno 116 pacientů, 58 z nich (50 %) byly ženy. Průměrný věk při zařazení do programu činil 38,6 let a průměrná doba trvání epilepsie od diagnózy dosahovala 24 let. Vstupně na jednoho pacienta při padalo průměrně 15 záchvatů v rozmezí 28 dnů a průměrně 11 různých protizá chvatových medikací v minulosti. Konko mitantně s cenobamátem nemocní uží vali v průměru 3 další Mediánová/průměrnáASMs.denní užívaná dávka cenobamátu byla 200/178 mg po 3 měsících, 200/203 mg po 6 měsících a 250/242 mg po 12 měsících.
Podle typu a etiologie mělo 37 léčených pacientů fokální syndromy neznámé etio logie, 31 fokální syndromy strukturální etiologie, 1 syndrom Lennox-Gastautův a 2 syndrom MaximálníDravetové.dávkycenobamátu během léčby (3–18 měsíců) dosáhly 12–25 mg/den (n = 16), 50–100 mg/den (n = 18), 150–400 mg/den (n = 34) a > 400 mg/den (n = 3).
Dr. Schmitzová se dále zamyslela nad tím, jaké farmakokinetické vlastnosti by z hlediska klinické praxe měl splňovat ideální protizáchvatový lék přidávaný k dalším ASMs. Měl by mít krátký polo čas, lineární kinetiku, jednoduché schéma titrace, měl by se jen nízce vázat na plaz matické bílkoviny, být eliminován primár ně ledvinami, neměl by interagovat s dal šími léky a měl by být dostupný v různých aplikačních formách.
Na léčbu cenobamátem přidanou ke konkomitantní protizáchvatové medika
Real-world data z Irska Data z retrospektivní studie prvních 31 po sobě jdoucích pacientů léčených v Beaumont Hospital v irském Dublinu v rámci programu včasného přístupu přídatným cenobamátem prezentoval Javier Peña-Ceballos.Klinická data byla získána z nemocničního informačního systému, ošetřovatelský personál, k němuž patří i prezentující, je doplnil ještě klinickými rozhovory s pacienty a jejich příbuznými či pečujícími s cílem zjistit, jak oni sami vnímají léčbu a nežádoucí účinky. Průměrný věk pacientů v hodnocené kohortě byl 38,5 let. Podle Klasifikace epileptických záchvatů ILAE mělo 17 pacientů pouze fokální záchvaty a 4 kombinované fokální a generalizované záchvaty, ve zbývajících případech šlo o záchvaty neklasifikované, s neznámým začátkem. U 16 pacientů byla etiologie epilepsie strukturální, 4 měli genetickou etiologii, 2 infekční a 2 imunitně zprostředkovanou epilepsii a u 7 pacientů byla etiologie neznámá. Před zahájením léčby cenobamátem byla v kohortě průměrná frekvence záchvatů 82 za měsíc, všichni pacienti v minulosti užívali vícenásobnou léčbu ASMs (v mediánu 12). Čtrnáct pacientů absolvovalo předchozí chirurgickou léčbu epilepsie a 22 mělo implantovaný stimulátor vagového nervu.
4 14 th EUROPEAN EPILEPSY CONGRESS ZÁŘÍ 2022
Mezi pacienty, kteří prodělali fokální záchvaty přecházející do záchvatů bilaterálních tonicko-klonických (FBTCS), dosáhla míra dosažení období zcela bez záchvatů ≥ 1 roku 27,6 %, u pacientů s fokálními záchvaty s poruchou vědomí 22,3 % a s fokálními záchvaty bez poruchy vědomí 17,5 %.
Po 6 měsících pokračovalo v léčbě cenobamátem 34/40 pacientů, míra retence tedy činila 85 %, což je velmi dobrý výsledek. Cenobamát navíc jako přídatná terapie i u pacientů s těžce refrakterní fokální epilepsií v praxi vykazoval vysokou účinnost plně srovnatelnou s výsledky randomizovaných studií. Nežádoucí účinky se nelišily od těch, které jsou typické i u jiných ASMs, a vedly k vysazení léčby jen u 10 % pacientů.
tů byla měřena během 3 měsíců před podáním první dávky cenobamátu. Průměrná doba od diagnózy epilepsie činila v analyzované populaci 28,32 roku, pacienti v minulosti užívali průměrně 9 ASMs a konkomitantně s cenobamátem průměrně 3,24 ASMs – včetně blokátorů sodíkových kanálů (56/58) a benzodiazepinů (30/58). Průměrná dávka přidaného cenobamátu po 6 měsících dosáhla 182,5 mg/den a ke stejnému časovému bodu dosáhlo snížení frekvence záchvatů o ≥ 50 % oproti výchozímu stavu 67,5 % (25/37) pacientů a o ≥ 90 % celkem 29,7 % (11/37) pacientů. Zcela bez záchvatů bylo 5 % (2/37) Nežádoucípacientů.účinky zaznamenalo 36/58 pacientů po 3 měsících (zahrnujících titrační období) a po 6 měsících 21/39 pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly somnolence, nestabilita a závratě. U jednoho pacienta se objevila vyrážka bez systémových příznaků, která byla řešena vysazením léčby. Celkem užívání cenobamátu ukončilo 8/58 pacientů (3 pro nežádoucí účinky, 2 pro nedostatečnou účinnost a 3 kvůli kombinaci obojího).
Průměrná délka léčby byla 7 měsíců (rozmezí 3–13 měsíců). Dva pacienti (6,5 %) během ní dosáhli stavu zcela bez záchvatů, u 11 pacientů (35,5 %) došlo ke snížení frekvence záchvatů o 75–99 %, u 8 (25,8 %) došlo ke snížení frekvence záchvatů o 50–75 %, počítáno vždy oproti výchozímu stavu. Z důvodů nežádoucích účinků léčbu cenobamátem přerušili 2 pacienti (6,5 %) a u 2 se rozvinula toxicita konkomitantně podávaného fenytoinu, což upozorňuje na potenciálně důležitou farmakokinetickou interakci. Cenobamát tedy i v této analýze z reálné klinické praxe vykazoval příznivou účinnost a snášenlivost u dospělých pacientů s vysoce refrakterní fokální epilepsií.
„Téměř čtvrtina Dr.pofokálníchstudiev otevřenéms cenobamátempacientůdosáhlaprodlouženíC017úplnéabsencezáchvatůepilepsiedobualespoň1roku.“ChristianBrandt,
Cenobamát v dalších sděleních z kongresu EEC
Efekt cenobamátu se projevil nezávisle na konkomitantně užívaných ASMs podle jejich mechanizmu účinku (bezzáchvatovosti ≥ 1 rok dosáhlo 25,5 % pacientů se současným užíváním modulátorů GABAA a 23,5 % těch, kteří užívali modulátory GABAA s benzodiazepiny nebo blokátory sodíkových kanálů).
Ještě jednou ze španělského registru –jak si vedli pacienti se superrefrakterní epilepsií
Vedle informací, které zazněly v průběhu satelitního sympozia, jsme měli možnost zaznamenat řadu dalších dat i v hlavním odborném programu letošního kongresu EEC.
Redakce kongresového zpravodajství
Dr. Machio Castello z Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Španělsko, spolu se svými kolegy vybrali ze španělského programu časného přístupu 58 pacientů s vysoce farmakorezistentní fokální epilepsií exponovaných alespoň 1 dávce cenobamátu. Většina z nich by vzhledem k tíži svého onemocnění nebyla zařaditelná do klinických studií.
Šance na bezzáchvatovost je dána léčbou, ne faktory na straně pacienta Post-hoc analýzu, která zkoumala základní klinické charakteristiky pacientů, kteří během otevřeného prodloužení studie C017 dosáhli s přidáním cenobamátu bezzáchvatovosti (žádný záchvat po dobu ≥ 1 roku), přednesl v Ženevě Dr. Christian Brandt z Epilepsie-Zentrum Bethel, Krankenhaus Mara, Bielefeld,K červnuNěmecko.2020 dosáhlo v otevřeném prodloužení studie C017 bezzáchvatovosti 23,2 % (65/280) účastníků. Analýza prokázala, že výsledek nezávisel na délce trvání onemocnění (střední doba od diagnózy 24,2 roku u pacientů, kteří dosáhli, vs. 24,4 roku u pacientů, kteří nedosáhli stavu bez záchvatů).
Autoři konstatovali, že téměř čtvrtina pacientů léčených cenobamátem dosáhla v dlouhodobém sledování úplné absence záchvatů po dobu alespoň 1 roku, a to napříč různými typy charakteristiky onemocnění.
V léčbě byl aplikován fixní režim dávkování cenobamátu, titrací bylo denní dávky 200 mg denně dosaženo během 12 týdnů. O další úpravě dávky rozhodl ošetřující lékař (maximálně 400 mg denně).
Epilepsie-Zentrum Bethel, Krankenhaus Mara, Bielefeld, Německo
Autoři analyzovali po 3 a 6 měsících nežádoucí účinky a po 6 měsících míru léčebné odpovědi, bezzáchvatovost a setrvání na léčbě. Výchozí frekvence záchva-
www.harmoniamentis.cz Angelini
The Brain Health Hub O krok dále na vaší odborné Přinášímecestěvám
Ontozry 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg S: Cenobamatum 12,5 mg v jedné tabletě, cenobamatum 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg v jedné potahované tabletě. I: Přídatná léčba fokálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně 2 antiepileptiky. KI: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Vrozený syndrom krátkého QT. ZU: Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky sebevražedných myšlenek a chování a pokud se u nich objeví, mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc. Při zahájení podávání cenobamátu ve vyšších dávkách a při rychlém zvyšování dávek byla hlášena léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), která může být život ohrožující nebo fatální. V okamžiku předepisování přípravku mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích DRESS (např. horečka, vyrážka spojená s postižením dalších orgánových systémů, lymfadenopatie, abnormální jaterní testy a eozinofilie) a mají být pečlivě sledováni s ohledem na kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, cenobamát má být okamžitě vysazen a má být zvážena alternativní léčba. Při podávání cenobamátu bylo pozorováno zkrácení intervalu QTcF závisející na dávce. Lékaři mají postupovat s opatrností při předepisování cenobamátu v kombinaci s jinými léčivými přípravky, u kterých se ví, že zkracují interval QT. Cenobamát nesmí být používán u pacientů s vrozeným syndromem krátkého QT. Obsahuje laktózu. NÚ: Velmi časté (≥ 1/10): somnolence, únava, sedace a hypersomnie, závrať, vertigo, porucha rovnováhy, ataxie, porucha chůze a abnormální koordinace, bolest hlavy. Časté (≥1/100 až <1/10): stav zmatenosti, podrážděnost, Dysartrie, nystagmus, afázie, porucha paměti, Diplopie, rozmazané vidění, Zácpa, průjem, nauzea, zvracení, sucho v ústech, vyrážka, erytematózní vyrážka, vyrážka na kůži celého těla, makulózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, morbilliformní vyrážka, papulózní vyrážka, svědící vyrážka a zvýšení jaterních enzymů. IT: Současné užívání cenobamátu s jinými látkami tlumícími CNS (př. alkohol, barbituráty a benzodiazepiny) může zvyšovat riziko neurologických nežádoucích účinků. Při souběžném podávání cenobamátu s fenytoinem nebo fenobarbitalem není nutná úprava dávky cenobamátu, na základě individuální odpovědi během titrace cenobamátu však může být nutné snížit dávku fenytoinu nebo fenobarbitalu. Při souběžném podávání cenobamátu a klobazamu není nutná úprava dávky cenobamátu, může být ale nutné snížit dávku klobazamu. Souběžné podávání cenobamátu s lamotriginem nemělo žádný vliv na expozice cenobamátu, ale vedlo k poklesům koncentrací lamotriginu v závislosti na dávce. Při souběžném podávání s lamotriginem může být zapotřebí vyšších dávek cenobamátu (200-400 mg/den) pro udržení účinnosti. Při souběžném podávání cenobamát s karbamazepinem, kyselinou valproovou, lakosamidem, levetiracetamem nebo oxkarbazepinem nejsou nutné úpravy dávkování. Cenobamát vykázal na dávce závislou indukci CYP3A4 a snížení expozice (AUC) substrátu CYP3A4 u zdravých subjektů. Může být proto snížena účinnost hormonální antikoncepce při souběžném podávání s cenobamátem. Při souběžném podávání s cenobamátem může být nutné zvýšit dávky léků metabolizovaných pomocí CYP3A4 (př. midazolam). Při souběžném podávání s cenobamátem může být nutné zvýšit dávky léků metabolizovaných pomocí CYP2B6 (př. bupropion). Při souběžném podávání s cenobamátem může být nutné snížit dávky léků metabolizovaných pomocí CYP2C19 (př. omeprazol). Cenobamát inhibuje transportér OAT3 zapojený do eliminace např. baricitinibu, cefakloru, empagliflozinu, penicilinu G, ritobegronu a sitagliptinu. Proto může souběžné podávání cenobamátu a léčivých přípravků transportovaných OAT3 vést k vyšší expozici těmto léčivým přípravkům. TL: Podávání cenobamátu se u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ontozry lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu cenobamátem. Ženy, které mohou otěhotnět, mají používat účinné antikoncepční metody během léčby cenobamátem a ještě 4 týdny po ukončení léčby. Kojení má být během léčby přípravkem Ontozry přerušeno. D: Doporučená počáteční dávka cenobamátu je 12,5 mg denně s postupnou titrací na doporučenou cílovou dávku 200 mg denně. Na základě klinické odpovědi může být dávka zvýšena na maximálně 400 mg denně. Doporučené titrační schéma je 12,5 mg 1. a 2. týden, 25 mg 3. a 4. týden, 50 mg 5. a 6. týden, 100 mg 7. a 8. týden, 150 mg 9. a 10. týden, cílová dávka 200 mg 11. a 12. týden. V případě nedosažení optimální kontroly záchvatů lze zvyšovat dávku nad 200 mg v krocích po 50 mg/den každé dva týdny až do maximální denní dávky 400 mg. DRR: Angelini Pharma S.p.A, Viale Amelia 70, 00181, Rome – Itálie. Reg. č.: Ontozry 12,5mg+25mg: EU/1/21/1530/001, Ontozry 50 mg: EU/1/21/1530/003, Ontozry 100 mg: EU/1/21/1530/006, Ontozry 150 mg: EU/1/21/1530/009, Ontozry 200 mg: EU/1/21/1530/012. Uchovávání: Nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Datum poslední revize textu SPC: 7. 7. 2022. Přípravek je vázán na lékařský předpis a není hrazen zdravotními pojišťovnami. Seznamte se, prosím, se Souhrnem údajů o přípravku (SPC).
odborné aktuality z oblasti CNS Pharma Česká republika s.r.o., Palachovo náměstí 5, 625 00 Brno, www.angelinipharma.cz
ZESÍLENÁ OCHRANA PROTI FOKÁLNÍMNEKONTROLOVANÝMZÁCHVATŮM1 ONTOZRY® dává pacientům s epilepsií šanci na návrat k životu bez nekontrolovaných fokálních záchvatů MÉNĚ ZÁVAŽNÉ Jedinečný duální mechanismus účinku ONTOZRY® naznačuje, že může zabránit vzniku záchvatů a omezit jejich šíření 2–9 MÉNĚ ČASTÉ U více než poloviny pacientů došlo při léčbě ONTOZRY® 200 mg souběžně se standardní léčbou* k nejméně 50% poklesu frekvence záchvatů 1, 10 VÍCE SVOBODY Období bez záchvatu bylo dosaženo u 11,2 % a 21,1 % pacientů léčených ONTOZRY® 200 mg resp. 400 mg souběžně se standardní léčbou *1 Umožněte pacientům vydat se na cestu bez záchvatů * standardní léčba znamenala souběžnou léčbu až třemi antiepileptiky (ASM) 1. Aktuální SPC přípravku ONTOZRY. 2. Guignet M et al. Epilepsia. 2020;61(11):2329–2339. 3. Sharma R et al. Eur J Pharmacol. 2020;879:173117 4. Nakamura M et al. Eur J Pharmacol. 2019;855:175–182. 5. Anderson LL et al. Epilepsia. 2014;55(8):1274–1283. 6. Piredda SG et al. J Pharmacol Exp Ther. 1985;232(3):741–745. 7. Stafstrom CE. Epilepsy Curr. 2007;7(1):15–22. 8. Vreugdenhil M et al. Eur J Neurosci. 2004;19(10):2769–2778. 9. White HS et al. Epilepsy Res. 1997;28(3):167–179. 10. Krauss GL et al. Lancet Neurol. 2020;19(1):38–48.
