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ALLERGAN AESTHETICS Ricerca e Sviluppo

Le tossine botuliniche non sono tutte uguali: affrontiamo il tema della loro non interscambiabilità

Imedicinali a base di tossina botulinica di tipo A (BoNT-A) sono farmaci biologici, in quanto il principio attivo BoNT-A è derivato dalla fermentazione di un sistema biologico, il batterio clostridium botulinum. I principi attivi dei medicinali biologici differiscono da quelli dei prodotti di sintesi chimica per molti aspetti: essi consistono infatti di molecole di maggiori dimensioni, presentano elevata complessità strutturale, una diversa stabilità del prodotto finale e profilo delle impurezze. I processi di produzione dei farmaci biologici sono caratterizzati dall’uso dei sistemi viventi, con la possibilità di variazioni strutturali rilevanti nel prodotto finale che possono dar luogo a differenze importanti a livello immunogenico [1]. La caratterizzazione dei farmaci biologici, per la variabilità intrinseca delle molecole e la complessità delle tecniche di produzione che vedono coinvolti sistemi viventi, è particolarmente difficile e non può prescindere dal processo di produzione [2]. Pertanto, i prodotti disponibili a base BoNT-A sono diversi e non interscambiabili [3], hanno un diverso profilo clinico e devono essere usati a differenti dosaggi perché presentano curve dose/risposta non sovrapponibili. Ciò ha delle implicazioni sull’efficacia, la durata dell’effetto e la possibilità del verificarsi di eventi avversi [2]. In virtù delle complessità strutturali e biochimiche, sensibilità alle metodiche di produzione e difficoltà nel caratterizzare a pieno l’attività dei prodotti biologici, la produzione di questa classe di medicinali è descritta come “il prodotto è il processo di produzione” [2].

IL PROCESSO DI PRODUZIONE Lo sviluppo del processo per la produzione della tossina botulinica di tipo A è da attribuirsi al lavoro pionieristico di Edward Schantz e del suo gruppo [2]. Il ceppo batterico di Hall fu quello individuato come più adatto alla produzione della neurotossina per le sue caratteristiche ottimali di crescita in condizioni controllate su terreni semplici e per la quantità elevata e costante di tossina prodotta. Segue poi un processo di estrazione dei prodotti della fermentazione, step di filtrazioni (per evitare la contaminazione con altri prodotti batterici) e di successiva purificazione della tossina (per cristallizzazione). Nel caso del processo di produzione di OnabotulinumtoxinA (OnaBontA), questo è caratterizzato da passaggi ben precisi e specifici, ovvero: 1. Lo stesso ceppo di C. botulinum di Hall è stato utilizzato fin dall’inizio della produzione Commerciale [4, 5]. 2. Il processo di fermentazione è condotto in condizioni strettamente controllate per la coltivazione del

C. botulinum, con controlli effettuati durante la produzione [3]. 3. Un metodo di precipitazione con etanolo per estrarre la parte proteica della tossina dalla soluzione [4, 5]. 4. Utilizzando il procedimento di purificazione per cristallizzazione si isola un complesso omogeneo costituito solo dalla tossina da ~900 kDa [4, 5]. 5. Il complesso purificato viene sciolto in una soluzione salina sterile contenente albumina sierica umana (HSA; l’eccipiente) filtrata poi sterilmente prima dell’essiccamento sotto vuoto. 6. L’essiccamento sottovuoto per consentire la conservazione di Ona-

BonTA tra 2-8°C. 7. Il flaconcino di OnaBonTA viene quindi confezionato, etichettato e testato prima del rilascio per lo stoccaggio e la distribuzione [2, 6]. I processi di produzione differiscono per ciascuna delle formulazioni, pertanto ogni azienda produce un farmaco differente e non interscambiabile rispetto alle altre specialità farmaceutiche a base di BoNT-A.

LA POTENZA DEL PRODOTTO La potenza delle varie tossine si esprime in termini di unità (U). Un aspetto importante, dal punto di vista del dosaggio farmacologico, riguarda il fatto che, data la suddetta non interscambiabilità tra le diverse preparazioni, non esiste parità tra una U di una specialità rispetto all’altra. La potenza del prodotto OnaBonTA è misurata in unità specifiche di Allergan, le Unità Allergan [3]. Quando si sceglie una tossina botulinica è fondamentale considerare che le tossine botuliniche differiscono, rendendosi uniche e non interscambiabili, per [3, 10-14]: • Dose necessaria. • Tecniche di misurazione della potenza. • Proteine accessorie. • Dimensioni molecolari e strutture 3D. • Proprietà chimico-fisiche. • Attività. • Durata dell’effetto. • Profilo di sicurezza. Esiste, in rete, un’offerta di prodotti non registrati che vengono offerti direttamente al consumatore o al medico. Nel 2007, un prodotto disponibile nella Repubblica Popolare Cinese (CNBTX-A; Nanfeng Medical Science and Technology Development Company, Shijiazhuang, People’s Republic of China), privo anche di foglietto illustrativo, veniva proposto come contenente 55 unità per fiala. Una volta testato in laboratorio, si è verificato che in realtà corrispondeva a 243U di Allergan [15]. In aggiunta, se un simile prodotto

COMPOSIZIONE

La neurotossina (tossina botulinica di tipoA) fa parte di un complesso molecolare che include le proteine accessorie*,* Il core della neurotossina è responsabile del rilassamento muscolare.

Le proteine accessorie forniscono protezione e stabilità alla proteina del nucleo della neurotossina2,4,5 .

La composizione di OnaBonTA fosse stato erroneamente somministrato in sostituzione di un farmaco legalmente autorizzato, si sarebbero potuti verificare seri problemi di tossicità [16].

MISURE DI SICUREZZA Per scongiurare contraffazioni e garantire pazienti e clinici, Allergan ha messo a punto misure di sicurezza addizionali che consistono nell’apposizione di un sigillo di garanzia contenente il logo Allergan argento translucido su entrambi i lembi superiore e inferiore del cartone, la presenza di un film olografico sull’etichetta del flaconcino visibile sotto una lampada da tavolo e, infine, la presenza sull’etichetta del flaconcino di adesivi staccabili, con il numero di lotto e la data di scadenza del prodotto. Questi possono essere apposti sulla cartella clinica del paziente ai fini della tracciabilità. L’esperienza accumulata in numerosi anni di utilizzo di Tossina botulina di tipo A sia nel campo estetico che in quello terapeutico è stata analizzata da Anish Mohindru e dai suoi collaboratori con una ricerca bibliografica condotta su nove database mondiali [17]. Sono stati identificati oltre 4.200 articoli analizzati singolarmente per riconoscere i vari brand di BoNT-A. Gli studi condotti con la BoNT-A di Allergan, in campo estetico e non, sono di gran lunga prevalenti. Questa estesa esperienza di ricerca clinica si riflette sul fatto che, fra tutte le preparazioni di BoNT-A, la tossina botulinica di Allergan ha la più ampia gamma di indicazioni terapeutiche registrate sia in Europa che negli Stati Uniti. ◼︎

BIBLIOGRAFIA 1. P.J Declerck. Biologicals and biosimilars: a review of the science and its implications. GaBI Journal 2012;1(1):13-6. 2. Schantz EJ, Johnson EA. Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine. Microbiol Rev. 1992;56(1):80-99. 3. Vistabex® RCP. 4. Allergan®. Dati archiviati. Processo di produzione di VISTABEX Vistabex. INT/0179/2015(2). Febbraio 2018. 5. Brin MF, James J, Maltman J. Biologics. 2014;8: 227-241. 6. Pickett A, Perrow K. Journal of Drugs in Dermatology. 2010;9(9). 1085-1091. 7. Botulinum Toxin Type A Allergan - Approvazione FDA. 1989. 8. Lange DJ, Rubin M, Greene PE, Kang UJ, Moskowitz CB, Brin MF, Lovelace RE, Fahn S. Distant effects of locally injected botulinum toxin: a double-blind study of single fiber EMG changes. Muscle Nerve 1991; 14:672-5. 9. Olney RK, Aminoff MJ, Gelb DJ, Lowenstein DH. Neuromuscular effects distant from the site of botulinum neurotoxin injection. Neurology 1988; 38: 1780-3. 10. Wenzel R et al. J Clin Pharmacol Ther. 2007; 32(4):387– 402. 11. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto BonTA Ipsen Ltd. 12. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto BonTA Merz Pharma UK Ltd. 13. Pickett AM. J R Soc Med. 1994; 87(11):719; 6. Naumann M et al. J Neural Transm. 2012; 120(2):275–90. 14. Jankovic J et al. Botulinum Toxin: Therapeutic Clinical Practice and Science. Saunders/Elsevier, Philadelphia, PA, 2009. 15. Benedetto D., Anthony V. Int. J Dermatology 1999;38:641-45. 16. Hunt T, Clarke K. Potency of the botulinum toxin product CNBTX-A significantly exceeds labeled units in standard potency test. J Am Acad Dermatol 2008; 58(3): 517–8. doi: 10.1016/j.jaad.2007.11.015. 17. Mohindru A., Bulloch S., Kronfeld N., James C. Analysis of clinical and non-clinical, 15 peer-reviewed published studies investigating the use of commercially available botulinum toxins: An online literature review. Second International Congress on Treatment of Dystonia, 9-12 May, Hannover, Germany Poster P033.

PER INFORMAZIONI

www.allerganaesthetics.it