AMC Magazine april 2013

a p r il 2 013

|

nummer 4

Ontstekingen bij rimpelvullers

BacteriĂŤn blijken boosdoener Biologische pacemaker: weer een stap dichterbij Filmindustrie biedt geschikte technieken Open access: gratis is niet goedkoop

b e r i c h t e n

Meten in cellen

Het Laboratorium voor Genetisch Metabole Ziekten (GMZ) heeft sinds februari een apparaat in gebruik dat de energiehuishouding in cellen kan meten. De aanschaf was mogelijk door een NWOmiddelgroot Investering. Het apparaat, in de wandelgangen Seahorse genoemd, is voor onderzoekers binnen en buiten het AMC beschikbaar.

Ze zijn er maar wat trots op in het laboratorium. ‘Als je stofwisselingsziekten en -processen onderzoekt, doe je de experimenten standaard met een Seahorse’, vertelt Vincent de Boer van het GMZ-lab. ‘Toch zijn er maar vier apparaten in Nederland. En die van ons is de nieuwste en snelste.’

De Seahorse – de naam is afkomstig van producent Seahorse Bioscience – is een XF analyzer die metingen kan uitvoeren in cellen. Om nog preciezer te zijn: in de mitochondriën, de energiefabriekjes van een cel. Als de energiehuishouding verstoord is, kan de analyzer dat detecteren. Het

apparaat kijkt namelijk naar het zuurstofverbruik van de mitochondriën.

Daardoor is de Seahorse een waardevol onderzoeksmiddel voor De Boer en zijn collega’s, maar het apparaat kan nog veel meer. Zo kijkt het ook naar de glycolyse, de omzetting van glucose. Het GMZ-lab wil de Seahorse daarnaast voor diagnostiek gebruiken. De Boer: ‘We zijn gespecialiseerd in stoornissen van de vetafbraak.

De hielprik spoort verschillende van deze stoornissen tegelijk op, maar er gaat enige tijd overheen eer je weet welke het precies is. Daarvoor is een gentest nodig of moeten huidcellen onderzocht worden.

Dat kost enkele weken omdat je veel huidcellen nodig hebt, en die moet je eerst kweken.

Die tijd heeft een zuigeling met een ernstige vetafbraakstoornis niet. Zo’n baby moet constant eten om niet in coma te raken. Dan is het zaak om snel een diagnose te hebben.

De Seahorse kan al binnen een paar dagen uitsluitsel geven.

Die heeft slechts enkele cellen nodig voor een analyse.’

Vanwege de vele mogelijkheden kunnen ook andere

onderzoekers binnen en buiten het AMC gebruik maken van de Seahorse. Dat gebeurt nu mondjesmaat, want nog lang niet iedereen weet dat het apparaat er is. Het wordt momenteel ingezet voor onderzoek op de intensive care, bij longziekten en door oncologen.

De Boer: ‘Zonder veel metabole kennis kun je meten wat er in de mitochondriën aan de hand is. En het is mogelijk om razendsnel te screenen. In een uur tijd weet je van honderd stofjes hoe ze het metabolisme in een cel veranderen. Zo kun je aan een mogelijk medicijn werken tegen zeldzame ziektes van de mitochondriën.’

personalia

In februari is divisievoorzitter prof. dr. Marianne de Visser benoemd tot lid van de Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid.

Dr. Marie-Louise Essink-Bot is op 18 februari benoemd tot hoogleraar Sociale Geneeskunde, in het bijzonder in relatie tot de curatieve zorg.

Op 18 februar is dr. Wouter De Jonge benoemd tot hoogleraar Experimentele Neurogastroenterologie.

Het Nederlands Orthopedisch Research en Educatie Fonds heeft op 8 februari de Annaprijs uitgereikt aan dr. Peter Kloen van de afdeling Orthopedie. Deze onderscheiding wordt om het jaar toegekend aan een ervaren onderzoeker.

Kloen kreeg de prijs vanwege zijn klinische onderzoeksprogramma voor patiënten met niet-genezende botbreuken en met ernstige, verse botbreuken.

Prof. dr. Evelien Dekker van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het AMC ontving op 11 maart de Parelprijs van ZonMw. Zij deelt de prijs met prof. dr. Ernst Kuipers van het Erasmus MC. Zij kregen de prijs voor hun intensieve betrokkenheid bij het wetenschappelijk onderzoek op basis waarvan dit najaar de landelijke bevolkingsscreening naar dikkedarmkanker start.

‘Ga mee als vakantievrijwilliger!’ gratis advertentie

‘Hoi ik ben Geert en ik ga al jaren mee met de vakantiereizen van het Nationaal Epilepsie Fonds. Deze vakanties zijn speciaal voor mensen met epilepsie die niet zelfstandig op reis kunnen.

Vrijwilligers zijn daarbij onmisbaar! Ga jij een week met ons mee?’

Meer informatie?

Kijk op www.epilepsiefonds.nl of bel 030 63 440 63.

Geert, deelnemer vakantiereizen

Postbus 270 - 3990 GB HOUTEN - giro 222111 - www.epilepsiefonds.nl

Colofon AMC Magazine is een uitgave van het Academisch Medisch Centrum. Het verschijnt 9 maal per jaar.

Oplage: 11.000 exemplaren.

AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheids­ zorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan (oud) mede­ werkers van het Academisch Medisch Centrum en de in het AMC gevestigde onderzoeks­instituten. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de persmedia, de rijksoverheid en AMCrelaties in het bedrijfsleven.

Redactie Frank van den Bosch (hoofdredactie), Marc van den Broek, Jasper Enklaar, Edith Gerritsma, Simon Knepper, Andrea Hijmans en Irene van Elzakker (eindredactie).

Mede w erk er s Rob Buiter, John E ­ kkelboom, Maarten Evenblij, Tom H ­ aartsen (fotografie werken AMC Collectie), Liesbeth Jongkind, Pieter Lomans, Len Munnik (illustratie De Stelling), Xander Remkes (fotografie), Tineke Reijnders, Angela Rijnen, Berber Rouwé, Henk van Ruitenbeek (illustraties), Sandra Smets, Arthur van Zuylen NFU Het AMC maakt deel uit van de ­Neder­landse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht ­universitair medische centra (UMC’s) in Nederland en heeft als algemene doel­ stelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC’s.

Andere UMC’s die deel uitmaken van de NFU zijn het AZM, Erasmus MC, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VU medisch centrum. In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC’s.

Redactie-a dre s AMC afdeling Voorlichting C0-229, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. +31 (20) 566 24 21 fax +31 (20) 696 78 99 E-mail: magazine@amc.nl Abonnementen Abonnementen-administratie: zie redactie-adres.

Jaarabonnement € 22,00.

A dv ertentie - e x ploitatie Van Vliet, Bureau voor Media-Advies, t 023 571 47 45 Ont w erp Grob|enzo, www.grobenzo.nl Druk Drukkerij Mart. Spruijt bv Co p y r i g h t © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2013 c/o Pictoright Amsterdam.

2 Berichten en colofon

16 Kamerfibrilleren

Overlevingsk ansen goed na eerste hartstil stand

4 Tumoren in het hoofd-halsgebied

Filmindustrie biedt geschikte technieken

18 Afweercellen in de darmen

6 Ontstekingen bij rimpelvullers

Bacteriën blijken boosdoener

Flippen door bacteriën

20 AMC collectie

Coll age van een lege ruimte

8

22

Open access-tijdschriften

Aderverkalking

Gr atis is niet goedkoop

Een probleem van vet én ontstekingen

10 Biologische pacemaker

Weer een stap dichterbij

24

13

De Stelling

Turkije redt ons uit de crisis

Stuitligging

Meer a andacht voor dr a aien baby

14 Blindedarmontsteking

Zelf de behandeling kiezen

Foto omslag: Fendis/Corbis

inhoud

AMC magazine

t u m o r e n

i n

h e t

h o o f d -h a l s g e b i e d

Opereren op digitale dubbelgangers Wanneer kun je een tumor in de mond of keelholte beter niet operatief verwijderen omdat de patiënt dan niet meer kan kauwen, slikken of spreken? Artsen verschillen hierover van mening. Er wordt gewerkt aan een techniek waarmee iedere patiënt een virtuele tegenhanger krijgt, waarop de chirurg kan ‘opereren’. Daarmee worden de gevolgen zichtbaar, zodat ook de patiënt kan meebeslissen over de behandeling.

L ie sbeth Jongkind

‘Dit is de tong van Anne Marijn’, zegt Maarten van Alphen, promovendus Technische Geneeskunde. Op zijn computerscherm staat een rood, enigszins tongvormig voorwerp parmantig te bewegen. Het is een uit blokjes opgebouwde driedimensionale reconstructie van de tong van Anne Marijn Kreeft, die promoveert op onderzoek naar functionele inoperabiliteit bij patiënten met kanker in het hoofd-halsgebied.

Tumoren in dat gebied, zeg maar tussen de schedelbasis en de sleutelbeenderen, zijn vaak lastig chirurgisch te verwijderen. En soms kan het gewoon helemaal niet.

Voor die inoperabiliteit bestaan twee soorten redenen: een anatomische of een functionele. Bij anatomische inoperabiliteit kan de tumor niet worden verwijderd zonder voor het leven onmisbare structuren te beschadigen. Bij functionele inoperabiliteit verliest de patiënt door de operatie belangrijke lichaamsfuncties, in dit geval op het gebied van slikken, kauwen en spreken.

Het belang van deze activiteiten voor de kwaliteit van leven moet niet onderschat worden. Bij praten ligt dat voor de hand, maar vooral slikproblemen hebben een enorme impact, want een mens slikt tussen de 800 en 2400 keer per dag. En wie niet zonder moeite kan eten en drinken is niet alleen gehandicapt in een lichamelijke basisbehoefte, maar ondervindt daar ook sociaal grote hinder van.

Als de chirurg – in overleg met het multidisciplinaire

4

AMC M aga zine april 2013

behandelteam – vermoedt dat de gevolgen van een operatie tot teveel verlies in functie zullen leiden, adviseert hij de patiënt om niet voor opereren te kiezen, maar voor de combinatie van chemotherapie en bestraling.

Ook al leidt dat tot vervelende bijwerkingen, zoals een stijvere tong en een droge mond.

Nauwelijks consensus

Kreeft onderzocht hoe goed onderbouwd dat advies aan de patiënt eigenlijk is. Ze presenteerde via een internetenquête een aantal mogelijke operaties en medische casussen aan 67 Nederlandse en 179 internationale deskundigen met de vraag: is het resultaat na de operatie van deze tumor in de mond- of keelholte functioneel acceptabel?

Wat bleek: er was internationaal nauwelijks consensus over welke operaties je niet moet doen omdat ze teveel functionele schade veroorzaken, hoewel ze technisch wel mogelijk zijn. Bij de Nederlanders onderling was vaker overeenstemming. Zo beschouwde vrijwel iedereen een operatie waarbij de gehele tong wordt verwijderd als functioneel inoperabel. Maar ook de Nederlanders verschilden in enkele gevallen wel van mening.

‘Dat betekent dat het advies aan de patiënt van dokter tot dokter verschilt en dat is behoorlijk onbevredigend’, vond Kreefts promotor professor Fons Balm. Balm is hoofd-halschirurg in het NKI/AVL en bijzonder hoogleraar Hoofd-halsoncologie en -chirurgie aan de UvA. Vanuit dit probleem is Balm een project gestart dat het veel beter mogelijk moet maken om lichamelijke effecten van zulke gecompliceerde operaties te voorspellen.

Het doel is om uiteindelijk voor elke patiënt een levensechte, bewegende, individuele driedimensionale computersimulatie te maken van zijn mond- en keelholte.

Een simulatie waarin spieren, botten en zenuwen exact op dezelfde plaats zitten en net zo functioneren als in werkelijkheid. Door in dit model digitaal te gaan opereren, kun je zien hoe goed of hoe beperkt de patiënt na het wegsnijden van de tumor nog kan slikken, spreken en kauwen. Sterker nog: het model zal zelfs laten horen hoe de patiënt na de operatie klinkt als hij spreekt, dankzij een synthetische spraakmodule die geluid

produceert op basis van de vorm van de mond-keelholte en het strottenhoofd. En op den duur moeten ook de gevolgen van chemokuur en bestraling ermee zichtbaar gemaakt kunnen worden. Kreeft: ‘Nu is er een klinisch dilemma en een enorme diversiteit aan meningen van artsen. We hopen dat de computer straks exacter is.’

Gollum

Het begon allemaal met een ingeving op de fiets. Al trappend vroeg Balm zich af of de technieken die ze in de film- en gamingindustrie gebruiken om levensecht bewegende personages te construeren, niet ook toegepast konden worden op het niveau van organen.

Hij betrok de Universiteit Twente erbij en dat leidde tot het maken van video-opnames van de tong van Anne Marijn, die dankzij aangebrachte gekleurde markertjes en een knap computeralgoritme een digitale dubbelganger kreeg. Ongeveer zoals acteur Andy Serkis in een pak vol strategisch geplaatste infraroodlampjes via de motion capture techniek gemorphd werd tot Gollum, de gedegenereerde hobbit uit The Lord of the Rings en The Hobbit.

In principe is het mogelijk om de hele mond-kaakkeelholte van een patiënt via verschillende beeldvormende technieken in 3D af te beelden. De tong van de patiënt wordt gefilmd, er worden EMG–opnames van de lipspieren gemaakt en een cine-MRI (een reeks kort na elkaar genomen MRI-opnames) van enkele minuten legt de slikbeweging vast. De computer combineert al die gegevens tot een levensechte, volstrekt natuurgetrouwe digitale kopie van dit gedeelte van de persoon in kwestie. Balm: ‘De volgende stap is die digitale patiënt opereren. Zodat je precies kunt zien welke functionele schade dat veroorzaakt.’

Met een fimpje waarop al die informatie gecombineerd wordt, kunnen patiënten veel objectievere en begrijpelijkere informatie krijgen over het functieverlies dat ze na hun operatie kunnen verwachten. Hoe erg zullen ze slissen bij het spreken of kwijlen bij het eten? Op basis van de ervaringen van hun geoperereerde digitale alter ego kunnen ze, veel beter dan nu mogelijk is, beslissen wat ze wel en niet willen ondergaan. Balm: ‘Dat verschilt per patiënt. Soms zegt iemand met een kleine

tongtumor: ik pleeg nog liever zelfmoord dan dat er een stukje van mijn tong afgaat. En een ander laat een heel stuk tong en strottenhoofd weghalen en is supergelukkig met het leven.’

Maar zover is het nog niet. Een werkend model van de tong van Anne Marijn en van de lippen van verschillende proefpersonen, dat is wat er nu al is. De rest van het project bestaat voorlopig alleen nóg een slagje virtueler, namelijk in het brein van de betrokkenen. En als de ontwikkeling in het huidige tempo doorgaat, is het over zes jaar pas af. Dat is Balm niet snel genoeg. ‘We hopen dat we door externe subsidies de gestelde doelen eerder kunnen bereiken.’

En dan ligt er niet alleen een computerprogramma om patiënten met mond- en keelkanker te adviseren, maar een systeem waarmee je uiteindelijk de gevolgen van iedere gecompliceerde operatie zichtbaar kunt maken.

Voor artsen met een klinisch dilemma én hun patiënten.

AMC M aga zine april 2013

5

Acteur Andy Serkis met een pak vol sensoren. Via de motion capture techniek wordt hij gemorphd tot Gollum (foto onder) uit The Lord of the Rings en the Hobbit.

Foto Gollum: Hollandse Hoogte/­ Warner Bros/courtesy Everett C

o n t s t e k i n g e n

b i j

r i m p e lv u l l e r s

Vaak infecties door bacteriën Bacteriën zijn vaker dan gedacht de boosdoener als er een ontsteking optreedt na injecties met een gel die rimpels of lippen opvult. Tot jaren na de inspuitingen kunnen zij nog ernstige infecties veroorzaken. Dat blijkt uit een tienjarige Deense studie waaraan AMC’er Bas Zaat meewerkte. De vondst heeft mogelijk gevolgen voor de behandeling van complicaties door fillers.

Irene v an El z akker

Anti-rimpelbehandelingen, lipvergrotingen, wangopvullingen, kinimplantaten: een aanzienlijk deel van de bevolking heeft er niet het minste probleem mee om zo’n cosmetische ingreep te ondergaan. Er zijn allerlei materialen die in of onder de huid worden aangebracht om het gewenste effect te bereiken.

Populair zijn de fillers voor de Angelina Jolie-lippen en

6

AMC M aga zine april 2013

het wegwerken van storende rimpels in het gezicht. Ze zijn ruwweg in twee groepen te verdelen: af breekbare en niet-af breekbare biologische gels. In de eerste categorie vallen bijvoorbeeld collageen en hyaluronzuur. Na verloop van tijd (drie tot negen maanden) zijn ze weer uit de huid verdwenen, zodat nieuwe injecties nodig zijn. Dat maakt deze producten relatief duur. Daarom kiezen veel mensen voor categorie nummer twee, waaronder stoffen vallen als polymethyl-methacrylaat en hydrofiel polyacrylamide.

Na inspuiting van deze gels treedt vaak een ontstekingsreactie op: de huid wordt rood en gaat zwellen.

Meestal gebeurt dat vlak na de injectie; de verschijnselen verdwijnen redelijk snel weer. In sommige gevallen is de ontstekingsreactie veel te heftig of blijft de reactie maar duren, soms jarenlang, en ontstaan harde, pijnlijke onderhuidse bulten of vuurrood littekenweefsel rondom de plek van de injecties. Soms is er in het begin niets aan de hand en gaat het tot vijf jaar later pas mis.

In alle gevallen is een medische ingreep noodzakelijk.

Artsen verschillen van mening over de oorzaak van

de complicaties. De meesten houden het er op dat de patiënt overgevoelig is voor de filler en dienen steroïden toe om de afweer te onderdrukken. Als dat niet helpt, moet het weefsel waar de filler is ingespoten, verwijderd worden, waardoor vaak ontsierende littekens achterblijven.

Be vriende chirurgen

Maar er zou ook iets anders aan de hand kunnen zijn. Een handjevol publicaties wijst bacteriën aan als oorzaak van de ontsteking. De Deense patholoog Lise Christensen is verantwoordelijk voor een deel van die studies. Op verzoek van bevriende plastisch chirurgen begon ze met het onderzoeken van weefsel dat in contact was geweest met materialen die voor cosmetische doeleinden worden gebruikt, met name fillers. Daarbij trof ze soms bacteriën aan.

Er was tot nu toe echter nooit een studie uitgevoerd onder een groot aantal patiënten die naar de aanwezigheid van bacteriën kijkt. Grootste struikelblok is het verzamelen van genoeg huidbiopten voor zo’n onderzoek.

Het kostte Christensen bijna tien jaar om er genoeg bij elkaar te krijgen van patiënten die ernstige ontstekingsreacties kregen na injecties met een filler.

Via bevriende chirurgen verzamelde Christensen alle biopten waar ze maar de hand op kon leggen. Het ging om materiaal van patiënten die zowel af breekbare als permanente fillers hadden gekregen. Ze slaagde er ook in om van 28 controlepersonen weefsel te vergaren. Die hadden geen ontstekingsreactie van de gel gekregen, maar de cosmetische correcties waren niet goed uitgevoerd waardoor ze moesten worden overgedaan. Daarbij werd een miniem stukje huid weggenomen voor de studie van Christensen.

Biofilm

Op een congres in Zweden ontmoette Christensen medisch microbioloog Bas Zaat, die daar een lezing had gegeven over infecties bij biomaterialen als katheters, kunstheupen en andere implantaten. De AMC’er onderzoekt waarom bacteriën die zich rondom deze materialen nestelen, langdurig problemen kunnen veroorzaken. Hij heeft onder andere ontdekt dat ze niet alleen een biofilm op het lichaamsvreemde materiaal maken, maar ook in het weefsel er omheen overleven, zelfs in afweercellen die hen moeten opruimen. De bacteriën in de biofilms en in de afweercellen zijn vaak slecht te behandelen met antibiotica.

Zaat: ‘Tijdens het diner na het congres zat ik naast Lise Christensen. Ik vertelde hoe belangrijk het is dat je in het weefsel rondom het biomateriaal kijkt. Waarop zij reageerde: “Dat doe ik al tien jaar”. Ze vertelde dat ze vaak bacteriën vond in biopten van mensen die na een cosmetische injectie last hielden van ontstekingen.’

Christensen vroeg Zaat om te adviseren bij haar onderzoek en mee te schrijven aan de publicatie. Het artikel verscheen in februari online in het toonaangevende blad Clinical Infectious Diseases.

In de publicatie staan alleen de resultaten van onder-

zoek op biopten van patiënten die permanente polyacrylamide fillers gebruikten. Over de andere gels konden geen conclusies worden getrokken omdat er te weinig weefsel voorhanden was. Maar wat er bij de patiënten met niet-af breekbare fillers werd gevonden, loog er niet om: bij 53 van de 54 patiënten zijn bacteriën aanwezig in het biopt. Het gaat om soorten die normaal op de huid voorkomen. Bij de 28 controlepersonen bleken de biopten ‘schoon’: er waren geen bacteriën aanwezig.

Op de lip gebeten

De gevonden micro-organismen zaten tot vijf jaar na de injecties nog in clusters in het met filler geïnjecteerde huidweefsel. Sommige patiënten ondervonden daar pas na lange tijd hinder van. Zaat: ‘In eerste instantie lijkt de ingreep goed te zijn gegaan. Dan ontstaat plots toch een ontstekingsreactie. Dat bleek te gebeuren bij patiënten die kort daarvoor een verwonding hadden opgelopen op de plek waar was geïnjecteerd. Ze hadden bijvoorbeeld op hun lip gebeten, of kregen een botoxinjectie of een verdoving voor een kaakoperatie. De aanwezige bacteriën belandden daardoor vermoedelijk alsnog in het weefsel met de filler.’

‘Opnieuw een bewijs dat lichaamsvreemd materiaal de gevoeligheid voor infecties behoorlijk kan verhogen’, stelt Zaat. Hoe vaak dat bij fillers voorkomt, is onbekend. Cosmetische klinieken zijn niet scheutig met deze informatie. Bovendien melden mensen bij wie de gel grote problemen veroorzaakt, zich vaak niet bij degene die de injecties toediende, maar gaan ze naar het ziekenhuis. Observationele studies noemen verschillende percentages als het gaat om ontstekingen na het toedienen van permanente fillers. Bij mensen die polyacrylamide geïnjecteerd kregen, rapporteert 6,8 procent ernstige klachten. Injecties met polymethylmethacrylaat in kleine, oplosbare bolletjes zorgen bij 4,5 procent voor grote problemen.

Fabrik anten

Christensen: ‘Bacteriën lijken te gedijen in de gel.

Het materiaal mag natuurlijk niet te toxisch zijn voor het lichaam, maar daardoor versterkt het helaas wel de groei van deze micro-organismen. Hoe hevig de ontstekingsreactie is, hangt af van het soort materiaal dat wordt gebruikt. De meeste problemen zien we bij de fillers die permanent in het lichaam blijven.’

Zaat legt uit dat de eigenschappen van het materiaal van belang zijn: sommige materialen veroorzaken een veel heviger ontstekingsreactie als er bacteriën bij komen dan andere. ‘Voor fabrikanten van biomaterialen is dit een relevante kwestie.’

Maar zijn de problemen veroorzaakt door bacteriën te voorkomen? Christensen en Zaat adviseren: allereerst steriel werken. Het ontsmetten van de huid verwijdert echter niet alle bacteriën, dus het is ook belangrijk dat de injectie op de juiste wijze door een deskundige wordt toegediend. En last but not least: het zou moeten worden onderzocht of het geven van antibiotica voordat de

AMC M aga zine april 2013

7

Foto: Gary Coronado/ZUMA Pers/Corbis

o p e n

a c c e s s -t i j d s c h r i f t e n

Wetenschap voor iedereen Vrij toegankelijke publicaties op internet - open access knagen aan de positie van bestaande wetenschappelijke toptijdschriften. Begrijpelijk, vindt vrijwel iedereen, want publieke kennis hoort gratis toegankelijk te zijn. Die redenering botst echter op een weerbarstige praktijk, stellen AMC’ers die zich hebben verdiept in het onderwerp.

De echte discussie begint pas.

Pieter L omans

Op dit moment is the Public Library of Science (PLoS) waarschijnlijk de belangrijkste open access-uitgever ter wereld. In oktober 2003 lanceerde deze uitgever PLoS Biology, zijn eerste gratis toegankelijke tijdschrift.

Daarna volgden in rap tempo nog zeven andere PLoS-bladen. De ‘gratis’ tijdschriften worden gefinancierd doordat de auteurs (of de instellingen waar zij werken) betalen voor de artikelen die ze in deze uitgaven publiceren.

Het achterliggende idee van open access - gratis beschikbaarheid van research - is even simpel als verleidelijk. Direct of indirect leveren de maatschappij en haar burgers het geld voor het overgrote deel van het wetenschappelijk onderzoek. Dan is het toch vreemd als die kennis achter de betaalmuren verdwijnt van uitgevers van wetenschappelijke tijdschriften? De resultaten zouden gewoon voor iedereen gratis toegankelijk moeten zijn.

Die redelijke redenering botst echter al jaren op een complexe, weerbarstige werkelijkheid. Want jazeker, open access groeit en heeft veel medestanders. Begin maart 2013 spraken op de website www.thecostof knowledge.com bijvoorbeeld al meer dan 13.000 wetenschappers zich uit tegen het tollAccess (op abonnementen gebaseerde) businessmodel van uitgeverij Elsevier. Aan de andere kant blijven veel onderzoekers hun artikelen gewoon aanbieden aan topbladen zoals the Lancet, Science, Nature en de New Engeland Journal of Medicine (NEJM), waar volledige toegang tot publicaties alleen mogelijk is via een abonnement.

Die keuze voor de toptijdschriften is ook goed verklaar-

8

AMC M aga zine april 2013

baar, meent Tom van der Poll, internist/infectioloog en voorzitter van de Research Council: ‘Als je aan mij als wetenschapper vraagt of ik liever in PLoS One of in NEJM publiceer, dan toch liever in NEJM. Vrijwel al mijn collega’s zullen dat zeggen. Dat heeft te maken met kwaliteit, aanzien, prestige, publicatie-index en citatiescores. Een NEJM-publicatie telt zwaarder mee in de beoordeling van je kwaliteit als wetenschapper dan een PLoS-artikel. Ook instellingen zien hun wetenschappers liever terug in Science en Nature, om precies dezelfde redenen. In eerste instantie speelt wel of geen open access dus niet mee in de keuze voor een tijdschrift.’

Controverse

Klinisch epidemioloog Patrick Bossuyt ziet open access meer als onderdeel van een fundamenteel veranderend onderzoekslandschap. ‘Ik richt me vooral op klinisch wetenschappelijk onderzoek en daar valt op dat een aanzienlijk deel van de research nooit wordt gepubliceerd. Gebeurt dat wel, dan blijft het vaak bij één artikel van pakweg drieduizend woorden. Dat leidt tot verlies en vertekening van onderzoeksgegevens en verspilling van publiek geld. Ik zie dat het onderzoek de komende jaren evolueert naar het zo uitvoerig mogelijk rapporteren over alle fases van de research. Wat je gaat onderzoeken, het onderzoeksprotocol, de gegevens die je hebt verzameld, de analyse, de conclusies, de publicaties; dat moet eigenlijk allemaal transparant. Zodat de gegevens zijn te controleren en onderzoek zonodig herhaald kan worden. Open Access-tijdschriften maken daarvan een essentieel onderdeel uit.’

Bossuyt ziet dat niet alleen gebeuren voor studies met publiek geld, maar voor al het onderzoek. Hij wijst naar de recente controverse over het griepvaccin die vooral door de British Medical Journal werd belicht.

Wetenschappers kregen geen onderzoeksgegevens van producent Roche voor een meta-analyse van het vaccin.

‘Die openheid is essentieel en ik verwacht dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en zijn Europese tegenhanger EMA die op termijn ook eisen bij de aanvraag van toelating van nieuwe medicijnen tot de markt’, zegt Bossuyt.

Bossuyt onderschrijft de keuze van wetenschappers voor de beste tijdschriften, die al eerder door Van der Poll werd genoemd. Hij denkt echter dat ook die criteria gaan verschuiven. ‘We moeten wetenschap niet alleen op citatiescores beoordelen’, zegt hij. In mijn vakgebied zou je ook kunnen nagaan of het onderzoek relevant is, of het door ziekenhuizen wordt geïmplementeerd, of het de kwaliteit van leven van patiënten verbetert, etcetera.’

Subsidie

Organisaties als NWO, ZonMW en de European Research Council nemen eveneens actief deel aan het

debat door aan toekenning van subsidieaanvragen bepaalde eisen over publicatie in open access-tijdschriften te verbinden. Dat geldt bijvoorbeeld voor het project Healthy Aging Through Internet Counseling in the Elderly (HATICE) dat onlangs een subsidie ontving van de Europese Commissie. Neuroloog Edo Richard, een van de onderzoekers: ‘Een criterium voor subsidie is, dat je waar mogelijk publiceert in Open Access-tijdschriften. Ons onderzoek duurt vijf jaar en we zijn met zeven internationale partners. Als alle partners twee artikelen per jaar willen publiceren, wat niet onredelijk is voor een project van deze omvang, leidt dat al tot een totaal van zeventig publicaties. Als we voor elk artikel in een OA-tijdschrift ongeveer 2000 euro moeten betalen, dan zijn we zo’n 140.000 euro kwijt.

Dat bedrag kunnen we onmogelijk van de subsidie af halen.’

En wat eerder al voor onderzoekers en hun instellingen werd gezegd, geldt eveneens voor subsidieverstrekkers: ook zij willen graag publicaties in de (niet-Open Access) toptijdschriften.

Handhaving van de kwaliteitscontrole ook in open access - vindt Richard cruciaal.

De wildgroei aan nieuwe OA-tijdschriften en de bijna dagelijkse verzoeken om daarin te publiceren, baren hem zorgen. Richard: ‘Aan de andere kant zorgt de financiële drempel misschien voor minder publicaties en minder publicatiedrang, die immers wordt gestimuleerd door de manier waarop we nu kwaliteit meten. Tegelijkertijd moeten we dan wel voorzieningen treffen die ervoor zorgen dat goede wetenschappers uit lagelonenlanden kunnen blijven publiceren.’

Stuk duurder

Lieuwe Kool, hoofd van de Medische Bibliotheek wijst op de financiële gevolgen die een acute overschakeling op open access met zich zou meebrengen. ‘Momenteel geeft het AMC ongeveer anderhalf miljoen euro uit voor de toegang tot de wetenschappelijke tijdschriften en collecties van de verschillende uitgevers’, vertelt Kool. ‘Een eerste inventarisatie wijst uit dat alle onderzoekers van het AMC al gauw zo’n vierduizend artikelen per jaar schrijven. Bij een publicatieprijs van duizend euro kom je uit op vier miljoen en ben je een stuk duurder uit dan nu.’

Ook bij een ‘big bang’, waarbij het AMC uitsluitend OA-artikelen gaat publiceren, zal er nog jarenlang een hybride situatie bestaan. Kool: ‘Dan moeten we betalen voor alle publicaties én voor abonnementen op de “traditionele” toptijdschriften, omdat die niet ineens

zullen verdwijnen. Als alle topinstituten van de wereld dit gaan doen, dan krijg je de vreemde situatie dat die instellingen samen het grootste deel van de wetenschappelijke informatiestroom betalen. Dat lijkt me niet wenselijk.’

Tegelijkertijd is een tendens zichtbaar waarbij die ‘traditionele’ tijdschriften ook deels gebruik gaan maken van Open Access-artikelen. ‘Er ligt een grote macht bij een beperkt aantal uitgevers en het is niet ondenkbaar dat ze het Open Access-model met succes in hun traditionele tijdschriften gaan verwerken’, zegt Kool.

‘Dat kan positief zijn als het tot meer efficiëntie en goedkopere abonnementen leidt, maar misschien geeft het bestaande uitgevers juist wel een sterkere positie en gaan we zowel voor publicatie als voor toegang betalen.’

Open access krijgt bij vrijwel iedereen de handen op elkaar, maar zodra het op de praktische uitwerking aankomt, ontstaan vragen en problemen. ‘Het dwingt alle betrokkenen aan tafel’, zegt Kool, ‘want we moeten nu echt gaan beslissen wat we ermee willen. Is het publiceren in traditionele én Open Access-tijdschriften in combinatie met het plaatsen van alle AMC-artikelen op de eigen website bijvoorbeeld een optie? Niemand die het antwoord weet, we zullen er met alle betrokkenen aan moeten werken.’

AMC M aga zine april 2013

9

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

b i o l o g i s c h e

p a c e ma k e r

Hartcellen heropvoeden

Hidde Boer sma

Het AMC werkt aan verschillende strategieÍn om een falend hart weer zelf te laten kloppen. Zo’n biologische pacemaker zou de klassieke elektrische variant op termijn moeten vervangen. Recente resultaten brengen de kliniek steeds dichterbij.

10

AMC M aga zine april 2013

Al decennialang is een elektrische pacemaker de eerste behandelingkeuze als het hart te traag gaat slaan. Het apparaat heeft legio mensen het leven gered, maar is toch niet ideaal: het faalt bijvoorbeeld regelmatig en moet op gezette tijden vervangen worden. Belangrijkste minpunt is dat het niet kan reageren op signalen van het lichaam, zoals een echt hart doet. Dat levert vooral problemen op als een pacemakerdrager zich wil inspannen, bijvoorbeeld bij het sporten: een normaal

hart reageert dan op hormonen in het bloed, zoals adrenaline, die vertellen dat het harder moet kloppen om de inspanning mogelijk te maken. Een pacemaker kan dat niet, waardoor inspanning lastig wordt. En dat beperkt de drager in zijn doen en laten en vermindert de kwaliteit van leven.

In een poging een beter alternatief te vinden, werken verschillende vakgroepen binnen het AMC daarom aan de ontwikkeling van een biologische pacemaker.

Geert Boink, die binnenkort hierop hoopt te promoveren vanuit de afdeling Experimentele Cardiologie, vertelt: ‘Bij mensen met een te trage hartslag faalt vaak de zogenaamde sinusknoop. Die wordt gevormd door een specifieke groep cellen, pacemakercellen genoemd, die zich bevinden in de rechterboezem van het hart vanwaar ze het ritme dicteren. Het elektrische signaal begint daar spontaan, waarna andere celstructuren het geleiden door de hartwand. Dat zorgt er vervolgens voor dat de hartspier samenknijpt.’ Bij een slecht functionerende sinusknoop, vaak veroorzaakt door ziekte of ouderdom, is er geen goed elektrisch signaal en ontstaat een te traag ritme.

Het idee van een biologische pacemaker is dat andere cellen in het hart zo worden aangepast dat ze de functie van de sinusknoop kunnen overnemen. Binnen het AMC wordt dat gedaan door middel van gentherapie, het inbrengen van extra genen in cellen om ze een nieuwe of verbeterde functie aan te meten. In dit geval worden de genen in hartspiercellen gestopt om die zo bij te sturen dat zij een elektrisch pacemakersignaal kunnen initiëren.

Heropge voed

Momenteel zijn er twee vakgroepen die zich hiermee bezighouden, elk op hun eigen manier. Hanno Tan, cardioloog in het AMC, verdeelt de twee strategieën onder in een ‘specifieke’ en een ‘basale’ aanpak. De eerste, uitgevoerd door de afdeling Experimentele Cardiologie, houdt in dat er maximaal één of enkele genen in de hartspiercellen worden ingebracht, die lichte veranderingen teweegbrengen om de cellen net dat zetje te geven om als pacemakercel te functioneren. Bij de tweede aanpak, die onder auspiciën van de afdeling Anatomie, Embryologie en Fysiologie wordt uitgevoerd, worden cellen volledig geherprogrammeerd en als het ware heropgevoed tot pacemakercel. Tan benadrukt dat voor beide strategieën wat te zeggen valt: ‘Ook bij medicijnen zie je dat soms de simpele en soms de ruwe manier het beste werkt.’ Boink voegt toe: ‘Het is altijd goed om op meerdere paarden tegelijk te wedden. Experimenten in het lab en in proefdieren zijn niet een op een te vertalen naar mensen, waardoor je nooit zeker weet welke strategie uiteindelijk het beste zal uitpakken.’

Boink werkte tijdens zijn promotie vooral aan de ‘specifieke’ strategie. Hij experimenteerde met het inbrengen van verschillende genen om ventrikelcellen als pacemakercellen te laten werken. De ingebrachte genen hadden allemaal invloed op het elektrische signaal dat een cel kan leveren. Dat signaal wordt veroorzaakt door het verschil in lading tussen de binnen- en buitenkant van een cel in ruste en vormt de basis van het pacemakersignaal. Een hartslag begint in de pacemakercellen bij het langzaam opheffen van het ladingsverschil. Dat gebeurt doordat kanalen in de celwand positieve ionen, vooral natrium, naar binnen laten stromen. In het begin gaat dat langzaam, maar is een bepaalde drempelwaarde bereikt, dan wordt er opeens heel veel natrium doorgelaten. Dat levert de plotselinge elektrische impuls op, een zogenaamde actiepotentiaal, die vervolgens door het hart wordt geleid en het laat kloppen.

Omdat de actiepotentiaal wordt gereguleerd door kanalen, focusten Boink en andere wetenschappers zich in eerste instantie hierop bij het maken van een biologische pacemaker. De belangrijkste kanalen in de pacemakercellen worden geproduceerd door de HCNgenen. Maar experimenten waarbij alleen HCN-genen werden ingebracht in gewone hartspiercellen van proefdieren, leidden helaas niet tot de gewenste resultaten.

‘Het grootste probleem was dat de basishartslag te laag bleef: het tot de drempelwaarde komen, het vuren en de hersteltijd daarna kostten te veel tijd om tot genoeg slagen per minuut te komen,’ zegt Boink.

Meer vuren

Op zoek naar dat extra zetje om de hartslag te verhogen, bedachten Boink en Tan dat het wellicht een idee was om niet alleen HCN, maar nog een tweede gen toe te voegen aan de hartcellen, dat als helper van HCN kan functioneren. De keuze viel op de genen AC1 en Skm1.

De eerste heeft een stimulerende werking op de HCNkanalen waardoor die sneller ionen naar binnen gaan pompen, terwijl het tweede gen verantwoordelijk is voor de productie van een extra natriumkanaal naast HCN, om meer ionen tegelijk naar binnen te kunnen laten.

Beide zorgen zo op hun eigen manier voor een hogere vuursnelheid en dus een hogere basishartslag.

Nadat experimenten hiermee in rattencellen en in computersimulaties goede resultaten bleken te geven, toog Boink naar New York om daar de potentie van deze strategieën verder te onderzoeken. Hij opereerde daar honden, die qua hartfunctioneren erg dicht bij mensen staan. De gekozen methoden bleken een schot in de roos: ze voldeden aan de drie belangrijkste eisen voor een biologische pacemaker. De honden hadden een normale en stabiele basishartslag, die goed reageerde op inspanning en er was geen back up van een elektri-

AMC M aga zine april 2013

11

Foto: Dan Saelinger/Corbis

b i o l o g i s c h e

p a c e ma k e r

sche pacemaker nodig. ‘Bijkomend voordeel was dat we de honden precies zo opereerden zoals we bij mensen zouden willen doen: via een katheter in de lies’, zegt Boink. ‘Dat maakt de stap naar de kliniek kleiner.’

Voordat deze strategie bij mensen kan worden uitgeprobeerd, moeten er nog een paar dingen opgelost worden.

‘We hebben tot nu toe alleen maar kortetermijnstudies gedaan’, stelt Boink. ‘Gaat het ons bijvoorbeeld lukken om de genen permanent en stabiel te laten functioneren? Valt het signaal niet stil op een gegeven moment?

Of juist het tegenovergestelde: is er geen gevaar voor ritmestoornissen? Dat zijn allemaal dingen die we nog moeten uitzoeken voordat we de stap naar de kliniek kunnen maken.’ Tan voegt toe: ‘Je moet concurreren met een apparaat dat al meer dan vijftig jaar gebruikt wordt. Dat vervang je alleen maar als jouw methode echt veel beter is.’

Schakel aar

Ondertussen wordt er aan de andere kant van dezelfde gang hard gewerkt om de basale methode van de grond te krijgen. Hoogleraar Vincent Christoffels, moleculair ontwikkelingsbioloog bij de afdeling Anatomie, Embryologie en Fysiologie, is een van de onderzoekers die zich daarmee bezig houdt. Hij zoekt vanuit een fundamenteel perspectief uit hoe in een embryo stamcellen zich ontwikkelen tot een hart en alles wat daar bijhoort. ‘Ongeveer een decennium geleden vonden wij een genetische schakelaar, Tbx3, die een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van de sinusknoop’, vertelt hij. ‘Het gen, dat allemaal andere genen aanstuurt, blijkt specifiek aan te staan tijdens de ontwikkeling van de pacemakercellen, terwijl het in de andere hartspiercellen uit staat.’

Logisch vervolg was om Tbx3 in te brengen in hartspiercellen, om te kijken of ze op die manier wellicht

Pacemakers zijn er al sinds de jaren zestig van de vorige eeuw. Hier een overzicht van de verschillende modellen die tot 2011 op de markt zijn gebracht.

Foto: Science Photo Library/ANP

12

AMC M aga zine april 2013

omgevormd konden worden tot pacemakercellen. Op moleculair niveau leek dat te lukken. Na het inbrengen van het gen traden er allerlei veranderingen op in de hartspiercel die hem steeds meer lieten lijken op een pacemakercel en die hem ook zo lieten functioneren.

Toch lukte het niet om er een hartslag mee terug te krijgen. ‘Het spontaan opgewekte elektrische signaal dat aan het begin staat van de hartslag, werd niet gestart in de geherprogrammeerde cellen’, vertelt Christoffels. Het alleen terugbrengen van Tbx3 blijkt daarom niet afdoende om volledige sinusknoopcellen terug te krijgen.

Recentelijk ontdekten Christoffels en Jeroen Bakkers van het Hubrecht Instituut in Utrecht echter dat er een tweede belangrijke schakelaar betrokken is bij de ontwikkeling van de sinusknoop: Islet-1. ‘De eerste analyses laten zien dat de genen waar Islet-1 invloed op heeft, grotendeels overlappen met de genen die Tbx3 reguleert, maar de precieze functie is nog onbekend.’ Met een recent verkregen Top Grant van ZonMw, uitgegeven door de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), hoopt Christoffels hier achter te komen. ‘Het lijkt erop dat Islet-1 een zeer cruciale rol speelt in het ontwikkelen van pacemakercellen’, vervolgt Christoffels. ‘Als we begrijpen wat het doet, zijn we wellicht weer een stapje dichter bij het omvormen van hartspiercellen in pacemakercellen. Misschien dat het inbrengen van Islet-1 alleen of in combinatie met Tbx3 de oplossing brengt.’

Op dit moment lijkt de specifieke methode het dichtst bij de kliniek, maar zekerheden zijn er nooit in de wetenschap. Het blijft essentieel om de verschillende richtingen te blijven onderzoeken. Christoffels: ‘Het zou er uiteindelijk wel eens op neer kunnen komen dat de twee onderzoekswegen gecombineerd worden om tot een succesvolle biologische pacemaker te komen.’

s t u i t l i g g i n g

Baby’s die aan het eind van de zwangerschap in een stuit liggen, moeten allereerst uitwendig gedraaid worden. Als dat mislukt, kan worden gedacht aan een keizersnee of stuitbevalling. Toch gebeurt dat lang niet altijd, wijst onderzoek in Nederland uit. De oorzaken daarvoor liggen zowel bij de arts of de verlos­ kundige als bij de zwangere zelf.

Irene v an El z akker

Foto: Frank Muller/ZorgInBeeld

Liever draaien

Een uitwendige versie oogt vrij heftig, vertelt gynaecoloog Marjolein Kok. Er zijn maar liefst vier handen nodig om de baby iets uit het bekken te tillen, en er moet flink op de buik van de zwangere vrouw geduwd worden om het kind vervolgens te draaien. Studies hebben inmiddels uitgewezen dat deze behandeling veilig is met een laag risico op complicaties. Heel af en toe kunnen de weeën beginnen of breken de vliezen, maar heel verrassend is dat niet bij vrouwen die zo ver in de zwangerschap zijn: een uitwendige draaiing wordt vanaf de 36e week uitgevoerd en blijft tot in week 40 mogelijk. Bij 1 op de 1200 versies kan de placenta loslaten en moet een spoedkeizersnee uitgevoerd worden.

Daarom gebeurt de uitwendige versie onder bewaking van de hartslag van de baby.

In drie tot vier procent van de gevallen ligt het kind aan het eind van de zwangerschap in een stuit. ‘De eerste behandeloptie is dan uitwendige versie, omdat dat een hoge kans van slagen heeft’, vertelt verloskundige Ageeth Rosman, die samen met Floortje Vlemmix eind dit jaar op het onderwerp hoopt te promoveren. Er zijn enkele contra-indicaties. Als je die niet meetelt, zou ongeveer 80 procent van de zwangeren met een kind in stuitligging een versie aangeboden moeten krijgen. Het werkelijke percentage schommelt echter tussen de 50 en 65 procent. Samen met andere Nederlandse ziekenhuizen doet het AMC een grootschalige implementatiestudie die het aantal uitwendige versies omhoog moet krijgen.

Vooronderzoek wees al uit dat de oorzaken voor de te lage cijfers zowel bij degenen die de zwangerschap begeleiden als bij de aanstaande moeders zelf liggen.

‘Nu hangt het van je woonplaats af of je een uitwendige versie aangeboden krijgt’, vertelt Rosman. ‘Er is bij-

AMC M aga zine april 2013

voorbeeld geen verloskundige in de buurt die gespecialiseerd is in het draaien of de plaatselijke gynaecoloog vindt zo’n versie maar lastig en plant liever een keizersnee. Terwijl we inmiddels weten dat een keizersnee op de lange termijn gevolgen heeft voor zowel de moeder als het volgende kind.’

Kok en haar collega’s zagen dat dertig procent van de vrouwen een uitwendige versie weigert. De voornaamste reden is angst voor pijn. Kok: ‘Het wisselt sterk per persoon hoe pijnlijk het is, maar veel vrouwen vinden het enorm meevallen. Bovendien mag het niet te veel pijn doen, anders stoppen we.’

Tijdens de implementatiestudie is nagegaan of het helpt als zowel patiënten als verloskundigen en gynaecologen extra informatie krijgen aangeboden. Er werden folders gemaakt voor de vrouwen met uitleg over de gang van zaken tijdens een versie. De artsen werden getraind om gesprekken over de methode te voeren en kregen de harde feiten te lezen over de veiligheid en complicaties van versie. Deze twee groepen werden een tijd gevolgd.

Daarnaast werden in andere regio’s controlegroepen gevolgd waar geen extra informatie werd gegeven.

Het aantal versies steeg van 66 naar 79 procent. ‘De stijging was het sterkst als zowel de patiënt als de behandelaar extra informatie had gekregen. Er kan dan een eerlijker gesprek plaatsvinden’, stelt Rosman. ‘De vrouw is beter geïnformeerd en de behandelaar kan beter counselen.’

Verrassend was echter dat ook in de controlegroep het aantal versies steeg. Omdat er extra aandacht voor was in het kader van de studie, is de conclusie. Rosman: ‘Er zijn dus geen grote investeringen nodig. Af en toe landelijk de aandacht vestigen op uitwendige versie. Dat volstaat.’

13

b l i n d e d a r m o n t s t e k i n g

Opereren Ouders van kinderen met een acute blindedarmontsteking zonder com­ plicaties krijgen voortaan de keuze: opereren of behandelen met anti­bio­ tica. Onlangs is een studie begonnen die moet uitwijzen of de aanpak met medicijnen de voorkeur verdient.

Edith Ger r it sma

Helemaal rechtsonder in de buik zit ie, de blindedarm of appendix in het Latijn. Op de plek waar de dunne darm overgaat in de dikke darm. Het wormvormig aanhangsel van de dikke darm kan plots door bacteriën geïnfecteerd raken, en dan heb je een blindedarmontsteking. Vooral kinderen en jongvolwassenen worden erdoor getroffen. Jaarlijks verwijderen chirurgen in Nederland 16.000 blindedarmen. Maar de diagnose acute blindedarmontsteking is niet altijd makkelijk vast te stellen.

Vaak besluit een arts het orgaan direct te verwijderen omdat het risico op een gat in de darmwand, een perforatie, groot is en kan leiden tot een levensgevaarlijke buikvliesontsteking of abcesvorming. Buitenlandse studies bij volwassenen wijzen echter uit dat in tweederde van de gevallen zo’n operatie achteraf niet nodig bleek omdat de ontsteking ook met antibiotica kan genezen.

Reden voor professor Hugo Heij, kinderchirurg en hoofd van het Kinderchirurgisch Centrum Amsterdam, en Ramon Gorter, arts in opleiding tot chirurg, om in een pilotstudie uit te zoeken of bij een eenvoudige, nietgeperforeerde, blindedarmontsteking behandeling met antibiotica volstaat.

Gorter: ‘Inmiddels is bekend dat niet iedere blindedarmontsteking zal leiden tot een gaatje in de darm en tot een ontsteking van het buikvlies. Daarnaast weten we dat sommige blindedarmontstekingen vanzelf genezen of prima met antibiotica zijn te behandelen. Door middel van een echo kunnen we bepalen welke patiënten hiervoor in aanmerking komen. Lange tijd hebben we een blindedarmontsteking beoordeeld als een apart

14

AMC M aga zine april 2013

of antibiotica? soort ontsteking, maar we zijn er achter gekomen dat ze lijkt op andere ontstekingen van de darm zoals enterocolitis bij te vroeg geborenen en diverticulitis bij volwassenen. Het is gebruikelijk om die darminfecties te behandelen met antibiotica, dus waarom een blindedarmontsteking dan ook niet?’

Minder k ans op complicaties

De studie bij kinderen is onlangs gestart en is een multi-center onderzoek. Naast het VUmc en het AMC werken ook andere ziekenhuizen mee zoals het Rode Kruis Ziekenhuis in Beverwijk. Het gaat om een voorbereidend onderzoek om te weten te komen of een gerandomiseerde studie (patiënten krijgen door middel van loting een van beide behandelingen) waarin een operatie met het alleen geven van medicatie wordt vergeleken, uitvoerbaar is.

Bij een acute eenvoudige blindedarmontsteking wordt voortaan aan de ouders van kinderen tussen de 12 en 17 jaar gevraagd of ze mee willen werken aan de studie.

Het staat hen vrij om te kiezen voor een operatie of voor een behandeling met antibiotica. De kinderen die antibiotica krijgen, worden ook opgenomen in het ziekenhuis en intensief geobserveerd. Hun bloed wordt dagelijks onderzocht om het effect van de medicijnen na te gaan. Bij complicaties worden ze alsnog geopereerd. Als alles goed gaat, mogen ze na drie dagen weer naar huis en krijgen ze voor in totaal zeven dagen antibiotica mee. Er vindt altijd een nacontrole plaats in de polikliniek.

Heij en Gorter hopen dat deze pilotstudie onder vijftig kinderen duidelijk zal aantonen hoe veilig en uitvoerbaar de nieuwe aanpak is. Gorter: ‘Het risico op complicaties na een niet-geperforeerde blindedarmoperatie is ruim tien procent. Er kunnen infecties van de wondof buikholte ontstaan en darmverklevingen. Ook kan er verminderde vruchtbaarheid bij meisjes optreden.

Door de nieuwe aanpak met antibiotica hoef je niet te opereren en heb je dus minder kans op complicaties.

Daarnaast is de ziekenhuisopname korter, hebben patiënten minder pijn en geen litteken. De kosten zijn aanzienlijk lager. Uiteraard zijn er ook nadelen aan de behandeling met medicijnen. Als de ontsteking niet vermindert en het buikvlies ontstoken raakt, zal er alsnog geopereerd moeten worden. Een klein deel van de patiënten heeft last van bijwerkingen van de anti­biotica. Daarnaast krijgt één op de tien mensen

alsnog een blindedarmontsteking op latere leeftijd.’

Heij: ‘De kranten staan vol met artikelen over onnodige ingrepen en de roep om scherper te indiceren. We moeten af van het idee dat een acute blindedarmontsteking direct door middel van een chirurgische ingreep verholpen moet worden. Hopelijk toont deze studie aan dat we een groot deel van de blindedarmoperaties voortaan niet meer hoeven uit te voeren’.

‘We komen er bovendien steeds meer achter dat de blindedarm ten onrechte als een nutteloos, evolutionair overblijfsel wordt gezien’, vervolgt de kinderchirurg.

‘Hij zou wel degelijk een rol spelen in ons immuunsysteem. Volgens sommige biologen is de blindedarm een toevluchtsoord voor goede bacteriën. Bij een verstoorde darmflora zoals bij diarree, kunnen ze de darmen opnieuw bevolken.’

Beleid volwa ssenen

Op de vraag of volwassenen met een acute blindedarmontsteking die bij de Spoedeisende Hulp in het AMC aankloppen, de keuze krijgen voorgelegd welke behandeling ze willen, antwoordt de kinderchirurg ontkennend.

Navraag bij de afdeling Chirurgie leert dat dit te maken heeft met het gebrek aan wetenschappelijke gegevens.

Hoogleraar Minimaal Invasieve Chirurgie, professor Willem Bemelman: ‘Er is wereldwijd nog onvoldoende bewijs om zomaar over te kunnen gaan op een standaardbehandeling met antibiotica bij patiënten met een eenvoudige acute blindedarmontsteking. Daar zijn meer studies voor nodig. Onze afdeling Chirurgie heeft samen met andere academische centra, waaronder Rotterdam, geprobeerd om een nationale studie op te zetten waarbij we de twee verschillende behandelingen van blindedarmontstekingen wilden vergelijken.

Die studie had meerdere facetten: we wilden eveneens nagaan of we op een betrouwbare manier op CT- of MRI-beelden het onderscheid kunnen maken tussen een gewone blindedarmontsteking en een geperforeerde appendicitis die meteen geopereerd moet worden. Daarnaast is het nog onduidelijk bij hoeveel patiënten met een ongecompliceerde blindedarmontsteking je extra nacontroles zou moeten doen, omdat je anders onderliggende zaken, zoals tumoren, zou missen als je niet chirurgisch ingrijpt. Helaas heeft ZonMw een aanvraag voor zo’n studie afgekeurd en het is ons tot nu toe niet gelukt om elders de financiering voor elkaar te krijgen.’

AMC M aga zine april 2013

15

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

k am e r f i b r i l l e r e n

Na eerste hartstilstand goede vooruitzichten Wie een hartstilstand krijgt op straat, overleeft dat meestal niet. Maar wie eenmaal een hartstilstand heeft doorstaan, loopt minder kans dat het nóg een keer gebeurt dan gedacht. ‘Ik kan bange patiënten nu beter geruststellen en ze ervan overtuigen dat een ingrijpende behandeling niet nodig is’, zegt cardioloog Jonas de Jong, die er zijn promotieonderzoek aan wijdde. Daarnaast zocht hij naar manieren om te voorkomen dat mensen überhaupt een hartstilstand krijgen.

Ber ber Rou wé

Plof. Daar zakt een vrouw in elkaar op de stoep, honderd meter van de hoofdingang van het AMC. Vlak daarna rennen twee artsen in blauwe operatiekleren het ziekenhuis uit. Enkele tellen later volgen twee, drie, vier medewerkers in wapperende witte jassen. Ze duwen al rennend een knalrood wagentje met apparatuur voort.

Het gesprek met cardioloog-elektrofysioloog Jonas de Jong begint onbedoeld met een demonstratie van het reanimatieteam van het AMC in actie. ‘Weet je hoe groot de kans is dat je een hartstilstand overleeft als je niet voor het ziekenhuis in elkaar zakt, maar ergens gewoon op straat?’, vraagt De Jong, die zelf geen deel uitmaakt van het reanimatieteam. ‘Tien tot vijftien procent. Je overleeft het alleen als een omstander meteen met hartmassage begint en er binnen afzienbare tijd een schok wordt gegeven met een defibrillator.’

De Jong promoveert 10 april op een andere aanpak van het probleem: hij onderzocht waarom sommige mensen een hartstilstand krijgen en anderen niet. Met die

16

AMC M aga zine april 2013

kennis hoopt hij te ontdekken hoe dit voorkomen kan worden.

De meeste hartstilstanden ontstaan door een hartaanval (hartinfarct). Een hartaanval is iets essentieel anders en is minder gevaarlijk dan een stilstand. Eén van de kransslagaders, de vaten die de hartspier van bloed voorzien, raakt verstopt met een bloedprop. Daardoor krijgt een deel van de hartspier geen zuur- en brandstof meer. Dat geeft de bekende pijn op de borst. Dit is ernstig, maar het hart blijft kloppen. Wordt het bloedvat binnen twee uur ontstopt met een dotterbehandeling, dan is de kans op volledig herstel groot.

Echt gevaarlijk wordt het pas, als tijdens de hartaanval een ritmestoornis ontstaat die kamerfibrilleren heet.

Dat overkomt een op de drie mensen met een hartaanval. De Jong: ‘Sommige hartspiercellen krijgen het zo moeilijk dat ze spontaan elektrische signalen gaan afvuren. Dit verstoort de elektrische prikkel die het hart normaal aanzet tot samentrekken.’ Het hart kan geen gecoördineerde pompbeweging meer maken en begint doelloos te ‘bibberen’. Binnen enkele seconden treedt dan bewusteloosheid op, na ongeveer vijf minuten

gevolgd door onherstelbare hersenschade en niet lang daarna door de dood. In Nederland sterven zo elk jaar 15.000 mensen.

Trouwer medicatie slikken

De Jong en zijn collega’s bekeken zo’n 1600 patiënten die voor het eerst getroffen werden door een hartaanval.

Dat werd de AGNES studie. ‘De meeste mensen die een hartstilstand krijgen, hadden daarvóór geen last van hun hart. Het eerste teken dat er iets goed mis is, is de hartaanval. Wij zochten naar verschillen tussen twee groepen van zulke ogenschijnlijk gezonde mensen. De eerste groep bestond uit patiënten die nog voor de dotterbehandeling kamerfibrilleren en een hartstilstand kregen en dit overleefden. De tweede groep ontwikkelde geen ritmestoornis en overleefde de hartaanval ook.’

De eerste verrassende ontdekking die De Jong deed, was dat beide groepen ongeveer dezelfde, goede prognose hebben wanneer ze eenmaal goed de eerste maand doorgekomen zijn. Van degenen die de eerste maand overleefden, leefde 85 procent vijf jaar later nog steeds, of ze nu een hartstilstand hadden gehad of niet.

De Jong: ‘Dat is contra-intuïtief. Een hartstilstand is ernstig en een zeer heftige ervaring. Gevoelsmatig zijn zulke mensen veel zieker dan personen die alleen een hartaanval krijgen, zonder hartritmestoornis. Maar in de praktijk blijken ze dus op de lange termijn geen slechtere overlevingskansen te hebben. Waarschijnlijk omdat mensen die een hartstilstand doormaakten zich veel strikter aan nieuwe, gezondere leefregels houden en medicatie trouwer slikken dan degenen die een hartaanval kregen zonder hartstilstand.’

ICD niet nodig

Om een tweede hartstilstand te verhelpen, krijgen sommige patiënten een inwendige defibrillator (ICD).

Dat is een kastje dat operatief wordt ingebracht onder de huid, het hartritme meet en een heftige elektrische schok afgeeft als het hart gaat fibrilleren. ‘Daarmee “reset” je het hart en begint het weer gewoon te kloppen.’ De Jong, nog half in operatiekleding, bracht net voor het gesprek nog zo’n ICD in. ‘De operatie zelf is in 45 minuten klaar, maar zo’n kastje heeft ook nadelen.

Heel soms geeft het bijvoorbeeld een onterechte, zeer pijnlijke schok.’

In de richtlijn staat dat mensen die goed behandeld zijn voor een hartaanval en een prima pompend hart hebben, géén ICD hoeven. De Jong: ‘Maar er is ruimte voor interpretatie. Wat houdt “goed behandeld” in? Je kunt op een echo zien hoeveel hartschade iemand opgelopen heeft en of het hart goed pompt. Maar je houdt

twijfelgevallen. En ook patiënten zelf kunnen erg bang zijn voor een nieuwe hartstilstand. In de praktijk krijgen mensen die een hartstilstand hebben gehad soms een ICD, ook al hoeft het volgens de richtlijn niet. Met de uitkomsten van ons onderzoek kan ik zulke patiënten, en hun cardiologen, nu beter geruststellen dat een ICD niet nodig is. Hun overlevingskansen op de lange termijn zijn immers goed, hetzelfde als die van mensen die bij de eerste hartaanval géén hartstilstand kregen.’

Nieren en bloedpl aatjes

De Jong vond wél andere verschillen tussen mensen die na een eerste hartaanval kamerfibrilleren kregen en degenen wiens hart niet stil kwam te staan. Die verschillen zaten in de genen, de nierfunctie en het bloed.

De Jong: ‘We wisten al dat als een van je ouders overleden is aan een hartaanval, je een hogere kans hebt op een hartstilstand. Nu ontdekten we welke regio’s in het DNA daarvoor verantwoordelijk zijn. We weten alleen nog niet welke functie de genen in deze regio’s hebben.’

Ook ontdekte de Jong dat mensen met een verminderde nierfunctie meer kans hebben op kamerfibrilleren.

‘Zelfs als iemands nieren maar een beetje slechter werken, geeft dat twee keer zoveel kans op een hartstilstand.’

Ook blijken de bloedplaatjes van mensen met een hartaanval plus hartstilstand andere stoffen te bevatten dan die van mensen met een hartaanval zonder hartstilstand. De Jong: ‘Bloedplaatjes zorgen ervoor dat bloed kan stollen. Zodra ze geactiveerd worden, bijvoorbeeld bij een hartaanval, laten ze stoffen vrij en klonteren ze samen. Uit onderzoek met konijnencellen bleek dat zulke stoffen hartspiercellen onregelmatig laten kloppen. We weten alleen nog niet welke van de honderden stoffen die bloedplaatjes afgeven dat doen.’

Voorlopig maken al deze verschillen nog niets uit voor de behandeling van mensen met een hartaanval. De Jong: ‘Mensen die met een hartaanval in het ziekenhuis terechtkomen, leggen we onmiddellijk aan de hartbewaking. Zodra er een ritmestoornis optreedt, krijgt de patiënt automatisch een levensreddende schok.’ Wel hoopt De Jong dat met zijn onderzoek in de toekomst een betere inschatting gemaakt kan worden van de kans dat iemand die nog niet in het medische circuit zit, een hartstilstand krijgt. ‘Als iemand bijvoorbeeld een riskante combinatie van genen, nierfunctieverlies en afwijkende bloedplaatjes heeft, zou je preventieve medicijnen kunnen geven’, zegt De Jong. Of en hoe dat werkt, moet nog blijken. ‘Voorlopig is de beste manier om een hartstilstand te voorkomen domweg: gezond leven en zo voorkomen dat je een hartaanval krijgt.’

AMC M aga zine april 2013

17

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

A f w e e r c e l l e n

i n

d e

d a r m e n

Wapenstilstand voor Jeroen den Dunnen kreeg onlangs een persoonlijke beurs van de Maag Lever Darm Stichting van 250.000 euro. Daarmee wil hij de komende vier jaar onderzoeken waarom de afweer zich in een darm boordevol bacteriën tóch gedeisd houdt. Tenminste, zolang je geen chronische darmontsteking hebt.

Rob Buiter

Wetenschappelijk onderzoek doen betekent een groot deel van de tijd: geld zoeken. Wat dat betreft, heeft immunoloog Jeroen den Dunnen van de afdeling Celbiologie en Histologie een gelukkige hand. In de vier jaar sinds zijn promotie vroeg hij vier keer een beurs aan en vier keer was het ook raak. Zijn jongste succes: een ‘Career Development Grant’, een kwart miljoen euro groot, van de Maag Lever Darm Stichting. ‘Deze vierde is wel een speciale’, vindt Den Dunnen. ‘Meestal gaat het geld dat je in competitie kunt verkrijgen naar grote consortia en naar gevestigde namen. Maar dit is een persoonlijke beurs voor jonge onderzoekers. Hierdoor krijg ik de kans om een eigen pad in te slaan en mijn ideeën uit te werken.’

Het idee dat Den Dunnen met dit geld wil onderzoeken, betreft een bijzonder stuk van de immunologie, legt hij uit. ‘In de afweer nemen de darmen een bijzondere plek in. Waar de afweer vrijwel overal in het lichaam actief moet worden zodra zich een bacterie aandient, geldt dat niet in de darm. Wij mensen dragen tien keer meer bacteriën bij ons dan dat we aan cellen hebben in het lichaam. Het grootste deel daarvan zit in de darmen. Het is natuurlijk niet de bedoeling dat de afweer daar continu op aanslaat.’

De sleutel voor deze paradox ligt volgens Den Dunnen bij de poortwachters van de afweer: de dendritische cellen. Overal in je lijf liggen deze cellen met lange uitlopers op de uitkijk, op zoek naar indringers die bestreden moeten worden. ‘Maar het lijkt erop dat de context daarbij van belang is. Vergelijk het maar met een grote kerel die met een mes staat te zwaaien. Staat hij in een keuken, dan is het gewoon een kok. In een donker steegje kun je beter gaan schreeuwen en het

18

AMC M aga zine april 2013

op een lopen zetten. Ik wil onderzoeken hoe de dendritische cellen het verschil zien tussen een bacterie in de context van de holte van de darm, die zij met rust moeten laten, en dezelfde bacterie, maar dan in het onderliggende weefsel, die fel bestreden moet worden.’

Cock tail

Het komende onderzoek van Den Dunnen en de aio die op het project zal worden aangesteld, wordt mogelijk gemaakt door een unieke manier om dendritische cellen te kweken uit gewoon bloed. ‘Waarschijnlijk zit het verschil tussen ‘aanpakken of niet’ ook in de aard van de dendritische cellen. In de darm zit een andere dendritische cel dan elders in het lichaam. Een exemplaar uit bijvoorbeeld de longen flipt helemaal als hij een bacterie ziet. Die slaat groot alarm en produceert een hoop ontstekingsfactoren. Een cel in de darm blijft heel rustig. Die produceert bij het passeren van dezelfde bacterie zowel ontstekingsremmende als stimulerende stoffen. We moeten ons onderzoek dus

bacteriën ‘gewone’ dendritische cel al aanslaat op een bacterie, doet een darmcel dat pas als er door andere afweercellen ook een speciale versie van de antistof IgA aan vast is geplakt. Het IgA dat je in de darmholte vindt, ziet er net iets anders uit dan IgA in het onderliggende weefsel. Ik wil uitzoeken hoe dat gecombineerde signaal van bacterie én IgA in de “black box” van de dendritische cel de afweer in gang zet.’

Chronische darmontsteking

De vraag van Den Dunnen is in eerste instantie fundamenteel van aard: hoe zit het nou eigenlijk precies?

Tegelijk ziet hij ook al de nodige praktische toepassingen. ‘Bij mensen met de ziekte van Crohn of andere chronische darmontstekingen is de afweer op hol geslagen. De ontstekingsreactie die door de afweercellen in gang is gezet, blijft onterecht lang aanhouden.

Voor een deel kunnen deze mensen worden geholpen door met monoklonale antilichamen de ontstekingsfactoren te blokkeren. Maar die medicijnen, biologicals, zijn ontzettend duur en werken ook niet bij iedereen.

Ik hoop ergens in de black box van de dendritische cel een pad te vinden dat je met een relatief eenvoudige stof kunt afsnijden. Wat dat betreft staan de kinaseremmers tegenwoordig erg in de belangstelling. In de planning van ons project heb ik opgenomen dat we een paar veelbelovende stoffen selecteren en die gaan testen op proefdieren die je op experimentele wijze een chronische darmontsteking hebt gegeven.’ ook echt doen met afweercellen uit de darm, maar daar kom je niet zomaar aan. Als een stuk darm wordt verwijderd, kun je daar met pijn en moeite wel wat dendritische cellen uit winnen, maar het blijft moeizaam.’

Als alternatief heeft de afdeling celbiologie de afgelopen jaren een methode ontwikkeld om witte bloedcellen, onder invloed van de juiste cocktail van groeifactoren, cytokines en andere specifieke stoffen, te laten uitgroeien tot echte darm-dendritische cellen. Den Dunnen: ‘We hebben die gekweekte cellen uitgebreid vergeleken met exemplaren uit de darm, onder andere in hun reactie op darmbacteriën. Daaruit blijkt dat de door ons gekweekte cellen precies hetzelfde doen als de “echte” dendritische cellen uit de darm.’

Met die methode in de hand kunnen Den Dunnen en zijn collega’s dus gaan zoeken naar de juiste context: wanneer reageert de dendritische cel uit de darm rustig op een passerend koksmes, en wanneer slaat hij alarm?

‘Volgens mij zit de sleutel in een tweede signaal dat de cel nodig heeft om echt actief te worden. Waar een

Onderzoeker Den Dunnen ziet in zijn project ook een schreeuw om aandacht voor goed fundamenteel onderzoek. ‘De nadruk ligt tegenwoordig erg op translationele studies. Resultaten moeten zo snel mogelijk naar de praktijk worden gebracht. In mijn onderzoek zou dat betekenen dat je gewoon een hele zwik kinaseremmers neemt en die één voor één gaat testen. Misschien komt daar ook wel een bruikbaar medicijn tegen Crohn of colitis ulcerosa uit. Maar door eerst een flinke stap terug te zetten en je af te vragen wat er nou eigenlijk in de cel gebeurt, kom je volgens mij verder. In een eerder project heb ik bijvoorbeeld al gekeken naar een ontsporende afweer bij mensen met reuma. Mogelijk zijn de onderliggende mechanismen vergelijkbaar. Wat dat betreft, zou je zelfs nog kunnen denken aan vervolgonderzoek in de neurologie. Want ook bij een ziekte als Multiple Sclerose is de afweer ontspoord. Ik merk in ieder geval dat mijn onderzoek vanuit uiteenlopende medische disciplines met enthousiasme wordt gevolgd.’

AMC M aga zine april 2013

19

Illustratie: Henk van Ruitenbeek

am c

c o l l e c t i e

Verstild en uitgekleed T ineke Reijnder s

Een druk op de cameraknop is snel gemaakt. Maar aan de foto’s van Popel Coumou gaan weken, maanden van intensief schetsen en knutselen vooraf. Terwijl vrijwel alle fotografen die Nederland tot zo’n imposant nest maken van autonome fotografie (Hassink, Hooft Graafland, Teeuwen, Diederix, De Ridder en anderen) de wereld over reizen, is Popel Coumou nergens liever dan in haar atelier. Haar foto’s laat ze knippend en plakkend tot leven komen. Dat klinkt amateuristisch, maar als je bedenkt dat er per jaar niet meer dan acht of tien haar eigen toets der kritiek doorstaan, begrijp je hoe strikt de grens moet zijn tussen de top en dat wat alleen maar een beetje in de richting komt. Ze heeft wel iets van tachtig stuks hangen, allemaal uitstekende foto’s die een half jaar moeten blijven om te bewijzen dat het geen eendagsvliegen zijn. Het beeld dat zich niet meteen prijsgeeft, maakt kans om te mogen blijven.

Op haar eindexamententoonstelling in 2004 was Coumou’s werk direct al een hit. Ze toonde zeven foto’s en verkocht er (dankzij de edities van acht waarin ze waren uitgegeven) meteen 25. Museum Het Domein in Sittard kocht de hele serie. Ze was er totaal niet op voorbereid en moest de hulp van haar docenten inroepen.

Willem van Zoetendaal heeft haar begeleid op het drassige pad tussen creatie en commercie. Twee jaar geleden publiceerde deze fotografenimpresario samen met galerie Torch haar eerste boek. In 2007, een jaar nadat de hier afgebeelde foto tot stand kwam, won ze de eerste prijs op het Mode- en Fotografie Festival in Hyères.

De foto’s van Coumou (haar exotische naam hoort bij een gewone Nederlandse familie, spreek uit kou/mouw) hebben een ingetogen karakter en tonen vaak, zoals ook hier, een lege binnenruimte. Slaapkamers bijvoorbeeld, waar overdag niemand is te zien. Tweemaal heeft Coumou in opdracht een reeks over hotelkamers gemaakt en dat bleek tweemaal een gouden greep van de hotelleiding. Hier begon het met de gefotografeerde werkelijkheid en eindigde het met het verstilde, droomachtige beeld van een hogere architectonische orde. Ze heeft een patent op een soort mysterieuze verlatenheid die gek genoeg zowel afstandelijk als aantrekkelijk is.

Hoe ze dat zonder digitale bewerkingen voor elkaar krijgt? Aan alle

20

foto’s ligt een kleine collage ten grondslag, vertelt ze, een A4, zo’n vel dat je voor de printer gebruikt. Daarop plakt ze vormen die ze met een chirurgenmesje uitsnijdt. Ze kunnen heel dun zijn, zoals de touwen van de schommel in een recentere foto in de collectie van het AMC. Soms is ze in de weer met verschillende kleurvlakjes, met een eerder geschoten digitale fotoprint of snijdt ze een vlak uit het papier. Af hankelijk van de hoeveelheid licht die er doorheen moet schijnen, plakt ze er extra vellen achter. Ze schuift en componeert tot de collage aan haar verwachtingen voldoet. Dan is ze waarschijnlijk al talloze malen met de proef naar het raam of de lichtbak gelopen. Want licht is hier de grote geheime kracht.

Wanneer ze er met een lamp op schijnt, weet Coumou zomaar diepte te scheppen in de voorstelling. Ineens wordt de platte collage een echte kamer met raam of een echt stoppelveld met schommel. Ze stelt de timer in van haar kleinbeeld spiegelreflexcamera en richt de lamp.

Zo volgt na al die handvaardigheid toch nog het fameuze ‘beslissende

AMC M aga zine april 2013

moment’ van de fotograaf . Iedereen kan het nadoen, maar niemand zal het lukken om het beeld zo verstild en uitgekleed neer te zetten.

Zonder dat je een mens tegenkomt, ademt dit werk een humane sfeer: je hoeft maar met je ogen te knipperen of er slipt iemand binnen. Het grootste raadsel is hoe er met zulke minimale middelen een zo verbluffende ruimtelijkheid wordt gesuggereerd die fictief is maar omdat het nu eenmaal een foto is, ook voor de werkelijkheid kan doorgaan.

Zo betovert de fotograaf onze perceptie. Van twee dimensies maakt ze er drie en vervolgens weer twee.

Het zijn vooral schilders die haar inspireren. Hedendaagse Duitse schilders, Jan Dibbets met zijn gefotografeerde ramen in geschilderde context en natuurlijk Edward Hopper. Zelf is ze er eigenlijk ook een, expert op het gebied van kleur. Ze bestudeerde de kleurenleer van Bauhausleraar Johanne Itten en deed testjes met combinaties van kleuren: ze zag hoe de ene kleur naar voren komt en de andere wijkt.

Opvallend is de matzijden textuur van de foto, waaraan vast ook het

gerenommeerde Amsterdamse AAP Lab voor analoge foto’s heeft bijgedragen. Mooi is het wollige oppervlak van de groene ‘deken’. Die is gemaakt van klei, vertelt Coumou. De klei is ze trouw gebleven nadat ze op de Gerrit Rietveld Academie een studieopdracht met dit materiaal kreeg van Leo Divendal, zelf een volbloed fotograaf. Ze genoot ervan omdat ze het handwerk miste. Dat mag je ook zien, vindt ze, de imperfecties van potloodlijnen en vingerafdrukken. Meer nog dan het ambachtelijke treft het raadsel van het ruimtelijke. Met zijn belofte van vluchtwegen en buitenruimten opent dit werk vensters voor het reizen van de geest.

Popel Coumou Zonder titel 2006, analoge kleurenprint, 34 x 50 cm

AMC M aga zine april 2013

21

a d e r v e r k a l k i n g

Esther Lutgens: ‘Hoe beïnvloedt een verstoorde vethuishouding in ons bloed het afweersysteem, en hoe beïnvloedt dat aderverkalking en obesitas?’Foto: Xander Remkes

Een brug slaan in de bloedbaan A r thur v an Zu y len

Lang werd aderverkalking vooral gezien als een ver­ storing van het vetsysteem in ons bloed. Maar dat is slechts een deel van het verhaal: het gaat ook om een doorgeschoten reactie van ons afweersysteem. Het ene systeem beïn­vloedt bovendien het andere, al is nog niet duidelijk hoe dat precies zit. Dankzij een Vici-subsidie van 1,5 miljoen euro kan arts-onderzoeker Esther Lutgens dit de komende jaren verder uitdiepen.

22

AMC M aga zine april 2013

Dankzij de afdeling Vasculaire Geneeskunde heeft het AMC de nodige faam op het gebied van atherosclerose (aderverkalking) en cholesterol. Een positie die is versterkt door een nieuwe afdeling Experimentele Vasculaire Biologie én door de komst van twee nieuwe hoogleraren: Esther Lutgens en Menno de Winther.

Dat ging anderhalf jaar geleden gepaard met een kleine aardverschuiving in academisch medisch Nederland, want ze werkten daarvóór allebei aan het Maastricht UMC+ en namen allebei een deel van hun eigen onderzoeksgroep mee naar Amsterdam.

‘Onze Maastrichtse groep is als het ware geïmplanteerd in het AMC’, aldus Lutgens. ‘Het mooie is dat we qua onderzoek bijna complementair zijn aan de afdeling

Vasculaire Geneeskunde. Wij houden ons vooral bezig met fundamenteel onderzoek in cellijnen en muizenmodellen, terwijl zij vooral klinische studies doen bij patiënten. Maar de grote gemene deler blijft natuurlijk atherosclerose. Door samen te werken en elkaar aan te vullen kunnen we een slag maken met translationeel onderzoek: het vertalen van resultaten uit het lab naar het bed van de patiënt in de kliniek. Dat is nodig, omdat we inmiddels weten dat we niet kunnen volstaan met leefstijladviezen en de bestaande therapieën voor hart- en vaatziekten. Een voorbeeld? Cholesterolverlagende middelen zoals statines verminderen de risico’s op sterfte door een hartinfarct of een beroerte met maximaal 25 tot 30 procent – verder komen we daar niet mee. En écht nieuwe medicijnen hebben zich de afgelopen jaren helaas niet aangediend. Wij hopen daar nu nieuwe aanknopingspunten voor te vinden.’

Gescheiden werelden

Zelf houdt Lutgens zich sinds 1996 bezig met studies naar atherosclerose. Aanvankelijk als student en promovendus, later ontving zij er als postdoc zowel een Veni- als een Vidi-subsidie voor van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO).

Onlangs kreeg dit een – haast logisch – vervolg met een Vici-subsidie van 1,5 miljoen euro. Daardoor kunnen de komende jaren onder andere twee extra promovendi en een analist aan de slag in het AMC. Het nieuwe project ligt in het verlengde van Lutgens eerdere onderzoekswerk, legt de jonge hoogleraar uit.

‘Vroeger zag men atherosclerose vooral als een lipidenprobleem: doordat vetdeeltjes uit het bloed zich ophopen als een plaque onder de vaatwand zouden de bloedvaten vernauwen. Maar dat model bleek toch te simpel. Later werd duidelijk dat het ook een immunologisch probleem is: zo’n atherosclerotische plaque vormt een soort broeinest van complexe ontstekingsreacties, waarbij tientallen cellen van ons afweersysteem betrokken zijn.’

Lutgens: ‘Gek genoeg lijkt het onderzoek naar atherosclerose uit twee gescheiden werelden te bestaan.

De meeste studies focussen ófwel op lipiden, ófwel op immuunreacties. Via het Vici-project proberen wij die twee onderzoekslijnen samen te brengen: hoe beïnvloedt de verstoorde vethuishouding ons afweersysteem? En hoe is deze relatie bij obesitas (vetzucht)?

Dat is net als atherosclerose een belangrijke welvaartsziekte, alleen gaat het daarbij om andere vetten in de bloedbaan – vooral triglyceriden en vrije vetzuren. Wij vermoeden dat in beide gevallen een centrale rol is weggelegd voor CD40, een belangrijk regelmolecuul dat ik al uitgebreid heb onderzocht.’

Uit die eerdere studies bleek dat het remmen van CD40 bij muizen niet alleen zorgt voor minder atherosclerose, maar dat daardoor ook het immuunsysteem wordt beïnvloed. Puzzel opgelost, zou je haast denken. ‘Nee, zo gemakkelijk ligt het niet’, tempert Lutgens het optimisme. ‘In de eerste plaats zijn muizen geen mensen, in de tweede plaats is CD40 een soort manusje-vanalles in ons lichaam. Het is een vrij essentiële co-stimulatoire factor, zoals dat heet in de biochemie. CD40 blijkt niet alleen betrokken bij de deling van immuuncellen, maar bijvoorbeeld ook bij bepaalde vormen van kanker. Je kunt zo’n regelmolecuul dus niet straffeloos uitschakelen, want dan verstoor je elders allerlei biologische processen. Daarom moeten we méér weten over de precieze rol die CD40 speelt.’

Lutgens en haar collega’s kijken daarbij in eerste instantie naar wat er gebeurt in het beenmerg, de plek waar de meeste immuuncellen worden aangemaakt.

‘Wij hebben ontdekt dat een verstoorde bloedvethuishouding invloed heeft op de hematopoïetische stam- en voorlopercellen in het beenmerg. Bij muizen die tien weken lang een cholesterolrijk dieet kregen, zagen we dat het teveel aan cholesterol leidde tot een verschuiving: er ontstonden meer myeloïde voorlopercellen in het beenmerg én meer myeloïde cellen (een bepaald type afweercel, red.) in het bloed. Dat willen we tijdens het Vici-project verder gaan onderzoeken, inclusief de exacte rol van CD40.’

Forse daling

Als alles volgens plan verloopt, hoopt Lutgens aan het eind van haar project de belangrijkste moleculaire mechanismen rond de effecten van een hoog vetgehalte op het immuunsysteem te hebben ontrafeld. ‘We hopen dat we op die manier nieuwe aangrijpingspunten voor therapieën zullen vinden. Want stel dat we daarmee in het beenmerg specifieke vet-geïnduceerde routes lokaal kunnen beïnvloeden, dan zou dat nieuwe medicijnen kunnen opleveren. Niet alleen voor atherosclerose en obesitas, maar mogelijk ook voor andere aandoeningen waarbij de lipidenhuishouding is verstoord – zoals diabetes en sommige stapelingsziekten. Al is dat voorlopig nog hypothetisch: het zal zeker nog vijf tot tien jaar duren voordat we de resultaten van ons proefdieronderzoek kunnen vertalen naar klinische studies bij patiënten. Maar de economische impact zou groot zijn, want alleen al in de EU kost de behandeling van hart- en vaatziekten ruim 150 miljard euro per jaar. Met de komst van nieuwe therapieën zou dit bedrag fors kunnen dalen.’

AMC M aga zine april 2013

23

Onverdiend in de koelkast ‘Het toelaten van Turkije als lid van de Europese Unie had de omvang van de huidige economische crisis kunnen beperken.’ Elfde stelling bij het proefschrift van Ersen Cölkesen (AMC) over de preventie van cardiovasculaire ziekten.

Uitgemaakte zaak, meent Cölkesen (35), die als eenjarige met zijn ouders van Turkije naar Nederland emigreerde.

De Nederlandse export gaat voor tachtig procent naar EUlanden. Het binnenhalen van Turkije, 80 miljoen inwoners groot, zou betekenen dat de EU-markt met bijna eenzesde groeit. Bovendien: na China hebben de Turken de snelst uitdijende economie ter wereld. Aansluiting bij de EU zou die groei nog een extra impuls geven. ‘Het maakt Turkije interessant voor buitenlandse investeerders, zoals China en de VS’, legt hij uit. ‘Wat nog meer welvaart oplevert, nog meer consumptie en dus nog meer vraag naar Nederlandse goederen.’

Iemand nog vragen? Heel graag, meester. De toetreding van Turkije is toch niet voor niets de koelkast in gemanoeuvreerd? Volgens internationale waarnemers is de Turkse persvrijheid onder de maat en blijft de politieke stabiliteit

een zorgenkindje. En wat te doen met die periodieke berichten over discriminatie van minderheden?

Nou, Cölkesen kent een heel ander Turkije. De AK-partij die sinds 2002 aan de macht is, heeft gezorgd voor rust en bestendigheid. Discriminatie? Nooit iets van gemerkt.

Terwijl zijn familie van vaderskant toch echt Koerdisch is.

‘Zelf heb ik langdurig in Turkije gewerkt in het kader van EU-projecten om de gezondheidszorg te verbeteren. Samen met Turkse burgers van allerlei godsdiensten. Dat liep voorbeeldig, ik heb nooit meegemaakt dat iemand zich meer voelde dan een ander.’

Maar wat hij vooral ook zag, was hoe hard zijn Turkse collega’s werkten om het Europese niveau te halen. ‘Die enorme drive om aan de EU-normen te voldoen, daar was ik geweldig van onder de indruk. Een volwaardig lidmaatschap zou zo verdiend zijn!’ Dus die paar rafelrandjes maar even vergeten? Cölkesen, toeschietelijk: ‘Ik kan het niet wetenschappelijk onderbouwen, hoor. Maar ik weet zeker dat toetreding de manier is om ook de laatste zwakke cijfers nog op te trekken.’ [SK]