aMagazine juni

j u n i 2 013

|

nummer 6

Nekplooimeting

Meer dan Down

Kinderen en dialyse Wetenschappelijke integriteit 3D-navigatie bij kankerdiagnostiek

b e r i c h t e n Colofon AMC Magazine is een uitgave van het Aca­

personalia

Dr. O.M. van Delden is op 22 april benoemd tot hoogleraar Radiologie, in het bijzonder de oncologische interventieradi­ ologie.

Op 22 april is dr. J.T. Annema benoemd tot hoogleraar Pul­ monale Endoscopie.

Dr. W. Pulskens van de afde­ ling Pathologie heeft de prijs voor beste proefschrift op het gebied van de nefrologie ont­ vangen tijdens de Nederlandse Nefrologiedagen in april.

Per 1 mei is dr. M. Boele van Hensbroek benoemd tot bijzonder hoogleraar Global Child Health. De leerstoel is ingesteld vanwege de Stichting Simavi.

Wetenschaps­ k a l e nd e r e n c o n g r e s a g e nd a

De wetenschapskalender met daarin alle promoties en oraties van deze maand en de kalender met congressen, symposia en cursussen vindt u niet langer terug in dit blad.

U kunt deze informatie vinden op de website van het AMC: www.amc.nl onder het kopje ‘agenda’.

Z wa n g e r n a b a b y­ sterfte

Een boek over zwangerschap na het verlies van een baby was er nog niet. Moeder en

ervaringsdeskundige Jeannette Rietberg schreef zo’n boek, bestemd voor ouders die een baby hebben verloren rond de geboorte en met een nieuwe zwangerschap bezig zijn.

Hoe ga je om met je angsten, onzekerheden, het verdriet van het verlies en tegelijkertijd de blijdschap over wat komen gaat? Op welke medische ver­ schijnselen moet je extra alert zijn? Dit zijn enkele vragen die aan bod komen in het hand­ boek ‘Altijd een kind te kort’, waaraan Jeanette Rietberg werkte samen met Maria pel, gynaecoloog/perinatoloog in het AMC, en gespecialiseerd in de begeleiding risicozwanger­ schappen Het handboek is ook bedoeld voor professionele zorgverle­ ners. Hoe kunnen zij het best communiceren met ouders waarvan de baby kort voor

of na de geboorte overleed?

Rietberg sprak met negen vrouwen die tijdens of vlak na de zwangerschap hun kind verloren en interviewde artsen, verpleegkundigen, wetenschap­ pers en hulpverleners. Het resultaat is een boek vol tips, handreikingen en aanmoedigin­ gen. Journalist en rouwdeskun­ dige Daan Westerink schreef hierover: ‘Jeannette laat zien hoe belangrijk het is dat (aan­ staande) ouders en hulpverle­ ners informatie delen en open naar elkaar durven zijn.’

Altijd een kind te kort drs. Jeannette Rietberg en dr. Maria Pel, uitgeverij Thoeris Amsterdam, 2013, 287 pag., ISBN 9789072219831

demisch Medisch Centrum. Het verschijnt 9 maal per jaar.

Oplage: 11.000 exemplaren.

AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheids­ zorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan (oud) mede­ werkers van het Academisch Medisch Centrum en de in het AMC gevestigde onderzoeks­instituten. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de persmedia, de rijksoverheid en AMCrelaties in het bedrijfsleven.

Redactie Frank van den Bosch (hoofdredactie), Marc van den Broek, Jasper Enklaar, Edith Gerritsma, Simon Knepper, Andrea Hijmans en Irene van Elzakker (eindredactie).

Mede w erk er s Rob Buiter, John ­Ekkelboom, Maarten Evenblij, Tom H ­ aartsen (fotografie werken AMC Collectie), Liesbeth Jongkind, Pieter Lomans, Len Munnik (illustratie De Stel­ ling), Xander Remkes (fotografie), Tineke Reijnders, Angela Rijnen, Berber Rouwé, Henk van Ruitenbeek (illustraties), Sandra Smets, Arthur van Zuylen NFU Het AMC maakt deel uit van de ­Neder­landse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht ­universitair medische centra (UMC’s) in Nederland en heeft als algemene doel­ stelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC’s.

Andere UMC’s die deel uitmaken van de

morgen ben ik 12 dagen gestopt met roken

NFU zijn het AZM, Erasmus MC, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VU medisch centrum. In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC’s.

Redactie-a dre s AMC afdeling Voorlichting C0-229, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. +31 (20) 566 24 21 fax +31 (20) 696 78 99 E-mail: magazine@amc.nl A bonnementen Abonnementen-administratie: zie redactie-adres.

Jaarabonnement € 22,00.

Adv ertentie - e x ploitatie Van Vliet, Bureau voor Media-Advies, t 023 571 47 45

Roken is een belangrijke oorzaak van kanker. Als niemand meer zou roken, zou er 30% minder sterfte door kanker zijn. KWF Kankerbestrijding doet er alles aan om kanker verder terug te dringen en onder controle te krijgen. Daarom helpen we rokers succesvol te stoppen met roken en geven we advies over hoe u gezonder kunt leven om de kans op kanker te verkleinen. Samen met uw hulp komen we steeds een stapje dichterbij.

Kijk vandaag nog op kwfkankerbestrijding.nl om te zien wat ú kunt doen.

Ont w erp Grob|enzo, www.grobenzo.nl Druk Drukkerij Mart. Spruijt bv Copyright © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Van werken van beeldende kunste­

iedereen verdient een morgen

naars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2013 c/o Pictoright Amsterdam.

2 Berichten en colofon

14 Gehoorschade door het werk

Nieuwe test brengt duidelijkheid

4 Kinderen en dialyse

Geen lijn in de behandeling

16 Kankerdiagnostiek

3D-navigatie

18 Stents

Een oplossing voor iedereen

6 Metformine

K ankerremmer met veel kwaliteiten

20 AMC collectie

8 Nekplooimeting

Meer dan Down

Eenminutenfilmpjes

22 Darmkanker

Stress is gezond

24

10

De Stelling

Crowdfunding heeft de toekomst

Wetenschappelijke integriteit

Rennie: ‘Vertrouwen essentie van wetenschap’

13 Hartinfarct

Veilig af wachten

Foto omslag: Marieke de Lorijn/Marsprine

inhoud

AMC magazine

K i n d e r e n

e n

d i a ly s e

Allochtonen zijn slechter af Promovenda Nikki Schoenmaker vergeleek de behandelingen die kinderen met haperende nieren in diverse ziekenhuizen krijgen met elkaar.

De verschillen bleken groter dan gedacht, met potentieel grote gevolgen.

Rob Buiter

Foto: Edith Gerritsma

Het maakt nogal uit of je als jonge nierpatiënt in ziekenhuis A of B terechtkomt voor controle en behandeling. En niet alleen dat: het maakt voor de therapie en je prognose ook nogal uit of je een allochtone of autochtone achtergrond hebt. Dat blijkt uit het project RICH-Q: Renal Insufficiëncy therapy in Children, Quality assessment and improvement. Sinds 2007 werken de vier Nederlandse en zes Belgische ziekenhuizen en één Duitse kliniek die nierpatiëntjes behandelen in dat project samen met als doel de kwaliteit van de behandeling van deze kinderen te verbeteren.

‘Terminale nierinsufficiëntie is een zeldzame aandoening’, zegt promovenda Nikki Schoenmaker. ‘In Nederland gaat het om dertig nieuwe patiëntjes per jaar, in België om nog eens twintig. De ernst van de aandoening is fors. Dit zijn kinderen die zonder behandeling hoe dan ook dood gaan. Hun nieren houden er op een gegeven moment mee op.’

Tot 2007 bestond er geen structureel overleg tussen de weinige ziekenhuizen die ervaring hebben met de behandeling van deze kinderen. Daar wilde AMCkindernefroloog Jaap Groothoff met het project RICH-Q verandering in brengen. Niet alleen besloten de ziekenhuizen op regelmatige basis te overleggen, ze lieten promovendi Marieke Tromp en Nikki Schoenmaker ook uitzoeken wat de verschillen zijn in de huidige manier van werken. ‘Er zijn wel richtlijnen’, licht Schoenmaker toe, ‘maar in de praktijk blijkt dat de verschillende

4

AMC M aga zine juni 2013

centra toch vooral “hun eigen ding doen”. Bovendien zijn de beschikbare richtlijnen gebaseerd op volwassenen. Ze houden bijvoorbeeld geen rekening met de groeiproblemen die kinderen met nierinsufficiëntie hebben.’

Hartecho

Terwijl de onderzoekers bij de start van het project dus eigenlijk al wisten dat er verschillen zouden zijn tussen de verschillende centra, verraste de werkelijkheid hen toch nog. ‘Er zit eigenlijk nauwelijks lijn in de behandelingen’, concludeert Schoenmaker in haar proefschrift, waar ze in juni op hoopt te promoveren. ‘Zolang de nieren nog voldoende functioneren wil je liever niet dialyseren, vanwege de forse bijwerkingen. Zo wordt het hart van een dialysepatiënt heel wisselend belast.

Het ene moment zit er enorm veel vocht in het lijf waar het hart tegenin moet pompen, en na de dialyse juist weer stukken minder. Hartproblemen zijn dan ook een belangrijke doodsoorzaak voor kinderen met ernstige nierziekte. Het moment dat een arts besluit om te beginnen met dialyse blijkt sterk te verschillen. De ene nefroloog kijkt naar bepaalde objectieve waarden die een maat zijn voor de klaring door de nier, de ander kijkt juist naar de algehele conditie van het kind.’

Hartziekten zijn een belangrijke complicatie van terminale nierinsufficiëntie, maar ook daar kijken de verschillende centra niet eenduidig naar. Schoenmaker: ‘Een maat voor hartproblemen is de dikte van de hartspier. Uit ons onderzoek blijkt dat een kind dat in het ene ziekenhuis op basis van echo-onderzoek een hartspierwand heeft met een riskante dikte van 6 mm, in een ander ziekenhuis op basis van een vergelijkbare echo een wanddikte heeft van “slechts” 5 mm. Die ene millimeter betekent het verschil tussen een strenge controle en behandeling voor hartproblemen of een afspraak voor controle over een half jaar.’

Allochtonen

Een van de opvallendste verschillen vonden Schoenmaker en collega’s tussen allochtone en autochtone kinderen. ‘Het blijkt dat bij allochtone kinderen vaker voor een bloeddialyse wordt gekozen, terwijl autochtone kinderen vaker een buikdialyse krijgen. Die laatste variant heeft betere uitkomsten. Ook krijgen allochtone kinderen minder vaak een transplantatie.’

Schoenmaker realiseert zich dat het verschil tussen allochtonen en autochtonen erg gevoelig ligt. Toch denkt ze dat het weinig met discriminatie te maken heeft. ‘Het is inderdaad een lastig thema en het was ook moeilijk gepubliceerd te krijgen. Maar we denken dat de verschillen logisch te verklaren zijn. Zo zijn er voor allochtone kinderen simpelweg minder geschikte dono-

ren beschikbaar. Voor een deel ligt dat aan de religieuze bezwaren die in allochtone culturen aan orgaantransplantatie kleven. Daarnaast is de buikdialyse, die veel voordelen heeft voor jonge kinderen, logistiek gezien soms lastiger toe te passen bij kinderen van niet-westerse af komst. Het moet thuis kunnen gebeuren, en op het moment dat je met asielzoekers te maken hebt, of met kinderen die tijdelijk vanuit de Antillen of Suriname over komen voor een behandeling, is dat meestal niet mogelijk. Een arts zal dus eerder geneigd zijn om deze kinderen strenger onder controle te houden, waardoor hij vaker voor dialyse in het ziekenhuis kiest. Dat is dus de “mindere” bloeddialyse.’

Ook blijkt dat het voor allochtone kinderen en hun ouders veel moeilijker is om zich steeds te houden aan de ingewikkelde en strikte leefregels en medicatie. Dat komt waarschijnlijk door een gebrek aan kennis over nierziekte, denken de onderzoekers. ‘Een Rotterdamse studie onder volwassen nierpatiënten heeft laten zien dat het bij mensen van niet-westerse af komst ongebruikelijk is om binnen de familie over hun ziekte te praten en dat er veel onbegrip over hun aandoening bestaat.

Een interventie waarbij de mensen thuis met behulp van een tolk gerichte informatie kregen over nierfunctie en nierziekte, is in dit onderzoek enorm succesvol gebleken. Voor RICH-Q willen wij samen met de Rotterdamse groep eenzelfde interventie gaan doen om de vooruitzichten van deze kinderen te verbeteren’, aldus Schoenmaker.

Of de verschillen in benadering ook concrete verschillen opleveren voor de gezondheid van de kinderen, kunnen de onderzoekers door de relatief korte duur van het onderzoek nog niet met zekerheid zeggen.

Maar RICH-Q heeft al wel geleid tot structureel overleg tussen de deelnemende ziekenhuizen. Schoenmaker: ‘Behalve algemeen overleg is er ook samenwerking op drie specifieke thema’s. Voor hartproblemen wordt gewerkt aan een nieuwe standaard voor echografie van de spierwand. Met twee gespecialiseerde echotechnieken kan beter een objectieve maat worden gevonden voor de spierdikte. Een andere werkgroep kijkt naar het gebruik van groeihormoon. Omdat deze kinderen groeiproblemen hebben, wordt naar een duidelijk moment gezocht om met hormoonbehandeling te starten. Een derde groep bespreekt de problemen met bloedarmoede. Bij volwassen nierpatiënten wil je waken voor te hoge hemoglobinewaarden. Die geven een extra risico op hersenbloedingen. Bij kinderen bestaat dat risico veel minder, en wil je juist waken voor te lage waarden.

Binnenkort zal daarover een eerste nieuwe richtlijn gepresenteerd worden, waarin staat hoe je de behandeling daar het best op kunt aanpassen.’

AMC M aga zine juni 2013

5

M e t f o r m i n e

Metformine, een veelgebruikt middel tegen diabetes type 2, heeft mogelijk ook een kankerremmende werking.

Het AMC test het effect bij mensen met alvleesklierkanker.

Diabetesmedicijn tegen L ie sbeth Jongkind

Wie geen diabetes heeft, zal er wellicht nog nooit van gehoord hebben, maar metformine is wereldwijd een hot topic onder oncologen en kankeronderzoekers.

Het blijkt namelijk niet alleen de bloedsuikerspiegel omlaag te brengen, maar zou ook het risico op kanker verkleinen. Diabetespatiënten die metformine gebruiken, hebben 25 tot 50 procent minder kans op sterfte door kanker dan diabetespatiënten die geen metformine krijgen. En in kweekbakjes met kankercellen remt metformine de celgroei krachtig en maakt het de kwaadaardige cellen gevoeliger voor chemotherapie.

Goed nieuws voor mensen met diabetes die metformine gebruiken, want diabetici hebben toch al een iets hogere kans op sommige soorten kanker dan mensen zonder suikerziekte.

Hoe groot dat kankerremmende effect exact is, weten we echter nog niet, en ook de precieze verklaring ervoor is onbekend. De lagere kans op kanker bij metforminegebruikers zou ook kunnen komen doordat metformine vaker wordt voorgeschreven aan diabetespatiënten die relatief gezonder zijn, zodat de relatie tussen metformine en kanker eigenlijk helemaal niet bestaat. Om betrouwbare cijfers te verkrijgen die niet alleen voor diabetici gelden, maar ook voor andere kankerpatiënten, is gerandomiseerd onderzoek nodig. De afdeling Oncologie is daar druk mee bezig. In september 2013 zijn waarschijnlijk de eerste resultaten al bekend.

‘Iedereen zit eager te wachten op onze uitkomsten’,

6

AMC M aga zine juni 2013

kanker

niet alleen metformine gegeven, maar ook de klassieke chemokuur gemcitabine samen met het wat nieuwere ‘small molecule’ Erlotinib. Gemcitabine werkt in op het DNA, het remt de celdeling. Wilmink: ‘Dat is aspecifiek, alle delende cellen gaan daar dood van, vandaar de bijwerkingen van chemotherapie.’

Erlotinib is een tyrosinekinaseremmer, het remt een groeifactor-receptor die in kankercellen verhoogd tot expressie komt. De helft van de onderzoeksgroep krijgt daar dan ook nog metformine bij, de andere helft ontvangt een placebo.

Voor een poosje

vertelt Hanneke Wilmink, internist-oncoloog bij de afdeling Inwendige Geneeskunde. ‘Er zijn meerdere retrospectieve onderzoeken die laten zien dat dia­betes­ patiënten die metformine gebruiken minder kans hebben op het krijgen van kanker. Wij doen nu als een van de eersten een klinische trial naar het effect van metformine bij 120 patiënten met alvleesklierkanker.’

Dat is een groep waar weinig effectieve behandelingen voor zijn. De prognose van de 2100 nieuwe patiënten per jaar is over het algemeen heel slecht, vooral als het verwijderen van de tumor door te opereren niet mogelijk is.

Blokk ade

Het zou haast te mooi zijn om waar te zijn: een veilig, goedkoop, vaak voorgeschreven en werkzaam middel tegen diabetes type 2 dat niet alleen de insulineresistentie te lijf gaat en complicaties aan hart en vaten voorkómt, maar ook nog eens de kans op kanker verlaagt.

Goed nieuws voor mensen met kanker?

Wilmink: ‘Dat weten we dus nog niet, omdat we eigenlijk niet goed begrijpen hoe metformine kanker remt.

Er zijn verschillende metabole routes die de energieproductie in kankercellen regelen. Mogelijk blokkeert metformine een of meer van die paden.’

Helaas is zo’n blokkade meestal tijdelijk. Een kankercel heeft altijd weer andere sluiproutes om aan zijn energie te komen. Daarom wordt in het onderzoek van Wilmink

Wilmink: ‘Erlotinib, tien jaar geleden was dat hot. Nu weten we: daarmee gaan we de strijd tegen kanker niet winnen. Het geeft bij alvleesklierkanker niet meer dan een paar weken extra overleving. Maar metformine verandert het metabolisme in de hele cel. Misschien levert het middel wel een belangrijke bijdrage voor de overleving van patiënten met alvleesklierkanker. Zes maanden, dat is nu bij pancreaskanker de mediane overleving na de diagnose.’

Dat betekent: de helft leeft dan nog. Wilmink hoopt dat omhoog te brengen tot 75 procent. Wie weet lukt het.

En misschien kan metformine er ook voor zorgen dat de tumor kleiner wordt, of in ieder geval stabiel blijft.

Dat scheelt vaak al veel in pijn en andere klachten die patiënten als gevolg van de kanker hebben. ‘Een aantal mensen in de studie doet het al heel lang goed, maar we weten natuurlijk niet of die in de metforminegroep zitten. Na de zomer hopen we de eerste resultaten te hebben.’

Dan hopen de onderzoekers iets meer te weten van de metabole sluiproutes in kankercellen. En dan is misschien gebleken dat metformine een heel zinnig anti-kankermedicijn is. In ieder geval voor een poosje.

Om precies te zijn: zo lang als de combinatie van chemo, small molecules en metformine erin slaagt om meerdere cellulaire metabole routes tegelijkertijd te blokkeren. ‘Want er komt in de behandeling van alvleesklierkanker bijna altijd een moment dat het niet meer werkt, dat de tumor weer gaat groeien’, zegt Wilmink.

‘Je krijgt het nooit helemaal weg. Je selecteert juist de sterkste cellen op deze manier.’ En dan toch hoopvol: ‘Maar misschien kunnen we dat wel voorkomen door langdurig metformine te geven.’

AMC M aga zine juni 2013

7

Foto’s: Marieke de Lorijn\Marsprine

n e k p l o o i m e t i n g

Prenatale screening voor iedere zwangere A ngel a Rijnen

De nekplooimeting is een onderdeel van de prenatale screening op Downsyndroom. Maar de dikte van de nekplooi kan ook wijzen op andere aangeboren aandoeningen. Zwangere vrouwen die deze screening overwegen moeten dat weten, vindt promovenda Evelien Timmerman. Ook pleit ze voor vergoeding van de nekplooimeting, ongeacht de leeftijd van de zwangere.

8

AMC M aga zine juni 2013

Na lange discussies is in 2007 in Nederland de prenatale screening op Downsyndroom ingevoerd, evenals de twintigwekenecho, die vooral gericht is op het signaleren van een open rug (spina bifida). De screening op Downsyndroom bestaat uit twee bloedbepalingen bij de moeder en een echografische meting van de nekplooidikte bij de foetus: de ‘combinatietest’. De test geeft een risico-inschatting, en doet dat sinds 2011 ook voor twee andere genetische syndromen: het Edwards- en Pataussyndroom. Bij een verhoogd risico op een van deze drie aandoeningen kan via een vlokkentest of vruchtwaterpunctie het chromosomenpatroon van het kind worden bepaald. Sinds 2007 kunnen álle zwangeren zelf kiezen voor de screening, al moeten vrouwen die jonger zijn dan 36 jaar dat zelf betalen.

Evelien Timmerman startte het onderzoek, waarop zij 5 juni hoopt te promoveren, in de introductieperiode

van de Downscreening in ons land. ‘De nekplooimeting bestond toen zo’n veertien jaar’, vertelt zij. ‘Het was al bekend dat een verdikte nekplooi op méér afwijkingen kon wijzen, maar men wist niet precies welke.’

De promo­venda analyseerde screeningsgegevens van duizenden vrouwen, data van eventuele vervolgonder­ zoeken en van de pasgeborenen. Een verdikte nekplooi, zo bleek, kan ook wijzen op aangeboren hartafwijkingen, een gespleten gehemelte (schisis), hoog geboortegewicht (macrosomie), een afwijkende aanleg van de grote bloedvaten, skeletafwijkingen en tal van gene­ tische syndromen.

De promovenda vindt dat beleidsmakers dit zich moeten aantrekken. Want als er bij een verdikte nekplooi geen sprake blijkt van het Down-, Pataus- of Edwardssyndroom, wordt in de praktijk al gekeken of er andere afwijkingen zijn. Maar zwangere vrouwen weten dat vooraf niet en nemen dat niet in hun overwegingen mee om de combinatietest wel of niet te laten doen.

‘Ik vind dat het hen verteld moet worden als ze over screening worden geïnformeerd’, aldus Timmerman, die zich sinds drie jaar in het AMC specialiseert tot gynaecoloog. ‘Waarschijnlijk zullen dan veel meer ­v rouwen hiervoor kiezen. Op dit moment is de deelname in vergelijking met het buitenland laag. Waarschijnlijk heeft het ermee te maken dat jonge vrouwen, bij wie het risico op het krijgen van een kind met Downsyndroom heel laag is, de screening niet vergoed krijgen. Dat zou moeten veranderen, want het risico op een aangeboren hartafwijking of schisis, hangt niet samen met de leeftijd van de moeder. Nederlandse vrouwen zijn wel degelijk geïnteresseerd in screening op andere afwijkingen, want velen laten immers wel de twintigwekenecho maken.’

Op de twintigwekenecho zijn bepaalde aangeboren afwij­ kingen te zien. Waarom zou je bij een zwangere vrouw om díe reden dan ook nog de combinatietest doen?

‘Als bij de twintigwekenecho ernstige aandoeningen worden gezien, dan moeten ouders de moeilijke keuze voor het al dan niet af breken van de zwangerschap in heel korte tijd maken. De combinatietest vindt al plaats in de eerste drie maanden. Als daaruit een verhoogd risico blijkt, kan de zwangere vrouw direct aanvullend onderzoek laten doen. Dat betekent tijdwinst. En is er sprake van bijvoorbeeld een ernstige hartafwijking bij het kind, terwijl de ouders niet kiezen voor zwangerschapsaf breking, dan kun je de opvang en behandeling van de pasgeborene veel beter voorbereiden. Dat betekent kwaliteitsverbetering. De twintigwekenecho is een standaardonderzoek. Het is gericht op een aantal afwijkingen, maar mist er ook een aantal. Het functioneert niet op basis van een risico-inschatting. Gespecialiseerde echoscopisten zijn er op getraind om ernstige aandoeningen te herkennen. Vandaar dat doorverwijzing op grond van de nekplooimeting zo belangrijk is.’

Hoe vaak zijn er bij een verdikte nekplooi lichamelijke afwijkingen zonder dat er sprake is van het Down­ syndroom?

‘Dat hangt af van de dikte die we meten. Bij foetussen met een normaal chromosomenpatroon bij wie de nekplooi tussen 2,5 en 3,5 millimeter is, bedraagt het een paar procent. Bij een nekplooi dikker dan 6,5 millimeter vonden wij bij 45 procent van de foetussen een afwijking. Dan gaat het om diverse aangeboren aandoeningen – reden waarom ik vind dat aanvullend onderzoek in een specialistisch centrum moet gebeuren. Als je niet goed weet waar je naar moet kijken, dan vind je zulke afwijkingen vaak niet.’

U bepleit handhaving van de nekplooimeting in de pre­ natale screening. Ook als die in de toekomst niet meer nodig mocht zijn voor de screening op Downsyndroom, omdat daar inmiddels een bloedtest voor is ontwikkeld.

Daarnaast wilt u, wanneer de nekplooi verdikt blijkt, een onderzoek aan de screening toevoegen.

‘Het gaat om de doorstroming van de ductus ­venosus, een shortcut tussen navelstreng en het hart die onderdeel is van de foetale bloedsomloop. Wij hebben ontdekt dat de doorstroming in het eerste trimester van de zwangerschap afwijkt bij kinderen met bepaalde chromo­soom- en hartafwijkingen. Met deze extra meting kan bijvoorbeeld 73 procent van de hart­ afwijkingen worden gevonden.’

Prenatale screening kan spanning en onzekerheid met zich meebrengen. Neemt dat toe als mensen weten dat een nekplooimeting veel meer aandoeningen aan het licht kan brengen?

‘Natuurlijk brengt screening onzekerheid met zich mee.

Toch blijkt uit onderzoek dat aanstaande ouders geïnformeerd willen zijn, keuzes willen kunnen maken.

Daarom moet de voorlichting verbeteren. Je moet vooraf wél heel goed uitleggen dat de meeste zwangerschappen goed verlopen, dat een klein percentage van de kinderen mogelijk een afwijking heeft en dat dit onderzocht kan worden. En dat het merendeel van de aanstaande ouders na de nekplooimeting en zelfs vervolgonderzoek gerustgesteld kan worden.

Ik ben een aanhanger van het model van professor Kypros Nicolaides, in Engeland de grote man van het screenen tijdens de zwangerschap. Hij zegt dat we in het begin van de zwangerschap weinig doen en op het laatst heel veel: groeimetingen, metingen van de foetale hartslag, wekelijks de bloeddruk opnemen bij alle vrouwen. En dat het eigenlijk andersom zou moeten: in het begin heel goed kijken naar risico’s bij vrouw en kind.

Bij een groot deel van de moeders kunnen die controles dan gerust worden afgebouwd naarmate de zwangerschap vordert.’

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

AMC M aga zine juni 2013

9

W ETENSCH A PPELI J K E

INTEGRITEIT

Een specialist in wetenschapsfraude of wetenschappelijke integriteit? Een ethicus misschien? Nee, zo beschouwt Drummond Rennie zichzelf niet. Maar als adjuncthoofdredacteur van het Journal of the American Medical

Association (JAMA) kent hij wel het klappen van de zweep.

Daarom bekleedde Rennie onlangs als gasthoogleraar de Spinoza-leerstoel in het AMC.

Fraude in de polder A r thur v an Zu y len

Vertrouwen. Het woord valt regelmatig in het gesprek met de Amerikaanse nefroloog/fysioloog Drummond Rennie. Zelf straalt de van oorsprong Britse Rennie trouwens een en al vertrouwen uit – de term éminence grise lijkt haast voor hem uitgevonden. Rennie werkt als hoogleraar aan de University of California in San Fransciso, maar maakt al sinds midden jaren zeventig vooral naam als redactiechef van medisch-wetenschappelijke tijdschriften. Aanvankelijk bij The New England Journal of Medicine, later bij JAMA. Daarnaast is hij sinds 25 jaar de initiator van een wetenschappelijk symposium om de kwaliteit van wetenschappelijke tijdschriften te verbeteren.

Vertrouwen dus. Volgens Rennie is en blijft het de kurk waarop de wetenschap drijft, zo vertelde hij half april tijdens een lezing in het AMC. Zijn boodschap: wanneer wetenschappers het vertrouwen van het publiek verliezen, raken ze ook het vertrouwen kwijt van politiek plus geldschieters. En daarmee valt het fundament weg onder hun bestaan. Vandaar dat wetenschappelijke integriteit een halszaak moet zijn voor wetenschappers.

De realiteit lijkt helaas anders, want er zijn de afgelopen jaren allerlei geruchtmakende fraudezaken in het nieuws gekomen. Hoe funest is dat?

‘Fraude in de wetenschap kan soms heel funest zijn, zeker als het gaat om medische kwesties. Wanneer medisch onderzoek lijdt aan een slechte kwaliteit, lijdt uiteindelijk de patiënt. Maar daarnaast bestaat er ook collateral damage. Bijvoorbeeld klokkenluiders die de dupe worden omdat ze een zaak hebben aangekaart, of wetenschappers van wie de carrière wordt geknakt doordat ze worden meegesleurd in de val van een frau-

10

AMC M aga zine juni 2013

deur. Dat heb ik de afgelopen decennia meerdere malen van dichtbij meegemaakt. En geloof me: het maakt me elke keer weer verbaasd, boos en furieus. Verder heb je nog de lastig meetbare schade, zoals onterecht verkregen onderzoeksgeld dat beter aan andere wetenschappelijke studies had kunnen worden besteed.’

Is Nederland een zwart schaap qua wetenschapsfraude?

‘Nee, integendeel. Jullie hebben met de affaires rond Diederik Stapel en Don Poldermans in korte tijd twee spectaculaire zaken gehad, waar veel aandacht voor bestaat. Maar daardoor lijkt het beeld nu wat vertekend.

Gemiddeld genomen denk ik dat er in Nederland niet meer of minder wetenschapsfraude zal zijn dan elders.

Net als veel andere zaken houdt het zich volgens mij aan een Gaussiaanse verdeling: binnen elke populatie wetenschappers zal er een kleine groep zijn die fraudeert, terwijl het gros zich wel gewoon aan de spelregels houdt. Bovendien tonen beide zaken iets heel belangrijks aan: er is serieus werk van gemaakt om de onderste steen boven te krijgen. De drie betrokken universiteiten hebben een onderzoekscommissie ingesteld om Stapels doopceel te lichten, en ook de Erasmus Universiteit heeft inmiddels besloten om meer verdachte publicaties van Poldermans tegen het licht te gaan houden. Dat kost gigantisch veel tijd en geld. Gelukkig heeft Nederland daar blijkbaar de juiste structuren voor, en dat kun je helaas niet van elk land zeggen.’

Kunt u een voorbeeld noemen?

‘Neem Italië, waar naar mijn weten geen enkel systeem bestaat om beschuldigingen van wetenschapsfraude gedegen te onderzoeken. Dat betekent niet dat het sche-

ring en inslag zou zijn onder Italiaanse wetenschappers – ook daar geldt die Gauss-kromme. Maar iets wat niet wordt onderzocht of wordt geregistreerd bestaat niet.

Vergelijk het maar met fietsendiefstal: wat denk je dat er gebeurt als jullie politie zou besluiten om gestolen fietsen niet meer te registreren? Na een tijdje bestaat het probleem officieel niet meer, maar in werkelijkheid worden er dan natuurlijk nog steeds fietsen gestolen.’

Zijn er veel Italië’s in deze wereld?

‘Dat is een lastige vraag. Het zijn er in ieder geval nog teveel. Maar landen als Nederland, Duitsland, GrootBrittannië en de VS zitten volgens mij aan de goede kant van het spectrum. Al heeft het in de VS jarenlang geduurd voor er goede regelgeving was, met in de jaren tachtig en negentig slepende procedures en hoorzittingen in het Congres. Uiteindelijk heeft dat geleid tot het instellen van The Office of Research Integrity, een nationaal loket waar wetenschappelijk wangedrag – met name het fabriceren, falsificeren en plagiëren van onderzoeksgegevens – kan worden aangekaart. Zo’n soort loket ontbreekt in Italië.’

Wat kan er nog meer gedaan worden om wetenschaps­ fraude te beteugelen?

‘Openheid is belangrijk. Wetenschappelijke fraudezaken moeten niet binnenskamers worden gehouden, maar publiek worden. Mijn ervaring is dat wetenschappers de zaak nog wel eens willen bagatelliseren, zeker in eerste instantie. “Science knows best”, heet dat in de VS. Helaas is dat niet altijd het geval. Zoals bij jullie de affaire Stapel is afgerond, dat is een schoolvoorbeeld van de manier waarop je met wetenschappelijke fraude om zou moeten gaan. Alleen op zo’n manier kun je de cirkel sluiten. Daarnaast helpt het als jonge onderzoekers streng worden geselecteerd aan de poort en ze vervolgens goed worden begeleid – bij voorkeur door meerdere wetenschappers.’

U werkt al meer dan 35 jaar bij wetenschappelijke tijdschriften. Is de situatie in die periode verbeterd of verslechterd?

‘De gemiddelde kwaliteit van wetenschappelijke publicaties is enorm verbeterd, zeker in de toptijdschriften.

Toen ik begon lagen de standaarden aanmerkelijk lager.

AMC M aga zine juni 2013

11

Foto’s: Bram Budel

Veel medische studies werden toen slecht ontworpen, slecht uitgevoerd en slecht opgeschreven. Niet eens zozeer uit kwade opzet van onderzoekers, maar eerder uit incompetentie. Om dat te verbeteren zijn wij het vierjaarlijkse International congress on peer review and biomedical publication gaan organiseren. Mede daardoor is er veel veranderd rond klinische trials. Zowel wat betreft uniforme opzet en uitvoering, maar zeker ook qua rapportage in wetenschappelijke publicaties.’

Voorkomt dat ook gesjoemel door onderzoekers?

‘Wetenschappelijke fraude blijft waarschijnlijk van alle tijden, maar de goede tijdschriften hebben er veel aan gedaan om het te voorkomen. Inmiddels zit het behoorlijk dichtgetimmerd allemaal. Onder meer door steeds strengere richtlijnen voor publicaties. Toen ik begon bij JAMA pasten onze instructies voor auteurs nog op één A-viertje – amper 250 woorden. Tegenwoordig zijn dat al meer dan 25.000 woorden. Een belangrijke verbetering is dat van elke auteur de individuele bijdrage aan het onderzoek moet worden verantwoord – dat maakt transparant wie waarvoor verantwoordelijk is. Ook het peer review-systeem [wetenschappelijke artikelen worden pas door een tijdschrift geaccepteerd nadat ze door anonieme collega-wetenschappers zijn gelezen en goedgekeurd, red.] is verder geoptimaliseerd. Helemaal waterdicht is dat inderdaad niet. Maar de toptijdschriften hebben een reputatie te verliezen, dus ze zullen er alles aan doen om frauduleus onderzoek te weren.

Daarbij spelen de redacteuren – de editors – volgens mij een cruciale rol: zij hebben de macht om manuscripten te weigeren en kunnen op die manier aandringen op een betere wetenschappelijke onderbouwing van de resultaten van studies.’

Maar blijkbaar zijn er ook slechte tijdschriften?

‘De wetenschappelijke wereld telt duizenden journals.

Aan de onderkant zitten daar helaas ook slechte bij. De Amerikaanse bibliometrist Eugene Garfield heeft het ooit heel treffend gezegd. Volgens hem zijn er zoveel wetenschappelijke bladen, dat het voor onderzoekers bijna onmogelijk is om hun werk niet gepubliceerd te krijgen. En Garfield kan het weten, want het Institute for

12

AMC M aga zine juni 2013

Scientific Information dat hij heeft opgericht houdt op basis van citaties de impact bij van wetenschappelijke tijdschriften. Daaruit blijkt dat er veel bladen bestaan met artikelen die helemaal nooit door anderen worden geciteerd. No citations whatsoever! Als onderzoeker zou je daar eigenlijk helemaal niet in willen staan. Natuurlijk is niet elke wetenschappelijke publicatie rijp voor een topblad, maar wat mij betreft zouden jonge onderzoekers door hun supervisors tegengehouden moeten worden als ze hun werk naar zo’n tijdschrift willen opsturen.’

Horen daar ook de open access-bladen bij?

‘Dat hoor je mij niet zeggen. Open access [waarbij wetenschappelijke artikelen gratis toegankelijk zijn doordat de auteurs zélf meebetalen aan de kosten van publicatie, red.] is vooral een ander verdienmodel. Het zijn gewoon tijdschriften met peer reviewers, kijk maar naar de bekende PLOS-bladen van de Public Library of Science. Al geloof ik zelf meer in het model dat JAMA en andere grote tijdschriften hanteren: onze abonnees betalen, waardoor we de hoge kosten van onze redacteuren en van het drukken en verspreiden van het tijdschrift kunnen dragen. Na een half jaar komen JAMA-artikelen echter gratis online toegankelijk via onze website en via bibliografische databases als PubMed.’ Gedrukte tijdschriften – is dat wel van deze tijd? Hoe lang blijven die papieren journals nog bestaan?

‘Haha, dat moet je eigenlijk niet aan mij vragen. Toen ik werd geboren dacht men zelfs nog dat typemachines slecht voor je gezondheid waren, en toen moesten de elektronische revolutie en internet nog komen. Maar om toch een antwoord te geven: vijftien jaar geleden voorspelde ik dat rond 2005 alle wetenschappelijke tijdschriften alleen nog elektronisch zouden verschijnen.

Dat is absoluut niet uitgekomen – onze lezers houden om allerlei redenen nog steeds vast aan papier, zelfs nu tablets en e-readers zo’n opmars maken. Eerlijk gezegd weet ik niet hoe dit zich de komende jaren verder gaat ontwikkelen. Mijn voorspelling? Dat elke voorspelling die ik hierover doe niet zal kloppen.’

h a r t i n fa r c t

Niet meteen dotteren Irene v an El z akker

Pijn op de borst, kortademigheid, duizeligheid, misselijkheid: het zijn verschijnselen die kunnen wijzen op een hartinfarct. Wat er gebeurt als je met een vermoedelijk hartinfarct het ziekenhuis binnenkomt, hangt af van het land waar je woont. In de Verenigde Staten doen ziekenhuizen standaard een hartkatheterisatie: hierbij schuift de cardioloog een dun slangetje (katheter) via de slagader in de pols of lies tot bij het hart. Als de katheter bij het hart is, spuit hij contrastvloeistof in de kransslagaders, waardoor deze met behulp van röntgenapparatuur in beeld komen. Zo ziet de arts eventuele vernauwingen en kan hij via hetzelfde slangetje een dotterbehandeling uitvoeren.

Nederland kiest voor een ander beleid. Een deel van de patiënten krijgt medicatie – stollingsremmers, een cholesterolverlager, een bloeddrukverlager en een vaatverwijder – en de arts wacht af of de klachten verdwijnen.

Gebeurt dat niet, dan volgt alsnog een hartkatheteri­ satie.

Wereldwijd verschillen artsen van mening welke aanpak het beste is. Peter Damman zocht uit waar de patiënt het meest baat bij heeft. Hij kon hiervoor onderzoek doen bij een groep van 1200 patiënten die deelnamen aan de door het AMC gecoördineerde landelijke ICTUSstudie (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable coronary Syndromes). De helft van de patiënten kreeg standaard een hartkatheterisatie en de rest werd aanvankelijk alleen met medicijnen behandeld.

Verdwenen de klachten na de medicatie, dan volgde een inspanningstest om te zien of ze ook echt wegbleven.

Hielpen de geneesmiddelen niet of onvoldoende, dan ging de patiënt alsnog naar de kathkamer.

‘Van alle patiënten die het conservatieve beleid lootten, kreeg 40 tot 50 procent alsnog een hartkatheterisatie’, zegt Damman. ‘Met name vanuit het buitenland kwam daardoor kritiek op de studie. Men vond dat geen conservatief handelen. Daar zijn wij het niet mee eens, want ruim de helft van de patiënten uit die groep had uiteindelijk geen katheterisatie nodig. Je bespaart hen een invasief onderzoek.’

‘Het wachten leidde niet tot extra problemen voor degenen die het conservatieve beleid hadden geloot’, vervolgt Damman. Vijf jaar na de ingreep ging het even goed met beide groepen als je keek naar het herstel en eventuele latere problemen met het hart.

Damman zocht een tweede punt uit waarover veel discussie is onder cardiologen. Tijdens het katheteri­

Bij een hartinfarct door een onvolledige afsluiting van een kransslagader kan de arts veilig kiezen uit twee mogelijkheden: medicatie geven en het even aanzien of meteen een hartkatheterisatie uitvoeren om de kransslagaders in beeld te brengen. Dat blijkt uit onderzoek van promovendus Peter Damman.

seren en vervolgens het behandelen van de vernauwing (dotteren) wordt potentieel schade toegebracht aan het bloedvat en de hartspier. De vraag is nu of de schade, die kan leiden tot een nieuw hartinfarct, gepaard gaat met een grotere kans op overlijden. Samen met Zweedse en Schotse onderzoekers bekeek Damman de gegevens van ruim 5.000 patiënten die wel of geen infarct kregen na de ingreep. Daaruit bleek dat de infarcten die door de behandeling optraden, de kans op overlijden niet vergroten.

Pleit beslecht? Nee hoor, zegt Damman. ‘Tegelijk met onze studie verscheen een Amerikaans onderzoek waaruit blijkt dat hoe meer schade je aanricht tijdens het dotteren, hoe erger de consequenties zijn voor de patiënt. Onze resultaten spreken elkaar een beetje tegen, dus het is belangrijk dat deze kwestie verder wordt uitgezocht.’

AMC M aga zine juni 2013

13

Bij een hartkatheterisatie wordt contrastvloeistof tot in de kransslagaders gespoten, waarna ze met röntgenapparatuur in beeld worden gebracht.

Foto: Marieke de Lorijn/Marsprine

g e h o o r s c h a d e

d o o r

h e t

w e r k

Bouwvakkers in mineur Bouwvakkers werken vaak in een lawaaierige omgeving.

Niet vreemd dat nu uit onderzoek blijkt dat ze een slechter gehoor hebben dan hun leeftijdgenoten. Gehoortesten om problemen vroeg op het spoor te komen, zijn dan ook belangrijk. Gezondheidswetenschapper Monique Leensen onderzocht of de Oorcheck, die via internet wordt afgenomen, hiervoor geschikt zou zijn. Ze slaagde erin om de test nauwkeuriger te maken.

John Ekkelboom

*In de wetenschap wordt in plaats van decibel de nauw­ keuriger term dB(A) gebruikt.

De dB(A) is afgeleid van de ge­ wone decibel, maar corrigeert de geluidssterktes voor de gevoeligheid van het oor. De gevoeligheid is namelijk voor de verschillende frequenties van het geluid niet gelijk.

Slechthorendheid als gevolg van lawaai is in ons land de meest voorkomende beroepsziekte. Bouwvakkers spannen de kroon. Ruim twaalf procent van hen heeft problemen met het gehoor. Gezondheidswetenschapper Monique Leensen, tot voor kort werkzaam bij Klinische en Experimentele Audiologie in het AMC, vertelt dat deze beroepsgroep vaak en langdurig aan lawaai wordt blootgesteld. ‘De veilige grens ligt bij 80 decibel* gedurende een normale werkweek. Als het omgevingsgeluid daarboven komt en vele uren aanhoudt, kan er gehoorschade optreden. De ernst is af hankelijk van de intensiteit en de duur van de blootstelling. In de bouw produceren de apparaten gemiddeld 90 decibel of meer.

Dan is het belangrijk om de oren goed te beschermen.’

Maar de bouwsector leunt niet achterover en doet er veel aan om gehoorschade op de werkvloer te voorkomen. Zo worden machines stiller en is er voor bouwvakkers de nodige voorlichting. Ter preventie krijgen ze oorkappen, oorpluggen en op maat gemaakte gehoorbeschermers aangeboden. Leensen: ‘Gehoorbeschermers bieden ook schijnveiligheid. Als je ze tien procent van de tijd niet gebruikt in een lawaaierige omgeving, keldert de effectieve demping. De decibellen die je dan om je oren krijgt, zijn voldoende om schade te berokkenen.

Een goede manier om bouwvakkers op die schadelijke effecten te wijzen, is regelmatig hun gehoor te testen.’

30.000 bouw vakkers

Bouwvakkers kunnen tijdens een periodiek arbeidsgeneeskundig onderzoek laten controleren hoe het met

14

AMC M aga zine juni 2013

hun oren gesteld is. Ze krijgen dan piepjes in allerlei frequenties en volumes aangeboden, waarop ze moeten reageren als ze die horen. Uiteindelijk rolt er een audiogram uit dat iets zegt over de kwaliteit van het gehoor.

Leensen, die donderdag 23 mei promoveert op haar onderzoek, bestudeerde de meetgegevens van 30.000 bouwvakkers die in de periode 2005-2006 waren getest. Ze merkte dat de werklui een slechter gehoor hebben dan hun leeftijdgenoten en dat bij toenemende blootstelling aan lawaai het probleem erger wordt. Hierbij is de duur van de blootstelling desastreuzer dan de intensiteit ervan. Opvallend is bovendien dat – ondanks de verwachting dat pas na de eerste jaren de grootste klappen vallen – jongere werknemers meer gehoorschade bleken te hebben dan gedacht.

Van de helft van die 30.000 bouwvakkers bekeek Leensen ook de audiogrammen van vier jaar later. Ze zag dat hun gehoor gemiddeld verslechterde.

Vanwege de bevinding dat

jongeren in de beginjaren de grootste schade aan de oren oplopen, zoomde ze op hen in. Tot haar grote verbazing was hun gehoor licht verbeterd. ‘Dat zou mooi zijn, maar dat kan helemaal niet. Eenmaal opgelopen schade herstelt niet. Er moet dus sprake zijn van onnauwkeurigheid tijdens het meten. Voor een betrouwbaar audiogram is immers een zeer stille omgeving vereist. Misschien is de reguliere gehoortest onvoldoende gevoelig om kleine verschillen op te sporen. Voor mij een extra reden om de waarde van een relatief nieuwe gehoortest te onderzoeken.’

Spr a ak-in-ruistesten

Sinds 2004 zijn er online spraak-in-ruistesten beschikbaar. Een daarvan is Oorcheck (www.oorcheck.nl). Deze is op initiatief van de Nationale Hoorstichting speciaal ontwikkeld om jongeren bewust te maken van de gevaren van harde muziek. Bijvoorbeeld tijdens concerten kunnen de volumes oplopen tot boven de 100 decibel.

Leensen wilde weten of Oorcheck ook werkt om, zoals bij het toonaudiogram, beginnende gehoorschade op te sporen. Bij Oorcheck krijgt de bezoeker negen woorden met unieke klinkers – zaag, leeuw, duim, vuur, kip, rat, geit, wiel en poes – willekeurig en in verschillende intensiteiten te

horen, waarbij op de achtergrond voortdurend een ruis aanwezig is. Alsof je heel goed moet luisteren naar een spreker in een druk en rumoerig café.

Leensen vroeg honderd vrijwilligers om in een laboratorium deze Oorcheck te doen. De helft van hen had een normaal gehoor en de anderen waren slechthorend. ‘De test bleek niet zo gevoelig. De slechthorende proefpersonen scoorden in het algemeen beter dan hun gehoor in werkelijkheid presteert. Als je in de lage frequenties een redelijk gehoor hebt, kun je de klinkers namelijk nog oppikken.

Maar de eerste schade treedt altijd op bij hogere frequenties en zakt daarna vanaf 4 kHz langzaamaan naar de lagere registers, het gebied dat voor spraakverstaan van belang is. We hebben daarom besloten Oorcheck gevoeliger te maken.’

Enkele keren oefenen

Van 100.000 testen die bezoekers via Oorcheck hadden gedaan, bekeek Leensen de scores. Daaruit bleek dat de woorden wiel en leeuw moeilijk verstaanbaar waren en de woorden geit en kip relatief makkelijk. Ze besloot het geluidsniveau daarvan respectievelijk te versterken en te verzwakken. Verder voorzag ze Oorcheck van een laagdoorlaatfilter voor ruis. Daardoor blijft de ruis in de lage frequenties intact, maar verdwijnt die boven de 1,4 kHz. Leensen: ‘Zo dwing je mensen te luisteren naar het gebied waarin ze eventueel schade hebben. Mensen met gehoorschade kunnen in het begin vooral hoogfrequente spraak minder goed verstaan. Die afwijking wil je graag detecteren.’ De promovendus liet dezelfde honderd vrijwilligers opnieuw de Oorcheck ondergaan maar nu met het laagdoorlaatfilter. ‘De gevoeligheid van de test nam van 51 procent toe naar 95 procent. Dus mensen met slechthorendheid worden er nu veel beter uitgehaald. Ook personen met een goed gehoor werden vrijwel allemaal gedetecteerd. Dat is natuurlijk een geweldig resultaat.’

Deze proeven deed Leensen in het laboratorium.

Ze vroeg zich af of de aangepaste Oorcheck zijn werk net zo goed doet ‘in het veld’. Aan deze proef deden in totaal 210 bouwvakkers via internet mee.

De score was nu minder hoog. Van de slechthorenden werd 68 procent en van de normaalhorenden 72 procent opgespoord. Leensen vermoedt dat de techniek daar een rol bij speelt. ‘De speakers, koptelefoons, geluidskaarten, het afspeelvolume en het achtergrondgeluid zijn overal verschillend.

Verder hebben we gemerkt dat het verstandig is om eerst enkele keren te oefenen. Hoe vaker iemand de test doet, hoe stabieler het resultaat.

Helaas is de vernieuwde Oorcheck nog niet gevoelig genoeg om het toonaudiogram te vervangen.

Een collega van mij gaat de test verder optimaliseren.

Voordeel van Oorcheck is wel dat je de test tussen de periodieke arbeidsgeneeskundige onderzoeken op ieder gewenst moment en op elke plaats kunt doen.’

AMC M aga zine juni 2013

15

Illustratie: Henk van Ruitenbeek

ka n k e r d i a g n o s t i e k

Een nieuwe fluorescerende speurstof doet lymfeklieren oplichten tijdens een operatie. Die vloeistof in combinatie met een radioactieve stof maakt schildwachtklieren in moeilijke gebieden veel beter zichtbaar. Met behulp van virtuele 3D-beelden op basis van de scans kan de chirurg heel precies navigeren naar de exacte plek.

Schildwacht in de schijnwerpers C atr ien Spijker man

Wie kanker heeft, moet zo snel mogelijk weten of er uitzaaiingen zijn. Om daar achter te komen, snijdt de chirurg alle lymfeklieren weg in de omgeving van de tumor, en laat ze onder de microscoop onderzoeken.

‘Dat is één methode’, zegt Oscar Brouwer. ‘Bij borstkanker en melanomen gaat het anders: alleen de schildwachtklier wordt weggehaald en onderzocht. Uitzaaiing gebeurt namelijk altijd stapsgewijs. De kankercellen verspreiden zich eerst naar klierstation één, en vervolgens naar twee, drie, enzovoort. Station één is de schildwachtklier. Als daar geen uitzaaiingen zitten, is het niet nodig al die andere lymfeklieren te verwijderen.’

De schildwachtklieren worden opgespoord met een radioactief stofje dat dichtbij de tumor wordt ingespoten. De stof volgt precies het drainagepatroon van de tumor naar de klieren, en blijft achter in de schildwachtklieren. Vóór de operatie maakt de nucleair geneeskundige een scan van de patiënt, waarop te zien is waar de radioactieve straling zit. ‘Die straling zie je alleen op de scan, niet in het echt. Tijdens de operatie gebruiken chirurgen daarom een soort geigerteller die als een metaaldetector gaat piepen wanneer hij straling opvangt.’ Om de klieren ook nog zichtbaar te maken, wordt een ander stofje gebruikt: een soort inkt die de klieren blauw kleurt.

het hele chirurgische veld rondom de injectie tot één grote blauwe massa, wat niet handig is tijdens het opereren.’ Bij borstkanker en melanomen werkt het blauw prima, omdat de schildwachtklieren bijna altijd in de relatief makkelijk te opereren oksels of liezen zitten, op afstand van de tumoren. Maar bij tumoren in hoofd-, hals-, of prostaatgebieden wordt het een ander verhaal.

Brouwers promotieonderzoek in het Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis richtte zich er daarom op de schildwachtklieren in moeilijke gebieden beter zichtbaar te maken tijdens de operatie. De onderzoeksgroep voegde daartoe een fluorescerende vloeistof aan de radioactieve stof toe. Fluorescentie wordt al een paar jaar gebruikt in de geneeskunde, maar de truc zit hem in de combinatie – die is nieuw. ‘Doordat de stofjes aan elkaar verbonden zijn, komt de fluorescentie overal waar de radioactieve stof ook komt. Samen met de radioactieve stof, wordt de fluorescentie opgenomen in de cellen in de klieren: de stof blijft daardoor lang hangen, en spoelt niet snel door zoals de blauwe vloeistof.’ Een ander voordeel: de fluorescentie is alleen zichtbaar wanneer je door een speciale camera kijkt. De stof kleurt dus niet – zoals het blauw – het hele chirurgische veld, en leidt daardoor niet onnodig af. ‘Ook handig: je hebt hoeft maar één injectie te doen, in plaats van twee aparte.’

Beperkingen

Combinatiemiddel

De schildwachtklierprocedure werkt al twintig jaar zo goed, dat hij steeds meer ook bij patiënten met andere tumoren wordt gebruikt. Maar dan wordt het ingewikkelder – en daar komt het onderzoek van Brouwer om de hoek kijken. Het blauwe stofje heeft namelijk zijn beperkingen. ‘Het stroomt snel door. Als een operatie complex is en lang duurt, is de kleur alweer weg’, vertelt Brouwer. ‘Bovendien kleurt het in sommige gevallen

Brouwer gebruikte het combinatiemiddel om schildwachtklieren op te sporen bij verschillende soorten tumoren in complexe gebieden, bij meer dan vijfhonderd patiënten. De fluorescentie bleek significant meer schildwachtklieren zichtbaar te maken dan de blauwe kleurstof.

Bij patiënten met een peniscarcinoom wees het fluorescente signaal bijvoorbeeld 97 procent aan van alle schildwachtklieren die op de scan vóór operatie te zien waren.

16

AMC M aga zine juni 2013

De blauwe stof kleurde maar 56 procent. ‘De fluorescentie is bovendien veel duidelijker’, zegt Brouwer. ‘Fluorescerende klieren die een paar centimeter diep liggen, kun je al zien schijnen – soms zelfs van buitenaf door de huid heen. De blauwe kleur zie je pas als je er al bent.’

Het fluorescerende signaal bleek bovendien de oplossing te bieden bij operaties waar het radioactieve signaal niet toereikend was. ‘Wanneer de tumor dicht bij de klieren ligt, bijvoorbeeld bij mond- of tongkanker, is het moeilijk de klieren en tumor van elkaar te onderscheiden. Beide zenden immers radioactieve signalen uit. Als je de geigerteller in de buurt houdt, piept-ie de hele tijd.’ Met de fluorescentie konden de chirurgen de schildwachtklieren wel onderscheiden van de injectieplaats. Ze vonden zelfs schildwachtklieren die niet eens op de preoperatieve scan in beeld waren gebracht.

Op zijn laptop laat Brouwer een filmpje zien van een robot-geassisteerde prostaatoperatie. ‘De schildwachtersklieren van prostaattumoren liggen vaak diep in de buik: moeilijk te vinden. Het blauw is daar niet goed bruikbaar.’ Hij wijst op het scherm waar een robotarm zich een weg baant door het dichte weefsel. ‘Kijk, dit is zo mooi!’, zegt hij wanneer in het weefsel een lichtgevend groen bolletje opdoemt. ‘Daar is de klier.’

Daar draait het in Brouwers onderzoek allemaal om: de inzichten die de nucleaire geneeskunde biedt vóór de operatie, overbrengen tot in de operatiekamer. ‘We maken vooraf prachtige foto’s, echo’s, en scans, maar eenmaal in de operatiekamer, moeten chirurgen toch vaak afgaan op hun ervaring en inschattingen. Dat is zonde.’

virtuele 3D-wereld

den van de preoperatieve scans naar de operatiekamer haalt – letterlijk. Hij gebruikte een systeem waarmee hij tijdens de operatie kan navigeren op basis van de driedimensionale beelden van de preoperatieve SPECTCT-scan (waarop de radioactieve signalen te zien zijn).

‘Tijdens het scannen plakten we speciale bolletjes op de patiënt: referentiepunten die het navigatiesysteem kan herkennen. Later plakten we die bolletjes weer op exact dezelfde punten op het lichaam, waardoor het apparaat de beelden als het ware op de patiënt kon projecteren.

Je krijgt dan een virtuele 3D-wereld aan de hand van de scanbeelden. Met een soort aanwijsstok – waarop ook referentiepunten zitten die het apparaat herkent – kun je erin navigeren. Net een computerspel.’

Hij toont een filmpje waarin hij zelf met de aanwijsstok voorzichtig in het luchtledige beweegt boven een fantoomopstelling. Terwijl hij het aanwijssysteem naar het doelwit beweegt, kijkt hij naar een computerscherm waarop de weg te zien is die hij aflegt door het weefsel.

‘Uiteindelijk wijs je op de huid, dat is de plaats waar je een snee moet maken om de schildwachtklier te vinden.’ Uit Brouwers experimenten – eerst op fantomen, later op mensen – blijkt dat het ‘computerspel’ de chirurg gemiddeld tot op vijf millimeter nauwkeurig naar de klier kan navigeren.

Brouwer denkt dat deze methode nog veel meer mogelijkheden heeft dan alleen de schildwachtklierprocedure. ‘De virtuele 3D SPECT-CT-scans kunnen je de weg wijzen naar een specifieke locatie in de patiënt. Dat is nog nooit eerder gedaan, en het biedt veel mogelijkheden voor de toekomst, bijvoorbeeld om tumoren op te sporen door te navigeren op basis van PET-, of zelfs MRI-scans.’

Behalve de combinatie met fluorescentievloeistof, testte Brouwer nog een andere methode die de beel-

AMC M aga zine juni 2013

17

Navigatie tijdens de operatie op basis van de preoperatieve SPECT-CT scans: A: tijdens het scannen worden speciale referentiepunten op de patiënt geplakt (witte cirkel) B: Door het referentiepunt tijdens de operatie op dezelfde plek te plakken kan de SPECT-CT door het navigatiesysteem op de patiënt worden geprojecteerd C: De SPECT-CT scan kan worden omgezet in een virtuele 3Dwereld waarin vervolgens kan worden genavigeerd met een speciaal aanwijssysteem. Hierbij wordt de afstand tot het doelwit weergegeven in millimeters.

Beeld: Oscar Brouwer

s t e n t s

Weg voor je het weet Irene v an El z akker

Het zou wel eens de behandeling van de toekomst kunnen worden: dotteren met een oplosbare stent. Onderzoekers van het AMC willen weten of zo’n stent geschikt is voor iedere patiënt met een vernauwde kransslagader.

De komende jaren krijgen 2.000 patiënten die een dotterbehandeling ondergaan, een oplosbaar exemplaar óf een metalen stent die in het bloedvat blijft zitten.

BEELD: Abott Vascular

18

AMC M aga zine juni 2013

Cardioloog Joanna Wykrzykowska haalt een lijvig boek tevoorschijn, maatje flinke encyclopedie. Het is een bundeling van alle wetenschappelijke publicaties over de oplosbare stent. Die is sinds vorig jaar – na vier jaar in allerlei studies te zijn onderzocht – ook beschikbaar voor mensen die niet aan een studie meedoen. Wykrzykowska toont fullcolour optical coherence tomographybeelden van een kransslagader met oplosbare stent: vlak na plaatsing (de randen van het bloedvat ogen rafelig), twee jaar later (de stent is verdwenen) en vijf jaar later (het bloedvat is volledig genezen en ziet er gezond en egaal uit). ‘Zo’n prachtig resultaat krijg je niet met een metalen stent.’

De stent, een soort buisje met een gaasachtige structuur, heeft snelle ontwikkelingen doorgemaakt. Het is een relatief jong hulpmiddel bij het dotteren, een behandeling die vroeger zonder zo’n buisje werd uitgevoerd. Toen werd tijdens het dotteren via de slagader in de lies een katheter tot in de vernauwde kransslagader

geschoven. Daarin zat een ballonnetje dat werd opgeblazen om het bloedvat te openen. Later werd tegelijk met datzelfde draadje een stent naar binnen geschoven om het vat open te houden. Vaak ontstonden er op de plek van het buisje nieuwe problemen. Er vormde zich littekenweefsel bij het metaal en het vat slibde opnieuw dicht.

Om die problemen te voorkomen, ontwikkelden fabrikanten een nieuwe generatie stents. Deze zijn bedekt met een coating die kleine hoeveelheden medicatie afgeeft. Die moet ervoor zorgen dat de cellen in het bloedvat niet gaan woekeren en de boel opnieuw verstoppen. De eerste generatie stents van dat type bleken echter niet ideaal: de medicijnen veroorzaakten na langere tijd een trombose, waarbij een vrijgekomen stolsel plots een bloedvat blokkeert. Inmiddels is de coating aangepast en werken cardiologen met derde-­generatiestents die medicijnen afgeven, de huidige standaard.

Kooi

‘Maar de stents blijven van metaal’, vat Wykrzykowska hun grootste nadeel samen. ‘Het is toch een soort kooi in je bloedvat die niet meegeeft. Daardoor kan dat stukje van de ader niet bewegen. Het lukt niet om wijder te worden bij inspanning of na het toedienen van bloedvatverwijders.’ Bovendien kan de kransslagader niet goed genezen omdat de stent zich als een soort octopus in de vaatwand heeft vastgeklemd. Mocht de patiënt onvoldoende baat hebben gehad bij het dotteren en is een bypass via een openhartoperatie alsnog nodig, dan vormt het aanwezige metaal een belemmering.

En op een MRI- of CT-scan kan de aanwezigheid van een metalen voorwerp het beeld verstoren. Ook moet iemand met een metalen stent permanent antistollingsmiddelen slikken.

Kortom, een hoop nadelen die een oplosbare stent in theorie zou kunnen omzeilen. In 2006 zagen de eerste oplosbare exemplaren het licht, maar ze waren niet meteen een succes. De eerste generatie veroorzaakte ongewenste reacties in de vaatwand en loste te snel op.

Inmiddels zijn die aspecten verbeterd en laten studies op de korte termijn goede resultaten zien. Gemiddeld verdwijnt de stent na twee jaar, en is het bloedvat volledig hersteld. Van de vernauwing is geen spoor meer te bekennen.

Er zijn nu twee types waar al enige ervaring mee is:

oplosbare magnesiumstents en stents die gemaakt zijn van langeketenmelkzuur (polylactide). Die laatste worden in het AMC gebruikt. ‘Ze zijn vooral uitgeprobeerd bij patiënten met milde afwijkingen aan een bloedvat die een laag risico opleveren’, vertelt ­Wykrzykowska. ‘Wij denken echter, dat alle patiënten bij wie je een metalen stent kan plaatsen, prima kandidaten zijn voor een oplosbaar exemplaar. Ook de moeilijke gevallen. In het AMC hebben we tot nu toe meer dan honderd zeer uiteenlopende patiënten met een oplosbare stent gedotterd.’

Loting

Het gevoel dat de oplosbare stent de nieuwe standaard kan worden, moet wel eerst bewezen worden. Daarom begint 1 juni de AIDA*-studie, waaraan tweeduizend patiënten mee zullen doen die voor een dotter­ behandeling in aanmerking komen. Deze studie wordt door het AMC geleid maar uitgevoerd in een klein aantal andere hartcentra. De helft van de deelnemende patiënten krijgt een metalen, medicijnafgevende stent, de andere helft ontvangt een oplosbare. Via loting wordt bepaald wie met welke stent gedotterd wordt. Patiënten worden tot vijf jaar na de ingreep gevolgd. Ontstaat na de behandeling opnieuw een vernauwing, dan wordt hetzelfde type stent gebruikt dat ze eerder kregen.

‘Overigens moeten ook degenen met een oplosbare stent antistollingsmiddelen slikken’, zegt ­Wykrzykowska. ‘Maar wellicht kan dat straks op een andere manier. Volgens de fabrikant kunnen de ­patiënten na een jaar stoppen met die medicijnen. En heel misschien nog wel sneller.’

Dotteren in cijfers Jaarlijks krijgen in Nederland ongeveer 35.000 mensen een dotterbehandeling om een verstopte kransslagader te openen.

Het AMC voert deze ingreep ongeveer 2.000 keer per jaar uit.

Bij 600 van deze dotterbehandelingen gaat het om een acute ingreep.

AMC M aga zine juni 2013

19

* AIDA staat voor: Amsterdam Investigator-initiateD Absorb strategy all-comers trial.

am c

c o l l e c t i e

Eenminutenfilmpjes T ineke Reijnder s

De winkelwagentjes dansen in de rondte. Blijkbaar hebben de kinderen het wel vaker gedaan. Ze sturen de karretjes trefzeker in pirouettes. Het is een gewiekst ballet dat er toch spontaan uitziet. De moeders of de vaders doen boodschappen en de rotjochies vermaken zich buiten, zoiets. Je stelt je voor dat Allard Zoetman, de maker van dit filmpje, het schouwspel in de schaduw van de supermarkt ontwaarde en op slag gefascineerd raakte door de mengeling van beweging, spel en brutaal initiatief. Zestig seconden lang kun je je ogen er niet vanaf houden, de hele duur van de film. Dat is de afspraak: een Eénminutenfilm duurt exact zestig seconden inclusief aftiteling.

Het is een gouden formule die een reusachtige golf aan artistieke activiteit teweeg heeft gebracht, niet alleen in Nederland, maar over de hele wereld. Sinds Jos Houweling, toenmalig directeur van het Amsterdamse Sandberg Instituut (masteropleiding beeldende kunst) in 1999 bedacht om de beste Eénminutenvideo’s jaarlijks in wedstrijdverband te presenteren en de inschrijving voor deze alternatieve Oscars een paar jaar later openstelde voor kunstenaars uit alle delen van de wereld, is het archief exponentieel gegroeid. Nu telt het over de 10.000 van deze korte films. Daar zit, dat kan niet anders, heel wat middelmatigs tussen. Maar het is ook een rijke bron van parels. Zo veel dat het idee werd opgevat om bij wijze van kunsttijdschrift iedere maand een selectie One Minutes op te sturen naar instellingen die een abonnement zijn aangegaan (oneminutes series). Dat zijn musea,

20

bedrijven en sinds kort ook het AMC. Gerespecteerd om de hoge kwaliteit van de collectie actuele Nederlandse kunst, volgt het Academisch Medisch Centrum ook de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van het bewegend beeld. Film- en videoprojecties zijn immers uit de hedendaagse beeldende kunst niet weg te denken. Sinds enkele jaren wordt daarom internationale videokunst in oplage verzameld.

Ook video-installaties zijn in de AMC-collectie opgenomen, zoals The Burden van Jaap de Ruig (2005, twee projecties, 1.08 min.), een schenking. In deze filmloop staat de kunstenaar voor een open raam en heft hij een forse steenbrok boven zijn hoofd. Zo blijft hij een tijdje staan en laat dan op een onbewaakt moment de steen vallen. Je ziet de steen een paar meter lager op de grond terechtkomen en dat is steeds weer een overrompelende ervaring. De installatie is te vinden bij de informatiebalie bij de ingang bij P2.

Enkelvoudige video’s kunnen overal waar een scherm is worden vertoond. Dat is ideaal voor mensen die moeten wachten en intussen wat afleiding op prijs stellen. De oneminutes series omvat een afwisselend programma van zo’n vijftien filmpjes. Ze zijn grappig, poëtisch, spannend, mooi of diepzinnig. Sommige behelzen een uitgewerkt plot, andere vallen in de categorie ‘bewegende foto’, zoals de minuut met de winkelwagentjes. Het idee is dat de video’s in de toekomst via het interne net in alle wachtkamers zullen worden aangeboden. Een

AMC M aga zine juni 2013

internationaal novum: een ziekenhuis dat wachtende patiënten een filmvoorstelling of, zo u wilt, een digitale tentoonstelling aanbiedt.

Zolang distributie via het interne systeem nog niet is gerealiseerd, brengt de mobiele bioscoop uitkomst die als pop up bij verschillende wachtkamers zal verschijnen. Het is een met gordijnen afgesloten cabine, ontwikkeld door Rob Vrijen en voorzien van scherm en koptelefoons. De organisatoren van The One Minutes Stichting stellen het bioscoopje voorlopig aan het AMC ter beschikking.

De oneminutes series zijn gemaakt door professionele kunstenaars.

Maar eigenlijk kan iedereen een filmpje van 60 seconden maken.

Binnenkort wordt een app ontwikkeld met de spelregels. Het is een dermate democratisch middel dat The One Minutes Stichting in samenwerking met Unicef jongerenworkshops organiseert in gebieden waar op zeker moment behoefte is aan culturele input. Zo werkten de kunstenaars Anja Masling en Judith Leysner onlangs in het Libische Tripoli en coacht David Djindjikhachvili jongeren in Russische gevangenissen. Op meer fronten wordt samengewerkt.

Twee jaar geleden werd (op instigatie van Sophie Leferink) een panAfrikaanse competitie gehouden en dit jaar worden filmpjes gemaakt voor het Nederland-Ruslandjaar en het Amsterdam Museum wegens de viering van vierhonderd jaar grachtengordel. De beste resultaten zullen vroeg of laat langskomen in het AMC.

De Eénminuut-ambities zijn spelenderwijs geboren en gaan soms gelijk op met technische ontwikkelingen. De DVD’s die een paar jaar geleden de videotapes vervingen, zijn immers ook alweer ouderwets aan het worden.

Zoals zo vaak in de wereld van de kunst, wordt de wereldomspannende organisatie gerund door een handvol nijvere gedrevenen op de smeerolie van een houtje-touwtje budget. Kijk om de hoek van het Amsterdamse kantoor en zie Ineke Bakker, zelf ook kunstenaar, enthousiast een speciaal programma van One Minutes in elkaar steken voor het AMC, getiteld De Wachtkamer. En merk hoe de lumineuze bedenker van de One Minutes Machine, Jos Houweling, tevens maker van meeslepende abstracte animaties, de laatste hand legt aan zijn nieuwste film. Nog drie seconden, zegt hij ademloos, nog drie maal twintig tekeningen, en de film is klaar. Minuten waarin een half oeuvre schuilgaat – wie zou daar geen zeeën van wachttijd voor over hebben.

Allard Zoetman Homo Ecco part II 2002, videokunst

AMC M aga zine juni 2013

21

Da r mka n k e r

Een darmstamcel schiet niet graag in de stress, ontdekte internist-in-opleiding Jarom Heijmans.

Als de stamcel bespeurt dat er iets mis is, slaat hij liever de weg in van de specialisatie. Gemankeerde stamcellen worden zo gewone darmcellen en zijn binnen een week opgeruimd. Het ontdekte mechanisme biedt interessante aanknopingspunten voor kankerpreventie en -behandeling.

Het zelfreinigend vermogen van de darm Pieter L omans

‘Ons onderzoeksterrein is ongeveer zo groot als een tennisveld’, zegt Gijs van den Brink, hoogleraar Experimentele Gastroenterologie. ‘Rol de binnenkant van vier meter dunne darm en een meter dikke darm uit en je komt uit op tweehonderd vierkante meter. Op dit tennisveld zitten 100 biljoen bacteriën. Overwegend goede en neutrale exemplaren, die ons helpen bij het verteren van voedsel, maar zo af en toe zit er ook een gevaarlijk clubje bij dat onschadelijk gemaakt moet worden.’

Een gezonde darm heeft dus een goed afgestelde verdediging nodig. Bij ziekten zoals Crohn en colitis ulcerosa – ontstekingsziekten van de darm – lijkt die ‘paspoortcontrole’ niet helemaal goed afgesteld. ‘Naast problemen met de verdediging kan er ook iets mis zijn met de vervanging en vernieuwing van de voering van de darm’, vertelt promovendus Jarom Heijmans. ‘Elke week wordt de voering – het hele tennisveld – compleet vernieuwd. Als er gaten vallen in de vernieuwing van die slijmvlieslaag kunnen er zweren ontstaan. Ook

22

AMC M aga zine juni 2013

vanuit deze hoek is er dus een verband met Crohn en colitis.’

Bij zijn onderzoek dook Heijmans dieper in de onderliggende mechanismen van de vernieuwing van de darm en het ontstaan van darmtumoren. ‘Erfelijkheid speelt een rol’, zegt hij, ‘want eerstegraads familieleden van een patiënt met de ziekte van Crohn hebben tien keer meer kans op de ziekte. Het afgelopen decennium zijn allerlei genen gevonden die de kans op Crohn vergroten. Een van de resultaten van dat genetisch onderzoek is, dat een gestresst endoplasmatisch reticulum daarbij een rol speelt. Wij zijn gaan uitzoeken wat stress in het endoplasmatisch reticulum eigenlijk doet in het darmepitheel, de toplaag van de darmcellen.’

Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een onderdeel in de cel, dat ervoor zorgt dat geproduceerde eiwitten ook goed functioneren. Eiwitten worden via RNA van DNA gemaakt. Voordat zo’n eiwit aan het werk kan, moet het eerst nog even goed worden gevouwen. Bovendien moeten er allerlei suikers en soms ook nog wat vetten aan worden vastgemaakt. Dat gebeurt allemaal in het ER. Het ER is zowel origami-regisseur als plaken lijmcentrum.

Van den Brink: ‘Het is enorm belangrijk dat het vouwen en plakken goed gebeurt, anders krijg je vreemde eiwitvarianten die misschien schadelijk zijn voor de cel. Daarom heeft het ER een mechanisme ontwikkeld dat de kwaliteit van de eiwitten voort­ durend controleert. Dat mechanisme werd bovendien in verband gebracht met Crohn en colitis. Met innovatief onderzoek heeft Jarom de rol van dat endoplasmatisch reticulum vervolgens in beeld gebracht.’

Woest gebergte

De darmbekleding lijkt op een woest gebergte vanwege de ontelbare darmvlokken die als microscopische uitstulpingen tegen elkaar aan liggen. In de dalen (crypten) liggen de stamcellen, die steeds nieuwe cellen afscheiden. Die cellen worden tegen de bergen (villi) op naar boven geduwd. Terwijl dat gebeurt, specialiseren ze zich tot een van de vier typen darmcellen. Na een week hebben ze hun werk gedaan en worden ze aan de top van de berg afgestoten.

Van den Brink: ‘Stamcellen kunnen zich oneindig delen, bijvoorbeeld in twee stamcellen, maar ook in een stamcel en een cel die zich gaat specialiseren. Zo’n cel die de eerste stap naar specialisatie zet, noemen we een transit-amplifying cell. Deze TA-cel specialiseert zich verder, deelt nog een aantal keren en is – met al zijn afsplitsingen – na een week verdwenen.’

Stamcellen liggen netjes onderaan in de crypt, de

TA-cellen liggen daar als eerste afscheidingsproducten meteen boven. Heijmans: ‘In de darmen kun je beide celtypen goed onderscheiden door de plaats waar ze zitten. Mede daardoor zagen we een opmerkelijk verschil. Als het vouwen en modificeren van eiwitten in een cel fout gaat, noemen we dat ER-stress.Dan komt de kwaliteitscontrole in actie. En vreemd genoeg zagen we dat in de TA-cellen wél ER-stress optreedt, maar in stamcellen niet. Tot op dat moment was er nog geen enkel mechanisme gevonden dat verschillend was tussen stamcellen en TA-cellen. Dit verschil intrigeerde ons onmiddellijk.’

Van den Brink: ‘Als er ernstige fouten plaatsvinden in de cel, dan is dat een gevaarlijke ontwikkeling. De cel reageert daar meestal op met geprogrammeerde celdood, ofwel apoptose. Zo’n cel breekt zichzelf in feite netjes af, en biedt zijn goede onderdelen aan voor hergebruik. Hier zagen we iets heel anders. Bij ernstige vouw- of plakfouten ontstaat ook ER-stress in de stamcel, maar die reageert daar onmiddellijk op door zichzelf in twee TA-cellen te splitsen of zelf een TA-cel te worden. Daarmee wordt de gang naar specialisatie ingezet en is de gemankeerde stamcel, inclusief eventuele afsplitsingen, binnen een week van het toneel verdwenen.’

Chaperonnes

Heijmans testte het idee door stamcellen op verschillende manieren het vuur na aan de schenen te leggen en liet zien dat ER-stress bij stamcellen inderdaad standaard leidt tot differentiatie. ER-stress kan ook optreden door cellen te bestralen, zuurstof te onthouden of te infecteren. ‘Ze reageren steeds hetzelfde. Niet door de ER-kwaliteitscontrole in te schakelen, maar door de weg van de specialisatie in te slaan, door TA-cel te worden.

We denken dat dit een enorm belangrijk mechanisme is waarmee de darmen hun stamcelpopulatie zo fit en gezond mogelijk proberen te houden. Zonder dit mechanisme zouden we waarschijnlijk veel vaker en veel sneller darmkanker krijgen.’

De ontdekking van het fundamentele stamcelonderzoek, eind april gepubliceerd in Cell Reports, levert meteen twee interessante invalshoeken op voor vervolgonderzoek. Heijmans: ‘Als dit mechanisme perfect zou werken, kregen we nooit darmkanker. De praktijk laat zien dat het anders in elkaar zit. Daarom willen we graag weten waar en waarom het mechanisme faalt.

We weten dat chaperonnes, een soort vouw- en plakassistenten die in het endoplasmatisch reticulum zitten, bij ER-stress massaal worden opgeroepen. En dat omgevingsfactoren, zoals obesitas, daar een zekere invloed

op hebben. Daar gaan we verder onderzoek naar doen.’

Aan de andere kant is de ontdekking bijzonder interessant voor het kankeronderzoek. AMC-collega Jan Paul Medema doet bijvoorbeeld onderzoek naar kankerstamcellen. De afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat ook in een tumor veel verschillende celtypen voorkomen, waaronder een ‘driving force’ van kankerstamcellen. Van den Brink: ‘Juist deze cellen zijn relatief ongevoelig voor chemotherapie. Ons idee is, om die kankerstamcel met kleine moleculen uit zijn “stamcelachtigheid” te duwen, waardoor hij meer gevoelig wordt voor chemo. De eerste gegevens zien er veelbelovend uit en we gaan in muizen de eerste proeven doen. Zo komen we via fundamenteel onderzoek weer in de buurt van een mogelijke toepassing voor patiënten.’

AMC M aga zine juni 2013

23

Twee crypten in een muizendarm.

Van daaruit vernieuwt de voering van de darm zich. De bekleding (het epitheel) is blauw en op de bodem bevinden zich grote, bruine gespecialiserde dunnedarmcellen.

Daartussenin (de dunne blauwe streepjes) liggen de stamcellen.

Beeld: Tytgat Instituut

Ruim baan voor de microsponsor ‘Het huidige beurzensysteem is hopeloos ouderwets, gerichte crowdfunding heeft de toekomst’. Achtste stelling bij het proefschrift van Thomas de Wijkerslooth over CT-colografie (CT-scan) versus coloscopie (inwendig kijk­ onderzoek) bij screening op darmkanker.

In de Verenigde Staten is het al booming business. Op internetplatforms zoals Petridish en Skyfunder prijzen tientallen wetenschappers hun onderzoeksvoornemens aan in de hoop op gulle bijdragen van het grote publiek. In ruil daarvoor mogen schenkers niet alleen rekenen op geregelde onderzoeksupdates, maar vaak ook op naamsvermeldingen, passende ’souvenirs’ en exclusieve kijkjes in de wetenschappelijke keuken. Hoog tijd om het Amerikaanse voorbeeld te volgen, vindt De Wijkerslooth. ‘Geld geven voor specifieke research kan heel aantrekkelijk zijn, zeker als je dan van de vorderingen op de hoogte wordt gehouden. Daar komt bij dat crowdfunding de kloof met de samenleving kan verkleinen, het dwingt wetenschappers helder uit te leggen waar ze mee bezig zijn.’

Gerichte crowdfunding kan vooral beginnende onder­

zoekers helpen, denkt hij. ‘Elke belangrijke geldschieter vraagt subsidieaanvragers naar hun track record. Met crowdfunding zal dat misschien minder spelen. En als medisch onderzoeker zou je een patiëntenvereniging of nauw betrokken stichting kunnen vragen je project aan te bevelen. Dan heb je meteen de meest betrokken publieksgroepen te pakken.’

Maar is het wel verstandig om de uitvoering van medisch onderzoek af hankelijk te maken van de grillen van het publiek? Voor fundamentele research zal dat niet zo snel warm lopen. De promovendus ziet het niet zo somber in.

‘Elk onderzoeksproject en het belang daarvan moet in één A4-tje helder uit te leggen zijn, hoe ingewikkeld het ook is.’

En onderzoek naar heel zeldzame aandoeningen bijvoorbeeld, maakt dat straks nog ook een kans? De Wijkerslooth: ‘Ik pleit niet voor alléén crowdfunding. Wat ik voor me zie is een systeem waarbij crowdfunding de primaire geldbron is en de reguliere subsidieverstrekkers fungeren als vangnet.’ Concept klaar, nu nog even een whizzkid aan het werk zetten. [SK]