amcmseptember2010

s e p te m b e r 2 010

|

nummer 7

Delier

Misplaatst machismo in de hersenen Kinkhoest in Nederland: vaccin te snel uitgewerkt Meningitis: verdachte traptreden Neusspray voor PTSS-patiĂŤnten

w e t e ns c h a psk a l e nd e r s e pt e m b e r

7

9

Promotie

Symposium

Bart Peters: ‘Diffusion Tensor Imaging in the early phase of schizophrenia’. Promotores zijn prof. dr.

G.J. den Heeten, hoogleraar Radiologie en prof. dr.

D.H. Linszen, emeritus-hoogleraar Psychiatrie in het bijzonder psychotische stoornissen bij adolescenten.

Co-promotores zijn L. de Haan en C.B. Majoie.

Peters gebruikte diffusie-MRI, een relatief nieuwe beeldvormende techniek, om de witte stof in de hersenen te onderzoeken bij twee groepen: jonge schizofreniepatiënten die net een eerste psychose hebben doorgemaakt, en jonge patiënten met lichte psychotische symptomen. Van deze laatste groep heeft een kwart tot een derde een groot risico op een echte psychose. Witte stof wordt gevormd door de verbindingen tussen de grijze hersencellen. Er zijn al eerder aanwijzingen gevonden dat bepaalde afwijkingen daarin de kwetsbaarheid voor psychose aangeven, en dat er tijdens de eerste volledige psychose andere afwijkingen in de witte stof ontstaan. Verdere analyses gaven aan dat cannabisgebruik in de adolescentie niet een oorzaak is van de gevonden afwijkingen.

Metingen aan grote witte-stofbundels bleken het ontstaan van een psychose niet te voorspellen.

Bij schizofreniepatiënten die in hun adolescentie cannabis hebben gebruikt, vond Peters tegengestelde effecten in de witte stof. Het is nog onduidelijk of dit een gevolg is van de cannabis, of dat bij deze patiënten andere ziekteprocessen een rol spelen.

Tijd: 14.00 uur

Bijeenkomst over patiëntveiligheid in het AMC. In het ochtendprogramma staat centraal het ‘Analyseren van incidenten in de patiëntenzorg’, het onderwerp van het middagprogramma is ‘Lessen van incidenten in de patiëntenzorg’.

Plaats: AMC, collegezaal 5 Tijd: 9.30 – 17.00 uur Inlichtingen: AMC Congresorganisatie, 020 566 8585, of patientenzorg@amc.nl

7 Cursus

Nascholing Jeugdgezondheidszorg. MSc M.A.M.B. Heemskerk, epidemioloog bij de GGD ZaanstreekWaterland geeft toelichting op het E-MOVO gezondheidsonderzoek onder leerlingen in klas 2 en 4 van het voortgezet onderwijs. De vijf GGD’s in NoordHolland onderzochten in 2009 en 2010 circa 40.000 ­scholieren. Doel was inzicht te krijgen in gezondheid en leefstijl van de jeugd. Leerlingen kregen niet ­alleen een persoonlijk gezondheidsprofiel, maar ook voorlichting en advies. Daarna bespreekt dr. G. Visser, kinderarts metabole ziekten in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, ‘Spierziekten op de kinderleeftijd’.

Plaats: AMC Tijd: 19.30 – 22.00 uur Inlichtingen: AMC Congresorganisatie, mw H.J.Th. van der Wal, 020 566 8585, jgz@amc.nl

8 Promotie

Matthijs Brouwer: ‘Bacterial meningitis in adults: clinical characteristics, risk factors and adjunctive treatment’. Promotor is prof. dr. M. Vermeulen, hoogleraar Neurologie. Co-promotor is dr. D. van de Beek.

Tijd: 12.00 uur Zie artikel elders in dit nummer

9 Symposium

28ste symposium van de Werkgroep Kindertumoren van het Emma Kinderziekenhuis AMC. Soms presenteren kinderen zich met symptomen die doen denken aan kanker, hoewel dit toch niet zo blijkt te zijn. Ook het omgekeerde komt voor. Casuïstiek en zorg voor de betreffende kinderen staan centraal tijdens het WKT-symposium ‘Dokter,....is het kanker???’.

Plaats: AMC, collegezaal 4 Tijd: 15.00 – 21.00 uur Inlichtingen: mw I. Overbeeke, 020 566 6293, i.m.overbeeke@amc.nl

10 Promotie

Pablo van de Berg: ‘Consequences of all- and CMV-specific T cell responses in kidney transplant recipients’. Promotores zijn prof. dr. R.J.M. ten Berge, hoogleraar Inwendige Geneeskunde in het bijzonder de Klinische Immunologie, en prof. dr. R.A.W. van Lier, hoogleraar Experimentele Immunologie.

De promovendus beschrijft de invloed van T-cellen (afweercellen) op onder andere atherosclerose (aderverkalking) en op de afstoting van nieren na transplantatie. Hij toonde aan dat T-cellen die ontstaan bij een infectie met het cytomegalovirus de telomeerlengte van de cellen in het bloed verkorten. Een telomeer is een stukje DNA aan het uiteinde van een chromosoom, dat bij elke celdeling iets korter wordt. Wellicht spelen T-cellen ook een rol in het ontstaan van schade aan het endotheel, de binnenbekleding van de bloedvaten. De manier waarop T-cellen van een ontvanger van een nieuwe nier reageren op de aanwezigheid van donorcellen, blijkt te kunnen voorspellen of het getransplanteerde orgaan zal worden afgestoten. In de toekomst kan dit gegeven wellicht bijdragen aan een effectiever gebruik van afweeronderdrukkende medicijnen.

Tijd: 11.00 uur

AMC, het NKI-AVL en het VUmc hebben besloten tot een verdergaande samenwerking. Gemma Kenter wordt het hoofd van het nieuwe Centrum Gynaecologische Oncologie Amsterdam (CGOAmsterdam). In haar openbare les ‘Ménage à trois’ gaat Kenter in op de voordelen van deze samenwerking voor zowel de patiëntenzorg als voor de wetenschap en de opleiding.

Tevens vertelt ze over de keuzes die het CGOAmsterdam maakt in de zorg voor de patiënt met een gynaecologische kwaadaardige aandoening en belicht ze enkele aspecten van het wetenschappelijk onderzoek.

Het CGOAmsterdam, dat gerekend mag worden tot één van de grootste centra in Europa, is voorlopig een virtueel centrum, met drie locaties. Het is wenselijk dat in de nabije toekomst de patiëntenzorg wordt gecentraliseerd: één Amsterdams loket voor patiënten, verwijzers, onderzoekers, studenten en gynaecologen (in opleiding) met extra belangstelling voor de gynaecologische oncologie.

Tijd: 14.30 uur

14 Promotie

Willemijn Breunis: ‘Inflammation @ the heart of Kawasaki Diseases. Immunogenetic studies on etiology, pathophysiology and treatment effect’. Promotores zijn prof. dr. T.W. Kuijpers, hoogleraar Kinderimmunologie, en prof. dr. D. Roos, emeritus-hoogleraar Immunologie in het bijzonder de niet-specifieke afweer.

Bij de ziekte van Kawasaki raken de bloedvaten in het lichaam ontstoken. Om onbekende redenen is er een voorkeur voor de kransslagaderen. In Nederland is dit een zeldzame aandoening, maar in andere landen (bijvoorbeeld Japan) komt de ziekte veel vaker voor.

Breunis onderzocht welke genen mogelijk betrokken zijn bij de ziekte en kwam een aantal kandidaat-genen op het spoor. Van sommige is niet bekend welke functie ze hebben, maar ze vond er ook een paar die betrokken zijn bij de aanleg van bloedvaten, en die dus relevant lijken. Het uiteindelijke doel is het verkrijgen van meer inzicht in het ziekteproces en het ontwikkelen van nieuwe medicijnen. Op dit moment krijgt zo’n tien procent van de patiënten een hartafwijking. Met betere medicatie is dat wellicht te voorkomen.

Tijd: 10.00 uur

10 Or atie

Ter gelegenheid van haar benoeming als hoogleraar Gynaecologische Oncologie houdt prof. dr. G.G. Kenter haar oratie getiteld ‘Ménage à trois’.

De afdelingen Gynaecologische Oncologie van het

2

AMC Maga zine september 2010

Zie verder pagina 11

2 Wetenschapskalender

16 Afscheid Louise Gunning

nieuwsgierig in een kosmopolitische populatie

4

20

Kinkhoest in Nederland

vaccin te snel uitgewerkt

Kindergeneeskunde

anonieme sikkelcellen

6 Meningitis

verdachte traptreden

22 Fascinaties

de ontdekking van een nieuw gevoel

8 Delier

mispla atst machismo in de hersenen

26 Het afweersysteem

elitetroepen door celdood

28

12

AMC Collectie

Osteoporose

a anstekelijke spontaniteit

meer bot via zenuwen

14 Nieuwe studie

neusspray voor PTSS-patiĂŤnten

30 De Stelling

crisis slecht voor privacy

31 Foto omslag: Briljans/Hollandse Hoogte

inhoud

Colofon/Berichten

AMC magazine

k ink h o e s t in Ne de r l a nd

De terugkeer van een oude ziekte Er zou een nieuw, langer werkend kinkhoestvaccin moeten komen, vindt promovenda Sabine de Greeff van het RIVM. Tien jaar surveillance van de ziekte laat zien dat het aantal besmettingen gestaag blijft toenemen. Vooral bij volwassenen.

ongeveer tweehonderd in het ziekenhuis opgenomen, voornamelijk zuigelingen onder de drie maanden.

De afgelopen tien jaar overleden tien kinderen aan de ziekte.

‘Die duizenden meldingen vormen nog maar het topje van de ijsberg’, vertelt De Greeff, die deel uitmaakt van een projectgroep bij het RIVM die de effectiviteit van het Rijksvaccinatieprogramma evalueert. ‘Het grootste deel van de infecties bij tieners en volwassenen verloopt namelijk mild of zelfs zonder symptomen. Ze gaan er daarom niet mee naar de huisarts, en als ze dat toch doen omdat ze een hardnekkige hoest hebben, herkent de dokter de ziekte niet altijd.’

In 2006-2007 werkte De Greeff aan een studie die een idee moest geven van het werkelijke aantal kinkhoestbesmettingen. Analyses van zo’n achtduizend bloedmonsters uit een representatieve dwarsdoorsnede van de bevolking wezen uit dat ruim negen procent van de Nederlanders in het voorgaande jaar besmet was geweest met kinkhoest. Tien jaar eerder was dat nog maar vier procent. ‘Kun je nagaan, bijna één op de tien mensen is dus in aanraking gekomen met de bacterie.’

E x tr a prik

Irene v an El z akker

DTP-vaccinatie op het consultatiebureau.

Michiel Wijnbergh/Hollandse Hoogte

‘Kinkhoest? Dat is toch geen probleem meer tegenwoordig?’, hoort Sabine de Greeff vaak als ze vertelt wat voor werk ze doet. En zeg eens eerlijk: wie weet nog uit eigen ervaring hoe naar deze ziekte kan zijn?

De aandoening is zeer besmettelijk. Vooral in de eerste week, als de ziekte zich openbaart in de vorm van een onschuldig lijkende verkoudheid. Daarna volgen weken van langdurige, hevige hoestbuien, waarbij het hoesten vaak gepaard gaat met lange, gierende uithalen. Soms zijn de aanvallen zo hevig, dat de patiënt moet braken of zelfs zijn rib breekt. Ook kunnen er beschadigingen optreden aan de longen. Pasgeboren baby’s lijden het ergst onder kinkhoest: het risico op een zuurstoftekort of een hersenbloeding is groot. Het merendeel belandt in het ziekenhuis voor beademing.

Tot halverwege de jaren vijftig van de vorige eeuw stierven jaarlijks honderden kinderen aan kinkhoest. Toen kwam er een vaccin tegen de Bordetella pertussis bacterie – de veroorzaker – en nam het aantal besmettingen drastisch af. Maar in 1996 brak er een kinkhoestepidemie uit in Nederland, terwijl zo’n 96 procent van de bevolking in de kindertijd is ingeënt tegen de ziekte.

In plaats van de drie- tot vierhonderd meldingen die de Inspectie voor de Gezondheidszorg jaarlijks kreeg (voor kinkhoest geldt een aangifteplicht), waren het er ineens meer dan vierduizend.

Sindsdien is het aantal besmettingen hoog gebleven.

Het cijfer schommelt tussen de drie- en tienduizend gevallen per jaar. Van deze patiënten worden er

4

AMC Maga zine september 2010

‘Vanwege de sterke toename van kinkhoest, zijn er de afgelopen tien jaar enkele veranderingen doorgevoerd in het Rijksvaccinatieprogramma’, vertelt De Greeff.

‘Sinds 1999 krijgen zuigelingen de eerste van hun vier prikken eerder – niet meer met drie, maar met twee maanden – en vanaf 2001 worden vierjarigen opnieuw ingeënt om de afweer tegen kinkhoest een boost te geven.’

Dat lijkt te helpen. Bij jonge kinderen nam het aantal infecties en ziekenhuisopnames af. Ook bij baby’s werd minder vaak kinkhoest geconstateerd. De Greeff: ‘Vermoedelijk omdat de broertjes en zusjes van die zuigelingen op hun vierde een extra prik krijgen, zodat ze de ziekte niet kunnen doorgeven.’ Tegelijkertijd noteerde de promovenda echter een stijging in het aantal meldingen bij tieners en volwassenen met bijna zestig procent. En dat is zorgelijk. Want hoewel volwassenen niet veel last lijken te hebben van een kinkhoestbesmetting, kunnen ze wel zuigelingen infecteren die nog niet gevaccineerd zijn of die nog niet alle prikken hebben gehad.

En dat dit laatste een reële mogelijkheid is, wist De Greeff eveneens aan te tonen. Zo laat ze zien dat de jaarlijkse trend van kinkhoest bij volwassenen gelijk loopt met de jaarlijkse trend bij jonge kinderen. Daarnaast bezocht ze gezinnen met geïnfecteerde baby’s om vast te stellen hoe kinkhoest daar wordt doorgegeven.

In de meeste gevallen (41 procent) raakte de zuigeling via een broertje of zusje besmet, of door de moeder (38 procent). De vader gaf de ziekte minder vaak door (17 procent). ‘Ondanks de pogingen die de afgelopen tien jaar ondernomen zijn om de ziektelast bij zuigelingen

te laten dalen, belanden er jaarlijks nog altijd 150 baby’s in het ziekenhuis vanwege kinkhoest.’

Slechts vijf tot tien ja ar bescherming

De oorzaak van de stijgende lijn in het aantal besmettingen, die ook in het buitenland wordt gezien, is bij kinkhoestonderzoekers wereldwijd onderwerp van discussie. Aanvankelijk werd gedacht dat artsen alerter waren geworden op kinkhoest zodat er meer meldingen kwamen. Maar de gelijktijdige toename van het aantal ziekenhuisopnames deed toch een andere oorzaak vermoeden. ‘Er zijn sterke aanwijzingen dat de bacterie verandert, waardoor deze ook gevaccineerde mensen eerder ziek kan maken.’

Vaccinatie biedt slechts vijf tot tien jaar bescherming.

Dat geldt zowel voor de oude prik, die uit gedode hele bacteriën bestond, als voor het in 2005 ingevoerde acellulaire vaccin, dat een aantal eiwitten van B. pertussis bevat, en daardoor minder bijwerkingen heeft.

De Greeff: ‘Uiteindelijk zou er een vaccin ontwikkeld moeten worden dat mensen langer beschermt. Maar daar voelt de industrie waarschijnlijk niet zoveel voor, want dat is een enorme investering. Zij stellen dat je de bescherming kunt verlengen door de bevolking om de vijf à tien jaar in te enten. Maar is dat kosteneffectief?

En komen mensen wel opdagen als ze herhaaldelijk geprikt moeten worden voor een vaak relatief mild verlopende infectie? Ook neemt de kans op bijwerkingen wellicht toe. Het acellulaire vaccin heeft weliswaar veel minder vervelende neveneffecten dan het oude, maar recente onderzoeken laten zien dat er bij herhaalde vaccinatie toch ook bijwerkingen kunnen optreden.’

Jonge ouders vaccineren

Er zijn echter meer opties, beschrijft De Greeff in haar proefschrift. ‘Je zou baby’s direct na de geboorte kunnen inenten. Hoe effectief dit is, moet wel eerst goed worden uitgezocht, want het afweersysteem van zuigelingen is dan nog niet volledig ontwikkeld.’ Daarnaast stond de promovenda stil bij de mogelijkheid om zwangere vrouwen in te enten, zodat zij de antistoffen tegen kinkhoest doorgeven aan het kind. Maar ook die aanpak kent haken en ogen. ‘Je moet honderd procent zeker zijn dat het vaccin onschadelijk is voor moeder en kind. Dat laat zich moeilijk testen. Vind maar eens vrijwilligers voor zo’n studie.’

Het beste alternatief is daarom het vaccineren van jonge ouders vlak na de geboorte van hun kind. Op die manier kan overdracht van de infectie naar de baby voorkómen worden. Goed uitvoerbaar, verwacht De Greeff, want die jonge ouders zijn prima te bereiken via bijvoorbeeld de kraamzorg of het consultatiebureau. ‘En zeg nou zelf, welke ouder wil zijn kind niet vrijwaren van kinkhoest?’

AMC Maga zine september 2010

5

me nin gi t i s

Waarschuwende variaties Minuscule onregelmatigheden in het DNA verraden het risico op een bacteriële hersenvliesontsteking (meningitis), ontdekte neuroloog Matthijs Brouwer.

Ook de kans op ernstige complicaties is eraan af te lezen. Als nieuwe meningitispatiënten al op de spoedeisende hulp genetisch kunnen worden gescreend, zou heel wat narigheid te voorkomen zijn.

Ooit was het een kinderziekte en de schrik van alle huisartsen. Een bacteriële hersenvliesontsteking, wisten die huisartsen, kan in minder dan geen tijd fataal aflopen. En juist bij kinderen waren de symptomen gemakkelijk over het hoofd te zien. Omdat ze moeilijk te herkennen waren, maar ook omdat de verschillende alarmsignalen net zo goed wel als niet konden voorkomen - en tot overmaat van ramp ook nog eens per leeftijdsgroep konden verschillen.

Maar het Rijksvaccinatieprogramma schoot te hulp.

Sinds 1987 worden alle Nederlandse kinderen ingeënt tegen infecties met de Haemophilus influenzae type b, tot dan toe verantwoordelijk voor ongeveer een kwart van alle gevallen van bacteriële meningitis. In 2002 verordonneerde de minister van Volksgezondheid bovendien vaccinatie tegen de toen sterk opkomende meningokok en vier jaar later kwam de vaccinatie tegen de pneumokok er nog bovenop.

Als gevolg daarvan is de patiëntenpopulatie aanmerkelijk verschoven: hersenvliesontsteking mag tegenwoordig gerust een ouderenziekte heten. De nieuwe meningitispatiënten, in Nederland jaarlijks nog zo’n zeven- tot tienduizend, zijn gemiddeld al gauw zestig jaar ouder dan hun voorgangers. Maar de ziekte werd er niet minder gevaarlijk om. ‘Bij ouderen is de pneumokok de meest voorkomende boosdoener’, zegt onderzoeker Matthijs Brouwer van de AMC-afdeling Neurologie.

‘En pneumokokken-meningitis heeft een ronduit slechte prognose. Drie van de tien patiënten overlijden en van degenen die er bovenop komen, blijft eenderde levenslang opgescheept met restverschijnselen zoals gehoorverlies, traagheid en concentratiestoornissen.’

Liever dan de ziekte te behandelen, zouden artsen hem daarom gewoon voorkómen, maar vaccinatie van

6

AMC Maga zine september 2010

de complete Nederlandse bevolking is geen haalbare kaart. Wel zou bijvoorbeeld te overwegen zijn alleen Nederlanders met een hoog risico te vaccineren. Maar wie moet je daarvoor hebben? De meningitis veroorzakende bacteriën, die zich achterin de keel plegen op te houden, kennen een brede verspreiding. Zo’n slordige 15 tot 25 procent van de westerse bevolking draagt de pneumokok bij zich en vijf tot tien procent de meningokok. Waarom krijgen sommige mensen de ziekte dan wel en andere niet?

3,5 mil jard ba senparen

Genetische oorzaken liggen het meest voor de hand. Uit met name tweelingonderzoek was al bekend dat erfelijkheid een belangrijke risicofactor is voor het oplopen van ernstige infecties. De studie waarop Brouwer deze maand promoveert, werpt meer licht op de specifieke samenhang van genetica en meningitis. Literatuuronderzoek leidde hem in de richting van subtiele DNAafwijkingen. ‘De kans op infecties met pneumokokken en meningokokken blijkt sterk te worden vergroot door de aanwezigheid van bepaalde genetische polymorfismen’, aldus Brouwer. ‘Dat zijn kleine, natuurlijke variaties in de basenparen die de treden vormen van de DNA-wenteltrap.’

Grofweg telt het menselijk DNA 3,2 miljard basenparen. Bij gemiddeld eentiende procent, toch nog 3,2 miljoen traptreden, is sprake van zo’n polymorfisme.

‘De meeste polymorfismen zijn onschuldig van aard, omdat ze in niet-coderend DNA zitten. Maar polymorfismen in wél coderend DNA kunnen de productie van het eiwit in kwestie verstoren en daar wringt hem de schoen.’

De polymorfismen waar de onderzoeksliteratuur

op een traptrede beschuldigend naar wijst, liggen veelal op genen die betrokken zijn bij het herkennen van bacteriën en bij de ontstekingsreactie waarmee bacteriën worden opgeruimd. Over de locaties en de mogelijke samenhang daarvan bestaat echter nog weinig duidelijkheid.

Brouwer scherpte het beeld aan met een omvangrijke prospectieve studie, waarin hij het DNA van nagenoeg alle Nederlandse bacteriële-meningitispatiënten die tussen 2006 en 2009 werden opgenomen, vergeleek met dat van gezonde Nederlanders.

Tot de voornaamste boosdoeners, blijkt daaruit, behoren polymorfismen op genen die coderen voor eiwitten van het complementsysteem. Dat complementsysteem maakt deel uit van het aangeboren immuunsysteem: in feite gaat het om een kettingreactie van tientallen elkaar activerende eiwitten in het bloedplasma. Brouwer ontdekte dat een polymorfisme in het gen dat codeert voor complementfactor 3, een van die plasma-eiwitten, de kans op bacteriële meningitis viereneenhalf keer zo groot maakt. De DNA-variant in kwestie wordt aangetroffen bij één op de vijf Nederlanders. Twee op de vijf Nederlanders zijn drager van een polymorfisme op het gen dat codeert voor complementfactor 5, waardoor ze bij meningitis een tweeëneenhalf maal verhoogde kans lopen om te overlijden.

farct. ‘Op de spoedeisende hulp kan die wetenschap levens gaan redden’, denkt hij. ‘Je kunt je voorstellen dat meningitispatiënten direct bij opname op die twee polymorfismen worden gescreend. Al naar gelang de uitslag kunnen ze dan preventief worden behandeld tegen een herseninfarct of shock.’

Zou het geen idee zijn elke patiënt maar vast zo te behandelen? Zo simpel zit de wereld niet in elkaar. ‘Die behandelingen zijn niet zonder risico’, legt Brouwer uit.

‘Ter voorkoming van een infarct kun je bijvoorbeeld een stollingsremmer toedienen, maar daarmee verhoog je ook het risico op een hersenbloeding. Dan is het wel zo handig om de patiënten te kunnen selecteren die het meest bij zo’n remmer gebaat zijn.’

Selectief vaccineren

Het zijn constateringen die vooral noden tot nader onderzoek. ‘We hebben nu alleen de meest verdachte plekjes nog maar in het vizier gehad’, verklaart Brouwer. ‘De volgende onderzoeksstap is al het DNA van het complementsysteem te analyseren. Misschien blijken bepaalde combinaties van polymorfismen nog veel sterker met meningitis geassocieerd.’ Mocht dat zo zijn, dan zou het inderdaad nieuwe perspectieven openen voor de vaccinatiepraktijk. ‘In dat geval zouden we de hele bevolking na genetische screening selectief kunnen vaccineren. Maar voor het zover is zijn we zeker tien, twintig jaar verder.’

Wat niet wil zeggen dat het Brouwers bevindingen aan praktische toepasbaarheid ontbreekt. Van twee andere veel voorkomende polymorfismen, betrokken bij respectievelijk de aanmaak van cytokines (ontstekingsstofjes) en een bepaald stollingseiwit, toonde hij aan dat ze geassocieerd zijn met beruchte meningitiscomplicaties.

Het eerste polymorfisme gaat gepaard met een tweeëneenhalf keer zo grote kans op een shock, het tweede met een ruim driemaal hogere kans op een hersenin-

AMC Maga zine september 2010

7

DNA-sequentie weergegeven op een computerscherm.

Foto: Science Photo Library/ANP

Simon K nepper

de l ie r

Een gezonde oudere die zich van het ene op het andere moment plotseling aangevallen voelt door ruimtewezens of zich compleet afsluit van de buitenwereld. Onder invloed van een delier, een periode van acute verwardheid, kan dat gebeuren. Steeds meer wetenschappers proberen te achterhalen wat zich daarbij precies afspeelt in de hersenen. Neuroloog Pim van Gool is één van hen. Met een TOP-subsidie bestudeert hij de schadelijke gevolgen van overijverige hersencellen.

Haantjesgedrag onder de hersenpan Laten we hem voor het gemak maar gewoon meneer Jansen noemen. Een heer op leeftijd, gezond maar tijdelijk opgenomen vanwege blaasproblemen. Na korte tijd in het ziekenhuis is meneer Jansen meneer Jansen niet meer. Gedesoriënteerd, onrustig, agressief en gekweld door angstaanjagende visioenen. Alsof hij in een boze droom is terechtgekomen.

Delier, heet deze nachtmerrie. Een ernstig neuropsychiatrisch ziektebeeld dat vooral ouderen treft. Er bestaan verschillende vormen die allemaal ongeveer even vaak voorkomen: een hyperactieve variant, gekenmerkt door onder andere agitatie, onrust en hallucinaties, een stille variant, waarbij patiënten juist apathisch in bed liggen zonder op hun omgeving te reageren, en een mengvorm. De voornaamste risicofactoren zijn een operatie, een infectie en het gebruik van bepaalde medicijnen.

Maar wat er nu precies gebeurt, is nog steeds onduidelijk. ‘Wat is het verband tussen die blaas en dat brein,’ aldus dementiedeskundige en hoogleraar Neurologie Pim van Gool. ‘Er bestaat immers een bloed-hersenbarrière, een verdedigingswal die voor de meeste virussen en bacteriën niet te nemen is. Normaal gesproken leidt een infectie - in de blaas of elders in het lichaam - dan ook niet tot problemen in de hersenen. Bij een delier wel. Waarom?’

Van Gool weet het ook niet, maar heeft wel een hypothese. Eerder dit jaar ontvouwde hij die, samen met col-

8

AMC Maga zine september 2010

lega’s Diederik van de Beek en Piet Eikelenboom, in het medische vakblad The Lancet.* Kort samengevat: delier is een kwestie van misplaatst machismo in de hersenen. Van zinloos maar schadelijk spierballenvertoon door één bepaalde groep hersencellen, de microglia.

Zij maken deel uit van het lokale afweersysteem. Hun taak: het uitschakelen van ziekteverwekkers die tot de hersenen weten door te dringen. Om die opdracht naar behoren te vervullen, staan zij in voortdurend contact met collega-immuuncellen elders in het lichaam. Van Gool: ‘Stel, je raakt besmet met een bacterie of er is een weefselbeschadiging na een operatie. Afweercellen in het lichaam reageren in beide gevallen met de aanmaak van ontstekingsbevorderende eiwitten als cytokines, chemokines en proteasen. Die fungeren soms als soldaat, soms ook als aannemer die zorgt dat de schade weer snel wordt hersteld.’

Een aantal van die eiwitten reist echter onmiddellijk af via ‘neuronale snelwegen’ naar het brein om de microglia te waarschuwen: ‘Blijf alert’. Even overheerst, om in actuele termen te spreken, code rood. De microglia reageren op gepaste wijze; zij voeren ter plekke de productie van eigen cytokines op, en laten die vervolgens relatief lang in het brein circuleren. En daar zit hem nu juist de crux, denkt Van Gool. ‘Op zich is het proces nuttig – cytokines schakelen ziekteverwekkers uit.

Maar daarbij veroorzaken ze collateral damage: schade

aan zenuwcellen. Soms kan die schade blijkbaar leiden tot een delier.’

Nooit helema al de oude

Lang niet iedereen met een infectie wordt delirant.

Waarom treft dat vooral ouderen? ‘Normaal gesproken zwakt de afweerreactie in de hersenen snel af - als de brand onder controle is (of er blijkt bij nader inzien geen sprake van brand) - dan gaat de waterkraan weer dicht. Bij ouderen werkt het terugkoppelingsmechanisme misschien minder goed, de kraan blijft te lang openstaan. Anders gezegd: eenmaal geactiveerd blijven die microglia maar haantjesgedrag vertonen. Ze laten hun spierballen rollen, ook als dat allang niet meer nodig is.’

Op de langere termijn gebeurt bovendien nog iets anders: de microglia transformeren tot cellen met een kort lontje.

Er hoeft maar íets te gebeuren of ze slaan erop. ‘Bij elke nieuwe infectie dreigt wederom een overreactie en dus ook wederom een delier. Vergelijk het maar met een vaccinatie. Daarbij reageert de afweer niet alleen op de (kreupel gemaakte) ziekteverwekker die is ingespoten, maar wordt meteen ook het hele verdedigingssysteem opnieuw afgesteld. En wel zodanig dat het bij de volgende aanval van de bacterie of het virus in kwestie meteen toeslaat – snel en keihard. Iets vergelijkbaars gebeurt misschien ook met microglia na een delier.’

Uiteraard zijn de gevolgen bepaald minder gunstig. De patiënt wordt als het ware vatbaarder voor een volgend delier, denkt Van Gool, en ook in andere opzichten loopt het vaak slecht af. De prognose van delierpatiënten is ronduit ongunstig. Eind juli beschreef de hoogleraar samen met promovendus Joost Witlox in een review in een ander toptijdschrift** hoe het mensen vergaat die tijdens een ziekenhuisopname een delier doormaakten. In vergelijking met een controlegroep van ouderen die niet delirant waren geworden, hebben zij een veel hogere kans op overlijden, opname in een verpleeghuis of het ontwikkelen van dementie. Van Gool wijt die nadelige gevolgen aan de langdurige blootstelling van neuronen aan schadelijke cytokines en chemokines. ‘Ook als iemand ogenschijnlijk weer is opgeknapt, stellen familieleden achteraf vaak: “Het duurde lang voordat vader weer helemaal de oude was”, of: “Moeder is nooit meer helemaal de oude geworden”. Veel patiënten houden cognitieve problemen. Een aanzienlijk deel wordt dus zelfs dement. We vermoeden dat de voortdurende activiteit van microglia daarbij een belangrijke rol speelt.’

Bel angrijk e xportproduct

Delier vormt al langer een aandachtsgebied binnen het AMC. Onder leiding van klinisch geriater Sophia de Rooij startte in 2003 een grootschalige studie naar

AMC Maga zine september 2010

9

mogelijke oorzaken: de ‘AMC delirium studie’. Daarbij wordt nauw samengewerkt met wetenschappers uit diverse disciplines, zowel binnen als buiten Nederland. ‘Delieronderzoek is een belangrijk exportproduct geworden’, zegt De Rooij gekscherend. Sinds een paar jaar stromen de onderzoeksdata binnen. Een ‘waterval aan nieuwe gegevens’, zoals de onderzoekers het zelf omschreven in AMC Magazine van november 2008.

De Rooij en collega’s ontdekten onder andere dat de concentraties van sommige stoffen in het bloed verhoogd zijn tijdens een delier. Niet alleen cytokines, maar bijvoorbeeld ook het eiwit S100B, dat vrijkomt bij lichte hersenschade. Een eerste aanwijzing dat er waarschijnlijk sprake is van processen die hersenschade veroorzaken. Binnenkort worden de resultaten verwacht van studies naar cytokines in het hersenvocht (liquor) en (verhoogde) immunologische activiteit in bepaalde hersengebieden.

Medicijnen

Met behulp van een TOP-subsidie van ZonMW (bedoeld voor onderzoeksgroepen die een vernieuwende researchlijn willen opzetten) hoopt ook Van Gool de komende jaren nader in te kunnen gaan op die immunologische aspecten. Hij concentreert zich

Maar Van Gool kijkt niet alleen naar muizen, maar ook naar mensen. Naar menselijke hersenen, om precies te zijn. ‘Wat zien we bij - delirante en niet-delirante - patiënten die na een IC-opname zijn overleden?

Uiteraard gaat de belangstelling daarbij vooral uit naar microglia.’

Het laatste aspect dat Van Gools interesse heeft, is de invloed van medicijnen. ‘Sommige verhogen de kans op delier. Doorgaans zijn dat middelen die ingrijpen op het cholinerge systeem. Dat reguleert de afgifte van de neurotransmitter acetylcholine, een boodschapperstof die een rol speelt bij het richten van aandacht en bij andere cognitieve processen. De stof blijkt ook een remmende werking op de microglia te hebben. En misschien speelt een defecte cholinerge “rem” ook een rol bij het uit de bocht vliegen van de microglia bij patiënten met een delier.’ Dat laatste, denkt Van Gool, kan betekenen dat we deze mensen in de toekomst misschien met medicijnen kunnen beschermen tegen verder afglijden.

‘Cholinesteraseremmers, middelen die een tekort aan acetylcholine moeten compenseren, worden nu alleen voorgeschreven aan een klein aantal patiënten in het beginstadium van de ziekte van Alzheimer. Wij willen nagaan of ze ook een positief effect hebben na delier.’

Blok jes en pijlen

A ndrea Hijmans

daarbij vooral op de periode ná de acute verwardheid.

‘Wat mij betreft richten we onze aandacht vooral op hoe het patiënten verder vergaat. En, misschien nog belangrijker, hoe kunnen we ze behoeden voor de negatieve gevolgen van een delier?’

Het onderzoeksproject (‘Sepsis associated delirium: mechanisms, interventions and outcome’) valt uiteen in drie delen. Het eerste draait om dierproeven. ‘Als je bij muizen liposacchariden inspuit – suikers die onder andere op het celmembraan van bacteriën zitten en dus ook aangrijpingspunt vormen voor de afweer – leidt dat direct tot een stijging van cytokines in de hersenen.

Inderdaad, een gevolg van verhoogde productie door de microglia. Hoe dat proces precies verloopt, willen we nader onderzoeken. Dat doen we met de groep van Tom van der Poll, hoogleraar Inwendige Geneeskunde.

Spannend en bijzonder, zo’n samenwerking tussen immunologen en neurologen.’

10

AMC Maga zine september 2010

Zo’n delier blijft hoe dan ook buitengewoon complex, benadrukt Van Gool. Ter illustratie tovert hij een plaatje tevoorschijn op zijn pc. Een schematisch overzicht van wat zich, volgens een collega-onderzoeker, in de hersenen zou afspelen. Onbedoeld werkt het op de lachspieren. Een chaotisch beeldscherm vol gekleurde blokjes en enkele, dubbele en gestippelde pijlen en lijnen. ‘Ik zeg niet dat zo’n voorstelling van zaken niet klopt. Maar het is te ingewikkeld. Een dermate complexe theorie laat zich in de praktijk ontkennen noch bevestigen. Wij richten ons daarom liever op een paar factoren, die we ook echt kunnen onderzoeken. We hebben een hypothese, als het goed is weten we straks of die klopt. Zo nee, dan trekt de karavaan verder. Zo ja, dan biedt dat zeker perspectieven voor de patiënt.’

* Willem A. van Gool, Diederik van de Beek, Piet Eikelenboom – ‘Systemic infection and delirium: when cytokines and acetylcholine collide.’ In: The Lancet, vol. 376, 27 februari 2010 ** Joost Witlox, Lisa Eurlings, Jos de Jonghe, Kees Kalisvaart, Piet Eikelenboom en Willem van Gool – ‘Delirium in elderly patients and the risk of postdischarge mortality, institutionalization, and dementia’. In JAMA, vol. 304, no 4, 28 juli 2010

w e t e ns c h a psk a l e nd e r S E P T E M BER

14 Promotie

Clement Zeh: ‘Genetic diversity of hiv: Implications for diagnosis, therapy and prevention of mother-tochild transmission’. Promotor is prof. dr. J.M.A. Lange, hoogleraar Inwendige Geneeskunde in het bijzonder virale infecties. Co-promotores zijn dr. J. Nkengasong (CDC Atlanta) en dr. P.L.A. Ondoa.

Zeh heeft in Nigeria onderzoek gedaan naar de genetische diversiteit van hiv, het virus dat aids veroorzaakt. Hij bekeek de gevolgen van de diversiteit voor de diagnose en de behandeling. Ook is kennis van de diversiteit van belang bij het ontwerpen van een vaccin dat effectief is tegen alle hiv-stammen die in ontwikkelingslanden circuleren. In Nigeria domineren hiv1-subtype A en G. Zeh demonstreerde dat een snelle test geschikt is voor een breed spectrum van hiv-stammen.

Tijd: 12.00 uur

17 Promotie

Dirk Eggink: ‘Resistance to hiv-1 fusion inhibitors’.

Promotor is prof. dr. B. Berkhout, hoogleraar Humane Retrovirologie. Co-promotor is dr. R.W. Sanders.

Bij een infectie met hiv is het zogeheten envelop-eiwit verantwoordelijk voor het versmelten van het membraan dat het virus omhult met het membraan van de gastheercel. Vervolgens kan het erfelijk materiaal van het virus de cel binnendringen en overnemen.

Het envelop-eiwit bestaat uit verschillende eiwitten, die samen een soort scharnier vormen. Eggink beschrijft een nieuwe klasse hiv-remmers in de vorm van peptiden (kleine stukjes eiwit) die aan het scharnier binden en zo versmelting van membranen voorkomen. Helaas kan hiv ook hiertegen resistentie ­ontwikkelen. De promovendus ging na welke mutaties in hiv verantwoordelijk zijn voor resistentie tegen fusie­remmers T1249 en T2635 en welke mechanismen zorgen voor deze resistentie. De remmer T2635 werkt het best: voor resistentie zijn meerdere mutaties in het envelop-eiwit nodig. Bovendien bleek het virus, ook als eenmaal resistentie was ontstaan, minder goed in staat om nieuwe cellen te infecteren.

Tijd: 10.00 uur

17 Promotie

Arno van Kuijk: ‘Clinical and synovial tissue studies in psoriatic arthritis’. Promotores zijn prof. dr. P.P. Tak, hoogleraar Klinische Immunologie en Reumatologie en prof. dr. B.A.C. Dijkmans, hoogleraar Reumatologie (VUmc).

Een deel van de mensen met de chronische huidziekte psoriasis ontwikkelt ook gewrichtsontsteking, artritis psoriatica (PsA). Van Kuijk beschrijft een aantal klinische onderzoeken bij patiënten met PsA en bestudeerde de effecten van behandeling van het synovium (een laagje cellen aan de binnenzijde van

het gewrichtskapsel). Doel was het vinden van goede biomarkers die het effect van nieuwe medicijnen zouden kunnen voorspellen. Na effectieve therapie bleek het aantal T-cellen (onderdeel van de afweer) in het synovium sterk af te nemen. Daarnaast was er een daling van matrix metalloproteïnase (MMP)13, een enzym dat waarschijnlijk een rol speelt bij de afbraak van kraakbeen. Uit een ‘proof of concept’-studie met alefacept bleek dat behandeling met dit nieuwe geneesmiddel leidde tot een significante afname van het aantal T-cellen in het synovium. Dit vormde een sterke aanwijzing dat alefacept effectief zou kunnen zijn in de behandeling van PsA; dit werd bevestigd in een grote placebo-gecontroleerde studie.

Tijd: 12.00 uur

17 Promotie

Madelon Noordegraaf: ‘Functional characterization of Langerhans cells by their inducible ablation in mice’.

Promotor is prof. dr. M.L. Kapsenberg, hoogleraar Experimentele Dermatologie in het bijzonder de Immunodermatologie. Co-promotor is dr. B.E. Clausen.

In de huid zitten verschillende soorten dendritische cellen die van belang zijn bij de verdediging tegen ziekteverwekkers, zoals de Langerhans cel.

Noordegraaf onderzocht waarom er verschillende soorten dendritische cellen in de huid zijn. Ze deed dit met genetisch gemanipuleerde muizen die geen Langerhans cellen hebben. Bij deze dieren wekte ze huidaandoeningen op en keek hoe de reactie van de dendritische cellen daarop was. Noordegraaf bracht hiermee de rol van de Langerhans cellen beter in kaart, kennis die belangrijk is bij het ontwikkelen en verbeteren van therapieën en vaccins.

Tijd: 14.00 uur

17 Congres

18e Amsterdam Stollingsymposium (AMSTOL) 2010 over ‘State-of-the-art hemostase, trombose, atherosclerose en vasculaire geneeskunde’.

Plaats: AMC, collegezaal 5 Tijd: 10.00 – 16.00 uur Inlichtingen: AMC Congresorganisatie, 020 566 8585, of amstol@amc.nl

21 Promotie

Merel Ebberink: ‘Molecular and genetic characterization of peroxisome biogenesis disorders’. Promotor is prof. dr. R.J.A. Wanders, hoogleraar Klinische Enzymologie en Stofwisselingsziekten. Co-promotores zijn dr.

H.R. Waterham en dr. S. Ferdinandusse.

Ebberink onderzocht huidcellen van patiënten met een erfelijk Zellweger Syndroom defect. Er zijn twaalf genen bekend die dit syndroom kunnen veroorzaken.

Door mutaties in die genen worden geen stoffen in de cellen gevormd die belangrijk zijn voor de ontwik-

AMC Maga zine september 2010

11

keling van de hersenen en het zenuwstelsel. Patiënten met dit peroxisoom biogenese defect hebben duidelijke uiterlijke kenmerken. Ebberink bedacht een nieuwe en efficiënte methode om te bepalen welk gen defect is bij een patiënt. Deze paste ze in het laboratorium toe op de cellen van zeshonderd patiënten. De onderzoeker zocht ook naar onbekende genen die de vorming van peroxisomen totaal blokkeren. Die heeft ze niet kunnen vinden. Wel vond ze een nieuw gen dat een rol speelt bij het ontstaan van het Zellweger Syndroom.

Tijd: 14.00 uur

21 Ruyschlezing

Ruyschlezing door prof. dr. Federica Sallusto (verbonden aan het Institute for Research in Biomedicine, Bellinzona, Zwitserland en de Universiteit van Palermo, Italië) onder de titel: ‘T cell trafficking in immunity and autoimmunity’. Professor Sallusto is een autoriteit op het gebied van regulatie van immuun­ reacties. Aan het begin van de middag verzorgt Sallusto een masterclass voor geïnteresseerde onderzoekers. Voor meer informatie over de masterclass kunt u contact opnemen met dr. Martijn Nolte (m.a.nolte@amc.nl).

Plaats: AMC, collegezaal 1 Tijd: 17.00 - 18.00 uur Inlichtingen: mw S. van Vliet, 020 566 7806, s.a.vanvliet@amc.nl

23 Promotie

Wouter Curvers: ‘Endoscopic surveillance and advanced imaging techniques in Barrett’s oesophagus’.

Promotores zijn prof. dr. P. Fockens, hoogleraar Gastrointestinale Endoscopie, en prof. dr. F.J.W. ten Kate, hoogleraar Klinische Pathologie. Co-promotores zijn dr. J.J.G.H.M. Bergman en dr. K.K. Krishnadath.

Bij ongeveer één procent van de bevolking groeit een soort maagslijmvlies in het onderste deel van de slokdarm. Dit heet een Barrett-slokdarm. Deze ontstaat vaak doordat er veel zuur uit de maag in de slokdarm belandt. Doordat de wand van de slokdarm niet goed bestand is tegen het zuur, hebben ze een verhoogd risico op het ontwikkelen van slokdarmkanker. Bij de helft van de patiënten wordt de slokdarmkanker te laat vastgesteld en de andere helft heeft slechts een kans van 20 procent op genezing. Curvers onderzocht bij zes streekziekenhuizen in de regio Amsterdam of met nieuwe geavanceerde endoscopen de kans op het ontdekken van een voorstadium van kanker groter wordt.

Dat was niet het geval. Ook liet hij biopten, stukjes weefsel uit een verdachte slokdarm, die algemeen pathologen bestempelen als ‘onrustig’, bekijken door een team van specialisten. Dan blijkt dat het expertteam beter in staat is om vast te stellen of de onrusZie verder pagina 19

o s t eo p o r o s e

Na de menopauze lopen vrouwen een verhoogd risico op osteoporose.

Extra hormonen moeten dan verdere botontkalking tegengaan, maar volgens arts-onderzoeker Peter Bisschop van het AMC is deze aanpak geen panacee.

Volgens hem zou het beter zijn om de bothuishouding te beïnvloeden via het zenuwstelsel. Een nieuwe theorie, die de internist-endocrinoloog kan gaan bewijzen dankzij een Klinisch Fellowship van ZonMW.

Vangt menopauze straks bot?

Sommige medische misverstanden zijn heel hardnekkig. Zo denken veel mensen dat ons skelet een levenloos geheel is, waar het lichaam als het ware omheen gedrapeerd zit. Dat geldt echter alleen voor beenderen op het kerkhof, want zolang wij leven zijn ook onze botten hartstikke levend. Ze worden goed doorbloed, bevatten talloze functionele cellen en communiceren net als alle andere organen met de rest van ons lichaam.

Met een levenloos skelet zouden wij ten dode zijn opgeschreven: in het beenmerg zouden bijvoorbeeld geen bloedcellen meer geproduceerd worden en botbreuken zouden niet meer helen.

Maar waar geleefd wordt, vallen spaanders – en dat geldt ook voor onze botten. De bothuishouding is namelijk een bijzonder complex proces, waarin van alles spaak kan lopen. Aan de basis staat de voortdurende opbouw en af braak van botweefsel door gespecialiseerde cellen. Deze osteoblasten en osteoclasten kunnen hun werk alleen goed doen wanneer allerlei andere factoren kloppen. Bijvoorbeeld de juiste voeding met voldoende calcium, of voldoende zonlicht voor de aanmaak van vitamine D. Misschien wel de belangrijkste factor is een juiste hormoonbalans, want in het leven van onze botten spelen vooral oestrogenen (de ‘vrouwelijke’ hormonen) een cruciale rol.

‘Dat verklaart precies waarom vrouwen na de menopauze vaker last krijgen van osteoporose’, vertelt internist-endocrinoloog Peter Bisschop. ‘Hun oestro-

geenproductie daalt, waardoor de botaf brekende osteoclasten sterker worden gestimuleerd. Het evenwicht tussen aanmaak en af braak van botweefsel raakt dan verstoord en de botmassa neemt af. Als je er met een microscoop naar zou kijken, zie je grotere holtes in de botmatrix. Botten worden hierdoor brozer en minder sterk, waardoor er meer slijtage ontstaat en ze bij een val eerder breken. Vooral de heupen, wervels en polsen worden kwetsbaarder bij oudere vrouwen.’

Onvrede

Door de groeiende vergrijzing is osteoporose een steeds groter medisch probleem. Alleen al in Nederland bedragen de kosten van osteoporotische fracturen naar schatting bijna een kwart miljard euro per jaar. In dat licht lijkt het niet zo verwonderlijk dat Bisschop hoge ogen gooide toen hij bij ZonMW subsidie aanvroeg voor een studie naar nieuwe behandelvormen van de aandoening. Onlangs kreeg zijn voorstel het groene licht, waardoor hij er de komende vier jaar als Klinische Fellow mee aan de slag kan.

‘Mijn onderzoek komt eigenlijk voort uit onvrede met de bestaande behandelingen van osteoporose’, aldus Bisschop. ‘Het ligt voor de hand om oestrogenen aan te vullen om botontkalking tegen te gaan. Dat verlaagt de kans op botbreuken, maar helaas heeft het wel een prijs. Bij langdurig gebruik vergroten de vervangende hormonen de kans op trombose en op borst- en baarmoederkanker. Vandaar dat ik mij richt op een nieuwe route, waarbij ik botontkalking op een heel andere manier hoop tegen te gaan – onaf hankelijk van de hormoonconcentraties in het bloed. Uiteindelijk moet dit aanknopingspunten opleveren voor nieuwe medicijnen met minder bijwerkingen dan de oestrogeenvervangers.’

Onverwacht

Bisschops plannen klinken in eerste instantie wellicht als een contradictio in terminis. Want hoe beïnvloed je een proces dat door oestrogenen wordt aangestuurd zónder die oestrogenen zelf te beïnvloeden? Het antwoord komt uit onverwachte hoek: via het zenuwstelsel.

‘Er zijn de laatste jaren steeds meer aanwijzingen gekomen dat de opbouw en af braak van botweefsel niet alleen een hormonale kwestie is, maar dat ook het sympatisch zenuwstelsel hierbij een rol speelt’, legt Bisschop uit. ‘Dat is het deel van ons zenuwstelsel dat automatisch allerlei processen regelt zodra ons lichaam actief moet worden. Uit muizenexperimenten in de VS weten we inmiddels dat het tevens de remodelling van bot beïnvloedt. Want wanneer het sympatisch zenuwstelsel wordt geactiveerd, blijken de osteoclasten die bot

af breken te worden gestimuleerd en neemt de botmassa dus af. Omgekeerd neemt de botmassa toe wanneer het sympatisch zenuwstelsel wordt geremd, want dan worden die osteoclasten juist minder gestimuleerd.’

Het exacte mechanisme achter deze regulatie is nog niet opgehelderd. Bisschop: ‘Mijn eigen hypothese is dat oestrogenen inwerken op de hersenen en daar het sympatische signaal naar de botten onderdrukken.

Op die manier zorgen de hormonen ervoor dat het evenwicht verschuift naar botaanmaak. Tijdens mijn onderzoek hoop ik te bewijzen dat deze route niet alleen in knaagdieren bestaat, maar ook bij mensen. Daartoe zullen we twee dingen moeten aantonen. Werken oestrogenen in op de hypothalamus, het gebiedje in de hersenen dat de sympathische zenuwen aanstuurt?

En zo ja, wordt dat signaal vervolgens via die zenuwen doorgegeven aan botcellen?’

Botontkalking gezien door een elektronenmicroscoop. De holtes worden steeds groter door botafbraak, waardoor het bot minder stevig wordt.

Foto: Tim Arnett/Bone Research Society

Revolutionair

Het geplande project van Bisschop omvat zowel onderzoek bij gezonde vrijwilligers als experimenteel onderzoek bij dieren. Inmiddels heeft hij de eerste schreden al gezet. ‘Samen met mijn collega Dries Kalsbeek van Endocrinologie en Metabolisme heb ik een diermodel ontwikkeld waarin we bij “postmenopauzale” ratten oestrogenen injecteren. Door verschillende experimenten te combineren, kunnen we onderscheid maken tussen het rechtstreekse effect op de botvorming en het indirecte effect op het zenuwstelsel. Verder willen we microscopisch onderzoek doen naar het botmetabolisme, zowel bij ratten als bij mensen. Onze humane studies staan nog in de kinderschoenen, maar het idee is dat we gaan proberen om de botvormende cellen te beïnvloeden. Dat gebeurt met stoffen die aan de osteoblasten binden en zo een receptor blokkeren – of juist stimuleren – voor signalen van het sympatisch zenuwstelsel.’

Over de uitkomsten van zijn experimenten wil de endocrinoloog nu nog niet speculeren. Maar tot het tegendeel is bewezen, durft hij beide handen in het vuur te steken voor zijn hypothese. ‘Als mijn ideeën kloppen, zal dat denk ik vrij revolutionair zijn. Het zou ons denken veranderen over de rol van oestrogenen en het sympatisch zenuwstelsel. Iets soortgelijks hebben we het afgelopen decennium gezien bij insuline en schildklierhormoon, die naast hun directe effect ook indirect blijken te werken via de zenuwen. Stel dat dit bij oestrogenen inderdaad ook het geval is. Dan zou je medicijnen kunnen ontwikkelen die ingrijpen op de sympatische regelroute en op die manier osteoporose remmen.’

AMC Maga zine september 2010

13

A r thur v an Zu y len

Nie u w e s t udie

Knuffelhormoon voor PTSS-patiënten Het hormoon oxytocine is bij zwangere vrouwen verhoogd en het wordt ook gebruikt om weeën op gang te brengen.

Daarnaast is bekend dat het vertrouwen opwekt in de medemens, vandaar de naam knuffelhormoon.

Traumadeskundigen denken dat het ook wel eens van dienst kan zijn bij patiënten met een posttraumatisch stress-syndroom: mogelijk worden het veiligheidsgevoel en het vertrouwen in de behandelaar erdoor vergroot.

Binnenkort start een studie.

Ruim zeven procent van de mensen die een schokkende gebeurtenis meemaken, ontwikkelt een posttraumatische stress-stoornis (PTSS). Ze hebben langdurig last van angstgevoelens, nachtmerries, concentratieproblemen en herbelevingen.

Voor deze groep is cognitieve gedragstherapie een gangbare behandeling. Het is een kortdurende, gestructureerde therapievorm waarbij gekeken wordt naar gedachten, gevoelens en gedrag. Patiënten leren anders te reageren op prikkels die ze aan het trauma doen denken. Enerzijds roepen therapeuten de gedachten aan de gebeurtenis bewust op door in detail erover te praten, anderzijds leren ze de patiënt anders te reageren. Bijvoorbeeld door strategieën om angst te hanteren.

Patiënten leren de aan het trauma gerelateerde angsten los te koppelen. Zo worden herinneringen aan het voorval een volgende keer minder angstig. Door de herbeleving worden vaak gaten in hun herinnering opgevuld, wat ook weer bijdraagt aan het los kunnen laten.

In tien à twaalf sessies leren de patiënten hun reacties op de meegemaakte schokkende gebeurtenis weer terug te brengen tot normale proporties zodat ze controle krijgen over hun eigen leven en weer goed kunnen functioneren.

Miranda Olff, hoofd van het onderzoeksprogramma

14

AMC Maga zine september 2010

Psychotrauma van het AMC, wil nu onderzoeken of door toediening van een lage dosis oxytocine aan de patiënt voorafgaand aan de sessie, de cognitieve gedragstherapie wordt vergemakkelijkt. In een review in CNS Spectrums dat deze maand verschijnt, kondigt zij de nieuwe studie aan.

Neusspr ay

‘Het is bekend dat oxytocine een gunstig effect heeft op de bloeddruk en het stresshormoon cortisol. Ik verwacht dat door het hormoon de angsten minder heftig zullen zijn en de sociale binding tussen behandelaar en patiënt wordt versterkt’, aldus Olff.

De patiëntengroep voor de nieuwe gerandomiseerde, gecontroleerde trial bestaat uit mensen die een eenmalig, afgebakend trauma hebben meegemaakt zoals een ongeluk of overval. Ze krijgen ruim een half uur voor de sessie een lage dosis oxytocine toegediend via een neusspray. Vervolgens meten de onderzoekers een aantal biologische effecten die betrekking hebben op het angstniveau, zoals de hartslag en de bloeddruk en veranderingen in bepaalde delen van de hersenen. Olff verwacht dat door de oxytocine het aantal sessies kan worden teruggebracht van tien à twaalf naar vier of vijf.

Een controlegroep krijgt de standaard cognitieve the-

Miranda Olff Foto: Edith Gerritsma

rapie aangeboden. Beide patiëntengroepen bestaan uit zo’n zestig à zeventig personen. De studie zal ongeveer twee jaar in beslag nemen.

verschillend reageren op oxytocine tijdens de cognitieve gedragstherapie.’

Agressief

Gesl acht

Oxytocine is een klein eiwit dat voornamelijk wordt aangemaakt in de hypothalamus. Het brengt signalen over, bijvoorbeeld naar de baarmoeder zodat de weeën op gang komen. Daarnaast werkt het in de hersenen als neurotransmitter (een boodschapperstof die signalen doorgeeft) en komt het bijvoorbeeld vrij bij sociaal contact. De aanmaak van oxytocine wordt gereguleerd door het ‘vrouwelijke’ hormoon oestrogeen. Doorgaans hebben vrouwen daarom meer oxytocine en oxytocinereceptoren dan mannen.

Dat sekseverschil is voor onderzoekster Olff reden om tijdens de nieuwe studie ook te kijken of zij verschillend reageren op de toediening van oxytocine. Olff: ‘Het is bekend dat PTSS twee keer zo vaak bij vrouwen voorkomt als bij mannen. Daarnaast weten we dat vrouwen sneller sociale steun zoeken na een trauma en meer behoefte hebben om over hun emoties te praten. Ook de hormoonspiegels van mannen en vrouwen verschillen.

Met deze feiten in ons achterhoofd is het dus interessant om vast te kunnen stellen of beide geslachten

Er zijn de laatste jaren heel wat onderzoeksresultaten bekendgemaakt over oxytocine. Onlangs kwamen er nieuwe - minder positieve - bevindingen naar buiten over het knuffelhormoon. Het zou mensen alleen liever en aardiger maken tegenover leden van de eigen groep. Tegenover buitenstaanders zou het juist agressie kunnen oproepen. Olff heeft niet het idee dat die bevinding haar onderzoek zal beïnvloeden: een patiënt ervaart zijn behandelaar doorgaans niet als tegenstander. Ze verwacht dan ook meer van het positieve effect van oxytocine. ‘Het werkt als een neurotransmitter en wekt een sterk gevoel van vertrouwen op. Daarnaast dempt het angstgevoelens. Dat zijn nou juist zaken die essentieel zijn bij cognitieve gedragstherapie waarbij je in een één op één situatie behandelt. ‘Het zou toch mooi zijn als zo’n relatief onschuldig middel in een lage, veilige dosis goed zou werken?’

AMC Maga zine september 2010

15

Edith Ger r it sma

A f s che id L o ui s e Gunnin g

‘We zitten in Nederland op goud’ Na bijna tien jaar de allerhoogste functie in het AMC te hebben bekleed, neemt Louise Gunning afscheid.

Terugblikkend constateert ze dat er veel is om trots op te zijn. ‘Nederland is heel goed in medisch-wetenschappelijk onderzoek. We zitten hier op goud.’

De unieke ligging van het AMC in een gekleurde buitenwijk van Amsterdam, dat is iets wat scheidend bestuursvoorzitter Louise Gunning als bijzonder heeft ervaren. Voor de verhuizing naar de polder waren het Wilhelmina Gasthuis en het Binnengasthuis typische binnenstadsziekenhuizen met de typische grote-stadsproblematiek, waaraan nog vaak met enige romantiek wordt teruggedacht. Medisch gezien helemaal verleden tijd, zegt Gunning, die in september voorzitter wordt van de Gezondheidsraad. ‘De omgeving van het AMC is heel boeiend, want de interessante grote-stadsproblematiek zit nu hier in Zuidoost. Je vindt bij geen enkel ander ziekenhuis in Nederland zo’n kosmopolitische populatie om de geneeskunde op te beoefenen.’

En dat heeft zijn vruchten afgeworpen. Gunning kijkt met voldoening terug op een periode waarin ze als voorzitter van de Raad van Bestuur van het AMC belangrijke onderwerpen voor de volksgezondheid binnen de muren van de betonnen kolos wist te halen.

De diverse bevolking van de Bijlmermeer biedt het ziekenhuis de mogelijkheid om de vleugels uit te slaan, is haar overtuiging.

‘Je kunt als AMC geen goede zorg leveren in je directe omgeving als je niet weet wat de verschillen zijn tussen de verschillende etnische groepen wat betreft de gezondheid, het voorkomen van specifieke ziektes en de reactie op bepaalde geneesmiddelen. Wij hebben kennis opgedaan over de Ghanese, Marokkaanse, Turkse, Creoolse en Hindoestaanse bevolkingsgroepen, omdat het AMC heeft gezegd dat we er ook zijn voor de mensen in de directe omgeving van het ziekenhuis.’

naast die van praktijken in Nederhorst den Berg en Almere neergelegd worden, zodat er een goede vergelijking kan worden gemaakt tussen autochtone en allochtone bevolkingsgroepen. Daarmee heeft het AMC ervoor gekozen om een breed AMC te zijn, zegt ze. ‘Dit heb ik in mijn tijd als divisievoorzitter en hoogleraar Sociale Geneeskunde neergezet en verder uitgebreid.

Dat betekende ook dat tien jaar geleden de stap naar de hoogste functie in het AMC niet zo groot was.’

Het AMC beheert inmiddels het Helius-cohort, een groep van zestigduizend mensen af komstig uit zes etnische groepen, waarin gekeken wordt naar verschillen. Binnenkort worden interessante uitkomsten daaruit verwacht. Ook levert de nabijheid van de rijke schakering aan bevolkingsgroepen veel kennis op. ‘Je ziet hier sikkelcelanemie (vorm van bloedarmoede die veel in Afrika voorkomt, red.), je ziet hier malaria. Kennis die je hier opdoet, kun je meteen in Afrika gaan toepassen en dat doen we ook.’

Zelf zou ze best in dat Helius-cohort willen duiken als onderzoeker. ‘De relatie tussen ziekte en genetica is heel wat ingewikkelder dan we tien jaar geleden dachten. Je hebt variatie in de bevolking nodig om dat goed te onderzoeken, en die hebben we hier voor de deur.’

Maar ze is ook bescheiden. ‘Mijn kennis is inmiddels verouderd, bovendien ben ik geen clinicus. Maar tijdens alle werkplekbezoeken die ik hier in het ziekenhuis aflegde, dacht ik vaak: dat is ook leuk om te doen.’ Ze noemt de biochemie, de gynaecologie, de cardiologie.

‘In het AMC vindt zo veel ontzettend spannend onderzoek plaats. Ik zou geen echte plek kunnen kiezen.’

Breed AMC

Onvoldoende wa ardering

Ze roemt het voortreffelijk vormgegeven netwerk van huisartsenpraktijken in de wijk, waarvan de gegevens

Gunning kijkt met bewondering en trots terug naar alle research bij het AMC en de andere universitair

16

AMC Maga zine september 2010

medische centra (umc’s). ‘Nederland is heel goed in medisch-wetenschappelijk onderzoek. Dat wordt als zo vanzelfsprekend ervaren dat er niet meer zo veel aandacht voor is. Dertig procent van de wetenschappelijke productie uit Nederland is medisch en de geneeskundige publicaties worden veertig procent vaker geciteerd dan het wereldgemiddelde. We zitten hiermee in de top. Alleen de kernfysici doen het beter, een heel kleine onderzoeksgroep. We zitten in Nederland op goud, en dat komt doordat er van oudsher veel is geïnvesteerd in onderzoek waarvan niet meteen resultaat wordt verwacht.’

Maar of dit zo blijft is afwachten, dat weet Gunning als geen ander. Ze vindt dat er de laatste tijd onvoldoende waardering is voor wetenschappelijk onderzoek en dat ook het geld achterblijft. ‘Er is een kamerbrede motie aangenomen dat we in de topvijf willen staan van de kenniseconomieën in de wereld. Dan moet je durven investeren.’

Ze vindt het zorgelijk dat het geld uitblijft, want klinisch wetenschappelijk onderzoek levert direct een vertaalslag op naar de praktijk. ‘Van nieuwe geneesmiddelen en nieuwe apparaten die hier worden getest en zinvol lijken, hebben we meteen profijt. Bijna niemand

realiseert zich dat de kwaliteit van de zorg hierdoor ontzettend verbetert.’

Daarnaast is er uit nieuwsgierigheid gedreven onderzoek, dat niet meteen iets oplevert, maar wel tot innovatie en banen leidt. Daar moet Nederland uitkijken, meent Gunning. ‘Er is een goede positie behaald, maar de eerste geldstroom, van de overheid en de universiteiten, die ons in staat stelt langetermijn-investeringen te doen, staat onder druk.’

Youtube

Gunning ziet dat ook de wetenschap zelf onder druk staat. Het publiek gelooft vaak niet wat in de onderzoekstempels wordt bedacht en ontdekt. De mening van iemand die over een onderwerp wat bij elkaar heeft gegoogled, weegt even zwaar als iemand die jaren in het vakgebied werkzaam is. Haar oplossing: duidelijk maken dat wetenschap anders is dan een mening.

En dat valt nog niet mee. ‘Het is moeilijk om aan meisjes van veertien uit te leggen dat een HPV-vaccin ter voorkoming van baarmoederhalskanker beoordeeld moet worden op wetenschappelijke gronden en niet via Youtube-filmpjes of weet ik wat. Wetenschap is een beetje als moderne kunst. Iedereen denkt dat zijn vier-

AMC Maga zine september 2010

17

Foto’s: Hans van den Bogaard

ziekenhuizen. Je hebt elkaar allemaal wat gegund.’

En deze samenwerking zal de positie van Nederland in de medisch-wetenschappelijke wereld versterken. De umc’s onderling vergelijken hoeft niet, vindt Gunning.

‘Leuk, maar niet meer dan het staren naar binnen. De academische ziekenhuizen moeten samen Nederland op een aantal terreinen naar de wereldtop brengen.’ Ze noemt het verloskundig consortium, een samenwerking tussen de academische en dertig andere ziekenhuizen op het gebied van research rond de geboorte. Het onderzoeksgeld wordt gezamenlijk besteed. Niet zonder trots: ‘Dat leverde een bezoekje op van de National Institutes of Health uit Washington. Waarom kan zoiets bij ons niet?, vroegen de Amerikanen zich af.’

Rese archcode

Marc v an den Broek

jarig zoontje net zo mooi kan schilderen. Dat blijkt dan bij nader inzien tegen te vallen. Ook in mijn nieuwe baan bij de Gezondheidsraad is het overbruggen van de kloof een uitdaging waarmee ik aan de slag moet. En het AMC heeft de verantwoordelijkheid om het belang van de wetenschap duidelijk te maken aan het publiek dat er niet dagelijks mee te maken heeft.’

Ze heeft vertrouwen in de verdere samenwerking tussen de universiteiten in Nederland. Concurrentie hoeft niet altijd, en hoort niet altijd, vindt ze. Integendeel: ‘Ik denk dat de samenwerking van de umc’s ons een voorsprong gaat geven in de wereld.’ Ze noemt in dit verband het Parelsnoer-project waarin de samenwerking gestalte krijgt. ‘Het AMC is goed in darmziekten.

Samen met de zeven andere umc’s is een biobank gesticht en dat werkt goed. We zijn met de andere universitair medische centra bij elkaar gaan zitten met de vraag: ‘Welke patiëntengroep is voor elk van jullie van groot belang?’

Iedereen koos, om het simpel te houden, een ziekte.

Rotterdam kwam met leukemie, en zo had ieder ziekenhuis een aandachtspunt. Nu coördineert het AMC de gegevens van patiënten met darmziekten met die van de andere umc’s, en doet Rotterdam hetzelfde met de gegevens over leukemiepatiënten. Zo heeft elk ziekenhuis de leiding over een groep academische onderzoekers op zoek naar de beste behandeling voor een ziekte. Gunning: ‘De umc’s hebben toegezegd dat ze patiëntgegevens zullen uitwisselen. Dit heeft een grote stimulans gegeven aan de samenwerking van de

18

AMC Maga zine september 2010

De academische vrijheid is een ander punt waarover Gunning en het AMC zich de afgelopen jaren hebben gebogen. Nu de geldstroom van de overheid minder wordt, krijgt het bedrijfsleven meer invloed. Willen we dat? ‘Ik denk dat de academische vrijheid beter is gewaarborgd dan tien jaar geleden en dat komt doordat we ons bewust zijn van de risico’s. Het belang van onafhankelijke wetenschap hebben we met elkaar opnieuw kunnen benoemen en we hebben tegelijkertijd gezegd: samenwerking met de industrie is essentieel om kennis om te zetten in een product dat toegankelijk is voor patiënten.’

Ze noemt de ziekte van Gaucher, een zeldzame stofwisselingsziekte. Als in het AMC een nieuw stofje is gevonden dat effect kan hebben bij patiënten, dan kan het AMC dat niet zelf produceren. Het mogelijke medicijn moet het hele traject in bij de industrie, want als het niet wordt uitgetest bij patiënten dan heb je niets om op de markt te zetten. ‘Die interactie met de industrie moet er zijn’, is haar overtuiging. ‘We zijn elkaars vijand niet, maar we moeten goed kijken welke belangen we hebben. De belangen van de industrie zijn anders dan die van een academisch onderzoeksinstituut. Soms kan dat samen gaan, maar je moet het goed bewaken.’

Het AMC heeft daarom een researchcode opgesteld.

Ook hebben we het Bureau Kennistransfer, waar experts erover waken dat de onderzoekers hun onafhankelijkheid niet kwijtraken, en dat onze patiënten die meewerken aan een trial of materiaal leveren voor een biobank, zeker weten dat wat zij bijdragen, primair wordt gebruikt om kennis te vergaren, niet om geld te verdienen. Er is een spanningsveld, jazeker. ‘Het is beter om dat te benoemen en daar afspraken over te maken dan te denken dat het wel goed zal komen. Ik denk dat we dat nu beter hebben geregeld dan tien jaar geleden.’ Ze durft het AMC met een gerust hart achter te laten.

w e t e ns c h a psk a l e nd e r s e pt e m b e r tige cellen in de Barrett-slokdarm relatief onschuldig zijn of dat de patiënt intensiever gecontroleerd moet worden. Tot nu toe werden bijna alle mensen met onrustige cellen intensief gevolgd, maar dit is in slechts 15 procent van de gevallen echt nodig.

Tijd: 10.00 uur

24 Promotie

Sabine de Greeff: ‘Epidemiology of pertussis in the Netherlands and implications for future vaccination strategies’. Promotores zijn prof. dr. R.A. Coutinho, hoogleraar Epidemiologie en Preventie van Infectieziekten en prof. dr. F.R. Mooi, hoogleraar Moleculaire Microbiologie (UMCU en RIVM). Co-promotor is dr.

H. de Melker (RIVM).

Tijd: 10.00 uur Zie artikel elders in dit nummer

29 Promotie

Rogier Reijmers: ‘Heparan sulfate proteoglycans in B cell maturation and myeloma plasma cell survival’.

Promotor is prof. dr. S.T. Pals, hoogleraar Immuno- en Hematopathologie. Co-promotor is dr. M. Spaargaren.

Onderwerp van het onderzoek was een eiwit (heparan sulfaat proteoglycanen) dat op het celmembraan zit of wordt uitgescheiden in de extracellulaire matrix.

Door modificatie van het eiwit kunnen cellen stoffen als cytokines en groeifactoren aan zich binden. Cellen gebruiken deze stoffen om hun eigen overleving en groei te versterken en te stimuleren. Dit geldt voor gezonde cellen maar ook voor multipele myeloma, een vorm van bloedkanker. Die ziekte stond centraal in Reijmers’ onderzoek. Belangrijkste bevinding: als het eiwit wordt weggehaald, worden de kankercellen gevoeliger voor chemotherapie en kan met een lagere dosis worden volstaan. Hij onderzocht dit in een muismodel. Probleem is dat gezonde cellen hetzelfde eiwit hebben. Om het eiwit selectief te kunnen weghalen, werden genetisch gemodificeerde kankercellen in muizen voorbehandeld. Hoe je dit moet doen bij mensen is nog onduidelijk. Een ‘voordeel’ van deze kankersoort is, aldus Reijmers, dat het ziekteproces

in vier fasen verloopt; pas in de laatste fase is sprake van uitzaaiingen. De kankercellen blijven dus relatief lang in het beenmerg en dit biedt openingen voor een voorbehandeling.

Tijd: 12.00 uur

29 Promotie

Pieter-Paul van Thiel: ‘Cutaneous leishmaniasis in Dutch military’. Promotor is prof. dr. P.A. Kager, emeritus-hoogleraar Tropische Geneeskunde. Copromotor is prof. dr. W.R. Faber.

Leishmaniasis is een tropische ziekte veroorzaakt door een parasiet, die wordt overgebracht door de zandvlieg. Van Thiel beschrijft de besmetting van militairen tijdens drie missies (Afghanistan en jungletrainingen in Suriname en Belize). Bij een missie in Noord-Afghanistan in 2005 raakten van de 938 gelegerde militairen er 172 geïnfecteerd. Er is geen vaccin en er zijn geen pillen die de militairen kunnen slikken om infectie te voorkomen. Wel kunnen ze preventief smeren met DEET, geïmpregneerde uniformen dragen en onder netten slapen. Maar dat lukt niet altijd.

Voor de militairen die toch ziek thuis komen, is goede behandeling mogelijk nadat de precieze stam van de ziekteverwekker is vastgesteld.

Tijd: 14.00 uur

30 Promotie

Geertje Goedhart-de Wolf: ‘Perinatal health epidemiology in multi-ethnic Amsterdam: psychobiological processes’. Promotores zijn prof. dr. G.J. Bonsel, hoogleraar Evaluatie-onderzoek Gezondheidszorg (Erasmus MC/AMC) en prof. dr. P. Cuijpers, hoog­ leraar Klinische Psychologie (VUmc).

Goedhart-de Wolf keek naar de etnische verschillen in geboorte-uitkomst (laag geboortegewicht en vroeggeboorte) en de invloed van stress van de moeder tijdens de zwangerschap op de gezondheid van het kind. Vooral onder Surinamers, Antillianen en Ghanezen zijn er meer vroeggeboorten en kinderen met een lager geboortegewicht. Dat kan ten dele verklaard worden uit lichaamsbouw, maar ook doordat moeders vaker kampen met risicofactoren zoals een hoge bloeddruk en werkstress. Verder toonde ze aan dat er aanwijzingen zijn voor een verband tussen depressieve symptomen bij de moeder en een laag geboortegewicht of een lage Apgar-score (de eerste test na de geboorte) bij het pasgeboren kind. Mogelijk speelt het stresshormoon cortisol hierbij een rol.

Tijd: 14.00 uur

29 Lezing

In de serie historische lunchlezingen over de geschiedenis van de geneeskunde spreekt prof. dr. Otto Bleker, emeritus-hoogleraar Verloskunde en Gynaecologie (AMC) over ‘Een chirurgijn van de VOC en Mozart’. Centraal in zijn lezing staat Ferdinand Dejean, van 1758 tot 1768 opper-chirurgijn van de kamer Amsterdam van de VOC, arts en typische representant van de Verlichting, en tevens opdrachtgever van fluitmuziek van Mozart.

Plaats: AMC, collegezaal 4 Tijd: 13.00 – 13.30 uur Inlichtingen: mw M. Stouthard, 020 566 7469, m.e.stouthard@amc.nl

AMC Maga zine september 2010

19

Alle promoties van de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam vinden plaats in de Agnietenkapel Oudezijds Voorburgwal 231 Amsterdam.

Bij grote belangstelling in de aula van de universiteit Lutherse Kerk Singel 411 Amsterdam.

Oraties vinden ook plaats in deze aula.

Voor informatie op het gebied van medisch wetenschappelijk nieuws: AMC-wetenschapsvoorlichters Edith Gerritsma, Andrea Hijmans en Marc van den Broek, 020 566 29 29.

Voor inlichtingen over congressen, symposia en cursussen: De congresorganisatie van het AMC, secretariaat 020 566 85 85.

k inde r ge ne e s k unde

Te veel verborgen sikkelcellen Van alle kinderen met sikkelcelziekte is eenderde nooit preventief gescreend op deze aandoening. Die groep krijgt daarom geen optimale zorg, stelt kinderarts-hematoloog Marjolein Peters.

Glasshouse/Hollandse Hoogte

20

AMC Maga zine september 2010

Pak een handvol knikkers uit een volle bak en geef er pakweg tien een rood stipje. Gooi ze terug, schud alles door elkaar, doe vervolgens een willekeurige greep in de bak en kijk hoeveel rode stipjes erbij zitten. Een beetje statisticus kan je vervolgens vertellen hoeveel knikkers er bij benadering oorspronkelijk in de bak zaten.

Een vergelijkbare truc pasten kinderarts-hematoloog Marjolein Peters en collega Karin Fijn van Draat onlangs toe op de bak met dossiers van kinderen met sikkelcelziekte. Uit de bestanden van de laboratoria die de bloedtest op sikkelcelziekte uitvoeren, haalden ze willekeurig een aantal patiĂŤntjes. Vervolgens gingen ze na hoeveel van die kinderen ze ook tegenkwamen bij een steekproef uit de bestanden van de kinderartsen.

Omgekeerd keken ze eveneens welke fractie van de kinderen die voor deze ziekte onder behandeling zijn bij een kinderarts, bekend is bij de laboratoria omdat

ze kort na hun geboorte een hielprik hebben gehad.

De conclusies waren ontnuchterend, zegt Peters. ‘In totaal telden we ongeveer 600 kinderen met sikkelcelziekte in Nederland. Dat zijn er meer dan wij dachten.

Maar belangrijker nog: niet minder dan eenderde van de kinderen onder de achttien die op enig moment de diagnose sikkelcelziekte te horen krijgt, is pas na de geboorte naar Nederland gekomen. Die groep is dus nooit gescreend op deze ziekte. Daarnaast blijkt dat van de ongeveer 600 kinderen in Nederland die nu sikkelcelziekte hebben, slechts eenderde onder behandeling is van een kinderarts.’

Bana antjes

Sikkelcelziekte – ook sikkelcelanemie genoemd – is een monogenetische, autosomaal recessieve afwijking.

Alleen kinderen die van beide ouders het ‘foute’ gen erven krijgen de ziekte. Hun rode bloedcellen hebben niet de gewenste ronde donut-vorm maar die van een banaan. Peters: ‘Het gevolg is dat deze kinderen chronische bloedarmoede krijgen. Hun milt raakt vaak al op jonge leeftijd verstopt door allemaal in elkaar hakende banaantjes. Zonder een functionele milt zijn de kinderen extreem vatbaar voor bacteriële infecties. Daarnaast moet hun hart extra hard pompen om voldoende zuurstof in de organen te krijgen. En door heel kleine propjes van verstrikte rode bloedcellen kunnen ze minuscule herseninfarcten krijgen. Daardoor kunnen ze ook een cognitieve achterstand oplopen.’

Sikkelcelziekte komt vooral voor onder zwarte bevolkingsgroepen. Eén op de zeven mensen met Afrikaans bloed, Surinamers en Antillianen incluis, is drager van het gen. Dat betekent dat één op de 49 zwarte koppels een kans heeft van 25 procent op een kind met deze ziekte. De rekensom compleet: één op de 200 zwarte kinderen heeft de ziekte. Onder blanke kinderen komt de ziekte niet of nauwelijks voor. Peters: ‘Daarom is het AMC, met een relatief groot aandeel patiënten uit Amsterdam Zuidoost een traditioneel expertisecentrum voor deze ziekte.’

Bij pasgeborenen is de aandoening vrij eenvoudig op te sporen. Je hoeft maar naar de rode bloedcellen te kijken en je weet het. Toch is het niet eenvoudig om alleen de populatie met een hoog risico te screenen op sikkelcelziekte. Nederland kent immers geen registratie van etnische achtergrond. Daarom worden sinds 2007 alle kinderen via de hielprik getest op de ziekte. ‘Die screening is een groot goed’, benadrukt Peters. ‘Als je weet dat een kind sikkelcelziekte heeft, kun je het bijvoorbeeld de eerste levensjaren chronisch antibiotica geven.

Daarmee voorkom je levensbedreigende bacteriële bloedvergiftiging. Controle en behandeling van kinderen met deze ziekte levert een aanzienlijke verbetering op van de levensverwachting.

Door het recente onderzoek zijn Peters en collega’s er evenwel achtergekomen dat een fors deel van de kinderen helemaal niet profiteert van de screening. ‘Het gaat dan vooral om immigranten uit landen als Ghana en Nigeria. Die zien we nu in veel gevallen in een vrij laat stadium van de ziekte. Pas als ze zich met chronische pijn, longinfarcten of, erger nog, kleine herseninfarcten bij een arts melden, komen ze in beeld van de gezondheidszorg. Zo ontstaat er een tweedeling in de zorg die je niet wilt.’

Serieuze problemen

Over de patiëntjes die niet onder behandeling zijn van een kinderarts, maar bij de geboorte – of wanneer dan ook – wél gediagnosticeerd zijn met sikkelcelziekte, maakt Peters zich niet heel erg druk. ‘Een deel van die kinderen is mogelijk nog onder behandeling van de huisarts of een andere specialist dan de kinderarts.

Het gaat mij vooral om de groep die de ziekte onder de leden heeft en dat nog niet weet. Vroeg of laat kunnen die patiënten serieuze problemen krijgen. Ik had onlangs een jonge jongen met zijn ouders uit Nigeria op het spreekuur, die vanwege chronische pijn naar ons was doorgestuurd. We deden een bloedtest, zowel bij de jongen als bij zijn ouders. Toen we de positieve test een tijdje later met ze wilden bespreken, kwam hij alleen met zijn moeder. Vader bleek net opgenomen met een ernstig herseninfarct.’

Voorlichting

Het belangrijkste wapen dat Peters en collegae in de strijd gooien tegen de tweedeling in de zorg voor kinderen met sikkelcelziekte, is voorlichting. ‘Het klinkt misschien heel boud wat ik nu zeg, maar als dit een probleem was geweest van de blanke bevolkingsgroep, dan was het al veel eerder aangepakt. Begrijp me goed, dat is geen onwil, maar onvermogen. De zwarte bevolking is over het algemeen niet zo mondig en meer gelaten, en vertrouwt veel meer op de dokter die het wel zal weten. Ondertussen weten wij als doktoren niet precies hoe wij die zwarte bevolkingsgroepen het meest effectief kunnen bereiken met onze voorlichting.’

De kinderartsen benaderen hun doelgroep nu via folders en via de website www.ikhebsikkelcel.nl. ‘We zeggen heel bewust niet “Ik heb sikkelcelziekte”. Je zoekt immers naar mensen die zich meestal nog niet ziek voelen. Als je ze dan probeert te bereiken met een slogan die suggereert dat ze een aandoening hebben, zullen ze zich meestal niet aangesproken voelen. Dat is één van die kleine dingetjes die we de laatste jaren hebben geleerd over de communicatie rond dit probleem.’

AMC Maga zine september 2010

21

Rob Buiter

fa s cin at ie s

In een reeks van vijftien autobiografische essays kijkt Jaap van Heerden terug op de kwesties die hem de afgelopen decennia hebben beziggehouden. Bij eerste inventarisatie waren het eerder spontane en aangename fascinaties, te vergelijken met verliefdheden, dan beroepsmatige verplichtingen. Maar waar dienden ze toe en wat heeft het opgeleverd? Door welke toevalligheden werd de voorkeur bepaald en is er een lijn te ontdekken in wat zich voordoet als een grillige verzameling obsessies? Aflevering veertien: een nieuw gevoel.

22

AMC Maga zine september 2010

Belangstelling uit het buitenland overweldigend Vijfendertig jaar geleden hield ik mij bezig met de vraag of de psychologie een nieuw gevoel zou kunnen ontdekken. Een ontdekking waar de kranten op de voorpagina gewag van zouden maken. Nieuw gevoel ontdekt door Amsterdamse psycholoog. Belangstelling uit het buitenland overweldigend. Die vraag werd een tijdlang een obsessie. Ik stond ermee op en ging ermee naar bed.

Wat zou het voor de psychologie en voor gevoelens betekenen als er een nieuw gevoel ontdekt werd? En zou het kunnen? Zou men er moeite voor kunnen doen en er, om de kosten van de exploratie te dekken, eventueel een langdurige subsidie voor aan kunnen vragen? Of hoeft men er in principe helemaal geen moeite voor te doen?

Je moet gewoon geluk hebben. Je stuit bij toeval op een nieuw gevoel, het lag verborgen tussen allerlei emotionele rotzooi.

Het ging mij er niet om zelf een nieuw gevoel te ontdekken. Ik wilde eerder antwoord op de vraag of de psychologie als wetenschap de pretentie aan kan ooit een nieuw gevoel te ontdekken en wat het dan is dat zij ontdekt. Drie vragen leken mij in eerste instantie relevant. Ten eerste: beschikt de psychologie over een criterium voor wat onder een gevoel moet worden verstaan?

Ten tweede: van hoeveel gevoelens heeft de psychologie op methodologisch verantwoorde gronden het bestaan reeds erkend? En ten derde: is de psychologie erop ingericht eventueel een nieuw gevoel te ontdekken?

Deze drie vragen hangen samen. Als de psychologie in staat geacht moet worden een nieuw gevoel te ontdekken, beschikt zij kennelijk over een criterium waaraan het nieuwe gevoel als verschijnsel moet voldoen. En dan is ook een opsomming mogelijk van alle gevoelens die zij reeds heeft erkend als authentiek, omdat deze aan de norm voldoen waaraan ook het nieuwe gevoel werd getoetst. Als de psychologie een nieuw gevoel aan het

bestaande repertoire kan toevoegen, kan zij ook zeggen hoeveel gevoelens er al zijn: zeventig, onbepaald veel, duizend, één, twee of geen. Gevoelens blijken dan telbaar.

Intrigerende leegte

Er bestaat dus in principe een canonieke registratie van gevoelens en ik heb nog nooit iemand ontmoet die met grote stelligheid kon zeggen dat deze voltooid is. Toch zoekt niemand naar een nieuw gevoel. Ook ikzelf niet.

Dat is niet zo vreemd. Er is kennelijk geen aanleiding om naar een nieuw gevoel op zoek te gaan. Er moet een reden zijn. Er bestaat in zo’n geval bijvoorbeeld een intrigerende leegte tussen twee gevoelens. Om de overgang van het ene gevoel naar het andere begrijpelijk te maken, zou je eigenlijk een tussenliggend gevoel moeten postuleren. En wat blijkt, het bestaat.

Zo is de situatie in de psychologie helaas niet. Er bestaat een losse onsamenhangende opsomming van gevoelens - meestal direct ontleend aan de omgangstaal - die niet gerubriceerd zijn in een soort periodiek systeem. Er is ook geen theorie die voorspelt of eist dat voor een verklaring van menselijk gedrag een nieuw onbekend gevoel noodzakelijk is. Evenmin bestaat er een onderzoeksprogramma waarin men rusteloos op zoek is naar een nieuw gevoel, dat uitkomst moet bieden voor de genezing van alom gevreesd wangedrag.

Aan zo’n nieuw gevoel zou men bij wijze van spreken een vaccin kunnen ontlenen of een therapie. Het ontdekken van een nieuw gevoel zal ook niet analoog zijn aan het ontdekken van een nieuwe soort, een nog nooit beschreven vis, vogel of hagedis, die men toch gemakkelijk kan plaatsen in de boomstructuur der evolutionaire afstamming.

Het is duidelijk de vraag van een beginner. Wat kon ik

AMC Maga zine september 2010

23

Foto: Dennis Beek/ANP

fa s cin at ie s

anders dan alle mogelijke standaardwerken en leerboeken raadplegen met als leidraad de vraag hoe en wanneer gevoelens werden ontdekt? De uitkomst was nihil. Geen enkele auteur gaf er blijk van de vraag naar de bestaansmogelijkheid van een nieuw gevoel als legitiem te erkennen. Nergens werd met de mogelijkheid rekening gehouden. Impliciet of expliciet werd aangegeven dat gevoelens telbaar zijn, maar nergens werd het aantal genoemd. Er bestaan reductionistische theorieën die beogen het hele gevoelsleven uit een beperkt aantal gevoelens op te bouwen (laat ons zeggen: vier) en alle andere gevoelens als derivaten te behandelen, maar ook die theorieën vermeldden nooit van hoeveel gevoelens men oorspronkelijk uitging. Wel heerste er een terminologische verwarring door het negeren van het betekenisverschil tussen emoties, stemmingen, gevoelens, passies, sentimenten, aandoeningen en lusten.

Overbodig

In die tijd circuleerden er grofweg zes emotietheorieën, die onbekommerd naast elkaar konden bestaan. Misschien kon mijn vraag behulpzaam zijn bij het scheppen van enige hiërarchie. De mogelijkheid dat een

nieuw gevoel wordt ontdekt, toetst immers de waarde van het kader waarin gevoelens worden geplaatst - en datzelfde kader legt conceptuele beperkingen op aan het verschijnsel dat als nieuw gevoel kan worden aanvaard.

Gangbaar in die tijd was bijvoorbeeld de opvatting onder sommige psychologen dat voor de bestudering van emoties enigerlei verwijzing naar het innerlijk gemoedsleven overbodig was. Men diende te volstaan met het formuleren van gedragsverwachtingen, die per gevoelen moesten verschillen. Zo kon men van iemand die depressief was volstaan met te zeggen dat hij weinig initiatief nam, op gedempte toon sprak, zich afzijdig hield bij algemene vrolijkheid enzovoort.

Iemand werd licht ontvlambaar genoemd, als hij bij de minste of geringste tegenslag met zijn vuist op tafel sloeg. Die gedragsverwachtingen hadden een bijna wetmatig karakter. Wat er verder in die mensen omging was van geen enkel belang, de gedragsverwachting volstond voor de typering en de behandeling. Het was mij meteen duidelijk dat binnen die opvatting van ons gevoelsleven de ontdekking van een nieuw gevoel zich moest beperken tot de opsporing van een aantal kenmerkende reacties. Maar van welk gevoel heeft men geabstraheerd als men zich tot een nieuwe gedragsverwachting beperkt?

De telbaarheid van emoties wordt in principe ondersteund door de benaderingswijze waarin gestreefd wordt naar een soort reductie van de verzameling gevoelens tot enkele elementaire. Een theorie die gevoelens enumeratief behandelt, laat ondanks het streven naar reductie de mogelijkheid tot uitbreiding open.

Waar iets af kan, kan ook iets bij. Binnen die benadering wordt een beperkt aantal emoties als primair geselecteerd. Deze treden vroeg op in de ontwikkeling van het individu en worden door eenvoudige situaties opgewekt. Tot de elementaire gevoelens behoren angst, woede, vreugde en verdriet. In alle andere gevoelens spelen zij een rol, maar deze bevatten additionele elementen, worden in een later stadium van de ontwikkeling ervaren en ontstaan in gecompliceerdere situaties.

Voorbeelden zijn schuld, wroeging en spijt.

Ononderbroken scha al

Zo’n typologie bevat voor zover ik kon nagaan uitsluitend gevoelens zoals wij die uit het dagelijks leven kennen. Er is geen enkele noodzaak op basis van de theorie achter dit systeem op zoek te gaan naar een ontbrekende factor, dus naar een gevoel dat men nog niet kent. Het systeem spoort niet aan tot empirische aanvulling op punten waar het een raadselachtige leegte vertoont. Het sluit de ontdekking van een nieuw gevoel

Jaap van Heerden.

Illustratie: Siegfried Woldhek

24

AMC Maga zine september 2010

niet uit, maar roept er ook niet speciaal toe op. Het registreert voornamelijk op eigen wijze de interpretatie van menselijk gedrag waarover reeds werd beschikt.

Verwant met deze benaderingswijze is het systeem waarbij slechts twee gevoelens worden erkend, maar nu gezien als de eindpunten van een bipolaire ononderbroken schaal. De uitersten zijn bijvoorbeeld vreugde en verdriet. Alle andere gevoelens liggen daar ergens tussenin en worden gedefinieerd door de afstand tot die uitersten. Zo’n systeem legt beperkingen op aan de kwaliteit van een nieuw gevoel. De uitersten liggen immers vast en een nieuw gevoel kan alleen geconcipieerd worden als een punt daartussen. In principe is daarbij het aantal nieuwe gevoelens onbeperkt. Elk punt op de schaal komt ervoor in aanmerking. De vraag is alleen waarom men aan de ene puntschatting de voorkeur zou geven boven de andere, wanneer men slechts op basis van dit systeem tot een nieuw gevoel zou willen besluiten.

Ik was zelf het meest gecharmeerd van de theorie dat gevoelens onderscheiden kunnen worden door het inzicht waarmee zij gepaard gaan. Gevoelens zijn sterk cognitief bepaald. Er is een zekere mate van gespannenheid of opwinding die per gevoel niet nader gespecificeerd hoeft te worden, omdat de specificatie af hangt van kennis en inzicht in de situatie. Haat en liefde onderscheiden zich door het besef dat men zich in het eerste geval tot iemand richt om met hem of haar een rekening te vereffenen en in het tweede geval om genegenheid te schenken en te ontvangen. Een nieuw gevoel wordt ontdekt wanneer men een zekere gespannenheid kan identificeren met een specifiek inzicht in de situatie, de ontwikkelingsgeschiedenis en het verloop.

In dat geval moet men misschien eerder zeggen dat er niet een nieuw gevoel werd ontdekt, maar dat een zekere mate van gespannenheid of opwinding die men reeds uit vele ervaringen kent, met een nieuw inzicht wordt gecombineerd. Maar er zijn ook andere bezwaren. De intellectuele inbreng is bij het onderscheid in emoties te groot. En waarom zou men opwinding slechts differentiëren naar mate en niet naar aard? Wat is het cognitieve element in onberedeneerbare angst, sensatiezucht of impulsieve roekeloosheid? Het lijkt daarbij afwezig.

Verschil in nadruk

Men kan natuurlijk ook naar andere culturen kijken.

Het is de vraag of de culturele antropologie de toegang is tot de ontdekking van nieuwe gevoelens. Vaak gaat het toch om een verschil in nadruk. De gevoelens zijn voor ons meestal niet nieuw, maar het verbaast ons dat zij in het emotionele leven binnen een andere cultuur

zo’n dominante rol spelen. Typische voorbeelden zijn het eergevoel in de Japanse cultuur en de gemeenschapszin binnen de Chinese. Die gevoelens zijn niet nieuw maar hun functie is anders.

Een nieuw gevoel ontleend aan een andere cultuur zou ons ook voor problemen plaatsen omdat wij er met ons eigen begrippenapparaat geen vat op krijgen. Neem als voorbeeld de varkensrazernij bij de Gururumba, een volksstam in Australisch Nieuw-Guinea. Periodiek vallen stamleden ten prooi aan een razernij zoals kenmerkend voor het wilde zwijn, dat zich van het varken onderscheidt door de totale afwezigheid van enige vorm van domesticatie. Deze stamleden beginnen te stelen, worden gewelddadig en vernielzuchtig, verliezen elke zelf beheersing. Ze leven soms een paar dagen in het oerwoud als gevaarlijk wild. Maar ze keren na enige tijd ook gelouterd terug in de samenleving. Soms moeten zij worden gevangen en boven een rokend vuurtje gehouden voordat ze kalmeren.

Is dat niet een nieuw, ongekend gevoel? De meeste antropologen geloven dat de omstandigheden anders zijn, maar dat de emotie voor ons herkenbaar is. Aan die emotie wordt alleen door de inrichting van de maatschappij anders vorm gegeven. De varkensrazernij is het gemakkelijkst te begrijpen als een geritualiseerde tijdelijke vlucht uit de beschaving. Een behoefte tot ongeremd primitivisme, waarbij men niet zucht onder de culturele inperkingen door zelf beheersing. Dat heeft een reinigend effect. Wij kennen de varkensrazernij niet, maar in welk opzicht verschilt deze eigenlijk van het bij ons gangbare voetbalvandalisme en supportersgeweld? De functie van bevrijding uit de dwangbuis van de beschaving lijkt in ieder geval dezelfde. Nieuw is de varkensrazernij dus niet.

Te grote verbondenheid

De psychologie heeft in de jaren die na de opwelling van mijn vraag zijn verstreken, geen nieuw gevoel ontdekt. De vraag kwam misschien ook voort uit een te grote verbondenheid met de alledaagse psychologie en de omgangstaal. Inmiddels heeft de psychologie die verbondenheid verlaten en daarmee is ook de vraag gerelativeerd. Gevoelens worden bij voorkeur niet getypeerd door een term uit de omgangstaal. Gevoelens worden gepositioneerd in een modelmatige ruimte krachtens dimensies van positieve of negatieve activatie. Daarbij speelt oud of nieuw geen rol van betekenis.

AMC Maga zine september 2010

25

he t a f w e e r s y s t e e m

Darwin op celniveau Als reactie op een infectie neemt het aantal afweercellen snel toe. In die fase speelt apoptose, gereguleerde celdood, ook al een rol, ontdekten AMC-onderzoekers. Bij de cascade aan celdeling komt Darwin om de hoek kijken.

In een ware strijd op leven en dood overleven alleen de allerbeste afweercellen.

Het liefst had Eric Eldering van de afdeling Experimentele Immunologie het artikel over apoptose vorig jaar gepubliceerd. Dat was immers het Darwinjaar en de darwinistische survival of the fittest is nu juist een van de opvallende bevindingen in de laatste studie naar apoptose bij de ontwikkeling van een afweerreactie.

In juni 2010 verscheen het artikel over dit verschijnsel in Immunity, een internationaal hoog aangeschreven medisch vakblad. ‘Wij zijn niet een wereldbefaamde onderzoeksgroep op dit gebied’, bekent Eldering. ‘De reviewers die de artikelen beoordelen, zijn extra streng als er zich “nieuwelingen” aan de poort melden. Wij zijn dus erg tevreden met deze publicatie.’ Dat de onderzoeksgroep nog geen wereldfaam heeft, zou wel eens kunnen veranderen, want het artikel is al hun tweede in Immunity over dit onderwerp. ‘Dat we nu weer op dat niveau publiceren, bevestigt dat we toen op het goede spoor zaten en dat het geen eendagsvlieg was.’ De eerste publicatie, in 2006, ging ook al over de eiwitten Noxa en Mcl-1 en hun rol als apoptose-regulator. Het eerstgenoemde eiwit zorgt voor celdood, het tweede beschermt daar juist tegen. De balans tussen deze twee bepaalt of een cel makkelijker of moeilijker overleeft in het milieu van snel delende cellen.

Nauw evenwicht

Het fundamentele apoptose-onderzoek is een van de speerpunten van de afdeling Experimentele Immunologie van het AMC. Apoptose is een essentieel proces in de ontwikkeling van cellen. In een complex samenspel van reacties heeft een groot aantal eiwitten een pro- of

26

AMC Maga zine september 2010

juist anti-apoptotische werking. Ze houden elkaar in evenwicht. Als de een de overhand heeft, betekent dat overleven, als de ander de overhand krijgt, leidt dat tot celdood. Twee van deze eiwitten, Mcl-1 en Noxa, zijn in Amsterdam al langer onderwerp van onderzoek door het ‘apoptose-team’.

Tijdens de ontwikkeling van lymfocyten uit het beenmerg sterven er grote hoeveelheden cellen, omdat ze om verschillende redenen niet deugen. Uiteindelijk is van alle cellen slechts één procent geschikt om de strijd met een binnendringend virus aan te gaan. De rest komt in het streng gereguleerde proces van apoptose niet langs de kwaliteitscontrole. Bij een immuunrespons is er een enorme groei van lymfocyten, de expansiefase. In deze fase zullen alleen de cellen die het virus herkennen, exponentieel in aantal toenemen. Als het virus onschadelijk is gemaakt, sterven de afweercellen in de zogenaamde contractiefase weer af, volgens het mechanisme van de gereguleerde celdood. Na afloop blijft er in de memory-fase een serie lymfocyten over, die het immunologisch geheugen vormen. Dat proces is bekend.

‘Wat wij nu hebben gevonden’, legt Eldering uit, ‘is dat apoptose niet alleen in de contractiefase, maar ook in de expansiefase een belangrijke rol speelt. Iedereen nam altijd aan dat in de expansiefase de cellen alleen maar groeien en juist beschermd zijn tegen apoptose. Wij hebben aangetoond dat tijdens die groei de diversiteit van het aantal lymfocyten afneemt en dat gaandeweg de groei de minder fitte kandidaten afvallen en de sterkste overblijven. En dat doet dat kleine eiwit, Noxa.’ Het is een darwinistisch principe, stelt Eldering. ‘In reactie op veranderende omstandigheden en selectiedruk van buitenaf blijven alleen de best toegeruste cellen over. Komt er een virus binnen, dan zijn er veel gegadigden om dat te bestrijden, maar je wilt alleen de beste hebben.’

Binnendringend virus

Door te werken met muizen zonder en met Noxa konden Eldering en zijn collega’s de rol van deze apoptose-regulator verder inzichtelijk maken. De expertise van de afdeling (onder leiding van professor Rene van Lier) op het gebied van het afweersysteem van muizen was daarvoor essentieel. ‘Dit artikel is dan ook het resultaat van goed teamwerk’, aldus Eldering.

Muizen zonder Noxa hadden meer moeite om een binnendringend virus op te ruimen. Het duurde langer en de muizen werden zieker. De verklaring is volgens Eldering dat cellen, die in aanwezigheid van Noxa al zouden zijn afgevallen, nu hun werk nog wel konden doen. Dat heeft voor- en nadelen. Enerzijds is de diversiteit groter.

Dat zou betekenen dat de afweercellen een breder spectrum aan antigenen kunnen bestrijden. Anderzijds is de kwaliteit lager. In de memory-fase resteert een serie meer diverse, maar ook slechtere memory-cellen.

Het is de vraag wat die slechtere kwaliteit betekent als

De dood van een afweercel. Boven een levende witte bloedcel, onder een stervend exemplaar. Er blijven uiteindelijk brokstukken over die opgegeten worden door de andere cellen.

Foto: Dr. Gopal Murti/Visuals Unlimited/Corbis

het virus weer opspeelt. ‘De cellen lijken veel op elkaar, maar hebben wel verschillen in bindingssterkte. Normaal gesproken worden de cellen geselecteerd die het beste binden aan het virus, volgens het sleutel-en-slotprincipe. Door de afwezigheid van Noxa is de selectie minder streng, maar zal ook de binding aan het virus minder goed zijn.’

De achterliggende biochemische principes hebben Eldering en de zijnen (met name promovendus Felix Wensveen en analiste Ingrid Derks) aangetoond voor het influenzavirus en ook voor andere infectiemodellen.

Nieuwe inzichten

Het ‘apoptose-team’ verricht onderzoek op fundamenteel niveau. Er moeten nog heel wat stappen worden gezet om de nieuwe inzichten in de opbouw van de immuunrespons verder toe te passen bij bijvoorbeeld vaccinontwikkeling. Gevraagd naar de mogelijke implicaties van de bevindingen voor vaccineren, wijst Eldering op de verschillen tussen mensen. ‘Sommigen hebben een smalle, maar heel sterke afweer tegen virussen en anderen een bredere en zwakkere afweer.

In sommige gevallen is het wellicht beter om een iets minder sterke, maar bredere respons te hebben, gericht tegen een grotere variëteit aan virussen, bijvoorbeeld een gemuteerde of verwante variant. Dan ben je in staat een breder pakket te bestrijden.’

De breedte en sterkte van de immuunrespons worden onder andere bepaald door de verhouding tussen de eiwitten Noxa en Mcl-1. Deze apoptose-regulatoren zijn tot op zekere hoogte met nieuw ontwikkelde farmacologische middelen te beïnvloeden. ‘Die stoffen zijn oorspronkelijk ontwikkeld voor de bestrijding van kanker, maar je zou er aan kunnen denken om ze in het kader van de immuunrespons te gaan gebruiken. Kunnen we de balans tijdens een immunisatie beïnvloeden, en zo de immuunrespons versmallen of verbreden? Binnen de afdeling zijn we aan het denken over een combinatie van zowel een bredere als een sterkere respons. Wij willen onze ideeën over de apoptose-regulatie, de verschillen tussen goede en slechte binding en de gevolgen voor de immuunrespons verder uitwerken. Het inzicht dat celdood betrokken is bij de afweerreactie en de koppeling met de apoptose-regulatoren is heel vruchtbaar gebleken. Het heeft ons zeer geïnspireerd.’

Jasper Enkl aar

AMC Maga zine september 2010

27

amc c o l l e c t i e

Diversiteit in hoog tempo

T ineke Reijnder s

Charlie Roberts is niet het type kunstenaar dat rustig put uit een gestaag borrelende creatieve bron, maar een zondagskind wiens inspiratie sprankelt als een fontein. Schilders als Van Gogh en Picasso kregen het voor elkaar om zowel voor als na de lunch een werk te scheppen. Charlie Roberts schildert, hakt en boetseert in een niet minder verbluffend tempo. Onlangs introduceerde Kunsthal Kade in Amersfoort zijn oeuvre onder de titel ‘Balls to the Wall’ bij het Nederlandse publiek. Insiders waren al eerder enthousiast geraakt over de hoorn des overvloeds die de kunstenaar ogenschijnlijk achteloos uitschudt. Talloze grote en kleine uit hout gehakte figuren en duizenden geschilderde figuren en koppen: wie het oog graag laat dwalen over de family of man kan er zomaar aan verslingerd raken.

Onmiddellijk nadat de Amsterdamse galerie VOUS ETES ICI Roberts’ aanstekelijke spontaniteit een jaar of wat geleden had ontdekt, vonden de werken hun weg naar belangrijke Nederlandse collecties, particuliere en bedrijfscollecties. Deze zomer was de kunstenaar, die in 1983 in de Verenigde Staten is geboren en in Noorwegen woont, weer in Amsterdam. In tien dagen tijd hakte hij uit een gevelde boom van het Beatrixpark twee ontzagwekkende totempalen. Het was zijn bijdrage aan de beeldententoonstelling ‘Ons soort mensen’ in de Kunstkapel van Virtueel Museum Zuid As. Roberts maakte een stapeling van uiteenlopende figuren, ernstige en grappige. Op internetfoto’s is te zien met wat voor een kracht hij de bijl in het hout jaagt, op basis van een onzichtbaar plan.

In 2008 was er van zijn hand in park Sonsbeek, als onderdeel van de internationale tentoonstelling ‘Grandeur’, onder meer een beschilderde, ruwhouten beeldengroep te zien, een bizarre carrousel van aandoenlijke mensen en dieren.

Waar haalt deze kunstenaar zijn gigaproductiviteit vandaan? En zijn trefzekerheid? Want het is geen dynamische assembleerkunst à la David Bade of intuïtief neo-expressionisme à la Jean-Michel Basquiat dat Roberts werk kenmerkt. Met name zijn schilderijen en gouaches zien er beheerst en strak geordend uit. Het heeft er vast mee te maken dat hij al jong in een band speelde. Wie muziek maakt, lanceert een niet te stoppen verhaal in kleurrijke tonen met een begin en een eind.

Zo schildert Roberts dus: alsof hij noten speelt, in een vast ritme en binnen een samenhangend kader.

Toevallig was het ook door de muziek dat hij in aanraking kwam met beeldende kunst. Toen hij en de andere bandleden besloten zelf

28

affiches te maken om hun optredens te promoten, bedachten ze dat het handig zou zijn om op de school waar ze zaten (een high school in Kansas City) kunstlessen te volgen. Ze troffen een prima docent en het was meteen raak. Roberts werd niet alleen ingevoerd in de geheimen van de schilderkunst, maar raakte er ook helemaal van bezeten. Toch zag hij er op dat moment geen professionele toekomst in, liever koos hij voor een geschiedenisstudie aan de universiteit. Tot hij ook aan de universiteit kunstgeschiedenislessen ging volgen. Zijn kunstgeschiedenisdocent vertelde dermate levendige verhalen over kunstenaars, dat Roberts zich alsnog gewonnen gaf en de universiteit verruilde voor een kunstopleiding. Twee jaar aan het Emily Carr Institute of Art and Design in Vancouver waren voldoende om zijn virtuoze beeldtaal van een degelijk fundament te voorzien.

In de tentoonstelling in Amersfoort was te zien hoe hij klassieke ordeningsprincipes als de zeventiende-eeuwse Wunderkammer of het middeleeuwse altaar-veelluik, maar ook een hedendaags sportveld gebruikt om zijn geschilderde plaatjes te rangschikken. Deze bestaan vaak uit rijen af beeldingen van mensentypes of diersoorten. Ze zijn goed gelijkend en direct herkenbaar. Het zal hem er niet om te doen zijn zoveel mogelijk variëteiten bijeen te brengen. Het lijkt er eerder op dat Roberts de enorme diversiteit aan beeldmateriaal die we tegenwoordig onder ogen krijgen, in verf wil wegzetten. Hij stroomlijnt ze dan tot figuren die hun bestaansrecht ontlenen aan de overzichtelijke plaats binnen een patroon.

De figuurtjes mogen snel geschilderd zijn, ze hebben een haast naïeve precisie. Roberts benadering van het perspectief doet denken aan het in dat opzicht ongeletterde charisma van Frida Kahlo. In de catalogi van ‘Grandeur’ en van ‘Balls to the Wall’ staat de geestige gouache ‘Humans and Animals Basketball Game’ (2006/2007) afgebeeld, een hilarische wedstrijd tussen dieren en mensen op een centraal speelveld. Daarachter prijken twee publieksvakken, eentje gevuld met honderden verschillende mensen en een ander bezet met even zovele dieren.

De recent aangeschafte poppen van Roberts die hiernaast staan afgebeeld, hebben een meer individuele aanwezigheid. Er zijn figuren die ons rechtstreeks naar duistere krochten voeren. Hun ruwe afwerking doet een sterk appèl op de verbeeldingskracht. Beitelsporen blijven zichtbaar, een kromme spijker houdt een elleboog intact, de verf kwast is slechts losjes gebruikt. Die slordige ambachtelijkheid heeft een tweezijdig effect. Het confronteert je met de dramatiek van het menselijk tekort. Maar tegelijk brengt dat geïmproviseerde karakter pure lichtvoetigheid met zich mee. En tempo. Al met al draait het hele spel van nabootsing en verwijzing om een voorstelling.

AMC Maga zine september 2010

Charlie Roberts Untitled (Man, Boy, Girl) 2007, gouacheverf op balsahout de hoogte van de figuren is 39 cm, 23 cm en 43 cm

AMC Maga zine september 2010

29

telling de stelling de stelling de stelling de sli

Big Brother achter de dijken ‘Hoe slechter het economisch gaat, hoe meer de regering de privacy aan banden legt.’ Achtste stelling bij het proefschrift van John Huang Foen Chung (AMC) over de condoom-cathetermethode ter bepaling van de blaascontractie bij goedaardige prostaatvergroting.

‘Het is niets nieuws wat ik zeg, hoor’, stelt Huang Foen Chung monter vast. ‘Internet puilt uit van dit soort verhalen.

Maar even heel simpel: de economische crisis kost de overheid en het bedrijfsleven miljarden. Dat geld willen ze natuurlijk terugverdienen en daarvoor zijn verschillende manieren te bedenken.

Mij baart het zorgen dat er zo gretig wordt gegrepen naar maatregelen die de privésfeer aantasten.’

Voorbeelden? Staatssecretaris De Jager preste vorig jaar alle zwartspaarders zichzelf en hun zwarte geld bij de Belastingdienst aan te melden, op straffe van hoge boetes. Met de Zwitserse overheid sloot De Jager tezelfdertijd een verdrag dat het bankgeheim onderuit haalde. En neem de beoogde invoering van digitale elektriciteitsmeters. Goedkoop en handig, want nooit meer controleurs aan de deur. Evengoed is de prijs hoog, waarschuwt de promovendus. ‘Digitale meters geven niet alleen continu het stroomverbruik door, ze maken ook inzichtelijk welke handelingen aan dat verbruik gekoppeld zijn en op welke momenten. Dus de energieleverancier weet straks precies wanneer jij strijkt, wast, onder de douche staat en met vakantie bent.’

Nog bedenkelijker acht hij de introductie van het Elektronisch Patiëntendossier (EPD). Dat het EPD de kans op medische fouten vermindert en de samenwerking tussen zorgverleners vergemakkelijkt, Huang Foen Chung gelooft het graag. Maar nu de keerzijde. ‘Die dossiers worden toegankelijk voor ik weet niet hoeveel ziekenhuismedewerkers’, voorspelt hij. ‘Je hoeft straks maar een naam en geboortedatum in te voeren en alles rolt over het scherm.’ En reken maar dat de verzekeraars al staan te trappelen om met die EPD’s in de hand de premie te differentiëren. Huang Foen Chung: ‘Maar eh, is dit wel publicabel, voor een ziekenhuisblad? Nou ja, dat laat ik aan u over.’ [SK]

30

AMC Maga zine september 2010

be r ich t e n

R e c t i f i c at i e

In het vorige nummer van AMC Magazine is in het overzicht van de promoties in de wetenschapskalender een naam verhaspeld. De correcte naam van de promovendus, die op 6 juli zijn proefschrift ‘Falling in the Netherlands; prevention, care, and follow-up of fall-related injury’ verdedigde, is Pieter Boele van Hensbroek

personalia

Prof. dr. J.B. van Goudoever is per 12 mei hoogleraar Kindergeneeskunde. Hij volgt prof. dr.

H.S.A. Heymans op als hoofd van de afdeling Kindergeneeskunde van het AMC. Daarnaast is Van Goudoever aangesteld als medisch afdelingshoofd Kindergeneeskunde van het VUmc. Deze combinatie zal leiden tot een intensieve samenwerking tussen de academische kindergeneeskundige afdelingen in Amsterdam.

Op 10 juni is prof. dr. V.M. Christoffels benoemd tot hoogleraar Ontwikkelingsbiologie, in het bijzonder de moleculaire ontwikkelingsbiologie van het hart. Hij was al verbonden aan de afdeling Anatomie, Embryologie en Fysiologie.

Prof. dr. O.R.C. Busch is per 10 juni benoemd tot hoogleraar Gastro-intestinale Chirurgie.

Busch was al aan het AMC verbonden als staflid Chirurgie.

het blad lanceerde. Het vakblad is een open access journal, wat wil zeggen dat de artikelen die erin verschijnen via internet toegankelijk zijn voor iedereen.

Ook benoemd is prof. dr.

A.J.P.M. Smout, hoogleraar Neurogastroenterologie en Motoriek. Smout is afkomstig van de Universiteit Utrecht, waar hij werkzaam was als hoogleraar Pathofysiologie bij de kliniek voor gastrointestinale motoriekstoornissen.

Prof. dr. J.C.J.M. de Haes, hoofd van de afdeling Medische Psychologie, is in mei benoemd tot visiting professor bij de afdeling Psychiatrie en Klinische Psychologie van de Universiteit van Verona (Italië).

De Britse Gauchers Association heeft in juni de Alan Gordon Memorial Award toegekend aan prof. dr. C.E.M. Hollak, hoogleraar Metabole Ziekten, in het bijzonder de erfelijke stofwisselingsziekten.

Deze prijs wordt iedere twee jaar uitgereikt aan iemand die belangrijke inspanningen heeft geleverd voor patiënten met de ziekte van Gaucher.

B e st u u r s w i ss e l i n g in het AMC

In de herfst zal een nieuw wetenschappelijk vakblad verschijnen voor studies op het gebied van posttraumatische stress-stoornis (PTSS): de European Journal of Psychotraumatology. Hoofdredacteur is prof. dr. M. Olff, hoofd van het Centrum voor Psychotrauma in het AMC. Zij staat eveneens aan het hoofd van de European Society for Traumatic Stress Studies (ESTSS, een Europees netwerk voor professionals in de psychotraumatologie) die

Colofon AMC Magazine is een uitgave van het Academisch Medisch Centrum.

Het verschijnt 10 maal per jaar. Oplage: 18.000 exemplaren.

AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheidszorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan (oud) medewerkers van het Academisch Medisch Centrum en de in het AMC gevestigde onderzoeksinstituten, alsmede aan studenten van de Faculteit Geneeskunde. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de persmedia, de rijksoverheid en AMC-relaties in het bedrijfsleven.

Redactie Frank van den Bosch, Marc van den Broek, Jasper Enklaar, Edith Gerritsma, Simon J. Knepper, Andrea Hijmans, Johan Kortenray (hoofdredactie) en Irene van Elzakker (eindredactie).

Mede werkers Rob Buiter, John Ekkelboom, Olivia Ettema (illustraties rubriek), Maarten Evenblij, Tom Haartsen (fotografie werken AMC Collectie),

Vanaf 1 september is prof. dr.

Marcel Levi de nieuwe voorzitter en decaan van de Raad van Bestuur van het AMC. Hij volgt prof. dr. Louise Gunning op, die deze functie sinds 2001 bekleedde.

Marcel Levi (45) is geen onbekende voor het AMC. Sinds 2001 is hij hoofd van de afdeling Inwendige Geneeskunde en in 2003 trad hij aan als voorzitter van de divisie Inwendige Specialismen. Daarnaast fungeerde hij al geruime tijd als voorzitter van het Stafconvent.

Op 1 september wisselt Levi van stoel met Louise Gunning, die dan aan haar nieuwe functie begint als voorzitter van de Gezondheidsraad. Tegelijkertijd gaat ook haar benoeming in tot universiteitshoogleraar

Gezondheid en Maatschappij bij de Universiteit van Amsterdam. Als hoogleraar zal zij binnen de sociale geneeskunde de vertaalslag maken van wetenschappelijke inzichten naar de actuele maatschappelijke discussie over welvaartsziekten, de vergrijzing en de kosten van de gezondheidszorg.

Universiteitshoogleraren hebben een bijzondere positie. Het is hun taak om een impuls te geven aan wetenschappelijke ontwikkelingen die de traditionele disciplines overstijgen en een belangrijke bijdrage te leveren aan de profilering van de universiteit. Ze zijn niet verbonden aan een bepaald vakgebied of een faculteit. Naast Gunning telt de UvA nog vijf andere universiteitshoogleraren.

T wee Horizon subsidies voor AMC

Twee AMC’ers kregen deze zomer subsidie vanuit het Horizonprogramma van ZonMw. Dit programma dient als een kweekvijver voor talent op het gebied van genomics en bioinformatica.

Dr. C.W. Wieland van de Intensive Care Volwassenen gaat met het geld onderzoek doen naar een nieuwe manier om sepsis te ontdekken bij patiënten op de intensive care. Sepsis (bloed-

Liesbeth Jongkind, Pieter Lomans, Hans van Maanen, Annet Muijen, Len Munnik (illustratie De Stelling), Xander Remkes (fotografie), Tineke Reijnders, Angela Rijnen, Henk van Ruitenbeek (illustraties), Janneke Wesseling, Arthur van Zuylen NFU Het AMC maakt deel uit van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht universitair medische centra (UMC’s) in Nederland en heeft als algemene doelstelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC’s.

Andere UMC’s die deel uitmaken van de NFU zijn het AZM, Erasmus MC, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VU medisch centrum.

In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC’s.

Redactie-adres AMC afdeling Voorlichting C0-229, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. +31 (20) 566 24 21 fax +31 (20) 696 78 99 E-mail: magazine@amc.uva.nl

AMC Maga zine september 2010

31

vergiftiging) is een belangrijke oorzaak van complicaties en sterfte op de IC. Om patiënten een adequate behandeling te kunnen geven, moeten artsen snel het onderscheid kunnen zien tussen patiënten met een levensbedreigende sepsis en andere patiënten in een kritieke situatie. Wieland gaat zoeken naar specifieke miRNAs in het bloed waarmee dat onderscheid gemaakt kan worden. Het onderzoek moet uiteindelijk leiden tot een snelle en makkelijke diagnostische test voor sepsis.

Het tweede Horizon doorbraakproject is van dr. P.C.J. Haasnoot van het Centre for Infection and Immunity Amsterdam (CINIMA). Hij gaat zich richten op RNA interferentie (RNAi). Dit mechanisme speelt in planten, insecten en nematoden (rondwormen) een grote rol bij de afweer tegen virussen. Het proces treedt eveneens op bij zoogdieren, al is onduidelijk of het daar ook een antivirale functie heeft. Haasnoot onderzoekt wat de rol van RNAi is bij het tegengaan van hiv-1 vermenigvuldiging in menselijke cellen. Daarvoor gebruikt hij zeer gevoelige sequencing technologie.

Doel van het Horizonprogramma is het stimuleren en coördineren van hoogwaardig en visionair fundamenteel onderzoek, dat zich kan bewegen op de grensgebieden van verschillende disciplines.

Abonnementen Abonnementen-administratie: zie redactie-adres.

Jaarabonnement € 22,00.

Advertentie - e xploitatie Van Vliet, Bureau voor Media-Advies, t 023 571 47 45 Ont werp Grob|enzo, www.grobenzo.nl Druk Drukkerij Mart. Spruijt bv Copyright © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2010 c/o Pictoright Amsterdam.