amcmfebruari2010

f e b r u a r i 2 010

|

nummer 2

Pijlsnel met hoge bloeddruk Depressie: cognitieve therapie werkt preventief Kankerstamcel zaait ook digitaal verderf Genetisch klussen voor de kinderen

COLLECTANTEN GEVRAAGD! 7 T|m 13 fEbRuARi 2010 www.amnesty.nl/collecte of bel (020) 626 44 36

4 Beroerte

de effectiviteit van eenvoud

17 Wetenschapskalender

18 Moleculaire biologie

regelgen voor cholesterol in het vizier

6

20

Energietransport

pijlsnel met hoge bloeddruk

Fascinaties

de breuk tussen literatuur en psychologie

9 Depressie

cognitieve therapie werkt preventief

24 Hepatitis C

knippen tegen een wereldomspannend virus

28

10

AMC Collectie

Immunologie

kleuren in lagen

in het spoor van een molecuul

12 Computational science

k ankerstamcel za ait ook digita al verderf

30 De Stelling

buien houden van Rotterdam

14

31

Het Y-chromosoom

genetisch klussen voor de kinderen

Colofon/Berichten

Foto omslag: Kenneth Jarecke/Hollandse Hoogte

inhoud

AMC magazine

be r o e r t e

Antibiotica moeten schade beperken Patiënten die kort na een beroerte ook nog een long- of urinewegontsteking krijgen, zijn uiteindelijk slechter af dan patiënten zonder zo’n ontsteking. AMC-neurologen Paul Nederkoorn en Diederik van de Beek gaan daarom onderzoeken of het preventief toedienen van antibiotica na een beroerte schade kan voorkómen.

Ze zijn er ‘best wel trots op’. De jonge AMC-neurologen Paul Nederkoorn en Diederik van de Beek hebben een flinke subsidie binnengesleept van de nationale onderzoeksfinancier ZonMw, aangevuld met nog een ‘bonus’ van de Hartstichting. Met dat geld gaan ze de komende vier jaar ruim drieduizend patiënten met een herseninfarct of een hersenbloeding onderzoeken. Het wordt daarmee de grootste Nederlandse ‘beroerte-studie’, waaraan een kleine dertig verschillende ziekenhuizen meedoen (waarschijnlijk inclusief vijf buitenlandse klinieken). De centrale vraag: zijn patiënten met een beroerte gebaat bij preventieve antibiotica vanaf het moment dat zij op de Spoedeisende Hulp worden binnengebracht? ‘Het is een simpele vraag en een goedkoop medicijn’, benadrukt Van de Beek, ‘maar eigenlijk daardoor was het onderzoek moeilijk te financieren. We hebben het hier niet over een nieuw en duur middel waar een farmaceutisch bedrijf veel mee kan verdienen.

In plaats daarvan gaan we onze studie uitvoeren met een eenvoudig, breedspectrum antibioticum, waar het patent al lang vanaf is. Er was dus geen commercieel bedrijf dat in dit onderzoek wilde investeren.’ veertigduizend Nederl anders

Toch is de onderzoeksvraag zeer relevant. Jaarlijks krijgen veertigduizend Nederlanders een beroerte. Bij de wekelijkse complicatiebespreking van de afdeling Neurologie constateerden Nederkoorn en Van de Beek dat er de nodige long- en urinewegontstekingen voorkomen onder die patiënten. Van de Beek: ‘Toen wij vervolgens in de literatuur doken, merkten we dat er eigenlijk heel weinig bekend is over die relatie tussen infecties en een beroerte. Een recent artikel suggereerde een mogelijke causale relatie, dus de infectie als oorzaak van de beroerte. Tegelijk zijn er aanwijzingen dat de afweer van mensen pas na een beroerte op een lager pitje wordt gezet. Dat zou ze dus vatbaarder maken voor infecties.’ Nederkoorn geeft nog een andere, meer algemene verklaring: ‘Je hebt het hier over mensen die langere tijd geïmmobiliseerd zijn, in veel gevallen deels verlamd, en met slikstoornissen. Ze hebben ook nog eens vaak een blaascatheter. Dat maakt dat ze hoe dan ook vatbaarder zijn voor ontstekingen.’

Wat de precieze verklaring ook mag zijn, in de literatuur is hij nog niet eenduidig terug te vinden. Wel duidelijk is het risico dat aan de ontstekingen kleeft. Zet je alle gegevens op een rijtje, dan blijkt dat patiënten met

4

AMC Maga zine februari 2010

een longontsteking een slechtere prognose hebben in termen van blijvende uitval, invaliditeit of zelfs sterfte, dan degenen zonder longontsteking. Het zegt nog niets over oorzaak of gevolg, maar die longontsteking, zo blijkt uit statistische analyses, is in ieder geval een onaf hankelijke voorspeller voor een slechte uitkomst.

Van de patiënten met een beroerte heeft nu ongeveer de helft een slechte uitkomst.

De hypothese van de neurologen was dan ook snel opgesteld: zorg dat mensen na een beroerte geen infecties oplopen, en je verbetert hun prognose. Uit een systematische review die Van de Beek en collega’s onlangs publiceerden in de Archives of Neurology blijkt dat preventieve antibiotica weliswaar de infectiekans verlagen, maar de sterfte niet. ‘Nog niet’, corrigeert Van de Beek. ‘Dit soort studies blijkt niet alleen in Nederland moeilijk van de grond te krijgen. De aantallen patiënten waren tot nu toe domweg te gering om harde conclusies te kunnen trekken over hun herstel. Preventief gebruik van antibiotica lijkt een aantal infecties te voorkomen, maar of er ook een effect is op de klinische uitkomst is onbekend.’ simpele vr a ag

De plannen van de onderzoekers zijn ambitieus te noemen: ruim drieduizend patiënten, te includeren binnen drie jaar. ‘Op zichzelf hoeven die aantallen geen probleem te zijn’, zegt Nederkoorn. ‘Alleen al in het

AMC zien we jaarlijks vijf honderd nieuwe patiënten.’

‘Bovendien is de studieopzet simpel’, vult Van de Beek aan. ‘De ene helft van de patiënten krijgt de nu geldende, goede standaardzorg, met onder andere antibiotica zodra er een infectie optreedt. De andere, random gekozen, helft krijgt direct na binnenkomst vier dagen lang een breedspectrum antibioticum. We houden geen ingewikkelde uitkomstmaten bij, dus de conclusies zullen straks ook meteen toepasbaar zijn: is er wel of geen gezondheidswinst te verwachten van preventieve antibiotica bovenop de gangbare zorg voor mensen na een beroerte?’

Het onderzoek van de neurologen, dat zij uitvoeren in samenwerking met onder andere de afdeling Infectieziekten, is gefinancierd vanuit het potje ‘doelmatigheidsonderzoek’ van ZonMw. Het geheel zal dan ook worden afgemaakt met een ‘kosteneffectiviteitsanalyse’, al zullen die kosten zoals gezegd nogal meevallen. ‘Wat mij vooral zo aanspreekt in deze opzet’, zegt neuroloog Nederkoorn, ‘is de eenvoud. We hebben het hier niet over de grote heroïek van fancy geneeskunde. Dit is gewoon een heel simpele vraag naar een potentieel eenvoudige oplossing voor een wel degelijk serieus en veelvoorkomend probleem. Ik geloof dat we dit soort ogenschijnlijk simpele vragen als artsen veel vaker zouden moeten stellen. In algemene zin durf ik te stellen dat we nog te vaak ingesleten gewoonten voor lief nemen.’

Behalve de – geringe – kosten van preventieve antibiotica, zit er nog een klein addertje onder het gras.

Nederkoorn: ‘Bij preventief gebruik van antibiotica moet je altijd je ogen open houden voor mogelijke resistentie. Het is dus niet zo dat je onder de noemer “baat het niet dan schaadt het niet” nu al kunt beginnen met standaard toediening van preventieve antibiotica.’ Wat dat betreft heeft Nederland een naam hoog te houden. Zeker in vergelijking met de zuidelijke Europese landen, is ons antibioticagebruik en daarmee de resistentieproblematiek bescheiden te noemen.

‘Die terughoudendheid geldt overigens niet altijd’, zegt Van de Beek. ‘IC-patiënten bijvoorbeeld, krijgen in Nederland nu al vaak standaard preventief antibiotica toegediend. Nederlandse huisartsen zijn dan wel bescheiden met het voorschrijven van antibiotica, maar als er meetbare gezondheidswinst te boeken is door preventieve antibiotica, bijvoorbeeld op de IC, dan zijn we vergeleken met andere Westerse landen misschien juist wel vooruitstrevend’, aldus Van de Beek. Of die winst na een beroerte ook de moeite waard is, zal over ongeveer vier jaar moeten blijken.

AMC Maga zine februari 2010

5

Fysiotherapie na een beroerte.

Foto’s: Martin Roemers/Hollandse Hoogte

Rob Buiter

e ne r gie t r a n s p o r t

Snel sprinten met hoge bloeddruk In bevolkingsgroepen met de hoogste bloeddruk vind je de snelste sprinters. Deze constatering fascineert AMC-onderzoeker Lizzy Brewster al haar hele wetenschappelijke carrière. Met een Veni-subsidie van NWO op zak wil zij aantonen dat een hoge energietoevoer naar de spieren - onontbeerlijk voor een goede sprint ook een rol speelt hij het ontstaan van hypertensie.

6

AMC Maga zine februari 2010

Ooit, in een ver verleden, deed Lizzy Brewster aan atletiek, de honderd meter sprint om precies te zijn. Toen al viel het haar op dat mensen met een donkere huidskleur het hardste liepen. ‘Als je naar de top honderd van de snelste sprinters aller tijden kijkt, dan zie je allemaal zwarten met een West-Afrikaanse achtergrond.

Zij moeten een of ander biologisch voordeel hebben.’

Brewster denkt nu de verklaring te hebben gevonden.

Daarbij is een centrale rol weggelegd voor het enzym creatine kinase (CK), dat zorgt voor het energietransport naar de spieren.

Brewster kwam puur toevallig uit bij het enzym, toen zij voor haar opleiding tot arts op zoek was naar een plek waar zij haar wetenschappelijke stage kon lopen.

‘Alle plaatsen waren vergeven, dus besloot ik een brief te sturen naar de Amsterdamse neurologiehoogleraar Jaap Bethlem. Hij gaf me een doos met biopten van mensen met verschillende spierziekten. Die moest ik allemaal van elkaar leren onderscheiden, en pas dan mocht ik terugkomen. Waarschijnlijk dacht hij dat ik het wel zou opgeven, maar ik kocht een microscoop en leerde de spieraandoeningen uit mijn hoofd.’

Getroffen door haar gedrevenheid, gaf de hoogleraar

Brewster een kaartenbak met de gegevens van dertig patiënten die allemaal dezelfde onverklaarde afwijking hadden. Het enzym creatine kinase was bij hen langdurig in grote hoeveelheden in het bloed aanwezig. Gewoonlijk is dat een teken dat iemand aan een spierziekte lijdt. Maar om welke ziekte het dan zou moeten gaan, was onduidelijk bij deze dertig patiënten. Of Brewster daar eens naar zou willen kijken.

Na drie maanden zwoegen in de bibliotheek was de student-onderzoeker eruit. Ze keerde terug met de mededeling: ‘Deze patiënten hebben waarschijnlijk een grotere hoeveelheid creatine kinase in de spier.

Het enzym zorgt voor meer spierkracht en zit ook in grotere hoeveelheden in het bloed, maar van een spierziekte is geen sprake. Ze zijn verder gezond.’

De hoogleraar was enthousiast en wilde de bevinding graag aan vakgenoten presenteren. Brewster mocht het artikel schrijven. Ze popelde om verder onderzoek te doen naar de rol van CK in de stofwisseling van de spieren, maar het lukte haar niet om aan de benodigde fondsen te komen. ‘Later bedacht ik dat ik er op een andere manier naar moest kijken. CK zou wel eens de bloeddruk kunnen beïnvloeden. Want als de

spieren meer energie krijgen, wordt ook de knijpkracht van de bloedvaten groter en gaat de bloeddruk omhoog.’ vaker fl auw vallen

Brewster legde haar idee voor aan AMC-internist Gert van Montfrans, die haar aanmoedigde om daadwerkelijk te laten zien dat mensen die relatief veel energie tot hun beschikking hebben, ook gevoeliger zijn voor hypertensie. En dat deed ze. Met de door het AMC opgezette SUNSET-studie (Surinamers in Nederland: Studie naar gezondheid en Etniciteit) die in 2002 startte, kreeg ze de beschikking over het ideale cohort om haar theorie op los te laten. Bij zo’n 1500 mensen - blanke Nederlanders, Hindoestaanse en Creoolse Surinamers - keek ze naar de bloeddruk in rust en naar de activiteit van CK in het bloed. Tussen de mensen met een lage tot normale activiteit en die met een hoge CK-activiteit vond ze een bloeddrukverschil van 15 mm kwik. Zwarte mannen hadden gemiddeld de hoogste bloeddruk en de hoogste CK-activiteit (tot 800 IU/l), blanke vrouwen scoorden op het gebied van bloeddruk en CK-activiteit (40 IU/l) het laagst. Een behoorlijk

AMC Maga zine februari 2010

7

De finale van de honderd meter sprint tijdens de Olympische Spelen in Peking in 2008. Helemaal rechts de Jamaicaan Usain Bolt, op dit moment de wereldrecordhouder.

Foto: Robin Utrecht/ANP

verschil dat de kolommen van het wetenschappelijke vakblad Circulation haalde.

Vervolgens ging Brewster op zoek naar patiënten uit de kaartenbak die ze jaren daarvoor van professor Bethlem had gekregen. ‘Dat waren allemaal blanken. Waarschijnlijk is bij hen het enzym van nature in grotere hoeveelheden aanwezig. Toen ik naging of deze en soortgelijke patiënten aan hypertensie leden, bleek dat hoge bloeddruk bij hen twee keer zo vaak voorkwam als bij een controlegroep van mensen met normale CK-waarden. Als je maar lang genoeg wachtte, kreeg vrijwel iedereen met veel creatine kinase een hoge bloeddruk.’

Andersom bleek het ook te kloppen: mensen met een laag CK-gehalte vallen vaker flauw. Dat heeft waarschijnlijk weer te maken met de verminderde knijpkracht van de bloedvaten en dus een lage bloeddruk, stelt Brewster. Maar het verband tussen CK en het samentrekken van de vaten moest nog wel aangetoond worden. Daarvoor gebruikte ze de verwijderde buikvetvaten van gezonde zwangere vrouwen die een keizersnede ondergingen. In een proefopstelling met deze vaten voegde zij een CK-remmer toe. ‘Niemand in het lab geloofde dat er een effect zou optreden, maar dat gebeurde wel. De remmer maakte het enzym kapot, waardoor de vaten zich niet meer samentrokken.’

wist Brewster een Veni-subsidie te bemachtigen. ‘Ik wil weten waarom er 15 mm kwik verschil zit tussen mensen met veel en weinig creatine kinase.’ survival-eigenschappen

Een andere veelgestelde vraag is: wat voor nut heeft het om van nature veel CK te produceren? Brewster stipt de kwestie aan in haar proefschrift. ‘Met meer CK ben je niet alleen beter in staat om snel weg te lopen bij gevaar, je kunt ook beter tegen bloedverlies.

Als je gewond bent, knijpen je vaten harder samen om het wegstromen van bloed te beperken. En je kunt beter water en zout vasthouden, wat dezelfde functie heeft als een zoutoplossing toedienen aan iemand die veel bloed heeft verloren. Dat zijn klassieke survivaleigenschappen. In de wilde natuur is het prima om die eigenschappen te bezitten, maar in de grote stad – waar mensen weinig bewegen en veel zout consumeren – hebben hoge CK-waarden een negatief effect. Het lichaam is erop gebouwd om te voorkomen dat je bloeddruk te laag wordt. Niet om hypertensie tegen te gaan.’

De omstandigheden waaronder we leven, zijn door de tijd heen veranderd. Maar de evolutie heeft ons lichaam daar niet op aangepast. Volgens Brewster omdat een hoog CK geen voortplantingsnadeel oplevert. Je sterft pas aan hoge bloeddruk nadat je nageslacht hebt gecreëerd.

kinderlijk eenvoudig

Irene v an El z akker

CK en hypertensie werden het onderwerp van Brewsters proefschrift, waarop zij in september 2007 cum laude promoveerde. Het door Brewster gesignaleerde verband tussen creatine kinase en bloeddruk lijkt kinderlijk eenvoudig. Waarom heeft niemand dit eerder gezien? ‘Dat weet ik niet precies. Misschien omdat het belangrijke proces dat ervoor zorgt dat spieren van energie worden voorzien, door iedereen als vanzelfsprekend wordt ervaren. Het zou kunnen dat er daarom tot nu toe weinig onderzoek is verricht naar dit aspect van hoge bloeddruk.’

Brewster deed dat wel, en beschreef het hele proces tot in het kleinste detail. De energiefabrieken van onze lichaamscellen, de mitochondriën, verbranden glucose, waardoor het energiemolecuul ATP vrijkomt. Vervolgens moet dat ATP naar de spieren vervoerd worden.

En daar komt creatine kinase om de hoek kijken: ‘CK verzorgt het transport. Het enzym sleept delen van ATP in de vorm van creatine fosfaat door de cel heen en stelt deze weer samen tot één ATP-molecuul op plekken waar veel energie nodig is. Iedereen maakt ATP aan, maar ik vermoed dat het verschil hem zit in de hoeveelheden die vervoerd kunnen worden naar de plekken waar het nodig is en in de snelheid waarmee dat gebeurt.’

Maar hóe CK het samenknijpen van de vaten beïnvloedt, moet nog in kaart worden gebracht. Daarvoor

8

AMC Maga zine februari 2010

pionier

Brewster blijft vooralsnog een pionier met haar verhaal over creatine kinase en hoge bloeddruk. ‘Mijn onderzoek wordt wereldwijd goed ontvangen, maar de bladen waaraan ik mijn artikelen aanbied, vinden het wel opvallend dat er zo weinig andere researchers mee bezig zijn. Er is wel een Chinese groep geweest die bij ratten spontane hypertensie uitlokte en beschreef hoe eerst het CK-gehalte toenam, waarna de bloeddruk steeg. Maar verder is het onderzoek erg AMC-gebonden.’

Momenteel werkt Brewster samen met de researchers van het Helius-project, een bevolkingsonderzoek onder 60.000 Amsterdammers, af komstig uit zes verschillende etnische groepen. Deze studie moet onder andere antwoord geven op de vraag of mensen met een hoog creatine kinase eerder sterven door hypertensie.

‘Ik kan de rest van mijn wetenschappelijke carrière met CK-research vullen, zoveel is er nog uit te zoeken. En ik heb geen grote groep naast me die me daarbij helpt, alleen een assistent. Gedurende de vier jaar die ik aan mijn proefschrift besteedde, bracht ik mijn vakantiedagen in het lab door. Daarna ben ik wel op vakantie gegaan, hoor. Een weekje.’

de p r e s s ie

Cognitieve groepstherapie helpt depressies bij hoogrisicopatiënten te voorkomen, leert multicenter onderzoek onder leiding van depressie-expert Aart Schene. Maar periodiek ‘zorgcontact’ zou de kans op terugval nog flink wat kleiner maken.

Laveren rond het zwarte gat Bij ongeveer de helft van de patiënten die een depressie achter de rug hebben, keert zo’n depressie vroeg of laat weer terug. Als ze geluk hebben een enkele maal, in de regel vaker. In de acute fase worden zulke recidiverende patiënten - in Nederland gauw zo’n tweehonderdvijftigduizend - behandeld met een combinatie van medicijnen en psychotherapie. De afdeling Psychiatrie van het AMC zweert bij cognitieve gedragstherapie, een behandelvorm die stoelt op de overtuiging dat denken, voelen en handelen niet uit elkaar te trekken zijn. Verander het denken en de rest zal meeveranderen.

‘Depressies gaan gepaard met een overmaat aan negatieve overtuigingen en met een negatief zelf beeld’, zegt Aart Schene, AMC-hoogleraar Psychiatrie. ‘Samen met de patiënt probeer je daar een positieve draai aan te geven. Aanvankelijk deden we dat vooral door zulke overtuigingen te bestrijden. Maar het wordt steeds duidelijker dat het stimuleren van positieve gedachten en beelden, via geleide fantasie en oefenopdrachten voor het dagelijks leven, nog beter werkt. Die gaan een stevige concurrentie aan met hun tegenhangers.’

Het effect van cognitieve therapie bij acute depressie is overtuigend aangetoond. Over de preventieve waarde bestaat minder overeenstemming. Zijn nieuwe depressies te voorkomen door hoogrisicopatiënten na hun herstel - of vermeende herstel - nog een tijdje cognitief te behandelen? Goede kans, in theorie. Schene: ‘Er zijn aanwijzingen dat in die hoogrisicogroep de negatieve overtuigingen toch min of meer intact blijven. Terugval zou dan te wijten zijn aan de reactivering daarvan, waarbij vervelende gebeurtenissen of lichamelijke problemen als trigger fungeren.’

Vanuit die overweging ontwikkelden de AMC-psychiaters voor pas herstelde hoogrisicopatiënten een ‘preventieblok’, bestaande uit acht groepsgewijs gegeven sessies cognitieve therapie van elk twee uur. Het effect daarvan is uitgezocht in een omvangrijke, door Schene aangevoerde multicenter studie, waarbij naast het AMC ook de Leidse en de Groningse universiteit

betrokken waren.Van een groep van honderdtachtig recidiverende patiënten werd de helft na depressie behandeld met uiteenlopende ‘onderhoudstherapieën’, variërend van medicatie en/of psychotherapie tot louter controleconsulten. Bij de andere helft vermeerderden de onderzoekers die onderhoudstherapie met de AMCpreventievariant.

Op het eerste meetmoment, twee jaar na de preventieve sessies, konden ze een duidelijke vermindering vaststellen van het aantal terugvallers. Daarbij gold: hoe meer voorafgaande depressies, hoe sterker de werking. Het meeste effect werd gemeten bij patiënten met tenminste vijf depressies achter de rug: bij hen verminderde de terugvalkans in die eerste twee jaar van ruim zeventig tot vijfenveertig procent. Recentelijk werden ook de resultaten bekend van een tweede meting, vijfeneenhalf jaar na de AMC-variant. Het preventieve effect bleek nog steeds zichtbaar, nu het duidelijkst bij patiënten met tenminste vier eerdere depressies. In die subgroep, representatief voor ruim de helft van alle hoogrisicopatiënten, was het percentage terugvallers door de cognitieve therapie teruggebracht van 95 tot 75.

Nog altijd driekwart evengoed, dus geen reden om de vlag al te onstuimig uit te hangen. Maar Schene is allerminst pessimistisch: andere recente studies van zijn onderzoeksgroep bieden aanknopingspunten voor verdere verbetering. ‘Uit de dissertatie van Mascha ten Doesschate weten we bijvoorbeeld dat de therapietrouw bij veel langdurige gebruikers van antidepressiva te wensen overlaat. We weten inmiddels ook dat recidiverende patiënten vaak slecht in de gaten hebben dat ze weer dreigen af te glijden. Allemaal signalen die erop wijzen dat deze groep gebaat is bij zeer langdurig, periodiek aangeboden zorgcontact.’ Dure categorie dus?

Schene: ‘Wat heet duur. Nog afgezien van het menselijk leed dat je ermee voorkomt, staan de kosten in geen enkele verhouding tot de economische schade die het arbeidsverzuim door depressies oplevert.’

AMC Maga zine februari 2010

9

Foto: AGE Fotostock/ANP

Simon K nepper

i mm u n o l o g i e

Te vaak terugkerende longontstekingen bij een jong meisje leverden nieuwe kennis op over een onderdeel van het immuunsysteem. Om precies te zijn over CD20, een molecuul dat zich aan het oppervlak bevindt van bepaalde afweercellen. CD20 is een doelwit bij behandelingen tegen lymfomen en sommige autoimmuunziekten, maar wat precies de functie is van het molecuul, was tot nu toe onduidelijk.

tele Immunologie in zo’n geval volgens een protocol naar afwijkingen in het afweersysteem. Van Lier: ‘We kijken dan vooral naar de T- en B-cellen, omdat we daar veel expertise in hebben ontwikkeld. Onderzoek in de kliniek had al duidelijk gemaakt dat het meisje waarschijnlijk te weinig antistoffen tegen bacteriën aanmaakt. De kans was daarom groot dat er iets met de B-cellen aan de hand moest zijn. Het hoe en waarom was niet duidelijk.’

Voor het onderzoek naar (variaties in) B- en T-cellen maakt de afdeling gebruik van flow cytometers. Deze apparaten herkennen cellen op basis van een of meer

Leerzame longontstekingen Het menselijk afweersysteem is een complex systeem.

Een enorme hoeveelheid ‘spelers’ wordt continu door het lichaam in stelling gebracht om aanvallen van bacteriën, virussen en ander ongerief zo snel mogelijk af te slaan. Een belangrijk onderdeel in dit defensieve netwerk vormen de diverse B- en T-cellen.

Hoe belangrijk ze zijn, is af te lezen aan de afweerziekte SCID (Severe Combine Immune Deficiency).

Door de afwezigheid van T-cellen en slecht functionerende B-cellen kunnen infecties vrijwel ongehinderd hun gang gaan. Zonder ingrijpende therapie overlijdt een kind met SCID in het eerste levensjaar. Ook aids - waarbij het virus specifiek T-cellen aanvalt die het molecuul CD4 op het membraan hebben - laat zien hoe belangrijk deze cellen zijn voor het afweersysteem.

‘Bij die aandoeningen lopen de problemen sterk in het oog’, zegt kinderarts en hoogleraar Kinderimmunologie Taco Kuijpers. ‘Maar met enige regelmaat komen we ook minder ernstige afwijkingen op het spoor.’ Kuijpers doelt op een recent artikel in The Journal of Clinical Investigation waarin hij met experimenteel immunoloog René van Lier en enkele andere onderzoekers de speurtocht beschrijft naar de aandoening van een jong meisje. Het meisje heeft last van longontstekingen en luchtweginfecties die voortdurend terugkeren. Dat gebeurt net iets te vaak, meent de behandelend arts, die het meisje daarom doorstuurt naar het AMC voor verder onderzoek. Iets klopt er niet. spectacul aire ver anderingen

‘Ook al ging het niet om dramatische aandoeningen’, zegt Kuijpers, ‘we zagen dat het meisje inderdaad vaker dan normaal last had van luchtweginfecties. Om de oorzaak op te sporen, zoekt de afdeling Experimen-

10

AMC Maga zine februari 2010

kenmerkende membraanmoleculen; merkers die aan de oppervlakte van cellen zitten. Kuijpers: ‘De meeste B-cellen hebben CD19 en CD20 als oppervlaktemerkers. Bij dit patiëntje zagen we B-cellen met CD19, maar vreemd genoeg ontbrak CD20 totaal! Dit hadden we nooit eerder gezien en ook in de literatuur was het niet eerder bij de mens beschreven. Daar wilden we onmiddellijk meer over weten.’

Van Lier: ‘CD20 is bovendien in meerdere opzichten een bijzonder molecuul. Het is een van de eerste B-cel oppervlaktemerkers die werden gekarakteriseerd. Een heel functioneel molecuul, want zodra je er antistoffen op zet, neemt de calciumconcentratie enorm toe en zie je grote, spectaculaire veranderingen aan de B-cel ontstaan. Iedereen wilde dan ook weten wat het precies deed. Eind jaren tachtig zijn twee knockout-muizen gemaakt waarin CD20 was uitgeschakeld. Maar tot ieders teleurstelling hadden die knockouts geen opvallende afwijkingen en leverden de diermodellen geen kennis op over de functie van CD20.’

Het molecuul is ook interessant, omdat er een therapeutisch middel werd ontwikkeld uit een van de eerste antistoffen tegen CD20, namelijk rituximab. Rituximab is een succesvol middel dat B-cellen wegvangt en onder andere wordt gebruikt voor de bestrijding van lymfomen en een aantal autoimmuunziekten, zoals reuma.

Kuijpers: ‘Misschien, dachten we, biedt het ziektebeeld van onze patiënt nieuwe aanknopingspunten om meer over de werking van CD20 te weten te komen. Zij heeft geen CD20, maar wat betekent dat voor de B-cellen? Hoe normaal zijn die nog? Wat kunnen ze nog wel, wat niet meer? Zijn de terugkerende luchtweginfecties inderdaad toe te schrijven aan de afwezigheid van CD20? En zo ja, hoe dan precies? Kortom, vragen genoeg.’

In korte tijd werd het genetisch defect gekarakteriseerd, het hele B-cel repertoire onderzocht en naar vaccinatieresponsen gekeken. Meest opmerkelijke bevinding: de zogeheten T-cel onaf hankelijke antigeen respons van de B-cellen zonder CD20 was sterk verlaagd. Dit is een antigeen respons van B-cellen waarvoor ze geen hulp nodig hebben van T-cellen. Van Lier: ‘Dat past bij het ziektebeeld van het meisje. Voor zo’n T-cel onaf hankelijke antigeen respons bouw je geen immunologisch geheugen op. Daardoor kunnen die luchtweginfecties steeds opnieuw toeslaan.’

immunologische aandoening in korte tijd hebben opgehelderd. Maar ook voor de patiënt zijn de resultaten waardevol. We weten nu precies waar het probleem zit, dat het gaat om een relatief milde aandoening die te behandelen is met een permanente, lage dosering antibiotica. Op die manier is ze beschermd tegen de recidiverende longinfecties, die anders onherroepelijk de longfunctie zouden gaan aantasten.’

Van Lier is benieuwd naar het vervolgonderzoek dat op stapel staat. In samenwerking met AIMM, een biotechbedrijf in het AMC, is het gelukt om van de CD20-loze

permanente antibiotica

B-cellen een cellijn te maken. Daardoor is nu continu onderzoek mogelijk aan deze humane B-cellen. ‘Het stelt ons in staat’, zegt hij, ‘om de belangrijke moleculaire signaleringsroutes in deze cel in kaart te brengen. Die routes kunnen we vergelijken met de routes die we zien wanneer we het CD20 gaan inbouwen in de cel. Aan die mogelijkheid werken we inmiddels ook. Want we weten inmiddels dat CD20 essentieel is, maar we weten nog niet waarom. Hoe komt het nou, dat er zonder CD20 bepaalde afweerreacties niet goed verlopen? Volgens mij hebben we nu een aardige basis om daarop een antwoord te gaan formuleren.’ ‘En dat zal weer van grote waarde voor zijn voor de immunodiagnostiek en ons klinische denken’, voegt Kuijpers tenslotte toe.

Het verhaal klinkt logisch, maar vormt nog geen bewijs. Daarom nam Van Lier contact op met Thomas Tedder, die een van de twee CD20 knockout-muizen maakte en daar ook veel onderzoek mee deed. Van Lier vroeg of Tedder ooit naar de T-cel onaf hankelijke antigeen respons heeft gekeken. ‘Dat had hij tot zijn eigen verbazing nooit gedaan. Waarop hij alsnog het onderzoek heeft uitgevoerd. Wat we zagen bij het meisje, vond hij ook in het muizenmodel. Daarmee konden we de link hardmaken tussen de afwezigheid van CD20, de gebrekkige T-cel onaf hankelijke antigeen respons en de terugkerende luchtweginfecties.’

Het geslaagde onderzoek geeft voldoening. Kuijpers: ‘Het is mooi dat we op deze manier een nieuwe

AMC Maga zine februari 2010

11

Pieter L omans

c o mp u tat io n a l s cie n ce

Door de groei van kwaadaardige gezwellen met de computer na te bootsen, kwamen onderzoekers van het AMC en de Universiteit van Amsterdam opmerkelijke eigenschappen van tumoren op het spoor. Zo zagen zij dat kankerstamcellen verantwoordelijk zijn voor de grillige groei van tumoren. Ook zorgen ze voor het ontstaan van een grote verscheidenheid aan celtypen in het tumorweefsel.

Kankerbehandelingen moeten zich vooral richten tegen die stamcellen, wijst de computer uit.

Computer bootst tumorgroei na Een marcherend leger dat almaar verder uitdijt. Dat is het traditionele beeld van tumorgroei. Een gezwel werd gezien als een hoop zich snel vermenigvuldigende cellen die stuk voor stuk groeien, delen, nieuwe tumorcellen vormen en weer verder groeien en delen.

‘Dat beeld lijkt niet te kloppen’, zegt Louis Vermeulen, onderzoeker bij het Laboratorium voor Experimentele Oncologie en Radiobiologie (LEXOR) in het AMC. ‘Van verschillende vormen van kanker wordt gedacht dat slechts een fractie van de cellen betrokken is bij de tumorgroei. Dat is bijvoorbeeld zo bij dikke darmkanker. Als je humane tumorcellen uit de dikke darm inspuit bij muizen met een verminderd afweersysteem, is slechts een beperkt deel van die cellen in staat om een nieuwe tumor te induceren.’

Dat inzicht heeft geleid tot het stamcelmodel: dat gaat uit van een hiërarchische organisatie van de cellen in een tumor. De stamcellen maken dat de tumor blijft aangroeien door te splitsen in nieuwe stamcellen én in meer gedifferentieerde cellen die niet meer verder delen. Die laatste vormen de grootste massa.

Dit principe verwerkte Vermeulen - samen met Jan Paul Medema, hoogleraar Experimentele Oncologie en Radiobiologie, Andrea Sottoriva en Peter Sloot van de vakgroep Computational Science van de UvA - in een computerprogramma dat de groei van tumoren nabootst. Het wiskundig model houdt rekening met allerlei factoren die de celgroei beïnvloeden: de opname van zuurstof en voedingsstoffen uit de omgeving bijvoorbeeld. Maar ook de snelheid van de celdeling en gegevens over de migratie van cellen zijn in de programmatuur verwerkt. Het programma levert tweeen driedimensionale plaatjes op die de tumorgroei

12

AMC Maga zine februari 2010

weergeven. Vermeulen: ‘Zo hebben we de hiërarchische organisatie van het stamcelmodel vergeleken met het klassieke model van groei.’ grillig

De computersimulatie leverde een aantal opmerkelijke bevindingen op, die de onderzoekers op 1 januari 2010 publiceerden in het gerenommeerde blad Cancer Research.Terwijl Vermeulen een aantal plaatjes laat zien, vertelt hij: ‘De computerbeelden van het klassieke model zien er uit als een soort gladde bol. Terwijl het stamcelmodel veel grilligere plaatjes oplevert. Het oppervlak is niet glad, maar heeft ruwe uitstulpingen en er vormen zich kleine eilandjes van tumorcellen rondom de kern. Ook zie je meer invasieve groei bij het stamcelmodel. Je zou denken dat een tumor veel invasiever is als alle cellen delen en groeien. Dat is dus niet zo.’

En dat blijkt niet alleen uit de computerbeelden. Zo keken de onderzoekers ook naar weefsel van patiënten bij wie de tumor was verwijderd. De werkelijkheid bleek overeen te komen met de digitale presentatie. Bovendien bleek dat cellijnen met een laag percentage stamcellen zich invasiever en onregelmatiger verspreiden in een kweekmedium, dan cellijnen met meer stamcellen.

Vermeulen: ‘Dit laat zien dat de mate waarin de tumor omringende weefsels weet binnen te dringen, dus niet alleen samenhangt met specifieke eigenschappen van de kankercel, maar ook met de organisatiestructuur.’ e volutie

Het stamcelmodel veroorzaakt daarnaast een grote verscheidenheid aan celtypen in één gezwel, blijkt uit

het onderzoek. ‘In het klassieke model gaat men uit van een evolutionair proces waarbij één gezonde cel muteert. Die deelt iets sneller, luistert iets minder goed naar de omgeving, kortom hij wijkt wat af. Als dat een voordeel oplevert, deelt de cel verder. Er komen steeds meer cellen met deze mutatie en uiteindelijk blijft de meest agressieve variant over: survival of the fittest. Met ons computermodel laten we zien dat bij de klassieke variant al snel sprake is van selectie van een sneldelende cel die de hele tumor overneemt. Maar bij het stamcelmodel wordt de tumor heterogeen: er komen allerlei verschillende celtypen in één tumor voor. En daardoor wordt hij veel moeilijker te bestrijden.’ ther apie

Uit het nieuwe computermodel blijkt ook hoe belangrijk het is om bij de behandeling van kanker juist de kankerstamcellen onschadelijk te maken. Mislukt dat, dan geneest de patiënt niet. Vermeulen: ‘Stamcellen zijn relatief resistent tegen chemotherapie vergeleken met de grote massa. Als een tumor niet helemaal verdwijnt en later terugkeert, is hij vaak agressiever dan daarvoor,

zo blijkt uit de simulatie. Kankeronderzoekers weten dat al jaren. Men ging er van uit dat de meest resistente cellen overbleven en opnieuw gingen delen. Dat is dus niet het enige. Het komt ook omdat je interfereert met de dynamiek in de tumor. De invasiviteit en de heterogeniteit nemen daardoor toe.’ Dit inzicht benadrukt nogmaals het belang van de ontwikkeling van methoden om kankerstamcellen efficiënt op te ruimen.

Dergelijke therapieën zijn al volop in ontwikkeling.

Vermeulen ziet grote voordelen in het bestuderen van biologische processen met de computer. ‘Via moderne biochemische technieken is het tegenwoordig mogelijk om heel gedetailleerd te kijken naar de eigenschappen van specifieke cellen, of van bepaalde subsets van cellen’, zegt hij. ‘Dat levert veel gegevens op, maar juist het samenspel van verschillende factoren maakt de werkelijkheid zo complex. Met dit soort computermodellen kan je daar licht op werpen. De samenwerking van onderzoekers uit verschillende disciplines is daarbij cruciaal, zoals ons onderzoek goed illustreert.’

AMC Maga zine februari 2010

13

3D-weergave van het kankerstamcelmodel.

Foto: Andrea Sottoriva en Louis Vermeulen

C onnie Engelber t s

he t y- chr o m o s o om

Verbouwen voor beter nageslacht Het Y-chromosoom gaat voortdurend op de schop, blijkt uit een recent artikel in het gezaghebbende Nature.

Daarin vergelijken onderzoekers van drie Amerikaanse topinstituten en het AMC het menselijk Y-chromosoom met dat van de chimpansee. Dé rode draad in de evolutie van het mannelijk geslachtschromosoom: wholesale renovation.

Anders gezegd, de man is al heel lang bezig met verbouwen voor beter nageslacht. Dat genetisch klussen werpt wellicht ook nieuw licht op mannelijke onvruchtbaarheid.

14

AMC Maga zine februari 2010

Ooit bestonden er geen geslachtschromosomen, vertelt één van de twee Nederlandse auteurs van het Natureartikel, hoogleraar Humane Voortplantingsbiologie Sjoerd Repping. ’Honderden miljoenen jaren geleden had iedereen twee X-chromosomen, of in elk geval twee identieke geslachtschromosomen. Sekse werd bepaald door omgevingsfactoren. Dat is trouwens nog steeds het geval bij bepaalde diersoorten. Bij de krokodil bijvoorbeeld, is de temperatuur waarop de eieren zich ontwikkelen cruciaal. Hoge temperaturen zorgen voor mannetjes, lagere voor vrouwtjes.’

Later in de evolutie ontstonden geslachtschromosomen.

X en Y, zoals we die kennen in onder andere muis, aap en mens, maar ook andere varianten. Neem de kip. Die beschikt in plaats van X en Y over Z en W; bovendien is het bij die diersoort de man, de haan, die homozygoot is (ZZ), terwijl de vrouwelijke kip juist twee verschillende geslachtschromosomen heeft (ZW). ‘In de loop van de evolutie zijn meerdere systemen ontstaan’, concludeert Repping, ‘maar in alle gevallen gaat het erom de geslachtsbepaling niet aan de omgeving over te laten.

Dat maakt een diersoort immers kwetsbaar. Sommige wetenschappers denken zelfs dat dinosaurussen zijn uitgestorven omdat hun nageslacht werd beïnvloed door omgevingstemperatuur. De beroemde meteorietinslag zou niet zozeer voor minder zuurstof of voedseltekorten hebben gezorgd, maar voor kou. Daardoor werden alleen nog maar vrouwtjes geboren, en na verloop van tijd betekende dat: exit dino’s.’

seeman maar vijfentwintig. Bovendien verdwenen niet alleen individuele genen maar ook hele genfamilies: de zaadproductie van de mens wordt geregeld door negen genclusters, de chimpansee heeft daar nog maar zes van over. En dan zijn we er nog niet. Ook het aantal kopieën van een gen bij mens of aap kan binnen die overgebleven zes families aanzienlijk verschillen. doe-het-zelf-kit

mannengenen

Goed, er kwamen dus verschillende geslachtschromosomen. Maar hoe ging dat moleculair gezien in z’n werk?

Repping: ‘Het begon allemaal met het ontstaan van het SRY-gen, de “hoofdschakelaar van het man-worden”.

Een genetische switch, die ervoor zorgt dat een embryo in de baarmoeder zich in mannelijke richting ontwikkelt.’

Een X-chromosoom met dat nieuwe SRY-gen erop: zo moet Y ooit begonnen zijn. Maar in de loop der tijd volgden uiteraard meer aanpassingen. Saskia van Daalen, de tweede Nederlandse auteur van het Natureartikel en net als Repping verbonden aan het Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde: ‘Er werd het één en ander geloosd: X-ballast, oftewel stukken van het oorspronkelijke X-chromosoom die voor de man niet van wezenlijk belang waren. Alleen X-genen die echt noodzakelijk zijn voor overleving, en die je dus maar beter in tweevoud kunt hebben, bleven over – de zogenaamde X-gedegenereerde genen op het Y-chromosoom.

Daarnaast kwam er erfelijk materiaal bij, met name genen die betrokken zijn bij spermaproductie. Echte “mannengenen”, die zich bevinden op de Male Specific Region van het Y-chromosoom (het MSY).’

In de vergelijking van mens en chimpansee stond dat MSY centraal. Repping: ‘Het genoom van die twee – evolutionair gezien nauw verwante – soorten is vrijwel identiek. Dat geldt ook voor genen op het Y-chromosoom; die komen voor 98 procent overeen. Tenminste: als je kijkt naar homologe sequenties, stukjes DNA bij mens en chimpansee die afstammen van een gemeenschappelijk vooroudergen. Vooral bij gedegenereerde X-genen is de overlap enorm. Maar het Y-chromosoom van mens en chimpansee bevat ook niet-homoloog DNA (waarvoor dus geen gemeenschappelijk oergen is aan te wijzen). Zo’n dertig procent wijkt af. Op het Y van de chimpansee bevinden zich, met andere woorden, heel wat sequenties die op het Y van de mens niet zijn terug te vinden, en omgekeerd.’

Om wat voor verschillen gaat het? Het Y-chromosoom van de chimpansee is kleiner en simpeler dan dat van ons. Van de X-gedegenereerde genen ontbreekt een kwart (vier van de zestien), bij de genen die betrokken zijn bij de aanmaak van zaadcellen is het verlies nog groter. De menselijke man heeft er zestig, de chimpan-

Hoe zijn die verschillen ontstaan? Volgens de onderzoekers zijn er vier oorzaken. Om te beginnen de beperkte reparatiemogelijkheden binnen het chromosoom. Repping: ‘Alle andere chromosomen komen in paren. Er is dus een blauwdruk voorhanden van hoe het chromosoom eruit hoort te zien, en fouten kunnen hersteld worden met behulp van DNA op het “tweeling-chromosoom”. Y ontbeert zo’n partner, en daardoor kunnen veranderingen niet zomaar ongedaan worden gemaakt.

Nee, helemaal onmogelijk is repareren niet. Y kan zichzelf namelijk herstellen via een soort ingebouwde doe-het-zelf-kit in de vorm van repeterende DNA-elementen. Hoe dat werkt? Een sequentie als bijvoorbeeld AACT wordt herhaald als AACT…AACT of (in omgekeerde volgorde) als AACT…TCAA. De extra elementen dienen als reservemateriaal voor herstelwerkzaamheden. Handig, maar het loopt ook regelmatig fout: stukken DNA die per ongeluk worden weggeknipt of extra toegevoegd. En omdat de blauwdruk ontbreekt, zullen die fouten – als ze tenminste niet levensbedreigend zijn – ongecorrigeerd worden doorgegeven aan volgende generaties. Langzaam verandert zo het chromosoom.’

De tweede oorzaak noemt men in jargon genetic hitchhiking: het toevallig ‘meehobbelen’ van een stukje DNA met een ander stukje DNA, waardoor het zich kan meeverplaatsen of meevermenigvuldigen.

Oorzaak drie: selectiedruk. ‘Chimpansees zijn ontzettend vruchtbaar’, legt Repping uit. ‘Alles is gericht op de productie van sperma. Moet ook wel. Als man kun je prima overleven met wat minder goed zaad dan de buurman, maar voor chimpansees geldt dat niet. Alleen met extreem goed sperma maken zij kans hun genen te verspreiden. Juist daarom liggen er minder genen op het Y-chromosoom. Alles wat niet direct betrokken is bij de aanmaak van goed zaad is geschrapt, weggevallen. Het menselijk PRY-gen ontbreekt bijvoorbeeld. Dat kan erop wijzen dat dit gen de spermaproductie afremt.’

Tenslotte is er nog het paargedrag – onlosmakelijk verbonden met selectiedruk. Van Daalen: ‘Chimpansees zijn veel polygamer dan de mens. Een geslachtsrijp vrouwtje in haar vruchtbare periode wordt door meerdere mannetjes bevrucht. De aap met het beste zaad wint, wie een kleine afwijking in zijn sperma heeft is het haasje. Nee, dan onze menselijke matingstrategie.

Seriële monogamie, behoorlijk stabiele paarrelaties,

AMC Maga zine februari 2010

15

Foto: Dolph Cantrijn/Hollandse Hoogte

Mannen hebben een X- (rechts op de foto) en een Y-chromosoom (links).

Foto: Science Photo Library/ANP

veel minder competitie tussen mannen. Een tikkeltje minder vruchtbaar? Dan is je vrouw misschien niet binnen twee maanden zwanger maar binnen twee jaar.

Dat betekent zeker niet dat je chromosomen dreigen uit te sterven.’

gemiddelde man heeft er dan ook vier, net als - weten we nu - de chimpansee. Maar stel dat je als man zes of nog meer DAZ-genen zou hebben? Ben je dan nóg vruchtbaarder? Of is sprake van een optimaal aantal - niet te weinig, maar ook niet te veel? Op die vraag zoeken we bijvoorbeeld een antwoord.’

ampulletje met chimpanseecellen

A ndrea Hijmans

Interessant natuurlijk, maar wat heeft een instelling als het AMC aan deze kennis? Hoe en waarom waren we eigenlijk bij dit onderzoek betrokken? We beginnen met het hoe. ‘Niet meer dan drie zinnen in Nature zijn terug te voeren op onze bijdrage’, stelt Van Daalen, ‘maar die vertegenwoordigen wel twee jaar werk. We deden mee vanwege onze ervaring met FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), een techniek waarbij chromosomen of chromosoomdelen aangekleurd worden om ze vervolgens onder de fluorescentiemicrosoop te kunnen bestuderen. Met FISH bepalen we het aantal en de volgorde van deze chromosoomdelen. Zeer arbeidsintensief en in dit geval extra lastig omdat het om een bedreigde diersoort ging. Eén ampulletje met chimpanseecellen moest de oceaan over, maar dat heeft ons zo’n negen maanden papierwerk gekost!’

Dan het waarom. Repping: ‘Al jaren is mannelijke onvruchtbaarheid een speerpunt binnen ons onderzoek. Deze studie levert nieuwe aanknopingspunten.

Niet alleen de verschillen tussen mens en aap zijn interessant, ook de overeenkomsten. Neem het DAZgen. Daarvan weten we dat het betrokken is bij spermaproductie. Nul kopieën betekent onvruchtbaarheid, met twee kopieën ben je als man verminderd vruchtbaar. De

16

AMC Maga zine februari 2010

In de evolutie, herhaalt Repping nog maar eens, draait het allemaal om nageslacht. ‘Hoe vergroot je de kans op het krijgen van kinderen? Dat kun je op verschillende manieren doen. Een alfamannetje zet misschien in op spierkracht, een gewone chimpansee op heel veel zaad, een moderne homo sapiens-man wellicht op zorgzaamheid. Maar sommige mannen hebben de pech dat ze, om veelal nog onduidelijke redenen, heel weinig of zelfs helemaal geen zaadcellen produceren. Die mannen komen naar ons Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde voor geassisteerde voortplanting.’

Nee, moet hij toegeven, ‘voorlopig leveren onze bevindingen geen nieuwe behandelingen op, hooguit op termijn wat betere diagnostiek. Maar er is één troost: het Y-chromosoom, zo is onomstotelijk vastgesteld, was en is in beweging. De evolutie gaat dóór. En dat is goed nieuws. Het valt immers beslist niet uit te sluiten dat genetische foutjes die leiden tot verminderde vruchtbaarheid, binnen een paar generaties ook vanzelf weer zijn hersteld.’

Want het Y-chromosoom blijft voorlopig nog wel even under construction.

w e t e n s c h a p s k a l e n d e r f e b r ua r i

2 Promotie

Inna Kolesnyk: ’Blocking effects of the reninangiotensin system in long-term peritoneal dialysis patients’. Promotor is prof.dr. R.T. Krediet, hoogleraar Nefrologie, in het bijzonder de nierfunctievervangende behandeling. Co-promotores zijn dr. D.G. Struijk en dr. F.W. Dekker (LUMC).

Buikspoeling of peritoneale dialyse (PD) is een effectieve nierfunctievervangende therapie, die grote voordelen heeft boven hemodialyse (HD): voor HD moet de nierpatiënt naar het ziekenhuis, PD kan thuis gebeuren. Daarnaast blijken de resul taten van niertransplantatie beter na peritoneale dialyse. Groot probleem bij PD is echter de verhoogde kans op ontsteking van het buikvlies: vijftig tot zestig procent van de patiënten krijgt daar na drie jaar mee te maken.

Medicijnen die Angiotensine II remmen (ACEi/ARB) verminderen de kans op peritoneale veranderingen, zo blijkt uit experimentele studies. Deze middelen zorgen bovendien voor het behoud van restnierfunctie bij bepaalde stadia van chronisch nierfalen. Kolesnyk onderzocht of dit beschermende effect ook optreedt bij dialysepatiënten. ACEi/ARB lijken het buikvlies inderdaad te beschermen, maar of de restnierfunctie beter behouden blijft, is nog steeds onduidelijk.

Tijd: 14.00 uur

2 Cursus

Nascholing Reizigersgeneeskunde, met onder meer ‘Wat men moet weten over tropenbeten’. Daarnaast spreekt dr. Peter de Vries, internist-infectioloog bij het Tropencentrum AMC over ‘Dengue/Chikungunya: epidemiologie en klinische presentatie’. Dengue (knokkelkoorts) is de snelstgroeiende, door muggen verspreide ziekte. Behandeling is niet mogelijk, en daarom zijn preventieve maatregelen van het grootste belang. De virusziekte Chikungya wordt door dezelfde muggensoort overgedragen en geeft een klinisch beeld dat moeilijk van knokkelkoorts te onderscheiden is.

Plaats: AMC, Collegezaal 5 Tijd: 12.30 – 16.00 uur Inlichtingen: de Congresorganisatie van het AMC, mw. J.S. Mulders, 020 566 8924, j.s.mulders@amc.nl

3 Promotie

Hugo Gratama van Andel: ’Image processing in vascular Computed Tomography’. Promotores zijn prof.dr.ir.

C.A. Grimbergen, hoogleraar Medische Technologie, en prof.dr. G.J. den Heeten, hoogleraar Radiologie.

Co-promotores zijn dr. H.W. Venema en dr.ir. G.J. Streekstra.

Gratama van Andel onderzocht in hoeverre diverse beeldbewerkingstechnieken voor CT (computed tomography) gebruikt kunnen worden voor het zichtbaar maken van bloedvaten en het meten van bloedvat-

diameters. Gescheurde intracraniële aneurysma’s (uitstulpingen van een bloedvat in het hoofd) kan men goed detecteren met CT-angiografie (waarbij de patiënt een contrastmiddel krijgt toegediend dat het arteriële vaatstelsel aankleurt) in combinatie met een methode om bot te verwijderen uit de beelden. Dezelfde techniek kan, in combinatie met CT-venografie, ook goed worden toegepast om cerebrale veneuze trombose vast te stellen. Bij verschillende vaatziekten vormen diametermetingen van bloedvaten de basis voor beslissingen over therapie. Een nieuwe, op modellen gebaseerde, meetmethode blijkt nauwkeuriger dan bestaande methoden.

Tijd: 14.00 uur

toestand. Hajdo-Milasinovic onderzocht de functie van kleine GTPasen aan de hand van twee leden uit de Rac-subfamilie: Rac1 en Rac3. Hun functie blijkt zeer verschillend doordat ze op een andere manier aan het multifunctionele eiwit Git1 binden.

Tijd: 12.00 uur

5 Promotie

Bijeenkomst over ‘Klinische Immunologie’. Het ochtendprogramma concentreert zich op de (on)mogelijkheid om vaccins te ontwikkelen tegen infectieziekten als malaria, tuberculose, cytomegalovirus en HIV. ‘s Middags wordt de stand van zaken belicht met betrekking tot verschillende onderwerpen uit de klinische immunologie.

Plaats: AMC, Collegezaal 1 Tijd: 9.30 – 15.45 uur Inlichtingen: mw. C.N. de Boer, 020 566 5990, symposiumcki@amc.nl

Iris Wichers: ‘Unsolved issues in etiology and treatment of venous thrombosis’. Promotor is prof.dr. H.R. Büller, hoogleraar Inwendige Geneeskunde in het bijzonder de vasculaire geneeskunde. Co-promotores zijn dr. S. Middeldorp en dr. M.W.T. Tanck.

Het eerste deel van Wichers onderzoek richtte zich op het ontstaan van veneuze tromboembolie (VTE). Ze beschrijft de resultaten van de GENES-studie, die zich richtte op nieuwe erfelijke risicofactoren voor VTE in families met onverklaarde trombofilie. Helaas werden geen nieuwe erfelijke defecten gevonden, maar de studie leverde wel aanknopingspunten voor verder onderzoek. Het tweede deel van het proefschrift gaat over behandeling van oppervlakkige veneuze trombose. Wichers beoordeelde de beschikbare literatuur daarover en deed retrospectief onderzoek naar het ontstaan en de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose in zowel de eerste als de tweede lijn.

Tijd: 14.00 uur

4

9

Symposium

Cursus

Bijeenkomst van de Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica over de laatste ontwikkelingen op het gebied van radiotherapie.

Plaats: AMC, Collegezaal 4 Tijd: 9.30 – 16.00 uur Inlichtingen: mw. J. van den Berg, 020 566 4231, j.vandenberg@amc.nl

Nascholing Jeugdgezondheidszorg. Drs. L.A. Winder, gedragsdeskundige AMK Haaglanden, houdt een voordracht over het bespreken van kindermishandeling met het kind zelf onder de titel ‘Geef het kind een stem!’. Drs. R. Rodrigues Pereira, kinderarts en coördinator Artsen Netwerk ADHD, belicht ‘ADHD, de rol van de jeugdgezondheidszorg in de signalering en begeleiding van kinderen en hun ouders’.

Plaats: AMC, Collegezaal 4 Tijd: 19.30 – 22.00 uur Inlichtingen: de Congresorganisatie van het AMC, 020 566 8585, jgz@amc.nl

4 Symposium

5 Promotie

Amra Hajdo-Milasinovic: ‘Rac1 and Rac3 in cell morphology and adhesion: brothers and foes’. Promotor is prof.dr. A.J.M. Berns, hoogleraar Experimentele Genetica van erfelijke aandoeningen. Co-promotor is dr. J. Collard (NKI).

Cellen hechten aan hun omgeving. Dit is een complex proces, mede afhankelijk van diverse eiwitinteracties.

Correcte hechting is van cruciaal belang voor cellulaire processen als het ontvangen, passeren en doorsturen van signalen uit en naar de omgeving, het op de juiste plaats zitten, kunnen migreren, zich kunnen delen, en zich goed kunnen differentiëren en specialiseren.

Door niet-correcte celhechting kan kanker ontstaan.

Regulatie van hechtingsprocessen gebeurt door een groep kleine eiwitten die nucleotides kunnen binden, kleine GTPasen genaamd. Zij fungeren als een moleculaire schakelaar die ‘aan’ staat als ze gebonden zijn aan een GTP-nucleotide, en ‘uit’ in GDP-gebonden

AMC Maga zine februari 2010

17

9 Congres

Jaarsymposium ‘Het gastro-enterologisch jaar 2009: 12 maanden MDL-ziekten in vogelvlucht’, met een update over belangrijke ontwikkelingen op het gebied van maag-, darm- en leverziekten. Aandacht voor onder andere endoscopie, IBD, infecties en probiotica en HPB-chirurgie.

Plaats: AMC, Collegezaal 5 Tijd: 14.00 – 21.00 uur Inlichtingen: Benecke Congresorganisatie, mw. M. Oudejans, 020 715 0600, marjolein.oudejans@benecke.nl Zie verder pagina 26

m o l ec ul a ir e bio l o gie

Verkeersagent regelt cholesterol Moleculair bioloog Noam Zelcer heeft een nieuw gen ontdekt dat een rol speelt bij het metabolisme van het ‘slechte’ cholesterol in ons lichaam. Om dit proces verder te bestuderen, kreeg hij onlangs een Vidi-subsidie van NWO. Hij hoopt dat zijn onderzoek uiteindelijk leidt tot een nieuw medicijn dat net als statines het cholesterol verlaagt. Een combinatie van beide geneesmiddelen zou nog effectiever kunnen zijn.

Noam Zelcer werkt sinds september vorig jaar in het AMC na het verkrijgen van een AMC Fellowship. Hij wil zich op de afdeling Medische Biochemie verder verdiepen in een gen dat hij ontdekte tijdens zijn onderzoek aan de University of California in Los Angeles. De afgelopen jaren bestudeerde hij daar de wijze waarop ons lichaam cholesterolniveaus reguleert.

Hij richtte zich in eerste instantie vooral op dit proces in de hersenen, vanwege de relatie tussen cholesterol en de ontstekingen en plaquevorming bij de ziekte van Alzheimer. ‘Ik wilde weten welke genen door choles-

Foto: Lex van Lieshout/ANP

18

AMC Maga zine februari 2010

terol gereguleerd worden in de hersenen. Tijdens dat onderzoek kwam ik een onbekend gen tegen, dat we uiteindelijk IDOL hebben genoemd. Ik ontdekte dat cholesterol via de transcriptiefactor LXR – Liver X Receptor – de expressie van dit gen verhoogt. Welke rol dat gen speelt in het cholesterolmetabolisme, was me toen nog onduidelijk.’ eurek aproef

Een jaar lang onderzoek dat daarop volgde, leverde tot grote teleurstelling van Zelcer niets op. Maar een nieuw idee – toepasselijk door hem ‘de Eurekaproef’ gedoopt – bracht hem verder. Via een adenovirus dat hij als transportmiddel gebruikte, bracht Zelcer het IDOL-gen in de lever van muizen tot expressie. Daarop verdubbelde het cholesterolgehalte in het bloed van deze dieren. Zelcer was extra verbaasd, omdat uitsluitend het LDL-gehalte hoger werd. LDL (low density lipoprotein) staat in tegenstelling tot HDL (high density lipoprotein) bekend als het slechte cholesterol. Een hoge concentratie ervan in het bloed is een van de risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

Zelcer vergelijkt het nieuwe gen met een verkeersagent.

‘IDOL draagt bij aan de af braak van de LDL-receptoren.

Dat zijn eiwitten op de celwand die LDL-cholesterol kunnen binden en opnemen. Als er te veel cholesterol in de cel zit, stuurt IDOL de receptoren naar het lysosoom, de afvalverwerkingscentrale van de cel. Het lysosoom breekt die receptoren af, waarna het choleste-

rolevenwicht in de cel zich weer herstelt. Daarmee was, na een prijsvraag in het laboratorium, de naam voor het nieuwe gen geboren: Inducible Degrader Of the LDLR (IDOL). Wat wil zeggen dat dit gen LDL-receptoren af breekt nadat cholesterol het heeft gestimuleerd via de transcriptiefactor LXR. Zelcer en zijn Amerikaanse collega’s wilden weten wat er gebeurt als IDOL volledig wordt uitgeschakeld. Dat deden ze zowel in muizencellen als in menselijke cellen in een reageerbuis. Het gevolg was dat de hoeveelheid LDL-receptoren toenam, waardoor de cellen meer slecht cholesterol konden opnemen, en er dus minder in het bloed terechtkomt. Deze bevindingen verschenen in juli 2009 in Science. Gezien de belangrijke rol van IDOL in het cholesterolmetabolisme, wil Zelcer zich nu verder verdiepen in dit gen. Daarvoor zegde NWO onlangs een Vidi-subsidie toe, waaraan een bedrag gekoppeld is van 800.000 euro. combinatiether apie

Zelcer hoopt dat zijn onderzoek in de toekomst kan leiden tot een nieuw medicijn dat het slechte cholesterol in de bloedbaan aanpakt. Dat zou dan IDOL in de lever, de belangrijkste regulator van cholesterol in het lichaam, moeten remmen of uitschakelen. Op dit moment gelden statines als het wondermiddel voor mensen met een te hoog cholesterolgehalte. Het zijn zelfs de meest verkochte medicijnen ter wereld. Ze remmen de aanmaak van cholesterol in de lever en verhogen de hoeveelheid LDL-receptoren op de cellen van de lever. Deze cellen reinigen dan het bloed nog efficiënter omdat ze daaruit extra LDL kunnen opnemen.

Zelcer: ‘Ik stel niet voor om statines door een nieuw medicijn te vervangen. Die middelen werken immers bij veel mensen geweldig. Ze reduceren het risico op hart- en vaatziekten gemiddeld met dertig procent.

Wel hebben ze hun beperkingen. Bij sommige mensen werken ze onvoldoende. Als je een middel zou hebben dat IDOL remt of uitschakelt, dan zou je dat kunnen combineren met statines. Zo pak je de LDL-receptor via twee verschillende routes aan. In humane en in muizencellen hebben we al aangetoond dat het idee werkt.

Als je die cellen eerst met statines behandelt, neemt de hoeveelheid LDL-receptoren tot een bepaald niveau toe.

Schakel je vervolgens IDOL uit, dan wordt dat niveau nog hoger.’ mutaties

Voor het ontwikkelen van een medicijn is het nog veel te vroeg, benadrukt de moleculair bioloog. Daarom is hij erg blij met de NWO-subsidie, die hem de gelegenheid geeft nog veel onbeantwoorde vragen op te lossen.

Op de eerste plaats gaat hij zich bezighouden met fundamenteel onderzoek. Want hoe IDOL precies werkt en op welke plek in de cel, is nog niet duidelijk. Daarnaast is Zelcer van plan om muizen te bestuderen waarbij het IDOL-gen is uitgeschakeld. Verder gaat hij samen met onder andere postdoc Sigrid Fouchier en professor John Kastelein van de afdeling Vasculaire Geneeskunde kijken naar mutaties van het IDOL-gen bij de mens. ‘Er zijn al genen bekend die een relatie hebben met een hoog bloedcholesterolgehalte. Maar er zijn ook mensen bij wie die genen niet zijn gemuteerd, terwijl ze wel een verhoogd cholesterol hebben. Er moeten dus andere mutaties zijn die dat verklaren. Misschien dat IDOL opheldering kan geven.’ Zelcer heeft al enkele mutaties op het IDOL-gen gevonden die hij wil bestuderen. ‘Dat is een manier om te zien of het gen daadwerkelijk effect heeft op het cholesterol in de mens. Is het antwoord positief, dan kunnen we IDOL wellicht gebruiken bij de ontwikkeling van een medicijn.’

AMC Maga zine februari 2010

19

John Ekkelboom

fa s cin at ie s

In een reeks van vijftien autobiografische essays kijkt Jaap van Heerden terug op de kwesties die hem de afgelopen decennia hebben beziggehouden. Bij eerste inventarisatie waren het eerder spontane en aangename fascinaties, te vergelijken met verliefdheden, dan beroepsmatige verplichtingen. Maar waar dienden ze toe en wat heeft het opgeleverd? Door welke toevalligheden werd de voorkeur bepaald en is er een lijn te ontdekken in wat zich voordoet als een grillige verzameling obsessies? Aflevering negen: literatuur en psychologie.

Daar had Couperus niet aan gedacht In de roman ‘Over de liefde’ doet Doeschka Meijsing verslag van haar verbroken relatie met een jongere vrouw, die tegen haar verwachting in verliefd werd op een man en vertrekt. Een persoonlijk drama dat mede door de autobiografische inslag aanleiding gaf tot speculaties over de identiteit van de betrokkenen. Je zou het boek ook kunnen lezen als sleutelroman. Wat niet wegneemt dat het vooral het verhaal is over de psychische gesteldheid van een vrouw die werd verlaten en schrijft over haar ontzetting, wrok, verdriet, woede en jaloezie.

‘Over de liefde’ is onmiskenbaar een psychologische roman. Doeschka Meijsing won er de AKO Literatuurprijs en de Ferdinand Bordewijkprijs mee. Het boek werd een succes. Toch was aanvankelijk niet iedereen tevreden. Jeroen Vullings, literair criticus van Vrij Nederland schreef: ‘(…) ook op psychologisch terrein stelt Over de liefde teleur. De vraag is niet waarom een lesbische vrouw opeens heteroseksueel wordt. De vraag is wat zij bij haar nieuwe partner, een individu, denkt te vinden. Daarvoor moet je je willen inleven in die twee’. Kennelijk is dat door Doeschka Meijsing niet of slechts gebrekkig opgebracht. Ook een psychologische

20

AMC Maga zine februari 2010

roman kan tekortschieten, omdat de romanfiguren niet tot leven komen of in hun beweegredenen onvoldoende worden doorgrond. Dat is de kritiek van Vullings. Hij verwijst naar grote romanciers - Stendhal - die dat wel konden. Maar wat konden die grote romanciers, op grond van welke kennis schreven zij en hoe werd die kennis verworven en genormeerd?

Er kan eigenlijk geen twijfel over bestaan dat het hier gaat om psychologische kennis en dus is de vraag onvermijdelijk hoe literatuur zich tot psychologie verhoudt. Gaan psychologie en literatuur over hetzelfde?

Je zou kunnen zeggen dat er een grote overeenkomst bestaat tussen deze twee. In de eerste plaats delen ze grote thema’s zoals liefde, dood, verdriet, chauvinisme, eenzaamheid, trouw, verraad, spijt, wroeging, verliefdheid, invaliditeit, krankzinnigheid, haat en wat niet al.

Zaken die het psychisch leven volkomen kunnen domineren. Daarnaast behandelen psychologie en literatuur beide hoe mensen hun gedrag op elkaar afstemmen, waarop hun wederzijdse sympathie of af keer berust en hoe karakters kunnen botsen of zich verenigen. Tenslotte wordt het lezen van literatuur graag voorgesteld als een psychisch hoogtepunt in de ervaring, een heftig

moment van vereenzelviging met de hoofdpersoon, ontroering om zijn of haar lot, besef van de hachelijkheid van de menselijke existentie, bezinning en catharsis.

Dat zijn de psychische belevingen die literatuur kan oproepen en waarom zij als bron van kennis wordt gewaardeerd. geen nieuwe inzichten

Ongetwijfeld kan men uit een psychologische roman veel leren, maar de vraag is wĂĄt. De psychologie als wetenschap streeft naar verklaringen en levert bij succes nieuwe kennis, waarover wij nog niet beschikten en waarop wij mogen vertrouwen door respect voor de bewijsvoering. Literatuur levert in psychologische zin geen nieuwe kennis. Mij althans is daarvan geen geval bekend. Wat zij vooral levert is herkenbaarheid, daarop berust ook de kritische beoordeling van literatuur. Het gaat steeds om de vraag of wij als lezers het verloop plausibel vinden. In een individueel geval kan literatuur wel nieuwe kennis opleveren omdat de lezer het psychisch verschijnsel of de beschreven karaktertrek niet uit eigen ervaring kent, maar de beschrijving moet dan wel in overeenstemming zijn met het algemene

kennisbestand. De literatuur als intellectuele inspanning is niet afgestemd op kennisverwerving en ontsluit geen nieuwe inzichten.

Literatuur kan wel verslag doen van nieuwe ervaringen in omstandigheden die niemand ooit heeft meegemaakt of onder invloed van middelen die niemand ooit heeft beproefd, maar dan hebben wij het eerder over een autobiografisch verslag. Een verslag dat om zijn toevallige literaire kwaliteiten ook tot de literatuur gerekend kan worden, maar geen verrassend product is van de verbeelding. Dan hebben wij het over de bekentenis, de ziektegeschiedenis, het reisverslag of de authentieke gevalsbeschrijving, die kunnen fungeren als basismateriaal van de psychologische wetenschap. Ze behoren echter niet tot het domein van de psychologische roman. Een schrijver doet over zijn romanpersonage geen nieuwe ontdekkingen, die hem zelf ook verrassen en die hij onverwijld aan de wetenschap overdraagt.

Een psycholoog kan zo verbaasd zijn over de uitkomst van zijn experiment dat hij een collega vraagt het voor de zekerheid nog eens over te doen. Dat kom je in de literatuur niet tegen. Ronald Giphart vraagt Joost Zwagerman niet om een onbevangen replicatie, als hij door

AMC Maga zine februari 2010

21

Scène uit Eline Vere.

Foto: Kippa/ANP

fa s cin at ie s

twijfel bevangen wordt door het onvoorspelbare gedrag van zijn hoofdpersoon. Door dit soort zorgen wordt een schrijver niet gekweld. Literaire kritiek is ook iets anders dan wetenschappelijke kritiek. De roman moet niet gekunsteld zijn, de personages niet van bordkarton, de emoties inleef baar, enzovoort. Allemaal criteria ontleend aan de bestaande mensenkennis, die als norm fungeert. Wetenschappelijke kritiek is vooral gericht op de bewijsvoering. Voldoet het onderzoek aan de methodologische normen? Overleeft de hypothese keer op keer een kritische toetsing? Zo, ja dan wordt onze kennis voor een moment verrijkt. Maar onherroepelijk komt er een moment waarop ook deze nieuw verworven kennis moet worden herzien. net iets eerder

Zoiets hoor je nooit over de psychologische roman.

Een roman kan vooral door de formulering verouderd zijn, maar ik heb nog nooit meegemaakt dat het psychologisch inzicht van de romancier als verouderd aangemerkt werd of als recentelijk verbeterd door een schrijver van de jongste generatie. Literaire kennis accumuleert kennelijk niet. In de literatuur kun je eindeloos opnieuw beginnen, bij voorbeeld over de liefde, zonder dat iemand opmerkt dat wij langzamerhand het fijne er wel van weten.

In de psychologie raken sommige probleemgebieden uitgeput. Het onderzoeksprogramma degenereert. Als het in de psychologische roman werkelijk om kennis zou gaan, zou je een lijstje moeten kunnen presenteren van problemen die de psychologische roman nog niet heeft opgelost en die aangemerkt kunnen worden als onvolkomenheden in het kennisbestand. Met de vanzelfsprekende verzekering dat er met alle macht door de literatoren aan wordt gewerkt. Zo’n lijstje bestaat niet.

Er is geen besef van enig kennisgebrek in de literatuur. Er is ook geen rivaliteit tussen schrijvers wie van hen het eerst een erkende leemte in het kennisbestand zal opvullen. Cees Nooteboom heeft uiteindelijk het probleem opgelost en hij was daarmee net iets eerder dan Patrick Modiano. Leuk voor ons Nederlanders. Zo’n ontwikkeling hoef je niet te verwachten.

Het bovenstaande overziend, vraag je je af of psychologie en literatuur wel zoveel gemeen hebben of elkaar in het gelukkigste geval alleen maar zinvol aanvullen. Er zijn tijden geweest dat psychologiestudenten aangeraden werd vooral veel romans te lezen, omdat de romanschrijver vaak een scherpere blik heeft op het

22

AMC Maga zine februari 2010

psychisch disfunctioneren dan de klinisch psycholoog.

Het betrof vooral gevallen van afwijkend gedrag, die bij interpretatie de nodige empathie vereisen. Het is immers heel goed mogelijk dat een romanschrijver daar een grotere bekwaamheid in bezit dan de doorsnee psycholoog. Tegenwoordig hoor je die aanbeveling zelden, maar vijftig jaar geleden was die nog heel gewoon.

Vooral Dostojevski gold als een gezaghebbende bron van informatie.

Die tijden zijn voorbij, om twee redenen. De belangrijkste is ongetwijfeld dat de psychoanalyse zo goed als geheel van het psychologisch toneel is verdwenen.

De psychologische roman onthulde bij voorkeur de werking van duistere driften in het zielenleven van de hoofdpersoon, die daar zelf ook eerder slachtoffer dan meester van was. Dat sloot natuurlijk heel goed aan bij het psychoanalytisch leerstuk dat ons zelfinzicht in belangrijke mate geblokkeerd is. Samen met de psychoanalyse is de fascinatie voor dat soort problemen verdwenen. De tweede reden is gelegen in een algehele verschuiving in de psychologie. Niet langer staat de beleving centraal, maar de functie of het vermogen.

De psychologische belangstelling betreft tegenwoordig eerder de vraag hoe het apparaatje in ons brein werkt, dan hoe het is om over zo’n apparaatje te beschikken.

Dus niet de vraag welke herinneringen mij dwars zitten, maar hoe ik ze opsla, bewerk en weer ophaal.

Niet de vraag door welke duistere motieven gedreven ik zei wat ik zei, maar de vraag krachtens welke vermogens ik het voor elkaar kreeg in goed Nederlands te zeggen wat ik wilde zeggen.

Daar komt nog bij dat de psychologie in de loop der jaren steeds kritischer is geworden op haar eigen werkwijze. Zij stelde steeds hogere eisen aan de bewijsvoering. Een vlaag van inzicht was niet langer het begeerde eindstadium, maar het begin van onderzoek naar de geldigheid van dat inzicht. Die methodologische eisen stelde de psychologie ook aan de verbeelding van de literatuur. Daarin worden geen inzichten bewezen, maar gesuggereerd.

In het beste geval oppert de romancier een hypothese, die de psycholoog, als hij daar trek in heeft, nog moet gaan toetsen. Hij kan zeker niet volstaan met een verwijzing naar de psychologische roman als beslissend bewijsstuk. Want waarom zou een romanschrijver zich niet vergissen? Otto Rank kon nog zeggen dat Dostojevski met ‘unübertreffliche klinische Exaktheit’ het thema van de dubbelganger behandeld heeft, maar

ik weet wel zeker dat een hedendaags klinisch psycholoog aan de observaties van Dostojevski geen touw kan vastknopen. Louis Couperus heeft ogenschijnlijk een treffend beeld gegeven van het leven van de grillige en behaagzieke Eline Vere, maar de psychiater Frans de Jonghe heeft gezegd dat als hij vandaag Eline Vere in behandeling zou moeten nemen, hij niet aan de vraag ontkomt of zij in haar jeugd seksueel is misbruikt. Daar had Couperus niet aan gedacht. speurhonden

Ik geloof niet dat een historicus een historische roman raadpleegt als hij wil weten hoe het afgelopen is met Johanna de Waanzinnige of Karel de Stoute. Biologen zullen zich evenmin wenden tot het werk van Anton Koolhaas als zij het gedrag van dieren willen bestuderen, al kan het zijn dat zij grote waardering hebben voor zijn observaties, omdat die in overeenstemming zijn met wat zijzelf hebben waargenomen. Maar Koolhaas is geen autoriteit in de ethologie, net zo min als Marten Toonder dat is op het terrein van speurhonden. Biologen zullen aan hun literaire verbeelding zelfs geen hypothese ontlenen.

Zo radicaal als in deze twee gevallen is de breuk tussen literatuur en psychologie nog niet, al is de distantie groter dan ooit. Op het punt van de menselijke beleving of het uitbeelden van situaties waarin een mens terecht kan komen, kan de literatuur nog wel enige aanspraak maken op gezag. Maar de bewijsvoering is geheel overgedragen aan de psychologie. Het is trouwens nog maar een klein deel van de psychologie dat eventueel zijn licht bij de psychologische roman wil opsteken. Als de literatuur voor de psychologie informatief wil zijn, zou zij de cognitieve roman tot ontwikkeling moeten brengen waarin beschreven wordt hoe de cognitie werkt. Maar iedereen beseft meteen dat zo’n initiatief een onnodige, absurde en ook riskante onderneming betekent, omdat een literaire uitbeelding van hoe het geheugen werkt, of het spraakvermogen of de waarneming al snel een homunculus ten tonele voert. Een mannetje of andere innerlijke instantie die ons laat delen in zijn ervaring hoe het is om in het geheugen werkzaam te zijn, of de afwikkeling van de taalproductie naar tevredenheid te regelen.

Binnen de cognitie wordt de vraag naar de beleving eigenlijk nooit gesteld en de introductie van een homunculus geldt als een pijnlijke nederlaag, omdat daarmee het probleem alleen maar wordt gedupliceerd

zonder dat het wordt opgelost. (Bedenk dat een homunculus zijn eigen geheugen moet raadplegen als hij even in twijfel verkeert over wat hij ook alweer in het geheugen moest opzoeken. En hoe werkt dat geheugen? Zit daar ook weer een homunculus in?) Het is op zich niet onmogelijk om het leven te schetsen van een homunculus. Het zou misschien zelfs wel vermakelijk zijn, dat rusteloze heen en weer geren in het geheugen om het juiste geheugenspoor te vinden en triomfantelijk naar boven te slepen. Maar dan begeven wij ons in een fictie die zelfs geen verband meer heeft met de psychologische roman.

Jaap van Heerden.

Illustratie: Siegfried Woldhek

AMC Maga zine februari 2010

23

he pat i t i s C

Nieuwe rem voor oude bekende

Leverartsen van het AMC onderzochten het effect van een nieuwe virusremmer bij mensen met hepatitis C. Conclusie: de remmer behoort tot de veelbelovende middelen die momenteel in de pijplijn zitten en die effectiever lijken dan de huidige medicijnen. In januari verschenen de resultaten van de studie in Gastroenterology.

Zo’n drie jaar geleden ging hepatoloog Henk Reesink een gewaagde weddenschap aan. Hij durfde in dit blad een kistje wijn te zetten op het succes van VX-950, een middel tegen hepatitis C waarover hij destijds met AMC-collega’s had gepubliceerd in Gastroenterology.

Aanleiding was een geslaagde fase-1 studie onder gezonde proefpersonen én onder een kleine groep patiënten die geïnfecteerd waren met het hepatitis Cvirus van het type I, dat wereldwijd het meest voorkomt.

Het middel leek geen zwaarwegende bijwerkingen te hebben. Maar minstens zo belangrijk: bij de patiënten zorgde het voor een drastische daling van het aantal virusdeeltjes.

‘Inmiddels zijn er zowel in het AMC als elders aanvullende studies en klinische trials gedaan met VX-950’, vertelt Reesink. ‘En het ziet er naar uit dat het medicijn in de loop van 2011 op de markt komt als Telaprevir.

Bijna zeventig procent van de hepatitis C-patiënten heeft er baat bij, terwijl de behandelduur voor de meeste patiënten bekort kan worden tot zes maanden. Dat is een flinke winst vergeleken met de klassieke therapie.

Die duurt namelijk een jaar en werkt hooguit bij veertig tot vijftig procent van de patiënten met het type I virus.’

Reesink kan zijn wijn dus binnenkort gaan incasseren, zo lijkt het. Al zal de afdronk misschien wat zuur zijn, want Telaprevir blijkt wel degelijk vervelende bijwerkingen te hebben. Zo kan het bij een op de tien patiënten allergische reacties en huidproblemen veroorzaken, waaronder jeuk.

Maar inmiddels is er een nieuwe generatie van gelijksoortige medicijnen tegen hepatitis C ten tonele verschenen. Reesink boog zich de afgelopen jaren samen met leverarts Christine Weegink en een grote groep andere collega’s over één van deze middelen. Ook dit

24

AMC Maga zine februari 2010

keer weer met succes: in februari staan zij opnieuw met een fase-1 studie in Gastroenterology. De AMC’ers dienden als eersten ter wereld de experimentele virusremmer TMC435 toe bij gezonde mensen en bij patiënten met hepatitis C. ‘We hebben daarbij gekeken naar de veiligheid en effectiviteit’, licht Reesink toe. ‘Met slechts één pilletje per dag, was binnen een week het virus sterk onderdrukt, zonder dat we problematische bijwerkingen zagen op de korte of langere termijn.’

Achilleshiel

Beide fase-1 studies werden in samenspraak gedaan met de farmaceutische industrie, die een enorme markt ziet voor dit soort medicijnen. De cijfers verklaren waarom: hoewel hepatitis C te boek staat als het minder besmettelijke zusje van hepatitis A en B, raken er wereldwijd jaarlijks drie tot vier miljoen mensen blijvend geïnfecteerd met dit virus. Volgens schattingen gaat het om meer dan 170 miljoen chronische besmettingen in de hele wereld, waarvan zo’n 60.000 in Nederland.

Zonder behandeling kan het virus zich nestelen in de lever en daar een chronische ontsteking veroorzaken, die kan leiden tot levercirrose – de vorming van bindweefsel. Er ontstaan dan letterlijk littekens in de lever.

Hierdoor verliezen geleidelijk steeds meer levercellen hun cruciale functie en stijgt de kans op leverkanker.

Aangezien de leverschade zelf onomkeerbaar is, richt de therapie zich op het voorkomen van die schade door het hepatitis C-virus blijvend te laten verdwijnen.

Daartoe gebruiken onderzoekers de achilleshiel van het virus: het onvermogen om zichzelf zomaar te vermenigvuldigen. Net als andere virussen heeft hepatitis C onze lichaamscellen nodig om zich te kunnen vermeerderen en te verspreiden. ‘Rem je die replicatie, dan rem je ook de virale infectie. In theorie kan dat op verschillende manieren’, legt Reesink uit. ‘Je kunt bijvoorbeeld voorkomen dat het virus de cel kan binnendringen, of verhinderen dat de genetische informatie van het virus wordt afgelezen. Of een blokkade opwerpen zodat er in geïnfecteerde cellen geen virale eiwitten worden gefabriceerd of geassembleerd.’

Die theorie klinkt als een klok. Helaas ontbrak het in de praktijk lange tijd aan de juiste medicijnen om succesvol in te grijpen in de levenscyclus van het hepatitis C-virus. Reesink: ‘Tot een paar jaar geleden beschikten we eigenlijk alleen over een combinatiebehandeling met langwerkend interferon en het middel ribavirine.

De eerste helpt het immuunsysteem bij de natuurlijke afweer tegen virussen, terwijl de tweede voorkomt dat het virus weer terugkomt na het stoppen van de medicatie. Deze combinatietherapie is de klassieke behandeling, waar minder dan de helft van de patiënten goed op reageert. Middelen als VX-950 en TMC435 werken heel anders. Beide zijn specifieke proteaseremmers van het hepatitis C-virus. Ze verhinderen dat nieuw gevormde virale eiwitcomplexen worden geknipt tot kleinere eiwit-

ten, die op hun beurt de bouwstenen vormen voor de replicatie van het virus.’

Hoewel TMC435 zich nog moet bewijzen in uitgebreidere studies, verwacht Reesink veel van het nieuwe middel. ‘Het gaat om een proteaseremmer van de tweede generatie, die vele malen krachtiger is dan middelen uit de eerste generatie zoals Telaprevir en het vergelijkbare Boceprevir. TMC435 werkt daardoor sneller, lijkt minder bijwerkingen te hebben en geeft een lagere kans op het ontstaan van resistentie tegen het virus.

Ook de therapietrouw zal naar verwachting groter zijn, doordat patiënten slechts één pil per dag hoeven slikken. We schatten dat de nieuwe proteaseremmers in combinatie met de standaardbehandeling uiteindelijk 75 tot 80 procent van de hepatitis C-infecties kunnen genezen. Maar zover is het nog niet. Zelfs als alle vervolgstudies goed gaan, komt TMC435 pas over enkele jaren op de markt.’

In hoeverre de proteaseremmers écht een succes worden, valt volgens de leverarts nog niet goed te voorspellen. Het zijn namelijk lang niet de enige medicijnen tegen hepatitis C die op dit moment in de pijplijn zitten. Andere onderzoeksgroepen werken aan heel andere middelen en die zien er minstens zo veelbelovend uit. Reesink: ‘Er wordt bijvoorbeeld geëxperimenteerd met polymeraseremmers en zogeheten NS5A-remmers, die de vermenigvuldiging belemmeren van het virale RNA. Wie weet blijkt de beste aanpak uiteindelijk een mix van therapieën die ingrijpen op de levenscyclus van het virus, zoals nu al gebeurt bij de behandeling van HIV-infecties.’

Illustratie van het hepatitis C virus.

Foto: Science Photo Library/ANP

Meer mogelijkheden

Succes of niet, Reesink blijft enthousiast over fase-1 studies met de farmaceutische industrie. ‘In het AMC wordt vooral op de afdelingen Gastro-enterologie & Hepatologie, Vasculaire Geneeskunde en Reumatologie veel van dit soort onderzoek gedaan. Zelf werken wij hierbij tegenwoordig nauw samen met het Erasmus MC en met PRA International, een gespecialiseerd bedrijf voor fase-1 onderzoek. Vroeger werd nog weleens gezegd dat je dan als academicus je ziel verkocht aan de industrie, maar daarvan is absoluut geen sprake. Het gaat om gedegen wetenschappelijk onderzoek met afgetimmerde contracten – waarin bijvoorbeeld vastligt dat wij alle resultaten gewoon vrijelijk mogen publiceren.

En om een ander misverstand uit de weg te ruimen: dergelijke studies met proefpersonen leggen geen beslag op onze klinische afdelingen, want de opname is uitbesteed aan PRA International. Sterker nog, dankzij dit soort contractresearch krijgen wij als afdeling meer mogelijkheden voor onderzoek dat door onszelf wordt geïnitieerd.’

AMC Maga zine februari 2010

25

A r thur v an Zu y len

w e t e n s c h a p s k a l e n d e r f e b r ua r i

10 Promotie

Henne Holstege: ‘Characterization of the mouse and human breast cancer genome’. Promotor is prof.dr.

A.J.M. Berns, hoogleraar Experimentele Genetica van erfelijke aandoeningen. Co-promotor is dr.ir. J.M.M. Jonkers (NKI).

Door veranderingen in het DNA kunnen bepaalde eiwitten overactief dan wel inactief worden, waardoor soms fouten ontstaan in de celdeling. Dat kan op termijn leiden tot kanker. Het aantal keren dat een stuk DNA voorkomt, kan van invloed zijn op de activiteit van de genen die op dat stuk erfelijk materiaal liggen.

Daarom is het van belang te onderzoeken welke stukken DNA verdwenen zijn of juist heel vaak voorkomen in tumor-DNA. Holstege vergeleek veranderingen in het DNA van sporadische en erfelijke borsttumoren van mensen en van muizen. Als dezelfde veranderingen in DNA zowel in menselijke als muizentumoren voorkomen, kan dit erop wijzen dat die gebieden in het DNA belangrijk zijn bij het ontstaan van een tumor. Tegen de verwachting in bleek het gedrag van verschillende typen tumoren tussen mensen en muizen overeen te komen, maar het merendeel van de veranderingen in het DNA niet. Holstege liet hiermee zien dat DNA-veranderingen tijdens tumorvorming in mensen en muizen op verschillende wijze ontstaan.

Hiermee dient rekening gehouden te worden bij het gebruik van muismodellen voor (borst)kankeronderzoek.

Tijd: 12.00 uur

11 Symposium

De jaarlijkse MFAS Congresdag, georganiseerd voor en door studenten Geneeskunde, staat dit keer in het teken van ‘Fouten’. Met voordrachten over onder andere het belang van openheid over fouten en tuchtrecht, foute medische experimenten in de geschiedenis en hoe fouten te voorkomen in een hectische omgeving als de Spoedeisende Hulp.

Plaats: AMC, Collegezaal 1 Tijd: 9.00 – 17.00 uur Inlichtingen: congresdag@mfas.net

12 Promotie

Marleen Kok: ‘Endocrine resistance in breast cancer.

Gene expression profiling and modifications of the estrogen receptor’. Promotor is prof.dr. S. Rodenhuis, hoogleraar Klinische Oncologie. Co-promotores zijn dr. S.C. Linn (NKI) en dr. L.J. van ’t Veer (NKI).

Patiënten met borstkanker waarbij de oestrogeenreceptor op de tumorcellen een extra fosforgroep aan het aminozuur serine op plaats 305 heeft, hebben geen baat bij tamoxifen. Patiënten met een extra fosforgroep op serine 118 zijn juist gevoeliger voor dit middel. Dat blijkt uit het promotieonderzoek van Kok. Tamoxifen wordt al jaren gebruikt bij borstkanker als

op de tumorcellen de oestrogeenreceptor tot expressie komt, zoals bij ongeveer driekwart van de patiënten het geval is. Bij dertig procent van de vrouwen met een dergelijke tumor werkt deze hormonale therapie echter niet. Tot nu toe was onbekend welke tumoren resistent zijn voor tamoxifen. De promovenda keek ook welk genexpressieprofiel het meest geschikt is om resistentie tegen hormonale therapie te voorspellen.

Tijd: 12.00 uur

gingen (hoge amplitude propagerende contracties of HAPCs) wijzen op een normaal werkende dikke darm.

Distentie (het opblazen van een ballon in de dikke darm) blijkt HAPCs te kunnen opwekken, maar niet bij elk kind. Kinderen met overgewicht hebben vaker last van obstipatie. De oorzaak hiervan blijft onduidelijk.

Tijd: 12.00 uur

17 Promotie

17 Promotie

Noor Bekkali: ’Constipation in infancy and childhood.

New insights into pathophysiological aspects and treatment’. Promotor is prof.dr. H.S.A. Heymans, hoogleraar Algemene Kindergeneeskunde. Co-promotor is dr. M.A. Benninga.

Bij 99 procent van de gezonde zuigelingen vindt de eerste ontlasting, meconium, binnen 48 uur plaats. Bij te vroeg geboren of te lichte kinderen is de meconiumlozing vaak vertraagd. Bekkali onderzocht de duur van de meconiumlozing als maat voor darmmotiliteit (de werking van de darm). Daarnaast keek ze naar karakteristieken van de ontlasting met als doel het ontwikkelen van een ontlastingsschaal voor kinderen onder de twee jaar: de ‘Amsterdam infant stool form scale’.

Obstipatie (verstopping) komt zowel bij zuigelingen als bij oudere kinderen veel voor. Meestal wordt geen lichamelijke oorzaak gevonden. Het proefschrift laat zien dat de waterhuishouding van de darm, die mede bepaald wordt door chloorsecretie, daarin mogelijk een rol speelt. Na een jaar intensieve behandeling heeft de helft van de kinderen met obstipatie nog altijd klachten. Bekkali vergeleek daarom ook effectiviteit en bijwerkingenprofiel van een aantal nieuwe en bestaande laxeermiddelen.

Tijd: 10.00 uur

17 Promotie

Olivia Liem: ‘Childhood constipation. New insights in testing, treatment and cost’. Promotores zijn prof.dr.

H.S.A. Heymans, hoogleraar Algemene Kindergeneeskunde en prof.dr. C. Di Lorenzo, hoogleraar Kindermaag-, Darm-, en Leverziekten (Columbus, Ohio, VS).

Co-promotor is dr. M.A. Benninga.

Obstipatie (verstopping) bij kinderen komt veel voor.

Lang niet altijd is een duidelijke oorzaak aanwijsbaar.

Kinderen met obstipatie, zo blijkt uit Amerikaans onderzoek, doen relatief vaak een beroep op de gezondheidszorg. De kosten die zij maken, zijn circa drie keer zo hoog als die van kinderen zonder verstoppingsklachten, en komen min of meer overeen met de kosten gemaakt door kinderen met astma of ADHD, twee andere veelvoorkomende aandoeningen. Met behulp van colon-manometrie, een techniek om de druk in de dikke darm te meten, kan men onderscheid maken tussen obstipatie met en zonder een duidelijke onderliggende oorzaak. Krachtige peristaltische bewe-

26

AMC Maga zine februari 2010

Jikke Omloo: ‘Oesophageal cancer: aspects of staging, surgery and survival’. Promotor is prof.dr. J.J.B. van Lanschot, hoogleraar Chirurgische Oncologie. Co-promotores zijn dr. G.W. Sloof en dr. M.A. Boermeester.

Met een PET-scan is het mogelijk om de reactie van een tumor in de slokdarm op chemoradiotherapie in beeld te brengen. Dat blijkt uit een pilotstudie van promovenda Omloo. De beeldvormende techniek kan ook iets zeggen over de prognose van de patiënt.

Omloo bestudeerde daarnaast de rol van Toll-like receptoren, belangrijke schakels in het aangeboren immuunsysteem, bij patiënten met slokdarmkanker.

Tijd: 14.00 uur

17 Symposium

Bijeenkomst over ‘Ontwikkelingen in de acute zorg’.

Het AMC verricht zijn kerntaken (patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek) onder het motto ‘The professional in the lead’: leidinggevenden worden geacht hun domein grondig en van binnenuit te kennen. Onder de titel ‘The professional in the lead’, organiseert het AMC elk jaar een symposium over belangrijke ontwikkelingen in de geneeskunde. Dit jaar staat de acute zorg centraal. De bijeenkomst wordt afgesloten met een discussie onder leiding van prof.dr. L.J. Gunning-Schepers, de voorzitter van de Raad van Bestuur van het AMC. De stelling is: ’De gemiddelde verpleegkundige is onvoldoende in staat om acute situaties te herkennen’.

Plaats: AMC, Collegezaal 5 Tijd: 12.00 - 18.00 uur Inlichtingen: de Congresorganisatie van het AMC, mw. S.B. Beeke, 020 566 8585, pitl@amc.nl

18 Mini-symposium

Bijeenkomst mede ter gelegenheid van de promotie van Reinout Bem op 19 februari (zie verderop), over ‘Acute lung injury; from bench to bedside’. Het programma bevat state-of-the-art-presentaties, verslagen van recent onderzoek en een lezing van dr. G. MatuteBello (University of Washington, Seattle), expert op het gebied van acute lung injury.

Plaats: AMC, Sebastiaan Egbertsz de Vrijzaal Tijd: 9.30 – 15.40 uur Inlichtingen: ic.kinderen@amc.nl

w e t e n s c h a p s k a l e n d e r f e b r ua r i

18 en 19 Symposium

Bijeenkomst ter gelegenheid van het afscheid van prof.dr. J.E.A. Spaan, hoogleraar Medische Fysica over ‘Translating coronary physiology and biophysics to clinical applications – in vitro, in vivo, in silico’. Het programma concentreert zich op verschillende onderwerpen: ‘Coronary hemodynamics in epicardial and microvascular disease’ (sessie 1), ‘Imaging of coronary anatomy and function’ (sessie 2), ‘Young investigators poster competition’ (sessie 3), ‘Protection of the diseased coronary circulation’ (sessie 4) en ‘Regulation of coronary blood flow’ (sessie 5).

Op 19 februari houdt prof. Spaan zijn afscheidscollege ‘Virtuele geneeskunde’ in de Aula van de UvA. Plaats: Amsterdam, Trippenhuis (KNAW) en de Aula van de UvA (afscheidscollege)

Alle promoties van de faculteit Geneeskunde van de Universiteit van Amsterdam vinden plaats in de Agnietenkapel Oudezijds Voorburgwal 231 Amsterdam.

Tijd: 12.45 – 19.30 uur (18/2) en 9.00 – 12.00 uur (19/2), het afscheidscollege begint om 14.00 uur (19/2) Inlichtingen: mw. J. Stam, 020 566 5200, jetty.stam@amc.nl

19 Promotie

Reinout Bem: ‘Acute lung injury in children: from viral infection and mechanical ventilation to inflammation and apoptosis’. Promotor is prof.dr. H.S.A. Heymans, hoogleraar Algemene Kindergeneeskunde. Co-promotores zijn dr. A.P. Bos en dr. J.B.M. van Woensel.

Acute lung injury (ALI), ook bekend als acute respiratory distress syndrome (ARDS), is een uitgebreide ontstekingsreactie in beide longen door een longziekte of een aandoening elders in het lichaam. Kinderen lijken

Bij grote belangstelling in de aula van de universiteit Lutherse Kerk Singel 411 Amsterdam.

Oraties vinden ook plaats in deze aula.

minder gevoelig voor de ziekte dan volwassenen, wellicht door de manier waarop de longen zich ontwikkelen bij jonge kinderen. Bem onderzocht hoe schade ontstaat aan longepitheelcellen bij kinderen met acute lung injury die veroorzaakt wordt door het RS-virus.

Er zijn aanwijzingen dat apoptose (geprogrammeerde celdood) daarbij een belangrijke rol speelt. Eiwitten die apoptose van longepitheelcellen kunnen veroorzaken, blijken in verhoogde concentratie aanwezig in longvocht van patiënten en vormen mogelijk een aangrijpingspunt voor nieuwe therapieën. Momenteel is kunstmatige beademing de belangrijkste behandeling voor ALI/ARDS. Maar dit kan bijdragen aan het ontstaan van longschade bij patiënten met de ziekte, zo laat Bem zien.

Tijd: 10.00 uur

Voor informatie op het gebied van medisch wetenschappelijk nieuws: AMC-wetenschapsvoorlichters Edith Gerritsma, Andrea Hijmans en Connie Engelberts, 020 566 29 29.

Voor inlichtingen over congressen, symposia en cursussen: De congresorganisatie van het AMC, secretariaat 020 566 85 85.

giro

5 25 25

0900-7000 600

Eye Care Foundation werkt aan het voorkomen en bestrijden van oogaandoeningen in ontwikkelingslanden

www.eyecarefoundation.nl AMC Maga zine februari 2010

27

amc c o l l e c t i e

Kloten met kleurtjes

Janneke We s seling

‘Be Asleep’ van Koen Ebeling Koning (Enschede, 1968) lijkt op het eerste gezicht een nogal monochroom schilderij, met vlakken in lichte blauwgrijstonen voor de muur, de vloer en het bovenlichaam en donkere grijsblauwe tonen voor het hoofdkussen en de broek. Nadere beschouwing leert dat de vlakken bestaan uit vele lagen kleur over elkaar heen. Hierdoor hebben de kleuren diepte en transparantie.

Zo is het wittige T-shirt opgebouwd uit onder andere geel, roze en groen; door deze bovenste lagen schemeren bovendien nog meer kleuren heen. De muur is violet, geel en grijs. Onder het donkergrijs van de broek zit een licht violetblauw. De huid is op sommige plekken spierwit en op andere knalroze. Een felrood verticaal streepje sijpelt naar beneden langs de rand van de korte mouw. Niet overal zijn lagen over elkaar heen aangebracht: op de riem en de kleurloze gesp is de verf juist heel dun, zodanig dat het weefsel van het onbeschilderde doek zichtbaar is.

Ebeling Koning ‘zit de hele dag in zijn atelier met kleurtjes te kloten’, zoals hij het noemt. T-shirt en broek hebben in eerdere stadia van het werk verschillende andere kleuren gehad. Hij hecht veel belang aan het ‘sferische’ en de ‘gevoeligheid’ van een schilderij. Het sferische wordt in hoge mate bepaald door de gelaagdheid van de kleuropbouw, maar ook door de verschillen in penseelvoering. Zo is, naast de brede verfstreken van vloer, muur en hoofdkussen, het gezicht op een gedetailleerde, tekenachtige wijze gedaan, net als sommige andere plekken, zoals de hand.

Ooit maakte Ebeling Koning, die in het begin van de jaren negentig op de AKI in Enschede en vervolgens op de Rijksakademie in Amsterdam zijn opleiding volgde, zijn schilderijen op basis van schetsen en tekeningen. Tegenwoordig dient een foto als uitgangspunt. De reden is dat hij preciezer wilde worden in de vorm. Ebeling Koning gebruikt de foto voor de contouren en voor de grove opzet van de compositie.

De ondertekening is hier en daar in ‘Be Asleep’ nog zichtbaar. Daarna doet hij de foto weg.

Omdat hij gewend was te tekenen vanuit het tekenen zelf - voornamelijk door veel krassen en gummen, en dus niet werkend naar een van te voren bepaald beeld of naar de waarneming - betekende dit een

28

grote verandering. Misschien is hiermee wel iets van de vrijheid van het schilderen verloren gegaan, zegt Ebeling Koning. Maar de vorm is vaster, concreter geworden. Het experiment met de kleur is hetzelfde gebleven.

Ebeling Koning schildert altijd zichzelf. Hij beeldt zichzelf af tijdens alledaagse bezigheden, zoals drinken uit de kraan, schoenen uittrekken, op het wachtbankje zitten bij het voetbalveld, schilderen aan een doek. Dit is gewoon zijn leven, zegt hij, in zijn atelier, thuis en op voetbal. Hij schildert tussenmomenten, momenten waarop je jezelf onbespied waant, jezelf niet ziet. Het zijn sentimentele schilderijen, vindt hij zelf, ze hebben met sentiment te maken, met een bepaalde sfeer, met eenzaamheid ook.

‘Be Asleep’ is vergeleken met andere schilderijen afwijkend. Het heeft om te beginnen een aanmerkelijk kleiner formaat dan voor Ebeling Koning gebruikelijk is. Normaal gezien tonen zijn werken een actieve handeling, maar hier heeft hij zichzelf slapend in zijn atelier gefotografeerd. Niet echt natuurlijk, want de foto is met de zelfontspanner genomen en dus doet hij alsof hij slaapt. Dit soort ongerijmdheden stoort hem niet; het zelfportret is een manier om tot een werk te komen, dat is alles.

Het maken van een schilderij is een fysieke bezigheid. Niet alleen het schilderen zelf gebeurt met het lichaam. Het schilderij is een gevoelde, doorleefde respons op situaties in de wereld, eerder dan een rationele of beschouwende respons. Het is de neerslag van een zintuiglijke, lichamelijke betrokkenheid op de wereld. En van een manier van kijken en ervaren die niet functioneel is of doelgericht, zoals in het dagelijks leven, maar die anders is, afwijkend. Al schilderend ontdekt de kunstenaar zijn blik op de wereld.

Wie geconcentreerd naar een schilderij kijkt, herschept deze ervaring en kan zich inleven in de blik van de schilder. Ebeling Koning laat duidelijk zien hoe zijn schilderijen zijn gemaakt. Dat de textuur van het doek nog zichtbaar is bij de gesp en de broekriem is belangrijk, het roept de vraag op of het schilderij af is. Volgens Ebeling Koning is het schilderij eigenlijk nooit af. Op een gegeven moment is het goed en dan beëindigt hij het werken eraan. Veel dingen zijn dan nog opengelaten. Het gaat erom dat de beschouwer de keuzes ziet. Onaf is fijn om naar te kijken. Dan kan je het zelf af kijken.

AMC Maga zine februari 2010

Koen Ebeling Koning Be Asleep 2009, olieverf op doek, 90 x 130 cm

AMC Maga zine februari 2010

29

telling de stelling de stelling de stelling de sli

Maasstad gaat nat ‘Het feit dat in Rotterdam meer neerslag valt dan in Eindhoven kan niet alleen verklaard worden uit het feit dat Rotterdam in een kustgebied ligt.’ Tiende stelling bij het proefschrift van Yvonne Sniekers over de rol van oestrogeen en bot in artrose.

Sniekers’ argwaan werd gewekt toen ze aan de slag ging in het Erasmus MC, waar ze dagelijks vanuit haar woonplaats Eindhoven naartoe reisde. ‘Het overkwam me geregeld dat ik met stralend weer de voordeur uitstapte om vijf kwartier later te arriveren in een miezerige regen’, zegt de promovendus. Iets te geregeld om toevallig te zijn, begon ze te vermoeden. Een KNMI-overzicht van de landelijke neerslag, verkregen via internet, bewees haar gelijk. In Rotterdam valt jaarlijks 875 tot 900 millimeter regen, waar de Eindhovenaren wegkomen met 750 tot 775 millimeter.

Hondervijfentwintig millimeter verschil, goed voor naar keuze vijf zware plensregens van een uur of vele tientallen druilbuien.

Vanwaar die onrechtvaardige verdeling? Sniekers polste er De Bilt over.

‘Ik kreeg te horen dat de kustligging zeker meespeelt, maar dat er waarschijnlijk meer oorzaken zijn’, rapporteert ze. ‘Je moet vooral denken aan de industrie. De bedrijvigheid in het Rijnmondgebied levert veel hitte op waardoor de vochtige zeelucht opstijgt, en bij de omzetting van bepaalde brandstoffen komt nog eens extra waterdamp vrij. Al die warme damp stijgt op naar koudere luchtlagen, condenseert daar en valt als regen weer naar beneden.’

Geen wonder dat de promovendus zich na een kortstondig verblijf in de Maasstad weer ijlings in Eindhoven vestigde. Al had een tikje zuidoostelijker misschien nog meer voor de hand gelegen. Want wat de KNMI-statistieken ook laten zien, is dat droogtelief hebbers nergens zo goed af zijn als in midden-Limburg. En even onder ons: nergens zo beroerd als op de Veluwe, maar op last van de Puttense VVV gaan we dat niet aan de grote klok hangen. [SK]

30

AMC Maga zine februari 2010

be r ich t e n

personalia

Op 22 december is prof.dr.

R.J.P.M. Scholten benoemd tot hoogleraar Klinische Epidemiologie in het bijzonder de evidence-based medicine.

Scholten was al verbonden aan het in het AMC gevestigde Dutch Cochrane Centre en aan de afdeling Klinische Epidemiologie, Biostatistiek en Bioinformatica.

Prof.dr. A.P. Bos is op 22 december benoemd tot

hoogleraar Acute Kindergeneeskunde & Intensive Care en blijft verbonden aan de Intensive Care Kinderen van het Emma Kinderziekenhuis AMC. De Descartes-Huygensprijs 2009 van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen (KNAW) wordt op 30 maart van dit jaar uitgereikt aan prof.dr. A.A.M. Wilde van de afdeling Cardiologie en zijn Franse collega prof.dr. M. Humbert van de afdeling Longziekten in het Hôpital Antoine Béclère te Parijs.

De prijs is in 1995 ingesteld

Colofon AMC Magazine is een uitgave van het Academisch Medisch Centrum.

Het verschijnt 10 maal per jaar. Oplage: 18.000 exemplaren.

AMC Magazine wordt toegezonden aan huisartsen, specialisten, gezondheidszorginstellingen in de regio Amsterdam, Het Gooi en Almere en aan (oud) medewerkers van het Academisch Medisch Centrum en de in het AMC gevestigde onderzoeksinstituten, alsmede aan studenten van de Faculteit Geneeskunde. Verder ontvangen alle Nederlandse ziekenhuizen en de landelijke advies- en beleidsorganen op het terrein van de gezondheidszorg het magazine, evenals de persmedia, de rijksoverheid en AMC-relaties in het bedrijfsleven.

Redactie Frank van den Bosch, Connie Engelberts, Edith Gerritsma, Simon J. Knepper, Andrea Hijmans, Johan Kortenray (hoofdredactie) en Irene van Elzakker (eindredactie).

Mede werkers Rob Buiter, John Ekkelboom, Olivia Ettema (illustraties rubriek), Maarten Evenblij, Tom Haartsen (fotografie werken AMC Collectie),

door de Franse en Nederlandse regering, en heeft als doel de wetenschappelijke samenwerking tussen Frankrijk en Nederland onder de aandacht te brengen van zowel onderzoekers als het grote publiek.

Beurtelings gaat de onderscheiding naar wetenschapsbeoefenaren afkomstig uit de geestes- en sociale wetenschappen, de natuurwetenschappen en de levenswetenschappen.

In de overeenkomst tussen beide landen is bepaald dat Nederland de Franse kandidaat en Frankrijk de Nederlandse kandidaat selecteert.

In aanmerking hiervoor komen actieve wetenschappelijk onderzoekers die naar het oordeel van hun vakgenoten excelleren en internationale faam genieten op hun vakgebied. Zij moeten een bijdrage leveren of geleverd hebben aan de NederlandsFranse wetenschappelijke samenwerking. Aan de prijs is een bedrag verbonden van 23.000 euro.

Postdoc K.S. Borensztajn van de afdeling Experimentele en Moleculaire Geneeskunde (CEMM), heeft in januari een persoonlijke beurs van de

Liesbeth Jongkind, Pieter Lomans, Hans van Maanen, Annet Muijen, Len Munnik (illustratie De Stelling), Xander Remkes (fotografie), Tineke Reijnders, Angela Rijnen, Henk van Ruitenbeek (illustraties), Janneke Wesseling, Arthur van Zuylen NFU Het AMC maakt deel uit van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU). De NFU is een samenwerkingsverband van de acht universitair medische centra (UMC’s) in Nederland en heeft als algemene doelstelling het behartigen van de gezamenlijke belangen van de UMC’s.

Andere UMC’s die deel uitmaken van de NFU zijn het AZM, Erasmus MC, LUMC, UMCG, UMC St Radboud, UMC Utrecht en VU medisch centrum. In totaal zijn 60.000 medewerkers verbonden aan de acht UMC’s.

Redactie-adres AMC afdeling Voorlichting C0-229, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. +31 (20) 566 24 21 fax +31 (20) 696 78 99 E-mail: magazine@amc.uva.nl

AMC Maga zine februari 2010

Hartstichting gekregen, de E. Dekker beurs. Hiermee zal zij onderzoek verrichten naar de rol van bloedstollingsreceptoren – receptoren waar bloedstollingsfactoren aan binden – bij atherosclerose.

31

Abonnementen Abonnementen-adm inistratie: zie redactie-adres.

Jaarabonnement € 22,00.

Advertentie - e xploitatie Van Vliet, Bureau voor Media-Advies, t 023 571 47 45 Ont werp Grob|enzo, www.grobenzo.nl Druk Drukkerij Mart. Spruijt bv Copyright © AMC Magazine. ISSN: 1571-411x Niets uit deze uitgave mag worden gereproduceerd zonder voorafgaande toestemming van de uitgever. Van werken van beeldende kunstenaars aangesloten bij een CISAC-organisatie zijn de publicatierechten geregeld met Pictoright te Amsterdam. © 2010 c/o Pictoright Amsterdam.