Vol. 3 Núm. 2 Oct-Dic 2010

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Asociaci贸n Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n, A.C.

Volumen 3, n煤mero 2, octubre-diciembre 2010

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 3, núm. 2, octubre-diciembre, 2010

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CONTENIDO

Contents REVIEW ARTICLE

ARTÍCULO DE REVISIÓN 63

Inhibidores de la aromatasa. Aplicaciones potenciales en medicina de la reproducción Juan Carlos Hinojosa Cruz, Rosa Alicia Ramos García, Víctor Saúl Vital Reyes

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ORIGINAL ARTICLES

ARTÍCULOS ORIGINALES 69

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Asociación entre el resultado de la prueba de Sims-Huhner y el logro de embarazo de pacientes infértiles atendidas en un hospital urbano de alta especialidad Maytreli López Negrete, Araceli Vázquez Flores, Rosa Alicia Ramos García, Juan Carlos Hinojosa Cruz, Víctor Saúl Vital Reyes Hallazgos histeroscópicos en 70 procedimientos realizados en un curso de histeroscopia de consultorio Carlos Gerardo Salazar López Ortiz, Alfredo Saad Ganem, José Alanís Fuentes, Jorge Gálvez Muñoz Efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía y la histerosonografía en la evaluación de la cavidad uterina en pacientes con problemas reproductivos Gerardo Velázquez Cornejo, Marlene Lizbeth Zamora Ramírez, José Luis Castro López, Héctor Luis Mondragón Alcocer, Carlos Salazar López Ortiz, Sergio Téllez Velazco Mecanismos patogénicos de la infertilidad asociada con endometriosis Sajal Gupta, Jeffrey M Goldberg, Nabil Aziz, Eric Goldberg, Natalie Krajcir, Ashok Agarwal

Aromatase inhibitors. Potential applications in reproduction medicine Juan Carlos Hinojosa Cruz, Rosa Alicia Ramos García, Víctor Saúl Vital Reyes

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Relationship between the result of Sims-Huhner test and achievement of pregnancy in infertile patients assisted at a urban hospital of high specialty Maytreli López Negrete, Araceli Vázquez Flores, Rosa Alicia Ramos García, Juan Carlos Hinojosa Cruz, Víctor Saúl Vital Reyes Histeroscopic findings in 70 procedures done in a course of office-hysteroscopy Carlos Gerardo Salazar López Ortiz, Alfredo Saad Ganem, José Alanís Fuentes, Jorge Gálvez Muñoz Diagnostic efficacy of hysterosalpingography and sonohysterography in the evaluation of uterine cavity in patients with reproductive problems Gerardo Velázquez Cornejo, Marlene Lizbeth Zamora Ramírez, José Luis Castro López, Héctor Luis Mondragón Alcocer, Carlos Salazar López Ortiz, Sergio Téllez Velazco Pathogenic mechanisms in endometriosisassociated infertility Sajal Gupta, Jeffrey M Goldberg, Nabil Aziz, Eric Goldberg, Natalie Krajcir, Ashok Agarwal

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COLEGIO DE MEDICINA INTERNA DE MÉXICO

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2010;3(2):63-68

Artículo de revisión Inhibidores de la aromatasa. Aplicaciones potenciales en medicina de la reproducción Juan Carlos Hinojosa Cruz,* Rosa Alicia Ramos García,** Víctor Saúl Vital Reyes*** RESUMEN Los inhibidores de la aromatasa son compuestos que suprimen la biosíntesis de estrógenos a través del bloqueo reversible del complejo enzimático de la aromatasa. La primera generación de inhibidores de la aromatasa de desarrolló en la década de 1960, y las indicaciones para su administración se han ido ajustando paulatinamente gracias a la mayor eficacia y menor toxicidad de los inhibidores de tercera generación. En la actualidad, se usan principalmente como auxiliares en el tratamiento del cáncer de mama con receptores positivos de estrógeno, sobre todo en mujeres posmenopáusicas. Otras indicaciones, como la inducción de la ovulación en pacientes con anovulación crónica por disfunción hipotálamo-hipofisaria (OMS II), la hiperestimulación ovárica controlada en mujeres aptas para técnicas de reproducción asistida y el tratamiento médico en casos seleccionados de miomatosis y endometriosis prometen extender el uso de los inhibidores de la aromatasa en medicina de la reproducción humana.

Palabras clave: reproducción asistida, miomatosis, endometriosis.

ABSTRACT Aromatase inhibitors (AI) are compounds that diminish estrogen biosynthesis through reversible inhibition of aromatase enzymatic complex. The first generation of AI was developed in 1960, and the indications for their use had been adjusted in time thanks to improvement on their efficiency and less toxicity of the third generation ones. Nowadays, the main indication for their use is as adjuvant therapy in positive estrogen receptors breast cancer mainly in postmenopausal women. Other indications such as ovulation induction in patients with OMS II anovulation, controlled ovarian hyperstimulation in patients going to assisted reproduction techniques and medical treatment of selected cases of myomatosis and endometriosis, promise to extend their use in human reproductive medicine.

Key words: reproductive medicine, myomatosis, endometriosis.

L

os inhibidores de la aromatasa son compuestos que suprimen la biosíntesis de estrógenos a través del bloqueo reversible del complejo enzimático de la aromatasa. El paso que

*

Ginecoobstetra, Biólogo de la Reproducción Humana, coordinador del Comité de Biología de la Reproducción Humana del CMGO. Director de Educación e Investigación en Salud. ** Ginecoobstetra, Bióloga de la Reproducción Humana,

adscrita al servicio de Biología de la Reproducción Humana

y Ginecoendocrinología. *** Ginecoobstetra, Biólogo de la Reproducción Humana, maes tro y doctor en Ciencias Médicas. Jefe del servicio de Bio logía de la Reproducción Humana y Ginecoendocrinología.

UMAE HGO 3 Centro Médico Nacional La Raza, IMSS,

México, DF. Correspondencia: Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz. Correo electrónico: victor.vital@imss.gob.mx Recibido: septiembre, 2010. Aceptado: octubre, 2010.

Este artículo debe citarse como: Hinojosa-Cruz JC, RamosGarcía RA, Vital-Reyes VS. Inhibidores de la aromatasa. Aplicaciones potenciales en medicina de la reproducción. Rev Mex Reprod 2010;3(2):63-68. www.nietoeditores.com.mx

limita la síntesis de estrógenos está mediado fundamentalmente por la aromatización, que cataliza la conversión de andrógenos en estrógenos.1 En 1896 la ooforectomía bilateral fue el primer tratamiento efectivo contra el cáncer de mama en estadios avanzados. Otros abordajes para inhibir la producción estrogénica en pacientes con cáncer de mama fueron la hipofisectomía, la adrenalectomía y, actualmente, los reguladores específicos de los receptores de estrógeno (por sus siglas en inglés: SERM) como el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa.2 El complejo enzimático de la aromatasa pertenece a la superfamilia del citocromo P450, el cual cataliza la conversión de andrógenos, fundamentalmente testosterona y androstenediona, en estrógenos, principalmente estradiol y estrona. El gen de la aromatasa CYP19A1 está compuesto por alrededor de 70 kb, y es uno de los más largos de la familia P450, la cual participa en la esteroidogénesis. El gen se ubica en el cromosoma 15 (15q 21.2) y está constituido por 10 exones separados por

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intrones de longitud variable que dan lugar a un cADN de 3.4 kb. El complejo enzimático de la aromatasa se encuentra en las proteínas de membrana en animales y plantas. En el humano, la aromatasa se purificó en 1980 a partir de microsomas placentarios. Tiene un peso molecular de 58 kDa y se expresa en diferentes tejidos, el ovario y la placenta son los órganos con mayor actividad biológica de aromatización en condiciones fisiológicas. La expresión de la aromatasa es menor en otros tejidos, como: el hipotálamo, el hígado, el músculo, el tejido adiposo subcutáneo, la mama y el tejido mamario neoplásico. En mujeres posmenopáusicas, la aromatización es mayor en los tejidos periféricos. El control de la expresión del complejo enzimático de la aromatización es complicado y participan en él citocinas, AMP cíclico, gonadotrofinas, glucocorticoides y factores de crecimiento, entre otros reguladores.2 El complejo enzimático de la aromatasa cataliza tres reacciones de hidroxilación que regulan la conversión de androstenediona a estrona. Las dos primeras dan lugar a la formación de 19-hidroxi y 19-aldehído; consumen 2 NADPH y crean dos moléculas de agua. La tercera hidroxilación implica la pérdida del metilo 19, desprendimiento de ácido fórmico y aromatización del anillo A, utilizando NADH+H.2 En el ovario, las células de la granulosa constituyen la fuente más rica en aromatasas en la mujer durante la vida reproductiva y, por consiguiente, son el principal origen de los estrógenos. La hormona luteinizante (LH) modula la producción de andrógenos por las células foliculares de la teca, mientras que la hormona folículo estimulante (FSH) regula la aromatización en las células de la granulosa. Ambas hormonas actúan de manera sincrónica, de modo que la teca produce los andrógenos que constituyen el sustrato de la aromatasa, mientras que la granulosa convierte el sustrato en estrógeno. La actividad concertada de ambos tipos celulares incrementa hasta 10 veces la concentración de estradiol circulante justo antes de la ovulación.2,3 En la posmenopausia, la corteza suprarrenal y el ovario producen andrógenos débiles, así como androstenediona y DHEA. La aromatasa en tejidos periféricos como los adipocitos, la mama y el hígado, entre otros, convierte los andrógenos en estrona, y a través de la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, transforma la

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estrona en estradiol. La mayor parte de la estrona es conjugada por sulfotransferasas en sulfato de estrona, la cual constituye el estrógeno circulante más abundante en la mujer posmenopáusica. El sulfato de estrona, a su vez, puede ser convertido a estrona a través de la sulfatasa. La estrona puede ser transformada a estradiol por la enzima 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa.2,3 Los inhibidores de la aromatasa se clasifican en dos grupos (Cuadro 1): Tipo I: también conocidos como inactivadores de aromatasa, compiten con el sustrato natural al unirse al sitio catalítico de la enzima. Después, son transformados por ésta en un producto con actividad alquilante, capaz de reaccionar con la propia enzima. Por último, el inactivador trasformado crea enlaces covalentes en el lugar de la unión al sustrato, o cerca de él, inactivando irreversiblemente la enzima. La duración del efecto de los inactivadores depende de la velocidad con que la enzima se recupera a través de su síntesis.4 Tipo II: conocidos también como inhibidores competitivos de la aromatasa, se unen reversiblemente al sitio activo de la enzima. Esta acción se mantiene mientras la concentración del inhibidor sea suficiente para tener ocupado el sitio de unión enzimático; ejerce cierta actividad androgénica, que se considera contrarresta la pérdida ósea ocasionada por la hipoestrogenemia.4

Cuadro 1. Inhibidores de la aromatasa de acuerdo con su síntesis y naturaleza farmacológica Generación

Tipo 1 (inactivador esteroide)

Primera

Testolactona

Segunda

Formestano Dosis 250-500 mg/día

Tercera

Exemestano Vida media 9 días Dosis 25 mg/día

Tipo 2 (inhibidor no esteroide) Aminoglutetimida Vida media 12-14 horas Dosis 1,000 mg/día Fadrozol Dosis 2-4 mg/día Rogletimida Anastrozol Vida media 41-48 horas Dosis 1-10 mg/día Letrozol Vida media 2-4 días 0.5 a 2.5 mg/día Vorozol Dosis 2.5 mg

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Inhibidores de la aromatasa. Aplicaciones potenciales en medicina de la reproducción

INHIBIDORES DE la AROMATASA Primera generación

Aparecieron en la década de 1960; sin embargo, sus efectos secundarios limitaron su prescripción. La aminoglutetimida fue el primer agente utilizado para inducir adrenalectomía; posteriormente, se observó que bloqueaba la aromatización. Este derivado de la glutetimida se prescribía como anticonvulsivo, aunque se encontró que inhibía el citocromo P450, el cual modula la hidroxilación de esteroides dependientes de nitrógeno, particularmente los que median la rotura de la cadena lateral del colesterol; por esta razón, se suponía que suprimía por completo la síntesis de esteroides desde su primer paso. Se administró con cierto éxito a pacientes con cáncer de mama; sin embargo, la supresión suprarrenal secundaria ameritaba el reemplazo exógeno de corticoesteroides.5 Debido a su elevada neurotoxicidad y fotosensibilización, actualmente se prescribe muy poco.

Segunda generación

El formestano fue el primer inhibidor de aromatasa de segunda generación de naturaleza esteroide; reemplazó a la aminoglutetimida debido a su selectividad, efectividad y pocos efectos colaterales. Desde el punto de vista farmacológico, se considera un inhibidor suicida que se une de manera selectiva y reversible al complejo enzimático. A partir de 1980, se ha utilizado para tratar pacientes con cáncer de mama y receptores positivos de estrógenos.5 El fadrozol es otro inhibidor esteroide de la aromatización de segunda generación, que es 600 veces más potente que la aminoglutetimida, es altamente selectivo y tiene baja toxicidad. En algunos países como Japón, está aprobado como tratamiento de segunda línea contra el cáncer de mama.5 Tercera generación

En 1990 comenzaron a desarrollarse los inhibidores de la aromatasa de tercera generación, y fueron aprobados en 1996 por la FDA en Estados Unidos. Estos inhibidores son agentes de naturaleza no esteroide de gran potencia, específicos y con mayor eficacia y menor toxicidad que los de primera y segunda generación. Los estudios multicéntricos han demostrado que tienen ventajas sobre

el tamoxifeno en el tratamiento del cáncer de mama avanzado.5,6 El exemestano es un inhibidor tipo 1 de naturaleza esteroide que inactiva irreversiblemente el complejo enzimático de la aromatasa a concentraciones plasmáticas realmente bajas. Ejerce una ligera acción androgénica, pero carece de otros efectos hormonales. Es de utilidad en el manejo coadyuvante del cáncer de mama.

El anastrozol es un agente derivado del benciltrazol, que ha mostrado alta eficacia y selectividad como inhibidor de la aromatasa. Carece de efectos en la síntesis de aldosterona y de cortisol. Su vida media es de 32.2 horas, que es comparativamente superior a la de los agentes esteroides. El anastrozol fue el primer inhibidor de la aromatasa de tercera generación aprobado por la FDA, el cual está indicado para tratar pacientes con cáncer de mama metastásico resistente a tamoxifeno; se indica como tratamiento de segunda línea del cáncer de mama.5,6 El letrozol es otro inhibidor de la aromatasa de tercera generación, no esteroide, que fue aprobado por la FDA para el manejo coadyuvante del cáncer de mama. Al igual que el anastrozol, tiene potencia farmacológica y especificidad elevadas, y pocos efectos colaterales.5,6 El vorozol es un inhibidor competitivo específico de la aromatasa, 500 veces más potente que la aminoglutetimida. Se ha utilizado como fármaco de segunda línea en pacientes con cáncer de mama resistentes al tamoxifeno; es más eficaz que éste y tiene menos efectos secundarios.5,6 Los efectos colaterales más comunes de los inhibidores de la aromatasa de tercera generación son: bochornos, artralgias, sequedad vaginal, disminución de la libido y osteopenia.7 En la actualidad, la principal indicación de estos fármacos es como auxiliares en el tratamiento del cáncer de mama en pacientes con receptores positivos de estrógeno, aunque dado su mecanismo de acción, han sido de utilidad y de potencial aplicabilidad clínica en algunos eventos fisiopatológicos con repercusiones reproductivas, como los que se mencionan a continuación.

Inducción de la ovulación

La anovulación crónica por disfunción hipotálamohipofisaria se vincula frecuentemente con infertilidad,

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y después de modificar el estilo de vida y de corregir otros factores asociados con infertilidad, el citrato de clomifeno es el agente farmacológico de primera línea en la inducción de la ovulación. Debido a la modulación selectiva de los receptores de estrógeno, teóricamente el citrato de clomifeno mejora la liberación y pulsatibilidad de la FSH en el hipotálamo y contribuye a un adecuado desarrollo y maduración folicular; es posible que también regule de manera paracrina la esteroidogénesis ovárica. Las principales ventajas del citrato de clomifeno son su bajo costo y alta efectividad en el índice de ovulación (hasta de 80%); sin embargo, las tasas de embarazo (menores de 40%) son comparativamente bajas en relación con las de ovulación, lo que se explica parcialmente por los efectos antiestrogénicos del citrato de clomifeno en el moco cervical y la maduración endometrial; esto hace que incluso 6 de cada 10 pacientes infértiles a quienes se les induce la ovulación con este agente necesiten otra opción terapéutica para el logro del embarazo.8 Alrededor de 70% de mujeres infértiles con anovulación crónica tiene síndrome de ovario poliquístico, cuyo común denominador es el hiperandrogenismo clínico o bioquímico. Desde este contexto, si en estas pacientes se bloquea la conversión de andrógenos a estrógenos por el ovario y a nivel periférico de manera selectiva a través de inhibidores de la aromatasa, se restituirá el funcionamiento sincrónico del eje neuroendocrino reproductivo hipotálamo-hipófisis-ovario. El mecanismo teórico de la inducción de la ovulación con inhibidores de la aromatasa implica el bloqueo de la conversión de andrógenos a estrógenos (androstenediona a estrona y testosterona a estradiol), ya sea en el ovario o en la periferia, y secundariamente la reducción de la retroalimentación negativa de los estrógenos sobre el hipotálamo y la hipófisis; de esta manera se modula la liberación y pulsatilidad de la FSH y el patrón rítmico de LH, con la orquestación final de la foliculogénesis que, conjuntamente con un aumento de los andrógenos intraováricos, propiciará la ovulación y, teóricamente, una mayor probabilidad de embarazo. Los inhibidores de la aromatasa no tienen efectos directos en los receptores a estrógeno y, por tanto, carecen de acción antiestrogénica en el endometrio y el moco cervical.9 En pacientes infértiles con resistencia al citrato de clomifeno, los inhibidores de la aromatasa incrementaron modestamente

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las tasas de ovulación; sin embargo, las cifras de embarazo no fueron superiores a las de otras modalidades terapéuticas, a pesar de que en estos primeros estudios se demostraron efectos positivos en el crecimiento endometrial a través de ultrasonido. En mujeres con síndrome de ovario poliquístico se recomiendan los inhibidores de la aromatasa como tratamiento de segunda opción, ante la falla o resistencia al citrato de clomifeno; puede administrarse letrozol o anastrozol del día 3 al 9 del ciclo en dosis variables. Las tasas de ovulación reportadas en este grupo de pacientes son de 60 a 80%, y las de embarazo, de 10 a 20%.8,10 Cuando el objetivo principal es la hiperestimulación ovárica en técnicas de reproducción asistida, los inhibidores de la aromatasa inducen una menor concentración de estradiol sérico en el momento de la aplicación del disparo de gonadotrofina coriónica, menor número de folículos preovulatorios, mayor grosor endometrial y menor tasa de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en comparación con las gonadotrofinas; sin embargo, no existen diferencias significativas en las tasas de embarazo. Cuando se adicionan los inhibidores al esquema con gonadotrofinas, se necesitan menos ámpulas de FSH para lograr una hiperestimulación ovárica controlada.11 Otra controversia del uso de inhibidores de la aromatasa en la inducción de la ovulación o hiperestimulación ovárica controlada es la teratogenicidad. Algunos hallazgos recientes sugieren que la tasa de malformaciones vinculadas con estos agentes es igual a la reportada con el clomifeno, que corresponde a la de la población general; lo mismo sucede con las tasas de aborto.12 Miomatosis uterina

Después de la cesárea, la histerectomía por miomatosis uterina es la operación ginecológica que se practica con mayor frecuencia en México, en tanto que los miomas uterinos son los tumores más comunes durante la vida reproductiva de las mujeres. Desde una perspectiva teórica, se piensa que los miomas se forman a partir de la expansión clonal de las células miometriales, y que los estrógenos son el sustrato de su fisiopatología, por lo que actualmente se acepta que son tumores benignos hormono-dependientes y que en algunas pacientes con polimorfismos o con sustrato genético existe mayor capacidad de aromatización miometrial uterina; esto

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Inhibidores de la aromatasa. Aplicaciones potenciales en medicina de la reproducción

provoca hiperestrogenismo local y alta prevalencia de miomatosis uterina.13 El incremento local de estrógenos en el mioma estimula su crecimiento, independientemente de la producción que exista por parte del ovario, lo que se vincula con el incremento en la actividad de la aromatización.14 En pacientes infértiles con miomatosis se ha establecido una relación causal entre los miomas y la incapacidad de embarazo, por tanto, se indica manejo médico o quirúrgico de los miomas con fines reproductivos; en el caso de las mujeres en edad reproductiva con miomatosis uterina sintomática, se recomienda el manejo conservador profertilidad. Las opciones terapéuticas en ambos escenarios van desde el uso de progestágenos, antiandrógenos, análogos de la GnRH, embolización de arterias uterinas hasta la miomectomía con diferentes abordajes quirúrgicos.

Hace poco, y con base en la estrógeno-dependencia del crecimiento de los miomas uterinos y en una mayor capacidad teórica de aromatización miometrial en la etiopatogenia de la miomatosis uterina, se ha propuesto la aplicación farmacológica de los inhibidores de la aromatasa. Evidencias preliminares señalan que en pacientes con miomatosis uterina sintomática, el anastrozol no origina hipoestrogenismo sistémico, en comparación con los análogos de la GnRH, y que ambos fármacos evitan la síntesis estrogénica; en el caso de aGnRH, el volumen del mioma se redujo 10%, en tanto que con el anastrozol disminuyó 40% en un periodo de 12 semanas.15 Estos resultados indican que los inhibidores de la aromatasa ejercen un efecto positivo en las pacientes con miomatosis uterina sintomática, pero se requieren más pruebas clínicas que demuestren la eficacia y la inocuidad de estos fármacos en esta área de la ginecología.

Endometriosis

Desde la perspectiva de la reproducción humana, la endometriosis es un padecimiento enigmático, puesto que aunque se sabe mucho sobre su fisiopatología, se ignora su origen, en tanto que su clasificación y tratamiento son tema de debate y controversia. Más aun, no se ha establecido su significado biológico en pacientes infértiles o con pérdida recurrente de la gestación.

De manera simple, la endometriosis es la presencia de glándulas y estroma endometrial fuera de la cavidad

uterina (peritoneo, ovarios, tabique rectovaginal pleura, pericardio, cerebro, etcétera). Se considera una enfermedad poligénica y multifactorial, estrógeno-dependiente, que puede pasar inadvertida hasta que se manifiesta como un cuadro clínico variable que incluye dismenorrea, menorragia, dolor pélvico crónico e infertilidad.16 La aromatización ocurre de manera fisiológica en el endometrio eutópico; sin embargo, se ha demostrado una mayor expresión y actividad de aromatización en el endometrio ectópico, así como alteraciones en la síntesis de prostaglandinas que contribuyen a un estado de inflamación crónica que distingue a la endometriosis pélvica. En los implantes endometriales se ha observado un incremento de la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias, citocinas, moléculas de adhesión y de reguladores de la esteroidogénesis, como la proteína STAR, y una expresión mayor de la aromatasa. Así, el principal producto de la aromatización, el estradiol, que es un potente estimulador de la ciclooxigenasa 2 y las prostaglandinas E2, favorece el círculo vicioso de la formación de estrógenos y prostaglandinas en la endometriosis. En estas pacientes también se ha encontrado disminución de la enzima 17-beta-hidroxiesteroide tipo 2, que inactiva la conversión estradiol a estrona, lo cual mantiene las concentraciones y la actividad biológica del estradiol en estas pacientes.17 En la actualidad, se acepta que el tratamiento de la endometriosis es ablativo; sin embargo, en muchas pacientes no puede llevarse a cabo dada la severidad, localización y deseo reproductivo, por lo que el esquema farmacológico se enfoca a inducir un estado de hipoestrogenismo o, en su defecto, a antagonizar la acción de los estrógenos. Como manejo coadyuvante se utilizan compuestos antiinflamatorios no esteroides con el fin de disminuir el dolor y la inflamación crónica.

Los resultados de las diferentes modalidades enlistadas anteriormente se relacionan con el motivo de consulta de la paciente.

En mujeres que no responden al tratamiento farmacológico, o bien lo hacen de manera parcial con el manejo ablativo, podrían ser de utilidad los inhibidores de la aromatasa, dado que las que padecen endometriosis son dependientes del estrógeno, y algunas de ellas tienen mayor capacidad de aromatización debido a la potencialidad del endometrio ectópico y el sustrato genético poligé-

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Hinojosa Cruz JC y col.

nico y multifactorial. Hace poco se comunicó que las pacientes con endometriosis y dolor pélvico secundario, manejadas con letrozol y anticonceptivos hormonales orales combinados, experimentaron alivio sustancial del dolor pélvico, sin repercusiones en la pérdida de masa ósea después de seis meses de tratamiento.17,18 También se ha descrito que los inhibidores de la aromatasa administrados durante un periodo de nueve meses disminuyen de manera ostensible el tamaño y la actividad de los implantes, y que esto puede deberse principalmente a la inhibición de la proliferación celular y al aumento de la apoptosis.19 En casos especiales, como cuando hay endometriosis en la vejiga, se ha utilizado con éxito la combinación de letrozol y acetato de noretisterona, pues alivia el dolor pélvico y los síntomas urinarios.20 Existen otros reportes preliminares que indican resultados favorables en pacientes con endometriosis profunda del tabique rectovaginal; sin embargo, es necesario llevar a cabo ensayos clínicos controlados que demuestren las ventajas, el riesgo y el costo-beneficio de los inhibidores de la aromatasa en el manejo de la endometriosis.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 3, núm. 2, octubre-diciembre, 2010

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2010;3(2):69-72

Artículo original Asociación entre el resultado de la prueba de Sims-Huhner y el logro de embarazo de pacientes infértiles atendidas en un hospital urbano de alta especialidad Maytreli López Negrete,* Araceli Vázquez Flores,* Rosa Alicia Ramos García,* Juan Carlos Hinojosa Cruz,* Víctor Saúl Vital Reyes* RESUMEN Antecedentes: para evaluar el factor cérvico-espermático en mujeres infértiles se ha utilizado la prueba poscoital; sin embargo, su aplicabilidad clínica es motivo de controversia, ya que su confiabilidad es limitada.

Objetivo: correlacionar los resultados de las pruebas poscoitales y el logro de embarazo de pacientes infértiles en las que previamente se corrigieron los factores asociados con infertilidad.

Pacientes y método: en este estudio clínico, retrospectivo y observacional se estudió a pacientes con infertilidad, quienes entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2008 fueron atendidas en el Hospital de Ginecología y Obstetricia 3 del Instituto Mexicano del Seguro Social; en ellas se corrigieron los factores asociados con infertilidad y se evaluó la interacción cérvico-espermática con la prueba poscoital; las variables analizadas fueron la edad, el tipo de infertilidad, el tiempo de evolución de la infertilidad, los factores asociados corregidos, el resultado de la prueba poscoital y el logro de embarazo; la asociación entre el resultado de la prueba poscoital y el logro de embarazo se determinó mediante la prueba de la ji al cuadrado.

Resultados: se estudió a 161 pacientes y se reportó 88.2% de pruebas poscoitales alteradas y 11.8% de pruebas poscoitales normales.

En las pacientes con pruebas alteradas la proporción de embarazo fue de 37.3% y en las pacientes con pruebas normales la tasa de embarazo fue de 21.1%; la contrastación estadística no reveló diferencias significativas entre ambos subgrupos.

Conclusiones: en la población estudiada no hubo diferencias significativas entre el resultado de la prueba poscoital y el logro de embarazo.

Palabras clave: mujeres infértiles, interacción cérvico-espermática, prueba poscoital, embarazo.

ABSTRACT Background: To evaluate the sperm cervical-factor on infertility postcoital test has been used. However, the clinical applicability of the postcoital test is controversial because its reliability is limited.

Objective: To compare the results of the postcoital tests performed on infertile patients who previously were corrected infertility factors associated with the achievement of pregnancy.

Patients and methods: We performed a retrospective clinical and observational study. The study population included infertile patients treated during the period of January 1st to December 31th of 2008, in the Hospital of Gynaecology and Obstetrics 3 of the Instituto Mexicano del Seguro Social. In all patients studied the factors associated with infertility were corrected and postcoital test was conducted as part of the evaluation of cervical-sperm interaction. The variables analyzed were: age, type of infertility, duration of infertility, and the infertility factors. The primary goal to analyze was the result of the postcoital test and the achievement of pregnancy. Also, we studied the association between postcoital test result and the pregnancy achievement using Chi square test.

Results: One hundred sixty-one patients were included. We observed 88.2% of altered post-coital tests and 11.8% were normal. In patients with altered tests we found a pregnancy rate of 37.3% and patients that had a normal test the pregnancy rate was of 21.1%.

The statistical inference revealed not significant differences between subgroups.

Conclusions: The are not significant differences between the pregnancy achievement and postcoital test results in the population studied.

Key words: infertile women, sperm cervical interaction, post-coital test, pregnancy. *

Departamento de Biología de la Reproducción y Ginecoendocrinología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Ginecología y Obstetricia núm. 3, Centro Médico Nacional La Raza, IMSS, México, DF.

Correspondencia: Dr. Víctor Saúl Vital Reyes. Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Ginecología y Obstetricia núm. 3, Centro Médico Nacional La Raza. Avenida Vallejo y Jacarandas s/n, colonia La Raza, CP 02990, México, DF.

Correo electrónico: victor.vital@imss.gob.mx Recibido: septiembre, 2010. Aprobado: octubre, 2010.

Este artículo debe citarse como: López-Negrete M, VázquezFlores A, Ramos-García RA, Hinojosa-Cruz JC, Vital-Reyes VS. Asociación entre el resultado de la prueba de Sims-Huhner y el logro de embarazo de pacientes infértiles atendidas en un hospital urbano de alta especialidad. Rev Mex Reprod 2010;3(2):69-72. www.nietoeditores.com.mx

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a prevalencia de infertilidad es de casi 15% y el estudio de los factores que se realiza en la actualidad revela que los factores más relacionados con la infertilidad son el factor neuroendocrino y el factor tuboperitoneal.1 Otros factores, como el cérvico-espermático, se han estudiado poco debido a la limitación de auxiliares de diagnóstico de aplicabilidad en la práctica clínica rutinaria.

Desde un punto de vista simplista la interacción cérvico-espermática se distingue por la migración espermática a través del cuello uterino y está determinada por las características del moco cervical; para evaluar dicha interacción son necesarias diversas pruebas estáticas o funcionales para cuantificar directamente la capacidad de penetración cérvico-espermática e indirectamente la integridad anatomofuncional cervical. De esta manera se evalúa cualquier alteración estructural o fisiológica cervical que potencialmente impida o dificulte el ascenso espermático y, con ello, la fertilización.2 La prueba poscoital o prueba de Sims-Huhner fue descrita por Sims en 1866 y modificada por Huhner en 1914.3 Durante mucho tiempo esta prueba fue parte importante de los protocolos de infertilidad. Actualmente, la utilidad de la prueba poscoital es tema de controversia y debate, porque las opiniones acerca del valor clínico de esta prueba varían considerablemente.4 Algunos autores han encontrado que los resultados de la prueba poscoital se relacionan con el logro de embarazo y que, incluso, esta prueba podría eliminar la necesidad de practicar un análisis de semen. Por otro lado, hay estudios que consideran que la prueba poscoital no tiene valor clínico y refieren que esta prueba sólo confirma el antecedente de coito vaginal.5 Respecto a la confiabilidad de la prueba poscoital, se ha reportado sensibilidad de 0.09 a 0.71, especificidad de 0.62 a 1, valor predictivo de una prueba alterada de 0.56 a 1 y valor predictivo de una prueba normal de 0.25 a 0.75.6 Las causas más frecuentes de falsos negativos de la prueba poscoital son: realizar la prueba en un día inadecuado del ciclo, cervicovaginitis, disfunción ovulatoria no corregida y falta de estandarización de los criterios de evaluación de la prueba.7 Desde este contexto, el objetivo del presente estudio es correlacionar los resultados de la prueba poscoital con el logro de embarazo de pacientes infértiles, atendidas

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en un hospital de alta especialidad del sector salud, y evaluar la utilidad de esta prueba en el protocolo de infertilidad institucional, con el propósito de contribuir a la evaluación económica del costo-beneficio de los auxiliares de diagnóstico que en esta área de la medicina reproductiva se usan.

PACIENTES Y MÉTODO En este estudio clínico y retrospectivo se estudió a pacientes con infertilidad, quienes entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2008 fueron atendidas en el Departamento de Biología de la Reproducción y Ginecoendocrinología de la Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Ginecología y Obstetricia 3 del Centro Médico La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Se incluyeron pacientes infértiles entre 18 y 38 años de edad, a quienes con base en el protocolo institucional de infertilidad se les realizaron: historia clínica completa, exámenes básicos de laboratorio, exudado cervicovaginal, citología cervicovaginal, histerosalpingografía, ultrasonido pélvico, determinación de progesterona sérica entre los días 21 y 23 del ciclo menstrual y determinación basal sérica de la hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, estradiol, prolactina y testosterona. De acuerdo con los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud, en el varón se realizó espermatobioscopia directa seriada.8 En las pacientes con sospecha de enfermedad tuboperitoneal o uterina se efectuó laparohisteroscopia resolutiva.

Se incluyeron en el estudio pacientes infértiles ovulatorias con al menos una tuba uterina y ovarios sanos y factor masculino sin alteraciones. Se excluyeron del estudio todas las pacientes con otras causas de infertilidad no corregidas.

De acuerdo con los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud,8 se solicitó la prueba poscoital, que se realizó en el periodo periovulatorio y fue interpretada entre dos y cuatro horas después del coito por personal previamente capacitado y estandarizado en el laboratorio de biología de la reproducción.

De acuerdo con los criterios vigentes, las pruebas poscoitales se reportaron de esta manera: la prueba se

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Asociación entre el resultado de la prueba de Sims-Huhner y el logro de embarazo de pacientes infértiles

consideró normal cuando se observaron por lo menos 10 espermatozoides móviles (movimientos tipo A o B) por campo y cuando los espermatozoides inmóviles o con movilidad in situ no superaron 50% del recuento total. La prueba poscoital se consideró alterada cuando no cumplió los criterios descritos.

En todas las pacientes con sospecha de embarazo se determinó, en la sangre, la fracción beta de la hormona gonadotrofina coriónica y se corroboró la misma al observar la actividad cardiaca-fetal a través del ultrasonido.

Se consideraron algunas variables –como la edad, la duración de la infertilidad y los factores alterados, que previamente fueron corregidos– que potencialmente pudieron influir en los resultados.

Se utilizaron medidas de tendencia central y dispersión en la descripción simple de los datos, se utilizó la prueba de la ji al cuadrado en el análisis estadístico inferencial y se estableció un valor menor a 0.05 como nivel de significancia.

RESULTADOS Se estudiaron 161 pacientes que reunieron los criterios de inclusión, con edad promedio de 30 ± 3.7 años, con amplitud de 21 a 38 años. El 63.4% de las pacientes cursaba con infertilidad primaria y las restantes tenían antecedente de embarazo.

Respecto al tiempo de infertilidad, la moda fue de dos años (19.9% de los casos) y el promedio fue de 4.4 ± 2.4 años, con amplitud de 1 a 15 años de evolución.

El estudio de los factores reveló que el factor neuroendocrino se relacionaba con infertilidad en 46% de las pacientes; el factor tuboperitoneal en 29.2%; el factor uterino en 16.7%, y el factor masculino en 8.1%.

El reporte de las pruebas poscoitales fue: 142 pruebas alteradas (88.2%) y 19 pruebas normales (11.8%).

En las pacientes con prueba poscoital alterada, el factor asociado con infertilidad más frecuente fue el neuroendocrino en 45.1% (64 pacientes); el factor tuboperitoneal en 28.9% (41 pacientes); el factor uterino en 16.9% (24 pacientes), y el factor masculino en 9.2% (13 pacientes). En las pruebas normales los factores alterados fueron: el neuroendocrino en 52.6% (10 pacientes), el tuboperitoneal en 31.6% (seis pacientes) y el uterino en 15.8% (tres pacientes); al comparar ambos

grupos de pacientes no hubo diferencias estadísticamente significativas.

De las 142 pruebas poscoitales alteradas, 37.3% de las pacientes (53) logró embarazo, y de las 19 pruebas poscoitales normales, 21.1% de las pacientes (cuatro) logró embarazo (Cuadro 1). El análisis inferencial que se realizó con la prueba de la ji al cuadrado reportó un valor de 1.9280, con p = 0.09.

Cuadro 1. Logro de embarazo de pacientes infértiles, según los resultados de la prueba de Sims-Huhner Embarazo Prueba de Sims-Huhner Alterada (n = 142) Normal (n = 19) Total (161)

No

Sí

89 (62.7%) 15 (78.9%) 104 (64.6%)

53 (37.3%) 4 (21.1%) 57 (35.4%)

DISCUSIÓN Para evaluar el factor vagino-espermático en mujeres infértiles la prueba poscoital o prueba de Sims-Huhner se utilizó durante varias décadas; sin embargo, ésta dejó de utilizarse en forma paulatina debido a que su sensibilidad, su especificidad y sus valores predictivos no son confiables.9 Por ello, su aplicabilidad clínica es motivo de controversia. No obstante, la prueba poscoital puede ser útil en parejas infértiles en las que se han estudiado y corregido los diferentes factores asociados con la infertilidad. Además, en algunos hospitales escuela –como el Hospital de Ginecología y Obstetricia 3–, esta prueba es valorada y solicitada en este grupo de pacientes.

Desde esta perspectiva, la finalidad del presente estudio fue correlacionar los resultados de la prueba de Sims-Huhner con el logro de embarazo de pacientes infértiles en las que previamente se efectuó un protocolo de estudio institucional de infertilidad y en las que se corrigieron los factores alterados.

La edad de las pacientes estudiadas correspondió con los requisitos institucionales, que tienen como objetivo disminuir el riesgo obstétrico que se asocia con los extremos de la vida reproductiva. De la misma manera, los factores más frecuentemente alterados, que corresponden con lo reportado en la bibliografía,1 fueron el

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López Negrete M y col.

factor neuroendocrino y el tuboperitoneal. Estos factores fueron corregidos antes de realizar la prueba poscoital, la cual se aplicó con el propósito de explorar la interacción cérvico-espermática como factor relacionado con la infertilidad de las pacientes analizadas.

Del total de pruebas poscoitales, 88.2% resultó alterada y 11.8% resultó normal. La proporción de embarazos de la población estudiada fue de 35.4% y no hubo asociación estadísticamente significativa entre el resultado de la prueba poscoital y el logro de embarazo, lo cual previamente lo reportaron otros autores.5,9 Una de las debilidades de nuestro estudio es el análisis retrospectivo de los resultados de las pruebas y otra son los factores de confusión de un reporte alterado, que pudiera deberse a una incorrecta calendarización de la prueba, a una disfunción ovulatoria o a interpretación de la misma.10 Sin embargo, estas debilidades fueron parcialmente corregidas por la estandarización del personal que participa en el proceso (médicos y biólogos), que en su mayoría tiene especialización en biología de la reproducción.

Los resultados expuestos señalan que no existe una correlación significativa entre los resultados de la prueba poscoital y el logro de embarazo de pacientes infértiles; por tanto, la aplicabilidad clínica de la prueba poscoital no muestra beneficios, y ante la sospecha de alteración de la interacción cérvico-espermática en la pareja infértil, deben tenerse en mente otras alternativas diagnósticoterapéuticas.

CONCLUSIONES La proporción de embarazos de pacientes infértiles, en las que se realizó prueba poscoital para explorar el papel de la interacción cérvico-espermática, no se correlaciona

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con el resultado de la prueba, aunque ésta fuera normal o estuviera alterada.

La utilidad y la aplicabilidad clínica de la prueba poscoital son limitadas; por tanto, se sugiere que la solicitud de la prueba debe ser individualizada y complementada con otras pruebas dinámicas o con otros procedimientos diagnóstico-terapéuticos.

La infertilidad es comúnmente un evento multifactorial, por lo que su abordaje y su diagnóstico siempre deben hacerse desde un enfoque multidisciplinario, y el valor pronóstico de los auxiliares de diagnóstico debe supeditarse al costo-beneficio.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 3, núm. 2, octubre-diciembre, 2010

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2010;3(2):73-77

Artículo original Hallazgos histeroscópicos en 70 procedimientos realizados en un curso de histeroscopia de consultorio Carlos Gerardo Salazar López Ortiz,* Alfredo Saad Ganem,** José Alanís Fuentes,*** Jorge Gálvez Muñoz** RESUMEN Objetivos: mostrar las bondades de la histeroscopia que se realiza en un consultorio médico, reportar la experiencia adquirida en el curso de histeroscopia que impartimos en el consultorio y revisar la bibliografía relacionada con los criterios que harán posible la adecuada preparación de los futuros cirujanos histeroscopistas.

Material y método: se incluyeron las histeroscopias que se realizaron en el consultorio durante el curso teórico-práctico de histeroscopia; en el curso, que se desarrolló en 14 sesiones sabatinas de ocho horas cada una, se practicaron 70 histeroscopias en pacientes previamente seleccionadas, quienes ingresaron al consultorio con ayuno de ocho horas; las histeroscopias se realizaron con un telescopio Storz® –con diámetro externo de 2.9 mm, con fuente de luz de xenón y con endocámara digital Storz® de tres chips–, con una camisa operatoria tipo Bettocchi® y con una solución fisiológica. En 45 casos la histeroscopia se llevó a cabo sin anestesia y en 25 la histeroscopia se hizo con anestesia endovenosa, con apoyo ventilatorio y con monitoreo de los signos vitales; en todos los casos las afecciones se aliviaron eficazmente.

Resultados: de las 70 histeroscopias que se realizaron, se resecaron 24 pólipos endometriales, se llevaron a cabo 14 histeroscopias diagnósticas, se colocaron siete dispositivos Essure®, se extirparon seis miomas, se retiraron cinco dispositivos intrauterinos, se hallaron cuatro malformaciones uterinas, se diagnosticaron y lisaron tres síndromes de Asherman y tres estenosis cervicales, se efectuaron dos ablaciones endometriales, se encontró un adenocarcinoma endometrial y hubo un caso especial.

Conclusiones: una de las bondades de este curso de histeroscopia de consultorio es impartirlo directamente con pacientes y, en todos los casos, las afecciones se aliviaron eficazmente.

Palabras clave: histeroscopia de consultorio, curso.

ABSTRACT Objective: To show the advantages of office-hysteroscopy, to report the experience acquired in the office-hysteroscopy course and to review the bibliography related to criteria that will make possible the adequate training of the future hysteroscopist surgeons.

Material and method: Office-hysteroscopies during the theoretical-practical course of hysteroscopy were included; in the course, developed in 14 Saturday sessions of eight hours each, 70 hysteroscopies were done in previously selected patients, who entered to the office with an 8-hours-fasting; hysteroscopies were done with a Storz telescope –with external diameter of 2.9 mm, with xenon light source and with digital endo-camera Storz of three chips–, with an operatory type Bettocchi and a physiological solution. In 45 cases, hysteroscopy was done without anesthesia and in 25 hysteroscopy was done with endovenous anesthesia, with ventilatory support and with vital signs monitoring; in all cases, illnesses were relieved efficaciously.

Results: Out of the 70 hysteroscopies done, 24 endometrial polyps were resected, 14 diagnostic hysteroscopies were done, seven Essure® device were placed, six myomas were removed, five intrauterine devices were removed, four uterine malformations were found, three Asherman syndromes and three cervix stenosis were diagnosed, two endometrial ablations were done, an endometrial adenocarcinoma was found and there was a special case.

Conclusions: One of the advantages of this office-hysteroscopy course is to teach it directly with patients and, in all cases, illnesses were relieved efficaciously.

Key words: office-hysteroscopy, course. * **

***

Médico adscrito al servicio de Ginecología.

Médico asociado al servicio de Ginecología.

Hospital Español, México, DF. Médico adscrito al Hospital General Dr. Manuel Gea González, México, DF.

Correspondencia: Dr. Carlos Gerardo Salazar López O. Ejército Nacional Mexicano 613-101, colonia Granada, CP 11520, México, DF. Correo electrónico: csalazar@hisparep.com

Recibido: octubre, 2010. Aceptado: noviembre, 2010.

Este artículo debe citarse como: Salazar-López-Ortiz CG, Saad-Ganem A, Alanís-Fuentes J, Gálvez-Muñoz J. Hallazgos histeroscópicos en 70 procedimientos realizados en un curso de histeroscopia de consultorio. Rev Mex Reprod 2010;3(2):73-77. www.nietoeditores.com.mx

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Salazar López Ortiz CG y col.

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a histeroscopia es uno de los métodos más confiables para estudiar la cavidad uterina; por eso, es un progreso tecnológico vital para la práctica clínica diaria del ginecólogo moderno. Su popularidad ha aumentado por ser una técnica simple que puede realizarse en un consultorio, de ahí que en la evaluación de afecciones intrauterinas ya desplazó a la histerosalpingografía.1 La histeroscopia favoreció la evaluación del conducto cervical y de la cavidad endometrial cuando desde los inicios de la década de 1980 superó las limitaciones técnicas de la dilatación cervical y del uso de anestésicos, que eran necesarios cuando los diámetros de los equipos medían el doble o más del doble que los diámetros utilizados en la actualidad.

Actualmente, es posible llevar a cabo una evaluación completa y amplia de la cavidad uterina en el consultorio sin que haya necesidad de aplicar algún tipo de anestesia o de inducir una dilatación cervical.

Los hallazgos histeroscópicos anormales, los cuales fueron hallazgos normales en la histerosalpingografía, varían de 1 a 62%, lo cual depende de los autores que se consulten. En promedio, las tasas de falsos positivos y falsos negativos que resultan de una histerosalpingografía le dan sensibilidad de 97% y especificidad de 23%; por tanto, esta prueba no es conveniente en los casos en que se sospecha una alteración exclusiva de la cavidad uterina.1 Sin embargo, esta técnica se ha indicado en todos los casos en que teóricamente se requiere visualizar directamente la cavidad endometrial o el canal endocervical. En el campo de la medicina reproductiva son indudables los beneficios de la técnica histeroscópica para corregir los defectos de la cavidad endometrial, evaluar las condiciones de la cavidad uterina antes de la fecundación in vitro, en el manejo de las obstrucciones tubarias proximales y en los casos de fertiloscopia.2 No se espera que todos los ginecólogos realicen una cirugía endoscópica, pues esta operación sólo la podrán realizar los ginecólogos que estén calificados para llevarla a cabo. No obstante, es importante que en la capacitación ginecológica la cirugía endoscópica se establezca como una actividad rutinaria. Desafortunadamente, los cirujanos endoscopistas con capacidad para enseñar este tipo de procedimientos están disponibles en muy pocos hospitales. De la colaboración entre varios hospitales se

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obtendrá un mayor beneficio si se promueven actividades de auditoría e investigación.3 De esto surgió la idea de formar un curso, cuyo propósito es preparar adecuadamente a especialistas en ginecología en la realización de la histeroscopia en el consultorio.

En un curso adecuado debe otorgarse una preparación teórica que incluya: 1) anatomía del abdomen y de la pelvis, 2) conocimiento de la afección pélvica, 3) conocimiento de la técnica quirúrgica, 4) conocimiento de los conceptos básicos relacionados con los procedimientos anestésicos, con los medios de distensión y con el uso de energía, así como conocimiento de las complicaciones y repercusiones metabólicas e hidroelectrolíticas, y 5) conocimiento de cómo realizar determinados procedimientos quirúrgicos.4 Una preparación práctica también debe incluir lecturas, apoyo audiovisual, programas generados por computadora, actividades de desarrollo de destrezas, pelvic trainers o practicar en animales, asistencia en el consultorio y supervisión durante el procedimiento.4 La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE por sus siglas en inglés) determinó que para practicar una histeroscopia deben existir tres niveles de destreza: nivel 1: histeroscopia diagnóstica, nivel 2: polipectomía, remoción de un mioma pediculado, resección de un septo parcial, lisis de una adherencia leve o moderada, ablación o resección endometrial, canulación tubaria, y nivel 3: lisis de una adherencia severa, resección de un septo completo, resección de un mioma con extensión intramural.

El objetivo de esta clasificación es proveer un esquema de programa de capacitación progresiva. Se cree que este esquema es especialmente importante para adiestrar a los residentes; en cambio, cuando la enseñanza es para cirujanos expertos, la capacitación debe centrarse en el desarrollo de habilidades histeroscópicas,4 razón por la cual creemos que podemos iniciar nuestro curso con el desarrollo de las habilidades de los ginecólogos, porque éstos ya han tenido una preparación académica adecuada y porque al ingresar al curso ya tienen los conocimientos suficientes como para obviar la parte teórica.

Objetivo Mostrar las bondades de la histeroscopia, realizada en un consultorio, en el alivio de las afecciones de la cavidad

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 3, núm. 2, octubre-diciembre, 2010

Hallazgos histeroscópicos en 70 procedimientos realizados en un curso de histeroscopia de consultorio

endometrial, con mínima invasión y el máximo alivio del problema. La histeroscopia será ejecutada por médicos especialistas en adiestramiento de habilidades histeroscópicas bajo la tutela de profesores expertos en el área.

Material y Método Se incluyeron las histeroscopias realizadas durante el curso teórico práctico de histeroscopia de consultorio; el curso, que fue debidamente credencializado y avalado, se desarrolló en 14 sesiones sabatinas de ocho horas cada una, en las que se practicaron 70 histeroscopias en pacientes previamente seleccionadas, a las cuales se les interrogó y se les realizó una exploración física detallada antes de la histeroscopia; las pacientes firmaron un consentimiento informado para la intervención quirúrgica después de que se les explicaron –en forma específica y dirigida– las limitaciones, los riesgos y las complicaciones.

Las pacientes ingresaron al consultorio con ayuno de ocho horas; para realizar la histeroscopia se utilizó un telescopio Storz® –con diámetro externo de 2.9 mm, con fuente de luz de xenón (que se trasmitía con fibra óptica) y con endocámara digital Storz® de tres chips (para documentar los hallazgos de la cavidad endometrial)–, una camisa operatoria tipo Bettocchi® y una solución fisiológica (para distender la cavidad endometrial) [Figuras 1, 2 y 3]. En 45 casos la histeroscopia se llevó a cabo sin anestesia y en 25 la histeroscopia se hizo con anestesia endovenosa, con apoyo ventilatorio y monitoreo de los signos vitales; en todos los casos las afecciones se resolvieron eficazmente. Una vez terminada la histeroscopia, las pacientes reposaban unos minutos y, ya recuperadas totalmente, egresaban a los 90 minutos de realizada la histeroscopia, con indicaciones precisas de acudir a Urgencias en caso necesario.

Los resultados se evaluaron según el padecimiento; en algunos casos el éxito de la operación fue de inmediato y en otros el éxito fue de forma mediata, con logro de embarazo en los casos de infertilidad.

Resultados Resultados de las 70 histeroscopias: se resecaron 24 pólipos endometriales, se realizaron 14 histeroscopias diagnósticas, se colocaron siete microinsertos Essure®,

Figura 1. Torre de instrumentos.

se extirparon seis miomas, se retiraron cinco dispositivos intrauterinos, se encontraron cuatro malformaciones uterinas, se diagnosticaron y lisaron tres síndromes de Asherman y tres estenosis cervicales, se practicaron dos ablaciones endometriales, se encontró un adenocarcinoma endometrial y hubo un caso especial (Cuadro 1).

Discusión La histeroscopia se auxilia de un endoscopio y de una fuente de luz para visualizar directamente la cavidad endometrial. La primera histeroscopia que se realizó fue con un tubo hueco y una lámpara de alcohol, cuya luz se reflejaba en un espejo. En 1869 Pantaleoni reportó la remoción exitosa de un pólipo endometrial a través de un tubo.1 Las aplicaciones de este procedimiento han aumentado considerablemente, por lo que en muchos de los casos

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Salazar López Ortiz CG y col.

Cuadro 1. Histeroscopias realizadas durante el curso Diagnóstico

Número de pacientes

Pólipos endometriales Malformaciones uterinas Retiro de dispositivo intrauterino Diagnósticas Miomas

24 4 5 14 6

Psicológicas

1*

Diagnóstico Ablación endometrial Estenosis cervical Síndrome de Asherman Colocación de dispositivo Essure® Adenocarcinoma endometrial

Número de pacientes 2 3 3 7 1

* La paciente reportada en el apartado de psicológicas es una paciente con retraso mental y autismo, que se comportaba agresivamente y tenía conductas autolesivas debido a la ansiedad que le provocaba la salida de sangrado menstrual, por lo que se decidió –junto con los familiares– realizarle una ablación endometrial (Figura 4) y colocarle un dispositivo intrauterino con progesterona (Mirena®) y un dispositivo Essure® para evitar la aparición de sangrado menstrual y, a su vez, para evitar un embarazo en caso de abuso sexual.

Figura 2. Contenedor para esterilizar el equipo.

Figura 4. Equipo de Thermablate.

Figura 3. Colocación de la paciente.

las fronteras entre el quirófano y el consultorio se han perdido; sin embargo, debemos ser cautos cuando realicemos este procedimiento en un consultorio, porque hay afecciones –como los miomas submucosos con componente intramural– que deben realizarse definitivamente en un quirófano, con estricto control de las constantes vitales y del equilibrio de líquidos de la paciente.

Las contraindicaciones absolutas de la histeroscopia son la enfermedad pélvica inflamatoria aguda y el embarazo de evolución normal y una contraindicación relativa es el sangrado uterino. Las complicaciones son poco frecuentes y se manifiestan en menos de 2% de las histeroscopias. Hansen y col. utilizaron una base de datos de casi 136,000 histeroscopias y reportaron una tasa de complicaciones significativas de 0.28%; las complicacio-

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Hallazgos histeroscópicos en 70 procedimientos realizados en un curso de histeroscopia de consultorio

nes fueron perforación uterina, infección, sangrado y daño a órganos vecinos, como resultado del uso de energía y de la sobrecarga de volumen ocasionada por la absorción del medio de distensión. Otras complicaciones incluyen anafilaxia por el medio de distensión, hiponatremia y embolia gaseosa, cuando se utiliza bióxido de carbono.1 En todo procedimiento endoscópico es muy importante que el cirujano maneje los instrumentos y equipos con habilidad y amplio conocimiento de los mismos. A pesar de que los procedimientos en el consultorio tienen una duración breve y de que se utilizan pequeñas cantidades de medios de distensión, en la actualidad se utiliza solución fisiológica como medio de distensión en casi todos los casos con auxilio de la bomba automática de inyección de líquido Endomat® (Figura 5), que permite controlar el ingreso y el egreso de los líquidos a una presión constante y a un flujo variable, lo cual es mejor tolerado por la paciente.

Figura 6. Histeroscopia operatoria.

practicarse repetidamente durante intervalos regulares de tiempo.2 Una de las cualidades de este curso es que otorga un adiestramiento directo con pacientes, porque la capacitación con simuladores requiere tiempo y otro tipo de habilidades para resolver problemas reales (Figura 6).2 Respecto a esto, creemos en el enfoque de Grantchow y col., quienes compararon el desempeño en un simulador virtual de dos grupos de cirujanos: uno de cirujanos experimentados y otro de cirujanos con poca o nula experiencia quirúrgica, y demostraron que para el grupo de cirujanos experimentados era más difícil aprender habilidades nuevas en el simulador.2 REFERENCIAS

Figura 5. Bomba Endomat®.

Es importante recordar que el desempeño en la cirugía mejora con la práctica. Van Blaricom y col. observaron que mejoró el desempeño de los residentes que durante un año se adiestraron en un programa de histeroscopia y que, además, tenían sesiones de práctica en el simulador; el desempeño de los residentes fue evaluado con una valoración estructurada del desarrollo de destrezas quirúrgicas.2,3 Desafortunadamente, también es cierto que la destreza puede perderse a través del tiempo, por lo que deberá

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Artículo original

Efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía y la histerosonografía en la evaluación de la cavidad uterina en pacientes con problemas reproductivos Gerardo Velázquez Cornejo,* Marlene Lizbeth Zamora Ramírez,** José Luis Castro López,*** Héctor Luis Mondragón Alcocer,*** Carlos Salazar López Ortiz,**** Sergio Téllez Velazco*** RESUMEN Antecedentes: la cavidad uterina es el sitio donde se implanta el embrión de forma normal. Es de vital importancia la correcta evaluación de la cavidad uterina para descartar o detectar alteraciones que pudieran afectar la implantación y, en caso de encontrar una enfermedad, poder realizar el tratamiento quirúrgico correctivo. Las tres pruebas más populares para la evaluación de la cavidad uterina son: histerosalpingografía, sonohisterografía e histeroscopia.

Objetivo: determinar la efectividad de la histerosalpingografía y la histerosonografía cuando se comparan con la histeroscopia en la evaluación de la cavidad uterina de pacientes con problemas reproductivos.

Pacientes y método: se realizó un estudio comparativo, transversal, analítico y retrolectivo en 68 pacientes con problemas reproductivos. Se calcularon: la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP) y el negativo (VPN), el cociente de verosimilitudes positivo (LR+) y el negativo (LR-) de la histerosalpingografía y la sonohisterografía para evaluar la cavidad uterina; la histeroscopia se consideró el patrón de referencia.

Resultados: la histerosalpingografía en la evaluación de la cavidad uterina tuvo sensibilidad: 37% (IC 95% 0.24-0.51), especificidad: 90.9% (IC 95% 0.72-0.97), VPP: 89% (IC 95% 0.68-0.97), VPN: 40% (IC 95% 0.28-0.54), cociente de verosimilitudes positivo: 4.06 (IC 95% 1.02-16.06), cociente de verosimilitudes negativo: 6.9 (IC 95% 0.53-0.89) y falsos negativos: 29%. Para evaluar la cavidad uterina la sonohisterografía mostró sensibilidad: 80.4% (IC 95% 0.66-0.893), especificidad: 90% (IC 95% 0.72-0.97), VPP: 94% (IC 95% 0.83-0.98), VPN: 69% (IC 95% 0.50-0.82), cociente de verosimilitudes positivo: 8.84 (IC 95% 2.34-33.42), cociente de verosimilitudes negativo: 0.215 (IC 95% 0.11-0.39) y falsos negativos: 9%.

Conclusiones: la histerosalpingografía tiene una efectividad diagnóstica menor que la sonohisterografía en la evaluación de la cavidad uterina de pacientes con problemas reproductivos; la sonohisterografía puede ser el método de evaluación inicial o complementario por ser sencillo, de mínima invasión, menos molesto para la paciente, de bajo costo, y con una efectividad diagnóstica similar a la histeroscopia.

Palabras clave: histerosalpingografía, sonohisterografía, efectividad diagnóstica.

ABSTRACT Background: The uterine cavity is the site where the embryo is implanted in the normal way. It is vital the correct evaluation of the uterine cavity to rule out or detect changes that may affect the implementation and, if there is a disease, to perform corrective surgical treatment. The three most popular test for evaluating the uterine cavity are: hysterosalpingography, sonohysterography and hysteroscopy.

Objective: To determine the effectiveness of hysterosalpingography and sonohysterography compared with hysteroscopy in the evaluation of the uterine cavity of patients with reproductive problems.

Patients and method: A comparative, transversal, analytical and retrolective study was performed in 68 patients with reproductive problems. We calculated: sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative (NPV), likelihood ratio for a positive result (LR+) and likelihood ratio for a negative result (LR-) of hysterosalpingography and sonohysterography to evaluate the uterine cavity.

Hysteroscopy is considered the gold standard.

Results: Hysterosalpingography in the evaluation of the uterine cavity had sensitivity: 37% (CI 95% 0.24-0.51), specificity: 90.9% (CI 95% 0.72-0.97), PPV: 89% (CI 95% 0.68-0.97), NPV: 40% (CI 95% 0.28-0.54), positive likelihood ratio: 4.06 (CI 95% 1.02-16.06), negative likelihood ratio: 6.9 (CI 95% 0.53-0.89) and false negatives: 29%. To evaluate the uterine cavity sonohysterography showed sensitivity: 80.4% (CI 95% 0.66-0.893), specificity: 90% (CI 95% 0.72-0.97), PPV: 94% (CI 95% 0.83-0.98), NPV: 69% (CI 95% 0.500.82), positive likelihood ratio: 8.84 (CI 95% 2.34-33.42), negative likelihood ratio: 0.215 (CI 95% 0.11-0.39) and false negatives: 9%.

Conclusions: Hysterosalpingography has a lower diagnostic effectiveness that sonohysterography evaluating the uterine cavity of patients with reproductive problems. The sonohysterography may be the method of initial evaluation or complementary as it is simple, minimally invasive, less uncomfortable for the patient, low cost, and with a similar diagnostic effectiveness of hysteroscopy.

Key words: hysterosalpingography, sonohysterography, diagnostic effectiveness.

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Efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía y la histerosonografía en la evaluación de la cavidad uterina

L

os trastornos reproductivos como la infertilidad y la pérdida recurrente de la gestación afectan a parejas en todo el mundo. La infertilidad tiene una incidencia de 15 a 20% y la Organización Mundial de la Salud estima que puede afectar a una de cada cinco a seis parejas.

La cavidad uterina es el sitio donde se implanta el embrión normalmente, las alteraciones que se localicen en ella pueden ser responsables de infertilidad, o se asocian con pérdida recurrente de la gestación. Su evaluación en pacientes con trastornos reproductivos es importante para diagnosticar adecuadamente alteraciones y poder tomar la conducta terapéutica más apropiada. Las tres pruebas más populares para la evaluación de la cavidad uterina son: histeroscopia, histerosalpingografía y la sonohisterografía.

La histerosalpingografía se considera una herramienta inicial para la evaluación de la permeabilidad tubaria; sin embargo, su valor en relación con la evaluación de la cavidad uterina se ha puesto en duda. Por otra parte, la sonohisterografía, aunque menos utilizada, parece ser eficaz en la valoración de la cavidad uterina, con algunas ventajas adicionales como ser accesible a la mayor parte de los consultorios ginecológicos y no requerir radiación.

Las tasas de sensibilidad y valores predictivos positivos en el diagnóstico de anomalías intracavitarias (pólipos, fibromas submucosos, sinequias) son, respectivamente, de 88 a 100% y de 91 a 100%.1

*

Director de Enseñanza de la Clínica de Reproducción Asistida. ** Médica residente de cuarto año de la especialidad de Gi necología y Obstetricia. **** Director de la Clínica de Reproducción Asistida. **** Coordinador clínico de la Clínica de Reproducción Asistida.

Hospital Español (HISPAREP).

Correspondencia: Dr. Gerardo Velázquez Cornejo. Hospital Español. Ejército Nacional 613, colonia Granada, CP 06000, México, DF. Correo electrónico: drgvelazquezc@prodigy.net.mx Recibido: agosto, 2010. Aceptado: septiembre, 2010.

Este artículo debe citarse como: Velázquez-Cornejo G, ZamoraRamírez ML, Castro-López JL, Mondragón-Alcocer HL y col.

Efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía y la histerosonografía en la evaluación de la cavidad uterina en pacientes con problemas reproductivos. Rev Mex Reprod 2010;3(2):78-82. www.nietoeditores.com.mx

De este modo, surgió el interés por determinar la eficacia de ambos métodos en la evaluación de la cavidad uterina de pacientes con problemas reproductivos, comparándolos con la histeroscopia, considerada el patrón de referencia.

PACIENTES Y MÉTODO Se realizó un estudio comparativo, transversal, analítico y retrolectivo para conocer la efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía y la sonohisterografía para la evaluación de la cavidad uterina, en pacientes con problemas reproductivos, comparada con la de la histeroscopia como patrón de referencia. Se analizaron a todas las pacientes que ingresaron a la clínica de reproducción asistida del Hospital Español (HISPAREP), y que dentro de su evaluación y antes de iniciar alguna técnica de reproducción asistida se les realizó una histeroscopia. Las pacientes debían tener histerosalpingografía y sonohisterografía como método de evaluación de la cavidad uterina.

Se contó con la aceptación del Comité de Ética de la clínica. Todas las pacientes tenían consentimientos informados firmados de la evaluación de la infertilidad, histerosonografía e histeroscopia en su caso. El periodo de estudio estuvo comprendido entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2009.

Criterios de inclusión: pacientes con infertilidad primaria, secundaria y pérdida recurrente de la gestación, que tenían histerosalpingografía o sonohisterografía previo a la realización de la histeroscopia como método de evaluación de la cavidad uterina y consentimiento informado firmado.

Criterios de exclusión: pacientes cuyo intervalo entre cada estudio fuera mayor de seis meses.

Análisis estadístico

Para el análisis de los resultados se utilizó el programa SPSS versión 17, se utilizó estadística descriptiva, las variables demográficas continuas se describen con medidas de tendencia central y dispersión (media y desviación estándar), las variables nominales se reportan con frecuencia y porcentajes. Para comparar los resultados entre la histerosalpingografía e histerosonografía (sonohisterografía), con respecto a la histeroscopia, se

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Velázquez Cornejo G y col.

utilizaron pruebas paramétricas como la χ2 y la t de Student según fuera prudente. Se calcularon la prevalencia, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo, coeficiente de verosimilitudes (likelihood ratio, LR) positivo y negativo, con sus intervalos de confianza.

Cuadro 1. Características demográficas (n = 68)

Edad Años de infertilidad

Mínimo

Máximo

Media

DE

23 1

46 19

35.76 3.85

4.66 3.80

Cuadro 2. Tipo de trastorno reproductivo

RESULTADOS Para el análisis se incluyeron 68 pacientes con trastornos reproductivos. La edad media de las pacientes fue de 36.7 años (23-46) con una desviación estándar de 4.6, el diagnóstico más frecuente fue la infertilidad primaria (50% de los casos). La media de años de infertilidad fue de 3.8 años (rango 1-19) con una desviación estándar de 3.8 (Cuadros 1 y 2).

Comparación de la histerosalpingografía con la histeroscopia

De las 68 pacientes evaluadas, la histerosalpingografía mostró una cavidad uterina anormal en 72.1% y normal en 27.9%. Por histeroscopia, 67.6% de las pacientes tenía una cavidad anormal, y normal en 32.4%; la histerosalpingografía tuvo falsos negativos en 29% (Cuadro 3).

La histerosalpingografía respecto a la histeroscopia en la evaluación de la cavidad uterina mostró sensibilidad de 37% (IC 95% 0.24 a 0.51), especificidad de 90.9% (IC 95% 0.72 a 0.97), valor predictivo positivo de 89% (IC 95% 0.68 a 0.97), valor predictivo negativo de 40% (IC 95% 0.28 a 0.54), y cociente de verosimilitudes positivo (LR+) de 4.06 (IC 95% 1.02 a 16.06).

Comparación de la sonohisterografía con la histeroscopia

De las 68 pacientes evaluadas, la sonohisterografía indicó una cavidad uterina anormal en 57.4% y normal en 42.6%. Por histeroscopia, 67.6% de las pacientes tenía una cavidad anormal, y normal en 32.4%; por tanto, la sonohisterografía tuvo falsos negativos en 9% de los casos (Cuadro 4).

La sonohisterografía respecto a la histeroscopia en la evaluación de la cavidad uterina mostró sensibilidad de 80.4% (IC 95% 0.66 a 0.893), especificidad de 90% (IC 95% 0.72 A 0.97), valor predictivo positivo de 94% (IC 95% 0.83 a 0.98), valor predictivo negativo de 69% (IC

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Frecuencia

%

34 30 4 68

50 44 6 100

Infertilidad primaria Infertilidad secundaria Pérdida gestacional recurrente Total

Cuadro 3. Comparación de la histerosalpingografía con la histeroscopia Histeroscopia Enfermas Sanas Histerosalpingografía

Positiva Negativa Total

17 29 46

2 20 22

Total 19 49 68

Cuadro 4. Comparación de la sonohisterografía con la histeroscopia Histeroscopia Enfermas Sanas Sonohisterografía

Positiva Negativa Total

37 9 46

2 20 22

Total 39 29 68

95% 0.50 a 0.82), y cociente de verosimilitudes positivo (LR+) de 8.84 (IC 95% 2.34 a 33.42).

El padecimiento más frecuentemente encontrado fue el pólipo.

DISCUSIÓN La histerosalpingografía y la sonohisterografía son métodos diagnósticos utilizados en la evaluación de la cavidad uterina en pacientes con problemas reproductivos. La efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía es motivo de controversia; algunos autores la consideran una prueba indispensable e inicial que permite valorar la permeabilidad tubaria y la cavidad uterina, y si no

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Efectividad diagnóstica de la histerosalpingografía y la histerosonografía en la evaluación de la cavidad uterina

existen alteraciones en la cavidad uterina, no se solicita otra prueba.

Sin embargo, la tasa de falsos negativos es considerable, lo que puede dar lugar a resultados desfavorables reflejados en bajas tasas de implantación y pérdidas gestacionales. Adicionalmente, la histerosalpingografía tiene algunas desventajas que incluyen el uso de radiación, dolor y posibles reacciones de hipersensibilidad al medio de contraste.

Por el contrario, la sonohisterografía es un estudio sencillo, barato, rápido, y con buena eficacia diagnóstica en la enfermedad intracavitaria. La sonohisterografía no requiere radiación, causa menos dolor y no provoca reacciones alérgicas, ya que se efectúa con solución salina estéril.

En esta investigación se pudo corroborar la efectividad diagnóstica de la sonohisterografía en la evaluación de la cavidad uterina, la cual es superior a la de la histerosalpingografía y con resultados similares al patrón de referencia.

Estos resultados concuerdan en términos generales con los de la bibliografía mundial; se encontró que el padecimiento más frecuente en pacientes con problemas reproductivos es el pólipo (29.4%), similar a lo reportado por Bartkowiak y col. (30%).2 Otros autores (Prevedourakis, Preutthinpan, Wang, Golan, Pérez-Medina, Ragni, Grönlund y Milingos) han encontrado al pólipo como el padecimiento intracavitario más frecuente en pacientes con infertilidad y pérdida recurrente de la gestación. La frecuencia de pólipos en las histeroscopias por infertilidad inexplicable varía de 16 a 27%.3-6 En nuestros resultados encontramos que la histerosalpingografía tuvo sensibilidad de 37% (IC 95% 0.24 a 0.51), especificidad de 90.9% (IC 95% 0.72 a 0.97), valor predictivo positivo de 89% (IC 95% 0.68 a 0.97), valor predictivo negativo de 0.40% (IC 95% 0.28 a 0.54), cociente de verosimilitudes positivo de 4.06 (IC 95% 1.02 a 16.06), cociente de verosimilitudes negativo de 69% (IC 95% 0.53 a 0.89) y falsos negativos de 29%.

Nuestros resultados en relación con la sensibilidad son similares sólo a los de Soares, que reporta sensibilidad de 50%.7 En cambio, acerca de la especificidad y el valor predictivo positivo, nuestros resultados son similares

a los de De Fauce que encontró valores de 91 y 82%, respectivamente.

En relación con la tasa de falsos negativos, nuestros resultados (29%) son contrastantes con los reportados por Devroey y col., que son de 10 a 90%; con sensibilidad de 81 a 98%, especificidad de 23 a 35%, y con tasa de falsos positivos de 22 a 44%.8 Al comparar nuestros resultados con estudios que evalúan de forma separada a la histerosalpingografía y la sonohisterografía con la histeroscopia, tenemos unos resultados similares para la sonohisterografía a los reportados por Soares y col., con sensibilidad de 44%, especificidad de 96%, valor predictivo positivo de 67%, valor predictivo negativo de 92%, y cociente de verosimilitudes positivo de 75%.7 Nuestros resultados son similares para la sonohisterografía a los de Saravelos, quien encontró sensibilidad de 78%, especificidad de 90%, valor predictivo positivo de 83%, valor predictivo negativo de 91%, excepto en este último,9 lo cual también es similar a lo encontrado por Camuzcuoglu y col., con sensibilidad de 74.6%, especificidad de 79.5%, valor predictivo positivo de 90.4%, y un valor predictivo negativo de 54.7%.10 La sonohisterografía respecto a la histeroscopia en la evaluación de la cavidad uterina mostró sensibilidad de 80.4% (IC 95% 0.66 a 0.893), especificidad de 90% (IC 95% 0.72 a 0.97), valor predictivo positivo de 94% (IC 95% 0.83 a 0.98), valor predictivo negativo de 69% (IC 95% 0.50 a 0.82), cociente de verosimilitudes positivo de 8.84 (IC 95% 2.34 a 33.42) y cociente de verosimilitudes negativo de 0.215 (IC 95% 0.11 a 0.39).

Nuestros resultados son similares a los de algunos autores en relación con la especificidad y el valor predictivo positivo, con un promedio que varía de 91 a 100%, nuestra sensibilidad se encuentra por debajo de lo publicado por múltiples autores que varía de 91 a 100%, como Gronlund con sensibilidad de 90.5%.11 Kelekci encontró una sensibilidad de 91 a 100%, con especificidad de 91 a 100%.12 Al comparar nuestros resultados con los de Saravelos, quien realizó una revisión de los diferentes métodos diagnósticos, nuestros resultados son similares en cuanto a la sensibilidad y especificidad, 78 y 90%, respectivamente.9

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Velázquez Cornejo G y col.

Consideramos que una probable causa de esta baja sensibilidad y valor predictivo negativo de la sonohisterografía es secundaria a diferencias interobservador, ya que los estudios de imagen se realizaron en diferentes centros de imagen.

Aunque existen múltiples estudios que determinan la efectividad diagnóstica de la sonohisterografía y sus muchas ventajas, no se realiza de forma frecuente en la evaluación de la cavidad uterina. Consideramos que para una adecuada efectividad diagnóstica debe realizarse por médicos expertos en imágenes ecográficas de la cavidad uterina.

Nuestros resultados para los dos métodos, histerosalpingografía y sonohisterografía, se encuentran ligeramente por debajo de lo reportado por otros autores; sin embargo, la sonohisterografía tiene mayor sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo en relación con la histerosalpingografía en la evaluación de la cavidad uterina, y continúa con una alta tasa de falsos negativos; sin embargo, la sonohisterografía es un método con múltiples ventajas respecto a la histerosalpingografía.

CONCLUSIONES La histerosalpingografía es aún un método muy útil en la evaluación inicial de las pacientes con problemas reproductivos, pero tiene una menor efectividad diagnóstica para evaluar la cavidad uterina cuando se compara con el patrón de referencia.

Consideramos que ante un estudio normal reportado por histerosalpingografía, la sonohisterografía es una excelente alternativa para complementar la evaluación de la cavidad uterina que disminuiría la tasa de falsos negativos y positivos, aumentaría la efectividad diagnóstica, permitiría diferenciar un pólipo de un mioma y, en su caso, programar un histeroscopia quirúrgica con el equipo necesario.

La sonohisterografía tiene múltiples ventajas en cuanto a efectividad diagnóstica cuando se compara con el patrón de referencia: es sencilla, mínimamente

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invasiva, menos molesta para la paciente y de bajo costo, lo que la convierte en un método de evaluación inicial o complementaria para la evaluación de la cavidad uterina en pacientes con problemas reproductivos.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2010;3(2):83-97

Artículo original Mecanismos patogénicos de la infertilidad asociada con endometriosis* Sajal Gupta, Jeffrey M Goldberg, Nabil Aziz, Eric Goldberg, Natalie Krajcir, Ashok Agarwal RESUMEN Objetivo: revisar los mecanismos mediante los cuales la endometriosis puede afectar la función reproductiva.

Diseño: revisión de la bibliografía en inglés desde 1986 hasta 2007 después de realizar una búsqueda en Medline, EMBASE, Cochrane, y BIOSIS, así como resúmenes de congresos.

Marco: el centro de investigación de fertilidad y el departamento de ginecología y obstetricia de un hospital de tercer nivel de atención.

Resultados: existen pruebas convincentes en la bibliografía de que la endometriosis tiene efectos perjudiciales en la función ovárica y de las trompas y en la receptividad uterina, dando como resultado infertilidad femenina. Los mecanismos de infertilidad asociados con la endometriosis siguen sendo controversiales e incluyen foliculogénesis anormal, estrés oxidativo elevado, función inmunológica alterada, y entorno hormonal en los ambientes folicular y peritoneal, y receptividad endometrial reducida. Estos factores dan como resultado mala calidad de los oocitos, y deterioro de la fertilización y la implantación.

Conclusión: desenredando los mecanismos por los cuales la endometriosis conduce a la infertilidad, los investigadores están seguros de encontrar un medio no quirúrgico para diagnosticar endometriosis, probablemente a través de marcadores séricos y peritoneales.

Las citocinas, interleucinas, marcadores de estrés oxidativo y las moléculas solubles de adhesión celular muestran potencial para ser utilizados como un marcador confiable para el diagnóstico de endometriosis. Después de analizar los mecanismos patogénicos de la endometriosis, parece que el tratamiento futuro de este padecimiento puede incluir inhibidores de ciclo-oxigenasa, inmunomoduladores, o terapia de supresión hormonal para eliminar la necesidad del tratamiento quirúrgico de la endometriosis.

Palabras clave: endometriosis, calidad de oocito, fertilización, implantación, embarazo, reproducción asistida.

ABSTRACT Objective: To review the mechanisms by which endometriosis may affect reproductive function.

Design: Review of the English literature from 1986 to 2007 after searching Medline, EMBASE, Cochrane, and BIOSIS, as well as relevant meeting abstracts.

Setting: Fertility research center and obstetrics and gynecology department in a tertiary care hospital.

Result(s): There is compelling evidence in the literature that endometriosis has detrimental effects on ovarian and tubal function and uterine receptivity, resulting in female infertility. The mechanisms of infertility associated with endometriosis remain controversial and include abnormal folliculogenesis, elevated oxidative stress, altered immune function, and hormonal milieu in the follicular and peritoneal environments, and reduced endometrial receptivity. These factors lead to poor oocyte quality, impaired fertilization, and implantation.

Conclusion(s): Through unraveling the mechanisms by which endometriosis leads to infertility, researchers are sure to find a nonsurgical means to diagnose endometriosis, most likely through serum and peritoneal markers. Cytokines, interleukins, oxidative stress markers, and soluble cellular adhesion molecules all show potential to be used as a reliable marker for diagnosing endometriosis. After analyzing the pathogenic mechanisms of endometriosis, it seems that the future treatment of this entity may include cyclo-oxygenase-2 inhibitors, immunomodulators, or hormonal suppressive therapy to eliminate the need for surgical treatment of endometriosis.

Key words: endometriosis, oocyte quality, fertilization, implantation, pregnancy, assisted reproduction.

C *

ontinúa la controversia sobre si la endometriosis es una causa de subfertilidad o un hallazgo accidental. En la bibliografía reiteradamente se ha reportado una asociación

Traducido de: Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, Goldberg E, et al. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2008;90:247-257.

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entre la endometriosis y la infertilidad, pero aún no se ha confirmado una relación causa-efecto absoluta.1,2 Se han propuesto numerosos mecanismos para explicar el deterioro de la fertilidad. Éstos incluyen foliculogénesis alterada,3 que da como resultado disfunción ovulatoria y oocitos de mala calidad, así como defectos de la fase lútea,4 fertilización disminuida5 y embriogénesis anormal.6 La mayor parte de los estudios reporta que las tasas de embarazo son menores en mujeres con endometrio-

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sis que en controles normales, pero los mecanismos específicos que pueden explicar esta diferencia están poco comprendidos. La tasa de fecundidad mensual para parejas sanas en edad reproductiva típicamente es de alrededor de 30% para los primeros tres ciclos y disminuye a 4% cuando las parejas han estado intentando concebir por más de un año. Las parejas que concibieron dentro de los primeros meses son las más fértiles, y 18% de las parejas no concibieron al término de un año en el estudio.7 Sin embargo, la tasa de fecundidad mensual en parejas con diagnóstico de endometriosis e infertilidad es de 2 a 10% por mes.8 Incluso una endometriosis mínima puede estar asociada con una marcada subfertilidad.9 En contraste, algunos estudios no reportaron ningún efecto de la existencia y severidad de la endometriosis en los resultados reproductivos. En una extensa serie de 2,080 mujeres con infertilidad, a 1,263 mujeres (60.7%) se les diagnosticó endometriosis mediante laparoscopia.

Las tasas de concepción analizadas retrospectivamente mediante la prueba de ji al cuadrado (χ2) fueron idénticas en mujeres con y sin endometriosis, causando incertidumbre sobre una relación causa-efecto.10 La reducción de la infertilidad asociada con endometriosis se ha investigado con modalidades terapéuticas médicas y quirúrgicas, individualmente o en combinación. Los tratamientos médicos han sido ineficaces y los estudios quirúrgicos han sido inconsistentes. Dos estudios controlados, con distribución al azar, que investigaron los efectos del tratamiento quirúrgico de la endometriosis leve-mínima arrojaron resultados contradictorios.11,12 Los estudios del manejo quirúrgico de los endometriomas ováricos antes de la reproducción asistida también produjeron resultados contradictorios.13,14 En este artículo revisamos los mecanismos mediante los cuales la endometriosis puede afectar la función reproductiva en la mujer y examinamos la influencia de la endometriosis en los gametos masculinos una vez que han sido depositados en el aparato genital femenino.

AMBIENTE FOLICULAR Y FOLICULOGÉNESIS EN MUJERES CON ENDOMETRIOSIS La foliculogénesis alterada en las pacientes con endometriosis puede contribuir a la disfunción ovulatoria, la mala calidad de los oocitos, la reducida tasa de fer-

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tilización, embriones de bajo grado y tasas reducidas de implantación.15,16 Sin embargo, aunque en pacientes con endometriosis se han documentado anormalidades relacionadas con la foliculogénesis, se piensa que su repercusión negativa en la tasa de fecundidad mensual de pacientes con endometriosis es sutil.17 En un estudio observacional de fertilización in vitro utilizando ciclos naturales, en pacientes con endometriosis mínima o leve la fase folicular fue significativamente más larga y la tasa de fertilización fue menor en comparación con mujeres con infertilidad sin explicación o por factor tubario.18 Se observó que las mujeres con endometriosis tienen una tasa de crecimiento folicular más lenta3 y un tamaño reducido del folículo dominante en comparación con mujeres con infertilidad no explicable.19 Trinder y Cahill17 también concluyeron que las pacientes con endometriosis tienen desarrollo folicular, ovulación y función lútea anormales. A la inversa, Mahmood y col.20 encontraron que las mujeres con endometriosis no experimentaron diferencias significativas en la duración de su fase folicular, y que el desarrollo del folículo dominante no era afectado por la enfermedad. Es difícil establecer una conclusión definitiva acerca de la relación de las modificaciones foliculares y la endometriosis debido a los resultados contradictorios de los estudios mencionados previamente.

FUNCIÓN DE LA CÉLULA GRANULOSA Los cambios en la cinética del ciclo celular de la granulosa pueden ser responsables del deterioro del crecimiento folicular y de la maduración del oocito en los pacientes con endometriosis.21 El análisis de citometría de flujo fue utilizado para determinar el ciclo celular de las células granulosas en pacientes con y sin endometriosis. Se documentó un número disminuido de células granulosas en la fase G2/M y un aumento en la fase S y de células apoptóticas en mujeres con endometriosis.21,22 La calidad de los oocitos también puede estar influida por la apoptosis de la célula granulosa. La apoptosis de la célula granulosa aumentó proporcionalmente con la severidad de la enfermedad y dio como resultado una mala calidad de los oocitos y una reducción de las tasas de fertilización y embarazo.23 Un porcentaje más alto de apoptosis de células

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Mecanismos patogénicos de la infertilidad asociada con endometriosis

granulosas se asoció con tasas de embarazo significativamente reducidas en pacientes con endometriosis o infertilidad por factor tubario en quienes se llevó a cabo fertilización in vitro.24 Otro factor estudiado en conjunto con la endometriosis y las células granulosas es el estrés oxidativo.

Los marcadores de estrés oxidativo, tales como 8-hidroxi-2-nonenal, utilizado para la evaluación del daño oxidativo del ADN y 4-hidroxi-2-nonenal, un producto de la peroxidación de lípidos, estuvieron significativamente elevados en células granulosas de pacientes con endometriosis. 21 Se ha sugerido que la elevación de las especies de oxígeno reactivo (EOR) causantes del estrés oxidativo son producidas a partir de eritrocitos y células apoptóticas de endometrioma, así como de los macrófagos activados que son reclutados para fagocitar las células apoptóticas. 25 Además, las especies de oxígeno reactivo productoras de la enzima xantina oxidasa, la cual se considera otro factor contribuyente para el exceso de EOR, se expresan en mayores cantidades en mujeres con endometriosis. 26 El estrés oxidativo desempeña un papel importante en la infertilidad, y su efecto es ejercido a través de múltiples mecanismos. Además, se ha demostrado que el estrés oxidativo induce la degeneración y apoptosis de los oocitos mediante la alteración del huso meiótico. Otra manera en que las células son dañadas a través del estrés oxidativo es mediante la peroxidación de lípidos, que es la destrucción oxidativa de ácidos grasos poliinsaturados en la membrana plasmática.27 Esto lleva al “aumento en la permeabilidad de la membrana, la degradación de la integridad membranal, enzimas inactivadas y daño estructural del ADN; la muerte celular sigue rápidamente”.28 El exceso de especies de oxígeno reactivo también puede interferir con la fertilización in vitro disminuyendo la probabilidad de fertilización, induciendo la fragmentación embrionaria cuando se utiliza una inyección intracitoplasmática de esperma y obstaculizando el desarrollo in vitro del blastocisto.27 Además, el estrés oxidativo induce inflamación local, lo que da como resultado concentraciones elevadas de citocinas y otros factores que promueven la endometriosis, como se discute posteriormente.25

ALTERACIONES EN LA FUNCION INMUNOLÓGICA DEL LÍQUIDO FOLICULAR La endometriosis está asociada con cambios inflamatorios en los ambientes del líquido folicular y en el líquido peritoneal. En un estudio de casos y controles se observó un elevado porcentaje de linfocitos B, células asesinas naturales y macrófagos-monocitos en el líquido folicular de pacientes con endometriosis en comparación con pacientes con otras causas de infertilidad. Esto sugiere la posibilidad de una función inmunológica alterada en el líquido folicular de pacientes con endometriosis.29 En el líquido folicular de pacientes con endometriosis se han documentado concentraciones elevadas de interleucinas IL-6, IL-1β , IL-10 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), así como disminución del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).30-32 Los cambios inmunológicos en el líquido peritoneal y el suero de mujeres con endometriosis pueden ser responsables, en parte, de las alteraciones patológicas asociadas con la infertilidad en pacientes con endometriosis.33 Por ejemplo, se ha demostrado que el VEGF mejora la salud y la vascularización folicular.33 Las concentraciones reducidas de VEGF en mujeres con endometriosis31 pueden estar asociadas con una calidad del embrión reducida y tasas de implantación reducidas.16 Se han reportado concentraciones significativamente elevadas de TNF-α en cultivos de células granulosas de mujeres con endometriosis34 y también pueden estar relacionadas con la infertilidad. Se demostró que el factor de necrosis tumoral alfa aumenta la adhesividad de las células del estroma endometrial al mesotelio peritoneal. La hipótesis que se planteó es que esto era resultado del aumento en la expresión de moléculas de adhesión celular ICAM1 y Sele inducido por TNF-α.35,36 Las alteraciones del ciclo de la células granulosa observadas previamente en pacientes con endometriosis también pueden ser influidas por cambios en las citocinas.21 Por ejemplo, se demostró que la IL-10 elevada previene la regulación a la baja de p27, provocando arresto en la fase G0.37 Muchas otras citocinas, cuyas concentraciones están elevadas en el líquido folicular de pacientes con endometriosis, tales como IL-6, IL-1β, IL-8 o IL-1α, también inducen diversas anormalidades

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en el ciclo celular, contribuyendo probablemente a la subfertilidad en estas pacientes (Cuadro 1). 21 Los cambios en las vías enzimáticas de los esteroides ováricos pueden ser modulados por citocinas secretadas por el ovario y los leucocitos.16,38 Tedeschi y col.39 reportaron que la endotelina 1 era un potente inhibidor in vitro de la esteroidogénesis en la célula granulosa de

ratas. De acuerdo con Abae y su grupo,40 la endotelina 1 inmunorreactiva estaba elevada en al líquido folicular de pacientes con infertilidad asociada con endometriosis.

También se demostró que las concentraciones elevadas de IL-6 en los folículos preovulatorios de pacientes con endometriosis daban como resultado una disminución en la actividad de la aromatasa mediante la vía de

Cuadro 1. Papel de los factores inmunológicos alterados en la infertilidad asociada con endometriosis Factores Concentraciones inmunológi- del factor inmunocos afectados lógico en mujeres con endometriosis

Acciones de los factores inmunológicos afectados

Efecto del factor alterado en la fertilidad

Estudios de líquido folicular VEGF31

Disminuido

Disminuye la salud folicular y la vascularización

Disminución de la calidad del embrión y de las tasas de implantación

IL-630

Aumentado

Disminuye la actividad de la aromatasa dentro de los folículos

Disminución las concentraciones intrafoliculares de E2, lo que conduce a disminución de la fertilidad y de la capacidad de fertilización

Estudios de líquido peritoneal RANTES101

Aumentado

Atrae monocitos y células T de memoria hacia las áreas inflamadas

Aumento de la inflamación, efectos citotóxicos en células sanas, y producción de estrés oxidativo, lo que conduce a disminución de la fertilidad

IL-1055

Aumentado

Previene la regulación a la baja de p27 en las células granulosas en desarrollo

Arresto G0 del ciclo de la célula granulosa, dando como resultado oocitos de baja calidad

VEGF57

Aumentado

Aumento en la adhesión de tejido endometrial libre dentro de la cavidad peritoneal

TNF alfa28

Aumentado

Induce la formación de matriz de fibrina promotora de la angiogénesis en la cavidad peritoneal Causa aumento en la producción de prostaglandinas por las células de epitelio endometrial

TNF alfa59

Aumentado

Disminuye el efecto de TIMP

PAPP-A54

Aumentado

Aumenta la síntesis folicular de androstenediona

Catepsina D61

Aumentado

Inicia eventos proteolíticos dañinos

Aumento en la adhesión de tejido endometrial libre dentro de la cavidad peritoneal y aumento en la inflamación, dando como resultado subfertilidad Aumenta los efectos de MMP, dando como resultado aumento de la invasividad del tejido endometriósico Aumento en la conversión de androstenediona en E2 por el tejido endometriósico, dando como resultado aumento en la proliferación de tejido Degradación de la membrana basal y componentes de la matriz extracelular

Factores inmunológicos alterados en el líquido peritoneal y sus efectos adversos en los espermatozoides IL-655

Aumentado

TNF alfa28

Aumentado

TNF alfa

Aumentado

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Induce la liberación de gp130 por los espermatozoides Inicia una cascada de Caspasa

Disminución de la movilidad espermática

Induce producción de especies de oxígeno reactivo desde los espermatozoides

Peroxidación de lípidos de la membrana plasmática espermática y función espermática anormal

Apoptosis espermática y a/oligospermia

MMP: metaloproteinasas de matriz; TNF alfa: factor de necrosis tumoral alfa; PAPP-A: proteína plasmática asociada con el embarazo; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; TIMP: inhibidores tisulares de MMP.

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Mecanismos patogénicos de la infertilidad asociada con endometriosis

señalización MAPK. La disminución de la actividad de la aromatasa causa disminución de la conversión intrafolicular de androstenediona en estrona y, por tanto, una disminución de la conversión de androstenediona en testosterona, la cual es aromatizada y convertida en E2.41,42 La disminución resultante de las concentraciones foliculares de E2 puede entonces dar origen a problemas de fertilidad, incluida la disminución de la capacidad de fertilización.41 También se han encontrado concentraciones alteradas de progesterona en el líquido folicular de pacientes con endometriosis, lo que indica que la esteroidogénesis alterada muy probablemente juega un papel significativo en la infertilidad asociada con endometriosis. Sin embargo, aún tiene que establecerse una relación directa entre la infertilidad y la modificación de las concentraciones de progesterona.16 Otros han implicado el daño en la producción de hormona luteinizante (LH) en la fisiopatología primaria causante del daño en la ovulación.43 Se sugirió que el factor atenuante del pico de gonadotrofina (GnSAF), que es un pequeño polipéptido en el líquido folicular producido por folículos pequeños, participa en la disminución de las concentraciones de LH en pacientes con endometriosis. El factor atenuante del pico de gonadotrofinas disminuye la capacidad del E2 de sensibilizar la hipófisis a la hormona liberadora de gonadotrofinas, reduciendo de este modo el potencial de la pituitaria de producir LH. Debido a que las concentraciones de estrógeno son menores en el líquido folicular de pacientes con endometriosis, es probable que las acciones antagonistas del GnSAF contra la producción de LH den como resultado concentraciones subóptimas de LH y alteración en la ovulación.44 ENDOMETRIOSIS, AMBIENTE PERITONEAL Y FUNCIÓN INMUNOLÓGICA Las alteraciones en el ambiente del líquido peritoneal de pacientes con endometriosis típicamente dan como resultado el crecimiento, proliferación e inflamación de tejido endometrial ectópico (Cuadro 1).45 Se han encontrado alteraciones de la inmunidad humoral y de la mediada por células en el ambiente peritoneal de pacientes con endometriosis.46 Además, se observaron depósitos de inmunoglobulinas y complemento en el

endometrio ectópico de pacientes con endometriosis.47 Mathur y col.48 demostraron autoanticuerpos a antígenos endometriales en mujeres con endometriosis. Se cree que estos anticuerpos antiendometriales se desarrollan como una respuesta fisiológica para contrarrestar la endometriosis. También se ha observado la activación autoinmunitaria de células B policlonales en asociación con la endometriosis.49 Los diversos componentes de la inmunidad mediada por células, tales como los macrófagos activados pélvicos, están aumentados en el líquido peritoneal de pacientes infértiles con endometriosis, dando como resultado una cascada inflamatoria local peritoneal.45 Se propuso que esta respuesta inflamatoria puede originar el aumento de la implantación ectópica del tejido endometrial, así como su crecimiento y proliferación.

Los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK) del líquido peritoneal también están aumentados. Las células NK son responsables del reconocimiento y la destrucción de líneas celulares extrañas trasplantadas, células tumorales y células infectadas del huésped.45 Oosterlynck y col.46 demostraron que en mujeres con endometriosis hay actividad supresora significativa del líquido peritoneal en la citotoxicidad de las células NK y los leucocitos. El uso de tales mecanismos de supresión puede ser un intento adicional del cuerpo de limitar la progresión de la endometriosis, y apoya la idea de que la cascada inflamatoria puede, en parte, ser responsable de la infertilidad asociada con endometriosis.

Las anormalidades inmunológicas peritoneales resultan en la proliferación de células del estroma endometrial, la proliferación de linfocitos, el aumento en la activación cíclica de los macrófagos y la presencia de autoanticuerpos no órgano-específicos. Los leucocitos y otras células secretan citocinas y factores de crecimiento hacia el espacio extracelular endometrial donde funcionan como mediadores de la comunicación intercelular llevando a cabo la actividad paracrina del sistema inmunitario. Las citocinas y factores de crecimiento del líquido peritoneal están elevados como una respuesta directa al aumento de los leucocitos presentes en el ambiente peritoneal de las pacientes con endometriosis.45,50 La secreción de RANTES (citocina expresada y secretada por la célula T normal en función de su activación), una citocina presente en el líquido

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peritoneal, está aumentada en mujeres con endometriosis (Cuadro 1). Éste es un quimioatrayente para monocitos y células T de memoria, así como un mediador de la inflamación con numerosos sitios potenciales de fijación para factores de transcripción. La producción de RANTES es estimulada en respuesta a IL-1β, cuya secreción es inducida por macrófagos activados.45 Como se ha establecido previamente, estas anormalidades inmunológicas pueden afectar directamente el desarrollo y la inflamación de tejido endometrial ectópico, exhibir efectos citotóxicos sobre células saludables, y además, como se discutirá más adelante, producir radicales libres dañinos que contribuyen a la infertilidad asociada con endometriosis (Cuadro 1).

Se demostró que las concentraciones altas de E2 en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis estimulan la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), la cual estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2, Figura 1). La prostaglandina E2 es el estimulante más potente de la expresión de aromatasa en el tejido endo-

metrial51 y da lugar a una producción elevada de E2, estimulando además su propia proliferación y crecimiento.52 El E2 y la PGE2 entonces estimulan la COX-2 para iniciar un ciclo de retroalimentación positiva, que resulta en un estado endometriósico persistente.51 La proteína plasmática asociada con el embarazo (PAPP-A) es producida por el endometrio, el ovario y la placenta, y exhibe actividad de proteasa hacia la proteína fijadora de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 4 (IGFBP-4). La actividad de proteasa de la PAPP-A conduce a una disminución de IGFBP-4, lo que resulta en aumento de las concentraciones de factores de crecimiento semejantes a la insulina (IGF) libres, los cuales pueden entonces ejercer sinergismo con la FSH (Figura 2). El IGF hace sinergia con la LH para aumentar la producción de androstenediona y testosterona, las cuales son aromatizadas en E1 y E2, respectivamente, bajo la influencia de FSH.42,53 Normalmente, esta conversión sería llevada a cabo por una aromatasa folicular. Sin embargo, debido a que hay una

Figura 1. Papel de la COX-2 y la aromatasa en un estado endometriósico persistente.

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Mecanismos patogénicos de la infertilidad asociada con endometriosis

Figura 2. Endometriosis, ventana peritoneal biológica y el papel de las citocinas.

actividad disminuida de aromatasa en los folículos de pacientes con endometriosis, la conversión se lleva a cabo en el tejido endometriósico donde hay una expresión de aromatasa anormalmente aumentada, que resulta en un estado endometriósico más pronunciado. Esto es apoyado por un estudio donde se reportó el aumento de PAPP-A en el microambiente peritoneal de pacientes con endometriosis, y se demostró que el grado de elevación tenía correlación con la severidad de la enfermedad.54 La IL-6 es una citocina que regula las respuestas inflamatoria e inmunológica en el ambiente peritoneal a través de la activación de linfocitos T, así como la diferenciación de linfocitos B. Se han reportado concentraciones de IL-6 elevadas y normales en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis.25,55 La IL-6 es producida por células del estroma y del epitelio endometrial en respuesta a la inducción de los estrógenos por la IL-1 y el TNF-α.56 Un aumento en las concentraciones de IL-6 del líquido peritoneal puede estar asociado con efectos dañinos en la motilidad espermática. El mecanismo se discute posteriormente.41 El exceso de TNF-α en el líquido peritoneal es producido por linfocitos activados, macrófagos y células NK en pacientes con endometriosis. Éste causa un aumento en la producción de prostaglandinas por las células del

epitelio endometrial, inicia una oleada de citocinas inflamatorias y también promueve la adherencia de células endometriales ectópicas al peritoneo.35 También se ha reportado una concentración elevada de VEGF en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis.57 Sin embargo, no se ha determinado el origen de la secreción de VEGF en mujeres con endometriosis. El factor de crecimiento del endotelio vascular induce la formación de una matriz de fibrina promotora de la angiogénesis en la cavidad peritoneal, lo que puede contribuir a la formación de adherencias pélvicas y aumentar la tasa de captación de tejido endometrial libre dentro de la cavidad. Estos factores posteriormente estimularían la progresión de la endometriosis.45 El factor de necrosis tumoral alfa y la IL-1 son estimulantes de las metaloproteinasas de matriz (MMP) que regulan el recambio de matriz extracelular y pueden aumentar la invasividad de los fragmentos endometriales.

Debido a que las concentraciones de TNF-α e IL-1 están elevadas en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis,28,58 es probable que las MMP estén elevadas en estas pacientes, aunque los estudios no han confirmado este concepto. Se cree que el factor de necrosis tumoral alfa disminuye el efecto in vitro de los inhibidores tisulares de MMP (TIMP), de tal modo que aumenta el

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efecto in vitro de las MMP. Se propuso la hipótesis de que los autoanticuerpos T-semejantes aumentan el efecto patológico de las MMP mediante la fijación a un antígeno que posee un dominio hemopexina presente en casi todas las MMP. Se cree que esto conduce a la desregulación de la expresión de MMP y TIMP, estimulando de este modo la invasividad del tejido endometriósico.59 Los resultados terapéuticos han proporcionado una idea en cuanto a la relación causal entre el TNF-α y la endometriosis. En un reporte de caso de nuestra institución donde una paciente con endometriosis severa fue tratada con el inmunomodulador infliximab, la severidad de la enfermedad persistió. Por tanto, podría suponerse que la alteración en el ambiente inmunológico es el resultado y no la causa asociada con la enfermedad.60 La catepsina D es una proteasa ácido aspartil distribuida ampliamente en células animales y humanas cuya expresión genética está regulada de forma diferencial por hormonas esteroides sexuales. Ésta inicia eventos proteolíticos que dan como resultado la degradación de la membrana basal y de componentes de la matriz extracelular. Las concentraciones de catepsina D estuvieron elevadas en el líquido peritoneal de pacientes en estadio III/IV en comparación con pacientes estadio I/ II y fueron menores en pacientes tratadas con agonistas de GnRH.61 ENDOMETRIOSIS, AMBIENTE PERITONEAL Y ESTRÉS OXIDATIVO Se ha reportado la producción de grandes cantidades de especies de oxígeo reactivo por un elevado número de macrófagos y leucocitos polimorfonucleares en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis.62 Dos estudios de nuestro grupo también encontraron elevación de especies de oxígeo reactivo en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, aunque las concentraciones no fueron significativamente diferentes a las de los controles sin enfermedad.28,63 Con estos estudios, se cree que el desarrollo de estrés oxidativo en el ambiente peritoneal local puede ser uno de los vínculos en la cadena de eventos que conduce a la infertilidad asociada con endometriosis (Figura 3).25 También se propuso que las concentraciones redox pueden modular la severidad, dinámica y progresión de la enfermedad.

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El aumento en el número y la actividad de los macrófagos en la endometriosis está acompañado por la liberación de citocinas adicionales y otros mediadores inmunológicos, como óxido nítrico.64 El óxido nítrico es un radical libre y un biorregulador de la apoptosis.65 Las concentraciones bajas de óxido nítrico son importantes en la función ovárica y la implantación. Sin embargo, en el endometrio de mujeres con endometriosis se observan cantidades más altas de óxido nítrico y sintasa de óxido nítrico (SON).66 Esto, en parte, se debe al hecho de que los macrófagos peritoneales expresan concentraciones más altas de SON, tienen mayor actividad de la enzima SON y se ha demostrado que producen más óxido nítrico en respuesta a la estimulación inmunológica in vitro.67 Se ha reportado que concentraciones altas de óxido nítrico disminuyen la fertilidad al exhibir efectos dañinos en la función oviductal y la movilidad espermática, y se ha demostrado que el óxido nítrico es tóxico para los embriones e inhibe la implantación. Por tanto, se sugirió que una reducción en la producción de óxido nítrico en el líquido peritoneal o el bloqueo de los efectos del óxido nítrico mejoraría la fertilidad en mujeres con endometriosis. La fertilización in vitro puede mejorar la tasa de concepción en mujeres con endometriosis impidiendo el contacto de los gametos y embriones con factores peritoneales y oviductales potencialmente tóxicos (por ejemplo, sintasa óxido nítrico, especies de oxígeno reactivo).67 La activación de leucocitos polimorfonucleares y macrófagos también resulta en el aumento de la producción de especies de oxígeno reactivo (Figura 3).62 Algunos estudios que investigaron la asociación entre óxido nítrico, peroxidación de lípidos y especies de oxígeno reactivo en el líquido peritoneal, no encontraron diferencias significativas entre pacientes con y sin endometriosis. En otros estudios se obtuvieron resultados contradictorios.68 Sin embargo, se tiene evidencia indirecta a partir de reportes de concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad oxidadas en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis pélvica ya establecida69 o en desarrollo. En el líquido peritoneal de mujeres con infertilidad asociada con endometriosis, la capacidad antioxidante total estuvo reducida, y las enzimas antioxidantes individuales, tales como la superóxido dismutasa, fueron significativamente más bajas. Además, las concentraciones de peróxido de lípidos fueron más

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Mecanismos patogénicos de la infertilidad asociada con endometriosis

Figura 3. Endometriosis, ambiente peritoneal y estrés oxidativo. EOR: especies de oxígeno reactivo.

altas en las pacientes con endometriosis, lo que sugiere un posible papel de las especies de oxígeno reactivo en la aparición de endometriosis.68 La existencia de un desequilibrio antioxidante-oxidante se ha reportado en muchos de los estudios que han investigado el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis.

Se ha planteado que las especies de oxígeno reactivo pueden participar en la formación de adherencias asociadas con endometriosis. Aunque se sabe que las adherencias a causa de endometriosis disminuyen la fertilidad, el mecanismo por el que esto ocurre aún no ha sido comprendido completamente.70 Además, las alteraciones de la foliculogénesis, presumiblemente causadas por especies de oxígeno, pueden deteriorar la calidad del oocito y se han propuesto como una causa de subfertilidad asociada con endometriosis. Las concentraciones del marcador de estrés oxidativo, 8-hidroxi 1-desoxiguanosina, fueron más altas en pacientes con infertilidad asociada con endometriosis que en pacientes con infertilidad tubaria, por factor masculino o idiopática.21 En los endometriomas ováricos se demostraron concentraciones seis veces mayores de 8-hidroxi 1-desoxiguanosina y peróxido de lípido en comparación con el tejido endometrial normal.

También se demostró que el estrés oxidativo induce daño genómico y en el ADN mitocondrial,71 lo que con-

duce directamente a disminución en la fertilidad.72 En recientes estudios de nuestro centro, se encontró que los espermatozoides exhibían aumento en la fragmentación del ADN cuando eran incubados con líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, y la extensión de la fragmentación aumentaba con el estadio de la endometriosis y la duración de la infertilidad.73 Igualmente, los oocitos exhibieron aumento del daño al ADN al ser incubados en líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, y la extensión del daño fue dependiente de la duración de la exposición al líquido peritoneal.74 Como se esperaba, encontramos que los embriones incubados en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis también exhibieron fragmentación de ADN, como lo indicó el aumento en la apoptosis.75 El aumento en el daño al ADN del espermatozoide, oocito y del embrión resultante se propone como responsable del aumento en el número de abortos involuntarios y fallas en la fertilización e implantación en pacientes con endometriosis.73 ENDOMETRIOSIS Y FUNCIÓN ESPERMÁTICA Como se discutió previamente, en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis se ha reportado un aumento en la generación de especies de oxígeno reactivo por los macrófagos activados y puede inducir fragmenta-

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ción del ADN en células espermáticas. La peroxidación de lípidos es una de las formas más destructivas de oxidación debido al efecto directo de las especies de oxígeno reactivo en los ácidos grasos poliinsaturados que se encuentran en las membranas celulares.76 La peroxidación de lípidos causa una serie de efectos perjudiciales, como aumento en la permeabilidad de la membrana, pérdida de la integridad de membrana e inactivación enzimática en los espermatozoides.27 Adicionalmente, el estrés oxidativo severo puede conducir a infertilidad a través de su repercusión negativa en la reacción del acrosoma y la fusión espermatozoide-oocito.77 Las concentraciones elevadas de TNF-α en el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis tienen efectos adversos en la función e integridad espermática, como se discutió en un estudio in vitro efectuado por nuestro grupo (Cuadro 1). Se propuso que los efectos tóxicos del TNF-α podrían ser el resultado de su capacidad de estimular la apoptosis en las células espermáticas mediante el inicio de una cascada de caspasa a través de la proteína cinasa 1 que interactúa con el receptor a TNF. Otra explicación podría ser que el TNF-α estimula a los espermatozoides para generar especies de oxígeno reactivo, lo que resulta en la peroxidación de lípidos y la disminución del potencial de los espermatozoides para fertilizar un huevo y producir un niño sano.78 La endometriosis puede afectar negativamente la interacción entre el espermatozoide y el epitelio del endosalpinx. Aunque se conoce poco acerca de las vías

moleculares que median la interacción entre el espermatozoide y el endosalpinx, se han observado diversas alteraciones relacionadas en mujeres con endometriosis, y se cree que esas alteraciones juegan un papel importante en la disminución de la fertilidad de dichas pacientes.

Por ejemplo, en pacientes con endometriosis, el epitelio del ámpula tubaria tiende a fijar espermatozoides con más fuerza de lo normal, lo que resulta en la disminución en la cantidad de espermatozoides libres disponibles para viajar a través de la luz e intentar la fertilización.79 En el líquido peritoneal, se cree que las concentraciones elevadas de diversas citocinas, como IL-1 e IL-6, contribuyen a la subfertilidad de pacientes con endometriosis, en parte debido a sus efectos en la movilidad espermática en el útero (Figura 4). Un mecanismo propuesto es que la IL-6 se combina con un receptor soluble a IL-6, presente también en el líquido peritoneal, y en conjunto se asocian con la glucoproteína-130 (gp-130) que se expresa en los espermatozoides. Aunque aún no está claro el mecanismo por el cual la gp-130 promueve la movilidad espermática, se demostró que la movilidad espermática disminuye cuando la gp-130 está ligada al complejo IL-6.41 ENDOMETRIOSIS Y FERTILIZACIÓN Existen datos contradictorios acerca de una relación causal entre la endometriosis y el deterioro en la fertilización. Varios artículos reportaron una tasa reducida de fertilización con fertilización in vitro.5,17,18,80-84 Pal y

Figura 4. Endometriosis; repercusión en la función espermática. LP: líquido peritoneal.

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col.82 reportaron una reducción significativa en las tasas de fertilización relacionada con los estadios III y IV de la endometriosis en comparación con los estadios I y II. En contraste con estos estudios, otros no fueron capaces de identificar un efecto significativo en la tasa de fertilización.85,86 Sin embargo, se ha demostrado que el líquido peritoneal de mujeres con endometriosis inhibe la unión de los espermatozoides a la zona pelúcida.87,88 Un posible mecanismo para explicar las reducidas tasas de fertilización es el daño de la calidad del oocito, puesto que se ha demostrado que donadoras de oocitos con endometriosis establecen embarazos en tasas menores a las de donadoras sanas.83,89 Un estudio de nuestro centro encontró cambios microtubulares y cromosómicos en oocitos de baja calidad, lo cual podría explicar potencialmente las tasas reducidas de fertilización, así como las reducidas tasas de implantación.74 Además, se observó una correlación directa entre la enfermedad y la prevalencia de aberraciones nucleares y citoplasmáticas en embriones de preimplantación obtenidos de mujeres sometidas a ciclos de fertilización in vitro por infertilidad asociada con endometriosis.90 Otro posible mecanismo incluye el efecto del líquido folicular en la interacción de los gametos. El líquido folicular normal induce la reacción del acrosoma e intensifica la fijación espermática a la zona pelúcida. Qiao y col.91 reportaron que el líquido folicular de pacientes con endometriosis sometidas a fertilización in vitro dio como resultado una disminución significativa en la fijación de los espermatozoides a la zona en comparación con pacientes infértiles por factor tubario.

ENDOMETRIOSIS E IMPLANTACIÓN La falta de comprensión de los mecanismos fisiológicos normales de la implantación embrionaria hace difícil explicar por qué las mujeres con endometriosis pueden tener una capacidad de implantación disminuida que resulta en tasas bajas de embarazo.6 Sin embargo, la reducción en la receptividad endometrial puede ser secundaria al retraso en la maduración histológica o a alteraciones bioquímicas.92,93 Otro mecanismo propuesto para explicar la alteración en la implantación implica la molécula de adhesión celular ανβ3 integrina. Lessey y su grupo92,94,95 demostraron que la expresión de ανβ3

integrina en el endometrio está aumentada durante la ventana de implantación, pero está reducida o ausente en pacientes con endometriosis. Además, estas pacientes tienen una expresión aumentada de ανβ3 integrina en los vasos sanguíneos, y se reportaron variaciones cíclicas en la expresión de integrina.96,97 También se encontró que la desregulación de otros genes seleccionados en el endometrio de pacientes con endometriosis puede conducir a deterioro de la fijación embrionaria, embriotoxicidad, disfunción inmunológica y apoptosis durante la ventana de implantación.98 También se propuso un deterioro funcional de la zona como causa de la alteración de la implantación en mujeres con endometriosis. Sin embargo, la incubación asistida realizada para superar este problema no mejoró las tasas de implantación o embarazo.99 En un intento por determinar la causa primaria de la baja tasa de fecundidad mensual en pacientes con endometriosis, se diseñaron estudios de donación de oocitos.

Estos estudios compararon las tasas de éxito de mujeres sanas que recibieron oocitos de mujeres con endometriosis, con mujeres con endometriosis que recibieron oocitos normales. Si se encontraba que las mujeres sanas que recibían oocitos de pacientes con endometriosis tenían tasas de éxito menores, entonces podría deducirse que la principal causa de subfertilidad en pacientes con endometriosis se deriva de tener oocitos disfuncionales y no de una alteración en el ambiente de los oocitos. Se han efectuado diversos estudios de donación de oocitos y se han obtenido datos contradictorios. Algunos estudios mostraron que las mujeres sanas que recibieron oocitos donados de pacientes con endometriosis tuvieron tasas de éxito menores, mientras que otros estudios no encontraron diferencia significativa.100 En conclusión, en la bibliografía sobre endometriosis el término enfermedad enigmática se utiliza con frecuencia. No hay un consenso claro sobre si los estadios más leves de la endometriosis son causa de infertilidad o simplemente un hallazgo incidental en algunas pacientes con infertilidad no explicable. De manera similar, no se sabe si la fertilidad reducida en estadios severos de la enfermedad se debe primariamente a un trastorno anatómico o a una alteración fisiológica. Los resultados discordantes se deben, en parte, a las limitaciones en el diseño de los estudios, que incluyen grupos heterogéneos de pacientes,

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diferencias en la severidad de la enfermedad, ausencia de pacientes fértiles con endometriosis como controles, diferentes modalidades médicas y quirúrgicas utilizadas como tratamiento de la endometriosis, variación en los resultados estudiados de la fertilización in vitro (FIV), ausencia de criterios de inclusión estrictos, y otros factores compuestos que influyen en los resultados de la FIV en pacientes con endometriosis. Se necesitan estudios controlados con distribución al azar con grupos de pacientes comparables para evaluar la repercusión de la endometriosis en la fertilidad.

Hemos revisado los diversos cambios hormonales, químicos e inmunológicos reportados con la endometriosis, así como la manera en que estos pueden afectar la ovulación y la calidad del oocito, la función tubaria, la función espermática, la fertilización y la implantación.

Se requiere una mejor comprensión de estos mecanismos para lograr los objetivos de diseñar métodos no invasivos para el diagnóstico de la endometriosis, así como cambiar el enfoque actual de la destrucción o extirpación quirúrgica de la enfermedad hacia el tratamiento médico.

Traducción: Adriana Jardón A REFERENCIAS 1. ASRM. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2004;82(Suppl 1):S40-S45.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 3, núm. 2, octubre-diciembre, 2010

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Normas para autores Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med 1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas: 1. El texto deberá entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamaño carta (21 × 27 cm), a doble espacio, acompañado del disquete con la captura correspondiente e indicando en la etiqueta el título del artículo, el nombre del autor principal y el programa de cómputo con el número de versión. (Ejemplo: Estrógenos en el climaterio. Guillermo Martínez.

Word 6.0).

2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: página del título, resumen estructurado, abstract, introducción, material y método, resultados, discusión, referencias, cuadros, pies de figuras.

3. La extensión máxima de los originales será de 15 hojas, de los casos clínicos 8 hojas y cuatro figuras o cuadros.

Las revisiones no excede­rán de 15 hojas.

En la primera página figurará el título completo del trabajo, sin superar los 85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e institución (es) a que pertenece (n) y la dirección del primer autor. Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institución el nombre de ésta se pondrá una sola vez y al final. La identificación de los autores deberá hacerse con uno hasta cuatro asteriscos (*,**,***,****); si son más autores utilice números en super­índice.

4. Para fines de identificación cada hoja del manuscrito deberá llevar, en el ángulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del primer autor y en el ángulo derecho el número progresivo de hojas.

5. Todo material gráfico deberá enviarse en diapositivas, en color o blanco y negro, nítidas y bien definidas. En el marco de cada diapositiva se anotará, con tinta, la palabra clave que identifique el trabajo, el número de la ilustración, apellido del primer autor y con una flecha se indicará cuál es la parte superior de la figura. Si la diapositiva incluyera material previamente publicado, deberá acompañarse de la autorización escrita del titular de los derechos de autor.

6. Las gráficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profe­sionalmente o elaborarse con un programa de cómputo y adjuntarlas al mismo disquete del texto señalando en la etiqueta el programa utilizado.

7. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve; al pie del mismo se incluirán las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No se usarán líneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros deberán citarse en el texto.

8. Tipo de artículos: la revista publica artículos originales en el área de investigación clínica o de laboratorio, editoriales, artículos de revisión, biotecnología, comunicación de casos y cartas al editor. Se reciben artículos en los idiomas español e inglés.

9. Resumen. La segunda hoja incluirá el resumen, de no más de 250 palabras y deberá estar estructurado en antecedentes, material y método, resultados y conclusiones. Con esta estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimientos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadística), así como las conclusiones más relevantes. Al final del resumen proporcionará de 3 a 10 palabras o frases clave. Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés.

10. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés.

11. Texto. Deberá contener introducción, material y métodos, resultados y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación. Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revisión y editoriales no utilizarán este formato. a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está dando a conocer. b) Material y método. Describa claramente la forma de selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración.

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c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o resuma las observaciones importantes. d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello. e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en el texto colocando los números en superíndice y sin paréntesis). Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revista utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, citarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.

La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista: Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus de origen pancreático.

Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9.

Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma: Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;pp:120-9.

Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro, año y páginas.

12. Trasmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente párrafo: “El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que será propietaria de todo el material remitido para publicación”. Esta cesión tendrá validez sólo en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material publicado en la revista sin autorización.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensión del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido.

Los artículos y toda correspondencia relacionada con esta publicación pueden dirigirse a la siguiente dirección: WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863.

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