Vol. 9 No. 2 Abril - Junio 2018 by ammr

Vol. 9 No. 2 Abril - Junio 2018

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Mesa Directiva de agosto 2017 a julio 2018 Raymundo Preciado Ruiz Presidente

Rubén Tlapanco Vargas Tesorero

José Luis Castro López Vicepresidente

Luis Miguel Bedia Sánchez Protesorero

Marcelino Hernández Valencia Secretario

Ashanti Edith Aguilar Melgar Alfredo Góngora Rodríguez José Manuel Huerta Hentschel Aldo Isaac Meneses Ríos Armando Miguel Roque Sánchez Vocales

Víctor Alfonso Batiza Reséndiz Prosecretario

Comité Editorial 2018 Editor Gerardo Velázquez Cornejo Co-Editores Enrique Nieto Ramírez Esperanza Carballo Mondragón Consejo Editorial Roberto Cervera Aguilar Silvio Cuneo Pareto Ranferi Gaona Arreola

Fernando Gaviño Gaviño Hector Luis Mondragón Alcocer Jesús Daniel Moreno García Paloma del Carmen Neri Vidaurri Francisco Rocha Cárdenas Claudio Serviere Zaragoza Jorge Jaroslav Stern Colín y Nunés René Toro Calzada Emilio Valerio Castro Victor Saul Vital Reyes

Revisores 2018 Ciudad de México

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Luis Miguel Bedia Sánchez José Luis Castro López Julio Francisco De la Jara Díaz Mirna Gpe. Echavarría Sánchez Marcelino Hernández Valencia Juan Carlos Hinojosa Cruz Alberto Kably Ambe Manuel Mario Matute González Raymundo Preciado Ruíz Carlos G. Salazar López Ortiz Álvaro Santibáñez Morales Rosario Tapia Serrano Sergio Téllez Velasco Rubén Tlapanco Barba Sergio Villalobos Acosta

Víctor Alfonso Batiza Reséndiz Luis Delgado Salazar Carlos Félix Arce Bertha Franco Tostado Oscar Javier León Martínez Alfonso Orta García Efraín Pérez Peña Roberto Santos Haliscak Luis Arturo Ruvalcaba Castellón

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REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Volumen 9, número 2 abril-junio, 2018

CONTENIDO

CONTENTS

EDITORIAL

La Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 10 años después… Gerardo Velázquez-Cornejo

The Mexican Journal of Reproduction Medicine 10 years later… Gerardo Velázquez-Cornejo

ARTÍCULO ORIGINAL

ORIGINAL ARTICLE

Administración de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y su efecto en fertilización in vitro Henry Aristóteles Mateo-Sánez, Griselda Aracely Rentería-Vega, Jessica Astrid Frausto-Jaime, Melissa Mateo-Madrigal, Victoria Mateo-Madrigal, Daniela Mateo-Madrigal

Administration of metformin in women with polycystic ovary syndrome and its effect on fertilization in vitro Henry Aristóteles Mateo-Sánez, Griselda Aracely Rentería-Vega, Jessica Astrid Frausto-Jaime, Melissa Mateo-Madrigal, Victoria Mateo-Madrigal, Daniela Mateo-Madrigal

CASO CLÍNICO

CLINICAL CASE

Exposición de caso clínico tratado con menotropinas (Merapur®): cáncer de endometrio y embarazo Rosa María Elena Pérez-Álvarez, Jorge Alberto Campos-Cañas, Oliver Paul Cruz-Orozco, Juan David Soriano-Jiménez

Clinical case report treated with menotropins (Merapur®): endometrial cancer and pregnancy Rosa María Elena Pérez-Álvarez, Jorge Alberto Campos-Cañas, Oliver Paul Cruz-Orozco, Juan David Soriano-Jiménez

La Revista REPRODUCCIÓN es el Órgano Oficial de la Asociación Mexicana de Medicina de la Reproducción, A.C. Revista trimestral. Editor responsable: Gerardo Velázquez Cornejo. Registro de Reserva de Título de la Dirección General del Derecho de Autor (SEP) número 04-2008063018255800-102. Certificado de Licitud de Título en trámite. Certificado de Licitud de Contenido en trámite. Autorización como Publicación Periódica por Sepomex en trámite. Publicación realizada, comercializada y distribuida por Edición y Farmacia SA de CV (Nieto Editores®). Cerrada de Antonio Maceo 68, colonia Escandón, 11800 Ciudad de México. Teléfono: 5678-2811. Los artículos y fotografías son responsabilidad exclusiva de los autores. La reproducción parcial o total de este número sólo podrá hacerse previa autorización de los editores. Toda correspondencia relacionada con el contenido y suscripciones deberá dirigirse al editor en jefe: WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863. E-mail: ammr@wtcmexico.com.mx. Revista REPRODUCCIÓN. Impresa por Art, Delegación Iztacalco, CP 08400. México, DF.

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Editorial Reproducción 2018 abril-junio;9(2):29-30.

La Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 10 años después… The Mexican Journal of Reproduction Medicine 10 years later… Gerardo Velázquez-Cornejo

El 25 de julio del año en curso la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción cumplió 10 años de haber iniciado actividades y debido a que en fecha reciente se han llevado a cabo algunos cambios tendientes a la modernización de la revista, resulta éste un buen momento para hacer también un balance de sus publicaciones. En el editorial del primer número de la revista comentamos que ésta sería una publicación especializada con el claro propósito de divulgar a la comunidad médica mexicana e internacional las experiencias de quienes se desempeñan en el ámbito de la Medicina reproductiva como investigadores o clínicos y que tienen la necesidad de transmitir lo encontrado y lo aprendido. De este modo, la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción ha sido el órgano oficial de difusión de la Asociación Mexicana de Medicina de la Reproducción (AMMR), donde gran cantidad de sus agremiados y de otros clínicos e investigadores externos han podido transmitir sus experiencias. Esta publicación trimestral nació como una versión impresa; sin embargo, poco tiempo después apareció la versión electrónica que es actualmente la única versión disponible. Se han publicado 8 volúmenes con 30 números, un artículo de biotecnología, 33 artículos de revisión, 55 artículos originales, 16 casos clínicos, 5 casos clínicos de la sección Preparando el examen del consejo, 23 editoriales, 3 homenajes, 743 resúmenes de los trabajos presentados en los Congresos Anuales de la AMMR y 4 trabajos de la sección Temas de interés.

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Editor.

Correspondencia

Gerardo Velázquez Cornejo drgvelazquezc@prodigy.net.mx Este artículo debe citarse como Velázquez-Cornejo G. La Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 10 años después… Reproducción (México). 2018 abril-junio;9(2):29-30.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Como se puede apreciar y aunque falta mucho por hacer, la revista se ha convertido en un tesoro invaluable de la Asociación Mexicana de Medicina de la Reproducción y de todos los que formamos parte de esta agrupación. El camino no ha sido ni será fácil, pero con la voluntad y el talento de todos estoy seguro que alcanzaremos metas, como la indización de la revista y su difusión a otros países. En fecha reciente se tomaron algunas medidas con el propósito de reestructurar y modernizar la revista y su comité editorial. Entre estos cambios hubo la necesidad de disminuir el número de miembros del comité editorial con el objetivo de agilizar las funciones de la revista, la revisión de los trabajos y, sobre todo, la toma de decisiones sobre el quehacer de la revista que se había vuelto algo muy complejo. Otro cambio que aparecerá a partir de este año es una nueva imagen de la revista representada por su nueva portada y sin otro objetivo que el de imprimirle un toque de modernidad. Finalmente, pero no menos importante, estamos trabajando para que en poco tiempo podamos contar con una plataforma electrónica que facilite el acceso a la revista por parte de los autores que podrán enviar sus trabajos de una forma más sencilla que les permitirá dar seguimiento al proceso

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de evaluación y, en su caso de publicación de sus contribuciones, así como por parte de los revisores, personal de la revista y comité editorial, quienes podrán estar informados en todo momento de las nuevas contribuciones que se reciben, en qué parte del proceso se encuentran y de los tiempos que toma este proceso, de modo que nuestra labor sea más eficiente. Hago público mi agradecimiento y mi reconocimiento a todos los miembros del comité editorial pasados y actuales, al personal que labora para la revista, a la casa editorial Nieto Editores, ya que su contribución y talento han permitido alcanzar los logros que hoy presento. Por último, no quisiera desaprovechar esta gran oportunidad para invitar a todos nuestros lectores a participar activamente con la revista enviando sus trabajos de investigación, de revisión y casos clínicos para que continúen compartiendo sus experiencias y que podamos aprender todos de ellas. Por más voluntad, trabajo y esfuerzo de quienes participamos en la elaboración de la revista, nada sería posible sin estas contribuciones. Al igual que mencioné en ese primer editorial en 2008 vuelvo a decir: en hora buena, que vengan otros 10 años de éxitos y muchos más.

Artículo original Reproducción 2018 abril-junio;9(2):31-37.

Administración de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y su efecto en fertilización in vitro Administration of metformin in women with polycystic ovary syndrome and its effect on fertilization in vitro. Henry Aristóteles Mateo-Sánez,1 Griselda Aracely Rentería-Vega,2 Jessica Astrid Frausto-Jaime,2 Melissa MateoMadrigal,3 Victoria Mateo-Madrigal,4 Daniela Mateo-Madrigal5 Resumen OBJETIVO: Mostrar el efecto benéfico de la administración de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y su éxito en la fertilización in vitro en pacientes de la Clínica de Fertilidad de Baja California. MATERIAL Y MÉTODO: Estudio clínico controlado, con distribución al azar, efectuado en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que fueron sometidas a fertilización in vitro, de enero de 2015 a diciembre de 2015 en la Clínica de Fertilidad de Baja California, en el Hospital Santa Rosa de Lima. Se incluyeron pacientes entre 25 y 40 años de edad, divididas en dos grupos: en un grupo se administró Dabex (metformina) a dosis de 500 mg vía oral cada 24 horas, con aumento de la dosis semanalmente hasta alcanzar 1.5 g/día y Yasmin vía oral (drosperinona 3 mg y etinilestradiol 0.03 mg) cada 24 horas durante tres semanas. Las pacientes del otro grupo ingirieron Yasmin vía oral (drospirenona 3 mg y etinilestradiol 0.03 mg). Para el análisis estadístico se utilizó SPSS (paquete de programa de análisis estadístico) 21. RESULTADOS: Se incluyeron 17 pacientes entre 25 y 40 años de edad. Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico en las que se administró metformina (n = 8) tuvieron tasa de implantación de 18.7% y tasa de embarazo clínico de 37.5% y las pacientes con síndrome de ovario poliquístico que recibieron anticonceptivos (n = 9) tuvieron tasas de 3.4 y 22%, respectivamente. CONCLUSIONES: La metformina mejoró el éxito de FIV en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. PALABRAS CLAVE: Fertilización in vitro; metformina; síndrome de ovario poliquístico; infertilidad. Abstract OBJECTIVE: To show the beneficial impact of metformin in women with polycystic ovary syndrome and success in IVF in the Fertility Clinic of Baja California. MATERIAL AND METHOD: A randomized controlled clinical trial in women with polycystic ovary syndrome, which were subjected to treatment IVF, from January 2015 to December 2015, in the Fertility Clinic of Baja California, in the Santa Rosa de Lima Hospital. There were included female patients between 30 and 40 years old, who were divided into two groups: one group were administered with Dabex (metformin) 500 mg oral with dinner; increasing gradually the dose of 500 mg weekly to reach 1.5 g and Yasmin oral (3.0 mg drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol) every 24 hours for 3 weeks. The other group took oral Yasmin (drospirenone and 0.03 mg ethinylestradiol 3.00 mg). SPSS (Statistical Analysis Software Package) 21 program was used for statistical analysis. RESULTS: There were included 17 patients; there were no statistically significant in terms of the characteristics of the patients studied differences. The patients with polycystic ovary syndrome who took metformin (n = 8) obtained an implantation rate of 18.7% and a clinical pregnancy rate of 37.5%. Patients with polycystic ovary taking contraceptive pills (n = 9) had 3.4% and 22%, respectively.

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1 Fundador y Director General, Ginecólogo y Obstetra, Biólogo de la Reproducción Humana. 2 Médico. 3 Pediatra. Hospital Santa Rosa de Lima, Ensenada, Baja California, México. 4 Residente de Pediatría, Hospital Infantil de Hermosillo, Hermosillo, Sonora. 5 Médico Interno, Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán, Ciudad de México.

Recibido: diciembre de 2017 Aceptado: marzo de 2018

Correspondencia

Henry Aristóteles Mateo Sánez hmfertil@hotmail.com Este artículo debe citarse como Mateo-Sánez HA, Rentería-Vega GA, Frausto-Jaime JA, Mateo-Madrigal M y col. Administración de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y su efecto en fertilización in vitro. Reproducción (México). 2018 abril-junio;9(2):31-37.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

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CONCLUSION: The administration of metformin improved the success of IVF in women with polycystic ovary. KEYWORDS: Fertilization in vitro; metformin; polycystic ovary syndrome; infertility.

ANTECEDENTES La metformina es un fármaco hipoglucemiante oral del grupo de las biguanidas y es el fármaco más comúnmente prescrito para tratar la diabetes tipo 2. Estudios epidemiológicos recientes han demostrado que la metformina no sólo tiene efectos terapéuticos hipoglucemiantes. En la última década, sus aplicaciones clínicas han aumentado, mostrando evidencia del papel de la metformina, principalmente en el síndrome metabólico, en pacientes con intolerancia a la glucosa y en mujeres que buscan embarazarse y padecen síndrome de ovario poliquístico;1 así como en enfermedades cardiovasculares, cáncer y envejecimiento. Uno de los mecanismos de la metformina es reducir la hiperinsulinemia, aunque este mecanismo aún no es completamente entendido, se ha atribuido parcialmente al aumento de la sensibilidad hepática a la insulina,2 al consumo elevado de glucosa en el tejido periférico y a suprimir la producción ovárica excesiva de andrógenos, por lo que se ha mencionado la importancia de la administración de metformina como coadyuvante en el tratamiento de inducción a la ovulación.3 Algunos estudios han evaluado la efectividad y seguridad de la metformina como parte del tratamiento de fertilización in vitro o inyección espermática intracitoplasmática, con el objetivo de alcanzar un embarazo saludable en mujeres que sufren síndrome de ovario poliquístico.4

Así, se han demostrado algunos beneficios de la administración de metformina en pacientes con síndrome de ovario poliquístico insulinorresistentes.5 Mejora la tolerancia a la glucosa, aumenta la sensibilidad a la insulina, normaliza la relación LH/FSH, disminuye PAI-1, restaura el ciclo menstrual y aumenta las tasas de embarazo. Endometrio

Durante el embarazo 20% de la sangre materna pasa a través de la placenta, utilizando la invasión celular, llamada trofoblasto, que forma una línea celular dependiente del embrión. Estas células secretan ciertas sustancias y enzimas digestivas que inician el proceso de implantación,6 como la aparición de los pinópodos, el aumento de la glicodelina A, moléculas de adhesión, citocinas y factores de crecimiento (factor de crecimiento epidérmico, factor estimulante de colonias 1, factor inhibidor de leucemia, interleucina 1, IGFBP-1, factor de crecimiento transformante beta) y HOXA genes, asociados con receptividad endometrial adecuada y éxito de la implantación.7,8 Algunos de estos marcadores se han estudiado en mujeres con síndrome de ovario poliquístico.9 La aparición de la integrina αvβ3 en el día 19 del ciclo menstrual corresponde con la implantación del blastocito. Se ha encontrado ausencia o aparición tardía de la integrina αvβ3 en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

Mateo-Sánez HA y col. Metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico

Asimismo, la insulina actúa en el endometrio a través de sus propios receptores y en concentraciones elevadas, a través de los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina. En pacientes con síndrome de ovario poliquístico, la insulina y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina inhiben la decidualización endometrial. Estas pacientes tienen cambios endometriales que se reflejan en: alteraciones del patrón de apariencia y concentración de los receptores de hormonas esteroideas, anormalidades en la aparición de los marcadores de receptividad endometrial y decidualización anómala como consecuencia de las concentraciones altas de insulina y receptor del factor de crecimiento similar a la insulina.10 La alteración de estos marcadores puede estar relacionada con tasa baja de implantación o incidencia alta de aborto. Síndrome de ovario poliquístico

El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno metabólico-endocrino, con manifestación clínica heterogénea, probablemente con origen genético, influenciada por factores ambientales, como nutrición y actividad fisica.11 Las estadísticas mundiales muestran que el síndrome de ovario poliquístico afecta aproximadamente a 5-10% de las mujeres, mientras la prevalencia en México se reporta en 6%.12 Es la endocrinopatía más común en mujeres de edad reproductiva y la causa más frecuente de infertilidad por anovulación y pérdida prematura del embarazo. El tratamiento de primera línea para las pacientes con síndrome de ovario poliquístico que no desean embarazo es con anticonceptivos orales combinados, que pueden administrarse por periodos mayores de seis meses. Los más recomendados contienen dosis baja de etinilestradiol (20 mg).13

Debido a la relación entre la resistencia a la insulina y la fisiopatología del síndrome de ovario poliquístico, han surgido estudios que refieren que la metformina es capaz de disminuir el hiperandrogenismo ovárico, mejorando los parámetros metabólicos, endocrinos y reproductivos de los pacientes. En este estudio se verifican los principales hallazgos de los efectos de la metformina y el éxito en las técnicas de reproducción asistida de alta complejidad en mujeres con ovario poliquístico.

MATERIAL Y MÉTODO Ensayo clínico aleatorizado y controlado, efectuado en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que se sometieron a tratamiento de fertilización in vitro, en el periodo de enero a diciembre de 2015, en la Clínica de la Fertilidad del Hospital Santa Rosa de Lima, en Ensenada, Baja California, México. Se incluyeron pacientes del sexo femenino con edades entre 30 y 40 años, diagnosticadas a través de la historia clínica y la ecografía pélvica corroboró el síndrome de ovario poliquístico, de acuerdo con los criterios de Rotterdam. En todos los casos, los resultados de las pruebas de función tiroidea fueron normales. Tres pacientes tuvieron amenorrea y el resto oligomenorrea. Una vez firmado el consentimiento informado de todas las pacientes, se dividieron en dos grupos; el grupo 1 inició tratamiento con Dabex 500 mg por vía oral (metformina) con la cena durante una semana y la dosis aumentó 500 mg cada semana hasta alcanzar 1.5 g al día y Yasmin (drospirenona 3 mg/etinilestradiol 0.03 mg), una tableta cada 24 horas durante tres semanas. El grupo 2 recibió anticonceptivos orales: Yasmin (drospirenona 3 mg/etinilestradiol 0.03 mg), una tableta cada 24 horas durante tres semanas; después de 10 días de estimulación con filotropina alfa 75 UI, cuando los folículos medidos alcanzan un tamaño de 18 a 20 mm se realizó

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

captura ovular a través de la punción de los folículos guiada con transductor endovaginal de 5 MHz marca Aloka SSD-1400; posteriormente los ovocitos se aspiraron utilizando la bomba de aspiración marca folicular Gen X con Aguja Cook Medical calibre 17G, y se transfirieron al laboratorio, la maduración de los ovocitos se observó con microscopio óptico, localizando las células con cuerpo polar fuera del citoplasma del ovocito. Una vez identificados, se prepararon para la técnica de ICSI. Asimismo, para la técnica de fertilización in vitro, los ovocitos se lavaron junto con las células de la granulosa, subsecuentemente se desplazaron a un segundo contenedor donde el complejo ovocito-cúmulos se recortó, una vez limpios, se clasificaron morfológicamente y se depositaron en medio de cultivo, posteriormente se colocaron en la incubadora correspondiente a 37ºC y dióxido de carbono a 6%. Al día siguiente, la confirmación de fertilización se realizó por la observación de dos núcleos procelulares y dos cuerpos polares, el cultivo celular se llevó hasta el día 3 del desarrollo in vitro y la transferencia embriónica se realizó utilizando un transductor transabdominal de 3.5 Mhz, marca Aloka SSD-1400. La fase de desarrollo se observó con catéter Fryedman de 18 m en el día 2 con 2-4 células y en el tercer día con 6-8 células. Catorce días después de la transferencia, se realizó medición sanguínea de la fracción b de hCG. Las pacientes con bhCG positivo continuaron con la administración de metformina durante todo el embarazo. La tasa de implantación se definió como la cantidad de sacos gestacionales con embriones activos entre el número de embriones transferidos y la tasa de embarazo clínico se estimó por el número de pacientes con embarazo activo entre el número de pacientes con transferencia embrionaria. Los datos obtenidos se capturaron en una base de datos para un amplio estudio en el programa de

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análisis estadístico SPSS21. Se utilizó estadística descriptiva para las variables, utilizando medidas de tendencia central y de dispersión en las variables cuantitativas y porcentajes y frecuencias en las variables cualitativas.

RESULTADOS Se incluyeron 17 pacientes. De acuerdo con el análisis estadístico de ambos grupo se encontró que no hubo diferencia estadística en términos de las características de las pacientes estudiadas, como edad, conteo de folículos antrales, número de ovocitos aspirados, número de ovocitos fertilizados, grosor endometrial y dosis total de gonadotropinas, horas de cultivo y número de embriones transferidos (Cuadro 1). Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico en las que se administró metformina obtuvieron tasa de implantación de 18.7% y tasa de embarazo clínico de 37.5%; en cambio, las pacientes con síndrome de ovario poliquístico en las que se administraron anticonceptivos solamente tuvieron tasas de 3.4 y 22%, respectivamente (Cuadro 2). En pacientes que recibieron anticonceptivos se observó media de 19.22 mm de grosor endometrial con respecto a la media de 11.89 en pacientes en las que se administró metformina; sin embargo, fue estadísticamente no significativo.

DISCUSIÓN El síndrome de ovario poliquístico es una enfermedad frecuente en mujeres adolescentes y adultas manifestada por signos androgénicos y aumento de la superficie corporal. Los estudios muestran que la hiperinsulinemia es la causa de la mayor parte de las alteraciones bioquímicas producidas, por lo que si es tratada, habrá resultados benéficos en las pacientes.

Mateo-Sánez HA y col. Metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico

Cuadro 1. Características de las pacientes estudiadas Pacientes con metformina y anticonceptivo, media

Pacientes con anticonceptivos, media

Valor p

Edad (años)

38.78

37.56

0.868

Conteo de folículos antrales

11.11

8.11

6.59

Ovocitos aspirados

7.00

7.22

9.74

Ovocitos fecundados

5.63

5.67

0.91

Grosor de endometrio

11.89

19.22

0.65

1138.89

1269.44

0.595

Horas de cultivo

67.00

61.67

0.414

Embriones transferidos

3.44

3.67

0.215

Total de GnRH

Cuadro 2. Tasa de implantación, embarazo bioquímico y embarazo clínico Pacientes con metformina

Pacientes con anticonceptivos

Transferencia

Embriones transferidos

BhCG positiva

Mujeres con saco gestacional presente

Embrión activo

Número de sacos gestacionales con embrión activo

Implantación

6/32 = 18.7%

2/58 = 3.4%

Embarazo clínico

3/8 = 37.5%

2/9 = 22%

A pesar de que algunos autores refieren que la administración de metformina en el embarazo y como terapia coadyuvante en técnicas de reproducción asistida no está completamente estandarizada, se ha probado que puede clasificarse en categoría B, que significa que se han realizado estudios en animales y su toxicidad o riesgo fetal en mujeres no se ha demostrado.14 Fedorcsa y su grupo15 encontraron que el tratamiento con metformina no modificó la cantidad de gonadotropinas administradas, pero aumentó el número promedio de ovocitos recolectados en los procedimientos de captura (8.6 contra 4.6). El mismo estudio reportó aumento en la tasa de embarazo a través de fertilización in vitro en las

pacientes con síndrome de ovario poliquístico y peso normal.16 Stadtmauer y colaboradores publicaron que la administración de metformina previa a la fertilización in vitro en pacientes con síndrome de ovario poliquístico alcanza menor número de folículos, menor nivel máximo de estradiol y mayor número de ovocitos maduros. Este grupo de pacientes tuvo tasa de embarazo clínico de 70%, mientras que en el grupo que no recibió metformina, esta tasa fue de 30%.17 Además, la pérdida prematura de embarazo es una de las complicaciones relacionadas con síndrome de ovario poliquístico. Algunos estudios

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

han evaluado la efectividad de la metformina al disminuir la tasa de pérdida prematura de embarazo comparada con la administración de clomifeno o tratamiento de fertilidad con perforación ovárica por laparoscopia.18 El síndrome de ovario poliquístico se relaciona frecuentemente con infertilidad; de las mujeres que logran el embarazo, 44% sufrirá un aborto en el primer trimestre. En un estudio piloto realizado en 2001, se elucidaron las causas de los abortos en el primer trimestre. Una importante elevación del PAI-1 se encontró independientemente. En tres resultados de diferentes embarazos la existencia de PAI-1 se asoció con un resultado catastrófico en cada uno. El PAI-1 fomenta los abortos a través de la inducción trombótica e insuficiencia placentaria. Como la metformina promueve la regulación del ciclo menstrual en 91% de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico que previamente eran infértiles y con oligomenorrea (que desean concebir), numerosos embarazos están ocurriendo en mujeres tratadas con metformina. Se ha demostrado que la metformina reduce la actividad de PAI-1 al disminuir la concentración de insulina y su resistencia. La administración de metformina (1.5-2.5 g/día) reduce la tasa de aborto de 73 a 10% y la metformina se administró durante todo el embarazo sin producir teratogenicidad.19 En este estudio encontramos diferencias significativas en las tasas de implantación, que fue de 18.7% en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que recibieron metformina y de 3.4% en quienes recibieron anticonceptivos. La tasa de embarazo clínico alcanzada fue de 37.5% en las pacientes tratadas con metformina y de 22% en las pacientes tratadas con anticonceptivos solamente. La administración de metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico mejoraron la resistencia a la insulina al disminuir la actividad

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de la enzima citocromo P450 17a.20 Esto llevó a concentraciones menores de andrógenos, lo que permite mejor microambiente intrafolicular. Consecuentemente a la disminución de las concentraciones de insulina, mejorará la tasa de implantación del embrión, al disminuir las concentraciones de glicodelina e insulina como IGFBP-1 en las glándulas endometriales. La metformina es el fármaco hipoglucemiante más prescrito y estudiado en el mercado, su efecto en la fisiopatología de la enfermedad es abrumador, con disminución de la biosíntesis patológica de los andrógenos y, por tanto, mejoría de la función ovárica (lo que favorece la fertilidad).21

CONCLUSIÓN La administración de metformina mejora el éxito en la fertilización in vitro y disminuye los síntomas del síndrome de ovario poliquístico. Pese a que no existen suficientes estudios de la administración de metformina durante el embarazo, los datos recabados en diferentes estudios demuestran que no existen daños teratogénicos en los productos de la concepción. El conocimiento de la administración de metformina en el campo de la medicina reproductiva todavía es incierto y se necesitan estudios mayores.

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Caso clínico Reproducción 2018 abril-junio;9(2):38-46.

Exposición de caso clínico tratado con menotropinas (Merapur®): cáncer de endometrio y embarazo Clinical case report treated with menotropins (Merapur®): endometrial cancer and pregnancy. Rosa María Elena Pérez-Álvarez,1 Jorge Alberto Campos-Cañas,2 Oliver Paul Cruz-Orozco,3 Juan David SorianoJiménez4

Resumen El cáncer de endometrio afecta a 5% de las mujeres menores de 40 años de edad. Al detectarse en estadio temprano con paridad insatisfecha, puede recurrirse al manejo conservador con buenos resultados y baja tasa de recurrencia. Se comunica el caso de una paciente de 29 años, referida en 2012 por padecer adenocarcinoma de endometrio tipo endometrioide grado I y con deseo de embarazo a corto plazo. Fue tratada con progestinas y tuvo remisión, por lo que se realizó fertilización in vitro en 2014. Se indicó FSHr con protocolo antagonista, obteniéndose el día de disparo 3 folículos ≥ 18 mm y 12 ovocitos recuperados. El 50% de éstos eran maduros y la mitad fertilizó, 25% correspondió al total de ovocitos recuperados. Con los dos embriones transferidos no se logró embarazo. El segundo ciclo de fertilización in vitro se efectuó en 2015: se agregaron menotropinas a la FSHr con protocolo agonista largo. Se obtuvieron seis folículos ≥ 18 mm el día del disparo, recuperándose 14 ovocitos. El 92.8% eran maduros y de éstos 84.6% fertilizó, que representó 78.5% del total de ovocitos recuperados. Se transfirieron tres embriones con lo que se logró embarazo gemelar triple, que resultó en tres recién nacidos vivos en casa. La suplementación de LH probablemente se asoció con mejoría en la calidad ovocitaria, que resultó en un embarazo con nacido vivo. PALABRAS CLAVE: fertilización in vitro; cáncer de endometrio; menotropinas. Abstract Approximately 5% of endometrial cancers are diagnosed in young women under the age of 40 years. If detected early, conservative management can treat endometrial cancer with good results and low recurrence rate in women with unfulfilled wishes to conceive. This paper reports the case of 29-year-old woman who was referred in 2012 for having endometroid endometrial adenocarcinoma stage I and wishing pregnancy in the short term. The patient was managed with progestins, achieving remission of endometrial cancer. She underwent in vitro fertilization (IVF) in 2014. The antagonist protocol was prescribed with rFSH, obtaining three follicles ≥ 18 mm and 12 retrieved oocytes on trigger day. Among the oocytes, 50% where mature and half were fertilized, corresponding to 25% of total oocytes retrieved. Two embryos were transferred, but pregnancy was not achieved. In the second IVF cycle in 2015, menotropins were added to rFSH in a long agonist protocol. Six follicles ≥ 18 mm and 14 oocytes were obtained on trigger day. Among the oocytes retrieved, 92.8% were mature and 84.6% were fertilized, representing 78.5% of total oocytes retrieved. Three embryos were transferred, achieving triplet pregnancy and three live births at home. KEYWORDS: In vitro fertilization; Endometrial neoplasms; Menotropins.

1 Médico residente de sexto año de Biología de la Reproducción Humana. 2 Coordinador de Reproducción Asistida, Biólogo de la Reproducción Humana. 3 Adscrito al servicio de Cirugía Endoscópica Ginecológica. Biólogo de la Reproducción Humana. 4 Adscrito al servicio de Patología. Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, Ciudad de México.

Recibido: julio de 2017 Aceptado: abril de 2018

Correspondencia

Rosa María Elena Pérez Álvarez draperezalvarez@gmail.com Este artículo debe citarse como Pérez-Álvarez RME, Campos-Cañas JA, Cruz-Orozco OP, Soriano-Jiménez JD. Exposición de caso clínico con menotropinas (Merapur®): cáncer de endometrio y embarazo. Reproducción (México). 2018 abril-junio;9(2):38-46.

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Pérez-Álvarez RME y col. Cáncer de endometrio y embarazo

ANTECEDENTES El riesgo total estimado de cáncer en mujeres menores de 39 años se estima en 1 por cada 39. 1 El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más frecuente en países industrializados 2 y sólo 5% afecta a menores de 40 años. 3 En este grupo de pacientes jóvenes puede encontrarse a menudo antecedente de disfunción ovárica, anovulación, infertilidad y obesidad. 4,5 Si la paciente se encuentra en un estadio temprano bien diferenciado y con paridad no satisfecha, es posible recurrir al manejo conservador con progestinas con buenos resultados y baja tasa de recurrencia.6,7 El estadio temprano se interpreta como la paciente con un tumor grado 1 bien diferenciado, ausencia de invasión linfática, vascular o miometrial, metástasis a distancia o masas anexiales sospechosas. Estas pacientes deben seleccionarse cuidadosamente, indicándose y dándoles seguimiento cada 3 a 6 meses con estudios de imagen, histeroscopia y biopsia endometrial, debido a que no van a ser estadificadas quirúrgicamente. 8 Debido al alto riesgo de recurrencia, el tratamiento de elección del cáncer de endometrio es la histerectomía total con salpingooforectomía bilateral posterior a un embarazo exitoso.9,10 En estos tiempos la maternidad se ha retrasado y existe mayor número de mujeres que, al padecer cáncer a una edad muy temprana, aún no han cumplido sus planes de construir una familia. En estos casos las técnicas de reproducción asistida acompañadas de un tratamiento de hiperestimulación ovárica juegan un papel muy importante. Uno de los medicamentos frecuentemente prescritos en estos tratamientos de estimulación ovárica son las menotropinas gracias al beneficio que podrían ofrecer la FSH y la LH en ellas contenidas.

Se comunica el caso clínico de una paciente joven con una enfermedad infrecuente, como lo es el cáncer de endometrio a los 29 años de edad, a quien se le indicó tratamiento conservador por deseo de embarazo; también se reporta el resultado de la estimulación ovárica en un ciclo de fertilización in vitro en su pronóstico reproductivo.

CASO CLÍNICO Paciente femenina de 29 años de edad, con ciclos menstruales regulares e índice de masa corporal (IMC) de 27, que consultó a médico privado en marzo de 2012 por sangrado uterino anormal abundante sin datos de descompensación hemodinámica. El ultrasonido reportó engrosamiento endometrial de 22 mm, con masa heterogénea de 24 x 18 mm en el útero; en medio privado se realizó biopsia por aspiración con revisión de laminillas el 20 de abril de 2012 en el Centro Médico Nacional La Raza, que concluyó el diagnóstico de adenocarcinoma de endometrio tipo endometrioide grado I asociado con hiperplasia compleja con atipia-lesión polipoide. La paciente deseaba preservación de la fertilidad, por lo que fue referida de Veracruz al Instituto. El ultrasonido ginecológico intrahospitalario reportó endometrio engrosado de 20 mm, se indicó legrado uterino instrumentado (LUI) y toma de biopsia fraccionada. La resonancia magnética nuclear (Figura 1), reportó enfermedad limitada al endometrio. La biopsia de endometrio (Figuras 2 y 3) reportó adenocarcinoma de endometrio papilar grado I, sin signos histológicos de invasión, secundario a hiperestrogenismo persistente por anovulación crónica. El servicio de Oncología explicó las opciones de tratamiento de cáncer endometrial. La paciente tuvo criterios para tratamiento preservador de la fertilidad, por encontrarse la enfermedad confi-

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

2018 abril-junio;9(2)

Figura 1. Reporte de biopsia. Carcinoma endometrial de tipo endometrioide con patrón de crecimiento glandular confluente, espalda con espalda, sin estroma y epitelio proliferante que adquiere una conformación velloglandular.

Figura 3. Resonancia magnética. Al colocar medio de contraste se observa realce en el endometrio, confinado al útero. No se observa afección miometrial ni extensión al cuello uterino.

Figura 2. Reporte de biopsia. Con mayor aumento se observa estratificación nuclear del epitelio glandular y núcleos redondos, vesiculosos y claros que son signos de atipia.

nada al endometrio evidenciado por resonancia magnética nuclear y por el resultado histológico descrito, por lo que se decidió intentar manejo conservador y búsqueda de embarazo. Se inició tratamiento con megestrol a dosis de 160 mg/día durante tres meses.

La histeroscopia de control y el legrado uterino instrumentado cuatro meses después corroboraron persistencia de la enfermedad, por lo que la paciente continuó con megestrol durante tres meses más, sustituyéndose luego por un dispositivo intrauterino LNG-IUS (Mirena®, Bayer, Turku, Finlandia) con progestinas intrauterinas de liberación prolongada. La paciente tuvo remisión de la enfermedad, por lo que fue apta para someterse a una técnica de reproducción asistida dos años posteriores a su diagnóstico. En el primer ciclo de fertilización in vitro (FIV), realizado en mayo de 2014, se sometió a estimulación ovárica con hormona folículo estimulante recombinante (FSHr) (Gonal-F; Serono International SA Ginebra, Suiza), más un

Pérez-Álvarez RME y col. Cáncer de endometrio y embarazo

antagonista de GnRH en protocolo flexible (cetrorelix, Cetrotide; Merck, Brasil) a dosis de FSHr de 225 UI/día por nueve días más y cetrorelix 0.25 mg/día durante cuatro días (Cuadro 1). En el seguimiento folicular el día de la inducción de ovulación con hormona gonadotrofina coriónica humana, la paciente tenía un total de 23 folículos, tres de ellos con diámetro > 18 mm. El día de la captura ovular se obtuvieron 12 ovocitos, seis de ellos maduros en metafase II, tres de los cuales fertilizaron, lo que correspondió a 25% del total de ovocitos recuperados. Se transfirieron dos embriones (un embrión de siete células calidad III y un embrión de seis células calidad III). No se logró el embarazo y no quedó ningún embrión vitrificado. En noviembre de 2015 se realizó histeroscopia de consultorio de segunda mirada previo al se-

gundo ciclo de fertilización in vitro en noviembre 2015, se observó cavidad amplia y sin lesión aparente, realizándose activación endometrial por daño mínimo (Figura 4). Se agregaron menotropinas (Merapur®, Ferring Pharmaceuticals, Alemania; lote número L11324AA) a la FSHr en el protocolo agonista largo. La dosis prescrita fue de FSH 150 UI/día durante 10 días, Merapur 75 UI/día por cinco días y 150 UI/día durante cinco días. Se administró agonista de GnRH (Lucrin, acetato de leuprorelina) en protocolo largo. Como resultado de la estimulación se obtuvieron 16 folículos en total, 6 folículos mayores a 18 mm el día de la inducción de la ovulación y se recuperaron 14 ovocitos (Cuadro 2). De los 14 ovocitos recuperados, 92.8% fueron maduros (13 ovocitos), con tasa de fertilización de 84.6% (11 ovocitos fertilizados), lo que significa 78.5%

Cuadro 1. Protocolo de estimulación antagonista (2014) Día ciclo

Fecha

25.04

FSH

225 UI

01.05

225 UI 225 UI 225 UI 225 UI 225 UI 225 UI 225 UI 225 UI

HMG Antagonista

0.25 mg

14 pg/mL

816

1189

2.6 mUI/mL

0.995

13.2

FSH

3.4 mUI/mL

0.539

Día 2 basal: útero 5.3 x 3.6 x 5 OD 25 x 23 x 33 vol 5.2 OI 24 x 25 x 12 vol 3.9

0.75

8, 8, 7, 7, 7, 3<5 mm

10, 14, 11, 13, 9, 8, 12, 15, 13, 13, 16, 10, 13

14, 18, 15, 17, 13, 12, 19, 17, 17, 20, 14, 17

5 < 5 mm

3<6 mm

12, 11, 11, 10, 10, 13, 11, 8, 11, 11

16, 15, 15, 14, 14, 17, 15, 12, 15, 15

Endometrio

4 mm

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

menor a amenorrea. Se realizó prueba sin estrés con criterios de reactividad sin datos ominosos, por lo que Medicina Materno Fetal sugirió la interrupción de la gestación a las 31 semanas. En el Cuadro 4 se muestran los resultados perinatales.

Figura 4. Histeroscopia de segunda mirada previo al ciclo de FIV. Se observa cavidad amplia.

del total de ovocitos recuperados. Se transfirieron tres embriones: un embrión de 6 células calidad III, un embrión de 5 células calidad III y un embrión de 4 células calidad III. No se vitrificó ningún embrión. La paciente tuvo prueba de embarazo positiva, con β-HCG 964 mUI/mL, que corroboró el embarazo clínico por existencia de tres sacos gestacionales con embriones en su interior con latido cardiaco. El Cuadro 3 muestra un cuadro comparativo de ambos esquemas prescritos en los ciclos de fertilización in vitro. A las 13 semanas de gestación se realizó ultrasonido de segundo nivel del primer trimestre, que corroboró la viabilidad de los tres embriones (Figura 5). La paciente continuó en tratamiento por el servicio de Obstetricia y Medicina Materno Fetal. A las 28.6 semanas de gestación se hospitalizó por disminución de masa ponderal. El ultrasonido de tercer nivel 10 días posteriores determinó que el gemelo B era pequeño para la edad gestacional y género, con crecimiento fetal tres semanas

Seis semanas posteriores a la cesárea se decidió tratamiento quirúrgico protocolario de cáncer de endometrio. El estudio histopatológico final reportó adenocarcinoma endometrial de tipo endometrioide, grado 1 de la FIGO, 1 cm, localizado en la pared posterior del cuerpo uterino, con invasión miometrial: 2 mm (menor a 50%). Márgenes quirúrgicos libres de neoplasia, para un estadio patológico PT1A, PNX, PMX. La paciente continúa en seguimiento por el servicio de Oncología por persistencia de la enfermedad en el estudio histopatológico definitivo. Actualmente los tres niños de 12 meses se encuentran en seguimiento pediátrico en el Instituto, con desarrollo psicomotor satisfactorio y adecuado para la edad y género.

DISCUSIÓN La paciente del caso comunicado tuvo una enfermedad poco frecuente para su edad. El cáncer de endometrio en pacientes jóvenes tiene, en la mayoría de los casos, evolución adecuada y el pronóstico reproductivo es, en muchos casos, satisfactorio. Estudios previos indican que las técnicas de reproducción asistida juegan un papel fundamental en elevar las tasas de recién nacido vivo en este tipo de pacientes, al compararlas con las que intentaron embarazo de manera espontánea11 y se han observado tasas de embarazo satisfactorias.12 Se ha demostrado que la administración de progestinas indicadas para preservar la fertilidad en pacientes con cáncer de endometrio no tiene

Pérez-Álvarez RME y col. Cáncer de endometrio y embarazo

Cuadro 2. Protocolo agonista largo (2015) Día ciclo

Fecha

FSH

150 UI

HMG

75 UI

75 UI 75 UI 75 UI

150 UI

Agonista

20 UI

10 UI

10 UI 10 UI 10 UI 10 UI 10 UI

10 UI

39.3 pg/mL

166

589

1191

O V

C A

0.617 mUI/mL

0.51

0.44

0.4

I D

P T

FSH

0.631 mUI/mL

10.8

14.8

15.8

R E

U R

0.26

0.46

0.98

P4 US

Día 2 basal: útero 70 x 39 x 35 OD 24 x 25 x 19 OI 23 x 22 x 18 Hidrosálpinx izquierdo distal 25 x8

4<a5 mm

9, 7, 8, 8

12, 11, 11, 10

17, 16, 16, 16, 13, 12, 12

19, 18, 18, 18, 15, 14, 14

5<a6 mm

10, 10, 8, 8, 9, 9

12, 12, 11, 11, 10, 10, 10, 7

17, 16, 10, 10, 15, 13, 13, 14, 9

19, 18, 12, 12, 17, 15, 15, 16, 11

Endometrio

5 mm

7.5

efecto adverso en la reserva ovárica o la calidad ovocitaria.13 Prueba de ello es la paciente motivo del caso clínico, quien tuvo adecuado recuento folicular antral, lo que es uno de los principales indicadores de reserva ovárica, en el primer y segundo ciclo de fertilización in vitro luego de recibir dos y tres años progestinas, respectivamente. Asimismo, la paciente tuvo persistencia de la enfermedad posterior a la cesárea, lo que se demostró histopatológicamente cuando fue sometida a tratamiento quirúrgico protocolario

8.5

de cáncer de endometrio. Este hecho no es aislado, porque estudios previos reportaron tasas de persistencia y recurrencia de la enfermedad posteriores a un embarazo de 11.1 y 22.2% e, incluso, de 30.4%.14,15 En cuanto a la suplementación con LH, en el protocolo de estimulación ovárica del segundo ciclo de fertilización in vitro de la paciente se decidió agregar menotropinas (Merapur) por los beneficios del fármaco, porque al contener una combinación de FSH:LH en proporción 1:1; el

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Cuadro 3. Resultados comparativos de los ciclos de fertilización in vitro 2014-2015 Resultados comparativos Año 2014

Año 2015

Protocolo prescrito

Antagonista

Agonista largo

Dosis administrada

rFSH 225 (9 días) + cetrorelix 0.25 mg (4 días)

rFSH 150 (10 días), menotropinas (Merapur) 75 (5 días) y 150 (5 días), agonista largo 20 días

Estradiol de disparo

1189

1191

Número de folículos

Disparo

Folículos ≥ 18 mm

Endometrio (mm)

8.5 Día de captura

Ovocitos capturados

Ovocitos maduros

Ovocitos fertilizados

11 Día de transferencia

Embriones transferidos PIE

2 de (7) y (6) células calidad III

3 de (6) (5) (4) células calidad III

Negativa

Positiva HCG 964, embarazo gemelar de alto orden fetal

contenido de LH ayuda en la mayoría de las pacientes que lo reciben a lograr mayor número y mejor calidad de ovocitos al final de la estimulación ovárica; porque la LH es importante en la esteroidogénesis ovárica y participa en los eventos fisiológicos que dan lugar al desarrollo de varios folículos preovulatorios competentes y de calidad adecuada.

Figura 5. Ultrasonido de segundo nivel realizado por el servicio de Medicina Materno Fetal. Embarazo gemelar de alto orden fetal (triple) sin malformaciones aparentes al momento del estudio.

Varios estudios han concluido que la hMG urinaria es superior a la FSHr en cuanto a la eficacia clínica en los protocolos de estimulación ovárica en ciclos de fertilización in vitro. En estos estudios comparativos se ha encontrado que la tasa de nacidos vivos es significativamente superior en el grupo tratado con hMG vs FSHr, sin incrementarse el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.16

Pérez-Álvarez RME y col. Cáncer de endometrio y embarazo

Cuadro 4. Resultados perinatales

Gemelo

Hora de nacimiento (h)

Sexo

Peso (g)

Talla (cm)

APGAR

Silverman

Capurro

09:09

Femenino

1500

8/9

33.1

09:10

Femenino

1510

7/9

32.3

09:11

Masculino

1545

39.5

8/9

33.1

De esta manera, se explican los beneficios que resultan de prescribir LH en técnicas de reproducción asistida, independientemente de la edad de la paciente. Además de lo anterior, el contenido de LH es de utilidad en algunos ciclos en los que se administra un agonista de GnRH en protocolo largo, debido a la insensibilidad hipofisiaria a veces profunda que produce. Respecto al número de embriones transferidos, a la paciente se le transfirieron tres embriones por ser calidad III, pero principalmente apoyados en la experiencia publicada por varios autores que indica que la paciente con cáncer de endometrio en remisión necesita mayor cantidad de embriones transferidos para obtener un recién nacido vivo, en comparación con una paciente sana.13 El caso clínico expuesto da la posibilidad a realizar más estudios para ampliar las indicaciones de administración de menotropinas (Merapur) y demuestra un caso que ocurre con poca frecuencia, como lo es el cáncer de endometrio en una paciente joven con tratamiento preservador de la fertilidad de manera exitosa. Se comprueba la evidente mejoría en los resultados reproductivos comparando el antes y después de la administración de menotropinas (Merapur) en la hiperestimulación ovárica controlada de esta paciente, principalmente debido a la suplementación con LH.

CONCLUSIONES Este caso clínico representa la utilidad y el éxito de las técnicas de reproducción asistida en este tipo de pacientes, así como en otras pacientes oncológicas en las que está indicada la preservación de la fertilidad previa a tratamientos ablativos del cáncer. Asimismo, representa el éxito de los protocolos de estimulación ovárica que acompañan a los ciclos de fertilización in vitro, porque como en el caso de la paciente, la administración de una preparación con contenido de FSH y LH pudo haber ayudado a mejorar el número y calidad de los ovocitos obtenidos.

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Normas para autores 1. Los artículos deben enviarse a la dirección: administracion@ammr.org.mx junto con el formato de cesión de los derechos de autor (firmado por todos los autores) y confirmar que se trata de un artículo inédito. Los trabajos no aceptados se devolverán al autor principal. El formato de cesión de derechos puede descargarse de la página www.nietoeditores. com.mx Ningún material publicado en la revista podrá reproducirse sin autorización previa por escrito del editor. 2. El manuscrito comprende: 2.1. Títulos completos y cortos en español e inglés, nombres y apellidos del o los autores, la adscripción de cada uno (institución, hospital, departamento o servicio) vinculada con el motivo del trabajo (no se aceptan títulos honoríficos o pasados: expresidente, miembro titular o emérito de tal o cual institución, Academia o Sociedad), dirección postal completa (calle, número código postal y localidad), teléfono fijo (incluida la clave lada) y correo electrónico del primer autor o del autor al que se dirigirá la correspondencia. 2.2. Resumen. Esta es la parte medular del artículo porque es la más leída; por tanto, debe ser la más cuidada. Los artículos originales llevarán resúmenes estructurados en español e inglés, donde las entradas de los párrafos sean análogas a las partes del artículo (Antecedentes, Material y método, etc.). Los resúmenes no deberán exceder 250 palabras. Los resúmenes de los artículos de revisión y de los casos clínicos también deben escribirse en español e inglés. 2.3. Palabras clave, en inglés y en español, basadas en el MeSH (Medical Subject Headings); para obtenerlas consulte la página www.nlm.nih. gov/mesh/MBrowser.htm 2.4. El texto del artículo original está integrado por las siguientes secciones: Antecedentes. Texto breve, no mayor de 50 líneas (de 65 caracteres cada una) que permita al lector ubicarse en el contexto del tema investigado, por qué es relevante estudiarlo, quiénes lo han estudiado y cómo. En el último párrafo de este apartado debe consignarse el Objetivo del estudio que, invariablemente, debe verse reflejado en los Resultados. Material y método. En la primera oración de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las que se usaron y evalúe sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Deben mencionarse los métodos de comprobación utilizados y el porqué de su elección (χ2, T de Student, etc.) así como los programas de cómputo aplicados y su versión. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones más relevantes. Discusión. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicación del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de términos, pues ello implicaría remitir al lector a la parte inicial donde se definieron éstos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensión. Los símbolos sí están permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilingües. No existen dudas para los acrónimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc. 2.5. Figuras y cuadros. Se utilizará el término figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografías y gráficas. Se utilizará el término cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas. www.nietoeditores.com.mx

2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigación. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos (antes de las Referencias). 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve y mencionarse en el cuerpo del artículo. Los cuadros de datos tabulados que contengan exclusivamente texto deberán elaborarse con la aplicación “Tabla” de Word; los esquemas y diagramas, con Power Point; las gráficas de pastel, barras, dispersión, etcétera, con Excel. 4. Para las fotografías en versión electrónica debe considerarse lo siguiente: entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Sólo si el tamaño real de las imágenes resulta excesivo, éstas pueden reducirse a escala; dada la pérdida de resolución, no deben incluirse imágenes que requieran aumento de tamaño. La resolución mínima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografías se obtienen directamente de cámara digital, la indicación debe ser “alta resolución”. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final después de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrónico, deberá adjuntarse la carta de autorización de la institución donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarán al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente según su orden de aparición en el texto y el número correspondiente debe registrarse utilizando el comando superíndice de Word (nunca deben ponerse entre paréntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicación “insertar referencia” del menú principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, sí se permite la expresión “en prensa” cuando un trabajo se ha aceptado para publicación en alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, deberá citarse como “observaciones no publicadas”. Cuando en una referencia los autores sean más de cinco se consignarán los primeros cuatro y el último seguido de la palabra y col. o et al (si es en inglés). Ejemplos Publicación periódica (revista) You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. (Nótese que ya no se incluye el número de la revista entre paréntesis) Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Capítulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperación en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http://www.folkmed.ucla.edu/. Artículos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Información obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliográficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.