Vol. 3 Núm. 3 Ene-Mar 2011 by ammr

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Asociaci贸n Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n, A.C.

Volumen 3, n煤mero 3, enero-marzo 2011

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Mesa Directiva 2010-2011 Dr. Ranferi Gaona Arreola Presidente

Dr. Álvaro Santibáñez Morales Tesorero

Dr. Carlos Gerardo Salazar López Ortiz Vicepresidente

Dr. Raymundo Preciado Ruiz Protesorero

Dr. Alfonso Orta García Secretario

Dr. Gerardo Andrés Alba Jasso Dr. Juan Carlos Alcivia García Dra. Gabriela García Jiménez Dra. Laura Hernández Gurrola Dr. Marcelino Hernández Valencia Vocales

Dr. Víctor Saúl Vital Reyes Prosecretario

Comité Editorial para la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Editor Dr. Gerardo Velázquez Cornejo

2008-2011

Co-Editores Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz Dr. Carlos G. Salazar López Ortiz Dr. Manuel Mario Matute González Dra. Imelda Hernández Marín Dr. Guillermo Santibáñez Moreno

2008-2011 2008-2011 2008-2011 2008-2011 2010-2011

Comité Editorial 2008-2011 Distrito Federal Dra. Judith Ablanedo Aguirre Dr. Manuel Álvarez Navarro Dr. Luis Ignacio Aviña Cueto Dr. Juan Carlos Barros Delgadillo Dr. Gerardo Barroso Villa MVZ Esperanza Carballo Mondragón Dr. Silvio Cuneo Pareto Dr. Julio Francisco de la Jara Díaz Dr. Ranferi Gaona Arreola Dr. Fernando Gaviño Gaviño Dra. Imelda Hernández Marín Dr. Marcelino Hernández Valencia Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz Dr. Alberto Kably Ambe Dra. Olivia Marín Romero Dra. Ma. Teresa Márquez Cristino Dr. Manuel Mario Matute González Dr. Héctor Mondragón Alcocer Dr. Carlos Morán Villota M. en C. Paloma Neri Vidaurri

Dr. Carlos G. Salazar López Ortiz Dr. Héctor Rogelio Santana García Dr. Álvaro Santibáñez Morales Dr. Claudio Serviere Zaragoza Dra. Rosario Tapia Serrano Dr. Sergio Téllez Velasco Dr. René Toro Calzada Biol. Gerardo Villegas Moreno Dr. Víctor Saúl Vital Reyes Otras sedes Dr. Álvaro Sevilla y Ruiz Dr. Ernesto Gallardo Lozano Dr. Efraín Pérez Peña Dr. Carlos Félix Arce Dr. Rafael Alfonso Sánchez Usabiaga Dr. Eduardo del Río Dr. Adán Olivero Ceballos Dr. Alfonso Batiza Reséndiz Dr. Antonio Gutiérrez Gutiérrez Dr. Luis Arturo Ruvalcaba Castellón

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Editorial El Premio Nobel, el Dr. Robert Geoffrey Edwards y la reproducción Guillermo Santibáñez Moreno ARTÍCULOS DE REVISIÓN Tendencias de la reproducción femenina y riesgos asociados con el embarazo Marcelino Hernández Valencia Fragmentación del ADN del espermatozoide y su influencia en la fertilidad de la pareja Alfredo Góngora Rodríguez, Sergio Sánchez González, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto ARTÍCULOS ORIGINALES Frecuencia de endometriosis en mujeres infértiles: características clínicas y laparoscópicas Raymundo Preciado Ruiz, José Alfredo Zúñiga Montiel, María Nayeli Salas Quiroz, Antonio Manuel García Luna González Rubio, Jorge Arturo Torres Calleja Análisis endocrino y metabólico de los fenotipos del síndrome de ovarios poliquísticos Rene Jaime Toro Calzada, María de Lourdes Estrada Soria, Mara Guadalupe Cárdenas Navidad Efecto de la quimioterapia y el cáncer testicular avanzado o el linfoma de Hodgkin en la integridad del ácido desoxirribonucleico del esperma Cristian O’Flaherty, Barbara F Hales, Peter Chan, Bernard Robaire CASO CLÍNICO Embarazo ectópico abdominal primario Héctor Luis Mondragón Alcocér, Gerardo Velázquez Cornejo, Marlene Lizbeth Zamora Ramírez

Contents 99 101 105

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Editorial Nobel Prize, Dr. Robert Geoffrey Edwards and reproduction Guillermo Santibáñez Moreno REVIEW ARTICLES Trends of female reproduction and risks associated to pregnancy Marcelino Hernández Valencia Influence of sperm DNA fragmentation on fertility Alfredo Góngora Rodríguez, Sergio Sánchez González, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto ORIGINAL ARTICLES Frequency of endometriosis in infertile women: clinical and laparoscopic characteristics Raymundo Preciado Ruiz, José Alfredo Zúñiga Montiel, María Nayeli Salas Quiroz, Antonio Manuel García Luna González Rubio, Jorge Arturo Torres Calleja Endocrine and metabolic analysis of polycystic ovary syndrome phenotypes Rene Jaime Toro Calzada, María de Lourdes Estrada Soria, Mara Guadalupe Cárdenas Navidad Impact of chemotherapeutics and advanced testicular cancer or Hodgkin lymphoma on sperm deoxyribonucleic acid integrity Cristian O’Flaherty, Barbara F Hales, Peter Chan, Bernard Robaire CLINICAL CASE Primary abdominal ectopic pregnancy Héctor Luis Mondragón Alcocér, Gerardo Velázquez Cornejo, Marlene Lizbeth Zamora Ramírez

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Editorial El Premio Nobel, el Dr. Robert Geoffrey Edwards y la reproducción

l Premio Nobel se otorga cada año a personas que hayan hecho investigaciones sobresalientes, que hayan inventado técnicas o equipamientos revolucionarios o que hayan hecho contribuciones notables a la sociedad. Los premios se instituyeron como última voluntad de Alfred Nobel –inventor de la dinamita e industrial sueco–, quien firmó su testamento en el Club SuecoNoruego de París el 27 de noviembre de 1895. Se ha hecho la interpretación de que, por su responsabilidad como empresario, se sentía culpable de haberse enriquecido con una industria productora de dinamita, cuyos principales mercados eran la minería y la guerra. Ésta pudo haber sido la motivación principal de su afamado testamento, motivación quizá unida a la costumbre de la época de realizar acciones que al morir hicieran trascender el nombre. De acuerdo con la voluntad de Alfred Bernhard Nobel, los premios se conceden en los campos siguientes: • Física (decidido por la Real Academia Sueca de Ciencias). • Química (decidido por la Real Academia Sueca de Ciencias). • Fisiología o Medicina (decidido por el Instituto Karolinska). • Literatura (decidido por la Academia Sueca). • Paz (decidido por el Comité Nobel Noruego del parlamento Noruego). • Economía, creado por el Sveriges Riksbank (Banco Central de Suecia). En el testamento de Nobel este último campo no fue provisto de fondos; por eso, actualmente la familia de Nobel no lo acepta como premio. En 1968 se decidió

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no añadir en el futuro ningún otro premio “en memoria de Nobel”. En febrero de 1995 se decidió redefinir el premio de ciencias económicas por premio de ciencias sociales, con lo cual se posibilita que haya grandes contribuciones en política, psicología y sociología. Desde 1901 el Instituto Karolinska ha entregado el Premio Nobel de fisiología o medicina, con el cual galardonó –hasta el año de 2009– a 195 científicos. En 2009 este premio estaba dotado con 10 millones de coronas suecas (un millón de euros).2 El 27 de septiembre de 2010 el Dr. Robert Geoffrey Edwards cumplió 85 años de edad y fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina, 32 años después de que revolucionara el mundo con sus investigaciones sobre la fecundación in vitro. En la investigación en medicina reproductiva es un fisiólogo pionero. Se doctoró a los 30 años en el Instituto de Genética Animal de la Universidad de Edimburgo. En 1963 ingresó a la Universidad de Cambridge y siguió con sus experimentos pero ya en reproducción humana; posteriormente, logró fertilizar un óvulo fuera del cuerpo femenino.3 Para tratar de implantar el óvulo fecundado en el útero de la madre se unió al ginecólogo Patrick Steptoe, quien desde entonces sería su compañero de investigaciones. Sus intentos se iniciaron en 1972 y tuvieron éxito el 25 de julio de 1978, día en que nació –por técnica de fertilización in vitro– la niña Louise Brown –producto de un ciclo natural. En 1980, en Cambridge, ambos fundaron la primera clínica especializada en fecundación in vitro y ocho años después el Dr. Steptoe falleció.4 Esta invención –la fecundación in vitro– impresionó al mundo y suscitó que un grupo de médicos se dedicaran a solucionar los problemas de infertilidad de los matrimonios. En ese mismo año (1980) apareció –en una revista especializada– un reporte de Lopata y col., en el que hablaban de estimulación ovárica controlada.5

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Editorial

En aquella época la fecundación in vitro era una técnica nueva y excesivamente compleja. Hoy es la base de muchas otras técnicas alternas –aún más complejas–, que han hecho posible –hasta el momento actual– que aproximadamente cinco millones de nacimientos se hayan logrado en todo el mundo. Por haber hecho, precisamente, una investigación sobresaliente y por haber inventado una técnica novedosa, que ha contribuido notablemente al desarrollo de la sociedad, se reconoció con el Premio Nobel al Dr. Edwards; sin embargo, en mi opinión –muy personal– se reconoció el desarrollo que como superespecialidad tiene la biología de la reproducción. La responsabilidad de los especialistas dedicados a esta rama es de gran importancia, porque se han involucrado en la solución de un creciente problema, por la edad avanzada en que la población mundial está queriendo reproducirse. La bioética debe imperar en esta responsabilidad para evitar los excesos; como ejemplo, me referiré a la donación de gametos o embriones. Si los posibles niños no van a ser productos de padres biológicos, ¿no sería mejor escoger, de los millones de niños existentes en nuestro alrededor, uno de tantos huérfanos vivos y sanos? Otros temas conflictivos, porque se relacionan con la lógica y la ética, son la selección embrionaria, la

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criopreservación de gametos y embriones y, sobre todo, la maternidad sustituta. Ojalá nos sintamos culpables como Nobel cuando no cumplamos con el propósito para el cual fue creada esta innovación reproductiva: solucionar, de acuerdo con los límites de nuestra sociedad, la infertilidad de parejas unidas. Dr. Guillermo Santibáñez Moreno REFERENCIAS 1. Levinovitz AW, Ringertz N. The Nobel Prize: the first 100 years. Singapore: Imperial College Press and World Scientific Publishing, 2001. 2. Lindsten J, Ringertz N. The Nobel Prize in Physiology or Medicine, 1901-2000. Nobelprize.org. Consultado el 8 de octubre de 2010. Disponible en: http://nobelprize.org/ nobel_prizes/medicine/articles/lindsten-ringertz-rev/index. html. 3. Edwards RG. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2010. Press Release. Nobelprize.org. Consultado el 4 de octubre de 2010. Disponible en: http://nobelprize.org/ nobel_prizes/medicine/laureates/2010/press.html. 4. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet 1978;2:366. 5. Lopata A, Brown JB, Leeton JF, Talbot JM, et al. In vitro fertilization of preovulatory oocytes and embryo transfer in infertile patients treated with clomiphene and human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1978;30:27-35.

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Artículo de revisión Tendencias de la reproducción femenina y riesgos asociados con el embarazo Marcelino Hernández Valencia* RESUMEN En las últimas décadas, la edad reproductiva femenina se ha elevado incluso en 4%, debido a la expectativa de vida actual y a los cambios sociales; sin embargo, esto ha potenciado el riesgo de complicaciones para la madre añosa y para el producto. Las complicaciones del embarazo incluyen: pérdida fetal, trastornos cromosómicos, preeclampsia y diabetes gestacional. El ambiente intrauterino también tiene importantes determinantes en la fisiología endocrina del adulto; es lo que se llama “mecanismo epigenético” que induce la programación de la función de los órganos y deja predispuesto a cada individuo a sufrir diversas enfermedades crónicas. La esencia de la reproducción es la trasmisión adecuada de la carga genética en una célula germinal hacia la siguiente generación, por lo que cualquier alteración en las diferentes etapas que implica el embarazo representa un riesgo para la madre y el hijo. Palabras clave: reproducción, riesgo gestacional, edad de la embarazada.

ABSTRACT The age of female reproduction has been increased in last decades until in 4%, due to the expectative of current life and the social changes; however, this represents a bigger risk of complications for the woman and her fetus. The complications of the pregnancy include fetal loss, chromosomal disorders, preeclampsia and gestational diabetes. Also, the intra-uterine environment in the fetal life has important implications in the adult endocrine physiology, to what has been called as “epigenetic factor” that induces the programming of the organs function and predisposes each individual to suffer diverse chronic illnesses. Essence of the reproduction is the appropriate transmission of the genetic load in a germinal cell toward the following generation, thus any alteration in the different stages of a gestation represents a risk for the woman and her fetus. Key words: reproduction, gestational risk, pregnant woman age.

n la actualidad, es común que las parejas decidan tener un hijo en la cuarta década de la vida, ya que antes de ese momento su intensa vida laboral no les deja la posibilidad de pensar en un embarazo. Esto ha resultado en un incremento de 4% en el número de embarazos en mujeres mayores de 40 años,1 lo que eleva el riesgo de complicaciones para la madre y para el producto.

Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Endocrinas, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, DF.

Correspondencia: Dr. Marcelino Hernández Valencia, correo electrónico: mhernandezvalencia@prodigy.net.mx Recibido: septembre, 2010. Aceptado: noviembre, 2010. Este artículo debe citarse como: Hernández-Valencia M. Tendencias de la reproducción femenina y riesgos asociados con el embarazo. Rev Mex Reprod 2011;3(3):101-104. www.nietoeditores.com.mx

CAMBIOS EN LA EDAD l momento DEL EMBARAZO La tendencia de la edad poblacional en México muestra que en las últimas tres décadas ha habido cambios importantes, ya que en 1980 el promedio de edad de la población era de 17 años y ahora es de 28 años. Esto significa que 1 de cada 10 mexicanos tiene más de 60 años, pero las proyecciones indican que en tres décadas esta cifra será de 1 por cada 4 individuos (Figura 1); por tanto, los servicios de salud tendrán que dirigirse a la atención geriátrica. Se ha observado, sin embargo, que entre 1990 y 2005 descendió de 32.3 a 29.8% el número de mujeres que son madres a la edad de 20 a 24 años, pero aumentó de 14.7 a 17.5% la cifra de madres de 30 a 34 años de edad. En 2005, 39.3% de las mujeres económicamente activas realizaba alguna actividad económica fuera del hogar, y en forma sorprendente, para 2009 este número aumentó a 41.6% de las madres.2,3

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Edad

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Figura 1. Pirámide de población actual y proyectada que incluye diferenciación por género.

CONSECUENCIAS DE LA EDAD DE EMBARAZO También se ha descrito, con base en la estadística, que el embarazo entre 40 y 45 años de edad representa un mayor riesgo de defectos en el feto, así como de enfermedades relacionadas, situación que es cada vez más frecuente en las parejas modernas. El incremento del riesgo de complicaciones en embarazadas añosas se puede percibir al estratificarlas por la edad que tienen al momento del embarazo, como se observa en el Cuadro 1. En el pasado, la vida reproductiva de las mujeres abarcaba desde la adolescencia hasta los 20 años de edad, y su existencia no se prolongaba más allá de 40 años, por lo que no se conocían los cambios biológicos fuera de la función básica del útero y los ovarios; no era frecuente el hallazgo de miomas uterinos como causa de pérdida fetal, tampoco se sabía que los folículos ováricos con que nace cada mujer envejecen en correlación con la edad, lo que incrementa las anormalidades genéticas.4,5 Trastornos genéticos

Los folículos son potencialmente susceptibles de cambiar con el tiempo y causar trastornos genéticos que ocasionan errores en la división celular, con frecuencias tan altas que,

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por ejemplo, para el síndrome de Down se ha reportado un riesgo a la edad de 49 años de un caso por cada 10 recién nacidos; esto se ha hecho patente por la edad de embarazo actual y las condiciones de salud que permiten llevar a término el embarazo en la mujer adulta.6 Trastorno en el metabolismo de la glucosa

El embarazo representa una sobrecarga metabólica para el páncreas, y en la edad adulta ya no se puede compensar la producción de insulina de acuerdo con las necesidades fisiológicas; esto hace que el feto se enfrente a la diabetes materna durante la gestación, lo que constituye un mayor riesgo de obesidad y enfermedad coronaria en la vida adulta.7 Además, la restricción de los nutrientes en la vida intrauterina genera bajo peso al nacimiento que en la vida adulta predispone a padecer resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, enfermedad arterial coronaria, accidentes cerebrovasculares y diabetes mellitus tipo 2 (Figura 2). Los cuidados neonatales han elevado las expectativas de vida de los prematuros: en 1970, la supervivencia de los que pesaban menos de 1,500 g era de 50% y en 2005 ya era de 90%. Esto tiene un costo considerable en la vida neonatal, en la adolescencia y

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Tendencias de la reproducción femenina y riesgos asociados con el embarazo

Cuadro 1. Estimación de riesgos en el embarazo de acuerdo con la edad materna Edad

Pérdida fetal

Trastorno cromosómico

Síndrome de Down

Preeclampsia

Diabetes gestacional

20 25 30 35 40 45

1:10 1:8 1:6 1:5 1:3 1:2

1:526 1:412 1:385 1:120 1:66 1:21

1:1,650 1:1,250 1:1,000 1:400 1:100 1:30

38:1,000 37:1,000 36:1,000 39:1,000 48:1,000 49:1,000

22:1,000 36:1,000 51:1,000 67:1,000 84:1,000 86:1,000

Genética

Privación de nutrientes intrauterinos

Edad

Mecanismo de adaptación metabólica Pequeño para la edad gestacional Ambiente posnatal

Resistencia a la insulina

Obesidad

Trastorno metabólico Figura 2. Representación esquemática de la influencia de los diferentes factores en la aparición de enfermedades crónicas.

en la vida adulta por todos los trastornos que afectan al individuo, ya que desde recién nacido puede requerir terapias neonatales y medicación especial. Los estudios de metanálisis estiman que 30% de los casos de diabetes tipo 2 se deben a bajo peso al nacimiento, por lo que los cuidados neonatales y el control de peso para evitar la obesidad pueden mitigar la reducción de la sensibilidad a la insulina y las alteraciones que la acompañan en la vida adulta.8,9 Hipertensión en el embarazo

Es común que a los 40 años de edad las mujeres tengan hipertensión crónica que se puede exacerbar con el embarazo y causar restricción en la circulación maternofetal, lo que limita el crecimiento intrauterino. También puede sobrevenir preeclampsia sobreagregada, que es

muy frecuente por la reactividad vascular existente, lo que enfrenta al producto a un nacimiento prematuro y a todas las complicaciones que eso representa, ya que el tratamiento definitivo es suspender el embarazo para preservar la vida de la mujer. Los cambios críticos de este estado son el aumento de la resistencia vascular, la hipoperfusión en la microcirculación útero-placentaria que predispone a hipoxia e isquemia y, consecuentemente, mayor estrés oxidativo, manifestado por daño en la placenta y el endotelio.10-12 Aumento de peso en el embarazo

Se ha planteado que la ingestión excesiva de alimentos durante el embarazo favorece el sobrepeso fetal que deriva en obesidad y trastornos endocrinos en la vida adulta. Esto se debe a que el incremento del peso materno altera el ambiente intrauterino, produciendo cambios permanentes en el hipotálamo, islotes pancreáticos, el tejido adiposo y los sistemas que regulan el peso corporal. El excesivo aumento de peso materno y la adiposidad fetal están directamente relacionados, tal vez porque ambos comparten genes vinculados con la obesidad. Se ha descrito que es más frecuente que las mujeres de mayor edad aumenten de peso durante el envejecimiento por los cambios metabólicos inherentes al envejecimiento.13,14 Ventajas de las madres adultas

No todo son situaciones adversas; existen ventajas de ser madre en la edad adulta, entre las que se encuentra que puede permanecer más tiempo con su familia, ya que su posición laboral permite horarios de trabajo flexibles y condiciones económicas que le facilitan movilidad e independencia para determinar reuniones de trabajo. También la posición económica mejora la calidad de vida del recién nacido y optimiza su desa-

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rrollo posnatal. Otra ventaja de los cambios sociales en México es la reducción del promedio de hijos, que era de siete por cada mujer en 1960, de 2.5 en 2010, y se espera que esté por debajo de dos hijos por cada madre en 2040. Algunas de las situaciones que han favorecido estos cambios han sido las campañas de anticoncepción, ya que a 4 de cada 10 mujeres casadas se les realiza la salpingoclasia, lo que ha disminuido el tamaño de las familias.15,16

Referencias

COMENTARIOS

La esencia de la reproducción es la trasmisión exitosa y adecuada de la carga genética en una célula germinal hacia la siguiente generación, por lo que cualquier alteración en las diferentes etapas de la gestación representa un riesgo para el desarrollo del producto y para la madre. Lo anterior debido a que se ha establecido que existe una lucha de supervivencia entre ambos. Desde el punto de vista metabólico, se ha demostrado en diversos estudios realizados con mujeres embarazadas con tendencia a la preeclampsia, que desde la semana 10 disminuye la lipoproteína de alta densidad (HDL) y aumentan los triglicéridos, los ácidos libres, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la resistencia a la insulina; también hay menor captación de la glucosa, hiperinsulinemia compensatoria e hiperuricemia, por lo que estos parámetros pueden utilizarse en la vigilancia obstétrica para anteponerse a una complicación de este tipo. Agradecimientos

Se reconoce al Sistema Nacional de Investigadores por su apoyo al autor. Este trabajo fue financiado en parte por el Fomento a la Investigación en Salud del IMSS.

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1. 2. 3. 4. 5.

7. 8. 9. 10.

11.

12. 13. 14. 15. 16.

Encuesta Nacional de Población 2005. Cambios de población en México. México: INEGI, 2010. Barbieri RL. Update in female reproduction: A life-cicle approach. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2439-2446. Madres mexicanas. México: INEGI, 2009. Mosher WD, Bachrach CA. Understanding US fertility: continuity and change in the National Survey of Family Growth, 1988-1995. Fam Plann Perspect 1996;28:4-12. Zárate A, Saucedo R, Basurto L, Hernández-Valencia M. Principales problemas de salud en la mujer adulta. Un comentario sobre la manera de identificarlos. Acta Med G A 2006;4:57-60. Pal L, Santoro N. Age-related decline in fertility. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:669-688. Hernández-Valencia M, Zárate A. El riesgo de diabetes gestacional se establece desde la vida fetal y posnatal. Ginecol Obstet Mex 2003;71:60-65. Waterland RA, Jirtle RL. Transportable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation. Mol Cell Biol 2003;23:5293-5300. Manuel-Apolinar L, Hernández-Valencia M. Neurobiología del bajo peso al nacer y su asociación con la diabetes tipo 2. Perinatol Reprod Hum 2008;22:155-164. Basavilvazo RA, Pacheco PC, Lemus RR, Martínez PJM, et al. Complicaciones quirúrgicas maternas y perinatales en pacientes con plaquetopenia por síndrome de HELLP, en preeclampsia severa-eclampsia en terapia intensiva. Ginecol Obstet Mex 2003;71:379-386. Veloz MMG, Martínez ROA, Ahumada RE, Puello TER, et al. Eclampsia, hemorragia obstétrica y cardiopatía como causa de mortalidad materna en 15 años de análisis. Ginecol Obstet Mex 2010;78:215-218. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Aging and infertility in women. Fertil Steril 2004;82:102-106. Ludwig D, Currie J. The association between pregnancy weight gain and birthweight: a within-family comparison. Lancet 2010;376:984-990. Barker DJ. Obesity and early life. Obes Rev 2007;8:45-49. Adamson GD, Baker VL. Subfertility: causes, treatment and outcome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:169-185. Jensen TK, Henriksen TB, Hjollund NH, Scheike T, et al. Caffeine intake and fecundability: a follow-up study among 430 Danish couples planning their first pregnancy. Reprod Toxicol 1998;12:289-295.

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Artículo de revisión Fragmentación del ADN del espermatozoide y su influencia en la fertilidad de la pareja Alfredo Góngora Rodríguez,* Sergio Sánchez González,** Sandra Cubillos García,** Silvio Cuneo Pareto**

RESUMEN La fragmentación del ADN del espermatozoide es actualmente una herramienta complementaria importante en reproducción asistida porque con ella se evalúa la calidad del semen de un paciente. Sin embargo, ningún parámetro seminal por sí mismo puede considerarse valor diagnóstico absoluto de infertilidad masculina. El índice de fragmentación del ADN permite inferir datos sobre la capacidad de fertilización del espermatozoide. Diversos estudios han demostrado que en hombres infértiles es mayor el índice de fragmentación de la cromatina de sus espermatozoides, y esto se ha correlacionado directamente con disminución de la calidad embrionaria, la tasa de implantación y el desarrollo a término de un embarazo sano. Palabras clave: fragmentación del ADN del espermatozoide, índice de fragmentación del ADN, cromatina, infertilidad, factor masculino.

ABSTRACT The study of DNA fragmentation of the spermatozoa in assisted reproduction is currently considered a complementary tool in the evaluation of the quality of the patient semen. Nevertheless no isolated parameter of sperm study itself is considered an absolute diagnostic value. The DNA fragmentation index (DFI) allows determining fertilization capacity of the spermatozoa. Many studies have demonstrated in infertile males that an elevated DFI index of their spermatozoids correlates directly with a bad embryo quality, low implantation rate and low healthy term-pregnancy rate. Key words: DNA sperm fragmentation, DNA fragmentation index, chromatin, infertility, male factor.

n la actualidad alrededor de 20% de las parejas en edad reproductiva tiene problemas de esterilidad, de ahí que el factor masculino se relacione con la mitad de los casos de infertilidad de una pareja. La observación anterior hace imperativo que en la valoración de una pareja con dificultades reproductivas se analicen las características del semen.1 A pesar de la información que proporciona la espermatobioscopia

* Centro de Fertilidad Humana en México, México, DF. ** CONCIBE, Clínica de Reproducción Asistida, México, DF. Correspondencia: Dr. Alfredo Góngora Rodríguez. Tuxpan 6-401, colonia Roma Sur, CP 06760, México, DF. Correo electrónico: dr_gongora@hotmail.com Recibido: septiembre, 2010. Aceptado: diciembre, 2010. Este artículo debe citarse como: Góngora-Rodríguez A, SánchezGonzález S, Cubillos-García S, Cuneo-Pareto S. Fragmentación del ADN del espermatozoide y su influencia en la fertilidad de la pareja. Rev Mex Reprod 2011;3(3):105-111. www.nietoeditores.com.mx

sobre la calidad seminal de un paciente, es indispensable establecer otras evaluaciones de rutina que proporcionen información precisa del estado fisiológico del espermatozoide, como la determinación del índice de fragmentación de la cromatina, porque se estima que los parámetros seminales de 10 a 15% de los varones estériles están en rangos normales.2 El daño al ADN de los espermatozoides se considera una causa importante de infertilidad y de riesgo porque se trasmiten defectos genéticos a la descendencia, en especial cuando se utilizan técnicas de reproducción asistida en las que no es posible realizar una selección que permita excluir células cuyo código genético está dañado. Estudios recientes han demostrado que la tasa de daño al ADN de los espermatozoides de hombres con parámetros seminales normales es alta y que dicho daño se acentúa en condiciones patológicas que conducen a la infertilidad.3 La transferencia de la molécula de ADN, desde el espermatozoide hasta el óvulo, es decisiva para conseguir una fecundación con ciertas perspectivas de éxito; por

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Góngora Rodríguez A y col.

eso, dicha transferencia debe hacerse en forma íntegra e intacta.4 REFERENCIA DEL ÍNDICE DE FRAGMENTACIÓN DEL ADN EN LA FERTILIDAD Parejas que pueden someterse a inseminación intrauterina

Los valores altos del índice de fragmentación del ADN reducen, de 16 a 4%5 o menos, el éxito del ciclo de inseminación intrauterina.4 Sin embargo, los mismos valores del índice de fragmentación del ADN no influyen en el éxito de los ciclos de fecundación in vitro o de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (sobre todo en este último ciclo debido a que es más exitoso),6,7 porque aun cuando la fragmentación del ADN tenga un efecto negativo en estos ciclos, el efecto queda enmascarado debido a que la selección de los espermatozoides se realiza antes de la fecundación. Evaluación de la calidad seminal de pacientes o donantes

Los criterios tradicionales de la Organización Mundial de la Salud y Kruger tienen limitaciones para evaluar la calidad seminal porque con base en sus parámetros hay una superposición de individuos fértiles e infértiles, por lo cual ambas poblaciones no se distinguen.8,9 Debido a lo anterior, es de suma relevancia conocer la capacidad del espermatozoide para trasmitir el ADN intacto; este estudio, que hasta el momento no se realiza de manera rutinaria,10 permitiría tener una mayor información para diagnosticar la causa de la infertilidad masculina.8,9 La comunidad internacional ha expresado la necesidad de revisar y mejorar los criterios que se utilizan actualmente para evaluar la calidad seminal.11 Revisión de la eficacia de las intervenciones médicas y el tratamiento de enfermedades infecciosas

a) Varicocele: en los pacientes infértiles con varicocele se observa una alta proporción de espermatozoides muy dañados de su ADN.12 La varicocelectomía reduce significativamente, aunque de manera transitoria, los niveles del índice de fragmentación del ADN.13 Sin embargo, para evaluar la eficacia de una varicocelec-

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tomía las mediciones del índice de fragmentación del ADN después del procedimiento proveen parámetros más cuantificables que la morfología. La medición del índice de fragmentación del ADN le permite al clínico evaluar al paciente y seleccionar a lo largo del tiempo las mejores muestras seminales. b) Chlamydia trachomatis y Mycoplasma: el porcentaje de espermatozoides con fragmentación de ADN es significativamente mayor cuando hay infección por Chlamydia trachomatis y Mycoplasma.14 En estos pacientes el tratamiento antibiótico disminuyó los niveles del índice de fragmentación del ADN.14 Los parámetros seminales restantes no están afectados por las infecciones del aparato genitourinario y la medición del índice de fragmentación del ADN permite a los clínicos evaluar la eficacia del tratamiento antibiótico, así como seleccionar las mejores muestras por utilizar durante el ciclo de reproducción asistida. Encontrar explicación a los casos de infertilidad idiopática, fallo de ciclo y abortos de repetición

Altos niveles del índice de fragmentación del ADN influyen en la tasa de fecundación15 y en la calidad embrionaria,16 lo cual origina que haya un mayor índice de abortos de repetición17 y menores tasas de éxito de los ciclos.13 Los fallos se deben a una baja calidad del ADN del espermatozoide. Cuando el valor del índice de fragmentación del ADN es mayor de 30%, el clínico debe considerar que existen factores que producen una mayor fragmentación del ADN, como la medicación, los compuestos tóxicos, la fiebre, el tabaco, las drogas, las enfermedades infecciosas, el varicocele, la edad y la abstinencia prolongada. CAUSAS DEL DAÑO AL ADN DEL ESPERMATOZOIDE El daño al ADN del espermatozoide tiene un origen de naturaleza multifactorial. El material genético puede resultar con defectos durante la maduración del espermatozoide por anomalías en la condensación de la cromatina. La integridad de la molécula de ADN asociada con roturas de doble cadena y de cadena sencilla o con anomalías cromosómicas, como pueden ser las aneuploidías o las reordenaciones genómicas estructurales, se relaciona estrechamente con la infertilidad.4 La

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Fragmentación del ADN del espermatozoide y su influencia en la fertilidad de la pareja

generación de radicales libres de oxígeno18 y los errores de intercambio, durante la espermatogénesis, entre las protaminas y la fracción de histonas de la cromatina pueden producir daño irreversible en el ADN del gameto masculino. En relación directa con este tipo de acontecimientos, la apoptosis desempeña –durante el proceso de maduración del espermatozoide– una función importante en la disminución de células con defectos en su cromatina.19 Adicionalmente, el daño al ADN del espermatozoide puede incrementarse por administración de fármacos, contaminación atmosférica, tabaquismo, episodios de fiebre alta, temperatura testicular elevada, anomalías anatómicas –como el varicocele– y edad avanzada del individuo.12,20,21

un laboratorio de andrología la fragmentación del ADN se establezca como un análisis de rutina. La prueba de dispersión de la cromatina del espermatozoide, que se aplica recientemente y que se encuentra en el mercado como equipo de prueba (Halosperm®), puede usarse fácilmente en el laboratorio de andrología como complemento. La técnica es un ensayo simple y rápido que permite generar información para investigar clínicamente la fragmentación del ADN del espermatozoide.28 Además, con esta prueba se aprovecha la preservación de la cromatina nuclear para realizar el análisis cromosómico del espermatozoide mediante hibridación fluorescente in situ29 (Figuras 1 y 2).

TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LA FRAGMENTACIÓN DEL ADN DEL ESPERMATOZOIDE

En hombres con disfunción espermática es de vital importancia la relación que existe entre una calidad seminal mala y niveles altos de daño al ADN en sus células. Esta observación tiene una relevancia mínima para la concepción natural, ya que la célula dañada no es hábil para fertilizar al óvulo. Sin embargo, con la implantación de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides las células con niveles altos de fragmentación de su cromatina a menudo son las únicas células disponibles para llevar a cabo la fecundación. Muchos programas de reproducción asistida utilizan diversos ensayos para evaluar el daño al ADN. Además, han demostrado una correlación negativa entre la fragmentación del ADN del espermatozoide y las tasas de desarrollo embrionario e implantación, así como una correlación positiva importante con el incremento de la tasa de aborto.30 La proporción de espermatozoides con ADN fragmentado parece ser más alta en hombres infértiles que en pacientes control fértiles.9,31 Además, en individuos con parámetros seminales anormales es más probable encontrar un alto porcentaje de daño en el ADN nuclear del espermatozoide que en hombres con parámetros seminales normales.31-33 Estas observaciones indican que los defectos en la cromatina y en la estructura del ADN son parámetros importantes que deben evaluarse en un análisis básico de semen para poder determinar, en un programa de reproducción asistida, el potencial de fertilidad del espermatozoide.

Las metodologías desarrolladas para estudiar la fragmentación del ADN de los espermatozoides pueden dividirse en dos grupos: la primera estrategia incluye las técnicas que miden la susceptibilidad diferencial del ADN para ser desnaturalizado por diversos tratamientos. En este grupo se incluyen la prueba de la estructura de la cromatina espermática (SCSA por sus siglas en inglés),22-24 la detección de roturas del ADN-hibridación fluorescente in situ (DBD-FISH por sus siglas en inglés)25 y la prueba de dispersión de la cromatina del espermatozoide (SCD por sus siglas en inglés)14 (Cuadro 1). La segunda estrategia incluye las metodologías que marcan las roturas de doble cadena y de cadena sencilla del ADN. En este grupo se incluye el uso de procesos enzimáticos, como el TUNEL (TDT dUTP nick end labeling) y la traducción de Nick in situ (ISNT por sus siglas en inglés), para incorporar los nucleótidos marcados26,27 (Cuadro 1). En las clínicas de infertilidad la prueba de la estructura de la cromatina espermática se utiliza como una herramienta diagnóstica y pronóstica porque es el método más aceptado para medir el índice de fragmentación del ADN. Sin embargo, en un análisis seminal la fragmentación del ADN aún no es un parámetro común debido a la relación costo-efectividad de las diversas metodologías. El requerimiento de equipos especializados y el trabajo extensivo de las técnicas no permiten que en

FRAGMENTACIÓN Y CALIDAD SEMINAL

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Cuadro 1. Metodologías utilizadas para evaluar las alteraciones en el ADN del espermatozoide, así como algunas de sus ventajas e inconvenientes en relación con la aplicación clínica de rutina Método

Instrumental

TUNEL

Microscopia de fluorescencia En los extremos de las roturas existentes de ADN se incorporan nucleótidos marcados y citometría de flujo con un fluorocromo; la reacción, que se logra con una transferasa terminal, da una señal mayor en fragmentaciones de ADN.

SCSA

Citometría de flujo

COMETA

SCD

Detalles de la técnica

La molécula de ADN se desnaturaliza mediante solución ácida; posteriormente, se marca con naranja de acridina, la cual se intercala entre las dos cadenas de ADN y la cadena sencilla de ADN (desnaturalizado); éste emite diferentes longitudes de onda –verdes y rojas, respectivamente– cuando es excitado. El ADN fragmentado se visualiza en color rojo debido a que es más susceptible de desnaturalización. Microscopia de fluorescencia En un microgel de agarosa se incluyen espermatozoides; éstos se someten a lisis, y electroforesis de ADN y los núcleos desproteinizados, a electroforesis. El ADN fragmentado avanza por acción del campo eléctrico y produce una imagen de “cometa”. Microscopia de fluorescencia Se realiza un tratamiento ácido y de desproteinización. Se forman halos de dispersión y de campo claro de la cromatina, que dependen de la formación de bucles de ADN. Si no se generan halos, se considera que el ADN está fragmentado.

TUNEL: TDT dUTP nick end labeling; SCSA: prueba de la estructura de la cromatina espermática; SCD: prueba de dispersión de la cromatina del espermatozoide.

POTENCIAL DE FERTILIZACIÓN DEL ESPERMATOZOIDE Y FRAGMENTACIÓN DEL ADN

Figura 1. Espermatozoide con fragmentación del ADN.

Figura 2. Espermatozoide normal.

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Al parecer, los espermatozoides con integridad dañada de su ADN, independientemente de la severidad del daño, pueden fertilizar al óvulo a la misma tasa que un espermatozoide normal. Varios estudios han mostrado la relación que existe entre el índice de fragmentación del ADN y la fertilidad del espermatozoide después de la inseminación intrauterina, la fecundación in vitro y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides y han establecido un valor umbral para estas variables en relación con la fertilidad. Los estudios han demostrado que un valor del índice de fragmentación del ADN superior a 27,34 3024 e –incluso– 40%35 se relaciona con subfertilidad o infertilidad masculina. Aunque también se ha demostrado que un índice de fragmentación del ADN mayor a 27% es compatible, después de una inseminación intrauterina, fecundación in vitro e inyección intracitoplasmática de espermatozoides,5,36 con un embarazo a término, pero con una probabilidad de éxito más baja. Las técnicas de reproducción asistida disponibles hacen posible que el espermatozoide pase la barrera natural de fertilización a un grado variable (Cuadro 2).

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Cuadro 2. Relación entre el índice de fragmentación del ADN y el potencial de fertilización del espermatozoide Índice de fragmentación del ADN (%)

Potencial de fertilización

< 15 16-24 25-30 > 31

Excelente Alto Bajo Muy bajo

Por eso, el índice de fragmentación del ADN se usa como un factor pronóstico independiente de fertilidad masculina.24,37 Repercusión DEL DAÑO AL ADN DEL ESPERMATOZOIDE Y RESULTADOS DE LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA Las técnicas de reproducción asistida se ven afectadas por el grado de daño que refleje el índice de fragmentación del espermatozoide, ya que el éxito de estas técnicas radica en la integridad estructural y funcional de los gametos. Se ha sugerido que el efecto paterno en el desarrollo embrionario está mediado por la disfunción del centrosoma o por la deficiencia de factores que activan al óvulo.38 Este efecto se ha observado, incluso, antes de la activación de la expresión del genoma embrionario, que comienza en la etapa de las cuatro células.6,39 Asimismo, el efecto paterno tardío puede ser dependiente de aneuploidías cromosómicas, daño al ADN o empaquetamiento anormal de la cromatina, lo cual afecta la activación ordenada de la expresión de los genes paternos.38 La estructura normal de la cromatina del espermatozoide es fundamental para una correcta trasmisión de la información genética paterna; además, está ampliamente documentado que existe una correlación negativa entre la estructura defectuosa de la cromatina del espermatozoide y la fertilidad in vivo24,35 e in vitro.5,7,22,34,36,40-42 Además, estos estudios sugieren que el daño al ADN puede servir como un marcador para diagnosticar un efecto paterno adverso en el desarrollo preimplantacional. Aun cuando 30% de los pacientes que cursan un tratamiento de reproducción asistida tienen tasas altas de daño al ADN,5 pocas clínicas han establecido de manera rutinaria la evaluación de la integridad del ADN.

RELACIÓN ENTRE EL ÍNDICE DE FRAGMENTACIÓN DEL ADN Y LA EDAD DEL VARÓN La edad paterna se ha implicado en el aumento de la frecuencia de abortos espontáneos,43-46 trastornos autosómicos dominantes, aneuploidías y otras enfermedades.3,47-55 Aunque todavía se encuentra en estudio la influencia de la edad en la calidad espermática y las tasas de embarazo e implantación, se ha demostrado que hombres mayores de 45 años tienen parámetros seminales anómalos y, con mayor frecuencia, disminución de la movilidad espermática. Así como el índice de fragmentación del ADN aumenta con la edad, el incremento de daño al ADN predice que el riesgo de conseguir un embarazo anormal con hombres de edad avanzada es elevado.56 REDUCCIÓN DE LA FRAGMENTACIÓN DEL ADN DEL ESPERMATOZOIDE CON ANTIOXIDANTES ORALES La incidencia de la fragmentación del ADN de los espermatozoides eyaculados puede ser reducida con antioxidantes orales. 57-62 Sin embargo, otros reportes cuestionan la utilidad de los antioxidantes en el tratamiento de la infertilidad masculina.9,63,64 La administración de un gramo diario de vitaminas C y E durante un periodo controlado interfiere el proceso degenerativo de las células, con lo cual no sólo se arregla esta situación, sino que además se observa un descenso en el índice de fragmentación del ADN.59 También hay estudios que demuestran que después de dos meses de tratamiento antioxidante oral se reduce significativamente la incidencia de la fragmentación del ADN de los espermatozoides.13,17 Tales estudios no excluyen la posibilidad de que el tratamiento antioxidante también puede desarrollar células germinales durante el periodo testicular, así como ejercer un efecto benéfico en las células germinales, las células de Sertoli o ambos tipos de células, lo cual propicia una mejor función de los mecanismos de defensa que protegen a las células germinales y espermatozoides contra daños a su ADN.17,65

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2011;3(3):112-117

Artículo original Frecuencia de endometriosis en mujeres infértiles: características clínicas y laparoscópicas Raymundo Preciado Ruiz,* José Alfredo Zúñiga Montiel,** María Nayeli Salas Quiroz,** Antonio Manuel García Luna González Rubio,*** Jorge Arturo Torres Calleja**** Resumen Antecedentes: la incidencia y los síntomas de endometriosis varían en las distintas poblaciones. Objetivos: determinar la incidencia de endometriosis y las características clínicas y laparoscópicas de mujeres infértiles con endometriosis. Material y método: en este estudio se analizó a 68 pacientes infértiles con endometriosis y se estableció el diagnóstico mediante laparoscopia; también se analizaron las características demográficas y clínicas de las pacientes. Resultados: de los 197 expedientes analizados, en 68 se reportó endometriosis (34.5%). La media de edad fue 30.3 ± 3.9 años. Cuarenta pacientes (58.8%) experimentaron infertilidad primaria, y 28 (41.2%), infertilidad secundaria. Respecto a la severidad de la endometriosis, en 34 pacientes (50%) fue leve; en 16 (23.5%), moderada, y en 18 (26.5%), severa. En 25% de las pacientes se apreció un solo foco endometriósico y en 75% los focos fueron múltiples. Los sitios donde comúnmente se encontraron fueron: los ligamentos uterosacros, el fondo del saco de Douglas y los ovarios. En las pacientes con diagnóstico de infertilidad primaria predominó el nivel socioeconómico medio alto, y en las pacientes con infertilidad secundaria, el nivel bajo. En la endometriosis severa el síntoma predominante fue dismenorrea moderada o severa y en la endometriosis leve o moderada el síntoma fue dismenorrea leve (p < 0.007); de las 16 pacientes con endometriosis severa, seis tenían endometriomas. Conclusiones: la incidencia de endometriosis en mujeres infértiles coincide con lo reportado en la bibliografía y con la edad de presentación. Asimismo, se observa una relación directa entre la severidad de la endometriosis y la intensidad de la dismenorrea. Palabras clave: endometriosis, infertilidad, dismenorrea.

Abstract Background: The incidence and symptoms of endometriosis varies according the different populations. Objectives: To determine the incidence of endometriosis as well as the clinical and laparoscopic characteristics in infertile women with endometriosis. Material and method: This study included 68 infertile patients with endometriosis diagnosed by laparoscopy, in all of them the demographic and clinical characteristics were analyzed. Results: In 68 out of 197 medical files that were analyzed, endometriosis was reported (34.5%). The age average was 30.3 ± 3.9 years. 40 patients had primary infertility (58.8%) and 28 (41.2%) secondary infertility. According to endometriosis severity in 34 patients (50%) was mild, moderate in 16 (23.5%) and severe in 18 (26.5%). Only one endometriosic foci was found in 25% of patients and multiple in 75%. The most common sites in which it was found were the uterosacral ligaments, Douglas pouch and the ovaries. In those patients with primary infertility it predominates the medium-high socioeconomic level and in those with secondary infertility the low one. In severe endometriosis the predominant symptom was the moderate or severe dysmenorrhea, while in mild and moderate endometriosis was mild dysmenorrhea (p < 0.007). Out of 16 with severe endometriosis six han endometrioma. Conclusions: The endometriosis incidence in infertile women was similar to that reported in literature, as well as age of presentation. In the same manner it was observed a direct relation between endometriosis severity and dysmenorrhea intensity. Key words: endometriosis, infertility, dysmenorrhea.

Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción. ** Médico especialista en Ginecología y Obstetricia. Hospital Ángeles del Pedregal, México, DF. *** Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción, Hospital Médica Sur, México, DF. **** Médico con maestría en Biología de la Reproducción. Correspondencia: Dr. Raymundo Preciado Ruiz. Torre de Especialidades Quirúrgicas, piso 7, consultorio 782, Hospital Ángeles del Pedregal, Camino a Santa Teresa 1055, colonia Héroes de

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Padierna, CP 10700, México, DF. Correo electrónico: raymundo64@yahoo.com Recibido: octubre, 2010. Aceptado: diciembre, 2010. Este artículo debe citarse como: Preciado-Ruiz R, Zúñiga-Montiel JA, Salas-Quiroz MN, García Luna-González Rubio AM, TorresCalleja JA. Frecuencia de endometriosis en mujeres infértiles: características clínicas y laparoscópicas. Rev Mex Reprod 2011;3(3):112-117. www.nietoeditores.com.mx

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Frecuencia de endometriosis en mujeres infértiles: características clínicas y laparoscópicas

a endometriosis es una enfermedad que con frecuencia afecta a las mujeres que sufren infertilidad. El personal de salud debe valorar en forma multidisciplinaria esta enfermedad debido a sus efectos adversos para el estado reproductivo. Lo anterior obliga al clínico a diseñar estrategias para establecer un tratamiento contra la endometriosis.1 En la población general la endometriosis afecta a 10 a 15% y se ha calculado que la padecen 30 a 40% de las mujeres con infertilidad.1 El origen de la endometriosis aún no es bien conocido. Entre las hipótesis que existen se mencionan la participación del epitelio celómico, la diseminación vascular y linfática del endometrio, las alteraciones de la respuesta inmunitaria con participación activa de los macrófagos y la menstruación retrógrada del tejido endometrial, de los ostium tubarios a la cavidad pelviperitoneal.2 Esta última hipótesis es actualmente la más aceptada. La etapificación de la endometriosis se ha modificado en múltiples ocasiones. En la actualidad predomina la clasificación postulada por Acosta y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva.3 En dicha clasificación la endometriosis se dividió en grado I o mínima (1-5 puntos), en grado II o leve (6-15 puntos), en grado III o moderada (16-40 puntos) y en grado IV o severa (más de 40 puntos).4 La etapificación se basa en el número y profundidad de las lesiones y en los órganos afectados. El cuadro sintomático predominante comprende dismenorrea progresiva (a corto, mediano o largo plazo), dispareunia, dolor pélvico crónico, disuria, tenesmo rectal sobre todo en el sangrado menstrual, anovulación e infertilidad. Esta enfermedad se diagnostica con base en el historial clínico, examen físico y visualización directa de las lesiones (blancas, rojas o en grano de pólvora) mediante laparoscopia, las cuales se comprueban con toma de biopsia, examen histopatológico y –en algunas ocasiones– mediante la determinación sérica de marcadores, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucinas 6, 8 y 10 (IL-6, IL-8 e IL-10) y el antígeno de superficie CA-125.5,6 Estos marcadores han demostrado tener sensibilidad y especificidad muy bajas.

En la actualidad se considera que el patrón de referencia es la visualización directa mediante laparoscopia.6 El objetivo de este estudio es identificar la incidencia de endometriosis en mujeres infértiles sometidas a laparoscopia, así como analizar las características clínicas y laparoscópicas de mujeres infértiles con endometriosis. material Y MÉTODO Se realizó un estudio retrospectivo, observacional, transversal, descriptivo y no controlado. Los datos se obtuvieron de la libreta de reportes de cirugía y de los expedientes clínicos. En el estudio se revisaron 197 expedientes de pacientes sometidas a laparoscopia por diagnóstico de infertilidad durante un año. De los expedientes que se revisaron, en 68 las pacientes tuvieron diagnóstico de endometriosis, por tanto, se analizó a estas pacientes. Análisis estadístico

Los resultados se expresan en números totales y en porcentaje. Se utilizaron las pruebas de la ji al cuadrado y exacta de Fisher para establecer la diferencia entre las mujeres con infertilidad primaria y las mujeres con infertilidad secundaria. Un valor de p menor que 0.05 se consideró estadísticamente significativo. RESULTADOS Se revisaron 197 expedientes de pacientes sometidas a laparoscopia por diagnóstico de infertilidad primaria o secundaria durante un año y se identificaron signos francos de endometriosis en 68 pacientes, lo que representó una incidencia de 34.5%. La media de edad fue 30.3 ± 3.9 años. La mayoría de las pacientes refirió como ocupación principal el hogar y a ésta le siguieron empleos en oficinas. Los niveles socioeconómicos bajo y medio alto predominaron y 20.6% de las pacientes fumaba. A 40 pacientes (58.8%) se les diagnosticó infertilidad primaria, y a 28 (41.2%), infertilidad secundaria. En el Cuadro 1 se describen las características generales de las pacientes. En las 68 pacientes el síntoma predominante fue dismenorrea, que fue leve en 50%, moderada en 22.1%

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Preciado Ruiz R y col.

Cuadro 1. Características generales de las pacientes Características

n = 68

Edad (años): 30.3 ± 3.9 Ocupación Hogar Empleadas Profesionistas Estudiantes Nivel socioeconómico Bajo Medio bajo Medio alto Tabaquismo Positivo Negativo Infertilidad primaria Infertilidad secundaria Eumenorreicas Opsomenorreicas Inicio de la vida sexual (años) Grupo con infertilidad primaria: 22.1 ± 5.3 Grupo con infertilidad secundaria: 23.2 ± 3.9

34 (50%) 19 (28%) 12 (17.5%) 3 (4.5%) 1 (1.5%) 38 (55.2%) 29 (43.3%) 14 (20.6%) 54 (79.4%) 40 (58.8%) 28 (41.2%) 57 (83.8%) 11 (16.2%)

y severa en 27.9%. De estas pacientes, 11.8% padecía dispareunia, y 10.3%, dolor pélvico crónico (Cuadro 2). Los hallazgos más frecuentes por laparoscopia fueron: endometriosis mínima (25%), leve (25%), moderada (23.5%) y severa (26.5%). En 25% de los casos se observó un solo foco endometriósico, y en 75%, múltiples focos. La endometriosis se encontró con más frecuencia en el fondo del saco posterior de Douglas, en los ovarios y en los ligamentos uterosacros (Cuadro 3).

Cuadro 2. Síntomas padecidos con más frecuencia Síntomas Dismenorrea Leve Moderada Severa Dispareunia Positiva Negativa Dolor pélvico Positivo Negativo

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n (%) 34 (50) 15 (22.1) 19 (27.9) 8 (11.8) 60 (88.2) 7 (10.3) 61 (89.7)

Cuadro 3. Hallazgos laparoscópicos de endometriosis en 68 pacientes (100%) n (%) Endometriosis Leve Moderada Severa Número de focos Únicos Múltiples Implantes uterosacros Derechos Izquierdos Ambos Implantes en la fosa ovárica Derecha Izquierda Ambas Implantes en el ovario Derecho Izquierdo Ambos Implantes en el fondo del saco Posterior Anterior Otras localizaciones Útero Peritoneo Peritoneo y útero Trompa de falopio Endometrioma Sí No Diagnóstico concomitante Enfermedad pélvica Daño tubario bilateral Teratoma Miomatosis Pelvis congelada Adherencias

34 (50) 16 (23.5) 18 (26.5) 17 (25) 51 (75) 4 (5.9) 7 (10.3) 18 (26.5) 3 (4.4) 6 (8.8) 3 (4.4) 10 (14.7) 15 (22.1) 12 (17.6) 38 (55.9) 4 (5.9) 2 (2.9) 4 (5.9) 2 (2.9) 1 (1.5) 6 (8.8) 62 (91.2) 2 (2.9) 7 (10.3) 1 (1.5) 4 (5.9) 2 (2.9) 2 (2.9)

En casos severos fueron más frecuentes el endometrioma (p < 0.004) y el daño tubario bilateral (p < 0.002) [Cuadro 4]. En pacientes con infertilidad primaria fueron más frecuentes la dismenorrea severa (p < 0.03) y los implantes múltiples (p < 0.0001) [Cuadro 5]. La dismenorrea severa y los focos múltiples fueron significativamente más frecuentes en pacientes con endometriosis severa que en pacientes con endometriosis leve (p < 0.007) [Cuadros 4, 6 y 7].

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Frecuencia de endometriosis en mujeres infértiles: características clínicas y laparoscópicas

Cuadro 4. Hallazgos laparoscópicos en relación con el grado de endometriosis Endometriosis leve

Endometriosis moderada

Endometriosis severa

14 20

2 14

1 17

< 0.002

2 6 7

1 1 6

1 0 5

2 5 1

1 1 0

1 0 1

3 7 3

2 3 4

5 5 5

20 1

8 1

10 2

Número de focos Únicos Múltiples Implantes uterosacros Derechos Izquierdos Ambos Implantes Fosa ovárica derecha Fosa ovárica izquierda Ambas Implantes ováricos Derechos Izquierdos Ambos Implantes en el fondo del saco Anterior Posterior Otras localizaciones Útero Peritoneo Útero y peritoneo Trompa de falopio Endometriomas Sí No

1 0 0 0

0 2 0 0

1 2 2 1

1 33

0 16

5 13

< 0.004

Diagnóstico concomitante Sí No

11 23

2 14

5 13

Cuadro 5. Síntomas según el tipo de infertilidad Síntomas Dismenorrea Leve Moderada Severa Dispareunia Sí No Dolor pélvico Sí No

Infertilidad primaria

Infertilidad secundaria

18 9 13

16 6 6

4 36

4 24

2 38

5 23

< 0.03

DISCUSIÓN La endometriosis fue una enfermedad desconocida durante mucho tiempo debido a que su evolución es

0.002

silenciosa. El diagnóstico se establecía después de que se hacían hallazgos transoperatorios, cuando las pacientes se sometían a intervenciones quirúrgicas por otra causa,1-3 debido a que sus manifestaciones se hacían evidentes desde el punto de vista clínico cuando la enfermedad se encontraba en etapas avanzadas. En 1927 Sampson postuló la teoría de la menstruación retrógrada como causa de la enfermedad5 y en la última década el conocimiento y tratamiento contra esta enfermedad han tenido un gran avance gracias al desarrollo de la laparoscopia, la inmunología y la fertilización asistida, entre otras.7 De acuerdo con los hallazgos laparoscópicos asociados con las manifestaciones clínicas de estas pacientes, podemos resumir que la endometriosis es causa directa de infertilidad. Esto se debe a que la inflamación producida por la endometriosis lesiona las superficies del

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Preciado Ruiz R y col.

Cuadro 6. Síntomas relacionados con el grado de endometriosis Síntomas

Endometriosis leve

Endometriosis moderada

Endometriosis severa

22 7 5

9 1 6

3 7 8

3 31

1 15

4 14

1 33

3 13

3 15

Dismenorrea Leve Moderada Severa Dispareunia Sí No Dolor pélvico Sí No

Cuadro 7. Pacientes con infertilidad primaria o secundaria en relación con los hallazgos laparoscópicos Infertilidad Infertilidad primaria secundaria Endometriosis Leve Moderada Severa Número de focos Únicos Múltiples Implantes uterosacros Izquierdos Derechos Ambos Implantes en la fosa ovárica Derecha Izquierda Ambas Implantes ováricos Derechos Izquierdos Ambos Implantes en el fondo del saco Anterior Posterior Otras localizaciones Útero Peritoneo Útero y peritoneo Trompa de falopio Endometrioma Sí No Diagnóstico concomitante Sí No

116

21 8 11

13 8 7

5 35

12 16

4 3 10

0 4 8

0 5 3

3 1 0

3 10 8

7 5 4

25 1

13 3

1 4 1 0

1 0 1 1

4 36

2 26

13 27

5 23

0.03

0.001

< 0.007

tejido y genera la formación de una cicatriz metaplásica, que es capaz de obstruir una o ambas salpinges, o uno o ambos ovarios. La incidencia de endometriosis en pacientes con infertilidad fue de 34.5%, lo cual coincidió con lo reportado en la bibliografía.8 En este estudio la infertilidad primaria fue más frecuente (58.8%) que la secundaria (41.2%). En términos clínicos, el síntoma más importante de endometriosis es el dolor, que es más frecuente –hasta en 70%– en pacientes jóvenes entre 20 y 35 años; su intensidad depende del lugar donde se localicen las lesiones.1,4,9 Todas las pacientes estudiadas refirieron dolor de diferente intensidad. La manifestación predominante fue dismenorrea leve, seguida de dispareunia y de dolor pélvico, sobre todo, en pacientes con implantes en los ligamentos uterosacros. El dolor puede ser tan intenso que causa incapacidad, puede aumentar durante la menstruación o el coito y puede acompañarse de disquecia, diarrea o rectorragia; sin embargo, la peor consecuencia es la infertilidad. El cuadro clínico y los estudios de laboratorio y gabinete ayudan a establecer el diagnóstico de endometriosis. Sin embargo, la exploración laparoscópica, la biopsia de las lesiones y su comprobación histopatológica son actualmente el patrón de referencia. Las lesiones son muy diversas y comprenden desde puntilleo petequial hasta grandes endometriomas. En este estudio la mayoría de las pacientes padeció endometriosis leve y las partes más afectadas fueron los ligamentos uterosacros, el fondo del saco de Douglas y los ovarios, hallazgos que coincidieron con lo reportado en la bibliografía.8

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Frecuencia de endometriosis en mujeres infértiles: características clínicas y laparoscópicas

CONCLUSIONES En este estudio la incidencia de endometriosis en pacientes con infertilidad y la edad de presentación coinciden con lo reportado en la bibliografía. La aparición de un solo foco de endometriosis y la endometriosis leve se manifestaron con más frecuencia (50%) y el sitio más afectado fue el fondo del saco de Douglas. Declaramos que es segura y eficaz la laparoscopia y que existe una relación directa entre el grado de endometriosis, la intensidad de la dismenorrea y el tipo de infertilidad. REFERENCIAS 1. Cramer DW, Missmer SA. The epidemiology of endometriosis. Ann NY Acad Sci 2002;955:11-22. 2. Taylor MM. Endometriosis-a missed malady. AORN J 2003;77:298, 301-309, 312-316.

3. Harada T, Kubota T, Aso T. Usefulness of CA 19-9 versus CA 125 for the diagnosis of endometriosis. Fertil Steril 2002;78:733-739. 4. Marik J. Should diagnostic/surgical laparoscopy be performed on infertility patients with normal histerosalpingography. Hum Reprod 2002;17:2210-2216. 5. Barbieri RL, Missmer S. Endometriosis and infertility: a cause-effect relationship? Ann NY Acad Sci 2002;955:23-33; discussion 34-36, 396-406. 6. Gómez AE, Gorozpe CJ. Endometriosis. Mecanismos potenciales de esterilidad. Esquema inductor en pacientes con endometriosis. Revisión y reflexiones. Ginecol Obstet Mex 1999;67:58-63. 7. Furukubo M, Fujino Y, Umesaki N, Ogita S. Effects of endometrial stromal cells and peritoneal fluid on fertility associated with endometriosis. Osaka City Med J 1998;44:43-54. 8. Nava SRM, Zepeda RA, Salazar LOC, Díaz EC, Madero CJI. Factor tubo-peritoneal. Endometriosis. Ginecol Obstet Mex 1991;59:100-104. 9. Brosens IA. Endometriosis is a disease because it is bleeding. VI Congrès mondial sur I’endometriose. Quebec City, Canada, 1998;25:38-42.

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Artículo original

Análisis endocrino y metabólico de los fenotipos del síndrome de ovarios poliquísticos René Jaime Toro Calzada,* María de Lourdes Estrada Soria,** Mara Guadalupe Cárdenas Navidad*** RESUMEN Antecedentes: la primera estandarización para el diagnóstico del síndrome de ovarios poliquísticos se realizó en el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de Estados Unidos en 1990; en ella se tomó en cuenta el hiperandrogenismo y la anovulación. En 2003, en la Reunión de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva en Rotterdam, se añadió el concepto de ovarios poliquísticos y se consideró que tener dos de los tres criterios era suficiente; sin embargo, hay pocos datos sobre las complicaciones metabólicas que sufren las mujeres con los fenotipos definidos por el criterio de Rotterdam, especialmente en ausencia de hiperandrogenismo. Por ello, se ha puesto en duda la aplicación de estos criterios en la práctica clínica. Objetivo: conocer las características endocrino-metabólicas y clínicas de los diferentes fenotipos del síndrome. Pacientes y método: del 1 de enero de 2009 al 31 de mayo de 2010, en la Clínica de Reproducción Humana del Hospital General Tacuba del ISSSTE, se realizó un estudio prospectivo, observacional y comparativo de 70 pacientes de 15 a 45 años de edad con diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos según los criterios de Rotterdam. Las pacientes se clasificaron en los cuatro fenotipos, y se analizaron sus características metabólicas y endocrinas. Resultados: en el fenotipo completo y en el fenotipo C (hiperandrogenismo + poliquistosis), las características metabólicas y endocrinas son más marcadas; en cambio, la relación cintura-cadera y la prolactina en el fenotipo B (hiperandrogenismo + ovulación) fueron estadísticamente más bajas. El fenotipo D (poliquistosis + anovulación) es el menos afectado metabólicamente y tal vez represente una transición a los estados más graves. Conclusiones: los fenotipos que incluyen hiperandrogenismo, ya sea el fenotipo completo o con poliquistosis, son los de mayor riesgo. Palabras clave: ovarios poliquísticos, fenotipos, síndrome metabólico.

ABSTRACT Background: First standardization for diagnosis of polycystic ovaries syndrome was that of National Institute of Child Health and Human Development in 1990, which included hyperandrogenism and anovulation. In 2003, European Society of Human Reproduction and Embriology and American Society of Reproductive Medicine added concept of polycystic ovaries. There is a few information about metabolic complications in women with phenotypes defined according to Rotterdam criteria, especially in the case of phenotypes without hyperandrogenism. Objective: To elucidate metabolic-endocrine difference among polycystic ovaries syndrome phenotypes. Patients and method: We designed a prospective, observative and comparative study at Reproductive Medicine Clinic from General Hospital Tacuba (ISSSTE) that included 70 patients between 15 and 45 years old with polycystic ovary syndrome diagnosed according to Rotterdam definition, from January 1, 2009 to May 31, 2010. They were classified in four different phenotypes in order to analyze their endocrine-metabolic issues. Results: Complete phenotype and phenotype C (hyperandrogenism + polycystic) had remarkable metabolic and endocrine characteristics. Patients with phenotype B (oligoovulation + hyperandrogenism) had lower waist-hip ratio and prolactin concentrations. Phenotype D (oligovulation + polycystic) represent a form of PCOS intermediate or milder metabolic risk profile. Conclusions: Phenotypes with hyperandrogenism are of higher risk, whereas phenotype without hyperandrogenism has a less risky metabolic profile. Key words: policystic ovary syndrome, phenotypes, metabolic syndrome. * ** ***

Jefe del servicio de Ginecología y Obstetricia. Clínica de Reproducción Humana. Residente de cuarto año de Ginecología y Obstetricia. Hospital General Tacuba, ISSSTE.

Correspondencia: Dr. René Jaime Toro Calzada. Lago Ontario 119, colonia Tacuba, CP 11410, México, DF. Recibido: octubre, 2010. Aceptado: noviembre, 2010.

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Este artículo debe citarse como: Toro-Calzada RJ, Estrada-Soria ML, Cárdenas-Navidad MG. Análisis endocrino y metabólico de los fenotipos del síndrome de ovarios poliquísticos. Rev Mex Reprod 2011;3(3):118-122. www.nietoeditores.com.mx

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Análisis endocrino y metabólico de los fenotipos del síndrome de ovarios poliquísticos

n 1935, Stein y Leventhal reportaron siete casos de ovarios poliquísticos y amenorrea concomitantes con obesidad, hirsutismo e irregularidades menstruales desde la menar1 quia. La primera estandarización para el diagnóstico de este síndrome se hizo en 1990 en el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano de Estados Unidos, y en ella se tomaba en cuenta el hiperandrogenismo y la anovulación. En 2003, la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva se reunieron en Rotterdam, donde añadieron el concepto de ovarios poliquísticos y delimitaron el diagnóstico a dos de los tres criterios.2 La Sociedad de Exceso de Andrógeno unió, en 2006, la poliquistosis, la anovulación (o ambas) en el término “disfunción ovárica”; bajo este criterio, no existe síndrome de ovario poliquístico (SOP) en ausencia de hiperandrogenismo.3 Las mujeres con este síndrome muestran una alta incidencia de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus no insulinodependiente en comparación con sujetos control.4 El riesgo de que estas pacientes tengan síndrome metabólico es 11 veces mayor;5 también se observa aumento de la relación triglicéridos-HDL.6 La mayor parte de estos datos se basa en estudios en los que se define al síndrome de ovarios poliquísticos bajo los criterios de Rotterdam. Hay poca información sobre las complicaciones metabólicas que sufren mujeres que tienen fenotipos definidos por las guías de Rotterdam, especialmente el fenotipo carente de hiperandrogenismo.7,8 Por estas razones, se ha puesto en duda la aplicación de los lineamientos en la práctica clínica.9 El objetivo de este estudio es determinar la prevalencia de los antecedentes familiares y las complicaciones metabólicas de las pacientes con síndrome de ovario poliquístico, así como las características endocrinas de los fenotipos de este padecimiento según los criterios de Rotterdam.

vulación, poliquistosis ovárica, hiperandrogenemia –o los tres– o hirsutismo) del 1 de enero de 2009 al 31 de mayo de 2010. Los criterios de inclusión fueron: tener entre 15 y 45 años de edad y padecer el síndrome. Los criterios de exclusión fueron: tener hiperplasia suprarrenal congénita de aparición tardía, tumores productores de andrógenos, hiperprolactinemia, hipotiroidismo, síndrome de Cushing y HAIR-AN. Se eliminaron las pacientes cuyo expediente clínico estuviera incompleto. Después de calcular la testosterona (0.1-0.9 ng/mL), la androsterona y la S-DHEA, se dividió a las mujeres en cuatro grupos según su fenotipo: en el fenotipo A se incluyeron las que tenían la tríada diagnóstica completa (oligo-anovulación, poliquistosis e hiperandrogenismo clínico o de laboratorio); en el fenotipo B, las que tenían hiperandrogenismo y oligo-anovulación; en el fenotipo C, las que tenían hiperandrogenismo y poliquistosis; y en el fenotipo D aquellas que tenían poliquistosis y oligo-anovulación. La poliquistosis se definió, por ultrasonido, según los criterios de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, ASRM (más de 12 folículos, de 2 a 9 mm): hiperandrogenismo clínico por más de siete puntos de la clasificación de Ferriman-Gallwey modificada por la ASRM y acné o hiperandrogenemia por aumento de testosterona (30 a 95 ng/dL) o sulfato de dehidroepiandrostenediona (18 a 391 mcg/dL). Para cada uno de los grupos se tabularon los antecedentes familiares de hipertensión arterial sistémica y diabetes mellitus, la existencia de síndrome metabólico (definido por IMC mayor de 30, triglicéridos en concentraciones superiores a 150 mg/dL, presión arterial de más de 130/90 o tratamiento antihipertensivo, relación cintura-cadera mayor de 0.85, glucemia de más de 100 mg/dL o administración de hipoglucemiantes. No pudo determinarse la insulina). En el análisis se utilizó la ji al cuadrado y la t de Student. Se compararon las características endocrinas y metabólicas de los fenotipos B, C y D con las del fenotipo A.

PACIENTES Y MÉTODO

RESULTADOS

Se realizó un estudio prospectivo, abierto, observacional y comparativo con pacientes de la Clínica de Reproducción Humana diagnosticadas con síndrome de ovarios poliquísticos según los lineamientos de Rotterdam (ano-

Del 1 de enero de 2009 al 31 de mayo de 2010 se reclutaron 70 pacientes con diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos en la Clínica de Reproducción Humana. Los límites de edad de las pacientes fueron 15 y 45 años, y se

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Toro Calzada RJ y col.

distribuyeron de la siguiente manera: 26 mujeres (37%) de 15 a 19 años, 12 (17%) de 20 a 29 años, 28 (40%) de 30 a 39 años, y cuatro (6%) mayores de 40 años. En cuanto al fenotipo, y de acuerdo con los tres criterios, se encontraron 10 mujeres (14.2%) con fenotipo A; 36 (51.4%) con fenotipo B; cuatro (5.7%) con fenotipo C, y 20 (28.5%) con fenotipo D. Los resultados, según las características clínicas de cada uno de los fenotipos, fueron los siguientes: cuatro pacientes con fenotipo A (40%) tenían síndrome metabólico; ocho (80%) refirieron antecedentes familiares de hipertensión arterial; seis (60%) tenían antecedentes familiares de diabetes mellitus, aunque ninguna padecía diabetes mellitus ni hipertensión. En el fenotipo B (27.7%), 10 pacientes sufrían síndrome metabólico, 26 (72%) tenían antecedentes familiares de hipertensión arterial, 22 (61%), antecedentes familiares de diabetes mellitus, dos (5.5%) refirieron tener hipertensión arterial y dos más (5.5%), diabetes mellitus. En el fenotipo C, dos pacientes tuvieron síndrome metabólico (50%), todas mencionaron antecedentes de hipertensión arterial sistémica y dos, antecedentes de diabetes mellitus (50%), pero ninguna refirió hipertensión ni diabetes. En el fenotipo D, sólo dos pacientes (10%) tuvieron síndrome metabólico, 12 (60%), antecedentes familiares de hipertensión arterial, 10 (50%), antecedentes familiares de diabetes mellitus, dos (10%) tenían hipertensión arterial sistémica y ninguna era diabética (Cuadro 1). Los resultados endocrino-metabólicos para el fenotipo A fueron: FSH, 4.3 mUI/mL; LH, 6.16 mUI/mL; prolactina, 33 ng/mL; IMC, 31.26; relación cintura-cadera, 0.92; glucosa, 89.4 mg/dL; triglicéridos, 214.4 mg/ dL, y presión arterial, 122/80 mmHg. Para el fenotipo B fueron: FSH, 4.6 mUI/mL; LH, 6.4 mUI/mL; prolactina, 6.4 ng/L; IMC, 29.7; relación cintura-cadera, 0.84; glucosa, 93 mg/dL; triglicéridos, 194.72 mg/dL, y presión arterial, 116/76 mmHg. Para el fenotipo C fueron: FSH, 4.69 mUI/mL; LH, 2.13 mUI/mL; prolactina, 28 ng/mL; IMC, 31.7; relación cintura-cadera, 0.90; glucosa, 90 mg/mL; triglicéridos, 183.5 mg/dL, y presión arterial, 50/50 mmHg. Para el fenotipo D, los resultados fueron: FSH, 4.4 mUI/mL; LH, 7.36 mUI/mL; prolactina, 10.5 ng/mL; IMC, 22.5; relación cintura-cadera, 0.81; glucosa, 85.4 mg/dL; triglicéridos, 87.58 mg/dL, y presión arterial 109/70 mmHg.

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Los tres últimos fenotipos se compararon contra el fenotipo A, como se muestra en el Cuadro 2. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Este estudio permitió determinar las diferencias en los cuatro fenotipos según los criterios de Rotterdam, utilizando como punto de comparación el fenotipo completo (hiperandrogenismo, oligo-anovulación y poliquistosis). Las limitantes fueron el número de pacientes y el no contar con grupo control. El fenotipo más común en las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos fue el B (oligo-anovulación e hiperandrogenismo); esto en contraste con los hallazgos de Shroff y col., en donde el fenotipo más frecuente fue el completo (A), mientras que los otros representaron 13 a 14%.8 Es posible, sin embargo, que el diagnóstico ultrasonográfico, realizado por el servicio de imagenología, no haya sido preciso, aunque esto le da un carácter de imparcialidad. En el fenotipo A (completo) y en el C (hiperandrogenismo más poliquistosis) se encontró con mayor frecuencia (40-50%) síndrome metabólico, aunque no fue estadísticamente significativo, tal vez por el número limitado de pacientes. En el fenotipo B el síndrome metabólico se encontró en 35%, en tanto que en el D resultó estadísticamente menor (10%) cuando se comparó con el fenotipo A. Estos hallazgos son similares a los de Shroff y col., quienes mencionan que la frecuencia de síndrome metabólico de los fenotipos A, B y C correspondía a 35 a 44% y del fenotipo D, a 20%. Este resultado también coincide con los estudios de Legro y col., quienes no encontraron diferencias metabólicas (sensibilidad a la insulina, curva de tolerancia a la glucosa) entre los fenotipos A (oligoanovulación, poliquistosis e hiperandrogenismo) y el C (hiperandrogenismo y poliquistosis).10 Esto sugiere que el fenotipo D (oligovulación y poliquistosis) está vinculado con un perfil metabólico de menos riesgo para padecer enfermedad cardiovascular, intermedio entre un estado normal y los otros fenotipos. En este estudio se observó que el síndrome de ovarios poliquísticos afectó principalmente a personas con edad de 15 a 19 y de 30 a 39 años, tal vez debido a que el motivo de consulta son los trastornos menstruales en las adolescentes y los problemas de infertilidad en las

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Análisis endocrino y metabólico de los fenotipos del síndrome de ovarios poliquísticos

Cuadro 1. Frecuencia de síndrome metabólico y antecedentes predisponentes Fenotipo A, n (%) Fenotipo B, n (%) Fenotipo C, n (%) Síndrome metabólico Antecedentes de hipertensión arterial Antecedentes de diabetes mellitus Hipertensión arterial Diabetes mellitus

4 (40) 8 (80) 6 (60) 0 0

10 (27.7) 26 (72) 22 (61) 2 (5.5) 2 (5.5)

2 (50) 4 (100) 2 (50) 0 0

Fenotipo D, n (%)

2 (10) 12 (60) 10 (50) 2 (10) 0

>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

Cuadro 2. Características endocrinas y componentes metabólicos en los diferentes fenotipos Fenotipo A FSH (mUI/mL) LH (mUI/mL) Prolactina (ng/mL) IMC (kg/m2) Relación cintura-cadera Glucosa (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL)

4.3 6.16 33 31.26 0.92 89.4 214.4

Fenotipo B 4.6 6.4 6.4 29.7 0.84 93 194.7

mujeres mayores, lo que no significa que no se manifieste en la etapa reproductiva. La frecuencia de antecedentes familiares de diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica fue muy similar en los cuatro fenotipos. Shroff y col. tampoco encontraron variaciones respecto a los antecedentes de diabetes mellitus y enfermedad coronaria. Al comparar las concentraciones de FSH y LH en los cuatro fenotipos no se apreciaron diferencias significativas, aunque las cifras de prolactina fueron menores en los fenotipos B y D, y sólo en el primero fueron estadísticamente significativas. La asociación de hiperprolactinemia en el síndrome de ovarios poliquísticos es bien conocida, y en este estudio fue más importante cuando existía hiperandrogenismo y poliquistosis. Para diagnosticar el síndrome metabólico se analizaron cada uno de los componentes, ya que podría crearse una falsa impresión al tomar en cuenta un solo criterio. En los fenotipos B y D fue significativamente menor la relación cintura-cadera, en tanto que en el D las concentraciones de triglicéridos fueron más bajas; aunque no lograron significado estadístico, el IMC y la glucemia fueron menores en el fenotipo D. En conjunto, en el fenotipo D, donde está ausente el hiperandrogenismo y probablemente la hiperinsulinemia, los factores meta-

>0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.01 >0.05 >0.05

Fenotipo C 4.6 2.1 28 31.7 0.90 90 183.8

>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

Fenotipo D 4.4 7.36 10.5 22.5 0.81 85.4 87.5

>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01

bólicos adversos son mínimos, por lo que se corrobora lo emitido por Shroff, quien sugirió que este fenotipo es el menos grave y la transición a un síndrome de ovarios poliquísiticos más severos. Tal vez pueda determinarse si estas diferencias son más marcadas haciendo estudios que incluyan un mayor número de pacientes. En conclusión, es evidente que el diagnóstico de síndrome de ovarios poliquísticos tiene importantes implicaciones en la salud femenina, y que hasta la fecha ha sido poco valorado. Una vez que se diagnostica este padecimiento, debe informarse a las pacientes de los riesgos a la salud a largo plazo a los que están expuestas. Los hallazgos de este estudio sugieren que el hiperandrogenismo con fenotipo completo o con poliquistosis es el de mayor riesgo. En cambio, el fenotipo sin hiperandrogenismo tiene un perfil metabólico menos peligroso.11 Estos resultados son aplicables sólo a esta población, puesto que el síndrome depende de la genética y del medio ambiente fetal.12,13 REFERENCIAS 1. 2.

Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935;29:181-191. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Rotterdam

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2011;3(3):123-132

Artículo original Efecto de la quimioterapia y el cáncer testicular avanzado o el linfoma de Hodgkin en la integridad del ácido desoxirribonucleico del esperma* Cristian O’Flaherty, Barbara F Hales, Peter Chan, Bernard Robaire En los pacientes con cáncer –después de recibir tratamiento con quimioterapia– su capacidad reproductiva puede disminuir o perderse, por lo cual se recomienda que se lleve a cabo la criopreservación espermática antes del tratamiento. Si bien éste es un procedimiento común, aún falta información al respecto. Actualmente, es común que los pacientes oncológicos soliciten la criopreservación (o, bien, ésta es aconsejada por los médicos), pero en muchos casos, los pacientes no están informados del posible daño testicular. Este artículo es interesante, ya que muestra que aunque los pacientes no pierdan su función reproductiva, existe un daño al ADN, lo que puede causar infertilidad. Es importe informar a los pacientes acerca de este daño para que realicen la criopreservación antes de iniciar la quimioterapia como medida preventiva; sin embargo, deben saber que esto no es garantía, pues la fertilidad depende de la calidad espermática previa a los tratamientos. RESUMEN Objetivo: determinar el efecto de la combinación de la quimioterapia en la calidad de los espermatozoides nuevos de pacientes con cáncer testicular avanzado y pacientes con linfoma de Hodgkin. Diseño: estudio prospectivo longitudinal. Ubicación: unidad académica. Pacientes: pacientes con cáncer testicular metastásico de reciente diagnóstico y con linfoma de Hodgkin que requerían quimioterapia, en comparación con voluntarios sanos de la comunidad pareados por edad. Intervención: ninguna. Criterio de valoración primario: se compararon los parámetros seminales, concentraciones hormonales, volumen testicular y presencia de fragmentos de ADN en pacientes con cáncer y en voluntarios sanos de la comunidad, antes y después de la quimioterapia de los pacientes a los 6, 12, 18 y 24 meses. Resultados: antes de la quimioterapia, ambos grupos de cáncer tuvieron mala calidad seminal en comparación con los voluntarios de la comunidad. Entre los pacientes con cáncer testicular y linfoma de Hodgkin, 67 y 60%, respectivamente, tuvieron < 5 x 106 espermatozoides/mL a los seis meses después de la quimioterapia. A los 24 meses, 60 y 57% de los pacientes con cáncer testicular y linfoma de Hodgkin, respectivamente, tuvieron concentraciones espermáticas normales. La concentración de FSH fue significativamente más alta en el grupo de cáncer, en comparación con los voluntarios de la comunidad a los 6 y 12 meses después de la quimioterapia. Antes de la quimioterapia, el daño al ADN espermático fue mayor en el grupo de cáncer que en los voluntarios de la comunidad; este daño aumentó aún más a los seis meses y se mantuvo elevado 24 meses después del tratamiento. Conclusiones: el esperma generado después de la quimioterapia mantuvo un grado significativo de daño a la cromatina. Por tanto, los supervivientes de cáncer testicular y linfoma de Hodgkin están en riesgo de tener un desenlace reproductivo anormal. Se recomienda abordar apropiadamente los riesgos reproductivos y la preservación de la fertilidad antes de la quimioterapia en estos pacientes. Palabras clave: quimioterapia, ensayo cometa, daño de ADN, perfil hormonal, función testicular.

ABSTRACT Objective: To determine the impact of combination chemotherapy on the quality of newly generated spermatozoa from patients with advanced testicular cancer and patients with Hodgkin lymphoma (HL). Design: Prospective longitudinal study. Setting: Academic facility. Patient(s): Patients with newly diagnosed metastatic testicular cancer and with HL that required chemotherapy were compared with age-matched healthy community volunteers. Intervention(s): None.

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Main outcome measure(s): Semen parameters, hormone levels, testis volume, and presence of sperm DNA strand breaks in patients with cancer and in healthy community volunteers were compared before and after the patients’ chemotherapy at 6, 12, 18, and 24 months. Result(s): Before chemotherapy, both cancer groups had poorer semen quality compared with community volunteers. Among patients with testicular cancer and HL, 67% and 60%, respectively, had < 5 X 106 sperm/mL at 6 months after chemotherapy. At 24 months, 60% and 57% of patients with testicular cancer and HL, respectively, had normal sperm concentrations. Level of FSH was significantly higher in the cancer group compared with community volunteers at 6 to 12 months after chemotherapy. Before chemotherapy, sperm DNA damage was higher in the cancer group than in community volunteers; this damage was increased further at 6 months and remained elevated 24 months after treatment. Conclusion(s): Sperm generated after chemotherapy maintain a significant degree of chromatin damage. Therefore, survivors of testicular cancer and HL are at risk of having abnormal reproductive outcome. Proper counseling to these patients on reproductive risks and fertility preservation before chemotherapy is recommended. Key words: chemotherapy, comet assay, DNA damage, hormone profile, testicular function.

a incidencia del cáncer testicular y del linfoma de Hodgkin, dos enfermedades malignas comunes en hombres jóvenes, ha aumentado recientemente.1-3 Los regímenes quimioterapéuticos mejorados para tratar el cáncer testicular y el linfoma de Hodgkin han aumentado la supervivencia.4,5 Desafortunadamente, estos tratamientos tienen un efecto negativo en la salud reproductiva masculina6,7 y efectos nocivos en la función testicular, lo que incluye una disminución en la tasa de fertilización y pérdidas grávidas en animales.8-11 La quimioterapia produce azoospermia u oligospermia grave en algunos pacientes con cáncer6,7 y puede tener un efecto negativo en la integridad del ADN espermático. Hay mayor información que indica que los parámetros espermáticos establecidos por las guías de la Organización Mundial de la Salud12 no son predictores suficientemente confiables de la fertilidad masculina.10,13-16 Así, se necesitan mayores pruebas que evalúen objetivamente la calidad espermática, especialmente la integridad de la cromatina espermática, en pacientes con cáncer. Previamente reportamos un aumento en la fragmentación de las cadenas simples o dobles de ADN (determinada de acuerdo con el ensayo de cometa alcalino) y una disminución en el nivel de protaminación y compactación de la cromatina (evaluada con los ensayos CMA3 y MBBr, respectivamente) en el esperma de

Traducido de: O’Flaherty C, Hales BF, Chan P, Robaire B. Impact of chemotherapeutics and advanced testicular cancer or Hodgkin lymphoma on sperm deoxyribonucleic acid integrity. Fertil Steril 2010;94(4):1374-1379.

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pacientes con cáncer testicular y linfoma de Hodgkin antes del tratamiento.16 El objetivo de este estudio fue determinar si se producen espermatozoides de calidad normal durante la recuperación de la función testicular después de la quimioterapia. PACIENTES Y MÉTODOS Sujetos humanos y muestras espermáticas

Se obtuvieron muestras seminales de una cohorte de sujetos (edad de 21 a 48 años) con cáncer testicular avanzado (estadios II a III; n = 16) después de la orquidectomía unilateral o con linfoma de Hodgkin (estadios II a IV; n = 16). Se reclutaron voluntarios sanos de la comunidad (n = 11) como controles. Todos los sujetos tuvieron un periodo de abstinencia de tres días. Los pacientes con cáncer testicular recibieron dos a cuatro ciclos de bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP, por sus siglas en inglés: 30 U de bleomicina, 100 mg/m2 de etopósido y 20 mg/m 2 de cisplatino).17,18 Los pacientes con linfoma de Hodgkin recibieron cuatro a ocho ciclos de adriamicina, bleomicina, vinblastina y decarbazina (ABVD, por sus siglas en inglés: 25 mg/m 2 de adriamicina, 10 U/ m 2 de bleomicina, 6 mg/m 2 de vinblastina y 375 mg/ m 2 de dacarbazina).19-21 La duración de un ciclo de quimioterapia fue de tres o seis a ocho semanas para los regímenes de BEP o ABVD, respectivamente. El presente estudio fue aprobado por el comité ético de revisión institucional y se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos. Los pacientes proporcionaron muestras de semen a los 6, 12, 18 y 24 meses después de terminar el último ciclo de quimioterapia. Se determinaron la concentración

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Efecto de la quimioterapia y el cáncer testicular avanzado o el linfoma de Hodgkin en la integridad del ADN del esperma

espermática, la motilidad progresiva y el porcentaje de formas normales en las muestras frescas, de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud.12 La concentración espermática y la motilidad se analizaron con análisis seminal computarizado (IVOS; Hamilton Thorne, Beverly, MA). Se evaluó la morfología de 100 espermatozoides por muestra con el uso de la tinción de Diff-Quik (Medion Diagnostics AG, Duedingen, Suiza) y las muestras con 30% o más formas normales se consideraron normales.12,22 Las muestras de semen se almacenaron a -80º C para la subsecuente evaluación de la calidad de la cromatina espermática. Las muestras de suero matutino se sometieron a análisis para testosterona total, 17β-E2, FSH y LH en el Centro Reproductivo McGill. Daño en el ADN espermático

La fragmentación de los filamentos de ácido desoxirribonucleico en los espermatozoides se determinó con el ensayo cometa,23,24 como se describió anteriormente.16 Se analizaron 100 células de cada muestra en forma aleatoria. Los resultados se expresaron como el porcentaje de ADN en la cola del cometa (ADN de cola), el largo de la cola (micrómetros) y la extensión de migración (largo/cola de ADN), con el sistema de análisis de imagen KOMET 5.0 (Kinetic Imaging Ltd., Liverpool, Reino Unido). Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron con la paquetería SigmaStat 2.03 (SPSS Inc., Chicago, IL). Los valores del cáncer testicular o el linfoma de Hodgkin se compararon con los valores de control pareados en tiempo (voluntario de la comunidad) con la prueba del orden de Mann-Whitney. Se realizaron comparaciones de diferentes parámetros antes y después de la quimioterapia con una prueba de t pareada o prueba de Wilcoxon de rangos pareados, como se especificó. Se determinaron las correlaciones entre los parámetros de análisis seminal con los valores de ADN espermático, las concentraciones hormonales y el volumen testicular, con el coeficiente de correlación de rango de Spearman. La información se presenta como medias del error estándar. Una diferencia se considera significativa cuando el valor de p es ≤ 05.

RESULTADOS Análisis seminal

Antes de la quimioterapia, la concentración espermática y las formas normales mostraron una tendencia hacia la disminución en los pacientes con cáncer testicular, en comparación con el grupo de voluntarios de la comunidad (Figura 1A y 1C). La motilidad progresiva fue significativamente menor en los sujetos con cáncer testicular en comparación con los voluntarios de la comunidad (Figura 1B). En contraste, los parámetros espermáticos de los sujetos con linfoma de Hodgkin no difirieron de aquéllos en los voluntarios de la comunidad. Después de la quimioterapia, las concentraciones espermáticas fueron bajas en ambos grupos de pacientes con cáncer (Figura 1A); 53% (cáncer testicular) y 40% (linfoma de Hodgkin), respectivamente, fueron azoospérmicos a los seis meses y 44% (cáncer testicular) y 38% (linfoma de Hodgkin) eran gravemente oligozoospérmicos. A los 12 y 18 meses, 50% de los pacientes con cáncer testicular y con linfoma de Hodgkin se había recuperado; 13% de los pacientes con cáncer testicular y 6% de los pacientes con linfoma de Hodgkin continuaron teniendo oligozoospermia en el periodo de 24 meses. A los 24 meses, 60 y 57% de los pacientes con cáncer testicular y con linfoma de Hodgkin, respectivamente, tenía muestras normospérmicas. La motilidad progresiva fue significativamente menor en cada momento después de la quimioterapia en comparación con las cifras basales (Figura 1B). La motilidad progresiva se mantuvo baja hasta 18 meses sólo en el grupo de cáncer testicular (Figura 1B); en los pacientes con linfoma de Hodgkin la motilidad progresiva fue similar a la de los voluntarios de la comunidad desde los 18 meses hasta el final del estudio. El porcentaje de esperma con formas normales fue el parámetro menos afectado por la quimioterapia. A los seis meses hubo una disminución significativa en las formas normales, pero desde los 12 meses en adelante la formas normales no difirieron de los voluntarios de la comunidad (Figura 1C). No hubo diferencias en el volumen seminal entre los grupos durante el estudio (los valores del volumen seminal para los voluntarios de la comunidad fueron 2.0 a 2.5 mL; para los sujetos con cáncer testicular: 1.5 a 2.8 mL; para los pacientes con linfoma de Hodgkin:

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Figura 1. Parámetros espermáticos en pacientes con cáncer y voluntarios de la comunidad. Voluntarios de la comunidad (n = 9-11); pacientes con cáncer testicular (n = 8-16); pacientes con linfoma de Hodgkin (n = 8-16). * Valores significativamente más bajos en comparación con los de voluntarios de la comunidad en cada momento (prueba del orden de Mann-Whitney; p ≤ 0.05). # Valores significativamente diferentes en comparación con los registrados a los cero meses en cada grupo (prueba de t pareada o prueba de Wilcoxon de rangos pareados; p ≤ 0.05).

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Efecto de la quimioterapia y el cáncer testicular avanzado o el linfoma de Hodgkin en la integridad del ADN del esperma

1.5 a 1.9 mL). Así, a los 24 meses, los números espermáticos, la motilidad progresiva y las formas normales en pacientes con cáncer no difirieron de aquéllos en los voluntarios sanos. Perfil hormonal

Antes de la quimioterapia, los pacientes con cáncer testicular tuvieron concentraciones séricas de FSH elevadas en comparación con los voluntarios de la comunidad (Figura 2A). Hubo un aumento significativo en las concentraciones de FSH y LH en los pacientes con cáncer testicular después del tratamiento, en comparación con los voluntarios de la comunidad (Figura 2A y 2B); estas hormonas se mantuvieron elevadas durante el periodo completo de seguimiento. En los pacientes con linfoma de Hodgkin, sólo se elevaron las concentraciones de FSH a los seis y doce meses, en comparación con los voluntarios de la comunidad o con los valores del inicio para estos pacientes; los valores subsecuentes fueron similares a los de los voluntarios de la comunidad (Figura 2). En forma consistente con los reportes previos,25 no hubo diferencias significativas en la testosterona total o libre o el 17β-E2 en pacientes con cáncer, en comparación con los voluntarios de la comunidad (información no mostrada). Volumen testicular

El volumen testicular en pacientes con cáncer fue menor seis meses después de la quimioterapia, pero sólo estadísticamente diferente de los voluntarios de la comunidad en pacientes con linfoma de Hodgkin (Figura 2C). El volumen testicular tuvo una correlación inversa con la FSH (r = -0.35) y LH (r = -0.27). Daño al ADN espermático

Los pacientes con cáncer tuvieron un elevado daño al ADN antes de la quimioterapia en comparación con los voluntarios de la comunidad (Figura 3). Seis meses después del tratamiento, el daño al ADN espermático fue incluso mayor en comparación con los datos iniciales para cada grupo de cáncer; el daño al ADN se mantuvo alto en las ventanas de tiempo de 18 a 24 meses.

Correlaciones entre los parámetros seminales, el volumen testicular o las concentraciones hormonales y la integridad del ADN espermático

La concentración espermática y la motilidad progresiva se correlacionaron significativamente con los parámetros cometa (n = 140). La concentración espermática se correlacionó con el ADN de cola (r = - 0.40), el largo de la cola (r = -0.30) y la extensión de migración (r = -0.44). El conteo espermático total se correlacionó con el ADN de cola (r = -0.41), largo de la cola (r = -0.30) y la extensión de migración (r = -0.43). La motilidad progresiva se correlacionó con el ADN de cola (r = -0.24), largo de la cola (r = -0.21) y la extensión de migración (r = -0.30). En contraste, las formas normales no correlacionaron con los parámetros cometa. También hubo relación entre las concentraciones hormonales con el análisis espermático y el daño al ADN espermático (n = 133-140). La concentración de FSH tuvo una correlación positiva con el ADN de cola (r = 0.31), el largo de la cola (r = 0.25) y la extensión de migración (r = 0.38). Las concentraciones de LH se correlacionaron con el ADN de cola (r = 0.24), el largo de la cola (r = 0.25) y la extensión de migración (r = 0.30). Además, la FSH y la LH correlacionaron con la concentración espermática (r = -0.47 y r = -0.40, respectivamente), la motilidad progresiva (r = 0.42 y -0.41, respectivamente) y las formas normales (r = -0.40 y r = -0.29, respectivamente). No se correlacionaron las concentraciones séricas de testosterona o estrógeno con los parámetros cometa. DISCUSIÓN En este estudio prospectivo y longitudinal determinamos parámetros seminales, concentraciones hormonales y daño en el ADN espermático en pacientes con cáncer testicular avanzado o linfoma de Hodgkin antes y después de la quimioterapia. Como se describió anteriormente,16,26 los efectos nocivos en la integridad del ADN espermático se observaron en pacientes con cáncer testicular y en pacientes con linfoma de Hodgkin (Figura 3), incluso antes del inicio de la quimioterapia. El ADN anormal en el material seminal puede alterar la capacidad fértil de estos hombres.

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Figura 2. Hormona estimulante del folículo, LH y volumen testicular en pacientes con cáncer y voluntarios de la comunidad. (A) FSH. (B) LH. (C) Volumen testicular. Voluntarios de la comunidad (n = 6-11); pacientes con cáncer testicular (n = 11-13); pacientes con linfoma de Hodgkin (n = 6-12). * Valores significativamente más bajos en comparación con los voluntarios de la comunidad en cada momento (prueba del orden de Mann-Whitney; p ≤ 0.05).

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Efecto de la quimioterapia y el cáncer testicular avanzado o el linfoma de Hodgkin en la integridad del ADN del esperma

Figura 3. Daño en el ADN espermático en pacientes con cáncer y voluntarios de la comunidad. Voluntarios de la comunidad (n = 8-11); pacientes con cáncer testicular (n = 7-13); pacientes con linfoma de Hodgkin (n = 4-13). * Valores significativamente más bajos en comparación con los de los voluntarios de la comunidad en cada momento (prueba del orden de Mann-Whitney; p ≤ 0.05). # Valores significativamente diferentes en comparación con los registrados a los cero meses en cada grupo (prueba de t pareada o prueba de Wilcoxon de rangos pareados; p ≤ 0.05).

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Antes de la quimioterapia, los pacientes con cáncer testicular tuvieron concentraciones séricas elevadas de FSH, en comparación con los voluntarios de la comunidad. Curiosamente, Petersen y col.27 reportaron concentraciones elevadas de FSH y mala calidad seminal en pacientes con cáncer testicular antes de la orquidectomía. Este aumento en las concentraciones de FSH en pacientes con cáncer testicular puede deberse a la enfermedad misma y no representar un mecanismo compensatorio después de la extirpación del testículo afectado. En el presente estudio reportamos que la quimioterapia tuvo un efecto negativo en la función testicular, las concentraciones espermáticas, la motilidad progresiva y las formas normales en pacientes con cáncer desde los seis meses después de la quimioterapia, en comparación con los valores iniciales. Estos hallazgos concuerdan con los de estudios anteriores.6,7 Los efectos adversos de la quimioterapia en la función testicular se han demostrado previamente en modelos animales.8,9,28,29 La exposición de ratas macho a BEP (bleomicina, etopósido y cisplatino) causó degeneración de las células germinales, formación de células gigantes multinucleadas, derrama de células germinales inmaduras en el lumen, vacuolización de las células de Sertoli y aumento en la apoptosis, especialmente de las espermatogonias y los espermatocitos.29 Después de la quimioterapia, las concentraciones de FSH y LH estaban elevadas en ambos grupos, en comparación con los voluntarios de la comunidad. Se han reportado concentraciones elevadas de FSH en forma persistente en pacientes con cáncer después de la radioterapia o quimioterapia, el aumento en las concentración de FSH puede indicar disociación del epitelio germinal en pacientes con cáncer testicular.30-33 Las ratas expuestas a dosis equivalentes en humanos de BEP tuvieron concentraciones aumentadas de FSH y LH,34 lo que sugiere que el tratamiento mismo contribuye con la interrupción de la función testicular. En nuestros grupos de pacientes con cáncer, las concentraciones de FSH se mantuvieron altas hasta 24 meses después de la quimioterapia, lo que indica que el epitelio germinal aún estaba dañado, incluso después de dos años de exposición a los medicamentos. La correlación negativa entre la FSH y el daño al ADN espermático, las bajas concentraciones espermáticas, la motilidad progresiva y las formas normales es otro

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indicador de la insuficiencia del epitelio germinal. Desafortunadamente, los mecanismos responsables de estos cambios aún se desconocen; con base en la observación que el tratamiento con BEP afecta las células de Sertoli de la rata, 29 se pretende especular que este tipo de célula testicular puede ser responsable, en parte, por la disfunción del epitelio germinal. Después de la quimioterapia, el aumento de la LH en pacientes con cáncer con concentraciones normales de testosterona (Figura 2 e información no mostrada) sugiere una leve insuficiencia de las células de Leydig.25,30 Un estudio previo7 efectuado con pacientes con cáncer testicular reportó una recuperación de los parámetros espermáticos en el periodo de 12 a 24 meses después de la quimioterapia. La información que se muestra en la Figura 1 coincide con estos hallazgos. Sin embargo, a pesar de la mejoría o incluso la normalización del análisis seminal estándar, el daño del ADN espermático se mantuvo elevado en los pacientes con cáncer, en comparación con los voluntarios de la comunidad. Con base en esta información y estudios en animales, es claro que los quimioterapéuticos administrados para tratar el cáncer testicular tienen un profundo efecto negativo en la producción de espermatozoides normales. En humanos, la producción y la maduración de los espermatozoides toman aproximadamente 70 días.35 Por tanto, seis meses después de la quimioterapia hay nuevos espermatozoides presentes en el semen. Así, aunque se restablece la espermatogénesis, las células primordiales de las espermatogonias están afectadas; en consecuencia, los espermatozoides que se han producido pueden no ser normales y tener riesgo de producir una progenie anormal. Se forman aductos químicamente estables del ADN en los testículos de los pacientes con cáncer tratados con agentes alquilantes como el cisplatino36 y la dacarbazina.37 Especulamos que la persistencia de estos aductos del ADN pueden ser responsables de la formación de la fragmentación de la cadena de ADN durante la producción espermática en pacientes con cáncer. Se requiere mayor investigación para descubrir los mecanismos que rigen la alteración de las células primordiales de las espermatogonias después de la quimioterapia. Las ratas macho expuestas a un tratamiento con BEP similar al administrado en humanos recuperaron

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Efecto de la quimioterapia y el cáncer testicular avanzado o el linfoma de Hodgkin en la integridad del ADN del esperma

la función (conteo espermático y morfología normales) nueve semanas después del tratamiento, momento en el que había ocurrido un ciclo completo de espermatogénesis (52 días) y tránsito epididimario (8 días). Sin embargo, cuando estos hombres se parearon con mujeres sanas hubo un aumento en las pérdidas en la preimplantación (ovocitos liberados sin fertilizar o muerte embrionaria temprana), lo que claramente muestra que las anormalidades persistieron en el genoma paterno.29 En los espermatozoides de pacientes con cáncer testicular y linfoma de Hodgkin se encontró un aumento en la aneuploidía asociada con la quimioterapia.38 Estos hallazgos y el elevado y persistente daño en el ADN de los espermatozoides de pacientes con cáncer testicular y linfoma de Hodgkin después de la quimioterapia que se reportan aquí indican que los espermatozoides de los supervivientes de cáncer tratados con quimioterapia pueden tener un riesgo significativo de desenlaces reproductivos adversos. Los profesionales de la salud deben estar conscientes de estos riesgos potenciales y aconsejar a estos pacientes acerca de la preservación de la fertilidad en etapas tempranas del tratamiento contra el cáncer, antes del inicio de la quimioterapia. Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen un daño más alto y variable en el ADN espermático a los 24 meses, en comparación con el grupo de cáncer testicular. Esto podría deberse al tratamiento más agresivo al que deben someterse los pacientes con linfoma de Hodgkin. Previamente se encontró una situación similar.38 La frecuencia de aneuploidías fue más alta en los pacientes con linfoma de Hodgkin, en comparación con los pacientes con cáncer testicular después de la quimioterapia; el tratamiento contra el linfoma de Hodgkin tuvo un efecto nocivo importante en la meiosis que persistió, incluso, 24 meses.38 Así, después de la quimioterapia, la función testicular no se recuperó por completo, aunque el análisis seminal fue normal. A menudo se aconseja a los supervivientes de cáncer que intenten procrear sólo 12 a 18 meses después de la terapia citotóxica contra el cáncer, para permitir una máxima recuperación de la función espermatogénica y minimizar los potenciales desenlaces reproductivos adversos debido a una alta tasa de aneuploidía espermática en el primer año después de la quimioterapia.38,39 Este estudio demuestra que el daño al ADN espermático en los supervivientes de cáncer

después de la quimioterapia puede durar, incluso, 24 meses. Deben realizarse investigaciones enfocadas en los efectos a largo plazo de la quimioterapia en la capacidad reproductiva de los hombres y estudios a largo plazo acerca de los potenciales defectos en la progenie, para determinar la seguridad del material espermático producido después de la quimioterapia y establecer nuevas herramientas para el pronóstico. En conclusión, los pacientes con cáncer testicular y con linfoma de Hodgkin tienen insuficiencia de la función testicular persistente después de la quimioterapia, como se evidenció con el perfil hormonal anormal y el hallazgo de un daño significativo en el ADN espermático. Esta población de hombres jóvenes con cáncer tiene riesgo de volverse subfértil o infértil después de la quimioterapia y puede procrear hijos sin conocer las potenciales consecuencias negativas del ADN espermático dañado en su progenie. Además, es de gran importancia explorar nuevas estrategias terapéuticas para reducir el daño causado por los protocolos de quimioterapia actuales en la reproducción masculina. Traducción: Delia Bernal Cerrillo REFERENCIAS 1. Garner MJ, Turner MC, Ghadirian P, Krewski D. Epidemiology of testicular cancer: an overview. Int J Cancer 2005;116:331-339. 2. Bray F, Richiardi L, Ekbom A, Pukkala E, et al. Trends in testicular cancer incidence and mortality in 22 European countries: continuing increases in incidence and declines in mortality. Int J Cancer 2006;118:3099-3111. 3. Walsh TJ, Grady RW, Porter MP, Lin DW, Weiss NS. Incidence of testicular germ cell cancers in U.S. children: SEER program experience 1973 to 2000. Urology 2006;68:402-405. 4. Huddart RA, Birtle AJ. Recent advances in the treatment of testicular cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2005;5:123-138. 5. Kopp HG, Kuczyk M, Classen J, Stenzl A, et al. Advances in the treatment of testicular cancer. Drugs 2006;66:641-659. 6. Petersen PM, Hansen SW. The course of long-term toxicity in patients treated with cisplatin-based chemotherapy for nonseminomatous germ-cell cancer. Ann Oncol 1999;10:1475-1483. 7. Gandini L, Sgro P, Lombardo F, Paoli D, et al. Effect of chemo- or radiotherapy on sperm parameters of testicular cancer patients. Hum Reprod 2006;21:2882-2889. 8. Bieber AM, Marcon L, Hales BF, Robaire B. Effects of chemotherapeutic agents for testicular cancer on the male rat reproductive system, spermatozoa, and fertility. J Androl 2006;27:189-200.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2011;3(3):133-137

Caso clínico Embarazo ectópico abdominal primario Héctor Luis Mondragón Alcocér,* Gerardo Velázquez Cornejo,* Marlene Lizbeth Zamora Ramírez* ResumeN El embarazo ectópico abdominal es extremadamente raro y representa sólo 1% de todos los embarazos ectópicos. El saco gestacional de un embarazo abdominal generalmente se implanta en la pelvis o en áreas sumamente vasculares –como el hígado, el bazo y el mesenterio– y la morbilidad y mortalidad maternas de un embarazo abdominal pueden ser altas. El riesgo de mortalidad materna de un embarazo ectópico abdominal es siete a ocho veces mayor que el riesgo de un embarazo ectópico tubario y es 90 veces mayor que el de un embarazo intrauterino. Dadas la rareza del embarazo ectópico abdominal y la mortalidad que se asocia con él, la sospecha diagnóstica temprana y el tratamiento oportuno son esenciales. Se expone el caso de un embarazo ectópico abdominal primario que se implantó en la base de los ligamentos uterosacros; la sospecha diagnóstica se confirmó con una evaluación ecográfica de la pelvis y el manejo quirúrgico laparoscópico se realizó con éxito. Palabras clave: embarazo ectópico abdominal primario, ligamentos uterosacros, evaluación ecográfica, pelvis, laparoscopia.

ABSTRACT Abdominal ectopic pregnancy is extremely rare and represents only 1% of all ectopic pregnancies. The gestational sac of an abdominal pregnancy is usually implanted in the pelvis or in highly vascular areas –such as liver, spleen and mesentery– and morbidity and mortality of abdominal pregnancy can be high. The maternal mortality risk of an abdominal ectopic pregnancy is seven to eight times greater than the risk of a tubal ectopic pregnancy and is 90 times greater than the risk of intrauterine pregnancy. Given the rarity of abdominal ectopic pregnancy and the mortality associated with it, the diagnostic suspicion and early treatment are decisive. This paper reports the case of a primary abdominal ectopic pregnancy implanted in the base of the uterosacral ligaments, the diagnostic suspicion was confirmed by ultrasound evaluation of pelvis and laparoscopic surgical management was successful. Key words: primary abdominal ectopic pregnancy, uterosacral ligaments, ultrasound evaluation, pelvis, laparoscopy.

os embarazos ectópicos abdominales son raros y representan sólo 1% de todos los embarazos ectópicos.1 Debe tenerse siempre en mente, como parte del diagnóstico, que el embarazo ectópico puede implantarse en un lugar inusual. El saco gestacional de un embarazo abdominal generalmente se implanta en la pelvis o en áreas sumamente vasculares –como el hígado, el bazo y el

* Coordinador Clínico de la Clínica de Reproducción Asistida. ** Director de Enseñanza de la Clínica de Reproducción Asistida. *** Médica residente de cuarto año de la especialidad de Ginecología y Obstetricia. Hospital Español, México, DF. Correspondencia: Dr. Héctor Luis Mondragón A. Hospital Español. Ejército Nacional 613, colonia Granada, CP 06000, México, DF. Correo electrónico: gynemon@prodigy.net.mx Recibido: noviembre, 2010. Aceptado: diciembre, 2010. Este artículo debe citarse como: Mondragón-Alcocér HL, Velázquez-Cornejo G, Zamora-Ramírez ML. Embarazo ectópico abdominal primario. Rev Mex Reprod 2011;3(3):133-137. www.nietoeditores.com.mx

mesenterio–1 y la morbilidad y mortalidad maternas de un embarazo abdominal pueden ser altas. El riesgo de mortalidad materna de un embarazo ectópico abdominal es siete a ocho veces mayor que el riesgo de un embarazo ectópico tubario y es 90 veces mayor que el de un embarazo intrauterino.2-4 El embarazo ectópico abdominal puede ser primario o secundario. Para establecer su diagnóstico, el embarazo ectópico abdominal primario debe cumplir con los criterios de Studdiford:5 trompas de Falopio y ovarios normales, no debe existir evidencia de fístula uteroplacentaria, el embarazo debe adherirse tempranamente a la superficie peritoneal y no debe haber dehiscencia posoperatoria de la herida uterina si hubo cesárea anterior. En esta afección las posibilidades de vida para el feto son muy escasas porque ocurre momificación o maceración cuando el feto alcanza cierto tamaño, de ahí que 85% de ellos fallezca.4,6,7 El embarazo ectópico abdominal secundario ocurre con más frecuencia y es, por lo general, secundario a la rotura de un embarazo en la trompa o a un aborto tubario con implantación posterior en el abdomen.5-7

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Los factores de riesgo de un embarazo ectópico abdominal son similares a los de un embarazo ectópico tubario: antecedente de infección pélvica, anomalías congénitas, endometriosis, embarazo ectópico previo, operación uterina previa y técnicas de reproducción asistida. El embarazo ectópico abdominal no tiene relación aparente con la edad de la paciente ni con la paridad, puede surgir en cualquier momento de la vida sexual de multíparas y nulíparas.1,2,6,7 El diagnóstico de embarazo ectópico abdominal no es fácil establecerlo, se basa en la sospecha clínica y en la determinación, en orina, de la fracción beta de hCG (gonadotropina coriónica humana) [> 25 mUI/L]; en el diagnóstico se confirma mediante la cuantificación sérica de la fracción beta de hCG y mediante la valoración ultrasonográfica de la pelvis ante la ausencia de saco gestacional intrauterino y sin evidencia de saco en los anexos.4,6,8 El diagnóstico diferencial de útero vacío con una fracción beta de hCG positiva puede despertar la sospecha de un aborto completo, un embarazo temprano (menos de cinco semanas) o un embarazo ectópico.1 Cuando el embarazo ectópico se sospecha, con ayuda de estos auxiliares diagnósticos se identifica entre 87 y 93% antes de la intervención quirúrgica.9-11 En el pasado se reportaban muertes maternas, entre 4 y 29% de los casos, por embarazos ectópicos abdominales; por fortuna, estas cifras han disminuido debido a que ahora el diagnóstico se establece más tempranamente y el manejo se hace por vía laparoscópica.1,11-13 Las complicaciones por embarazos ectópicos abdominales incluyen: abscesos pélvicos, peritonitis y sepsis por restos trofoblásticos retenidos. Aun cuando la mortalidad fetal es elevada (40 a 95%), existen algunos informes de embarazos abdominales que se han informes a término.1,4,10,14-17 Las modalidades terapéuticas incluyen una dosis única –administrada por vía intramuscular– de metotrexato a 50 mg/m2 de superficie corporal, con la que se ha obtenido 96.7% de éxito y no ha habido ningún efecto secundario; otro esquema consiste en administrar 1 mg/kg de peso corporal cada 48 horas en cuatro ocasiones (días 1, 3, 5 y 7). A este esquema se le agrega, como tratamiento de rescate, ácido folínico a 1 mg/kg con el propósito de disminuir los efectos adversos del metotrexato. El uso de este medicamento con cualquier esquema incrementa

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y agiliza la reabsorción de tejido trofoblástico; sin embargo, esto produce una acelerada acumulación de tejido placentario intraabdominal necrótico, que en ciertos casos puede favorecer la aparición de infecciones; pero, si no se administra este tratamiento, puede retrasarse la absorción placentaria durante varios años. El tratamiento quirúrgico es otra modalidad terapéutica que se utiliza con frecuencia en embarazos ectópicos, especialmente en los casos en que hay duda diagnóstica. COMUNICACIÓN del caso Mujer de 35 años, casada, nulípara, sin factores de riesgo para el padecimiento actual, con ciclos menstruales regulares y con un retraso menstrual de cinco semanas en relación con la fecha de la última menstruación. Su padecimiento inició una hora antes de ingresar al hospital ya que al tener actividad sexual sufrió dispareunia y dolor súbito de moderada intensidad, tipo cólico, en el hipogastrio y en la fosa iliaca derecha y no tuvo sangrado vaginal ni otros síntomas. Al realizar la exploración física la paciente se encontraba estable en términos clínicos y hemodinámicos, sus signos vitales eran normales, su índice de masa corporal era de 22, su abdomen era blando, depresible y doloroso a la palpación profunda en la fosa iliaca derecha, no tenía irritación peritoneal, sus puntos ureterales eran negativos y tenía peristalsis. Al tacto bimanual se encontró: útero en anteversoflexión de 7 X 5 cm y dolor a la movilidad cervical y de anexos. Al inicio se solicitó una determinación cualitativa de hCG-β en orina, la cual fue positiva, con una cuantificación de 2,832 mUI/mL; la biometría hemática fue normal y la ecografía abdominopélvica reveló: útero de 60 X 50 X 40 mm, endometrio trilaminar de 8 mm y anexo derecho con imagen quística de 20 X 20 mm, compatible con cuerpo lúteo (Figuras 1 a 4). Debido a los hallazgos mencionados y a la imposibilidad de ubicar el saco gestacional, se decidió efectuar una laparoscopia, en la que se observó el útero normal, cuerpo lúteo en el anexo derecho (Figura 5) e implantación de trofoblasto –de aproximadamente 1.5 cm de diámetro– en la base de los ligamentos uterosacros (Figura 6); el tejido trofoblástico se extrajo totalmente con pinzas quirúrgicas, el lecho quirúrgico se electro-

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Embarazo ectópico abdominal primario

Figura 1. Corte transversal del útero. Ausencia de saco gestacional. Figura 3. Anexo derecho. Cuerpo lúteo.

Figura 2. Corte longitudinal del útero.

coaguló con energía bipolar para controlar localmente la hemostasia y la cavidad pélvica se lavó. La paciente tuvo una buena evolución posoperatoria, por lo que fue dada de alta dos días después. Las cuantificaciones de la subunidad beta de hCG fueron de 27 mUI/mL a los siete días y de 0 mUI/mL a los 15 días. El reporte de histopatología reveló un saco gestacional abdominal de 1 X 0.6 X 0.5 cm, vellosidades coriales de primer trimestre de gestación y una reacción decidual extensa con hemorragia reciente.

Figura 4. Anexo izquierdo normal.

Discusión Ante la sospecha clínica, los factores de riesgo y las concentraciones séricas de la fracción beta de hCG, es muy importante que se realice –en forma minuciosa y completa– una evaluación ecográfica abdominopélvica y

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Mondragón Alcocér HL y col.

Figura 5. Anexos normales.

Figura 6. Tejido trofoblástico ectópico. Base de los uterosacros.

transvaginal de los ovarios, la pelvis y la parte superior del abdomen. En ocasiones, si la paciente se encuentra estable en términos hemodinámicos y si no existen criterios de urgencia quirúrgica, pueden solicitarse –en serie y cada 36 o 48 horas– las concentraciones séricas de la fracción beta de hCG.8,14 En este caso no había factores de riesgo para el embarazo ectópico de la paciente. La dispareunia y el dolor súbito que sufrió pueden relacionarse con la localización del embarazo ectópico, ya que éste se implantó en la base de los ligamentos uterosacros. El diagnóstico de embarazo ectópico abdominal temprano se basa en la sospecha clínica y no siempre es fácil definir su localización, para lo cual hay que auxiliarse con la TAC o con la resonancia magnética.18,20

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Respecto al embarazo ectópico tubario, Condous y col.11 encontraron que la ecografía transvaginal en el diagnóstico de un embarazo ectópico tiene sensibilidad de 87%, especificidad de 94% y valor predictivo positivo de 92.5%. En otro estudio14 tuvo sensibilidad de 93%, especificidad de 99% y valor predictivo positivo de 98%. Cuando una masa anexial se encuentra por la ecografía transvaginal y ésta se combina con la cuantificación sérica de la fracción beta de hCG, la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo positivo aumentan a 97%.9,11 Aunque no haya evidencia de un embarazo ectópico en los anexos y aunque no haya un saco gestacional intrauterino, el embarazo ectópico debe excluirse con base en la medición sérica seriada de las concentraciones de la fracción beta de hCG.4,6,21 En este caso la sospecha diagnóstica se confirmó mediante la determinación sérica de la fracción beta de hCG y mediante la ecografía. Para tratar el embarazo ectópico abdominal se han utilizado diversos tratamientos médicos, que incluyen metotrexato local o sistémico, cloruro de potasio, glucosa hiperosmolar local, prostaglandinas, danazol, etopósido y mifepristona.3 La mayoría de los investigadores han informado diferentes tasas de éxito mediante la combinación local de cloruro de potasio y metotrexato; a veces han adicionado metotrexato sistémico.4 Cuando el tratamiento local ha fracasado o cuando el embarazo ectópico no es evidente, la laparoscopia es una herramienta diagnóstica y terapéutica ideal. En la primera década del siglo XX Jacobaeus estableció la laparoscopia, que desde sus albores se ha utilizado cada vez con más frecuencia;17 en 1973 Shapiro y Adler empezaron a usarla en el abordaje de embarazos ectópicos. El tratamiento endoscópico de embarazos extrauterinos es un claro ejemplo de las aportaciones que la cirugía endoscópica ha hecho a la ginecología, como menos morbilidad y mortalidad, menos tiempo posoperatorio y menos complicaciones posquirúrgicas.12,13 En este caso de embarazo abdominal primario consideramos que el manejo laparoscópico era el ideal para la paciente, ya que ésta se encontraba estable en términos hemodinámicos; además, nuestra sospecha clínica se basó en concentraciones séricas de la fracción beta de hCG, ausencia de saco gestacional intrauterino, anexos normales y una imagen ecográfica de un probable cuerpo lúteo. Con la laparoscopia pudimos localizar el saco

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Embarazo ectópico abdominal primario

gestacional, establecer oportunamente el diagnóstico y el tratamiento y mejorar el futuro reproductivo de la paciente. El tratamiento del embarazo ectópico abdominal temprano ha evolucionado considerablemente en los últimos 15 años; la laparoscopia es un procedimiento que ofrece muchas ventajas, por ser más eficaz y menos invasivo, para el diagnóstico y tratamiento quirúrgico del embarazo ectópico abdominal temprano; las únicas contraindicaciones son inestabilidad hemodinámica de la paciente e inexperiencia del cirujano tratante. 12,13,22 Conclusiones El embarazo ectópico abdominal es una afección extremadamente rara y asociada con una mortalidad muy alta. Por esta razón, el diagnóstico temprano es un factor determinante para reducir la alta mortalidad. Como gran parte de los embarazos ectópicos son tubarios, el clínico debe pensar en la posibilidad de un embarazo ectópico abdominal como primer paso del proceso diagnóstico que debe seguir cuando sospeche un embarazo ectópico. Como segundo paso, debe analizar los datos de la presentación clínica, la anamnesis y la exploración física. El tercer paso lo constituye el apoyo que proporcionan la cuantificación sérica de la fracción beta de hCG y la exploración ecográfica minuciosa de la pelvis. Aun cuando la TAC y la resonancia magnética se han utilizado con éxito en algunos casos difíciles de diagnosticar, los elementos clínicos y paraclínicos que se han mencionado permiten establecer el diagnóstico temprano en la mayoría de los casos. Todo esto posibilita un manejo laparoscópico oportuno que evitará las graves complicaciones que suelen acompañar al embarazo ectópico abdominal. REFERENCIAS 1. Yildizhan R, Kurdoglu M, Kolusari A, Erten R. Primary omental pregnancy. Saudi Med J 2008;29:606-609. 2. Ludwig M, Kaisi M, Bauer O, Diedrich K. The forgotten child-a case of heterotopic, intra-abdominal and intrauterine

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Normas para autores Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med 1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas: 1. El texto deberá entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamaño carta (21 × 27 cm), a doble espacio, acompañado del disquete con la captura correspondiente e indicando en la etiqueta el título del artículo, el nombre del autor principal y el programa de cómputo con el número de versión. (Ejemplo: Estrógenos en el climaterio. Guillermo Martínez. Word 6.0). 2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: página del título, resumen estructurado, abstract, introducción, material y método, resultados, discusión, referencias, cuadros, pies de figuras. 3. La extensión máxima de los originales será de 15 hojas, de los casos clínicos 8 hojas y cuatro figuras o cuadros. Las revisiones no excederán de 15 hojas. En la primera página figurará el título completo del trabajo, sin superar los 85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e institución (es) a que pertenece (n) y la dirección del primer autor. Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institución el nombre de ésta se pondrá una sola vez y al final. La identificación de los autores deberá hacerse con uno hasta cuatro asteriscos (*,**,***,****); si son más autores utilice números en superíndice. 4. Para fines de identificación cada hoja del manuscrito deberá llevar, en el ángulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del primer autor y en el ángulo derecho el número progresivo de hojas. 5. Todo material gráfico deberá enviarse en diapositivas, en color o blanco y negro, nítidas y bien definidas. En el marco de cada diapositiva se anotará, con tinta, la palabra clave que identifique el trabajo, el número de la ilustración, apellido del primer autor y con una flecha se indicará cuál es la parte superior de la figura. Si la diapositiva incluyera material previamente publicado, deberá acompañarse de la autorización escrita del titular de los derechos de autor. 6. Las gráficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profesionalmente o elaborarse con un programa de cómputo y adjuntarlas al mismo disquete del texto señalando en la etiqueta el programa utilizado. 7. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve; al pie del mismo se incluirán las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No se usarán líneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros deberán citarse en el texto. 8. Tipo de artículos: la revista publica artículos originales en el área de investigación clínica o de laboratorio, editoriales, artículos de revisión, biotecnología, comunicación de casos y cartas al editor. Se reciben artículos en los idiomas español e inglés. 9. Resumen. La segunda hoja incluirá el resumen, de no más de 250 palabras y deberá estar estructurado en antecedentes, material y método, resultados y conclusiones. Con esta estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimientos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadística), así como las conclusiones más relevantes. Al final del resumen proporcionará de 3 a 10 palabras o frases clave. Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés. 10. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés. 11. Texto. Deberá contener introducción, material y métodos, resultados y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación. Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revisión y editoriales no utilizarán este formato. a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está dando a conocer. b) Material y método. Describa claramente la forma de selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 3, núm. 3, enero-marzo, 2011

c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o resuma las observaciones importantes. d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello. e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en el texto colocando los números en superíndice y sin paréntesis). Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revista utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, citarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial. La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista: Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9. Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma: Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;pp:120-9. Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro, año y páginas. 12. Trasmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente párrafo: “El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que será propietaria de todo el material remitido para publicación”. Esta cesión tendrá validez sólo en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material publicado en la revista sin autorización. Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensión del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artículos y toda correspondencia relacionada con esta publicación pueden dirigirse a la siguiente dirección: WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863. Correo electrónico: ammr@wtcmexico.com.mx

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