Vol. 4 Núm. 4 Abr-Jun 2012 by ammr

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Mesa Directiva enero-diciembre 2012 Dr. Carlos Gerardo Salazar López Ortiz Presidente

Dr. Raymundo Preciado Ruiz Tesorero

Dr. Julio Francisco de la Jara Díaz Vicepresidente

Dr. Sergio Villalobos Acosta Protesorero

Dr. Víctor Saúl Vital Reyes Secretario

Dr. José Luis Castro López Dr. Oliver Paúl Cruz Orozco Dr. Ignacio Pedro Flores Sánchez Dra. Rosa Martha Luna Rojas Vocales

Dr. Álvaro Santibáñez Morales Prosecretario

Comité Editorial para la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2012-2014 Editor Dr. Gerardo Velázquez Cornejo Co-Editores Dr. Julio Francisco De la Jara Díaz Dr. Carlos G. Salazar López Ortiz Dr. Héctor Rogelio Santana García Dr. Guillermo Santibáñez Moreno MVZ. Esperanza Carballo Mondragón

Comité Editorial 2012-2014 Distrito Federal Dr. Luis Ignacio Aviña Cueto Dr. Aquiles Ayala Ruiz Dr. Luis Miguel Bedia Sánchez Dr. José Luis Castro López Dr. Roberto Cervera Aguilar Dr. Silvio Cuneo Pareto Dra. Mirna Gpe. Echavarría Sánchez Dra. Lorena Patricia Ferrer Arreola Dr. Ranferi Gaona Arreola Dr. Fernando Gaviño Gaviño Dra. Rocio Guerrero Bustos Dr. Marcelino Hernández Valencia Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz Dr. Jesús Estuardo Lujan Irastorza Dra. Rosa Martha Luna Rojas Dr. Alberto Kably Ambe Dra. Olivia Marín Romero Dr. Carlos Guillermo Maquita Nakano Dr. Manuel Mario Matute González Dr. Héctor Mondragón Alcocer Dr. Jesús Daniel Moreno García M. en C. Paloma del Carmen Neri Vidaurri Dr. Raymundo Preciado Ruíz D. en C. Francisco Rocha Cárdenas Dr. Álvaro Santibáñez Morales Dr. Claudio Serviere Zaragoza Dr. Jorge Jaroslav Stern Colín y Nunés

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

Dra. Rosario Tapia Serrano Dr. Sergio Téllez Velasco Dr. Rubén Tlapanco Barba Dr. René Toro Calzada Dr. Emilio Valerio Castro Biol. Eva Vega Hernández Dr. Sergio Villalobos Acosta Dr. Victor Saúl Vital Reyes Otras sedes Dr. Víctor Alfonso Batiza Reséndiz Dr. Luis Delgado Salazar Dr. Carlos Félix Arce Dra. Bertha Franco Tostado Dr. Oscar Javier León Martínez Dr. Jose María Mojarra Estrada Biol. Ma. Del Rocio Martínez Armas Dr. Adán Oliveros Ceballos Biol. Antonio Vidal Pascual Rodríguez Dr. Jaime Paz Ávila Dr. Efraín Pérez Peña Dr. Rafael Alfonso Sánchez Usabiaga Dr. Roberto Santos Haliscak Dr. Álvaro Sevilla y Ruiz Dr. Luis Arturo Ruvalcaba Castellón

(Monterrey) (Cuernavaca) (Monterrey) (Guadalajara) (Tijuana) (Sonora) (Guadalajara) (Acapulco) (Jalisco) (Tampico) (Jalisco) (Querétaro) (Monterrey) (Puebla) (Jalisco)

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Volumen 4, núm. 4 abril-junio 2012

CONTENIDO

Contents EDITORIAL

EDITORIAL 139

Células madre en reproducción asistida Héctor Rogelio Santana García

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REVIEW ARTICLES

ARTÍCULOS DE REVISIÓN 141 147

La administración de metformina en el síndrome de ovario poliquístico Henry Aristóteles Mateo Sánez, Emilio Mateo Sánez, Lysandra Hernández Arroyo, Elia Lilia Salazar Ricarte Factor estimulante de colonias de granulocitos y su efecto en el ámbito reproductivo Álvaro Santibáñez Morales, Fiorella Bagnarello, Ana Paola Sánchez Serrano, Julio Francisco de la Jara

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Evaluación de resultados de PICSI en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes Álvaro Santibáñez Morales, Fela Vanesa Morales Hernández, Eva Vega Hernández, Juan Carlos Regalado Hernández, Ana Paola Sánchez Serrano, Fernando Gaviño Gaviño, Julio de la Jara Diaz Relación que las hormonas sexuales y la densidad mineral ósea tienen con el tejido adiposo del hombre José Ángel Villarreal Avendaño, Estefani Paulina Díaz Damas, Lourdes Basurto Acevedo, Renata Saucedo García, Sara Vega García, Nydia Córdova Pérez, Sandra Campos León, Ana Laura Vázquez, Alberto Rocha, Marcelino Hernández Valencia, Arturo Zárate Treviño Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación Álvaro Martín Ramos Alvarado, Antonio Delgado Rosas José Ignacio García de la Torre Respuesta al tratamiento antibiótico con azitromicina y tetraciclina en parejas infértiles con Chlamydia trachomatis Raymundo Preciado Ruiz, Raúl Rodrigo Arredondo Merino, Antonio Manuel García Luna González Rubio, Daniel Flores Alatriste, Jorge Arturo Torres Calleja

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Índice de materias del volumen 4

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Índice onomástico del volumen 4

Metformine administration in policystic ovary syndrome Henry Aristóteles Mateo Sánez, Emilio Mateo Sánez, Lysandra Hernández Arroyo, Elia Lilia Salazar Ricarte Granulocyte colony-stimulating factor and its effect on reproductive field Álvaro Santibáñez Morales, Fiorella Bagnarello, Ana Paola Sánchez Serrano, Julio Francisco de la Jara ORIGINAL ARTICLES

ARTÍCULOS ORIGINALES 153

Stem cells in assisted reproduction Héctor Rogelio Santana García

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Evaluation of PICSI results at National Perinatology Institute Isidro Espinosa de los Reyes, Mexico Álvaro Santibáñez Morales, Fela Vanesa Morales Hernández, Eva Vega Hernández, Juan Carlos Regalado Hernández, Ana Paola Sánchez Serrano, Fernando Gaviño Gaviño, Julio de la Jara Diaz Relation of sex hormones and bone mineral density with adipose tissue in men José Ángel Villarreal Avendaño, Estefani Paulina Díaz Damas, Lourdes Basurto Acevedo, Renata Saucedo García, Sara Vega García, Nydia Córdova Pérez, Sandra Campos León, Ana Laura Vázquez, Alberto Rocha, Marcelino Hernández Valencia, Arturo Zárate Treviño Intrauterine administration and comparison of results about time after induction of ovulation Álvaro Martín Ramos Alvarado, Antonio Delgado Rosas José Ignacio García de la Torre Response to antibiotic treatment with azitromycine and tetracycline in infertile couples with Chlamydia trachomatis Raymundo Preciado Ruiz, Raúl Rodrigo Arredondo Merino, Antonio Manuel García Luna González Rubio, Daniel Flores Alatriste, Jorge Arturo Torres Calleja

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Subject index of volume 4

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Author index of volume 4

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Rev Mex Reprod 2012;4(4):139-140

Editorial

Células madre en reproducción asistida

as células madre o células troncales (stem cells [en inglés], en que stem es tronco) son motivo de investigaciones científicas en todas las áreas de la medicina. Una célula madre es una unidad biológica que tiene la capacidad de autorrenovarse, mediante divisiones mitóticas, o de continuar la vía de diferenciación para la que está programada y, por tanto, tiene la capacidad de producir células de uno a más tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados. Las células madre han tomado gran importancia desde que la terapia génica y la clonación son temas de discusión en todo el mundo; el estudio de su biología no es el resultado de una investigación reciente; en 1916 Danchaloff describió la presencia de una célula en la médula ósea como precursora de otras, lo que fue confirmado (años más tarde) por otros investigadores. El trasplante de médula ósea es, en realidad, de células madre hematopoyéticas; desde hace 50 años se ha usado, con éxito, para tratar múltiples enfermedades hematológicas y algunos tipos de cáncer. En el embrión de cuatro a cinco días las células madre forman parte de la masa celular interna y dan origen a las tres capas germinales: ectodermo, mesodermo y endodermo. Una característica de las células madre embrionarias es que pueden mantenerse de manera indefinida, formar (al dividirse) una célula idéntica a ellas mismas y mantener una población estable de células madre. Además de las células madre embrionarias, se han identificado células madre adultas en la mayor parte

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de los tejidos de un individuo totalmente desarrollado (en la médula ósea, el sistema nervioso, el sistema digestivo, el músculo esquelético, el músculo cardiaco, el hígado, el páncreas, el pulmón y hasta en el líquido amniótico). En las últimas décadas se ha propuesto la conservación del cordón umbilical como fuente de células madre. Las células madre y la clonación terapéutica van de la mano; hay debate ético y oposición a las investigaciones; se dice que esta práctica puede llevar a la clonación y, fundamentalmente, a la desvalorización de la vida humana. La investigación de líneas celulares se practica en países de la Unión Europea, en Israel, China, Brasil, Corea del Sur, Singapur, Australia y Estados Unidos; en este último país desde 2005, por decreto del presidente Bush, solamente hay investigación sin fondos públicos. La investigación sobre clonación terapéutica está en desarrollo en Reino Unido, Israel, China, Singapur y en algunos estados de Estados Unidos. En México se han iniciado proyectos en las áreas de investigación de líneas celulares y clonación; desde el punto de vista regulatorio hay varias iniciativas legislativas en proceso. La reconstrucción de órganos y tejidos a partir de células madre parece estar cada vez más cerca; la inserción de células madre da lugar a un órgano o a un tejido completamente funcional; esto ya ha tenido éxito en la reparación de varios tejidos, en la tráquea, el esófago o el músculo esquelético; también se han regenerado órganos, como el hígado, el corazón o los pulmones. Recientemente, gracias a los modernos medios de comunicación, se difundió una entrevista1 del Dr. Jonathan Tilly (director del Centro de Biología Reproductiva del Hospital General de Massachusetts), en la que narra que condujo un estudio en ratones para encontrar en hembras adultas células productoras de ovocitos; con

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Editorial

el aislamiento de estas células ha podido crear óvulos funcionales. El equipo del Dr. Tilly y otros en todo el mundo han sugerido que podrían elaborarse nuevos ovocitos en la edad adulta con la utilización de células madre. Con esto se abre la puerta a una nueva tecnología para tratar la infertilidad y, tal vez, incluso, para retrasar la insuficiencia ovárica.

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REFERENCIA 1. http://www.youtube.com/user/NatureVideoChannel?ob=0& feature=results_main

Héctor Rogelio Santana García Comité Editorial de la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Rev Mex Reprod 2012;4(4):141-146

Artículo de revisión

La administración de metformina en el síndrome de ovario poliquístico Henry Aristóteles Mateo Sánez,* Emilio Mateo Sánez,** Lysandra Hernández Arroyo,*** Elia Lilia Salazar Ricarte***

RESUMEN Las estadísticas demuestran que el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es un síndrome frecuente que afecta aproximadamente a 5-10% de las mujeres. El síndrome de ovarios poliquísticos suele desgastar emocional y físicamente a las mujeres que lo padecen. El deseo de bajar de peso y esforzarse para lograrlo y no alcanzarlo al final crean frustración y decepción. Además, hay que considerar el aspecto estético, que tanto preocupa a muchas mujeres por el crecimiento excesivo de vello y el acné. En última instancia, cabe mencionar la repercusión que tiene en la fertilidad, que es una de las causas principales de consulta médica por SOP. Tratar el síndrome no es imposible, aunque sí tiene sus complicaciones debido a los múltiples factores que lo producen. Los estudios demuestran que la hiperinsulinemia es la causante de la mayor parte de las alteraciones bioquímicas producidas, por lo que al tratar a ésta se obtiene un resultado benéfico en cadena. La metformina es el antihiperglucemiante más utilizado y estudiado en el mercado. Su efecto en la fisiopatología de la enfermedad es contundente, ya que mejora la biosíntesis patológica de andrógenos y, por ende, mejora la función ovárica, lo que favorece la fertilidad. Palabras clave: síndrome de ovario poliquístico, síndrome de Stein-Leventhal, metformina, hiperandrogenismo, hiperinsulinemia.

ABSTRACT Statistics shows that polycystic ovary syndrome is a common syndrome affecting approximately 5-10% of women. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is usually emotionally and physically exhausting for the women suffering it. Their desire to lose weight, continually making an effort, and finally not achieving it produce frustration and deception; on the other hand, the esthetic aspect worries women frequently, due to the excessive hair growth and acne. Ultimately, it is important to mention the fertility impact, which is one of the main medical consultation causes by PCOS. Treating the syndrome is not impossible, but it does have its complications due to the multiple factors that produce it. Studies show that hyperinsulinemia is the leading cause of most of biochemical alterations, so if they are treated a benefic effect is obtained. Metformin is the most used and studied antihyperglucemic drug in the market. Its impact on the physiopathology of the disease is overwhelming, improving androgen pathological biosynthesis, and therefore, improving ovarian functioning, which favors fertility. Key words: polycystic ovary syndrome, Stein-Leventhal syndrome, metformin, hyperandrogenism, hyperinsulinemia.

Director, ginecólogo-obstetra y biólogo de la reproducción humana. ** Subdirector, médico ginecólogo-obstetra y colposcopista. *** Médico general adscrito a Consulta Externa. Hospital Santa Rosa de Lima, Ensenada, Baja California, México. Correspondencia: Dr. Henry Aristóteles Mateo Sánez. Hospital Santa Rosa de Lima. Av. Iturbide 399, esq. Calle Cuarta, colonia Obrera, CP 22830, Ensenada, Baja California, México. Correo electrónico: hmfertil@hotmail.com Recibido: octubre, 2011. Aceptado: febrero, 2012. Este artículo debe citarse como: Mateo-Sánez HA, Mateo-Sánez E, Hernández-Arroyo L, Salazar-Ricarte EL. La administración de metformina en el síndrome de ovario poliquístico. Rev Mex Reprod 2012;4(4):141-146. www.nietoeditores.com.mx

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l síndrome de ovario poliquístico (SOP) se distingue por la existencia de anovulación crónica asociada con hiperandrogenismo, que se manifiesta con exceso de andrógenos ováricos suprarrenales circulantes, hirsutismo y acné. 1 En el consenso de 2003 se expandió la definición de SOP, en la que se incluyó a mujeres que experimentan dos de las tres características siguientes: 1 anovulación crónica, 2 hiperandrogenismo crónico3 y ovarios poliquísticos (detectados mediante ultrasonido). 2 Las estadísticas demuestran que es un síndrome frecuente que afecta aproximadamente a 5-10% de las mujeres. 1

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Mateo Sánez HA y col.

El SOP suele desgastar emocional y físicamente a las mujeres que lo padecen. El deseo de bajar de peso y esforzarse para lograrlo y no alcanzarlo al final crean frustración y decepción. Además, hay que considerar el aspecto estético, que tanto preocupa a muchas mujeres por el crecimiento excesivo de vello y la presencia de acné. En última instancia, cabe mencionar la repercusión que tiene en la fertilidad, que es una de las causas principales de consulta médica por SOP. Aunque está muy bien definido el tratamiento de este síndrome, podemos observar que, como es una afección de origen multifactorial, su abordaje es complejo, por lo que el tratamiento debe ser integral para obtener mejores resultados. Actualmente, el manejo con anticonceptivos permanece como el tratamiento de primera elección, por lo que la administración de otros medicamentos coadyuvantes se cuestiona. El propósito de este artículo es mostrar la repercusión benéfica que tiene la administración de metformina en pacientes con síndrome de ovario poliquístico, ya que disminuye el hiperandrogenismo y la resistencia a la insulina y, por ende, mejora los factores físicos estéticos. FISIOPATOLOGÍA Hoy día se sabe que el ovario poliquístico aparece cuando el estado oligo-anovulatorio persiste a lo largo del tiempo. Diversas son las causas de la anovulación.1 Empezaremos por mencionar que el síndrome de ovario poliquístico se relaciona con una disfuncionalidad intrínseca del ovario, la cual es originada por varios factores externos, ya sea por alteraciones en el sistema nervioso central o en el eje hipotálamo-hipófisis, o principalmente por resistencia a la insulina, que consecuentemente produce hiperinsulinemia (Figura 1). Estudios in vivo de la acción de la insulina en mujeres adultas con SOP han demostrado la correlación entre el metabolismo de la insulina y el hiperandrogenismo que ocurre en dicha enfermedad.3 Las mujeres adultas, obesas o de peso normal, tienen cierta resistencia a la insulina. Varios investigadores han demostrado que la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la secreción de insulina son trazos hereditarios en miembros de familia de primer grado de mujeres con SOP. La pregunta de si la hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo o viceversa

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se ha respondido basándose en observaciones en las que la corrección o supresión de la hiperinsulinemia, mediante dieta y medicamentos sensibilizadores de insulina, disminuye las concentraciones de andrógenos y mejora la función ovulatoria, lo que produce fertilidad.3 Se ha demostrado que la resistencia a la insulina contribuye al hiperandrogenismo por varios factores.3 1. El receptor de insulina o insulin-like growth factor-1 (IGF-1) aumenta los andrógenos en la teca interna ovárica al sinergizar con la hormona luteinizante (LH). 2. En el hígado aumenta los andrógenos libres al inhibir la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). 3. En el hipotálamo ocurre una desregulación a favor de la secreción de LH. Hay una alteración en la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). 4. En las glándulas suprarrenales aumenta la esteroidogénesis y aumenta la producción de andrógenos libres. 5. Estimula el citocromo P450-c17α, lo cual aumenta los andrógenos ováricos. Después de realizar estudios cuidadosos acerca de la evolución natural de esta enfermedad y de reconocer el efecto importante que tiene la resistencia a la insulina, la pregunta obvia sería, ¿podemos tratar la hiperinsulinemia y obtener resultados favorables en el síndrome de ovario poliquístico? De acuerdo con las revisiones bibliográficas, la respuesta es sí, se puede tratar la enfermedad con agentes sensibilizadores de la insulina y obtener un efecto positivo en el hiperandrogenismo, la función ovárica y la fertilidad. El mejor agente sensibilizador hasta el momento es la metformina.4 METFORMINA Actualmente está bien establecido que las biguanidas son fármacos seguros y eficaces si se administran de manera adecuada. La metformina se introdujo como medicamento antihiperglucémico a principios de 1960; sin embargo, empezó a prescribirse a partir de 1993 (Figura 2).5 La metformina es bien tolerada (ya que en su núcleo tiene dos grupos metilos [CH3] unidos a un nitrógeno [N]), no se liga a proteínas, no requiere ser metabolizada Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

La administración de metformina en el síndrome de ovario poliquístico

Alteración de opioides

Sistema nervioso central Hipotálamo-hipófisis Desregulacón a favor de la secreción LH

Hiperprolactinemia

RESISTENCIA A LA INSULINA

HÍGADO SHBG

Déficit FSH

SUPRARRENALES Producción de andrógenos

IGF-1

Andrógenos libres

Receptor LH

Andrógenos

TECA INTERNA

Gen CYP17

ESTRADIOL

GRANULOSA Receptor FSH

Estrógenos periféricos

Aromatasa

[ ] FSH Local

Andrógenos

Atresia folicular

5α reducidos

Anovulación

Figura 1. Mecanismo por el que actúa la resistencia a la insulina: LH: hormona luteinizante; SHBG: globulina transportadora de hormonas sexuales; IGF-1: factor de crecimiento insulinoide tipo 1; FSH: hormona folículo-estimulante.

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Mateo Sánez HA y col.

Farmacodinamia

Metformina Indicaciones

Contraindicaciones

Útil en la prevención o retardo de la diabetes tipo 2

Hipersensibilidad

Control glucemico en la diabetes tipo 2 Poliquistosis ovárica

Antihiperglucémico Reduce la producción de glucosa Vida corta y eliminación renal

Metformina

Reduce la absorción de glucosa en el intestino

Disfunción renal

No produce aumento de peso, al contrario, lo reduce.

Diabetes tipo 1 Hepatopatías en las transaminasas

Potencializa la insulina exógena

Figura 2. Indicaciones y contraindicaciones de la metformina.

Figura 3. Farmacodinamia de la metformina.

por el hígado, tiene una vida media corta y se elimina por el riñón. Es diez veces menos inductora de acidosis láctica, por lo que se considera antihiperglucemiante de primera elección frente a otras biguanidas.5

láctica, sequedad de boca, náuseas, malestar general y sensación de debilidad7 (Figura 4).

Farmacodinamia

La metformina reduce la concentración de la glucosa en pacientes diabéticos, mientras que, a diferencia de las sulfonilureas, no causa una reducción de las concentraciones de la glucosa en sujetos normoglucémicos (Figura 3). La acción antihiperglucémica se debe principalmente a su mecanismo de acción en sitios extrapancreáticos. La principal acción de la metformina es resultado de la potenciación de los efectos metabólicos de la insulina en los tejidos periféricos. Esto resulta en un transporte incrementado de glucosa al interior de la célula, en un aumento de la oxidación de glucosa y en un incremento en la incorporación al glucógeno.6

Metformina y el síndrome de ovarios poliquísticos

Se ha demostrado que la metformina disminuye la resistencia a la insulina periférica y que en algunas pacientes causa pérdida de peso, lo que es un aspecto muy importante para las pacientes con SOP. El mecanismo de acción exacto de la metformina no se conoce por completo; no parece disminuir las concentraciones periféricas de insulina sino la producción hepática de glucosa. Los primeros en demostrar el beneficio de la metformina en pacientes con SOP fueron Velásquez y col.

Precaución

A largo plazo inhibe la absorción de B12 y ácido fólico Causa acidosis láctica Vigilar de cerca en embarazadas

Mecanismos para disminuir la glucemia5

• • • • •

Disminuye la velocidad de producción de glucosa hepática. Disminuye la gluconeogénesis. Disminuye la glucogenólisis. Incrementa la ligadura de insulina a sus receptores. Potencializa su acción en las células.

La dosis de metformina es entre 500 y 1,000 mg diarios por vía oral, administrada con los alimentos para evitar efectos secundarios indeseables, como acidosis

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Gastrointestinales Metformina

Efectos secundarios Hematológicos

Dosis y administración

Diarrea Náusea Vómito Anorexia Sabor amargo

Disminuye el fibrinógeno Altera la coagulación

Con o inmediatamente después de las comidas Dosis máxima por día: 3,000 mg No hay dosis exacta, es individual

Figura 4. Efectos secundarios y dosificación de la metformina.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

La administración de metformina en el síndrome de ovario poliquístico

en 1994; ellos administraron metformina a 26 mujeres a dosis de 500 mg tres veces al día y observaron que mejoraban sus concentraciones de testosterona libre y SHBG pretratamiento; además, muchas de estas pacientes perdieron peso.8 Efectos de la metformina:5 • Disminuye la LH, andrógenos y la 17 α-hidroxiprogesterona. • Disminuye la actividad del citocromo P450-c17α ovárica. • Aumenta la hormona foliculoestimulante (FSH) y la SHBG. • Disminuye la insulina. • Restablece ciclos menstruales regulares. • Aumenta la fertilidad. Dada la disminución del SOP y la resistencia a la insulina lograda con la metformina, se llevaron a cabo estudios que investigaran el efecto combinado de la metformina con el citrato de clomifeno para tratar la infertilidad en pacientes con SOP. Metformina, clomifeno y fertilidad

Las pacientes con SOP, tratadas por infertilidad y esterilidad, pueden ser resistentes a la inducción con citrato de clomifeno. Estudios realizados sugieren que la metformina puede aumentar aún más el número de ciclos ovulatorios cuando se asocia con clomifeno. Si se aplica individualmente la metformina a dosis de 500 mg cada ocho horas, muestra índices de ovulación de 34% contra 4% del grupo control.9 Si a partir del día 5 del ciclo se aplican juntos (durante cinco días) metformina y citrato de clomifeno (este último a dosis de 50 mg cada 24 horas, dosis que en cada ciclo menstrual se incrementará 50 mg hasta llegar a 150 mg), el índice de ovulación será de 90% contra 8% del grupo que recibió únicamente clomifeno. La aplicación debe ser al menos durante tres meses.5 En un estudio realizado en 209 pacientes se observó que la tasa de nacidos vivos por clomifeno sólo fue de 22.5%, en el grupo de metformina la tasa fue de 7.2% y en la combinación de ambos la tasa fue de 26.8%.10 Aunque el estudio no puede asegurar la efectividad de la metformina a largo plazo (seis meses), se observa una mejoría bioquímica al administrar ambos medicamentos. Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

Metformina y aborto en el primer trimestre

La pérdida gestacional temprana es una de las complicaciones relacionadas con el SOP. Algunos estudios han demostrado la efectividad de la metformina al disminuir las tasas de pérdida gestacional temprana comparada con la administración de clomifeno o tratamiento de fertilidad con perforación ovárica por laparoscopia.10 Como ya mencionamos, el SOP se relaciona frecuentemente con infertilidad; de las mujeres que logren un embarazo, 44% sufrirá un aborto en el primer trimestre. En un estudio piloto, realizado en 2001, se elucidaron las causas de los abortos en el primer trimestre. Se encontró de forma independiente una elevación importante del factor inhibidor tipo 1 del activador plasminógeno (PAI). En tres resultados de embarazos distintos se asoció la presencia del PAI con resultados catastróficos en cada uno. El PAI promueve los abortos mediante inducción trombótica e insuficiencia placentaria. Como la metformina promueve la regulación de los ciclos menstruales en 91% de las mujeres con SOP que anteriormente eran infértiles oligoamenorreicas (mismas que desean concebir), muchos embarazos están ocurriendo en mujeres tratadas con metformina. Se mostró que la metformina reduce la actividad del PAI al disminuir las concentraciones de insulina y su resistencia. La administración de metformina (1.5-2.5 g/día) redujo la tasa de aborto de 73 a 10% y la metformina se administró durante todo el embarazo sin producir teratogenicidad.11 CONCLUSIÓN El síndrome de ovario poliquístico, que es una enfermedad muy frecuente en adolescentes y mujeres adultas, se distingue por signos androgénicos y aumento de superficie corporal. Las mujeres en etapa fértil frecuentemente acuden al especialista por imposibilidad de embarazo. Tratar el síndrome no es imposible, aunque sí tiene sus complicaciones debido a los múltiples factores que lo producen. Los estudios demuestran que la hiperinsulinemia es la causante de la mayor parte de las alteraciones bioquímicas producidas, por lo que al tratarla se obtiene un resultado benéfico en cadena. La metformina es el antihiperglucemiante más prescrito y estudiado en el mercado. Su efecto en la fisiopatología de la enfermedad es contundente, ya que

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Mateo Sánez HA y col.

mejora la biosíntesis patológica de andrógenos y, por ende, mejora la función ovárica, lo que promueve la fertilidad. Algunos estudios respaldan la administración de la metformina para tratar el síndrome de ovario poliquístico. Sin embargo, en el consenso de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM), que se llevó a cabo en Tesalónica, Grecia, en 2007, se determinó que no hay suficiente evidencia para la administración rutinaria de ésta y que su prescripción debe restringirse sólo para mujeres con intolerancia a la glucosa.12 En los casos de mujeres que desean la concepción, la ASRM estableció las acciones por seguir: citrato de clomifeno como agente de primera línea si la metformina falla, administración de gonadotropinas u operación laparoscópica ovárica como segunda opción. La tercera acción recomendada es la fertilización in vitro. A pesar de lo recomendado por la ASRM, la experiencia en la consulta utilizando la combinación de metformina y clomifeno es de hasta 90% de efectividad en la ovulación.5 Aún persisten controversias en el ámbito de la investigación debido a la falta de desarrollo de ensayos clínicos doble ciego y con variables controlables. En nuestra experiencia en la consulta, administramos metformina a dosis inicial de 500 mg por semana con incremento de 500 mg por semana hasta llegar a 1,500 mg por día, dependiendo de la dosis-respuesta y de la valoración previa de insulina sérica. A esto le añadimos combinaciones de citrato de clomifeno (100 mg del día 3 al día 7 del ciclo), folitropina alfa recombinante [Gonal®] (75 UI del día 8 al día 12, dependiendo de la dosis-respuesta) y gonadotropina coriónica humana (10,000 UI) o coriogonadotropina alfa (250 µg el día 13 del ciclo) en caso de que en la foliculografía seriada (los días 3, 8 y 13 del ciclo menstrual) el folículo o los folículos (por lo menos tres) midieran entre 16 y 20 mm, promedio de 18 mm. Además, progesterona (400 mg diarios) en perlas por vía oral durante dos semanas a partir del día 15 del ciclo. Actualmente, trabajamos para desarrollar el protocolo de investigación y para

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mostrar los resultados finales, que hasta el momento son satisfactorios. REFERENCIAS 1. Fábregues F. Epidemiología y conceptos generales. En: Checa MA, Espinós JJ, Matorras R, editores. Síndrome de ovario poliquístico. Madrid: Panamericana, 2006;13-23. 2. American Society for Reproductive Medicine, Patient’s fact sheet. Polycystic ovary syndrome, 2005. Disponible en: http://www.asrm.org/uploadedFiles/ASRM_Content/Resources/Patient_Resources/Fact_Sheets_and_Info_Booklets/ PCOS.pdf 3. Warren-Ulanch J, Arslanian S.A. Insulin action and secretion in polycystic ovary syndrome. In: Dunaif A, Chang RJ, Franks S, Legro RS, editors. Polycystic ovary syndrome: current controversies, from the ovary to the pancreas. Totowa NJ: Humana Press, 2008;159-183. 4. Archivo online de la American Society for Reproductive Medicine. Agentes sensibilizadores a la insulina y SOP. Disponible en: http://www.reproductivefacts.org/uploadedFiles/ASRM_Content/Resources/Patient_Resources/ Fact_Sheets_and_Info_Booklets_en_Espanol/Agentes_ sensibilizadores_a_la_insulina_y_SOP.pdf 5. Velásquez O, Lara A, Tapia R. Metformina y síndrome metabólico. Manual de uso. Estado de México: Secretaría de Salud, 2002;13-19. 6. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. Edición electrónica 55. Thompson, 2009. 7. Hernández-Valencia M, Hernández-Rosas M, Zárate A. Atención de la resistencia a la insulina en el síndrome de ovarios poliquísticos. Ginecol Obstet Mex 2010;78(11):612-616. 8. Spandorfer S, Davis OK, Rosenwaks Z. Síndrome del ovario poliquístico. La conexión metabólica con la resistencia a la insulina. En: Parrilla JJ, Delgado JL, Abad L, editores. Reproducción humana. 2a ed. McGraw-Hill Interamericana, 2002;171-174. 9. Velázquez EM, Acosta A, Mendoza SG. Menstrual ciclycity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 1997;90:392-395. 10. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356(6):551-566. 11. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001;75(1):46-52. 12. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89(3):505522.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Rev Mex Reprod 2012;4(4):147-152

Artículo de revisión Factor estimulante de colonias de granulocitos y su efecto en el ámbito reproductivo Álvaro Santibáñez Morales,* Fiorella Bagnarello,** Ana Paola Sánchez Serrano,* Julio Francisco de la Jara* Resumen Introducción: el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una citocina que estimula la diferenciación celular de las células germinales; se ha observado su producción en líquido folicular y parece desempeñar una función importante en el desarrollo folicular humano, el desarrollo y división celular embrionaria y la implantación. Objetivo: hacer una revisión de la bibliografía médica para poder esclarecer el panorama y la probable función del G-CSF en los aspectos reproductivos de la embriología humana. Material y métodos: en PubMed y MedlinePlus® se realizó una revisión de artículos pertinentes a ciencias básicas, relacionados con la embriología humana y que tuvieran en el título la frase factor estimulante de colonias de granulocitos. Conclusiones: el G-CSF es una citocina que desempeña una función fundamental en los diferentes procesos de la reproducción humana. Aún se requiere realizar diversos estudios para esclarecer su función e importancia en dichos procesos. Palabras clave: factor estimulante de colonias de granulocitos, desarrollo folicular humano, implantación, desarrollo y división celular embrionaria, reproducción humana.

ABstract Introduction: Granulocyte colony-stimulating factor is a cytocine that stimulates differentiation of hematopoyetic stem cells. Recently it has been observed that it is produced in follicular fluid and plays an important role in human follicular maturation, embryo development, cleavage and implantation. Objective: To make a review of literature to clarify the role and importance of G-CSF in human reproduction. Material and methods: Using PubMed and MedlinePlus® we searched for published articles related to human embryology containing in the title the phrase granulocyte colony-stimulating factor. Conclusions: G-CSF seems to be a promising factor involved in reproduction, further studies are needed to clarify its role and importance. Key words: granulocyte colony-stimulating factor, human follicular development, implantation, embryonic development and cell division, human reproduction.

G-CSF y HUMANOS

l factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una citocina que estimula la proliferación y diferenciación de las células

Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción, Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. ** Médico especialista en Ginecología y Obstetricia. Correspondencia: Dr. Álvaro Santibáñez Morales. Correo electrónico: alvaro2304@hotmail.com Recibido: septiembre, 2011. Aceptado: noviembre, 2011. Este artículo debe citarse como: Santibáñez-Morales A, Bagnarello F, Sánchez-Serrano AP, De la Jara JF. Factor estimulante de colonias de granulocitos y su efecto en el ámbito reproductivo. Rev Mex Reprod 2012;4(4):147-152. www.nietoeditores.com.mx

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

hematopoyéticas, principalmente hacia la línea neutrofílica.1 Se encuentra codificado en el gen 17q11-22.2 La identificación de G-CSF fue posible gracias al cultivo de células progenitoras hematopoyéticas, que fueron desarrolladas a mediados del decenio de 1960 por Metcalf, Sachs y colaboradores.2 Estos sistemas in vitro mostraron que la supervivencia, la proliferación y la diferenciación de las células hematopoyéticas inmaduras dependen de factores humorales, que se denominan “factor estimulante de colonias” (CSF).2 La capacidad de producción de G-CSF es una característica de una variedad de tipos de células después de una estimulación apropiada. Los monocitos/macrófagos se encuentran entre las principales fuentes de G-CSF, pero este factor también puede ser producido por células normales de origen mesodérmico, como las células endoteliales vasculares, los fibroblastos y las células

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Santibáñez Morales A y col.

mesoteliales.2 La producción de G-CSF puede ser inducida in vitro en estas células por una amplia variedad de agentes estimulantes, como LPS, TNF, IL-1, 12-otetradecanoil-forbol-13-acetato (TPA), GM-CSF, IL-3, IL-4 e interferón γ.2 El G-CSF ejerce su efecto biológico a través de la unión a su receptor. Nicholas Metcalf demostró en neutrófilos maduros la existencia de receptores específicos, saturables y de alta afinidad de G-CSF. El receptor para el G-CSF es un heterodímero compuesto de una cadena α (el ligando específico) y de una cadena β común (βc). Las vías de transducción de señales que se activan después de esta unión ligando-receptor están en estudio; al parecer, hay dos vías de señalización y cada una compromete una región diferente de la cadena βc; una de ellas lleva a la inducción de C-myc y a la replicación del ADN. La segunda vía compromete la activación de proteínas de la familia Ras y proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas).2 Se han obtenido de manera sintética dos formas recombinantes: una glicosilada (lenograstim), que es sintetizada en células de mamíferos, y otra no glicosilada (filgrastim), sintetizada en Escherichia coli; esta última tiene la misma actividad biológica que la natural endógena.3 En humanos se utiliza de manera segura desde 1991; fue aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA)4 como auxiliar en el tratamiento de leucemia y en pacientes susceptibles de recibir quimioterapia por cualquier índole, como cáncer de mama y cáncer de colon.5 También se ha utilizado en pacientes con infarto agudo de miocardio (con resultados favorecedores y excepcionales si se utiliza en el episodio agudo),6 así como en pacientes con choque séptico,1 virus de la inmunodeficiencia humana, pie diabético, fiebre neutropénica y estados de inmunodepresión.7 G-CSF y REPRODUCCIÓN En el ámbito reproductivo, Zhao y col. publicaron por primera vez en 1995 la existencia de G-CSF y su receptor en tejido ovárico, determinada por reacción en cadena de la polimerasa en 65 mujeres, que fueron sometidas a histerectomía o cistectomía.8 En ese mismo año Giacomini y col. detectaron en el endometrio

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humano, por medio de inmunoelectrotransferencia, concentraciones de G-CSF de hasta 4,440 pg/mL, así como su síntesis.9 En 1999 Sjöblom y col. cultivaron sorpresivamente embriones donados a investigación, valoraron el efecto de G-CSF a 2 ng/ml en el medio de cultivo (desde el día 2 de desarrollo) y observaron una mejor progresión embrionaria, que estadísticamente fue significativa, tomando como escala de valoración la clasificación embrionaria de Lucinda Veeck. De manera interesante observaron una mejor capacidad de adherencia, así como capacidad de blastulación en las membranas sintéticas en el día 5 de desarrollo.10 En 2001 Kawano y col. reportaron la cuantificación de G-CSF, obtenido de aspirado de líquido folicular de pacientes en tratamiento de fertilización in vitro (FIV), y su correlación positiva con ovocitos maduros en estadio de metafase II.11 Los ovocitos maduros contenían concentraciones mayores o iguales a 100 pg/ml. En 2002 Sjöblom y col. realizaron un reporte en el que valoraron el mecanismo de acción de G-CSF en embriones donados y observaron que este factor de crecimiento es el responsable de favorecer en el embrión la división celular de los blastómeros, de inhibir la apoptosis celular y de disminuir el porcentaje de fragmentación.12 Estas observaciones las llevaron a cabo al inhibir en los embriones el receptor de G-CSF, con lo que pudieron observar qué sucedía en el ámbito embrionario, al no existir el efecto de G-CSF. En estos embriones, en los que se bloqueó el receptor, no se dividieron los blastómeros y se observó un alto índice de apoptosis. En 2004 Kawano y col. reportaron un estudio en el que utilizaron una línea celular inmortalizada de células de la granulosa, las cuales fueron estimuladas con factor de necrosis tumoral alfa e IL-1 alfa. Al inferir que la ovulación es un fenómeno inflamatorio y al estimularla con estos factores se podrían mejorar las condiciones, ya que se incrementaría localmente el reclutamiento de macrófagos. Observaron un incremento significativo de G-CSF al estimular con ambos factores dosis/tiempo dependiente.13 En ese mismo año Salmassi y col. decidieron cuantificar el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en líquido folicular y en suero el día de la aplicación de la gonadotropina coriónica humana en Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Factor estimulante de colonias de granulocitos y su efecto en el ámbito reproductivo

pacientes en tratamiento de FIV, así como determinar la existencia del receptor de G-CSF en células de la granulosa. La mediana de G-CSF en líquido folicular fue de 117.98 pg/ml y fue mayor en líquido folicular que en suero, y como en estudios previos, lograron determinar dicho receptor en células de la granulosa.14 Un año después Salmassi y col. cuantificaron, en suero y líquido folicular, el G-CSF y el estradiol de pacientes sometidas a fertilización in vitro. En el grupo I dividieron el análisis de acuerdo con la respuesta ovular (baja, media y alta respondedora) de 82 pacientes. En el grupo II cuantificaron en suero el G-CSF de 23 pacientes en su ciclo menstrual. En el grupo III el día de la punción folicular cuantificaron en líquido folicular el G-CSF de 11 pacientes con endometriosis moderada a severa. De este estudio puede concluirse que la concentración en suero es menor que en líquido folicular. Durante la fase ovulatoria del ciclo menstrual el G-CSF en suero aumenta hasta valores máximos. También se observa que el G-CSF en suero se correlaciona con la respuesta ovular (baja, normal y alta respondedora). También se correlaciona con las tasas de embarazo. En las pacientes con endometriosis la concentración de G-CSF es menor que en las pacientes sin endometriosis; la concentración es casi igual en las bajas respondedoras. Se concluye que el G-CSF se correlaciona directamente con la tasa de embarazo y la capacidad de respuesta ovular a la estimulación.15 En noviembre de 2006 Papayannis y col. publicaron en Buenos Aires, en Reproductive BioMedicine Online, un estudio en el que se observa que el cultivo de embriones con G-CSF a 2 ng/mL puede favorecer a los medios de vitrificación y descongelación útil para lograr una mejor expansión celular en blastocistos.16 En 2008 Lédée y col. realizaron un estudio con la intención de encontrar un factor predictivo de calidad embrionaria en el líquido folicular de cada ovocito. En 132 pacientes cuantificaron 28 citocinas, incluido el GCSF, y encontraron que por arriba de 20 pg/mL el G-CSF en líquido folicular se correlaciona con embriones de muy buena calidad, y fue el único en correlacionar con la calidad embrionaria y su capacidad de implantación.17 En ese mismo año Asimakopoulos y col. realizaron un estudio similar en 43 mujeres, en el que en el líquido folicular de cada ovocito cuantificaron ocho citocinas, Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

estradiol y progesterona (sin incluir G-CSF) y no encontraron correlación con la calidad embrionaria y el embarazo.18 En 2009 Scarpellini y col. publicaron un estudio clínico con distribución al azar, doble ciego, en el que administraron (en aplicación subcutánea) G-CSF (filgrastim), a dosis de 1µg/kg/día, en 68 mujeres menores de 39 años con diagnóstico de pérdida gestacional recurrente. Iniciaron el día 6 posterior a la ovulación, y en los casos de embarazo continuaron durante nueve semanas. La tasa de nacimiento en el grupo tratado con G-CSF fue de 82.8% (29 de 35) y en el grupo placebo fue de 48.5% (16 de 33). También cuantificaron semanalmente, durante el primer trimestre, las concentraciones de gonadotropina coriónica humana en ambos grupos y un control sano y observaron un aumento significativo en el grupo tratado con G-CSF. No hubo mayor tasa de malformaciones ni de complicaciones durante el embarazo.19 En abril de 2010 Agerholm y col. publicaron en Reproductive BioMedicine Online un estudio multicéntrico, prospectivo, controlado con placebo y doble ciego, en el que examinaron el efecto en la constitución cromosómica al añadir en el cultivo embrionario G-CSF a dosis de 2 ng/ml. El estudio lo realizaron en 86 óvulos (donados por 73 mujeres) a los que se agregó el G-CSF en el medio de cultivo; desde la fertilización hasta el día 3 de crecimiento no encontraron diferencias estadísticamente significativas al analizar los cromosomas 13, 16, 18, 21, 22, X y Y por hibridación in situ fluorescente.20 Otro artículo publicado al respecto es el que Salmassi y col.21 publicaron en el año 2010, en el que, con base en la concentración de G-CSF en suero, cuantificaron en 95 mujeres (agrupadas en bajas, moderadas y buenas respondedoras) su respuesta a la estimulación ovárica para FIV, y a su vez determinaron (a lo largo de las distintas etapas del ciclo de FIV) las concentraciones de G-CSF en pacientes embarazadas y no embarazadas. Las pacientes con buena respuesta a la estimulación recibieron menores dosis de hormona folículo-estimulante recombinante; además, se obtuvieron mayores concentraciones de estradiol, mayor número de ovocitos y una mayor tasa de embarazos (51.7%) en comparación con las de baja y moderada respuesta. La concentración de G-CSF fue mayor en las buenas respondedoras, lo que

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implica que esta citocina se asocia con los procesos de foliculogénesis y ovulación. En las pacientes embarazadas y no embarazadas se determinó la cantidad de G-CSF los días 3-5, 6-8 y 9-11, el día de aplicación de la gonadotropina coriónica humana (día de disparo), el día de captura ovular, el día de transferencia y en las semanas 1, 2, 3 y 4 postransferencia. El G-CSF aumentó gradualmente desde el inicio de la estimulación ovárica hasta el día de disparo y alcanzó un pico, en embarazadas y no embarazadas, el día de la captura folicular; sin embargo, en las pacientes que lograron embarazo hubo un aumento significativo desde el día de la transferencia, ya que alcanzaron un pico dos semanas después (día de confirmación del embarazo), y luego tuvieron un descenso gradual en las semanas 3 y 4 postransferencia en contraste con las que no se embarazaron, ya que éstas no tuvieron cambios en la concentración de G-CSF a partir del día de la transferencia. Esta expresión característica de G-CSF en las pacientes embarazadas los días posteriores a la captura ovular, respecto a las no embarazadas, sugiere que el G-CSF desempeña una función importante en el proceso de implantación.

Ese mismo año (2010), en una carta al editor de human reproduction, Würfel y col. reportaron que realizaron un estudio piloto en pacientes con fallo en lograr implantación en cinco intentos de FIV previos y con ausencia de receptor KIR. La incidencia de esta ausencia de receptor fue asombrosamente alta, ya que fue de 78% en ese grupo de pacientes. Se realizó FIVICSI en esas pacientes y se aplicaron (a partir de la transferencia embrionaria) 13 millones de UI de G-CSF en días terciados (aparte del soporte acostumbrado en la fase lútea), con lo cual la tasa de embarazo bioquímico fue de 78% y la de embarazo clínico fue de 38%.22 Con esta información concluimos nuestra revisión de la bibliografía médica: el G-CSF es indispensable para el proceso de maduración ovocitaria, para la fertilización embrionaria y para su posterior desarrollo. También desempeña una función fundamental en los procesos de implantación y de desarrollo inicial de la vida embrionaria in utero. Los mecanismos exactos se desconocen. En el Cuadro 1 se resumen las publicaciones existentes sobre G-CSF y su relación con el ámbito reproductivo.

Cuadro 1. Resumen de las publicaciones sobre G-CSF y su relación con el ámbito reproductivo (Continúa en la siguiente página) Año

Autor

Aportación

1995

Zhao

Uso de reacción en cadena de la polimerasa en el Existe G-CSF en el tejido ovárico tejido ovárico para medir la existencia de G-CSF

1995

Giacomini

Determinación de G-CSF en el endometrio me- 4,400 pg/mL, cuantificación normal de G-CSF en el diante inmunoelectrotransferencia tejido endometrial

1999

Sjöblom

Cultivo de embriones donados, en medio de Mejor blastulación y menor fragmentación embrionaria cultivo con G-CSF (2 ng/mL)

2001

Kawano

Cuantificación de G-CSF en el líquido folicular y Mejores óvulos, arriba de 100 pg/mL correlación con madurez ovocitaria

2002

Sjöblom

Embriones con ausencia de receptor de G-CSF No blastulan y los que blastulan lo hacen con índices de fragmentación muy altos; no se inhibe apoptosis celular

2004

Kawano

Estimulación de células de la granulosa, con Las concentraciones de G-CSF aumentan de manera factor de necrosis tumoral alfa e IL-1 alfa lineal, en tiempo y dosis

2004

Salmassi

Cuantificación de G-CSF, en líquido folicular y en Cuantificación folicular de 117.98 pg/mL suero, el día de la aplicación de la gonadotropina coriónica humana (día de disparo) en pacientes en ciclo de FIV, así como cuantificar la existencia del receptor de G-CSF en células de la granulosa

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Conclusión

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Factor estimulante de colonias de granulocitos y su efecto en el ámbito reproductivo

Cuadro 1. Resumen de las publicaciones sobre G-CSF y su relación con el ámbito reproductivo (Continuación) Año

Autor

Aportación

Conclusión

2005

Salmassi

Cuantificación de G-CSF en suero y líquido El G-CSF aumenta de manera gradual durante el ciclo folicular durante un ciclo menstrual normal, así (hasta la ovulación) y tiene una relación inversa en recomo ciclos de FIV estimulados y ciclos de FIV lación con el grado de endometriosis con endometriosis

2007

Papayannis

Uso de medios adicionados, con 2 ng/mL de G- Mejora la expansión de los blastómeros CSF, para desvitrificación de blastocistos

2008

Lédée

Cuantificación de 28 citocinas en líquido folicular, Sólo el G-CSF fue predictivo de que el ovocito podría como predicción de embarazo terminar en un embrión que produjera un embarazo

2008

Asimakopoulos Cuantificación de ocho citocinas en líquido Ninguna correlación con embarazo folicular, como predicción de ovocitos de mejor calidad; no se incluyó G-CSF

2010

Agerholm

Estudio multicéntrico, prospectivo, controlado No aumenta la cromosomopatía en embriones cultivados con placebo y doble ciego en el que se exami- con G-CSF nó el efecto en la constitución cromosómica al añadir en el cultivo embrionario G-CSF a dosis de 2 ng/mL

2010

Salmassi

Con base en la concentración de G-CSF en sue- Las concentraciones de G-CSF se correlacionan con ro, cuantificación en 95 mujeres (agrupadas en la respuesta ovárica y predicen la probabilidad de bajas, moderadas y buenas respondedoras) de embarazo su respuesta a la estimulación ovárica para FIV

2010

Salmassi

A lo largo de las distintas etapas del ciclo de FIV En las embarazadas las concentraciones de G-CSF determinación de las concentraciones de G-CSF aumentaron significativamente desde el día de la transen pacientes embarazadas y no embarazadas ferencia y alcanzaron un pico dos semanas después

2010

Würfel

Estudio piloto en pacientes con fallo en lograr Embarazo bioquímico de 78% y embarazo clínico de 38% implantación y con ausencia de receptor KIR. Se aplicaron 13 millones de UI de G-CSF como soporte de la fase lútea

G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; FIV: fertilización in vitro; UI: unidades internacionales.

Conclusiones A nuestro parecer, el G-CSF es una citocina que desempeña una parte en todo el proceso reproductivo, en el desarrollo adecuado del folículo, la ovulación, la madurez ovocitaria y el adecuado crecimiento y desarrollo embrionario. Su función más estudiada clínicamente ha sido la implantación y al parecer sus efectos benéficos son prometedores. Es importante no tomar esto como una recomendación para iniciar su uso clínico en todas las pacientes; es poco probable que todas las pacientes tengan algún beneficio. Como se muestra en el artículo de Würfel y col.,22 sus resultados no fueron estadísticamente significativos sino Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

hasta que pudieron diferenciar a ese grupo de pacientes con ausencia de receptores KIR en endometrio de otros grupos con fallos repetidos. Es sumamente importante desarrollar protocolos que nos permitan esclarecer la función e importancia de cada uno de los diferentes procesos de la reproducción humana, en los que esta citocina parece estar implicada. REFERENCIAS 1. Gutierrez-Delgado F, Bensinger W. Safety of granulocyte colony-stimulating factor in normal donors. Curr Opin Hematol 2001;8(3):155-160. 2. Demetri GD, Griffin JD. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor. Blood 1991;78:2791-2808.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Rev Mex Reprod 2012;4(4):153-158

Artículo original Evaluación de resultados de PICSI en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes Álvaro Santibáñez Morales,* Fela Vanesa Morales Hernández,*** Eva Vega Hernández,** Juan Carlos Regalado Hernández,*** Ana Paola Sánchez Serrano,* Fernando Gaviño Gaviño,**** Julio de la Jara Díaz*

RESUMEN Antecedentes: se ha descrito una nueva manera no invasiva de seleccionar a los espermatozoides móviles, la cual consiste en usar ácido hialurónico (polisacárido), que se encuentra en el cumulus oophorus; dicho ácido pudiera desempeñar una función importante en la selección del espermatozoide en la fertilización natural. Con esta selección se observa en los espermatozoides una menor fragmentación de ADN, y dado que se obtienen espermatozoides prácticamente normales, se espera un mayor porcentaje de embarazos con un menor número de pérdidas. Actualmente en el Instituto Nacional de Perinatología (INPer) se está usando esta técnica de selección espermática con unión a ácido hialurónico (previa a la inyección intracitoplasmática), por lo que es necesario realizar una evaluación de los resultados. Objetivo: conocer en el INPer la tasa de fertilidad después de usar la técnica de PICSI como método de reproducción asistida. Pacientes y método: se recopilaron en retrospectiva los expedientes de las pacientes a quienes se les aplicó, de octubre de 2010 a abril de 2011, la técnica de PICSI como método de reproducción asistida. Resultados: el total de pacientes fue de 23, el promedio de edad fue de 30.1 años, el tiempo de infertilidad promedio de las parejas fue de 8.78 años, los embriones obtenidos fueron 119, los embriones transferidos fueron ocho de calidad I, 18 de calidad II y seis de calidad III, los embarazos obtenidos fueron 10 y los embarazos no logrados fueron 13; es decir, se logró 43.4% de embarazos. Conclusiones: los resultados son bastante alentadores, dado que se observa 43.4% de embarazos con la técnica de PICSI. Palabras clave: PICSI, inyección intracitoplasmática, ácido hialurónico.

ABSTRACT Background: In order to achieve more pregnancies at the National Institute of Perinatology in Mexico City, a novel sperm selection technique is been used. PICSI uses hyaluronic acid selection of spermatozoids without DNA fragmentation. This method conveys better fertilization, embryo cleavage and more pregnancies. Objective: To know fertility rate at INPer when using PICSI technique as method of assisted reproduction. Patients and method: A retrospective and observational study was made using records of patients who were submitted to PICSI technique as assisted reproduction method from october 2010 to April 2011. Results: 23 patients were identified, 119 embryos were obtained using this technique, quality of embryos transferred was: I: 8; II: 18; III: 6, obtaining 10 pregnancies and 13 non pregnancies; 43.4% of pregnancies. Conclusions: Results are very encouraging, because with PICSI technique a rate of 43.4% of pregnancies is observed. Key words: PICSI, intracytoplasmic injection, hyaluronic acid.

Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción. ** Bióloga, Embriologa. Instituto Nacional de Perinatología, Isidro Espinosa de los Reyes. *** Médico especialista en Ginecología y Obstetricia. **** Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción.

Recibido: diciembre, 2011. Aceptado: febrero, 2012. Este artículo debe citarse como: Santibáñez-Morales A, MoralesHernández FV, Vega-Hernández E, Regalado-Hernández JC y col. Evaluación de resultados de PICSI en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. Rev Mex Reprod 2012;4(4):153-158. www.nietoeditores.com.mx

Correspondencia: Dr. Álvaro Santibáñez Morales. Correo electrónico: alvaro2304@hotmail.com

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

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Santibáñez Morales A y col.

xiste 40% de posibilidades de que la infertilidad sea de causa masculina; de este porcentaje casi 7% es por un factor masculino severo. Se han desarrollado a lo largo del tiempo numerosas técnicas de micromanipulación de gametos; hasta ahora la más utilizada por su tasa de éxito es la ICSI (inyección intracitoplasmática de espermatozoides); sin embargo, esta técnica debe contar, como una de sus características, con un mínimo de 5% de morfología normal, ya que para poder aplicar la técnica debe seleccionarse al espermatozoide con características normales para así incrementar el porcentaje de éxito; sin embargo, este tipo de técnica es realizada de acuerdo con la experiencia con la que cuenta el embriólogo y la selección es subjetiva.1 PICSI es una nueva técnica de selección (previa a la inyección intracitoplasmática) que actualmente se usa como marcador bioquímico; es decir, los espermatozoides que se adhieran al ácido hialurónico son los que se seleccionarán para la fertilización; como se vio en los antecedentes, se ha observado una disminución importante de alteraciones cromosómicas en los espermatozoides que son seleccionados mediante esta técnica, y en algunos reportes se ha demostrado una alta tasa de embarazos.2 Por ello es necesario conocer los resultados de embarazo obtenidos con la técnica de selección de espermatozoides con unión a ácido hialurónico (PICSI), previa a la inyección intracitoplasmática, y si los resultados son favorables para los pacientes con factor masculino severo, evaluar su aplicación en una mayor cantidad de parejas. En 1988 inició la era de la micromanipulación del gameto masculino, dado que comenzó a observarse que un gran porcentaje de las causas de infertilidad era por factores masculinos; la primera técnica descrita fue SUZI (subzonal sperm injection) y en 1989 se dio a conocer la técnica PZD (partial zona dissection); con estas dos técnicas se reportaron embarazos; sin embargo, para 1992 se desarrolló ICSI (intracytoplasmic sperm injection), que se ha mantenido como una de las técnicas más utilizadas durante las últimas dos décadas, por su tasa de éxito.3 Existen diversos estudios en los que se ha demostrado que el ácido hialurónico, que es producido por el cumulus

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oophorus, es un glucosaminoglucano que tiene grandes implicaciones en la fase de fertilización, ya que se ha propuesto que actúa como quimiotáctico, de tal forma que en una fertilización normal los espermatozoides son atraídos hacia el lado donde haya ovulado la paciente; además, se sabe que inicia el proceso de reacción acrosómica.4 Con el paso del tiempo se ha demostrado el efecto benéfico del ácido hialurónico en el espermatozoide; comenzó a estudiarse ya que en estudios in vitro se observó un incremento en la motilidad de diversas células. Desde 1979 Markwald inició sus estudios sobre los componentes de la matriz extracelular, y él observó que el ácido hialurónico estimulaba la fosforilación de la tirosina, y con esto se incrementaba la locomoción celular en los fibroblastos. Posteriormente, Boudreau5 en 1991 logró demostrar que se mejoraba la migración de las células del ducto arterioso si se les agregaba ácido hialurónico; para 1980 Hakansson lo estudió nuevamente en células blancas y demostró también un incremento en la motilidad; posteriormente Huszar, quien ha sido un gran propulsor del ácido hialurónico, publicó en 19906 que la motilidad espermática se incrementaba al depositar semen en este glucosaminoglucano; él, junto con otros investigadores, continuaron esta rama, y para 1997 realizaron una nueva publicación7 en la que llevaron a cabo tres diferentes tipos de intervenciones y concluyeron que la motilidad espermática se incrementó en la muestra de pacientes en quienes realizaron criopreservación incluso después de que se removiera por completo el ácido hialurónico; con esto propusieron que el ácido hialurónico puede ser útil incluso en inseminaciones, y el hecho de que sea una sustancia producida por los aparatos reproductores femenino y masculino no debe causar una preocupación ética. En 2005 Jakab y col.8 realizaron una investigación sobre la frecuencia de aneuploidías en muestras seminales; ellos separaron las muestras en tres grupos: en el primer grupo evaluaron, por el método de hibridación in situ fluorescente (FISH), el porcentaje de aneuploidías en pacientes oligoespérmicos; colocaban la muestra en un medio de ácido hialurónico y nuevamente la reevaluaban; en el segundo grupo realizaron el mismo procedimiento pero con muestras de pacientes normoespérmicos, y en el tercer grupo realizaron dos lavados espermáticos con HTF, que colocaron durante cinco Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Evaluación de resultados de PICSI en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes

minutos con ácido hialurónico; de igual forma que en los anteriores, evaluaron por FISH las alteraciones previas y posteriores a la colocación del esperma en ácido hialurónico; las alteraciones específicas evaluadas fueron disomías del cromosoma 17, disomías de cromosomas sexuales y diploidías; en los reportes se observó una disminución del porcentaje de las alteraciones cromosómicas después del contacto con el glucosaminoglucano; en el primer grupo hubo una disminución de disomías del cromosoma 17 de 52 a 0.16%, una disminución de diploidías de 0.51 a 0.09% y una disminución de disomías de cromosomas sexuales de 0.27 a 0.05%; con esto los investigadores concluyeron que el ácido hialurónico disminuye el porcentaje de alteraciones cromosómicas y, con ello, las complicaciones genéticas. En 2006 Ye y col.9 realizaron un estudio en el que compararon una técnica convencional de FIV con ICSI y PICSI, y reportaron que al usar ácido hialurónico como parte de la capacitación espermática obtuvieron un porcentaje de fertilización mayor que el de la forma convencional; sin embargo, en pacientes con morfología menor a 5% de normalidad la tasa de fertilización disminuía con técnica convencional, por lo que sugirieron que al haber una morfología menor a 5% debía realizarse directamente una inyección intracitoplasmática; también reportaron que la unión a ácido hialurónico se correlacionaba con una mejor motilidad y con una morfología normal, lo cual se reflejaba en la calidad seminal que usaban para la fertilización. En 2008 Nasr-Esfahani realizó una investigación en la que comparó la selección de espermatozoides con unión a ácido hialurónico y su tasa de fertilización, implantación y embarazo; el autor encontró una relación inversa entre la unión a ácido hialurónico y la deficiencia de protamina, fragmentación de ADN y morfología anormal; también los ovocitos inseminados con esperma seleccionado por su unión a ácido hialurónico tenían un porcentaje mayor de fertilización. Con estos resultados concluyó que la selección de espermatozoides con unión a ácido hialurónico y la realización de ICSI mejoraban el porcentaje de fertilización y embarazo. Es lógico suponer que al usar el espermatozoide de un hombre con problemas de infertilidad ésta pueda ser heredada; sin embargo, los estudios que se han realizado en este aspecto, a pesar de no ser concluyentes, muestran Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

que no hay diferencias significativas en comparación con la población general, aunque parte del estudio de la pareja es realizar una evaluación genética para identificar en forma correcta la causa de la infertilidad. En 2010 Parmegiani y col.10 realizaron una evaluación de la fragmentación de ADN espermática y observaron que el grado de fragmentación en la muestra de semen inicial fue de 16.5%, la selección de espermatozoides posterior a swim-up fue de 11%, la selección de espermatozoides en polivinilpirrolidona (PVP) fue de 11% y la selección de espermatozoides con unión a ácido hialurónico fue de 5.3%; en la evaluación de núcleos normales confirmaron que los espermatozoides en PVP tenían 11% de núcleos normales y que los espermatozoides con unión a ácido hialurónico tenían 14.5%; finalmente observaron una diferencia estadísticamente significativa en el grado embrionario, la cual favorecía a la unión a ácido hialurónico; de igual manera la observaron en el porcentaje de implantación. El objetivo de este estudio es conocer la tasa de embarazo de las pacientes a quienes en el Instituto Nacional de Perinatología se les aplicó, de octubre de 2010 a abril de 2011, la técnica de PICSI como método de reproducción asistida, así como comparar dicha tasa con la tasa de embarazo obtenida con las técnicas de fertilización FIV e ICSI. pacientes y Método Estudio retrospectivo observacional. A las pacientes con antecedente de infertilidad se les aplicó una técnica de reproducción asistida de octubre de 2010 a abril de 2011. Se seleccionaron todas las parejas en las que uno de los factores causales de infertilidad fuera el masculino. Se excluyeron quienes no contaban con expediente clínico para captura de información, quienes tenían falta de desarrollo folicular o quienes habían cancelado el ciclo. Se revisaron los expedientes de pacientes que se encontraban, desde octubre de 2010 hasta abril de 2011, en alguna técnica de reproducción asistida, ya que a partir de octubre la técnica de selección espermática PICSI se implantó en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes. Se recopilaron los resultados de la fracción beta de la gonadotropina coriónica humana, tomada 14 días después de la transferencia embrionaria

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Santibáñez Morales A y col.

llevada a cabo en todas las pacientes que en el periodo señalado se incluyeron en alguna técnica de reproducción asistida, con excepción de las pacientes a quienes se les realizó únicamente transferencia de embriones congelados en ciclos previos; en el grupo de pacientes a quienes se les realizó PICSI se observó el tipo de tratamiento hormonal administrado para el desarrollo folicular, así como la cantidad de folículos aspirados; también se describió la calidad embrionaria y el número de embriones transferidos. RESULTADOS El total de pacientes incluidas en el estudio fue de 194; inicialmente se cancelaron 37 (17%) [Figura 1] por problemas de endometriosis o quistes foliculares mayores de 15 mm en el ultrasonido del día 2 del ciclo; cuatro (1.8%) de las pacientes decidieron postergar el inicio del ciclo por su situación económica; no se realizó la transferencia de embriones en dos casos (0.9%) por padecer síndrome de hiperestimulación ovárica leve, decisión que fue tomada con la paciente y el esposo, por lo que sólo 151 pacientes (69.5%) completaron el ciclo. A las 151 pacientes que completaron el ciclo de transferencias se les realizó fertilización in vitro con transferencia embrionaria a 76 (50.3%), ICSI a 52 (34.4%) y PICSI a 23 (15.2%). La tasa acumulada de embarazo (tomando en cuenta las 151 pacientes a quienes se les realizó el tratamiento

Pacientes que terminaron el procedimiento

69%

No transferidas

Pacientes que postergaron el tratamiento

Transferencia de embriones congelados

11%

17%

Canceladas 0

30 )($440

Figura 1. Total de pacientes para inicio de ciclo.

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de hiperestimulación ovárica, captura de ovocitos y transferencia de embriones) fue de 28.4%. Las características de las pacientes a quienes se les realizó PICSI fueron las siguientes: la edad promedio fue de 30.1 años; en específico, una paciente de 27 años, una de 29, una de 30, una de 33 y una de 42, dos pacientes de 26 años, dos de 31, dos de 34, dos de 36 y dos de 41, tres pacientes de 37 y 38 años y cuatro pacientes de 39 años. El tiempo promedio de infertilidad fue de 8.78 años (2 a 16 años) y el tipo de estimulación ovárica controlada fue con protocolo largo en siete pacientes, con FLARE en dos pacientes y con protocolo con antagonista flexible a dosis de 150 a 225 de hormona foliculoestimulante recombinante en 16 de ellas. El promedio de estradiol el día del disparo de la hCG fue de 1,548.21 pg/mL; los ovocitos capturados fueron desde 1 hasta 23, con promedio de ocho ovocitos; los embriones fertilizados por técnica de PICSI fueron 119 en total, y la calidad de los embriones transferidos fue la siguiente: • Calidad I: ocho embriones de ocho células. • Calidad II: 18 embriones de ocho células. • Calidad III: seis embriones de ocho células. Los embriones no transferidos fueron: • Calidad II: cuatro embriones de ocho células, un embrión de siete células, un embrión de seis células. • Calidad III: un embrión de ocho células, cuatro embriones de siete células, dos embriones de seis células, cinco embriones de cinco células y tres embriones de cuatro células. • Calidad IV: un embrión de seis células y dos embriones de cuatro células. La cuantificación de fracción beta de gonadotropina coriónica humana encontrada fue mayor de 20 mUI/mL en 10 (43.4%) de las pacientes con técnica de PICSI, tomada el día 14 posterior a la transferencia embrionaria positiva, y fue negativa en 13 (56.5%) de las pacientes (Figura 2). Del total de las pacientes a quienes se les realizó la técnica de ICSI convencional, en 23% (12) la cuantificación de fracción beta de gonadotropina coriónica humana fue positiva y en 77% (40) fue negativa, también tomada el día 14 posterior a la transferencia embrionaria (Figura 2). Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Porcentaje

Evaluación de resultados de PICSI en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

PICSI

ICSI

No embarazo

FIVTE Embarazo

)($ Figura 2. Porcentajes de embarazos y no embarazos de las pacientes a quienes se les realizó FIVTE, ICSI o PICSI.

Del total de las pacientes a quienes se les realizó la técnica convencional (FIVTE), en 27% (21) la cuantificación de fracción β de gonadotropina coriónica humana fue positiva y en 73% (55) fue negativa (Figura 2). DISCUSIÓN En el estudio encontramos que, del total de pacientes que iniciaron la estimulación ovárica controlada, 0.92% suspendió el tratamiento por padecer síndrome de hiperestimulación ovárica leve; se ha reportado en diversos artículos que la incidencia varía de 1 a 10% en los protocolos de fertilización in vitro, proceso en el que se alteran diversas sustancias vasoactivas que desempeñan una importante función en la evolución del síndrome, lo que finalmente provoca que haya una fuga de líquido al tercer espacio y, con esto, una hemoconcentración; por ello debe evaluarse la realización de la criopreservación para prevenir un cuadro más severo.11 En el estudio se canceló a 17% de las pacientes por tener endometriosis o quistes foliculares; se ha observado en múltiples estudios que la endometriosis, según su profundidad y grado de estadio, puede dañar los ovocitos, como puede observarse en el estudio realizado por Papaleo y col.,12 en el que reportaron que la reserva ovárica en términos de folículos antrales se veía dañada o disminuida en el ultrasonido basal y que la profundidad de la infiltración de la endometriosis repercutía en el número de ovocitos colectados. Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

Un 11% de las pacientes acudió a transferencia embrionaria; todas las pacientes de este grupo fueron inducidas en otro periodo de evaluación, razón por la cual no se registró el porcentaje de éxito obtenido de embarazos. Como pudo observarse, la tasa acumulada de embarazo fue de 28.4%; sin embargo, si observamos los resultados individuales de la tasa de embarazo y si comparamos los porcentajes vemos que la tasa más alta corresponde a los resultados obtenidos con la técnica de PICSI en relación con las tasas de FIVTE o ICSI convencional; similar a los resultados de Parmegiani y col.,10 quienes obtuvieron una mayor fertilización con la selección de espermatozoides con unión a ácido hialurónico que con la selección por morfología, como se realiza en la técnica convencional de ICSI. La indicación de aplicar la técnica de PICSI en este grupo de pacientes fue porque tenían una morfología espermática menor de 3%; es decir, eran pacientes de mal pronóstico reproductivo, ya que se obtienen menores tasas de embarazo, deficiente fertilización y desarrollo embrionario desfavorable. En esta serie de casos puede observarse que la tasa de fertilización y la calidad de desarrollo embrionario fueron adecuadas, por lo que fue una verdadera opción de tratamiento la que se les ofreció a estos pacientes. Por esto, creemos que la técnica de PICSI mejorará de manera sustancial las tasas de embarazo cuando se generalice su uso, no sólo en pacientes con factor masculino severamente afectado. Se requiere hacer un estudio prospectivo con distribución al azar para poder establecer el verdadero beneficio de esta técnica, cuyos resultados hasta ahora son alentadores en el Instituto. CONCLUSIONES El porcentaje de embarazos con la técnica de PICSI es mayor que el de las otras técnicas de reproducción asistida con las que contamos; por tanto, con esta técnica los pacientes que anteriormente tenían menos posibilidades de lograr un embarazo podrán lograrlo, hasta en 43%; cabe señalar que todos los pacientes tratados con esta técnica fueron evaluados por Andrología y el servicio de Genética, donde descartaron alguna alteración cromosómica.

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Santibáñez Morales A y col.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Rev Mex Reprod 2012;4(4):159-163

Artículo original Relación que las hormonas sexuales y la densidad mineral ósea tienen con el tejido adiposo del hombre José Ángel Villarreal Avendaño,* Estefani Paulina Díaz Damas,* Lourdes Basurto Acevedo,** Renata Saucedo García,** Sara Vega García,** Nydia Córdova Pérez,** Sandra Campos León,** Ana Laura Vázquez,** Alberto Rocha,** Marcelino Hernández Valencia,** Arturo Zárate Treviño** RESUMEN Objetivo: analizar cómo se asocian las concentraciones circulantes de las hormonas sexuales (estradiol y testosterona), el índice de masa corporal y la densidad mineral ósea con el tejido adiposo del hombre. Pacientes y métodos: se estudiaron 105 hombres sin enfermedad crónica (mayores de 55 años), a los que se les midió el peso, la talla y el índice de masa corporal; las concentraciones de estradiol y testosterona en suero se determinaron por radioinmunoanálisis (RIA) y la densidad mineral ósea en la región lumbar y el cuello femoral se determinó mediante absorciometría de doble fotón. Resultados: de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 47.5% de los participantes tenía densidad mineral ósea normal; 40.1%, osteopenia, y 12.4%, diagnóstico de osteoporosis; 50.5% de los participantes tenía peso normal y el resto, sobrepeso y obesidad. Los pacientes con osteopenia y osteoporosis tuvieron un menor índice de masa corporal en comparación con los participantes con densidad mineral ósea normal. La densidad mineral ósea se correlacionó significativamente con la concentración de estradiol (r = 0.262, p < 0.001) y con el índice de masa corporal (r = 0.341, p = 0.007). Conclusión: los resultados indican que los pacientes con osteoporosis y osteopenia tienen un índice de masa corporal inferior y concentraciones más reducidas de estradiol en comparación con los sujetos sanos. Lo anterior sugiere la importancia del tejido adiposo en la aromatización de andrógenos en estrógenos, hormonas esenciales en el metabolismo óseo. Palabras clave: densidad mineral ósea, estrógenos, andrógenos, obesidad, índice de masa corporal.

ABSTRACT Objective: To determine the relationship among serum sex hormone levels (estradiol and testosterone), body mass index (BMI), and bone mineral density (BMD) in elderly men. Patients and methods: Cross-sectional study was done including 105 men without associated diseases, aged 55 years and over. Height, weight and BMI were obtained; estradiol and testosterone levels were estimated by radioimmunoassay. BMD at lumbar spine and femoral neck was measured using dual energy X-ray absorptiometry. Results: According to WHO criteria, 47.5% of participants had normal BMD, 40.1%, osteopenia and 12.4%, osteoporosis; 50.4% of participants had normal weight and the rest, overweight and obesity. Patients with osteopenia and osteoporosis had a lower BMI compared to participants with normal BMD. BMD was associated with estradiol levels (r = 0.262, p < 0.001) and with BMI (r = 0.341, p = 0.007). Conclusion: The results indicate that patients with osteoporosis and osteopenia have a lower BMI and reduced concentrations of estradiol compared to health subjects. This suggests the importance of adipose tissue in the aromatization of androgens into estrogens, hormones that are essential in bone metabolism. Key words: bone mineral density, estradiol, testosterone, obesity, body mass index. *

Licenciatura de Medicina, Universidad de Sonora, Hermosillo, Sonora, México. ** Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Endocrinas, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, DF. Correspondencia: Dra. Lourdes Basurto Acevedo. Correo electrónico: lbasurtoa@yahoo.com Recibido: noviembre, 2011. Aceptado: enero, 2012. Este artículo debe citarse como: Villarreal-Avendaño JA, DíazDamas EP, Basurto-Acevedo L, Saucedo-García R y col. Relación que las hormonas sexuales y la densidad mineral ósea tienen con el tejido adiposo del hombre. Rev Mex Reprod 2012;4(4):159-163. www.nietoeditores.com.mx

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

a osteoporosis es una enfermedad que afecta a hombres y a mujeres; a pesar de que su estudio se ha enfocado principalmente a la de la mujer; en el hombre también representa un problema de salud. Se calcula que en los hombres de edad avanzada se reduce la densidad mineral ósea a una velocidad de 1% por cada año que transcurre, y uno de cada ocho hombres mayores de 50 años experimentará durante su vida una fractura relacionada con osteoporosis.1,2 La pérdida de densidad mineral ósea en la mujer se atribuye principalmente al déficit estrogénico de la etapa

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Villarreal Avendaño JA y col.

posmenopáusica. El deterioro óseo en el hombre también se ha relacionado con la declinación de la testosterona.2,3 Ésta, que es el principal andrógeno circulante, a través de un proceso de aromatización se transforma en estrógenos en los tejidos periféricos, como el adiposo e –incluso– el óseo.4,5 Ambas hormonas, estradiol y testosterona, desempeñan una función decisiva en la regulación del crecimiento y del metabolismo óseo. Se ha observado que las concentraciones séricas biodisponibles de estas dos hormonas disminuyen en el hombre senescente, lo cual se ha relacionado con disminución de la densidad mineral ósea; recientemente se aceptó que la concentración de estradiol en el hombre también es predictor de osteoporosis.6,7 Desde hace largo tiempo se ha observado la relación que existe entre el índice de masa corporal y la densidad mineral ósea, de ahí que el peso corporal bajo se considere un factor de riesgo de osteoporosis.8 Se ha señalado, además de la acción de las fuerzas mecánicas, que otra posible explicación es la acción de la aromatasa en el tejido adiposo, que es el sitio de su mayor expresión.9 Estas observaciones se han estudiado principalmente en la población femenina, por lo que aún se necesitan en la población masculina. El objetivo de este estudio fue analizar en el hombre senescente cómo se asocian las concentraciones circulantes de las hormonas sexuales (estradiol y testosterona) con el índice de masa corporal y la densidad mineral ósea. PACIENTES y Métodos Estudio transversal descriptivo en el que se seleccionaron 105 hombres, con edad mayor o igual a 55 años y sin antecedentes de enfermedades crónicas o enfermedad metabólica ósea. Tampoco se incluyeron participantes con antecedentes de alcoholismo o tabaquismo activo. Los participantes se sometieron a un examen clínico, que incluyó medición de peso y de la talla corporal, lo que se realizó sin calzado y con ropa ligera; se utilizaron una báscula Bame, con precisión de 0.5 kg, y un estadiómetro con precisión de 0.5 cm. El IMC se calculó dividiendo el peso (en kg) entre el cuadrado de la estatura (en m2). Para este estudio el IMC se definió así: normal: menor de 25, sobrepeso: de 25 a 29.9, obesidad: mayor o igual a 30.

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Determinaciones hormonales

Las muestras de sangre venosa se obtuvieron de la región antecubital, entre las 8:00 y las 9:00 a.m., después de un ayuno de ocho horas. Las muestras se centrifugaron a 2,000 rpm durante 15 minutos para separar el suero y preparar fracciones de 500 μL, que se mantuvieron en congelación (a -70°C) hasta la realización de los ensayos. El estradiol y la testosterona se midieron por RIA de fase sólida, para lo cual se utilizaron estuches comerciales de Diagnostic Products Co. (Los Ángeles, CA, Estados Unidos). Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron, respectivamente, de 7.3 y 7% para la testosterona, con sensibilidad analítica de 4 ng/dL; para el estradiol fueron de 4 y 8.6%, respectivamente, y la sensibilidad del ensayo fue de 10 pg/mL. Densidad mineral ósea

Se obtuvo en la región lumbar y en el cuello femoral mediante absorciometría de doble fotón (DEXA), para lo cual se utilizó un densitómetro Lunar DPX (GE Lunar Corporation, Madison, Wisconsin, EUA). Las mediciones de densidad ósea de cada paciente fueron realizadas, con la misma máquina, por el mismo operador. La densidad mineral ósea se expresó en términos absolutos, utilizando una escala de desviación estándar del promedio de la densidad mineral ósea de los adultos jóvenes (la escala T), con valores de referencia obtenidos del protocolo del instrumento de medición. Análisis estadístico

Se muestra la media de los datos ± desviación estándar (DE). Las correlaciones entre las hormonas y la densidad mineral ósea se efectuaron con la prueba de correlación de Pearson. Para establecer las diferencias entre pacientes con densidad mineral ósea normal, osteopenia y osteoporosis se utilizó la prueba de ANOVA. El valor se consideró significativo cuando p era menor de 0.05. Todo el análisis estadístico se efectuó con el programa de cómputo SPSS, versión 12.0. Este estudio se realizó en la Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Endocrinas del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI y el protocolo fue aprobado por el Comité de Ética del Instituto Mexicano del Seguro Social. Los voluntarios Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Relación que las hormonas sexuales y la densidad mineral ósea tienen con el tejido adiposo del hombre

fueron completamente informados, por lo que firmaron la correspondiente carta de consentimiento. RESULTADOS La edad promedio de los participantes fue de 62 ± 8 años y el IMC fue de 27.4 ± 3.4; 50.5% tenía peso normal; 30.5%, sobrepeso, y 19%, obesidad. La concentración promedio de estradiol fue de 27.8 ± 10.4 pg/mL y la de testosterona total fue de 504 ± 169 ng/dL. De acuerdo con los criterios de la OMS, 47.5% de los participantes tenía densidad mineral ósea normal; 40.1%, osteopenia, y 12.4%, diagnóstico de osteoporosis. La relación del estradiol con la densidad mineral ósea de la región lumbar fue r = 0.190, p < 0.05 y con la densidad mineral ósea de la región femoral fue r = 0.262, p < 0.001 (Figura 1). Las concentraciones de estradiol en los pacientes con densidad mineral ósea normal fueron mayores que las de los sujetos con osteopenia y osteoporosis (30.03 ± 10.6 pg/mL, 27.2 ± 9.6 pg/mL y 21.9 ± 10.6 pg/mL, respectivamente, p < 0.05). La densidad mineral ósea de la región femoral se correlacionó significativamente con el índice de masa

1.800 1.600

DMO femoral (g/cm2)

1.400 1.200 1.000 0.800 0.600 0.400 10

Estradiol (pg/mL) Figura 1. Correlación directa entre la densidad mineral ósea de la región femoral y las concentraciones séricas de estradiol. r = 0.262; p < 0.01.

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

corporal (r = 0.341, p = 0.007). Además, el índice de masa corporal se correlacionó en forma inversa con la testosterona (r = -0.286, p = 0.002) y en forma directa y limítrofe con el estradiol (r = 0.145, p = 0.052). No obstante (tal como se observa en la Figura 2), los pacientes con diagnóstico de osteopenia y osteoporosis tuvieron un índice de masa coroporal menor que el de los participantes con densidad mineral ósea normal (26.7 ± 3.43, 26.4 ± 3.24 y 29.0 ± 3.45, respectivamente). DISCUSIÓN En este estudio, realizado en hombres senescentes, se confirma la relación que existe entre las hormonas sexuales y la densidad minera ósea, así como la asociación entre ésta y el índice de masa corporal. Diversos factores se han relacionado con la osteoporosis masculina, como la herencia, la actividad física, la composición corporal y el metabolismo de calcio y vitamina D, entre otros.10 Además de éstos, existe un importante potencial de influencia por parte de las hormonas sexuales, ya que se ha observado una relación positiva entre la densidad minera ósea y las concentraciones de testosterona y estradiol.11 Los hombres de edad avanzada con déficit de testosterona o estradiol tienen mayor riesgo de padecer osteoporosis.12 Anteriormente se consideraba que los andrógenos ejercían el efecto más importante en el metabolismo óseo; sin embargo, en la actualidad existen bastantes evidencias de que los estrógenos también tienen una función importante en la fisiología ósea masculina.13 Una de estas evidencias es que algunas alteraciones genéticas en el hombre, como la ausencia del receptor de estrógeno-alfa o de la enzima aromatasa, ocasionan osteopenia y osteoporosis.14-16 Se ha demostrado, además, que el estradiol ejerce un efecto inhibitorio en la actividad osteoclástica y, por consiguiente, en la resorción ósea.17 En este trabajo se encontró también que el índice de masa corporal se relaciona inversamente con la testosterona y directamente con el estradiol; esto sugiere que un aumento de la grasa corporal incrementa la conversión de testosterona en estrógenos. La enzima encargada de esta conversión es la aromatasa,5 que se expresa también en las regiones extraglandulares, como la placenta, el cerebro, el hueso y el tejido adiposo.18 El tejido adiposo,

161

Villarreal Avendaño JA y col.

A 50 p<0.05

Estradiol (pg/mL)

10 Normal

Osteopenia

Osteoporosis

B 50

conclusión

p<0.05

40 p<0.01

IMC (kg/m2)

principalmente localizado a nivel subcutáneo abdominal, es uno de los sitios donde ocurre la mayor parte de este proceso enzimático.19 La cantidad de estradiol sintetizada de esta manera, en el tejido periférico, ejerce una gran influencia biológica local y general. Actualmente se sabe que la aromatización periférica de precursores androgénicos en estradiol determina las concentraciones constantes de esta hormona en el hombre de edad avanzada.20 En diferentes estudios se ha reconocido la relación positiva que existe entre el índice de masa corporal y la densidad minera ósea, así como un riesgo mayor de fracturas en personas con un índice de masa corporal por debajo de lo normal.7,9 En el presente estudio se utilizó el índice de masa corporal como recurso de medición, y aunque no es el mejor indicador para determinar la cantidad de tejido adiposo, sí se considera un marcador aceptable. Los datos anteriores nos indican qué importante es el tejido adiposo en la producción de estradiol y en el metabolismo óseo y concuerdan con los resultados obtenidos en el presente estudio, el cual demostró que los hombres con índice de masa corporal menor muestran una mayor desmineralización ósea.

Se observó que los pacientes con osteoporosis y osteopenia tienen un índice de masa corporal disminuido y concentraciones de estradiol bajas en comparación con los sujetos sanos, lo cual señala la importancia del tejido adiposo en la conversión de andrógenos en estrógenos, ya que estas hormonas son esenciales en el metabolismo óseo.

Agradecimientos 10 Normal

Osteopenia

Osteoporosis

Figura 2. A. Concentraciones promedio de estradiol de los participantes con densidad mineral ósea normal, los osteopénicos y los osteoporóticos; se aprecia un incremento significativo en el primer grupo de participantes. B. El grupo de pacientes con osteoporosis tiene un índice de masa corporal más reducido que el de los participantes sanos.

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A la Academia Mexicana de Ciencias le agradecemos la beca otorgada a los alumnos de la carrera de Medicina de la Universidad de Sonora. REFERENCIAS 1. Khosla S, Amin S, Orwoll E. Osteoporosis in men. Endocr Rev 2008;29:441-464.

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

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Rev Mex Reprod 2012;4(4):164-169

Artículo original Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación Álvaro Martín Ramos Alvarado,* Antonio Delgado Rosas,** José Ignacio García de la Torre***

RESUMEN Objetivos: comparar los resultados e identificar los factores predictivos para inseminación artificial cuando ésta se lleva a cabo antes o después de 40 horas posteriores a la inducción de la ovulación. Pacientes y métodos: estudio retrospectivo comparativo. Se realizaron 202 inseminaciones entre marzo de 2007 y abril de 2010 y se incluyó a todas las pacientes que tenían expediente completo en el Centro de Reproducción Asistida de Saltillo; el grupo 1 se formó con pacientes inseminadas después de 40 h, posteriores a la administración de la gonadotropina coriónica humana (hCG); el grupo 2 se formó con pacientes inseminadas antes de 40 h, posteriores a la inducción de la ovulación; luego se realizó un análisis cruzado con las diferentes variables de cada grupo, para lo cual se utilizó la prueba de la ji al cuadrado y la prueba exacta de Fisher. Para el análisis estadístico se utilizó el programa estadístico SPSS, versión 19.0. Resultados: 202 inseminaciones: 111 inseminaciones (54.9%) en el grupo 1 y 91 inseminaciones (45.1%) en el grupo 2, con incidencia general de embarazo de 18.3% (n = 37); de éstas, 62.1% (n = 23) fueron del grupo 1 y 37.9% (n = 14) fueron del grupo 2. Como factores predictivos, se observó que 64.9% tuvo prueba inmunológica de embarazo (PIE) positiva, que 75.3% del grupo 1 y 20.8% del grupo 2 exhibieron (momentos antes de la inseminación) rotura folicular en el ultrasonido control y que en 67.6% (n = 25) de las inseminaciones con PIE positiva hubo líquido libre en el fondo del saco posterior. Conclusiones: en el grupo 1 se observaron mejores resultados, con un mejor porcentaje de PIE positivas y de factores predictivos positivos. Palabras clave: inseminación artificial intrauterina, tiempo posterior a la inducción de la ovulación, gonadotropina coriónica humana.

ABSTRACT Objectives: To compare the results and to identify the predictive factors for artificial insemination when it is performed after or before 40 hours post-ovulation’s induction. Patients and methods: A retrospective, comparative study included 202 inseminations performed from March 2007 to April 2010, including all patients who had a complete medical chart from the assisted reproduction center of Saltillo, Coahuila. Group 1 included all patients who were inseminated beyond 40 hours to the administration of hCG and group 2, all patients inseminated before 40 hours, making a crossed analysis of the different variables in each group using square chi and the exact test of Fisher, the statistic software SPSS version 19 was used for the statistic analysis. Results: 202 inseminations were done: group 1 included 111 inseminations (54.9%) and group 2, 91 inseminations (49.1%), with an overall pregnancy incidence of 18.3% (n = 37), of which 62.1% (n = 23) was from group 1 vs 37.9% (n = 14) of group 2. As predictive factors it was observed that 64.9% with a positive IPT and 75.3% of group 1 vs 20.8% of group 2 presented a follicular rupture in the ultrasound control previous to the insemination. Fluid in posterior fornix was observed in 67.6% (n = 25) of all inseminations with positive IPT. Conclusions: There were observed better results in percentage of positive IPT and positive predictive factors in group 1. Key words: intrauterine insemination, time after the induction of ovulation, human chorionic gonadotropin.

Ginecología y Obstetricia con subespecialidad en Biología de la Reproducción Humana, encargado del Centro de Fertilidad de Saltillo, Coahuila, y adscrito, como maestro titular, al Programa de Residencia. ** Ginecología y Obstetricia con subespecialidad en Oncología Ginecológica, maestría en Ciencias de la Investigación Clínica y adscrito, como jefe de servicio, al departamento. *** Adscrito al Hospital Universitario de Saltillo como residente de cuarto año. Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario de Saltillo.

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Correspondencia: Dr. Álvaro Martín Ramos Alvarado, alvaro.ramosal@gmail.com Recibido: octubre, 2011. Aceptado: diciembre, 2011. Este artículo debe citarse como: Ramos-Alvarado AM, DelgadoRosas A, García-de la Torre JI. Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación. Rev Mex Reprod 2012;4(4):164-169. www.nietoeditores.com.mx

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Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación

a inseminación artificial intrauterina se define como el depósito de espermatozoides previamente preparados dentro de la cavidad uterina, sin efectuar un contacto sexual, con el fin de lograr un embarazo.2 Puede dividirse, según el origen o procedencia de los espermatozoides, en homóloga o conyugal y de donador o heteróloga. La preparación de la muestra permite mejorar las condiciones de la misma, lo cual incrementa la posibilidad de embarazo. Esto puede contar con diferentes variables, como el tiempo transcurrido después de la obtención de la muestra en fresco o la criopreservación; o bien, si se efectúa con ciclo natural o estimulado.1 Los factores con respecto a la posibilidad de embarazo son precisamente la calidad de la muestra espermática, así como comprobar la permeabilidad tubaria y la ovulación.1 Se indica en parejas con anomalías en los factores cervical, masculino, inmunitario, genético e infertilidad inexplicable. También se ofrece como tratamiento después de terapéuticas de fertilidad, en especial si el tiempo apremia como en la edad avanzada. Otra indicación frecuente es como paso previo a técnicas de reproducción asistida de mayor complejidad.2,3 El análisis de semen fue definido mediante los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud: concentración 15 × 106/mL, cuenta total de 39 × 106/mL, progresión de motilidad 32% y morfología normal 4%.4,5 La capacitación espermática consiste en separar los espermatozoides del plasma seminal, seleccionar los espermatozoides con mejores características, concentrarlos y eliminar detritos, espermatozoides inmóviles o muertos, proteínas antigénicas, leucocitos, prostaglandinas y factores discapacitantes.6,7 Existen varios métodos de capacitación espermática y aunque se han publicado varios estudios sobre su eficacia, no hay prubeas suficientes para recomendar alguna técnica.6 En nuestro centro la muestra de semen se recolectó por masturbación (con abstinencia sexual de dos a cinco días) en un recipiente de plástico estéril y se colocó a baño María a 37°C. Posteriormente, se realizó la espermatobioscopia precapacitación. La capacitación espermática se efectuó con la técnica de dos gradientes de concentración Isolate® (upper-lower) Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

en gradientes de 40 y 90%, respectivamente; después se centrifugó durante cinco minutos a 1,600 rpm y se eliminó el sobrenadante. Los gradientes de Isolate® se colocaron en tubos de 15 mL, depositando en la parte cónica 1 mL del gradiente menor o lower (40%) y 1 mL del gradiente mayor o upper (90%), con cuidado de no mezclar los gradientes, y la muestra previamente resuspendida se colocó encima de los dos gradientes y se centrifugó durante 15 minutos a 1,600 rpm. Se eliminó el sobrenadante y se ajustó a 0.5 mL, se mezcló y se realizó la espermatobioscopia poscapacitación para obtener la muestra para realizar la inseminación. Los mejores resultados de inseminación intrauterina de espermatozoides se obtienen por programación asistida. La estimulación ovárica controlada (EOC) es uno de los métodos más utilizados para incrementar las tasas de fecundidad mensual, ya sea sola o acompañada de inseminación intrauterina artificial; la base de esto es aumentar las concentraciones de gametos en el oviducto.8 Cuando la estimulación ovárica controlada se acompaña de inseminación intrauterina artificial la probabilidad de embarazo en comparación con la del coito programado es mayor (elvporcentaje de embarazo por ciclo con inseminación intrauterina artificial es de 10.3% vs 4.2% con coito programado).9 Debe utilizarse, siempre y cuando exista un oviducto permeable, en alteraciones de los factores masculino,4 cervical, ovulatorio e inmunológico, también en infertilidad inexplicable y después de tratamientos de endometriosis o de adherencias tuboperitoneales.2 La elección del medicamento y la dosis se eligen según las características clínicas de la paciente; se utilizan citrato de clomifeno a dosis de 50 a 100 mg por día y gonadotrofina menopáusica humana o la combinación de dichos regímenes; las dosis se ajustan de acuerdo con el crecimiento folicular, que se monitorea mediante ultrasonido endovaginal; al tener un folículo dominante de 18 mm se administra por vía intramuscular la hCG a dosis de 5,000 UI.10 La tasa de implantación embrionaria se correlaciona con el tamaño del folículo; se han reportado porcentajes de 33.3 y 15.3% en pacientes que recibieron la hCG cuando el tamaño folicular se encontraba entre 16 y 19 mm, de 25 y 10.1% cuando el tamaño era entre 20 y 21

165

Ramos Alvarado AM y col.

mm y de 17.2 y 6.5% cuando el folículo era mayor de 22-23 mm.11 La complicación más grave es el embarazo múltiple, cuya gravedad se incrementa en relación directa con el número de productos.2 Guzick y col. obtuvieron 18% de incidencia de embarazo en su estudio sobre la eficacia de la superovulación e inseminación intrauterina para tratar la infertilidad, en el que el tiempo para realizar la inseminación fue de 36 a 40 h.8 Todo lo anterior y lo observado en nuestro centro de fertilidad, donde en el protocolo de inseminación artificial incluimos monitoreo por ultrasonido endovaginal desde el inicio del ciclo hasta momentos antes de inseminar la muestra, nos ha llevado a enfocarnos en la búsqueda intencionada de signos de ovulación, los que hemos encontrado con más frecuencia en pacientes en las que el tiempo transcurrido entre la administración de la hCG y la inseminación es igual o mayor a 40 h. Después de buscar el tiempo ideal de inseminación, posterior a la inducción de ovulación, y de comparar entre las pacientes cuyo tiempo de inseminación, entre la inducción y la inseminación, fue antes de 40 h vs después de 40 h, planteamos que la inseminación después de 40 h logra resultados diferentes de fertilidad; nos basamos en la tasa de embarazo y en la existencia de signos de ovulación por ultrasonografía. OBJETIVOS Comparar la incidencia de embarazo entre el grupo de mujeres con menos de 40 h entre la administración de la hCG y la inseminación artificial, y el grupo de mujeres con más de 40 h entre la administración de la hCG y la inseminación artificial. Además, identificar factores predictivos de embarazo y signos ultrasonográficos de valor en mujeres con inseminación artificial, para lograr mejores tasas de embarazo en pacientes con inseminación artificial. PACIENTES Y MÉTODOS Una vez elaborado y aprobado el protocolo de investigación, se desarrolló un estudio retrospectivo,

166

analítico y comparativo; la población de estudio se obtuvo de una serie de registros de procedimientos (capacitación espermática e inseminación artificial) y del expediente clínico de todas las pacientes a las que se les realizó inseminación intrauterina artificial, de marzo de 2007 a abril de 2010, en el Centro de Reproducción Asistida de Saltillo del Hospital Concepción; se obtuvieron en total 202 procedimientos. Los criterios de selección fueron todas las parejas con esterilidad, primaria o secundaria, sometidas a estimulación ovárica controlada sin importar el esquema de medicamentos para la estimulación ovárica controlada, inducción de ovulación e inseminadas de manera artificial, las cánulas usadas para inseminar, el método de capacitación espermática, muestra espermática homóloga o heteróloga, características ecográficas de endometrio, ovarios y líquido libre en la cavidad (momentos antes de inseminar) o algún otro factor. Posteriormente se obtuvo la información registrada de cada paciente (de la espermatobioscopia posterior a la capacitación del volumen espermático: millones de espermas por mL, porcentaje de espermas móviles y técnica de capacitación; de los antecedentes registrados en el expediente: edad de la mujer, tipo de infertilidad, diagnóstico y protocolo de inducción; del ultrasonido seriado [en el ciclo de estimulación ovárica anterior a la inseminación]: número de folículos, características ecográficas del endometrio, medida en mm del endometrio, presencia de rotura de folículos ováricos y líquido libre en el fondo del saco; de las características de la inseminación: sonda utilizada para inseminar, origen de la muestra espermática y horas transcurridas desde la inducción de la ovulación hasta la inseminación, así como el resultado de la prueba inmunológica de embarazo en sangre, obtenido dos semanas después de la inseminación) para hacer una fuente de datos en el programa Office Excel 2007. Posterior a la captura de los datos, se clasificó a las pacientes en dos grupos: el grupo 1 se formó con las mujeres que se inseminaron 40 h después de la administración de la hCG, para la inducción de la ovulación; el grupo 2 se formó con las mujeres que se inseminaron antes de 40 h, posteriores a la inducción de la ovulación; luego se realizó un análisis cruzado con las diferentes variables de cada grupo. Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación

Para el análisis estadístico se aplicaron medidas de tendencia central, la prueba de la ji al cuadrado y la prueba exacta de Fisher para estimar diferencias entre grupos (variables nominales), la prueba de la t de Student para muestras independientes (variables numéricas) y la prueba de correlación de Pearson; se utilizó el programa estadístico SPSS, versión 19.0.

Se estudiaron 202 procedimientos de inseminación artificial, que se realizaron, de marzo de 2007 a abril de 2010, en el Centro de Fertilidad de Saltillo. Las pruebas inmunológicas de embarazo (PIE) positivas fueron 37 de 202 inseminaciones, con una incidencia general de 18.3%. El tiempo de inseminación en horas, posterior a la inducción de la ovulación, fue: media de 39.6 ± 4.42 horas, tiempo mínimo de 12 horas y tiempo máximo de 60 horas. En el grupo 1 la media fue 42.6 ± 2.28 horas; en el grupo 2 la media fue de 35.9 ± 3.57 horas, y con límites de 12 a 60 h; 111 (54.9%) inseminaciones fueron realizadas después de 40 h, posteriores a la inducción de la ovulación, y 91 (45.1%) fueron hechas antes de 40 h (Cuadro 1). Veintitrés de 37 PIE positivas fueron inseminaciones realizadas después de 40 h, con porcentaje de 62.1%, y 14 de 37 PIE positivas fueron inseminaciones realizadas antes de 40 h, con 37.9%, p = 0.036.

Los límites de edad de las pacientes fueron 24 a 45 años, con una media de 33.73 ± 4.47 años; en el grupo de 20 a 29 años fueron 38 (18.8%) inseminadas; en el de 30 a 39 años fueron 139 (68.8%) y en el de mayores de 40 años fueron 25 (12.4%) [Cuadro 2]. Se observó una incidencia de PIE positivas de 21% (n = 8) en el grupo de 20 a 29 años, de 18.7% (n = 26) en el grupo de 30 a 39 años y de 12% (n = 3) en el grupo de mayores de 40 años. Los folículos contados el día de la administración de la hCG fueron: mediana de 4.34 folículos, con límites de 1 a 12 folículos; 38.1% (n = 77) de las pacientes tuvieron menos de cuatro folículos y 61.8% (n = 125) tuvieron más de cuatro folículos; la incidencia en las que tuvieron menos de cuatro folículos y PIE positivas fue de 12.9% (n = 10) y en las que tuvieron más de cuatro folículos fue de 21.6% (Cuadros 3 y 4). En el ultrasonido control, momentos antes de la inseminación artificial, se observó rotura folicular en 64.4% (n = 130) y no se advirtieron datos de rotura folicular en 35.6% (n = 72); la incidencia de PIE positivas fue de 64.9% (n = 24) en las que tuvieron rotura folicular y de 35.1% (n = 13) en las que no tuvieron rotura folicular; las PIE positivas de ambos grupos difirieron estadísticamente. Con respecto al tiempo de inseminación posterior a la administración de la hCG, las que tuvieron rotura folicular con tiempo mayor de 40 h fueron 75.3% (n = 98) y 24.6% (n = 32) de quienes no tuvieron rotura

Cuadro 1. Relación de PIE positiva y negativa de acuerdo con el grupo de estudio

Cuadro 3. Porcentaje de inseminaciones de acuerdo con el número de folículos al momento de aplicar la hCG

RESULTADOS

PIE positiva

PIE negativa

Total

Número de folículos

23 14 37

88 77 165

111 91 202

Menor de 4 Mayor de 4 Total

Grupo 1 Grupo 2 Total

Porcentaje

Media

38.1 61.9 100

2.4 5.4 4.3

0.70 1.5 1.92

PIE: prueba inmunológica de embarazo; p = 0.036.

hCG: gonadotropina coriónica humana; DE: desviación estándar.

Cuadro 2. Porcentaje de inseminaciones de acuerdo con los grupos de edad

Cuadro 4. Relación entre el número de folículos y PIE positiva y negativa

Grupos de edad

Porcentaje

Media

18.8 68.8 12.4

27.9 33.9 41.6

1.14 2.8 1.47

20 a 29 años 30 a 39 años Mayor de 40 años DE: desviación estándar.

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

PIE positiva PIE negativa Total Menos de cuatro folículos Más de cuatro folículos Total

27 10 37

98 67 165

125 77 202

PIE: prueba inmunológica de embarazo; p = 0.013.

167

Ramos Alvarado AM y col.

folicular; con tiempo menor de 40 h a la administración de la hCG fueron 20.8% (n = 15) de quienes tuvieron rotura folicular y 78% (n = 57) de quienes no tuvieron rotura folicular; el tiempo fue factor para el hallazgo de rotura folicular (Cuadro 5). Cuadro 5. Rotura folicular en el ultrasonido endovaginal previo a la inseminación intrauterina de espermatozoides según el grupo de estudio

Grupo 1 Grupo 2 Total

Rotura folicular

Sin rotura folicular

Total

98 32 130

15 57 72

113 89 202

p = 0.0001.

En el mismo ultrasonido control, previo a la inseminación artificial, se observó que en 65.8% (n = 133) hubo líquido libre en el fondo del saco posterior y que en 34.1% (n = 69) no hubo líquido libre en el fondo del saco. Las PIE positivas en las que se observó líquido libre en el fondo del saco posterior fueron 25 (67.6%) y en las que no hubo líquido libre en el fondo del saco fueron 12 (32.4%) [Cuadro 6]. Los procedimientos de inseminación que se realizaron después de 40 h de la aplicación de la hCG y que mostraron líquido libre en el fondo del saco posterior fueron 89.3% (n = 101) contra 10.6% (n = 12) que no exhibieron líquido libre, y las inseminadas antes de 40 h después de la administración de la hCG que tuvieron líquido en el fondo del saco posterior fueron 38.2% (n = 34) y las que no mostraron líquido libre en el fondo del saco posterior fueron 61.8% (n = 55) [Cuadro 7].

Cuadro 6. Presencia o no de líquido libre en el fondo del saco posterior, mediante ultrasonido endovaginal previo a la inseminación intrauterina de espermatozoides, en relación con PIE positiva y negativa

Líquido libre Sin líquido libre Total

168

PIE positiva

PIE negativa

Total

25 12 37

108 57 165

133 69 202

Cuadro 7. Presencia o no de líquido libre en el fondo del saco posterior, mediante ultrasonido endovaginal previo a la inseminación intrauterina de espermatozoides, en relación con los grupos de estudio Líquido libre

Sin líquido libre

Total

101 34 135

12 55 67

113 89 202

Grupo 1 Grupo 2 Total p = 0.0001.

COMENTARIOS En nuestro estudio retrospectivo obtuvimos resultados positivos y una incidencia de embarazo semejante a lo citado en las revisiones, con mejor porcentaje de embarazos en las mujeres que se inseminaron después de 40 horas, posteriores a la administración de la hCG, y con buenos resultados que refuerzan esto, como son signos de ovulación, presencia de rotura folicular y líquido libre en el fondo del saco posterior; estos signos se encontraron con más frecuencia en pacientes que se inseminaron después de 40 h. En nuestra búsqueda no encontramos algún estudio retrospectivo o prospectivo, como tal, que hubiera estudiado los resultados de inseminación intrauterina artificial en relación con un tiempo mayor de 40 h y que comparara los resultados con hallazgos que sugirieran ovulación. En nuestro estudio comprobamos que la edad de la paciente es factor en los resultados; observamos mejores resultados en las pacientes más jóvenes. Ghesquiere y col. refirieron que no existe diferencia en los resultados con la existencia de uno o más folículos, al contrario de lo observado en nuestro estudio, en el que observamos mayor porcentaje de embarazos con la existencia de más de cuatro folículos.12 Es necesario realizar más estudios en los que se sigan buscando resultados en relación con el tiempo de inseminación posterior a la inducción de ovulación con la hCG y en relación con la existencia o no de signos de ovulación momentos antes de la inseminación, además de no sólo revisar los resultados de PIE sino también los resultados perinatales. La limitación de este estudio fue que se obtuvieron mejores resultados de las pruebas de embarazo positivas Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación

del grupo que se inseminó después de 40 horas posinducción de la ovulación, pero no se incluyó en el estudio la búsqueda de resultados perinatales, lo cual sería interesante obtener para concluir si el tiempo de inseminación es de peso para lograr diferencias y mejores resultados en la incidencia de nacidos vivos. CONCLUSIONES Logramos demostrar que existen resultados diferentes en relación con el tiempo en el que se decide inseminar, ya que observamos mejores resultados, con mejor porcentaje de PIE positivas y con presencia de signos de ovulación en el grupo cuyas inseminaciones se realizaron en un tiempo mayor de 40 h posteriores a la inducción de la ovulación. REFERENCIAS 1. Pérez Peña E. Atención integral de la infertilidad: endocrinología, cirugía y reproducción asistida. 2a ed. Ciudad de México: McGraw-Hill Interamericana, 2003;cap. 26. 2. Marviel P, Heraud M, Grenier N, Lourdel E, et al. Predictive factors for pregnancy after intrauterine (IUI): an analysis of 1,038 cycles and review of the literature. Fertil Steril 2010;93(1):79-88. 3. Nuojua-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, Tuomivaara L, Martikainen H. Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Hum Reprod 1999;14(3):698-703.

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

4. Grimes D, Lopez L. Oligozoospermia, azoospermia and other semen-analysis terminology: the need for better science. Fertil Steril 2007;88:1491-1494. 5. World Health Organization. WHO laboratory manual for the Examination and processing of human semen. 5th ed. Geneva: World Health Organization, 2010. Disponible en: http:// whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547789_eng. pdf 6. Ricci G, Perticarari S, Boscolo R, Montico M, et al. Semen preparation methods and sperm apoptosis: swim-up versus gradient-density centrifugation technique. Fertil Steril 2009;91:632-638. 7. Morshedi M, Duran H, Taylor S, Oehninger S. Efficacy and pregnancy outcome of two methods of semen preparation for intrauterine insemination: a prospective randomized study. Fertil Steril 2003;79:1625-1632. 8. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, Overstreet JW, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999;340(3):177-183. 9. Nan PM, Cohlen P, Velde E, van Kooij RJ, et al. Intra-uterine insemination or timed intercourse after ovarian stimulation for male subfertility? A controlled study. Hum Reprod 1994;9(11):2022-2026. 10. Bedaiwy MA, Mousa NA, Esfandiari N, Forman R, Casper RF. Follicular phase dynamics with combined aromatase inhibitor and follicle stimulating hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(3):825-833. 11. Badawy A, Elnashar A, Eltotongy M. Effect of sperm morphology and number on success of intrauterine insemination. Fertil Steril 2009;91:777-781. 12. Ghesquiere SL, Castelain EG, Spiessens C, Meuleman CL, D’Hooghe TM. Relationship between follicle number and (multiple) live birth rate after controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination. Am J Obstet Gynecol 2007;197(6):589.e1-5.

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Artículo original

Respuesta al tratamiento antibiótico con azitromicina y tetraciclina en parejas infértiles con Chlamydia trachomatis Raymundo Preciado Ruiz,* Raúl Rodrigo Arredondo Merino,** Antonio Manuel García Luna González Rubio,*** Daniel Flores Alatriste,**** Jorge Arturo Torres Calleja****

RESUMEN Objetivo: determinar qué tratamiento antimicrobiano, azitromicina vs tetraciclina, es más eficaz para la erradicación de Chlamydia trachomatis en parejas con infertilidad. Pacientes y método: se realizó un ensayo clínico en 80 parejas que cursaban con infertilidad primaria o secundaria y con C. trachomatis, detectada en cultivos mediante microscopio de fluorescencia; las parejas ingresaron al servicio de Biología de la Reproducción Humana del Hospital de Ginecología y Obstetricia núm. 4 Luis Castelazo Ayala, Instituto Mexicano del Seguro Social. Las parejas formaron dos grupos después de ser seleccionadas de manera aleatoria. Al primer grupo se le administró 1 g de azitromicina por vía oral en dosis única, y al segundo, 500 mg de tetraciclina por vía oral durante 10 días. Antes y después del tratamiento se buscó, mediante microscopio de fluorescencia, C. trachomatis en muestras de endocérvix, uretra y espermatozoides. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de la ji al cuadrado, que se aplicó en el programa SPSS, versión 18.0; un valor de p mayor de 0.01 se consideró estadísticamente significativo. Resultados: en el estudio se compararon los dos esquemas de tratamiento, utilizados en hombres y mujeres, y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en los resultados bacteriológicos. La edad promedio de las pacientes fue de 26 años (1838) y la de sus parejas fue de 33 años (24-48). El inicio de la actividad sexual fue más temprano en los hombres (18 años) que en las mujeres (22 años). Los hombres tuvieron más parejas sexuales (cuatro parejas) que las mujeres (dos parejas). Conclusiones: la azitromicina y la tetraciclina son igualmente eficaces, ya que erradican de manera similar la infección por C. trachomatis en las parejas con infertilidad, según los resultados en cultivos; sin embargo, difieren en tiempo y costo. La azitromicina tiene un costo menor y un tiempo de tratamiento reducido. Palabras clave: Chlamydia trachomatis, tratamiento, antibiótico, azitromicina, tetraciclina, infertilidad.

ABSTRACT Objective: To determine which one of azithromycin or tetracycline is more efficient to eradicate Chlamydia trachomatis (Ct), in couples (man and woman) who deal with infertility problems. Patients and methods: In the department of Biology of Human Reproduction at the Hospital of Gynecology and Obstetrics No. 4 Luis Castelazo Ayala of the Mexican Institute of Social Security, a clinical study was done in 80 couples who were dealing with primary and secondary infertility problems who had Ct infection detected by immunofluorescence under microscopy. Couples were selected in a random way forming two groups. The first one received 1-gram of oral azithromycin in a single dose, the second one received 500 milligrams of oral tetracycline during 10 days. Ct presence was search in samples of endocervix, urethra and sperms before and after treatment by immunofluorescence under microscopy. The statistical analysis was done by χ2 test with the SSPS 18 program, considering a p > 0.01 value as statistically significant. Results: We didn’t find statistically significant differences in the bacteriological results between azithromycin and tetracycline. The average age in women was 26 years (18-38), and in men 33 years (24-48). We found an earlier sexual life onset average in men (18 years old), than in women (22 years old). The average of previous sexual partners was 4 in men and 2 in women. Conclusions: The effectiveness of both antibiotics to eradicate the Ct infection in couples with infertility problems is similar according to the results of bacteriological cultures; nevertheless, there is a difference in cost and time. Azithromycin has a reduced cost and treatment period than tetracycline. Key words: Chlamydia trachomatis, treatment, antibiotic, azithromycin, tetracycline, infertility.

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Respuesta al tratamiento antibiótico con azitromicina y tetraciclina en parejas infértiles con Chlamydia trachomatis

n las últimas dos décadas se ha descrito que la infección por C. trachomatis (Ct) es una de las causas más frecuentes de enfermedades sexualmente transmitidas y que puede ser clínicamente inadvertida.1 En la mujer esta infección está confinada al endocérvix e infecta en forma ascendente el endometrio y las trompas. Esto condiciona la aparición de una enfermedad pélvica inflamatoria, y en casos más severos, oclusión tubaria e infertilidad. Si la paciente logra embarazarse, se ha reportado endometritis, rotura prematura de membranas y pérdida gestacional temprana.2 Las infecciones por los serotipos D-K son las más comunes en todo el mundo3 y se asocian con mayor frecuencia con uretritis, cervicitis, prostatitis y neumonía,4 aunque pueden cursar de manera inadvertida. La epididimitis, la prostatitis infecciosa y la formación de anticuerpos antiesperma son los efectos más comunes.5,6 C. trachomatis son cocos gramnegativos que cohabitan dentro de la célula. Están provistos de una pared celular y de ribosomas similares a los de las bacterias gramnegativas; además de poseer en su estructura ADN y ARN, estas bacterias pertenecen al orden Chlamydiales, del género Chlamydia.

Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción. ** Residente de Ginecología y Obstetricia, Hospital Ángeles del Pedregal, México, DF. *** Médico especialista en Ginecología y Obstetricia, Biólogo de la Reproducción, Hospital Médica Sur, México, DF. **** Médico con maestría en Biología de la Reproducción. 1 Residente de Ginecología y Obstetricia, Hospital Ángeles del Pedregal, México, DF. Correspondencia: Dr. Raymundo Preciado Ruiz o Dr. Raúl Rodrigo Arredondo Merino. Torre de Especialidades Quirúrgicas, piso 7, consultorio 782, Hospital Ángeles del Pedregal. Camino a Santa Teresa 1055, colonia Héroes de Padierna, CP 10700, México, DF. Correo electrónico: raymundo64@yahoo.com o drarredondomerino@hotmail.com Recibido: septiembre, 2011. Aceptado: diciembre, 2011. Este artículo debe citarse como: Preciado-Ruiz R, ArredondoMerino RR, García Luna-González Rubio AM, Flores-Alatriste D, Torres-Calleja JA. Respuesta al tratamiento antibiótico con azitromicina y tetraciclina en parejas infértiles con Chlamydia trachomatis. Rev Mex Reprod 2012;4(4):170-174. www.nietoeditores.com.mx

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Su ciclo reproductivo se lleva a cabo por un cuerpo elemental extracelular y un cuerpo reticulado intracelular. Los cuerpos elementales se fijan a la célula mediante receptores específicos para ser fagocitados. En ocho horas los cuerpos elementales se reorganizan y forman cuerpos reticulados, y por división binaria se inicia su multiplicación intracelular. Los cuerpos reticulados se condensan y forman cuerpos elementales, que son liberados para infectar a la célula adyacente, después de transcurrir 24 horas. Este ciclo puede desencadenarse en las células epiteliales del epidídimo y de la uretra, así como en las gotas citoplasmáticas de los espermatozoides en sus primeras fases de maduración, lo cual infecta a la pareja al formar parte del eyaculado. La presencia de anticuerpos anti-Chlamydia en el semen induce la formación de alteraciones autoinmunitarias y la aglutinación de los espermatozoides, lo que altera la movilidad espermática y su capacidad reproductiva. Las infecciones asintomáticas del aparato urogenital son difíciles de detectar. El cultivo de C. trachomatis en células McCoy y el inmunoanálisis son métodos que nos ofrecen poca sensibilidad. El patrón de referencia para determinar el diagnóstico de la infección por C. trachomatis ha sido el cultivo celular, acompañado de inmunofluorescencia.7 Sin embargo, esta prueba no está disponible en la mayor parte de los laboratorios; por tanto, frecuentemente se recurre a ensayos inmunoenzimáticos, a pesar de su menor sensibilidad y especificidad.8 La doxiciclina, la tetraciclina, el cloranfenicol, la rifampicina y las fluoroquinolonas son algunos de los medicamentos administrados para el tratamiento médico de la infección por C. trachomatis; los que más se reportan son la doxiciclina y la tetraciclina.9 En este estudio se analiza la eficacia de la azitromicina vs tetraciclina en pacientes con infertilidad primaria o secundaria. PACIENTES Y MÉTODOS En este estudio se incluyeron 80 parejas con infertilidad primaria o secundaria y con infección por C. trachomatis; las parejas ingresaron al servicio de Biología de la Reproducción Humana del Hospital de Ginecología y Obstetricia núm. 4 Luis Castelazo Ayala (IMSS).

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Preciado Ruiz R y col.

Se formaron dos grupos en forma aleatoria. El primer grupo recibió 1 g de azitromicina en una sola dosis y el segundo grupo recibió 1,500 mg de tetraciclina, divididos en tres dosis. Las muestras se tomaron del canal endocervical de las mujeres que padecían leucorrea, a pesar de que el exudado cervicovaginal reportara resultados negativos. En los hombres las muestras se tomaron de la uretra y del semen, que se obtuvo por masturbación; se seleccionaron las que el seminograma reportó con volumen disminuido (hipospermia), pH alcalino, movilidad espermática disminuida, presencia de bacterias y aglutinación. Los frotis se marcaron con anticuerpos monoclonales y fluoresceína (Pathfinder® C. trachomatis Direct Specimen, Bio-Rad). Una vez hecho el marcaje, las muestras se trasladaron al laboratorio, donde se observaron en el microscopio de fluorescencia. Estas determinaciones se realizaron antes y una semana después del tratamiento. Los resultados se analizaron mediante la prueba de la ji al cuadrado, que se aplicó en el programa SPSS, versión 18.0; un valor de p menor o igual a 0.01 se consideró estadísticamente significativo. RESULTADOS En el Cuadro 1 se observan las características clínicas de los pacientes; la edad media de las pacientes fue de 26 años (18-38) y la de los hombres fue de 33 años (24-48). El inicio de la actividad sexual fue más temprano en los hombres (18 años) que en las mujeres (22 años). Ambos grupos refirieron dispareunia. La dismenorrea y la leucorrea también fueron síntomas que las pacientes refirieron con cierta frecuencia. Cabe mencionar que las variables del estudio fueron las características reproductivas y el comportamiento sexual de las parejas; las variables no influyeron en los resultados, por lo que no se estudiaron a fondo. La eficacia de ambos medicamentos se representa en el Cuadro 2, en el que se confirma que en el grupo de pacientes, hombres y mujeres, manejado con azitromicina y en el grupo manejado con tetraciclina se logró negativizar la presencia de C. trachomatis una semana después del término de cada antibiótico. Los resultados anteriores no mostraron diferencias estadísticamente significativas.

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Cuadro 1. Características clínicas de los pacientes estudiados Variable

Mujer

N Edad en años (intervalo) IVSA* (intervalo) Núm. de parejas sexuales (intervalo) Dismenorrea Leucorrea

Hombre

80 80 26 (18-38) 33 (24-48) 22 (17-30) 18 (12-25) 2 (1-4) 4 (1-10) 41 No 58 No

IVSA: inicio de vida sexual activa.

Cuadro 2. Resultado bacteriológico del tratamiento con azitromicina y tetraciclina en hombres y mujeres

Mujer Azitromicina Tetraciclina Hombre Azitromicina Tetraciclina

Positivo (N)

Negativo (N)

Valor de p

1 1

39 39

< 0.0001

0 1

40 39

< 0.0001

DISCUSIÓN Chlamydia trachomatis es una bacteria gramnegativa patógena que es transmitida frecuentemente por vía sexual.6-9 Las infecciones se distinguen por uretritis con cervicitis en la mujer y por uretritis con prostatitis en el hombre;9,10 son mucho más comunes en adultos jóvenes, especialmente en los de condiciones socioeconómicas bajas y en las mujeres con múltiples compañeros sexuales. Puede ocasionar complicaciones graves y costosas, como abscesos pélvicos, enfermedad pélvica inflamatoria, esterilidad, dolor pélvico crónico, alteraciones en la movilidad espermática (por la formación de anticuerpos antiesperma) y parto pretérmino, entre otros.11,12 La prevalencia de esta enfermedad en la población mexicana es muy variable; además, existen pocos reportes al respecto. En el año de 1989 Narcio y col. realizaron un estudio prospectivo en 254 pacientes del Instituto Nacional de Perinatología, de la Secretaría de Salud de la Ciudad de México. En dicho estudio se confirmó infección por C. trachomatis en 9.8% de las pacientes asintomáticas que fueron estudiadas.13 Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Respuesta al tratamiento antibiótico con azitromicina y tetraciclina en parejas infértiles con Chlamydia trachomatis

En nuestra población la determinación de C. trachomatis se realizó mediante microscopia fluorescente y antígenos dirigidos contra anticuerpos específicos; así se brindó una mayor confiabilidad, ya que, a pesar de que este método es más costoso y requiere mayor tecnología, su sensibilidad y especificidad son mayores. En los pacientes que recibieron azitromicina y tetraciclina, como bactericidas, no encontramos diferencias estadísticamente significativas, lo que sugiere que ambos medicamentos son eficaces para el tratamiento contra C. trachomatis, aseveración que se asemeja a la reportada en la bibliografía médica, en la que se reporta una tasa de curación aproximada de 95 a 100% con azitromicina y de 88 a 100% con tetraciclina.14,15 Ambos esquemas difieren en el tiempo de administración y en el costo del tratamiento. Este hecho es importante por la situación económica de nuestra población, la cual en contadas ocasiones está dispuesta a pagar el precio de los azálidos, lo cual convierte a la tetraciclina en una opción sensata para el tratamiento contra C. trachomatis en pacientes que no cuenten con los recursos económicos suficientes.16,17 Esperamos que este estudio sirva de referencia para futuras investigaciones, en las que pueda evaluarse y valorarse la respuesta reproductiva posterior al tratamiento. CONCLUSIONES La infección por C. trachomatis es de las infecciones de transmisión sexual más frecuentes; por tanto, resulta importante estar al tanto de su tratamiento, dosis y costo. Los estudios de eficacia comparada que se han reportado muestran consistentemente altas tasas de erradicación con ambos antibióticos.17-20 El tratamiento con azitromicina o tetraciclina es igualmente efectivo; los tratamientos difieren en el tiempo de administración y costo, lo que convierte a la tetraciclina en el tratamiento de elección por su bajo costo a pesar del número de dosis. Sin embargo, es indispensable educar a la población acerca de las medidas preventivas más importantes. Referencias 1. Eggert-Kruse W, Rohr G, Demirakca T, Rusu R, et al. Chlamydial serology in 1,303 asymptomatic subfertile couples. Hum Reprod 1997;12(7):1464-1475.

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2. Patton DL, Askienazy-Elbhar M, Henry-Suchet J, Campbell LA, et al. Detection of Chlamydia trachomatis in fallopian tube tissue in women with postinfectious tubal infertility. Am J Obstet Gynecol 1994;171(1):95-101. 3. Howie SE, Horner PJ, Horne AW. Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: known unknowns. Discov Med 2011;12(62):57-64. 4. Hahn H, Falke D, Kaufmann SHE, Ullmann U. Medizinische mikrobiologie und infektiologie. 3rd ed. Berlín: SpringerVerlag, 1999;441-450. 5. Eggert-Kruse W, Buhlinger-Gopfarth N, Rohr G, Probst S, et al. Antibodies to Chlamydia trachomatis in semen and relationship with parameters of male fertility. Hum Reprod 1996;11(7):1408-1417. 6. Munoz MG, Jeremias J, Witkin SS. The 60 kDa heat shock protein in human semen: relationship with antibodies to spermatozoa and Chlamydia trachomatis. Hum Reprod 1996;11(12):2600-2603. 7. Preciado RR, Arredondo MRR, García LA, Manterola AD. Identificación de Chlamydia trachomatis en parejas infértiles. Rev Mex Reprod 2011;4(2):72-76. 8. Divo A. Microbiología médica. 4a ed. Ciudad de México: McGraw-Hill Interamericana, 1990;251-257. 9. Centers for Disease Control and Prevention: 1993 sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR 1993;42(RR-14):1-102. 10. Kingsbury DT, Wager GE, Segal GP. Microbiología médica. Ciudad de México: Limusa, 1989;231-235. 11. Flores MF, Durazo QF, Unda FE, Flores OF y col. Infecciones por Chlamydia trachomatis en el Hospital Santa Teresa (resumen). Ginecol Obstet Mex 1994;62 (Supl. 1):67. 12. Canto de Cetina T, Polanco RL, Cupul y Dzul G, Fernández GV y col. Prevalencia de infección cervical por Chlamydia trachomatis en usuarias de una clínica de planeación familiar en Mérida, Yucatán. Enf Infec y Micro 2001;21(3):102105. 13. Narcio RML, Solórzano SF, Arredondo GJL, Calderón JE, Beltrán ZM. La etiología de la infección cérvico vaginal en pacientes embarazadas y no embarazadas. Ginecol Obstet Mex 1989;57:41-46. 14. Lea AP, Lamb HM. Azithromycin. A pharmacoeconomic review of its use as a single-dose regimen in the treatment of uncomplicated urogenital Chlamydia trachomatis infections in women. Pharmacoeconomics 1997;12(5):596-611. 15. Hillis SD, Coles FB, Litchfield B, Black CM, et al. Doxycycline and azithromycin for prevention of chlamydial persistence or recurrence one month after treatment in women. A useeffectiveness study in public health settings. Sex Transm Dis 1998;25(1):5-11. 16. Magid D, Douglas JM Jr, Schwartz JS. Doxycycline compared with azithromycin for treating women with genital Chlamydia trachomatis infections: an incremental costeffectiveness analysis. Ann Intern Med 1996;124(4):389399. 17. Martin DH, Mroczkowski TF, Dalu ZA, McCarty J, et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. The Azithromycin for Chlamydial Infections Study Group. N Engl J Med 1992;327(13):921-925.

173

Preciado Ruiz R y col.

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174

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n

Rev Mex Reprod 2012;4(4):175-181

Índice de materias del volumen 4

Aborto y resultados adversos del embarazo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 99 Renato Pasquali Alternativas de reproducción en parejas femeninas 35 Laura F abiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Felipe Caldiño Soto, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto Amniocentesis vía vaginal como nueva herramienta para el diagnóstico genético prenatal. Reporte de caso 43 Silvio Cuneo Pareto, Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano Análisis del NPY hipotalámico inducido por complicaciones nutricionales en la reproducción 110 Leticia Manuel Apolinar, Erika García Díaz, Miriam Ruiz Albarrán, Leticia Damasio Santana, Marcelino Hernández-Valencia Aplicación de calmodulina como capacitador espermático 22 Manuel David Arellano Carillo, Alberto Borrego, Enrique Soto Canales, Raymundo Rivas Cáceres Aplicación de calmodulina como capacitador espermático 86 MD Arellano Carillo, A Borrego, E Soto Canales, R Rivas Cáceres Aplicación de la proteómica en la búsqueda de marcadores embrionarios diferenciales de pronóstico de embarazo en reproducción asistida 41 Sandra Cubillos García, Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Silvio Cuneo Pareto Bandas fibróticas cervicales en receptora de ovodonación 30 Héctor Daniel Tamez Vélez, NL Suárez Magaña, E Pérez Luna, FRojas Romero, E Pérez Peña Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

Carcinoma de células claras asociado con endometriosis. Reporte de caso 29 Héctor Godoy Morales, Emma Elizabeth Marsal Martínez, José Arturo Mora Rodríguez, Pedro Antonio Ponce Barberena, Alex Daniel Mamani Cancino, Horacio Javier Alvarado Delgado, Jorge Valenzuela Tamariz Caso clínico. Síndrome de Fitz-Hugh-Curtis asociado con Mycoplasma hominis 31 Ignacio Flores Sánchez, Jaime Calderón, José Gutiérrez Salinas, José Francisco Cervantes Chávez Células madre en reproducción asistida 139 Héctor Rogelio Santana García Cerclaje profiláctico en embarazo gemelar en pacientes con reproducción asistida (TRA): resultados obstétricos 29 Eugenio Galindo Martínez, Pedro Galache Vega, Pablo Díaz Espíndola, Samuel Hernández Ayup, Iram Obeso Montoya Ciclo natural combinado con maduración in vitro de ovocitos: la experiencia inicial en México 23 Sergio A Dávila G, Roberto Santos H, Genaro García V, Edali L Lara R, José Sepúlveda G, Pablo Díaz S Ciclo natural combinado con maduración in vitro de ovocitos: la experiencia inicial en México 82 Sergio Alberto Dávila Garza, Roberto Santos Haliscak, Genaro García Villafaña, Edali Lizzet Lara Rangel, José Sepúlveda González, Pablo Díaz Spíndola Comparación de resultados en embriones cultivados a diferentes concentraciones de oxígeno (5% vs 18%) 38 María Guadalupe Vera Aguado, Ericka Ramírez Rivera, Yadira Díaz Arzola, José Antonio Garzón Núñez, Julio Velázquez Velasco, Rafael Sánchez Usabiaga Comparación de tasa de sobrevida y embarazo en embriones con descongelación lenta vs desvitrificación 44

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Índice de materias

Tannia Paulina Caro Gómez, Jesús Daniel Moreno García, Miguel Angel Regalado Hernández, Francisco Javier Cedillo Díaz Comparación de tres métodos de capacitación espermática para ICSI en pacientes con morfología anormal 68 Esperanza Carballo Mondragón, Jorge Alberto Campos Cañas, Heidy Ortiz Reyes, Alberto Kably Ambe Comparación del análisis de semen, según la OMS 1999 y 2010, y su impacto en el diagnóstico del varón infértil 17 Julia Rojas Retiz, Rosario Tapia Serrano Complicaciones en el embarazo y el medio intrauterino en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 97 Richard S Legro Correlación de los niveles de la hormona anti-mülleriana (hAM) con la respuesta a la estimulación ovárica controlada (hOC) en pacientes bajo tratamiento de reproducción asistida 17 Karlo Mokica Martínez, Jorge Castillo Baso, Pablo Díaz Spindola, Víctor Alfonso Batiza, Roberto Santos Haliscak, Pedro Galache Vega Cuneo Pareto Desenlace obstétrico en un grupo de pacientes estudiadas por pérdida gestacional recurrente 38 María Magdalena Enríquez Pérez, Erika María Basulto Montalvo Determinar si los niveles de corte de hormona estimulante del tiroides (TSH) hacen diferencias en los valores del perfil hormonal reproductivo en varones infértiles 11 Arturo Casas Godoy, Mirna Echavarria Sánchez, José Antonio Pérez Romero Eclosión asistida en pacientes mayores de 34 años. Experiencia del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE 116 Jesús Daniel Moreno García, Juan Enrique González Becerra, Miguel Ángel Regalado Hernández Efecto de la obesidad y la distribución de grasa corporal en el síndrome de ovario poliquístico 97 Renato Pasquali Eficacia de la vitrificación de los ovocitos homológos en ciclos de donación 23

176

Sergio A Dávila G, Roberto Santos H, Genaro García V, Pedro Galache V, Oswaldo Daniel González Eficacia y seguridad de progesterona micronizada (gestágeno) como soporte de fase lútea en ciclos de fertilización in vitro 25 Alex Daniel Mamani Cancino, Héctor Salvador Godoy Morales, Emma Elizabeth Marsal Martínez, José Arturo Mora Rodríguez, Pedro Antonio Ponce Barberena, Horacio Javier Alvarado Delgado, Graciela Olivares Fernández de Lara El diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico en la adolescencia 92 Enrico Carmina El gen FMR1 como nuevo marcador de función ovárica 26 Alexis Monge Baqueiro, Jazmín Cazares Manzano, Rocío Antonio Rubio, Nicolás Kameyama Huacuja, Rafael Sánchez Usabiaga El papel del estilo de vida y la metfformina en el manejo de la infertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 99 Richard S Legro El regreso del ovocito: de la olvidada transferencia citoplasmática a la actual transferencia del huso meiótico 132 Raúl Eduardo Piña-Aguilar El uso de menotropinas en inseminación intrauterina homóloga como mejor opción 26 Arturo Valdés Carrillo, Otto Paredes Guiñán, Carlos Monsalve Flores, Leticia Alba Quiroz, Alberto Ramírez Angulo, Carlos Navarro Álvarez Embarazo ectópico posterior a un ciclo de FIVTE/ ICSI. Revisión de un caso 33 Jesús Adrián González Zubía, Gonzalo de Jesús Siu Moguel, Sergio Téllez Velazco, Carlos Gerardo Salazar López Ortiz, Jean Paul Sulaiman Karam, Gerardo Velázquez Cornejo Embarazo exitoso posterior a desvitrificación de embriones provenientes de ovocitos donados desvitrificados y semen descongelado. Reporte de caso 27 Héctor Salvador Godoy Morales, José Arturo Mora Rodríguez, Emma Elizabeth Marsal Martínez, Horacio Alvarado Javier, Alex Daniel Mamani Cancino, Pedro Antonio Ponce Barberena Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Índice de materias

Empleo de agonista triptorelin, para inducir disparo ovular en ciclos de reproducción asistida 14 Héctor Godoy Morales, Horacio Javier Alvarado Delgado, Radamés Rivas López, Emma Elizabeth Marsal Martínez, José Arturo Mora Rodríguez, Alex Daniel Mamani Cansino, Pedro Ponce Barbarena Endometriosis en cicatriz de cesárea previa. Reporte de caso 39 Martha Isolina García Amador, Roberto Enrique Díaz González, Luis Arturo Ruvalcaba Castellón Enfocando la sensibilidad a la insulina en el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico 95 Renato Pasquali Escala ultrasonográfica pronóstica para predicción de embarazo en pacientes sometidas a FIV 15 J Sepúlveda, E Lara, P Díaz, R Santos, S Hernández, P Patrizio Estadio óptimo para la vitrificación de embriones: comparación de la sobrevida y resultados clínicos con vitrificación en día 3 versus etapa de blastocisto 19 Marcela Montserrat Rebolloso Flores, Sergio Alberto Dávila Garza, Pablo Díaz Spíndola, Genaro García Villafaña, Samuel Hernández Ayup, José Sepúlveda González Estrategias para la estimulación ovárica en las mujeres mayores en edad reproductiva 98 Roger A Lobo Evaluación de dos genes de susceptibilidad de importancia en salud pública como son la depresión y la hipercolesteremia en donantes de banco de semen 41 Sandra Cubillos García, Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Silvio Cuneo Pareto Evaluación de resultados de PICSI en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes 153 Álvaro Santibáñez Morales, Vanesa Morales Hernández Fela, Eva Vega Hernández, Juan Carlos Regalado Hernández, Ana Paola Sánchez Serrano, Fernando Gaviño Gaviño, Julio de la Jara Diaz Evaluación de resultados de PICsI en el periodo de octubre de 2010 a abril de 2011 en el Instituto Nacional de Perinatología 12

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

Fela Vanesa Morales Hernández, Álvaro Santibáñez Morales, Paula Jimena Sakar Jiménez Experiencia en el Instituto Nacional de Perinatología en la realización de coasting para inseminación intrauterina durante enero de 2008 a la fecha 22 Paula Jimena Sakar Almirante, Álvaro Santibáñez Morales, Fela Vanesa Morales Hernández Experiencia en la realización de coasting (inhibición de gonadotropinas) para inseminación intrauterina 120 Álvaro Santibáñez Morales, Paula Jimena Sakar Almirante, Eva Vega Hernández, Juan Carlos Regalado Hernández, Ana Paola Sánchez Serrano Factor estimulante de colonias de granulocitos y su efecto en el ámbito reproductivo 147 Álvaro Santibáñez Morales, Fiorella Bagnarello, Ana Paola Sánchez Serrano, Julio Francisco de la Jara Genes y factores ambientales en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 94 Richard S Legro Glucosilación y formas moleculares de las gonadotropinas en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 94 Marcelino Hernández Valencia Grupo de interés de endocrinología reproductiva 101 Marcelino Hernández Valencia Hallazgo de megavejiga fetal como indicio de síndrome de Pateau. Reporte de caso 36 Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Felipe Caldiño Soto, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto Hallazgos en cirugía laparoscópica en pacientes con infertilidad inexplicable, en la Clínica de Fertilización Asistida en el Centro Médico ABC 13 Gustavo Aguirre Ramos, Julio González Cofrades, Olga Krasnova, Patricia Muguía Olvera, Carlos Navarro Martínez Histeroscopia: un método seguro y efectivo para el tratamiento del embarazo cervical 30 Gonzalo de Jesús Siu Moguel, Carlos Gerardo Salazar López Ortiz, Sergio Téllez Velasco, Gerardo Velázquez Cornejo, Héctor Luis Mondragón Alcocer,

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Índice de materias

Jean Paul Sulaiman Karam, Jesús Adrián González Zubia Hormona anti-mülleriana (AMH) y reserva ovárica: experiencia en un centro de reproducción asistida mexicano 42 Sergio Romero Tovar, Alexis Monge Baqueiro, Salvador Lara Olivo, Nicolás Kameyama Huacuja, Rafael Sánchez Usabiaga Identificación de Chlamydia trachomatis en parejas infértiles 72 Raymundo Preciado Ruiz, Raúl Rodrigo Arredondo Merino, Antonio García Luna, David Manterola Álvarez, Noemí Blanco García, Juan Carlos Martínez Chequer Importancia del estudio citogenético en parejas con producto malformado: reporte de un caso 25 Alexis Monge Baqueiro, Janet Araceli Rodríguez Guzmán, Sergio Romero Tovar, Anaid Batista Espinoza, Rafael Sánchez Usabiaga Incidencia de diabetes mellitus gestacional en mujeres mexicanas con antecedente de infertilidad y síndrome de ovarios poliquísticos 12 Brenda Ramírez Eugenio, Enrique Reyes Muñoz, Berenice López Villaseñor, Julio Francisco de la Jara Díaz, Fernando Gaviño Gaviño Incubación vaginal de ovocitos (INVOcell): una alternativa a las técnicas de reproducción asistida convencionales 40 Rafael Alfonso Sánchez Usabiaga, María Guadalupe Vera Aguado, Anaid Batista Espinoza, Sergio Romero Tovar Índice de fragmentación del ADN espermático mediante tinción Diff-Quik ®, empleada para determinación morfológica 19 Carlos Martín Cortés Samaniego, Fabia Almeida Martinelli, Giuditta Filippini Cattaneo, Sara Spalvieri, Thierry Suter, Michael Jemec, Jesús Estuardo Luján Influencia de la cantidad de ovocitos vitrificados por Cryotop en la supervivencia, fertilización, clivaje embrionario y proporción de embarazo 20 Martha Isolina García Amador, Rocío Martínez Armas, Alfredo Sierra Ramírez, Luis Arturo Ruvalcaba Castellón

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Inseminación artificial intrauterina y comparación de resultados referentes al tiempo posterior a la inducción de ovulación 164 Álvaro Martín Ramos Alvarado, Antonio Delgado Rosas José Ignacio García de la Torre Inseminación intrauterina con selección de sexo: una técnica “modificada” de capacitación espermática sencilla, económica y efectiva 21 Paloma Neri Vidaurri, Ranferi Gaona Arreola, Claudio Serviere Zaragoza Inseminación intrauterina con selección de sexo: una técnica modificada de capacitación espermática sencilla, económica y efectiva 77 Paloma Neri Vidaurri, Ranferi Gaona Arreola, Claudio Serviere Zaragoza Irastorza La administración de metformina en el síndrome de ovario poliquístico 141 Henry Aristóteles Mateo Sánez, Emilio Mateo Sánez, Lysandra Hernández Arroyo, Elia Lilia Salazar Ricarte La biopsia de blastocisto y vitrificación para el análisis de todo el complemento cromosómico no disminuye los resultados de supervivencia 14 Israel Maldonado Rosas, Pablo López Duarte, Edith Cervantes Guerrero, Francisco Rocha Cárdenas La cirugía reproductiva: ¿un arte obsoleto? 47 Julio Francisco de la Jara Díaz La influencia de la teratozoospermia severa en el desarrollo embrionario y en la implantación 11 Ashanti Edith Aguilar Melgar, Genaro García Villafaña, Roberto Santos Haliscak, José Sepúlveda González, Pablo Díaz Spíndola Marcadores inmunohistoquímicos de tejido óseo en cavidad uterina 39 Pablo Garza Ríos, Pedro Silvestre Miguel Pérez, Julio De la Jara Díaz, Arely Peña García, Miguel Ángel Santarrosa Pérez Microscopia confocal del huso meiótico de óvulos humanos y su tiempo de recuperación después de la vitrificación 63 Sandra Cubillos García, Felipe Caldiño Soto, Jeimy Pedraza Cepeda, Silvio Cuneo Pareto

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Índice de materias

Mini FIV en pacientes pobres respondedoras 10 Álvaro Santibáñez Morales, Édgar Omar Colín Lícea, Olga Pashkova, Villa Jiménez, Omar Espinoza Ríos Modulación de la dieta con uso de aminoácidos, extractos y antioxidantes (Diamel) en el síndrome de ovarios poliquísticos para disminuir la resistencia a la insulina 20 Marcelino Hernández Valencia, Tomás Hernández Quijano, Antonio Vargas Girón Carlos Vargas López Morfología ovárica en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 93 Gilberto Tena, Carlos Moran, Rocío Romero, Segundo Morán Neovagina por tracción y uso de balón expansor por abordaje laparoscópico 16 Juan Jiménez Huerta, Imelda Hernández Marín, Aide Beatriz Ocampo Torres, Thamara Carrasco Hernández, Mauricio Rangel Sánchez Nueva alternativa para el tratamiento del embarazo heterotópico cervical con instilación transvaginal de alcohol absoluto 43 Silvio Cuneo Pareto, Alfredo Góngora R, Gilberto Charría Realpe, Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano Participación suprarrenal en el síndrome de ovario poliquístico de acuerdo con la obesidad 95 Carlos Morán, Mónica Arriaga Preparación endometrial con estradiol a dosis creciente versus dosis sostenida en ciclos de transferencia de embriones congelados 18 Laura Adriana Guerrero Vargas, Lidia del Carmen Arenas Montezco, Pablo Díaz Spíndola, Samuel Hernández Ayup, Patrizio Pasquale Prevalencia de alteraciones metabólicas (sobrepeso, obesidad, intolerancia a los carbohidratos, diabetes mellitus, dislipidemias y síndrome metabólico) detectadas a partir de la evaluación masculina por infertilidad 20 Mirna Guadalupe Echavarría Sánchez, Manuel Acosta Granados, Marlene Lizbeth Zamora Ramírez Prevalencia de enfermedades de trasmisión sexual en pacientes estudiadas por infertilidad previa al tratamiento de fertilización asistida en la Clínica

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

de Reproducción Asistida en el Centro Médico ABC, Santa Fe 13 Gustavo Aguirre Ramos, Julio González Cofrades, Olga Krasnova, Patricia Muguía Olvera, Carlos Navarro Martínez Prevalencia y fenotipos del síndrome de ovario poliquístico 92 Carlos Moran Primer embarazo obtenido mediante selección de espermatozoides con ácido hialurónico e ICsI en el CMN 20 de Noviembre, ISSSTE 24 Abril del Carmen Isaías Preciado, J Daniel Moreno García, Miguel Regalado Hernández, Zoe Gloria Sondon García, Álvaro Chávez Hernández, Luciano Francisco Sauceda González Problemas emocionales de la pareja infértil durante los tratamientos de reproducción asistida 28 Claudia Almanza Blix, Laura F abiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Felipe Caldiño Soto, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto Pronósticos reproductivos al seleccionar espermatozoides utilizando la técnica “ Physiologic ICSI” en pacientes con factor masculino severo 15 Jorge Castillo Baso, Roberto Santos Haliscak, Pedro Galache Vega, Pablo Díaz Spindola, José Sepúlveda González, Genaro García Villafaña Pubertad precoz 3 Marcelino Hernández Valencia Relación entre índice de masa corporal y calidad espermática 34 Jesús Daniel Moreno García, Francisco Javier Cedillo Díaz, Jesús Guillermo Pérez Fonseca Relación que las hormonas sexuales y la densidad mineral ósea tienen con el tejido adiposo del hombre 159 José Ángel Villarreal Avendaño, Estefani Paulina Díaz Damas, Lourdes Basurto Acevedo, Renata Saucedo García, Sara Vega García, Nydia Córdova Pérez, Sandra Campos León, Ana Laura Vázquez, Alberto Rocha, Marcelino Hernández Valencia, Arturo Zárate Treviño Reporte de un caso de falla ovárica prematura asociado con síndrome de Parry-Romberg 44

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Índice de materias

Belém Carolina de Alba González, Victor Saúl Vital Reyes Resolución de embarazo cornual por histeroscopia 32 Iliana Navarro Cárdenas, Horacio Vega Peña, Ernesto Pérez Luna, Francisco Rojas Romero, Efraín Pérez Peña Resonancia magnética y miomectomía histeroscópica 35 José Andrés Hernández Denis, Jorge Audifred Salomón, Radamés Rivas López, Raúl González Bravo, Alejandro Acevedo Guzmán Respuesta al tratamiento antibiótico con azitromicina y tetraciclina en parejas infértiles con Chlamydia trachomatis 170 Raymundo Preciado Ruiz, Raúl Rodrigo Arredondo Merino, Antonio Manuel García Luna González Rubio, Daniel Flores Alatriste, Jorge Arturo Torres Calleja Respuesta clínica al ácido glicirricínico en infección genital por virus del papiloma humano y LIEBG 37 Marcelino Hernández Valencia, Adia Carrillo Pacheco, Tomás Hernández Quijano, Antonio Vargas Girón, Carlos Vargas López Resultado reproductivo de las pacientes con síndrome de Asherman en el Instituto Nacional de Perinatología 10 Magdalena Enríquez, Adriana Ramírez R, Brenda Yareli Ramírez E, Enrique Reyes Resultados de los dos primeros años de la Clínica de Fertilización Asistida en el Centro Médico ABC, Santa Fe 13 Gustavo Aguirre Ramos, Julio González Cofrades, Olga Krasnova, Patricia Muguía Olvera, Carlos Navarro Martínez Resultados de un programa de FIV con transferencia de embriones en un día 3 vs día 5 126 Jorge Castillo Baso, Pablo Díaz Spíndola, Roberto Santos Haliscak, Pedro Galache Vega, Samuel Hernández Ayup, Genaro García Villafaña Resultados del programa de donación de embriones (Embryodon®) 37 Guadarrama García Laura Fabiola, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Raquel Janet Jiménez Arboleda, Gilberto Charría Realpe, Hipólito Aparicio González, Felipe Caldiño Soto, Sandra Cubillos García, Silvio

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Resultados del programa de donación de óvulos (Ovodón®) 36 Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Gilberto Charría Realpe, Hipólito Aparicio Gonzalez, Felipe Caldiño Soto, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto Síndrome de ovario poliquístico 51 Julio Francisco de la Jara Díaz, Carlos Ortega González Transferencia embrionaria en blastocisto en pacientes con buen pronóstico, de 35 años de edad: experiencia del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE 32 Jaime Alfredo Calderón Tapia, Jesús Daniel Moreno García, Francisco Javier Cedillo Díaz, Miguel Ángel Regalado Hernández, Zoe Gloria Sondon García, Luciano Francisco Sauceda González, Ada Belinda Luna Gallardo Tratamiento contra la infertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 96 Roger A Lobo Tratamiento de los trastornos menstruales en la adolescencia 93 Enrico Carmina Trombofilias y fallo de implantación. Estudio realizado en pacientes mexicanas 18 Jesús Estuardo Luján Irastorza, Víctor Alonso Madrigal Medina Una visión actual de la infertilidad masculina 103 Rosario Tapia Serrano Uso de agonistas de GnRH (aGnRH) en pacientes con riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO): alternativa segura y efectiva 28 Édgar Cacique Borrego, Margarita Mendoza Romo, Luis Salvador Jiménez Rasillo, Jorge Dueñas Riaño, Rafael Sánchez Usabiaga Valor pronóstico de la hormona antimulleriana para orientar a las pacientes a decidir por un tratamiento de reproducción asistida 42 Sandra Cubillos García, Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Silvio Cuneo Pareto Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Índice de materias

Valor pronóstico del estradiol en el día 3 de la estimulación ovárica en inseminación intrauterina homóloga 27 Arturo Valdés Carrillo, Otto Paredes Guiñán, Carlos Monsalve Flores, Leticia Alba Quiroz, Alberto Ramírez Angulo, Carlos Navarro Álvarez

Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

Variabilidad en la frecuencia y distribución de los tipos de infertilidad masculina 33 Jeimy Pedraza Cepeda, Laura Fabiola Guadarrama García, Zarela Lizbeth Chinolla Arellano, Gilberto Charría Realpe, Hipólito Aparicio González, Alfredo Góngora R, Felipe Caldiño Soto, Sandra Cubillos García, Silvio Cuneo Pareto

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Rev Mex Reprod 2012;4(4):182-184

Índice onomástico del volumen 4

Acevedo Guzmán Alejandro 35 Acosta Granados Manuel 20 Aguilar Melgar Ashanti Edith 11 Aguirre Ramos Gustavo 13 Alba Quiroz Leticia 26, 27 Almanza Blix Claudia 28 Almeida Martinelli Fabia 19 Alvarado Delgado Horacio Javier 14, 25, 27, 29 Antonio Rubio Rocío 26 Aparicio González Hipólito 33, 36, 37 Arellano Carillo Manuel David 22, 86 Arenas Montezco Lidia del Carmen 18 Arredondo Merino Raúl Rodrigo 72, 170 Arriaga Mónica 95 Audifred Salomón Jorge 35 Bagnarello Fiorella 147 Basulto Montalvo Erika María 38 Basurto Acevedo Lourdes 159 Batista Espinoza Anaid 25, 40 Batiza Víctor Alfonso 17 Blanco García Noemí 72 Borrego Alberto 22, 86 Cacique Borrego Édgar 28 Calderón Tapia Jaime Alfredo 31, 32 Caldiño Soto Felipe 28, 33, 35, 36, 37, 63 Campos Cañas Jorge Alberto 68 Campos León Sandra 159 Carballo Mondragón Esperanza 1, 68 Carmina Enrico 92, 93 Caro Gómez Tannia Paulina 44 Carrasco Hernández Thamara 16 Carrillo Pacheco Adia 37

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Casas Godoy Arturo 11 Castillo Baso Jorge 15, 17, 126 Cazares Manzano Jazmín 26 Cedillo Díaz Francisco Javier 32, 34, 44 Cervantes Chávez José Francisco 31 Cervantes Guerrero Edith 14 Charría Realpe Gilberto 33, 36, 37, 43 Chinolla Arellano Zarela Lizbeth 28, 33, 35, 36, 37, 41, 42, 43 Colín Lícea Édgar Omar 10 Córdova Pérez Nydia 159 Cortés Samaniego Carlos Martín 19 Cubillos García Sandra 28, 33, 35, 36, 37, 41, 42, 63 Cuneo Pareto Silvio 28, 33, 35, 36, 37, 41, 42, 43, 63 Damasio Santana Leticia 110 Dávila Garza Sergio Alberto 19, 23, 82 De Alba González Belém Carolina 44 De la Jara Díaz Julio Francisco 12, 39, 47, 51, 147, 153 Delgado Rosas Antonio 164 Díaz Arzola Yadira 38 Díaz Damas Estefani Paulina 159 Díaz González Roberto Enrique 39 Díaz Spíndola Pablo 11, 15, 17, 18, 19, 23, 29, 82, 126 Dueñas Riaño Jorge 28 Echavarría Sánchez Mirna Guadalupe 11, 20 Enríquez Pérez María Magdalena 10, 38 Espinoza Ríos Omar 10 Filippini Cattaneo Giuditta 19 Flores Alatriste Daniel 170 Flores Sánchez Ignacio 31

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Índice onomástico

Galache Vega Pedro 15, 17, 23, 29, 126 Galindo Martínez Eugenio 29 Gaona Arreola Ranferi 21, 77 García Amador Martha Isolina 20, 39 García de la Torre José Ignacio 164 García Díaz Erika 110 García Luna Antonio 72 García Luna González Rubio Antonio Manuel 170 García V Genaro 23 García Villafaña Genaro 11, 15, 19, 82, 126 Garza Ríos Pablo 39 Garzón Núñez José Antonio 38 Gaviño Gaviño Fernando 12, 153 Godoy Morales Héctor 14, 25, 27, 29 Góngora R Alfredo 33, 43 González Becerra Juan Enrique 116 González Bravo Raúl 35 González Cofrades Julio 13 González Oswaldo Daniel 23 González Zubia Jesús Adrián 30, 33 Guadarrama García Laura Fabiola 28 Guadarrama García Laura Fabiola 33, 35, 36, 37, 41, 42, 43 Guerrero Vargas Laura Adriana 18 Gutiérrez Salinas José 31 Hernández Arroyo Lysandra 141 Hernández Ayup Samuel 18, 19, 29, 126 Hernández Denis José Andrés 35 Hernández Marín Imelda 16 Hernández Quijano Tomás 20, 37 Hernández S 15 Hernández Valencia Marcelino 3, 20, 37, 94, 101, 110, 159 Isaías Preciado Abril del Carmen 24

Lara Olivo Salvador 42 Lara Rangel Edali Lizzet 15, 23, 82 Legro Richard S 94, 97, 99 Lobo Roger A 96, 98 López Duarte Pablo 14 López Villaseñor Berenice 12 Luján Irastorza Jesús Estuardo 18, 19 Luna Gallardo Ada Belinda 32 Madrigal Medina Víctor Alonso 18 Maldonado Rosas Israel 14 Mamani Cancino Alex Daniel 14, 25, 27, 29 Manterola Álvarez David 72 Manuel Apolinar Leticia 110 Marsal Martínez Emma Elizabeth 14, 25, 27, 29 Martínez Armas Rocío 20 Martínez Chequer Juan Carlos 72 Martínez Karlo Mokica 17 Mateo Sánez Emilio 141 Mateo Sánez Henry Aristóteles 141 Mendoza Romo Margarita 28 Mondragón Alcocer Héctor Luis 30 Monge Baqueiro Alexis 25, 26, 42 Monsalve Flores Carlos 26, 27 Mora Rodríguez José Arturo 14, 25, 27, 29 Morales Hernández Fela Vanesa 12, 22, 153 Moran Carlos 92, 93, 95 Morán Segundo 93 Moreno García Jesús Daniel 24, 32, 34, 44, 116 Muguía Olvera Patricia 13 Navarro Álvarez Carlos 26, 27 Navarro Cárdenas Iliana 32 Navarro Martínez Carlos 13 Neri Vidaurri Paloma 21, 77

Jemec Michael 19 Jiménez Arboleda Raquel Janet 37 Jiménez Huerta Juan 16 Jiménez Rasillo Luis Salvador 28

Obeso Montoya Iram 29 Ocampo Torres Aide Beatriz 16 Olivares Fernández de Lara Graciela 25 Ortega González Carlos 51 Ortiz Reyes Heidy 58

Kably Ambe Alberto 68 Kameyama Huacuja Nicolás 26, 42 Krasnova Olga 13

Paredes Guiñán Otto 26, 27 Pashkova Olga 10 Pasquale Patrizio 15, 18

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Índice onomástico

Pasquali Renato 95, 97, 99 Pedraza Cepeda Jeimy 33, 63 Peña García Arely 39 Pérez Fonseca Jesús Guillermo 34 Pérez Luna Ernesto 30, 32 Pérez Peña Efraín 30, 32 Pérez Romero José Antonio 11 Piña Aguilar Raúl Eduardo 132 Ponce Barberena Pedro Antonio 14, 25, 27, 29 Preciado Ruiz Raymundo 72, 170 Ramírez Angulo Alberto 26, 27 Ramírez Eugenio Brenda Yareli 10, 12 Ramírez R Adriana 10 Ramírez Rivera Ericka 38 Ramos Alvarado Álvaro Martín 164 Rangel Sánchez Mauricio 16 Rebolloso Flores Marcela Montserrat 19 Regalado Hernández Juan Carlos 120, 153 Regalado Hernández Miguel Ángel 24, 32, 44, 116 Reyes Muñoz Enrique 10, 12 Rivas Cáceres Raymundo 22, 86 Rivas López Radamés 14, 35 Rocha Alberto 159 Rocha Cárdenas Francisco 14 Rodríguez Guzmán Janet Araceli 25 Rojas Retiz Julia 17 Rojas Romero Francisco 30, 32 Romero Rocío 93 Romero Tovar Sergio 25, 40, 42 Ruiz Albarrán Miriam 110 Ruvalcaba Castellón Luis Arturo 20, 39 Sakar Almirante Paula Jimena 22, 120 Sakar Jiménez Paula Jimena 12 Salazar López Ortiz Carlos Gerardo 30, 33 Salazar Ricarte Elia Lilia 141 Sánchez Serrano Ana Paola 120, 147, 153 Sánchez Usabiaga Rafael 25, 26, 28, 38, 40, 42 Santana García Héctor Rogelio 139 Santarrosa Pérez Miguel Ángel 39

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Santibáñez Morales Álvaro 10, 12, 22, 120, 147, 153 Santos Haliscak Roberto 11, 15, 17, 22, 23, 82, 126 Sauceda González Luciano Francisco 24, 32 Saucedo García Renata 159 Sepúlveda González José 11, 15, 19, 23, 82 Serviere Zaragoza Claudio 21, 77 Sierra Ramírez Alfredo 20 Silvestre Miguel Pérez Pedro 39 Siu Moguel Gonzalo de Jesús 30, 33 Sondon García Zoe Gloria 24, 32 Soto Canales Enrique 22, 86 Spalvieri Sara 19 Suárez Magaña NL 30 Sulaiman Karam Jean Paul 30, 33 Suter Thierry 19 Tamez Vélez Héctor Daniel 30 Tapia Serrano Rosario 17, 103 Téllez Velasco Sergio 30, 33 Tena Gilberto 93 Torres Calleja Jorge Arturo 170 Valdés Carrillo Arturo 26, 27 Valenzuela Tamariz Jorge 29 Vargas Girón Antonio 20, 37 Vargas López Carlos 20, 37 Vázquez Ana Laura 159 Vega García Sara 159 Vega Hernández Eva 120, 153 Vega Peña Horacio 32 Velázquez Cornejo Gerardo 30, 33 Velázquez Velasco Julio 38 Vera Aguado María Guadalupe 38, 40 Villa Jiménez 10 Villarreal Avendaño José Ángel 159 Vital Reyes Victor Saúl 44 Zamora Ramírez Marlene Lizbeth 20 Zárate Treviño Arturo 159

Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Normas para autores 1. Los artículos deben enviarse, preferentemente, mediante correo electrónico (ammr@wtcmexico.com.mx) o entregarse en las oficinas de la revista (WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863) en original impreso y archivo electrónico en CD marcado con el título del trabajo. Anexar el formato de cesión de los derechos de autor (firmado por todos los autores) y confirmar que se trata de un artículo inédito. Los trabajos no aceptados se devolverán al autor principal. El formato de cesión de derechos puede descargarse de la página www.nietoeditores.com.mx Ningún material publicado en la revista podrá reproducirse sin autorización previa por escrito del editor. 2. El manuscrito comprende: 2.1. Títulos completos y cortos en español e inglés, nombres y apellidos del o los autores, la adscripción de cada uno (institución, hospital, departamento o servicio) vinculada con el motivo del trabajo (no se aceptan títulos honoríficos o pasados: expresidente, miembro Titular o Emérito de tal cual institución, Academia o Sociedad), dirección postal completa (calle, colonia, delegación o municipio, estado y código postal), teléfono fijo (incluida la clave lada) y correo electrónico del primer autor o del autor al que se dirigirá la correspondencia. 2.2. Resumen. El resumen es la parte medular del artículo porque es la más leída, por tanto, debe ser la más cuidada. Los artículos originales llevarán resúmenes estructurados en español e inglés, donde las entradas de los párrafos sean análogas a las partes del artículo (Antecedentes, Material y método, etc.). Los resúmenes no deberán exceder 250 palabras. Los resúmenes de los artículos de revisión y de los casos clínicos también deben escribirse en español e inglés. 2.3. Palabras clave, en inglés y en español, basadas en el MeSH (Medical Subject Headings); para obtenerlas consulte la página www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.htm 2.4. El texto del artículo original está integrado por las siguientes secciones: Antecedentes. Texto breve, no mayor de 50 líneas (de 65 caracteres cada una) que permita al lector ubicarse en el contexto del tema investigado, por qué es relevante estudiarlo, quiénes lo han estudiado y cómo. En el último párrafo de este apartado debe consignarse el Objetivo del estudio que, invariablemente, debe verse reflejado en los Resultados. Material y método. En la primera oración de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Deben mencionarse los métodos de comprobación utilizados y el porqué de su elección (χ2, T de Student, etc.) así como los programas de cómputo aplicados y su versión. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones más relevantes. Discusión. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicación del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de términos, pues ello implicaría remitir al lector a la parte inicial donde se definieron éstos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensión. Los símbolos sí están permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilingües. No existen dudas para los acrónimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc. 2.5. Figuras y cuadros. Se utilizará el término figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografías y gráficas. Se utilizará el término cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas. Volumen 4, núm. 4, abril-junio, 2012

2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigación. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos. 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve y mencionarse en el cuerpo del artículo. Los cuadros de datos tabulados que contengan exclusivamente texto deberán elaborarse con la aplicación “Tabla” de Word; los esquemas y diagramas, con Power Point; las gráficas de pastel, barras, dispersión, etcétera, con Excel. 4. Para las fotografías en versión electrónica debe considerarse lo siguiente: Entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Sólo si el tamaño real de las imágenes resulta excesivo, éstas pueden reducirse a escala; dada la pérdida de resolución, no deben incluirse imágenes que requieran aumento de tamaño. La resolución mínima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografías se obtienen directamente de cámara digital, la indicación debe ser “alta resolución”. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final después de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrónico, deberá adjuntarse la carta de autorización de la institución donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarán al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente según su orden de aparición en el texto y el número correspondiente debe registrarse utilizando el comando superíndice de Word (nunca deben ponerse entre paréntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicación “insertar referencia” del menú principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, sí se permite la expresión “en prensa” cuando un trabajo se ha aceptado para publicación en alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, deberá citarse como “observaciones no publicadas”. Cuando en una referencia los autores sean más de cinco se consignarán los primeros cuatro y el último seguido de la palabra y col. o et al (si es en inglés). Ejemplos Publicación periódica You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Capítulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperación en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http://www.folkmed.ucla.edu/. Artículos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Información obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliográficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.

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