REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA
Asociaci贸n Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n, A.C.
Volumen 5, n煤mero 3, enero-marzo, 2013
REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA
Mesa Directiva enero-diciembre 2013 Dr. Julio Francisco De la Jara Díaz Presidente
Dr. Sergio Villalobos Acosta Tesorero
Dr. Alfonso Orta García Vicepresidente
Dra. Ana Paola Sánchez Serrano Protesorero
Dr. Álvaro Santibáñez Morales Secretario
Dra. Araceli Montaño Román Dra. Brendha Ríos Castillo Dr. Julián Ruíz Anguas Dr. José Luis Ruvalcaba Alfaro Dr. Alberto Vielma Valdez Vocales
Dr. Jesús Daniel Moreno García Prosecretario
Comité Editorial para la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2012-2014 Editor Dr. Gerardo Velázquez Cornejo Co-Editores Dr. Julio Francisco De la Jara Díaz Dr. Carlos G. Salazar López Ortiz Dr. Héctor Rogelio Santana García Dr. Guillermo Santibáñez Moreno MVZ. Esperanza Carballo Mondragón
Comité Editorial 2012-2014 Distrito Federal Dr. Luis Ignacio Aviña Cueto Dr. Aquiles Ayala Ruiz Dr. Luis Miguel Bedia Sánchez Dr. José Luis Castro López Dr. Roberto Cervera Aguilar Dr. Silvio Cuneo Pareto Dra. Mirna Gpe. Echavarría Sánchez Dra. Lorena Patricia Ferrer Arreola Dr. Ranferi Gaona Arreola Dr. Fernando Gaviño Gaviño Dra. Rocio Guerrero Bustos Dr. Marcelino Hernández Valencia Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz Dr. Jesús Estuardo Lujan Irastorza Dra. Rosa Martha Luna Rojas Dr. Alberto Kably Ambe Dra. Olivia Marín Romero Dr. Carlos Guillermo Maquita Nakano Dr. Manuel Mario Matute González Dr. Héctor Mondragón Alcocer Dr. Jesús Daniel Moreno García M. en C. Paloma del Carmen Neri Vidaurri Dr. Raymundo Preciado Ruíz D. en C. Francisco Rocha Cárdenas Dr. Álvaro Santibáñez Morales Dr. Claudio Serviere Zaragoza Dr. Jorge Jaroslav Stern Colín y Nunés
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Dra. Rosario Tapia Serrano Dr. Sergio Téllez Velasco Dr. Rubén Tlapanco Barba Dr. René Toro Calzada Dr. Emilio Valerio Castro Biol. Eva Vega Hernández Dr. Sergio Villalobos Acosta Dr. Victor Saúl Vital Reyes Otras sedes Dr. Víctor Alfonso Batiza Reséndiz Dra. Oceanía Minerva Bautista Ordóñez Dr. Luis Delgado Salazar Dr. Carlos Félix Arce Dra. Bertha Franco Tostado Dr. Oscar Javier León Martínez Dr. Jose María Mojarra Estrada Biol. Ma. Del Rocio Martínez Armas Dr. Henry Aristóteles Mateo Sánez Dr. Adán Oliveros Ceballos Biol. Antonio Vidal Pascual Rodríguez Dr. Jaime Paz Ávila Dr. Efraín Pérez Peña Dr. Rafael Alfonso Sánchez Usabiaga Dr. Roberto Santos Haliscak Dr. Álvaro Sevilla y Ruiz Dr. Luis Arturo Ruvalcaba Castellón
(Monterrey, NL) (Cuernavaca, Mor.) (Cuernavaca, Mor.) (Monterrey, NL) (Guadalajara, Jal.) (Tijuana, BC) (Sonora, Sonora) (Guadalajara, Jal.) (Ensenada, BC) (Acapulco, Gro.) (Zapopan, Jalisco) (Tampico,Tamaulipas) (Zapopan, Jalisco) (Querétaro, Qro.) (Monterrey, NL) (Puebla, Puebla) (Zapopan, Jalisco)
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CONTENIDO
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EDITORIAL El progreso en el aprendizaje Jorge Jaroslav Stern Colin y Nunes ARTÍCULO DE REVISIÓN Síndrome de hiperestimulación ovárica Sergio Téllez Velasco, Miriam Guadalupe Serrano García TÓPICOS DE INTERÉS Endometriosis: causas, histopatogenia y epidemiología en México y el mundo Antonio García Luna, Raymundo Preciado Ruiz, David Manterola Álvarez, Rosa Martha Luna Rojas, Antonio García Luna Vásquez CASOS CLÍNICOS El uso de la embrioscopia en la pérdida gestacional recurrente Henry Aristóteles Mateo Sánez, Emilio Mateo Sánez, Lysandra Hernández Arroyo, Elia Lilia Salazar Ricarte, Julia Mora Altamirano Gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos: entendiendo su fisiopatogenia gracias a las técnicas de reproducción asistida E Cervantes, G Vela, B Sandler, V Vallejo, A Copperman, M Luna Embarazo después de ICSI con espermatozoides inmóviles posprueba hipoosmótica Paloma del Carmen Neri Vidaurri, Ranferi Gaona Arreola, Claudio Francisco Serviere Zaragoza
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PREPARANDO EL EXAMEN PARA EL CONSEJO Mirna Guadalupe Echavarría Sánchez
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CARTA AL EDITOR La evaluación genética del hombre infértil Raul E Piña Aguilar
Contents
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EDITORIAL Progress in learning Jorge Jaroslav Stern Colin y Nunes REVIEW ARTICLE Ovarian hyperstimulation syndrome Sergio Téllez Velasco, Miriam Guadalupe Serrano García THEMES OF INTEREST Endometriosis: causes, histopatogenia and epidemiology in Mexico and all around the world Antonio García Luna, Raymundo Preciado Ruiz, David Manterola Álvarez, Rosa Martha Luna Rojas, Antonio García Luna Vásquez CLINICAL CASES Embrioscopy in recurrent pregnancy loss Henry Aristóteles Mateo Sánez, Emilio Mateo Sánez, Lysandra Hernández Arroyo, Elia Lilia Salazar Ricarte, Julia Mora Altamirano Dichorionic-diamniotic monozygotic twins: understanding its physiopathogenics thanks to assisted reproduction techniques E Cervantes, G Vela, B Sandler, V Vallejo, A Copperman, M Luna Pregnancy after ICSI with immobile sperm, posthypo-oosmotic test Paloma del Carmen Neri Vidaurri, Ranferi Gaona Arreola, Claudio Francisco Serviere Zaragoza
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PREPARING THE EXAM FOR COUNCIL Mirna Guadalupe Echavarría Sánchez
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LETTER TO THE EDITOR Genetic evaluation of infertile man Raul E Piña Aguilar
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Editorial
El progreso en el aprendizaje
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a diferenciación entre el hombre y las demás especies es el pensamiento. Poder anticiparse a lo que va a suceder a través de la reflexión y comunicar a otros lo ya aprendido nos hace visiblemente diferentes o superiores. Al principio, la enseñanza se transmitía sólo de generación en generación, podría decirse que era exclusivamente familiar de padre a hijos, después se extendió a grupos, comunidades, etc. Pasaron mucho miles de años para que existiesen formas más prácticas de difundir la información. Poco a poco el lenguaje fue evolucionando, primero era a través de dibujos, después iconos, jeroglíficos, hasta llegar al lenguaje escrito. Con la adquisición del conocimiento también se tenía acceso al poder y con la invención de la imprenta el poder cognoscitivo se hizo accesible a casí toda la población universal. Todo esto permitió una transformación en el pensamiento, de mágico a científico, se sentaron las bases para la obtención del conocimiento y la veracidad del mismo. A través de los años, se estableció el método científico como la forma de atestiguar que lo aprendido era real y no ficticio y cómo ese conocimiento adquirido podría mejorar a la sociedad a través de la educación. La pregunta volvía a ser cómo transmitir a más de una persona el conocimiento y en el menor tiempo posible, evitando la repetición de errores o la continuidad de la desinformación. Hoy en día, con la nueva tecnología, la difusión de información es incalculable, con un “click” en cualquiera aparato de comunicación vía
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electrónica, un comentario pasa al dominio universal en cuestión de segundos. El internet ofrece posibilidades ilimitadas en la obtención de información, lo que en el pasado requería mucho tiempo y esfuerzo. Pero es conveniente hacer la diferenciación entre obtención de información veraz y obtención de conocimiento. Por ello, la Revista Mexicana de Reproducción se ha ido transformando para ser un medio serio en la difusión del conocimiento médico a nivel nacional y, en su interés de mantenerse a la vanguardia, se ha modernizado, haciendo una transformación en la difusión del mismo de un medio analógico (la revista impresa) a un medio digital (revista electrónica) y ha dejado de ser pasiva convirtiéndose en activa. A partir de este número de la revista se presentan dos nuevas secciones: Tópicos de interés y Preparando el examen para el Consejo. TÓPICOS DE INTERÉS Una de las formas tradicionales para difundir el conocimiento es a través de los cursos monográficos, donde varios médicos especializados exponen un tema en el transcurso de uno o varios días. Al término de su presentación, cada experto tiene la opción de contestar dudas o de exponer experiencias propias. Al final del curso, el profesor titular da una conclusión con la que se da por terminado el aprendizaje. Con esta misma línea de pensamiento, se desarrolló esta nueva sección, en la que un moderador perteneciente a la sociedad de la AMMR se encargará de integrar a un grupo de médicos expertos en el desarrollo de un tema específico, quienes de forma
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Editorial
didáctica proporcionan la más reciente información del tema y, al mismo tiempo, incorporará su perspectiva y experiencia personal. Al final, el moderador concluirá los puntos más importantes vertidos por todos ellos. PREPARANDO EL EXAMEN PARA EL CONSEJO Siguiendo las tendencias actuales del Consejo Mexicano de Ginecología y Obstetricia en la evaluación de los médicos para su certificación en la especialidad y en la subespecialidad del ramo, se creó esta nueva sección en la Revista Mexicana de Reproducción, llamada Preparando el examen para el Consejo, donde a través de una breve descripción de un caso clínico, se genera una serie de preguntas seriadas, que tratan de confrontar al médico interesado con un dilema clínico, con el fin de que establezca el diagnóstico de la afección, las pruebas diagnósticas
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idóneas a realizar y el tratamiento más actualizado de la misma. El médico obtendrá retroalimentación del Comité Editorial de la revista al enviar sus respuestas. De esta manera, el ejercicio de aprendizaje concluirá en el momento en que el médico pueda confrontar su pensamiento con el resultado correcto del caso clínico. Con la incorporación de estas dos secciones a nuestra revista estamos seguros que avanzamos todos hacia un mismo objetivo: hacer que el nivel de educación de los miembros de esta sociedad y de los médicos interesados en medicina reproductiva tengan la vía tecnológica más avanzada en la obtención de un conocimiento profundo y claro de estos temas de vanguardia en nuestra especialidad. Dr. Jorge Jaroslav Stern Colin y Nunes immunorep@yahoo.com
Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Rev Mex Reprod 2013;5:117-130
Artículo de revisión
Síndrome de hiperestimulación ovárica Sergio Téllez Velasco,1 Miriam Guadalupe Serrano García2 Resumen
Abstract
El síndrome de hiperestimulación ovárica se define como una respuesta anormalmente elevada de los ovarios ante la estimulación hormonal. Se trata de una complicación iatrogénica causada por el uso y abuso en el tratamiento de infertilidad, principalmente de la hiperestimulación ovárica controlada utilizada en técnicas de reproducción asistida, aunque también puede ocurrir en el tratamiento de inducción de ovulación, y aun en el curso de un embarazo espontáneo. Existen diferentes situaciones que pueden predisponer a este síndrome; entre los factores de riesgo están: edad, sobrepeso, síndrome de ovarios poliquísticos, número de folículos y aumento en las concentraciones séricas de estradiol. Una vez establecido el padecimiento, es necesario clasificarlo para decidir el tipo de tratamiento. El manejo inicial consiste en prevenir la aparición del síndrome detectando oportunamente los factores de riesgo que pueden inducir su aparición, en caso de que a pesar de las medidas de prevención sobrevenga el síndrome, será necesario tratarlo de acuerdo con el grado de hiperestimulación ovárica que se haya establecido. En este artículo se revisa el síndrome de hiperestimulación ovárica; se analiza su fisiopatología, cuadro clínico, clasificación, diagnóstico y tratamiento.
Ovarian hyperstimulation syndrome is defined as an abnormally high ovarian response to hormonal stimulation. It is an iatrogenic complication caused by use and abuse in the treatment of infertility, mainly of the controlled ovarian hyperstimulation used in assisted reproduction techniques, although it may also occur in the treatment of ovulation induction, and even in the course of a spontaneous pregnancy. There are different situations that may predispose to this syndrome; risk factors include: age, overweight, polycystic ovary syndrome, number of follicles and increased serum estradiol concentrations. Once established the condition, it is necessary to classify it to decide the type of treatment. The initial management consists on preventing the emergence of the syndrome by timely detecting risk factors that can induce it, in case that despite prevention measures to develop the syndrome, it will be necessary to treat it in accordance to the degree of ovarian hyperstimulation that has been established. This article examines the ovarian hyperstimulation syndrome, analyzing its pathophysiology, clinical picture, classification, diagnosis and treatment.
Palabras clave: síndrome de hiperestimulación ovárica, reproducción asistida.
Key words: ovarian hyperstimulation syndrome, assisted reproduction.
l síndrome de hiperestimulación ovárica es la respuesta anormalmente elevada de los ovarios ante la estimulación hormonal. El estímulo gonadotrópico de la gonadotropina coriónica humana (hCG) es el denominador común en todos los casos de síndrome de hiperestimula-
ción ovárica, ya que a través de su acción en el receptor de hormona luteinizante pone en marcha el mecanismo fisiopatogénico. El síndrome de hiperestimulación ovárica constituye una complicación iatrogénica causada por el uso de hormonas para estimular la ovulación en ciclos de
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Médico cirujano, La Salle. Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Ginecología y Obstetricia, Biología de la Reproducción Humana, Centro Médico Nacional La Raza. Profesor examinador del Consejo de Biología de la Reproducción. Profesor adjunto de la Especialidad de Biología de la Reproducción Humana y Coordinador clínico de la Unidad de Reproducción Humana HISPAREP, Hospital Español de México. Médico cirujano, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Ginecología y Obstetricia. Residente de la Especialidad de Biología de la Reproducción Humana, Hospital Español de México.
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Correspondencia: Dr. Sergio Téllez V. Hospital Español de México. Ejército Nacional 613, colonia Granada, CP 11520, México, DF. Correo electrónico: sergiotellez@yahoo.com.mx Recibido: octubre, 2012. Aceptado: noviembre, 2012. Este artículo debe citarse como: Téllez-Velasco S, SerranoGarcía MG. Síndrome de hiperestimulación ovárica. Rev Med Reprod 2013;5:117-130. www.nietoeditores.com.mx
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Téllez Velasco S y Serrano García MG
reproducción asistida, así como en el tratamiento de anovulación con inductores de la ovulación, aunque en ocasiones puede ocurrir durante un embarazo espontáneo. También puede observarse en mujeres con síndrome de ovario poliquístico embarazadas, en mujeres con producción elevada de gonadotropina coriónica humana, como en la enfermedad trofoblástica, y en las que padecen hipotiroidismo primario (estimulación directa de la tirotropina sobre el receptor de hormona foliculoestimulante).1 Un ejemplo inusual de síndrome de hiperestimulación ovárica es el que se manifiesta en pacientes con adenomas hipofisarios con producción elevada de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante. Asimismo, se ha reportado este síndrome en pacientes con tumores de las células de la granulosa.2,3 EPIDEMIOLOGÍA El creciente número de ciclos de fertilización asistida de alta complejidad que se registra en todo el mundo se acompaña de un incremento de los casos de síndrome de hiperestimulación ovárica. En una revisión de la epidemiología de este síndrome realizada en 2002, se encontró que antes de la aparición de las técnicas de fertilización in vitro, su incidencia con el uso de gonadotrofinas era de 8.4 a 23% para las formas leves, de 0.005 a 7% para las formas moderadas y de 0.008 a 10% para las formas severas. Con el citrato de clomifeno, el mismo grupo de autores reportó una incidencia de 13.5% para las formas leves en 8,029
ciclos, mientras que los casos moderados y severos fueron esporádicos. Cuando se consideran los ciclos de fertilización in vitro, la incidencia es de 20 a 33% para las formas leves, de 3 a 6% para las formas moderadas y de 0.1 a 2% para las severas.4 FACTORES DE RIESGO Edad
Existen varios estudios que muestran diferencias estadísticamente significativas en las medias de edad de las pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica. Una posible explicación de la mayor vulnerabilidad de las mujeres más jóvenes a este síndrome es que tienen mejor reserva ovárica y mayor densidad de receptores a gonadotropinas, lo que se traduce en mayor respuesta frente a la estimulación ovárica exógena (Cuadro 1). En un estudio realizado por Navot y colaboradores se concluyó que la edad media de 54 pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica fue de 27.8 ± 3.6 años, mientras que la edad media de las 54 pacientes control sanas fue de 31.5 ± 5.7 años.5 En otro estudio efectuado por Lyons y su grupo se encontraron resultados parecidos, ya que la edad media de las mujeres con el síndrome fue de 29.7 ± 1.8 años vs 33.9 ± 0.15 años de las controles.6 Delvigne y colaboradores, en un estudio realizado en Bélgica, que incluyó un gran número de mujeres, reportó una edad media de 30.2 ± 3.5 años en las 128 enfermas vs 32.0 ± 4.5 años de las 256 controles.7
Cuadro 1. Riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica Alto riesgo
Bajo riesgo
Edad menor de 35 años Síndrome de ovario poliquístico Concentración de estradiol sérico alta o en ascenso rápido Número elevado de folículos Número elevado de folículos antrales basales Embarazo Suplementación lútea con hCG Protocolos de agonistas de GnRH
Edad mayor de 35 años Hipogonadotropismo Estradiol sérico bajo Pocos folículos Ovario quiescente Ciclos que no lograron embarazo Suplementación con progesterona Protocolos con citrato de clomifeno o menotropinas
Delgadez ¿? Hormona antimülleriana mayor a 3.36 ng/mL
Obesidad o sobrepeso Hormona antimülleriana menor de 3.36 ng/mL
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Síndrome de hiperestimulación ovárica
Peso
En la actualidad, el índice de masa corporal no se considera un marcador fiable del riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, debido a que sólo un estudio destaca esta relación en pacientes con bajo peso.5 Síndrome de ovario poliquístico
Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico son las más propensas a padecer síndrome de hiperestimulación ovárica, esto se debe probablemente a la mayor cohorte folicular posible de ser reclutada durante la estimulación ovárica.8 En un estudio realizado en 2005, se encontró que 14.5% de las pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica tenía síndrome de ovario poliquístico, mientras que 63% de las pacientes analizadas en otro estudio con síndrome de hiperestimulación ovárica severo mostraban datos ultrasonográficos de síndrome de ovario poliquístico.9,10 Número de folículos y concentración de estradiol
La concentración arbitraria de estradiol sérico por encima de la cual debe considerarse riesgo alto de síndrome de hiperestimulación ovárica es discutible; se sabe que la cifra de estradiol es reflejo de la actividad esteroidogénica de los folículos ováricos desarrollados y puede condicionar hipercoagulabilidad y consecuencias trombóticas por sí misma. El riesgo aumenta con el mayor número de folículos desarrollados durante la estimulación ovárica y el mayor número de ovocitos capturados en los procedimientos de fertilización asistida de alta complejidad. La concentración de estradiol sérico elevada (por ejemplo, más de 6,000 pg/mL) y un alto número de ovocitos recuperados durante la captura (por ejemplo, más de 30 ovocitos) dan 80% de posibilidades de padecer síndrome de hiperestimulación ovárica.11,12 En dos tercios de las pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica severo se encuentra una concentración de estradiol de 3,000 pg/mL. El conteo de folículos mayores de 12 mm tiene mejor valor predictivo del síndrome que la concentración sérica de estradiol. En un estudio realizado en Boston de 1999 a 2007, que evaluó a 183 pacientes con este síndrome que requirieron paracentesis, se observó que 71% tenía un pico menor de
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3,000 pg/mL, 12% tenía una concentración de estradiol entre 3,000 y 4,000 pg/mL, y solamente 17% tenía un pico mayor a 4,000 pg/mL.13 La combinación de una concentración de estradiol mayor de 5,000 pg/mL, junto con 18 folículos de 12 mm, tiene el mejor valor predictivo de síndrome de hiperestimulación ovárica, con sensibilidad de 83% y especificidad de 84%.14 Protocolos de estimulación
Se ha observado que el citrato de clomifeno se asocia raramente con el síndrome de hiperestimulación ovárica (expone al ovario a la acción de las gonadotropinas en baja concentración y corta duración, causando menor reclutamiento folicular), mientras que las gonadotropinas, en todas sus formas, son las que frecuentemente se vinculan con la aparición de este síndrome. Se ha encontrado mayor asociación con los protocolos con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina que con los que se utiliza citrato de clomifeno o menotropinas. Esto puede deberse a la abolición de la luteinización espontánea que se relaciona con el pico de hormona luteinizante, lo cual prevendría un crecimiento folicular excesivo. Al utilizar agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, el número de ovocitos reclutados, la concentración de estradiol y la cantidad de cuerpos lúteos se incrementan, lo que a la larga aumenta la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica. Además, la supresión con agonistas de GnRH confiere un riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, ya sea en protocolo corto o largo.4 Los antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina indujeron menor incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica en algunos ensayos clínicos. En el año 2006, Cochrane publicó una revisión sistemática que incluyó 27 ensayos clínicos con asignación al azar en los que se compararon protocolos de antagonistas de GnRH versus protocolos de agonistas de GnRH. La revisión concluyó que la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica severo fue significativamente menor en los protocolos de antagonistas (p = 0.01; OR 0.60; 95% IC 0.40-0.88), y que en el grupo de agonistas fue necesario aplicar medidas preventivas del síndrome con mayor frecuencia (p = 0.03; OR 0.43; 95% IC 0.200.92).15
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Téllez Velasco S y Serrano García MG
La maduración folicular con dosis altas o repetidas de gonadotropina coriónica humana o, incluso, su utilización en el soporte de la fase lútea, aumenta el riesgo de padecer síndrome de hiperestimulación ovárica. Embarazo
Al lograrse el embarazo, se incrementa la liberación de sustancias vasoactivas (por el aumento persistente de la gonadotropina coriónica humana del trofoblasto) que condicionan mayor severidad del síndrome de hiperestimulación ovárica.16 En 2010, Humaidan y su grupo17 definieron los siguientes factores de riesgo: concentración de hormona antimülleriana basal, punto de corte 3.36 ng/mL, con sensibilidad de 90.5% y especificidad de 80% para predecir síndrome de hiperestimulación ovárica, el conteo de folículos antrales mayor a 14 pronostica hiperrespuesta, tener menos de 33 años de edad, síndrome de hiperestimulación ovárica previo, síndrome de ovario poliquístico o imagen ultrasonográfica de ovario poliquístico, más de 14 folículos el día de la gonadotropina coriónica humana, con diámetro de 11 mm, más de 18 folículos con concentraciones de estradiol sérico mayores a 5,000 ng/mL, lo que tiene una razón de verosimilitud positiva de 5.19 y puede predecir 83% de los casos de síndrome de hiperestimulación ovárica severo, con especificidad de 84%. FISIOPATOLOGÍA La base fisiopatológica de este síndrome aún es motivo de controversia; un fenómeno determinante es el aumento de la permeabilidad vascular que establece la fuga de líquido intravascular a un tercer espacio. Existen varios factores relacionados con este proceso: Estradiol sérico
Inicialmente, era de gran interés la relación entre las altas concentraciones de estradiol y la fisiopatología del síndrome de hiperestimulación ovárica; sin embargo, se ha demostrado que el estradiol no es necesario para la aparición de este síndrome, pues se ha observado en una mujer con deficiencia de la 17,20-desmolasa (con bajas concentraciones de estradiol). Además, las concentraciones de estradiol por sí solas no dan lugar
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al síndrome, que sólo se produce si la gonadotropina coriónica humana también está elevada. Hoy en día, la asociación entre el aumento de las concentraciones de estradiol sérico y el síndrome de hiperestimulación ovárica sólo se considera un marcador simple de la actividad de las células de la granulosa.18 El sistema renina-angiotensina
Las células de la teca del ovario humano producen prorenina y renina activa; de tal forma que al estimularse las células de la teca con menotropinas, gonadotropina coriónica humana, o ambas, se aumenta su producción, es decir, se potencia la actividad del sistema renina-angiotensina hasta aumentar la concentración de angiotensina II, que se ha encontrado alta en el líquido folicular junto con la enzima convertidora de angiotensina. No se ha confirmado que el sistema renina-angiotensina sea el único responsable en la fisiopatología del síndrome de hiperestimulación ovárica, ya que es posible que la activación de este sistema sea secundaria a una respuesta homeostática del organismo para controlar el pasaje de líquido al tercer espacio (la hipotensión activa el sistema renina-angiotensina). Las pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica grave tienen oliguria, retención de sodio e hipernatremia. La patogénesis de la retención de sodio en este síndrome se apoya en la activación intensa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que provoca reabsorción de este elemento en los túbulos renales; esta retención contribuye a la ascitis. Para mantener la circulación adecuada son insuficientes la actividad vasoconstrictora compensatoria, el incremento en el gasto cardiaco y el volumen sanguíneo. Esto provoca un círculo vicioso en el que la hipotensión arterial activa persistentemente el sistema renina-angiotensinaaldosterona y produce la retención continua de agua y sodio, que escapa a la cavidad peritoneal en forma de ascitis. El factor de crecimiento del endotelio vascular
El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es una glicoproteína vasoactiva que estimula la proliferación de células endoteliales y la angiogénesis. Es producido por diferentes células del organismo y en el ovario es sintetizado por las células tecales; se relaciona Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Síndrome de hiperestimulación ovárica
con la aparición y la severidad del síndrome de hiperestimulación ovárica. Parece actuar, al menos en parte, a través del óxido nítrico, ya que la inhibición de éste revierte el aumento de la permeabilidad causado por el factor de crecimiento del endotelio vascular. Además, la incubación de células endoteliales con factor de crecimiento del endotelio vascular induce cambios en la actina celular, lo que provoca debilitamiento de las uniones intercelulares, alterando la permeabilidad del tejido. Albert y su grupo19 resumen cuatro razones por las que el factor de crecimiento del endotelio vascular es un mediador implicado en el síndrome de hiperestimulación ovárica: 1) el VEGF y sus isoformas tienen propiedades vasoactivas; 2) puede identificarse en el líquido folicular; 3) el ARNm se detecta en células de la granulosa luteinizadas; 4) está elevado en el plasma y en el líquido peritoneal de mujeres con síndrome de hiperestimulación ovárica. En esta publicación, los autores también concluyen que el efecto de la gonadotropina coriónica humana en el endotelio vascular está mediado por el VEGF, y que si se bloquea este factor de crecimiento, pueden evitarse los cambios endoteliales que produce la gonadotropina coriónica humana.19 Las citocinas
Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular que actúan sobre la proliferación, la diferenciación, la activación y la movilidad celular. Se postuló que estas sustancias se liberan en respuesta a la agregación plaquetaria en el endotelio, lo que provocaría aumento de la vasodilatación. Algunas de las más estudiadas son las interleucinas (IL) 1, 2, 6 y 8, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la histamina y las prostaglandinas. Se han observado concentraciones elevadas de IL-1 e IL-8 en pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica. Existe una correlación estadísticamente significativa entre la concentración de citocinas plasmáticas y el perfil bioquímico del síndrome, como la leucocitosis y la hemoconcentración. Hace poco se publicó un estudio con asignación al azar en el que se evaluó la participación de la IL-8 en este síndrome. Se observó que las pacientes que lo padecieron de forma severa tuvieron mayor concentración sérica, Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
peritoneal y en el líquido pleural de esta interleucina. La concentración disminuyó significativamente en la fase de curación del síndrome. Se apreció también una correlación estadísticamente significativa entre IL-8 y los parámetros clínicos de aumento de la permeabilidad (hemoconcentración y mayor recuento de glóbulos blancos), el estradiol sérico y la IL-6.20 CUADRO CLÍNICO Y EVOLUCIÓN La aparición de los primeros síntomas ocurre desde el final de la estimulación ovárica e, incluso, se aprecia una ligera acumulación de líquido en la cavidad peritoneal. El síndrome de hiperestimulación ovárica es de alivio espontáneo, la regresión depende de si existe o no embarazo. La regresión se produce espontáneamente cuando no hay embarazo en 10 a 14 días; con la luteolisis y la menstruación, el síndrome desaparece. Pueden existir otros síntomas, como náusea, vómito, dolor abdominal, ascitis, distensión abdominal, aumento de peso o dificultad respiratoria. En caso de embarazo, el síndrome se agrava. Con la fuga al tercer espacio del líquido, como se describió previamente, hay hipovolemia relativa, por lo que este déficit vascular puede afectar órganos vitales. El sistema renal alterado condiciona desequilibrio hidroelectrolítico, deshidratación, hemoconcentración, hiperazoemia e hiperpotasemia. El síndrome de hiperestimulación ovárica severo1 se distingue por: hemoconcentración (hematócrito mayor de 45%), leucocitosis (recuento de glóbulos blancos mayor de 15,000), alteraciones hidroelectrolíticas (hiponatremia: sodio menor de 135 mEq/L; hipercalemia: potasio mayor de 5.0 mEq/L), aumento de las enzimas hepáticas y disminución de la depuración de creatinina (creatinina sérica mayor de 1.2; depuración de creatinina menor de 50 mL/min). Las complicaciones principales1 son: obstétricas (embarazo ectópico, aborto, embarazo múltiple), ginecológicas (rotura de quistes o torsión anexial por aumento de tamaño ovárico), ascitis a tensión, derrame pericárdico, fenómenos tromboembólicos (principal causa de mortalidad en pacientes con este síndrome), insuficiencia renal aguda y alteración de la función hepática.
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Téllez Velasco S y Serrano García MG
CLASIFICACIÓN A lo largo de la historia, el síndrome de hiperestimulación ovárica se ha clasificado de diferentes formas, las más utilizadas son la de Golan y su grupo, la del Centro Nacional de Colaboración para la Salud de Mujeres y Niños de Estados Unidos, dependiente del Instituto Nacional para la Excelencia Clínica de Inglaterra (NICE), así como la de la Sociedad Americana de Medicina de la Reproducción (ASMR). La clasificación de Golan y su grupo (1989) consiste en tres niveles (leve, moderado y severo) y cinco grados (Cuadro 2). La clasificación del Centro Nacional de Colaboración para la Salud de Mujeres y Niños de Estados Unidos se publicó en 2004 (Cuadro 3).
El Comité de Práctica Médica de la Sociedad Americana de Medicina de la Reproducción publicó una guía en la que clasifica el síndrome de hiperestimulación ovárica en dos grupos, con el fin de que el tratamiento de la paciente sea hospitalario o ambulatorio. El síndrome de hiperestimulación ovárica leve incluye las siguientes manifestaciones: molestia en la parte inferior del abdomen, náusea y vómito, diarrea y distensión abdominal (observada en al menos 30% de los ciclos de estimulación ovárica). Los síntomas comienzan, típicamente, después de la ovulación o la recuperación ovocitaria, pero pueden aparecer días después. El avance de la enfermedad se evidencia con la persistencia de los síntomas, que muchas veces empeoran, así
Cuadro 2. Clasificación de Golan (1989) Estadio
Leve
1
Distensión o malestar abdominal Hallazgos del grado 1 más náuseas, vómitos o diarrea. Ovarios aumentados de tamaño hasta 5 a 12 cm
2
3
Moderado
Severo
Hallazgos de grado leve más evidencia ecográfica de ascitis
4
Hallazgos de grado moderado más evidencia clínica de ascitis, o hidrotórax o disnea
5
Todos los hallazgos mencionados en grado severo más alteración en la viscosidad debido a hemoconcentración, alteraciones en la coagulación y en la función renal
Cuadro 3. Clasificación del Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) de Inglaterra (2004) Grado de severidad clínica
Clínica
Ecografía
Leve
Distensión abdominal. Dolor leve
Ovarios < 8 cm
Moderado
Distensión abdominal. Náusea, vómito, diarrea
Severo
Ascitis clínica, derrame pleural, edema
Ovarios 8-12 cm Ascitis Ovarios > 12 cm Ascitis
Crítico
Ascitis a tensión Ovarios > 12 cm Hidrotórax marcado Ascitis marcada Disnea-síndrome de dificultad respiratoria del adulto Oliguria-anuria Tromboembolia Insuficiencia renal
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Laboratorio Hematócrito < 45% GB < 15,000 Hematócrito < 45% GB < 15,000 Hematócrito > 45% GB > 15,000 Anormalidades en la función hepática Hematócrito > 55% GB > 25,000 Anormalidades en la función hepática. Elevación de creatinina
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Síndrome de hiperestimulación ovárica
como por la ascitis, que se manifiesta con la hinchazón abdominal. El síndrome de hiperestimulación ovárica severo o grave17 se manifiesta con dolor, además de: aumento rápido de peso, ascitis a tensión, inestabilidad hemodinámica (hipotensión ortostática, taquicardia), dificultad respiratoria (taquipnea), oliguria progresiva, anomalías analíticas (hemoconcentración, hematócrito mayor de 45%, leucocitosis mayor de 15,000, hiponatremia menor de 135 mEq/L e hipercalemia mayor de 5 mEq/L), alteración de las enzimas hepáticas, creatinina sérica mayor de 1.2 y aclaramiento de creatinina menor de 50 mL/h. Existe también una clasificación evolutiva: 18 a) temprano, tres a siete días después de la gonadotropina coriónica humana (administración exógena de hCG). En algunas revisiones se considera hasta el día 9; y b) tardío, de 12 a 17 días después de la administración de gonadotropina coriónica humana (producción endógena de hCG). Con frecuencia, el estado temprano se une con el tardío. TRATAMIENTO El tratamiento puede ser ambulatorio o requerir hospitalización, de acuerdo con la gravedad del cuadro clínico.21.24 Las pacientes con manifestaciones leves de síndrome de hiperestimulación ovárica pueden ser tratadas de manera ambulatoria. El tratamiento suele requerir sólo analgésicos por vía oral y asesoramiento según la progresión de los signos y síntomas de la enfermedad. Se recomienda no administrar analgésicos no esteroides (por el riesgo de daño renal), sino paracetamol. Debe evitarse el coito debido a que puede ser doloroso y aumenta el riesgo de rotura de ovario. El empeoramiento general del síndrome de hiperestimulación ovárica requiere antieméticos y analgésicos más potentes. La mayoría de las pacientes pueden ser tratadas satisfactoriamente de manera ambulatoria, pero necesitan una evaluación más cuidadosa que incluya examen físico y ultrasonido frecuentes (para detectar el aumento de la ascitis), mediciones diarias de peso y toma de laboratorio Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
con determinaciones seriadas de hematócrito, electrólitos y creatinina sérica. La vigilancia cuidadosa es fundamental y debe implicar la comunicación diaria para asegurar la detección oportuna del avance de la enfermedad. Las recomendaciones para el tratamiento ambulatorio del síndrome de hiperestimulación ovárica persistente son: • La ingestión de al menos un litro de líquidos al día; todas las bebidas disponibles en el mercado con complementación electrolítica son preferibles a otras bebidas. • Debe evitarse el ejercicio físico intenso por el riesgo de torsión ovárica cuando los ovarios son significativamente más grandes; sin embargo, debe mantenerse la actividad física. El reposo en cama no se justifica, ya que puede aumentar el riesgo de tromboembolia. • El peso debe registrarse diariamente, así como la frecuencia y el volumen de la producción de orina. • El aumento de peso de más de dos libras (0.9 kg) por día o la disminución de la frecuencia urinaria obligará a repetir el examen físico, el ultrasonido y el análisis de laboratorio que incluya hematócrito, electrólitos y creatinina sérica. • Las pacientes embarazadas con síndrome de hiperestimulación ovárica deben ser vigiladas de cerca debido a que el riesgo de padecer enfermedad severa es particularmente alto por el aumento rápido de las concentraciones séricas de gonadotropina coriónica humana. • En los ciclos de reproducción asistida de alta complejidad, puede ser necesario considerar la criopreservación; todos los embriones y la transferencia pueden aplazarse y realizarse en otro ciclo, después de que los síntomas hayan desaparecido por completo. Aunque las tasas de embarazo en los ciclos de transferencia de embriones criopreservados son generalmente menores que en los ciclos en fresco, este enfoque puede reducir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica severa, sin una marcada disminución de las tasas de embarazo por ciclo. La enfermedad grave que requiere hospitalización es relativamente poco común, pero de ninguna manera rara.
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La hospitalización puede ser ineludible, según la severidad de los síntomas, la necesidad de analgésicos y otras consideraciones de tipo social (disponibilidad de supervisión responsable de un adulto, apoyo y asistencia con el cuidado infantil). Dado el alcance y la gravedad de los síntomas, así como las complicaciones potenciales, la mayoría de las mujeres con síndrome de hiperestimulación ovárica que se hospitalizan ameritan una supervisión más cuidadosa y un tratamiento agresivo. No hay un solo síntoma o signo como indicación absoluta, pero debe considerarse la hospitalización cuando se observen uno o más de los siguientes datos clínicos: • Dolor abdominal intenso o signos peritoneales. • Náusea y vómito intratables que impiden la ingestión adecuada de líquidos. • Oliguria severa o anuria. • Ascitis a tensión. • Disnea o taquipnea. • Hipotensión (respecto al valor basal), mareo o síncope. • Desequilibrio electrolítico grave (hiponatremia, hiperpotasemia). • Hemoconcentración. • Alteraciones de las pruebas de función hepática. Los hallazgos de laboratorio21 en mujeres con síndrome de hiperestimulación ovárica severo incluyen: • Hemoconcentración (hematócrito mayor de 45%). • Leucocitosis (recuento de leucocitos mayor de 15,000). • Desequilibrio en los electrólitos (hiponatremia: sodio menor de 135 mEq/L; hipercalemia: potasio mayor de 5 mEq/L). • Elevación de enzimas hepáticas. • Disminución del aclaramiento de creatinina (creatinina sérica mayor de 1.2; aclaramiento de creatinina menor de 50 mL/min). Las recomendaciones para la evaluación y el seguimiento de las pacientes hospitalizadas con síndrome de hiperestimulación ovárica son las siguientes: • Toma de signos vitales (cada dos a ocho horas, según el estado clínico).
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Registro diario del peso. Examen físico completo (todos los días, evitando la exploración bimanual de los ovarios debido al riesgo de rotura de ovario). Medición de la circunferencia abdominal (en el ombligo, registrada al día). Control de la ingestión y salida de líquidos (todos los días, o más a menudo) según sea necesario. Ultrasonido (ascitis, tamaño de los ovarios), que se repite cuando en caso necesario para orientar la gestión o la paracentesis. Radiografía de tórax y ecocardiograma (cuando se sospecha derrame pleural o pericárdico), repetir en caso necesario. Oximetría de pulso (para pacientes con síntomas o sospecha de edema pulmonar). Recuento sanguíneo completo (todos los días o más frecuente en caso necesario). Electrólitos (diario). Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina, repetir en caso necesario. Enzimas hepáticas, repetir en caso necesario. Reevaluación cuidadosa y frecuente de las pacientes hospitalizadas con síndrome de hiperestimulación ovárica grave.
Las quejas de aumento de dolor abdominal y distensión demandan inmediata atención; el dolor y la ascitis pueden ocultar la rotura del ovario o una hemorragia aguda intraabdominal. Las evaluaciones clínicas y de laboratorio seriadas permiten estimar el avance de la enfermedad, para juzgar la respuesta al tratamiento y reconocer la evidencia del alivio.21 Las pacientes hospitalizadas requieren de manera urgente la administración de fluidos por vía intravenosa para lograr la expansión de volumen; sin embargo, debe tomarse en cuenta la permeabilidad vascular que acompaña al síndrome de hiperestimulación ovárica grave. La función renal y la pulmonar deben ser monitoreadas cuidadosamente. Los preceptos para el manejo de fluidos en pacientes hospitalizadas con enfermedades graves concomitantes con el síndrome de hiperestimulación ovárica son los siguientes: Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
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1. El control estricto de la ingestión de líquidos y la diuresis son esenciales hasta que los síntomas desaparezcan. 2. La ingestión de líquidos debe ser cuidadosamente registrada y limitada a las cantidades necesarias para mantener a la paciente cómoda. 3. La hidratación inicial rápida puede lograrse con un bolo de líquido intravenoso (500 a 1,000 mL). A partir de entonces, los líquidos deben administrarse con prudencia, en los volúmenes necesarios para mantener la producción adecuada de orina (más de 20 a 30 mL/h) y revertir la hemoconcentración. La solución salina normal con 5% de dextrosa es preferible a la solución de Ringer lactato, dada la tendencia a la hiponatremia. La prioridad es la corrección de la hipovolemia, la hipotensión y la oliguria, tomando en cuenta que la reposición de los líquidos puede contribuir a la acumulación de la ascitis. 4. La albúmina (25%) a dosis de 50 a 100 g se administra en infusión durante cuatro horas y se repite cuatro a doce horas después, según sea necesario; es un expansor de plasma eficaz cuando la infusión de solución salina normal no puede alcanzar o mantener la estabilidad hemodinámica y la producción adecuada de orina. La albúmina es el expansor preferido de plasma, aunque también existen otros (por ejemplo, manitol, plasma fresco congelado). El dextrano se ha asociado con el síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto, por lo que es mejor evitarlo. 5. El tratamiento con diuréticos (por ejemplo, furosemida a dosis de 20 mg por vía intravenosa) puede considerarse después de que se ha restaurado un adecuado volumen intravascular (hematócrito menor de 38%). La administración prematura o excesiva de diuréticos puede agravar la hipovolemia y la hemoconcentración, aumentando así el riesgo de tromboembolia. 6. Cuando hay evidencia de que el síndrome se está aliviando (disminución de los síntomas), debe reducirse la administración intravenosa de líquidos y aumentar la administración oral. 7. La hipercalemia está vinculada con riesgo de arritmias cardiacas. El manejo agudo consiste en Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
tratamientos que transporten potasio hacia el espacio intracelular (insulina, glucosa, bicarbonato de sodio, albuterol) o que protejan al corazón de los efectos de la elevación de las concentraciones de potasio (gluconato de calcio). Las manifestaciones electrocardiográficas de hipercalemia (intervalo PR y QRS prolongado, depresión del segmento ST, ondas T altas) indican la necesidad de un tratamiento inmediato con gluconato de calcio. El Kayexalate® es una resina de intercambio catiónico que elimina el potasio del cuerpo, pero funciona más lentamente (inicio de acción de una a dos horas); puede administrarse por vía oral o rectal como un enema de retención. La paracentesis guiada por ultrasonido puede estar indicada para las pacientes con ascitis que causa dolor, afectación de la función pulmonar (por ejemplo, taquipnea, hipoxia, hidrotórax) u oliguria-anuria que no disminuye con el tratamiento con líquidos apropiados. Puede utilizarse un abordaje transvaginal o transabdominal, bajo la guía del ultrasonido. No se ha establecido el volumen de líquido óptimo que debe eliminarse en una sola ocasión y en qué intervalo de tiempo. La rápida eliminación de grandes volúmenes de líquido de ascitis puede desencadenar una descompensación peligrosa en pacientes de edad avanzada con ascitis maligna. El riesgo de complicaciones en las mujeres jóvenes y sanas con síndrome de hiperestimulación ovárica es generalmente pequeño; sin embargo, es prudente eliminar el líquido a un ritmo pausado hasta que se alcance el efecto deseado, mientras que se vigila cuidadosamente la respuesta de la paciente. La paracentesis seriada puede ser necesaria para mantener una adecuada función renal y pulmonar. La ascitis severa puede ser concomitante con hidrotórax secundario a la transferencia de líquido del abdomen al tórax a través del conducto torácico. La paracentesis generalmente es efectiva para el alivio del hidrotórax; la toracocentesis se reserva para las pacientes con derrames pleurales bilaterales o severos persistentes. La tromboembolia es una complicación potencialmente mortal del síndrome de hiperestimulación ovárica grave, y deben garantizarse medidas profilácticas. Se recomiendan las medias de soporte venoso de larga du-
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ración y el tratamiento profiláctico con heparina (5,000 U SC, cada 12 horas). El uso de un dispositivo neumático de compresión intermitente es aconsejable cuando los síntomas limitan la deambulación u obligan a la paciente a permanecer en la cama. Si los signos y síntomas que sugieren tromboembolia aumentan, se requerirán medidas adicionales de diagnóstico (gasometría arterial, escaneo de ventilación-perfusión); la anticoagulación terapéutica se instaura cuando el diagnóstico se confirma o se sospecha fuertemente. La admisión a una unidad de cuidados intensivos puede ser necesaria para manejar complicaciones tromboembólicas, insuficiencia renal o daño pulmonar que no responde a los cuidados paliativos y paracentesis. La insuficiencia renal a menudo responde a dosis bajas de dopamina (0.18 mg/kg/h) para dilatar los vasos renales y aumentar el flujo sanguíneo a esa zona. Puede requerirse la vigilancia invasora de la presión venosa central o diálisis. El tratamiento pulmonar incluye suplementos de oxígeno, toracentesis y ventilación asistida cuando las medidas conservadoras fallan. Las pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica grave pueden necesitar tratamiento quirúrgico por un quiste ovárico roto con hemorragia o torsión, o por un embarazo ectópico. PREVENCIÓN Deben identificarse los grupos de riesgo, los cuales muestran algunas de estas características: • Edad menor de 35 años. • Delgadez. • Síndrome de ovario poliquístico. • Concentración de estradiol sérico alta o en ascenso rápido. • Gran número de folículos. • Numerosos folículos antrales basales. • Protocolos de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina. Cuando se identifica riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, es preferible aplicar bajas dosis de gonadotropinas durante el protocolo de estimulación.
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Los protocolos de estimulación en los que se administran antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina disminuyen la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica, aunque los metanálisis no lo confirman. Los agonistas de hormona liberadora de gonadotropina producen una liberación repentina de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante que son capaces de remedar el pico fisiológico de la hormona luteinizante y producir maduración ovocitaria, por lo que pueden administrarse en lugar de la gonadotropina coriónica humana y disminuir la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica; sin embargo, no se recomienda la administración de estos agonistas en la maduración ovocitaria, a diferencia de cuando se utilizan antagonistas de GnRH durante la estimulación.25 La cancelación del ciclo consiste en la omisión de la administración de gonadotropina coriónica humana, que es el evento principal en la génesis del síndrome de hiperestimulación ovárica; por tanto, si no se aplica, se evita el síndrome. Es necesario reconocer objetivamente el riesgo potencial real del síndrome de hiperestimulación ovárica antes de decidir cancelar el ciclo, tomando en cuenta las consecuencias económicas y emocionales que implica. Deben evitarse las relaciones sexuales, además de mantener el bloqueo del eje hipotálamohipofisario mediante análogos de la hormona liberadora de gonadotropina hasta la siguiente menstruación, para evitar una descarga natural de hormona luteinizante. Una alternativa viable a la cancelación del ciclo en situaciones de riesgo evidente (estradiol mayor a 3,000 pg o más de 20 folículos) es el coasting, que consiste en suspender la administración de gonadotropinas y continuar con el análogo de GnRH hasta que las cifras de estradiol bajen a 2,500 o 3,000 pg (apoptosis de folículos inmaduros y disminución del factor de crecimiento del endotelio vascular).26,27 El coasting utiliza las diferentes sensibilidades que tienen los folículos a las gonadotropinas, de manera que se impide el crecimiento de los pequeños y medianos folículos que terminan en apoptosis o atresia al suspender la administración de gonadotropinas. Al disminuir, sin eliminar completamente, la reserva de células de la granulosa, se reduce la cantidad de receptores de hormona luteinizante o gonadotropina coriónica humana Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
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en las células de granulosa remanentes. La hormona foliculoestimulante activa el crecimiento y la aparición de receptores de hormona luteinizante o gonadotropina coriónica humana en las células de la granulosa; por tanto, si se detiene el aporte de hormona foliculoestimulante, estas células entran en apoptosis, por lo que se reduce la cantidad de células capaces de luteinizarse y liberar sustancias vasoactivas que favorecen la aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica. Muchos autores están de acuerdo en que las mujeres con 15 a 20 folículos mayores de 15 mm tienen mayor riesgo de padecer síndrome de hiperestimulación ovárica. Además, el criterio de riesgo establecido con base en el estradiol sérico es aun más cuestionado. Gran parte de los autores toman como límite superior para iniciar el coasting valores de estradiol mayores de 3,000 pg/mL, y unos pocos lo indican con valores superiores a 6,000 pg/mL; sin embargo, cuando se utilizan umbrales más altos para iniciar el coasting (6,000 pg/mL) hay mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y surge la necesidad de tiempos más largos de coasting, lo cual se asocia con menor tasa de embarazo y de implantación.28 El coasting produce una regulación a la baja del gen del factor de crecimiento endotelial vascular y disminuye la secreción proteica, así como la concentración de la proteína VEGF en el líquido folicular (p < 0.001) y la expresión de su ARNm.29 La evidencia disponible sugiere que el coasting no afecta negativamente los resultados en ciclos de fecundación in vitro, a menos que sea prolongado (más de tres días).30 Si a pesar del coasting el estradiol sigue elevado después de tres días, hay que congelar los embriones, ya que puede bajar la tasa de implantación debido a la calidad endometrial que se encuentra alterada por las altas concentraciones de estradiol. El estradiol debe medirse a diario, ya que un descenso brusco (por debajo de 1,000 pg/mL) puede afectar los resultados del ciclo, e incluso hacer necesaria su cancelación. García-Velasco y colaboradores31 recomiendan: • Comenzar el coasting cuando se observa: ◦ concentraciones de estradiol sérico mayores de 4,500 pg/mL. Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
◦
producción de estradiol mayor de 150 pg por folículo de 16 a 18 mm. ◦ de 15 a 30 folículos maduros. • Realizar mediciones diarias de estradiol sérico. • Administrar gonadotropina coriónica humana (5,000 UI) o agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (0.2 mg) cuando la medición de estradiol sérico sea menor de 3,500 pg/mL. Los criterios de cancelación deben individualizarse en cada caso, pero como parámetros orientativos, se sugiere la cancelación del ciclo si: • La concentración sérica de estradiol es mayor de 6,500 pg/mL. • Hay 30 folículos maduros. • El coasting dura más de cuatro días. Durante la aspiración folicular de pacientes con riesgo elevado de síndrome de hiperestimulación ovárica puede utilizarse albúmina humana a dosis de 50 g al 25% para aumentar la presión oncótica intravascular y evitar la pérdida de líquidos al tercer espacio. La aplicación de este producto biológico de origen humano puede tener efectos secundarios, como náusea, vómito, fiebre o anafilaxia, así como la transmisión de virus/priones, por lo que debe usarse con precaución. Un reciente metanálisis de cinco ensayos controlados con distribución al azar demostró que la administración profiláctica de albúmina reduce significativamente el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (OR 0.28, IC de 95%: 0.110.73); la infusión de albúmina puede prevenir un caso de síndrome de hiperestimulación ovárica grave por cada 18 mujeres en situación de riesgo que son tratadas.32 No obstante, en un estudio prospectivo, con distribución al azar y experimental realizado después de la publicación del metanálisis, no se encontró beneficio.33 En la actualidad, se están investigando los efectos del hidroxietilalmidón al 6% (HES), un sustituto coloidal del plasma, en la prevención y tratamiento del síndrome de hiperestimulación ovárica. Su aplicación en la prevención del síndrome se evaluó en un estudio controlado, con distribución al azar y doble ciego, donde se demostró un efecto benéfico significativo (p = 0.031).34 En otro estudio se distribuyeron al azar 250 pacientes en tres grupos que recibieron: placebo, albúmina e hidroxietilalmidón. No hubo diferencia significativa
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entre los tres grupos respecto del número de ovocitos captados, el número de embriones transferidos ni las tasas de embarazo (p > 0.05). No hubo ningún caso de síndrome de hiperestimulación ovárica severo en los grupos de hidroxietilalmidón o albúmina, mientras que sí hubo cuatro en el grupo placebo (p < 0.05).35 Los agonistas de dopamina obstaculizan la unión del factor de crecimiento endotelial vascular a su receptor, por lo que se impide la neoangiogénesis y el aumento de permeabilidad vascular. Se recomienda su administración desde el día de la gonadotropina coriónica humana hasta la transferencia. En 2007 se publicó un ensayo clínico con distribución al azar, doble ciego, en mujeres ovodonantes con riesgo aumentado de síndrome de hiperestimulación ovárica (más de 20 folículos, más de 20 ovocitos captados). Las voluntarias fueron asignadas al azar y 37 de ellas recibieron 0.5 mg/día de cabergolina, mientras que otras 32 recibieron placebo. Los comprimidos se administraron desde el día de la aplicación de la gonadotropina coriónica humana hasta el día 8 posterior a la misma. En el grupo tratado se observaron valores significativamente menores en el hematócrito (p < 0.01), la hemoglobina (p = 0.003) y la ascitis (p = 0.005). La incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica moderado fue de 20% en el grupo tratado y de 43.8% en el grupo placebo (p = 0.04).36 En un estudio con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico se evaluaron tres dosis por vía oral (50, 100, 200 mg/día) de quinagolida, un derivado no ergot agonista de la dopamina; la administración comenzó el día de la gonadotropina coriónica humana y continuó durante 17 a 21 días sin ajuste de la dosis, en comparación con placebo, en 182 pacientes de fertilización in vitro con 20 a 30 folículos de 10 mm. La incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica temprano moderado-severo fue de 23% (12/53) en el grupo placebo y de 12 (6/51), 13 (7/52) y 4% (1/26) en los grupos de 50, 100 y 200 mg de quinagolida al día, respectivamente. La tasa de síndrome de hiperestimulación ovárica temprano moderado-severo fue significativamente menor en todos los grupos de quinagolida combinado, en comparación con el placebo (p = 0.019; OR 0.28 IC 95% 0.09-0.81).37 Los medicamentos sensibilizadores a insulina también han demostrado un efecto benéfico en la disminución de
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la incidencia de este síndrome en pacientes en alto riesgo, como las mujeres con síndrome de ovario poliquístico. En un estudio prospectivo, con distribución al azar y experimental, realizado por Palomba y su grupo en 2011, se encontró que las tasas de síndrome de hiperestimulación ovárica y de cancelación se redujeron significativamente en las pacientes tratadas con metformina a dosis de 500 mg cada ocho horas. El riesgo relativo de síndrome de hiperestimulación ovárica fue de 0.28 (IC 95%, 0.110.67); sin embargo, al administrar metformina, la duración de la estimulación y la cantidad total de gonadotropinas utilizadas se incrementaron significativamente, mientras que el pico de las concentraciones de estradiol se redujo, también, de manera significativa.38 En un estudio retrospectivo comparativo con placebo, efectuado en pacientes con síndrome de ovario poliquístico, se observó que la infusión intravenosa de gluconato de calcio al 10%, desde el día de la aspiración hasta el día de la transferencia, disminuyó significativamente la tasa de síndrome de hiperestimulación ovárica.39 Debe considerarse la criopreservación de embriones para no agravar el cuadro de síndrome de hiperestimulación ovárica iniciado. CONCLUSIONES El síndrome de hiperestimulación ovárica es un padecimiento bien establecido que toda paciente que recibe tratamiento de infertilidad –específicamente inducción de ovulación o estimulación ovárica controlada, ya sea para inseminación o para técnicas de reproducción asistida de alta complejidad– tiene riesgo de sufrir. La paciente debe estar consciente y enterada de dicho riesgo y el médico especialista debe conocer perfectamente cómo prevenirlo, diagnosticarlo, clasificarlo y tratarlo una vez que se establece. REFERENCIAS 1.
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
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Tópicos de interés
Endometriosis: causas, histopatogenia y epidemiología en México y el mundo Antonio García Luna,1 Raymundo Preciado Ruiz,2 David Manterola Álvarez,2 Rosa Martha Luna Rojas,3 Antonio García Luna Vásquez4 Resumen
Abstract
La endometriosis es una enfermedad con alta prevalencia entre la población general de todo el mundo (10 a 15%). En México, específicamente, se estima que afecta a cerca de 35% de las mujeres infértiles. El origen de la endometriosis se desconoce, si bien se han propuesto diferentes teorías para explicarla. El endometrio ectópico puede desarrollarse a partir de cambios en las células locales o por el arribo de células provenientes del endometrio. Se han descrito numerosas alteraciones en la endometriosis, como: trastornos genómicos innatos y adquiridos, insuficiencia inmunológica, inflamación intensa, exceso de acción estrogénica, mala respuesta progestacional local, cambios en la matriz extracelular del tejido receptor del implante y neoneuroangiogénesis propia en el tejido anormal, pero no han podido establecerse con certeza los factores desencadenantes y la secuencia de eventos que conducen a la enfermedad. Destacan en la fisiopatología el proceso inflamatorio y la dependencia estrogénica del padecimiento. La continuación de la investigación histopatogénica otorga una esperanza para comprender mejor la endometriosis.
Endometriosis is an extremely prevalent disease, affecting 1015% of the population worldwide. In our country, it is estimated that this disease affects 35% of women with infertility. The etiology of endometriosis is unknown. Different theories have been proposed to explain it. The ectopic endometrium can develop from changes in local cells or by the arrival of endometrial cells. Numerous alterations in endometriosis have been described including: innate and acquired genomic disorders, immunological failure, intense inflammation, local estrogenic excess and poor progestational response, changes in the extra-cellular matrix and modifications of neuro neo-angiogenesis in the recipient tissue. However, the triggering cause and the sequence of events that lead to the development of the disease have not been established with certainty. Highlighted in the physiopathology, are the inflammatory process and the estrogen dependence of the disease. In the future, the continued histopathogenic research will provide hope to better understand and solve the enigma of endometriosis.
Palabras clave: endometriosis, endometrio, inflamación peritoneal, insuficiencia inmunológica.
Key words: endometriosis, endometrium, peritoneal inflammation, immune failure.
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Médico ginecoobstetra, especialista en biología de la reproducción humana. Hospital Médica Sur. Médico ginecoobstetra, especialista en biología de la reproducción humana. Hospital Ángeles del Pedregal. Médico ginecoobstetra, especialista en biología de la reproducción humana. Reproductive Medicine Associates of New York en México. Residente del segundo año de ginecología y obstetricia. Instituto Nacional de Perinatología.
Correspondencia: Dr. David Manterola Álvarez. Hospital Ángeles del Pedregal. Consultorio 782, Torre de Especialidades Quirúrgicas. Camino a Santa Teresa 1055, colonia Héroes de Padierna, CP 10700, México, DF. Recibido: octubre, 2012. Aceptado: diciembre, 2012. Este artículo debe citarse como: García-Luna A, Preciado-Ruiz R, Manterola-Álvarez D, Luna-Rojas RM, García Luna-Vásquez A. Endometriosis: causas, histopatogenia y epidemiología en México y el mundo. Rev Mex Reprod 2013;5:131-136. www.nietoeditores.com.mx
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a prevalencia de la endometriosis se ha estudiado y reportado principalmente en grupos o series de pacientes con características o padecimientos determinados, como infertilidad, dismenorrea, dispareunia o dolor pélvico crónico; sin embargo, la prevalencia en la población general aún no es muy precisa debido a que los síntomas son inespecíficos y diversos, y la mayoría de las pacientes no los experimenta. En el mundo, se calcula que la endometriosis afecta a 10-15% de la población general.1-4 La prevalencia parece ser menor en mujeres negras y asiáticas que en las caucásicas.3,5 Con la laparoscopia como técnica diagnóstica de mínima invasión, se han logrado visualizar directamente los órganos pélvicos y han podido establecerse algunas cifras acerca de la prevalencia en grupos específicos.
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En mujeres con diagnóstico de infertilidad, ya sea primaria o secundaria, se estima una prevalencia de 10 a 50% en quienes se realiza laparoscopia en comparación con 6 a 10% de mujeres sin antecedentes de infertilidad.1-3,6 En pacientes a quienes se les ha practicado alguna intervención ginecológica mayor por cualquier indicación, se calcula en 1%; y en mujeres a quienes se les ha realizado esterilización o ligadura de las trompas uterinas se ha observado en 3.7 a 7%.1 En estas mujeres, se recomienda evaluar durante la operación el apéndice cecal, ya que se ha encontrado endometriosis en este sitio anatómico en 2 a 4%.4,7 En las pacientes con dolor pélvico explorado mediante laparoscopia, se ha determinado en 12 a 32%, y específicamente en el grupo de adolescentes con dismenorrea severa o dolor pélvico crónico se ha fijado una prevalencia de 50 a 70%.7-9 Se ha apreciado disminución del riesgo de padecer endometriosis en pacientes con embarazos múltiples, periodos largos de lactancia materna, menarquia tardía (después de los 14 años de edad), tabaquismo y en quienes practican ejercicio intenso. 7,10,11 Además, en pacientes nulíparas con menarquia temprana-menopausia tardía, en edad reproductiva (entre 25 y 35 años de edad), con proiomenorrea,2 hiperpolimenorrea, dismenorrea, anomalías müllerianas y consumo frecuente de alcohol, se incrementa el riesgo de padecer la enfermedad.5,12-14 En México existen pocos estudios del aspecto epidemiológico de la endometriosis; se reportan incidencias sólo en grupos de pacientes con padecimientos específicos, principalmente infertilidad, donde alcanza incluso 34.5%.15 Asimismo, se ha observado que la endometriosis es mucho más frecuente en pacientes jóvenes en edad reproductiva y con alguna malformación mülleriana, similar a lo comunicado en varios países.16-19 En pacientes con infertilidad que han recurrido a técnicas de reproducción asistida, como las capturas ovulares, se reporta endometriosis ovárica incidental en 0.7%.13 FISIOPATOGENIA La endometriosis continúa siendo una enfermedad enigmática. A pesar de los avances científicos recientes, no
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ha logrado esclarecerse su origen.20 Se han propuesto diversas teorías, algunas de las cuales son:21 1) La endometriosis se origina a partir del endometrio uterino. A) Teoría de la menstruación retrógrada. Propuesta originalmente por Sampson, 22 implica el paso de tejido endometrial por vía transtubaria hacia la cavidad peritoneal. Favorecen a esta teoría: a) el flujo retrógrado transtubario, que es un fenómeno común en la mayoría de las mujeres sanas; b) los procesos que condicionan una obstrucción del flujo menstrual al exterior del útero, como la estenosis cervical y el septo uterino, se acompañan con frecuencia de endometriosis y c) la distribución anatómica de las lesiones endometriósicas en la cavidad peritoneal hace suponer un origen transtubario del endometrio eutópico. Estas observaciones se basan en la mayor frecuencia de implantes en la hemipelvis izquierda, en donde el colon provocaría mayor estasis de la menstruación retrógrada, así como en la hemipelvis posterior y el fondo de saco de Douglas, en donde la gravedad condicionaría mayor colección del flujo retrógrado. B) Diseminación hematógena o linfática del tejido endometrial. Esto podría explicar la endometriosis a distancia, también se ha demostrado la existencia de conexiones linfáticas del endometrio al ovario. Sin embargo, si la menstruación retrógrada es un proceso común y la diseminación vascular es factible, ¿por qué no todas las mujeres padecen endometriosis? Esto probablemente se debe a fenómenos hereditarios o adquiridos que inducen fallas en la eliminación inmunológica del tejido menstrual, a alteraciones en los procesos que impiden su adhesión al peritoneo, y a la invasión del mismo, con la aparición de neurovascularidad propia y crecimiento ulterior. 2) La endometriosis se origina de tejidos diferentes al uterino. A) Metaplasia celómica. B) Restos müllerianos. C) Células madre. Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Endometriosis
Hace poco, Oliveira y Silveira23,24 sugirieron que la endometriosis posiblemente se debe a la migración de células madre hacia en el endometrio, el peritoneo, o ambos, donde ocurre una transformación anormal y se convierten en células endometriósicas. Esta teoría también podría explicar la endometriosis en partes lejanas del cuerpo. HISTOPATOGENIA De forma independiente al origen de las células endometriósicas, la enfermedad se inicia con la existencia de estas células en la cavidad abdominal o en algún otro sitio del organismo. ¿Cuáles son los fenómenos que permiten la supervivencia, el desarrollo y el crecimiento del endometrio ectópico? A continuación se mencionan algunos de los procesos considerados clave para la aparición de la endometriosis en la cavidad peritoneal (Figura 1).
Endometrio ectópico
Es factible que el endometrio eutópico de las mujeres con endometriosis esté alterado y esto origine el proceso de la endometriosis.25-29 Existe mayor posibilidad de implantación de fragmentos tisulares grandes que de células aisladas, lo que ocurre en la menstruación retrógrada. También se ha demostrado que en el endometrio de mujeres con la enfermedad se produce en mayor cantidad la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), lo que ayudaría a evitar la eliminación del tejido endometriósico por las células naturales asesinas, y las células del interior de los fragmentos tisulares tendrían mayor posibilidad de evadir la eliminación inmunológica.21 Insuficiencia inmunológica
Se ha supuesto que las mujeres con endometriosis tienen un sistema inmunológico alterado, pues se observa en ellas mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias. Es factible que las alteraciones del sistema
Repoblación de células madre alteradas en el endometrio
Endometrio alterado geneticamente
Menstruación retrógrada
Fragmento endometrial en el peritoneo Cicatrización, fibrosis y retracción Insuficiencia inmunológica para eliminar todo el fragmento Neuro-angiogénesis y proliferación del implante Supervivencia de las células interiores del fragmento Sobreexpresión estrogénica y escasa respuesta progestacional en el implante
Inflamación peritoneal
Destrucción del epitelio superficial peritoneal/ovárico
Respuesta endometriósica al ciclo hormonal Microhemorragia
Exposición de la matriz intercelular
Adhesión de las células endometriósicas a la matriz
Figura 1. Origen e histopatogénesis de la endometriosis. Se muestran los posibles eventos en la aparición de la endometriosis peritoneal. La inflamación es un proceso constante, que acompaña y tal vez promueva los diferentes procesos en la instalación de la enfermedad.
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inmunológico contribuyan a la evasión de las células endometriósicas de la limpieza inmunológica que, en condiciones normales, impide la implantación de ese tejido en la superficie peritoneal.30-33 Supervivencia de la célula endometriósica
Es posible que la célula endometriósica tenga un poder de proliferación mayor que la célula endometrial normal o, bien, capacidad de apoptosis disminuida, lo que favorecería mayor posibilidad de supervivencia. La endometriosis posee un componente hereditario, pues se ha observado que las familiares en primer grado de mujeres con endometriosis severa tienen un riesgo seis veces mayor de padecer la enfermedad que las familiares de mujeres sanas. Se ha establecido un locus de susceptibilidad de padecer la enfermedad en las regiones cromosómicas 10q26 y 7p15. También se ha demostrado la sobrerregulación del gen antiapoptosis BCL en el endometrio ectópico y eutópico de mujeres afectadas. Estas características heredadas favorecerían la supervivencia de la célula endometriósica. Asimismo, se ha propuesto que existen alteraciones genéticas adquiridas en las mujeres con la enfermedad: se ha encontrado una mutación del gen supresor tumoral PTEN en el endometrio eutópico. En varios estudios se ha demostrado una ventaja innata o adquirida del endometrio eutópico para poder convertirse en endometrio ectópico, ya sea por cambios en el genoma o por la expresión de proteínas. Se han demostrado alteraciones en los siguientes factores: BCL-2 (antiapoptosis), CYP19 (enzima aromatasa), 17B-HSD-2 (hidroxiesteroide deshidrogenasa), IL-6, TNF-a, TGF-B (citocinas), NF-KB (factor de transcripción) y otros.21,28 Inflamación
Múltiples reportes apuntan a que la endometriosis es una enfermedad inflamatoria. El líquido peritoneal de mujeres con endometriosis es rico en macrófagos activados y diferentes citocinas y quimiocinas. Se ha detectado: interleucina (IL) IL-1B, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), quimiocina RANTES (regulador en la activación normal de las células T, expresado y secretado) y factor de inhibición de migración de los macrófagos y haptoglobinas. Se desconoce si este lí-
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quido peritoneal alterado es consecuencia o causa de la endometriosis. El factor nuclear Kappa B es una proteína que regula a muchos de los péptidos proinflamatorios observados en la endometriosis; induce inflamación y disminuye la apoptosis celular. En las pacientes con endometriosis está aumentado en el endometrio ectópico y en el eutópico. Asimismo, en el microambiente endometriósico existen altas concentraciones de prostaglandinas. Los macrófagos peritoneales tienen concentraciones superiores de ciclooxigenasa 2 (COX-2) y liberan elevadas cantidades de prostaglandinas. El TNF-a promueve la producción de prostaglandina F2a y PGE2 en células endometriales. La IL-1B activa la COX-2, lo que aumenta la generación de PGE2, que a su vez activa a la proteína reguladora de la esteroidogénesis y a la aromatasa, conduciendo a mayor elaboración local de estradiol. El estrógeno aumenta la formación de PGE-2, lo que cierra el círculo, conduciendo a mayor biodisponibilidad local de estrógeno.21,22,34-36 Adhesividad e invasión
Una alteración heredada o adquirida del peritoneo puede facilitar la adhesión e invasión de las células endometriales regurgitadas. Es posible que la implantación no ocurra en un peritoneo íntegro, sino en los sitios en donde la membrana basal está expuesta o, bien, destruida. Tal vez el reflujo menstrual podría, por sí mismo, dañar el peritoneo por mecanismos inflamatorios y facilitar la implantación. La adhesividad del implante endometriósico podría iniciarse a partir de las células del estroma del implante en contacto con la membrana basal del peritoneo o directamente con el tejido conjuntivo o matriz extracelular peritoneal. La remodelación de la matriz extracelular peritoneal implica la interacción de las metaloproteinasas de matriz y sus inhibidores que, a su vez, está sujeta a control por parte de las hormonas sexuales. El desequilibrio en la remodelación de la matriz extracelular podría facilitar la implantación.21 Dependencia estrogénica y resistencia a la progesterona
En el tejido endometriósico ocurre aumento de la actividad de la enzima aromatasa y disminución de la 17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, lo que Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Endometriosis
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Figura 2. Patogénesis de la endometriosis. Diferentes etapas en la evolución de la lesión endometriósica. A. Lesiones rojas vesiculares y adherencias en fondo de saco de Douglas. B. Lesiones en grano de pólvora y vascularidad aumentada en el ligamento ancho. C. Adherencias y cicatrización peritoneal.
incrementa la biodisponibilidad del estradiol y estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2), que a su vez induce la elaboración de aromatasa.21,37 La estimulación estrogénica constituye un impulso para la supervivencia y proliferación de las células endometriósicas. Angiogénesis
En los implantes endometriósicos ocurre neoangiogénesis acompañada de neoformación de fibras nerviosas. En esta neuroangiogénesis se ha implicado al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), que se encuentra en las glándulas del tejido endometriósico y que es secretado por los macrófagos activados; sin embargo, también se ha descrito un numeroso grupo de factores locales de crecimiento y citocinas implicados en la neoangiogénesis.21,38 Cicatrización
Finalmente, después de los procesos de inflamación y destrucción tisular se activan los fibroblastos con depósito de fibra colágeno, que inducen cicatrización, fibrosis y retracción de las lesiones endometriósicas. ETAPAS DE LA LESIÓN ENDOMETRIÓSICA Se han establecido tres etapas en la progresión de la lesión: 1) lesiones rojas vesiculares. Éstas consisten en fragmentos de tejido endometriósico bioquímicamente activo que responde a las hormonas del ciclo menstrual,
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produciendo microhemorragias después de la supresión de progesterona; 2) lesiones en grano de pólvora, que son lesiones menos activas y con restos hemáticos antiguos en su interior; y 3) lesiones fibrosas y retráctiles, que son producto de la actividad cicatrizante posterior a los procesos inflamatorios (Figura 2). CONCLUSIÓN Existen numerosas teorías que ayudan a entender el origen de la endometriosis. Entre éstas, están los trastornos genómicos innatos o adquiridos del endometrio eutópico y ectópico, alta capacidad de supervivencia de la célula endometriósica, insuficiencia inmunológica para la eliminación del endometrio ectópico, la inflamación intensa en el implante y el líquido peritoneal, con macrófagos activados y concentraciones elevadas de citocinas, quimiocinas y prostaglandinas, la sobreexpresión estrogénica y escasa respuesta progestacional local en el tejido endometriósico, alteraciones en la matriz extracelular y en la neuroangiogénesis propia del tejido enfermo. Estas teorías ayudan a comprender que el origen de esta enfermedad tan prevalente es multifactorial. REFERENCIAS 1.
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Rev Mex Reprod 2013;5:137-141
Caso clínico
El uso de la embrioscopia en la pérdida gestacional recurrente Henry Aristóteles Mateo Sánez,1 Emilio Mateo Sánez,2 Lysandra Hernández Arroyo,3 Elia Lilia Salazar Ricarte,3 Julia Mora Altamirano4
Resumen
Abstract
Se comunica el uso de la embrioscopia como técnica de endoscopia transcervical para tomar biopsias de corion, amnios y embrión de una manera más selectiva, y determinar el cariotipo en los casos de abortos recurrentes de cinco pacientes con huevo muerto retenido ingresadas al Hospital Santa Rosa de Lima, Ensenada, Baja California, México, de marzo a julio de 2004. Antes del legrado obstétrico, se realizó histeroembrioscopia con toma de biopsia selectiva en cinco sacos gestacionales. La embrioscopia permitió la toma de biopsias limpias que mostraron cambios cromosómicos (principalmente trisomías), los cuales se consideran la causa de la pérdida del embarazo.
We communicate the use of embryoscopy as a technique of transcervical endoscopy to obtain chorion, amnion and embryo biopsies in a selective manner, and to determine the karyotype in recurrent pregnancy loss cases. We studied five patients with deferred abortion admitted at the Santa Rosa de Lima Hospital, Ensenada, BC, Mexico, from March to July of 2004. Before an obstetric curettage, a hysteroscopy with selective biopsy in five gestational sacs was performed. Embryoscopy allowed a precise identification of the embryos anatomical structure and the clean biopsies obtained allowed the identification of chromosomal changes (mainly trisomies) that were related to pregnancy loss.
Palabras clave: embrioscopia, pérdida gestacional recurrente.
Key words: embrioscopy, recurrent pregnancy loss.
E
n un esfuerzo por conocer la causa de las pérdidas gestacionales recurrentes y poder ofrecer a las parejas mejores soluciones, surgió la técnica de histeroembrioscopia, que permite explorar por endoscopia al embrión o feto en
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Director médico, ginecoobstetra, biólogo de la reproducción humana. Subdirector médico, ginecoobstetra, colposcopista. Médico adscrito, consulta externa. Maestra en ciencias educativas. Departamento de Ciencias de la Computación, Centro de Investigación Científica y de Educación Superior de Ensenada, CICESE.
Correspondencia: Dr. Henry A Mateo S. Hospital Santa Rosa de Lima, calle Iturbide 399, esq. calle 4ª, colonia Obrera, CP 22800, Ensenada, Baja California. Correo electrónico: hmfertil@hotmail.com Recibido: agosto, 2012. Aceptado: octubre, 2012. Este artículo debe citarse como: Mateo-Sánez HA, Mateo-Sánez E, Hernández-Arroyo L, Salazar-Ricarte EL, Mora-Altamirano J. El uso de la embrioscopia en la pérdida gestacional recurrente. Rev Mex Reprod 2013;5:137-141. www.nietoeditores.com.mx
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estadios iniciales de su desarrollo.1 El pequeño tamaño del embrión imposibilita un estudio detallado, ya sea por ultrasonido o por técnicas histopatológicas. El propósito de esta técnica es observar la cavidad uterina y el saco embrionario, y colectar directamente muestras del corion, el amnios y el tejido embrionario para determinar el cariotipo. En 2003, Ferro y su grupo establecieron la confiabilidad de los cariotipos obtenidos a través de la histeroembrioscopia y compararon los resultados con los del material de legrado en abortos retenidos. Los resultados demostraron que en 22.2% de los casos hubo mal diagnóstico debido a contaminación materna; por lo que concluyeron que los cariotipos determinados por medio de la histeroembrioscopia en abortos tempranos son más precisos que el material de legrado.2 Un estudio similar se realizó en Bogotá, Colombia, en 2006, donde se concluyó que la embrioscopia transcervical previa al legrado obstétrico podría ser una alternativa diagnóstica útil, principalmente en pacientes con pérdida temprana posterior a reproducción asistida y pérdida recurrente de la gestación.3
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Mateo Sánez HA y col.
En otro estudio, Greco y colaboradores sugirieron el examen endoscópico del feto en gestación temprana antes de la interrupción. En un futuro, esta técnica podría convertirse en el abordaje ideal para resolver con precisión las dudas en el diagnóstico ecográfico de anomalías embrionarias en gestaciones tempranas, especialmente en las anteriores a la semana 10, cuando el abordaje abdominal no sea posible.4 Las anormalidades cromosómicas son la causa principal de la pérdida gestacional temprana;5 en consecuencia, los estudios citogenéticos son de gran importancia en los abortos del primer trimestre, principalmente cuando la pérdida es recurrente.2 El propósito de este artículo es mostrar a la embrioscopia como técnica de endoscopia transcervical para tomar biopsias de corion, amnios y embrión de una manera más selectiva, y determinar el cariotipo en los casos de abortos recurrentes.
Figura 1. Ultrasonografía normal.
CASOS CLÍNICOS Se estudiaron cinco pacientes con huevo muerto retenido en el Hospital Santa Rosa de Lima, Ensenada, Baja California, de marzo a julio de 2004. Antes del legrado obstétrico, se realizó una histeroembrioscopia con toma de biopsia selectiva en cinco sacos gestacionales, para lo cual se recibió consentimiento por escrito de todas las pacientes. El examen básico previo a la embrioscopia es, de forma sistemática, la ecografía transvaginal, ya que aporta los elementos de juicio necesarios para su indicación y posterior correlación de los hallazgos y resultados. Permite la estimación aproximada de la edad gestacional en la que se detuvo el crecimiento embrionario, al contrastar los diferentes parámetros de biometría ecográfica con la fecha de la última menstruación y la longitud cráneo-caudal.6 Las pacientes se reclutaron de forma consecutiva al ingresar al hospital. Los límites de edad fueron 25 y 32 años; la mayoría tenía antecedente de dos abortos. Se incluyeron las pacientes con huevo muerto retenido sin sangrado o con sangrado mínimo. Se utilizó el lineamiento estándar del ultrasonido transvaginal para identificar la ausencia de vitalidad embrionaria (Figura 1). La edad gestacional al momento del procedimiento fue de siete a once semanas de gestación (Figuras 2, 3 y 4).
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Figura 2. Embrión de siete semanas de gestación.
Con apego al protocolo, todas las histeroembrioscopias y procedimientos de legrado subsecuentes se realizaron bajo bloqueo epidural y sedación endovenosa con midazolam a dosis de 7.5 mg. En posición de litotomía, previa asepsia y antisepsia, se colocaron campos quirúrgicos estériles y se ubicó un espéculo bivalvo. Sin necesidad de dilatación cervical, se procedió a introducir el histeroscopio (Hamou tipo III, Karl Storz, Alemania, con telescopio de 2.9 mm de diámetro, óptica Hopkins de visión oblicua a 30º y tornillo micrométrico para profundidad), siguiendo anatómicamente el curso del canal endocervical y usando como medio de distensión una solución de glicina con flujo controlado manualmente Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
El uso de la embrioscopia en la pérdida gestacional recurrente
Figura 5. Signo del iglú. Figura 3. Embrión de siete semanas de gestación.
Figura 4. Embrión de once semanas de gestación.
Figura 6. Vasos necrosados.
y a presión transmitida del manguito insuflador de 80 mmHg hasta llegar a la cavidad endouterina. En la exploración uterina se descartaron pólipos, tumores o miomas, así como sangrado, desprendimientos o hematomas. Se observó el signo del iglú (es el saco gestacional que tiene la forma del iglú de los esquimales) y vasos necrosados indicativos de ausencia de vitalidad embrionaria (Figuras 5, 6 y 7). Después, se ubicó la parte más friable y menos vascularizada de la decidua membranosa o capsular, y con una pinza de biopsia se hizo una ventana por la que se introdujo el histeroscopio a través del corion y la membrana corial. Una vez en la cavidad, se infiltraron pequeñas cantidades de solución de glicina para cambiar la po-
Figura 7. Ostium tubárico izquierdo.
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Mateo Sánez HA y col.
sición del embrión o para limpiar de detrito el campo visual, con el fin de realizar una exploración minuciosa del embrión y sus anexos. Al culminar la exploración, se tomaron muestras directas de tejido embrionario, corion (Figura 8) y amnios para estudio citogenético, y se colocaron en tubos individuales membretados con medio fisiológico.
Figura 8. Vellosidades coriónicas.
Al concluir la histeroembrioscopia, se practicó un legrado uterino convencional con previa dilatación cervical. El material obtenido se envió a estudio citopatológico. El procedimiento se realizó exitosamente en las cinco pacientes estudiadas. En todos los casos fue posible visualizar la cavidad uterina, disecar las membranas e inspeccionar la cavidad amniótica, el trofoblasto y el embrión. La duración del procedimiento histeroscópico con una evaluación detallada de las diferentes estructuras gestacionales y muestreo selectivo de tejido fue de 22 minutos (límites de 15 y 30 minutos). La pérdida sanguínea y las molestias posoperatorias fueron similares a las de un legrado convencional. Las pacientes fueron dadas de alta después de tres horas de observación sin complicaciones. En todas las pacientes se tomaron biopsias endoscópicas selectivas. El estudio incluyó una biopsia del corion, una del amnios y una del tejido epitelial embrionario colocadas en tubos individuales con solución fisiológica. Las muestras se refirieron al área de patología para su
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respectivo estudio citogenético. Se encontraron anomalías cromosómicas en 80% de las biopsias; trisomía 21 (n = 1) [47, XY, +21], trisomía 13 (n = 1) [47, XY, +13], trisomía 16 (n = 1) [47, XY, +16], trisomía 18 (n = 1) [47, XX, +18] y, por último, se encontró un mosaicismo placentario y el producto tuvo cariotipo normal 46, XX. DISCUSIÓN La histeroembrioscopia es relativamente fácil de realizar, tiene bajo riesgo de complicaciones y ofrece seguridad al momento de determinar cariotipos de las tomas directas obtenidas. Este estudio muestra la utilidad de la histeroembrioscopia antes de un legrado intrauterino para identificar el cariotipo. En casos de aborto espontáneo, podría ampliar el espectro de diagnóstico usado en la evaluación de la pérdida reproductiva. Esta técnica podría establecer una cohorte favorable, caracterizada, de especímenes de aborto con cromosomas aparentemente normales como un punto de comienzo para los estudios genéticos detallados. Ofrecer embrioscopia y estudios citogenéticos a todas las mujeres con abortos de repetición es discutible. Esta medida tiene la ventaja de proporcionar datos etiológicos comprensibles, pero el que se aplique a un trastorno con bajo riesgo de repetición hace cuestionarse sobre el valor de un procedimiento invasivo que, además, puede ser costoso y no benéfico para la paciente; sin embargo, es probable que un examen embrioscópico detallado del embrión muerto sea útil en parejas que han experimentado abortos recurrentes.3 CONCLUSIÓN La embrioscopia es un procedimiento muy prometedor y con gran potencial para el estudio de los cambios degenerativos acaecidos en huevo muerto retenido temprano. Permite el estudio morfológico detallado in situ de las diversas estructuras gestacionales, así como el estudio citogenético preciso y confiable de estos embarazos tempranos no viables y abre un nuevo panorama para el estudio y la investigación en las gestaciones tempranas.7 Para poder corroborar el uso de esta técnica y si es efectivamente útil en la pérdida gestacional recurrente, Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
El uso de la embrioscopia en la pérdida gestacional recurrente
se requiere hacer estudios con mayor número de casos y de forma controlada. REFERENCIAS 1. 2. 3.
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Caso clínico Gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos: entendiendo su fisiopatogenia gracias a las técnicas de reproducción asistida E Cervantes,1 G Vela,1,3 B Sandler,1,2 V Vallejo,1 A Copperman,1,2 M Luna1 Resumen
Abstract
La gemelaridad ha fascinado a los seres humanos a través de los tiempos. Es bien reconocido que esta condición es más prevalente cuando se utilizan técnicas de reproducción asistida, además, se han identificado varios factores predisponentes. La mayoría de los gemelos obtenidos por medio de estas técnicas son dicigóticos y producto de la transferencia de múltiples embriones por ciclo; sin embargo, la cifra de gemelos monocigóticos también es elevada. El dogma tradicional sugiere que si la división embriónica ocurre durante el estadio de clivaje (días 1 a 3), los gemelos monocigóticos se implantarán de manera independiente (después de que la zona pelúcida desaparezca), en un proceso similar al de los gemelos dicigóticos; cada gemelo tendrá su propia placenta, su propio corion y su propio amnios. En la mayoría de los casos en estadio de blastocisto, esta división sucede en los días 4 a 8; el polo embrionario se divide por sí solo en el interior del blastocisto y produce dos masas celulares internas. Ambos embriones compartirán el mismo corion y placenta, pero cada uno tendrá su propio amnios. Si este proceso se desarrolla posteriormente (días 8 a 12), entonces los gemelos serán de tipo monocoriónico-monoamniótico. En teoría, el día en que el embrión sufre esta división regulará su corionicidad y amnios. La serie de casos que se aborda difiere de lo que sostiene este dogma, por lo que se sugiere la posibilidad de una división tardía (posterior a la etapa de blastocisto) que resulte en embarazos gemelares monocigóticos independientes, cada uno con su propio corion y amnios.
Twinning has fascinated human beings over the centuries. It is well recognized that this condition is increased after assisted reproductive techniques and several factors have been identified that appear to predispose patients to this phenomenon. The majority of twins that occur with assisted reproductive techniques are dizygotic and are a direct result of a multi-embryo transfer. Monozygotic twins, however, appear to also be increased. Traditional dogma suggests that if division of the embryo takes place during the cleavage stage (day 1-3), the monozygotic twins implant themselves separately (after the zona pellucida has disappeared), similar to dizygotic twins. Each twin thus has its own placenta, its own chorion and amnion. In the majority of the cases, the division occurs in the blastocyst stage (day 4-8). In these cases, the embryonic bud divides itself in the interior of the same blastocyst cavity into two masses of cells. Both embryos possess the same chorion and the same placenta, but each has its own amnion. If this process occurs afterwards (day 8-12) monochorionic-monoamniotic twins develop. Theoretically, the day the embryo splits will regulate the chorionicity and amnionicity of the pregnancy. Our series of cases, however, do not concur with this dogma. We observed late embryonic splits that resulted in monozygotic pregnancies with two chorions and two amnions.
Palabras clave: gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos.
Key words: dichorionic-diamniotic monozygotic twins.
Reproductive Medicine Associates of New York, NY, United States. 2 Departamento de Ginecología-Obstetricia y Ciencias Reproductivas, Mount Sinai School of Medicine. 3 Hospital San José de Hermosillo, Hermosillo, Sonora, México. 1
Correspondencia: Dr. E Cervantes. Reproductive Medicine Associates of New York en México. Prolongación Paseo de la Reforma 1232, colonia Lomas de Bezares, CP 11910, México, DF. Recibido: agosto, 2012. Aceptado: octubre, 2012. Este artículo debe citarse como: Cervantes E, Vela G, Sandler B, Vallejo V y col. Gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos: entendiendo su fisiopatogenia gracias a las técnicas de reproducción asistida. Rev Mex Reprod 2013;5:142-148. www.nietoeditores.com.mx
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L
a gemelaridad es un fenómeno común en la especie humana, con una incidencia reportada, entre los diferentes continentes, de alrededor de 1 por cada 40 nacimientos. 1 Además del humano, el armadillo es un ejemplo natural que puede reproducir este fenómeno espontáneamente, reflejado en productos cuádruples y óctuples genéticamente iguales. En otras especies se ha logrado inducir este proceso exponiendo embriones a hipoxia en estadios celulares tempranos o repentinos cambios de temperatura.1 La alta incidencia de embarazos gemelares en la fertilización in vitro es bien conocida, ya que alcanza Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos
aproximadamente 32%; de ellos, dos tercios son gemelos dicigóticos, producto de la transferencia e implantación de embriones diferentes, y el tercio restante son gemelos monocigóticos. La cigocidad deriva de la cantidad de óvulos fecundados, sin excluir las modificaciones somáticas y los cambios epigenéticos que se generan en cada organismo multicelular.2 Yovich y colaboradores reportaron el primer embarazo monocigótico por fertilización in vitro en 1984; posteriormente, en varios estudios se ha relacionado el incremento en la incidencia de embarazos monocigóticos con esta tecnología.3 Vitthala y su grupo mencionaron un riesgo 2.25 veces mayor de desarrollar un embarazo monocigótico en tratamientos de fertilización in vitro en comparación con embarazos espontáneos. Da Costa y colaboradores relacionaron los cultivos extendidos y la transferencia de embriones en estadios celulares más avanzados, así como la inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) como factores de riesgo.4,5 Algunas otras revisiones muestran que no hay relación entre los embriones sometidos a eclosión asistida y la incidencia de estos embarazos.6 La causa natural de este mecanismo aún se desconoce; sin embargo, se le adjudica un papel a la zona pelúcida. Esta capa acelular de mucopolisacáridos que es sintetizada por el óvulo desde estadios celulares tempranos, aparte del mecanismo protector de polispermia, provee un efecto mecánico de barrera, limitando la extensión o fusión de la masa celular interna.7 Algunos estudios han destacado una zona pelúcida más delgada según la edad materna, lo que puede ser un factor importante durante el proceso de eclosión asistida o natural, ya que permite al embrión protruir en múltiples zonas.8 Los gemelos monocigóticos se clasifican de acuerdo con su corionicidad (número de placentas) y amnionicidad (número de sacos amnióticos). Teóricamente, mientras más temprano ocurra la división, posterior a la fertilización, cada embrión podrá desarrollarse y dividirse de manera independiente. Si la división sucede durante los primeros tres días de clivaje, se obtendrán gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos prácticamente indistinguibles de los dicigóticos, generando dos coriones (placentas) y dos amnios. Si dicha división ocurre del día 4 al 8 de vida embrionaria, se obtendrán gemelos monocigóticos monocoriónicos-diamnióticos tras la división de la masa celular interna, y se formarán Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
dos embriones, cada uno dentro de un saco amniótico, que compartirán un corion en común, modelo más frecuente de gemelos monocigóticos. Si esta división ocurre entre los días 8 y 12 de vida embrionaria, se obtendrán gemelos monocigóticos monocoriónicosmonoamnióticos a consecuencia de un trofectodermo que no logró su separación completa, caracterizados por dos embriones dentro de un mismo saco amniótico que comparten un corion. Si la división se lleva a cabo tardíamente, después del día 12, la masa celular interna no se separará completamente, generando gemelos siameses. Esta teoría, reportada en gran parte de la bibliografía, difiere de algunos casos de reproducción asistida, en los cuales, después de transferir embriones en estadios celulares más avanzados (día 5 o 6 de la concepción), se observa la implantación de un número mayor de sacos gestacionales (embarazo gemelar dicoriónico diamniótico).9 El objetivo de este reporte es dar a conocer que el origen de embarazos monocigóticos dicoriónicosdiamnióticos no se debe sólo a divisiones embrionarias tempranas (día 3 de desarrollo embrionario). Se describen cinco casos de embarazos gemelares monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos, producto de ciclos de fertilización in vitro o de ciclos de ovodonación con transferencia en fresco de blastocistos sin eclosión asistida, cuya identificación fue posible mediante la evidencia ultrasonográfica de un mayor número de sacos gestacionales con embriones viables al número de embriones transferidos. CASOS CLÍNICOS Caso 1
Febrero, 2004. Paciente de 38 años de edad con diagnóstico de infertilidad por azoospermia no obstructiva de la pareja y disminución de la reserva ovárica con concentraciones basales de hormona foliculoestimulante en 18 y 22 mUI/mL. Antecedente de inseminaciones intrauterinas con esperma donado en ciclos naturales, y en dos ciclos con menotropinas con escasa respuesta. A su llegada al centro, se le diagnosticó mioma submucoso de 4 cm, que se manejó histeroscópicamente. Se le realizó un ciclo de ovodonación con esperma donado. Se transfirieron dos blastocistos el día 5, grados 4AB y 5AB
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Cervantes E y col.
(clasificación de Gardner, 1990). Durante el seguimiento del embarazo, se visualizaron inicialmente dos sacos gestacionales mediante ultrasonografía transvaginal, y en la consulta subsecuente se identificaron tres sacos gestacionales con saco vitelino, polo embrionario y latido cardiaco. En la siguiente consulta se detectó la ausencia de latido cardiaco en uno de los embriones, por lo que se refirió a la paciente, a las 9.6 semanas de embarazo, con su obstetra, quien le practicó una cesárea a las 36.6 semanas, mediante la cual se obtuvieron un producto femenino y uno masculino de 2,760 y 2,086 g, respectivamente, sin complicaciones aparentes. Caso 2
Abril, 2009. Paciente de 31 años de edad con diagnóstico de infertilidad secundaria idiopática de dos años de evolución. Se le realizó ciclo de fertilización in vitro con protocolo largo de hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH), y se le transfirieron dos embriones en estadio de blastocisto (4AA, 4AB). A los 19 días de la transferencia, se identificaron dos sacos gestacionales mediante ultrasonido vaginal; en la consulta de seguimiento se observaron tres sacos gestacionales con adecuado desarrollo embriónico y viabilidad. Se informó a la paciente de los riesgos vinculados con este tipo de embarazo y se le refirió con el especialista en medicina materno-fetal para una reducción multifetal a las 13.5 semanas de embarazo. Se interrumpió el embarazo a las 29.6 semanas debido a rotura prematura de membranas. Se obtuvieron dos productos del sexo masculino, uno de 1,088 g y el otro de 960 g, que sobrevivieron sin secuelas. Caso 3
Septiembre, 2004. Paciente de 31 años de edad, con un embarazo y un parto previos, tenía infertilidad secundaria y diagnóstico de oligoespermia severa, con antecedente de embarazo obtenido por estimulación ovárica con citrato de clomifeno e inseminación intrauterina con esperma donado. Después de cinco ciclos de estimulación con citrato de clomifeno más inseminación intrauterina y dos ciclos de estimulación ovárica controlada con menotropinas e inseminación intrauterina sin éxito, se le realizó ciclo de fertilización in vitro con esperma donado bajo protocolo con antagonistas de hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH). Se le transfirieron dos embriones en estadio de
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blastocisto (5AA, 4AB), y se corroboró la visualización de dos sacos gestacionales intrauterinos. A los 32 días de la transferencia, se identificaron tres sacos con viabilidad embrionaria. En la consulta de seguimiento se comprobó ausencia de latido cardiaco en uno de los productos, de manera espontánea. Se le dio de alta del servicio de Endocrinología Reproductiva a las 8.4 semanas de embarazo y a las 37.1 semanas, por vía cesárea, se obtuvieron un producto femenino y uno masculino de 2,775 y 2,317 g, respectivamente. Caso 4
Mayo, 2011. Paciente de 31 años de edad, con dos gestaciones y dos partos previos electivos, diagnosticada con disminución de la reserva ovárica. Se le realizó ciclo de fertilización in vitro con protocolo de antagonista de hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y transferencia de embrión único, a petición de la pareja, para disminuir el riesgo de embarazo gemelar. Se transfirió un embrión clasificado 5AB; a los siete días de la prueba positiva se observó, por medio de ultrasonido vaginal, implantación única de saco gestacional. Una semana después, se identificaron dos sacos gestacionales intrauterinos con actividad cardiaca. Se refirió con su obstetra a las 8.2 semanas de embarazo, y a las 13.2 semanas se le hizo una reducción multifetal. Se le practicó cesárea a las 39 semanas por placenta previa total, en la que se obtuvo producto único vivo del sexo femenino, con peso de 2,771 g, sin complicaciones. Caso 5
Julio, 2011. Paciente de 38 años de edad, con diagnóstico de disminución de la reserva ovárica, a quien se le habían efectuado dos ciclos de fertilización in vitro sin éxito. Se le realizó un ciclo de ovodonación mediante el cual se le transfirieron dos embriones en estadio de blastocisto (5AB, 5AA). En la prueba de embarazo se identificaron dos sacos gestacionales intrauterinos, y en el ultrasonido de seguimiento se observaron tres sacos con actividad cardiaca. Se le refirió con un especialista en medicina materno-fetal a la semana 12, quien decidió efectuar una reducción multifetal. La evolución fue favorable, y mediante cesárea, a las 37.5 semanas de gestación, se obtuvieron dos productos del sexo masculino, uno con peso de 2,771 g y el otro de 2,902 g, sin complicaciones. En el Cuadro 1 se muestra información más detallada de cada ciclo. Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013 31 G 2 E1 EE1 Idiopática
Caso 2
Fetorreducción 29.6 SDG Cesárea Masculino-masculino
Espontánea
3
36.6 SDG Cesárea Femenino-masculino
Fetorreducción espontánea o inducida Nacimiento Vía de nacimiento Sexo
3
2 273,245
2 314,993
2 246,359
3
3
2
3
/
3,806
2
1
2 172,466 2
3 57,604 2
/
Espontánea
3
3
/
37.1 SDG Cesárea Masculino-femenino
14,153 3
3 74,111 3
/
2
2
2
2 /
39 SDG Cesárea Femenino
3
/
3
3
/
3
273,499
/
17,077
22,503
37.5 SDG Cesárea Masculino-masculino
Fetorreducción
3
/
3
beta
5 blastocistos 350 812
2 5 AB, 5AA
26 N/A NA Compañero íntimo 17 ICSI 11/17 (64%)
SG SV PF FC
2 13,750 3
2 53,490
38 E1 A1 Disminución de la reserva ovárica
Caso 5
Ovodonación-sincronización sintética
2 14,099 3
3,507
beta
Fetorreducción
2
2
2
SG SV PF FC
4 blastocistos 164 347
1 5AB
31 8.9 1,949 Compañero íntimo 18 Convencional 2/18 (66%)
Antagonista
31 E2, 2 electivos Disminución de la reserva ovárica
Caso 4
E: embarazos; A: abortos; EE: embarazo ectópico; E2: estradiol; P. partos; hCG: hormona gonadotrofina coriónica humana; T: embriones transferidos; TE: transferencia de embriones; b-hCG: fracción beta de hormona gonadotrofina coriónica humana; SV: saco vitelino; PF: polo fetal; FC: frecuencia cardiaca.
3
3
3
3 22,428 /
4,438 2
UTV a las 46 ± 8 días post TE y alta
3
3
3
3
3
2
3
3
3
UTV a los 39 ±4 días post TE
43,013
UTV a los 32 ±4 días post TE
3
1,770
3
3
3
UTV a los 25 ±2 días post TE
2
2
UTV a los 18 ±2 días post TE
beta
4 blastocistos 169 437
2 5 AA, 4 AB
30 6.4 3,000 Donador 19 Convencional 9/19 (47%)
Antagonista
30 E1 P1 Factor masculino severo
Caso 3
SG SV PF FC beta SG SV PF FC
2 blastocistos 219 490
4 blastocistos 441 1,770 beta
2 5 AA, 4AB
31 4.7 4,419 Compañero íntimo 19 Convencional 8/19 (42%)
2 4 AB, 5 AB
25 N/A NA Donador 12 Convencional 7/12 (58%)
Ovodonación-sincroniza- Regulación a la baja ción sintética
38 E1 A1 Azoospermia no obstructiva
Caso 1
Estructuras/concentración b-hCG, mUI/mL SG SV PF FC
Número de ET Clasificación de embriones (Gardner 1990) Criopreservación B- hCG mUI/mL a los 9 días post TE B- hCG mUI/mL a los 11 días post TE
Edad ovular en años FSH día 3 (m/UI) Pico de E2 el día de hCG (pg/mL) Muestra espermática Número de óvulos obtenidos Método de fertilización Tasa de fertilización
Protocolo de estimulación
Edad Antecedente obstétrico Diagnóstico
Cuadro 1.
Gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos
145
Cervantes E y col.
DISCUSIÓN Los embarazos monocigóticos, fuera de la reproducción asistida, se consideran un evento aislado y poco frecuente. Resulta difícil poder establecer una prevalencia en embarazos espontáneos, a pesar de contar con informes que indican una incidencia de 0.4 a 0.45% en la población general.2 Un sesgo importante en este porcentaje se debe, seguramente, a la falta de control prenatal temprano y de registros del primer trimestre; aun si se contara con ellos, es probable que un gran número de estos productos pase inadvertido y la cigocidad se adjudique erróneamente a una imagen y se relacionen las clásicas características de gemelos monocigóticos con los productos monocoriónicos monoamnióticos por las estructuras sencillas de visualizar. Al considerar que reproducir monocigocidad es un evento complejo y que pocas especies pueden realizarlo, se cuenta con algunos reportes que soportan este mecanismo observado in vitro; entre ellos, la visualización directa de dos masas celulares internas en polos opuestos después del colapso y expansión del blastocisto: en el otro extremo del embrión prolifera una masa celular interna o, como se mencionó, defectos en la zona pelúcida, con herniación de la masa celular interna y división del embrión (Figura 1).10
Figura 1. Visualización de dos masas celulares internas en un embrión en estadio de blastocisto. Cortesía de la Maestra Marlena Duke, directora de Laboratorio RMA de Nueva York.
146
Hace poco, Shibuya y su grupo reportaron el primer nacimiento de productos monocigóticos dicoriónicosdiamnióticos posterior a la transferencia de un blastocisto vitrificado y visualización de división en la masa celular interna y el trofectodermo.11 Ésta es la primera serie de casos que pone en evidencia un potencial mecanismo de división embrionaria distinto al universalmente aceptado. A pesar de que en los cinco casos comunicados se transfirieron blastocistos morfológicamente normales (sin datos de división cigótica), el resultado fue la implantación de dos embriones totalmente independientes. De acuerdo con el dogma, esto es teóricamente imposible en divisiones posteriores a la etapa de blastocisto. De los cinco casos reportados, dos de ellos corresponden a ovodonación, lo que descarta la posibilidad de obtener un embarazo espontáneo e implantación simultánea. Esta posibilidad no puede desecharse del todo en ciclos frescos de fertilización in vitro con óvulos propios, independientemente del diagnóstico de la paciente. En el seguimiento de los casos 1 y 3, después de la visualización de la frecuencia cardiaca, con una diferencia de 7 ± 4 días, se redujo de manera espontánea uno de los productos, que correspondió al producto del mismo sexo, al compararlo con el sexo obtenido. En un estudio realizado en este centro, en el que se analizaron embarazos monocigóticos y monocigóticos de alto orden fetal, Vela y su grupo refirieron que 38.5% de los casos sufría una reducción espontánea, y determinaron que el embrión adicional en los embarazos monocigóticos de alto orden fetal era el que protegía el embarazo de una pérdida completa.12 En reproducción asistida y en embarazos espontáneos, una cantidad considerable de productos monocigóticos debe pasar inadvertida, esto al visualizar segundos o terceros sacos gestacionales y conferirlos automáticamente a gemelos dicigóticos e, incluso, justificar el mal pronóstico en alguno de ellos a un segundo saco gestacional con aneuploidía. Stephen y colaboradores evaluaron una serie de embarazos gemelares y cuestionaron su pronóstico en relación con la placentación o cigocidad. Establecieron la cigocidad amplificando 12 marcadores microsatélites en 12 cromosomas de sangre del cordón umbilical, y comprobaron un mejor pronóstico en embarazos dicigóticos y monocigóticos dicoriónicos al compararlos con los monocigóticos monocoriónicos, destacando que el resultado se relacioRevista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos
na con la placentación y no con la cigocidad.13 La edad promedio de las cinco pacientes fue de 33.6 años —en algunos estudios se reporta como factor pronóstico de monocigóticos tener más de 35 años— y en todos los ciclos se logró criopreservar embriones como característica común.14 Los diferentes medios de cultivo y el injustificado uso de inyección intracitoplasmática de esperma han incrementado la incidencia de este tipo de productos. Skiadas y colaboradores identificaron como factores de riesgo de embarazos monocigóticos, la eclosión asistida, la inyección intracitoplasmática de esperma y la transferencia de embriones en el día 5; los riesgos fueron mayores cuando el ciclo ameritaba inyección intracitoplasmática de esperma y transferencia de embriones en estadio de blastocisto.15 A diferencia de este reporte, en nuestra serie de casos únicamente en uno de ellos se utilizó inyección intracitoplasmática de esperma. En este centro, la eclosión asistida se realiza sólo en los embriones que se transfieren en el día 3. Como parte del protocolo, en todos los embarazos de alto orden fetal (con más de tres fetos) se recomienda una reducción multifetal. Las pacientes son referidas a un especialista en medicina materno-fetal, quien, tras una consulta y plática extensa sobre el riesgo y beneficio del procedimiento, hace un ultrasonido para valorar de manera exhaustiva a los fetos y descartar datos ultrasonográficos de aneuploidía (translucencia nucal mayor de 3 mm y ausencia de hueso nasal). Al feto con mejor acceso óptico, y bajo la guía de un transductor transabdominal, se le introduce una aguja de 20 mm para aspirar el líquido amniótico y colapsar el saco gestacional. Posteriormente, se inyecta de manera intratorácica cloruro de potasio (KCl). Después de 90 minutos se verifica la viabilidad de los otros fetos y la ausencia de latido cardiaco en el feto seleccionado. Este procedimiento se recomienda médicamente con base en el resultado perinatal favorable relacionado con la reducción a un embarazo gemelar. Vela y colaboradores reportaron una tasa de llevarse un recién nacido a casa en 100% de los casos a los que se les efectuó una reducción multifetal, a diferencia de 50% de los casos en los que no se hizo.12 En tres de las pacientes se realizó una reducción multifetal, en dos de ellas se redujo el embarazo triple a un embarazo gemelar y en una se redujo el embarazo gemelar a un solo producto. Se obtuvieron recién nacidos vivos, Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
sólo en el caso 2 hubo prematurez, lo que hizo necesario recurrir a la unidad de cuidados intensivos neonatales. CONCLUSIÓN Ésta es la primera serie de casos reportada de gemelos monocigóticos dicoriónicos-diamnióticos transferidos en estadio de blastocisto. A pesar de que el número de casos es limitado y el diagnóstico definitivo se establece mediante estudios genéticos de los recién nacidos, el origen de este tipo de embarazos es cuestionable. Pueden deberse a una masa celular interna con diferentes propiedades, a predisposición epigenética del embrión, a la alteración de la zona pelúcida o a un proceso fisiológico que, incluso, es ajeno a la reproducción asistida. La casuística aquí expuesta cuestiona el dogma universal de la división cigótica e invita a investigaciones futuras que permitan entender mejor la fisiopatogenia de este fascinante proceso. Agradecemos al coordinador en investigación de RMA de Nueva York, Joseph Lee. REFERENCIAS 1. 2. 3. 4.
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n
Rev Mex Reprod 2013;5:149-153
Caso clínico
Embarazo después de ICSI con espermatozoides inmóviles posprueba hipoosmótica Paloma del Carmen Neri Vidaurri,1 Ranferi Gaona Arreola,1,2 Claudio Francisco Serviere Zaragoza1
Resumen
Abstract
Se comunica un caso de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) inmóviles obtenidos por extracción testicular (TESE) de un paciente con ausencia congénita bilateral de vías deferentes, heterocigoto para la mutación 2789+5G>A del gen CFTR de la fibrosis quística, que es la causa genética más común en la azoospermia obstructiva y afecta a 98% de los varones con fibrosis quística. Durante el ciclo de la inyección, se utilizó la prueba hipoosmótica para la identificación de espermatozoides viables ante la astenozoospermia total de la muestra, previa prueba de viabilidad. Se microinyectaron cinco ovocitos en metafase II; cuatro se fertilizaron y tres se segmentaron y se transfirieron 48 horas después. El soporte de fase lútea se realizó con progesterona micronizada intramuscular, iniciando el día de la captura; 14 días después de la transferencia, se reportó una fracción β-HCG de 244.1 mUI/mL, y se confirmó mediante ultrasonido un embarazo clínico con embrión vivo. Aunque sólo se ha reportado un caso exitoso de inyección intracitoplasmática de espermatozoides con espermatozoides inmóviles combinada con prueba hipoosmótica, esta última técnica se recomienda como una opción al uso de la pentoxifilina para obtener espermatozoides viables con la misma oportunidad de llevar a cabo la fertilización, desarrollo embrionario y embarazo normal para pacientes con astenozoospermia total.
This paper reports a case of intracytoplasmic sperm injection (ICSI) with immobile sperm obtained by testicular sperm extraction (TESE) in a patient with congenital bilateral absence of the vasa deferentia (CBAVD), heterozygous for the mutation 2789+5G>A of the CFTR gene of cystic fibrosis, which is the most common genetic cause of obstructive azoospermia and is present in up to 98% men with cystic fibrosis. During the cycle of ICSI, the hypo-oosmotic swelling test (HOS) was used for the identification of viable spermatozoa in the sample with total astenozoospermia. Five oocytes were injected, with fertilization in 4 and cleavage in 3, which were transferred at 48 h. The pregnancy test was performed on days 14 post-transfer reporting 244.1 UI/mL of β-HCG, a viable embryo was confirmed by ultrasonography. Although only one successful case was reported with ICSI using non-motile sperm combined with HOS, this technique is recommended as an alternative to the use of pentoxifilline to identify viable sperm with a realistic chance of achieving fertilization, embryonic development and normal pregnancy in patients with total astenozoospermia.
Palabras clave: ICSI, espermatozoides inmóviles, prueba hipoosmótica.
Key words: ICSI, immobile sperm, hypo-oosmotic test.
1
2
Centro Especializado en Esterilidad y Reproducción Humana, Hospital Ángeles, México, DF. Hospital Médica Sur, México, DF.
Correspondencia: Maestra en ciencias Paloma del Carmen Neri Vidaurri. Centro Especializado en Esterilidad y Reproducción Humana. Hospital Ángeles México. Agrarismo 208, 1er piso, torre A, interior 102, colonia Escandón, CP 11800, México, DF. Correo electrónico: palnevi@ceerh.com.mx Recibido: septiembre, 2012. Aceptado: diciembre, 2012. Este artículo debe citarse como: Neri-Vidaurri PC, Gaona-Arreola R, Serviere-Zaragoza CF. Embarazo después de ICSI con espermatozoides inmóviles posprueba hipoosmótica. Rev Mex Reprod 2013;5:149-153. www.nietoeditores.com.mx
Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
D
urante las dos últimas décadas, las técnicas de reproducción asistida han tenido importantes avances, sobre todo a partir de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), que es un parteaguas en el tratamiento y pronóstico de varones con alteraciones seminales y azoospermia obstructiva o no obstructiva, quienes lograron al fin tener un hijo propio.1 En particular, la ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes provoca entre 6 y 8% de los casos de azoospermia obstructiva; dos terceras partes de este porcentaje tienen fibrosis quística, aunque sin eviden-
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Neri Vidaurri PC y col.
cia clínica de la enfermedad, ya que está vinculada con mutaciones menos severas.2,3 En 1989, gracias a la disponibilidad de un gran número de familias con dos o más individuos afectados, se logró la clonación del gen responsable de la fibrosis quística (CFTR/ABCC7, OMIM #602421), llamado regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (CTRF).3,4 En los pacientes afectados hay un defecto en el desarrollo embrionario de los conductos de Wolf, que produce agenesia en el cuerpo y la cola de los epidídimos, conductos deferentes y vesículas seminales; y aunque la función testicular de los pacientes suele ser normal, la mayoría de ellos sufre azoospermia obstructiva.3 Si bien la técnica de inyección intracitoplasmática de espermatozoides ha resuelto con éxito el problema de infertilidad en estos pacientes por medio de la aspiración percutánea epididimaria y la biopsia testicular abierta, al transmitirse la fibrosis quística como un rasgo autosómico recesivo, la identificación de una mutación en el gen CTRF en un paciente con ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes implica que debe buscarse una mutación en el gen CTRF en su pareja.5 En la técnica de inyección intracitoplasmática de espermatozoides está implícita la inyección de espermatozoides móviles. En este estudio se describe un embarazo logrado después de una inyección intracitoplasmática de espermatozoides inmóviles de un paciente con ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes heterocigoto para la mutación CTRF para fibrosis quística; para la identificación e inyección de espermatozoides viables se usó la prueba hipoosmótica. CASO CLÍNICO Una pareja con esterilidad primaria –formada por una mujer de 28 años de edad, con estudio básico de la pareja estéril sin problemas aparentes, y un varón de 54 años, con diagnóstico de factor masculino con azoospermia obstructiva por ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes– se refirió al Centro Especializado en Esterilidad y Reproducción Humana (CEERH). En la evaluación integral en la pareja se observó histerosalpingografía con cavidad uterina normal sin defectos de llenado, con ambas salpinges móviles y permeables; perfil hormonal femenino y tiroideo normales;
150
cultivos vaginales y seminales negativos para Chlamydia y Mycoplasma y anticuerpos anti-VIH negativos. El varón, en la consulta de andrología, refirió conocer la ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes, la cual se corroboró mediante exploración física y ultrasonido testicular, que también mostró ambos testículos con forma y tamaño normales. El análisis del semen indicó un volumen menor de 1 mL, pH de 7.5 y azoospermia poscentrifugación. Se envió a los dos miembros de la pareja al laboratorio de biología molecular para el estudio de fibrosis quística que detecta las 23 mutaciones recomendadas por el Colegio Americano de Genética Médica y el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia. Las mutaciones se identifican por medio de un ensayo de ligación de oligonucleótidos después de la amplificación de las regiones específicas del gen CTFR por reacción en cadena de la polimerasa. Los productos de la reacción alelo específicos fluorescentes se detectan por electroforesis capilar automática. La mujer fue negativa para las 23 mutaciones y el varón fue heterocigoto para la mutación 2789+5G>A, lo que indicó que tenía una mutación en el gen de la fibrosis quística consistente en estado de portador no afectado. Después de hacerlo del conocimiento de la pareja y del Comité de Ética del Centro Especializado en Esterilidad y Reproducción Humana, en presencia del médico tratante y del médico genetista, se comenzó tratamiento para un ciclo de fecundación in vitro-inyección intracitoplasmática de espermatozoides con obtención de espermatozoides por medio de extracción testicular. Se inició hiperestimulación ovárica controlada bajo protocolo convencional con hormona foliculoestimulante recombinante (FSH-r, Gonal-F®, folitropina alfa, Merck-Serono de México) más antagonista de hormona liberadora de gonadotrofina (a-GnRH, Orgalutrán ®, ganirelix, MSD México) y foliculografía seriada. La dosis se mantuvo hasta lograr el desarrollo de un folículo dominante de 18 mm, día en el que se aplicaron 10,000 UI de gonadotrofina coriónica (Pregnyl®, MSD México), y 36 horas después se programó captura ovular. Posterior a la captura ovular se programó la extracción testicular, iniciando en el testículo izquierdo, de donde se obtuvo un pequeño segmento de tejido que se lavó inmediatamente con medio de cultivo HTF-hepes Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Embarazo después de ICSI con espermatozoides inmóviles posprueba hipoosmótica
(Human Tubal Fluid HEPES Buffered, Irvine Scientific®, Santa Ana, CA) suplementado con 10% de albúmina sérica humana (Human Serum Albumin, LifeGlobal® Canada-EUA), previamente atemperada a 37°C. En el laboratorio, en dos portaobjetos estériles, se disgregó el tejido minuciosamente y bajo el microscopio estereoscópico 1X71 (Olympus®, MidAtlantic Diagnosis, Inc. Japón) se determinó la existencia de espermatozoides y su movilidad. A la observación se registró la presencia de 10 a 12 espermatozoides por campo, sin movilidad, por lo que se decidió efectuar una biopsia en el testículo derecho, que arrojó los mismos resultados. Ambos tejidos se colectaron con una pipeta Pasteur de vidrio estéril y se colocaron en un tubo cónico de 15 mL; se agregó aproximadamente 1 mL de medio HTF-hepes suplementado con albúmina sérica humana a 10% y se centrifugó durante cinco minutos a 1,500 rpm. El sedimento se colocó en un tubo cónico con minigradientes de Isolate (Irvine Scientific®, Santa Ana, CA), se centrifugó 10 minutos a 1,200 rpm y el sedimento se resuspendió en 200 a 300 μL de HTF-hepes suplementado a 10% con albúmina sérica humana. Se obtuvieron 2 millones de espermatozoides inmóviles, por lo que se realizó prueba de viabilidad con eosina a 5%, y se encontró 45% de espermatozoides vivos. Ante la ausencia de pentoxifilina, se indujo bioquímicamente la movilidad mediante prueba hipoosmótica, la cual se utiliza para estudiar la viabilidad de una muestra de semen y evalúa el estado anatomofuncional de la membrana plasmática del espermatozoide; ya que la integridad y permeabilidad de la membrana es fundamental para el metabolismo espermático y para todas las etapas implicadas en el proceso de fertilización. Los espermatozoides se colocaron en una solución hipoosmótica y los que fueron capaces de incorporar agua e hinchar el flagelo se consideraron viables y con permeabilidad de la membrana normal. Inmediatamente después de la identificación, se lavaron tres veces los espermatozoides viables para remover los restos de la solución hipoosmótica y se colocaron en microgotas de polivinilpirrolidona (PVP, InVitroCare® Inc. Frederick, MD) sobre la placa de inyección intracitoplasmática previamente preparada. Para el procedimiento, el flagelo del espermatozoide se golpeó antes de la inyección al Volumen 5, núm. 3, enero-marzo, 2013
ovocito (procedimiento estándar para la inyección intracitoplasmática de espermatozoides). De un total de seis ovocitos capturados después de la decumulación de las células de la granulosa, se encontró uno en la vesícula germinal y cinco en metafase II, los cuales se inyectaron y se dejaron en medio G1.5 plus (Vitrolife®, Suecia AB, Kungsbacka, Suecia). A las 18 horas, se corroboraron pronúcleos en cuatro de ellos, que se cultivaron en medio G1.5 plus; 48 horas después de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides, se programó transferencia embrionaria de tres embriones en estadio de cuatro células sin fragmentos (Figura 1); el cigoto restante se arrestó en dos pronúcleos. Después de la transferencia embrionaria, el soporte de fase lútea se realizó con progesterona micronizada intramuscular. A los 14 días se realizó determinación sérica de fracción β-hCG, que fue de 244.1 mUI/mL. Se confirmó el embarazo clínico por ecografía endovaginal, con la que se observó un saco gestacional con embrión de seis semanas de gestación y latido cardiaco. A las 38 semanas se practicó la cesárea por elección. Se obtuvo una recién nacida sana. DISCUSIÓN A los pacientes con azoospermia obstructiva con ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes se les
Figura 1. Embriones obtenidos después de una ICSI con espermatozoides inmóviles tras la prueba hipoosmótica en el día 2. Se observa un embrión en cuatro células sin fragmentos y dos embriones, también con cuatro células, pero irregulares, sin fragmentos.
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Neri Vidaurri PC y col.
pueden aplicar técnicas de recuperación espermática para obtener espermatozoides con el fin de utilizarlos en la reproducción asistida. En este trabajo, la tasa de fertilización con espermatozoides inmóviles después de la prueba hipoosmótica fue de 80% y la de división embrionaria fue de 75%. Después de que Palermo introdujera la inyección intracitoplasmática de espermatozoides en 1992, ésta se convirtió en el tratamiento de elección para pacientes con oligo-asteno-teratozoospermia severa, previa falla en la fertilización o azoospermia.6,7 Esta técnica ha sido muy exitosa cuando se usan espermatozoides móviles. En 1996, Nijs y su grupo identificaron a pacientes que podrían beneficiarse con la inyección intracitoplasmática. Demostraron que los espermatozoides inmóviles, independientemente de su origen (eyaculado, epidídimo o testículo), tienen la capacidad de fertilizar a un ovocito mediante la inyección intracitoplasmática, de manera que pacientes con ausencia total de movilidad, necrozoospermia o anticuerpos anti-espermatozoides también pueden beneficiarse con esta técnica; aunque las tasas de fertilización y embarazo son más bajas cuando se usan espermatozoides móviles.8-10 Una posible estrategia para solventar este problema es la prueba hipoosmótica, que es una técnica sencilla, práctica y no tóxica debido a las sustancias fisiológicas usadas, pues identifica espermatozoides con la membrana celular intacta. En la bibliografía hay alrededor de 20 artículos que tratan del uso de esta prueba para seleccionar espermatozoides viables en casos de astenozoospermia severa o total. Casper, en 1996, reportó una tasa de fertilización de 43% con la aplicación de la prueba hipoosmótica antes de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides vs 26% cuando los espermatozoides se seleccionaron al azar.11 Liu, en 1997, en tres casos de pacientes con astenozoospermia, reportó una tasa de fertilización de 76.4% después de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides seleccionados por prueba hipoosmótica y 95.2% de división celular. En un caso, todos los embriones se criopreservaron para evitar el síndrome de hiperestimulación ovárica, y en los otros dos casos se transfirieron; en uno de ellos se logró el embarazo.12 Sallam y colaboradores, en 2001, obtuvieron una tasa de fertilización con espermatozoides con prueba hipoosmótica provenientes de testículo de
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37.3%.13 Buckett, en 2003, demostró que la prueba hipoosmótica realmente puede identificar espermatozoides no móviles viables con un valor de predicción de 80% en muestras de semen con astenozoospermia, severa o completa.14 Recientemente, Peeraer y su grupo y Gerber y colaboradores15,16 reportaron casos de embarazo después de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides con prueba hipoosmótica en un varón con síndrome de Kartagener y astenozoospermia completa. La prueba hipoosmótica es una buena alternativa para identificar espermatozoides viables, y cuando se asocia con la inyección intracitoplasmática de espermatozoides puede ser una herramienta valiosa para incrementar las tasas de fertilización y embarazo en varones con este problema. CONCLUSIONES El éxito de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides combinada con la prueba hipoosmótica en un paciente con astenozoospermia total corrobora los resultados reportados en la bibliografía para la identificación de espermatozoides viables. Esta prueba puede utilizarse como un método simple para obtener fertilización y embarazo en las parejas de los pacientes con espermatozoides inmóviles. REFERENCIAS 1. 2. 3.
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Embarazo después de ICSI con espermatozoides inmóviles posprueba hipoosmótica
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Preparando el examen para el Consejo
Mirna Guadalupe Echavarría Sánchez*
P
aciente de 35 años con infertilidad primaria de cuatro años, con cistotomía percutánea suprapúbica y aneyaculación, secundaria a ocho cirugías uretrales por traumatismo en 1998 con fractura de pelvis y lesiones de uretra. 1. Con base en la alteración eyaculatoria: ¿qué conducta reproductiva sugeriría? a) Evaluación psicológica por alteración urinaria y eyaculatoria b) Consejo reproductivo (banco de semen vs adopción) c) Evaluación integral con manejo terapéutico reproductivo d) Técnica de reproducción asistida de baja complejidad e) Técnica de reproducción asistida de alta complejidad 2) Con los antecedentes del paciente ¿cuál de los siguientes estudios solicitaría? a) Cariotipo y microdeleciones b) Urocultivo y espermocultivo c) Orina posteyaculado d) Anticuerpos antiesperma en semen e) Prueba de fragmentación de ADN
*
3) De presentar espermatozoides en la orina (> 10 a 15 x campo), ¿cuál sería su diagnóstico? a) Aspermia b) Aneyaculación c) Eyaculación retrógrada d) Eyaculación retardada e) Eyaculación precoz 4) De presentar espermatozoides en la orina (> 10 a 15 x campo), ¿qué tratamiento indicaría? a) Tratamiento farmacológico para lograr eyaculación b) ICSI con semen eyaculado c) ICSI de espermatozoides de orina d) ICSI con semen de donador e) Consejo reproductivo para adopción 5) De no obtener espermatozoides en la orina, ¿qué tratamiento indicaría? a) Tratamiento farmacológico para lograr eyaculación b) ICSI con semen eyaculado c) ICSI de espermatozoides de epidídimo/testículo c) ICSI con semen de donador d) Consejo reproductivo para adopción
Departamento de Andrología, Instituto Nacional de Perinatología (INPer).
Correspondencia: Dra. Mirna Guadalupe Echavarría Sánchez. Montes Urales 800, colonia Lomas Virreyes, CP 11000, México, D F. www.nietoeditores.com.mx
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Carta al Editor
La evaluación genética del hombre infértil
L
Estimado Editor: eí con gran interés el artículo: Una visión actual de la infertilidad masculina.1 En esta carta quisiera ampliar la información de los estudios genéticos sugeridos a los pacientes con insuficiencia testicular primaria: “realizar cariotipo y determinación de micropérdidas del cromosoma Y en AZF a,b,c, así como algunos estudios especiales donde se determina el DAZ y el d mediante PCR.”1 El cariotipo 47,XXY o síndrome de Klinefelter es la alteración cromosómica más frecuente en recién nacidos vivos masculinos y la alteración genética más frecuente en hombres azoospérmicos. Por tanto, el cariotipo es una prueba indispensable en el abordaje de la falla testicular, ya que permite diagnosticar el síndrome de Klinefelter y otras alteraciones cromosómicas como la etiología de infertilidad. En México el cariotipo se realiza de manera rutinaria en el manejo especializado de estos pacientes. No obstante, la presencia de mosaicos celulares 46,XY en sangre u otros tejidos en pacientes 47,XXY es de utilidad clínica. Encontrar estas líneas normales aumenta la posibilidad de encontrar espermatozoides en la biopsia testicular, por tanto, realizar FISH (fluorescent in situ hybridization) para cromosomas X y Y es un estudio complementario. La otra prueba recomendada es la búsqueda de microdeleciones del Y (MDY), que corresponden a la segunda alteración genética más frecuente en pacientes con falla testicular, correspondiendo a ~15% de los pacientes con azoospermia y oligozoospermia severa.3 En pacientes mexicanos, MDY se han reportado en 12% de los pacientes azoospérmicos y 14.3% de los pacientes
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con oligozoospermia severa.4 Las MDY son deleciones de Yq que no son visibles en el cariotipo y que para su diagnóstico se requieren técnicas moleculares. Estas deleciones ocurren normalmente de novo y generan infertilidad en los pacientes portadores, pero al usar técnicas de reproducción asistida existe un riesgo de transmisión al 100% de los hijos varones. En el Y existe una región denominada Azoospermia Factor Region (AZF) en Yq11.2, dividida en tres zonas AZFa, AZFb y AZFc y contiene varios genes relacionados con la espermatogénesis, incluyendo las 4 copias del gen DAZ (Deleted in AZoospermia).3 Los genes DAZ codifican para proteínas que interactúan con RNA y son necesarias para la espermatogénesis, estos genes se encuentran en 2 clústers en la zona AZF, cada uno comprendiendo un par invertido, DAZ1 está pareado con DAZ2 en AZFb/c y DAZ3 está pareado con DAZ4 en AZFc.3 Las MDY eliminan estos genes, por tanto, el análisis de los genes DAZ se refiere específicamente a buscar el número de copias de DAZ presentes en el cromosoma Y, ya que en las microdeleciones parciales de AZF como las deleciones gr/gr, sólo se eliminan dos copias de estos genes. Sin embargo, aún no es clara la relevancia clínica de estas deleciones parciales ya que también se encuentran en hombres fértiles. La existencia de la zona AZFd,4 propuesta en 1999, no fue corroborada en estudios posteriores y actualmente se considera que se encuentra dentro de la zona AZFc.5 Las MDY pueden eliminar cada una de la zonas: AZFa, AZFb o AZFc o AZFb+AZFc simultáneamente, el tipo de deleción tiene relevancia clínica. Las microdeleciones más frecuentes son las deleciones de la zona AZFc (60%) donde el fenotipo testicular es oligozoospermia severa y/o azoospermia, pero existen
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Piña-Aguilar RE
posibilidades de encontrar espermatozoides en la biopsia testicular en cerca del 50% de los pacientes.5 Las de la zona AZFb y la AZFb+c son mucho menos frecuentes y los pacientes generalmente tienen arresto meiótico donde es casi imposible encontrar espermatozoides. Las microdeleciones de las zona AZFa son las más raras, donde se han descrito pocos pacientes y están relacionadas con un fenotipo testicular de síndrome de sólo células de Sertoli, donde las posibilidades de encontrar espermatozoides son nulas.2,5 Existe una guía de laboratorio publicada por la EAA y el EMQN que recomienda la utilización de los marcadores genéticos denominados sequence tagged sites (STSs) para la zona AZFa (sY84, sY86), AZFb (sY127, sY134) y AZFc (sY254, sY255), que en general detectan 95% de las mutaciones de relevancia clínica.5 Por tanto, los estudios en los pacientes con falla testicular son indispensables que sean realizados de acuerdo a estos lineamientos. En conclusión, como se reconoce en el artículo de la Dra. Tapia,1 la contribución de la genética en el hombre infértil con falla testicular cada vez toma más relevancia. Consecuentemente en el manejo de estos pacientes es necesario trabajar en conjunto con el genetista para asegurar que los pacientes tengan un asesoramiento
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genético adecuado, especialmente cuando se someterán a técnicas de reproducción asistida. Dr. Raul E Piña-Aguilar Servicio de Genética Médica, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, ISSSTE. rpina.a@hotmail.com REFERENCIAS 1. 2.
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción
Normas para autores 1. Los artículos deben enviarse, preferentemente, mediante correo electrónico (ammr@wtcmexico.com.mx) o entregarse en las oficinas de la revista (WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863) en original impreso y archivo electrónico en CD marcado con el título del trabajo. Anexar el formato de cesión de los derechos de autor (firmado por todos los autores) y confirmar que se trata de un artículo inédito. Los trabajos no aceptados se devolverán al autor principal. El formato de cesión de derechos puede descargarse de la página www.nietoeditores.com.mx Ningún material publicado en la revista podrá reproducirse sin autorización previa por escrito del editor. 2. El manuscrito comprende: 2.1. Títulos completos y cortos en español e inglés, nombres y apellidos del o los autores, la adscripción de cada uno (institución, hospital, departamento o servicio) vinculada con el motivo del trabajo (no se aceptan títulos honoríficos o pasados: expresidente, miembro Titular o Emérito de tal cual institución, Academia o Sociedad), dirección postal completa (calle, colonia, delegación o municipio, estado y código postal), teléfono fijo (incluida la clave lada) y correo electrónico del primer autor o del autor al que se dirigirá la correspondencia. 2.2. Resumen. El resumen es la parte medular del artículo porque es la más leída, por tanto, debe ser la más cuidada. Los artículos originales llevarán resúmenes estructurados en español e inglés, donde las entradas de los párrafos sean análogas a las partes del artículo (Antecedentes, Material y método, etc.). Los resúmenes no deberán exceder 250 palabras. Los resúmenes de los artículos de revisión y de los casos clínicos también deben escribirse en español e inglés. 2.3. Palabras clave, en inglés y en español, basadas en el MeSH (Medical Subject Headings); para obtenerlas consulte la página www.nlm. nih.gov/mesh/MBrowser.htm 2.4. El texto del artículo original está integrado por las siguientes secciones: Antecedentes. Texto breve, no mayor de 50 líneas (de 65 caracteres cada una) que permita al lector ubicarse en el contexto del tema investigado, por qué es relevante estudiarlo, quiénes lo han estudiado y cómo. En el último párrafo de este apartado debe consignarse el Objetivo del estudio que, invariablemente, debe verse reflejado en los Resultados. Material y método. En la primera oración de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Deben mencionarse los métodos de comprobación utilizados y el porqué de su elección (χ2, T de Student, etc.) así como los programas de cómputo aplicados y su versión. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones más relevantes. Discusión. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicación del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de términos, pues ello implicaría remitir al lector a la parte inicial donde se definieron éstos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensión. Los símbolos sí están permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilingües. No existen dudas para los acrónimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc.
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2.5. Figuras y cuadros. Se utilizará el término figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografías y gráficas. Se utilizará el término cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas. 2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigación. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos. 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve y mencionarse en el cuerpo del artículo. Los cuadros de datos tabulados que contengan exclusivamente texto deberán elaborarse con la aplicación “Tabla” de Word; los esquemas y diagramas, con Power Point; las gráficas de pastel, barras, dispersión, etcétera, con Excel. 4. Para las fotografías en versión electrónica debe considerarse lo siguiente: Entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Sólo si el tamaño real de las imágenes resulta excesivo, éstas pueden reducirse a escala; dada la pérdida de resolución, no deben incluirse imágenes que requieran aumento de tamaño. La resolución mínima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografías se obtienen directamente de cámara digital, la indicación debe ser “alta resolución”. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final después de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrónico, deberá adjuntarse la carta de autorización de la institución donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarán al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente según su orden de aparición en el texto y el número correspondiente debe registrarse utilizando el comando superíndice de Word (nunca deben ponerse entre paréntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicación “insertar referencia” del menú principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, sí se permite la expresión “en prensa” cuando un trabajo se ha aceptado para publicación en alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, deberá citarse como “observaciones no publicadas”. Cuando en una referencia los autores sean más de cinco se consignarán los primeros cuatro y el último seguido de la palabra y col. o et al (si es en inglés). Ejemplos Publicación periódica You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Capítulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperación en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http://www.folkmed.ucla.edu/. Artículos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Información obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliográficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.