Vol. 6 Núm. 3 enero-marzo 2014 by ammr

REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA

Asociaci贸n Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n, A.C.

Volumen 6, n煤mero 3, enero-marzo, 2014

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Mesa Directiva enero-diciembre 2014 Alfonso Orta García Presidente

Emilio Valerio Castro Tesorero

Víctor Saúl Vital Reyes Vicepresidente

Gerardo Andrés Alba Jasso Protesorero

Jesús Daniel Moreno García Secretario

José Alanís Fuentes Sergio Estévez González Jorge Alejandro Michel Vergara Cruz Elena Salazar Alarcón Gonzalo de Jesús Siu Moguel Vocales

Raymundo Preciado Ruiz Prosecretario

Comité editorial 2012-2014 Editor Dr. Gerardo Velázquez Cornejo Co-Editores Julio Francisco De la Jara Díaz Carlos G. Salazar López Ortiz Héctor Rogelio Santana García Guillermo Santibáñez Moreno Esperanza Carballo Mondragón

Revisores 2012-2014 Distrito Federal Luis Ignacio Aviña Cueto Aquiles Ayala Ruiz Luis Miguel Bedia Sánchez José Luis Castro López Roberto Cervera Aguilar Silvio Cuneo Pareto Mirna Gpe. Echavarría Sánchez Lorena Patricia Ferrer Arreola Ranferi Gaona Arreola Fernando Gaviño Gaviño Rocio Guerrero Bustos Marcelino Hernández Valencia Juan Carlos Hinojosa Cruz Jesús Estuardo Lujan Irastorza Rosa Martha Luna Rojas Alberto Kably Ambe Olivia Marín Romero Carlos Guillermo Maquita Nakano Manuel Mario Matute González Héctor Mondragón Alcocer Jesús Daniel Moreno García Paloma del Carmen Neri Vidaurri Raymundo Preciado Ruíz Francisco Rocha Cárdenas Álvaro Santibáñez Morales Claudio Serviere Zaragoza Jorge Jaroslav Stern Colín y Nunés

Rosario Tapia Serrano Sergio Téllez Velasco Rubén Tlapanco Barba René Toro Calzada Emilio Valerio Castro Eva Vega Hernández Sergio Villalobos Acosta Victor Saúl Vital Reyes Otras sedes (Monterrey, NL) Víctor Alfonso Batiza Reséndiz Oceanía Minerva Bautista Ordóñez (Cuernavaca, Mor.) Luis Delgado Salazar (Cuernavaca, Mor.) Carlos Félix Arce (Monterrey, NL) Bertha Franco Tostado (Guadalajara, Jal.) (Tijuana, BC) Oscar Javier León Martínez Jose María Mojarra Estrada (Sonora, Sonora) (Guadalajara, Jal.) Ma. Del Rocio Martínez Armas Henry Aristóteles Mateo Sánez (Ensenada, BC) Adán Oliveros Ceballos (Acapulco, Gro.) Antonio Vidal Pascual Rodríguez (Zapopan, Jalisco) Jaime Paz Ávila (Tampico, Tamaulipas) (Zapopan, Jalisco) Efraín Pérez Peña Rafael Alfonso Sánchez Usabiaga (Querétaro, Qro.) Roberto Santos Haliscak (Monterrey, NL) Álvaro Sevilla y Ruiz (Puebla, Puebla) Luis Arturo Ruvalcaba Castellón (Zapopan, Jalisco) Alfonso Orta García (Puebla, Puebla)

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Volumen 6, número 3, enero-marzo, 2014

CONTENIDO

CONTENTS

EDITORIAL

135

Cambio de paradigmas en reproducción humana: importancia del nuevo abordaje genómico Francisco Rocha Cárdenas

Change of paradigms in human reproduction: importance of the new genomic approach Francisco Rocha Cárdenas

ARTÍCULO ORIGINAL

ORIGINAL ARTICLE

137

Efecto del índice de masa corporal en la calidad espermática de pacientes subfértiles Laura A Guerrero-Vargas, Jeff Cortés-González, Julio C Rosales de León, Ashanti E Aguilar-Melgar, Genaro García-Villafaña

Effect of the body mass index on the sperm quality of patients genomic subfertil Laura A Guerrero-Vargas, Jeff Cortés-González, Julio C Rosales de León, Ashanti E Aguilar-Melgar, Genaro García-Villafaña

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

REVIEW ARTICLES

145

Donación de ovocitos José Jesús López-Gálvez, Juan Manuel MorenoGarcía, Víctor Saúl Vital- Reyes

145

Oocyte donation José Jesús López-Gálvez, Juan Manuel MorenoGarcía, Víctor Saúl Vital- Reyes

158

Síndrome de hiperestimulación ovárica. Actualización, ventajas de su diagnóstico y tratamiento oportuno Enrique Cervantes, Victoria Vallejo-Vega, Rosa Martha Luna-Rojas, Benjamín Sandler

158

Ovarian hyperstimulation syndrome. Update, advantages of its diagnosis and treatment Enrique Cervantes, Victoria Vallejo-Vega, Rosa Martha Luna-Rojas, Benjamín Sandlers

CASO CLÍNICO

169

Amniocentesis transvaginal para el diagnóstico genético temprano de megavejiga. Reporte de caso Laura Fabiola Guadarrama-García, Zarela Lizbeth Chinolla-Arellano, Felipe Caldiño-Soto, Sandra Cubillos-García, Silvio Cuneo-Pareto

CLINICAL CASE

169

Transvaginal Amniocentesis for early genetic diagnostic of megacystis. Case report Laura Fabiola Guadarrama-García, Zarela Lizbeth Chinolla-Arellano, Felipe Caldiño-Soto, Sandra Cubillos-García, Silvio Cuneo-Pareto

La Revista REPRODUCCIÓN es el Órgano Oficial de la Asociación Mexicana de Medicina de la Reproducción, A.C. Revista trimestral. Editor responsable: Gerardo Velázquez Cornejo. Registro de Reserva de Título de la Dirección General del Derecho de Autor (SEP) número 04-2008-063018255800-102. Certificado de Licitud de Título en trámite. Certificado de Licitud de Contenido en trámite. Autorización como Publicación Periódica por Sepomex en trámite. Publicación realizada, comercializada y distribuida por EDICIÓN Y FARMACIA, SA de CV, José Martí 55, colonia Escandón, CP 11800, México, DF. Tel.: 5678-2811, fax: 5678-4947. Correo electrónico: articulos@nietoeditores.com.mx Los artículos y fotografías son responsabilidad exclusiva de los autores. La reproducción parcial o total de este número sólo podrá hacerse previa autorización de los editores. Toda correspondencia relacionada con el contenido y suscripciones deberá dirigirse al editor en jefe: WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863. E-mail: ammr@wtcmexico.com.mx. Revista REPRODUCCIÓN. Impresa por Art, Delegación Iztacalco, CP 08400. México, DF.

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Editorial Reproducción 2014;6:135-136.

Cambio de paradigmas en reproducción humana: importancia del nuevo abordaje genómico Change of paradigms in human reproduction: importance of the new genomic approach

“Los paradigmas son realizaciones científicas universalmente reconocidas que, durante cierto tiempo, proporcionan modelos de problemas y soluciones a una comunidad científica.” Thomas Kuhn Una de las áreas de mayor vanguardia en las ciencias biomédicas es la genómica, no sólo por lo que representa el estudio integral del patrimonio genético y su funcionamiento, sino porque incorpora gran cantidad de conocimientos derivados de la biología molecular, bioquímica, informática y estadística, lo que invita y motiva al quehacer científico. Gracias a la continua evolución tecnológica en materia de secuenciación del ADN, genotipificación o análisis de genomas completos, en muy corto tiempo hemos sido testigos de sus aplicaciones en el cuidado de la salud humana. La cardiología, oncología, inmunología y hematología, entre otras, han empezado a beneficiarse de la genómica porque están estudiando distintos procesos patológicos o enfermedades en los que se sospecha alteración de secuencias, funciona-

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lidad de genes e interacción con factores micro y ambientales.1 Así es como se han empezado a diseñar fármacos o tratamientos con base en esquemas individualizados, lo que ha dado lugar a la famacogenómica, con un futuro bastante promisorio.2 La medicina de la reproducción, materia que nos ocupa con interés particular, no es ajena a la aplicación de las ciencias genómicas y sus beneficios, en términos clínicos con un número creciente de publicaciones, no se han hecho esperar. Justo por ello, y de ahí el título de este editorial, es que vale la pena reflexionar acerca de la importancia de empezar a cambiar el modo de abordar, explicar e incluso tratar las distintas alteraciones reproductivas por las que acude a nuestros centros un número creciente de pacientes. Hoy en día no podemos dejar de tomar en cuenta que la insuficiencia ovárica prematura, la falla en la implantación por alteraciones en la receptividad endometrial, la pérdida gestacional recurrente, la endometriosis, entre otras, pueden tener como causa alteraciones en secuencias de ADN o expresión inadecuada de

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

genes.3-6 En este mismo sentido sabemos que en los receptores hormonales pueden existir polimorfismos que explican el porqué una pauta o esquema de estimulación ovárica controlada no genera la respuesta, en teoría esperada, o es diferente de una paciente a otra. Qué decir de la expresión génica diferencial que coexiste en espermatozoides de individuos fértiles en comparación con población infértil, o de la eventual alteración en la expresión de grupos de genes en células de la granulosa que podrían afectar la maduración, constitución cromosómica y viabilidad ovocitaria.7,8 En embriones generados por técnicas de reproducción asistida, y mediante biospsia de blastómeros y blastocistos, se está sustituyendo el estudio de 9 o 12 cromosomas por el análisis completo; es decir, de los 24 cromosomas.9 Con la secuenciación de la siguiente generación empieza a ser posible el estudio conjunto de cromosomas y genes para transferir embriones euploides libres de mutaciones.10 Es tal el alcance e importancia del estudio genómico en reproducción que ya se ha acuñado el término de “reproductómica”, cuyo concepto, en su sentido más amplio, engloba lo expuesto e integra el diagnóstico genómico preconcepcional para pasar a la era en donde se sustituirá la detección por la predicción.11 Invito a todos a ser parte de lo que el físico y filósofo estadounidense Thomas Kuhn proponía en su obra La estructura de las revoluciones científicas:12 afrontar nuevos retos en nuestra práctica diaria para así establecer nuevos paradigmas y contribuir al desarrollo o evolución científica.

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Francisco Rocha Cárdenas Embriólogo especialista en genética humana Biogenrep, Centro Especializado en Genética Reproductiva SC frocha@biogenrep.com

REFERENCIAS 1.

Chute CG, Kohane IS. Genomic medicine, health information technology, and patient care. JAMA 2013;309:146768.

Harper AR, Topol EJ. Pharmacogenomics in clinical practice and drug development. Nat Biotechnol 2012;30:111724.

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Fragouli E, Lalioti MD, Wells D. The transcriptome of follicular cells: biological insights and clinical implications for the treatment of infertility. Hum Reprod Update 2014;20:1-11.

Handyside AH. 24-chromosome copy number analysis: a comparison of available technologies. Fertil Steril 2013;100:595-602.

10. Wells D, Kaur K, Grifo J, Anderson S, Taylor J, Fragouli E, Munne S. A novel embryo screening technique provides new insights into embryo biology and yields the first pregnancies following genome sequencing. Hum Reprod 2013;28(Suppl1): i26. 11. Bellver J, Mundi M, Esteban FJ, Mosquera S, Horcajadas JA. Genomics technology and human reproduction: reproductomics. Expert Rev Obstet Gynecol 2012;7:493-506. 12. Kuhn TS. La estructura de las revoluciones científicas. México: Fondo de Cultura Económica, 2013.

Artículo original Reproducción 2014;6:137-144.

Efecto del índice de masa corporal en la calidad espermática de pacientes subfértiles

Laura A Guerrero-Vargas1 Jeff Cortés-González2 Julio C Rosales de León1 Ashanti E Aguilar-Melgar1 Genaro García-Villafaña3 Biología de la Reproducción. Urología-Andrología. 3 Laboratorio Gametos y Embriones. Instituto para el Estudio de la Concepción Humana, Centro de Fertilidad, Monterrey, Nuevo León, México 1 2

RESUMEN Antecedentes: el exceso de peso en sujetos infértiles se relaciona con una alteración en el medio hormonal que afecta los procesos reproductivos en la mujer y el hombre. Objetivo: correlacionar los valores del índice de masa corporal con los parámetros espermáticos de los pacientes con infertilidad que acuden al Centro de Fertilidad IECH. Pacientes y método: estudio prospectivo y observacional de pacientes consecutivos que acudieron entre los meses de junio de 2011 y octubre de 2012 al Centro de Fertilidad IECH para realizarse un espermograma, o capacitación espermática, a causa de infertilidad. Se midieron el peso, la talla y el índice de masa corporal. Se obtuvieron los antecedentes médicos de cada paciente; se excluyeron los sujetos con diabetes, hipertensión arterial, enfermedades metabólicas y consumo de medicamentos (esteroides, hormonas). Resultados: el único valor que mostró significación estadística en la población estudiada respecto al índice de masa corporal fue la concentración espermática; sin embargo, al realizar la regresión lineal univariada de cada variable estudiada no hubo resultados estadísticamente significativos. Al realizar los modelos de regresión múltiple con cada variable dependiente, tampoco hubo significación estadística en algún modelo. El tabaquismo fue el único factor con significación estadística en el modelo de la morfología, según la Organización Mundial de la Salud. Conclusiones: el índice de masa corporal no tuvo repercusión en la calidad espermática de los pacientes que acudieron a nuestro centro de fertilidad. Sin embargo, este trabajo debe hacerse de manera prospectiva, multicéntrica y con un control homogéneo de los individuos estudiados. Palabras clave: índice de masa corporal, calidad espermática, subfertilidad.

Recibido: diciembre 2013

Effect of the body mass index on the sperm quality of patients genomic subfertil ABSTRACT Background: Overweight in infertile subjects is related to a dis- order in hormone environment affecting reproductive processes of women and men. Objective: To correlate values of body mass index with sperm parameters of infertile patients attending to Fertility Center IECH.

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Aceptado: enero 2014

Correspondencia

Dra. Laura A. Guerrero Vargas Centro de Fertilidad IECH Av. Hidalgo 1842 Pte., tercer piso 64060 Monterrey NL, México laus30@hotmail.com Este artículo debe citarse como: Guerrero-Vargas LA, Cortés-González J, Rosales de León JC, AguilarMelgar AE, García-Villafaña G. Efecto del índice de masa corporal en la calidad espermática de pacientes subfértiles. Med Reprod 2014;6:137-144.

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Patients and method: A prospective and observational study of consecutive patients attending to Fertility Center IECH to be submitted to a spermiogram or sperm capacitation because of infertility, from June 2011 to October 2012. Weight, size and body mass index were measured. Medical history was obtained from each patient; subjects with diabetes, high blood pressure, metabolic diseases and drug intake (steroids, hormones) were excluded. Results: The only value showing statistic significance in studied population about body mass index was sperm level; however, when doing univariate lineal regression of each variable studied, there were no statistic significant results. However, there was no a significant representation. When doing multiple regression models with each dependent variable, there was no either statistic significance in any model. Smoking was the only factor with statistic significance in the morphology model, according to World Health Organization. Conclusions: Body mass index had no effect on sperm quality of patients attending to our fertility center. However, this work has to be done in a prospective and multicenter manner with a homogeneous control of studied patients. Key words: Body mass index, Sperm quality, Subfertility.

La incidencia de infertilidad masculina es de 33%, aunque otro 20% podría coexistir con otras afecciones. Al realizar la historia clínica debemos distinguir entre factores de buen pronóstico en infertilidad masculina, como el antecedente de embarazos anteriores, y los de mal pronóstico, como las infecciones de trasmisión sexual y sus complicaciones, cirugías por criptorquidia, varicocele, traumatismos testiculares, atrofias, obstrucción de los conductos eyaculadores, haber recibido tratamientos como: radioterapia o quimioterapia y exposición a tóxicos, como: herbicidas, pesticidas, alcohol y drogas. En la consulta de infertilidad debe realizarse la exploración física en la que se determine el índice de masa corporal, datos de virilización y genitales. Los estudios de infertilidad de la pareja siempre deben iniciarse con un espermograma.1 La obesidad genera gran atención debido a su rápido y creciente aumento en los países indus-

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trializados. El exceso de peso se relaciona con una alteración en el medio hormonal que afecta los procesos reproductivos de mujeres y hombres. En éstos, la relación está muy poco estudiada.2 El exceso de tejido graso en los casos de infertilidad masculina se asocia con disminución de las concentraciones de testosterona libre y total y elevación de las de estradiol. Este fenómeno puede disminuir la cuenta de espermatozoides, por lo que puede haber una correlación negativa entre la obesidad y diferentes parámetros seminales de la población en general.3 Los datos más recientes, procedentes de estudios de población, sugieren una relación entre el aumento del índice de masa corporal y la infertilidad masculina. La obesidad se asocia con reducción de los parámetros seminales, como la concentración (menos de 20 millones de espermatozoides por mL) y el porcentaje de espermatozoides móviles rápidos.4

Guerrero-Vargas LA y col. Índice de masa corporal en la calidad espermática

Un estudio investigó la relación entre el índice de masa corporal, los parámetros seminales en los espermogramas y la disfunción sexual en las parejas que acudieron a consulta de infertilidad. Los hallazgos sugirieron que la incidencia de oligozoospermia y la prevalencia de bajos recuentos de espermatozoides progresivamente mótiles se asocian con un elevado índice de masa corporal, a pesar de la ausencia de variación en la disfunción eréctil entre hombres sanos, con sobrepeso y obesos. Además, los testículos están sometidos a un efecto de temperatura elevada debido a la obesidad, así como a otros factores tóxicos procedentes de la alimentación.5 Los pacientes con infertilidad masculina y obesidad deben ingresar a un programa de reducción de peso, estudiárseles su función hormonal y sexual y, en caso necesario, remitirlos para iniciar tratamiento con técnicas de reproducción asistida.6

Para el análisis estadístico se utilizó el programa MedCalc versión 12; se usó la prueba de Kruskal-Wallis para valorar las medias entre los tres grupos y el análisis de conteo y frecuencia se realizó con la prueba de la χ2. Se realizaron varios modelos de regresión lineal univariable y múltiple y las variables dependientes evaluadas fueron: concentración espermática, morfología según la OMS y de Kruger, motilidad, vitalidad y cuenta total mótil. Todos los modelos tuvieron como variables independientes el índice de masa corporal como valor continuo, la edad, el tiempo de infertilidad, el tabaquismo y la ingestión de alcohol. Para el análisis se eliminaron los valores atípicos para cumplir con los requerimientos de la regresión lineal (como la distribución normal). Ésta se confirmó con la prueba Kolmogorov-Smirnov y los valores de p<0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

RESULTADOS El objetivo de este estudio es correlacionar los valores del índice de masa corporal con los parámetros espermáticos de los pacientes con infertilidad que acuden al Centro de Fertilidad IECH.

PACIENTES Y MÉTODO Estudio prospectivo y observacional de pacientes consecutivos que acudieron al Centro de Fertilidad IECH para realizarse un espermograma o capacitación espermática a causa de infertilidad, de junio de 2011 a octubre de 2012. El espermograma lo realizó el personal adscrito al laboratorio de Andrología del Instituto. Se midieron el peso, la talla y el índice de masa corporal; se obtuvieron antecedentes médicos de cada paciente y se excluyeron los sujetos con diabetes, hipertensión arterial, enfermedades metabólicas y consumo de medicamentos (esteroides, hormonas).

En el estudio final se incluyeron 162 pacientes (Cuadros 1 y 2). En la mayor parte de las variables entre los grupos no hubo diferencias significativas; las variables con diferencias estadísticas (tabaquismo, tiempo de infertilidad, etcétera) se ajustaron en los análisis de regresión, como se describe más adelante. El único valor que mostró significación estadística en la población estudiada respecto al índice de masa corporal fue la concentración espermática (Cuadro 3); sin embargo, al realizar la regresión lineal univariada de cada variable estudiada no hubo resultados estadísticamente significativos (Cuadro 4). No hubo una representación significativa al tener una R2 baja (Figuras 1 y 2). Al realizar los modelos de regresión múltiple con cada variable dependiente, tampoco hubo

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Volumen 6, Núm. 3, enero-marzo 2014

Cuadro 1. Parámetros seminales de los pacientes que acudieron al IECH agrupados por IMC Parámetros seminales

Normal (n= 67)

Sobrepeso (n= 101)

Obesidad (n= 68)

Valor de p

3.0 3.4 64.0 37.5 20.8 3.5 82.8

4.2 3.5 71.2 40.8 22.0 3.6 104.3

3.3 3.5 53.3 37.4 17.2 2.6 72.1

0.50 0.66 0.04* 0.21 0.01* 0.35 0.03*

Días de abstinencia Volumen (mL) Concentración espermática (×106/ml) Motilidad (% total esp) Morfología OMS (% esp normales) Morfología Kruger (% esp normales) Cuenta total mótil (CTM)

Nota: Los valores se expresaron por medias. *valores con p <0.05 son estadísticamente significativos en el total de la población.

Cuadro 2. Valores del IMC en la regresión lineal univariada respecto a los parámetros espermáticos de los pacientes con infertilidad

Concentración (Mill/mL) Morfología OMS % Morfología Kruger Motilidad % Vitalidad CTM

Estimado

Error estándar

0.8834 -0.0114 -0.0094 -0.0778 -0.1243 2.338

0.8531 0.0302 0.1176 0.2064 0.8804 1.8184

IC95% -0.8013 -0.0711 -0.2462 -0.4854 -1.9067 -1.2531

Valor de p

0.302 0.707 0.936 0.707 0.888 0.200

0.007 0.0008 0.0001 0.007 0.0005 0.01

2.5682 0.0483 0.2274 0.3299 1.6581 5.9291

Cuadro 3. Características demográficas y sociales de los pacientes finales incluidos en el estudio agrupados por IMC Parámetro

n= 162 Edad (años) ≅ Peso (kg) ≅ Tipo de infertilidad (n) Primaria Secundaria Tiempo de infertilidad 1-5 años 5-10 años >10 años Tabaquismo Etilismo Toxicomanías Días de abstinencia Volumen espermático (mL)

Valor de p

Normal 19.0-24.9

Sobrepeso 25.0-29.9

Obesidad 30.0-41.9

n= 44 35.8 ± 5.2 74.2 ± 12.2

n= 79 35.3 ± 4.9 86.0 ± 9.8

n= 39 36.1 ± 4.8 103.9 ± 9.7

32 (72.7) 12 (27.3)

54 (68.3) 25 (31.6)

34 (87.2) 5 (12.9)

0.15

35 (79.5) 9 (20.4) 0

73 (92.4) 6 (7.6) 0

33 (84.6) 4 (10.2) 2 (5.1)

0.02*

5 (11.3) 16 36.4) 0 3.02 ± 1.5 3.86 ± 2.4

25 (31.6) 43 (54.4) 3 (3.8) 4.59 ± 5.7 3.58 ± 1.9

14 (35.6) 28 (71.8) 0 3.13 ± 1.5 3.30 ± 1.6

0.01* 0.005 0.50 0.66

0.50 <0.0001

Nota: Los valores se expresaron por medias (≅) ± DE (desviaciones estándar) y, n, % expresa el número y porcentaje por grupo de pacientes incluidos. *valores con p <0.05 son estadísticamente significativos.

140

Guerrero-Vargas LA y col. Índice de masa corporal en la calidad espermática

Cuadro 4. IMC y valor de p en la regresión lineal univariada de los parámetros seminales de los pacientes que acudieron al IECH Parámetros seminales

Días de abstinencia Volumen espermático (mL) Concentración espermática (×106/mL) Motilidad (% total esp) Morfología OMS (% esp normales) Morfología Kruger (% esp normales) Cuenta total mótil

Normal (n= 44)

Sobrepeso (n= 77)

Obesidad (n= 49)

Valor de p (0.05)*

3.02 ± 1.5 3.86 ± 2.4 51.9 ± 2.1 37.9 ± 3.6 21 ± 9.8 3.6 ± 2.7 73.7 ± 3.8

4.59 ± 5.7 3.58 ± 1.9 67.7 ± 36.7 41.7 ± 13.4 23.5 ± 8.52 4.2 ± 2.8 99.4 ± 84.7

3.13 ± 1.5 3.30 ± 1.6 60.7 ± 33.3 42.9 ± 13.1 20.1 ± 9.2 3.7 ± 3.3 93 ± 88.5

0.50 0.66 0.04* 0.14 0.14 0.74 0.23

Nota: Los valores se expresaron por medias ± DE (desviaciones estándar). *valores con p <0.05 son estadísticamente significativos en la población ajustada.

160

140

120

100

15 10

25 IMC

Figura 1. Relación del IMC y morfología (según la regresión lineal univariada).

Figura 2. Relación del IMC y concentración espermática (según la regresión lineal univariada).

significación estadística. El tabaquismo fue el único factor con significación estadística en el modelo de la morfología, según la Organización Mundial de la Salud (Cuadro 5).

confianza de 95%, para así representar la R2, lo que refleja el porcentaje de riesgo de afectaciónprotección de cada parámetro en el total de la población con estas características y que se expresa en porcentajes. El Cuadro 5 muestra los valores obtenidos del análisis multivariable del estudio.

Al realizar la regresión lineal univariada y multivariada para analizar la repercusión de cada variable de confusión que pudiera alterar la muestra, se tomó el total de la muestra sin estratificación por grupos de índice de masa corporal, pero sí como valor continuo. Como se trataba de una muestra heterogénea y no representativa, se reportaron los valores dentro del intervalo de

DISCUSIÓN Según los resultados obtenidos en esta revisión el índice de masa corporal no tuvo repercusión en la calidad espermática de los pacientes que

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

Volumen 6, Núm. 3, enero-marzo 2014

Cuadro 5. Valores del IMC en la regresión lineal multivariada respecto de los parámetros espermáticos de los pacientes con esterilidad Variables independientes Concentraciones* (mill/mL) n Coeficiente de determinación R2

162 0.02761

(Constante) IMC Edad Tabaco Alcohol Tiempo de infertilidad Razón de F Nivel de significación

20.3156 0.9256 0.7237 -7.7289 5.3752 -9.1716 0.8860 P=0.492

Morfología OMS* %

162 0.05391 0.298 0.245 0.283 0.415 0.262

15.9751 -0.0478 0.2251 3.9837 -1.9371 -0.5893 1.7779 P=0.120

0.821 0.129 0.021a 0.217 0.761

Motilidad* %

Morfología Kruger* %

162 0.01903

48 0.121

30.7204 0.3656 0.125 0.927 -0.6134 -3.6194 0.6053 P=0.696

0.25 0.573 0.718 0.794 0.214

-1.1728 -0.0462 0.1441 0.1186 0.0192 0.8721 1.1565 P=0.346

0.729 0.14 0.909 0.985 0.360

* valor estimado, a valor estadísticamente significativo para el análisis multivariado.

acudieron a nuestro centro de fertilidad. Sin embargo, este trabajo debe hacerse de manera prospectiva, multicéntrica y con un control homogéneo de los individuos estudiados. La asociación entre el índice de masa corporal y el potencial reproductivo del varón, reflejada en los valores del espermograma, la estudiaron previamente otros autores hace 10 años; esto debido a que cada vez es más común encontrar problemas de sobrepeso y obesidad en varones de las parejas con subfertilidad. La mayor parte de los estudios reportan valores no significativos o sólo leves cambios en la concentración, volumen y motilidad espermática. En los varones que acudieron a nuestro centro de fertilidad se encontró que la calidad seminal no se alteraba de manera significativa (en general), independientemente del peso, y se reportaron valores promedio dentro de los límites mínimos establecidos como normales por la Organización Mundial de la Salud; incluso, en el grupo con sobrepeso de nuestra población se observaron valores de concentración por encima de los varones con peso normal. Hay estudios que encontraron lo mismo,7 pero el resto de los estudios reportados

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en la bibliografía señalan lo contrario8 o no reportaron cambios significativos.9,10,11 No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la morfología y motilidad entre los diferentes grupos de índice de masa corporal posterior al análisis multivariado, como lo reporta el estudio de Duits.9 Sólo en la concentración espermática, en los tres grupos se observó una relación estadísticamente significativa (p=0.04), como en el estudio de Berga,12 aunque todos los valores fueron normales respecto a los parámetros de la Organización Mundial de la Salud. De manera interesante, en el grupo de sobrepeso la concentración espermática fue mayor, al igual que la morfología, lo que contradice los resultados de investigaciones previas7,13 y lo hace significativamente estadístico (p=0.04), lo que fue ajustado por los análisis de regresión lineal múltiple. Por tanto, los resultados de la tabla de regresión lineal multivariada muestran que a pesar de ajustarlos con la edad, tabaquismo, consumo de alcohol, etcétera, no se observan resultados estadísticos, porque la representación de los

Guerrero-Vargas LA y col. Índice de masa corporal en la calidad espermática

hallazgos en el total de la población incluida en el estudio (R2) es muy pequeña. Es importante valorar a los pacientes antes de ingresar a un programa de infertilidad para compararlos con lo descrito en la bibliografía de otros centros. En nuestro conocimiento, éste es el primer estudio que evalúa la relación entre el índice de masa corporal y los parámetros seminales. El espermograma convencional, en términos de la evaluación de la infertilidad masculina del varón con sobrepeso, es una herramienta débil porque los resultados actuales no revelan respuestas respecto a la potencial relación entre el índice de masa corporal y la fertilidad masculina.7 Las razones por las que continúa especulándose la asociación entre el índice de masa corporal y la calidad seminal incluyen posibles explicaciones, como concentraciones alteradas de hormonas esteroides sexuales en la población obesa (concentraciones elevadas de estrógenos y disminuidas de FSH y testosterona total).14,15 Otra posible explicación del mecanismo de disminución en la calidad seminal es el incremento de la temperatura escrotal, como resultado de mayor espesor de la grasa suprapúbica o escrotal.16,17 Entre las debilidades de este estudio están: el tamaño de la muestra, debido a que el gran número de variables a estudiar disminuye el poder estadístico. Un sesgo importante es que ningún paciente tuvo valoración andrológica especializada (exploración del área genital para descartar varicocele o alteraciones anatómicas genitales, análisis de infecciones o alteraciones hormonales); es decir, no se detectaron enfermedades con efecto nocivo conocido en la fertilidad, lo que pudo alterar los resultados. Sin embargo, a pesar de las limitaciones estadísticas de este estudio, se compensó y ajustó con un análisis de regresión múltiple. Los estudios futuros deberán incluir mayor número de pacientes para encontrar la relación

entre el índice de masa corporal de la población general y la fertilidad masculina (reflejada en tasas de embarazo y de nacido vivo).

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Artículo de revisión Reproducción 2014;6:145-157.

Donación de ovocitos

José Jesús López-Gálvez1 Juan Manuel Moreno-García1 Víctor Saúl Vital- Reyes2

RESUMEN

1 Unidad de Reproducción, Hospital Clínica Vistahermosa, Alicante, España. 2 Departamento de Biología de la Reproducción y Ginecoendocrinología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Ginecoobstetricia 3, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social, México DF.

Las tendencias del crecimiento poblacional global han generado cambios en los patrones culturales y en las necesidades de salud reproductiva. En la actualidad no son una excepción las mujeres que buscan embarazarse en el extremo óptimo de la fertilidad, o las que tienen alteraciones en la reserva folicular ovárica; en ambas circunstancias el pronóstico de embarazo es pobre. Desde hace algunos años la donación de ovocitos es una opción profertilidad disponible con altas tasas de éxito que, además de satisfacer el derecho genuino a la maternidad, nos ha enseñado más acerca de la fisiología reproductiva y del papel anatómico indiscutible del útero en la fertilidad. En España, la legislación vigente señala claramente el sentido anónimo y altruista de la donación de ovocitos, y establece la idoneidad de las donantes y los exámenes de laboratorio necesarios. El objetivo de este artículo es: compartir la experiencia adquirida durante los últimos años en el procedimiento de ovodonación realizado rutinariamente en la Unidad de Reproducción Vista Hermosa, en Alicante, España. Se insiste en el protocolo de estudio acorde con la legislación vigente, procedimentos técnicos y alcances del programa. Palabras clave: donación de ovocitos.

Oocyte donation ABSTRACT New trends in the global population growth have generated important changes in cultural patterns. Together with that, new requirements in reproductive health have emerged. For instance, it is frequent to observe women looking for a pregnancy at the edge of optimal fertility, as well as women with alterations in their ovarian reserve. Unfortunately, in both circumstances the prognostic of pregnancy is poor. From this point of view, ovocite donation is a pro-fertility alternative which is available with high rates of success. Oocyte donation satisfies the genuine right of motherhood and in addition, it provides an opportunity to learn more about reproductive physiology and the irrefutable anatomical role of uterus in fertility. Current legislation in Spain clearly points to the anonymous and altruistic sense of oocyte donation, and states the suitability of donors and the essential laboratory tests. Thus, the goal of the present study is to share our experience in the egg donation procedures conducted routinely during several years in the Unit of Reproduction Vista Hermosa in Alicante, Spain; emphasizing the study protocol, which is congruent with the current legislation, as well as the technical procedures, and the program achievements. Key words: egg donation.

www.nietoeditores.com.mx

Recibido: enero 2014 Aceptado: marzo 2014

Correspondencia

Dr. José Jesús Lopez-Gálvez Clínica Universidad Pública Miguel Hernández Avenida de Denia 103 03015 Alicante, España jjlopezgalvez@hotmail.com Este artículo debe citarse como: Lopez-Gálvez JJ, Moreno-García JM, Vital- Reyes VS. Donación de ovocitos. Med Reprod 2014;6:145-157.

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El crecimiento de la población ha traído cambios demográficos que se reflejan de manera distinta en las pirámides poblacionales de países desarrollados y en vías de industrialización. Un ejemplo al respecto es lo que ha sucedido en España en las últimas décadas, donde la pirámide poblacional se ha invertido; ahora se caracteriza por una base angosta y su parte superior está notoriamente conformada por un porcentaje importante de adultos. En España, en 2011, el índice de natalidad fue de 1.3 hijos por cada mujer, uno de los más bajos de Europa. Si se toma en cuenta que este índice de natalidad es, en parte, producto del número creciente de inmigrantes jóvenes atraídos por mejores condiciones de vida y trabajo, la tasa de natalidad en mujeres españolas sería sensiblemente menor. Además, la esperanza de vida general en el 2011 fue de 82.3 años.1 Esto significa que las necesidades de salud se han atendido adecuadamente y en lo que respecta a salud reproductiva, el Estado ha jugado un papel relevante porque la seguridad social abarca los programas de anticoncepción y la atención a parejas con problemas de infertilidad; para esto se crearon unidades de planificación familiar y centros de reproducción asistida en prácticamente todos los hospitales de referencia. A partir de 1988 existe una legislación de las técnicas de reproducción asistida y una Comisión Nacional de Reproducción. En los últimos años esta legislación se ha ido modificando y adaptando a las necesidades sociales del país; en la actualidad es una de las más modernas y avanzadas de la Unión Europea. Como consecuencia de los cambios demográficos, y de las variables socioculturales, en los últimos años se ha incrementado la edad de las parejas infértiles, específicamente la incorporación de la mujer al mundo laboral o universitario son algunas de las razones por las que pospone la maternidad, lo que ha incrementado la edad de búsqueda del embarazo, que repercute de manera directamente proporcional en la reserva ovárica2

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lo que en conjunto con otros factores asociados a la infertilidad (estrés, estilo de vida, alimentación, toxicomanías, etc.) el pronóstico reproductivo se ve empobrecido. Un porcentaje importante de mujeres infértiles después de los 40 años de edad serán susceptibles de donación de ovocitos. Aunado a esto, el aumento de la edad materna se asocia de manera directa con el incremento de pérdidas fetales y de anomalías cromosómicas.3 Hoy día, en Europa, cerca de 50% de los ciclos de ovodonación se realizan en España, debido a las limitaciones en la legislación de otros países y a las mejoras en la comunicación. Los programas de ovodonación dan buenos resultados gestacionales con mayor eficacia al lograr un embrión más sano. Desde un punto de vista académico, la donación de ovocitos ha permitido conocer más acerca del fenómeno reproductivo y, específicamente, del papel que juegan de manera separada el ovocito, el espermatozoide, el embrión y el útero. Los primeros reportes de la eficacia de la donación ovocitaria en mamíferos se remontan a 1891,4 cuando en condiciones experimentales se logró el nacimiento resultante de la donación de ovocitos en la coneja. Un poco menos de un siglo después se reportó el primer nacimiento posterior a donación de ovocitos en la mujer.5 Desde entonces, y a la par del desarrollo científico y tecnológico de las técnicas de reproducción asistida, el procedimiento de donación de ovocitos ha evolucionado de manera sorprendente. De acuerdo con el último reporte de EIM-ESRHE (European IVF-monitoring and the European Society of Human Reproduction and Embryology) en el año 2009 se registraron 21,604 ciclos de ovodonación, de los que 10,982 se realizaron en España y la tasa global de embarazo por transferencia fue de 42.3%.6 En este contexto, el objetivo de este artículo es compartir la experiencia del programa de ovodo-

López-Gálvez JJ y col. Donación de ovocitos

nación que existe desde hace más de 20 años en la Unidad de Reproducción de Alicante, España. Aspectos legales de la ovodonación en España7,8

La legislación española en materia de reproducción humana asistida se remonta a la Ley 42/1988, sobre donación y utilización de embriones y fetos humanos o de sus células, tejidos u órganos. Y, consecuentemente, al Real Decreto 412/1996, por el que se establecen los protocolos obligatorios de estudio de los donantes y usuarios relacionados con las técnicas de reproducción humana asistida y se regula la creación y organización del registro nacional de donantes de gametos y pre-embriones con fines de reproducción. Y la más reciente modificación de las técnicas de reproducción humana asistida vertidas en la Ley 14/2006 que establece que: las técnicas de reproducción asistida están reguladas por esta ley que controla la actuación médica ante la infertilidad humana, facilitando la procreación cuando otras terapias resultan inadecuadas o ineficaces. Estas técnicas también se aplican en la prevención y tratamiento de enfermedades de origen genético o hereditario y en la investigación y experimentación con gametos u óvulos humanos fecundados, siempre en los términos autorizados en la ley citada, específicamente en el Artículo 5, sobre donantes y contratos de donación, se establece que: 1. La donación de gametos y pre embriones para las finalidades autorizadas por esta Ley es un contrato gratuito, formal y confidencial concertado entre el donante y el centro autorizado. 2. La donación sólo será revocable cuando el donante precise para sí los gametos donados, siempre que en la fecha de la revocación aquéllos estén disponibles. A la revocación procederá la devolución por el donante de

los gastos de todo tipo originados al centro receptor. 3. La donación nunca tendrá carácter lucrativo o comercial. La compensación económica resarcitoria que se pueda fijar sólo podrá compensar, estrictamente, las molestias físicas y los gastos de desplazamiento y laborales que puedan derivarse de la donación y no podrá suponer incentivo económico para ésta. Cualquier actividad de publicidad o promoción por parte de centros autorizados que incentive la donación de células y tejidos humanos deberá respetar el carácter altruista de aquélla, no pudiendo, en ningún caso, alentar la donación mediante la oferta de compensaciones o beneficios económicos. El Ministerio de Sanidad y Consumo, previo informe de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida, fijará periódicamente las condiciones básicas que garanticen el respeto al carácter gratuito de la donación. 4. El contrato se formalizará por escrito entre los donantes y el centro autorizado. Antes de la formalización, los donantes habrán de ser informados de los fines y consecuencias del acto. 5. La donación será anónima y deberá garantizarse la confidencialidad de los datos de identidad de los donantes por los bancos de gametos, así como, en su caso, por los registros de donantes y de actividad de los centros que se constituyan. Los hijos nacidos tienen derecho por sí o por sus representantes legales a obtener información general de los donantes que no incluya su identidad. Igual derecho corresponde a las receptoras de los gametos y de los pre-embriones. Sólo excepcionalmente, en circunstancias extraordinarias que comporten un peligro cierto para la vida o la salud del hijo o cuando

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proceda con arreglo a las Leyes procesales penales, podrá revelarse la identidad de los donantes, siempre que dicha revelación sea indispensable para evitar el peligro o para conseguir el fin legal propuesto. Dicha revelación tendrá carácter restringido y no implicará en ningún caso publicidad de la identidad de los donantes. 6. Los donantes deberán tener más de 18 años, buen estado de salud psicofísica y plena capacidad de obrar. Su estado psicofísico deberá cumplir las exigencias de un protocolo obligatorio de estudio de los donantes que incluirá sus características fenotípicas y psicológicas, así como las condiciones clínicas y determinaciones analíticas necesarias para demostrar, según el estado de los conocimientos de la ciencia y de la técnica existentes en el momento de su realización, que los donantes no padecen enfermedades genéticas, hereditarias o infecciosas trasmisibles a la descendencia. Estas mismas condiciones serán aplicables a las muestras de donantes procedentes de otros países; en este caso, los responsables del centro remisor correspondiente deberán acreditar el cumplimiento de todas las condiciones y pruebas cuya determinación no se pueda practicar en las muestras enviadas a su recepción. En todo caso, los centros autorizados podrán rechazar la donación cuando las condiciones psicofísicas del donante no sean las adecuadas. 7. El número máximo autorizado de hijos nacidos en España que hubieran sido generados con gametos de un mismo donante no deberá ser superior a seis. A los efectos del mantenimiento efectivo de ese límite, los donantes deberán declarar, en cada donación, si han realizado otras previas, así como las condiciones de éstas, e indicar el momento y el centro en el que se hubieran

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realizado las donaciones. Será responsabilidad de cada centro o servicio que utilice gametos de donantes comprobar de manera fehaciente la identidad de los donantes, así como, en su caso, las consecuencias de las donaciones anteriores realizadas en cuanto a la generación de hijos nacidos previamente. Si se acreditase que el número de estos supera el límite establecido, se procederá a la destrucción de las muestras procedentes de ese donante. A partir de la entrada en funcionamiento del Registro Nacional de Donantes (artículo 21), la comprobación de esos datos podrá hacerse mediante consulta al registro correspondiente. 8. Las disposiciones de este artículo serán de aplicación a los supuestos de donación de gametos sobrantes no utilizados en la reproducción de la propia pareja para la reproducción de personas ajenas a ella. Características de las donantes7,8

La legislación española establece que la donación de ovocitos debe ser anónima y nunca tendrá un carácter lucrativo o comercial. La donante deberá tener más de 18 años y plena capacidad de obrar y el límite superior de edad será de 35 años. El estado psicofísico de las donantes deberá cumplir los términos de un protocolo obligatorio de estudio, que tendrá carácter general e incluirá las características fenotípicas y con previsión de que no padezca enfermedades genéticas, hereditarias o infecciosas trasmisibles. Así mismo, se deberá garantizar que el donante tiene la máxima similitud fenotípica e inmunológica, y las máximas posibilidades de compatibilidad con la mujer receptora y su entorno familiar. Por lo tanto, a la hora de seleccionar a una donante debe comprobarse que goza de buen estado de salud psicofísico, y ausencia de historial familiar o personal de enfermedades genéticas o antecedentes persona-

López-Gálvez JJ y col. Donación de ovocitos

les de enfermedades cardiovasculares, ceguera, artritis severa, diabetes juvenil, alcoholismo, esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, etc. Se debe corroborar el grupo sanguíneo y Rh y descartar infecciones virales (hepatitis B y C, HIV y sífilis) y, en casos de sospecha clínica, evaluar los estudios analíticos complementarios para la detección de fases infectivas por: toxoplasma, rubéola, herpes virus, citomegalovirus, Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis, entre otros. Debido a la alta prevalencia de fibrosis quística, que es una enfermedad autosómica recesiva frecuente en la población de Europa del Norte, se recomienda incluir en el estudio de las donantes de ovocitos y de los donantes de semen esta posibilidad diagnóstica de que uno de los receptores se vuelva portador. Es recomendable realizar un estudio hematológico completo con recuento total y volumen corpuscular medio en la población mediterránea para descartar el riesgo de trasmisión de beta-talasemia. Las donantes de ovocitos deben ser informadas del procedimiento que se les realizará para eliminar todas sus dudas. Será obligatorio que firmen la autorización del mismo a través del Consentimiento Informado en un documento que les será entregado por el centro, en el que figurarán los fines y consecuencias del acto, y los procedimientos y estudios que se le realizarán. Selección y estudios en la donante de ovocitos en la Unidad de Reproducción, Alicante

El reclutamiento es voluntario y altruista, y se efectúa a través de la difusión autorizada en medios de comunicación local y de manera verbal entre las propias donantes que, siendo atraídas al programa debido a la garantía y seguridad

que les confiere la Unidad de Reproducción de Alicante. La selección se realiza mediante una entrevista personalizada por los embriólogos del centro, registrando la siguiente información: fecha de la entrevista, datos demográficos (nombre y apellidos, identificación, dirección, población, teléfono, fecha de nacimiento, profesión y ocupación), fenotipo (grupo étnico, talla, peso, color de piel, color de ojos, color y tipo de pelo), historia médica personal (enfermedades de la infancia, enfermedades actuales, tabaquismo, alcoholismo, farmacodependencia), historia médica familiar (antecedentes patológicos en familiares de primera línea) e historia reproductiva (periodos menstruales, gestaciones previas, métodos anticonceptivos, cirugías, parejas sexuales, última revisión ginecológica y fecha de la última menstruación) y árbol genealógico familiar. En todas las donantes que satisfacen los criterios de selección se realiza: reconocimiento médico (examen físico, revisión ginecológica y ecografía pélvica vaginal), analíticas generales (hemograma, pruebas de coagulación, grupo sanguíneo, factor Rh y bioquímica sanguínea), serológicas infecciosas (HIV, HVC, HVB y sífilis), tamiz genético (cribado familiar genético y cariotipo), y cuando la pareja de la receptora tiene el gen de fibrosis quística y a petición explicita de ella, se realiza un estudio de mutaciones relacionadas.7,8 Indicaciones de la donación de ovocitos

Las indicaciones de este procedimiento se engloban en pacientes con ausencia de ovocitos, bajo número y calidad, alteraciones genéticas y aborto secundario. Últimamente las indicaciones aumentaron debido a los fracasos en las técnicas de reproducción asistida9 (Cuadro 1). Estimulación ovárica en donadoras de ovocitos

En las donantes de ovocitos los esquemas de hiperestimulación ovárica controlada, al igual

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Cuadro 1. Indicaciones de la donación de ovocitos Insuficiencia ovárica primaria

Pacientes con función ovárica

Alteraciones genéticas

• Disgenesia gonadal • Síndrome de Turner • Síndrome de Savage • Síndrome de Swyer • Exposición a radiación o quimioterapia • Reducción quirúrgica de masa ovárica. • Oforectomia • Galactosemia • Deficiencia de 17-alfa hidroxilasa • Enfermedad de Addison, tiroiditis, insuficiencia adrenal, anemia perniciosa, diabetes mellitus, miastenia gravis • Pacientes con síndrome del X-frágil • Menopausia

• Fallas repetidas de fertilización in vitro • Bajas respondedoras FIV • Mala calidad ovocitaria o embrionaria • Falla repetida de fecundación • Falla repetida de implantación • Pérdida repetida de la gestación • Ovarios inaccesibles para FIV.

• Autosómicas dominantes (ejemplo: cataratas congénitas) • Autosómicas recesivas (ejemplo: fibrosis quística, talasemia) • Enfermedades ligadas al sexo (ejemplo: hemofilia) • Síndrome de Turner (XO) • Mosaicismos, inversiones, traslocaciones: deleciones en cualquier región del brazo largo o corto del cromosoma X • Mutaciones en el cromosoma X (ejemplo: permutación del gen FR M1)

que en las pacientes que reciben fertilización in vitro, deben fundamentarse en la individualización del esquema farmacológico, que tiene como objetivo prioritario la recuperación de una cohorte de ovocitos maduros y la prevención de complicaciones potenciales, como el síndrome de hiperestimulación ovárica. De manera ordinaria las donantes de óvulos son mujeres jóvenes y sanas, por lo que la identificación prospectiva de la respuesta ovárica en un porcentaje importante de los casos asegura la atención clínica optimizada del esquema farmacológico de hiperestimulación ovárica10 y que desde nuestro punto de vista debe basarse en el riesgo-beneficio; esto significa que la pauta farmacológica debe ser segura, sencilla y mimizar al máximo el riesgo de complicaciones. La evolución de los protocolos de hiperestimulación ovárica controlada ha ido de la mano de la disponibilidad de nuevos fármacos y de los resultados reproductivos obtenidos. Quizá uno de los esquemas de hiperestimulación ovárica controlada más ampliamente utilizado, con buenos resultados, es el protocolo largo, donde se utilizan agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (aGnRH), gonadotrofinas e inducción de la ovulación con gonadotrofina coriónica humana (hGC), aunque ello implica

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mayor prevalencia de síndrome de hiperestimulación ovárica. Los antagonistas de la GnRH (atGnRH) para esquemas de hiperestimulación tienen pautas farmacológicas más flexibles y, lo más importante, permiten su prescripción para inducir la ovulación y, con ello disminuir la posibilidad de síndrome de hiperestimulación ovárica.11 En nuestro grupo (Unidad de Reproducción, Hospital Clínica Vistahermosa), desde el año 2009, utilizamos de manera ordinaria en donantes de ovocitos el esquema de hiperestimulación ovárica controlada con dosis bajas de gonadotrofinas, atGnRH e inducción de la ovulación con aGnRH (Figura 1). De manera general, utilizamos en ciclo previo a la hiperestimulación ovárica controlada anticonceptivos orales y efectuamos ecografía ginecológica entre el día 15-21 del ciclo anterior para evaluar el útero y anexos; si los hallazgos son de normalidad iniciamos el esquema de estimulación con FSHr (hormona folículo estimulante de origen recombinante) a partir del tercer día del ciclo, la dosis fluctúa entre 150-225 UI/24 horas, y se individualiza según la edad, índice de masa corporal (IMC), número basal de folículos antrales y al antecedente de respuesta ovárica obtenida en un ciclo previo de ovodonación.

López-Gálvez JJ y col. Donación de ovocitos

Punción folicular

aGnRH 0,2mg

atGnRH 0,25 mg

FSHr 150-225 UI

Menstruación

Figura 1. Protocolo de hiperestimulación ovárica controlada en donadoras de ovocitos.

Realizamos control ecográfico alrededor del día 7 del ciclo de hiperestimulación ovárica controlada, e iniciamos el antagonista normalmente en protocolo fijo a partir del sexto día de la utilización de la FSHr y en algún caso en protocolo variable cuando el tamaño medio folicular esté entre 13-14 mm. Cuando se tienen ≥ 3 folículos de 18-20 mm (lo óptimo es obtener, al menos, el desarrollo de 10-12 folículos y 8 ovocitos maduros) se aplican 0.2 mg de acetato de triptolerina y 36 horas después se realiza la punción ovárica. Con el objeto de precisar el momento de la punción ovárica y evitar imprevistos, ordinariamente se solicita a las donantes que al momento de la aplicación del aGNRH envíen un mensaje de texto vía telefónica, que permite mayor certidumbre de la programación de la captación ovocitaria. En este procedimiento es muy importante la información o explicación a la donante acerca de la auto-aplicación de los fármacos; con esto se asegura su aplicación correcta. En caso contrario se tendrían que administrar diariamente en el centro por el personal de enfermería; en esta unidad hay personal capacitado para

instruir a las donantes en este procedimiento. La cancelación de la hiperestimulación ovárica controlada en donantes de ovocitos se plantea cuando no es posible garantizar, al menos, la existencia de cinco ovocitos maduros o se trata de un cuadro de síndrome de hiperestimulación ovárica; esto puede producirse cuando existen más 25 folículos (estradiol sérico > 3500 pg/mL). Si la donante se aplica correctamente la medicación pocas veces hay baja respuesta ovárica; por el contrario y relacionado con el esquema de hiperestimulación ovárica controlada y alta respuesta, podremos enfrentarnos a donantes con desarrollo folicular exagerado, en donde se potencian las complicaciones asociadas con la punción y de síndrome de hiperestimulación ovárica. Por estas razones se recomiendan las cancelaciones tempranas del ciclo de hiperestimulación ovárica controlada en este grupo de pacientes. La individualización del esquema de hiperestimulación ovárica controlada y la aplicación de agonistas en la inducción de la ovulación aporta la seguridad de mínimas complicaciones en este tipo de pacientes. Sincronización receptora-donante

Quizá acoplar el proceso de hiperestimulación ovárica controlada de la donante de ovocitos con las condiciones biológicas de la receptora sea uno de los pasos determinantes del éxito reproductivo de este procedimiento de reproducción asistida. El preámbulo de la sincronización receptora-donante de ovocitos es, hasta donde las posibilidades técnicas lo permita, la procuración de la mayor similitud fenotípica e inmunológica, lo que implica dos diferentes tipos de sincronización (serie y en paralelo) acordes con las estrategias y posibilidades de cada centro de reproducción asistida.12 En nuestro centro, con el propósito de satisfacer la similitud fenotípica y de grupo y Rh sanguíneos receptor-donante siempre se realiza la

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sincronización en paralelo; es decir, se asigna una donante a cada receptora con base en la similitud fenotípica e inmunológica. Para esto se hace coincidir el inicio de la hiperestimulación ovárica controlada de la donante, con el inicio del ciclo de la receptora; frecuentemente se indican anticonceptivos orales a la donante o a la receptora, o a las dos. La flexibilidad de la preparación hormonal endometrial en la receptora permite la sincronización en paralelo adecuada y óptimos resultados reproductivos. El esquema que habitualmente se utiliza en la preparación endometrial de la receptora incluye estrógenos a dosis progresivas (estradiol 2 mg el día 1-8; estradiol 4 mg el día 9-12; estradiol 6 mg el día 13 en adelante); esto ofrece, a partir del inicio de la administración de los estrógenos, un periodo de ventana con una duración cercana a 30 días, y permite sincronizar una adecuada transferencia embrionaria (endometrio ≥ 6.5 mm). En las receptoras con función ovárica en el ciclo anterior se administran anticonceptivos orales y el día 16 se aplica aGnRH de depósito. En nuestro programa de donación de ovocitos, de manera sistemática, transferimos en fase de blastocisto y, ocasionalmente, en día 3; por ello a partir del día de la captación ovocitaria se prescriben, en conjunto con el estrógeno, 600800 mg/24 h de progesterona micronizada por vía vaginal. En algún caso, sobre todo en mujeres de edad materna avanzada, con antecedentes de falla en la implantación, trombofilias, o abortos tempranos sin causa aparente, se prescribe heparina de bajo peso molecular (enoxaparina 40 mg/día) o ácido acetil salicílico (100 mg/día). Si se corrobora el embarazo se continúa con la medicación hasta que ecográficamente se escucha el latido cardiaco (7-8 semanas). También se prescriben, de manera rutinaria, preparaciones multivitamínicas ricas en ácido fólico. En casos de endometrio insuficiente se incrementa la dosis de estrógeno y se asocian vasodilatadores (sildenafil).

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Edad de la receptora

El límite superior de edad de la receptora es un tema de controversia. Hay dos aspectos que deben tomarse en cuenta: la variación o no de las tasas de éxito asociadas con el número de embriones a transferir, y el incremento natural de complicaciones obstétricas en mujeres de edad avanzada. La mayor parte de las evidencias señalan que las tasas de éxito no disminuyen en función de la edad de la receptora, ni las tasas de embarazos por transferencia.13,14 A pesar de lo referido, cuando la receptora tiene más de 45 años nuestros resultados son comparativamente menores. Con respecto al incremento del riesgo obstétrico asociado a la edad es inherente a la edad cronológica en mujeres de edad avanzada el aumento de muerte fetal, bajo peso, hipertensión y diabetes.15,16 Existe amplio consenso con respecto a la consejería previa a la receptora con edad materna avanzada acerca de los riesgos perinatales y de la necesidad de la evaluación adecuada del estado de salud previo al inicio del tratamiento. De acuerdo con lo que hoy en día se mantiene con respecto al límite superior de edad de las receptoras de ovocitos, en nuestra Unidad desaconsejamos la recepción ovocitaria a edades mayores de 50 años. Preparación endometrial

La manipulación farmacológica del endometrio, de acuerdo con la administración exógena de estrógenos y progesterona en la receptora de ovocitos, se dirije, fundamentalmente, a mimizar las condiciones morfo funcionales del endometrio que, luego de la transferencia embrionaria, propicien la implantación y de manera conjunta mantengan el ambiente local endometrial necesario para la implantación y desarrollo de la gestación temprana; esto favorece el funcionamiento sincrónico de la placenta, que se logra de manera simplista con la administración previa de anticonceptivos orales y el frenado hipofisario previo con aGNRH y al inicio del ciclo con la

López-Gálvez JJ y col. Donación de ovocitos

La fase de preparación endometrial con estrógenos debe ser, al menos, de 11 días, por esto lógicamente la fase de administración iatrogénica puede prolongarse más allá de 12-14 días, que suele ser la duración de la fase folicular de un ciclo natural. No obstante, el límite de la duración de la administración de estrógenos solos va de 3 a 15 semanas; sin embargo, después de las nueve semanas de tratamiento estrogénico la incidencia de desestructuración del endometrio y sangrado es elevada, por lo que es recomendable no sobrepasar nueve semanas de sustitución hormonal con estrógeno solo. El tratamiento con estrógeno después de la transferencia embrionaria se mantiene hasta el día de la determinación de la fracción beta de hGC en sangre si es negativa, o hasta la semana 8-12 de la gestación si se corrobora el embarazo. El inicio de la

RESULTADOS De los procedimientos de reproducción asistida actualmente disponibles, la donación de ovocitos es la técnica que arroja mejores resultados reproductivos. De acuerdo con el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Atlanta, 43.4% de las transferencias de embriones

Obtención Transferencia embrionaria óvulos

Fracción beta hGC

Los primeros embarazos obtenidos con ovodonación en receptoras sin función ovárica demostraron que el tratamiento secuencial, con dosis crecientes de estrógenos exógenos para mimizar el ciclo natural, complementado con progesterona a partir del día 15 del ciclo artificial, era suficiente para la preparación endometrial. El tratamiento secuencial con estrógenos y progesterona produce concentraciones fisiológicas de estos esteroides y efectos en la maduración endometrial, capaces de dar soporte a la implantación y mantener el crecimiento embrionario. Las dosis progresivas de estrógenos recomendadas son: 2 mg/día (días 1 al 5-8); 4 mg/día (días 6-9 al 11); 6 mg/día (día 12 en adelante).18

progesterona está condicionado, primariamente, a las características ecográficas del endometrio (endometrio de morfología trilaminar con grosor mayor de 6 mm) y al momento de la punción folicular de la donante. Se puede iniciar la administración de progesterona micronizada a razón de 800 mg al día en el momento de la obtención ovular o al siguiente día sin que haya efecto en los resultados clínicos; de la misma manera, la continuidad de la prescripción de progesterona estará en relación con la confirmación del embarazo mediante la determinación sérica de la fracción beta de hGC.19-21 El esquema de preparación endometrial en receptoras de óvulos con función ovárica se muestra en la Figura 2.

aGnRH

administración de estrógenos a dosis progresivas con el fin de estimular la proliferación endometrial, y cuando el grosor endometrial evaluado a través de ecografía alcance un punto crítico (> 6 mm) se prescriben progestágenos para inducir la transformación secretora del endometrio y mimizar la ventana de implantación sincronizada con la transferencia embrionaria.17

Progesterona micronizada

Valerianato de estradiol

menstruación

Figura 2. Preparación endometrial en receptoras de ovocitos.

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conseguidas con ovocitos donados terminaron en el nacimiento de un niño vivo.22 La tasas de embarazo en ovodonación son significativamente mayores que las reportadas para fertilización in vitro porque se utilizan ovocitos de mujeres jóvenes y, con ello, embriones más sanos.23 A la par del desarrollo y optimización de los protocolos de hiperestimulación ovárica controlada y de la mejora tecnológica de los laboratorios de reproducción asistida, en los últimos años los resultados reproductivos de ovodonación han mejorado de manera ostensible. Un ejemplo son los resultados publicados por Garrido y colaboradores,24 que analizaron 15,972 ciclos de ovodonación y reportaron una tasa global de gestación de 61.2%, tasa de gestación clínica de 53.6% y tasa de implantación de 40.1%. Durante el año 2012 en nuestra Unidad se efectuaron 456 ciclos de ovodonación. La media de embriones transferidos fue de 2, la tasa de embarazo por transferencia de 60.5% y la de aborto de 14.5%. El promedio de edad de las donantes de ovocitos fue de 25.7 años y la de las receptoras de 41.2 años. Factores pronósticos

La edad de la donadora de ovocitos es un factor pronóstico determinante del éxito de este procedimiento. Este hecho implica mejor reserva folicular ovárica y calidad ovocitaria mayor. En contraparte, en la receptora algunas causas podrían determinar el fracaso de estas técnicas: factor uterino (hipoplasia uterina, pólipos endometriales, miomas submucosos, miomas intramurales de gran tamaño, síndrome de Asherman, endometritis, adenomiosis, etc.); factor tubario (hidrosalpinx), factor endometrial (mala respuesta farmacológica, con grosor endometrial insuficiente); factor cervical (canal cervical

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estenótico o problemático a la canulización ) y secundariamente transferencia embrionaria difícil.25 Los principales factores determinantes de éxito en la donación de ovocitos son: ausencia de afecciones ginecológicas, grosor endometrial trilaminar ≥ 7 mm al momento de la transferencia embrionaria, transferencia embrionaria sin dificultad e indiscutiblemente la disponibilidad de embriones de buena calidad (idealmente en etapa de blastocisto). Complicaciones

Por fortuna, la incidencia de complicaciones en ovodonación es sumamente baja y equiparable con la reportada para pacientes con procedimientos de fertilización in vitro convencionales.26,27 Una pregunta común en las donantes voluntarias y altruistas de ovocitos que aceptan los ciclos repetidos de hiperestimulación ovárica controlada, es la posibilidad de menopausia prematura e infertilidad. Desde un punto de vista lógico, la hiperestimulación ovárica controlada “rescata” una cohorte folicular inmersa en el ciclo ovárico, de ovocitos que de manera natural están destinados a la atresia y apoptosis; por eso se sugiere que los ciclos de estimulación no alteran la reserva ovárica porque existe limitación en el número de ciclos, intervalo e individualización de los esquemas acordes con la característica y respuesta durante la hiperestimulación ovárica controlada.28,29 Otros temas de interés en la donación de ovocitos son: frecuencia de malformaciones fetales asociadas al procedimiento y, específicamente, al tratamiento hormonal de preparación endometrial y apoyo temprano gestacional. Hasta ahora no existen datos de mayor número de malformaciones congénitas, a pesar de la edad de la receptora, la frecuencia de complicaciones obstétricas es apenas un poco mayor.30,31

López-Gálvez JJ y col. Donación de ovocitos

CONCLUSIONES Los cambios sociales han generado necesidades reproductivas diferentes condicionadas por el retraso de la maternidad (incorporación de la mujer al ámbito laboral), segundas nupcias (deseo de nuevo embarazo) y aparición de nuevos modelos familiares (mujeres solas, parejas de mujeres). En la actualidad es cada vez más frecuente ver mujeres que buscan el embarazo en el extremo óptimo de fertilidad y, consecuentemente, con edad avanzada y alteraciones en la reserva folicular ovárica y pobre pronóstico de embarazo. En España, la donación de ovocitos está regulada por la Ley 14/2006 sobre técnicas de reproducción humana asistida, donde claramente se señala el sentido anónimo y altruista de la donación de ovocitos y se establecen: la idoneidad de las mujeres donantes y los exámenes de laboratorio necesarios. La selección de las donantes debe iniciarse con una entrevista que permita evaluar el estado psico-social, registrar rasgos fenotípicos y estructurar una historia clínica completa. Después se solicitan: hemogramas completos, cuantificación de plaquetas, pruebas de coagulación, grupo sanguíneo, Rh, glucosa, urea, creatinina, examen general de orina, serológicas (sífilis, VIH, VHB, VHC). Es recomendable solicitar cariotipo y valorar el estudio genético de fibrosis quística. Las aspirantes a donación de ovocitos deben contar con una evaluación ginecológica previa que incluya una citología cérvico-vaginal y en caso necesario cultivo de secreciones genitales. Las indicaciones actuales de donación de ovocitos comprenden: pacientes con insuficiencia ovárica, mala respuesta a la fertilización in vitro y alteraciones genéticas. Por lo que se refiere al esquema de hiperestimulación ovárica controlada en las donantes,

se recomienda su individualización. La edad juega un papel decisivo porque la mayoría de estas mujeres son jóvenes y lógicamente se parte del supuesto de una respuesta normal y, con ello, un esquema suave y flexible de estimulación. Para la inducción de ovulación se recomienda la aplicación rutinaria de aGnRH, con lo que disminuye de manera importante el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. La sincronización donante-receptora de ovocitos debe realizarse con base en los recursos y experiencia de cada centro de reproducción. En nuestro centro realizamos la sincronización en paralelo, con el propósito de aparear el inicio de la hiperestimulación ovárica controlada en la donante y la preparación en la receptora, con la intención de realizar la transferencia embrionaria lo antes posible luego de cersiorarse que el endometrio es adecuado. Existen diferentes pautas de preparación endometrial de la receptora que deben acomodarse a las características de cada paciente. Nosotros casi siempre utilizamos anticonceptivos orales en ciclo previo, frenado hipofisario con aGnRH, y al inicio del ciclo menstrual dosis progresivas de estrógenos orales con monitorización de la respuesta endometrial mediante ecografías seriadas y, al momento de la captación ovocitaria iniciamos el aporte exógeno de progesterona y estrógenos. Con base en los resultados de la determinación de fracción beta de hGC 14 días después, se decide continuar hasta la semana 9 de gestación, luego de corroborar el embarazo o, en caso negativo, cancelar la administración hormonal. El éxito del procedimiento de donación de ovocitos está determinado, fundamentalmente, por la calidad de los embriones obtenidos, preparación y receptividad endometrial y el procedimiento de trasferencia embrionaria.

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Las tasas de embarazo-transferencia en ciclos de ovodonación son superiores a 50%; todo indica que es el procedimiento de reproducción asistida con mayor éxito de embarazo.

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Cuando el varón es mayor de 40 años la donación de ovocitos puede disminuir la frecuencia de abortos porque el ovocito es capaz de reparar algunas alteraciones del ADN espermático.

El programa de ovodonación permite disminuir la incidencia de embarazo múltiple sin repercusión en la eficacia del procedimiento. Puede transferirse un embrión de alta calidad sin disminuir las tasas de implantación y con mínimas pérdidas embrionarias tempranas. Cuando seamos capaces de entender que la donación de gametos es una necesidad social porque a una mujer de 42 años le es difícil tener un hijo y un hombre de la misma edad puede engendrarlo sin dificultad, la situación de ambos cambiará. La sociedad comprenderá y admitirá mejor todo lo expuesto, si entiende y acepta que la infertilidad es una enfermedad y no un simple inconveniente y que tener un hijo es un derecho básico humano, más que un deseo. Será entonces cuando seamos capaces de aumentar nuestro apoyo hacia las donantes altruistas. La donación de ovocitos, además de satisfacer las necesidades de muchas parejas infertiles, nos ha enseñado más de la biología de la reproducción y del papel morfofuncional de los gametos.

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Artículo de revisión Reproducción 2014;6:158-168.

Síndrome de hiperestimulación ovárica. Actualización, ventajas de su diagnóstico y tratamiento oportuno

Enrique Cervantes1 Victoria Vallejo Vega2 Rosa Martha Luna Rojas1 Benjamín Sandler3 Reproductive Medicine Associates of New York – International Mexico. 2 Residente de Ginecología y Obstetricia. Flushing Hospital NY, EU. 3 Mount Sinai School of Medicine 1

RESUMEN El síndrome de hiperestimulación ovárica es una de las complicaciones más severas a minimizar o eliminar en las técnicas de reproducción asistida. Se reconoce como una iatrogenia por la hiperestimulación ovárica “controlada”, en búsqueda de un embarazo. La prevención, el reconocimiento temprano y su tratamiento oportuno son los objetivos de esta revisión. Palabras clave: hiperestimulación ovárica, complicaciones, iatrogenia, hiperestimulación ovárica controlada.

Ovarian hyperstimulation syndrome. Update, advantages of its diagnosis and treatment ABSTRACT In reproductive medicine OHSS is one of the most severe complications that need to be minimized or completely eliminated in assisted reproductive techniques (ART). Recognized as a iatrogenic event due to the controlled ovarian hyperstimulation induced to achieve a pregnancy. The prevention, treatment and early diagnosis are the goals of this manuscript. Key words: Ovarian hyperstimulation, complications, iatrogenic, controlled ovarian hyperstimulation.

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Recibido: noviembre 2013 Aceptado: enero 2014

Correspondence

Dr. Enrique Cervantes Medicina Reproductiva Ginecología y Obstetricia Reproductive Medicine Associates of New York International Mexico e-mail: ecervantes@rmaofny.com Phone : (55) 21 67 25 15 Este artículo debe citarse como: Cerrantes E, VallejoVega,V, Luna Rojas RM, Sandler B. Síndrome de hiperestimulación ovárica. Actualización, ventajas de su diagnóstico y tratamiento oportuno. Med Reprod 2014;6:158-168.

www.nietoeditores.com.mx

Luna-Rojas RM. Síndrome de hiperestimulación ovárica

Desde hace años, el síndrome de hiperestimulación ovárica ha cuestionado el actuar de los médicos por su compleja fisiopatogenia y sus devastadoras consecuencias en pacientes en edad reproductiva. El síndrome de hiperestimulación ovárica es una iatrogenia ocasionada por la intencionada hiperestimulación ovárica en búsqueda de un embarazo; es la segunda complicación sólo precedida por el embarazo de alto orden fetal, que debe minimizarse o eliminarse en los tratamientos de reproducción asistida.1 Como auténtica patología, la clínica guarda una estrecha relación con el grado de severidad, reflejado en los signos y síntomas de la paciente y en los cambios enzimáticos, celulares y electrolíticos. La incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica está subestimada por el amplio universo de clasificaciones clínicas y diferentes operadores independientes en su evaluación; se reporta en 3 a 6% y de 0.1 a 2% en los casos moderados y severos, respectivamente.2 En los últimos 25 años se han descrito diferentes clasificaciones para su prevención y tratamiento. La primera clasificación la propuso Rabau en 1967: dividió en seis grados la severidad del síndrome, posteriormente la modificaron Schenker y Weinstein, en 1978, y lo clasificaron en: leve, moderado y severo y subdividieron la severidad en seis grados. Golan, en 1989, adaptó una clasificación similar que resumió en cinco grados y Navot, en 1992, contribuyó a esta categoría agregando el estado de “crítico”. Por último, Rizk y su grupo, en 1999, trataron de resumir la clasificación de Golan al clasificar los grados de severidad en tres categorías: temprano, tardío y sin etiología.3 El síndrome de hiperestimulación ovárica puede ser temprano o tardío. Esta denominación se basa en la presentación de signos y síntomas. Se considera temprano si los signos y síntomas aparecen

entre 3 y 7 días posteriores a la administración de la hormona gonadotropina coriónica humana (hGC). Será tardío cuando sobrepasen los 10 días; por lo general, la fuente de producción es de origen endógeno. Existe mayor predisposición al clasificar en grado de severidad cuando éste es de inicio tardío y es responsable de 70% de los casos de síndrome de hiperestimulación ovárica severo.4 Ambas denominaciones o entidades comparten una fisiopatogenia en común al estimular las células de la granulosa por acción directa de hGC lo que desencadena la producción no controlada de sustancias vasoactivas que inducirán una permeabilidad vascular excesiva y pérdidas insensibles.1 A la fecha, la etiología exacta y responsable del síndrome de hiperestimulación ovárica permanece desconocida y sólo se han identificando características de una población “riesgosa”. Fisiopatología

Se han identificado diferentes sustancias responsables de la fisiopatología y severidad de la enfermedad: prorrenina, renina, prostaglandinas, angiotensina II, factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), factor de necrosis tumoral alfa, factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1, factor de crecimiento epidérmico.5 El factor de crecimiento endotelial vascular producido por las células de la granulosa y considerado una de las sustancias vasoactivas más relevantes en la fisiopatogenia del síndrome de hiperestimulación ovárica tiene una afinidad 50,000 veces más potente que la histamina en cuanto a permeabilidad vascular, el FCEV-1 ( Flt-1) y FCEV-2 (Flk1/KDR)) expresa su actividad biológica al unirse a los receptores en la capa endotelial. El receptor FCEV-2 ejerce sus propiedades en la regulación de la permeabilidad vascular, angiogénesis y vasculogénesis, y el

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Figura 1. Esquema descriptivo de los mediadores y factores involucrados en la fisiopatología del síndrome de hiperestimulación ovárica. (Adaptada de Gómez et al.)

FCEV-1 interviene en el mantenimiento de las uniones intercelulares endoteliales del vaso.

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Además, el FCEV-1 se produce como un receptor soluble (s-FCEV-1) que compite contra los

Luna-Rojas RM. Síndrome de hiperestimulación ovárica

receptores 1 y 2 en conjunto con el FCEV-2 al inhibir la permeabilidad vascular.5

En el esquema adaptado se explican de manera gráfica los mediadores y las vías involucradas en el síndrome de hiperestimulación ovárica.

año 2003, analizaron 10 estudios y encontraron que menos de 2% de las pacientes resultaron con síndrome de hiperestimulación ovárica, con tasas de embarazo aceptables entre 36.5 y 63%.9 Aboulghar define como óptimo utilizar el método “coasting” cuando el folículo dominante mida 16 mm y, a su vez, considerar el disparo de hGC cuando las concentraciones de estradiol sean inferiores a 3000 pg/mL.10 Existen estudios que demuestran que realizar “coasting” por más de tres días resultará en menor cantidad de óvulos aspirados, bajas tasas de implantación y de embarazo en ciclos frescos y en donadoras.11,12,13

Actualizaciones

Cuenta basal de folículos antrales

Marcadores genéticos

La cuenta basal de folículos antrales sirve como herramienta predictiva del síndrome de hiperestimulación ovárica; es un método útil y sencillo de realizar. La identificación ultrasonográfica del ovario y de la imagen clásica en “collar de perlas “ mejora la predicción de desarrollo en 79%.14 En un metanálisis la cuenta basal de folículos antrales demostró ser un excelente marcador de respuesta excesiva a menotropinas, con una sensibilidad de 82% y especificidad de 80%.15

En el síndrome de hiperestimulación ovárica hay una sobreexpresión del FCEV y del FCEV-2 en respuesta a la hCG. Esto provoca un descontrol en la producción de factores, induce una excesiva permeabilidad vascular, pérdidas insensibles que afectan la homeostasis y la función de diferentes sistemas celulares.5

En los receptores FSH-R y LH-R se han identificado algunas variantes polimórficas que adjudican una regulación directa en respuesta a las gonadotropinas utilizadas.2 En un estudio que intencionadamente buscó mutaciones activas se encontró una prevalencia del alelo N680 en pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica severo comparado con los que lo tuvieron moderado. Por desgracia, este alelo no puede predecir el síndrome de hiperestimulación ovárica, sólo se utiliza como indicador en el grado de severidad.2,6,7,8 Suspender el uso de medicamento o retraso en la administración de hGC “Coasting”

Esta técnica, descrita inicialmente en el decenio de 1980 y utilizada en protocolos de inducción de ovulación, se desarrolló con la intención de prevenir o disminuir la severidad de los casos de síndrome de hiperestimulación ovárica. Consiste en detener la administración de gonadotropinas exógenas y, de manera indirecta, disminuir la producción de FCEV por las células de la granulosa. Levinson y sus colaboradores, en el

Hormona anti-mülleriana

En la actualidad la hormona anti-mülleriana, producida por las células de la granulosa en los folículos pre-antrales, se utiliza como un excelente marcador de reserva ovárica y ha demostrado ser exitosa como predictor en respuesta a medicamentos y en la incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica. Lo anterior se demostró en una revisión sistemática en donde se estableció una sensibilidad de 82% y especificidad de 76%.17 Incluso, se considera de mayor precisión que la edad de la paciente, el IMC, las concentraciones de estradiol y el número de óvulos capturados. Sin embargo, aún no se ha

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llegado a un consenso para otorgar el punto de corte para su utilización.16

del ciclo, sin afectar la calidad ovular y el desarrollo embrionario. 18

Maduración in vitro

Otro nuevo esquema preventivo consiste en administrar ant-GnRH posterior a la aspiración folicular, seguido de criopreservación de los óvulos o embriones. Este esquema reinicia el antagonista en día 3 postaspiración durante una semana, con lo que diminuyen los síntomas y se evita la hospitalización de las pacientes y la recuperación es más rápida.19 Alboulghar y sus coautores realizaron un estudio controlado y con asignación al azar en el que evaluaron pacientes con riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica que utilizaron como medida preventiva ant-GnRH o método de Coasting.10 En el grupo de “coasting” se incluyeron las pacientes que continuaron con la administración de análogos de hormona liberadora de gonadotropinas (ant-GnRH) y suspendieron las gonadotropinas exógenas. En el otro grupo de ant-GnRH se analizaron las pacientes que suspendieron los análogos de GnRH y recibieron antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas ant-GnRH a dosis de 250 mcg al día y continuaron con gonadotropinas exógenas en una dosis de 75 UI hasta la administración de hGC. En el grupo que recibió ant-GnRH se demostró una media de mejor calidad embrionaria (2.87 ± 1.2 vs 2.21 ± 1.1, P=0.0001), mayor cantidad de óvulos obtenidos (16.5 ± 7.6 vs 14.06 ± 5.2 P=.02) menos días de coasting. El promedio de ant-GnRH fue de 1.74 mcg ± 0.91 sin que se demostrara una diferencia en la tasa de embarazo clínico entre los dos grupos o algún caso de síndrome de hiperestimulación ovárica.

Una medida preventiva es evitar la administración de FSH al inicio del ciclo, lo que puede efectuarse por medio de la maduración in vitro de los óvulos. Consiste en la obtención de óvulos inmaduros (folículos de menos de 12 mm después de la administración de hCG) que serán cultivados y madurados durante 24-48 horas, posteriormente se fertilizan y transfieren. Este método se ha recomendado en pacientes con síndrome de ovario poliquístico de manera preventiva; sin embargo, se reportan tasas de implantación bajas de 10.9% y embarazo clínico de 23.8%.17 Agonistas y antagonistas de rescate

Los antagonistas de hormona liberadora de gonadotropinas (ant-GnRH) de rescate suprimen rápidamente la elevación de las concentraciones de estradiol en pacientes que requieren días adicionales de tratamiento en ciclos estimulados con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (ag-GnRH). Hill y colaboradores analizaron una población riesgosa a la que administraron en día 3, 250 mcg de antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina antGnRH, luego menotropinas y la compararon con un grupo de altas respondedoras, a quienes administraron hCG por criterios foliculares de madurez y concentraciones de estradiol mayores de 4000 pg/mL. Con la primera dosis de ant-GnRH se reportó una disminución promedio de 35% en las concentraciones de estradiol sin diferencia en el porcentaje de madurez ovular, similares tasas de fertilización, de grados de embriones de alta calidad en día 3 y blastocisto, y tasas similares de nacidos vivos. Concluyeron que indicar ant-GnRH de rescate en altas respondedoras es una opción que evita la cancelación

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Giles y su grupo evaluaron una población de 30 donadoras que dividieron en tres grupos e iniciaron con ag-GnRH, placebo o ant-GnRH el día de la aspiración folicular continuándolo por 10 días. Concluyeron que las pacientes que recibieron ant-GnRH tuvieron menor disminu-

Luna-Rojas RM. Síndrome de hiperestimulación ovárica

ción de líquido ascítico en la cavidad, y en el tamaño ovárico.20 Ag-HLG como inductor de maduración ovular

Los ag-GnRH, como inductores de maduración ovular, son una excelente opción para este tipo de pacientes. Se consigue la suficiente liberación endógena de hormona luteinizante y ayuda a concluir la primera división meiótica en el óvulo con aceptables tasas de maduración y disminución en casos de síndrome de hiperestimulación ovárica.21 Itzkovitz-Eldor y sus colaboradores fueron algunos de los primeros que reportaron este beneficio al administrar un bolo de ag-HLG (0.2 mg) a pacientes con riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Esos investigadores analizaron a pacientes de fertilización in vitro (FIV) con concentraciones de estradiol mayores de 3000 pg/mL y más de 20 folículos en ambos ovarios y evitaron la aparición de síntomas.22 Emperaire y su grupo reportaron una alternativa de distinta vía de administración, analizaron los ciclos de inducción de ovulación con la administración de 200 mg de buserelina intranasal tres veces en un lapso de 8 horas.23 Este tipo de ciclos se traduce, invariablemente, en fases lúteas deficientes por la pobre esteroidogénesis secundaria a la constante retroalimentación negativa, y a la vida media del medicamento. Soporte de fase lútea

Hace poco, con el propósito de corregir esta variable, Humaidan y su grupo investigaron el efecto de los agonistas en la fase lútea; a un grupo le administraron una dosis suplementaria de 1500 UI de hGC a las 12 horas y a otro grupo 1500 UI a las 35 horas. Encontraron que el momento óptimo de administración y con mejores resultados es el posterior a la aspiración folicular (35 horas). El mismo autor, en un estudio observacional, analizó el efecto

en 12 pacientes con riesgo elevado de hiperestimulación Ovárica con más de 25 folículos estimulados mayores de 11 mm en el último día de estimulación; lograron la transferencia en fresco de todos los ciclos y obtuvieron tasas de 50% en embarazo clínico y en tasa de nacido vivo por ciclo.24 Shapiro y sus colaboradores estudiaron 182 pacientes con riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica tratadas con el “dual trigger” (doble gatillo) que consiste en la administración de 4 mg de acetato de leuprolide y 1428 UI de hCG, con una media de más de 28 folículos el día de ag-HLG y encontraron tasas de implantación de 49% y de embarazos en curso de 58% por transferencia.25 Con este principio, Orvieto y colaboradores utilizaron el protocolo ultrashort GnRH-ag/GnRH-ant en pacientes con pobre respuesta a la estimulación, baja calidad de embriones y con tratamientos de FIV fallidos; sustituyeron la hCG con dosis de GnRH-ag para la maduración final de los oocitos. El resultado consistió en la eliminación del síndrome de hiperestimulación ovárica severo.26 Cabergolina

La permeabilidad vascular aumentada en el síndrome de hiperestimulación ovárica secundaria a la secreción de FCEV activa a los receptores endoteliales y les causa pérdidas insensibles. La administración de un agonista dopaminérgico inactiva al receptor FCEV-2 y previene estas pérdidas. La prescripción de cabergolina en dosis de 0.5 mg al día, con inicio el día de la administración de hGC durante ocho días consecutivos, se relaciona con disminución de su prevalencia. Hace poco, en una revisión sistemática que analizó cuatro estudios con asignación al azar de la indicación profiláctica de cabergolina versus placebo en ciclos de fertilización in vitro encontró disminución de la incidencia de síndrome de hiperestimulación

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

ovárica, pero no de la severidad de sus síntomas, sin que ello afectara los resultados.27 Debido a que la relación entre FCEV y síndrome de hiperestimulación ovárica está bien establecida se desarrolló un antagonista del FCEV llamado SU 541, que bloquea el receptor 2 del FCEV. Desafortunadamente ese fármaco no está indicado en el tratamiento de pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica debido a sus efectos adversos: tromboembolismo, vómito y el posible riesgo al inicio del embarazo.28 Criopreservación

La criopreservación de embriones es una excelente opción para evitar el síndrome de hiperestimulación ovárica tardío. En una revisión reciente de Cochrane se concluye que en la actualidad no se dispone aún de suficiente evidencia para sustentar esta opción de manera rutinaria. Sin embargo, en otro artículo que evalúa la repercusión en la reproducción en

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vitrificación ovular se concluye que el proceso de fertilización es menos eficiente, con tasas de implantación similares, sin riesgo aumentado de aneuploidía y porcentajes similares en embarazos en curso por embrión transferido.29 Nuevo algoritmo de prevención para ambos protocolos

Hace poco, Pananikolaou y sus colaboradores establecieron un algoritmo de prevención y tratamiento. La secuencia superior (morada-tradicional) es válida para agonistas y antagonistas de GnRH. La secuencia inferior (azul-innovación) es viable con antagonistas de GnRH.4 Reconocimiento de la patología y manejo en Reproductive Medicine Associates de Nueva York (RMANY)

Las estimulaciones ováricas descontroladas suelen pasar inadvertidas como resultado de

Signos de inicio SHEO Congelar todos los embriones 2PN o día 2-3 5000-3500 IU uhCG O 250mcg rec-HCG

AMH Cuenta antral folicular Edad Historia

Mas de 18 folículos ± si E2 >5000pg/mL

Agonista de GnRH Triggering/Inducción (0.2mg Triptorelin, 0.5mg buserelina, 1mg leuprolide)

Evaluar en día 5 al paciente

Suplemento de fase lútea 1500IU uhCG en UPO o LH lútea 300IU/2do día o progesterona+E2 IM

Transferencia única de blastocisto Signos de SHEO Congelar embriones en día 5

Transferencia única de embrión

Congelar todos los embriones 2PN o día 2-3 Congelar la mitad de embriones día 2-3 y cultivar el resto día 5

Transferencia única de blastocisto (vitrificar embriones restantes)

Figura 2. Algoritmo propuesto por Papanikolaou y sus colaboradores. Adaptado de “Nuevo algoritmo para prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica”.

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Luna-Rojas RM. Síndrome de hiperestimulación ovárica

la falta de seguimiento folicular frecuente y de monitoreo estricto de las concentraciones séricas de estradiol. Cuando esta situación se revierte es fácil identificar, modificar y ajustar las dosis de los medicamentos, con lo que disminuye la severidad del caso o se decide la cancelación del ciclo. En pacientes con predisposición al síndrome de hiperestimulación ovárica se sigue un protocolo antagonista, por las ventajas derivadas del mecanismo de acción de los medicamentos. Para evitar la exposición a la hGC también pueden indicarse inductores de la maduración, por ejemplo, acetato de leuprolide a la dosis de 5 mg/1 mL; es decir, 1 mg (20 UI cada 12 horas por dos dosis) con suplementación de fase lútea con 2 mg de estradiol por vía oral cada 12 horas y 50 mg al día de progesterona intramuscular. Hoy día también se recurre al “doble disparo” que consiste en la administración de 1500 UI de hGC posterior a la aspiración folicular, como soporte de la fase lútea.

La administración de cabergolina a dosis de 0.5 mg al día, durante siete días, es también una opción que se indica de acuerdo con la severidad de los síntomas. Los estudios de evaluación rutinaria son: • • • •

Biometría hemática con diferencial Pruebas de funcionamiento hepático Química sanguínea Electrólitos séricos

Ultrasonografía intencionada para búsqueda de líquido libre y tamaño de anexos. El departamento de enfermería desempeña un papel decisivo en el tratamiento y seguimiento de las pacientes y en menos ingresos al hospital. Hace poco, en el Congreso de la Asociación Americana de Medicina Reproductiva (ASRM 2012) nuestro departamento de enfermería obtuvo el premio de investigación por un trabajo relacionado con la identificación y abordaje temprano de pacientes con síndrome de hiperes-

Cuadro 1. Clasificación del síndrome de hiperestimulación ovárica propuesta por Navot en donde con base en datos clínicos y de laboratorio se establece el grado de severidad de la afectación Leve

Moderado

Severo

Critico

Incomodidad abdominal

Vómito

Ascitis severa

Abdomen tenso secundario a ascitis

Náusea Distensión abdominal

Dolor abdominal Evidencia ultrasonográfica de ascitis

Hidrotórax Hematócrito >45%

Hipoxemia Fusión pericárdica

Ovarios ≤5 cm

Hematócrito ≥ 41% Leucocitos > 10,000/mm3 Ovarios > 5 cm

Leucocitos > 15,000/mm3 Oliguria Creatinina 1-1.5 mg/mL Depuración de creatinina >50 mL/min

Hematócrito > 55% Leucocitos >25,000/mm3 Oliguria o anuria Creatinina > 1.5 mg/dL

Disfunción hepática

Depuración de creatinina < 50mL/min

Anasarca Ovarios evidentemente aumentados de tamaño.

Insuficiencia renal Fenómenos tromboembólicos Síndrome de distrés respiratorio agudo Ovarios evidentemente aumentados

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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción

timulación ovárica. Con el trabajo del grupo de enfermeras se consiguió disminuir la severidad de los casos sólo con la constante comunicación con las pacientes y con la identificación de los signos de alarma temprana.30 Las enfermeras revisan diariamente el cumplimiento de las medidas descritas tendientes a disminuir los síntomas del síndrome de hiperestimulación ovárica: actividad moderada, hidratación con soluciones salinas y electrolíticas, administración de líquidos intravenosos si el grado de deshidratación es sintomatológico (esto lo hacen en sus domicilios). Cuando los síntomas respiratorios y la incomodidad al decúbito son pronunciados, luego de una extravasación importante de líquidos, se opta por la paracentesis ambulatoria y anticoagulación con heparina de bajo peso molecular. En pacientes con síndrome de hiperestimulación ovárica de moderado a severo la paracentesis logra importante disminución de los síntomas por la depuración de creatinina y secreción de orina, menos molestias respiratorias, disminución del hematócrito y osmolaridad de la sangre. En un estudio reciente de Qublan y su grupo se demos-

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tró que con múltiples aspiraciones de líquido ascítico (hasta 2,500 mL en cada ocasión) las pacientes experimentaron una mejoría significativa en la tasa de embarazo y una clara disminución en la tasa de abortos. Y menor estancia hospitalaria.31 En la mayoría de los casos la primera opción de atención es la transferencia de embriones en estadio de blastocisto, con la intención de transferir o vitrificar los embriones para transferirlos en un ciclo subsecuente.

CONCLUSIÓN La fisiopatología del síndrome de hiperestimulación ovárica sigue siendo un proceso complejo e interactivo entre la carga folicular, el medicamento administrado y quizá las modificiaciones epigenéticas a una sobreexpresión de moléculas a las que se reconoce el protagonismo a lo largo de la evolución de la enfermedad. Prevenir, reconocer a tiempo y adoptar las medidas terapéuticas o preventivas descritas marcan la diferencia para conservar la salud de la paciente, y seguir obteniendo tasas de embarazo aceptables.

Cuadro 2. Clasificación de Gardner que analiza los factores predisponentes al síndrome de hiperestimulación ovárica de alto y bajo riesgo1 Factores de riesgo asociados con el síndrome de hiperestimulación ovárica Alto riesgo Pacientes <35 años Ovarios con características de síndrome de ovario poliquístico Sedentarismo Concentraciones de estradiol (TRA >4000 pg/mL) Inducción de ovulación (> 1700 pg/mL)

Bajo riesgo Pacientes > 35 años Hipogonadotrópica Complexión robusta Bajas concentraciones de estradiol

• 20 folículos estimulados con técnicas de reproducción asistida Pobre respuesta a las gonadotropinas • 6 folículos en inducción de ovulación Embarazo hGC como suplementación para fase lútea Protocolo de estimulación con regulación a la baja (Down regulation) Concentraciones elevadas de hormona anti-mülleriana

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Baja cuenta de folículos antrales Altas concentraciones de FSH en día 3 del ciclo Sin suplementación de fase lútea Citrato de clomifeno o menotropinas

Luna-Rojas RM. Síndrome de hiperestimulación ovárica

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Caso clínico Reproducción 2014;6:169-173.

Amniocentesis transvaginal para el diagnóstico genético temprano de megavejiga. Reporte de caso

Laura Fabiola Guadarrama-García Zarela Lizbeth Chinolla-Arellano Felipe Caldiño-Soto Sandra Cubillos-García Silvio Cuneo-Pareto Concibe Reproducción Asistida. México DF.

RESUMEN Se comunica el caso de una paciente embarazada, con diagnóstico de megavejiga a las 13 semanas de gestación a quien se le realizó amniocentesis transvaginal como una alternativa segura para diagnóstico genético temprano, sobre todo cuando hay poco líquido amniótico. Palabras clave: amniocentesis transvaginal, diagnóstico genético temprano, megavejiga

Recibido: enero 2014

Transvaginal Amniocentesis for early genetic diagnostic of megacystis. Case report ABSTRACT We show a case of pregnancy with mega bladder, and perform vaginal amniocentesis, as a safe alternative to achieve early genetic diagnosis, specially when the amount of amniotic fluid is low for the abdominal approach. Key words: Transvaginal amniocentesis, early genetic diagnosis, mega bladder.

www.nietoeditores.com.mx

Aceptado febrero 2014

Correspondencia

Dr. Silvio Cuneo Pareto Paseo de las Palmas 745-405 Colonia Lomas de Chapultepec México DF Teléfono: 2623-2430 Este artículo debe citarse como: GuadarramaGarcía LF, Chinolla-Arellano ZL, Caldiño-Soto F, Cubillos-García S, Cuneo-Pareto S. Amniocentesis transvaginal para el diagnóstico genético temprano de megavejiga. Reporte de caso. Med Reprod 2014;6:169-173.

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La incidencia de malformaciones en las vías urinarias es de 0.65% en recién nacidos y pueden detectarse mediante ultrasonido en etapas tempranas, al inicio de la función renal.1 Ésta se estudia hoy día con ultrasonografía y efecto doppler, que son métodos no invasivos.2 La “megavejiga” es una obstrucción morfológica o funcional de la uretra fetal, quizá debida a falta de diferenciación del mesodermo, retención transitoria del saco de Yolk en la cavidad abdominal, enfermedades virales o defectos genéticos. Las anormalidades genéticas reportadas en estos casos son: trisomías 21 y 13, monosomía X, deleción 6q y trisomía parcial 1q.3 El diagnóstico de megavejiga se establece según su tamaño en relación con el del abdomen y la edad fetal. Maizels y su grupo definieron a la vejiga dilatada a la que se encuentra a la edad gestacional (SDG) +2 , y megavejiga cuando es 10 mm más grande que una vejiga dilatada o más de 12 mm.4 Cuando el diámetro de la vejiga es de 7 a 15 mm la posibilidad de defectos cromosómicos, principalmente trisomías 13 y 18, es de 20%; sin embargo, en el grupo cromosómicamente normal la megavejiga desaparece en 90% de los casos. En megavejigas mayores de 15 mm la posibilidad de defectos cromosómicos es de 10%, y en el grupo cromosómicamente normal la vejiga crece progresivamente y va originando el daño renal.5 La amniocentesis se describió en 1882 como una posibilidad de tratamiento de polihidramnios; posteriormente se utilizó en el diagnóstico de isoinmunización Rh. Fue hasta 1952 cuando se practicó por primera vez para determinar la relación entre el líquido amniótico, las concentraciones de bilirrubina y la severidad de la anemia fetal en la enfermedad hemolítica Rh. En 1956 se demostró la posibilidad de identificar el sexo en la fase prenatal en las células del líquido amniótico, por la identificación de la cromatina X. En 1965 se señaló la utilidad del líquido amniótico para diagnosticar errores

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innatos del metabolismo. Después de ese año, gracias a la creación y perfeccionamiento de la amniocentesis se logró establecer el diagnóstico prenatal en el primer trimestre del embarazo.6,7 En 1967 se informó el primer diagnóstico intrauterino de una anomalía cromosómica y, finalmente, a partir de la práctica de la amniocentesis transabdominal se diagnosticó el síndrome de Down, la galactosemia y la mucopolisacaridosis. Desde entonces se sigue utilizando esta técnica para el diagnóstico prenatal de algunas enfermedades, incluidas las géneticas.6,8,9,10 La amniocentesis puede ser transabdominal para obtener líquido amniótico apto para su análisis. En este sentido se han encontrado los mejores resultados alrededor de las 14 a 16 semanas; antes de esa fecha la punción es difícil y existen pocas células fetales descamadas en el líquido amniótico con un riesgo menor de 0.5% de pérdida gestacional.11 Johnson A y Lynn GM recomiendan que no se realice la amniocentesis antes de la semana 16 porque en ese tiempo gestacional no es palpable el fondo del útero. La técnica transvaginal permite obtener líquido amniótico a partir de la semana 10 de gestación, pero se agrega un elevado índice de complicaciones.12

CASO CLÍNICO Paciente femenina de 34 años, con antecedentes de dos embarazos y un parto, la gestación previa fue dos años antes por inseminación intrauterina indicada por infertilidad primaria, con embarazo que evolucionó normal hasta su término. El esposo era una varón de 38 años, sano, sin hábitos de tabaquismo o alcoholismo. El segundo embarazo se consiguió mediante inseminación intrauterina, con β-hCG de 3464 mUI/L. El ultrasonido efectuado a la décima semana de gestación no

Guadarrama-García LF y col. Amniocentesis transvaginal

reportó alteraciones aparentes. En el control de la semana 12 de gestación se observó un feto único, vivo, con frecuencia cardiaca de 133 latidos por minuto, fetometría de 12 semanas de gestación, translucencia nucal de 2.18 mm, hueso nasal, imagen quística en la pelvis en abdomen de 10.4 mm x 9.7 mm. Se decidió una conducta expectante durante siete días, con ultrasonido de control a las 13 semanas; se encontró un feto único vivo, con frecuencia cardiaca de 148 latidos por minuto, translucencia nucal de 1.69 mm, hueso nasal y masa quística en la pelvis de 17.8 x 13.7 mm, líquido amniótico aparentemente disminuido. (Figuras 1 y 2)

Se realizó un estudio citogenético prenatal por amniocentesis, por vía vaginal, con sedación y guía ultrasonográfica con aguja 21 Gauge (Figura 3), se obtuvieron 7 mL de líquido amniótico y posterior al procedimiento se corroboró la vitalidad. Resultado citogenético

Cariotipo masculino 46XY,+13, rob(13;14) (q10:q10) (síndrome de Patau, derivado de translocación 13:14). (Figura 4) Alfa-fetoproteína en el líquido amniótico: 48.05 mcg/mL. La paciente decidió que se le interrumpiera el embarazo enseguida de conocer el resultado citogenético, con previa consejería y firma de consentimiento

Figura 1. Ultrasonido transvaginal con embarazo de 13 semanas de gestación con megavejiga. Figura 3. Amniocentesis transvaginal con guía ultrasonográfica.

Figura 2. Ultrasonido transvaginal que muestra la frecuencia cardiaca.

Figura 4. Resultado citogenético 46XY,+13, rob(13;14) (q10:q10).

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informado. El cariotipo de la madre era 46XX y el del padre 45,XY,rob, (13;14),(q10;q10).

DISCUSIÓN Se reportó el caso clínico de pacientes sin factores de riesgo para anormalidades genéticas, con hallazgo único de megavejiga, que no es parte de las características habituales de la trisomía 13 o síndrome de Patau, donde la sospecha diagnóstica se confirmó en el segundo o tercer trimestre.13 La megavejiga puede detectarse a partir de las 10 semanas, con una frecuencia de 1/1500 embarazos, nueve veces más frecuente en fetos varones.14 Está descrito que la pared vesical no tiene elementos contráctiles por la ausencia de músculo liso e inervación, con posibilidad de terminación espontánea.15 La asociación con otras alteraciones en estructuras visibles (traslucencianucal y hueso nasal) a esas semanas se vincula con aneuploidías. Sin embargo, la amniocentesis se indicó por el incremento de la imagen quística que confirmó la aneuploidía.16 La decisión de la pareja de interrumpir médicamente el embarazo se tomó después del consejo genético y el mal pronóstico de supervivencia del feto. El Código Penal Federal, en su capítulo VI, artículo 334, permite el aborto cuando la mujer embarazada o su feto corran peligro de muerte, a juicio de su médico y el dictamen de otro distinto, siempre que esto sea posible y el peligro de continuarlo sea mayor.17 En el capítulo V, artículo 148, fracción III, del Código Penal para el Distrito Federal la interrupción médica del embarazo está permitida cuando a juicio de dos médicos especialistas exista razón suficiente para diagnosticar que el feto tiene alteraciones genéticas o congénitas que pueden originar daños físicos o mentales, al límite que pongan en riesgo su supervivencia, siempre que se tenga el consentimiento de la embarazada.18 La viabilidad del aborto, cuando existen suficientes argumentos para diagnosticar

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que el feto tiene alteraciones genéticas o congénitas graves, está estipulada sólo en 12 entidades federativas y el Distrito Federal: Baja California Sur, Coahuila, Colima, Chiapas, Guerrero, Estado de México, Morelos, Oaxaca, Puebla, Quintana Roo, Veracruz y Yucatán.19

CONCLUSIÓN La amniocentesis temprana, con evidencia de alteración genética grave, permitió la decisión de la interrupción temprana del embarazo, lo que redujo las complicaciones físicas y emocionales a la paciente. La maniobra de aspiración de líquido amniótico por vía vaginal es una alternativa poco traumática, debido a que la visibilidad por ultrasonido es excelente, la cantidad de tejido a atravesar es mínima y el diámetro de la aguja es muy delgado. Es una opción adecuada de tratamiento de embarazos tempranos en pacientes muy obesas o en caso de alguna dificultad técnica para la amniocentesis tradicional y en casos de estudios genéticos normales puede continuarse la gestación porque las posibilidades de complicaciones son bajas.

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Normas para autores 1. Los artículos deben enviarse a la dirección: ammr@wtcmexico. com.mx junto con el formato de cesión de los derechos de autor (firmado por todos los autores) y confirmar que se trata de un artículo inédito. Los trabajos no aceptados se devolverán al autor principal. El formato de cesión de derechos puede descargarse de la página www. nietoeditores.com.mx Ningún material publicado en la revista podrá reproducirse sin autorización previa por escrito del editor. 2. El manuscrito comprende: 2.1. Títulos completos y cortos en español e inglés, nombres y apellidos del o los autores, la adscripción de cada uno (institución, hospital, departamento o servicio) vinculada con el motivo del trabajo (no se aceptan títulos honoríficos o pasados: expresidente, miembro titular o emérito de tal o cual institución, Academia o Sociedad), dirección postal completa (calle, número código postal y localidad), teléfono fijo (incluida la clave lada) y correo electrónico del primer autor o del autor al que se dirigirá la correspondencia. 2.2. Resumen. Esta es la parte medular del artículo porque es la más leída; por tanto, debe ser la más cuidada. Los artículos originales llevarán resúmenes estructurados en español e inglés, donde las entradas de los párrafos sean análogas a las partes del artículo (Antecedentes, Material y método, etc.). Los resúmenes no deberán exceder 250 palabras. Los resúmenes de los artículos de revisión y de los casos clínicos también deben escribirse en español e inglés. 2.3. Palabras clave, en inglés y en español, basadas en el MeSH (Medical Subject Headings); para obtenerlas consulte la página www.nlm.nih. gov/mesh/MBrowser.htm 2.4. El texto del artículo original está integrado por las siguientes secciones: Antecedentes. Texto breve, no mayor de 50 líneas (de 65 caracteres cada una) que permita al lector ubicarse en el contexto del tema investigado, por qué es relevante estudiarlo, quiénes lo han estudiado y cómo. En el último párrafo de este apartado debe consignarse el Objetivo del estudio que, invariablemente, debe verse reflejado en los Resultados. Material y método. En la primera oración de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las que se usaron y evalúe sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Deben mencionarse los métodos de comprobación utilizados y el porqué de su elección (χ2, T de Student, etc.) así como los programas de cómputo aplicados y su versión. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones más relevantes. Discusión. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicación del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de términos, pues ello implicaría remitir al lector a la parte inicial donde se definieron éstos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensión. Los símbolos sí están permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilingües. No existen dudas para los acrónimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc. 2.5. Figuras y cuadros. Se utilizará el término figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografías y gráficas. Se utilizará el término cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas.

2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigación. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos (antes de las Referencias). 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve y mencionarse en el cuerpo del artículo. Los cuadros de datos tabulados que contengan exclusivamente texto deberán elaborarse con la aplicación “Tabla” de Word; los esquemas y diagramas, con Power Point; las gráficas de pastel, barras, dispersión, etcétera, con Excel. 4. Para las fotografías en versión electrónica debe considerarse lo siguiente: entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Sólo si el tamaño real de las imágenes resulta excesivo, éstas pueden reducirse a escala; dada la pérdida de resolución, no deben incluirse imágenes que requieran aumento de tamaño. La resolución mínima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografías se obtienen directamente de cámara digital, la indicación debe ser “alta resolución”. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final después de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrónico, deberá adjuntarse la carta de autorización de la institución donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarán al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente según su orden de aparición en el texto y el número correspondiente debe registrarse utilizando el comando superíndice de Word (nunca deben ponerse entre paréntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicación “insertar referencia” del menú principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, sí se permite la expresión “en prensa” cuando un trabajo se ha aceptado para publicación en alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, deberá citarse como “observaciones no publicadas”. Cuando en una referencia los autores sean más de cinco se consignarán los primeros cuatro y el último seguido de la palabra y col. o et al (si es en inglés). Ejemplos Publicación periódica (revista) You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. (Nótese que ya no se incluye el número de la revista entre paréntesis) Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Capítulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperación en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http://www.folkmed.ucla.edu/. Artículos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Información obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliográficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.