REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA
Asociaci贸n Mexicana de Medicina de la Reproducci贸n, A.C.
Volumen 2, n煤mero 4, abril-junio 2010
REVISTA MEXICANA DE MEDICINA DE LA
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 4, abril-junio, 2010
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CONTENIDO
Contents REVIEW ARTICLE
ARTÍCULO DE REVISIÓN 89
Evaluación de la reserva ovárica Victor Saúl Vital Reyes
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Ovarian reserve assessment Victor Saúl Vital Reyes ORIGINAL ARTICLES
ARTÍCULOS ORIGINALES Resultados de tres años de experiencia en vitrificación para banco de óvulos Silvio Cuneo Pareto, Sergio Sánchez González, Sandra Cubillos García Utilidad de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con masas anexiales María Inés Santiago Montero, Olivia Marín Romero, Juan Carlos Hinojosa Cruz, Víctor Saúl Vital Reyes Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad Julio Francisco de la Jara Díaz, Enrique Reyes Muñoz
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ÍNDICE DE MATERIAS DEL VOLUMEN 2
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SUBJECT INDEX OF VOLUME 2
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ÍNDICE ONOMÁSTICO DEL VOLUMEN 2
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AUTHOR INDEX OF VOLUME 2
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101 106
Results of three-year-experience on vitrification to oocyte bank Silvio Cuneo Pareto, Sergio Sánchez González, Sandra Cubillos García Usefulness of tumoral markers in infertile patients with adnexal masses María Inés Santiago Montero, Olivia Marín Romero, Juan Carlos Hinojosa Cruz, Víctor Saúl Vital Reyes Diagnostic value of hysterosalpingography vs laparoscopy to assess tubarian factor in infertile patients Julio Francisco de la Jara Díaz, Enrique Reyes Muñoz
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2010;2(4):89-95
Artículo de revisión Evaluación de la reserva ovárica Víctor Saúl Vital Reyes* RESUMEN El término “reserva ovárica” describe, en la biología reproductiva, el potencial funcional del ovario; es decir, la capacidad ovárica de conjuntar la foliculogénesis y la esteroidogénesis. El patrón de referencia para determinar la reserva ovárica es el conteo de la población total de los folículos primordiales ováricos en una etapa específica de la vida de la mujer, estrictamente en productos de ooforectomía, lo que clínicamente tiene poca aplicabilidad y conlleva limitaciones éticas. Por esta razón, se elaboró una serie de estándares clínicos que evalúan de forma indirecta, pero confiable, la reserva ovárica. En este artículo se revisan los estudios que se han realizado sobre el tema. Palabras clave: reserva ovárica, evaluación.
ABSTRACT Term ovarian reserve is used in reproductive biology to describe the functional potencial of the ovary; namely the ovarian capacity of joining follicle genesis and steroid genesis. The golden standard to determine ovarian reserve is the total population count of ovarian primordial follicles in a determined live-stage of a woman, strictly in oophorectomy products, which has little applicability and leads to ethical limitations. Thus, there is a series of clinical standards assessing indirectly, but in a reliable manner, the ovarian reserve. This paper describes the auxiliary studies nowadays available to assess ovarian reserve. Key words: ovarian reserve, evaluation.
E
l ovario humano adquiere su capacidad funcional durante el desarrollo embrionario. La ovogénesis es un evento determinado crono-genéticamente; al nacer, las mujeres tienen un número finito de folículos primordiales que constituyen la reserva ovárica y van disminuyendo de manera paulatina a lo largo de la vida reproductiva. La menopausia1 es resultado del agotamiento de dichos folículos primordiales, tal vez debido a la disfunción del eje neuroendocrino hipotálamo-hipofisario. La pérdida
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Jefe del Departamento de Biología de la Reproducción y Ginecoendocrinología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Ginecología y Obstetricia núm. 3, Centro Médico Nacional La Raza, IMSS.
Correspondencia: Dr. Víctor Saúl Vital Reyes. Correo electrónico: victor.vital@imss.gob.mx Recibido: mayo, 2010. Aceptado: junio, 2010. Este artículo debe citarse como: Vital-Reyes VS. Evaluación de la reserva ovárica. Rev Mex Reprod 2010;2(4):89-95. www.nietoeditores.com.mx
folicular se manifiesta clínicamente como un estado de hipogonadismo hipergonadotrófico, cuya máxima expresión es la falla reproductiva.2 La capacidad para concebir se conoce como potencial reproductivo; su disminución se correlaciona temporalmente con la depleción folicular y el menoscabo de la calidad de los ovocitos, episodios que en conjunto representan una reducción de la reserva ovárica. Al momento del nacimiento, el ovario humano contiene alrededor de un millón de folículos primordiales, que desaparecen casi por completo durante la menopausia. La reducción de la reserva folicular afecta el potencial reproductivo, lo cual se evidencia con aumento en la prevalencia de infertilidad. No obstante, el menoscabo de la reserva ovárica es altamente variable, ya que algunas mujeres jóvenes con baja reserva ovárica no pueden concebir; mientras que otras tienen embarazos espontáneos alrededor de la menopausia. Además, estos dos grupos de pacientes son indistinguibles clínicamente, ya que la mayoría tienen ciclos menstruales regulares, sin indicios de disfunción neuroendocrina del eje reproductivo hipotálamo-hipófisis-ovario.3-5
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Vital Reyes VS
La reserva ovárica, la calidad de los ovocitos y la respuesta de los ovarios a la estimulación por gonadotrofinas exógenas declinan de manera gradual con el envejecimiento. Después de los 40 años de edad, los ciclos menstruales tienden a ser cortos e irregulares, debido a alteraciones en la fase proliferativa del ciclo menstrual y al acortamiento de la fase lútea, fundamentalmente por la disfunción de las células de la granulosa que conforman el cuerpo lúteo. La reserva ovárica es un término de biología reproductiva que describe el potencial funcional del ovario; es decir, la capacidad ovárica de conjuntar la foliculogénesis y la esteroidogénesis. El patrón de referencia para determinar la reserva ovárica es el conteo de la población total de los folículos primordiales ováricos en una etapa determinada de la vida de la mujer, estrictamente en productos de ooforectomía; lo que clínicamente tiene poca aplicabilidad y acarrea consigo limitaciones éticas. Por esta razón, se ha diseñado una serie de estándares clínicos para evaluar de forma indirecta, pero confiable, la reserva ovárica.6-8 Desde este contexto, el objetivo de esta revisión es describir los auxiliares de laboratorio y gabinete con los que se puede evaluar la reserva ovárica. FOLICULOGÉNESIS En los mamíferos, las células germinales primordiales de origen extraembrionario son precursoras de los espermatozoides en el hombre y de los ovocitos en la mujer. Se observan primeramente en la base de la alantoides y se pueden identificar por su actividad ante la fosfatasa alcalina. El desplazamiento de estas células es de dos tipos: pasivo y activo. El primero tiene lugar por la translocación de dichas células junto con el endodermo y mesénquima durante la formación del intestino primitivo posterior y primordio del mesenterio intestinal; en este momento se inicia la migración activa de las células, que se manifiesta por la emisión de pseudópodos que les permiten valerse de su propia capacidad de locomoción para emerger del intestino y atravesar la lámina basal que lo cubre, continuando su camino hacia las crestas genitales; este proceso ocurre entre la cuarta y la quinta semanas de gestación. Una vez que las células germinales primordiales llegan a las crestas genitales pierden
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sus características migratorias, así como la expresión de la fosfatasa alcalina, lo que marca el inicio de otra fase de su desarrollo. Las germinales primordiales, junto con otros tipos de células somáticas, forman la gónada indiferenciada, que es idéntica en ambos sexos. Ante la ausencia de determinante testicular y complemento genético XX, las células germinales primordiales se diferencian a ovogonias, que se multiplican a través de mitosis hasta que comienzan a rodearse de una capa de células de la granulosa formando los folículos primordiales, dentro de los cuales, los ovocitos primarios permanecen detenidos en la primera profase de la meiosis, hasta el reinicio de la misma en la vida reproductiva. En la mujer, alrededor de la semana 20 de gestación el número de ovogonias alcanza un máximo aproximado de 7 millones, el cual declina paulatinamente hasta el momento del nacimiento, donde se calcula que la población de folículos primordiales es de alrededor de 500,000 para cada ovario; de éstos, sólo una mínima porción completará el proceso de crecimiento y desarrollo folicular. La foliculogénesis comprende cuatro fases: 1) reclutamiento, 2) selección, 3) dominancia y 4) ovulación. Este fenómeno se lleva a cabo fundamentalmente en la región cortical ovárica, donde los folículos primordiales inician su crecimiento. Después del nacimiento, éstos son gradualmente separados por el abundante estroma del tejido conectivo; los folículos que iniciaron su crecimiento en la etapa fetal alcanzan al nacimiento un tamaño considerable debido a la proliferación de las células de la granulosa y al líquido folicular que forma el antro. Conforme crecen, se observa la diferenciación de varios tipos celulares: primero aparece la teca interna, formada por células mioides, células indiferenciadas, fibroblastos, células esteroidogénicas, y por fuera de la capa anterior se establece la teca externa, constituida por el tejido conectivo fibroso; ambas son irrigadas por vasos sanguíneos que no atraviesan la lámina basal del folículo. El número de folículos primordiales ováricos al momento del nacimiento se reduce aproximadamente a la mitad durante la infancia y la pubertad, a través del proceso de atresia folicular, el cual ocurre durante toda la vida reproductiva de la mujer.9-11 La formación de folículos primordiales se caracteriza por la diferen-
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Evaluación de la reserva ovárica
ciación y proliferación de las células de la granulosa, y es un evento independiente de la hormona folículo estimulante (FSH). Al desarrollarse, crecen y proliferan las células de la granulosa y de las tecas. Durante el reclutamiento folicular, y debido a la estimulación ejercida por el ligero aumento de las concentraciones de FSH, las células de la granulosa producen estrógenos a partir de la aromatización de andrógenos. El incremento de la concentración intrafolicular de estradiol mejora la sensibilidad a FSH/LH. Con ello, uno de los folículos reclutados al azar adquiere una mayor capacidad de respuesta a la estimulación gonadotrófica hipofisaria, por lo cual, incrementa su producción de estradiol; el resto de folículos no dominantes están inmersos en el proceso de atresia folicular. A medida que el folículo dominante incrementa su tamaño y capacidad esteroidogénica, la elevación de las concentraciones séricas de estradiol a través de un mecanismo de retroalimentación propicia el pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH), que conjuntamente con otros factores locales y sistémicos conduce a la rotura folicular y la expulsión del ovocito. La ovulación constituye el evento central de la foliculogénesis, ya que representa la orquestación sincrónica del eje neuroendocrino reproductivo. Después de la ovulación, las células de la granulosa se luteinizan y se convierten en la principal fuente de progesterona. Ante la ausencia de embarazo, y con la participación de las prostaglandinas, ocurre la luteólisis, en la que se forma el cuerpo albicans que es un estigma de la ovulación. La función ovárica es modulada, en gran parte, a través de las hormonas folículo estimulante y luteinizante, y está integrada a lo largo de la foliculogénesis por la producción local de inhibina, activina, folistatina, factores de crecimiento parecidos a la insulina I y II, interleucina 1, interleucina 8 y el factor de necrosis tumoral α, entre otros. Ambas gonadotrofinas hipofisarias son necesarias para la esteroidogénesis folicular y actúan de manera sincrónica: la hormona luteinizante estimula la producción de andrógenos en las células de la teca, mientras que la folículo estimulante promueve la conversión de andrógenos de origen tecal a estrógenos en las células de la granulosa. Esta acción gonadotrófica específicamente concertada se conoce como la teoría de las dos células-dos gonadotropinas.12,13
EVALUACIÓN DE LA RESERVA OVÁRICA Parámetros clínicos
Al igual que en otras especialidades médicas, en la medicina reproductiva la historia clínica es de vital importancia en el protocolo diagnóstico y de tratamiento. Uno de los parámetros más importantes en la reserva ovárica es la edad, ya que existe una relación indirectamente proporcional entre el número de folículos primordiales ováricos y la edad cronológica de la mujer; es por ello que algunos autores han recomendado que se evalúe la reserva ovárica en mujeres infértiles mayores de 35 años. La exposición a gonadotóxicos, quimio o radioterapia y cirugía ovárica son antecedentes que por sí mismos pueden explicar un riesgo potencial de disminución de dicha reserva. De igual manera, se ha reportado que las mujeres con enfermedades autoinmunitarias tienen mayor riesgo de disfunción ovárica, mediado por daño autoinmunitario y afectación poliglandular. Entre los antecedentes ginecoobstétricos, es importante señalar que la opsoamenorrea, que es característica de las pacientes con disfunción hipotálamo-hipofisaria; puede ser un dato de suma utilidad en la evaluación de la reserva ovárica, ya que se vincula con la insuficiencia ovárica prematura.14 Pruebas dinámicas Prueba de citrato de clomifeno
La prueba con citrato de clomifeno y la determinación basal de las concentraciones séricas de hormona folículo estimulante son los auxiliares diagnósticos que se utilizan con más frecuencia en la evaluación de la reserva ovárica. Esta prueba, descrita por Navot y colaboradores,15 consiste en calcular las cifras séricas basales de FSH (día 3, 4 o 5 del ciclo menstrual), administrar citrato de clomifeno (100 mg/día) del día 5 al 9 del ciclo menstrual, y al décimo día medir la FSH. La importancia fisiológica de la prueba con citrato de clomifeno se basa en las propiedades antiestrogénicas de éste, puesto que antagoniza los receptores estrogénicos en la hipósifis y modula la foliculogenésis promoviendo el reclutamiento folicular, la producción de estradiol y la disminución de FSH. En mujeres con poca reserva ovárica, las células de la granulosa producen escasa inhibina, la retroalimentación ovárica-hipofisaria está alterada y, si se administra citrato de clomifeno, las cifras de FSH sérica se mantendrán elevadas.16 Se
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considera que habrá una mala respuesta o baja reserva ovárica si la suma de las cifras basales de FSH y las del día 10 del ciclo es mayor de 26 mUI/mL; sin embargo, se ha comprobado que las pacientes con cifras superiores a 22.5 mUI/mL tienen bajas tasas de embarazo. Se define como prueba anormal cuando las cifras basales de FSH son superiores a 12 UI/dL o la suma de FSH en el día 10 del ciclo es mayor de 24 UI/mL.17 La prueba con citrato de clomifeno se considera un indicador pronóstico de utilidad en la predicción de embarazo y de la respuesta a la hiperestimulación ovárica controlada, específicamente en pacientes mayores de 35 años; ya que en mujeres menores, la tasa de falsos positivos es más alta debido, fundamentalmente, a la variabilidad moduladora gonadotrópica que ocurre ciclo con ciclo y a la interacción de otros factores autocrinos que regulan la foliculogénesis ovárica.18 Prueba de análogos de la GnRH
La prueba de estimulación con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (PEaGnRH) se basa en la capacidad de los aGnRH de estimular la liberación inmediata de las hormonas folículo estimulante y luteinizante hipofisarias, y en la elevación secundaria de las cifras de estradiol sérico, seguida de un estado de desensibilización hipofisaria debido a la ocupación de los receptores hipofisarios de GnRH, modulada por los análogos. 19 La prueba de estimulación con análogos de la GnRH consiste en aplicar (día 3, 4 o 5 del ciclo menstrual) un aGnRH (leuprolide o goserelina) y calcular el estradiol basal; el procedimiento se repite 24 horas después. Una prueba adecuada revela un incremento significativo de las concentraciones basales de estradiol, resultado que refleja de manera indirecta la actividad folicular esteroidogénica; sin embargo, no existen evidencias suficientes que apoyen el papel de la PEaGnRH en la evaluación de la reserva ovárica, ya que los resultados no predicen de manera confiable el logro de embarazo. Otra de las críticas a esta prueba son los costos de la administración del análogo; a este respecto, la prueba con citrato de clomifeno ofrece mejores resultados.20 Prueba de FSH
La prueba de hormona folículo estimulante (PFSH) se diseñó para evaluar la reserva ovárica a través de la me-
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dición indirecta de la capacidad esteroidogénica folicular mediante la determinación de las concentraciones de estradiol sérico, ante un reto exógeno de FSH. Para ello, se calculan las concentraciones basales de estradiol, y en el día 3 del ciclo menstrual se aplican 300 UI de FSH recombinante (FSHr); 24 horas después se determinan nuevamente las concentraciones de estradiol. Una paciente con reserva ovárica adecuada tendrá un aumento significativo de las concentraciones de estradiol como respuesta al reto de FSHr. Aunque esta prueba tiene una aceptable sensibilidad para evaluar la reserva ovárica, no ha mostrado ventajas frente a indicadores simples como la determinación basal de la hormona folículo estimulante. Además, la administración exógena conlleva riesgos como la hiperestimulación ovárica sin fines de embarazo y los costos propios de la FSHr.21 Determinaciones hormonales Determinación basal de FSH
La determinación de las cifras séricas basales de hormona folículo estimulante (día 3, 4 o 5 del ciclo menstrual) es el indicador más utilizado en la evaluación de la reserva ovárica debido, fundamentalmente, a su bajo costo y a su aceptable valor predictivo. Ramalho y colaboradores22 reportaron que cuando se establece un punto de corte de 10 UI/mL, la determinación basal de FSH tiene sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos y negativos de 87, 100, 100 y 94.7%, respectivamente, en pacientes mayores de 30 años sometidas a procedimientos de fertilización asistida. La elevación de la hormona se vincula con alteraciones de la fase proliferativa e incapacidad para regular la foliculogénesis y la maduración folicular. Las concentraciones basales de FSH mayores de 12 UI/mL se relacionan con disfunción ovulatoria y acortamiento de la fase lútea, con el consecuente menoscabo de la calidad de los óvulos. Cuando se incrementan los puntos de corte de la FSH basal, ésta es un buen indicador de la reserva ovárica; sin embargo, debe tomarse con cautela, sobre todo en las mujeres menores de 35 años con ciclos regulares y sin factores de riesgo de baja reserva ovárica, ya que se ha publicado que alrededor de 50% de las mujeres con cifras basales altas de FSH se embarazan.23 Esto puede explicarse parcialmente por la variabilidad de las concentraciones de la hormona y la heterogeneidad de sus isoformas.24
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Evaluación de la reserva ovárica
Determinación de estradiol sérico
Aunque teóricamente la disminución basal de estradiol (< 30 pg/mL) indica menoscabo de la función esteroidogénica ovárica, en la práctica clínica la determinación de esta hormona tiene poca aplicabilidad, debido, fundamentalmente, a que sus concentraciones séricas varían, no hay puntos de corte que demuestren sensibilidad ni especificidad aceptables como indicador de la reserva ovárica, y lo más importante, revelan una escasa correlación con la respuesta clínica a la hiperestimulación ovárica controlada y con las tasas de embarazo.25,26 Determinación de inhibina B
La inhibina es una glucoproteína producida de manera específica por las células de la granulosa y la teca. Sus principales funciones son la regulación paracrina del desarrollo y crecimiento folicular; y la retroalimentación negativa de la liberación de hormona folículo estimulante hipofisaria. Las concentraciones séricas de inhibina B guardan una relación inversamente proporcional con las cifras de FSH en la fase proliferativa temprana del ciclo menstrual, ya que la primera se produce selectivamente en las células de la granulosa de los folículos en crecimiento. Desde este contexto, la determinación sérica de las concentraciones de inhibina B es un buen indicador del funcionamiento folicular e, indirectamente, de la reserva ovárica. Las concentraciones séricas de inhibina B menores de 45 pg/mL revelan una mala respuesta a la hiperestimulación ovárica controlada y, posiblemente, alteraciones en la reserva ovárica. Sin embargo, se han observado altas tasas de resultados falsos-positivos en la determinación basal de inhibina B en pacientes sometidas a programas de fertilización asistida; además, es un procedimiento poco accesible y menos confiable que otros indicadores de la reserva ovárica.27,28 Determinación de hormona antimulleriana
La hormona antimulleriana es una glucoproteína que pertenece a la familia del factor de crecimiento transformante β; es producida por las células de Sertoli, y en el desarrollo embrionario es responsable de la regresión de los conductos paramesonéfricos. La originan, de manera específica, las células de la granulosa de los folículos en crecimiento; y, al parecer, esta hormona es un modulador permisivo de la foliculogénesis y esteroidogénesis ovárica.
Desde este contexto, la determinación sérica de hormona antimulleriana a lo largo del ciclo menstrual ha mostrado ser un indicador clínico confiable en la evaluación de la reserva ovárica, ya que traduce de forma indirecta la cantidad y actividad de los folículos reclutados y en fase de maduración. Comparada con otros indicadores de la reserva ovárica, como la FSH, el estradiol y la inhibina B, la hormona antimulleriana manifiesta menos variabilidad y sus concentraciones son uniformes a lo largo del ciclo menstrual (2.4 ± 1.1 ng/mL en mujeres ovulatorias). Las concentraciones séricas de esta hormona disminuyen proporcionalmente con el envejecimiento, y se correlacionan estrechamente con el número de folículos recuperados en pacientes a quienes se les realiza fertilización in vitro. Se ha reportado que estas pacientes tienen tasas altas de implantación y embarazo cuando sus concentraciones séricas son mayores de 2.7 ng/mL. Una de las limitaciones más importantes de la evaluación de la reserva ovárica a través de la determinación sérica de esta hormona son los puntos de corte y estandarización en relación con el logro de embarazo y la predicción de mala respuesta; por lo que se sugiere utilizar en conjunto otros indicadores, como el conteo de folículos antrales (CFA) a través de ultrasonido.29-31 Parámetros ultrasonográficos
El conteo de folículos antrales por ultrasonido, en condiciones basales y sin estimulación ovárica, es uno de los principales indicadores paraclínicos para la evaluación de la reserva ovárica y la predicción de la respuesta a la hiperestimulación ovárica controlada en pacientes a quienes les realizarán procedimientos de fertilización asistida. El número y el diámetro de los folículos antrales indicativos de una adecuada reserva ovárica y de buena respuesta a la hiperestimulación controlada varían de 5 a 10 folículos, y de 2 a 10 mm de diámetro. En las pacientes a quienes se les practicó fertilización asistida, que tenían un conteo mayor de cinco folículos, con un diámetro menor de 5 mm, se observó buena respuesta ovárica a la hiperestimulación exógena, lo que produjo buenas tasas de embarazo. El conteo de folículos antrales también se correlaciona positivamente con otros indicadores de la reserva, por ello, se sugiere que se lleve a cabo rutinariamente en todas las pacientes aptas para fertilización asistida. Se ha sugerido que la deter-
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minación ultrasonográfica del volumen ovárico daría más certidumbre a este método. Existe una correlación positiva entre la edad de la paciente y el volumen ovárico, ya que éste disminuye a partir de los 35 años de edad. No obstante, no ha sido posible determinar su valor predictivo en la respuesta a la hiperestimulación ovárica controlada y las tasas de embarazo.32,33 Biopsia de ovario
El patrón de referencia en la evaluación de la reserva ovárica es el conteo de la población de folículos primordiales en ambos ovarios en cualquier momento de la vida reproductiva de la mujer. Esto no es posible desde ningún punto de vista; sin embargo, a través de laparoscopia se pueden obtener muestras de tejido ovárico, examinarlas estructuralmente y contar el número de folículos. Vital y colaboradores34 estudiaron tres grupos de pacientes con disfunción ovulatoria y baja reserva ovárica evaluada mediante la prueba de citrato de clomifeno; observaron que la biopsia de ovario no proporciona información adicional a la obtenida en la caracterización clínica de los grupos, y que la muestra de tejido analizado es insuficiente para extrapolar el conteo de folículos encontrados a los del resto del ovario, a excepción de las pacientes con insuficiencia ovárica prematura que carecían de folículos y en quienes la biopsia ovárica pudo dar información de utilidad en el diagnóstico y pronóstico reproductivo. De acuerdo con esto, la biopsia no resulta útil en la evaluación de la reserva ovárica de pacientes infértiles. CONCLUSIONES El potencial reproductivo de la mujer es el resultado de la interacción de factores biológicos, psicológicos y sociales. El funcionamiento del ovario (didácticamente dividido en foliculogénesis y esteroidogénesis, procesos que suceden de manera paralela) está determinado cronogenéticamente, ya que la reserva ovárica representada por el número de folículos primordiales con los que nace una mujer disminuye de manera fisiológica a través del proceso de atresia folicular a lo largo de la vida reproductiva hasta la menopausia. En años recientes, debido a cambios en la pirámide poblacional y a las necesidades psicosociales que esto
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conlleva; las mujeres han pospuesto la maternidad y el deseo de embarazo hasta después de cumplir una serie de expectativas profesionales, económicas y sociales. Esto ha generado una mayor demanda de atención médica en los servicios de biología de la reproducción de mujeres mayores de 30 años, en las que se ha hecho necesario, además de valorar una serie de factores que determinan el potencial reproductivo, evaluar la reserva ovárica con el fin de establecer un pronóstico acorde con los recursos tecnológicos con los que se cuenta. En consecuencia, se ha efectuado una serie de trabajos de investigación y se han publicado pruebas de marcadores clínicos y paraclínicos de utilidad en la evaluación de la reserva ovárica. La mayor parte de estos indicadores valora de manera indirecta la población de folículos primordiales ováricos, pero ninguno puede predecir su capacidad funcional; el patrón de referencia de evaluación de la reserva ovárica, el conteo del número total de folículos primordiales en ambos ovarios, está fuera de nuestro alcance. Antes de la búsqueda de un marcador o indicador paraclínico de la reserva ovárica, debe considerarse la información obtenida de la historia clínica, como la edad y los antecedentes patológicos y ginecoobstétricos. La evaluación paraclínica de la reserva ovárica incluye: determinaciones hormonales basales (FSH, estradiol) y en fase proliferativa o secretoria del ciclo menstrual (inhibina B, hormona antimulleriana), pruebas dinámicas (citrato de clomifeno, análogos de la GnRH, FSH exógena), parámetros ultrasonográficos (conteo basal de folículos antrales, cálculo de volumen ovárico) y biopsia de ovario. De todos estos indicadores, la determinación sérica de la hormona antimulleriana y el conteo de folículos antrales han mostrado sensibilidad, especificidad y valores predictivos adecuados en relación con la respuesta a la hiperestimulación ovárica controlada y a las tasas de implantación y embarazo en pacientes a quienes se les realizó algún procedimiento de fertilización asistida. Los demás indicadores son aplicables en la práctica clínica y en conjunto con la valoración integral de la pareja infértil o con deseo de embarazo, son de gran utilidad para elaborar una estrategia diagnóstico-terapéutica y establecer un pronóstico reproductivo.
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Evaluación de la reserva ovárica
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Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 4, abril-junio, 2010
95
Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción 2010;2(4):96-100
Artículo original
Resultados de tres años de experiencia en vitrificación para banco de óvulos Silvio Cuneo Pareto,* Sergio Sánchez González,* Sandra Cubillos García*
RESUMEN Objetivo: mostrar que la vitrificación ovocitaria acompañada del cultivo secuencial es una combinación segura para el éxito de los programas de donación de óvulos. Material y método: los óvulos de 30 ciclos de donación (310 óvulos) se vitrificaron de mayo de 2006 a diciembre de 2009. Estudiamos 16 ciclos de pacientes receptoras de estos óvulos desvitrificados. Como grupo control se incluyeron 48 pacientes receptoras de óvulos donados frescos (600 óvulos). Los ovocitos se vitrificaron con el método Cryotop. Se desvitrificaron 154 óvulos y a cada receptora se asignaron, en promedio, 9.6 óvulos en metafase II. Los ovocitos supervivientes se fertilizaron por ICSI y se cultivaron hasta los días 5 o 6 de acuerdo con la evolución embrionaria. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para el análisis estadístico, con significancia estadística de p < 0.05. Resultados: en el grupo vitrificado las tasas de embarazo, de implantación y de aborto fueron de 66.6, 31 y 22.2%, respectivamente. En el grupo de óvulos frescos las mismas tasas fueron de 70.5, 36.1 y 13%, respectivamente. No hubo diferencias estadísticas entre ambos grupos. Conclusiones: nuestros excelentes resultados clínicos indican la seguridad de la vitrificación para la creación de bancos de óvulos a ser utilizados en programas de donación con fines reproductivos humanos. El cultivo secuencial es una estrategia viable para poder seleccionar los embriones con mejor potencial de implantación para transferir. Se necesitan más estudios para confirmar nuestros resultados. Palabras clave: vitrificación, preservación de la fertilidad, donación ovular, banco de óvulos.
ABSTRACT Objective: To show that oocyte vitrification and the sequential culture are a safe combination to have a viable success in an oocyte donation bank program. Material and method: Thirty cycles of oocytes donors (310 oocytes) were frozen by vitrification. We studied 16 patient’s cycles of thawed oocytes receptors, from May 2006 to December 2009. As a control group we included 48 patient’s cycles of fresh oocyte receptors (600 oocytes). Oocytes were vitrified with the Cryotop method. One hundred fifty-four oocytes were thawed, and a mean of 9.6 metaphase II oocytes were assigned for each recipient. The survived oocytes were fertilized by ICSI and cultured until day 5 or 6 according to embryo development. Mann-Whitney U-tests were carried out. Significance was defined as p< 0.05. Results: In the vitrified oocytes group, pregnancy, implantation and miscarriage rates were: 66.6%, 316% and 22.2%, respectively. In the fresh oocyte group, the same rates were: 70.5%, 36.1% and 13%, respectively. No statistical differences were found between both groups. Conclusions: Our excellent clinical outcome indicates the safety to use the vitrification to create oocyte donation bank programs for human reproductive purposes. Sequential culture is a viable strategy to consider selecting embryos with a high potential implantation to transfer. More studies should be done to confirm these results. Key words: vitrification, fertility preservation, oocyte donation, oocyte banking.
*
Laboratorio de Reproducción Asistida, SA de CV. Concibe reproducción asistida.
Correspondencia: Dr. Silvio Cuneo Pareto. Av. Paseo de las Palmas 745-405, colonia Lomas de Chapultepec, CP 11000, México, DF. Correo electrónico: scuneo@concibe.com.mx Recibido: febrero, 2010. Aceptado: abril, 2010.
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Este artículo debe citarse como: Cuneo-Pareto S, SánchezGonzález S, Cubillos-García S. Resultados de tres años de experiencia en vitrificación para banco de óvulos. Rev Mex Reprod 2010;2(4):96-100. www.nietoeditores.com.mx
Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 4, abril-junio, 2010
Resultados de tres años de experiencia en vitrificación para banco de óvulos
E
l banco de óvulos es la mejor opción no sólo para preservar la fertilidad de la mujer, sino también para disminuir el tiempo y costo de la donación de óvulos. Con esta opción se asegura tener mejores oportunidades de asignar a la paciente el perfil que desea y se evita el arrepentimiento en el tratamiento por las largas listas de espera. Los pocos datos clínicos disponibles revelan que hay dudas acerca de la vitrificación de óvulos por ser una técnica reciente y un sistema abierto de congelación, por los efectos que puede ocasionar en el ovocito (como daño en el alineamiento de la cromatina o liberación prematura de gránulos corticales1,2) y por tener menos de 1,500 niños nacidos vivos.3 El desarrollo embrionario a blastocisto permite una selección propia por parte del embrión y excluye a los que estén en arresto o bloqueo embrionario por la activación del genoma del embrión.4,5 Es así como el cultivo a blastocisto se ha usado para transferencia de embrión único, cuando hay fallas de implantación o reducción en el número de embriones a transferir y a congelar.6-9 Nuestro objetivo fue demostrar que la vitrificación de óvulos y el cultivo secuencial de los embriones derivados de ésta representan un método seguro y viable para el éxito del programa Cryodon® (banco de óvulos vitrificados). PACIENTES Y MÉTODO Se realizó un estudio retrospectivo y comparativo en Concibe reproducción asistida, en la Ciudad de México. Se incluyeron 31 receptoras de ovocitos descongelados (Cryodon®). Los óvulos se vitrificaron por el método Cryotop. Los principales datos analizados fueron: tasas de embarazo, de implantación y de aborto. Todas las donantes debían tener fertilidad comprobada in vitro o in vivo para poder ser incluidas como donantes de óvulos en fresco o congelados y ser menores de 30 años de edad. Se estimularon con protocolos de regulación a la baja. Las receptoras iniciaron la administración de progesterona el día de la descongelación de los óvulos. Los óvulos de 30 donantes se vitrificaron de mayo de 2006 a diciembre de 2009 y se descongelaron óvulos para 31 receptoras de junio de 2006 a diciembre de 2009. Como grupo control, 33 mujeres donaron óvulos en fresco a 48 receptoras de junio de 2006 a diciembre de 2009 (Cuadro 1).
Cuadro 1. Características de las pacientes estudiadas Programa Protocolo Cryodon Número de ciclos Edad Media de óvulos aspirados/ asignados En fresco Número de ciclos Edad Media de óvulos aspirados/ asignados
Donantes Regulación a la baja
Receptoras Ciclo sustituido
30 23.5
31 40.5 9.6
33 22.9
48 40 12.5
Se vitrificó cada ovocito en metafase II con la técnica Cryotop, con 15% de etilenglicol y 15% de propanediol, y al desvitrificar se usaron 0.5 M de sucrosa.10 En el programa Cryodon® los ovocitos que supervivieron a la descongelación se fertilizaron por ICSI, y en el programa tradicional, por FIV e ICSI, según el caso particular de cada paciente. Los ovocitos fecundados (cigotos) se cultivaron hasta el momento de la transferencia en los días 5 o 6, según el desarrollo embrionario. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS. Debido a que los datos no tienen una distribución normal, se usó la estadística no paramétrica para comparar los ciclos en fresco vs los congelados mediante el uso de la prueba U de Mann-Whitney. Para medir las variables cuantitativas se usó la ji al cuadrado; se consideró significancia cuando la p fue menor de 0.05. RESULTADOS Se asignaron 600 ovocitos frescos y se congelaron 310; la tasa de supervivencia a la vitrificación fue de 96.4% y la de fecundación, de 85.2%, sin encontrar diferencia significativa en comparación con el programa en fresco. En cuanto a la tasa de fecundación anormal y de ovocitos degenerados, sí hubo diferencias significativas (1.6 y 3%, respectivamente, en el programa Cryodon®, Cuadro 2). La calidad embrionaria se evaluó los días 2 y 3 y en la etapa de blastocisto. La segmentación en los días 2 y 3 fue de 93.3 y 77.3%, respectivamente, sin encontrar diferencias significativas en comparación con el pro-
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Cuneo Pareto S y col.
grama en fresco. El número de células en los días 2 y 3 fue adecuado de acuerdo con los estándares conocidos (Cuadro 3). De acuerdo con las clasificaciones aceptadas internacionalmente del blastocisto de buena calidad,11 encontramos esta tasa en 42.8%, con una tasa general de formación de blastocisto de 38%; la tasa de congelación de embriones fue de 18.5%. Al comparar estas tasas del programa Cryodon® vs las del programa en fresco se encontró diferencia estadísticamente significativa (Cuadro 3). El número de pacientes con transferencia de óvulos en fresco fue de 47 y de 29 con el método Cryodon ®,
con una media de embriones de 2. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de embarazo, de implantación, de aborto, de embarazo múltiple y de no transferencia (Cuadro 4). La tasa general de embarazo y de implantación en el programa de óvulos donados vitrificados fue de 65.5 y 33.3%, respectivamente. DISCUSIÓN El presente estudio encontró una tasa de supervivencia ovocitaria posterior a la desvitrificación de 96.4%, una tasa de fecundación de 85.2% y de formación de
Cuadro 2. Resultado de los óvulos desvitrificados Parámetros
Óvulos frescos
Óvulos vitrificados
χ2
Valor de p
Asignados (n)
600
310
Tasa de supervivencia
NA
96.4%
0.459
< 0.06
NS
Ovocitos inyectados-inseminados
600
299
Tasa de fecundación
87.8% (527 de 600)
85.2% (255 de 299)
4.59
0.05
S
Fecundación anormal
16% (10 de 600)
4% (12 de 299)
Ovocitos degenerados
3% (18 de 600)
6.6% (20 de 299)
6.7
0.05
S
NA: no aplica; NS: sin diferencia estadísticamente significativa; S: diferencia estadísticamente significativa. Cuadro 3. Características de la segmentación embrionaria Óvulos frescos
Óvulos vitrificados
χ2
Valor de p
94.5% (498 de 527)
93.3% (238 de 255)
623.5
0.18
NS
3.9
3.6
80.3% (400 de 498) 7.8
77.3% (184 de 238) 7.5
578
0.09
NS
Segmentación al día 5
79.9% (219 de 274)
59.3% (76 de 128)
327.5
0.01
S
Segmentación al día 6
64.9% (178 de 274)
54.6% (70 de 128)
453.5
0.01
S
Tasa de formación de blastocisto
44.5% (178 de 400) 60.6% (108 de 178)
38% (70 de 184)
524.5
0.025
S
42.8% (30 de 70)
6.45
0.05
S
18.5% (13 de 70)
17.26
0.05
S
Embriones Segmentación al día 2 Número de células al día 2 Segmentación al día 3 Número de células al día 3
Blastocistos de buena calidad Embriones congelados
47.1% (84 de 178)
NS: sin diferencia estadísticamente significativa; S: diferencia estadísticamente significativa.
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Resultados de tres años de experiencia en vitrificación para banco de óvulos
Cuadro 4. Resultados clínicos Tasa
Óvulos fresco
Óvulos vitrificados
U de Mann Whitney
Valor de p
70.2% (33 de 47)
65.5% (19 de 29)
649.5
0.671
NS
Implantación
36% (34 de 94)
33.3% (19 de 57)
624
0.457
NS
Aborto
11.7% (4 de 34)
21% (4 de 19)
285.5
0.395
NS
Óvulos transferidos
2% (1 de 48)
712.5
0.34
NS
Embarazo múltiple
2.1% (1 de 47)
6.4% (2 de 31) 6.8% (2 de 29)
1.06
0.06
NS
Embarazo
Número de pacientes transferidas
47 de 48
29 de 31
37.94
0.82
NS
Embriones transferidos
94 (2.0)
54 (1.86)
NS: sin diferencia estadísticamente significativa; S: diferencia estadísticamente significativa.
blastocisto de 38%, lo cual sugiere que después de la criopreservación por vitrificación los ovocitos mantienen su capacidad fecundante y metabólica. Estos resultados son similares a los comunicados previamente en cuanto a embarazo e implantación.12-14 No encontramos diferencias estadísticamente significativas con respecto a los datos del programa de donación en fresco; sin embargo, en la segmentación de los días 5 y 6, en la tasa de formación de blastocisto, en la buena calidad de los blastocistos y en el número de embriones revitrificados del programa Cryodon® sí hubo diferencias estadísticamente significativas que podrían o no correlacionarse con un letargo importante en el desarrollo de estos embriones. Se han publicado datos que sugieren el riesgo de reacciones cruzadas en el nitrógeno líquido. 18,19 Una de las críticas al sistema Cryotop es que se trata de un sistema abierto;13,20,21 sin embargo, otros reportes han demostrado su seguridad y beneficios, por lo que deben publicarse más datos. En nuestros reportes preliminares encontramos que las pruebas de investigación básica proporcionan seguridad y viabilidad de la vitrificación de los óvulos, que éstos no se dañan y que la formación de embriones para fines reproductivos es segura.22,23 En el futuro cercano, la vitrificación podrá ser un método para la revitrificación de embriones por sus excelentes resultados,15 su uso no sólo permitirá la apertura de bancos de óvulos donados, sino que además facilitará
la criopreservación de óvulos a las mujeres que quieren postergar su maternidad16 o a las que quieren criopreservar sus óvulos antes de someterse a quimioterapias por padecimientos oncológicos.17 CONCLUSIONES Los excelentes resultados de vitrificación demuestran las cualidades del programa de donación de óvulos congelados como una tecnología segura para establecer el banco de óvulos en las clínicas de reproducción asistida. El cultivo secuencial es una estrategia que debe considerarse para seleccionar embriones con un alto potencial de implantación. Deben realizarse más estudios para confirmar estos datos. REFERENCIAS 1.
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Artículo original
Utilidad de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con masas anexiales María Inés Santiago Montero,* Olivia Marín Romero,* Juan Carlos Hinojosa Cruz,* Víctor Saúl Vital Reyes* RESUMEN Antecedentes: las masas anexiales son una causa frecuente de consulta ginecológica. Los protocolos diagnósticos se basan en los hallazgos ultrasonográficos y a menudo en la determinación de marcadores tumorales, pero aún no está clara la utilidad de estos últimos. Objetivo: evaluar la utilidad de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con diagnóstico de masa anexial. Pacientes y método: se efectuó un estudio retrospectivo observacional en el que se incluyeron mujeres con diagnóstico de masa anexial. A todas las pacientes se les realizó ultrasonografía pélvica y determinación de marcadores tumorales como parte del protocolo diagnóstico. La descripción de los datos se hizo a través de medidas de tendencia central y de dispersión, y para el análisis inferencial se utilizó el análisis de correlación de Spearman. Resultados: se incluyeron 87 pacientes de 12 a 39 años, de las cuales 73.5% tenía diagnóstico de infertilidad y 5.7%, antecedentes de cáncer de ovario o de colon. El CA-125 se encontró por arriba de los límites normales en 27% de las mujeres. En 40% de las pacientes, el ultrasonido no fue concluyente Los endometriomas fueron los tumores encontrados con mayor frecuencia en la valoración quirúrgica (38%) y en el estudio histopatológico (26%). Conclusiones: no se observó correlación estadísticamente significativa entre los hallazgos ultrasonográficos, quirúrgicos e histológicos y las concentraciones séricas de los diferentes marcadores estudiados. Palabras clave: marcadores tumorales, infertilidad, masas anexiales.
ABSTRACT Background: Adnexal masses are a frequent cause of gynecological consultation. The diagnostic protocols are based on ultrasonography findings and often on the determination of tumor markers, but the utility of these diagnostic tools is not clear. Objective: To evaluate the usefulness of tumor markers in infertile patients with diagnosis of adnexal mass. Patients and method: We performed a retrospective observational study that included infertile patients with diagnosis of adnexal masses. As part of diagnostic study a pelvic ultrasound and tumor markers determination were done. Description of the data was carried out through measures of central tendency and dispersion. The inferential analysis was performed using Spearman correlation. Results: We studied 87 patients with an age range of 12 to 39 years. Of them, 73.5% had a diagnostic of infertility, and 5.7% had a family history of ovarian or colon cancer. The CA-125 was above normal limits in 27% of the patients. Ultrasound was inconclusive in 40% of women. Endometrioma was the tumor more frequently found in the surgical evaluation (38%) and in the histopathological report (26%). Conclusions: We found a non statistically significant correlation between the ultrasound, surgical and histological findings compared with serum concentrations of the different tumor markers studied. Key words: tumor markers, infertility, adnexal masses. *
Departamento de Biología de la Reproducción y Ginecoendocrinología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Ginecoobstetricia núm. 3, Centro Médico Nacional La Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social. México, DF.
Correspondencia: Víctor Saúl Vital Reyes. Correro electrónico: victor.vital@imss.gob.mx Recibido: marzo, 2010. Aceptado: mayo, 2010. Este artículo debe citarse como: Santiago-Montero MI, MarínRomero O, Hinojosa-Cruz JC, Vital-Reyes VS. Utilidad de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con masas anexiales. Rev Mex Reprod 2010;2(4):101-105. www.nietoeditores.com.mx
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os tumores anexiales en mujeres en edad reproductiva son una causa frecuente de demanda de consulta ginecológica, y a menudo representan un reto diagnóstico debido a la diversidad de las estructuras que pueden estar afectadas. En 5 a 10% de las pacientes con masas anexiales, se efectúa evaluación quirúrgica diagnóstica complementaria, y en la quinta parte de las mujeres afectadas, el tumor anexial puede ser maligno.1 Los objetivos del protocolo diagnóstico de una masa anexial son: determinar la localización anatómica del
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tumor y establecer, antes de la intervención quirúrgica, un pronóstico en relación con la naturaleza patológica del tumor.2 La ultrasonografía pélvica Doppler color tiene especificidad de 90% y sensibilidad de 87% para identificar si una masa ovárica es maligna.3 Otros auxiliares diagnósticos útiles son los que determinan marcadores tumorales que con cierta certidumbre orientan sobre la naturaleza patológica de la masa anexial, como: a) CA-125, que se encuentra elevado en 50% de las pacientes con tumores epiteliales de ovario en etapa 1, y da resultados falsos-positivos en mujeres con endometriosis, leiomiomas, adenomiosis, enfermedad pélvica inflamatoria, fase lútea menstrual, hiperestimulación ovárica y embarazo; b) deshidrogenasa láctica (DHL), cuyas cifras son altas en pacientes con disgerminoma ovárico; c) alfafetoproteína (AFP), que se incrementa cuando existen tumores del saco vitelino y teratomas inmaduros, carcinomas embrionarios, poliembriomas y tumores mixtos de células germinales; d) fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica (β-HGC), que es producida por las células del sincitiotrofoblasto de los coriocarcinomas, y puede encontrarse elevada en un pequeño porcentaje de pacientes con disgerminomas que contienen células gigantes del sincitiotrofoblasto; otros tumores malignos de células germinales que pueden generar β-HGC incluyen el poliembrioma y los tumores mixtos de células germinales; e) antígeno carcinoembrionario (ACE), cuyas cifras se elevan en el cáncer colorrectal y, menos frecuentemente, en el cáncer de páncreas, mama, ovario y pulmón, y en algunos padecimientos pulmonares obstructivos, cirrosis y enfermedad de Crohn.4,5 El objetivo de este trabajo fue evaluar la utilidad diagnóstica de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con diagnóstico de masa anexial, con el fin de implementar acciones oportunas. PACIENTES Y MÉTODO Se realizó un estudio clínico, retrospectivo y observacional de pacientes con alteraciones reproductivas y diagnóstico de masa anexial, que fueron atendidas en el servicio de Biología de la Reproducción de la Unidad Médica de Alta Especialidad, del Hospital de Ginecología y Obstetricia núm. 3, Centro Médico Nacional La
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Raza, del Instituto Mexicano del Seguro Social, del 1 de enero de 2006 al 31 de diciembre de 2008. Se incluyeron pacientes de 12 a 39 años con masa anexial identificada por medio de ultrasonido, en las que se determinaron marcadores tumorales como parte del protocolo diagnóstico; a todas se les realizó exploración quirúrgica complementaria. Se analizaron variables clínicas como edad, antecedentes personales patológicos y ginecoobstétricos, y antecedentes heredofamiliares de cáncer de ovario, mama, endometrio y colon; parámetros ultrasonográficos que, de acuerdo con los hallazgos del ultrasonido pélvico, se clasificaron como sugestivos de benignidad, sugestivos de malignidad e inciertos; y parámetros de laboratorio, que incluyeron fundamentalmente las concentraciones séricas de los marcadores tumorales (CA 125, alfafetoproteína, deshidrogenasa láctica, fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica y antígeno carcinoembrionario). Se realizó la descripción simple de los datos a través de medidas de tendencia central y de dispersión. El análisis inferencial se efectuó mediante correlación de Spearman utilizando el programa estadístico SPSS. RESULTADOS Se estudiaron 87 pacientes que reunieron los criterios de inclusión. La edad de la población estudiada fue de 28 ± 6.6 años, con límites de 12 y 39 años. Veintitrés pacientes (26%) habían sufrido pérdida de la gestación; 47 (54%) infertilidad primaria y 17 (20%) infertilidad secundaria. En relación con los antecedentes heredofamiliares, sólo 2 pacientes (2.3%) tenían familiares en primer grado con cáncer de ovario y 3 (3.4%) con cáncer de colon. Con respecto a los anticonceptivos orales, 3 pacientes (3.4%) refirieron haberlos tomado durante un periodo mayor a un año. Marcadores tumorales
Se solicitó la determinación del marcador tumoral CA125 en 59 pacientes (67.8%) como parte del protocolo diagnóstico de la masa anexial; y en 16 de ellas (27.1%) se encontraron concentraciones séricas superiores a 35
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UI/mL. Con respecto al antígeno carcinoembrionario, sólo una paciente (1.1%) tenía valores anormales; el resto de los marcadores tumorales (deshidrogenasa láctica, fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica y alfafetoproteína) estaba dentro de rangos normales. Ultrasonido pélvico
En relación con las características ultrasonográficas, en 57% de las mujeres se halló un patrón sugestivo de benignidad; en 3% un patrón sugestivo de malignidad y en 40% el resultado ultrasonográfico no fue concluyente. Abordaje y hallazgos quirúrgicos
En 59% de las pacientes el abordaje quirúrgico elegido fue la laparoscopia; en 31% la laparotomía y en el 10% restante se realizaron ambos procedimientos, pues lo que inició como laparoscopia se convirtió en laparotomía debido a las características del tumor. De acuerdo con la evaluación quirúrgica de las masas anexiales, los tumores encontrados fueron: endometriomas en 38% de los casos; lesiones quísticas en 36%; tumores sólidos en 11%, los cuales se enviaron a estudio transoperatorio; en 9% de las pacientes no se encontraron masas anexiales; y en 5% las alteraciones observadas no correspondieron a dichas masas, sino a padecimientos uterinos. Resultados histopatológicos
En 35 pacientes (40.2%) se completó el protocolo histopatológico; de ellas, 9 casos (25.7%) fueron de endometriomas; 5 (14.2%) de leiomiomas; 5 (14.2%) de quistes simples; 4 (11.4%) de quistes del cuerpo lúteo; 1 (2.8%) de quiste tecaluteínico; 3 (8.5%) de teratomas quísticos maduros; 3 (8.5%) de cistadenomas serosos; 1 (2.8%) de cistadenofibroma papilar, y 4 (11.4%) de miomas concomitantes con endometriomas (Cuadro 1). Análisis de correlación
El análisis de correlación efectuado entre los hallazgos ultrasonográficos, quirúrgicos e histológicos y las concentraciones séricas de los diferentes marcadores tumorales no fue estadísticamente significativo (Cuadro 2).
Cuadro 1. Diagnóstico histológico de masas anexiales en pacientes infértiles Reporte histopatológico
Núm. de pacientes (%)
Endometriomas Leiomiomas Quistes simples Quiste del cuerpo lúteo Quiste tecaluteínico Teratoma quístico maduro Cistadenoma seroso Cistadenofibroma papilar Miomas y endometriomas Total
9 (25.7) 5 (14.2) 5 (14.2) 4 (11.4) 1 (2.8) 3 (8.5) 3 (8.5) 1 (2.8) 4 (11.4) 35 (100)
Cuadro 2. Análisis de correlación* en pacientes infértiles con masas anexiales CA-125
DHL
AFP
HGC
ACE
Ultrasonido
0.30
0.85
0.37
0.97
0.86
Hallazgos quirúrgicos
0.00
0.32
0.25
0.22
0.58
Reporte histológico
0.19
0.36
0.34
0.09
0.62
* Análisis de correlación entre las concentraciones séricas de algunos marcadores tumorales y hallazgos ultrasonográficos e histológicos de pacientes infértiles con masas anexiales. Las cifras corresponden a los coeficientes de correlación de Spearman. En todos los casos, el nivel de significancia fue > 0.05. DHL: deshidrogenasa láctica; AFP: alfafetoproteína; b-HGC: fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica; ACE: antígeno carcinoembrionario.
DISCUSIÓN Las masas anexiales son una causa frecuente de atención ginecológica a lo largo de la vida reproductiva, y representan un reto diagnóstico y terapéutico.6 El objetivo de este trabajo fue evaluar la utilidad de los marcadores tumorales en el protocolo diagnóstico de las masas anexiales en pacientes infértiles. En la población estudiada, que corresponde a derechohabientes atendidas en un hospital de alta especialidad del sector salud, encontramos que el grupo etáreo mayoritario fue el de 30 a 35 años. Es posible que esto refleje los cambios sociodemográficos que suceden actualmente en nuestro
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país, en donde las parejas satisfacen primero necesidades fundamentalmente profesionales y económicas, y dejan el deseo reproductivo en segundo término. En cuanto al uso del ultrasonido como auxiliar diagnóstico en el estudio de las masas anexiales, se ha publicado que tiene especificidad de 90% y sensibilidad de 87% en el escrutinio de enfermedad anexial tumoral;3 de acuerdo con esto, se observó que en un número significativo de pacientes analizadas, las características ultrasonográficas fueron insuficientes para discriminar la malignidad tumoral anexial, y en contraparte, las evaluaciones quirúrgica e histopatológica revelaron rasgos benignos. La determinación sérica de marcadores tumorales como parte del protocolo de identificación de una masa anexial ha demostrado ser más útil en los casos en que se sospecha malignidad según los parámetros clínicoultrasonográficos, y en el seguimiento de pacientes con diagnóstico de malignidad establecido histopatológicamente.4,5 En este estudio no hubo correlación estadísticamente significativa entre los marcadores tumorales, los hallazgos ultrasonográficos y quirúrgicos y los resultados histopatológicos. En la actualidad, el protocolo diagnóstico de las masas anexiales se basa en parámetros clínicos y ultrasonográficos; y el patrón de referencia es la evaluación quirúrgica e histopatológica. 7 La vía de abordaje, si las características de la tumoración y el equipo quirúrgico lo permiten, es la laparoscopia, ya que es un procedimiento poco invasor y requiere menos tiempo de recuperación comparada con la laparotomía; además, disminuye la posibilidad de formación de adherencias en pacientes con deseo reproductivo.8 En este estudio, sólo un porcentaje bajo de pacientes ameritó conversión a laparotomía debido a las características del tumor. De acuerdo con los resultados obtenidos en este trabajo, no se recomienda solicitar de manera rutinaria la determinación de marcadores tumorales en el protocolo diagnóstico de pacientes infértiles con masas anexiales, ya que el diagnóstico de certeza de la localización estructural anatómica y la estirpe histológica se hace a través de la evaluación quirúrgica y del estudio histopatológico.9 Afortunadamente, en este grupo en pacientes la frecuencia de masas anexiales fue signi-
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ficativamente baja, así como los factores de riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, es necesario realizar estudios prospectivos en otras poblaciones de mujeres con masas anexiales en los que se evalúe de manera directa el costo-beneficio de utilizar los marcadores tumorales para confirmar o descartar la naturaleza maligna de una masa anexial, con el fin de reducir la repercusión biológica y económica que esto conlleva. CONCLUSIONES En la población estudiada, sólo se encontraron neoplasias benignas, sobre todo endometriomas. No se observó ninguna asociación estadísticamente significativa entre las concentraciones séricas de los marcadores tumorales, el ultrasonido pélvico y los hallazgos clínicos. La vía de abordaje usada con mayor frecuencia fue la quirúrgica. No se recomienda que los marcadores tumorales se soliciten de manera rutinaria en pacientes infértiles con masas anexiales, sino sólo en las que tienen factores de riesgo de cáncer de ovario, o cuando el ultrasonido sugiera alguna malignidad. Referencias 1.
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Utilidad de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con masas anexiales
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Artículo original Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad Julio Francisco de la Jara Díaz,* Enrique Reyes Muñoz** RESUMEN Antecedentes: las afecciones tubo-peritoneales están implicadas en 30 a 35% de los casos de infertilidad. EI valor diagnóstico de la histerosalpingografía es tema de controversia. Objetivo: conocer la efectividad de la histerosalpingografía para evaluar, en el Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, la permeabilidad tubaria en pacientes con infertilidad. Pacientes y método: estudio transversal en el que se incluyeron 142 pacientes que acudieron a la clínica de infertilidad y que cumplieron con los criterios de inclusión. Se calcularon la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP) y el negativo (VPN), el cociente de probabilidad positivo [LR(+)] y el negativo [LR(-)] de la histerosalpingografía para evaluar la permeabilidad tubaria bilateral, y diagnosticar oclusiones tubarias bilaterales y unilaterales y adherencias pélvicas; la cromotubación por laparoscopia se consideró patrón de referencia. Resultados: para evaluar la permeabilidad tubaria bilateral la histerosalpingografía tuvo: sensibilidad: 77.4% (IC 95% 65.7-86.2), especificidad: 80.2 (IC 95% 68.8-88.4), VPP: 79.7% (lC 95% 67.9-88.1), VPN: 78.1% (IC 95% 66.5-86.59), LR(+): 3.9 (IC 95% 2.46.4), LR(-): 0.28 (lC 95% 0.18-0.44). Para el diagnóstico de oclusión tubaria bilateral se obtuvieron los siguientes datos: sensibilidad: 65.9% (lC 95% 50-79.07), especificidad: 93.88 (IC 95% 86.6-97.5), VPP: 86.8% (IC 95% 65.7-92.8), VPN: 85.9% (IC 95% 77.6-91.6), LR(+): 10.7 (IC 95% 4.8-24), LR(-): 0.36 (lC 95% 0.24-0.55), y para el diagnóstico de adherencias pélvicas: sensibilidad: 86.6% (IC 95% 74.8-93.6), especificidad: 28.05 (IC 95% 18.9-39.2), VPP: 46.8% (IC 95% 37.4-56.5), VPN: 74.1% (IC 95% 55-87.4), LR(+): 1.2 (IC 95% 1.02-1.42), LR(-): 0.48 (IC 95% 0.23-0.99). Conclusiones: la histerosalpingografía constituye una herramienta diagnóstica con gran efectividad en la evaluación de la permeabilidad tubaria, aunque tiene escaso valor de predicción de adherencias pélvicas. Palabras clave: histerosalpingografía, laparoscopia, factor tubario, infertilidad.
ABSTRACT Background: Tubal-peritoneal affections are implied in 30% to 35% of infertility-cases. The diagnostic value of hysterosalpingography is a topic of controversy. Objective: To know the effectiveness of hysterosalpingography for the diagnosis of tubal patency in patients with infertility treated at National Perinatology Institute of Mexico. Patients and method: In a cross-sectional study 142 patients who went to the infertility clinic and fulfilled the inclusion criteria were included. Sensitivity, specificity, positive (PPV) and negative (NPV) predictive value and positive [LR(+)] and negative [LR(-)] likelihood ratio of hysterosalpingography to assess bilateral tubal patency, and to diagnose bilateral tubal occlusion and pelvic adhesions were assessed. Chromotubation by laparoscopy was considered gold standard. Results: To determine bilateral tubal patency hysterosalpingography had: sensitivity: 77.4% (CI 95% 65.7-86.2), specificity: 80.2 (CI 95% 68.8-88.4), PPV: 79.7% (CI 95% 67.9- 88.1), NPV: 78.1% (CI 95% 66.5-86.59), LR(+): 3.9 (CI 95% 2.4-6.4), LR(-): 0.28 (CI 95% 0.18-0.44). For the diagnosis of bilateral tubal occlusion: sensitivity: 65.9% (CI 95% 50-79.07), specificity: 93.88 (CI 95% 86.6-97.5), PPV: 86.8% (CI 95% 65.7-92.8), NPV: 85.9% (Cl 95% 77.6-91.6), LR(+): 10.7 (IC 95% 4.8-24), LR(-): 0.36 (CI 95% 0.24-0.55) and for the diagnosis of pelvic adhesions: sensitivity: 86.6% (CI 95% 74.8-93.6), specificity: 28.05 (CI 95%18.9-39.2), PPV: 46.8% (CI 95% 37.4-56.5), NPV: 74.1% (CI 95% 55-87.4), LR(+): 1.2 (Cl 95% 1.02-1.42), LR(-): 0.48 (CI 95% 0.23-0.99). Conclusions: Hysterosalpingography is a diagnostic tool with great effectiveness in the evaluation of tubal patency, although, it has a poor predicting value for pelvic adhesions. Key words: hysterosalpingography, laparoscopy, tubal factor, infertility. * Coordinador del Departamento de Infertilidad. ** Investigador de Ciencias Médicas. Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes.
Este artículo debe citarse como: De la Jara-Díaz JF, Reyes-Muñoz E. Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad. Rev Med Reprod 2010;2(4):106-111.
Correspondencia: Dr. Julio Francisco de la Jara Díaz. Montes Urales 800, colonia Lomas Virreyes, CP 11000, México, DF. Recibido: enero, 2010. Aceptado: marzo, 2010.
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Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad
L
a infertilidad se define como la incapacidad para concebir tras un año de relaciones sexuales sin protección anticonceptiva.1 La infertilidad afecta a 10-15% de las parejas y constituye una causa importante de consulta médica.2 Las afecciones tubo-peritoneales figuran entre las causas más frecuentes de infertilidad y están implicadas en 30 a 35% de los casos de infertilidad.3,4 EI interés en la valoración tubaria es tan antiguo como el interés en la fertilidad y en la infertilidad. En la búsqueda de la prueba ideal para la valoración tubaria se han descrito numerosas técnicas, entre las que destacan por su valor diagnóstico la histerosalpingografía, la laparoscopia con cromotubación y los anticuerpos contra Chlamydia.5,6 La histerosalpingografía se ha utilizado durante décadas y constituye el estudio inicial para valorar el factor tubario en la mayor parte de los centros de reproducción.4,7,8 La laparoscopia con cromotubación se considera el patrón de referencia.9,10 Si bien existen en la bibliografía mundial diversas publicaciones que reportan la efectividad de la histerosalpingografía para evaluar la permeabilidad tubaria comparada con la cromotubación por laparoscopia, en México los reportes son escasos, por lo que nos planteamos la siguiente pregunta: ¿cuál es la efectividad de la histerosalpingografía para evaluar la permeabilidad tubaria de las pacientes con infertilidad, que acuden al lnstituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, en comparación con la de laparoscopia diagnóstica? PACIENTES Y MÉTODO Se realizó un estudio transversal en el que se incluyeron 142 pacientes que acudieron a la clínica de infertilidad de octubre de 2007 a julio de 2008 y que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: diagnóstico de infertilidad con expediente completo, pacientes con histerosalpingografía efectuada, cuando mucho, un año antes de la realización de la laparoscopia y con cromotubación por laparoscopia realizada en 2007. Se calculó la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el negativo y el cociente de probabilidad positivo y el negativo de la histerosalpingografía para evaluar la permeabilidad
tubaria bilateral, y diagnosticar oclusión tubaria bilateral, oclusión tubaria unilateral y adherencias pélvicas; la cromotubación por laparoscopia se consideró patrón de referencia. Para fines del estudio se consideraron las siguientes definiciones operacionales: Permeabilidad tubaria: perfusión del medio de contraste a través de ambas salpinges, reportada en la histerosalpingografía y en la cromotubación por laparoscopia. Obstrucción tubaria bilateral: ausencia del paso del medio de contraste a través de ambas salpinges, reportada en la histerosalpingografía y en la cromotubación por laparoscopia. Obstrucción tubaria unilateral: perfusión del medio de contraste a través de una salpinge, reportada en la histerosalpingografía y en la cromotubación por laparoscopia. La captura de datos se realizó en una base electrónica de Excel 2007 y el análisis estadístico se realizó con SPSS, versión 15. Las variables demográficas continuas se describen con medidas de tendencia central y de dispersión (media y desviación estándar) y las variables nominales se indican con frecuencia y porcentajes. Para calcular la prevalencia, la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el negativo y el cociente de probabilidad positivo y el negativo,11 se construyeron tablas de contingencia de 2 x 2 y se calcularon intervalos de confianza de 95%. RESULTADOS De enero a diciembre de 2007, se realizaron 346 laparoscopias diagnósticas en la clínica de infertilidad del INPERIER, de las cuales 142 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión. Los principales motivos de exclusión fueron, en orden de frecuencia: intervalo mayor de 12 meses entre la histerosalpingografía y la cromotubación por laparoscopia diagnóstica, histeroscopia realizada fuera del INPERIER y expediente incompleto. Las características de la población de estudio expresadas en promedio y desviación estándar fueron (Cuadro 1): edad: 31.3 ± 3.5 años, índice de masa corporal (IMC): 25.5 ± 3.2, duración de la infertilidad: 5.6 ± 2.9 años, tiempo entre la primera consulta y la histerosalpingografía: 6.4 ± 4 meses, y tiempo entre la primera consulta
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Edad Peso IMC Duración de la infertilidad Meses entre la primera consulta y la histerosalpingografía Meses entre la primera consulta y la laparoscopia diagnóstica Meses entre la histerosalpingografía y la laparoscopia diagnóstica
Mínimo
Máximo
Media ± DE
21 42 18.8 2
39 78.2 31.58 15
31.3 ± 3.5 61.3 ± 7.3 25.5 ± 3.2 5.6 ± 2.9
1
24
6.4 ± 4
6
33
14.7 ± 5.5
1
12
8.2 ± 3.2
Cuadro 2. Características clínicas y demográficas de la población de estudio, n = 142 Característica Edad 20-29 30-35 > 35 IMC 18-25 25.1-29.9 ≥ 30 Tipo de infertilidad Primaria Secundaria Antecedente de cirugía pélvica Estado civil Casada Unión libre
108
n (%)
37 (26.1) 94 (66.2) 11 (7.7) 53 (37.3) 81 (57) 8 (5.6)
Factor cervical
Factor uterino
Factor masculino
Cuadro 1. Características de la población de estudio
Infertilidad inexplicada
40 35 30 25 20 15 10 5 0
Factor endocrino-ovárico
y la laparoscopia: 14.7 ± 5.5 meses. Las características clínicas y demográficas de la población de estudio se muestran en el Cuadro 2. Los factores identificados como causa de infertilidad posterior a la laparoscopia fueron, en orden de frecuencia: factor tuboperitoneal: 40%, factor endocrinoovárico: 40%; factor masculino: 19%; factor uterino: 8%; factor cervical: 2%, e infertilidad inexplicada: 22.5%; algunas pacientes tenían dos o más factores (Figura 1).
Factor tuboperitoneal
De la Jara Díaz JF y Reyes Muñoz E
Figura 1. Factor causal de infertilidad determinado por laparoscopia.
En 27.4% de las pacientes se documentó al menos un cultivo positivo para alguno de los siguientes agentes etiológicos: Chlamydia, Ureaplasma y Mycoplasma. En relación con el factor tubario los hallazgos de la histerosalpingografía fueron: permeabilidad tubaria bilateral: 48.6% (n = 69), obstrucción tubaria bilateral: 24.6% (n = 35), obstrucción tubaria unilateral: 26.7% (n = 38), adherencias pélvicas: 78.2% (n = 111); la histerosalpingografía fue normal en 10.5% de las pacientes (n = 15). En contraste, los resultados de la laparoscopia fueron: permeabilidad tubaria bilateral: 50% (n = 71), obstrucción tubaria bilateral: 31% (n = 44), obstrucción tubaria unilateral: 17.6% (n = 25), adherencias pélvicas: 42.3% (n = 60); la laparoscopia fue normal en 16.9% de las pacientes (n = 24, Figura 2). 80 70 60 50 40 30 20 10 0
91 (64.1) 51 (35.9) 60 (42.3)
d as ón l ión ida cc teral ucci atera renci bil l u r a r t l t i a a e e l s rm ter Ob ia bi Obsia un Adh Pe bila ar ar b b u t tu
108 (76.1) 34 (23.9)
Histerosalpingografía
al
rm
No
Laparoscopia
Figura 2. Hallazgos en la HSG vs laparoscopia, factor tubario.
Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 4, abril-junio, 2010
Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad
Sin embargo, no se encontró correlación positiva entre la histerosalpingografía normal y la laparoscopia normal, ya que sólo 20% (n = 3) de las pacientes con histerosalpingografía normal tuvo una laparoscopia normal; en cambio, 87.5% (n = 21) de los casos con laparoscopia normal tuvo una histerosalpingografía anormal. Se analizó la capacidad de la histerosalpingografía para evaluar la permeabilidad tubaria bilateral a fin de diagnosticar obstrucciones tubarias bilaterales y unilaterales y adherencias pélvicas; se utilizó como patrón de referencia la laparoscopia diagnóstica (cromotubación); los resultados se resumen en el Cuadro 3. EI 58% (35/60) de las pacientes con adherencias pélvicas en la laparoscopia tenía antecedente de cirugía pélvica. La laparoscopia diagnóstica fue anormal en 83.1%; los principales hallazgos fueron: adherencias pélvicas en 60 pacientes (42.2%), de ellas, 10 tuvieron síndrome adherencial severo y 9, síndrome de Fitz Hugh Curtis. Se encontró endometriosis en 47 pecientes, que fue: mínima en 32 (22.5%), leve en 10 (7%), moderada en 2 (1.4%), y severa en 3 (2.2%); miomatosis intramural en 7 casos (5%), adenomiosis en 4 casos (2.8) e hidrosalpinx en 4 casos (2.8%), hubo pacientes con dos o más afecciones. El tratamiento propuesto antes de la laparoscopia diagnóstica se modificó en 28% (25 de 86) de las pacientes susceptibles de someterse a inseminación intrauterina, que después de la laparoscopia se asignaron a fertilización in vitro con transferencia embrionaria (FIVTE). De 41 pacientes aptas para FIVTE antes de la
laparoscopia, en 6 (14.6%) se modificó la propuesta, y después de la laparoscopia se asignaron a inseminación intrauterina. No hubo modificaciones en 9 pacientes aptas para ICSI. De las 142 pacientes estudiadas, 28 (19.7%) lograron embarazo 3 a 10 meses después de la laparoscopia: 18 casos fueron espontáneos, 1 por inducción de ovulación más coito programado, 6 por inseminación intrauterina y 3 por FIVTE. De las 28 pacientes que lograron embarazo, 25% tuvo resultados normales en la laparascopia (Cuadro 4). DISCUSIÓN La histerosalpingografía y la cromotubación por laparoscopia son métodos ampliamente utilizados para evaluar el factor tubario en la mujer infértil.12 El valor diagnóstico de la histerosalpingografía es tema de controversia; algunos autores consideran que es una prueba indispensable en la evaluación de la paciente infértil y que debe realizarse antes de la laparoscopia,8,13,14 mientras que otros autores se pronuncian a favor de omitir tal estudio, debido a que no aporta más información que la laparoscopia.9,15,16 Actualmente, la medicina basada en evidencias recomienda que en poblaciones con baja prevalencia de afección tubaria como causa de infertilidad y en mujeres sin antecedentes patológicos (como enfermedad pélvica inflamatoria, embarazo ectópico o endometriosis), la histerosalpingografía es el estudio más apropiado para descartar oclusión tubaria y el menos invasivo, lo que
Cuadro 3. Resultados de la histerosalpingografía en la evaluación de la permeabilidad tubaria vs laparoscopia
Prevalencia
Permeabilidad bilateral (IC 95%)
Oclusión tubaria bilateral (IC 95%)
Adherencias pélvicas (IC 95%)
50% (41.5-58.4)
30.9% (23.6-39.4)
42.2% (34.1-50.8)
Pacientes diagnosticadas correctamente
78.8% (71.1-85.1)
85.2% (78-90.4)
52.8% (44.2-61.1)
Sensibilidad
77.4% (65.7-86.2)
65.2% (50-79.1)
86.6% (74.8-93.6)
Especificidad
80.2% (68.8-88.4)
93.8% (86.6-97.4)
28% (18.9-39.2)
VPP
79.7% (67.9-88.1)
82.8% (65.7-92.8)
46.8% (37.4-56.5)
VPN
78.08% (66.5-86.5)
85.9% (77.6-91.6)
74.1% (55-87.4)
LR(+)
3.9 (2.4-6.3)
10.7 (4.8-24.1)
1.2 (1.02-1.42)
LR(-)
0.28 (0.18-0.44)
0.36 (0.24-0.55)
0.48 (0.23-0.99)
Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción Volumen 2, núm. 4, abril-junio, 2010
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De la Jara Díaz JF y Reyes Muñoz E
Cuadro 4. Hallazgos de la laparoscopia y embarazo Hallazgos de la laparoscopia
Normal Anormal Total
Espontáneo
Inducción de la ovulación más coito programado
Inseminación intrauterina
FIVTE
Total
5 13 18
1 0 0
1 5 6
0 3 3
7 21 28
hace más efectivo el uso de recursos que la laparoscopia (recomendación grado B).4 Un estudio normal en estos casos podría excluir la posibilidad de obstrucción tubaria o enfermedad pélvica; sin embargo, un resultado anormal podría ser, en poblaciones de bajo riesgo, falso positivo; por tanto, podría requerirse evaluación laparoscópica.10-12 En el presente estudio se encontró, mediante laparoscopia, obstrucción tubaria bilateral en 31% de los casos, lo cual es muy superior a lo reportado por Mol y col.,17 quienes, en un estudio similar, comunicaron que en 12% de los casos hubo obstrucción tubaria bilateral; en tal estudio, al comparar la histerosalpingografía con los hallazgos laparoscópicos encontraron sensibilidad de 72% (IC 95% 62-81%) y especificidad de 82% (IC 95% 79-85%) de la primera para diagnosticar obstrucción tubaria bilateral; en contraste, en este estudio la sensibilidad para diagnosticar obstrucción tubaria bilateral fue de 65.9% (IC 95% 50-79%), y la especificidad, de 93.88% (IC 95% 86.6-97.49). Es importante considerar estos hallazgos en la histerosalpingografía por su trascendencia en el tratamiento a seguir. El hallazgo de obstrucción tubaria bilateral en la histerosalpingografía justifica realizar una laparoscopia diagnóstica previa a FIVTE en pacientes sin antecedente de obstrucción tubaria bilateral quirúrgica. En el presente estudio, en 6 (14.6%) de 41 pacientes aptas para FIVTE antes de la laparoscopia, se modificó la propuesta y se asignaron a inseminación intrauterina (IIU), y 25 de 86 pacientes (29%) aptas para IIU, después de la laparoscopia se asignaron a FIVTE; lo anterior es similar a lo reportado por Tanahatoe y col., por lo que también apoyan el uso de la laparoscopia diagnóstica ante un resultado anormal en la histerosalpingografía.18 La histerosalpingografía evaluó correctamente la permeabilidad tubaria bilateral en 78.8% de los
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casos, con sensibilidad de 77.4% y especificidad de 80.2%, que no dista de lo reportado por Stwar y col.,12 quienes, en un metanálisis, encontraron sensibilidad de 65% y especificidad de 83% para la evaluación de la permeabilidad bilateral. A pesar de observar permeabilidad tubaria bilateral en 48.6% de las pacientes, sólo 10.5% (n = 15) de los estudios de histerosalpingografía fueron normales, y de éstos, sólo 20% (n = 3) se confirmó por laparoscopia. Lo anterior ratifica la conducta de realizar una laparoscopia posterior a la histerosalpingografía. La histerosalpingografia sólo diagnosticó correctamente adherencias en 52.8% de los casos, lo que explica su escaso valor predictivo positivo y baja especificidad, que coinciden con lo reportado por Stwar y col.12 Los factores identificados mediante laparoscopia como causa de infertilidad fueron similares a lo reportado en la bibliografía.3,8 Los hallazgos laparoscópicos adicionales son similares a lo reportado por Tanahatoe y col.18,19 Resalta el hallazgo de endometriosis en 33% de los casos –si bien sólo 3.6% fue grado III-IV–, los cuales tuvieron un cambio sustancial en el tratamiento posterior. De acuerdo con la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología, la electrofulguración de los focos endometriósicos grado I-II mejora la tasa de embarazos naturales; no obstante, aún está en discusión si la electrofulguración mejora las tasas de embarazo y de nacidos vivos en los ciclos de inseminación intrauterina. Según Werbrouck y col.,21 el tratamiento inmediato de la endometriosis mínima y leve en la laparoscopia diagnóstica antes de iniciar la inseminación intrauterina mejora las tasas de embarazo por ciclo y acorta el tiempo en lograr el embarazo. Lo anterior podría explicar la tasa de embarazos “espontáneos” en nuestra serie, que fue de 64% (n = 18).
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Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad
CONCLUSIONES La histerosalpingografía es una herramienta efectiva en la evaluación de la permeabilidad tubaria en la mujer infértil de nuestra población, aunque tiene escaso valor de predicción de adherencias pélvicas. Una histerosalpingografía anormal justifica la evaluación laparoscópica. REFERENCIAS 1. Practice Committee ASMR. Definition of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil SteriI 2008;89:1603. 2. Mosher WD, Pratt WF. Fecundity and infertility in the United States; incidence and trends. Fertil Steril 1991;56:192193. 3. Speroff L, Fritz M. Esterilidad femenina. En: Speroff L, Fritz M, editores. Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad. 7a ed. España: Lippincott Williams, 2006;p:10491067. 4. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Optimal evaluation of the infertile women. Fertil Steril 2006;86:S264-S267. 5. Papaioannou S, Afnan M, Jafettas J. Tubal assessment test: still have not found what we are looking for. Reprod Biomed Online 2007;15:376-382. 6. The ESHRE Capri workshop group. Optimal use of infertility diagnostic test and treatments. Hum Reprod 2000;15:723732. 7. Lavy Y, Lev-Sagle A, Holtzer H, Revel A, et al. Should laparoscopy be a mandatory component of the infertility evaluation in infertile women with normal hysterosalpingogram or suspected unilateral distal tubal pathology? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;114:64-68. 8. NICE: National Collaborating Centre for Women’s Health. Fertility: Assessment and treatment fro people with fertility problems. Clinical guideline. London: RCOG Press, 2004. 9. Hartog JE, Lardenoije CM, Severens JL. Screening strategies for tubal factor subfertility. Hum Reprod 2008;23:1840-1848. 10. Tanahatoe SJ, Hompes PG, Lambalk CR. Investigation
of the infertile couple: should diagnostic laparoscopy be performed in the infertility work up programme in patients undergoing intrauterine insemination? Hum Reprod 2003;18:8-11. 11. Evers JL, Land JA, Mol BW. Evidence-based medicine for diagnostic questions. Semin Reprod Med 2003;21:9-15. 12. Swart P, Mol S, Van der Veen F, Beurden MV, et al. The accuracy of hysterosalpingography in the diagnosis of tubal pathology: a meta-analysis, Fertil Steril 1995;64:486-491. 13. Papaioannou S, Bourdrez P, Varma R, Afnan M, et al. Tubal evaluation in the investigation of subfertility: a structured comparison test. Br J Obstet Gynecol 2004;111:13131321. 14. Okunlola MA, Adebayo OJ, Odukogbe AA. Assessment of tubal factor contribution to female infertility in low resource setting (southwest Nigeria): hysterosalpingography vs laparoscopy, J Obstet Gynecol 2005;25:803-804. 15. Bosteels J, Van Herendael B, Weyers SD, D’Hooghe T. The position of diagnostic laparoscopy in current fertility practice. Hum Reprod 2007;13:477-485. 16. Perquin DA, Dörr PJ, De Craen AJ, Helmerhorst FM. Routine use of hysterosalpingography prior to laparoscopy in the fertility workup: a multicentre randomized controlled trial. Hum Reprod 2006;21:1227-1231. 17. Mol BW, Collins JA, Burrows EA, Van der Veen F, et al. Comparison of hysterosalpingography and laparoscopy in predicting fertility outcome. Hum Reprod 1999;14:12371242. 18. Tanahatoe S, Lambalk C, McDonnell J, Dekker J, et al. Diagnostic laparoscopy is needed after abnormal hysterosalpingography to prevent over-treatment with IVF. Reprod Biomed Online 2008;16:410-415. 19. Tanahatoe S, Hompes PG, Lambalk CB. Accuracy of diagnostic laparoscopy in the infertility work-up before intrauterine insemination. Fertil Steril 2003;79:361-366. 20. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D’Hooghe T, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2006;20:2698-2704. 21. Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D’Hooghe T. No difference in cycle pregnancy rate and in cumulative live birth rate between women with unexplained infertility after controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination. Fertil Steril 2006;86:566-571.
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Índice de materias del volumen 2
Adiposidad, inflamación e infertilidad 57 Rodrigo Ayala Yáñez, Aquiles R Ayala Embarazo clínico: resultado de la aplicación de fecundación in vitro convencional como método de inseminación de ovocitos desvitrificados 84 Israel Maldonado, Jessica Lazcano, Pablo López, Alexandra Bermúdez, Jacobo Dabbah, Daniel Moreno, Francisco J Cedillo, Saúl Ruiz, José Eligio Gaytán Melicoff Estudio clínico comparativo. Resultado de la vitrificación y desvitrificación de embriones humanos con dos tipos de sistemas abiertos: Cryotop vs Cryolock 79 Jessica Lazcano, Israel Maldonado, Pablo López, Jacobo Dabbah, Daniel Moreno, Alexandra Bermúdez, José Eligio Gaytán Melicoff Evaluación de la reserva ovárica 89 Victor Saúl Vital Reyes Influencia del catéter utilizado (semirrígido o hiperflexible) para la transferencia de embriones en la proporción de embarazos en pacientes en ciclo de fertilización in vitro 74 Martha Isolina García Amador, José Medina Flores, Rocío Martínez Armas, Luis Arturo Ruvalcaba Castellón
112
Miomectomía laparoscópica 47 Gerardo Velázquez Cornejo, Juan Carlos Hinojosa Cruz, Miriam Guadalupe Serrano García Primer nacimiento gemelar obtenido mediante ICSI en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre del ISSSTE 63 Jesús Daniel Moreno García, Luciano Francisco Sauceda González, Zoé Gloria Sondón García, Francisco Javier Cedillo Díaz, Álvaro Chávez Hernández, Fernando Gaviño Gaviño, Miguel Regalado Hernández, Lilia Arranz Lara, Fabiola Nares Amezcua Resultados de tres años de experiencia en vitrificación para banco de óvulos 96 Silvio Cuneo Pareto, Sergio Sánchez González, Sandra Cubillos García Síndrome de hiperestimulación ovárica 67 Ranferi Gaona Arreola, Eliana Cejudo Carranza, Laura Hernández Gurrola Utilidad de los marcadores tumorales en pacientes infértiles con masas anexiales 101 María Inés Santiago Montero, Olivia Marín Romero, Juan Carlos Hinojosa Cruz, Víctor Saúl Vital Reyes Valor diagnóstico de la histerosalpingografía vs laparoscopia para evaluar el factor tubario en pacientes con infertilidad 106 Julio Francisco de la Jara Díaz, Enrique Reyes Muñoz
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Índice onomástico del volumen 2
Arranz Lara Lilia, 63 Ayala Aquiles R, 57 Ayala Yáñez Rodrigo, 57 Bermúdez Alexandra, 79, 84 Cedillo Díaz Francisco Javier, 63, 84 Cejudo Carranza Eliana, 67 Chávez Hernández Álvaro, 63 Cubillos García Sandra, 96 Cuneo Pareto Silvio, 96 Dabbah Jacobo, 79, 84 Gaona Arreola Ranferi, 67 García Amador Martha Isolina, 74 Gaviño Gaviño Fernando, 63 Gaytán Melicoff José Eligio, 79, 84 Hernández Gurrola Laura, 67 Hinojosa Cruz Juan Carlos, 47, 101 Jara de la, Díaz Julio Francisco, 106
Lazcano Jessica, 79, 84 López Pablo, 79, 84 Maldonado Israel, 79, 84 Marín Romero Olivia, 101 Martínez Armas Rocío, 74 Medina Flores José, 74 Moreno García Jesús Daniel, 63, 79, 84 Nares Amezcua Fabiola, 63 Regalado Hernández Miguel, 63 Reyes Muñoz Enrique, 106 Ruiz Saúl, 84 Ruvalcaba Castellón Luis Arturo, 74 Sánchez González Sergio, 96 Santiago Montero María Inés, 101 Sauceda González Luciano Francisco, 63 Serrano García Miriam Guadalupe, 47 Sondón García Zoé Gloria, 63 Velázquez Cornejo Gerardo, 1, 47 Vital Reyes Victor Saúl, 89, 101
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Normas para autores Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med 1997;336:309-15) y se ajustan a las siguientes normas: 1. El texto deberá entregarse impreso, por cuadruplicado, en hojas tamaño carta (21 × 27 cm), a doble espacio, acompañado del disquete con la captura correspondiente e indicando en la etiqueta el título del artículo, el nombre del autor principal y el programa de cómputo con el número de versión. (Ejemplo: Estrógenos en el climaterio. Guillermo Martínez. Word 6.0). 2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: página del título, resumen estructurado, abstract, introducción, material y método, resultados, discusión, referencias, cuadros, pies de figuras. 3. La extensión máxima de los originales será de 15 hojas, de los casos clínicos 8 hojas y cuatro figuras o cuadros. Las revisiones no excederán de 15 hojas. En la primera página figurará el título completo del trabajo, sin superar los 85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e institución (es) a que pertenece (n) y la dirección del primer autor. Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institución el nombre de ésta se pondrá una sola vez y al final. La identificación de los autores deberá hacerse con uno hasta cuatro asteriscos (*,**,***,****); si son más autores utilice números en superíndice. 4. Para fines de identificación cada hoja del manuscrito deberá llevar, en el ángulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del primer autor y en el ángulo derecho el número progresivo de hojas. 5. Todo material gráfico deberá enviarse en diapositivas, en color o blanco y negro, nítidas y bien definidas. En el marco de cada diapositiva se anotará, con tinta, la palabra clave que identifique el trabajo, el número de la ilustración, apellido del primer autor y con una flecha se indicará cuál es la parte superior de la figura. Si la diapositiva incluyera material previamente publicado, deberá acompañarse de la autorización escrita del titular de los derechos de autor. 6. Las gráficas, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profesionalmente o elaborarse con un programa de cómputo y adjuntarlas al mismo disquete del texto señalando en la etiqueta el programa utilizado. 7. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve; al pie del mismo se incluirán las notas explicativas que aclaren las abreviaturas poco conocidas. No se usarán líneas horizontales o verticales internas. Todos los cuadros deberán citarse en el texto. 8. Tipo de artículos: la revista publica artículos originales en el área de investigación clínica o de laboratorio, editoriales, artículos de revisión, biotecnología, comunicación de casos y cartas al editor. Se reciben artículos en los idiomas español e inglés. 9. Resumen. La segunda hoja incluirá el resumen, de no más de 250 palabras y deberá estar estructurado en antecedentes, material y método, resultados y conclusiones. Con esta estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimientos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadística), así como las conclusiones más relevantes. Al final del resumen proporcionará de 3 a 10 palabras o frases clave. Enseguida se incluirá un resumen (abstract) en inglés. 10. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés. 11. Texto. Deberá contener introducción, material y métodos, resultados y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación. Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revisión y editoriales no utilizarán este formato. a) Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está dando a conocer. b) Material y método. Describa claramente la forma de selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes
o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. c) Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o resuma las observaciones importantes. d) Discusión. Insista en los aspectos nuevos e importantes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Establezca el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello. e) Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifique las referencias en el texto colocando los números en superíndice y sin paréntesis). Cuando la redacción del texto requiera puntuación, la referencia será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revista utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus. No debe utilizarse el término “comunicación personal”. Sí se permite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, citarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos los autores cuando éstos sean seis o menos, cuando sean más se añadirán las palabras y col. (en caso de autores nacionales) o et al.(si son extranjeros). Si el artículo referido se encuentra en un suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial. La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista: Torres BG, García RE, Robles DG y col. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9. Si se trata de libros o monografías se referirá de la siguiente forma: Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª ed. México: Méndez Cervantes, 1991;pp:120-9. Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del capítulo, nombre del mismo, ciudad de la casa editorial, editor del libro, año y páginas. 12. Trasmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente párrafo: “El/ los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista, que será propietaria de todo el material remitido para publicación”. Esta cesión tendrá validez sólo en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material publicado en la revista sin autorización. Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el estudio en aras de una mejor comprensión del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido. Los artículos y toda correspondencia relacionada con esta publicación pueden dirigirse a la siguiente dirección: WTC Montecito 38, piso 15, oficina 29, colonia Nápoles, CP 03810, México, DF. Tel.: 9000-2863. Correo electrónico: ammr@wtcmexico.com.mx