A ataxia de Friedreich A doença A doença foi descrita pela primeira vez em 1863 pelo patologista alemão Nikolaus Friedreich como uma doença degenerativa do sistema nervoso causada pela degeneração de células na medula espinhal e associado com coordenação deficiente (ataxia) e movimentos espasmódicos oculares (nistagmo). Em 1882, o médico francês Paul Brousse descreveu a doença com mais detalhes e chamou à doença ataxia de Friedreich. A ataxia de Friedreich é uma doença hereditária. Há mais de cem anos, a causa era desconhecida, mas em 1988 o gene em questão foi localizado no cromossoma 9, e a mutação foi identificada em 1996. Outras formas de ataxia hereditária incluem ataxia telangiectasia e várias ataxias espinocerebelosas. .
Ocorrência A ataxia de Friedreich é a forma de ataxia hereditária mais comum. A prevalência é de 2 a 4 em cada cem mil.
Causa A doença é causada por mutações no gene FXN, localizado no braço longo do cromossoma 9 (9q13). O gene FXN controla a produção da (códigos) proteína frataxina. As pessoas com ataxia de Friedreich tem uma instabilidade no gene FXN causado por uma expansão de uma determinada sequência de ADN (GAA). Isto resulta em mais cópias desta sequência do que o normal. As pessoas saudáveis têm geralmente entre 5 e 33 cópias. Pessoas com entre 34 e 65 cópias (pré-mutação) geralmente não têm sintomas. As pessoas com ataxia de Friedreich têm mais de 65 cópias e geralmente têm entre 600 e 1200. Quanto mais cópias, mais grave é a doença. A sequência de ADN expandida tem um efeito negativo sobre o gene FXN e causa uma redução nos níveis da proteína frataxina. Noventa e seis por cento de todas as pessoas com ataxia de Friedreich tem esta instabilidade cromossómica que afeta ambas as cópias do cromossoma 9. Os restantes quatro por cento têm uma instabilidade em uma cópia do cromossoma 9 e uma anormalidade mais limitada no mesmo gene na outra cópia do cromossoma 9. A frataxina é encontrada principalmente nas mitocôndria, cuja função é gerar energia para as células. Nela, frataxina liga o ferro, que desempenha um papel importante na produção de ferro e enxofre-ricos em proteínas. Estas são importantes para a produção de três complexos de enzimas exigidos pela mitocôndria para a conversão de energia. Níveis reduzidos de frataxina levam a uma acumulação de ferro na mitocôndria e a uma produção de energia deficiente. A razão por que isso afeta particulares células e órgãos na ataxia de
Friedreich ainda é incerto, mas a frataxina normalmente está presente no cérebro, coração, pâncreas, fígado e tecido muscular. Os sintomas são a consequência da degeneração das células nervosas ligando o cerebelo à parte superior da medula espinhal e dos nervos no interior da medula espinhal propriamente dita. Há também uma perda de função nas células nervosas na condução de impulsos sensoriais de diferentes partes do corpo para a medula espinhal (nervos sensoriais periféricos) e danos no tecido da musculatura do coração. Às vezes a capacidade do pâncreas para produzir insulina é afetada, levando à diabetes. Os processos de pensamento e capacidade intelectual não são afetados, pois as células nervosas no cérebro não são danificadas.
Hereditariedade Na ataxia de Friedreich, o padrão de herança é autossômica recessiva. Isto significa que ambos os progenitores são saudáveis, mas portadores de um gene mutado. Em cada gestação há um risco de 25 por cento do filho herdar o dobro de cópias do gene mutado (um de cada progenitor), no qual o filho terá a doença. Em 50% dos casos a criança herda apenas um gene mutado (de um dos progenitores apenas) e, como ambos os progenitores, vai ser um portador saudável do gene mutado. Em 25% dos casos a criança não terá a doença e não vai ser um portador do gene mutado.
Tradução / Legendas: Healthy female carrier Healthy male carrier Parents Gametes Children
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Fêmea portadora saudável Macho portador saudável Progenitores Gametas Filhos
Chromosome with normal Gene Chromosome with mutated Gene Healthy non-carrier Healthy carriers Child with disease, carrier Figure: Autosomal recessive Inheritance
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Cromossoma com gene normal
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Cromossoma com gene mutado Não portador saudável Portadores saudáveis Criança com a doença, portador
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Figura: Hereditariedade autossómica recessiva
Uma pessoa com uma doença hereditária autossómica recessiva tem dois genes mutados. Se esta pessoa tem um filho com uma pessoa que não é um portador do gene mutado, todas as crianças herdarão o gene mutado, mas eles não vão ter a doença. Se uma pessoa com uma doença hereditária autossómica recessiva tem filhos com um portador saudável do gene mutado (que tem um gene mutado), há um risco de 50 por cento da criança ter a doença e um risco de 50 por cento da criança ser um portador saudável do gene mutado.
Sintomas Os primeiros sinais da doença são problemas com o equilíbrio e marcha, causados por dificuldades de coordenação (ataxia). Os sintomas muitas vezes surgem entre as idades de dez e quinze e a velocidade com que a doença progride, varia. Como a ataxia pode afetar o tronco, muitas pessoas com a doença precisam de usar uma cadeira de rodas, antes de atingir a idade de 20 anos. Para aproximadamente 15 por cento dos pacientes, os sintomas surgem após os 25 anos e de forma mais suave. É comum a sensação reduzida, incluindo a capacidade para sentir a vibração e o toque nos pés, membros inferiores e articulações. São comuns as sensações de dormência e formigueiro, produzindo sintomas semelhantes ao transtorno de "pernas inquietas". A sensibilidade às mudanças de temperatura e dor não são afetadas no mesmo grau. Pode apresentar fraqueza muscular nas pernas. Os movimentos oculares involuntários, onde o olhar salta, move-se para a frente e para trás ou para o lado (nistagmo) são outros sintomas precoces, assim como os distúrbios da fala (disartria). O coração muitas vezes também é afetado, especialmente se a doença se apresenta quando o indivíduo é jovem. Há um espessamento do miocárdio (musculatura do coração) e, com o tempo, cerca de 75 por cento de todas as pessoas com ataxia de Friedreich apresenta insuficiência cardíaca. Cerca de 10 a 30 por cento das pessoas com ataxia de Friedreich desenvolvem diabetes. Outros sintomas que às vezes presentes são: lesão do nervo ótico que afetando a visão, audição debilitada como resultado de dano para células
nervosas da cóclea ou do nervo auditivo (perda sensorial auditiva neural), dificuldades de deglutição, deformidades no pé, escoliose e incontinência. A progressão da doença varia muito entre os indivíduos. Muitos com a doença têm tempo esperança de vida normal, enquanto aquelas pessoas mais afetadas morrem entre os 30 e 40 anos de idade. A insuficiência cardíaca e diabetes podem resultar em menor esperança de vida.
Diagnóstico O diagnóstico baseia-se nos sintomas, resultados de exames neurológicos e análise de ADN. Os seguintes são significativos para fazer um diagnóstico: crescentes dificuldades em coordenar os movimentos dos membros e tronco; reflexos debilitados; reflexo de Babinski (um reflexo anormal no pé como uma resposta a um estímulo aplicado à sola); sintomas que surgem antes de 25 anos de idade. Um exame neurofisiológico mostrará a função reduzida nos nervos sensoriais de braços e pernas. Como os sintomas e os resultados de testes não são sempre conclusivos, um diagnóstico às vezes pode ser difícil de fazer. Existem também outras doenças neurológicas, incluindo outros tipos de ataxias hereditárias ou adquiridas, que causam semelhante sintomas ou deficiências. O número de cópias da sequência de ADN afetado na região instável do gene FXN revelar-se-á numa análise ao ADN. Se esta área de instabilidade genética não poder ser identificada, um diagnóstico de ataxia de Friedreich pode ser eliminado. É importante que seja oferecido à família aconselhamento genético, a partir do momento em que o diagnóstico é feito. Diagnóstico pré-natal e de portador, bem como o diagnóstico genético de pré-implantação (PGD) em associação com a FIV (fertilização in vitro), está disponível em famílias onde a mutação é conhecida.
Tratamento/intervenções Ainda não existe cura para a doença e têm sido desenvolvidos esforços em aliviar os sintomas e compensar a deficiência. É importante que o coração seja examinado anualmente ou mais frequentemente, se necessário, já que ao longo do tempo, muitas pessoas com a doença desenvolvem um espessamento da musculatura do coração e desenvolvem insuficiência cardíaca. Se houver suspeita de doença cardíaca, é importante que um cardiologista seja consultado. A insuficiência cardíaca pode ser tratada com medicação. No caso de insuficiência cardíaca muito grave, pode considerar-se um transplante de coração.
Os níveis de glicose no sangue devem ser testados regularmente para revelar o estágio inicial de diabetes, que podem ser tratados com insulina. A visão e a audição também devem ser monitoradas. A idebenona, um análogo da coenzima Q10, é um medicamento que foi tentado em casos de ataxia de Friedreich. A medicação protege certas enzimas na mitocôndria dos danos causados por cargas elevadas de ferro e desta forma melhora a funcionalidade da mitocôndria. Esta melhoria foi confirmada em pessoas com ataxia de Friedreich e a medicação também tem um efeito positivo sobre o coração. Ainda é cedo para dizer se os sintomas neurológicos são aliviados a longo prazo. Os pés e a coluna vertebral devem ser monitorados regularmente para malformações (contraturas). Elas podem ser tratadas com órteses (aparelhos médicos) ou espartilhos cirúrgicos. A escoliose (curvatura da coluna vertebral) pode requerer intervenção cirúrgica. As crianças com ataxia de Friedreich requerem assistência de uma equipa habilitada, composta por profissionais com conhecimentos especiais em como a incapacidade afeta o desenvolvimento, a saúde e a vida quotidiana. Esta equipa oferece apoio e tratamento nas áreas médicas, pedagógicas, psicológicas, sociais e tecnológicos e colabora com outros especialistas médicos. Pais e irmãos também podem receber apoio. Todas as intervenções habitacionais devem ser planeadas e executadas em estreita colaboração com as pessoas da rede social da criança/jovem. As adaptações de ambientes de casa, escolas e trabalhos são realizadas em colaboração com um terapeuta ocupacional. Também é importante que o apoio psicológico e social estejam disponíveis quando necessário.
Fonte: http://www.socialstyrelsen.se/rarediseases/friedreichataxia