Ataxias espinocerebelosas

Novos avanços espinocerebelosas

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ataxias

Vários grandes avanços sobre as ataxias espinocerebelosas (ou SCA de SpinoCerebellar Ataxia), marca a atualidade científica do ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Paris, França) no tema de duas publicações no Brain e de uma terceira no The American Journal of Human Genetics.

Doenças neurodegenerativas do cerebelo manifestando sintomas motores específicos, tais como distúrbios do equilíbrio, as SCAs fazem parte das doenças raras e, portanto, são complexas e difíceis de estudar e compreender. As conquistas destacadas nesses três artigos são o resultado de projetos internacionais de grande escala em que estavam envolvidos os investigadores do ICM. Um deles contou com a análise particular de dados genéticos da maior coorte jamais estudada no campo das SCAs (1931 pacientes).

O investimento nestas obras colossais de Giovanni Stevanin - Professor EPHE e diretor de investigação no INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Medicale, França) na equipa do professor Alexis Brice no ICM - e todos os seus colaboradores, foi o fruto de 10 anos de esforço, e destacou a influência de vários genes para explicar a variabilidade clínica entre os pacientes. Além disso, eles também identificaram dois novos genes envolvidos, abrindo novas perspetivas de investigação.

Os investigadores continuam os seus esforços, a fim de melhor caracterizar essas patologias para uma prevenção melhor e cura mais eficaz.

Identificação de dois novos genes envolvidos nas SCAs (Delplanque et al., Brain, 2014) e (Di Gregorio et al., Am J Hum Genet, 2014)

Alexandra Durr (professora UPMC, praticante APHP) e Giovanni Stevanin do IMC (diretor de investigação no INSERM e professor EPHE) e os seus colegas da rede internacional SPATAX contribuíram para a identificação de dois novos genes cujas mutações são responsáveis por formas autossómicas dominantes de ataxias espinocerebelosas. Estas doenças neurológicas que afetam o cerebelo, por vezes muito incapacitantes e letais, são explicadas em 50% dos casos por mutações em uma trintena de genes, mas ainda há muitos casos inexplicáveis.

As equipas da rede SPATAX em Lille, França (Prof. Bernard Sablonnière), Turim, Itália (Dr. Alfredo Brusco) e no ICM (Prof. Giovanni Stevanin) procuraram os genes em causa em duas grandes famílias através de uma combinação de mapeamento genético e sequenciamento do exome da próxima geração. Os resultados destas abordagens foram recentemente publicados.

Um desses genes (ELOVL5/SCA38) codifica uma enzima do metabolismo lipídico abrindo a possibilidade de um teste de diagnóstico dos ácidos gordos polinsaturados no plasma de pacientes. As mutações neste gene resultam na acumulação da enzima no compartimento da célula de Golgi.

O segundo gene (TMEM240/SCA21) codifica uma proteína da membrana abundante ao nível das sinapses neuronais, mas de função desconhecida. As mutações nesse gene estão associadas a fenótipos graves, incluindo um comprometimento cognitivo ou retardo mental de evolução lenta.

A descoberta destes genes representa uma nova esperança para identificar novos alvos terapêuticos potenciais.

Demonstração de uma correlação entre a idade de início das SCAs e a repetição de uma sequência de ADN* de três nucleótidos (CAG) em diferentes genes (Tezenas du Montcel et al., Brain, 2014)

Um grande estudo internacional liderado pela equipa de Alexis Brice no ICM, incluindo Giovanni Stevanin (investigador no INSERM e Professor EPHE) e Sophie Tezenas du Montcel (APHP) acaba de ser publicado no jornal BRAIN e

o artigo foi escolhido pelo editor como artigo do mês de Setembro. Este é um estudo comparativo de dados genéticos de uma coorte de tamanho recorde de mais de 1.900 pacientes com SCA, com o objetivo de identificar as características moleculares da doença. Este grande projeto focado em pacientes com SCAs que são causadas por mutações "expansão de trinucleotídeos" nos genes: repetições de uma sequência de ADN de três nucleotídeos "CAG" ((CAG)n, codificação de uma poliglutamina - veja abaixo "O que é a Ataxia Espinocerebelosa" para mais detalhes).

Este estudo internacional (projetos EUROSCA e NEUROMICS), envolvendo 12 países, mostra que o tamanho da expansão nos genes mutados nas SCAs só explica uma parte da idade de início dos sintomas e que as repetições trinucleotídicas normais noutros genes também contribuem para a variação na idade de início. Esta descoberta é mais um passo na compreensão das SCAs e a identificação de todos os genes que podem modular a gravidade da doença (idade de início, sinais associados, rapidez do agravamento dos sinais…) pode ajudar a estabelecer estratégias terapêuticas alternativas para retardar a progressão da doença.

O que é a Ataxia Espinocerebelosa (SCA): ..

As ataxias (do grego ataxiã, que significa "desordem"), também chamadas de síndromas cerebelosos, são um grupo de doenças neurodegenerativas do cerebelo e/ou tronco cerebral que afetam especialmente os movimentos de equilíbrio, a marcha e os movimentos oculares. Afetando o cerebelo (o "pequeno cérebro", localizado na base traseira do cérebro), parte do sistema nervoso central que garante a manutenção da postura e equilíbrio e que coordena os movimentos voluntários, as ataxias são doenças neuromusculares que não estão relacionadas com a deficiência física dos músculos, mas com a neurodegeneração do sistema nervoso do cerebelo ou das suas conexões.

Assim, quando o cerebelo não pode desempenhar as suas funções, os sintomas específicos das ataxias aparecem e evoluem rapidamente, mais ou menos.

As ataxias estão entre as doenças raras neurogenéticas (doença do sistema nervoso que afeta o ADN) que podem ser acionadas em pessoas de todas as idades. Vários tipos de ataxias podem ser distinguidos de acordo com o seu modo de transmissão genética (dominante ou recessiva). As ataxias espinocerebelosas são ataxias cerebelosas de transmissão dominante (basta

ser portadores do defeito genético para desenvolver a doença), ao contrário da ataxia cerebelosa de transmissão recessiva, cuja forma mais comum é a ataxia de Friedreich.

As ataxia espinocerebelosas ou SCA (de SpinoCerebellar Ataxia) afeta 1 a 5 pessoas em 100.000 e aparecem, em média, com a idade de 35 anos. Elas manifestam-se clinica e geneticamente de maneira muito heterogênea. Os investigadores identificaram até agora uma trintena de diferentes genes envolvidos no desenvolvimento da doença. As alterações genéticas patológicas identificadas para as SCAs são mutações convencionais nos genes ou mutações por "expansão dos trinucleótidos": é a alteração no número de repetições duma sequência de ADN de três nucleótidos "CAG" repetida “n” vezes ((CAG)n, que codificam uma expansão poliglutamínica e estão presentes em regiões do ADN que codificam). Os investigadores estão a esforçar-se para entender a relação entre estas mutações e a idade de aparecimento dos sintomas, assim como a gravidade das SCAs.

As SCAs partilham muitas semelhanças clínicas e fisiopatológicas com duas outras patologias estudadas em conjunto pela equipe de Alexis Brice no ICM: a doença de Parkinson (doença também associada a sintomas motores específicos) e as degenerações lobares frontotemporais que causam défices cognitivos e comportamentais (apatia, comportamento antissocial...).

Ressonância magnética dum paciente com ataxia espinocerebelosa, com a mutação do gene ELOVL5. Pode-se notar a atrofia da vermis cerebelosa, enquanto o córtex cerebral e o tronco cerebral são preservados (Di Gregorio et al., Am J Hum Genet, 2014).

*ADN: ácido desoxirribonucleico

Fonte: http://icm-institute.org/actualites/3-nouvelles-avancees-sur-les-ataxiesspinocerebelleuses