Tipo de Ataxia espinocerebelosa 11 Sinônimo: SCA11 Henry Houlden, MD, PhD Departamento de Neurociências e Molecular MRC Centro de Doenças Neuromusculares Instituto de Neurologia e Hospital Nacional de Neurologia e Neurocirurgia, Queen Square Londres, Reino Unido h.houlden@ucl.ac.uk Resumo Características da doença. Ataxia espinocerebelosa tipo 11 (SCA11) é caracterizada por ataxia cerebelar progressiva e sinais anormais dos olhos (busca irregular, nistagmo horizontal e vertical). Características piramidais, neuropatia periférica, e distonia são vistos na ocasião. Quatro famílias foram reportadas à data: uma do Reino Unido, França, Alemanha e Paquistão. Neles, a idade de início variou de o início da adolescência a meados dos anos 20. Expectativa de vida é normal. Diagnóstico / ensaio. Diagnóstico baseia-se em achados clínicos e à presença de uma mutação no TTBK2, o único gene , em que as mutações são conhecidas por causar SCA11. O teste genético molecular está disponível através de um médico. Gestão. Tratamento de manifestações: Discurso e terapia da fala para disartria e problemas de deglutição, terapia ocupacional, incluindo adaptações em casa, fisioterapia e avaliação de dispositivos de auxílio para caminhar; órteses tornozelo-pé(OTP) para aqueles com neuropata. Prevenção de complicações secundárias: controle de peso para a facilidade de locomoção. Vigilância: avaliação neurológica anual. Aconselhamento genético. SCA11 é herdada de uma maneira autossômica dominante. A taxa de mutações de novo não é conhecida. Cada criança de um indivíduo com SCA11 tem 50% de hipóteses de herdar a mutação . Diagnóstico pré-natal em gravidezes de alto risco é possível se o diagnóstico foi confirmado por teste genético molecular de um dos pais. Diagnóstico Diagnóstico Clínico Ataxia espinocerebelosa tipo 11 (SCA11) caracteriza-se pelo seguinte: Ataxia cerebelosa progressiva Anormais sinais oculares (busca irregular, nistagmo horizontal e vertical) Achados raros em SCA11: Características piramidais Neuropatia periférica Distonia O diagnóstico só pode ser estabelecido pelo teste genético molecular . O teste genético molecular
Gene. TTBK2, o gene que codifica proteína tau-tubulina quinase 2, é o único gene, em que as mutações são conhecidas por causar SCA11. Testando Estratégia O diagnóstico de uma SCA é baseado na avaliação clínica, o diagnóstico molecular de SCA11 é baseada em resultados de testes genéticos moleculares que identificam uma mutação TTBK2 causadora da doença . Porque a SCA11 é rara, recomenda-se que os indivíduos com SCA autossómica dominante devem ser testados em primeiro lugar à presença de mutações associados a determinados tipos mais comuns de SCA autossómica dominante (por exemplo, SCA1, 2, 3, 6, 7, 12 e 17). Para confirmar / estabelecer o diagnóstico requer a identificação de uma mutação TTBK2 no teste genético molecular . Mutações-alvo ou análise da sequência pode ser utilizado para detetar mutações nas TTBK2. Diagnóstico pré-natal e do diagnóstico genético pré-implantação (PGD) para gestações de risco exigir a identificação prévia da mutação causadora da doença na família. Perturbações geneticamente relacionadas (alélicas) Sem outros fenótipos são conhecidos por estarem associados a mutações em TTBK2. Descrição Clínica História Natural Nas quatro famílias descritas com ataxia espinocerebelosa tipo 11 (SCA11) a média de idade de início variou de o início da adolescência na família de origem paquistanesa para entre 40 e 50 anos de idade nas famílias da França e da Alemanha. A ataxia foi clinicamente semelhante em todas as quatro famílias, apresentando dificuldade para caminhar e de equilíbrio, é lentamente progressiva, com sinais anormais dos olhos (busca jerky e nistagmo horizontal e vertical) e as características piramidais. Disartria e dificuldades de deglutição são comuns em SCA11. A intensidade variou de problemas de equilíbrio muito suaves, normalmente no início da doença, a graves problemas na fala e de deglutição, e ataxia requerendo o uso de uma cadeira de rodas. Neuropatia periférica e distonia só foram vistos em dois indivíduos e, portanto, são considerados descobertas raras. Expectativa de vida é normal para o norte da Europa, muitos indivíduos afetados viveram além dos 75 anos. Neuroimagem. Ressonância Magnética mostra atrofia cerebelar, de leve a severa. Neuropatologia. Exame neuropatológico de cérebro de um indivíduo afetado o mostrou perda marcada de células cerebelares e estaminais com degeneração celular das células Purkinje e deposição de proteína tau anormal no tronco cerebral e córtex. Genótipo-fenótipo Todas as quatro famílias tiveram mutações e fenótipos muito semelhantes. A mesma mutação foi encontrada em duas famílias distintas da França e da
Alemanha, o que sugere que eles poderiam ser relacionados, o que, no entanto, é improvável, já que eles vivem mais de 600 km entre si. Penetrância As mutações TTBK2 nas quatro famílias descritas até à data parecem ser completamente penetrantes, embora um número de familiares em risco são mais jovens do que a idade típica de início. Predomínio A prevalência é desconhecida, mas esta é uma causa rara de ataxia espinocerebelosa pura. Mutações no gene TTBK2 foram identificadas em quatro famílias de 238 famílias com ataxia espinocerebelosa testada. As quatro famílias descritas com SCA11 são de Devon (Reino Unido), Paquistão, França e Alemanha. Diagnóstico Diferencial Segundo a classificação de Harding, o tipo de ataxia espinocerebelosa 11 (SCA11) está incluída nas ataxias cerebelosas autossômicas dominantes puras (ADCA III) , o grupo mais comum de ataxias hereditárias. SCA11 representa aproximadamente 2% de ADCA III. Sobreposição significativa é observada entre SCA11 e SCA5, SCA6 , SCA15 e SCA20 , todas as quais são distinguidas por testes de genética molecular . Gestão Avaliações após o diagnóstico inicial Para estabelecer a extensão da doença e as necessidades de um indivíduo diagnosticado com o tipo de ataxia espinocerebelosa 11 (SCA11), as avaliações seguintes são recomendadas: Histórial médico Exame geral e neurológico Ressonância Magnética à cabeça Estudos de condução de nervos Ttestes neuropsicológicos para indivíduos com problemas de aprendizagem e de adaptação social Consulta de genética médica ou neurogenética Tratamento de manifestações As seguintes são apropriadas: Terapia da fala para abordar disartria e problemas de deglutição e ensinar estratégias para melhorar a sua articulação e para evitar a aspiração Terapia ocupacional, incluindo adaptações em casa Fisioterapia e avaliação para bengala e cadeira de rodas Órteses para o tornozelo-pé (OTP) para aqueles com neuropatia Consulta de oftalmologia é frequentemente útil para indivíduos com nistagmo e óculos de prisma podem ajudar a visão dupla Prevenção de complicações secundárias O controlo de peso pode ajudar a facilitar a deambulação.
Vigilância Avaliação anual por um neurologista é indicado para monitorar a ataxia e identificar quaisquer novas descobertas que podem ocorrer ao longo do tempo. Avaliação de Familiares em Risco Consulta de aconselhamento genético. Outros Clínicas de genética, composta por profissionais da genética, fornecer informações para os indivíduos e as famílias a respeito da história natural, tratamento, modo de herança, e os riscos genéticos para outros membros da família, bem como informações sobre disponíveis voltados ao consumidor de recursos. Aconselhamento Genético O aconselhamento genético é o processo de prestação de informações a indivíduos e famílias sobre a natureza, herança, e as implicações de doenças genéticas para ajudá-los a tomar decisões médicas e pessoais. As seguintes seção trata de avaliação de risco genético e do uso de história da família e teste genético para esclarecer o status genético para membros da família. Esta seção não se destina a resolver todos os problemas pessoais, culturais ou ético que as pessoas podem enfrentar ou para substituir uma consulta com um profissional da genética. Modo de herança O tipo de ataxia espinocerebelosa 11 (SCA11) é herdada de uma maneira autossômica dominante. Risco para Membros da Família Os pais de um probando Aproximadamente 95% dos indivíduos diagnosticados com SCA11 têm um dos pais afetados. Um probando com SCA11 pode ter a desordem, como resultado de uma nova mutação do gene . A proporção de casos causados por mutações de novo é desconhecida, mas provavelmente pequena. Recomendações para a avaliação dos pais de um probando com uma aparente mutação de novo incluem teste genético molecular dos pais. Avaliação dos pais pode determinar que um é afetado , mas escapou ao diagnóstico prévio por causa de uma apresentação mais suave fenotípica. Portanto, um aparentemente negativa história familiar não pode ser confirmado até as avaliações apropriadas foram tomadas. Nota: Embora 95% dos indivíduos diagnosticados com SCA11 terem um dos pais afetados, a história da família pode parecer negativa devido à falha em reconhecer a desordem em membros da família, a morte prematura da mãe antes do aparecimento dos sintomas, ou de início tardio da doença no progenitor afetado. Irmãos de um probando
O risco para os irmãos do probando depende do status genético dos pais do probando. Se um dos pais do probando é afetado , o risco para os irmãos é de 50%. Quando os pais não são clinicamente afetados , o risco para os irmãos de um probando parece ser baixo. Os irmãos de um probando com pais clinicamente não afetados ainda estão em risco aumentado de ter a doença por causa da possibilidade de reduzida penetrância num dos pais. Além disso, a idade de início pode variar dentro de uma família. Se a mutação causadora da doença encontrada no probando não pode ser detetado no ADN de qualquer dos pais, o risco para irmãos é baixo, mas maior do que a população em geral, devido à possibilidade de mosaicismo germinal . Prole de um probando . Cada criança de um indivíduo com SCA11 tem 50% de hipóteses de herdar a mutação . Outros membros da família de um probando . o risco para os outros membros da família depende do estado dos pais do probando é. Se um dos pais é afetado , os membros de sua família podem estar em risco. Questões relacionadas com aconselhamento genético Teste de adultos assintomáticos em risco. Ensaios de adultos assintomáticos em risco para SCA11 está disponível. Este tipo de teste não é útil em prever com precisão a idade de início, gravidade, tipo de sintomas, ou taxa de progressão em indivíduos assintomáticos. Ao testar indivíduos em risco para SCA11, um membro afetado da família deve ser testado primeiro para confirmar o diagnóstico molecular na família. O teste para a mutação causadora da doença na ausência de sintomas claros da doença é o teste preditivo . Membros da família em risco assintomáticos adultos podem procurar o teste, a fim de tomar decisões pessoais sobre a reprodução, as questões financeiras, e planeamento de carreira. Outros podem ter motivações diferentes, incluindo simplesmente a "necessidade de saber". Teste de assintomáticos em risco membros adultos da família geralmente envolve teste de pré-entrevistas em que os motivos para solicitar o teste, o conhecimento do indivíduo de SCA11, o possível impacto de resultados positivos e negativos, e estado neurológico são avaliados. Os testes de busca devem ser aconselhados sobre os possíveis problemas que podem ocorrer com relação à saúde, a vida, e cobertura de seguro de invalidez, de emprego e discriminação educacional, e as mudanças na interação social e familiar. Outras questões a considerar são as implicações para o status de risco de outros membros da família. O consentimento informado deve ser obtido e os registros mantidos em sigilo. Indivíduos com um resultado positivo precisam de acompanhamento e avaliações a longo prazo. Considerações em famílias com uma aparente mutação de novo. Quando nenhum dos pais de um probando com uma condição autossómica dominante tem a mutação causadora da doença ou evidência clínica da doença, é provável que o probando tenha uma mutação de novo ou o progenitor reduziu a penetrância . No entanto, possíveis explicações não-médicas, incluindo paternidade ou maternidade alternativa (por exemplo, com reprodução assistida) ou a adoção não revelada também deve ser explorado.
Planeamento familiar O tempo para a determinação do risco genético é antes da gravidez. É adequado oferecer aconselhamento genético (incluindo a discussão dos riscos potenciais para filhos e das opções reprodutivas) a jovens adultos que são afetados ou em risco.
Fonte: http://www.ncbi.nim.nih.gov/books/NBK1757/