LechVr12_2020

Медицинский научно-практический журнал № 12 2020

ГИНЕКОЛОГИЯ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

• Озонотерапия в программе реабилитации при хроническом эндометрите • Участие ERM-белков в регуляции клеточного цитоскелета, роль белка моэзин в патогенезе аденомиоза • Клинические особенности повреждений мозга при ассоциированных с беременностью тромбозах вен и синусов головного мозга

• Образования надпочечников: тактика ведения • Архитектоника клинических, гормональных и инструментальных методов диагностики инсулиномы • Сахарный диабет и беременность • Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY

Актуальная тема

• Фармакологические подходы к выбору комбинированных мукоактивных препаратов • Возможности клинического питания в профилактике и лечении пролежней • Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона -2b в условиях пандемии COVID-19

Клинические исследования

• Эффективность хондропротективной терапии при пояснично-крестцовых дорсопатиях • Новое в уходе за чувствительной кожей • Программы восстановительного лечения пациентов после COVID-19 в амбулаторных условиях

Событие

• Обзор симпозиума по комплексной терапии пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей

ЭКГ клиницистам Интервью

• Очаги и диффузия в заключениях ЭКГ • Вирус гриппа во время пандемии COVID-19, новые разработки в области вакцинации, диагностики и лечения

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» 38300 «Каталог российской прессы» 99479 Каталог ФГУП «Почта России» П1642

От редакции От редакции

№ 12 декабрь 2020

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Елена Ольгертовна Гируцкая, Lvrach@osp.ru ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР Ирина Ковалева КОРРЕКТОР Наталья Данилова КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА Татьяна Кыртикова Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783

E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА Денис Самсонов УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2020 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 ISSN печатной версии – 1560 5175 ISSN элетронной версии – 2687 1181 Дата выхода в свет – 23.12.2020 г. Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Каталог «Подписные издания», официальный каталог Почты России – П1642 РЕКЛАМА Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82, lana@osp.ru Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54, patronova@osp.ru МАРКЕТИНГ Полина Коротун, marketing@osp.ru Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная ул, дом № 7а, оф.3 Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы».

Дорогие коллеги! Дружная команда журнала «Лечащий Врач» и интернетпортала lvrach.ru поздравляет вас с наступающим Новым годом. Желаем всем крепкого здоровья и позитивного жизненного настроя. Счастья и удачи в новом году! С уважением, главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая

Иллюстрации — Adobe Stock.

ПРЕЗИДЕНТ Михаил Борисов ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР Галина Герасина КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР Татьяна Филина

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

1

Содержание

Декабрь 2020, № 12

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) Новости News

Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Гинекология Gynecology

Использование озонотерапии на этапе прегравидарной подготовки в программе реабилитации женщин с хроническим эндометритом/ Ю. А. Дударева, В. А. Гурьева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Use of ozone therapy at the stage of periconceptional preparation within the program of rehabilitation of women with chronic endometritis/ Yu. A. Dudareva, V. A. Gur’eva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Участие ERM-белков в регуляции клеточного цитоскелета и роль белка моэзин в патогенезе аденомиоза/ Л. В. Адамян, Л. М. Манукян, В. О. Зайратьянц, К. Н. Арсланян, О. Н. Логинова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Participation of ERM proteins in the regulation of the cell cytoskeleton and the role of the moesin protein in the path ogenesis of adenomyosis/ L. V. Adamyan, L. M. Manukyan, V. O. Zayratyants, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Клинические особенности повреждений мозга при ассоциированных с беременностью тромбозах вен и синусов головного мозга/ Н. О. Мамедова, Р. К. Ширалиева, Р. Л. Гасанов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Clinical features of brain injures in pregnancy associated vein trombosis and sinus of the brain/ N. O. Mamedova, R. K. Shiralieva, R. L. Gasanov . . . . 14

Эндокринология Endocrinology

Образования надпочечников: тактика ведения/ Л. Ю. Моргунов . . . . . . 18 Аdrenal tumors: management tactics/ L. Yu. Morgunov . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Архитектоника клинических, гормональных и инструментальных методов диагностики инсулиномы и возможности ее лечения/ О. В. Цыганкова, А. Г. Антипенко, С. С. Байрамова, А. Б. Молчанов, О. В. Епифанцева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 The architectonics of clinical, hormonal and instrumental methods for the diagnosis of insulinoma and the possibility of its treatment/ O. V. Tsygankova, A. G. Antipenko, S. S. Bairamova, A. B. Molchanov, O. V. Epifantseva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Сахарный диабет и беременность: клинические случаи из практики врача-эндокринолога/ Т. Н. Маркова, Я. А. Соловьева, А. В. Печенкина, А. В. Горшкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Diabetes mellitus and pregnancy: clinical cases from the practice of an endocrinologist/ T. N. Markova, Ya. A. Solovyeva, A. V. Pechenkina, A. V. Gorshkova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY/ А. А. Баранова, И. В. Друк, А. К. Овсянникова . . . . . . . . . . . . 35 Description of clinical cases of the familial form of diabetes mellitus HNF1AMODY/ A. A. Baranova, I. V. Druk, A. K. Ovsyannikova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

2

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Содержание

Актуальная тема Topical theme

Фармакологические подходы к рациональному выбору комбинированных мукоактивных препаратов/ С. В. Оковитый, В. С. Марьюшкина, Д. С. Суханов, Н. О. Селизарова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Pharmacological approaches to the rational choice of combined mucoactive drugs/ S. V. Okovity, V. S. Mar’yushkina, D. S. Sukhanov, N. O. Selizarova . . . . 41 Особенности нутритивного статуса и возможности клинического питания в профилактике и лечении пролежней у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии/ Н. П. Шень, В. А. Кисляков, О. С. Грицевич, Д. В. Ковалев, Т. В. Новикова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Features of nutritional status and the possibility of clinical nutrition in the prevention and treatment of pressure ulcers in patients in intensive care units/ N. P. Shen, V. A. Kislyakov, O. S. Gritsevich, D. V. Kovalev, T. V. Novikova . . . . . . . 46 Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона -2b в условиях пандемии COVID-19/ Ж. Б. Понежева, А. А. Гришаева, И. В. Маннанова, А. Н. Купченко, С. Б. Яцышина, С. В. Краснова, В. В. Малиновская, В. Г. Акимкин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Рreventive efficacy of interferon -2b in the COVID-19 pandemic/ Zh. B. Ponezheva, A. A. Grishaeva, I. V. Mannanova, A. N. Kupchenko, S. B. Yatsyshina, S. V. Krasnova, V. V. Malynovskaya, V. G. Akimkin . . . . . . . . . 56

Клинические исследования Clinical trials

Эффективность хондропротективной терапии пациентов с поясничнокрестцовыми дорсопатиями/ Н. В. Яковлева, Г. В. Шавкута, Т. В. Шнюкова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 The effectiveness of chondroprotective therapy in patients with lumbosacral dorsopathies/ N. V. Yakovleva, G. V. Shavkuta, T. V. Shnyukova . . . . . . . . . . . . . 61 Новые возможности профессионального ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению/ Н. В. Зильберберг . . . . . . . 66 New possibilities for professional care of sensitive skin prone to dryness and irritation/ N. V. Zilberberg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Практический опыт применения программ восстановительного лечения пациентов после COVID-19 в условиях амбулаторнополиклинических медицинских организаций/ А. А. Зуйкова, Д. Ю. Бугримов, О. Н. Красноруцкая, Ю. А. Котова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Practical experience in the application of rehabilitation programs for patients after COVID-19 in the conditions outpatient medical organizations/ A. A. Zuikova, D. Yu. Bugrimov, O. N. Krasnorutskaya, Yu. A. Kotova . . . . . . . . . 72

Событие Event

Комплексная терапия пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей/ И. В. Ковалева, Н. Д. Фоменко. . 80 Complex therapy for patients with respiratory infections and respiratory diseases/ I. V. Kovaleva, N. D. Fomenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

ЭКГ клиницистам ECG for clinicians

Очаги и диффузия в заключениях ЭКГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

Интервью Interview

Вирус гриппа: состояние проблемы во время пандемии COVID-19, новые разработки в области вакцинации, диагностики и лечения . . . 86

Foci and diffusion in ECG conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

The influenza virus: status of problem during COVID-19 pandemic, new developments in vaccination, diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . 86

Alma mater

Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

3

Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

4

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Новости

Новый метод изготовления костных имплантатов Ученые из Центра Сколтеха по проектированию, производственным технологиям и материалам (CDMM) разработали метод проектирования и изготовления керамических костных имплантатов сложной формы с контролируемой структурой пористости, что значительно повышает эффективность сращивания биологических тканей. Результаты исследования опубликованы в журнале Applied Sciences. Керамические материалы устойчивы к химическому и механическому воздействию и демонстрируют высокую износостойкость, что делает их подходящими для производства костных имплантатов. Современные технологии 3D-печати позволяют создавать керамические костные имплантаты по индивидуальному дизайну. Для успешного разрастания клеток в зоне костного имплантата используются различные пористые структуры. Для того чтобы процесс сращивания тканей происходил более эффективно, необходимо, чтобы поры имели размер порядка несколько сотен микрометров. Ученые из Сколтеха под руководством профессора А. Сафонова для моделирования имплантатов использовали метод, основанный на функциональном представлении (Function Representation – FRep), который был разработан профессором Сколтеха А. Пасько. В новой работе были спроектированы цилиндрические имплантаты с использованием метода FRep. При моделировании ячеистой микроструктуры за основу была взята кубическая ячейка алмаза. Далее в лаборатории аддитивного производства Центра CDMM были изготовлены керамические образцы имплантатов методом 3D-печати и проведены механические испытания изготовленных образцов при осевом сжатии. Интересно, что за счет изменения пористой структуры метод позволяет получать имплантаты разной плотности индивидуально под каждого пациента. Новая технология позволяет детектировать даже сайты, которые сложно обнаружить: например, ученым удалось обнаружить сайты связывания, которые скрыты в экспериментальных атомарных структурах или формируются несколькими белковыми молекулами, для рецептора, соединяющегося с G-белком, и эпителиального фактора роста, – одними из важнейших лекарственных мишеней в случае онкологических заболеваний. По словам руководителя исследования П. Попова, подход позволяет исследовать белок на наличие сайтов связывания для лекарственноподобных соединений, таким образом позволяя расширить набор фармакологических мишеней.

гических заболеваний могут быть генетически обусловленными и связанными с мутациями в генах BRCA1, BRCA2 и других генах, которые могут передаваться по наследству. «Для онкологических пациентов с 2020 года тестирование на мутации в генах BRCA1 и BRCA2 включено в программу государственных гарантий бесплатного оказания медицинской помощи гражданам РФ в рамках базовой программы ОМС», – прокомментировала И. А. Демидова, к.м.н., заведующая молекулярно-биологической лабораторией Московской городской онкологической больницы № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы. В социологическом исследовании, задачей которого было выявить уровень осведомленности россиян о генетически обусловленных видах рака, приняли участие 800 мужчин и женщин трудоспособного возраста 30-60 лет, проживающих в крупных городах по всей стране. По результатам исследования (рис.) выяснилось, что только 40% респондентов знают, что является основными факторами, провоцирующими развитие таких онкологических заболеваний, как РМЖ, РПЖ и РЯ, правильно отмечая генетическую предрасположенность в 78% случаев. Почти половина всех респондентов знают о генетической обусловленности рака молочной железы (49%), при этом о наследственной природе рака яичников и рака предстательной железы осведомлены только 20% и 16% соответственно. Более половины респондентов (66%) никогда не слышали про мутации в генах BRCA, ответственных за развитие наследственных видов рака, хотя почти у каждого 4-го респондента (24%) есть кровные родственники, страдающие одним из этих заболеваний. О том, что тестирование на наличие генетических мутаций и предрасположенности к определенным видам рака доступно в России, знает лишь 20% опрошенных. Хорошая новость, что почти половина участников исследования (48%) считают, что на ранних стадиях болезнь можно вылечить, еще 23% ответили, что при адекватном лечении рака можно продлить жизнь, а 18% считают, что рак – это тяжелое заболевание, но, несмотря на это, отдельные его виды научились вылечивать.

С помощью компьютерного зрения научились обнаруживать места для связывания лекарств в фармакологических мишенях Ученые из группы iMolecule Центра Сколтеха по научным и инженерным вычислительным технологиям для задач с большими массивами данных (CDISE) разработали алгоритм машинного обучения для поиска у белков сайтов связывания с лекарствами – потенциальных лекарственных мишеней. Алгоритм BiteNet за полторы минуты может проанализировать 1000 белковых структур и найти оптимальные места для присоединения лекарственных молекул. Результаты исследования опубликованы в журнале Communications Biology. Мишенями лекарственных препаратов обычно служат белки – молекулы, контролирующие большинство биологических процессов. Для оказания терапевтического эффекта лекарства связываются с белками в определенных местах – сайтах связывания. Способность соединяться с лекарством определяется аминокислотной последовательностью участка и его пространственной структурой. Сайты связывания – настоящие «горячие точки» фармакологии. Чем больше известных сайтов связывания, тем больше возможностей для создания новых более эффективных и безопасных лекарств. Аспирант Сколтеха И. Козловский и старший преподаватель Сколтеха (CDISE) П. Попов разработали новый вычислительный подход для прос транс твенно -временного обнару жения сайтов связывания у белков. Метод основан на применении к белковым структурам, которые позиционируются как 3D-изображения, алгоритмов глубокого обучения и компьютерного зрения. По словам И. Козловского, BiteNet превосходит существующие аналоги по скорости и точности: «Мы представляем белковые структуры в качестве изображений, а сайты связывания в роли объектов, которые мы ищем на этих изображениях. Одну пространственную структуру мы можем проанализировать за 0,1 сек, а за 1,5 минуты оценить 1000 изображений – тысячу белковых структур, по 2000 атомов в каждой».

Генетически обусловленные виды рака: что важно знать Независимое исследовательское агентство IFORS провело социологическое исследование по вопросу осведомленности россиян о генетически обусловленных видах рака и современных методах лечения онкологических заболеваний. Злокачественные заболевания репродуктивной системы – рак молочной железы (РМЖ), рак яичников (РЯ) и рак предстательной железы (РПЖ) – являются значимой медицинской и социальной проблемой ввиду высоких показателей заболеваемости и смертности. Эти виды онколоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Рис. Результаты исследования осведомленности россиян о генетически обусловленных видах рака и современных методах лечения онкологических заболеваний

5

Гинекология

Использование озонотерапии на этапе прегравидарной подготовки в программе реабилитации женщин с хроническим эндометритом Ю. А. Дударева1, доктор медицинских наук, профессор В. А. Гурьева, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России, Барнаул, Россия Резюме. Одной из актуальных проблем современного акушерства является поиск путей улучшения морфофункционального состояния эндометрия. Важность данной проблемы определяется прежде всего как резервная возможность снижения частоты преждевременных родов, а следовательно, перинатальной заболеваемости и смертности. Использование озонотерапии в комплексном лечении хронического эндометрита в сочетании со сниженным кровотоком в матке и яичниках открывает перспективы для более эффективной предымплантационной подготовки. Целью работы было оценить эффективность лечения хронического эндометрита в комплексной прегравидарной подготовке у женщин с невынашиванием беременности. В данное проспективное когортное контролируемое исследование включены пациентки с морфологически верифицированным хроническим эндометритом и ранними потерями беременности в анамнезе. Всего в исследовании приняла участие 81 пациентка. Исследование проведено в период с января 2004 по август 2006 г. Пациентки основной группы на этапе реабилитации в комплексном лечении получали системную озонотерапию, контрольная группа – традиционное лечение. Эффективность лечения оценивалась с применением клинических и параклинических методов обследования. У обследованных пациенток с морфологически подтвержденным хроническим эндометритом выявлено снижение кровотока в маточных и яичниковых артериях, что значительным образом отрицательно сказывалось на репродуктивном потенциале женщин. При разных подходах к лечению были получены значимые различия. В основной группе на фоне озонотерапии отмечено улучшение показателей кровотока в матке и яичниках, что положительным образом сказалось на увеличении М-эхо, улучшении характеристик желтого тела, в контрольной группе изменения были выражены незначительно. В основной группе у пациенток, получивших прегравидарную подготовку, течение беременности и ее исходы были значительно лучше, чем в контрольной группе, при этом нежелательных явлений не наблюдалось ни в одной группе. Использование озонотерапии у пациенток с хроническим эндометритом значительно улучшает эффективность прегравидарной подготовки. Ключевые слова: озонотерапия, хронический эндометрит, реабилитация. Для цитирования: Дударева Ю. А., Гурьева В. А. Использование озонотерапии на этапе прегравидарной подготовки в программе реабилитации женщин с хроническим эндометритом // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 06-08. DOI: 10.26295/OS.2020.55.19.001

Use of ozone therapy at the stage of periconceptional preparation within the program of rehabilitation of women with chronic endometritis Yu. A. Dudareva1, V. A. Gur'eva Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Altai State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Barnaul, Russia Abstract. One of the topical issues of modern obstetrics is the search for ways to improve the morphofunctional state of the endometrium.

The importance of this problem is determined, first of all, as a reserve possibility to reduce the frequency of premature births and, consequently, perinatal morbidity and mortality. The use of ozone therapy in the complex treatment of chronic endometritis in combination with reduced blood flow in the uterus and ovaries opens up prospects for more effective pre-implantation preparation. Aims were to improve the effectiveness of treatment of chronic endometritis in complex periconceptional preparation in women with miscarriage.

This prospective cohort controlled study included patients with confirmed chronic endometritis with a history of miscarriage. In total, 81 patients participated in the study. The study was conducted from January 2004 to August 2006. Patients of the main group received systemic ozone therapy at the stage of rehabilitation in complex treatment, the control group underwent traditional treatment. The effectivenesswas evaluated using clinical and paraclinical examination methods. The patients examined with morphologically confirmed chronic endometritis showed a decrease in blood flow in the uterine and ovarian arteries, which significantly affected the reproductive potential of women. Significant differences were obtained in different approaches to treatment. In the main group, against the background of ozone therapy, there was an improvement in blood flow in the uterus and ovaries, which positively affected the increase in the midline echo, improvement of characteristics of the yellow body; the changes were slightly expressed in the control group. In the main group, in patients who underwent periconceptional preparation, the course of 1Контактная информация: iuliadudareva@yandex.ru pregnancy and outcomes were significantly better than in the control 6

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Гинекология group, with no adverse effects observed in either group. The use of ozone therapy in patients with chronic endometritis significantly improves the effectiveness of periconceptional preparation.

Keywords: ozone therapy, chronic endometritis, rehabilitation.

For citation: Dudareva Yu. A., Gur'eva V. A. Use of ozone therapy at the stage of periconceptional preparation within the program of rehabilitation of women with chronic endometritis // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 06-08. DOI: 10.26295/OS.2020.55.19.001

ктуальность проблемы определяется ростом осложнений гестационного процесса, связанных с морфофункциональной недостаточностью эндометрия, приводящих к увеличению перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. Истощение регенераторно-пластического материала эндометрия в сочетании с недостаточностью лютеиновой фазы цикла – основные факторы риска формирования первичной плацентарной недостаточности и невынашивания беременности [1-4]. Поиск эффективных методов лечения и реабилитации на этапе прегестационной подготовки остается актуальным и в настоящее время несмотря на успехи современной медицины [5]. При этом если первый этап лечения хронического эндометрита, заключающийся в элиминации микробного фактора, изучен достаточно хорошо [4-6], то второй этап, основной целью которого является восстановление морфофункциональной полноценности эндометрия и адекватного кровотока, требует дальнейших исследований. Использование медицинского озона при хроническом эндометрите патогенетически оправдано уникальными способностями озона улучшать микроциркуляцию, учитывая его вазодилатирующие, дезагрегантные, иммуномодулирующие свойства [6, 7]. Целью данного исследования было оценить эффективность лечения хронического эндометрита в комплексной прегравидарной подготовке у женщин с невынашиванием беременности.

А

Материалы и методы исследования Для достижения поставленной цели научной работы обследование и лечение пациенток проводилось в условиях КГБУЗ «Родильный дом № 1, г. Барнаул» в период с января 2004 по август 2006 г. Критериями вк лючения в проспективное когортное исследование явились гистероскопически выявленный и морфологически верифицированный хронический эндометрит с преобладанием смешанного макротипа, ранние репродуктивные потери в анамнезе, информированное согласие пациенток. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Критериями исключения были аутоиммунные, генетические, тромбофилические причины репродуктивных потерь, отказ от участия в исследовании. Группы были разделены в зависимости от использованных методов терапии. В исследование вошла 81 пациентка: 50 женщин основной группы, получавших на этапе прегравидарной подготовки комплексную терапию, которая наряду с гормональной включала озонотерапию, и 31 – контрольной группы, получавшей традиционную медикаментозную терапию (иммуномодулирующую, метаболическую, гормональную, физиолечение). Возраст пациенток сравниваемых групп не различался, соответственно 26,8 ± 0,6 и 26,6 ± 0,7 года (p > 0,05). Также группы были сопоставимы по характеру соматической, гинекологической патологии, имели в анамнезе многократные медицинские аборты, невынашивание и недонашивание. Озонированный раствор получали путем барботирования озонокислородной смеси с концентрацией озона 500 мкг/л через флакон со стерильным изотоническим раствором хлористого натрия в объеме 400,0 мл в течение 15 минут, всего 6 сеансов на курс лечения. Озонированный раствор начинали вводить со скоростью 8-10 мл/мин в течение 20 минут, через 1-2 минуты после его получения в локтевую вену. Основными противопоказаниями к применению озонотерапии явились: аллергическая реакция на озониды, выраженная артериальная гипотензия, кровотечение. Основным методом диагностики и оценки полученных результатов являлась трансвагинальная эхография, которая включала определение толщины и структуры М-эхо, диаметр и кровоток желтого тела. Проводилось цветовое допплеровское картирование и оценка показателей кровотока по значениям индекса резистентности (ИР). Это отношение разницы между пиковой систолической скоростью (см/с) и конечной диастолической скоростью кровотока (см/с) к пиковой систолической скорости (см/с) и пульсационному индексу (ПИ) (отношение разности максимальной систолической (см/с) и конечной

диастолической (см/с) к средней скорости кровотока (см/с) в маточных и яичниковых артериях). В работе использованы различные методы статистической обработки. Для проверки нулевой гипотезы о соответствии распределения признака теоретически ожидаемому нормальному распределению использован W-критериий Шапиро–Уилка. Значения непрерывных величин (в том числе ИР, ПИ) представлены в виде ± SX, где – выборочное среднее, SX – стандартная ошибка среднего. В случаях нормального распределения для сравнения выборочных средних использовали t-критерий Стьюдента, при сравнении связанных выборок использовали парный t-критерий Стьюдента. Для проверки равенства средних, не соответствующих критериям нормального распределения, был использован непараметрический критерий Манна–Уитни в рамках пакета Statistica 7. При сравнении долевых показателей применялся критерий χ2. Уровень значимости p при проверке нулевых гипотез во всех случаях принимали равным 0,05. Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 7.0 и Excel 2007. Научно-квалификационная работа утверждена на заседании Регионального этического комитета в ГОУ ВПО АГМУ. Результаты и обсуждение Проведен анализ гемодинамических показателей сосудов матки как основных диагностических и прогностических критериев состояния эндометрия. Исходные показатели гемодинамики сосудов матки у обследованных пациенток характеризовали снижение маточной перфузии. В сравниваемых группах пациенток до лечения показатели маточных артерий значимо не различались, так, ИР маточных артерий в основной и контрольной группах составил 0,82 ± 0,20 и 0,82 ± 0,30 (p > 0,05), ПИ 2,49 ± 0,30 и 2,48 ± 0,30 (p > 0,05) соответственно. По окончании лечения с применением медицинского озона выявлено значительное снижение периферического сопротивления, так, ИР – 0,68 ± 0,10 и ПИ – 2,12 ± 0,30 (p < 0,001), в отличие от контрольной группы, где 7

Гинекология ными в основной группе значимо увеличился и составил 19,3 ± 0,7 мм (p < 0,05), в группе сравнения – лишь до 18,8 ± 0,9 (p > 0,05). Согласно результатам цветового допплеровского картирования выявлены высокие показатели ИР в желтом теле у пациенток основной и контрольной групп – 0,72 ± 0,03 и 0,74 ± 0,05 соответственно (р > 0,05). Показатель кровотока желтого тела (ИР) на фоне лечения у пациенток основной группы составил 0,46 ± 0,03, в контрольной группе 0,62 ± 0,04 (p < 0,05). Следовательно, улучшение кровотока в яичниках на фоне комплексного лечения с применением озонотерапии способствовало оптимальному их функционированию у пациенток основной группы. Частота наступления беременности не различалась в основной и контрольной группе (составила 76,0% и 74,0%; р > 0,05), но значительно отличались исходы и течение беременности: так, в контрольной группе беременность прервалась в сроки до 12 недель у 21,7% женщин, в основной группе все женщины родоразрешены в срок (p < 0,05). В настоящее время все большее значение уделяется оценке зависимости толщины эндометрия, гемодинамики матки и яичников от применяемых методик лечения, направленных на улучшение кровотока и восстановление структурно-функциона льных характеристик эндометрия [8, 9]. Ряд авторов показали эффективность физиотерапевтического лечения (электроимпульсная терапия) у пациенток с тонким эндометрием и гемодинамическими изменениями в матке [9]. Задачей нашего исследования было изучение изменения толщины эндометрия, маточной и яичниковой перфузии, функциональных характеристик желтого тела на фоне комплексного лечения с применением озонотерапии. Согласно результатам обследования у пациенток с верифицированным хроническим эндометритом в сочетании с гемодинамическими нарушениями имелась недостаточность лютеиновой фазы

значимых различий не получено (ИР – 0,78 ± 0,20 и ПИ – 2,47 ± 0,40 (p > 0,05)). Анализ сонографических характеристик эндометрия включал в том числе изучение М-эхо. Величина М-эхо до лечения медицинским озоном составляла 7,1 ± 0,9 мм, после лечения – 11,2 ± 1,2 мм (p < 0,05). Во второй группе на фоне гормональной терапии различий не наблюдалось, увеличение М-эхо было незначительным с 8,7 ± 0,8 до 9,8 ± 1,1 мм (p > 0,05). Положительным эффектом озонотерапии как немедикаментозного метода лечения является пролонгированность действия на следующий цикл, о чем свидетельствует толщина М-эхо контрольного цикла, соответственно 11,9 ± 0,4 мм (p < 0,05), в отличие от группы сравнения, где значимого увеличения М-эхо не получено – 10,4 ± 0,5 мм (p > 0,05). Восстановление функциона льной ак т и вност и я и ч н и ков у жен щ и н с хроническим эндометритом является одной из приоритетных задач. Под т верж ден ием недост ат оч ной перфузии яичников, неадекватного их функционирования, не соответствующего фазе менструального цикла, также явились показатели кровотока яичников. Так, до лечения в обеих группах ИР в сосудах яичников не различался и характеризовал достаточно высокое периферическое сопротивление, после лечения получены значимые различия в показателях кровотока в зависимости от способов лечения (табл.). Согласно результатам исследования, у пациенток обеих групп на фоне хронического эндометрита выявлена недостаточность лютеиновой фазы цикла, что подтверждают такие параметры, как размер, эхоструктура желтого тела, состояние кровотока. В сравниваемых группах до лечения диаметр желтого тела не имел значимых различий – 16,7 ± 0,7 и 16,9 ± 0,8 мм соответственно (p > 0,05). Диаметр желтого тела у пациенток в следу ющем менструа льном цикле по сравнению с исходными дан-

цикла, что значительно снижало репродуктивный потенциал женщин с данной патологией. По показателям маточного и яичникового кровотока выявлено высокое периферическое сопротивление, характеризующее нарушение перфузии матки и яичников. На фоне комплексного лечения с использованием озонотерапии наблюдалось улучшение кровообращения матки и яичников, что способствовало оптимальным пролиферативным и секреторным преобразованиям эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом. Данные выводы подтверждает увеличение толщины эндометрия, эхо- и допплерометрические характеристики желтого тела. Все это позволило создать оптимальные условия для процессов инвазии цитотрофобласта и плацентации. Нежелательных явлений во время лечения не зафиксировано. Заключение Таким образом, медицинский озон на этапе прегравидарной подготовки у пациенток с исходно сниженным кровотоком в маточных артериях является наиболее оптимальным и обоснованным методом подготовки эндометрия к имплантации по сравнению с традиционной терапией, что значительно улучшает течение и исходы беременности.  Литература/References 1. Гаврилова А. А., Парыгина А. Н. Сверхранние и ранние преждевременные роды: спорные вопросы // Журнал научных статей Здоровье и образование в XXI веке. 2018; 20 (1): 24-28.

[Gavrilova A. A., Parygina A. N. Sverhrannie I rannie prezhdevremennye rody: spornye voprosy [Super early and early preterm labor: controversial issues] // Zhurn. Nauch statey Zdorove-i-obrazovanie v XXI veke. 2018; 20 (1): 24-28 (in Russian). http://dx.doi. org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-1-24-28.]

2. Park H. J., Kim Y. S., Yoon T. K., Lee W. S. Chronic endometritis and infertility // Clin Exp Reprod Med. 2016; 43 (4): 185-192. https://doi. org/10.17116/rosakush201717425-32.

3. Радзинский В. Е., Петров Ю. А., Калинина Е. А., Полина М. Л. Патогенетические особенности

Таблица Допплерометрические параметры кровотока (ИР) в яичниках пациенток в зависимости от метода лечения Основная группа, n = 50

Казанский медицинский журнал. 2017; 98 (1): 27-34.

Контрольная группа, n = 31

[Radzinskij V. E., Petrov Yu. A., Kalinina E. A.,

Показатели

До лечения

После лечения

р

До лечения

После лечения

р

ИР правого яичника

0,81 ± 0,02

0,57 ± 0,01

< 0,001

0,78 ± 0,02

0,72 ± 0,02

> 0,05

ИР левого яичника

0,72 ± 0,02

Polina M. L. Patogeneticheskie osobennosti makrotipov khronicheskogo endometrita [Patogenetic features of chronic endometritis macrotypes] // Kazanskij medicinskij zhurnal.

0,51 ± 0,01

< 0,001

0,69 ± 0,02

0,61 ± 0,02

Примечание. p – статистические различия в сравниваемых группах до и после.

8

макротипов хронического эндометрита //

> 0,05

2017; 98 (1): 27-34 (in Russian).] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Гинекология

Участие ERM-белков в регуляции клеточного цитоскелета и роль белка моэзин в патогенезе аденомиоза Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН Л. М. Манукян1 В. О. Зайратьянц, доктор медицинских наук, профессор К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук О. Н. Логинова, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Россия Резюме. Представлены данные о новых биологических маркерах аденомиоза. Описана роль ERM-белков в развитии и прогрессировании эндометриоза. Произведено углубленное изучение структуры, массы, локализации ERM-белков и их функциональной взаимосвязи с сигнальными путями Rho, RhoA, Rhoc, RhocK1, приводящей к усиленной миграции и адгезии клеток эктопического эндометрия. Описано, какие белки клеточной адгезии участвуют в связывании с доменом белка моэзина и функционируют как кросслинкеры между мембранными белками и цитоскелетом. Представлены данные о регуляции функции ERM-белков как кросслинкеров. С целью изучения функциональной роли ERM-белков описаны фенотипы мышей при присутствии и удалении белков моэзин, радиксин и эзрин по отдельности. Рассмотрены различные методы исследования экспрессии ERM-белков в эктопических и эутопических клетках эндометрия. Отдельно описана роль белков моэзин и эзрин в патогенезе аденомиоза и в прогрессировании патологического процесса. Изучена экспрессия моэзина в эктопических клетках эндометрия при аденомиозе, приводящая к прогрессированию патологического процесса. Описаны маркеры, участвующие в фосфорилировании белка моэзин, и маркеры, ингибирующие его активность, что благоприятно влияет на исход заболевания. Изучена экспрессия белка эзрин в эктопических клетках эндометрия в пролиферативную и секреторную фазы менструального цикла, описана его роль в развитии и прогрессировании аденомиоза, также изучены маркеры, активирующие и ингибирующие данный белок. Описаны формы онкологических заболеваний, при которых повышена экспрессия белков ERM-системы, что способствует более активному метастазированию раковых клеток и приводит к ухудшению прогноза заболевания. Изучено, какие биологические маркеры ингибируют активность ERM-белков, что способствует снижению метастазирования раковых клеток. Ключевые слова: эндометриоз, аденомиоз, патогенез, ERM-белки, моэзин, уникальный биомаркер аденомиоза. Для цитирования: Адамян Л. В., Манукян Л. М., Зайратьянц В. О., Арсланян К. Н., Логинова О. Н. Участие ERM-белков в регуляции клеточного цитоскелета и роль белка моэзин в патогенезе аденомиоза // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 09-13.

DOI: 10.26295/OS.2020.95.41.002

Participation of ERM proteins in the regulation of the cell cytoskeleton and the role of the moesin protein in the path ogenesis of adenomyosis L. V. Adamyan, L. M. Manukyan1, V. O. Zayratyants, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova Moscow State Medical Stomatological University n. a. A. I. Evdokimov, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia Abstract. Data on new biological markers of adenomyosis are presented. The role of ERM proteins in the development and progression of endometriosis is described. An in-depth study of the structure, mass, localization of ERM proteins and their functional relationship with the signaling pathways Rho, RhoA, Rhoc, RhocK1, leading to increased migration and adhesion of ectopic endometrial cells.

It describes which cell adhesion proteins are involved in binding to the moesin protein domain and function as crosslinkers between membrane proteins and the cytoskeleton. Data on the regulation of the function of ERM proteins as crosslinkers are presented. In order to study the functional role of ERM proteins, the phenotypes of mice with the presence and removal of the protein moesin, radixin and ezrin separately were described. Various methods of studying the expression of ERM proteins in ectopic and eutopic endometrial cells are considered. The role of the protein moesin and ezrin in the pathogenesis of adenomyosis and in the progression of the pathological process is described separately. The expression of moesin in ectopic endometrial cells in adenomyosis, leading to the progression of the pathological process, was studied. Markers involved in phosphorylation of the moesin protein and markers that inhibit moesin activity are described, which favorably affects the outcome of the disease. The expression of the ezrin protein in ectopic endometrial cells in the proliferative and secretory phases of the menstrual cycle was studied, its role in the development and progression of adenomyosis was described, as well as markers that activate and inhibit this 1Контактная информация: liana_manukyan_2015@inbox.ru protein were studied. It describes the forms of cancer diseases in ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

9

Гинекология which the expression of ERM system proteins is increased, which contributes to more active metastasis of cancer cells and leads to a worse prognosis of the disease. We have studied which biological markers inhibit the activity of ERM proteins, which helps to reduce cancer cell metastasis.

Keywords: endometriosis, adenomyosis, pathogenesis, ERM proteins, myosin, unique biomarker of adenomyosis.

For citation: Adamyan L. V., Manukyan L. M., Zayratyants V. O., Arslanyan K. N., Loginova O. N. Participation of ERM proteins in the regulation of the cell cytoskeleton and the role of the moesin protein in the path ogenesis of adenomyosis // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 09-13. DOI: 10.26295/OS.2020.95.41.002

елки моэзин, эзрин и радиксин (moezin, ezrin, radiksin) относятся к группе ERM-белков и являются общими кросслинкерами между актиновыми нитями и плазматическими мембранами, то есть они являются белками мембранно-цитоскелетных связей. Эти белки находятся на поверхностных структурах клеток: на микроворсинках, волокнах, мембранах, а также на участках клеточной инвазии, где актиновые нити связаны с плазматическими мембранами [1]. Белки ERM регулируют сигнальный путь Rho-гуанозин5-трифосфатазы (GTPase), которая участвует в регуляции цитоскелетной организации путем секвестрирования клеток [2]. Молекулярная масса ERM-белков составляет 82, 80 и 75 к ДА, и они показывают высокую идентичность с аминокислотами, в особенности в их амино- и карбоксиконцевых доменах. Домены ERM встречаются на многочисленных мембранно-ассоциированных сигнальных и цитоскелетных белках, таких как талин [3]. Эти домены состоят из трех структурных модулей (F1, F2, F3) и вместе образуют клеверобразную структуру, которая связывается с интегральными мембранными белками [4, 5]. Среди ERMбелков присутствуют белки к леточной адгезии – CD43, CD44 и молекула межклеточной адгезии (ICAM-2), которые содержат один трансмембранный домен, связываются с доменом белка моэзин и функционируют как кросслинкеры (сшиватели) между мембранными белками и цитоскелетом прямо или косвенно через белки каркаса [6]. Данджело и соавт. (2007) в своей работе сообщили, что белок эзрин образует комплекс с обменным белком GDP/GTP и индуцирует образование микроворсинок и мембран к леток. Функция ERM-белков как кросслинкеров регулируется взаимодействием меж ду их амино- и карбоксиконцевыми доменами [7-9]. Брамбилла и соавт. (2009), Федеричи и соавт. (2009) в свои х исследовани я х сообщи ли, что эзрин играет ключевую роль в процессах деления, адгезии и миграции клеток. Янг и соавт. ( 2009) в своей работе продемонстрировали, что эзрин участвует в процессах клеточной адгезии путем взаимодействия с молекулами адгезии, находящимися на поверхности клеток. Эзрин в активированном состоянии связывается с мембранными белками CD43, CD44, CD95, ICAM-1-3, syndecan-2, E-Cadherin с помощью N-концевого домена. Его С-концевой домен прикрепляет актиновые нити к плазматической мембране в определенных участках. Венг и соавт. (2005) в своем исследовании сообщили, что гиперэкспрессия эзрина ассоциирована с повышенной инвазивной активностью опухолевых клеток и у таких пациентов наблюдается низкая выживаемость. Ингибирование эзрина у мышей и у людей с онкологическими заболеваниями приводит к снижению метастазирования раковых клеток (Венг и соавт., 2005). Белки семейства GTPase регулируют форму клеток, участвуют в процессах адгезии и метастазирования через Rho/ roc-сигна льные пути (Этьен-Манневиль и Холл, 2002).

Б

10

Мартин-Виллар и соавт. (2006) в своем исследовании сообщили о влиянии эзрина на миграцию и деление к леток по сигнальному пути RhoА/RocK1. EM-белки (эзрин, моэзин) регулируют повышение активности RhoА путем взаимодействия с ингибитором диссоциации Rho (RhoGDI) от Rho-GTPase, что приводит к активированию RhoA, а следовательно, к усиленной миграции и метастазированию клеток. Другие исследования демонстрируют, что RocK может участвовать в регуляции подвижности клеток при метастазировании (Кларк и соавт., 2000). Киао Янг и соавт. (2011) в своей работе сообщили, что сигнальные пути ЕМ-белков (эзрин, моэзин)/Rho/RhocK) участвуют в миграции клеток эндометрия при эндометриозе. Экспрессия белков ERM специфична. Экспрессия белка эзрин выражена в тканях желудка, толстого и тонкого кишечника, а также в проксимальных канальцах и корпускулах почек. Экспрессия белка моэзин представлена в легких, селезенке, в почках и в эндотелии сосудов и в лимфоцитах [10, 11]. Радиксин высоко экспрессируется в печени. Экспрессия вышеуказанных белков тканеспецифична, и каждый белок ERM имеет уникальные физиологические функции. Кроме того, многие клетки экспрессируют все три типа ERM-белков с их паттернами, отличающимися по клеточной линии. Для изучения функциональной роли каждого белка ERM произведено их генное таргетирование и сравнивание фенотипов у мышей [12-17]. Фенотипы ERM-белков Фенотип мышей с белком моэзин Моэзин является доминирующим белком ERM, экспрессирующимся в тромбоцитах и тучных клетках. Исходя из этого, присутствие моэзина в фенотипе у мышей должно было привести к нарушению агрегации тромбоцитов и микровиллярному образованию тучных клеток. Однако результаты показали нормальную агрегацию тромбоцитов и нормальное образование тучных клеток без компенсаторного усиления активности эзрина и радиксина [18]. По данным Хашимото и соавт. (2008), фенотип мышей с моэзином показывает анома лии развития а львеолярной системы и аномальную экспрессию генов цитокинов и хемокинов при лечении блеомицином [19]. Также в литературе сообщается об аномалиях, наблюдаемых в лимфоцитах и нейтрофилах у мышей. Выход Т- и В-лимфоцитов из лимфоидных клеток у мышей задерживается, что приводит к снижению микробной активности и воспалению [20].

Liu и соавт. (2015) сообщили, что в основе всех этих фенотипов лежат определенные механизмы, а именно: ферментный домен моэзина связывается с доменом DH/PH GEFs и взаимодействует с ними на клеточной мембране, предотвращая их активацию Rho GTPase [20]. Таким образом, связывание моэзина усиливает активность Rho GTPase, индуцирует деление клеток в неправильном направлении и ингибирует хемотаксис. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Гинекология Отдельно следует дать определение данным белкам: DH/PH GEFs – это белки или белковые домены, которые активируют мономерные GTPases, стимулируя высвобождение гуанозиндифосфата (GDP), чтобы обеспечить связывание гуанозинтрифосфата (GTP); Rho GTPase – это семейство малых (~21 кДА) сигнальных G-белков, а также подсемейство Ras. Было показано, что члены семейства Rho GTPase регулируют многие аспекты внутриклеточной динамики актина и встречаются во всех эукариотических клетках, включая дрожжи и некоторые растения. Три члена семьи были подробно изучены: Cdc42, Rac1 и RhoA. Все белки G являются «молекулярными переключателями», а белки Rho играют определенную роль в развитии органелл, цитоскелетной динамике, движении клеток и других общих клеточных функциях. Фенотипы мышей с радиксином Ра диксин явл яется одним из доминиру ющи х ER Mбелков, экспрессия которых выражена на гепатоцитах и концентрирована на микроворсинках желчных канальцевых мембран, где наблюдается повышенная лекарственная устойчивость. Белок MRP2 способствует секреции конъюгированного билирубина в желчь за счет цитоплазматического домена MRP2. Фенотипы мышей с радиксином проявляют гипербилирубинемию, а у человека это проявляется в виде синдрома Дубина–Джонсона, который вызван мутацией ABCC2, кодирующими MRP2, а также слабовыраженного повреж дения печени (высокая концентрация щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови вследствие нарушения экспрессии белка MRP2 на BCMs) [21]. Радиксин также локализован на волосяных клетках внутреннего уха, что проявляется глухотой у мышей ввиду прогрессирующей дегенерации кохлеархной стереоцилии без явной вестибулярной дисфункции [22]. Радиксин, экспрессируемый в гиппокампе, участвует в высвобождении 5-альфа-субъединицы рецептора ГАМК, который опосредует тоническое торможение на цитоскелете актина [23]. У таких мышей происходит нарушение реверсивного обучения и кратковременной памяти ввиду высвобождения 5-а льфа-субъединицы рецептора ГАМК из актинового цитоскелета [24]. Фенотипы мышей с эзрином Эзрин высоко экспрессируется на эпителии кишечника. В исследовании группы ученых (2004) после удаления эзрина из эпителия кишечника мышей все эти мыши умерли вследствие нарушения морфогенеза кишечника [25]. С целью эксперимента белок эзрин был удален из эпителия кишечника мышей внутриутробно, что привело также к дефекту морфогенеза ворсинок в кишечнике и неонатальной гибели мышей [26]. В глазах эзрин также экспрессирован в апикальных микроворсинках, ретинальном пигментном эпителии и в клетках Мюллера. Бонилья и соавт. (2006) сообщили о снижении этих микроворсинок в раннем постнатальном периоде [27]. Из вышеуказанного материала следует, что все три белки семейства ERM имеют важное значение во многих процессах, происходящих в организме. Повреждения, полученные вследствие удаления белка эзрин, оказались намного тяжелее, чем белков радиксин и моэзин. В первом случае мыши умирали от дефекта морфогенеза кишечника [25], а в случае с моэзином и радиксином дефекты появлялись, но мыши могли прожить до зрелости с аномалиями печени ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

и лимфоцитов [21-24]. Некоторые мыши, у которых произведено уда ление эзрина, могли достичь зрелости, но у них наблюдались задержка роста, гипофосфатемия, остеома л яци я, вн у трипеченочный холестаз [27-29]. Данные результаты показывают, что только незначительное количество эзрина необходимо для их выживания, но этого недостаточно для протекания физиологических процессов в к летках желудка, кишечнике, канальцах почек и внутрипеченочных холангиоцитах. В париетальных клетках желудка экспрессируются все три вида ERM-белков, однако радиксин и моэзин не смогли компенсировать функцию эзрина (после его удаления) [30]. Лю и соавт. (2015) сообщили, что удаление моэзина у мышей вызывает снижение миграции нейтрофилов и хемотаксис, но присутствие эзрина не компенсирует функцию моэзина в нейтрофилах [31]. Исходя из вышесказанного следует, что функциональная избыточность ERM-белков возникает в условиях in vitro, и функциональные роли одного белка не могут быть компенсированы другими белками ERM. Роль ERM-белков в патогенезе аденомиоза В литературе мало работ, где описана роль ERM-белков в развитии эндометриоза. Есть единичные исследования значения белка моэзин в патогенезе аденомиоза [32]. Сверхэкспрессия белка моэзин, согласно данным литературы, связана с канцерогенезом различной этиологии, таким как колоректальная карцинома [34], рак поджелудочной железы [35], а также с метастазированием при меланоме [33]. Кобаяши и соавт. в своей работе продемонстрировали, что экспрессия моэзина выражена при плоскоклеточной карциноме полости рта [36], но, с другой стороны, Уянг и соавт. показали, что высокая экспрессия моэзина снижает процессы метастазирования клеток при раке желудочно-кишечного тракта [37]. Carneci и соавт. сообщили, что повышенная экспрессия моэзина способствует метастазированию клеток при раке молочной железы и негативному ответу при проведении гормональной терапии [38]. Исследования, которые проводили для оценки экспрессии моэзина при аденомиозе, показали, что повышенная экспрессия моэзина не связана с фазой менструального цикла и гормонозависимым механизмом. Японские ученые в 2014 г. произвели извлечение белков из нормального эндометрия и двух образцов с аденомиозом с использованием системы микродиссекции ткани. В целом из 260 белков 73 продемонстрировали выраженную экспрессию в очагах аденомиоза по сравнению с нормальным эндометрием. Из этих 73 белков были выделены следующие белки: люмикан, триозофосфатизомераза и моэзин, экспрессия которого выражена при злокачественных процессах [33, 40-45]. Экспрессия данных трех белков была проанализирована иммуногистохимическим исследованием с использованием 35 образцов аденомиоза, полученных в результате гистерэктомии. Экспрессия моэзина была выражена в стромальных клетках аденомиоза по сравнению с нормальным эндометрием, два других белка существенной разницы в экспрессии не продемонстрировали. Гиперэкспрессия моэзина при аденомиозе не показала какую-либо связь с фазой менструального цикла и другими клиническими данными пациенток. Однако углубленное исследование тканей, полученных при хирургическом лечении эндометриоза, показало, что значения иммуногистохимических показателей для эпителиальных и стромальных клеток находились в обратно пропорциональном соотношении с глубиной инвазии при аденомиозе.

11

Гинекология Для подтверждения гиперэкспрессии моэзина проведена дополнительная полимеразная цепная реакция с использованием свежих образцов аденомиоза в количестве 14, из них 9 продемонстрировали выраженную экспрессию моэзина по сравнению с нормальным эндометрием. Высокая экспрессия белка моэзина также была подтверждена посредством вестерн-блоттинга с использованием тех же 14 образцов, которые применяли при ПЦР, но в отличие от ПЦР все 14 препаратов продемонстрировали гиперэкспрессию белка моэзина. В данной работе проведено также исследование фосфорилированного моэзина и выяснено, что в тканях с аденомиозом повышена экспрессия фосфорилированного моэзина, тогда как в нормальном эндометрии он отсутствует. В 2011 г. китайские ученые произвели исследование эндометрия, полученного путем хирургического вмешательства, в секреторной и пролиферативной фазе менструального цикла у женщин с аденомиозом III-IV стадии распространения и у здоровых женщин с доброкачественными заболеваниями матки методом количественной РТ-ПЦР в реальном времени. Больные до исследования не проходили гормонального лечения, и у этих больных исключены различные аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, заболевания печени и щитовидной железы, артериальная гипертония. С целью получения более точных результатов данный эксперимент повторили три раза. Результаты продемонстрировали высокую экспрессию мРНК белка эзрин в эктопическом и эутопическом эндометрии. Однако экспрессия данных маркеров была существенно выше в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим и нормальным эндометрием. Также не наблюдалось существенной разницы в уровнях экспрессии мРНК белка эзрин в секреторную и пролиферативную фазу менструального цикла. Также в данном исследовании ингибирование активности белка эзрин специфическим белком-сирной приводило к снижению инвазивной активности стромальных клеток эндометрия. В эктопическом эндометрии тоже наблюдалась высокая экспрессия мРНК RhoA, Rhoc и RhocK1 – это цитоскелетные белки, являющиеся эффекторами подвижности клеток, что способствует миграции клеток, повышает их инвазивную способность, что является ключевым моментом в развитии аденомиоза и распространении патологического процесса. Так же в данном исследовании ингибирование активности белка эзрина приводило к значительному снижению белков Rhoc и RhocK1, но не RhoA. Rhoc способствует повышенной инвазии и миграции стромальных клеток эндометрия, роль эзрина в инвазии и миграции стромальных клеток эндометрия осуществляется под действием Rhoc/RocK1 (сигнальный путь), а не через RhoA/RocK1.

в участках, касающихся глубины инвазии. Исходя из всего вышесказанного, предполагается, что активированный моэзин имеет важное значение в процессах прогрессирования аденомиоза на ранних стадиях, но отношение повышенной экспрессии моэзина к инвазии опухолевых клеток остается не до конца изученным. Исходя из вышесказанного, следует, что гиперэкспрессия белка эзрин усиливает миграцию эктопических клеток эндометрия при аденомиозе. Также выявлена функциональная взаимосвязь между сигнальными путями эзрин/Rhoc/RocK1 в системе миграции эктопических клеток эндометрия. Высокая экспрессия белка эзрин в эктопическом эндометрии приводит к морфологическим изменениям в цитоскелете клеток эндометрия, что способствует процессам инвазии клеток. Кроме этого, гиперэкспрессия эзрина регулирует активность Rhoc и усиливает экспрессию Rhoc/ RocK1, способствуя адгезии клеток эндометрия. В научной литературе отсутствуют данные о роли белка радиксин в патогенезе аденомиоза.  Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ – проект 18-15-00165 «Современные клинико-морфологические и иммунобиологические аспекты генитального эндометриоза» (2018). Литература/References 1. Tsukita S., Yonemura S. Cortical actin organization: lessons from ERM (ezrin/ radixin/moesin) proteins // J. Biol. Chem. 1999; 274: 34507-34510.

2. Ivetic A., Ridley A. J. Ezrin/radixin/moesin proteins and Rho – GTPase signaling in leucocytes // Immunology. 2004; 112: 165-176.

3. Bretscher A., Edwards K., Fehon R. G. ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex / Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 586-599.

4. Pearson M. A., Reczek D., Bretscher A., Karplus P. A. Structure of the ERM protein moesin reveals the FERM domain fold masked by an extended actin binding tail domain // Cell. 2000; 101: 259-270.

5. Smith W. J., Nassar N., Bretscher A., Cerione R. A., Karplus P. A. Structure of the active N- erminal domain of ezrin. Conformational and mobility changes identify keystone interactions // J. Biol. Chem. 2003; 278: 4949-4956.

6. Yonemura S., Hirao M., Doi Y., Takahashi N., Kondo T., Tsukita S., Tsukita S. ezrin/radixin/moesin (ERM) proteins bind to a positively charged amino acid cluster in the juxta-membrane cytoplasmic domain of CD44, CD43, and ICAM-2 // J. Cell Biol. 1998; 140: 885-895.

7. D’Angelo R., Aresta S., Blangy A., Del Maestro L., Louvard D., Arpin M. Interaction of ezrin with the novel guanine nucleotide exchange factor PLEKHG6 promotes RhoG-dependent apical cytoskeleton rearrangements in epithelial cells // Mol. Biol. Cell. 2007; 18: 4780-4793.

8. Andre’oli C., Martin M., Le Borgne R., Reggio H., Mangeat P. Ezrin has properties to self-associate at the plasma membrane // J. Cell Sci. 1994; 107: 2509-2521.

9. Gary R., Bretscher A. Ezrin self-association involves binding of an N-terminal domain to a normally masked C-terminal domain that includes the F-actin binding site // Mol. Biol. Cell. 1995; 6: 1061-1075.

10. Berryman M., Franck Z., Bretscher A. Ezrin is concentrated in the apical

Выводы Моэзин – это ген, присутствующий во многих тканях и клетках, который участвует в регуляции актинового цитоскелета, в процессах адгезии клеток или спонтанной подвижности [39]. Моэзин активируется путем фосфорилирования, и различные сигналы активации управляют функциями этого белка. Фосфорилирование моэзина приводит к усилению подвижности клеток. При аденомиозе повышена экспрессия фосфорилированного моэзина по сравнению с нормальным эндометрием, и клетки, экспрессирующие фосфорилированный моэзин, способствуют дальнейшему прогрессированию аденомиоза. Значения иммуногистохимических исследований находились в обратно пропорциональном соотношении 12

microvilli of a wide variety of epithelial cells whereas moesin is found primarily in endothelial cells // J. Cell Sci. 1993; 105: 1025-1043.

11. Ingraffea J., Reczek D., Bretscher A. Distinct cell type-specific expression of scaffolding proteins EBP50 and E3KARP: EBP50 is generally expressed with ezrin in specific epithelia, whereas E3KARP is not // Eur. J. Cell Biol. 2002; 81: 61-68.

12. Amieva M. R., Furthmayr H. Subcellular localization of moesin in dynamic filopodia, retraction fibers, and other structures involved in substrate exploration, attachment, and cell-cell contacts // Exp. Cell Res. 1995; 219: 180-196.

13. Yang Q., Onuki R., Nakai C., Sugiyama Y. Ezrin and radixin both regulate the apical membrane localization of ABCC2 (MRP2) in human intestinal epithelial Caco-2 cells // Exp. Cell Res. 2007; 313: 3517-3525.

14. Magro F., Fraga S., Soares-da-Silva P. Interferon-gamma-induced STAT1mediated membrane retention of NHE1 and associated proteins ezrin, radixin ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Гинекология and moesin in HT-29 cells // Biochem. Pharmacol. 2005; 70: 1312-1319.

32. Rena Ohara, Hiroo Michikami, Yuko Nakamura, Akiko Sakata, Shingo Sakashita,

15. Woodward A. M., Crouch D. H. Cellular distributions of the ERM proteins in

Kaishi Satomi, Aya Shiba-Ishii, Junko Kano, Hiroyuki Yoshikawa и Masayuki

MDCK epithelial cells: regulation by growth and cytoskeletal integrity // Cell Biol. Int. 2001; 25: 205-213.

16. Yonemura S., Tsukita S., Tsukita S. Direct involvement of ezrin/radixin/

Noguchi. Moesin Overexpression Is a Unique Biomarker of Adenomyosis // Pathology International. 2014; 64; 115-122.

33. Estecha A., Sanchez-Martin L., Puig-Kroger A. et al. Moesin orchestrates cortical

moesin (ERM)-binding membrane proteins in the organization of microvilli in

polarity of melanoma tumour cells to initiate 3D invasion // J Cell Sci. 2009;

collaboration with activated ERM proteins // J. Cell Biol. 1999; 145: 1497-1509.

122: 3492-501.

17. Luciani F., Molinari A., Lozupone F., Calcabrini A., Lugini L., Stringaro A., Puddu P., Arancia G., Cianfriglia M., Fais S. P-glycoprotein-actin association through ERM family proteins: a role in P-glycoprotein function in human cells of lymphoid origin // Blood. 2002; 99: 641-648.

18. S. Tsukita S. Normal development of mice and unimpaired cell adhesion/cell motility/actin-based cytoskeleton without compensatory up-regulation of ezrin or radixin in moesin gene knockout // J. Biol. Chem. 1999; 274: 2315-2321.

19. Hashimoto S., Amaya F., Matsuyama H., Ueno H., Kikuchi S., Tanaka M., Watanabe Y., Ebina M., Ishizaka A., Tsukita S., Hashimoto S. Dysregulation of lung injury and repair in moesin-deficient mice treated with intratracheal bleomycin // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008; 295: L566-L574.

20. Liu X., Yang T., Suzuki K., Tsukita S., Ishii M., Zhou S., Wang G., Cao L., Qian F., Taylor S., Oh M. J., Levitan I., Ye R. D., Carnegie G. K., Zhao Y., Malik A. B., Xu J. Moesin and myosin phosphatase confine neutrophil orientation in a chemotactic gradient // J. Exp. Med. 2015; 212: 267-280.

21. Kikuchi S., Hata M., Fukumoto K., Yamane Y., Matsui T., Tamura A., Yonemura S., Yamagishi H., Keppler D., Tsukita S., Tsukita S. Radixin deficiency causes conjugated hyperbilirubinemia with loss of Mrp2 from bile canalicular membranes // Nat. Genet. 2002; 31: 320-325.

22. Kitajiri S., Fukumoto K., Hata M., Sasaki H., Katsuno T., Nakagawa T., Ito J., Tsukita S., Tsukita S. Radixin deficiency causes deafness associated with progressive degeneration of cochlear streocilia // J. Cell Biol. 2004; 166: 559-570.

23. Loebrich S., Bähring R., Katsuno T., Tsukita S., Kneussel M. Activated radixin is essential for GABAA receptor alpha5 subunit anchoring at the actin cytoskeleton // EMBO J. 2006; 25: 987-999.

24. Hausrat T. J., Muhia M., Gerrow K., Thomas P., Hirdes W., Tsukita S., Heisler F. F., Herich L., Dubroqua S., Breiden P., Feldon J., Schwarz J. R., Yee B. K., Smart T. G., Triller A., Kneussel M. Radixin regulates synaptic

34. Abiatari I., Esposito I., Oliveira T. D. et al. Moesin-dependent cytoskeleton remodelling is associated with an anaplastic phenotype of pancreatic cancer // J Cell Mol Med. 2010; 14: 1166-1179.

35. Kim C. Y., Jung W. Y., Lee H. J., Kim H. K., Kim A., Shin B. K. Proteomic analysis reveals overexpression of moesin and cytokeratin 17 proteins in colorectal carcinoma // Oncol Rep. 2011; 27: 608-620.

36. Kobayashi H., Sagara J., Kurita H. et al. Clinical significance of cellular distribution of moesin in patients with oral squamous cell carcinoma // Clin Cancer Res. 2004; 10: 572-580.

37. Ou-Yang M., Liu H. R., Zhang Y., Zhu X., Yang Q. ERM stable knockdown by siRNA reduced in vitro migration and invasion of human SGC-7901 cells // Biochimie. 2011; 93: 954-961.

38. Carmeci C., Thompson D. A., Kuang W. W., Lightdale N., Furthmayr H., Weigel R. J. Moesin expression is associated with the estrogen receptor-negative breast cancer phenotype // Surgery. 1998; 124: 211-217.

39. Louvet-Vallee S. ERM proteins: From cellular architecture to cell signaling // Biol Cell. 2000; 92: 305-316.

40. Nikitovic D., Katonis P., Tsatsakis A., Karamanos N. K., Tzanakakis G. N. Lumican, a small leucine-rich proteoglycan // IUBMB Life. 2008; 60: 818-823.

41. Naito Z. Role of the small leucine-rich proteoglycan (SLRP) family in pathological lesions and cancer cell growth // J Nippon Med Sch. 2005; 72: 137-145.

42. Tamesa M. S., Kuramitsu Y., Fujimoto M. et al. Detection of autoantibodies against cyclophilin A and triosephosphate isomerise in sera from breast cancer patients by proteomic analysis // Electrophoresis. 2009; 30: 2168-2181.

43. Robert J., Van Rymenant M., Lagae F. Enzymes in cancer. III. Triosephosphate isomerase activity of human blood serum in normal individuals and in individuals with various pathological conditions // Cancer. 1961; 14: 1166-1174.

44. Mikuriya K., Kuramitsu Y., Ryozawa S. et al. Expression of glycolytic enzymes

GABAA receptor density and is essential for reversal learning and short-term

is increased in pancreatic cancerous tissues as evidenced by proteomic

memory // Nat. Commun. 2015; 6: 1-17.

profiling by two-dimensional electrophoresis and liquid chromatography-mass

25. Saotome I., Curto M., McClatchey A. I. Ezrin is essential for epithelial organization and villus morphogenesis in the developing intestine // Dev. Cell.

2004; 6: 855-864.

26. Casaletto J. B., Saotome I., Curto M., McClatchey A. I. Ezrin-mediated apical integrity is required for intestinal homeostasis // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011; 108: 11924-11929.

27. Bonilha V. L., Rayborn M. E., Saotome I., McClatchey A. I., Hollyfield J. G. Microvilli defects in retinas of ezrin knockout mice // Exp. Eye Res. 2006; 82, 720-729.

28. Hatano R., Fujii E., Segawa H., Mukaisho K., Matsubara M., Miyamoto K., Hattori T., Sugihara H., Asano S. Ezrin, a membrane cytoskeletal cross-linker, is essential for the regulation of phosphate and calcium homeostasis // Kidney Int. 2013; 83: 41-49.

29. Hatano R., Akiyama K., Tamura A., Hosogi S., Marunaka Y., Caplan M. J., Ueno Y., Tsukita S., Asano S. Knockdown of ezrin causes intrahepatic cholestasis by the dysregulation of bile fluidity in the bile duct epithelium // Hepatology.

2015; 61: 1660-1671.

30. Tamura A., Kikuchi S., Hata M., Katsuno T., Matsui T., Hayashi H., Suzuki Y., Noda T., Tsukita S., Tsukita S. Achlorhydria by ezrin knockdown: defects in the

spectrometry/mass spectrometry // Int J Oncol. 2007; 30: 849-855.

45. Giretti M. S., Fu X. D., De Rosa G. et al. Extra-nuclear signalling of estrogen receptor to breast cancer cytoskeletal remodelling, migration and invasion // PLoS ONE. 2008; 3: e2238.

46. Brambilla D., Fais S. The Janus-faced role of ezrin in ‘linking’ cells to either normal or metastatic phenotype // Int J Cancer. 2009; 125: 2239-2245.

47. Clark E. A., Golub T. R., Lander E. S., Hynes R. O. Genomic analysis of metastasis reveals an essential role for RhoC // Nature. 2000; 406: 532-535.

48. Etienne-Manneville S., Hall A. Rho GTPases in cell biology // Nature. 2002; 420: 629-635.

49. Federici C., Brambilla D., Lozupone F., Matarrese P., de Milito A., Lugini L., Iessi E., Cecchetti S., Marino M., Perdicchio M. et al. Pleiotropic function of ezrin in human metastatic melanomas // Int J Cancer. 2009; 124: 2804-2812.

50. Martı´n-Villar E., Megı´as D., Castel S., Yurrita M. M., Vilaro´ S., Quintanilla M. Podoplanin binds ERM proteins to activate RhoA and promote epithelialmesenchymal transition // J Cell Sci. 2006; 119: 4541-4553.

51. Ornek T., Fadiel A., Tan O., Naftolin F., Arici A. Regulation and activation of ezrin protein in endometriosis // Hum Reprod. 2008; 23: 2104-2112.

52. Weng W. H., Ahlen J., Astrom K., Lui W. O., Larsson C. Prognostic impact

formation/expansion of apical canaliculi in gastric parietal cells // J. Cell Biol.

of immunohistochemical expression of ezrin in highly malignant soft tissue

2005; 169: 21-28.

sarcomas / Clin Cancer Res. 2005; 11: 6198-6204.

31. Liu X., Yang T., Suzuki K., Tsukita S., Ishii M., Zhou S., Wang G., Cao L., Qian F., Taylor S., Oh M. J., Levitan I., Ye R. D., Carnegie G. K., Zhao Y.,

53. Qiao-Ying Jiang, Jian-Mei Xia, Hai-Gang Ding, Xiang-Wei Fei, Jun Lin and Rui-Jin Wu. RNAi-mediated blocking of ezrin reduces migration of ectopic

Malik A. B., Xu J. Moesin and myosin phosphatase confine neutrophil

endometrial cells in еndometriosis // Molecular Human Reproduction. 2012; 18

orientation in a chemotactic gradient // J. Exp. Med. 2015; 212: 267-280.

(9): 435-441.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

13

Гинекология

Клинические особенности повреждений мозга при ассоциированных с беременностью тромбозах вен и синусов головного мозга Н. О. Мамедова*, 1 Р. К. Ширалиева**, доктор медицинских наук, профессор Р. Л. Гасанов**, доктор медицинских наук, профессор * Республиканская клиническая больница им. М. Мир-Касумова, Баку, Азербайджан ** Азербайджанский государственный институт усовершенствования врачей им. А. Алиева, Баку, Азербайджан Резюме. Тромбозы церебральных вен и венозных пазух являются нарушениями мозгового кровообращения и в силу своей небольшой распространенности и отсутствия патогномоничной симптоматики вызывают трудности при диагностике и лечении. В последние годы широко распространенные методы неинвазивной визуализации головного мозга способствуют увеличению их прижизненной диагностики. В статье затрагиваются клинические особенности повреждений паренхимы головного мозга у пациентов с тромбозами вен и венозных синусов головы на фоне протекающей беременности. Целью исследования было изучение клинических особенностей повреждений паренхимы головного мозга у пациентов с ассоциированными с беременностью тромбозами вен и венозных синусов головы. В исследование было включено 46 женщин с тромбозом венозных пазух головного мозга, выявленных на МРТ. Критерием включения был тромбоз венозных пазух головного мозга, возникший во время беременности и раннем послеродовом периоде (до 12 недель после родов). Изучение клинических особенностей пациенток с тромбозами вен и венозных синусов, ассоцированных с беременностью, показало, что имеется ряд клинических синдромов, которые чаще встречаются при сочетания тромбоза с поражением паренхимы мозга. Исследование выявило, что при поражении паренхимы головного мозга достоверно чаще встречаются фокальные и генерализованные судороги по сравнению с пациентками без ее поражения. Верифицировано, что количество больных с нарушением сознания при поступлении и смертностью достоверно не отличалось у пациенток с поражением и без поражения паренхимы мозга. Таким образом, изучение женщин с верифицированными тромбозами вен во время беременности и после нее показало, что наличие очаговых поражений мозга приводит к манифестации судорожных проявлений и отягощает течение не только данной беременности, но и дальнейший прогноз здоровья этих женщин. Ключевые слова: церебральные венозные синусы, беременность, тромбоз. Для цитирования: Мамедова Н. О., Ширалиева Р. К., Гасанов Р. Л. Клинические особенности повреждений мозга при ассоциированных с беременностью тромбозах вен и синусов головного мозга // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 14-17. DOI: 10.26295/OS.2020.73.18.003

Clinical features of brain injures in pregnancy associated vein trombosis and sinus of the brain N. O. Mamedova*, 1, R. K. Shiralieva**, R. L. Gasanov** * Republican Clinical Hospital named after M. Mir-Kasumov, Baku, Azerbaijan ** Azerbaijan State Institute of Advanced Medical Studies named after A. Aliyev, Baku, Azerbaijan Abstract. Cerebral veins and venous sinus thrombosis are disorders of the cerebral circulation, and due to their small prevalence and lack of pathognomonic symptoms, cause difficulties in diagnosis and treatment. In recent years, widespread non-invasive brain imaging techniques have been shown to increase their intravital diagnosis. The article touches upon the clinical features of damage to the brain parenchyma in patients with thrombosis of the veins and venous sinuses of the head associated with pregnancy. The aim of the study was to study the clinical features of damage to the brain parenchyma in patients with pregnancy-associated vein thrombosis and venous sinuses of the head. The study included 46 sick women with thrombosis of the venous sinuses of the brain detected by MRI. The inclusion criterion was thrombosis of the venous sinuses of the brain that occurred during pregnancy and the early postpartum period (up to 12 weeks after delivery). A study of the clinical features of patients with TBI associated with pregnancy showed that there are a number of syndromes that are more common in the presence of damage to brain tissue. The study showed that with damage to brain tissue, focal and generalized convulsions are significantly more likely to occur compared with patients without lesions. According to our work, patients with PTM and BPTM did not statistically significantly differ in the level of impaired consciousness at admission or in mortality. Thus, a study of patients with brain damage with sinus and head vein thrombosis associated with pregnancy showed that focal structural damage somewhat worsens the clinical course of the disease.

Keywords: cerebral venous sinuses, pregnancy, thrombosis.

For citation: Mamedova N. O., Shiralieva R. K., Gasanov R. L. Clinical features of brain injures in pregnancy associated vein trombosis and sinus of the brain // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 14-17. DOI: 10.26295/OS.2020.73.18.003

1Контактная

14

информация: doktornara84@mail.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Гинекология ромбозы церебральных вен и венозных пазух являются редкой причиной нарушений мозгового кровообращения, вызывающей трудности при диагностике и лечении. В силу своей небольшой распространенности и отсутствия патогномоничной симптоматики довольно широко используемые методы неинвазивной визуализации головного мозга повышают возможности его прижизненной диагностики [1]. После начала «эры КТ/МРТ» стало возможным представление об истинной распространенности тромбозов вен и синусов (ТВИС) в структуре сосудистых заболеваний головного мозга. Клиническая картина ТВИС проявляется, как правило, различными симптомами нарушения венозной гемодинамики. Гипертензионный синдром, проявляющийся сильной головной болью, изменением уровня сознания, судорожными состояниями, является практически облигатным при данной патологии [2]. Имеется огромное количество причин и факторов, предрасполагающих к возникновению тромбозов венозной системы головного мозга. Эти расстройства включают хирургические и гинекологически-акушерские причины тромбоза глубоких вен ног, генетические и приобретенные протромботические расстройства, беременность, роды, онкологические, гематологические болезни, васкулиты, другие воспалительные системные заболевания и инфекции, а также ряд локальных причин – таких как опухоли головного мозга, артериовенозные мальформации, травмы головы, инфекции лица, головы и шеи (ушей, пазух, ротовой полости и т. д.) [3]. Наряду с расстройствами венозной гемодинамики при ТВИС нередко встречается поражение непосредственно мозговой ткани (паренхимы) как ишемического, так и геморрагического характера. Указанные изменения, являющиеся осложнением ТВИС, вносят еще больше разнообразия в клиническую картину заболевания, создают серьезные терапевтические проблемы, тем самым ухудшая прогноз заболевания. По данным ряда исследований, старший возраст, мужской пол, тромбирование глубоких вен головы, сочетание тромбоза пазух с геморрагическим кровоизлиянием и расстройство уровня сознания являются показателями неблагоприятного прогноза болезни [4]. В последние годы отмечается «омоложение» сосудистых заболеваний головного мозга [5]. Особое место в этом плане занимает женский пол [6, 7]. Беременность, роды и ранний послеродовой период, преэклампсия и эклампсия, прием ора льных контрацептивов и ряд схожих патогенетических состояний являются этиологическими факторами,

Т

Рис. 2. Пациентка Б., 22 года. МРТ: тромбоз верхнего сагиттального синуса, прямого синуса и внутренних мозговых вен

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

26

Общее ПМ БПМ

15 11

11 5

2 0

7

6

4

2

До 20 лет

21-25 лет

26-30 лет

3

Старше 31

Рис. 1. Распределение ТВИС среди обследованных больных

приводящими к развитию острых сосудистых заболеваний головного мозга у женщин [8]. Исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования было изучение клинических особенностей повреждений паренхимы головного мозга у пациенток с ассоциированными с беременностью тромбозами вен и венозных синусов головного мозга. Пациенты и методы исследования Исследование проведено в неврологическом и реанимационном отделениях Республиканской клинической больницы им. М. Мир-Касумова г. Баку в период 2015-2019 гг. В исследование были включены 46 больных женщин в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст – 26,2 ± 5,1 года) с выявленным на МРТ тромбозом венозных пазух головного мозга, возникшим во время беременности и раннем послеродовом периоде (до 12 недель после родов). Критерием исключения являлись пациентки с аномалиями внутримозговых структур, последствиями травм мозга, артериовенозными мальформациями, последствиями проведенных внутримозговых оперативных вмешательств. С первого дня постановки диагноза ТВИС больные привлека лись к исследованию. Показатели индекса массы тела, гиперлипидемии, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология, инсульт в анамнезе, случаи тромбоза глубоких вен нижних конечностей представляли особый интерес. У всех пациенток проанализирована клиническая картина болезни, проведен стандартный физикальный осмотр, выполнены общий и биохимический анализ крови, ЭКГ, трансторакальная ЭхоКГ, МРТ/КТ – венография,

Рис. 3. Пациентка И., 28 лет. МРТ: тромбоз верхнего сагиттального синуса

Рис. 4. Пациентка У., 30 лет. Тромбоз верхнего сагиттального синуса, прямого синуса и внутренних мозговых вен 15

Гинекология МРТ головного мозга, МРТ-ангиография, коагулограмма, определен уровень гомоцистеина в крови, антитела к фосфолипидам и кардиолипину. Наряду с этим изучалось течение беременности, связь сосудистой катастрофы с периодом гестации и ее осложнения, вспомогательные репродуктивные технологии, множественные роды или аборты. Статистический анализ полученных данных был проведен с помощью программы Stаtistica for Windows 10. Вычислены средняя арифметическая (медиана), стандартное отклонение. Номинальные данные, такие как клинические, демографические, радиологические, изучены с использованием критерия χ2. Статистически достоверными считались результаты при наличии р < 0,05. Результаты Исследование продемонстрировало, что из 46 женщин у 29 ТВИС сочетался с повреждением ткани мозга (ПТМ), а у 17 – не отмечалось повреждений в мозговой ткани (БПТМ). Средний возраст группы ПТМ составлял 26,6 ± 3,8 года, группы БПТМ – 27,6 ± 4,3 года. Распределение больных по возрасту показало, что наиболее часто ТВИС встречается в возрасте 26-30 лет. Эта возрастная группа составляла 53% (26 больных) от общего числа больных. Второй по частоте встречаемости была возрастная группа 21-25 лет. Ни в одной возрастной группе достоверной разницы по количеству больных между ПТМ и БПТМ выявлено не было. У всех 46 больных с помощью нейровизуализационных методов исследования был диагностирован тромбоз венозных синусов и вен головного мозга различной локализации. Исследование показало, что у больных поражение различных венозных синусов встречается как изолированно, так и в комплексе, в сочетании с другими синусами и венами (рис. 1-4). Исходя из этого, во время подсчета результатов группировка производилось по наиболее грубо пораженному, синдромообразующему синусу. Анализ показал, что в нашем исследовании наиболее часто венозный тромботический процесс встречался как в верхнем сагиттальном синусе, так и в верхнем саггитальном синусе в сочетании с другими венами (21 больная – 46%), чуть меньше (9 больных – 20%) в поперечном синусе (табл. 1). Остальные синусы и мозговые вены были вовлечены в незначительном количестве случаев.

Таблица 1 Локализация венозного тромбоза Венозная система

Общее, n = 46

ПТМ, n = 29

БПТМ, n = 17

Изолированно ВСС или же ВСС в сочетании с другими синусами

21

13

8

Изолированно ПС или же ПС в сочетании с другими синусами

9

6

3

Изолированно Пр.С или же Пр.С в сочетании с другими синусами

6

4

2

Изолированно СС или же СС в сочетании с другими синусами

2

1

1

Изолированно другие глубокие вены мозга

5

3

2

Изолированно поверхностные корковые вены мозга

3

2

1

Примечание. ВСС – верхний сагиттальный синус; ПС – поперечный синус; Пр.С – прямой синус; СС – сигмовидный синус.

16

Таблица 2 Поражения головного мозга у больных ТВИС Тип повреждения мозга

Представленность, %

Венозный инфаркт (всего), из них венозный инфаркт с геморрагическим компонентом

23 (79%) 7 (24%)

Паренхиматозное кровоизлияние

6 (21%)

Внутрижелудочковое кровоизлияние

0

Субарахноидальное кровоизлияние

0

Таблица 3 Распределение очага поражения головного мозга у больных ТВИС Локализация повреждения головного мозга

Венозный инфаркт, n = 16

Венозный инфаркт с геморрагией, n=7

Паренхиматозное кровоизлияние, n=6

Кортикосубкортикальная

13

5

4

Базальная

3

2

2

Стволовая

-

-

-

Мозжечковая

-

-

-

Ни в одной группе обследованных по локализации тромботического процесса между ПТМ и БПТМ статистически достоверной разницы не было обнаружено. У 29 (63%) пациентов тромбозы пазух и вен головного мозга привели к повреждению ткани мозга (табл. 2). Наиболее часто встречалось поражение головного мозга по типу венозного инфаркта – 23 больных (79%), из них 7 (24%) пациентов с венозным инфарктом с геморрагическим компонентом и 6 (21%) больных с паренхиматозным кровоизлиянием. Интересно отметить, что в нашем исследовании внутрижелудочкового и субарахноидального кровоизлияния зафиксировано не было. Наиболее часто обнаружена кортико-субкортикальная локализация поражения ткани мозга (табл. 3). У 22 пациентов очаг поражения был локализован в кортико-субкортикальной области. У 7 больных локализация очага поражения была базальной, из них у 2 обнаружен билатеральный таламический очаг, у одной больной – поражение в области правого хвостатого ядра. Поражения в области ствола мозга и в области мозжечка не зафиксировано. Изучение клинических особенностей больных с ТВИС, ассоциированных с беременностью, показало, что имеется ряд синдромов, которые чаще встречаются при поражении ткани мозга (табл. 4). Так, при поражении головного мозга головные боли и головокружения встречаются достоверно чаще, чем при отсутствии очагового повреждения ткани мозга. Очаговое повреждение мозга более часто (100%) приводит к фокальной неврологической симптоматике, что выражается в виде нарушений двигательной и чувствительной сферы. В группе БПТМ в 5 случаях (30%) была зафиксирована фокальная неврологическая симптоматика, в основном в виде поражения глазодвигательных нервов. Исследование выявило, что при поражении ткани мозга фокальные и генерализованные судороги достоверно чаще встречаются по сравнению с больными без ее поражения. По данным нашей работы, больные с ПТМ и БПТМ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Гинекология статистически достоверно не отличались по уровню нарушения сознания при поступлении и по смертности. Обсуждение Настоящее исследование было посвящено изучению клинических и нейровизуализационных особенностей повреждений мозга при тромбозах пазух и вен головы, ассоциированных с беременностью. Известно, что период беременности, непосредственно сами роды и ранний послеродовой период являются опасными в плане возникновения сосудисто-мозговых катастроф вследствие гиперкоагулопатий, частых специфических расстройств ауторегуляторных механизмов мозгового кровоснабжения, таких как преэклампсия, эклампсия [9]. Основная часть обследованных пациентов были в возрасте 25-30 лет, что примерно соответствует возрасту планирования беременности в нашем регионе. Распределение по возрасту было одинаково в группах больных с повреждением головного мозга и без него. По данным ряда исследований, у женщин возраст старше 20 лет соответствует наибольшему проценту возникновения тромбозов венозных пазух головы [10]. В нашем исследовании наиболее часто имело место поражение верхнего сагиттального синуса, расположенного изолированно или же в сочетании с другими венозными системами (46%). Вторым по частоте был поперечный синус (20%). Разницы по частоте встречаемости между изучаемыми группами установлено не было. Вопрос о частоте поражения пазух и вен головы до сих пор остается открытым. Поверхностная венозная система поражается чаще, чем глубокая, и наиболее распространенными местами тромбозов являются поперечные, верхние сагиттальные, сигмовидные и прямые пазухи [11]. По данным ряда исследований, наиболее часто поражается верхний сагиттальный синус в сочетании c поперечным синусом [11]. Наше исследование показало, что имеется ряд синдромов, которые практически облигатны при поражениях мозга во время тромбозов синусов. На головную боль жаловались 100% больных с ПМ. Исследования, проведенные ранее, демонстрируют достаточно частое (от 47% до 90%) присутствие данного синдрома при тромбозах вен и пазух [13]. Причиной частой головной боли, по мнению исследователей, являются раздражение стенок венозных пазух образовавшимся тромбом и его вторичное воспаление, а также нарушение венозного дренажа, увеличивающее внутричерепное давление [14]. Следует отметить, что в группе БПТМ также чаще встречались головные боли. Их интенсивность в обеих группах колебалась от средней до сильной по визуально-аналоговой шкале боли и проявлялась гипертензионными особенностями. Поражение ткани мозга, независимо от характера процесса (ишемического или же геморрагического), приводило к появлению в клинике заболевания очаговых неврологических синдромов. Моторные и сенсорные расстройства были наиболее частыми фокальными проявлениями поражения мозга. В нашем исследовании не было больных с локализацией процесса в мозжечковой и стволовой зоне. В ряде исследований также приводятся данные о высокой частоте (от 43% до 93%) локального неврологического дефицита у больных с ТВИС в сочетании с повреждением мозга [16]. Очень серьезным очаговым неврологическим синдромом при ТВИС являются фокальные и генерализованные, одиночные и серийные судороги. В отличие от артериальных инсультов, венозные тромбозы характеризуются высокой частотой судорожного синдрома [17]. Этот показатель в зависимости от изученных групп ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Таблица 4 Клинические особенности изучаемых групп больных ТВИС ПТМ, n = 29

БПТМ, n = 17

Возраст

Характеристика

26,6 ± 3,8

27,6 ± 4,3

Головная боль

29 (100%)

15 (88%)

Головокружение

20 (69%)

11 (65%)

Фокальная неврологическая симптоматика

29 (100%)

5 (30%)

Расстройство сознания

7 (24%)

5 (30%)

Фокальные и/или генерализованные судороги

24 (83%)

8 (47%)

Смертность

4 (12%)

3 (18%)

Достоверность

р < 0,05

р < 0,05

больных колеблется от 24% до 53%. По данным нашего исследования, в группе больных БПТМ судорожный синдром был зафиксирован в 47% случаев, а в группе с ПТМ судороги выявлялись у 83% пациентов. Судорожные синдромы были как фокальные (от легкого подергивания лицевой мускулатуры до унилатерального тонического, тонико-клонического) с адверсивным компонентом, так и генера лизованные с потерей сознания. Очаги поражения с кортико-субкортикальной локализацией в 100% случаях сопровождались судорожным синдромом. Выводы Так им образом, изу чение пациентов с повреж дением паренхимы головного мозга при тромбозах пазух и вен головы, ассоциированных с беременностью, показало, что очаговые структурные повреждения ухудшают клиническое течение и прогноз этих женщин. Отсутствие достоверной разницы между группами по уровню смертности, по-видимому, объясняется недостаточным количеством больных, привлеченных к обследованию, и может стать предметом для дальнейших научных изысканий. 

Литература/References 1. Agrawal K., Burger K., Rothrock J. F. Cerebral Sinus Thrombosis // J. Headache.

2016; 56 (8): 1380-1389.

2. Bousser M. G., Chiras J., Bories J., Castaigne P. Cerebral venous thrombosis-a review of 38 cases // J. Stroke. 1985; 16 (2): 199-213.

3. Bousser M.-G., Ferro J. M. Cerebral venous thrombosis: an update // J. Neurology. 2007; 6: 162-170.

4. Shakibajahromi B., Borhani-Haghighi A., Ghaedian M., Feiz F., Molavi Vardanjani H., Safari A., Salehi A.., Mowla A. Early, Delayed and Expanded Intracranial Hemorrhage in сerebral venous thrombosis // Acta. Neurol. Scand., 2019; 10: 145-176.

5. Sarti С., Rastenyte D., Cepaitis Z., et al. National Center for Health Statistics 2000; 38: 188-32.

6. Jacobs B.S., Boden-Albala B., Lin I.F. Stroke in the young in the northern Manhattan stroke study // Stroke. 2002; 33: 2789-2793.

7. Rasura M., Spalloni A., Ferrari M., et al. A case series of young stroke in Rome // Eur J. Neurol. 2006; 13: 146-152.

8. Roach R. E. J., Helmerhorst F. M., Lijfering W. M., Stijnen T., Algra A., Dekkers O. M. The risk of heart attack and stroke in women using birth control pills. Cochrane Database of Systematic Reviews. Plain Language Summaries. 2018. Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

17

Эндокринология

Образования надпочечников: тактика ведения Л. Ю. Моргунов, доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Россия Резюме. Частота выявления новообразований надпочечников постоянно возрастает, их распространенность составляет 1-10%. Хотя в каждом случае необходимо выявить гормональную активность и злокачественный потенциал, большая часть из них представлена гормонально неактивными и доброкачественными аденомами. Примерно пятая часть образований надпочечников после дальнейшей верификации представляет собой гормонально активные или карциномы, требующие оперативного лечения. Основная цель визуализирующих исследований при инциденталомах состоит в своевременном выявлении злокачественных опухолей; для определения характеристик новообразований используют компьютерную томографию, магнитнорезонансную томографию и при необходимости ряд радиоизотопных исследований. Размер выявленного на компьютерных томограммах образования, превышающий 4-6 см, его неровный край или неоднородность структуры, коэффициент ослабления 10 единиц Хаунсфилда или выше при неконтрастном исследовании, вымывание контрастного вещества через 10 или 15 минут менее чем на 40%, кальцификация и инвазия в окружающие ткани предполагают злокачественность поражения надпочечников, вероятность этого повышается при сочетании данных признаков. Разработанные методы визуализации и лабораторная оценка с большой достоверностью позволяют судить об их морфологической структуре и функциональности. В настоящее время разработаны принципы наблюдения за ростом и гормональной активностью образований надпочечников, однако вопросы длительного динамического наблюдения за ними остаются малоизученными. Ключевые слова: инциденталома надпочечника, синдром Кушинга, гормональная активность, рак надпочечника. Для цитирования: Моргунов Л. Ю. Образования надпочечников: тактика ведения // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 18-23.

DOI: 10.26295/OS.2020.98.90.004

Аdrenal tumors: management tactics L. Yu. Morgunov Peoples' Friendship University of Russia, Моscow, Russia Abstract. Detection of adrenal neoplasms frequency is increasing constantly, their estimated at 1 to10%. Although in each case it is necessary to identify hormonal activity and malignant potential, most of them are represented by hormone inactive and benign adenomas.

Approximately a fifth of the adrenal formations after further verification are hormone-active or carcinomas that require surgical treatment.

The main goal of imaging studies in adrenal incidentalomas is the timely detection of malignant tumors; to determine the characteristics of neoplasms, computed tomography, magnetic resonance imaging and, if necessary, a number of radioisotope studies are used. The size of the lesion detected on computed tomograms exceeding 4-6 cm, its uneven edge or heterogeneity of the structure, an attenuation coefficient of 10 Hounsfield units or higher with a non-contrast study, washout of the contrast agent after 10 or 15 minutes by less than 40%, calcification and invasion in the surrounding tissues suggest the malignancy of the adrenal gland lesion, the likelihood of this increases with a combination of these signs. The developed visualization methods and laboratory evaluation allow to assess their morphological structure and functionality with high confidence. The principles of monitoring the growth and hormonal activity of adrenal formations had been currently developed, but the aspects of the long-term dynamic monitoring remain poorly understood.

Keywords: adrenal incidentaloma, Cushing’s syndrome; hormone activity; adrenocortical carcinoma.

For citation: Morgunov L. Yu. Аdrenal tumors: management tactics // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 18-23. DOI: 10.26295/ OS.2020.98.90.004

О

бразования надпочечников, случайно обнаруженные при визуальном исследовании, выполненном по причинам, не связанным с их патологией, носят название инциденталом (ИН). Как правило, образования менее 1 см не именуются ИН, и дополнительные диагностические тесты рекомендуются лишь для объемных процессов, превышающих данный размер, при отсутствии клинических симптомов гормональной активности. Быстрое развитие технологий визуализации в последние годы существенно повысило шансы на их обнаружение.

Контактная информация: morgunov.l.y@mail.ru 18

Распространенность ИН составляет от 1% до 8,7% [1] и увеличивается с возрастом, гендерные различия отсутствуют. Например, в стационары Италии ежегодно госпитализируются около 1 450 000 пациентов, у 58 000 из них выявляются ИН [2].

N. Unger (2019) полагает, что распространенность ИН несколько выше – около 3% и увеличивается до 10% у пожилых людей; у 15% пациентов с ИН выявляются признаки их гормональной активности [3]. Хотя данная патология встречается достаточно редко, ее клиническое и экономическое бремя представляется весомым, а вопросы длительного динамического наблюдения пока остаются без ответа.

11-20% выявляемых образований надпочечника являются гормонально активными; с самым высоким риском смертЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология ности ассоциированы феохромоцитомы, поэтому их наличие требуется исключить в первую очередь. В 80% случаев в надпочечниках выявляются гормонально неактивные и доброкачественные образования, в то время как распространенность феохромоцитомы составляет от 3,0% до 6,0% адренокортикальной карциномы – от 2,0% до 5,0%. Надпочечник – место метастазирования различных видов рака, встречающихся в 1-2% случаев [4, 5]. Если у пациента ранее выявлялись злокачественные опухоли иной локализации, вероятность того, что ИН окажется метастазом рака, составляет почти 50%. По данным J. T. Lenert с соавт. (2001), адренокортикальная карцинома встречается в 4-5% случаев, но прогноз неблагоприятен из-за частого ее выявления в далеко зашедшей стадии, а ее рецидив является достаточно распространенным явлением. В надпочечник часто метастазирует рак легких, почек, толстой кишки, молочной железы, пищевода, поджелудочной железы, печени или желудка, а сами метастазы нередко бывают двусторонними [6]. Метастатические поражения, как правило, неоднородны по структуре, имеют края неправильной формы и являются двусторонними в 10-15% случаев [7]. Национальное многоцентровое исследование, проведенное по инициативе министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии в период с 1999 по 2004 г., включало 3672 случая ИН у 1874 мужчин и 1738 женщин; средний возраст 58,1 ± 13,0 лет. Средний размер ИН составил 3,0 ± 2,0 см; диаметр образований оказался значимо большим у пациентов с верифицированными адренокортикальными карциномами, феохромоцитомами, развернутым синдромом Кушинга, миелолипомами, метастазами рака, кистами и ганглионевромами (p < 0,01). 50,8% всех ИН были представлены нефункционирующими аденомами, в то время как у 10,5% выявлялся субклинический гиперкортицизм, у 3,6% – развернутый синдром Кушинга, у 8,5% – феохромоцитома и 5,1% – синдром Конна. Адренокортикальный рак имел место в 1,4% (n = 50) случаев [8]. Ретроспективное когортное исследование пациентов, которым выполнялась компьютерная томография (КТ) брюшной полости в период с 2005 по 2010 гг., не имевших анамнеза заболеваний надпочечников, ставило целью выявить взаимосвязь между ИН и риском летального исхода. Из 42575 взрослых, которым выполнялось КТ брюшной полости, у 969 выявлены ИН; 2907 составили группу контроля (отсутствие ИН при КТ). Все 3876 субъектов вошли в анализ выживаемости (общий период наблюдения 31182 человеко-года, медиана наблюдения 8,9 года [6,9-10,7]). Смертность от всех причин оказалась значительно выше среди пациентов с ИН (353/969, 36,4%) по сравнению с группой контроля (919/2907, 31,6%); разница в 7,6 на 1000 человеко-лет; отношение рисков с поправкой на множество переменных величин (ОР) 1,14; (95% ДИ 1,003-1,29). Наличие ИН ассоциировалось с высокой частотой злокачественных новообразований (ОР 1,61; 95% ДИ 1,22-2,12), сахарного диабета (СД) (ОР 1,43; 95% ДИ 1,18-1,71), сердечной недостаточности (ОР 1,32; 95% ДИ 1,07-1,63), заболеваний периферических сосудов (ОР 1,28; 95% ДИ 1,95-1,56), почек (ОР 1,21; 95% ДИ 1,01-1,44) и хронических заболеваний легких (ОР 1,22; 95% ДИ 1,01-1,46) по сравнению с контролем. Таким образом, ИН, ассоциируясь с повышенным риском летального исхода, могут в этом отношении представлять собой клинически ценный биомаркер [9]. Каждая ИН требует подробной гормональной и визуальной оценки. Понимание критичности оценки биохимических и визуальных тестов, а также ложноположительных и ложноотрицательных результатов позволяет оптимизировать диаЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

гностический процесс, а комплексно анализируемые факторы могут способствовать снижению количества ненужных и повторяющихся в динамике тестов. Кроме того, это может означать отказ от неоправданно глубокой диагностики [10]. Основная цель визуализирующих исследований при ИН состоит в своевременном выявлении злокачественных опухолей; для определения характеристик новообразований используют КТ, магнитно-резонансную томографию (МРТ) и при необходимости ряд радиоизотопных исследований. Шкала линейного ослабления излучения, применяемая в КТ и измеряемая в единицах Хаунсфилда (ЕХ), является лучшим способом дифференцировки доброкачественных и злокачественных образований [11]. В качестве диагностического критерия доброкачественного образования при проведении КТ без контрастного усиления используется коэффициент ослабления ≤ 10 ЕХ, специфичность этого критерия составляет 71-79% при чувствительности 96-98% [12]. Хотя биохимические и визуализирующие исследования для выявления бессимптомного гиперкортицизма, альдостеронизма, феохромоцитомы и злокачественных новообразований должны проводиться у всех пациентов с ИН, необходимость комплексного обследования возникает не всегда. Так, для диагностики миелолипомы достаточно проведения КТ (плотность образования в данном случае не превышает 30 ЕХ) [13]. Размер выявленного на КТ образования, превышающий 4-6 см, его неровный край или неоднородность структуры, коэффициент ослабления 10 ЕХ или выше при неконтрастном исследовании, вымывание контрастного вещества через 10 или 15 минут менее чем на 40%, кальцификация и инвазия в окружающие ткани предполагают злокачественность поражения надпочечников, вероятность этого повышается при сочетании данных признаков [14]. Как правило, при наличии доброкачественного образования имеет место быстрое вымывание контраста, при злокачественном – более медленное при возрастании усиления контрастирования [15].

E. Foo с соавт. (2018) провели ретроспективный анализ данных 96 пациентов с целью выявления предикторов злокачественности ИН и оценки алгоритма стратификации риска. Исследование проводилось в период с 2004 по 2014 гг.; 66 пациентам выполнялась адреналэктомия, 30 наблюдались в динамике. Осуществлялся однофакторный анализ, включающий демографические показатели пациентов, КТ-характеристики размера, плотности и структуры выявленного образования надпочечников, а также гормональные исследования. Распространенность рака надпочечников составила 8%; предикторами злокачественности оказались размер опухоли (р = 0,0016), относительный процент вымывания менее 40% (р = 0,0178), повышенный уровень свободного кортизола мочи (р = 0,0176) и дигидроэпиандростерон-сульфата (р = 0,0061), а также молодой возраст (р < 0,0001). КТ-характеристики в виде большого размера, высокой плотности и гетерогенности образования в значительной степени ассоциировались со злокачественным ростом. Тем не менее алгоритм стратификации риска, использующий лишь такие параметры, как размер и плотность, может не позволить выявить злокачественные новообразования меньшего объема [16]. Доброкачественная аденома надпочечника наиболее вероятна, если однородная структура органа демонстрирует низкую плотность (верхнее пороговое значение 10 ЕХ) на КТ без контрастирования, абсолютное усиление вымывания превышает 60% и/или относительное его усиление превосходит 40% при КТ с контрастированием. Если аденому надпочечника нельзя достоверно верифицировать на основании этих 19

Эндокринология критериев, следует оценить другие характеристики визуализации, предполагающие выявление кисты или миелолипомы. Несмотря на неспецифичность и существующие ограничения, важную роль для дифференциации доброкачественных и злокачественных поражений играет позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ (ПЭТ-КТ) с введением 18F-фтордезоксиглюкозы (большее поглощение радиофармпрепарата отмечается при раке). Если клинический и/или гормональный скрининг предполагает наличие феохромоцитомы, рассматривается дополнительная диагностика в виде ПЭТ-КТ с 18F-дигидроксифенилаланином или сцинтиграфия с 123I-метайодобензилгуанидином [17]. Образования надпочечников могут увеличиваться в размере у 5-20% пациентов в течение 4 лет с момента первоначального выявления, что должно ориентировать клиницистов на поиск злокачественного поражения и порою требует проведения аспирационной биопсии. Ее чувствительность и специфичность при диагностике злокачественных новообразований у пациентов с ИН составляет от 81% до 96% и от 99% до 100% соответственно [18], однако потребность в ней существенно снизилась в связи с усовершенствованием методов визуализации. Тонкоигольная биопсия образования надпочечника показана для дифференциальной диагностики метастатической опухоли при отсутствии признаков метастазов иной локализации у пациентов с раком легких, молочной железы, почек или меланомой [19].

N. Yilmaz с соавт. (2020) проанализировали результаты обследования 755 пациентов (средний возраст 56 лет) с ИН размерами более 1 см. У 71,8% пациентов образования оказались гормонально неактивными, среди прочих доминировал (15,8%, n = 119) субклинический гиперкортицизм. Частота развернутого синдрома Кушинга, феохромоцитомы и первичного гиперальдостеронизма составила 4,9% (n = 37), 3,8% (n = 29) и 3,7% (n = 28) соответственно. Адренокортикальный рак выявлен в 1,5% случаев (n = 11). Из 755 пациентов 43% (n = 325) регулярно наблюдались более 6 месяцев, медиана наблюдения составила 24 месяца (6-120). В общей сложности 17 (5,2%) гормонально неактивных аденом трансформировались в гормонально активные, у 15 (4,6%) выявился субклинический синдром Кушинга (ССК). За время наблюдения у 24% (n = 78) пациентов размер образования увеличился на 5-9 мм, а у 11,7% (n = 38) – более чем на 10 мм. У 4% (n = 13) больных имело место образование диаметром ≥ 10 мм во втором надпочечнике. У пациентов, наблюдавшихся более 2 лет, увеличение и появление новых образований надпочечников регистрировались чаще. 14 пациентам (4,3%) была выполнена адреналэктомия вследствие увеличения размера опухоли или появления гормональной активности [20].

Y. L. Ye и соавт. (2016) провели ретроспективный анализ клинических данных пациентов с новообразованиями надпочечников в период с 1998 по 2012 гг. Из 529 ИН наиболее часто диагностировались гормонально неактивные образования надпочечников (ГНОН) – 424, из гормонально активных 69 были представлены феохромоцитомой, у 16 обнаружены признаки гиперкортицизма, 6 – ССК, 13 – гиперальдостеронизм; в 36 случаях диагностировалась адренокортикальная карцинома. При размерах образования ≤ 4 см более чем в 95% случаев оно оказывалось доброкачественным; при превышении 6 см в 33% злокачественным. 249 пациентам с размером опухоли ≤ 4 см была выполнена адреналэктомия. После гистологической верификации феохромоцитома и адренокортикальная карцинома уже не представлялись большой редкостью. Размер образования, превышающий 4 см, являлся показанием к адреналэктомии [21].

20

L. L. Li с соавт. (2017) изучили ретроспективные данные 1941 пациента с ИН, госпитализированных в отделение эндокринологии в период с 1997 по 2016 гг.; мужчин – 984 (50,70%), средний возраст – 52 года. Наибольшая частота ССК, первичного гиперальдостеронизма и феохромоцитомы наблюдалась у пациентов с размерами образований 2,1-4,0, 2,0 и 4,0-6,0 см соответственно. Гистологические исследования подтвердили, что при превышении образованием 6 см частота рака резко возрастала, а многофакторный логистический регрессионный анализ продемонстрировал, что размер опухоли имел сильную корреляцию с развитием злокачественности (ОШ = 1,043, 95% ДИ 1,033-1,054, р < 0,001). Размер образования, превышающий 4 см, являлся признаком дифференциации злокачественных опухолей от доброкачественных; чувствительность – 89,19%, специфичность – 69,91%. У 140 пациентов имело место двустороннее поражение. При оценке гормонального статуса у 1411 (72,69%) больного выявлялось нефункционирующее образование, у 152 (7,83%) – ССК, у 82 (4,33%) – первичный гиперальдостеронизм. При двустороннем поражении отмечалась большая частота ССК (18,57% против 7,10%, р < 0,001, р = 0,006), а размер образования свыше 46 мм служил маркером отличия злокачественных опухолей от доброкачественных (чувствительность – 88,2%, специфичность – 95,5%) [22, 23]. ГНОН, размер которых составляет 4 см или менее, подлежат динамическому наблюдению с помощью КТ и оценки их гормональной функциональности. Риск увеличения размеров ГНОН через 1, 2 и 5 лет составляет 6%, 14% и 29%, а вероятность выявления гормональной активности – 17%, 29% и 47% соответственно. Частота возникновения развернутого синдрома Кушинга составляет менее 1%, а бессимптомного гиперкортицизма может достигать 11%. Относительно крупное образование (более 3 см) имеет более высокий потенциал бессимптомной гиперсекреции гормонов, достигающий пика спустя 3-4 года от момента выявления [24]. Доброкачественные аденомы надпочечников редко становятся злокачественными, а превращение гормонально неактивной в функционирующую не вызывает серьезных проблем в тактике лечения. Однако существуют противоречия в рекомендациях по дальнейшему наблюдению таких пациентов. Учитывая рост расходов на здравоохранение, возможные ложноположительные результаты и риск, связанный с облучением при КТ-сканировании, в ряде случаев проведение повторных обследований не является необходимым [25]. M. Terzolo с соавт.

(2011) полагают, что при размере образования надпочечников менее 2 см и плотности менее 10 ЕХ при КТ-сканировании в повторной визуализации необходимости нет, а если размер образования остается неизменным в течение года, дальнейшее наблюдение также не рекомендуется [26]. При выявлении образования надпочечников размером менее 4 см и плотностью более 10 ЕХ рекомендуется проводить повторную визуализацию через 3-6 месяцев после первоначального обследования и ежегодно в течение 1-2 лет после этого. В соответствии с рекомендациями Европейского общества эндокринологии и Европейской сети по изучению опухолей надпочечников, в проведении дальнейшей КТ-визуализации у пациентов с образованием надпочечников менее 4 см и четкими признаками доброкачественности при первичном обследовании необходимости нет [27].

E. Vassilatou с соавт. (2009), изучив данные 77 пациентов с ИН диаметром 1,0-6,0 см (в среднем 2,5 см), у которых КТ и гормональные исследования проводились каждые 1-2 года в течение 1-13 лет, сообщили, что вероятность трансформации ГНОН в гормонально активную аденому составляет ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология 3,8% через год и 6,6% через 5 лет, у большинства пациентов выявляется бессимптомный гиперкортицизм. Относительно крупные образования (более 3 см) с высокой вероятностью могут вызывать бессимптомную гиперсекрецию гормонов, достигающую пика через 3-4 года. Таким пациентам целесообразно проводить ежегодные гормональные тесты в течение не менее 5 лет с момента первоначального обнаружения опухоли [28]. Цель проведенного M. Tasaki с соавт. (2019) ретроспективного исследования заключалась в оценке роста и развития гормональной гиперсекреции ИН при динамическом наблюдении. В период с 2000 по 2016 г. у 314 больных были диагностированы образования надпочечников, после исключения пациентов с явными эндокринными нарушениями или при верификации метастазов в надпочечники группу наблюдения составили 108 больных с ГНОН. 15 из них выполнялась адреналэктомия из-за исходно большого размера опухоли, гистологическое исследование подтвердило рак в 2 случаях. Из оставшихся 93 увеличение размеров образования более чем на 1,0 см верифицировалось у 8,6% пациентов, которое наблюдалось в среднем в течение 61,5 месяца (4-192 мес).

11 пациентам, у которых в дальнейшем выявлялся рост образования, выполнена адреналэктомия; злокачественного роста не подтверждено ни в одном случае. Из оставшихся только у 2,4% наблюдался рост образования; гормональной активности ни в одном случае не наблюдалось. Увеличение размеров ГНОН не коррелировало с трансформацией в рак, таким образом, необходимость в повторных рентгенологических и гормональных исследованиях при длительном наблюдении за такими пациентами отсутствует [29].

M. T. Corwin с соавт. (2018) провели исследование с целью оценки частоты выявления злокачественных образований при случайно обнаруженной двусторонней гиперплазии или образованиях надпочечников. Пациенты исключались из исследования, если ранее диагностировался рак или имелось подозрение на гормонально активное образование надпочечника. Образования верифицировались как доброкачественные или злокачественные на основе данных КТ или МРТ, стабильности визуальных параметров в течение 1 года или клинического наблюдения в течение 2 и более лет. Средний размер образования составлял 1,8 см (диапазон от 0,7 до 4,9 см), не выявлялось случаев рака или его метастазов (95% ДИ 0,00-0,023). В 111 случаях из 113 роста размеров при последующем обследовании не отмечалось, в одном случае увеличение составило 26% за 8,1 года, еще в одном – 59% за 12,4 года (!). Из ИН, выявленных на КТ, 73 представляли собой аденомы надпочечников и два – миелолипомы. В 60 случаях выявления на КТ сомнительных признаков злокачественности ни одно из образований не трансформировалось в рак, поэтому повторная инструментальная визуализация таких поражений была поставлена под сомнение [30].

T. Li с соавт. (2018) провели комплексный анализ 559 ИН, выявленных у пожилых жителей Китая в период с 2002 по 2017 гг. (мужчин – 41,25%, средний возраст – 74,39 ± 9,03 года). 61% пациентов не демонстрировали никакой симптоматики, однако после дообследования у 41,34% выявлялись гипергликемия, повышенное артериальное давление, гипокалиемия и т. д. В общей сложности 281 пациенту выполнена адреналэктомия, а остальные 278 наблюдались в динамике. За время наблюдения субклинический гиперкортицизм выявлен у 8,99% пациентов; размер образований увеличивался в среднем на 3,92% в год (1,96 ± 0,09 мм). Авторы полагают, что биохимическое ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

и морфологическое наблюдение за пациентами пожилого возраста ИН должно проводиться каждые 5 лет [31]. ССК – наиболее распространенный тип функционального образования надпочечников, составляющий от 5% до 25% [32]. Большая разница в распространенности обусловлена противоречивыми критериями диагностики. Хотя не существует четких рекомендаций относительно периода наблюдения для таких пациентов, рекомендуется проводить им ежегодные гормональные тесты в течение 5 лет и визуализацию образования с периодичностью 3-6 месяцев в первый год и затем – ежегодно в течение 2 лет [33]. Гормонально активные образования надпочечников односторонней локализации или подозрительные на рак должны быть удалены хирургическим путем; при выявлении односторонних, явно доброкачественных и нефункциональных образований надпочечников, размер которых не превышает 4 см, в оперативном лечении необходимости нет [34]. Международные рекомендации по ведению ИН становятся все более консервативными, так как основываются на растущем количестве данных, свидетельствующих о низкой вероятности их трансформации в гормонально активные или злокачественные. Z. Goh с соавт. (2020) проводили наблюдение за 101 пациентом из Новой Зеландии в течение 3 лет, у которых первоначально выявлялись либо доброкачественные ГНОН, либо проявляющиеся субклиническим гиперкортицизмом. Размеры большей части ИН оставались неизменными или уменьшались при повторной визуализации, в то время как у 5% пациентов отмечалось увеличение размеров образования более чем на 5 мм. У 92 пациентов исходно была диагностировано ГНОН, а у 9 – субклинический гиперкортицизм. Через 3 года (диапазон наблюдения 2,9-4,7 года) у 5 из 9 пациентов с субклиническим гиперкортицизмом отмечалась нормализация уровней кортизола (44%), а у 5 развился развернутый синдром Кушинга (5%). Это исследование продемонстрировало низкую вероятность развития гормональной активности или злокачественной опухоли при динамическом наблюдении, что определяет более консервативный подход к ведению пациентов с ИН [35]. Предложения по дальнейшему наблюдению пациентов с доброкачественными или гормонально неактивными образованиями надпочечников основываются на разрозненных исследованиях. Американская ассоциация эндокринных хирургов (AAES), Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) и Европейское общество эндокринологии разработали согласованные рекомендации по визуализации, функциональной оценке и наблюдению пациентов с ИН [36, 37], которые делают целесообразным регулярное определение уровня кортизола и катехоламинов для всех пациентов и выборочное – альдостерона у пациентов с АГ. Повторная визуализация при подозрении на рак необходима в случае неопределенного злокачественного потенциала при первичном обнаружении. При анализе результатов 5063 КТ брюшной полости у 4678 пациентов, выполненных в период с 2011 по 2014 гг., у 209 (4,5%) выявлены образования надпочечников. 87 (1,9%) пациентов были включены в анализ; больные со злокачественными образованиями надпочечников или с подозрением на них исключались из него. У 22 (25,3%) пациентов гормональное исследование выполнялось выборочно, в том числе у 20 (23%) предполагалась феохромоцитома, у 19 (21,8%) – гиперкортицизм, из 44 пациентов с гипертонической болезнью лишь у 8 (18,2%) исключался первичный гиперальдостеронизм. Большинству пациентов выполнялась КТ с контрастным усилением (57/87; 65,6%). Из 30 пациентов при проведении КТ без контрастного 21

Эндокринология усиления у 19 выявлялись образования плотностью ≤ 10 ЕХ, что свидетельствует о доброкачественности процесса, 46 из 67 пациентов (69%) с сомнительными признаками злокачественности (плотность > 10 ЕХ) (69%) выполнялась повторная визуализация. 105 врачам первичного звена, чьи пациенты включались в исследование, была разослана стандартизированная анкета, состоящая из 16 вопросов. Большинство специалистов первичного звена полагали, что подавляющей части пациентов с ИН и отсутствием клинической симптоматики не требуется гормональная оценка (71%) или последующее наблюдение (72%). Проведенное исследование демонстрирует необходимость междисциплинарного подхода к наблюдению пациентов с ИН путем взаимодействия между эндокринологами, хирургами и врачами общей практики [38]. Европейское общество эндокринологии (ESE) опубликовало рекомендации по ведению пациентов с ИН (2017), которые полагают возможным воздержаться от повторного гормонального исследования у пациентов с ИН с нормальным уровнем гормонов при первоначальной верификации образования. Рекомендации ESE также полагают нецелесообразным выполнять повторную визуализацию при размерах образования менее 4 см и явных признаках доброкачественности. Однако на сегодняшний день не существует достаточных доказательств, подтверждающих нецелесообразность динамического биохимического и морфологического наблюдения у пациентов с ИН даже при изначально выявленных доброкачественных и гормонально неактивных образованиях надпочечников, поэтому желательно оценивать структурные признаки и уровень гормонов по крайней мере в течение 5 лет [39]. Обобщая рекомендации, предложенные Американской ассоциацией клинических эндокринологов, Американской ассоциацией эндокринных хирургов, Национальным институтом здоровья США, J. M. Lee с соавт. (2017) свидетельствуют о том, что при наличии образования менее 4 см требуется КТ-визуализация через 6 месяцев, не превышающая в дальнейшем 2 лет, а также проведение гормональных тестов – ежегодно в течение 4-5 лет [40]. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов ориентируют на нецелесообразность динамического наблюдения при низкоплотных гормонально неактивных опухолях по данным первичной КТ, в этих случаях также не показан мониторинг гормональной активности. Исключение составляют новые клинические проявления (появление или клиническое прогрессирование артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения, остеопороза), о чем необходимо предупредить пациента. При неопределенном злокачественном потенциале образования требуется контроль размеров через 3-6 мес, а при увеличении максимального размера опухоли за короткий период на 5 мм или росте объема опухоли на 20% необходимо рассмотреть вопрос об оперативном лечении. При наличии ССК показан ежегодный контроль уровня кортизола и мониторинг коморбидных состояний (артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения, остеопороза) [41]. Тем не менее круг заболеваний, могущих являться потенциальными предикторами появления гормональной активности ИН, настолько широк, что сводит на нет ограничения к проведению дополнительных визуализирующих и лабораторных исследований в динамике. Так, распространенность артериальной гипертензии среди населения РФ достигает 39,7% [42]. Реальная численность пациентов с СД в РФ составляет не менее 9 млн человек и во всем мире возросла более чем в 2 раза за последние 10 лет [43].

22

Распространенность ожирения среди россиян с возрастом линейно возрастает у мужчин с 14,3% до 36,3%, а у женщин – с 10,7% до 52,3% [44]. Остеопорозом в России страдают не менее 14 млн человек (10% населения страны), еще у 20 млн граждан России имеет место остеопения [45]. Таким образом, тактика в отношении диагностики, наблюдения и ведения пациентов с новообразованиями надпочечников у разных исследователей практически одинакова. Вопросы лечения пациентов со злокачественными и гормонально активными образованиями решены, но результаты длительного наблюдения за больными с доброкачественными ГНОН пока отсутствуют. Темой для дискуссий остается специальность врача, обеспечивающего дальнейшее наблюдение за пациентом (эндокринолог, врач общей практики, онколог, хирург). Вероятно, создание единого регистра больных с образованиями надпочечников даже в пределах крупного мегаполиса позволит определиться с периодом их наблюдения и тактикой дальнейшего ведения.  Литература/References 1. Mansmann G., Lau J., Balk E., Rothberg M., Miyachi Y., Bornstein S. R. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management // Endocr Rev. 2004; 25: 309-340.

2. Nuzzo V., Attardo T., Augello G., Brancato D., Canale C., Camerlingo S., Coretti F., Franco A., Giacometti F., Gambacorta M., Loreno M., Maffettone A., Provenzano V., Zuccoli A. A clinical audit: diagnostic and epidemiological evaluation of the adrenal incidentaloma // Minerva Endocrinol. 2020; 45 (1): 18-28. DOI: 10.23736/S0391-1977.18.02780-3.

3. Unger N. Adrenal incidentaloma: Diagnostic and therapeutic concept from an endocrinological perspective // Chirurg. 2019; 90 (1): 3-8.

DOI: 10.1007/s00104-018-0739-6.

4. Cawood T. J., Hunt P. J., O'Shea D., Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? // Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-527.

5. Ramsetty A., Bragg S., Bradford S., Bain J. Endocrine Conditions in Older Adults: Adrenal Tumors // FP Essent. 2018; 474: 28-32.

6. Lenert J. T., Barnett C. C., Kudelka A. P., Sellin R. V., Gagel R. F., Prieto V. G., et al. Evaluation and surgical resection of adrenal masses in patients with a history of extra-adrenal malignancy // Surgery. 2001; 130: 1060-1067.

7. Barzon L., Scaroni C., Sonino N., Fallo F., Gregianin M., Macri C., et al.

Incidentally discovered adrenal tumors: endocrine and scintigraphic correlates // J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 55-62.

8. Ichijo T., Ueshiba H., Nawata H., Yanase T. A nationwide survey of adrenal incidentalomas in Japan: the first report of clinical and epidemiological features // Endocr J. 2020; 67 (2): 141-152. DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0486.

9. Taya M., Paroder V., Bellin E., Haramati L. B. The relationship between adrenal incidentalomas and mortality risk // Eur Radiol. 2019; 29 (11): 6245-6255.

DOI: 10.1007/s00330-019-06202-y.

10. Cyrańska-Chyrek E., Grzymisławska M., Ruchała M. Diagnostic pitfalls of adrenal incidentaloma // Endokrynol Pol. 2017; 68 (3): 360-377.

DOI: 10.5603/EP.2017.0028.

11. Kanagarajah P., Ayyathurai R., Manoharan M., Narayanan G., Kava B. R. Current concepts in the management of adrenal incidentalomas // Urol Ann. 2012; 4: 137-144.

12. Terzolo M., Stigliano A., Chiodini I., Loli P., Furlani L., Arnaldi G., et al. AME position statement on adrenal incidentaloma // Eur J Endocrinol. 2011; 164: 851-870.

13. Caoili E. M., Korobkin M., Francis I. R., Cohan R. H., Platt J. F., Dunnick N. R., et al. Adrenal masses: characterization with combined unenhanced and delayed enhanced CT // Radiology. 2002; 222: 629-633.

14. Ilias I., Sahdev A., Reznek R. H., Grossman A. B., Pacak K. The optimal imaging of adrenal tumours: a comparison of different methods // Endocr Relat Cancer.

2007; 14: 587-599.

15. Ansquer C., Scigliano S., Mirallie E., Taieb D., Brunaud L., Sebag F., et al. 18FFDG PET/CT in the characterization and surgical decision concerning adrenal ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология masses: a prospective multicenter evaluation // Eur J Nucl Med Mol Imaging.

2010; 37: 1669-1678.

16. Foo E., Turner R., Wang K. C., Aniss A., Gill A. J., Sidhu S., Clifton-Bligh R., Sywak M. Predicting malignancy in adrenal incidentaloma and evaluation of a novel risk stratification algorithm // ANZ J Surg. 2018; 88 (3): E173-E177.

DOI: 10.1111/ans.13868.

17. Wale D. J., Wong K. K., Viglianti B. L., Rubello D., Gross M. D. Contemporary

25. Cawood T. J., Hunt P. J., O'Shea D., Cole D., Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? // Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-527.

26. Terzolo M., Stigliano A., Chiodini I., Loli P., Furlani L., Arnaldi G., et al. AME position statement on adrenal incidentaloma // Eur J Endocrinol. 2011; 164: 851-870.

27. Fassnacht M., Arlt W., Bancos I., Dralle H., Newell-Price J., Sahdev A., et al.

imaging of incidentally discovered adrenal masses // Biomed Pharmacother.

Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology

2017; 87: 256-262. DOI: 10.1016/j.biopha.2016.12.090.

Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the

18. Quayle F. J., Spitler J. A., Pierce R. A., Lairmore T. C., Moley J. F., Brunt L. M. Needle biopsy of incidentally discovered adrenal masses is rarely informative and potentially hazardous // Surgery. 2007; 142: 497-502.

19. Young W. F. The incidentally discovered adrenal mass // N Engl J Med. 2007; 356: 601-610.

20. Yilmaz N., Avsar E., Tazegul G., Sari R., Altunbas H., Balci M. K. Clinical Characteristics and Follow-Up Results of Adrenal Incidentaloma // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2020, Jan 20. DOI: 10.1055/a-1079-4915.

21. Ye Y. L., Yuan X. X., Chen M. K., Dai Y. P., Qin Z. K., Zheng F. F. Management

Study of Adrenal Tumors // Eur J Endocrinol. 2016; 175: G1-G34.

28. Vassilatou E., Vryonidou A., Michalopoulou S., Manolis J., Caratzas J., Phenekos C., et al. Hormonal activity of adrenal incidentalomas: results from a long-term follow-up study // Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 70: 674-679.

29. Tasaki M., Kasahara T., Takizawa I., Saito K., Nishiyama T., Tomita Y. Limited significance of repeated long-term radiological and hormonal examination in nonfunctioning adrenal incidentalomas // Int Braz J Urol. 2019; 45 (3): 503-513.

DOI: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2018.0235.

30. Corwin M. T., Chalfant J. S., Loehfelm T. W., Fananapazir G., Lamba R., Mayo-

of adrenal incidentaloma: the role of adrenalectomy may be underestimated //

Smith W. W. Incidentally Detected Bilateral Adrenal Nodules in Patients

BMC Surg. 2016; 16 (1): 41. DOI: 10.1186/s12893-016-0154-1.

Without Cancer: Is Further Workup Necessary? // AJR Am J Roentgenol. 2018;

22. Li L. L., Zhao L., Dou J. T., Yang G. Q., Gu W. J., Lü Z. H., Ba J. M., Mu Y. M., Lu J. M., Pan C. Y. Clinical value of tumor size in the evaluation of adrenal incidentalomas // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2017; 97 (42): 3324-3328. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.42.011.

23. Li L., Yang G., Zhao L., Dou J., Gu W., Lv Z., Lu J., Mu Y. Baseline Demographic and Clinical Characteristics of Patients with Adrenal Incidentaloma from a Single Center in China: A Survey // Int J Endocrinol. 2017; 2017: 3093290.

DOI: 10.1155/2017/3093290.

24. Libe R., Dall'Asta C., Barbetta L., Baccarelli A., Beck-Peccoz P., Ambrosi B.

210 (4): 780-784. DOI: 10.2214/AJR.17.18543.

31. Li T., Li W., Fang X., Lv Q., Song Y., Shi Y. Comprehensive analysis on 559 cases of adrenal incidentalomas in the elderly Chinese // Aging Med (Milton). 2018; 1 (1): 35-38. DOI: 10.1002/agm2.12006 32. Zeiger M. A., Siegelman S. S., Hamrahian A. H. Medical and surgical evaluation and treatment of adrenal incidentalomas // J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 2004-2015.

33. Chiodini I. Clinical review: diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism // J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1223-1236.

Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas // Eur J Endocrinol. 2002; 147: 489-494.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

23

Эндокринология

Архитектоника клинических, гормональных и инструментальных методов диагностики инсулиномы и возможности ее лечения О. В. Цыганкова*, **, 1, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Антипенко** С. С. Байрамова**, *** А. Б. Молчанов*** О. В. Епифанцева*** * ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, Новосибирск, Россия ** НИИТПМ – филиал ФГБНУ ФИГ ИЦиГ СО РАН, Новосибирск, Россия *** ГБУЗ НСО ГКБ СМП № 2, Новосибирск, Россия Резюме. Гипогликемии не только значительно снижают качество жизни пациентов, но и относятся к жизнеугрожающим состояниям. При развитии клинико-лабораторных признаков гипогликемии, независимо от наличия или отсутствия углеводных нарушений, необходимо уточнить этиологию ее появления. Одной из причин спонтанных гипогликемий, возникающих преимущественно натощак, является инсулинома – нейроэндокринная опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса, неконтролируемо секретирующая инсулин, которая в 5-10% случаев является злокачественной. Золотым стандартом обследования считается проба с 72-часовым голоданием, во время которой подтверждается характерный симптомокомплекс – триада Уиппла. В настоящее время имеется большой арсенал методов визуализации, включая сцинтиграфию, позитронно-эмиссионную/компьютерную томографию, инвазивные методы диагностики. Хирургическое лечение должно проводиться при подтверждении диагноза, даже если опухоль не удалось визуализировать дооперационно. Для контроля симптомов злокачественной инсулиномы используются аналоги соматостатина короткого и длительного действия, как патогенетическое лечение применяются интерферон альфа, химиотерапия. При метастазировании в печень возможно проведение циторедуктивных вмешательств (радиочастотная аблация, эмболизация и химиоэмболизация печеночных артерий). Ведутся исследования по применению радиотаргетной терапии. Ключевые слова: гипогликемия, инсулинома, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, литературный обзор. Для цитирования: Цыганкова О. В., Антипенко А. Г., Байрамова С. С., Молчанов А. Б., Епифанцева О. В. Архитектоника клинических, гормональных и инструментальных методов диагностики инсулиномы и возможности ее лечения // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 24-29. DOI: 10.26295/OS.2020.49.55.005

The architectonics of clinical, hormonal and instrumental methods for the diagnosis of insulinoma and the possibility of its treatment O. V. Tsygankova*, **, 1, A. G. Antipenko**, S. S. Bairamova**, ***, A. B. Molchanov***, O. V. Epifantseva*** Novosibirsk, Russia ** The Institute of Internal and Preventive Medicine a branch of a federal publicly funded scientific institution «The federal research center Institute of Cytology and Genetics the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences», Novosibirsk, Russia *** City Clinical Emergency Hospital № 2, Novosibirsk, Russia * Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health,

Abstract. Hypoglycemia is not only significantly reduces the quality of life of patients, but also refers to life-threatening conditions. When clinical and laboratory signs of hypoglycemia appear, regardless of the presence or absence of carbohydrate disorders, it is necessary to clarify the etiology of its appearance. One of the causes of spontaneous hypoglycemia, which occurs principally with fasting, is insulinoma – neuroendocrine tumor, deriving from β-cells of islets of Langerhans, that uncontrollably secreting insulin, approximately 5-10% of them are malignant. The classic diagnostic method is prolonged supervised fasting test (up to 72-hour), during which the classic hallmark – the Whipple triad has been confirmed. Currently, there are a lot of imaging modalities, including scintigraphy, positronemission tomography/computed tomography and invasive imaging studies. Even when the tumor has not been located preoperatively, surgical cure should be performed if the diagnosis of insulinoma has been established biochemically. The somatostatin analogs of short and long-acting have been reported to control symptoms of malignant 1Контактная информация: oksana_c.nck@mail.ru insulinomas. Interferon-Alfa Therapy and chemotherapy are used 24

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология as pathogenetic therapy. Even when metastases to the liver are found, cytoreductive surgery (radiofrequency ablation, embolization and chemoembolization of the hepatic arteries) may be perfomed. Research use of the peptide receptor-targeted radiotherapy is underwaying.

Keywords: hypoglycemia, insulinoma, neuroendocrine pancreatic tumors, literature review.

For citation: Tsygankova O. V., Antipenko A. G., Bairamova S. S., Molchanov A. B., Epifantseva O. V. The architectonics of clinical, hormonal and instrumental methods for the diagnosis of insulinoma and the possibility of its treatment // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 24-29.

DOI: 10.26295/OS.2020.49.55.005

нсулинома – самая частая нейроэндокринная опухоль (НЭО) (до 70-75% от общего числа всех эндокринных неоплазий, или 4 случая на 1 миллион населения в год), происходящая из β-клеток островков Лангерганса, неконтролируемо секретирующая в кровяное русло гормон инсулин, что является причиной спонтанных гипогликемий, в том числе тяжелых. Впервые опухоль из β-клеток островков Лангерганса была описана E. Niholls в 1902 г., но только в 1907 г. S. Oberndorfer ввел термин «карциноид», описав инсулиному поджелудочной железы как нейроэндокринное новообразование. Инсулиномы чаще всего выявляются у лиц трудоспособного возраста – в 30-60 лет. Женщины, по некоторым данным, заболевают в 2 раза чаще мужчин, в других источниках различий по частоте заболеваемости у мужчин и женщин не обнаружено [1, 2]. Дети страдают инсулиномой крайне редко. Инсулиномы почти всегда локализуются в поджелудочной железе (1/3 – головка, 1/3 – тело, 1/3 – хвост). Около 2% инсулином располагаются вне поджелудочной железы, описаны случаи эктопического расположения в двенадцатиперстной и в тощей кишке, селезенке, печени, связке Трейца и др. [1, 3, 4]. Около 10% инсулином носят множественный характер, а 4-5% ассоциированы с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН I), который требует обязательного исключения при подобном диагнозе [1, 5]. Учитывая возможную ассоциацию с болезнью фон Гиппеля–Ландау (VHL-синдромом), необходимо исключить объемные образования почек, центральной нервной системы, а также другие новообразования поджелудочной железы. Генетическое тестирование рекомендовано при отягощенном семейном анамнезе и клинико-лабораторных данных, подозрительных в отношении наследственных синдромов [5]. Таким образом, происхождение инсулиномы может быть как спорадическим, так и компонентным в рамках синдрома МЭН I, он же синдром Вермера. Это наследственный аутосомно-доминантный синдром, обусловленный опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез – паращитовидной, гипофиза, клеток островков Лангерганса, надпочечников, щитовидной железы [1, 6]. Размеры инсулином варьируют от 0,2 до 10 см в диаметре и более, но большинство опухолей имеют небольшие размеры (в 70% случаев их диаметр не превышает 1,5 см), что обуславливает трудности топической диагностики. На долю злокачественных инсулином приходится 5-10%, треть из них метастазируют, в остальных случаях заболевание носит доброкачественный характер [7]. Менее 10% пациентов со злокачественными инсулиномами имеют метастазы в печени, и их средняя выживаемость составляет не более 2 лет [8]. В то же время средняя выживаемость пациентов с диагностированной злокачественной инсулиномой составляет 4 года [8]. Злокачественными чаще бывают большие опухоли, диаметром более 3 см, а при диаметре более 6 см инсулиномы в подавляющем числе случаев (более 90%) злокачественны [9]. Однако описаны и доброкачественные опухоли диаме-

И

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

тром более 15 см [9]. Первое хирургическое вмешательство по удалению злокачественной инсулиномы было выполнено W. J. Mayo в 1927 г. Гораздо позднее, в 1944 г., A. O. Whipple были описаны типичные клинико-лабораторные симптомы заболевания [2]. Помимо инсулиномы причиной эндогенного гиперинсулинизма могут быть микроаденоматоз или гиперплазия β-клеток (незидиобластоз). Клинические проявления определяются гормональной активностью опухоли и выраженностью гипогликемического синдрома, который возникает преимущественно в утренние часы или после периода голодания. Прямой зависимости между размером опухоли и выраженностью клинической картины заболевания не выявлено. У больных с инсулиномами повышенная секреция инсулина обусловлена не только избыточным его синтезом опухолью, но и нарушением регуляции секреторной функции β-клеток, не прекращающих высвобождать инсулин при низкой концентрации глюкозы в крови [7]. Подтверждение гипогликемии любого генеза базируется на характерной для нее триаде Уиппла, описанной в 1944 г. [10]: 1. Голодание или физическая нагрузка способствуют возникновению симптомов гипогликемии вплоть до потери сознания.

2. Во время приступа уровень глюкозы крови снижается (< 2,8 ммоль/л).

3. Обратимость симптоматики на фоне дотации углеводов: пероральный прием сахаросодержащих продуктов либо внутривенное введение глюкозы быстро купируют приступ. В этой связи примерно у 70% пациентов наблюдается увеличение массы тела, включая развитие ожирения, неалкогольной жировой болезни печени, слип-апноэ, поражение опорно-двигательного аппарата, гипогонадизм, обусловленные необходимостью частого приема углеводной пищи в качестве «лекарства», что существенно снижает качество жизни пациентов, их работоспособность вплоть до необходимости заниматься менее квалифицированным трудом, инвалидизации и даже невозможности самообслуживания, – это неполный спектр негативного воздействия рецидивирующей гипогликемии на человека [12, 13]. Снижение уровня глюкозы в крови приводит к активации симпатоадреналовой системы, проявляющейся тахикардией, повышенным потоотделением, тремором, а также к манифестации мозговой симптоматики (спутанность сознания, судороги) [1]. Возникающие нервно-психические нарушения могут способствовать постановке ошибочных диагнозов (эпилепсия, новообразование головного мозга, острое нарушение мозгового кровообращения, диэнцефальный синдром и др.) [10, 14, 15]. Учитывая изложенное выше, своевременная диагностика и лечение инсулиномы являются крайне актуальной задачей. Стартовое лабораторное исследование включает в себя документирование клинически значимой гипогликемии (< 2,8 ммоль/л) [16]. Для дальнейшей диагностики проводят пробу с длительным (48-72 часа) голоданием в стационаре под медицинским контролем с исследованием иммунореактивного 25

Эндокринология инсулина, проинсулина и С-пептида. Чувствительность и специфичность пробы близки к 100%. При проведении теста пациент воздерживается от приемов пищи, разрешается пить только воду. В это время контроль уровня глюкозы крови осуществляется каждые 3 ч, при ее снижении < 3,3 ммоль/л – ежечасно. Пробу прекращают при концентрации глюкозы плазмы < 45 мг/дл (2,5 ммоль/л) и/или при появлении симптомов гипогликемии. В случае, если триада Уиппла была задокументирована ранее, голодание может быть прекращено при концентрации глюкозы плазмы крови < 55 мг/дл (3,0 ммоль/л). В финале производят забор крови для оценки глюкозы в плазме, инсулина, С-пептида, проинсулина, а затем вводят 1,0 мг глюкагона в/в и измеряют уровень глюкозы через 10, 20 и 30 минут спустя. Отсутствие достаточного снижения уровня инсулина на фоне гипогликемии доказывает наличие его автономной гиперпродукции. При этом соотношение уровня инсулина/С-пептида у пациентов с инсулиномой составляет < 1,0 [1]. В диагностике инсулиномы также используют индекс инсулин/глюкоза (мЕд/мл/мг%). В норме он < 0,3, а достоверным для диагноза является его повышение > 1,0 [10]. В консенсусном отчете Эндокринного общества США (2009 г.) были предложены следующие диагностические критерии эндогенного гиперинсулинизма: обнаружение симптомов и/или признаков гипогликемии при концентрации глюкозы в плазме < 55 мг/дл (3,0 ммоль/л), инсулина ≥ 3,0 мкЕ/мл (18 пмоль/л), С-пептида ≥ 0,6 нг/мл (0,2 нмоль/л) и проинсулина ≥ 5,0 пмоль/л [5, 11]. Важным в клинической практике является определение С-пептида крови, поскольку это позволяет провести дифференциальную диагностику истинной гипогликемии и индуцированной введением экзогенного инсулина самим пациентом с целью имитации инсулиномы, в последнем случае уровень С-пептида повышаться не будет, поскольку препараты инсулина его не содержат, в то время как эндогенная секреция инсулина и С-пептида находится в эквимолярных соотношениях. Важно отметить, что нормальный уровень инсулина не иск лючает органический характер гиперинсулинизма, поскольку повышен не у всех пациентов с инсулиномой. Более того, доля проинсулина, секретируемого клетками инсулиномы, обычно превышает концентрацию инсулина и обладает выраженным гипогликемизирующим действием. У 75% больных инсулиномой проба с голоданием положительна в течение первых 24 часов, а у остальных, как правило, в течение 40-50 часов, поэтому ряд авторов предлагают сократить время проведения теста до 48 ч [3, 10]. У некоторых пациентов (до 18%) симптомы могут развиваться после приема пищи, а не натощак. В этой связи есть мнение, что нельзя однозначно исключить инсулиному при отсутствии гипогликемии в рамках классической 72-часовой пробы с голоданием, а диагностические значения глюкозы и инсулина могут выявляться постпрандиально, в рамках перорального теста на толерантность к глюкозе [5]. Неясная клиническая картина и недостаточная осведомленность многих клиницистов о симптомах инсулиномы приводят к тому, что средняя продолжительность заболевания от появления первых его симптомов до постановки правильного диагноза составляет 3-4 года, а в некоторых случаях растягивается до 10 лет. В течение первого года заболевания верный диагноз устанавливается менее чем в 10% случаев [7]. В настоящее время важной задачей остается идентификация генерального маркера НЭО, являющегося основой для дифференциальной диагностики, своевременного выявления рецидива и прогрессирования заболевания, а также 26

осуществления индивидуального прогноза и мониторинга лечения. Уровень хромогранина А, который признан универсальным маркером НЭО, в том числе инсулиномы, феохромоцитомы, не является надежным, поскольку зависит от многих факторов, в частности от приема препаратов, состояния функции почек, печени, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и иммунной системы [17]. У пациента с документированной эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией натощак или после приема пищи, отрицательным скринингом на пероральные гипогликемические препараты и отсутствием циркулирующих антител к инсулину проводят процедуры по локализации инсулиномы [11]. До сих пор не существует метода топической диагностики со 100% эффективностью. В доступной литературе очень широкий разброс данных о чувствительности и специфичности разнообразных инструментальных подходов в исследованиях различных авторов, базах данных, что, возможно, зависит от экспертного уровня специалистов и возможностей оборудования. Визуализировать инсулиному возможно при помощи неинвазивных и малоинвазивных методов: абдоминальное ультразвуковое и эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) органов брюшной полости с контрастным усилением. Сложности локализации инсулином и небольшие размеры создают трудности их выявления с помощью томографии, чувствительность метода не превышает 70-80% [14, 18]. Подобные опухоли, располагаясь в толще поджелудочной железы, не превышают в размере 0,5-2 см, не изменяют ее конфигурации, а по коэффициенту поглощения рентгеновских лучей не отличаются от нормальной ткани. В этой связи у 20% больных при первой, а иногда и при второй и третьей операциях не удавалось обнаружить новообразование. В последние годы хорошо себя зарекомендовало эндоскопическое УЗИ. В целом его чувствительность в выявлении инсулином поджелудочной железы по данным мировой литературы колеблется от 72% до 94% [19]. В сложных случаях применяют функциональные (сцинтиграфия с октреотидом – ОктреоСкан) и инвазивные методы обследования (сравнительный селективный забор крови из вен поджелудочной железы со стимуляцией глюконатом кальция и последующим определением уровня иммунореактивного инсулина). Требует изучения возможность применения УЗИ с технологией мультимодальной визуализации S-Fusion в диагностике инсулиномы. Этот метод позволяет объединять информацию, полученную при УЗИ, с данными КТ или МРТ. Таким образом, синхронизация изображений позволит значительно увеличить диагностическую эффективность исследований [17]. Позитронно-эмиссионная томография с 18F-FDG (фтордезоксиглюкоза, меченая фтором-18) — это наиболее широко применяемый радиотрейсер в онкологии. Метод основан на количественном определении захвата и фосфорилирования глюкозы, что косвенно отражает энергетический метаболизм ткани. Однако высокодифференцированные эндокринные опухоли имеют низкий индекс пролиферации и, соответственно, низкий захват. Более того, при инсулиноме может быть усилен захват глюкозы мышцами под действием избытка инсулина. Однако ПЭТ с 18F-FDG имеет определенную ценность при агрессивных низкодифференцированных панкреатических нейроэндокринных карциномах. Показано, что ПЭТ/КТ с аналогами соматостатина, мечеными галием-68, обладает большей точностью в выявлении высокодифференцированных НЭО, чем КТ, сцинтиграфия рецепторов к соматостатину и ПЭТ/КТ с 18F-FDG. В то же время ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология в европейском консенсусе, посвященном НЭО поджелудочной железы (2016 г.), есть данные, что чувствительность ПЭТ/КТ с 68Ga-мечеными аналогами соматостатина для инсулином может составлять всего 25% и эта методика более полезна при наследственных синдромах, таких как МЭН Ι, где существует высокая вероятность других НЭО [5, 17]. В последние годы стала доступной сцинтиграфия с радиоактивно мечеными аналогами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). К тому же, в отличие от доброкачественных инсулином, злокачественные инсулиномы чаще экспрессируют SSTR2 (рецепторы соматостатина 2-го типа), чем рецепторы ГПП-1 [20]. К сожалению, весь комплекс предоперационного обследования позволяет только с той или иной степенью достоверности судить о расположении инсулиномы, что, несомненно, значительно облегчает задачу поиска опухоли во время хирургического вмешательства. Но даже неудача дооперационного обследования при несомненной уверенности в органическом характере гиперинсулинизма не должна являться основанием для отказа от операции, во время которой и проводится окончательная ревизия, поиск опухоли и решается вопрос о целесообразности и объеме оперативного вмешательства [3, 18]. В частности, интраоперационное УЗИ в подавляющем большинстве случаев (95-100%) позволяет определить точную локализацию опухоли и скорректировать хирургическую тактику. Некоторые авторы даже рекомендуют не использовать в дооперационном периоде дорогостоящие инструментальные методы исследования, если органическая природа гипогликемии подтверждается лабораторными тестами. В случае, когда инсулинома не найдена ни пред-, ни интраоперационно, «слепая» резекция не рекомендована [9, 18]. Единственным методом радикального лечения инсулиномы является хирургический. Так как инсулинома отличается низкой частотой злокачественности, отмечается высокая частота излечения (около 90%) [3, 9]. При этом число послеоперационных осложнений колеблется от 25% до 70%, а летальность от 1,9% до 12% [7]. Объем хирургического вмешательства зависит от типа, размера и локализации опухоли. При доброкачественной единичной инсулиноме маленького размера, расположенной в теле или хвосте поджелудочной железы, возможны лапараскопическая резекция, энуклеация или средняя панкреатэктомия, которые сохраняют здоровую ткань поджелудочной железы, снижая риск недостаточности ее функции. Радикальная резекция проводится при множественных очагах, опухоли с нечеткими границами, более 4 см в диаметре или расположенной вблизи основного протока поджелудочной железы [18, 21]. У пациентов с высоким операционным риском, лиц пожилого возраста, при тяжелом общем состоянии пациента возможно применение менее инвазивных методов лечения: алкогольной или радиочастотной абляции, эмболизации инсулиномы [1, 18, 22]. Все удаленные инсулиномы в обязательном порядке должны подвергаться макро- и микроскопическому исследованию. Проводится определение митотического индекса и индекса пролиферации Ki67 с целью оценки злокачественности. Однозначно судить о злокачественности процесса можно только на основании морфологически доказанных отдаленных метастазов или прорастания опухоли в соседние ткани и органы, так как срочное гистологическое исследование в большинстве случаев не является информативным [7, 23]. Патоморфологическое исследование послеоперационного материала позволяет правильно классифицировать опухоль и предположить наличие генетической предрасположенности. Генетические нарушения при панкреатических нейроэндоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Таблица Классификация НЭО поджелудочной железы (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2017 г.) Классификация

Индекс пролиферации Ki67, %

Митотический индекс

Высокодифференцированные панкреатические НЭО (ПанНЭО) НЭО G1 (карциноид)

<2

<2

НЭО G2

3-20

220

НЭО G3

> 20

> 20

Низкодифференцированные нейроэндокринные опухоли (ПанНЭР) Нейроэндокринный рак G3 Мелкоклеточный тип Крупноклеточный тип

> 20

Смешанные нейроэндокринные/не нейроэндокринные неоплазии

кринных раках значительно отличаются от панкреатических НЭО и представлены в основном мутациями генов, вовлеченных в клеточный цикл, таких как ТР53, RB1bCD-KN2A [24]. Интересно, что иммуногистохимическое определение инсулина не является абсолютным критерием диагностики инсулиномы, что может быть обусловлено ускоренной экскрецией гормона из продуцирующих его опухолевых клеток, поэтому некоторые инсулиномы не окрашиваются на инсулин, несмотря на правильный диагноз [3, 17]. В таблице представлена актуальная классификация НЭО поджелудочной железы. Определение стадии НЭО осуществляется в соответствии с классификацией TNM для органа, в котором она возникла. В настоящее время в России используется 8-е издание классификации TNM [25]. Предоперационным пациентам, неоперабельным больным, а также тем, кто отказывается от хирургического вмешательства, кроме частого дробного питания и внутривенного введения глюкозы, необходима лекарственная поддержка для контроля гликемии. Одним из таких препаратов является периферический вазодилататор диазоксид. Механизм действия препарата связан с ингибированием секреции инсулина путем открытия АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках поджелудочной железы, кроме того, есть данные о способности диазоксида к увеличению производства глюкозы в печени и ингибированию поглощения глюкозы. Эффект диазоксида разворачивается в течение 60 мин и длится несколько часов, препарат назначается в дозе 50-300 мг/день с возможным увеличением дозы до 600 мг/день. Побочными эффектами являются отеки, повышение веса, почечная недостаточность, тромбоцитопения и гирсутизм [26]. Комбинация диазоксида с тиазидными диуретиками (например, с гидрохлортиазидом) значительно усиливает гипергликемический эффект [27]. Октреотид представляет собой аналог соматостатина, который ингибирует секрецию инсулина и периферическое действие многих гормонов желудочно-кишечного тракта, в первую очередь путем активации рецепторов к соматостатину 2-го типа. Он оказывает не только антипролиферативный эффект, но и умеренное противоопухолевое действие на панкреатические эндокринные опухоли (нарушение выработки аутокринных факторов роста, ингибирование клеточного цикла/роста клетки, индукция апоптоза), а также действует опосредованно путем модулирования иммунной системы, нарушения секреции трофических и ростовых факторов, ингибирования ангиогенеза. У пациентов с неоперабельными доброкачественными или злокачественными опухолями контроль гликемии на октреотиде может улучшаться и без 27

Эндокринология одновременного продолжительного снижения концентрации инсулина в крови. В редких случаях (при опухолях с низким содержанием рецепторов к соматостатину) назначение препарата может усугубить гипогликемию, поскольку октреотид угнетает секрецию гормона роста и воздействует на рецепторы α-клеток, что приводит к подавлению секреции глюкагона. В большинстве случаев препарат назначается в режиме многократных инъекций (в дозе 50-2000 мкг/день), реже – в виде пролонгированных форм (20-30 мг октреотида длительного действия каждые 4 недели). Контроль симптомов гипогликемии достигается приблизительно у половины пациентов. Для прогнозирования эффективности лечения аналогами соматостатина возможно проведение сцинтиграфии с октреотидом, однако данное исследование может спрогнозировать ответ на лечение с вероятностью не более 50%. Представляется перспективным изучение эффективности нового аналога соматостатина — пасиреотида, который с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов к соматостатину (1, 2, 3, 5). Ежемесячные инъекции пасиреотида (Сигнифор ЛАР) в дозе 20-40 мг были более эффективны в отношении контроля гликемии, чем ланреотид и эверолимус, однако препарат не оказал антипролиферативного эффекта на опухоль [17]. В борьбе с рецидивирующими гипогликемиями также возможно использовать глюкокортикоиды, их гипергликемизирующий эффект достигается за счет контринсулярного действия, однако пациентам с инсулиномой требуется систематическое введение больших доз препаратов, что приводит к кушингоидным проявлениям. Для купирования гипогликемии используют также внутривенное введение 40% глюкозы или инъекции глюкагона в дозе 1 мг подкожно, внутримышечно или внутривенно, причем эффект глюкагона может быть незначительным или отсутствовать в связи с обеднением гликогеновых печеночных депо [14]. В новейших исследованиях на небольшом числе наблюдений злокачественных инсулином продемонстрирована эффективность ингибиторов сигна льного пути mTOR. У млекопитающих mTOR является протеинкиназой и существует в клетке как субъединица внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов mTORC1 и mTORC2. В составе этих комплексов mTOR регулирует клеточный рост и выживание. Активация mTOR увеличивает синтез инсулина в физиологических условиях. Препараты из группы ингибиторов сигнального пути mTOR – эверолимус и Рапамицин (сиролимус) снижают секрецию инсулина и нарушают захват глюкозы мышцами и печеночной тканью. Эверолимус в дозе 5-10 мг/сут эффективно контролирует гипогликемию у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне лечения аналогами соматостатина, диазоксидом, отсутствием рецепторов к соматостатину [25, 28]. При большом объеме опухолевой массы для лечения низкодифференцированного нейроэндокринного рака используется химиотерапия, в том числе в комбинации с аналогами соматостатина [28]. У пациентов с неоперабельной опухолью возможно проведение таргетной радионуклидной терапии с использованием аналогов соматостатина, меченых радиофармпрепаратом. Такую терапию можно рассматривать для опухолей с высокой и гомогенной экспрессией рецепторов соматостатина независимо от ее локализации [5, 29, 30]. Многообещающие данные были получены в отношении пептидно-рецепторной радиотерапии с использованием 90Y-DOTATOC или 177Lu-DOTATATE при лечении НЭО, включая НЭО поджелудочной железы с отдаленными метастазами. Данные препараты связываются с рецепторами SSTR2, 28

экспрессируемыми клетками опухоли, и генерируют беталучи, что приводит к повреждению неоплазмы за счет свободнорадикального окисления. Также изучается возможность использования агонистов рецепторов ГПП-1 в радиотаргетной терапии доброкачественной инсулиномы, поскольку в злокачественных инсулинпродуцирующих опухолях это рецепторное поле представлено рудиментарно и превалируют рецепторы к соматостатину 2-го типа [31]. В настоящее время остается актуальным поиск новых возможностей для противоопухолевого воздействия у пациентов с инсулиномой и превенции гипогликемических состояний. Заключение Инсулинома – самая распространенная НЭО, которая лишь в 10% случаев имеет злокачественный характер. Ведущим клиническим проявлением этого заболевания является гипогликемический синдром, как правило, натощак, вызывающий клинические затруднения у интернистов и определяющий необходимость последующих диагностических шагов. Золотым стандартом диагностики инсулиномы остается проба с 72-часовым голоданием, которая, однако, имеет ряд ограничений. Существует множество методов для предоперационного определения локализации данной неоплазии, однако в ряде случаев их бывает недостаточно, особенно при небольшом диаметре образования. Наилучшие результаты при доброкачественном характере инсулиномы были продемонстрированы для сцинтиграфии с радиоактивно мечеными аналогами рецептора ГПП-1. Поскольку основном методом лечения является хирургический, который приводит к излечению 90% пациентов, даже при неудаче всех доступных методов визуализации в случае лабораторного подтверждения диагноза проводится оперативное вмешательство, в ходе которого осуществляется интраоперационный поиск опухоли и решается вопрос о целесообразности и объеме вмешательства. Для лечения злокачественной инсулиномы используются как системные, так и циторедуктивные методы терапии. Купирование гипогликемического синдрома, особенно тяжелого, требует кропотливой работы лечащего врача и наиболее часто осуществляется при помощи аналогов соматостатина и препаратов глюкозы.  Работа частично выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы № АААА-А17-117112850280-2. Литература/References 1. Демидова Т. Ю., Титова В. В. Длительно протекающий рецидив инсулиномы в клинической практике // РМЖ. 2018; 11 (II): 122-125.

[Demidova T. Yu., Titova V. V. Dlitelno protekayuschii retsidiv insulinomy v klinicheskoi praktike [Long-standing relapse of insulinoma in clinical practice] // RMJ. 2018; 11 (II): 122-125 (in Russian).]

2. Шевченко Ю. Л., Карпов О. Э., Стойко Ю. М. и др. Современная диагностика и хирургическая тактика при инсулиномах поджелудочной железы // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2016; т. 11, № 1: 6-9.

[Shevchenko Yu. L., Karpov O. E., Stoyko Yu. M. et al. Sovremennaya diagnostika i khirurgicheskaua taktika pri insulinomakh podzheludochnoi zhelezy [Modern diagnostics and surgical tactics for pancreatic insulinomas] // Vestnik Natsionalnogo mediko-khirurgicheskogo tsentra im. N. I. Pirogova. 2016; т. 11, vol. 1: 6-9 (in Russian).]

3. Jensen R. T., Cadiot G., Brandi M. L., et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes // Neuroendocrinology. 2012; 95 (2): 98-119. DOI: 10.1159/000335591. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология 4. Sun M., Luo Y., You Y., et al. Ectopic insulinoma: case report // BMC Surg. 2019; 18; 19 (1): 197. DOI: 10.1186/s12893-019-0661-y.

5. Falconi M., Eriksson B., Kaltsas G., et al. ENETS Consensus Guidelines Update

ческая диагностика, лечение. Обзор литературы (часть 2) // Проблемы эндокринологии. 2017; 63 (5): 346-355.

[Yukina M. Yu., Nuralieva N. F., Troshina E. A., et al. Gipoglikemicheskii

for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine

sindgom (insulinoma): topicheskaya, patomorfologicheskaya i geneticheskaya

Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors //

diagnostika, lechenie. Obzor literatury (chast 2) [The hypoglicemic syndrome

Neuroendocrinology. 2016; 103 (2): 153-171. DOI: 10.1159/000443171.

(insulinoma): topical, pathomorphological, and genetic diagnostics and

6. Alobaydun M. A., Albayat A. H., Al-Nasif A. A., et al. Pancreatic Insulinoma: Case Report of Rare Tumor // Cureus. 2019; 11 (12): e6408. DOI: 10.7759/cureus.6408.

7. Кривко А. А., Мельниченко Г. А., Кузнецов Н. С. и др. Современные технологии в диагностике и лечении инсулиномы // Проблемы эндокринологии. 2013; 5: 36-41.

[Krivko A. A., Melnichenko G. A., Kuznetsov N. S. et al. Sovremennye tekhnologii v diagnostike i lechenii insulinomy [Modern technologies for diagnostics and treatment of insulinoma] // Problemy endokrinologii. 2013; 5: 36-41 (in Russian).]

8. Vanderveen K., Grant C. Insulinoma // Cancer Treat Res. 2010; 153: 235-252.

9. Кривко А.А. Инсулинома: отдаленные результаты лечения и разработка современного протокола топической диагностики и реабилитации. Автореферат дисс.. к.м.н. М., 2015.

[Krivko A. A. Insulinoma: otdalennye rezultaty lecheniya i razrabotka sovremennogo protokola topicheskoi diagnostiki i reabilitatsii [Insulinoma: long-term results of treatment and the development of a modern protocol for topical diagnosis and rehabilitation]. Abstract of dissertation for the degree of candidate of medical sciences. M., 2015 (in Russian).]

10. Хацимова Л. С., Каронова Т. Л., Цой У. А. и др. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная тактика // Проблемы эндокринологии. 2017; 63 (4): 212-218.

[Khatsimova L. S., Karonova T. L., Tsoy U. A., et al. Insulinoma:

treatment (review, part 2)] // Problemy endokrinologii. 2017; 63 (5): 346-355 (in Russian).]

18. Okabayashi T., Shima Y., Sumiyoshi T., et al. Diagnosis and management of insulinoma // World J Gastroenterol. 2013; 19 (6): 829-837.

DOI: 10.3748/wjg.v19.i6.829.

19. Vinik A., Feliberti E., Perry R. R. Insulinomas // Endotext (Internet). 2017. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK278981/.

20. Christ E., Antwi K., Fani M., Wild D. Innovative imaging of insulinoma: the end of sampling? A review // Endocr Relat Cancer. 2020; 27 (4): R79-R92.

DOI: 10.1530/ERC-19-0476.

21. Aggeli C., Nixon A. M., Karoumpalis I., et al. Laparoscopic surgery for pancreatic insulinomas: an update // Hormones (Athens). 2016; 15 (2): 157-169.

DOI: 10.14310/horm.2002.1670.

22. Yao C., Wang X., Zhang Y., et al. Treatment of Insulinomas by Laparoscopic Radiofrequency Ablation: Case Reports and Literature Review // Open Med (Wars). 2020; 15: 84-91. DOI: 10.1515/med-2020-0013. eCollection 2020.

23. Klimstra D. S., Modlin I. R., Adsay N. V. Pathology reporting of neuroendocrine tumors: application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set // Am J Surg Pathol. 2010; 34: 300-313.

24. Атаманов В. М., Демичева Т. П., Хазанова Л. В. Злокачественная инсули-

diagnosticheskie podkhody i vrachebnaya taktika [Insulinoma: diagnostic

нома: от частного к общему // Практическая медицина. 2019; 17 (4):

features and treatment management] // Problemy endokrinologii. 2017; 63 (4):

162-165. DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-162-165.

212-218 (in Russian).]

[Atamanov V. M., Demicheva T. P., Khazanova L. V. Zlokachestvennaya

11. Cryer P. E., Axelrod L., Grossman A. B., et al. Evaluation and Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (3): 709-28.

DOI: 10.1210/jc.2008-1410.

12. Цыганкова О. В., Бадин А. Р., Старичков А. А., Ложкина Н. Г. Неалкогольная

insulinoma: ot chastnogo k obshchemu [Malignant insulinoma: from particular to general] Prakticheskaya meditsina. 2019; 17 (4): 162-165.

DOI: 10.32000/2072-1757-2019-4-162-165.]

25. Орел Н. Ф., Артамонова Е. В., Горбунова В. А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению нейроэндокринных опухолей желу-

жировая болезнь печени – болезнь цивилизации или синдром современ-

дочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и других локализаций //

ности? // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 3: 23-28.

Злокачественные опухоли. Российское общество клинической онколо-

[Tsygankova O. V., Badin A. R., Starichkov A. A., Lozhkina N. G. Nealkogolnaya

гии. 2019; 9 (3): 486-497. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-486-497.

zhirovaya bolezn pecheni – bolezn tsivilizatsii ili sindrom sovremennosti?

[Orel N. F., Artamonova E. V., Gorbunova V. A., et al. Prakticheskie

[Non-alcoholic fatty liver disease: a disease of civilization or a syndrome of

rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu neiroendokrinnykh opukholei

modern age?] // RMJ. Meditsinskoe obozrenie. 2018; 3: 23-28 (in Russian).]

zheludochno-kishechnogo trakta? Podzheludochnoi zhelezy i drugikh

13. Цыганкова О. В., Бадин А. Р., Бондарева З. Г. и др. Ассоциации половых

lokalizatsii [Practical recommendations for the treatment of neuroendocrine

гормонов с компонентами инсулин-глюкозного гомеостаза // Ожирение

tumors of the gastrointestinal tract, pancreas and other localizations] //

и метаболизм. 2018; 15 (2): 3-10.

Zlokachestvennye opukholi. Rossiiskoe obschestvo klinicheskoi onkologii.

[Tsygankova O. V., Badin A. R., Bondareva et al. Assotsiatsii polovykh gormonov s komponentami insulin-glukoznogo gomeostaza [Associations of sex hormones with components of insulin-glucose homeostasis] // Ozhirenie i metabolism.

2018; 15 (2): 3-10 (in Russian).]

14. Манушарова Р. А., Черкезов Д. И. Инсулинома (клиника, диагностика и лечение) // Медицинский совет. 2011; 1-2: 59-63.

[Manusharova R. A., Cherkezov D. I. Insulinoma (klinika, diagnostika i lechenie) [Insulinoma (clinic, diagnosis and treatment)] // Meditsinskiy sovet.

2011; 1-2: 59-63 (in Russian).]

15. Park S. H., Kim D. W. Insulinoma presenting as medically intractable temporal lobe epilepsy // J. Epilepsy Res. 2014; 4 (1): 21-23.

16. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майорова А. Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9 вып. (дополненный). М., 2019.

[Dedov I. I., Shestakova M. V., Mayorov A. Yu. Algoritmy spetsializirovannoi

2019; 9 (3): 486-497 (in Russian).]

26. Niitsu Y., Minami I., Izumiyama H. еt al. Clinical outcomes of 20 Japanese patients with insulinoma treated with diazoxide // Endocr J. 2019; 66 (2): 149-155. DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0353.

27. Tabarin A., Goichot B., French Endocrine S. Treatment: symptomatic treatment of hypoglycaemia // Ann Endocrinol (Paris). 2013; 74 (3): 196-199.

DOI: 10.1016/j.ando.2013.05.009.

28. Öberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas // Gland Surg. 2018; 7 (1): 20-27. DOI: 10.21037/gs.2017.10.08.

29. Jason S. Starr, Mohamad Bassam Sonbol, Timothy J. Hobday, et al.

Peptide Receptor Radionuclide Therapy for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Recent Insights // Onco Targets Ther. 2020; 13: 3545-3555. DOI: 10.2147/OTT.S202867.

30. Iglesias P., Martínez A., Gajate P., et al. Long-term effect of 177LU-DOTATATE on severe and refractory hypoglycemia associated with malignant insulinoma //

meditsinskoi pomoschi bolnym sakharnym diabetom. 9-i vypusk (dopolnennyi).

AACE Clin Case Rep. 2019; 5 (6): 330-333. DOI: 10.4158/ACCR-2019-0086.

[Standarts of specialized diabetes care. 9th Edition (revised)]. M., 2019 (in Russian).]

31. Velikyan I., Eriksson O. Advances in GLP-1 receptor targeting radiolabeled agent

17. Юкина М. Ю., Нуралиева Н. Ф., Трошина Е. А. и др. Гипогликемический синдром (инсулинома): топическая, патоморфологическая и генетиЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

development and prospective of theranostics // Theranostics. 2020; 10 (1): 437-461. DOI: 10.7150/thno.38366.

29

Эндокринология

Сахарный диабет и беременность: клинические случаи из практики врача-эндокринолога Т. Н. Маркова1, доктор медицинских наук Я. А. Соловьева А. В. Печенкина А. В. Горшкова ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ, Москва, Россия Резюме. С ежегодным ростом числа пациентов с сахарным диабетом (СД) во всем мире растет и число женщин репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена (НУО). Рост распространенности НУО при беременности обусловлен изменением критериев диагностики с 2012 г. и увеличением числа пациентов с ожирением, а также улучшением качества диагностики. Трудности диагностики НУО, связанные с отсутствием явных клинических признаков и невысокой гипергликемией при гестационном сахарном диабете (ГСД), обуславливают его позднюю выявляемость. В качестве скринингового метода для диагностики возможных НУО у женщин во время беременности проводится пероральный глюкозотолерантный тест. ГСД является серьезной медико-социальной проблемой. Он представляет собой одну из частых экстрагенитальных патологий беременности, которая увеличивает число неблагоприятных исходов как для матери, так и для плода и в последующем отрицательно влияет на развитие новорожденного. Известно, что у женщин с СД и предиабетом чаще выявляются нарушения течения пре- и постгравидарного периодов, а также аномалии роста и развития плода. Осложнения у плода при НУО у матери можно разделить на две группы: диабетическая эмбриопатия и диабетическая фетопатия. В настоящее время наиболее актуальным является вопрос профилактики осложнений НУО во время гестации. Планирование и правильное ведение беременности у женщин с прегестационным СД играет основную роль в предотвращении рисков и для матери, и для плода и является основой рождения здорового ребенка. В статье описываются клинические случаи ведения пациенток с прегестационным и манифестным СД. Ключевые слова: беременность, сахарный диабет, диабетическая фетопатия, инсулин. Для цитирования: Маркова Т. Н., Соловьева Я. А., Печенкина А. В., Горшкова А. В. Сахарный диабет и беременность: клинические случаи из практики врача-эндокринолога // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 30-34. DOI: 10.26295/OS.2020.96.34.006

Diabetes mellitus and pregnancy: clinical cases from the practice of an endocrinologist T. N. Markova1, Ya. A. Solovyeva, A. V. Pechenkina, A. V. Gorshkova City Clinical Hospital № 52, Moscow, Russia Abstract. According to the annual increase in the number of patients with diabetes worldwide, the number of women of reproductive age with disorders of carbohydrate metabolism (DMC) is increasing also. The increase in the prevalence of DMC in pregnancy is due to a change in diagnostic criteria since 2012 and an increase in the number of patients with obesity, as well as an improvement in the quality of diagnosis.

The diagnostic difficulties with DMC are caused by clear clinical signs and low hyperglycemia in gestational diabetes mellitus (GDM) have been detected late. As a screening method for diagnosing possible DMC in pregnant women during pregnancy, an oral glucose-tolerant test is carried out. GDM is a serious medical and social problem. It is one of the most frequent extragenital pathologies of pregnancy, which increases the number of complicated outcomes for both the mother and the fetus, and subsequently negatively affects the development of the newborn. In patients with diabetes mellitus (DM) and prediabetes, complications during of the pre- and post-gravidar periods, as well as abnormalities of fetal growth and development are most frequent. Complications of the fetus from the mother with DMC can be divided into two groups: diabetic embriopathy and diabetic fetopathy. Nowadays, the most obvious point is the prevention of complications of DMC during gestation. Planning and management of pregestational DM in pregnancy control plays a major role in preventing risks, both for the mother and for the fetus, and is the basis for the birth of a healthy baby. The study reports clinical cases of pre-gestational and manifest diabetes in pregnancy.

Keywords: pregnancy, diabetes mellitus, diabetic fetopathy, insulin.

For citation: Markova T. N., Solovyeva Ya. A., Pechenkina A. V. , Gorshkova A. V. Diabetes mellitus and pregnancy: clinical cases from the practice of an endocrinologist // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 30-34. DOI: 10.26295/OS.2020.96.34.006

1Контактная

30

информация: markovatn18@yandex.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология едущими мировыми медицинскими ассоциациями сахарный диабет (СД) признан глобальной эпидемией XXI века. На сегодня 463 млн человек в мире имеют диагноз СД, из них 60 млн – женщины репродуктивного возраста [1]. С ежегодным ростом числа пациентов с СД во всем мире растет и число женщин репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена (НУО). По данным Международной диабетической федерации (IDF) одна из шести женщин, родивших живого ребенка, страдает гипергликемией во время беременности, среди них в 84% случаев диагностирован гестационный сахарный диабет (ГСД) [1]. Таким образом, ГСД – это наиболее частое НУО у беременных, встречающееся в практике эндокринологов и акушеров-гинекологов. ГСД является серьезной медико-социальной проблемой. Несмотря на современные возможности диагностики и лечения СД, выявление НУО и тактика ведения беременных женщин с СД остается сложной задачей для врача-эндокринолога [2]. Рост распространенности НУО при беременности обусловлен двумя основными причинами: изменением критериев диагностики и увеличением числа женщин репродуктивного возраста с ожирением и другими факторами риска СД. Так, встречаемость ГСД (при первом обращении и после 24 недель беременности) составляет 43,4%, причем преимущественно за счет диагностики по гликемии натощак при первом обращении по беременности [3, 4]. Согласно статистическим данным, частота ожирения среди беременных женщин составляет от 18,5% до 38,3%, а распространенность НУО при беременности более выражена в странах с высокой распространенностью ожирения и СД 2 типа [5]. В Российской Федерации ожирение среди женщин репродуктивного возраста регистрируется в 15-28% [6]. В то же время ГСД является фактором риска развития ожирения, СД и сердечно-сосудистых заболеваний у матери в будущем [7]. C. Kim с соавт. (2007) доказали близость молекулярно-генетических механизмов развития ГСД и СД. В пользу этой патогенетической близости свидетельствует и то, что через несколько лет после родов 14,7% женщин с ГСД во время беременности заболевают СД 1 типа и более 20% – СД 2 типа [8]. Поэтому своевременное выявление НУО во время беременности может рассматриваться как первичная профилактика и предупреждение прогрессирования НУО в будущем у таких женщин. Среди НУО у беременных выделяют ГСД и манифестный СД (МСД). ГСД – это нарушение толерантности к глюкозе, впервые выявленное во время беременности. При этом не исключается, что НУО предшествовало беременности, но не было установлено, особенно у лиц, имеющих факторы риска СД. МСД – это впервые выявленная гипергликемия во время беременности, не соответствующая критериям ГСД. Уточнение типа СД должно проводиться согласно существующим алгоритмам [9]. Также выделяют термин прегестационный СД – это диабет, возникший до беременности. В настоящее время для диагностики НУО у женщин во время беременности исследуется уровень глюкозы венозной плазмы натощак и как скрининговый метод проводится пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) в сроке 24-28 недель при нормогликемии до этого срока гестации. На сегодняшний день остается нерешенным вопрос о целесообразности определения уровня HbA lc при ГСД, так как при беременности данный показатель снижается так же, как и средний уровень глюкозы венозной плазмы. Это объясняется тем, что у женщин во время гестации усиливается обмен эритроцитов, а плод утилизирует глюкозу в 2-3 раза интенсивнее, чем организм матери. Средний уровень HbA lc у беремен-

В

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

ных без диагностированного до беременности НУО составил 4,79 ± 0,4%, согласно исследованиям НАРО [10]. Поэтому HbA lc не является заменой определения уровня глюкозы венозной плазмы или проведения ПГТТ, что очень часто наблюдается в рутинной практике. Определение уровня HbA lc имеет значение при выявлении МСД с целью уточнения сроков появления гипергликемии у матери. При показателе HbA lc ≤ 6,0% можно предположить, что именно беременность стала причиной НУО. Уровень HbA lc ≥ 6,0 предполагает наличие НУО до беременности. По мнению Э. К. Айламазяна и соавт. (2019), эндокринолог может использовать уровень данного показателя у беременной как критерий эффективности лечения. Так, повышение HbA lc > 5,6% на фоне диетотерапии может быть основанием для начала инсулинотерапии [4]. Известно, что НУО являются факторами риска неблагоприятных исходов как для плода, так и для матери [7]. НУО у беременных способствуют самопроизвольным абортам, родовому травматизму, развитию многоводия и появлению мочеполовой инфекции. При наличии прегестационного СД возможны прогрессирование сосудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии, ишемической болезни сердца), увеличение количества гипогликемий, развитие кетоацидоза, а также поздний гестоз, рецидивирующие генитальные инфекции. Беременность может закончится преждевременными и/или оперативными родами (кесарево сечение, вакуум-экстракция плода) [2, 9]. Осложнения у плода при НУО у матери можно разделить на диабетическую эмбриопатию (ДЭ) и диабетическую фетопатию (ДФ). Многочисленные исследования показали, что гипергликемия и другие метаболиты (кетоновые тела, конечные продукты окисления глюкозы и др.) во время беременности у женщин с прегестационным СД являются значимыми тератогенными факторами развития эмбриона [11, 12]. ДЭ может сформироваться на сроке 8-12 недель гестации. Наиболее часто встречающимися врожденными пороками развития (ВПР) при СД являются пороки центральной нервной системы (1,21%) – анэнцефалия, микроцефалия, энцефалоцеле, гидроцефалия; сердечно-сосудистой системы (3,2%) – транспозиция магистральных сосудов, тетрада Фалло, дефекты межжелудочковой перегородки; краниофасциальной и скелетной систем (0,67%) – макростомия, микрогнатия, дефекты позвонков, дефекты нижних конечностей [4]. При ГСД также диагностируются случаи ВПР плода, но четкая связь между этими двумя состояниями отсутствует [13]. На более поздних сроках беременности у плода может развиться ДФ. Так, при НУО у матери происходит более активный перенос глюкозы через гематоплацентарный барьер к плоду. Гипергликемия способствует повышенному синтезу инсулина в поджелудочной железе плода, что приводит к гиперинсулинемии [14]. В свою очередь высокий уровень инсулина стимулирует анаболические механизмы в тканях плода и ускоряет его рост [15]. Это приводит к развитию ДФ (макросомия), которая может быть причиной перинатальных травм и постнатальной гибели новорожденного. Основными признаками ДФ при ультразвуковом исследовании (УЗИ) являются: крупный плод (диаметр живота плода ≥ 90 перцентилей), гепатоспленомегалия, кардиомегалия, кардиопатия, двуконтурность головки плода, отек и утолщение подкожножирового слоя, утолщение шейной складки; впервые выявленное или нарастающее многоводие при установленном диагнозе ГСД (в случае исключения других причин многоводия). У таких детей высока вероятность развития постнатальной гипогликемии, полицитемии и гипербилирубинемии [16].

31

Эндокринология

Клинический случай № 1 Пациентка П., 26 лет, поступила в эндокринологическое отделение Городской клинической больницы (ГКБ) № 52 в январе 2018 г. на сроке 23-24 недели беременности с жалоба32

25 22,2 Уровень гликемии, ммоль/л

Макросомия плода, определяемая как вес при рождении ≥ 4000 г, является распространенной причиной родового травматизма как у матери (травмы мягких тканей, послеродовое кровотечение), так и у ребенка. Увеличивается риск развития дистоции плечиков, которая отмечается у 6,3% новорожденных, перелома ключицы (19%), паралича Эрба (7,8%), тяжелой асфиксии (5,3%). Травматические нарушения мозгового кровообращения у новорожденных встречаются в 20% случаев, а респираторный дистресс-синдром – в 3-5 раз чаще, чем в общей популяции [17]. Известно, что гипергликемия увеличивает переход глюкозы через плаценту, что вызывает гиперплазию ß-клеток островкового аппарата поджелудочной железы и гиперинсулинемию, которая за счет увеличения синтеза инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) способствует формированию макросомии плода [14, 15, 21]. Кроме того, при НУО у матери избыток глюкозы, проходя через плацентарный барьер, попадает в околоплодные воды, вызывает реакцию водной оболочки плода, что приводит к развитию многоводия [22]. Гипергликемия у матери в 89% случаев сопровождается изменением функции амниотического эпителия, при этом в амниотической жидкости обнаруживаются в повышенных концентрациях глюкокортикостероиды. Многоводие у беременных с СД также связывают с нарушением глотательных движений у плода, которое появляется в условиях хронической гипоксии [23]. В настоящее время наиболее актуальным является вопрос профилактики осложнений НУО во время гестации. В комплекс мероприятий по планированию входит надлежащее обследование и подготовка к беременности. Женщины проходят обучение в школе диабета, где получают информацию о возможных рисках развития осложнения для матери и плода при отсутствии частого самоконтроля гликемии и декомпенсации СД. Беременность без осложнений для плода и матери возможна только при достижении идеальной компенсации за 4-6 месяцев до зачатия, при этом глюкоза плазмы натощак должна быть < 6,1 ммоль/л, а через 2 ч после еды – < 7,8 ммоль/л, уровень HbA1c – < 6,0%. Если к моменту планирования беременности уже имеются осложнения СД, проводится их лечение [9]. Целевыми показателями компенсации углеводного обмена во время беременности являются: уровень глюкозы венозной плазмы натощак и перед едой – < 5,3 ммоль/л, через 1 час после еды – < 7,8 ммоль/л, HbA 1c – < 6,0% [9]. Однако по данным регистра больных СД в РФ уровень HbA1c < 7% у лиц с СД 1 типа встречается только в 34,7%, а при СД 2 типа – в 52,2% случаев [18]. Таким образом, подавляющее большинство женщин вступают в беременность в условиях некомпенсированного углеводного обмена. Кроме того, гормональные изменения, возникающие во время беременности, существенно лимитируют возможность идеальной компенсации СД, способствуют вариабельности гликемии и как следствие – существенным колебаниям суточной дозы инсулина [19]. Все это приводит к затруднению стабилизации уровня гликемии без применения новых технологий в лечении СД. Представляем истории болезни женщин, поступивших в стационар с декомпенсацией СД 1 типа на фоне беременности и с манифестацией СД, диагностированного во время беременности.

20 16,7

15

17,1

15,4 14,3

12,1

10 9

8,1

5 0 Гликемия Гликемия Гликемия Гликемия Гликемия Гликемия Гликемия Гликемия в 3 часа перед после перед после натощак через перед сном ужином ужина 2 часа обедом обеда

Рис. 1. Гликемический профиль пациентки П.

ми на нестабильные показатели уровня гликемии, тянущие боли в нижней части живота, тахикардию, одышку, Из анамнеза известно, что СД 1 типа диагностирован в 19 лет (длительность заболевания 7 лет). До беременности посещение и обследование у эндокринолога нерегулярное. Уровень HbA1c составил 7,2%. Данная беременность третья, самопроизвольная, предстоящие роды вторые. При поступлении получала инсулинотерапию в базис-болюсном режиме: Детемир 28 ЕД утром, 28 ЕД в 22 часа и инсулин Лизпро, доза которого зависела от количества употребляемых хлебных единиц (ХЕ), в среднем по 5-10 ЕД на прием пищи. На этом фоне уровень гликемии в течение дня колебался от 10 до 32 ммоль/л. Госпитализирована в эндокринологическое отделение с целью компенсации СД. При поступлении состояние пациентки относительно удовлетворительное. При осмотре: рост 165 см, вес до беременности – 52 кг, исходный индекс массы тела (ИМТ) – 19,1 кг/м 2, вес при поступлении – 58,8 кг, общая прибавка в весе – 6,8 кг. По данным лабораторных методов исследования концентрации глюкозы венозной плазмы натощак составила 11,4 ммоль/л, HbAlc – 7,6%, уровень гликемии при самоконтроле в течение суток колебался от 8 до 22 ммоль/л (рис. 1). Альбуминкреатининовое соотношение в анализе мочи – 1,2 мг/мл. По данным УЗИ плода признаков ДЭ не обнаружено: визуализируется один живой плод, в головном предлежании, с ЧСС 164 удара в минуту, количество вод нормальное, индекс амниотической жидкости (ИАЖ) – 12 см (в норме 10-24 см). Фетометрические показатели соответствуют сроку беременности 23 недели. В течение трех дней проводилась коррекция инсулинотерапии с целью стабилизации показателей гликемического профиля. Суточная доза базального инсулина доведена до 90 ЕД/сут, болюсного – до 36 ЕД/сут. На этом фоне гликемия в течение суток колебалась от 3,6 до 23 ммоль/л. Компенсация углеводного обмена не была достигнута, вариабельность гликемии сохранялась, в связи с чем пациентка переведена на режим постоянного введения инсулина ультракороткого действия (УКД) Аспарт с помощью помпы Medtronic 722. Для подбора дозы инсулина и контроля уровня гликемии использовался метод непрерывного суточного мониторирования. Суточная доза базального инсулина пересчитана и снижена до 39 ЕД/сут, а болюсного – 18-25 ЕД/сут, из расчета (ХЕ/ЕД) 1:1,5 на завтрак, 1:2 на обед и 1:2,5 на ужин. В первые сутки ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология на данной терапии сохранялась постпрандиальная гипергликемия, проведено обучение пациентки правильному подсчету ХЕ и расчету адекватной болюсной дозы с учетом коэффициента чувствительности. На третьи сутки достигнуты практически целевые показатели уровня гликемии (рис. 2). По достижении компенсации углеводного обмена на помповой инсулинотерапии пациентка выписана под наблюдение эндокринолога и акушера-гинеколога клинико-диагностического отделения больницы. До родов пациентка посещала эндокринолога нерегулярно, диетические рекомендации и режим питания строго не соблюдала, коррекцию инсулинотерапии самостоятельно не проводила. Несмотря на это, отмечается снижение вариабельности гликемии (4,7-9,0 ммоль/л в течение суток). На сроке гестации 34-35 недель плановая госпитализация в роддом стационара. В связи с данными фетометрии: масса плода – 3989 г, нарастанием многоводия (ИАЖ – 35 см при норме для данного срока беременности до 24 см), – пациентка оперативно родоразрешена на 35-36 неделе. Родился живой недоношенный мальчик с признаками выраженной макросомии: весом 4200 г, длиной тела 53 см, что явилось результатом длительного некомпенсированного углеводного обмена у матери.

ммоль/л 1-й день Breakfast

Lunch

Dinner

20,0 Glucose (mmol/L)

15,0 10,5

10,0 7,8 3,9 2,2 Carbs (ex) 63

10,0 5,0

15

Insulin (u/hr) 3 1 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1

20

22

0

2

ммоль/л 2-й день Lunch

Breakfast

Dinner

20,0 Glucose (mmol/L)

15,0

15,0

10,0 7,8 3,9 2,2 Carbs (ex)

5,5

Таким образом, своевременный перевод женщин с СД 1 типа на инсулинотерапию в режиме постоянной инфузии поддерживает уровень инсулинемии, который максимально приближен к постоянно меняющимся потребностям организма женщины во время беременности, что в свою очередь позволяет достигнуть стабильной компенсации СД на протяжении всего срока гестации и предотвращает развитие возможных осложнений как для матери, так и для плода. Остается интересным вопрос, почему доза инсулина при подкожном (п/к) введении до перевода на помповую инсулинотерапию, доведенная до 126 ЕД/сут, не позволяла стабилизировать гликемию. Известно, что во время беременности в организме женщины происходят важные изменения метаболизма. В начале беременности до формирования плаценты повышается секреция эстрогенов и прогестерона. В гипофизе увеличивается секреция пролактина и меланоцитстимулирующего гормона. Все это необходимо для обеспечения правильного роста и развития плода. Также к концу беременности в крови в 3 раза возрастает уровень кортизола [20]. Во второй половине беременности усиливается инсулинорезистентность, которая связана с повышенной секрецией плацентарных гормонов, в большей степени с плацентарным лактогенным гормоном. Это приводит к нарушению связывания инсулина с рецепторами, что в свою очередь вызывает каскад реакций в организме беременной женщины: увеличивается глюконеогенез, повышается постпрандиальная гликемия из-за более быстрого достижения пика всасывания углеводов, удлиняется время всасывания пищи из-за снижения двигательной активности желудочно-кишечного тракта, в то время как у здоровых женщин нарастающая во время беременности инсулинорезистентность компенсируется за счет повышения первой и второй фазы секреции инсулина в 2-3 раза [4]. Применение помповой инсулинотерапии у женщин с прегестационным СД при всех гормональных и метаболических изменениях во время беременности, в отличие от многократных ежедневных подкожных инъекций инсулина, обеспечивает идеальное распределение общей дозы инсулина в течение суток и отсутствие его подкожного депо, что уменьшает суточную потребность в инсулине.

63 5,0

5,0

15

Insulin (u/hr) 3 1 0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1

ммоль/л 3-й день

20

22

0

20

22

0

20

22

0

2

Breakfast

Lunch

Dinner

20,0 Glucose (mmol/L)

15,0 9,0

10,0 7,8

6,7

6,0

3,9 2,2 Carbs (ex) 63 5,0

15

Insulin (u/hr) 3 1 0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1

ммоль/л 4-й день Breakfast

Lunch

Dinner

20,0 Glucose (mmol/L)

15,0 10,0 7,8

7,2

3,9 2,2 Carbs (ex) 63 5,0

15

4,0

3,0

Insulin (u/hr) 3 1 0

0

2

4

6

8

10

12

14

1

16

2

18

3

Рис. 2. Результаты непрерывного суточного мониторирования уровня гликемии пациентки П. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинический случай № 2 Пациентка О., 28 лет, поступила в эндокринологическое отделение ГКБ № 52 с жалобами на общую слабость, состояние после кесарева сечения. Из анамнеза известно, что до настоящей беременности у эндокринолога не наблюдалась, СД в анамнезе отрицает. Данные роды четвертые (2009 г. – преждевременные роды на 20-й неделе; 2010 г. – роды в срок, мальчик 3200 г; 2011 г. – домашние роды в срок, мальчик 4000 г; 2016 г. – самопроизвольный выкидыш на 7-8 неделе). Впервые повышение гликемии до 12,3 ммоль/л выявлено на сроке 8 недель данной беременности, на консультацию к эндокринологу пациентка не явилась. При контроле во II триместре гликемия составила 8,1 ммоль/л. На сроке 15-16 недель впервые консультирована эндокринологом в ГКБ № 52. При осмотре: нормостенического телосложения, ИМТ до беременности – 20,9 кг/м 2. В связи с неоднократным повышением уровня глюкозы венозной плазмы натощак более 7,0 ммоль/л диагностирован МСД. Рекомендовано начать инсулинотерапию в режиме 1 инъекции п/к аналога инсулина длительного действия Детемир по 8 ЕД в 22:00, проведение самоконтроля гликемии 6-7 раз в день на фоне соблюдения режима питания и физических нагрузок. Проведена беседа о негативном влиянии гипергликемии на плод, необходимости инсулинотерапии для коррекции углеводного обмена, соблюдения принципов питания 33

Эндокринология и динамического наблюдения эндокринологом. Пациентка направлена на исследование HbA lc и С-пептида (для верификации диагноза). Назначена повторная консультация через 5 дней для оценки эффективности проводимой терапии. На повторную консультацию пациентка не явилась. На сроке 33-34 недели госпитализирована в роддом ГКБ № 52 в связи с выраженным многоводием по направлению врача женской консультации. Со слов пациентки выяснилось, что инсулин не вводила, самоконтроль гликемии проводила нерегулярно. Режим питания не соблюдала. По данным фетометрии: размеры плода соответствуют 35 неделям гестации, масса плода 2670 ± 200 г, отмечается двойной контур головы и туловища плода за счет подкожного отека, выявлено многоводие (ИАЖ 31 см). Консультирована эндокринологом, рекомендован контроль гликемии каждые 3 часа и многократные инъекции аналога инсулина УКД Аспарт по 4 ЕД п/к при гликемии выше 5,1 ммоль/л. Гликемический профиль: 20 часов – 4,8 ммоль/л; 23:30 – 5,7 ммоль/л, в 3 часа ночи – 7,0 ммоль/л; 6 часов – 10,3 ммоль/л, 8 часов – 10,4 ммоль/л, в 6 и 8 часов п/к введено 4 ЕД Аспарт, 9 ч – 7,4 ммоль/л. В связи с выраженным нарастающим многоводием проведена операция (кесарево сечение), родилась недоношенная девочка весом 3030 г, длиной тела 50 см. При осмотре отмечалась выраженная пастозность тканей, обилие смазки по всему телу, огромная пуповина. На рис. 3 новорожденная на 3-й день с признаками ДФ. Девочка наблюдалась в условиях детского отделения реанимации и интенсивной терапии. В первые сутки отмечалось разовое снижение гликемии до 1,7 ммоль/л, низкий ответ на введение 40% раствора глюкозы. В последующем уровень гликемии у новорожденной был в пределах целевых значений. На третьи сутки девочка переведена на следующий этап выхаживания в детскую городскую больницу. В раннем послеродовом периоде у матери наблюдалось постепенное нарастание гликемии до 13,5 ммоль/л, уровень HbA lc составил 6,6%. Назначена базис-болюсная инсулинотерапия: Детемир 10 ЕД на ночь, Аспарт по 4 ЕД перед основными приемами пищи. На этом фоне отмечалась вариабельность гликемии в течение суток 6,2-10,3 ммоль/л. На пятые сутки переведена в отделение эндокринологии ГКБ № 52 с целью коррекции инсулинотерапии и компенсации углеводного обмена. Данный клинический пример демонстрирует важность с позиции здоровья матери и плода своевременной диагностики и лечения ГСД.

признаков и невысокой гипергликемией при ГСД, обуславливают его позднюю выявляемость. Необходимо отметить, что, несмотря на современные диагностические возможности, встречаемость нарушений течения пре- и постгравидарного периодов, частота аномалий роста и развития плода остается высокой. Это связано с ростом частоты ожирения и СД во всем мире, отсутствием адекватной подготовки женщин с СД к беременности и приверженности к лечению во время беременности женщин ГСД и СД. Планирование и правильное ведение беременности у женщин с прегестационным СД играют основную роль в предотвращении рисков как для матери, так и для плода и являются основой рождения здорового ребенка и здоровья матери.  Литература/References 1. International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition 2019.

2. Эндокринология. Российские клинические рекомендации / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. ISBN: 5970450812, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. C. 156-157.

[Endocrinology. Russian clinical guidelines / Ed. By Dedov I. I., Melnichenko G. A. ISBN: 5970450812. М.: GEOTAR-Media, 2019. Р. 156-157.]

3. Попова П. В., Дронова А. В. и др. Сравнение применения старых и новых Российских критериев диагностики гестационного сахарного диабета // Артериальная гипертензия. 2013. Т. 19, № 4. С. 367-373.

[Popova P. V., Dronova A. V. et al. Sravnenie primeneniya starykh i novykh Rossiiskikh kriteriev diagnostiki gestatsionnogo sakharnogo diabeta [Old versus new Russian criteria for gestational diabetes] // Arterialnaya gipertenziya. 2013.

V. 19, № 4. Р. 367-373.]

4. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: руководство для врачей / Под. ред. Э. К. Айламазаяна. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 15-246.

[Diabetes mellitus and reproductive system of the woman: a guide for doctors / Ed. by E. K. Aylamazayana. М.: GEOTAR-Media, 2017. Р. 15-246.]

5. Капустин Р. В., Аржанова О. Н. и др. Роль ожирения и избытка массы тела как фактора развития гестационного сахарного диабета: систематический обзор // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. Т. 64. № 5.

C. 87-95. DOI: 10.17816/JOWD64587-95.

[Kapustin R. V., Arzhanova O. N. et al. Rol ozhireniya I izbytka massy tela kak faktora razvitiya gestatsionnogo sakharnogo diabeta: sistematicheskii obzor [The role of obesity and overweight as a factor of gestational diabetes mellitus: a systematic review] // Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2015. V. 64. № 5. Р. 87-95. DOI:10.17816/JOWD64587-95.]

6. Геворкян М. А. Ожирение и репродуктивное здоровье женщины // Ожирение и метаболизм. 2008. Т. 5. № 3. С. 13-16.

Заключение НУО во время беременности является одной из причин макросомии, фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода. Трудности диагностики НУО, связанные с отсутствием явных клинических

[Gevorkyan M. A. Ozhirenie i reproduktivnoe zdorovie zhenschiny [Obesity and reproductive health of woman]. Ozhirenie i matabolizm. 2008. V. 5. № 3. P. 13-16.]

7. Тиселько А. В. 7-й Международный симпозиум «Диабет, гипертония, метаболический синдром и беременность», 13-16 марта 2013. Флоренция, Италия // Сахарный диабет. 2013. № 1. С. 106-107. DOI: 10.14341/2072-0351-3605.

[Tiselko A. V. 7th International Symposium “Diabetes, hypertension, metabolic syndrome and pregnancy", March 13-16, 2013. Florence, Italy // Sakharnyi diabet. 2013. № 1. P. 106-107. DOI: 10.14341/2072-0351-3605.]

8. Kim С., et al. Gestational diabetes and incidence of type 2 diabetes: a systematic review // Diabetes Care. 2007. Vol. 25. P. 1862-1868.

9. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, 9-й вып. 2019. С. 132-138. DOI: 10.14341/DM221S1.

[Special Care Algorithms for Diabetes Patients / Ed. by Dedov I. I., Shestakova M. V., the 9th rel. 2019. Р. 132-138. DOI: 10.14341/DM221S1.]

10. HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger B., Lowe L. et al.

The hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes // N. Engl. J. Med. 2008.

Vol. 358 (19). P. 1991-2002. DOI: 10/1056/NEJMoa0707943.

Рис. 3. Новорожденная с признаками макросомии 34

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология

Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY А. А. Баранова* И. В. Друк*, 1, доктор медицинских наук А. К. Овсянникова**, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия ** НИИТПМ – филиал ФИЦ ИЦиГ СО РАН, Новосибирск, Россия Резюме. Сахарный диабет взрослого типа у молодых (MODY) представляет собой группу заболеваний, связанных с мутацией генов, приводящих к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Известно 14 вариантов MODY, наиболее изученными являются MODY 1-5. В статье приводится описание клинических случаев MODY3, в основе которых лежит мутация гена HNF1A. Мы наблюдали две семьи, в которых пробандом были молодые девушки 26 и 25 лет соответственно. Сахарный диабет (СД) у них впервые был диагностирован в подростковом возрасте 16 лет. В дебюте заболевания у пациентки из первой семьи наблюдались жалобы неспецифического характера, глюкозурия, гипергликемия до 9 ммоль/л, НвА1с – 8%. У пациентки из второй семьи гипергликемия до 14 ммоль/л была выявлена случайно, отсутствовали жалобы. При обследовании через 10 лет после диагностики СД у обеих пациенток уровень С-пептида был в пределах референсных значений, что свидетельствует о сохранности секреторной функции поджелудочной железы. Антитела у пациентки из первой семьи были отрицательными, по сравнению с пациенткой из второй семьи (выявлено наличие антител к GAD), уровень НвА1с – 7,8% и 5,9% соответственно. Из сопутствующих заболеваний у 2 пробандов выявлен аутоиммунный тиреоидит. Из осложнений СД у обеих пациенток – диабетическая периферическая полинейропатия. Отягощенный семейный анамнез по нарушениям углеводного обмена наблюдался в двух семьях, прослеживался в трех поколениях по материнской линии. На основании возраста диагностирования СД, сохраненной секреции β-клеток поджелудочной железы, отсутствия антител, определения СД у родственников в трех поколениях высказано предположение о наличии у пациенток HNF1A-MODY. После проведения молекулярно-генетического исследования диагноз подтвержден у наблюдаемой пациентки и ее матери (семья 1) и у пациентки из семьи 2. Данные клинические случаи демонстрируют варианты течения моногенной формы СД. Ключевые слова: MODY, HNF1A-MODY, MODY3, глюкозурия, мутации, сахарный диабет, эндокринология. Для цитирования: Баранова А. А., Друк И. В., Овсянникова А. К. Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 35-40. DOI: 10.26295/OS.2020.13.48.008

HNF1A-MODY Description of clinical cases of the familial form of diabetes mellitus HNF1A A. A. Baranova*, I. V. Druk*, 1, A. K. Ovsyannikova** * Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education, Omsk State Medical University of the Healthcare Ministry of the Russian Federation, Omsk, Russia ** Institution of Internal and Preventive Medicine, Novosibirsk, Russia Abstract. Adult type of diabetes mellitus in young people (MODY) is a group of diseases associated with gene mutations leading to pancreatic β-cell dysfunction. There are 14 known variants of MODY, the most studied are MODY 1-5. The article presents a clinical cases of MODY3 which is based on a mutation of the HNF1A gene.We observed 2 families in which young girls of 26 and 25 years old were probands, respectively. Diabetes mellitus (DM) was first diagnosed in them at the age of 16. At the onset of the disease, a patient from 1 family had complaints of a nonspecific nature, glucosuria, hyperglycemia up to 9 mmol/l, HbA1с – 8%. And in a patient from 2 families, hyperglycemia up to 14 mmol/l was detected by chance, there were no complaints. When examined 10 years after the diagnosis of diabetes in both patients, the level of C-peptide was within the reference values, which indicates the preservation of the secretory function of the pancreas. Antibodies in a patient from 1 family were negative, compared with a patient from 2 families (the presence of antibodies to GAD was detected), the level of HbA1с was 7.8% and 5.9%, respectively. Of the concomitant diseases, 2 probands were diagnosed with autoimmune thyroiditis. Diabetic peripheral polyneuropathy was a complication of diabetes in both patients. A burdened family history of carbohydrate metabolism disorders was observed in 2 families and was followed in 3 maternal generations. Based on the age of diagnosis of diabetes, preserved secretion of β-cells of the pancreas, the absence of antibodies, determination of diabetes in relatives in three generations, it was suggested that the patients had HNF1A-MODY. After a molecular genetic study, the diagnosis was confirmed in the observed patient and her mother (family 1) and in a patient from family 2. These clinical cases demonstrate variants of the course of monogenic diabetes.

Keywords: glukosuria, mutations, diabetes mellitus, endocrinology.

For citation: Baranova A. A., Druk I. V., Ovsyannikova A. K. Description of clinical cases of the familial form of diabetes mellitus HNF1AMODY // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 35-40. DOI: 10.26295/OS.2020.13.48.008

1Контактная

информация: drukinna@yandex.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

35

Эндокринология

C

ахарный диабет взрослого типа у молодых лиц (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) – редкая форма сахарного диабета (СД), на долю которой приходится от 2% до 5% всех случаев СД [1, 2]. Показатели распространенности MODY неточны и недооцениваются в глобальном масштабе, поскольку он часто не диагностируется или неправильно классифицируется как диабет типа 1 (СД 1 типа) или диабет 2 типа (СД 2 типа) из-за сходных клинических признаков [3].

MODY – это гетерогенная группа заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленная мутациями генов, приводящими к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и дебюту в молодом возрасте (до 35 лет) [4]. В настоящее время известно 14 типов MODY, 80% из которых обусловлены мутациями в генах ядерного фактора гепатоцитов 1-α (HNF1A), ядерного фактора гепатоцитов 4-α (HNF4A) и глюкокиназы (GCK) [3,5]. Одной из наиболее распространенных форм является HNF1A-MODY (MODY3), в основе патогенеза которой лежит нарушение секреции инсулина, снижение почечного порога для глюкозы. В некоторых странах Европы HNF1A-MODY превалирует, например, в Великобритании он составляет 62% от всех диагностированных случаев MODY [6]. Для сопоставления, распространенность HNF1A-MODY в Хорватии и Великобритании составляет 0,0066% и 3,6% случаев соответственно [7]. Каждый тип MODY требует различных стратегий ведения. Генетическая диагностика является ключом к адекватному лечению наследственных типов СД, обеспечивает правильную интерпретацию и оценку известных и новых вариантов в ассоциированных генах [3]. В данной статье мы приводим клиническое наблюдение HNF1A-MODY у пациенток с отягощенным семейным анамнезом и мутацией в гене HNF1A. Описание клинических случаев Семья 1 Пациентка А., 26 лет (пробанд). Обратилась на консультацию к врачу-эндокринологу с жалобами на сухость во рту. Из анамнеза заболевания известно, что в возрасте 15 лет у пациентки впервые выявлены нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе), были даны рекомендации по ограничению легкоусвояемых углеводов, которые пациентка строго не соблюдала. В возрасте 16 лет она обратилась к врачу в связи с появлением неспецифических жалоб: слабость, повышенная утомляемость. При обследовании было выявлено значительное повышение уровня глюкозы плазмы крови натощак (до 9,1 ммоль/л), глюкозурия (до 3 г/л в утренней порции мочи), НвА1c составлял 8,0, при отсутствии антител к глутаматдекарбоксилазе. Был диагностирован СД 2 типа, рекомендован прием метформина в дозе 1000 мг/сут. В дальнейшем пациентка не наблюдалась регулярно, практически не проводила самоконтроль, рекомендации по питанию и медикаментозной терапии строго не выполняла. Из анамнеза жизни известно, что пациентка родилась доношенной, с массой тела при рождении – 4600 г и длиной 57 см, в дальнейшем росла и развивалась соответственно возрасту. В детстве перенесла краснуху, ветряную оспу. Наследственный анамнез отягощен по СД. Так, у матери пробанда был выявлен СД 2 типа в возрасте 39 лет (в настоящий момент возраст 53 года, индекс массы тела 38,3 кг/м2). Поводом для обследования матери были жалобы на сухость во рту, жажду, повышенную утомляемость, прибавку массы тела на 6 кг в течение 2 месяцев. При обследовании впервые была выявлена гипергликемия натощак и постпрандиаль36

ная гипергликемия (6,8 и 10,4 ммоль/л соответственно), глюкозурия. Длительное время она принимала метформин и глибенкламид, текущая терапия – метформин 2000 мг/ сут, гликлазид МВ – 90 мг/сут, эмпаглифлозин – 25 мг/сут. За время наблюдения развилась диабетическая дистальная полинейропатия, других осложнений СД не выявлено. Кроме СД мать пациентки имеет ожирение 2-й степени, артериальную гипертензию, неалкогольную жировую болезнь печени. Ее акушерско-гинекологический анамнез включал 2 беременности, осложнившихся гестозом и завершившихся рождением двух девочек с весом при рождении 3800 г (старшая сестра пробанда) и 4600 г (пробанд). У единоутробной старшей сестры пробанда (возраст 34 года) в настоящее время нарушений углеводного обмена нет. Однако во время беременности был выявлен гестационный СД (гликемия натощак – 6,5 ммоль/л на раннем сроке беременности), разрешившийся после родов. У бабушки пробанда по линии матери СД впервые выявлен в возрасте 58 лет, в лечении был использован метформин с достаточным контролем гликемии. Бабушка пробанда умерла в возрасте 74 лет. У дедушки по материнской линии была нормогликемия, определялось ожирение 2-й степени, в анамнезе два инфаркта миокарда, умер в возрасте 45 лет. Отец пробанда (55 лет) не имеет СД, но имеет отягощенную наследственность: у его отца в возрасте 60 лет диагностирован СД 2 типа. Таким образом, среди ближайших родственников пробанда непрерывное наследование СД прослеживается в трех поколениях по линии матери (рис. 1). При осмотре пациентки А. общее состояние определено как удовлетворительное. Масса тела 69 кг, рост 164 см, индекс массы тела (ИМТ) 25,6 кг/м 2. Отмечено увеличение щитовидной железы (1-й степени по классификации ВОЗ). Частота сердечных сокращений 78 в минуту, артериальное давление 115/80 мм рт. ст. Периферическая чувствительность на нижних конечностях (температурная, тактильная, болевая, вибрационная) сохранена. Офтальмологический осмотр не выявил патологических отклонений. При лабораторном обследовании не было определено изменений в общих анализах крови и мочи. По данным биохимического анализа крови выявлено повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижение липопротеидов высокой плотности. Результат анализа мочи на микроальбуминурию был в пределах нормы.

*

*

Примечание. * Носители мутации, которым выполнено молекулярно-генетическое исследование; ^ анамнез сахарного диабета.

Рис. 1. Родословная пробанда А. (семья 1)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология Уровень С-пептида был в пределах референсных значений. Анализ на значимые антитела продемонстрировал отрицательный результат. Был выявлен субклинический гипотиреоз как проявление аутоиммунного тиреоидита (табл. 1). Учитывая наличие СД с дебютом в подростковом возрасте, сохранение нормального уровня С-пептида за 10-летний период длительности диабета, отсутствие высоких значений гликемии при нерегулярном применении сахароснижающих препаратов (метформин), выявление дислипидемии в молодом возрасте, отягощенного наследственного анамнеза по СД, был проведен молекулярно-генетический анализ гена HNF1A. Принимая во внимание особенности течения диабета у пробанда и ее матери, исследование было выполнено обеим пациенткам в НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН (г. Новосибирск). В результате у пробанда и ее матери был обнаружен ранее описанный гетерозиготный вариант rs137853240 (G319S), локализованный в 319-м кодоне гена HNF1A. Родной сестре пробанда планируется идентичное обследование. После верификации типа СД у пациентки А. терапия скорректирована на назначение препарата сульфонилмочевины (СМ) (гликлазид МВ 60 мг) с положительным эффектом (купировалась глюкозурия, были достигнуты целевые показатели гликемии и HbA1c). Семья 2 Пациентка И., 25 лет (пробанд). Впервые при обследовании по поводу умеренной гипергликемии натощак и проведении перорального теста толерантности к глюкозе в 14 лет было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, даны рекомендации по диете, режиму физических нагрузок. Пациентка рекомендаций не соблюдала. Отсутствовали жалобы как специфического, так и неспецифического характера. По данным

Таблица 1 Результаты лабораторных обследований пробанда А. (семья 1) Показатель

Значение

Референсный диапазон

Глюкоза плазмы крови, ммоль/л

10,2

3,8-6,1

HbA1c, %

7,4

4,0-6,0

Холестерин общий, ммоль/л

7,0

3,7-5,2

Триглицериды, ммоль/л

3,1

< 1,7

Холестерин ЛПВП, ммоль/л

1,18

> 1,67

Холестерин ЛПНП, ммоль/л

4,4

< 3,37

С-пептид, нг/мл

469

258-1718

ТТГ, мкМЕ/мл

4,58

0,4-4,0

FТ4, пмоль/л

16

11,5-22,7

FТ3, пмоль/л

5,09

2,6-5,7

Антитела к ТПО, Ед/мл

250

< 5,6

Креатинин, мкмоль/л

47,5

53-97

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

130

—

1,25-ОН витамин D, нг/мл

20,7

30-49,9

Суточная микроальбуминурия, мг/сут

3,9

До 40

Антитела к инсулину, Ед/мл

0

0-10

Антитела к глутаматдекарбоксилазе, ЕД/мл

0

< 10,0

Антитела к островковому антигену, ЕД/мл

0

< 1:4

Антитела к тирозинфосфатазе, МЕ/мл

0

< 10

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

амбулаторной карты в возрасте 16 лет на основе клинических данных был диагностирован СД 1 типа, при обследовании – гипергликемия до 14 ммоль/л, рекомендован прием метформина в дозе 1000 мг/сут. Дебют заболевания пациентка И. долгое время связывала с перенесенным психоэмоциональным стрессом (выпускные и вступительные экзамены). В 18 лет подтвержден диагноз СД 1 типа на основании получения повышенного титра антител к глутаматдекарбоксилазе (титр антител составил 56,0 МЕ), был отменен метформин, назначен НовоРапид по 4 ЕД перед основными приемами пищи. На фоне данной терапии при самоконтроле отмечались эпизоды гипогликемии до 1,3 ммоль/л 1-2 раза в неделю, сопровождавшиеся ощущением беспокойства и повышенной потливости. В 2018 г. к терапии добавлен инсулин длительного действия в дозе 2 Ед/сут. В 2019 г. пациентка находилась на лечении в ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова (Санкт-Петербург), уровень НвА1c – 5,3%, предположительно ввиду частых эпизодов гипогликемии, в том числе и в ночное время, было принято решение об отмене инсулина длительного действия. Пациентка старается соблюдать диету, выполняет рекомендации по питанию и медикаментозной терапии, но самоконтроль глюкозы проводит нерегулярно. Из анамнеза жизни известно, что пациентка родилась недоношенной, в 36 недель беременности, масса тела при рождении – 2850 г, длина – 48 см, в дальнейшем росла и развивалась соответственно возрасту. В детстве перенесла ветряную оспу. Отмечает нарушения менструального цикла: менструации с 14 лет, установились не сразу, в течение около 1 года, в течение последних лет менструальный цикл регулярный на фоне приема комбинированного гормонального контрацептивного препарата (дроспиренон + этинилэстрадиол), беременностей не было. Наследственный анамнез пациентки отягощен по СД. Согласно медицинской документации матери пробанда (на настоящий момент возраст 49 лет, индекс массы тела – 25,6 кг/м 2) поставлен диагноз «СД 2 типа» в возрасте 40 лет, когда при случайном обследовании впервые была выявлена гипергликемия натощак 6,2 ммоль/л, НвА 1c – 6,5%, дальнейшее дообследование (пероральный тест толерантности к глюкозе) подтвердило диагноз. На момент первичного обследования индекс массы тела пациентки составлял 24,8 кг/м 2. Были даны рекомендации по диете, физической активности, назначен комбинированный препарат метформин 500 мг/ вилдаглиптин 50 мг 2 раза/сут. За время наблюдения развилась диабетическая дистальная полинейропатия, других осложнений СД не выявлено. Кроме СД мать пациентки имеет артериальную гипертензию, варикозную болезнь вен нижних конечностей, в 2003 г. она перенесла левостороннюю гемитиреоидэктомию с истмусэктомией по поводу папиллярного рака щитовидной железы. В настоящее время пациентка получает терапию левотироксином 100 мг/сут в режиме заместительной терапии. Ее акушерско-гинекологический анамнез включал 2 беременности, исход 1 – аборт по медицинским показаниям, исход 2 – пролонгированная беременность, осложнившаяся гестозом, угрозой прерывания и завершившаяся рождением девочки (пробанд). Старшему брату мамы пробанда диагностировали СД в 39 лет, его текущая терапия представлена инсулинотерапией в режиме базис-болюс, течение заболевания осложнилось развитием в молодом возрасте (до 45 лет) инфаркта миокарда. У дедушки по материнской линии СД впервые выявлен в 40 лет, был осложнен развитием диабетической ретинопатии и нефропатии. В лечении использовался глибенкламид.

37

Эндокринология

* Примечание. * Носители мутации, которым выполнено молекулярно-генетическое исследование; ^ анамнез сахарного диабета.

Рис. 2. Родословная пробанда И. (семья 2)

В анамнезе пять инфарктов миокарда, умер в возрасте 70 лет. У брата дедушки был выявлен СД в 39 лет, протекал с развитием хронических осложнений СД (ретинопатия, нефропатия, полинейропатия, макроангиопатия, синдром диабетической стопы). Родная сестра дедушки также страдала СД с дебютом в 40 лет. Отец пробанда (55 лет) не имеет СД, но есть отягощенная наследственность: у его отца в возрасте 65 лет диагностировано ожирение и СД 2 типа, успешно контролируемый приемом метформина 1 г/сут. Таким образом, среди прямых родственников пробанда непрерывное наследование СД прослеживается в трех поколениях по линии матери (рис. 2). При осмотре пациентки И. общее состояние определено как удовлетворительное. Масса тела 50 кг, рост 158 см, индекс массы тела (ИМТ) 20,3 кг/м 2 . Частота сердечных сокращений 71 в минуту, артериальное давление 110/80 мм рт. ст. Периферическая чувствительность на нижних конечностях (температурная, тактильная, болевая, вибрационная) сохранена. Офтальмологический осмотр не выявил патологических отклонений. При лабораторном обследовании не было выявлено изменений в общих анализах крови и мочи, биохимическом анализе крови, анализе мочи на микроальбуминурию. Уровень С-пептида был в пределах референсных значений. Был выявлен первичный гипотиреоз как проявление аутоиммунного тиреоидита (табл. 2). Учитывая наличие СД с дебютом в подростковом возрасте, сохранение нормального уровня С-пептида за весь период течения СД, отсутствие избыточного веса и явных клинических признаков инсулинорезистентности, отсутствие положительного эффекта от применения препаратов инсулина, склонность к гипогликемическим состояниям, отягощенный наследственный анамнез по СД, был проведен молекулярногенетический анализ гена HNF1A (в ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России, г. Москва). В результате у пробанда был обнаружен ранее неописанный гетерозиготный вариант c.682delG p.E228SfsX5, патогенный. Матери и дяде пробанда по материнской линии планируется идентичное обследование. После верификации типа СД пациентка была переведена на препараты СМ (гликлазид МВ 30 мг) с положительным эффектом (устранены эпизоды гипогликемии, достигнуты целевые показатели гликемии и HbA1c). Обсуждение Развитие HNF1A-MODY обусловлено мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов 1-α (HNF1A), частота мутаций составляет до 62% от всех случаев MODY в Великобритании, до 5% в Корее, до 13,9% в Японии [8, 9]. Описано более 1200 вариантов гена HNF1A, включающих миссенс-, нонсенс-мута38

ции, мутации сайтов сплайсинга, различные инсерции и делеции [6, 10]. Наблюдается наибольшее количество мутаций HNF1A в экзонах 2, 4 и наименьшее в экзонах 5 и 10 [11]. Ген кодирует белок HNF1α, который играет важную роль в процессе эмбрионального развития, влияя на рост эпителиальных клеток, клеток кишечника и их дифференцировку, являясь регулятором транскрипции ангиотензинпревращающего фермента 2 и обладая функцией подавления опухолевого роста. Ключевой характеристикой диабета HNF1A является нарушение стимулированной глюкозой секреции инсулина. Это происходит из-за снижения поглощения и метаболизма глюкозы β-клетками, что приводит к низким внутриклеточным уровням АТФ, что, в свою очередь, оставляет открытыми К+-АТФ-каналы, предотвращая деполяризацию и высвобождение инсулина. Ген HNF1A напрямую регулирует экспрессию белков натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2-го типа, которые отвечают за реабсорбцию глюкозы в почках [12]. Интересно, что глюкозурия определялась у наблюдаемой нами пациентки А. и ее матери (семья 1), в то время как для представителей семьи 2 она не была характерна. В печени белок HNF1α регулирует биосинтез липопротеинов, в том числе аполипопротеинов, ферментов, синтезирующих холестерин, переносчиков желчных кислот [13]. Ген также ассоциирован с развитием ишемической болезни сердца, в том числе инфарктом миокарда, и с факторами риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, включая дислипидемию [14]. Показано, что одной из причин развития дислипидемии при HNF1A-MODY является инактивирующая мутация в гене HNF1A, которая приводит к резкому снижению экспрессии мРНК PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/ kexintype 9) [15]. В описанном нами случае у пациентки А. из семьи 1 дислипидемия выявлена в молодом возрасте, что является характерным признаком HNF1A-MODY. В нашем наблюдении как в 1-й, так и во 2-й семье при оценке семейного анамнеза прослеживались случаи выявления СД у родственников 1-й и 2-й степени родства. Наличие родственников с СД в нескольких поколениях типично для HNF1A-MODY [6]. Сведения о других родственниках были недоступны. Безусловно, обращает на себя внимание выявление гестационного СД у родной сестры пробанда А. (семья 1),

Таблица 2 Результаты лабораторных исследований пробанда И. (семья 2) Показатель

Значение

Референсный диапазон

5,4

3,8-6,1

HbA1c, %

5,9

4,0-6,0

Холестерин общий, ммоль/л

5,2

3,7-5,2

Глюкоза плазмы крови, ммоль/л

Триглицериды, ммоль/л

1,19

< 1,7

Холестерин ЛПВП, ммоль/л

1,82

> 1,67

Холестерин ЛПНП, ммоль/л

2,9

< 3,37

С-пептид, нг/мл

1,24

1,1-4,4

ТТГ, мкМЕ/мл

1,095

0,4-4,0

Антитела к ТПО, МЕ/мл

19,40

0-34

Креатинин, мкмоль/л

81,4

53-97

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

86,44

—

Суточная микроальбуминурия, мг/сут

0,373

До 40

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Эндокринология что, безусловно, подтверждает необходимость проведения молекулярно-генетического скрининга MODY. Матери и дяде пробанда И. по материнской линии (семья 2) планируется идентичное обследование. Клиническая картина HNF1A-MODY вариабельна. Дебют обычно приходится на возраст до 25 лет с пиком диагностики заболевания в пубертатный период. Так и у наших пациенток за 1-2 года до клинически явной манифестации СД определялись нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе), а СД был диагностирован в 16 лет. Диабет HNF1A часто развивается внезапно с классическими гипергликемическими симптомами, такими как полиурия и полидипсия, поэтому его неправильно классифицируют как диабет 1 типа. Тем не менее нередко HNF1A-MODY является случайной диагностической находкой, выявляемой при обследовании по поводу умеренной гипергликемии или глюкозурии (как у пациентки А. из 1-й семьи). В обоих описанных случаях длительное время у пациенток отсутствовали специфические для СД жалобы, такие как полиурия, полидипсия, полифагия, изменения массы тела. Пациенты с HNF1A-MODY имеют такой же риск развития диабетических микро- и макрососудистых осложнений, как и пациенты с СД 2 типа, и строгий гликемический контроль в сочетании с надлежащим лечением осложнений имеет решающее значение для хорошего прогноза. По данным проспективных наблюдений у пациентов с HNF1A-MODY могут развиться классические диабетические осложнения с достаточно высокой частотой: ретинопатия – у 47% пациентов, нефропатия – у 19% и полинейропатия – у 4%, реже – макрососудистые, при нерегулярном лечении – острые гипергликемические осложнения [16]. Так и на примере наших пациенток мы видим спустя 10 лет от момента дебюта заболевания развитие диабетической полинейропатии. Зачастую у пациентов с HNF1A-MODY отмечается склонность к развитию гипогликемических состояний, особенно в начале терапии [17]. Так, у пациентки из 2-й семьи были выявлены эпизоды гипогликемии до 1,3 ммоль/л, в том числе и в ночное время, которые развивались в ответ на небольшие дозы препаратов инсулина как длительного, так и короткого действия. По современным представлениям пациенты с HNF1A-MODY нуждаются в постоянном соблюдении диеты и низких дозах сахароснижающих препаратов из группы препаратов сульфонилмочевины [18]. Отчетливая положительная динамика на фоне минимальных доз препаратов СМ в режиме монотерапии была отмечена у обеих пациенток и матери пробанда И.: устранены эпизоды гипогликемии, глюкозурия, достигнуты целевые показатели гликемии и HbA1c. Окончательный диагноз HNF1A-MODY устанавливается на основании молекулярно-генетического обследования при обнаружении клинически значимых мутаций в гене HNF1A. Молекулярно-генетическое исследование позволяет верифицировать тип MODY, что обеспечивает адекватное ведение пациентов и позволяет провести генетическое консультирование семей [19-21]. Лечение пациентов с HNF1A-MODY вк лючает диет у с ограничением легкоусвояемых углеводов, умеренную физическую активность и при недостаточной компенсации – применение препаратов СМ в индивидуально подобранной, как правило, невысокой, дозе или инсулинотерапию, зачастую ограничивающуюся суточной потребностью в инсулине менее 0,5 ед/кг/сут [21]. Пациенты с HNF1A-MODYдиабетом имеют высокую чувствительность к препаратам СМ, превышающую соответствующий параметр пациентов ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

с СД 2 типа в четыре раза [18]. Препараты СМ связываются с мембранным белком, тесно связанным с АТФ-зависимым калиевым каналом в β-клетке, тем самым закрывая канал. Развивающаяся вследствие этого деполяризацию мембраны приводит к открытию кальциевого канала и увеличению внутриклеточной концентрации кальция, что и вызывает секрецию инсулина. Следовательно, применение СМ у пациентов с HNF1A-MODY позволяет стимулировать секрецию инсулина, несмотря на сниженную концентрацию АТФ в β-клетках. Препараты СМ рекомендуются в качестве терапии первой линии у пациентов с СД HNF1A. Однако лечение СМ имеет ограничения: СМ не обеспечивает устойчивого гликемического контроля у всех пациентов, часто требуется комбинированная сахароснижающая терапия; СМ значительно повышает риск развития гипогликемии и может привести к увеличению массы тела. Следует отменить, что вследствие высокой чувствительности к СМ в сочетании с нормальной или даже повышенной чувствительностью к инсулину терапия СМ эффективна для снижения гликемии, однако из-за глюкозонезависимого механизма действия СМ часто ассоциируется с гипогликемией даже при использовании относительно низких доз. Безусловно, существует необходимость в исследованиях, изучающих эффективные сахароснижающие средства в качестве дополнения к лечению СМ, когда пациенты не имеют достаточного гликемического контроля, или исследующих альтернативные подходы к лечению, когда пациенты не достигают гликемических целей из-за рецидивирующей гипогликемии на фоне СМ. Недавние исследования показали эффективность в лечении пациентов с HNF1A-MODY агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (АрГПП-1) [22]. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании S. H. Østoft с соавт. в небольшой группе пациентов с MODY (n = 16, возраст 39 лет) было продемонстрировано, что терапия лираглютидом в течение 6 недель эффективно снижает уровень глюкозы крови натощак и постпрандиально с достоверно меньшей частотой легкой гипогликемии в сравнении с глимепиридом. При этом не было выявлено статистически значимых различий между лираглютидом и глимепиридом по уровню инсулина, был отмечен сопоставимый прирост уровня С-пептида в сравнении с исходным при обоих вариантах терапии. Глимепирид более значимо влиял на уровень глюкозы крови, что сопровождалось 10-кратным в сравнении с лираглютидом увеличением риска гипогликемии [22]. Также перспективным представляется подход комбинированной терапии СМ и препаратами группы АрГПП-1. Так, продемонстрировано, что низкие дозы СМ в сочетании с введением глюкагоноподобного пептида 1-го типа и глюкозозависимого инсулинотропного пептида у носителей мутации HNF1А демонстрируют аддитивный эффект на секрецию инсулина [23].

Katra и соавт. описа ли успешное добавление глиптинов (вилдаглиптина и ситаглиптина) к терапии пациентов с HNF1А-MODY, которые получали комбинации инсулина с гликлазидом или инсулина с метформином [24]. Эта терапия была связана не только с улучшением гликемического контроля, но также с улучшением функции β-клеток. В недавнем рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании пациентов с HNF1А-MODY (n = 19, возраст 43 ± 14 лет) была продемонстрирована эффективность добавления линаглиптина к терапии глимепиридом, не сопровождавшаяся ростом риска гипогликемии [25]. С осторожностью назначаются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, так как при мутации в гене HNF1A снижен почечный порог 39

Эндокринология для глюкозы и назначение данного класса препаратов может вызвать дегидратацию и урогенитальную инфекцию [26].

Assessment of a Biomarker-Based Screening Pathway to Aid Diagnosis of

Заключение Данное наблюдение показывает особенности течения СД, ассоциированного с гетерозиготной заменой в экзоне 4 гена HNF1A, а также с ранее неописанной мутацией c.682delG. Клинические случаи расширяют наши представления об одном из наиболее частых типов MODY, демонстрируют необходимость персонализированного подхода при проведении дифференциальной диагностики типа СД у лиц молодого возраста. 

11. Colclough K., Bellanne-Chantelot C., Saint-Martin C., Flanagan S. E., Ellard S.

Monogenic Diabetes in Young-Onset Patients // Diabetes Care. 2017; 40 (8): 1017-1025. DOI: 10.2337/dc17-0224.

Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturity-onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypoglycemia // Hum. Mutat. 2013; 34 (5): 669-685. https://doi.org/10.1002/humu.22279.

12. Patel K. A., Kettunen J., Laakso M., Stančáková A., Laver T. W., Colclough K., Johnson M. B., Abramowicz M., Groop L., Miettinen P. J., Shepherd M. H., Flanagan S. E., Ellard S., Inagaki N., Hattersley A. T., Tuomi T., Cnop M., Weedon M. N. Heterozygous RFX6 protein truncating variants are associated with MODY with reduced penetrance // Nature Communications. 2017; 8 (1):

Литература/References 1. Зубкова Н. А., Гиоева О. А., Тихонович Ю. В., Петров В. М., Васильев Е. В.,

888. DOI: 10.1038/s41467-017-00895-9.

13. Wakil S. M., Muiya N. P., Tahir A. I., Al-Najai M., Baz B., Andres E., Mazhar N.,

Тимофеев А. В., Тюльпаков А. Н. Клиническая и молекулярно-генетическая

Tassan N. A., Alshahid M., Meyer B. F., Dzimiri N. A New Susceptibility Locus

характеристика случаев MODY1-3 в Российской Федерации, выявленных

for Myocardial Infarction, Hypertension, Type 2 Diabetes Mellitus, and

по результатам NGS // Проблемы эндокринологии. 2017; 63 (6): 369-378.

Dyslipidemia on Chromosome 12q24 // Disease Markers. 2014; 2014: 1-10.

[Zubkova N. A., Gioeva O. A., Tihonovich Ju. V., Petrov V. M., Vasil'ev E. V., Timofeev A. V., Tjul'pakov A. N. Klinicheskaja i molekuljarno-geneticheskaja

http://dx.doi.org/10.1155/2014/291419.

14. Reiner A. P., Gross M. D., Carlson C. S., Bielinski S. J., Lange L. A., Fornage M.,

harakteristika sluchaev MODY1-3 v Rossijskoj Federacii, vyjavlennyh po rezul'tatam

Jenny N. S., Walston J., Tracy R. P., Williams O. D., Jacobs D. R. Jr., Nickerson D. A.

NGS [Clinical and molecular genetic characteristics of MODY1-3 cases in the

Common coding variants of the HNF1A gene are associated with multiple

Russian Federation identified by NGS results] Problemy jendokrinologii. 2017;

cardiovascular risk phenotypes in community-based samples of younger and older

63 (6): 369-378 (in Russ.).] DOI: 10.14341/probl2017636369-378.

European-American adults: the coronary artery risk development in young adults

2. Chambers C., Fouts A., Dong F., Colclough K., Wang Z., Batish S.D., Jaremko M., Ellard S., Hattersley A. T., Klingensmith G., Steck A. K. Characteristics of maturity onset diabetes of the young in a large diabetes center // Pediatric Diabetes. 2016; 17 (5): 360-367. DOI: 10.1111/pedi.12289.

3. Althari S., Gloyn A. L. When is it MODY? Challenges in the Interpretation of Sequence Variants in MODY Genes // Review Diabetes Study. 2015; 12 (3-4): 330-348. DOI: 10.1900/RDS.2015.12.330.

4. Зубкова Н. А., Гиоева О. А., Тихонович Ю. В., Петров В. М., Васильев Е. В., Тюльпаков А. Н., Дедов И. И. Персонализация коррекции нарушений углеводного обмена с учетом генотипа у пациентов с сахарным диабетом типа MODY, обусловленного мутациями в генах GCK, HNF1A, HNF4A // World Journal of Personalized Medicine. 2017; 1 (1): 40-48.

[Zubkova N. A., Gioeva O. A., Tihonovich Ju. V., Petrov V. M., Vasil'ev E. V., Tjul'pakov A. N., Dedov I. I. Personalizacija korrekcii narushenij uglevodnogo obmena s uchetom genotipa u pacientov s saharnym diabetom tipa MODY, obuslovlennogo mutacijami v genah GCK, HNF1A, HNF4A [Personalization of the correction of carbohydrate metabolism disorders taking into account

study and the cardiovascular health study // Circulation: Cardiovascular Genetics.

2009; 2 (3): 244-254. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.108.839506.

15. Dong B., Wu M., Li H., Kraemer F. B., Adeli K., Seidah N. G., Park S. W., Liu J. Strong induction of PCSK9 gene expression through HNF1 and SREBP2: mechanism for the resistance to LDL-cholesterol lowering effect of statins in dyslipidemic hamsters // Journal of Lipid Research. 2010; 51: 1486-1495.

DOI: 10.1194/jlr.M003566.

16. Anık A., Catl G., Abac A., Bober E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update // Journal Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2015; 28 (3-4): 251-63. DOI: 10.1515/jpem-2014-0384.

17. Østoft S. H. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the youngpathophysiological implications and anti-diabetic treatment potential // Danish Medical Journal. 2015; 62 (9). Pii: B4860.

18. Lachance C. H. Practical Aspects of Monogenic Diabetes: A Clinical Point of View // Canadian Journal of Diabetes. 2016; 40: 368-375.

DOI: 10.1016/j.jcjd.2015.11.004.

19. Воевода М. И., Иванова А. А., Шахтшнейдер Е. В., Овсянникова А. К.,

the genotype in patients with diabetes mellitus of the MODY type caused by

Михайлова С. В., Астракова К. С., Воевода С. М., Рымар О. Д.

mutations in the GCK, HNF1A, HNF4A genes] World Journal of Personalized

Молекулярная генетика зрелого диабета у молодых // Терапевтический

Medicine. 2017; 1 (1): 40-48 (in Russ.).] DOI: 10.14341/wjpm9298.

архив. 2016; 88 (4): 117-124.

5. Heuvel-Borsboom H., de Valk H. W., Losekoot M., Westerink J. Maturity onset

[Voevoda M. I., Ivanova A. A., Shahtshnejder E. V., Ovsjannikova A. K., Mihajlova

diabetes of the young: Seek and you will find // Netherlands Journal of Medicine.

S. V., Astrakova K. S., Voevoda S. M., Rymar O. D. Molekuljarnaja genetika

2016; 74 (5): 193-200.

zrelogo diabeta u molodyh [Molecular genetics of mature diabetes in young

6. Shields B. M., Hicks S., Shepherd M. H., Colclough K., Hattersley A. T., Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): how many cases are we missing? // Diabetologia. 2010; 53 (12): 2504-2508. DOI: 10.1007/s00125-010-1799-4.

7. Valkovicova T., Skopkova M., Stanik J., Gasperikova D. Novel insights into genetics

people] Terapevticheskij arhiv. 2016; 88 (4): 117-124 (in Russ.).] DOI: 10.17116/ terarkh2016884117-124.

20. Pihoker C., Gilliam M. K., Ellard S., Ellard S., Dabelea ., Davis C., Dolan L. M., Greenbaum C. J., Imperatore G., Lawrence J. M., Marcovina S. M., Mayer-Davis E.,

and clinics of the HNF1A-MODY // Endocrine regulations. 2019; 53 (2):

Rodriguez B. L., Steck A. K., Williams D. E., Hattersley A. T. Prevalence,

110-134. DOI: 10.2478/enr-2019-0013.

Characteristics and Clinical Diagnosis of Maturity Onset Diabetes of the Young

8. Hattersley A. T., Greeley S. A., Polak M., Rubio-Cabezas O., Njølstad P. R., Mlynarski W., Castano L., Carlsson A., Raile K., Chi D. V., Ellard S., Craig M. E. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2018: the diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents // Pediatric Diabetes. 2018; 19 (27): 47-63. DOI: 10.1111/pedi.12772.

9. Kavvoura F. K., Owen K. R. Maturity onset diabetes of the young: clinical

Due to Mutations in HNF1A, HNF4A, and Glucokinase: Results From the SEARCH for Diabetes in Youth // Journal Clinical Endocrinology Metabolism.

2013; 98: 4055-62. DOI: 10.1210/jc.2013-1279.

21. Ovsyannikova A. K., Rymar O. D., Ivanoshchuk D. E., Mikhailova S., Shakhtshneider E., Orlov P., Malakhina E., Voevoda M. A Case of Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY3) in a Family with a Novel HNF1A Gene

characteristics, diagnosis and management // Pediatric Endocrinology Review.

Mutation in Five Generations // Diabetes Therapy. 2018; 9 (1): 413-420.

2013; 10: 234-242.

DOI: 10.1007/s13300-017-0350-8.

10. Shields B. M., Shepherd M., Hudson M., McDonald T. J., Colclough K., Peters J., Knight B., Hyde C., Ellard S., Pearson E. R., Hattersley A. T. Population-Based

40

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Фармакологические подходы к рациональному выбору комбинированных мукоактивных препаратов С. В. Оковитый1, доктор медицинских наук, профессор В. С. Марьюшкина Д. С. Суханов, доктор медицинских наук Н. О. Селизарова, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия Резюме. В статье проанализированы литературные данные и рассмотрены современные лекарственные средства мукоактивной терапии, применяемые при кашле. Описаны точки приложения и механизм действия основных групп мукоактивных препаратов – экспекторантов, мукокинетиков, мукорегуляторов и муколитиков. Проведена параллель фармакологического воздействия указанных групп препаратов и патогенетических механизмов воспалительных процессов бронхиального дерева и повышенной бронхиальной секреции. Показано, что наиболее часто используемыми являются фиксированные комбинации экспекторантов с различными действующими веществами, экспекторантов и мукокинетиков, а также экспекторантов, мукокинетиков и бронходилататоров. Представлены наиболее частые фиксированные комбинации экспекторантов, а также состав основных применяемых мукоактивных препаратов. Использование в рамках управления кашлем рациональных комбинаций мукоактивных препаратов может позволить увеличить эффективность проводимой фармакотерапии, уменьшить количество применяемых лекарственных средств и риск побочных эффектов, повысить приверженность больного лечению. Ключевые слова: кашель, мукоактивные препараты, мукокинетики, муколитики, мукорегуляторы, экспекторанты, мукоцилиарный клиренс, мокрота, бронхиальный секрет, комбинированные мукоактивные препараты. Для цитирования: Оковитый С. В., Марьюшкина В. С., Суханов Д. С., Селизарова Н. О. Фармакологические подходы к рациональному выбору комбинированных мукоактивных препаратов // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 41-45. DOI: 10.26295/OS.2020.95.33.009

Pharmacological approaches to the rational choice of combined mucoactive drugs S. V. Okovity1, V. S. Mar'yushkina, D. S. Sukhanov, N. O. Selizarova St. Petersburg State Chemical-Pharmaceutical University, Associate professor of the Department of pharmacology and clinical pharmacology, Sankt-Peterburg, Russia Abstract. The article analyzes the literature data and considers modern drugs of mucoactive therapy used for cough. The points of application and mechanism of action of the main groups of mucoactive drugs – expectorants, mucokinetics, mucoregulators and mucolytics are described. A parallel was drawn between the pharmacological effects of these groups of drugs and the pathogenetic mechanisms of inflammatory processes of the bronchial tree and increased bronchial secretion. It is shown that the most frequently used combinations are fixed expectorants with various active substances, expectorants and mucokinetics, as well as expectorants, mucokinetics and bronchodilators. The most frequent fixed combinations of expectorants are presented, as well as the composition of the main used mucoactive drugs. The use of rational combinations of mucoactive drugs in the management of cough can increase the effectiveness of pharmacotherapy, reduce the number of drugs used and the risk of side effects, and increase patient adherence to treatment.

Keywords: cough, mucoactive drugs, mucolytics, mucolytics, mucoregulators, expectorants, mucociliary clearance, sputum, bronchial secretions, combined mucoactive drugs.

For citation: Okovity S. V., Mar'yushkina V. S., Sukhanov D. S., Selizarova N. O. Pharmacological approaches to the rational choice of combined mucoactive drugs // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 41-45. DOI: 10.26295/OS.2020.95.33.009

настоящее время на фармацевтическом рынке России представлено большое число мукоактивных препаратов. Их объем потребления на конец первого полугодия 2019 г. в России достиг 49,7 млн упаковок, что соответствует примерно 9,2 млрд руб [1]. Из них порядка 12% (в стоимостном выражении) составляют комбинированные препараты.

В

1Контактная

Основными представителями этого большого фармакологического класса являются муколитики (ацетилцистеин, эрдостеин, дорназа альфа), мукокинетики (непрямые – бромгексин, амброксол и прямые – сальбутамол), мукорегуляторы (карбоцистеин) и экспекторанты (местного, резорбтивного и рефлекторного действия). Их действие обусловлено преимущественным влиянием на гелевый слой бронхиа льного секрета (муколитики, мукорегуляторы,

информация: okovityy@mail.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

41

Актуальная тема

мукокинетики), его золевый слой (экспекторанты) или на мукоцилиарный клиренс (мукокинетики) [2, 3]. При этом следует учитывать, что развитие патологического процесса в трахеобронхиальном дереве, возникающее под действием различных повреждающих агентов, характеризуется не только значительной перестройкой образования, выделения и физико-химических свойств бронхиального секрета (изменение количества, вязкости и адгезивности), нарушением механизмов клиренса и специфическими изменениями в тканях (воспалительные изменения, повреждение эпителия, нарушение нервной регуляции, увеличение резистентности дыхательных путей). Это приводит к нарушению аэродинамики в бронхах с развитием ретроградного движения секрета вглубь легких, образованием препятствий для быстрого прохождения воздуха и нередко снижением эффективности кашлевого клиренса. Такие множественные изменения, происходящие при повреждении трахеобронхиального дерева, позволяют использовать комбинированную терапию, имеющую своей целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза. Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения многих комбинированных мукоактивных препаратов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся абсолютных показаний к их применению, выбору конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу или провизору приходится учитывать множество факторов: механизм действия и выраженность фармакологического эффекта, потенциальные взаимодействия препаратов в комбинации, способ введения препарата, пол, возраст, клинический вариант течения болезни, наличие сопутствующих заболеваний и т. д. При выборе оптимальной комбинированной мукоактивной терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких лекарственных средств, имеющих разный механизм действия, а нередко и точки приложения, следует учитывать [4]: препарат должен содержать не более трех активных компонентов из различных фармакологических групп и не более одного лекарственного вещества из отдельной фармакологической группы; каждый активный компонент должен присутствовать в эффективной и безопасной дозировке, позволяющей получать суммарный аддитивный, суммирующий или потенцирующий эффект; препарат должен терапевтически соответствовать типу и тяжести симптомов, которые необходимо купировать; не должно происходить увеличения риска развития возможных побочных эффектов. Наиболее часто в состав комбинаций включаются экспекторанты, представленные в основном растительными извлечениями. Эти препараты увеличивают преимущественно толщину золь-слоя бронхиального секрета за счет увеличения его гидратации и вторично повышают эффективность мукоцилиарного клиренса за счет снижения сопротивления ресничкам цилиарных клеток. В результате повышается объем и подвижность мокроты, снижается ее адгезивность, увеличивается эффективность кашлевого клиренса и происходит более полная эвакуация мокроты из бронхов. В состав растительных комбинированных препаратов могут входить многочисленные компоненты, обусловливающие различные фармакологические и клинические эффекты. Растительные экспекторанты прямого действия могут всасываться в ЖКТ, в определенной мере способны выде42

ляться слизистой бронхов, увеличивая гидратирование слизи, повышая ее подвижность, уменьшая сопротивление движению ресничек в перицилиарном слое, что способствует отхождению мокроты. Как правило, они содержат полисахариды и слизи (сложные смеси кислых и нейтральных гетерополисахаридов), для которых характерен противовоспалительный эффект, реализующийся за счет изменения проницаемости сосудистой стенки в очаге воспаления и активации фагоцитоза. Также полисахариды активируют репаративно-регенераторные процессы и поддерживают активность антиоксидантных систем [5]. Особенностью действия натрия глицирризината является развитие противовоспалительного эффекта за счет уменьшения активности гиалуронидазы, подавления каскада арахидоновой кислоты и переноса электронов от коэнзима Q10 к цитохрому С в митохондриа льной дыхательной цепи с редуцированием энергозависимых воспалительных реакций. Помимо этого происходит снижение поверхностного натяжения бронхиального секрета и увеличение образования муцина и бикарбонатов. Натрия гидрокарбонат, с одной стороны, обеспечивает увеличение выведения натрия бронхиальными железами и повышение гидратации бронхиального секрета, с другой – способствует нейтрализации кислых мукополисахаридов, активно образующихся при воспалении. Однако для достижения этих эффектов требуются достаточно высокие разовые дозы (не менее 5 г на прием). Поэтому более рациональным является его топическое применение в виде раствора для ингаляций. При приеме аммония хлорида его бóльшая часть метаболизируется в печени с образованием мочевины. Небольшая часть метаболизируется в легких с образованием соединений, обладающих раздражающим действием, что стимулирует железы слизистой оболочки дыхательных путей, способствует выделению жидкой мокроты с определенным усилением сократимости бронхов. Для достижения этих эффектов требуются относительно высокие дозы. Одним из наиболее часто применяемых экспекторантов прямого действия является гвайфенезин. Он стимулирует секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды, и способствует деполимеризации кислых мукополисахаридов, улучшая реологические свойства слизи, снижая вязкость и увеличивая объем мокроты. В результате происходит уменьшение поверхностного натяжения и адгезии мокроты к слизистой бронхов. Также под влиянием гвайфенезина вторично происходит активация цилиарного аппарата бронхов, облегчается удаление мокроты, что способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный [4, 6]. Было обнаружено, что в к линически значимых дозах гвайфенезин значительно сни жает выработк у му цина (MUC5AC), вязкость слизи, а также усиливает мукоцилиарный клиренс. На эпителиальных клетках дыхательных путей, предварительно обработанных медиатором воспаления ИЛ-13, гвайфенезин был более эффективен, чем ацетилцистеин или амброксол, в увеличении скорости мукоцилиарного клиренса, ингибировании секреции муцина и улучшении реологии слизи [7, 8]. Экспекторанты рефлекторного действия способны раздражать рецепторы слизистой желудка за счет содержащихся в их составе эметинов, сапонинов или эфирных масел, что в свою очередь, через активацию рвотного центра продолговатого мозга, увеличивает активность бронхиальных желез и усиливает сокращения мышц бронхов. Мокрота ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

становится более обильной, жидкой и легче откашливается. Однако следует учитывать, что большинство этих препаратов в дозах, достаточных, чтобы значимо усилить секрецию, может вызывать тошноту, рвоту и даже бронхоспазм. Поэтому в настоящее время они традиционно входят в состав многокомпонентных мукоактивных препаратов, что позволяет использовать их более низкие дозировки [4, 9]. Входящие в состав ряда препаратов этой группы сапонины очень плохо всасываются в ЖКТ и не претерпевают изменений в желудке, а подвергаются частичной или полной биодеградации в кишечнике под действием микрофлоры. Гликозиды и их метаболиты обладают слабой кишечной проницаемостью, а их абсолютная биодоступность также очень низкая. Часть гликозидов (в частности, содержащийся в извлечениях из термопсиса ланцетовидного цитизин) может парциально всасываться и оказывать аналептическое влияние, стимулируя частоту и глубину дыхания, однако это же может определять их токсичность [10]. Раздражающее действие эфирных масел также позволяет рефлекторно стимулировать нервные окончания в желудке, однако часть их может всасываться и выделяться слизистой, обеспечивая также раздражающее действие, сопровождающееся увеличением продукции водянистого бронхиального секрета. Также эфирные масла могут быть использованы как топические средства в рамках ингаляционной терапии. Некоторые используемые комбинации экспекторантов представлены в табл. 1. Мукокинетики повышают транспортабельность секрета за счет улучшения мукоцилиарного транспорта и механизмов кашля. Непрямыми мукокинетиками, используемыми в составе комбинированных мукоактивных препаратов, являются вазициноиды (бромгексин и амброксол). Бромгексин при приеме внутрь превращается в активный метаболит – амброк-

сол, который повышает активность лизосом бокаловидных клеток эпителия дыхательных путей. В результате происходит высвобождение лизосомальных ферментов, гидролизующих мукопротеиды и мукополисахариды. Помимо этого бромгексин стимулирует выработку нейтральных полисахаридов и сурфактанта, что в итоге приводит к восстановлению мукоцилиарного клиренса. Таким образом разжижается вязкий и липкий бронхиальный секрет и обеспечивается его продвижение по дыхательным путям [2, 11]. Прямые мукокинетики представлены агонистом β2-адренорецепторов сальбутамолом. Он способен увеличивать мукоцилиарный клиренс, повышать секрецию слизистых желез и продукцию сурфактанта. Также ему присуще дозозависимое бронхолитическое действие (при наличии бронхообструкции), способность снижать продукцию и высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии из тучных клеток, факторов хемотаксиса из нейтрофилов. Помимо этого препарат стимулирует митотическую активность и восстановление реснитчатого эпителия дыхательных путей, а также модулирует холинергическую нейротрансмиссию. Все эти свойства позволяют использовать сальбутамол как модулятор мукоцилиарного клиренса и бронхолитический агент [12, 13]. Данные по распределению комбинированных мукоактивных препаратов представлены в табл. 2. Большинство этих средств относятся к комбинациям различных экспекторантов, а также экспекторантов и мукокинетиков. Наиболее рациональными представляются фиксированные комбинации, содержащие не более 3 компонентов из различных фармакологических групп: мукокинетик прямого действия (β2-адреномиметики), мукокинетик непрямого действия и экспекторант резорбтив-

Таблица 1 Некоторые фиксированные комбинации экспекторантов и входящие в их состав компоненты Лекарственный препарат

Действующие вещества

Термопсиса ланцетного трава + натрия гидрокарбонат

Алкалоиды + натрия гидрокарбонат

Мать-и-мачехи листья + подорожника большого листья + солодки корни

Полисахариды, слизи + полисахариды + сапонины

Алтея лекарственного корни + аниса обыкновенного плоды + солодки корни + сосны обыкновенной почки + шалфея лекарственного листья

Полисахариды, слизи + эфирные масла + сапонины + эфирные масла + эфирные масла

Тимьяна травы экстракт жидкий + первоцвета корней экстракт жидкий

Эфирные масла + сапонины

Плюща листьев экстракт жидкий + тимьяна травы экстракт жидкий

Сапонины + эфирные масла

Подорожника ланцетовидного листьев экстракт + тимьяна обыкновенного травы экстракт + тимьяна ползучего травы экстракт

Полисахариды, слизи + эфирные масла

Аниса обыкновенного плодов масло + солодки корней экстракт + аммиак

Эфирные масла + сапонины + аммиак

Аниса плодов масло + аммиак

Эфирные масла + аммиак

Аниса обыкновенного семян масло + солодки корней экстракт + термопсиса ланцетного травы экстракт + натрия бензоат + натрия гидрокарбонат + аммония хлорид

Эфирные масла + сапонины + алкалоиды + натрия бензоат + натрия гидрокарбонат + аммония хлорид

Алтея лекарственного корней экстракт + аниса обыкновенного семян масло + солодки корней экстракт + аммония хлорид + натрия бензоат + натрия гидрокарбонат

Полисахариды, слизи + эфирные масла + сапонины + натрия бензоат + натрия гидрокарбонат + аммония хлорид

Багульника болотного побеги + девясила корневища с корнями + календулы лекарственной цветки + мать-и-мачехи листья + мяты перечной листья + подорожника большого листья

Эфирные масла + сапонины + слизи, дубильные вещества + полисахариды, слизи + эфирные масла + полисахариды

Левоментол + мяты перечной листьев масло + эвкалиптовое масло

Эфирные масла

Алтея корни + душицы обыкновенной трава + мать-и-мачехи обыкновенной листья

Полисахариды, слизи + эфирные масла + полисахариды

Мальвы лесной цветков экстракт + подорожника ланцетовидного листьев экстракт + аскорбиновая кислота

Полисахариды, слизи

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

43

Актуальная тема

Таблица 2 Сравнительный состав некоторых комбинированных мукоактивных препаратов Препараты

Фармакологическая группа Мукокинетики прямые (бета-2адреномиметики)

Мукокинетики непрямые

Экспекторанты рефлекторного действия

I

I

I

I

I

I

I

Грудной сбор № 1, Грудной сбор № 2

I+I

I

Гербилесил, Гербион сироп подорожника

I+I

Аскорил

I

Экспекторанты резорбтивного действия

Коделак Бронхо, Коделак Бронхо с чабрецом Нашатырно-анисовые капли, Таблетки от кашля

I+I

Бронхикум ТП, Бронхипрет ТП, Гербион, Гербифорс, Бронхипрет, Грудной эликсир Грудной сбор № 3

I

I+I+I+I

Стоптуссин Фито

I

I+I

I+I+I

I+I+I

I+I+I+I

I+I

Микстура от кашля взрослая сухая, Отхаркивающий сбор Микстура от кашля детская сухая Терпинкод Гликодин, Амбробене Стоптуссин

Противокашлевые препараты

I+I

I

I

I

Примечание. I – один компонент из фармакологической группы.

ного действия – такая комбинация будет в наибольшей степени влиять на мукоцилиарный клиренс при сохранении действия на объем мокроты и ее качественные характеристики; мукокинетик непрямого действия и экспекторант резорбтивного и рефлекторного действия – такая комбинация будет больше влиять на объем и гидратацию мокроты, при сохранении действия на мукоцилиарный клиренс; экспекторант резорбтивного и экспекторант рефлекторного действия – такая комбинация будет преимущественно влиять на объем и гидратацию мокроты, а эффект на мукоцилиарный клиренс будет вторичным. Использование в фиксированной комбинации фармакологических соединений, одновременно влияющих на мукоцилиарный клиренс, тонус гладких мышц бронхов, количественные и качественные показатели гель- и золь-слоев бронхиального секрета, позволяет значительно уменьшить разовые дозы препаратов и тем самым значительно повысить безопасность и эффективность комбинированной фармакотерапии по сравнению с применением монопрепаратов [4]. Примером такой мукоактивной комбинации является Аскорил – фиксированная комбинация, содержащая в своем составе экспекторант (гвайфенезин), мукокинетик (бромгексин) и β2-адреномиметик (сальбутамол). Ее компоненты обладают синергичным действием, улучшая мукоцилиарный клиренс, регулируя секрецию мокроты и ее реологические свойства, снижая избыточный тонус бронхов и воспаление в них. В результате происходит быстрое очищение бронхов от измененного трахеобронхиального секрета и уменьшение или исчезновение кашля при высоком уровне безопасности.

44

В многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 426 пациентов с продуктивным кашлем различной этиологии (острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, обострение бронхиальной астмы) проводилось сравнение эффективности, безопасности и переносимости Аскорила с двойными комбинациями сальбутамол + гвайфенезин и сальбутамол + бромгексин. Применение Аскорила позволило уже к третьему дню лечения добиться полного прекращения кашля у 44,4% больных, в то время как в группах с двойной терапией это показатель составил 14,6% и 13,0% соответственно (р < 0,05). Более выраженное снижение интенсивности кашля в группе с тройной терапией сохранялось на 5-й и 7-й дни лечения [14]. У больных с ОРВИ показана более высокая эффективность Аскорила по сравнению с монотерапией другими муколитическими препаратами (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, растительные мукокинетики) по критериям динамики дневного/ночного кашля, количества и характера мокроты. Важно отметить, что такая комбинация обладает быстрым развитием эффекта, достоверно раньше влияя на такие важные показатели, как интенсивность ночного кашля, начиная с первых суток терапии (преимущество комбинированного препарата над монопрепаратами сохранялось до девятых суток лечения) и на количество мокроты – со вторых суток терапии (при использовании монопрепаратов не ранее трех суток) [15, 16]. Наиболее оправданным представляется использование такой комбинации при различных респираторных заболеваниях, сопровождающихся продуктивным кашлем, особенно в начальный период заболевания при относительно небольшом ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

(< 100 мл/сут) количестве отделяемой мокроты. В этой ситуации экспекторант позволяет увеличить количество и гидратацию мокроты, мукокинетик – нормализовать вязкость, адгезивность и мукоцилиарный клиренс, β2-адреномиметик – увеличить частоту биения ресничек мерцательного эпителия и скорость мукоцилиарного клиренса. В том случае если речь идет о сухом кашле, значимо не нарушающем повседневную деятельность и сон, возможно применение комбинированных препаратов, содержащих только экспекторанты или мукокинетик и два экспекторанта из разных групп. Наиболее фармакологически оправданными выглядят комбинации на основе резорбтивных и рефлекторных (на базе сапонинов и эфирных масел) экспекторантов, имеющих разные точки приложения. В то же время существует ряд комбинаций, которые содержат либо более трех активных компонентов, либо два и более компонентов из одной фармакологической группы, что делает фармакодинамическую целесообразность таких комбинаций неочевидной. Также необходимо отметить, что с острожностью следует относиться к применению комбинаций противокашлевых препаратов и экспекторантов из-за возможного развития синдрома «заболоченных бронхов» у ряда пациентов (ослабленные, дети, пожилые, лежачие) [17]. Таким образом, использование в рамках управления кашлем рациональных комбинаций мукоактивных препаратов может позволить увеличить эффективность проводимой фармакотерапии, уменьшить количество применяемых лекарственных средств и риск побочных эффектов, повысить приверженность больного лечению.  Литература/References

Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

РЕКЛАМА

1. Прожерина Ю. А. Ключевые тренды рынка мукоактивных средств // Ремедиум. 2019; 10: 42-45.

[Prozherina Yu. A. Klyuchevyye trendy rynka mukoaktivnykh sredstv [Key trends of the mucoactive drugs market] // Remedium. 2019; 10: 42-45.]

2. Оковитый С. В., Зайцев А. А., Анисимова Н. А. Фармакодинамические подходы к применению мукоактивных препаратов // Лечащий Врач. 2020; 10: 6-10.

[Okovityy S. V., Zaytsev A. A., Anisimova N. A. Farmakodinamicheskiye podkhody k primeneniyu mukoaktivnykh preparatov [Pharmacodynamic approaches to the use of mucoactive drugs] // The Lechaschi Vrach Journal. 2020; 10: 6-10.]

3. Клячкина И. Л., Синопальников А. И. Амброксол в программе лечения хронических бронхолегочных заболеваний // Практическая пульмонология. 2018; 2: 83-92.

[Klyachkina I. L., Sinopal'nikov A. I. Ambroksol v programme lecheniya khronicheskikh bronkholegochnykh zabolevaniy [Ambroxol in the program for the treatment of chronic bronchopulmonary diseases] // Prakticheskaya pul'monologiya. 2018; 2: 83-92.]

4. Оковитый С. В., Анисимова Н. А. Фармакологические подходы к противокашлевой терапии // РМЖ. 2011; (23): 1450-1457.

[Okovityy S. V., Anisimova N. A. Farmakologicheskiye podkhody k protivokashlevoy terapii // [Pharmacological approaches to antitussive therapy] RMJ. 2011; (23): 1450-1457.]

5. Сычев И. А., Калинкина О. В., Лаксаева Е. А. Биологическая активность растительных полисахаридов // Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. 2009; 17 (4): 143-148.

[Sychev I. A., Kalinkina O. V., Laksayeva Ye. A. Biologicheskaya aktivnost' rastitel'nykh polisakharidov [Biological activity of plant polysaccharides] // Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. akad.

I. P. Pavlova. 2009; 17 (4): 143-148.]

6. Albrecht H. H., Dicpinigaitis P. V., Guenin E. P. Role of guaifenesin in the management of chronic bronchitis and upper respiratory tract infections // Multidiscip Respir Med. 2017; 12: 31. DOI: 10.1186/ s40248-017-0113-4.

7. Seagrave J., Albrecht H. H., Hill D. B., Rogers D. F., Solomon G. Effects of guaifenesin, N-acetylcysteine, and ambroxol on MUC5AC and mucociliary transport in primary differentiated human trachealbronchial cells // Respir Res. 2012; 13 (1): 98.

8. Seagrave J., Albrecht H., Park Y. S., Rubin B., Solomon G., Kim K. C. Effect of guaifenesin on mucin production, rheology, and mucociliary transport in differentiated human airway epithelial cells // Exp Lung Res. 2011; 37 (10): 606-614.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

45

Актуальная тема

Особенности нутритивного статуса и возможности клинического питания в профилактике и лечении пролежней у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии Н. П. Шень*, 1, доктор медицинских наук, профессор В. А. Кисляков**, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАЕН О. С. Грицевич*** Д. В. Ковалев#, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Новикова## * ГБУЗ ТО ОКБ № 1, Тюмень, Россия ** ГБУЗ ГКБ им. А. К. Ерамишанцева ДЗМ, Москва, Россия *** ФГАОУ ВО РУТ (МИИТ), Москва, Россия # ГБУЗ НПЦ СМПД им. В. Ф. Войно-Ясенецкого ДЗМ, Москва, Россия ## ООО «Нутриция», Москва, Россия Резюме. Пролежни являются нередким страданием у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, неврологии и реабилитации после критических состояний, включая травмы, острые нарушения мозгового кровообращения и абдоминальную хирургию. Несмотря на то, что во всем мире создано достаточное количество раневых покрытий, предупреждающих и способствующих заживлению ран, возникающих в результате давления на мягкие ткани, особенности нутритивного статуса и клинического питания обсуждаются редко. Хронические раны (пролежни и трофические язвы) значительно снижают качество жизни пациентов и ложатся тяжким бременем на систему здравоохранения. В патогенезе развития пролежней задействованы как внешние (хроническое сдавливание ткани, покрывающей костный выступ, трение или смещение тела, воздействие влаги, неподвижность), так и внутренние факторы – артериальная гипертензия, сахарный диабет, возраст, недостаточность питания и др. Неполноценное питание является общепринятым фактором риска развития хронически не заживающих ран у разных групп пациентов. Доказано, что у лиц с хроническими ранами, включая пролежни, показатели шкал Nutrition Screening Initiative и Norton хуже, чем у аналогичных пациентов без пролежней, а группы населения, подверженные риску развития хронических ран, также являются группами с высоким риском неполноценного питания. Специально для таких случаев был разработан высокопротеиновый, энергетически насыщенный готовый к применению энтеральный питательный продукт для зондового питания. Он является полноценным средством энтерального питания с инновационной композицией питательных веществ, предназначенным для пациентов с хроническими ранами, в том числе пролежнями, или повышенным риском их развития. Энтеральный питательный продукт для зондового питания обогащен многими питательными веществами, играющими важную роль в заживлении ран (аргинин, витамины А, С и Е, другие антиоксиданты и цинк). Он также содержит микронутриенты, которых зачастую не хватает многим больным с повышенным риском развития пролежней и длительно незаживающих ран, например пациентам, лежащим в стационаре и, в частности, в отделениях реанимации и интенсивной терапии (в том числе с коронавирусной инфекцией), или пожилым людям. Ключевые слова: нутритивная недостаточность, пролежни, нутритивная поддержка, энтеральное питание, микронутриенты. Для цитирования: Шень Н. П., Кисляков В. А., Грицевич О. С., Ковалев Д. В., Новикова Т. В. Особенности нутритивного статуса и возможности клинического питания в профилактике и лечении пролежней у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 46-54. DOI: 10.26295/OS.2020.73.68.010

Features of nutritional status and the possibility of clinical nutrition in the prevention and treatment of pressure ulcers in patients in intensive care units N. P. Shen*, 1, V. A. Kislyakov**, O. S. Gritsevich***, D. V. Kovalev#, T. V. Novikova## * State budgetary healthcare institution Tyumen Region «Regional Clinical Hospital No. 1», Tyumen, Russia ** State budgetary institution of health care of the city of Moscow «City Clinical Hospital named after A. K. Eramishantseva of the Moscow

City Health Department», Moscow, Russia *** Russian University of Transport (MIIT), Moscow, Russia 1Контактная

46

информация: nataliashen@rambler.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

# Research and practice center for specialized medical care for children named after V. F. Voino-Yasenetsky of the Moscow city health

Department, Moscow, Russia ## Nutricia, Moscow, Russia

Abstract. Pressure sores are a common affliction for patients in intensive care units, neurology, and rehabilitation after critical conditions, including trauma, acute cerebrovascular accidents and abdominal surgery. Despite the fact that a sufficient number of wound dressings have been created around the world to prevent and promote healing of wounds resulting from pressure on soft tissues, the features of nutritional status and clinical nutrition are rarely discussed. Chronic wounds (pressure sores and trophic ulcers) significantly reduce the quality of life of patients and place a heavy burden on the health care system. In the pathogenesis of the development of pressure sores, both external factors (chronic compression of the tissue covering the bone protrusion, friction or displacement of the body, exposure to moisture, immobility) and internal factors are involved – arterial hypertension, diabetes mellitus, age, malnutrition, etc. Malnutrition is a common factor the risk of developing chronically non-healing wounds in different groups of patients. Individuals with chronic wounds, including pressure sores, have been shown to perform worse on the Nutrition Screening Initiative and Norton than comparable patients without pressure sores, and populations at risk of developing chronic wounds are also at high risk of malnutrition. A high-protein, energy-rich, ready-to-use enteral tube feeding nutritional product has been specially developed for these cases. It is a complete enteral nutritional supplement with an innovative nutrient composition for patients with chronic wounds, including pressure sores, or at increased risk of developing them. It is fortified with many nutrients that play an important role in wound healing (arginine, vitamins A, C and E, other antioxidants, and zinc). The enteral tube feeding nutritional product also contains micronutrients that are often lacking in many patients with an increased risk of pressure sores and long-term non-healing wounds, for example, patients in hospital and in particular in intensive care units (including those with coronavirus infection), or the elderly.

Keywords: nutrition deficiencies, bedsores, pressure sores, nutritional support, enteral nutrition, micronutrients.

For citation: Shen N. P., Kislyakov V. A., Gritsevich O. S., Kovalev D. V., Novikova T. V. Features of nutritional status and the possibility of clinical nutrition in the prevention and treatment of pressure ulcers in patients in intensive care units // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 46-54. DOI: 10.26295/OS.2020.73.68.010

роблема пролежней является чрезвычайно актуальной и междисциплинарной, между тем именно в отделениях реанимации и интенсивной терапии трофические нарушения нередко принимают фатальный характер, и больные с длительно незаживающими ранами становятся угрожаемыми по формированию неблагоприятного исхода. Изучению проблемы пролежней посвящено сравнительно небольшое количество исследований, но даже они свидетельствуют о многогранности проблемы. Так, A. M. Al Aboud, B. Manna [1] отмечают, что именно командный подход к проблеме поможет рассчитывать на лучшие результаты, а в основе ее решения должна находиться не хирургическая тактика, а диагностика предрасположенности и коррекция двигательной активности и нутритивного статуса. В том случае, если мы имеем дело со свершившимся фактом, необходимо обращать внимание на инфекционные осложнения, наличие хронических заболеваний, таких как сахарный диабет и дефицит питательных веществ, в частности не только макро-, но и микронутриентов – таких как аргинин, цинк и селен, витамины С, D и Е. Важное значение имеют нарушения микроциркуляции и нарушенная перфузия кислорода, как глобальная, так и локальная [2-7]. Заживление раны представляет собой единый динамический процесс, который начинается с момента повреждения и заканчивается восстановлением целостности ткани. В норме каждая рана проходит через определенную последовательность этапов репарации, которые заранее запрограммированы на клеточном уровне (воспаление, пролиферация, ремоделирование). Когда этапы репарации нарушаются, возникает риск формирования хронических ран. В отличие от острых, хронические раны, такие как пролежни и трофические язвы (артериальные, венозные, диабетические), заживают медленно, значительно снижая качество жизни пациентов и ложась тяжким бременем на систему здравоохранения [3-5]. Затраты на лечение таких пациентов заметно возрастают за счет более длительного пребывания в стационаре, комплексной и интенсивной врачебной и медсестринской помощи и высокой частоты развития инфекционных осложнений.

П

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Статистика заболеваемости Показатели распространенности данной патологии в разных странах и учреждениях отличаются в зависимости от диагноза пациента и предпринимаемых на местах мер профилактики. Статистика частоты развития пролежней в лечебнопрофилактических учреждениях (ЛПУ) России, также как и в странах СНГ, практически отсутствует. Единственное доступное нам российское исследование было проведено в 2013-2014 гг. в отделении анестезиологии и реанимации ФГБУ ФЦССХ Минздрава России (Астрахань), где получили лечение 3163 пациента, из них пролежни зафиксированы у 38 больных (1,2%). В 2014 г. из 1232 пациентов пролежни зафиксированы у 22 человек (1,78%) [14]. В странах СНГ в основном ссылаются на крупномасштабные международные исследования. Так, Л. А. Мальцева с соавт. [9] отмечают, что в США ежегодно пролежни регистрируются у 2,5 млн пациентов, а экономические затраты на их лечение составляют от 9,1 до 11,6 млрд долларов в год. Лечение одного пациента оценивают в 20 000-151 000 долларов. Около 60 000 пациентов умирают ежегодно вследствие осложнений пролежней (остеомиелиты, целлюлиты, сепсис). Н. В. Туркина с соавт., М. Д. Дибиров с соавт. также ссылаются на данные из развитых стран, в которых статистика примерно одинаковая и составляет около 16% осложнений других заболеваний, а летальность колеблется в пределах 21-88,1% [10, 11]. В 2000 г. Европейская консультативная группа по пролежням провела исследование их распространенности в больницах пяти европейских стран (EPUAP, 2002) при участии 5947 пациентов. Уровень распространенности варьировал от 8,3% в Италии до 22,9% в Швеции. В Португалии, Великобритании и Бельгии исследуемый показатель составил 12,5%, 21,8% и 21,1% соответственно, а общая распространенность во всех пяти странах составила 18,1% [12]. Масштабные последствия Пролежни являются результатом многофакторного патогенеза с участием как внешних (хроническое сдавливание ткани, покрывающей костный выступ, трение или смещение тела, воздействие влаги, неподвижность), так и внутренних 47

Актуальная тема

факторов – недостаточность питания, артериальная гипертензия, сахарный диабет, старший возраст и другие. Наличие пролежней ассоциировано с рядом клинически значимых неблагоприятных исходов для пациентов. Так, например, стало известно, что риск смерти у таких больных повышен в 3 или даже 6 раз. Кроме того, у данной категории пациентов также распространены инфекции, обезвоживание, анемия и нарушения баланса электролитов. Пролежни являются одним из четырех наиболее дорогостоящих заболеваний (наряду с онкологией, сердечнососудистыми заболеваниями и СПИДом) в Нидерландах. В Великобритании, согласно данным, на уход за пролежнями приходится 4% от общей суммы расходов на систему здравоохранения, что эквивалентно затратам на лечение психических заболеваний или общей стоимости амбулаторного медицинского обслуживания [13, 14]. Прогноз заболевания Опубликованные данные свидетельствуют о том, что в реанимационном отделении умирают примерно 67% пациентов со сформировавшимися пролежнями и лишь 15% – с их повышенным риском, но без развившихся пролежней [15, 16]. Доказано, что пациенты, у которых пролежни появились в первые 6 недель госпитализации, умирают в 3 раза чаще по сравнению с теми больными, у которых к этому сроку ничего подобного на коже не обнаруживалось. Развитие пролежней в течение 3 месяцев после поступления в учреждение длительного ухода было ассоциировано с уровнем смертности в 92% случаев, при этом среди больных без пролежней умирали лишь 4% [17, 18]. Неполноценное питание как фактор развития пролежней Неполноценное питание является общепризнанным фактором риска развития хронических ран. Доказано, что у пациентов с хроническими ранами, включая пролежни, показатели шкал Nutrition Screening Initiative и Norton хуже, чем у аналогичных больных без пролежней, а группы населения с повышенной вероятностью развития хронических ран

Таблица 1 Меры предосторожности и противопоказания при назначении продукта Нутризон Эдванст Кубизон Противопоказания к назначению продукта Нутризон Эдванст Кубизон

Противопоказания к энтеральному питанию: больные в критическом состоянии, у которых наблюдается:

Дети до трех лет

Неконтролируемый шок

Тяжелый сепсис (APACHE II >15)

Неконтролируемые гипоксия и ацидоз

Неспособность пациента переносить достаточное количество питательных веществ (> 2500 мл/72 ч), вводимых энтерально

Неконтролируемое кровотечение из верхних отделов ЖКТ

Аллергия на коровье молоко

Желудочный аспират > 500 мл/6 ч

Галактоземия

Ишемия кишечника или его непроходимость

Не подходит для внутривенного применения

Синдром абдоминальной компрессии

Не подходит для пациентов, нуждающихся в диете без клетчатки

Свищ с большим выходом без дистального доступа к кормлению

48

так же имеют и высокий риск неполноценного питания. Например, считается, что 64% пожилых людей, госпитализированных с переломом шейки бедренной кости, питаются неадекватно [19]. Нутритивная недостаточность и неадекватное потребление пищи – ключевые факторы риска развития пролежней и нарушения заживления ран. Ряд исследований, включая Национальное исследование длительного лечения пролежней, показали, что потеря веса и недостаточное питание были связаны с более высоким риском развития пролежней [20-22]. Stratton и соавт. в 2005 г. в рамках систематического обзора и метаанализа исследовали преимущества нутритивной поддержки у пациентов с риском развития пролежней. Оральная и энтеральная поддержка была основным направлением в их предотвращении [23]. Fry и соавт. описали, что предшествующее недоедание и дефицит микронутриентов и/или потеря веса были существенными прогностическими индикаторами риска развития пролежней [24]. В Японии Iizaka и соавт. наблюда ли, что 58,7% пациентов с пролежнями в возрасте 65 лет и старше, получающих лечение на дому, страдали от недоедания [25]. Blanc и соавт. отметили, что возраст от 65 лет и старше является фактором риска развития пролежней, а J. Cox и L. Rasmussen предположили, что диспропорции в энергии, белке и других питательных веществах ведут к нежелательному воздействию на структуру тканей [26, 27]. В исследовании Montalcini и соавт. было замечено, что уровень сывороточного альбумина < 3,1 г/дл предопределял образование пролежней и был связан с более высокой смертностью [28]. Тесная связь между непреднамеренной потерей веса (5-10%) и развитием пролежней была показана в ряде исследований, проведенных в Европе. Так, была исследована популяция людей в домах престарелых и больницах Германии. Тот факт, что пациенты с недоеданием и множественными сопутствующими заболеваниями подвержены повышенному риску развития пролежней, был заявлен на Национальной конференции по консенсусу в отношении пролежней в 2014 г. [27, 28]. Потеря веса была определена как фактор риска смертности пожилых пациентов. Снижение массы тела на 5% в течение 30 дней было связано с более высоким риском смертности [29-31]. Роль нутритивной поддержки при лечении хронических ран и пролежней: в ключевой позиции – белок и микронутриенты Как уже говорилось выше, при хронических ранах (в отличие от острых) процесс регенерации и восстановления тканей лишается упорядоченности и затягивается, становясь болезненным для пациентов. Нормальный процесс заживления может нарушаться из-за чрезмерной бактериальной нагрузки, неправильного баланса влаги, недостаточного кровоснабжения соответствующего участка и неполноценного питания. В дополнение к надлежащему у ходу за хронической раной и ее местному лечению, комплексный подход к терапии в подобных случаях требует повышенного внимания к питанию пациента; тем не менее именно этому вопросу обычно уделяют мало внимания или не придают ему значения вовсе. Дефицит питательных веществ ослабляет ранозаживляющие возможности организма и лишает его ресурсов для борьбы с раневой инфекцией. А декватная белковая дотация жизненно необходима для полноценного функционирования тромбоцитов, пролиферации фибробластов, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Таблица 2 Содержание макронутриентов в продукте Нутризон Эдванст Кубизон в расчете на 100 ккал/мл и типичную суточную норму в 2000 ккал/мл Питательное вещество

Единица измерения

Кубизон на 100 ккал

Кубизон на 100 мл

Кубизон на суточную норму в 2000 ккал

ккал

100

104

2000

г г г г г

5,23 0,93 4,51 0,08 0,82

5,5 1,0 4,7 0,1 0,85

104,6 18,6 90,2 1,6 16,4

г % энерг. ценности г г

12,0 47,3 10,6 < 0,025

12,5 47,3 11,0 < 0,025

240 47,3 212 < 0,5

Жиры

г

3,12

3,3

62,4

Пищевые волокна

г

1,44

1,5

28,8

Энергетическая ценность Белок (эквиваленты) Азот Казеин Соя L-аргинин Углеводы Полисахариды Лактоза

образования капилляров, синтеза коллагена, эластина и протеогликанов, образующих основное вещество межклеточного матрикса. В конечном итоге дефицит белка может продлевать воспалительную фазу и задерживать заживление ран, с чем ассоциированы также низкие уровни альбумина в сыворотке крови. Хотя идеальное потребление питательных веществ для ускорения заживления ран неизвестно, зарегистрированы повышенные потребности в энергии, белке, цинке и витаминах A, C и E. Пероральные пищевые добавки с высоким содержанием протеина эффективны в снижении частоты пролежней на 25% у пациентов из группы риска. Белки являются наиболее важными макронутриентами, поскольку необходимы для восстановления тканей. Они жизненно важны для поддержания положительного баланса азота и на всех этапах заживления ран, включая пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, ангиогенез и иммунную функцию. В составах для энтерального питания белок может быть в форме интактных и гидролизованных белков или свободных аминокислот. NPUAP/EPUAP рекомендуют общее потребление белка для заживления пролежней от 1,25 до 1,5 г/кг массы тела в день. Для пациентов с пролежнями стадии III/IV предлагаемый уровень составляет 1,5-2,0 г/кг в зависимости от размера пролежней и общей потери белка из дренирующихся ран [27]. В исследовании T. Crowe группа, получавшая больше белка (1,8 г на кг веса тела), продемонстрировала почти в 2 раза большую скорость выздоровления, чем группа, рандомизированная для более низкого потребления белка (1,2 г на кг веса тела) [32]. Повышенное потребление белка связано с ускорением заживления [33, 34]. Диетический белок имеет принципиальное значение для пожилых людей из-за изменений состава тела, которые происходят с возрастом и снижением уровня активности. Недавние исследования показывают, что основная потребность в экзогенном белке у пожилых людей составляет минимум 1,0 г/кг массы тела, а не 0,8 г/кг, как у здоровых взрослых [35]. Рекомендации по дополнительной дотации белка варьируют в зависимости от стадии пролежня: на стадиях I и II – 1-1,4 г/кг, на III и IV – 1,5-2,0 г/кг, а максимальное требование составляет 2,2 г/кг [27]. В другом исследовании изучается азотный баланс и предлагается средняя потребность в белке 0,95 г/кг. Безопасность этих требований также должна быть оценена, поскольку чрезмерное ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

потребление белка может иметь негативные последствия для слабых и пожилых пациентов, такие как повышение синтеза мочевины в печени и снижение функции почек. Расчетная потребность в энергии (30 ккал/кг) и средняя потребность в белке (0,95 г/кг) имели адекватную клиническую ценность как минимальные требования для поддержания нутритивного статуса и ускорения заживления ран у пожилых пациентов с пролежнями [32]. Аргинин и глутамин являются незаменимыми аминокислотами в тяжелой фазе стресса, такой как травма, сепсис и/или пролежни [36]. Аргинин стимулирует секрецию инсулина, ускоряет заживление ран и предотвращает развитие пролежней. Он стимулирует транспорт аминокислот в клетки тканей и поддерживает производство белков в клетке. Аргинин действует как субстрат для синтеза белка, пролиферации клеток, репарации коллагена, повышения функции Т-лимфоцитов и способствует положительному балансу азота. Он также является биологическим предшественником оксида азота, который обладает мощными сосудорасширяющими, антибактериальными и ангиогенными свойствами; все эти факторы важны для заживления ран. При диабете в раневой среде снижается синтез оксида азота, и, поскольку аргинин является единственным субстратом для его синтеза, ранее была выдвинута гипотеза о том, что добавление аргинина может ускорить заживление ран за счет увеличения производства оксида азота [32]. Вместе с тем максимальная безопасная доза аргинина для заживления ран еще не установлена. В исследовании G. Langer и соавт. в общей сложности 30 г аргинина аспартата, содержащего 17 г аргинина, были назначены пациентам перорально в 3 приема в течение 2 недель без каких-либо осложнений. Кроме того, была испытана доза 36,2 г L-аргинина перорально ежедневно в течение 5 дней, также без каких-либо побочных эффектов [37]. Таким образом, дополнительная дотация аминокислот с аргинином и глутамином может быть рассмотрена в качестве целенаправленной нутритивной коррекции пролежней у пациентов с существующими дефектами кожи или высоким риском их развития. Между тем следует проявлять осторожность при добавлении аргинина тяжелобольным пациентам с сепсисом. Аргининовая кислота может способствовать нестабильности гемодинамики при системной воспалительной реакции [27].

L-аргинин является условно незаменимой аминокислотой в катаболических условиях и субстратом для производства 49

Актуальная тема

оксида азота (NO), однако его использование при сепсисе вызывает споры. В исследовании S. A. Tanuseputero и соавт. было изучено влияние внутривенного введения аргинина на модуляцию активности инфламмасомы NLRP3 в отношении прогрессирования септического повреждения почек [38]. Результаты экспериментального исследования на животных показали, что аргинин не ухудшал течение процесса, а, напротив, уменьшал показатели острого почечного повреждения. Не наблюдалось разницы в выживаемости между двумя септическими группами через 24 часа после введения или не введения аргинина. Повреждение почечных канальцев изучалось в группах сепсиса через 12 и 24 часа, на его наличие указывало образование вакуолей и отслоение эпителиальных клеток канальцев. Вместе с тем группы, получавшие аргинин, имели значительно более низкие баллы повреждения почек по сравнению с группами контроля через 24 часа. С учетом того, что у людей пожилого и старческого возраста повреждение и дисфункция почек – одна из наиболее частых патологий, проведенное исследование обнадеживает в отношении перспектив протекции не только пролежней, но и обусловленного патологическим состоянием прогрессирования почечного повреждения. Таблица 3 Состав микронутриентов продукта Нутризон Эдванст Кубизон в расчете на 100 ккал/мл и на типичную суточную норму в 2000 ккал/мл Питательное вещество

Единица измерения

Нутризон Эдванст Кубизон на 100 ккал

Нутризон Эдванст Кубизон на 100 мл

Нутризон Эдванст Кубизон (2000 ккал)

Минералы: Натрий Калий Хлор Кальций Фосфор Магний

мг мг мг мг мг мг

96,0 144 120 76,8 69,2 21,7

100 150 125 80 72 23

1920 2880 2400 1536 1384 434

Микроэлементы: Железо Цинк Медь Марганец Фтор Молибден Селен Хром Йод

мг мг мкг мг мг мкг мкг мкг мкг

1,54 1,92 190 0,36 0,10 9,60 9,22 6,44 12,5

1,6 2,0 200 0,38 0,10 10 9,6 6,7 13

31 38 3800 7,2 2 192 184 129 250

мкг RE мг мкг мг TE мкг мг мг мг NE

78,8 0,22 0,67 7,20 5,09 0,14 0,18 1,73

82 0,23 0,70 7,5 5,3 0,15 0,19 1,8

1576 4,4 13,4 144 102 2,8 3,6 35

мг мг

0,51 0,19

0,53 0,20

10 3,8

мкг мкг мкг мг мг

28,8 0,23 3,84 36,0 35,2

30 0,24 4 38 37

576 4,6 77 720 704

Витамины: Витамин А Каротиноиды Витамин D Витамин Е Витамин K Тиамин Рибофлавин Ниацин Пантотеновая кислота Витамин B6 Фолиевая кислота Витамин B12 Биотин Витамин C Холин

50

В современной нутрициологии дополнительная дотация аргинина, как правило, рекомендуется с оговоркой «кроме сепсиса». Действительно, на сегодняшний день существуют разногласия по поводу приема добавок аргинина у пациентов в критическом состоянии, особенно у пациентов с сепсисом. Исследование Bertolini и соавт. показало, что уровень смертности увеличивался у пациентов с сепсисом, полу чавших лечение аргинином [39]. Однако некоторые клинические исследования показали, что инфузия аргинина не приводит к каким-либо неблагопри ятным изменени ям гемодинами ческ и х параметров [40, 41]. Последние данные свидетельствуют о том, что дополнительная дотаци я аргинина как энтера льным, так и парентеральным путем является безопасной и может быть полезной для пациентов с сепсисом [40]. Сепсис сегодня рассматривается как состояние дефицита аргинина [41], а снижение его уровня при сепсисе может быть связано с повышением потребности в аминокислотах для синтеза белка [41] или активацией миелоидных супрессорных клеток, которые могут усиливать активность аргиназы и в целом поддерживать самовоспроизводящийся цикл хронической имуносупрессии, характерной для персистирующей полиорганной дисфункции [42]. Важной субстанцией для коррекции дефицитного состояния при полиорганной дисфункции и коморбидности является глутамин. Он рассматривается как источник репарации фибробластов и эпителиальных клеток, в том числе и ворсинчатого эпителия желудочно-кишечного тракта [43]. Максимальная безопасная доза глутамина была установлена на уровне 0,57 г/кг массы тела в день [44]. Между тем не было показано, что дополнительная его дотация увеличивает эффективность заживления ран напрямую [45]. Можно предполагать, что глутамин, выступая в качестве энтеропротектора и дополнительного источника белка, позволяет существенно повысить эффективность энтерального питания пациентов и тем самым опосредованно повлиять и на коррекцию трофических расстройств. Безусловно, необходимы дополнительные исследования для изучения эффектов аргинина и глутамина при заживлении пролежней. Многие микроэлементы, в том числе и упомянутые выше, обладают антиоксидантными свойствами, способствуют синтезу коллагена и усиливают реакцию иммунной системы. В ишемизированной ткани внутри пролежней образуются большие количества свободных радикалов. Некоторые микронутриенты, такие как селен и витамины A, C и E, могут дезактивировать свободные радикалы и потенциально ускорять заживление ран [46]. Если пероральный прием недостаточен или неосуществим, рассматривается возможность энтерального или парентерального питания. Возможности клинического питания Нутризон Эдванст Кубизон в профилактике и лечении пролежней Для лечения пациентов с хроническими ранами (в том числе пролежнями на всех стадиях) или риском их развития и полностью либо частично функционирующим желудочно-кишечным трактом разработан высокопротеиновый, энергетически насыщенный энтеральный питательный продукт в жидкой форме – Нутризон Эдванст Кубизон (Nutrison Advanced Cubison). Этот полноценный продукт для энтерального питания с инновационной композицией питательных веществ обогащен нутриентами, которые играЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

ют важную роль в заживлении ран (в том числе аргинином, витаминами А, С и Е, другими антиоксидантами и цинком). Как было указано выше, дефицит данных веществ наблюдается у многих пациентов с повышенным риском развития хронических ран, включая пролежни, например у больных, лежащих в отделении реанимации. Являясь полноценным продуктом питания, Нутризон Эдванст Кубизон подходит данной категории пациентов при условии стабильных показателей гемодинамики в качестве единственного его источника (табл. 1-5). К ключевым особенностям продукта Нутризон Эдванст Кубизон относятся высокое содержание белка (5,5 г на 100 мл) для удовлетворения повышенных потребностей организма, снижения катаболических процессов, а также более быстрого и эффективного заживления ран. Продукт также обогащен аргинином (0,85 г общего аргинина на 100 мл; 17 г общего аргинина на 2000 мл) для стимуляции заживления ран путем образования коллагена, увеличения натяжения раны и активации иммунных реакций. В продукте также имеется повышенное содержание ряда микронутриентов по сравнению со стандартным питанием для зондового кормления. Введение в формулу продукта Нутризон Эдванст Кубизон других макро- и микронутриентов обеспечивает сбалансированность питания при критических состояниях и хронической полиорганной недостаточности. Энергетическая ценность продукта Нутризон Эдванст Кубизон составляет 1,04 ккал/мл, что соответственно дает 104 ккал на 100 мл. Таким образом, у пациентов с риском развития хронической полиорганной дисфункции или ее наличием при проведении энтерального питания не будут превышены соотношения белка и энергии, так как было доказано, что для коррекции белково-энергетической недостаточности у пациентов, находящихся в отделениях реанимации, или лежачих превышение энергопотребности ведет к худшим результатам лечения [47]. Аргинин – одна из важнейших аминокислот для заживления ран, поэтому ее концентрация в продукте Нутризон Эдванст Кубизон выше, чем в других средствах для энтерального питания. 100 мл смеси Нутризон Эдванст Кубизон поставляют в организм пациента в общей сложности 0,85 г аргинина. Ежедневное потребление 1500-2000 калорий за счет смеси Нутризон Эдванст Кубизон обеспечивает поступление в организм больного 12-16 г аргинина. Дополнительными микронутриентами, которыми обогащен Нутризон Эдванст Кубизон, являются цинк, селен, витамины С, D и Е. В сравнении с имеющимися продуктами для энтерального зондового питания Нутризон Эдванст Кубизон обогащен ими в объеме не только физиологической потребности, но и с расчетом на стресс-индуцированное повышенное потребление и сниженный синтез. Специализированная нутритивная поддержка является важным дополнением к терапии пролежней, о чем свидетельствуют результаты исследований и ее присутствие в международных рекомендациях по профилактике и лечению пролежней [51]. Основная цель специализированной нутритивной поддержки пациентов с пролежнями – минимизировать эффекты катаболизма, одновременно поддерживая требования анаболической фазы заживления. Это преимущественно включает обеспечение адекватным белком и энергией для достижения положительного баланса азота, коррекции белково-энергетической недостаточности и дополнение формулы особыми микронутриентами для улучшения заживления ран. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Изучение преимуществ специальных смесей для нутритивной поддержки, разработанных для лечения пролежней, по сравнению со стандартным диетическим подходом подтверждено в 12-недельном рандомизированном контролируемом исследовании [12]. В нем приняли участие 28 пожилых пациентов, находившихся в стационаре с недавно возникшими пролежнями II, III и IV степени (за 0-1 месяц до начала исследования), которые получали дополнительную нутритивную поддержку в виде смесей из расчета 30 ккал/кг в сутки. Отобранные группы были сопоставимы по возрасту, полу, нутритивному статусу, режиму перорального приема, типу кормления и выраженности пролежней. Критериями иск лючения были на личие заболевания в острой фазе (например, острой инфекции) или хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, заболевания периферических сосудов, аутоиммунные или неопластические состояния, потенциально влияющие на диетическое вмешательство и процесс заживления; использование иммунодепрессантов; развитие пролежней более 1 месяца до обследования и несоблюдение диеты (более > 85%). Пациенты в группе контроля (n = 15) получали стандартное питание: больничную диету или стандартный продукт для энтерального питания/зондовый стол (Нутризон Эдванст Кубизон) из расчета 16% калорий из белка, в то время как остальные 13 пациентов (группа вмешательства) получали специализированное лечебное питание, разработанное для заживления пролежней, обогащенное белком (20% от общей калорийности), аргинином, цинком и витамином в 2 группах: 1. Участникам, которые питались перорально, давали по две бутылки (400 мл) высокоэнергетического обогащенного препарата Нутризон Эдванст Кубитан*, который обеспечивал их организм в общей сложности 500 ккал, 34 г белка, 6 г аргинина, 500 мг витамина С и 18 мг цинка, в дополнение к обычному больничному питанию для удовлетворения предполагаемых энергетических потребностей данных пациентов.

2. Участникам, находящимся на зондовом питании, давали 1000 мл продукта с высоким содержанием белка (20% энергии из белка; Нутризон Эдванст Кубизон), обогащенного аргинином, цинком и витамином С (на 100 мл: 100 ккал, 5,5 г белка, 0,85 г аргинина, 38 мг витамина С и 2 мг цинка), вместе с соответствующими объемами изокалорической стандартной смеси (Нутризон Эдванст Кубизон; 16% энергии из белка, на 100 мл: 100 ккал, 4,0 г белка, 0 г аргинина, 10 мг витамина С и 1,2 мг цинка), чтобы удовлетворить их потребности в энергии. При этом все пациенты получали стандартную терапию пролежней согласно протоколам больницы. В качестве первичной конечной точки рассматривалось заживление пролежней, которое оценивалось по шкале оценки пролежней (PUSH; где 0 – полное исцеление, 17 – наивысшая степень опасности) и уменьшению площади поражения (мм 2 и %). Результаты Спустя 12 недель в исследуемой группе специализированного питания наблюдали более высокую скорость заживления по результатам шкалы PUSH по сравнению со стандартной диетой (-6,1 + -2,7 vs -3,3 + -2,4; p < 0,05), а уменьшение площади поверхности пролежня было значительно выше у пациентов уже на 8-й неделе (-1140,9 + -669,2 мм2 vs -571,7 + -391,3 мм 2; p < 0,05). * Продукт не зарегистрирован в РФ.

51

Актуальная тема

В целом пациенты, получавшие питание, обогащенное белком, аргинином, цинком и витамином С, продемонстрировали положительную динамику в виде уменьшения размеров (площади) пролежней по сравнению с контрольной группой: 57% vs 33%, p < 0,02 на 8-й неделе и 72% vs 45% на 12-й неделе, p < 0,005).

Таблица 5 Потребность в белках пациентов разных весовых категорий Потребность в белках 1,2-1,5 г/кг

Перспективы применения энтерального зондового питания Нутризон Эдванст Кубизон у пациентов с SARS-CoV-2 (COVID-19) Изучение состояния нутритивного статуса у пациентов с COVID-19 показало, что такие состояния, как сахарный диабет, ожирение и кахексия, предрасполагают к развитию трофических нарушений и пролежней. Повышенная предрасположенность к тяжелому течению SARS-CoV-2 отмечается именно у коморбидных пациентов и лиц старших возрастных групп, склонных к трофическим расстройствам и образованию пролежней, а нередко уже имеющих последние. Преморбидная (исходная) активация специфических воспалительных цитокинов в увеличенной жировой ткани у тучных пациентов приводит к снижению антигенного ответа и функциональным нарушениям естественных киллеров, дендритных клеток и макрофагов, снижая местный иммунитет на фоне нарушенной микроциркуляции. Обусловленная ожирением иммунная дисфункция приводит к ослаблению иммунного ответа на инфекции, в том числе и на нозокомиальные [48, 49]. Ожирение и связанные с ним кардиометаболические расстройства являются основными факторами неблагоприятных исходов при SARS-CoV-2 (COVID-19). Сложность взаимодействия между этими двумя пандемиями становится очевидной. Действительно, как было определено ранее, это взаимодействие между ожирением и COVID-19 представляет собой «синдром», требующий пристального внимания. На механистическом уровне хроническая воспалительная среда ожирения предрасполагает к опасным для жизни событиям, таким как цитокиновый шторм и гиперкоагуляция. На ожирение и его лечение влияют различные факторы, проявляющиеся на уровне общества, образования, расы и питания. Для лечения пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) требуется мультидисциплинарный подход не только во время текущего кризиса COVID-19, но и для уменьшения растущего бремени сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними осложнений, влияющих на будущие вирусные пандемии. Кроме того, этот синдром высветил диспропорции в сфере здравоохранения, которые необходимо устранить, чтобы добиться равенства результатов в отношении здоровья пациентов, инфицированных COVID-19 [49]. СД 2 типа также является частой причиной, предрасполагающей к развитию пролежней. Концентрация биомаркеров, связанных с воспалением, значительно выше у пациентов с СД 2 типа. При этом заболевании наблюдается эндотелиальТаблица 4 Энергетические потребности пациентов разных весовых категорий Энергетические потребности

Пациент весом 60 кг

Пациент весом 70 кг

Пациент весом 80 кг

30-35 ккал/кг

1800-2100 ккал

2100-2450 ккал

2400-2800 ккал

35-40 ккал/кг

2100-2400 ккал

2450-2800 ккал

2800-3200 ккал

52

2,0 г/кг

Пациент весом 60 кг

Пациент весом 70 кг

Пациент весом 80 кг

72-90 г белка

84-105 г белка

96-120 г белка

120 г белка

140 г белка

160 г белка

ная дисфункция с усилением агрегации и активации тромбоцитов, что способствует возникновению протромботического состояния с гиперкоагуляцией, а также отмечается дисбаланс между коагуляцией и фибринолизом, увеличена концентрация факторов свертывания и угнетена фибринолитическая система, в результате чего при СД 2 типа чаще развиваются и более генерализованный характер имеют микротромбозы и расстройства микроциркуляции [48, 49]. Белково-энергетическая недостаточность, а также дефицит отдельных питательных веществ в значительной степени связаны с повышенным риском возникновения инфекционных заболеваний и пролежней, что при COVID-19 стало видно наиболее отчетливо. Иммунные к летки демонстрируют высокий расход энергии, а потребность в энергии и питании увеличивается при инфекции. Поскольку иммунные клетки не имеют существенного резерва питательных веществ, для активации иммунной системы требуется повышенное поглощение глюкозы и аминокислот, в то же время недоедание вызывает уменьшение количества иммунных клеток, особенно Т-клеток, что способствует самоподдерживающемуся процессу воспаления и атрофии. С апреля 2019 г. на базе ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1» открыт моноинфекционный госпиталь по лечению пациентов с SARS-CoV-2 (COVID-19). В стационар поступают наиболее сложные и коморбидные пациенты Тюменской области. Сотрудниками отделений реанимации и интенсивной терапии проведено популяционное исследование по эпидемиологии и частоте развития пролежней среди пациентов, поступающих в критическом состоянии. На момент исследования в стационаре состояло 416 больных, из которых в крайне тяжелом состоянии находились 11, в тяжелом – 308, средней степени тяжести – 96. В отделениях реанимации получали лечение 60 пациентов, у 11 из которых были верифицированы пролежни, частота их развития, таким образом, составила 18%. Средний возраст больных соответствовал 68,4 ± 1,96 года, причем младше 60 лет не было ни одного пациента, группу от 60 до 69 лет составили 64%, от 70 до 79 – 27% и от 80 и старше – 9%. При поступлении в стационар уже имелись пролежни у 72,7% пациентов, они были лежачими больными с широким коморбидным анамнезом, в котором преобладали органическое поражение центральной нервной системы, злокачественные новообразования и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность. В 27% случаев пролежни образовались в отделении реанимации (3 пациента). Средний срок их появления составил 15-е сутки нахождения на реанимационной койке. В популяции пациентов с пролеж нями норма льный нутритивный статус (средний показатель индекса массы тела (ИМТ) – 25 кг/м 2) был у 9% больных, у 46% отмечалось ожирение (средний показатель ИМТ – 40,9 кг/м 2), у 45% – кахексия (средний показатель ИМТ в группе – 17,3 кг/м 2). Характерной чертой нутритивного статуса были развиваюЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

щиеся с первых суток госпитализации или исходная гипопротеинемия и гипоальбуминемия (33,8 г/л [27,5; 38,3]). СД 2 типа страдали 63,6% пациентов. Несмотря на средний невысокий процент поражения легких по данным компьютерной томографии (35,2% [0; 78]) всем пациентам по тяжести состояния проводилась респираторная поддержка: 54,5% пациентов находились на неинвазивной ИВЛ и 45,5% – на инвазвной. Кислородная задолженность была характерна для всех пациентов, SpO2 (сатурация крови кислородом) при поступлении в больницу в группе составляла 82,4 ± 4,13% [50; 97], что сопровож да лось ацидозом (отк лонение концентрации буферных оснований от нормального уровня BE составляло -8,2 [-3,0; -12,9] моль/л), уровень лактатдегидрогеназы был повышен в среднем втрое (670,2 [240; 1934] ед/л). Пациенты демонстрировали гиперкоагуляцию с повышением уровня Д-димеров (11,56 [1,26; 38,5] мкг/мл при верхнем пределе 0,5 мкг/мл). Таким образом, пациенты с пролежнями составили весьма сложную в курации когорту с высоким риском развития летального исхода, что выражалось в значении индекса коморбидности Charlson [50] 9,36 ± 0,84 с размахом от 5 до 14 баллов. Проведение корректирующей нутритивной поддержки для них было возможно исключительно в виде зондового питания ввиду проведения ИВЛ и кислородозависимости с дополнением в ряде случаев парентеральным питанием. Учитывая имеющиеся литературные данные, применение у данной когорты пациентов клинического питания Нутризон Эдванст Кубизон в комплексе с парентеральным или энтеральным введением глутамина может открыть дополнительные перспективы в улучшении результатов лечения как в целом в отношении инфекции, вызванной SARS-CoV-2 (COVID-19), так и в отношении улучшения репаративных способностей при хронических трофических нарушениях и пролежнях, а также в профилактике их развития. Заключение Проблема профилактики образования и лечения пролежней у лежачих пациентов и больных отделений реанимации всегда представлялась весьма актуальной, но особую важность она приобрела с началом пандемии COVID-19, когда ЛПУ, в том числе реанимационные отделения, оказались переполнены пациентами: некоторые из них, особенно старшего возраста, оказываются прикованными к больничной койке не на один месяц. Осуществляя комплекс мер для борьбы с пролежнями и трофическими язвами, нельзя недооценивать роль полноценного энтерального питания, снабжающего организм пациента всеми необходимыми макрои микронутриентами для стимуляции ранозаживляющего процесса. Для этой цели предназначен высокопротеиновый, энергетически насыщенный энтеральный питательный продукт в жидкой форме Нутризон Эдванст Кубизон с инновационной композицией питательных веществ, открывающий дополнительные возможности в лечении этой сложной когорты пациентов.  Литература/References

1. Al Aboud A. M., Manna B. Wound Pressure Injury Management.

[Updated 2020 Jun 28]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532897/.

2. Cowan L., Garvan C., Rugs D., Barks L., Chavez M., Orozco T. Pressure Injury Education in the Department of Veterans Affairs: Results of a National Wound Provider Cross-sectional Survey // ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

J Wound Ostomy Continence Nurs. 2018; 45 (5): 419-424.

[PubMed].

3. Tappen R. M., Newman D., Huckfeldt P., Yang Z., Engstrom G., Wolf D. G., Shutes J., Rojido C., Ouslander J. G. Evaluation of Nursing Facility Resident Safety During Implementation of the INTERACT Quality Improvement Program // J Am Med Dir Assoc. 2018; 19 (10): 907-913. [PubMed].

4. Catania Q. N., Morgan M., Martin R. Activity-Based Restorative Therapy and Skin Tears in Patients with Spinal Cord Injury // Adv Skin Wound Care. 2018; 31 (8): 371-373. [PubMed].

5. Dincer M., Doger C., Tas S. S., Karakaya D. An analysis of patients in palliative care with pressure injuries // Niger J Clin Pract. 2018; 21 (4): 484-491. [PubMed].

6. Delmore B., Ayello E. A., Smart H., Sibbald R. G. Assessing Pressure Injury Knowledge Using the Pieper-Zulkowski Pressure Ulcer Knowledge Test // Adv Skin Wound Care. 2018; 31 (9): 406-412.

[PubMed].

7. Li D., Mathews C., Zhang F. The characteristics of pressure injury photographs from the electronic health record in clinical settings // J Clin Nurs. 2018; 27 (3-4): 819-828. [PubMed].

8. Бочарникова Н. В., Екимова Н. А., Пасюга В. В., Тарасов Д. Г., Шашин С. А. Мера профилактики пролежней у кардиохирургических пациентов – сестринский протокол ухода. Доклад на XX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, 25.11.2014 г.

[Bocharnikova N. V., Yekimova N. A., Pasyuga V. V., Tarasov D. G., Shashin S. A. Mera profilaktiki prolezhney u kardiokhirurgicheskikh patsiyentov – sestrinskiy protokol ukhoda.

[A measure for the prevention of pressure ulcers in cardiac surgery patients is a nursing protocol.] Doklad na XX Vserossiyskom s"yezde serdechno-sosudistykh khirurgov, 25.11.2014.]

9. Мальцева Л. А., Мосенцев Н. Ф., Мищенко Е. А., Лисничая В. Н., Сакович Е. Ф. Профилактика и лечение пролежней в отделениях интенсивной терапии (обзор литературы) // Медицина неотложных состояний. 2017; 3: 100-104.

[Mal'tseva L.A., Mosentsev N.F., Mishchenko Ye.A., Lisnichaya V.N., Sakovich Ye.F. Profilaktika i lecheniye prolezhney v otdeleniyakh intensivnoy terapii (obzor literatury). [Prevention and treatment of pressure ulcers in intensive care units (literature review).] Meditsina neotlozhnykh sostoyaniy, 2017, № 3, pp. 100-104.]

10. Туркина Н. В. Пролежни. Уход за пациентом // Медицинская сестра. 2018; 1: 49-56.

[Turkina N.V. Prolezhni. Ukhod za patsiyentom. [Pressure sores.

Patient care.] Meditsinskaya sestra, 2018, № 1, pp. 49-56] 11. Дибиров М. Д. Пролежни: профилактика и лечение // Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии. 2016; 1-2 (61-62): 57-63.

[Dibirov M.D., Prolezhni: profilaktika i lecheniye. [Pressure sores: prevention and treatment.] Ambulatornaya khirurgiya.

Statsionarzameshchayushchiye tekhnologii, 2016, № 1-2 (61-62), pp. 57-63.]

12. Cereda E., Gini A., Pedrolli C., Vanotti A. Disease-Specific, Versus Standard, Nutritional Support for the Treatment of Pressure Ulcers in Institutionalized Older Adults: A Randomized Controlled Trial., Copyright the Authors Journal compilation r 2009, The American Geriatrics Society: JAGS 57: August 2009.

VOL. 57, № 8. С. 1395-1402.

13. Allman R. M. Pressure ulcer prevalence, incidence, risk factors, and impact // Clin Geriatr Med. 1997; 13 (3): 421-36. PMID: 9227937.

14. Bennett G., Dealey C., Posnett J. The cost of pressure ulcers in the UK // Age Ageing. 2004; 33 (3): 230-235. DOI: 10.1093/ageing/ afh086. PMID: 15082426.

53

Актуальная тема

15. Yarkony G. M. Pressure ulcers: a review // Arch Phys Med Rehahil. 1994; 75: 908-917.

16. Bhattacharya S., Mishra R. K. Pressure ulcers: Current understanding and newer modalities of treatment // Indian J Plast Surg. 2015; 48 (1): 4-16.

17. Guralnik J. M., Harris T. B., White L. R., Cornoni-Huntley J. C. Occurrence and Predictors of Pressure Sores in the National Health and Nutrition Examination Survey Follow-up // Journal of the American Geriatrics Society. 1988; 36: 807-812.

18. Berlowitz D. R., Wilking S. V. The short-term outcome of pressure sores // J Am Geriatr Soc. 1990; 38 (7): 748-752. DOI: 10.1111/ j.1532-5415.1990.tb01464.x. PMID: 2370394.

19. Saghaleini S. H., Dehghan K., Shadvar K., Sanaie S., Mahmoodpoor A., Ostadi Z. Pressure Ulcer and Nutrition // Indian J Crit Care Med. 2018; 22 (4): 283-289.

20. Horn S. D., Bender S. A., Ferguson M. L., Smout R. J., Bergstrom N., Taler G., et al. The national pressure ulcer long-term care study: Pressure ulcer development in long-term care residents // J Am Geriatr Soc. 2004; 52: 359-367.

21. Guenter P., Malyszek R., Bliss D. Z., Steffe T., O’Hara D., LaVan F., et al. Survey of nutritional status in newly hospitalized patients with stage III or stage IV pressure ulcers // Adv Skin Wound Care.

2000; 13: 164-168.

22. Mathus-vliegen E. M. H. Nutritional status, nutrition and pressure ulcers // Nutr Clin Pract. 2001; 16: 286-291.

23. Stratton R. J., Ek A. C., Engfer M., Moore Z., Rigby P., Wolfe R., et al. Enteral nutritional support in prevention and treatment of pressure ulcers: A systematic review and meta-analysis // Ageing Res Rev. 2005; 4: 422-450.

24. Fry D. E., Pine M., Jones B. L., Meimban R. J. Patient characteristics and the occurrence of never events // Arch Surg.

2010; 145: 148-151.

25. Iizaka S., Okuwa M., Sugama J., Sanada H. The impact of malnutrition and nutrition-related factors on the development and severity of pressure ulcers in older patients receiving home care // Clin Nutr. 2010; 29: 47-53.

26. Blanc G., Meier M. J., Stocco J. G., Roehrs H., Crozeta K., Barbosa D. A., et al. Effectiveness of enteral nutritional therapy in the healing process of pressure ulcers: A systematic review // Rev Esc Enferm USP. 2015; 49: 152-161.

27. Cox J., Rasmussen L. Enteral nutrition in the prevention and treatment of pressure ulcers in adult critical care patients // Crit Care Nurse. 2014; 34: 15-27.

28. Montalcini T., Moraca M., Ferro Y., Romeo S., Serra S., Raso M. G., et al. Nutritional parameters predicting pressure ulcers and shortterm mortality in patients with minimal conscious state as a result of traumatic and non-traumatic acquired brain injury // J Transl Med. 2015; 13: 305.

29. Thomas D. R. Unintended weight loss in older adults // Aging Health. 2008; 4: 191-200.

30. Ryan C., Bryant E., Eleazer P., Rhodes A., Guest K. Unintentional weight loss in long-term care: Predictor of mortality in the elderly // South Med J. 1995; 88: 721-724.

31. Sullivan D. H., Johnson L. E., Bopp M. M., Roberson P. K. Prognostic significance of monthly weight fluctuations among older nursing home residents // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2004; 59: M633-639.

32. Crowe T. Nutrition therapy in the prevention and treatment of pressure ulcers // Wound Practice Res. 2009; 17: 90-99.

33. Hartgrink H. H., Wille J., König P., Hermans J., Breslau P. J. Pressure sores and tube feeding in patients with a fracture of the hip: A randomized clinical trial // Clin Nutr. 1998; 17: 287-292.

34. Breslow R. A., Bergstrom N. Nutritional prediction of pressure ulcers // J Am Diet Assoc. 1994; 94: 1301-1304.

54

35. Chernoff R. Protein and older adults // J Am Coll Nutr. 2004; 23: 627S-630S. 36. Dorner B., Posthauer M. E., Thomas D. National Pressure Ulcer Advisory Panel. The role of nutrition in pressure ulcer prevention and treatment: National Pressure Ulcer Advisory Panel white paper // Adv Skin Wound Care. 2009; 22: 212-221.

37. Langer G., Schloemer G., Knerr A., Kuss O., Behrens J. Nutritional interventions for preventing and treating pressure ulcers // Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD003216.

38. Tanuseputero S. A., Lin M.-T., Yeh S.-L., Yeh C.-L. Intravenous Arginine Administration Downregulates NLRP3 Inflammasome Activity and Attenuates Acute Kidney Injury in Mice with Polymicrobial Sepsis // Mediators Inflamm. 2020; 2020: 3201635.

Published online 2020 May 11.

39. Bertolini G., Luciani D., Biolo G. Immunonutrition in septic patients: a philosophical view of the current situation // Clinical Nutrition. 2007; 26 (1): 25-29.

40. Rosenthal M. D., Carrott P. W., Patel J., Kiraly L., Martindale R. G. Parenteral or enteral arginine supplementation safety and efficacy // The Journal of Nutrition. 2016; 146 (12): 2594S-2600S. DOI: 10.3945/jn.115.228544.

41. Luiking Y. C., Poeze M., Deutz N. E. Arginine infusion in patients with septic shock increases nitric oxide production without haemodynamic instability // Clinical Science. 2015; 128 (1): 57-67.

42. Popovic P. J., Zeh H. J., Ochoa J. B. Arginine and immunity // The Journal of Nutrition. 2007; 137 (6), 6 Supplement 2: 1681S-1686S. 43. Kim Y. M., Talanian R. V., Li J., Billiar T. R. Nitric oxide prevents IL-1beta and IFN-gamma-inducing factor (IL-18) release from macrophages by inhibiting caspase-1 (IL-1beta-converting enzyme) // Journal of Immunology. 1998; 161 (8): 4122-4128.

44. Hernandez-Cuellar E., Tsuchiya K., Hara H., et al. Cutting edge: nitric oxide inhibits the NLRP3 inflammasome // Journal of Immunology. 2012; 189 (11): 5113-5117.

45. Mao K., Chen S., Chen M., et al. Nitric oxide suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects against LPS-induced septic shock // Cell Research. 2013; 23 (2): 201-212.

46. Kandhare A. D., Patil M. V. K., Bodhankar S. L. L-arginine attenuates the ethylene glycol induced urolithiasis in ininephrectomized hypertensive rats: role of KIM-1, NGAL, and NOs // Renal Failure. 2015; 37 (4): 709-721.

47. Wischmeyer P. Nutrition therapy in sepsis // Crit Care Clin. 2018; 34 (1): 107-125. Published online 2017 Oct 13.

48. Silverio R., Gonçalves D. С., Andrade M. F., Seelaender M. Advances in Nutrition. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Nutritional Status: The Missing Link, Рublished: 25 September 2020.

49. Hill M. A., Sowers J. R., Mantzoros C. S. Commentary: COVID-19 and obesity pandemics converge into a syndemic requiring urgent and multidisciplinary action // Metabolism. 2021; 114: 154408.

50. Charlson M. E., Pompei P., Ales K. L., McKenzie C. R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation // J Chron Dis. 1987; 40 (5): 373-383.

51. Munoz N. et al. The Role of Nutrition for Pressure Injury Prevention and Healing: The 2019 International Clinical Practice Guideline Recommendations // Advances in Skin & Wound Care.

2020. Т. 33. №. 3. С. 123-136. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона -2b в условиях пандемии COVID-19 Ж. Б. Понежева*, 1, доктор медицинских наук А. А. Гришаева* И. В. Маннанова* А. Н. Купченко* С. Б. Яцышина*, кандидат биологических наук С. В. Краснова**, кандидат медицинских наук В. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор В. Г. Акимкин*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН * ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ, Москва, Россия ** ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, Москва, Россия *** ФГБУ НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва, Россия Резюме. Пандемия COVID-19 вызвала кризис здравоохранения во всем мире и продолжает наносить колоссальный экономический ущерб. Число инфицированных превысило уже 48 млн человек, зарегистрировано более 1 млн летальных случаев. В настоящее время на территории Российской Федерации отмечается неуклонный рост новых случаев COVID-19. Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, имеет некоторые клинико-иммунопатогенетические особенности.

SARS-CoV-2 – это вирус, содержащий одноцепочечную РНК и относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus.

COVID-19 может протекать бессимптомно, самым частым клиническим проявлением является вирусная пневмония, развитие острого респираторного дистресс-синдрома отмечено не более чем в 5% случаев. Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудочно-кишечного тракта. При попадании вируса в дыхательные пути человека наблюдается подавление активности мукоцилиарного клиренса и гибель эпителиоцитов, что дает возможность вирусу проникнуть в периферическую кровь с последующим поражением органов-мишеней (легких, пищеварительного тракта, сердца, почек). Важное патогенетическое значение при инфекции SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении заболевания, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов, который становится причиной возникновения острого респираторного дистресс-синдрома. В ходе клинико-экспериментальных исследований установлено, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к интерферонам I типа (ИФН-I), чем другие виды коронавирусов. Считается, что дефицит ИФН-I играет ключевую роль в патогенезе COVID-19, и в ряде исследований показано, что отсроченная передача сигналов ИФН-I связана с устойчивой репликацией вируса и серьезными осложнениями. Применение препаратов данной группы (ИФН-I) для лечения и профилактики COVID-19 представляется актуальным для изучения. В многочисленных исследованиях отмечено успешное применение рекомбинантного интерферона α-2b для профилактики острых вирусных инфекций. С целью определения профилактической эффективности интерферона α-2b с антиоксидантным комплексом у медицинских работников, имеющих прямой контакт с инфицированными вирусом SARS-CoV-2, проведено исследование. Под наблюдением в течение месяца были 109 медицинских работников, контактирующих с больными COVID-19. В профилактических целях 75 медработников принимали в различных схемах в течение 10 дней интерферон α-2b с антиоксидантным комплексом (витаминами Е и С), а группу сравнения составили 34 медицинских работника без профилактического курса. Среди медицинских работников, получавших профилактическую терапию интерфероном α-2b, в периоде наблюдения было инфицировано вирусом SARS-CoV-2 только 5,3% сотрудников, в то время как в группе сравнения без профилактического курса доля инфицированных коронавирусной инфекцией COVID-19 составила 32,4% медработников. Полученные данные указывают на высокую профилактическую активность данного препарата в отношении новой коронавирусной инфекции. Ключевые слова: пандемия, вирус SARS-CoV-2, интерферон α-2b, профилактика, эффективность, ректальный суппозиторий, гель. Для цитирования: Понежева Ж. Б., Гришаева А. А., Маннанова И. В., Купченко А. Н., Яцышина С. Б., Краснова С. В., Малиновская В. В., Акимкин В. Г. Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона α-2b в условиях пандемии COVID-19 // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 56-60. DOI: 10.26295/OS.2020.29.66.011

1Контактная

56

информация: doktorim@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Рreventive efficacy of interferon -2b in the COVID-19 pandemic

Zh. B. Ponezheva*, 1, A. A. Grishaeva*, I. V. Mannanova*, A. N. Kupchenko*, S. B. Yatsyshina*, S. V. Krasnova**, V. V. Malynovskaya***, V. G. Akimkin* * The Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human WellBeing, Moscow, Russia ** Infectious Diseases Clinical Hospital Two, Department of Health of Moscow City Moscow, Moscow, Russia *** The N. F. Gamaleya Federal State Research Center, Moscow, Russia Abstract. The COVID-19 pandemic has caused a global health crisis and is still causing enormous economic damage. The amount of infected people has already exceeded 48 million, and more than 1 million deaths have been registered. A steady increase of new cases of COVID-19 is currently observed on the territory of the Russian Federation. The new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 virus has some clinical and immunopathogenetic features. SARS-CoV-2 is a single-stranded RNA-containing virus that belongs to the family Coronaviridae, the genus Betacoronavirus. COVID-19 can be asymptomatic, the most common clinical manifestation is viral pneumonia, the development of acute respiratory distress syndrome is noted in less than 5% of cases. The entrance gate of the pathogen is the epithelium of the upper respiratory tract and epithelial cells of the gastrointestinal tract. When the virus enters the human respiratory tract, there is a suppression of the activity of mucocillar clearance and the death of epithelial cells, which allows the virus to enter the peripheral blood, followed by damage to target organs (lungs, digestive tract, heart, kidneys). An important pathogenetic value in SARS-CoV-2 infection, especially in severe disease, is an excessive response of the immune system with a massive release of cytokines, which causes acute respiratory distress syndrome. Research has shown that SARS-CoV-2 can be more sensitive to type I interferons (IFN-I) than other types of coronaviruses.

IFN-I deficiency plays a key role in the pathogenesis of SARS-CoV-2 and delayed signaling of IFN-I is associated with sustained virus replication and serious complications, as shown in several studies. The use of drugs in this group for the treatment and prevention of COVID-19 is an urgent issue to study. The use of recombinant interferon-α-2b for the prevention of acute viral infections has been successful in multiple studies. This study was conducted to determine the preventive effectiveness of interferon α-2b with an antioxidant complex in health care workers who have direct contact with those infected with the SARS-CoV-2 virus. We observed 109 medical workers who had contact with COVID-19 patients during a month. For prophylactic purposes, 75 medical workers took interferon-α-2b with an antioxidant complex (vitamins E and C) for prophylactic purposes in various regimens for 10 days, and in the comparison group was 34 medical workers without preventive treatment. Only 5.3% of medical workers who received preventive therapy with interferon α-2b were infected with the SARS-CoV-2 virus after 20 days, while 32.4% of medical workers in the comparison group were infected with the covid-19 coronavirus.

The data obtained indicate a high preventive activity of Viferon against a new coronavirus infection.

Keywords: pandemic, SARS-CoV-2 virus, interferon α-2b, prevention, efficacy, rectal suppository, gel.

For citation: Ponezheva Zh. B., Grishaeva A. A., Mannanova I. V., Kupchenko A. N., Yatsyshina S. B., Krasnova S. V., Malynovskaya V. V., Akimkin V. G. Рreventive efficacy of interferon α-2b in the COVID-19 pandemic // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 56-60. DOI: 10.26295/ OS.2020.29.66.011

О

страя респираторная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, появилась в Китае в 2019 г. и быстро распространилась по всему миру, поставив мировое здравоохранение перед сложнейшей проблемой борьбы с новым инфекционным агентом. По данным статистики общее число инфицированных в мире составляет более 52 млн человек, при этом зарегистрировано более 1,2 млн летальных случаев. В некоторых странах ситуация с количеством новых случаев заражений идет на спад, а в других государствах эпидемия все еще набирает обороты. На территории Российской Федерации число заболевших COV ID-19 растет и на данный момент превышает 1,8 млн человек, а смертность составила более 32 тыс. человек [1]. Новый коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНКсодержащий вирус рода Betacoronavirus, чей геном имеет гомологию 79% с возбудителем тяжелого острого респиратор-

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

ного синдрома, коронавирусом SARSCoV-2, обнаруженным в 2003-2004 гг. Высокая инфекционность вируса SARSCoV-2 частично связана с новыми мутациями в рецепторосвязывающем домене, а именно на границе субъединиц S1/S2 S-белка [2]. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем (при кашле, чихании, разговоре). Контактнобытовой путь реализуется через предметы, контаминированные возбудителем. Возможна реализация фекально-орального механизма (в образцах фекалий от пациентов, зараженных SARS-CoV-2, был обнаружен возбудитель). Выделение вируса от больного начинается за 48 часов до манифестации клинических симптомов и достигает максимума в первые 1-3 дня от старта болезни. Как малоизученный вирус, SARS-CoV-2 в соответствии с действующим санитарным законодательством Российской Федерации предварительно был отнесен ко II группе патогенности.

Новая коронавирусная инфекция, ассоциированная с COVID-19, может протекать бессимптомно, частым клиническим проявлением является вирусная пневмония, а в 5% случаев регистрируется развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудочно-кишечного тракта. Установлено, что особое значение в процессе проникновения вируса в клеткимишени имеют рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые экспрессированы на поверхности эпителия верхних дыхательных путей, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелия сосудов, макрофагов, нейронов головного мозга и глии. Сегодня уже известно, что развитие повреж дения легких как основного клинического проявления инфекции определяется поражением в первую очередь альвеолярных клеток II типа [3, 4]. При попадании вируса в дыхательные пути человека наблюдается 57

Актуальная тема

подавление активности мукоцилиарного клиренса за счет угнетения подви ж ности ресни чек эпители я, что сопровождается гибелью эпителиоцитов. Далее вирус проникает через слизистую оболочку дыхательных путей в периферическую кровь с последующим поражением органов-мишеней (легких, пищеварительного тракта, сердца, почек). Важное патогенетическое значение при инфекции SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении заболевания, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов – «цитокиновый шторм», который становится причиной возникновения острого респираторного дистресс-синдрома [5, 6]. Цитокиновый шторм характеризуется избыточной активацией цитотоксическ их лимфоцитов и макрофагов с индукцией провоспалительных цитокинов и маркеров воспа ления – С-реактивного белка и сывороточного ферритина, что приводит к гипервоспа лительной реакции [6]. Другим значительным аспектом иммунного ответа при COVID-19 является угнетение выработк и интерферонов (ИФН) I и III типов. При зондировании коронавирусов различными рецепторами распознавания патогенов (TLR), ядерными факторами транскрипции (фактор-κΒ) и фак торам и рег ул я ц и и и н т ерферона 3 и 7 (IRF3, IRF7) были продемонстрированы способность вируса SA R S- CoV-2 к ст и м ул я ц и и си н т еза провоспалительных цитокинов и разнонаправленное воздействие на синтез интерферонов типа I и III [7]. Установлено, что исходная вирусная нагрузка определяет индукцию ИФН I т и па на ран ней ста д и и и нфек ц и и COVID-19: высокая вирусная нагрузка может подавлять интерфероновый ответ, а при низкой вирусной нагрузке и при нормальном иммунном ответе наступает эффективная элиминация инфекции. В этом же исследовании было доказано, что индукция интерферонов чаще нарушена у людей пожилого возраста [7]. Другими авторами было установлено: вирус SARS-CoV-2 тормозит выработку собственного интерферона, что снижает противовирусную активность, активацию регуляторных к леток, запускает гиперактивацию макрофагов с гиперпродукцией цитокинов и вызывает дисбаланс в иммунной системе [8]. Считается, что дефицит ИФН-I играет ключевую роль в патогенезе SARS-CoV-2. Показано, что отсро58

15

Группа исследуемых, получавших профилактические дозы интерферона α-2b (Виферон), n = 75

3

4

71

1

Доля инфицированных медицинских работников – 5,3% (4 человека)

45 Здоровые

Заболевшие

КТ1

Бессимптомные

Группа сравнения без профилактического курса интерферона α-2b, n = 34

15

1 2 23

5

11

Терапия

3

Доля инфицированных медицинских работников – 32,4% (11 человек)

Гель Гель + Свечи 1 млн ЕД Гель + Свечи 3 млн ЕД

Здоровые

Заболевшие

КТ1

КТ2

КТ3

КТ4

Рис. Результаты исследования в группах сравнения у медицинских работников, контактирующих с больными COVID-19

ченная передача сигналов ИФН-I связана с устойчивой репликацией вируса и серьезными осложнениями. По мнению некоторых авторов, проведенные исследовани я в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к ИФН I типа, чем другие респираторные вирусы и коронавирусы. Профи лак ти ческое инт раназа льное введение или инга ляция рекомбинантных интерферонов могут ог ра н и ч и ват ь реп л и к а ц и ю ви руса в верхних дыхательных путях, а также могут быть полезны дополнительные ИФН типа I и при поражении легких. На сегодняшний день разработан а спец ифи че ск а я п р о фи ла к т и к а COVID-19 – на территории Российской Федерации зарегистрированы две вакцины – «Гам-КОВИД-Вак» и «ЭпиВакКорона». Масштабное производство эти х вак цин только набирает обороты, и массовая вак цинация начнется еще не скоро. В начале пандемии, тогда еще в условиях отсутствия специфической профилактики и при н ар а с т а н и и ч ис л а и нфи ц и р ов а нных среди медицинских работников, представлялось весьма актуа льным использование давно и успешно примен яем ы х п репаратов д л я п рофилактики и лечения острых вирусных респираторных инфекций. Виферон – рекомбинантный интерферон α-2b –

из числа хорошо изученных препаратов с доказанной клинико-иммунологической эффективностью. Сочетанное применение назальной и ректальной форм интерферона α-2b с антиоксидантами в ранее проведенных исследованиях выявило выраженную тенденцию к ускорению регрессии лихорадки и интоксикации, а также более эффективно предотвращало повторные госпитализации по поводу острых респираторных инфекций в течение 3-месячного наблюдения [9, 10]. Применение комбинации ректальной и топической форм интерферона α-2b (Виферон) для профилактики новой коронавирусной инфекции в условиях пандемии COVID-19 вполне обосновано, а изучение эффективности такого профилактического курса послужило целью настоящего исследования. Целью данного исследования было оценить профилактическую эффективность рекомбинантного интерферона α-2b (Виферон) в условиях пандемии COVID-19 у медицинских работников. Материал и методы исследования Под наблюдением находились 109 медицинских работников КИБ № 2, контактирующих с больными COVID19, в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст – 39,2 ± 4,9 года), 26 мужчин и 83 женщины. Из них 75 медицинских ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Актуальная тема

работников, которым в профилактических целях назначен курс приема интерферона α-2b (Виферон) в течение 10 дней в различных схемах комбинации ректальной и топической форм. Исследуемые были разделены на три группы в зависимости от схем профилактического курса, выбранного самими медицинскими работниками: 15 человек (20%) согласились принимать только гель Виферон для местного применения – интраназально 2 раза в день, 45 (60%) медицинских работников согласились на комбинацию интерферона α-2b в форме геля 2 раза в день интраназально и суппозиториев 1 млн МЕ ректально 1 раз в день в рабочие дни, 15 (20%) медработ ников пол у ча ли интраназально в форме геля Виферон 2 раза и ректально в суппозиториях 1 млн МЕ 1 раз в день ежедневно, а в день дежурства суппозиторий 3 млн МЕ ректально 1 раз в день. Группу сравнения составили 34 медицинских работника, отказавшиеся от профилактического курса (рис.). Наблюдение продолжалось в течение 1 месяца. Всем медицинским работникам проводили еженедельное исследование мазка из носо- и ротоглотки для обнаружения РНК SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием набора реагентов «АмплиСенс® Cov-Bat-FL». Обследов а н ие и нфи ц и ров а н н ы х медицинских работников проводили согласно временным методическим р еком ен д а ц и я м «Пр о ф и л а к т и к а , диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Верификация диагноза осуществлялась методом ПЦР с применением амплификации нуклеиновых кислот, а также определяли АТ-SARS-CoV-2 IgM, IgG ИФА-методом. Инструментальная диагностика вк люча ла проведение пульсоксиметрии для оценки выраженности гипоксемии, а так же компьютерной томографии органов грудной к летки (КТ) у всех заболевших медработников. Результаты и обсуждение В группе с профилактическим курсом интерферона α-2b было 17 (22,7%) мужчин и 58 (77,3%) женщин от 25 до 60 лет, средний возраст составил 38,9 ± 4,2 года. В группе без профилактического курса было 9 (26,5%) мужчин и 25 (73,5%) женщин, средний возраст – 40,4 ± 3,9 года. В группе с профилактическим курс ом и н т ер ф ер он а α-2b вы я в лен ы 4 (5,3%) медицинских работника, инфиЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

цированных SARS-CoV-2 (1 мужчина и 3 женщины). При этом трое заболевших медработников примен я ли только гель Виферон местно интраназально 2 раза в день и 1 медработник – комбинацию ректа льной (су ппозитории 1 млн МЕ ) и топической форм. РНК вируса SARS-CoV-2 обнаружена у 2 женщин на первой неделе, у 1 женщины на второй неделе, у 1 мужчины на четвертой неделе (таблица). Все инфицированные медработники отмечают нарушение режима профилактического курса Виферона (кратности и комбинации). В группе медработников без профилактического курса интерферона α-2b доля заболевших COVID19 составила 32,4% (11 медработников из 34) (рис.). Количество больных и сроки выявления РНК вируса SARS-CoV-2 у медработников представлены в таблице. При оценке степени тяжести течения COVID-19 у 4 заболевших медицинских работников, получавших профилактический курс, бессимптомное течение инфекции обнаружено у троих и у одного – поражение легких 1-й степени по данным компьютерной томографии (рис.). В группе медицинских работников без профилактики у всех 11 медработников с COV ID-19 развилась двусторонняя пневмония разной степени тяжести по данным КТ: у 5 пациентов – КТ-1, у 3 выявлено поражение КТ-2, у 2 медработников – КТ-3 и КТ-4 – у одного больного (рис.). В этой группе бессимптомного течения болезни не наблюдалось. Результаты исследовани я в гру ппах сравнени я у медицинских работников инфекционного стационара представлены на рис. Выявлена выраженная профилактическая эффективность применения интереферона α-2b в различных схемах

как для местного применения в виде геля (заболели 3 из 15), так и в комбинации ректальной и топической форм интерферона α-2b (1 из 60) по сравнению с группой медицинских работников без профилактической терапии (11 из 34). Такие результаты ожидаемы, совпадают с полученными нами ранее данными по эффективности интерферона α-2b при ОРВИ [9, 10] и с мнением других исследователей. Так, проведенные экспериментальные исследования в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к ИФН I типа, чем дру г ие респираторные вирусы и коронавирусы. Предполагается, что профи лактическое интраназа льное введение или ингаляция рекомбинантных интерферонов позволяют ограничивать репликацию вируса в верхних дыхательных путях. Многие исследователи активно изучают эффективность интерферонов и возможность использования ИФН в лечебных схемах COVID-19. Annsea Park и Akiko Iwasaki [7] в своем исследовании отмечают эффек т от комбинации лопинавира/ритонавира и интерферона α-2b в виде ингаляции ИФН. Ряд авторов показывают потенциальные возможности использования ИФН λ для лечения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 как у пациентов с легким течением заболевания, так и у пациентов с различной степенью тяжести пневмонии [11]. Другие авторы показывают потенциальные возможности использования ИФН λ для лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов как с легким течением заболевания, так и с различной степенью тяжести пневмонии [11].

Таблица Количество заболевших медицинских работников и сроки инфицирования вирусом SARS-CoV-2 в период наблюдения Недели наблюдения (1-4)

Число заболевших медицинских работников в группах наблюдения Группа без профилактики (n = 34)

Медработники с профилактическим курсом Виферона (n = 75) Гель (n = 15)

Гель + суппозиторий 1 МЕ (n = 45)

Всего больных N

Гель + суппозиторий 3 МЕ (n = 15)

1-я неделя

2

2

—

—

4

2-я неделя

2

1

—

—

3

3-я неделя

4

—

—

—

4

4-я неделя

3

—

1

—

4

Итого

11

3

1

—

15 59

Актуальная тема

В Китае были опубликованы рекомендации разных авторов по лечению COVID-19 путем введения 5 млн ЕД рекомбинантного интерферона α путем ингаляции пара два раза в день в комбинации с рибавирином [12, 13]. Введение препаратов ИФН различными путями (ингаляция паров, внутривенный и подкожный способы) имеет различную эффективность. Сами препараты интерферонового ряда хорошо описаны, уже доказали свою безопасность в нескольких клинических испытаниях [14]. E. Mantlo и соавт. в своем исследовании оценивали противовирусную активность ИФН I типа в отношении инфек ции, вызванной SARS-CoV-2. Было показано, что интерферон α и интерферон β в концентрации 50 МЕ снижают вирусные титры на 3,4 log и более чем на 4 log соответственно. Эти данные демонстрируют эффективность человеческого ИФН I типа в подавлении инфекции, вызванной SARS-CoV-2, что может послужить основой для будущих вариантов лечения COVID-19 [15]. По резул ьтатам наш и х набл юдений 10-дневный профилактический курс комбинированного применения интерферона α-2b с антиоксидантами более эффективно, чем курс только с интраназальным введением интерферона α-2b в форме геля, предотвращал инфицирование вирусом SARS-CoV-2 в условиях пандемии, доля инфицированных в этих группах составила 1,6% и 20% соответственно. Комбинированные схемы рекомбинантного интерферона α-2b (Виферон) показали свою высокую профилактическую эффективность у медицинских работников в условиях пандемии при отсутствии специфической профилактики. Полученные данные убедительно указывают на целесообразность применения препарата Виферон для профилактики COVID-19 в условиях пандемии, а в комбинации наза льной (гель/мазь) и ректа льной форм интерферона α-2b с антиоксидантами (суппозиторий) более эффективны для экстренной постконтактной профилактики COVID-19. Таким образом, применение рекомбинантного интерферона для профилактики COVID-19 в условиях пандемии является перспективным направлением дальнейших исследований.  Литература/References

1. Онлайн-карта распространения корона ви руса. UR L:https://coronavir usmonitor.ru/.

[Onlayn-karta rasprostraneniya korona60

vir usa [On line map of the spread of coronavirus] URL:https://coronavirusmonitor.ru/.]

2. Lu R., Xiang Zhao, Juan Li et al.

Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding // Lancet. 2020; 395 (10224): 565–574. DOI: 10.1016/S01406736(20)30251-8.

3. Walls A. C., Park Y. J., Tortorici M. A. et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein // Cell. 2020; 181 (2): 281-292. DOI: 10.1016/j. cell.2020.02.058.

4. Омарова Х. Г., Макашова В. В., Понежева Ж. Б. и соавт. Актуальные вопросы патогенеза COVID-19 и возможные меры профилактики тяжелых форм заболевания // Лечащий Врач. 2020; 8: 77-82. DOI: 10.26295/ OS.2020.77.18.013.

[Omarova Kh. G., Makashova V. V., Ponezheva Zh. B. i soavt. Aktual'nyye voprosy patogeneza COVID-19 i vozmozhnyye mery profilaktiki tyazhelykh form zabolevaniya [Topical issues of the pathogenesis of COVID-19 and possible measures to prevent severe forms of the disease] The Lechaschy Vrach Journal. 2020; 8: 77-82.

DOI: 10.26295/OS.2020.77.18.013.]

5. Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm' in COVID-19 // J Infect. 2020; 80 (6): 607-613.

DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037.

6. Mehmet Soy, Gökhan Keser et al.

Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of antiinf lammatory agents used in treatment // Clin Rheumatol. 2020; 39 (7): 20852094. DOI: 10.1007/s10067-020-05190-5.

7. Annsea Park, Akiko Iwasaki. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19 // Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 870-878.

DOI: 10.1016/j.chom.2020.05.008.

8. Margarida Sa Ribero, Nolwenn Jouvenet et al. Interplay between SARS-CoV-2 and the type I interferon response // PLoS Pathog. 2020; 16 (7): e1008737.

DOI: 10.1371/journal.ppat.1008737.

9. Акимкин В. Г., Коротченко С. И. и соавт. Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность использования препарата «ВИФЕРОН-гель» для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных воинских коллективах //

Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы.

2011; 1: 28-36.

[Akimkin V. G., Korotchenko S. I. i soavt. Epidemiologicheskaya i immunologicheskaya effektivnost' ispol'zovaniya preparata «VIFERONgel'» dlya profilaktiki grippa i drugikh ostrykh respiratornykh infektsiy v organizovannykh voinskikh kollektivakh [Epidemiological and immunological effectiveness of using the drug «VIFERON-gel» for the prevention of inf luenza and other acute respiratory infections in organized military teams] Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. Aktual'nyye voprosy. 2011; 1: 28-36.]

10. Калюжин О. В., Понежева Ж. Б., Купченко А. Н. и соавт. Клиническая и интерферон-модулирующая эффективность комбинации ректальной и топической форм интерферона-α2b при острых респираторных инфекциях // Терапевтический архив 2018; 11: 48.

[Kalyuzhin O. V., Ponezheva ZH. B., Kupchenko A. N. i soavt. Klinicheskaya i interferon-moduliruyushchaya effektivnost' kombinatsii rektal'noy i topicheskoy form interferona-a2b pri ostrykh respiratornykh infektsiyakh [Clinical and interferon-modulating efficacy of a combination of rectal and topical forms of interferon-α2b in acute respiratory infections] Terapevticheskiy arkhiv 2018; 11: 48.]

11. Evangelos Andreakos, Sotirios Tsiodras.

COVID-19: lambda interferon against viral load and hyperinf lammation // EMBO Mol Med. 2020; 12 (6): e12465. DOI: 10.15252/ emmm.202012465.

12. Dong L., Hu S., Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Drug Discov.

Ther. 2020; 14: 58-60. https://doi. org/10.5582/ddt.2020.01012.

13. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV) // Bioscience Trends. 2020. https://doi. org/10.5582/bst.2020.01020.

14. Mager D. E., Jusko W. J. Receptormediated pharmacokinetic/ pharmacodynamic model of interferonβ1a in humans // Pharm. Res. 2002; 19 (10): 1537-1543. https://doi. org/10.1023/A:1020468902694.

15. Mantlo E., Bukreyeva N. et al. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection //Antiviral Res. 2020; 179: 104811. DOI: 10.1016/j. antiviral.2020.104811. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

Эффективность хондропротективной терапии пациентов с поясничнокрестцовыми дорсопатиями Н. В. Яковлева1, кандидат медицинских наук Г. В. Шавкута, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Шнюкова, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО Ростовский ГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия Резюме. Проведено исследование эффективности и безопасности применения хондропротектора у больных, страдающих поясничнокрестцовой дорсопатией. В исследование были включены 30 больных в возрасте от 40 до 60 лет, страдающих пояснично-крестцовой дорсопатией с радикулоишемией и не нуждающихся в оперативном лечении. Анализ полученных результатов показал, что применение хондропротектора эффективно при пояснично-крестцовой дорсопатии в назначенной дозировке: уменьшает выраженность симптомов заболевания более чем на 50% от исходного уровня у 83,3% пациентов, снижает интенсивность боли у 90%, устраняет нейропатический компонент боли у 73,3% больных и значительно повышает качество жизни более чем на 10 баллов по каждому показателю опросника SF-36 – у 76,7%. Хондропротектор показал высокий профиль безопасности; все пациенты продемонстрировали высокую комплаентность и завершили исследование в соответствии с планом. Таким образом, применение хондропротектора можно рекомендовать в терапии пояснично-крестцовой дорсопатии с радикулоишемией. Ключевые слова: пояснично-крестцовая дорсопатия, хондропротекторы, хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, гидролизованный коллаген 2-го типа, витамин С, гиалуроновая кислота, экстракт корня имбиря. Для цитирования: Яковлева Н. В., Шавкута Г. В., Шнюкова Т. В. Эффективность хондропротективной терапии пациентов с пояснично-крестцовыми дорсопатиями // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 61-65. DOI: 10.26295/OS.2020.63.60.012

The effectiveness of chondroprotective therapy in patients with lumbosacral dorsopathies N. V. Yakovleva1, G. V. Shavkuta, T. V. Shnyukova Rostov State Medical University, Rostov-na-Donu, Russia Abstract. A study of the effectiveness and safety of the chondroprotector in patients suffering from lumbosacral dorsopathy. The study included 30 patients aged 40 to 60 years, suffering from lumbosacral dorsopathy with radiculoishemia and not requiring surgical treatment. Analysis of the results showed that chondroprotector is effective in lumbosacral dorsopathy at the prescribed dose: its use reduces the severity of symptoms by more than 50% from the initial level in 83.3% of patients, reduces the intensity of pain in 90%, eliminates the neuropathic component of pain in 73.3%, and significantly improves the quality of life by more than 10 points for each indicator of the SF-36 questionnaire in 76.7%. Chondroprotector showed a high safety profile; all patients demonstrated high compliance and completed the study in according to the plan. Thus, chondroprotector can be recommended in the treatment of lumbosacral dorsopathy with radiculoischemia.

Keywords: lumbosacral dorosopathy, chondroprotectors, chondroitin sulfate, glucosamine sulfate, hydrolyzed type 2 collagen, vitamin C, hyaluronic acid, ginger root extract.

For citation: Yakovleva N. V., Shavkuta G. V., Shnyukova T. V. Effectiveness of chondroprotector in patients with lumbosacral dorsopathy // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 61-65. DOI: 10.26295/OS.2020.63.60.012

В

XXI веке проблема боли в нижней части спины (БНС) признана ВОЗ одной из ведущих. БНС – боль, мышечное напряжение и/или скованность, локализованные в области спины между XII парой ребер и нижними ягодичными складками с иррадиацией или без иррадиации в нижние конечности [1]. По данным ВОЗ, особенностью БНС является пик заболеваемости в возрасте около 40 лет [2]. Среди пациентов, испытывающих БНС ежегодно, 90% выздоравливают в течение 6 недель, а у 2-7% острая боль трансформируется в хроническую [3]. Установлено,

1Контактная

информация: brungyl@yandex.ru

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

что БНС, которая является прогностически неблагоприятной для выздоровления и приводит к длительной нетрудоспособности с выходом на пенсию по инвалидности в течение двух лет, носит вертеброгенный характер [4]. Основная причина вертеброгенной (невисцеральной) боли – это дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника, которые по МКБ-10 относятся к рубрике «дорсопатии» (М40-М54). Дорсопатия как нозология характеризуется повреждением межпозвонковых дисков (МПД), суставов позвоночно-двигательных сегментов (ПДС), связочного и мышечного аппаратов позвоночного столба. В некоторых случаях течение заболевания осложняется поражением (сдавлением) нервных корешков с формированием 61

Клинические исследования

компрессионно-ишемического синдрома – радикулопатии или радикулоишемии – и сопутствующего мышечно-тонического синдрома. Высокая распространенность радикулопатий в общей клинической практике (10-15% от всех болевых синдромов в спине) привлекает все большее внимание специалистов к данной нозологии и требует более детального рассмотрения ее феномена [1, 7]. Наиболее распространенной является инволютивная теория, согласно которой происходит локальное преждевременное старение хряща и кости в результате предшествовавших повреждений – механических, воспалительных и т. п. [5]. Самая частая локализация дегенеративно-дистрофического процесса наблюдается на пояснично-крестцовом уровне (до 60-70%). Это объясняется наибольшей физической нагрузкой, которая приходится на этот отдел позвоночника; как правило, такая нагрузка является неравномерной и приводит к микротравмам МПД. Под влиянием нерациональных статико-динамических нагрузок на позвоночник (максимальное сгибание и разгибание в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, ротация, поднятие тяжести одной рукой, резкие движения) происходит хроническое перерастяжение задних отделов межпозвонкового сегмента и задней продольной связки при физическом напряжении в положении максимального сгибания, возникают деформации тканей ПДС и раздражение его рецепторов [6]. Когда МПД уже большей частью разрушен и в фиброзном кольце образуются трещины, при продолжающихся нагрузках происходит постепенное его выпячивание в позвоночный канал – формирование протрузии, а в дальнейшем и грыжи диска. Чаще всего именно поражение диска (грыжа, протрузия, нестабильность ПДС, разрыв) приводит к сдавлению нервного корешка и формированию компрессионно-ишемического синдрома – радикулоишемии [7]. При нецелесообразности хирургического лечения радикулоишемии современная медицинская наука предлагает альтернативные способы купирования болевого синдрома и восстановления функции ПДС, все больше отдавая предпочтение неинвазивным методам терапии. Так, установлено, что сохранение интенсивного болевого синдрома в течение продолжительного времени связано не столько с самим фактом компрессии корешка, сколько со вторичными воспалительными и дисметаболическими изменениями в поврежденном корешке и соответствующем спинномозговом ганглии, ведущими к нарушению микроциркуляции, отеку, ирритации нервных волокон и дегенерации аксонов [8]. Таким образом, консервативная терапия дорсопатии с радикулоишемией должна включать препараты, способные не только купировать боль, но и тормозить воспалительные процессы и дегенеративные ультраструктурные изменения основных компонентов фиброзного кольца и пульпозного ядра – хондроитина, глюкозамина и хрящевого матрикса – и тем самым предупреждать прогрессирование дорсопатии. Данная группа симптоматических средств замедленного действия – хондропротекторов – включена в российские и зарубежные рекомендации по лечению остеоартроза и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний хрящевой ткани. Учитывая родство патогенетических механизмов дегенеративных процессов МПД, фасеточных суставов позвоночника и крупных суставов, в настоящее время в терапию дорсопатий все чаще стали включать средства, обладающие хондропротективной активностью. Хондропротекторы обладают симптом-модифицирующим (уменьшают боль и улучшают функцию суставов и позвоночника) и структурно-модифицирующим эффектом (приостанавливают прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса) [9]. Между тем симптом-модифицирующие препараты ряда НПВС, напротив, имеют отрицательное влияние на метаболизм хряща, при этом индуцируя патологию желудочно-кишечного тракта и коморбидную кардиальную патологию. Именно поэтому искомое средство не 62

должно исключать возможности приема других медикаментозных препаратов в сочетании с известными технологиями реабилитации на любом этапе лечения полиморбидных больных. Таким средством, отвечающим всем вышеизложенным требованиям, является хондропротектор европейского производства Флексиново (биологически активная добавка к пище). Флексиново – структурно-модифицирующее средство замедленного действия, содержащее сбалансированный комплекс для предупреждения дегенеративных изменений хряща и улучшения структуры хрящевой ткани: хондроитина сульфат (240 мг), глюкозамина сульфат (105 мг), гидролизованный коллаген 2-го типа (300 мг), витамин С (L-аскорбиновая кислота) (40 мг), гиалуроновая кислота (24 мг), экстракт корня имбиря (10 мг). Хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат представлены в рекомендациях Международного общества по исследованию остеоартроза (OARSI) 2008, 2010 гг. как препараты с доказанной хондропротективной активностью (уровень доказательности 1A) [10]. Гиалуроновая кислота и коллаген 2-го типа поддерживают влагообменные процессы в хрящевой ткани, увеличивая ее эластичность, устойчивость к компрессии и снижая выраженность болевого синдрома [11]. Витамин С участвует в синтезе коллагена и способствует повышению прочности коллагеновых волокон, экстракт корня имбиря обладает выраженным противовоспалительным и обезболивающим действием. Благодаря синергизму действия, сочетание всех компонентов Флексиново обеспечивает комплексное противовоспалительное, обезболивающее и хондропротективное действие. Площадкой для настоящего исследования стал амбулаторный прием врача-невролога. Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности Флексиново в комплексной терапии пациентов, страдающих пояснично-крестцовой дорсопатией с радикулоишемией. Дизайн исследования: неинтервенционное проспективное наблюдательное исследование БАД Флексиново (таблетки) для оценки эффективности в терапии пациентов с пояснично-крестцовой дорсопатией.

Материалы и методы исследования В исследовании принимали участие 30 больных в возрасте от 40 до 60 лет (13 мужчин и 17 женщин со средним возрастом 52,7 ± 5,9 года), которым перед включением в исследование и независимо от этого был назначен хондропротектор Флексиново по 1 таблетке 1 раз в сутки на 3 месяца по поводу пояснично-крестцовой дорсопатии. Всем пациентам до назначения терапии Флексиново был проведен скрининг на наличие сопутствующей патологии: физикальное, лабораторное и функциональное обследование, включающее оценку общего состояния, соматического и неврологического статуса, измерение артериального давления, выполнение ЭКГ, общего и биохимического анализа крови с определением уровня холестерина, глюкозы и креатинина. Все показатели участников исследования не выходили за пределы физиологической нормы. Диагноз пояснично-крестцовой дорсопатии был установлен по результатам неврологического осмотра и компьютерной/магнитно-резонансной томографии пояснично-крестцового отдела позвоночника. В неврологическом статусе у всех пациентов отмечались проявления болевого корешкового синдрома с нейропатическим компонентом и мышечно-тонического синдрома; методы нейровизуализации позволили выявить наличие признаков остеохондроза, деформирующего спондилеза, спондилоартроза, протрузий и грыж МПД. Все больные с явлениями радикулоишемии были консультированы нейрохирургом и не нуждались в оперативном лечении. От пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

Критериями исключения были: тяжелое состояние пациента, затрудняющее оценку клинической эффективности хондропротектора; наличие сопутствующей онкологической, инфекционной, сердечно-сосудистой патологии (застойная сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма), почечной недостаточности (креатинин более 0,18 ммоль/л); наличие алкогольной, лекарственной и никотиновой зависимости, беременность и лактация; наличие индивидуальной непереносимости компонентов Флексиново. Дополнительно пациенты получали антиоксидантную и антигипоксантную терапию, а также допускался прием любых лекарственных средств, кроме препаратов, имеющих симптом-модифицирующее действие (НПВС, глюкокортикоиды, анальгетики, миорелаксанты и др.).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 месяц

3 месяца

Рис. 1. Доля пациентов с клинически значимым улучшением через 1 и 3 месяца терапии Флексиново, %

120% 100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

80% 67%

63% 57%

60%

53%

53%

40%

50%

33%

30%

27% 20%

20%

10%

Нарушение статики и динамики позвоночника

Двигательные расстройства

Расстройство чувствительности

1 месяц 3 месяца

Болевой синдром

Начало лечения

Мышечно-тонический синдром

0%

Симптомы натяжения корешков

7%

Рис. 2. Динамика клинических проявлений пояснично-крестцовой дорсопатии через 1 и 3 месяца терапии Флексиново, %

Интенсивность боли (ВАШ) 3-й месяц 1-й месяц

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Для оценки динамики клинических проявлений пояснично-крестцовой дорсопатии было выбрано 3 опросника с хорошо изученными свойствами и доказанной эффективностью. Интенсивность болевого синдрома оценивали по ВАШ – визуальной аналоговой шкале (Visual Analogue Scale – VAS). Пациентов просили отметить уровень выраженности боли на линейке длиной 10 см, где левая граница соответствовала 0 баллов (отсутствие боли), а правая – 10 баллов (невыносимая боль). Для выявления нейропатического характера болевого синдрома использовался Опросник DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions – DN4), который содержал 2 блока: первый состоял из 7 вопросов, на них предлагалось ответить пациенту (оценивались позитивные сенсорные симптомы), второй включал 3 вопроса и заполнялся на основании осмотра врача (выявлялась аллодиния и негативные сенсорные симптомы). Один положительный ответ на каждый из 10 вопросов был равен 1 баллу. В пользу наличия у пациента нейропатического компонента боли, характерного для радикулоишемии, говорила сумма баллов 4 и более [12]. Качество жизни участников исследования оценивалось по Опроснику SF-36 (Short Form Medical Outcomes Study), который использовался для самооценки общего здоровья и измерения составляющих здоровья, не являющихся специфичными для определенных групп и нозологий [13]. Исследуемым была предложена русскоязычная версия, созданная и рекомендованная российскими исследователями Межнационального Центра исследования качества жизни (МЦИКЖ, г. Санкт-Петербург).

SF-36 содержал 36 пунктов, которые были сгруппированы в восемь шкал: • физическое функционирование; • ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; • интенсивность боли; • общее состояние здоровья; • жизненная активность; • социальное функционирование; • ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; • психическое здоровье. Шкалы группировались в два показателя, называвшихся психологическим и физическим компонентами здоровья. Значения параметров каждой шкалы варьировали от 0 до 100 баллов, и чем выше оказывался балл, тем лучше была оценка по данной шкале [14]. Удовлетворенность пациентов терапией оценивали по пятибалльной шкале, где 1 балл соответствовал оценке «полностью удовлетворен(а)», 5 баллов – «полностью неудовлетворен(а)».

до лечения

10,00% Доля пациентов с уменьшением интенсивности болевого синдрома менее чем на 3 балла Доля пациентов с уменьшением интенсивности болевого синдрома на 3 балла и более

90,00%

0

1

2

3

4

5

6

7

Рис. 3. Динамика интенсивности боли по ВАШ через

1 и 3 месяца терапии Флексиново ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

8

Рис. 4. Доля пациентов с клинически значимым снижением интенсивности боли по ВАШ через 3 месяца терапии Флексиново 63

Клинические исследования

80

1 месяц 3 месяца

70 60 50 40 30 20 10 0

Регресс нейропатической боли (DN4) (%)

Рис. 5. Доля пациентов с регрессом нейропатической

боли через 1 и 3 месяца терапии Флексиново, %

23,30% Клинически значимое повышение качества жизни (более чем на 10 баллов) Клинически незначимое повышение качества жизни (менее чем на 10 баллов)

76,70%

Рис. 6. Доля пациентов с клинически значимым

повышением качества жизни по SF-36 через 3 месяца терапии Флексиново В процессе исследования анализировали динамику клинических симптомов, данных физикального и дополнительных методов исследования, баллов по шкалам опросников; осуществляли мониторинг нежелательных явлений.

чем на 3 балла). Доля участников исследования с клинически значимым регрессом болевого синдрома (на 3 балла и более) составила 90% (рис. 4). Данные опросника DN4 в начале лечения позволили подтвердить наличие нейропатического болевого синдрома у всех участников исследования (DN4 ≥ 4). К концу 1-го месяца терапии у 13 человек (43,3%) показатели повторного анкетирования перешли пороговое значение 4 балла (DN4 < 4), что свидетельствовало о регрессе нейропатического компонента боли. К окончанию лечения отрицательные результаты на наличие нейропатической боли продемонстрировали 22 пациента (73,3%) (рис. 5). Анализ показателей анкетирования по опроснику качества жизни SF-36 выявил низкие баллы как физического, так и психологического компонента здоровья в начале лечения у всех исследуемых. К концу 3-го месяца повышение качества жизни более чем на 10 баллов по каждому показателю наблюдалось у 23 человек (76,7%) (рис. 6). В целом положительная динамика через 3 месяца отмечалась по всем шкалам SF-36: • физическое функционирование: с 42,5 ± 9,2 до 54,8 ± 8,8; • ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием: с 36,3 ± 9,6 до с 62,2 ± 8,4; • интенсивность боли: с 38,5 ± 9,5 до 64,8 ± 10,4; • общее состояние здоровья: с 45,6 ± 12,3 до 63,9 ± 10,8; • жизненная активность: с 48,3 ± 10,4 до 59,6 ± 9,7; • социальное функционирование: с 50,8 ± 10,1 до 62,3 ± 8,9; • ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием: с 41,3 ± 8,6 до 55,5 ± 9,2; • психическое здоровье: с 52,8 ± 9,1 до 60,4 ± 10,5. Наиболее значимое увеличение показателей качества жизни наблюдалось к окончанию курса лечения по шкалам «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» и «интенсивность боли» – в среднем на 25,9 и 26,3 балла соответственно (рис. 7).

3 месяца

До лечения

Результаты и их обсуждение К концу 1-го месяца терапии клинически значимое улучшение в виде снижения выраженности симптомов пояснично-крестцовой дорсопатии более чем на 50% от исходного уровня было достигнуто у 12 пациентов (40%), к концу 3-го месяца – у 25 (83,3%) (рис. 1). Исходно все 30 пациентов (100%) жаловались на боль в пояснице; через месяц терапии боль сохранялась у 17 пациентов (57,3%), а через 3 месяца – только у 6 (20%) пациентов; мышечно-тонический синдром к концу 1-го месяца лечения оставался у 20 (66,7%), а к концу 3-го месяца – у 8 (26,7%) участников исследования; расстройства чувствительности по корешковому типу, диагностированные в начале исследования у всех (100%) пациентов, через 1 месяц беспокоили 16 (53,3%) человек, через 3 месяца – 11 (36,7%); симптомы натяжения нервных корешков – 19 (63,3%) и 10 (30%) соответственно. Двигательные расстройства в виде снижения сухожильных (коленных и ахилловых) рефлексов через 1 месяц приема Флексиново сохранялись у 17 (57,3%), через 3 месяца – только у 2 (6,7%) пациентов; нарушения статики и динамики позвоночника – у 15 (50%) и 10 (90%) соответственно (рис. 2). Анализ результатов анкетирования по ВАШ показал, что к концу 1-го месяца лечения интенсивность болевого синдрома в исследуемой группе пациентов снизилась с 7,33 ± 1,64 до 3,96 ± 1,28, а к концу 3-го месяца – до 2,26 ± 1,03, что явилось клинически значимым показателем (рис. 3). При этом только 3 пациента из 30 (10%) отмечали незначительное снижение интенсивности боли по ВАШ за 3 месяца (менее 64

Психическое здоровье Функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием Социальное функционирование

Жизненная активность

Общее состояние здоровья

Интенсивность боли Функционирование, обусловленное физическим состоянием Физическое функционирование

0

10

20

30

40

50

60

70

Рис. 7. Динамика показателей качества жизни по

шкалам SF-36 через 3 месяца терапии Флексиново ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

Из 30 пациентов 24 (80%) были полностью удовлетворены лечением, 6 (20%) – скорее удовлетворены. Отсутствия удовлетворенности терапией к концу 3-го месяца исследования не отмечал никто (рис. 8). Разница лабораторных показателей в общем и биохимическом анализах крови в начале и в конце исследования была незначительной, что свидетельствовало об отсутствии клинически значимого влияния компонентов Флексиново на клеточный и биохимический состав крови. Нежелательных явлений за все время исследования ни у одного из пациентов не наблюдалось. Все пациенты продемонстрировали высокую комплаентность и завершили исследование в соответствии с планом.

Выводы 1. Флексиново эффективен при пояснично-крестцовой дорсопатии: его применение по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 3 месяцев уменьшает выраженность клинической симптоматики более чем на 50% от исходного уровня у 83,3% пациентов.

2. Применение Флексиново способствует снижению интенсивности болевого синдрома по ВАШ у 90% пациентов и устранению нейропатического компонента боли по опроснику DN-4 – у 73,3%.

3. Терапия Флексиново значительно повышает качество жизни – более чем на 10 баллов по каждому показателю опросника SF-36 – у 76,7% обследованных.

4. Применение Флексиново безопасно: нежелательных явлений не наблюдалось ни у одного пациента; все завершили исследование в соответствии с планом. Таким образом, на фоне лечения хондропротектором Флексиново в течение 3 месяцев удалось значительно уменьшить проявления клинической симптоматики пояснично-крестцовой дорсопатии с радикулоишемией. Своевременно назначенная терапия позволила значительно улучшить состояние здоровья и качество жизни пациентов.  Литература/References 1. Хроническая боль в спине: клинические рекомендации. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: URL: http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/imag es/2015/9/17/1442492612.6616-1-5131.doc.

[Khronicheskaya bol' v spine: klinicheskiye rekomendatsii. [Chronic back pain: clinical guidelines.] Elektronnyy resurs. Rezhim dostupa: URL: http://www. roszdravnadzor.ru/i/upload/images/2015/9/17/1442492612.6616-1-5131.doc.]

2. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. № 9. С. 54-58.

[Yakhno N. N., Kukushkin M. L. Khronicheskaya bol': mediko-biologicheskiye i sotsial'no-ekonomicheskiye aspekty [Chronic pain: medico-biological and socio-economic aspects] Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk.

2012. № 9. S. 54-58.]

3. Norasteh Ali Asghar. Low Back Pain / Edited by Ali Asghar Norasteh. ISBN 13: 9789535105992, In Tech. 2012. 361 pp.

4. Bergström G., Hagberg J., Busch H. et al. Prediction of Sickness Absenteeism, Disability Pension and Sickness Presenteeism Among Employees with Back Pain // J Occup Rehabil. 2014. Vol. 24, № 2. P. 278-286.

5. Остеохондроз позвоночника: клинические рекомендации. [Электронный ресурс]. Режим доступа: URL: http://kokb45.ru/wp-content/uploads/2018/06/ Osteohondroz-pozvonochnika.pdf.

[Osteokhondroz pozvonochnika: klinicheskiye rekomendatsii. [Spinal osteochondrosis: clinical guidelines.] Elektronnyy resurs. Rezhim dostupa: URL: http://kokb45.ru/wp-content/uploads/2018/06/Osteohondroz-pozvonochnika.pdf.]

6. Косарев В. В., Бабанов С. А. Хроническая пояснично-крестцовая радикулопатия: современное понимание и особенности фармакотерапии // Русский медицинский журнал. 2013. Т. 21. № 16. С. 844-851. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

20,00% Полностью удовлетворен(а) Скорее удовлетворен(а) Отсутствие как удовлетворенности, так и неудовлетворенности Скорее неудовлетворен(а)

80,00%

Полностью неудовлетворен(а)

Рис. 8. Удовлетворенность терапией хондропротектором Флексиново [Kosarev V. V., Babanov S. A. Khronicheskaya poyasnichno-kresttsovaya radikulopatiya: sovremennoye ponimaniye i osobennosti farmakoterapii [Chronic lumbosacral radiculopathy: modern understanding and features of pharmacotherapy] Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2013. T. 21. № 16. Pp. 844-851.]

7. Яковлева Н. В., Горблянский Ю. Ю., Пиктушанская Т. Е. и др. Профессиональная пояснично-крестцовая радикулопатия: учебное пособие / Под ред. Ю. Ю. Горблянского. ФГБОУ ВО Ростгму Минздрава России, ГБУ РО «ЛРЦ № 2». Ростов-на-Дону: Изд-во Фонд науки и образования, 2016. 96 с.

[Yakovleva N. V., Gorblyanskiy Yu. Yu., Piktushanskaya T. Ye. i dr. Professional'naya poyasnichno-kresttsovaya radikulopatiya: uchebnoye posobiye [Professional lumbosacral radiculopathy: a tutorial] Pod red. Yu. Yu. Gorblyanskogo. FGBOU VO Rostgmu Minzdrava Rossii, GBU RO «LRTS № 2». Rostov-na-Donu: Izd-vo Fond nauki i obrazovaniya, 2016. 96 p.]

8. Левин О. С. Вертеброгенная пояснично-крестцовая радикулопатия: современные подходы к диагностике и лечению // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 23. С. 40-49.

[Levin O. S. Vertebrogennaya poyasnichno-kresttsovaya radikulopatiya: sovremennyye podkhody k diagnostike i lecheniyu [Vertebral lumbosacral radiculopathy: modern approaches to diagnosis and treatment] Effektivnaya farmakoterapiya. 2015. № 23. Pp. 40-49.]

9. Барулин А. Е., Курушина О. В. Хондропротекторы в комплексной терапии болей в спине // РМЖ. 2013. Т. 21, № 30. С. 1543-1545.

[Barulin A. Ye., Kurushina O. V. Khondroprotektory v kompleksnoy terapii boley v spine [Chondroprotectors in the complex therapy of back pain] RMJ. 2013.

T. 21, № 30. Pp. 1543-1545.]

10. Zhang W., Nuki G., Moskowitz R. W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee Osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2010.

Vol. 18. P. 476-499.

11. Николаева С. С., Ким З. Ч., Быков В. А. и др. Влагообменные процессы в гиалиновом хряще и его основных компонентах в норме и остеоартрозе // Вопросы медицинской химии. 2000. Т. 46, № 6. С. 581-590.

[Nikolayeva S. S., Kim Z. Ch., Bykov V. A. i dr. Vlagoobmennyye protsessy v gialinovom khryashche i yego osnovnykh komponentakh v norme i osteoartroze [Moisture exchange processes in hyaline cartilage and its main components in normal vitals and osteoarthritis] Voprosy meditsinskoy khimii. 2000. T. 46, № 6. Pp. 581-590.]

12. Bouhassira D., Attala N., Alchaar H. et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) // Pain. 2005. № 114. Р. 29-36.

13. Ware J. E. Jr., Sherbourne C. D. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection // Med Care. 1992.

Vol. 30, № 6. P. 473-83.

14. Яковлева Н. В. Оценка психоэмоционального состояния и качества жизни больных профессиональной пояснично-крестцовой радикулопатией в постконтактном периоде // Медицина труда и промышленная экология. 2015. № 9. С. 162.

[Yakovleva N. V. Otsenka psikhoemotsional'nogo sostoyaniya i kachestva zhizni bol'nykh professional'noy poyasnichno-kresttsovoy radikulopatiyey v postkontaktnom periode [Assessment of the psychoemotional state and quality of life of patients with occupational lumbosacral radiculopathy in the post-exposure period] Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2015. № 9. Pp. 162.]

65

Клинические исследования

Новые возможности профессионального ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург, Россия Резюме. Высокая потребность в расширении спектра дерматокосметических средств увлажняющего, питающего и противовоспалительного действия обуславливает необходимость поиска новых композиций с ниацинамидом, аллантоином без компонентов с доказанным аллергическим потенциалом и согласуется с приоритетным направлением российских разработок по импортозамещению и созданию собственных инновационных продуктов. В статье приведено обобщение клинического опыта применения специализированной линейки косметических препаратов (гель очищающий, лосьон и бальзам) у лиц с сухой и чувствительной кожей, склонной к раздражению. Динамические клинические наблюдения демонстрируют целесообразность использования космецевтических средств для восстановления барьерной функции кожи. Под наблюдением находились лица в возрасте от 20 до 40 лет с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению, не использующие системные и/или топические лекарственные или косметические препараты, которые могли бы повлиять на результаты исследования. Эффективность применения косметических средств оценивали по динамике клинических показателей состояния кожи (сухость, мелкопластинчатое шелушение и признаки раздражения кожи). Ключевые слова: наружные средства, эмоленты, косметические средства. Для цитирования: Зильберберг Н. В. Новые возможности профессионального ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 66-70. DOI: 10.26295/OS.2020.46.14.013

New possibilities for professional care of sensitive skin prone to dryness and irritation N. V. Zilberberg State budgetary institution of the Sverdlovsk region Ural Research Institute of Dermatovenereology and Immunopathology, Ekaterinburg, Russia Abstract. The high need for expanding the range of dermatocosmetics with moisturizing, nourishing and anti-inflammatory action necessitates the search for new compositions with niacinamide, allantoin without components with proven allergic potential and is consistent with the priority direction of Russian developments in import substitution and creation of our own innovative products. The article summarizes the clinical experience of using a specialized line of cosmetic products (cleansing gel, lotion and balm) to persons with dry and sensitive skin prone to irritation. Dynamic clinical observations demonstrate the feasibility of using cosmeceuticals to restore the barrier function of the skin. The study included persons aged 20 to 40 years with sensitive skin prone to dryness and irritation, who did not use systemic and/or topical medications or cosmetic preparations that could affect the results of the study. The effectiveness of the use of cosmetics was assessed by the dynamics of the clinical indicators of the skin condition (dryness, small-lamellar peeling and signs of skin irritation).

Keywords: external remedies, emollients, cosmetics.

For citation: Zilberberg N. V. New possibilities for professional care of sensitive skin prone to dryness and irritation // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 66-70. DOI: 10.26295/OS.2020.46.14.013

Б

арьерная функция чувствительной кожи, склонной к сухости и раздражению, заметно снижена вследствие нарушения целостности гидролипидной мантии и синтеза цементирующей субстанции корнеоцитов. Нарушение функции кожного барьера приводит к возникновению ксероза, повышению проницаемости кожи для экзогенных ирритантов и антигенов, что обусловливает последующее воспаление [1-5]. Эпидермис у лиц с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению, характеризуется сниженным уровнем керамидов, что влияет на барьерную функцию и воспалительный ответ кожи. Нарушение барьерной функ-

Контактная информация: zilberberg@mail.ru 66

ции кожи увеличивает трансэпидермальную потерю влаги и, как следствие, снижает ее содержание в коже, приводя к патологической сухости и шелушению, увеличению толщины рогового слоя (гиперкератозу), увеличению интенсивности зуда, более мощному проникновению и негативному влиянию ирритантов, аллергенов и микроорганизмов [6-9]. Важным компонентом наружного ухода за сухой и раздраженной кожей является использование смягчающих и увлажняющих средств (эмолентов), способствующих восстановлению защитных свойств эпидермального барьера, обеспечивая гидратацию, нормализацию десквамации и восстановление нормальной микроциркуляции. На фоне применения увлажняющих и питающих средств снижается риск повреждения эпидермиса и образования микроЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

трещин, уменьшается чувствительность кожного покрова к аллергенам и ирритантам, а также вероятность присоединения вторичной инфекции [6, 10-12]. Опыт создания косметических композиций указывает на рациональность присутствия в них ряда компонентов, положительно влияющих на воспаленную, раздраженную или сухую кожу. Одним из таких веществ, широко применяемых в средствах дерматокосметики, является ниацинамид, оказывающий благотворное воздействие при кожных процессах, сопряженных с воспалением у лиц с сухой кожей, склонной к раздражению. Ниацинамид контролирует NF B-опосредованную транскрипцию сигнальных молекул путем ингибирования поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP-1). Его использование в составе дерматокосметических композиций обусловлено высоким профилем безопасности и отличной переносимостью [7, 8, 13, 14]. Интракутанное проникновение ниацинамида в виде микро- и макроэмульсии выше, чем в виде раствора, при этом сохранение вещества на коже значительно превышает интракутанное воздействие, что обуславливает хорошую переносимость. Оптимальная реализация биохимических свойств ниацинамида делает это вещество одним из важнейших компонентов дерматокосметических композиций для средств космецевтического ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению. Помимо ниацинамида, в состав композиций косметических препаратов для сухой, чувствительной и раздраженной кожи часто включают аллантоин (увлажняющее, кератолитическое, регенерирующее и предотвращающее лихенификацию действие), селен (ингибирование реакции окисления), масло каритэ (липидовосполняющее действие), масло рапса (активное умягчение кожи), глицерин (увлажняющий и влагоудерживающий агент), глицин (противозудное действие) [5, 15, 16]. Целесообразно длительное применение эмолентов на базе ниацинамида, аллантоина и комплекса растительных масел для улучшения барьерной функции эпидермиса, нормализации микробиоты кожи и повышения увлажненности чувствительной, сухой и раздраженной кожи. Высокая потребность в расширении спектра дерматокосметических средств увлажняющего, питающего и противовоспалительного действия обуславливает необходимость поиска новых композиций с ниацинамидом, аллантоином без компонентов с доказанным аллергическим потенциалом и согласуется с приоритетным направлением российских разработок по импортозамещению и созданию собственных инновационных продуктов. В связи с вышеизложенным, результатом работы ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» явилось научное обоснование и экспертная оценка всех этапов разработки «Юнилевер Русь» (Россия) специализированной линейки косметических средств PRO-DERMASIL, что и определило цель данного исследования – оценить эффективность и безопасность применения косметических средств PRO-DERMASIL у лиц с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению. Материалы и методы исследований Под наблюдением находились лица в возрасте от 20 до 40 лет (женщины, имеющие детей от 0 лет и старше) с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению, не использующие системные и/или топические лекарственные или косметические препараты, которые могли бы ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

повлиять на результаты исследования. При исследовании были сформированы 2 группы лиц с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению: 30 женщин, последовательно использующих косметические средства Очищающий гель PRO-DERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL, и 29 женщин, использующих Бальзам PRO-DERMASIL. Соблюдены критерии включения и исключения, подписаны информированные согласия на участие в исследовании. Эффективность применения косметических средств оценивали по динамике клинических показателей состояния кожи (сухость, мелкопластинчатое шелушение и признаки раздражения). Для объективизации оценки морфофункционального состояния кожи – до, после 1 дня применения, через 7, 14 и 28 дней применения косметических средств была проведена диагностика состояния кожи с использованием стандартизованных методик и оборудования (Courage and Khazaka Electronic, Германия): оценка увлажненности эпидермиса кожи методом корнеометрии; оценка питающего действия на кожу методом себуметрии; оценка показателей мексаметрии кожи с измерением индекса эритемы (IE) на основании поглощения кожей света разной длины волны в красной, зеленой и инфракрасной областях спектра; оценка трансэпидермальной потери влаги (ТЭПВ) с поверхности кожи методом вапометрии за определенный временной промежуток. Статистический анализ данных проводился с использованием лицензионных программ StatPlus v5 и AnalystSoft Inc (США). Анализ полученных данных проводился с помощью параметрических и непараметрических методов статистики. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного интервала (МКИ 25,0%; 75,0%). Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода. Характеристика косметических препаратов Специализированная линейка косметических препаратов PRO-DERMASIL (гель очищающий, лосьон и бальзам) создана с учетом потребностей чувствительной, сухой и раздраженной кожи, содержит в своем составе эмоленты, способствующие восстановлению защитных свойств эпидермального барьера, натуральные растительные масла (жожоба, ши, авокадо и миндаля, которые являются источником жирных кислот для построения компонентов липидного барьера рогового слоя), а также ATOPICOMPLEX (ниацинамид, инулин, пантенол) и экстракты 7 растений с доказанной эффективностью. Ламеллярная эмульсия в основе лосьона представляет собой непрерывные липидные слои с прослойками молекул воды и оказывает смягчающее действие. Она способна компенсировать повреждения и дефекты гидролипидного барьера кожи. Бальзам PRO-DERMASIL имеет более плотную эмульсионную основу. Косметические препараты PRO-DERMASIL разрешены к применению с первого дня жизни, имеют физиологичный pH, не содержат спирта, отдушек, красителей и парабенов. Результаты и обсуждение При длительном применении косметических средств линейки PRO-DERMASIL у 59 лиц с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению, не выявлено патологических кожных реакций (усиление сухости, гиперемии, 67

Клинические исследования

шелушения, появления высыпаний, отека), а наличие отрицательных капельных и аппликационных проб показало отсутствие раздражающего и сенсибилизирующего действия косметических средств. У 30 женщин с сухой, чувствительной и раздраженной кожей на фоне комплексного последовательного использования косметических средств Очищающий гель PRODERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL была проведена оценка клинических показателей состояния кожи (рис. 1). В результате проведенных исследований клинической эффективности исследуемых косметических средств было установлено значительное снижение удельного веса лиц с выраженной сухостью и шелушением кожи. Так, через 7 дней применения комплекса косметических средств удельный вес лиц с выраженной сухостью и шелушением кожи снизился на 53,3% и 56,7%, а через 14 дней – на 76,7% и 83,3% соответственно. Через 28 дней регулярного ежедневного применения косметических препаратов удельный вес лиц с выраженной сухостью и шелушением кожи снизился на 86,7%. Положительная динамика наблюдалась и при анализе показателя гиперемии кожи. Так, через 7 дней применения косметических препаратов удельный вес лиц с признаками гиперемии кожи снизился на 53,4%, через 28 дней – на 80,0%. Кроме оценки клинических показателей состояния кожи у лиц с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению, проводился мониторинг основных морфофункциональных показателей кожи при комплексном использовании косметических средств Очищающий гель PRO-DERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL (рис. 2). На начальном этапе исследования показатель увлажненности кожи (корнеометрия) в целом по группе составил 25,0 (МКИ 22,0; 26,0) у.е., что соответствовало значениям дегидратированной кожи. Через 7 дней регулярного применения косметических средств Очищающий гель PRODERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL показатель корнеометрии увеличился до 32,0 (МКИ 28,0; 34,0) у.е., через 14 дней – до 38,5 (МКИ 35,0; 41,0) у.е., через 28 дней – до 40,5 (МКИ 37,0; 45,3) у.е. (увеличение от исходного показателя на 62,0%), что свидетельствовало о выраженном увлажняющем действии косметических средств. Начальный показатель себуметрии в целом по группе составил 2,0 (МКИ 1,0; 3,8) у.е., что соответствовало недо-

100 90 80 70

До

60

1-й день

50

7-й день

40

14-й день 28-й день

30 20 10 0 Сухость

Шелушение

Гиперемия

Рис. 1. Динамика клинических показателей состояния кожи при комплексном использовании косметических средств Очищающий гель PRODERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL

68

45 40 35 30

До

35

1-й день 7-й день

20

14-й день

15

28-й день

10 5 0 Корнеометрия Себуметрия

Вапометрия Мексаметрия

Рис. 2. Динамика показателей морфофункционального состояния кожи при комплексном применении косметических средств Очищающий гель PRODERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL

статку липидов в коже. Через 7 дней показатель себуметрии вырос до 17,5 (МКИ 14,0; 27,0) у.е., через 14 дней составил 18,0 (МКИ 16,0; 28,8) у.е., через 28 дней – 20,0 (МКИ 18,3; 31,0) у.е. (увеличение от исходного показателя в 10,0 раз), что свидетельствовало об отличном питающем (ожиряющем) эффекте косметических средств. Также отмечено положительное влияние косметических средств аптечной линейки PRO-DERMASIL на состояние эпидермального барьера кожи. До начала исследования показатель вапометрии составил 10,0 (МКИ 7,0; 12,3) у.е., что было выше оптимальных значений и соответствовало клинической картине сухой и шелушащейся кожи. Через 7 дней ежедневного регулярного применения косметических средств показатель ТЭПВ существенно улучшился, достиг оптимальных значений и составил 8,0 (МКИ 6,0; 11,0) у.е., через 14 дней – 7,0 (МКИ 5,0; 10,0) у.е., что соответствовало улучшению состояния клинической картины кожи. При длительном применении косметических средств в течение 28 дней показатель ТЭПВ сохранился на уровне достигнутых оптимальных значений – 6,0 (МКИ 4,0; 9,0) у.е. До применения косметических средств индекс эритемы (IE) составил 39,0 (МКИ 30,5; 53,0) у.е., что было выше оптимальных значений. Через 7 дней применения косметических средств IE составил 33,5 (МКИ 26,8; 43,3) у.е. Через 28 дней применения косметических средств показатель IE снизился на 20,5% от исходного уровня. Таким образом, к 28-му дню применения косметических средств показатель мексаметрии достиг значений, близких к оптимальным, что соответствовало клинической картине уменьшения раздражения кожи. В период усиления локальных проявлений сухости, гиперемии, шелушения для быстрого устранения дискомфортных ощущений от стянутости и раздражения кожи целесообразно применение на пораженные участки кожи гипоаллергенного Бальзама PRO-DERMASIL, имеющего текстуру плотной эмульсии и обладающего интенсивным успокаивающим и смягчающим действием. Регулярное локальное нанесение косметического средства Бальзам PRO-DERMASIL приводило к значительному улучшению состояния кожи (рис. 3), что подтверждалось положительной динамикой клинических и морфофункциональных показателей. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

До применения бальзама у всех лиц с чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению, наблюдались локальные очаги сухости и мелкопластинчатого шелушения. Через 3 дня применения бальзама удельный вес лиц с выраженной сухостью и шелушением кожи снизился на 31,0%, а через 7 дней – на 69,0%. Через 14 дней применения бальзама удельный вес лиц с выраженной сухостью и шелушением кожи снизился на 86,2%. Положительная динамика наблюдалась и при анализе показателя гиперемии кожи. Так, через 3 дня применения бальзама удельный вес лиц с признаками локальной гиперемии кожи снизился на 20,9%, через 7 дней – на 83,3%, а через 14 дней – на 91,7%. Положительная динамика наблюдалась и при оценке морфофункциональных показателей кожи: применение бальзама в течение 3 дней при двукратном нанесении в течение дня на участки воспаленной и раздраженной кожи позволило повысить увлажненность кожи до 29,0 (МКИ 24,3; 31,8) у.е., через 7 дней показатель корнеометрии составил 36,5 (МКИ 29,3; 40,0) у.е., через 14 дней – 40,5 (МКИ 36,3; 47,8) у.е. (увеличение от исходного показателя на 88,4%), что свидетельствовало о выраженном увлажняющем действии косметического средства (рис. 4). Выраженное противовоспалительное действие бальзама проявлялось в изменении среднего показателя мексаметрии (IE) на очагах локального раздражения кожи. До применения Бальзама PRO-DERMASIL IE составил 54,0 (МКИ 49,0; 55,0) у.е., что было выше оптимальных значений. Через 3 дня применения косметического средства IE составил 48,0 (МКИ 44,3; 51,8) у.е., через 7 дней – 36,0 (МКИ 34,0; 42,8) у.е., через 14 дней – 32,0 (МКИ 29,0; 38,8) у.е. (снижение от исходного показателя на 40,7%). В целом по группе показатель себуметрии через 3 дня использования бальзама увеличился в 6,0 раз (18,0 (МКИ 13,0; 27,0) у.е.), через 7 дней составил 21,0 (МКИ 16,0; 29,0) у.е., через 14 дней – до 24,0 (МКИ 21,0; 33,0) у.е. (увеличение от исходного показателя в 12,0 раз), что свидетельствовало о выраженном питающем (ожиряющем) действии косметического средства. До начала исследования показатель ТЭПВ в очагах локального раздражения, шелушения и сухости составил 10,5 (МКИ 8,0; 12,0) у.е., что выше оптимальных значений и соответствовало клинической картине. Через 3 дня регулярного применения бальзама показатель ТЭПВ составил

100 90 80 70 До

60

3-й день

50

7-й день

40

14-й день

30 20 10 0 Сухость

Шелушение

Гиперемия

Рис. 3. Динамика клинических показателей состояния кожи при использовании косметического средства Бальзам PRO-DERMASIL ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

60 50 40

До 3-й день

30

7-й день 14-й день

20 10 0 Корнеометрия Себуметрия

Вапометрия

Мексаметрия

Рис. 4. Динамика показателей морфофункционального состояния кожи при локальном применении косметического средства Бальзам PRO-DERMASIL

9,0 (МКИ 7,0; 11,0) у.е., через 7 дней – 7,5 (МКИ 6,0; 10,0) у.е., через 14 дней показатель ТЭПВ снизился на 42,9% и составил 6,0 (МКИ 4,3; 8,8) у.е., что свидетельствовало о положительном влиянии Бальзама PRO-DERMASIL на состояние кожного барьера, интенсивном восстанавливающем действии косметического средства. Заключение Косметические препараты Очищающий гель PRODERMASIL, Лосьон PRO-DERMASIL и Бальзам PRODERMASIL полностью соответствуют указанным производителем свойствам, обладают гипоаллергенным составом, не оказывают раздражающего и сенсибилизирующего действия на кожу, не вызывают дискомфортных ощущений при длительном применении. В ходе исследования отмечено удобство использования и отличные органолептические свойства при нанесении на кожу всех косметических средств линейки PRO-DERMASIL. Доказана высокая эффективность регулярного применения комплекса косметических препаратов в качестве средств базового ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению. Косметические препараты аптечной линейки PRO-DERMASIL питают и увлажняют, восстанавливают функции эпидермального барьера, уменьшают сухость, стянутость и раздражение кожи за счет восстановления гидролипидной мантии и нормализации показателя трансэпидермальной потери влаги. Персонифицированный подход к подбору косметических средств для ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости, раздражению и гиперемии, предполагает возможность комплексного последовательного использования косметических средств Очищающий гель PRO-DERMASIL и Лосьон PRO-DERMASIL, а также ситуационного применения Бальзама PRO-DERMASIL. Кроме того, каждый из косметических продуктов может применяться и в монорежиме. Доказанное увлажняющее, успокаивающее и питающее действие косметических препаратов линейки PRODERMASIL позволяет рекомендовать их также в качестве компонента комплексной терапии хронических дерматозов, сопровождающихся сухостью и раздражением кожи. Полученные результаты дают возможность рекомендовать включение косметических препаратов Очищающий гель PRO-DERMASIL для сухой, гиперчувствительной 69

Клинические исследования

и атопичной кожи, Лосьон PRO-DERMASIL для сухой, гиперчувствительной и атопичной кожи и Бальзам PRO-DERMASIL для сухой, гиперчувствительной и атопичной кожи в ежедневную клиническую практику дерматологов и педиатров для формирования профессиональной программы адекватного ухода за чувствительной кожей, склонной к сухости и раздражению.  Литература/References 1. Кунгуров Н. В. Болезни кожи. Монография (атлас). Екатеринбург: УрНИИДВиИ, 2014. 176 с.

[Kungurov N. V. Bolezni kozhi. Monografiya (atlas). [Skin diseases.

Monograph (atlas).] Yekaterinburg: UrNIIDViI, 2014. 176 p.]

2. Юнусов Д. М., Ганиев А. Г. Современный метод ухода за кожей при атопическом дерматите у детей // Re-health journal. 2019. № 2. С. 46-52.

[Yunusov D. M., Ganiyev A. G. Sovremennyy metod ukhoda za kozhey pri atopicheskom dermatite u detey [Modern method of skin care for atopic dermatitis in children] Re-health journal. 2019. № 2.

Pp. 46-52.]

3. Короткий Н. Г., Гамаюнов Б. Н. Причины сухости кожи и лечебно-косметический уход за ней // Клиническая дерматология и венерология. 2006. № 4. С. 98-101.

[Korotkiy N. G., Gamayunov B. N. Prichiny sukhosti kozhi i lechebno-kosmeticheskiy ukhod za ney [Causes of dry skin and medical and cosmetic care for it] Klinicheskaya dermatologiya i venerologiya. 2006. № 4. Pp. 98-101.]

4. Чеботарев В. В., Чеботарева Н. В., Асхаков М. С., Бронникова Е. В. Чувствительная кожа: причины, методы терапии // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2015. Т. 10. № 3. С. 319-322.

[Chebotarev V. V., Chebotareva N. V., Askhakov M. S., Bronnikova Ye. V. Chuvstvitel'naya kozha: prichiny, metody terapii [Sensitive skin: causes, methods of therapy] Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2015. T. 10. № 3. Pp. 319-322.]

5. Мигачева Н. Б. Роль современных средств ухода за кожей в лечении и профилактике атопического дерматита // Русский медицинский журнал. 2017. № 5. С. 373-380.

[Migacheva N. B. Rol' sovremennykh sredstv ukhoda za kozhey v lechenii i profilaktike atopicheskogo dermatita [The role of modern skin care products in the treatment and prevention of atopic dermatitis] Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2017. № 5. Pp. 373-380.]

6. Тлиш М. М., Глузмин М. И., Карташевская М. И., Псавок Ф. А. Атопический дерматит у детей: перспективы применения инновационных средств в наружной терапии // Вестник дерматологии и венерологии. 2016. № 2. С. 96-102.

[Tlish M. M., Gluzmin M. I., Kartashevskaya M. I., Psavok F. A. Atopicheskiy dermatit u detey: perspektivy primeneniya innovatsionnykh sredstv v naruzhnoy terapii [Atopic dermatitis in children: prospects for the use of innovative agents in external therapy] Vestnik dermatologii i venerologii. 2016. № 2. Pp. 96-102.]

7. Снарская Е. С., Медведева Я. Н. Атопический дерматит: новые аспекты патогенеза и основы базового ухода за хрупкой кожей // Эффективная фармакотерапия. 2018. № 34. С. 12-16.

[Snarskaya Ye. S., Medvedeva Ya. N. Atopicheskiy dermatit: novyye aspekty patogeneza i osnovy bazovogo ukhoda za khrupkoy kozhey [Atopic dermatitis: new aspects of pathogenesis and the basics of basic care for fragile skin] Effektivnaya farmakoterapiya.

2018. № 34. Pp. 12-16.]

8. Мурашкин Н. Н., Амбарчян Э. Т., Материкин А. И., Епишев Р. В. Роль нарушений эпидермального барьера при атопическом дерматите: современные концепции патогенеза 70

заболевания // Вопросы современной педиатрии. 2018. № 1. С. 85-88.

[Murashkin N. N., Ambarchyan E. T., Materikin A. I., Yepishev R. V. Rol' narusheniy epidermal'nogo bar'yera pri atopicheskom dermatite: sovremennyye kontseptsii patogeneza zabolevaniya [The role of epidermal barrier disorders in atopic dermatitis: modern concepts of the pathogenesis of the disease] Voprosy sovremennoy pediatrii. 2018. № 1. Pp. 85-88.]

9. Тамразова О. Б. Хрупкая кожа – фактор риска развития хронических дерматозов // Косметика и медицина. 2016. № 3. С. 56-62.

[Tamrazova O. B. Khrupkaya kozha – faktor riska razvitiya khronicheskikh dermatozov [Fragile skin is a risk factor for the development of chronic dermatoses] Kosmetika i meditsina. 2016. № 3. Pp. 56-62.]

10. Смирнова Г. И. Актуальный атопический дерматит: проблемы и перспективы // Российский аллергологический журнал.

2017. № 4-5. С. 30-39.

[Smirnova G. I. Aktual'nyy atopicheskiy dermatit: problemy i perspektivy [Actual atopic dermatitis: problems and prospects] Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal. 2017. № 4-5. Pp. 30-39.]

11. Ганиев А. Г., Хайдарова Л. Р. Алгоритм базового ухода за кожей при атопическом дерматите у детей // Биология и интегративная медицина. 2019. № 4. С. 31-38.

[Ganiyev A. G., Khaydarova L. R. Algoritm bazovogo ukhoda za kozhey pri atopicheskom dermatite u detey [Algorithm of basic skin care for atopic dermatitis in children] Biologiya i integrativnaya meditsina. 2019. № 4. Pp. 31-38.]

12. Чернова И. Д., Морозова А. В., Восканя О. С. Косметический уход за кожей с приобретенным синдромом сухости // Тенденции развития науки и образования. 2019. № 55. С. 40-44.

[Chernova I. D., Morozova A. V., Voskanya O. S. Kosmeticheskiy ukhod za kozhey s priobretennym sindromom sukhosti [Cosmetic skin care with acquired dryness syndrome] Tendentsii razvitiya nauki i obrazovaniya. 2019. № 55. Pp. 40-44.]

13. Маслова Л. В. Атопический дерматит: настоящее и будущее фармакотерапии // Рецепт. 2018. № 1. С. 119-127.

[Maslova L. V. Atopicheskiy dermatit: nastoyashcheye i budushcheye farmakoterapii [Atopic dermatitis: present and future of pharmacotherapy] Retsept. 2018. № 1. Pp. 119-127.]

14. Wohlrab J., Kreft D. Niacinamide – mechanisms of action and its topical use in dermatology // Skin Pharmacology and Physiology.

2014. № 27 (6). Р. 311-315.

15. Адаскевич В. П. Клиническая эффективность эмолентов в базисной наружной терапии атопического дерматита // Дерматовенерология. Косметология. 2020. Т. 6. № 1-2. С. 128-134.

[Adaskevich V. P. Klinicheskaya effektivnost' emolentov v bazisnoy naruzhnoy terapii atopicheskogo dermatita [Clinical efficacy of emollients in the basic external therapy of atopic dermatitis] Dermatovenerologiya. Kosmetologiya. 2020. T. 6. № 1-2. Pp. 128-134.]

16. Кондратьева Ю. С., Шепилева Т. Н., Ерошенко Н. В. Динамика морфофункциональных параметров кожи при хронических дерматозах на фоне использования эмолентов // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. № 5. С. 224-228.

[Kondrat'yeva Yu. S., Shepileva T. N., Yeroshenko N. V. Dinamika morfofunktsional'nykh parametrov kozhi pri khronicheskikh dermatozakh na fone ispol'zovaniya emolentov [Dynamics of morphological and functional parameters of the skin in chronic dermatoses against the background of the use of emollients] Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy. 2015. № 5. Pp. 224-228.] ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

Практический опыт применения программ восстановительного лечения пациентов после COVID-19 в условиях амбулаторнополиклинических медицинских организаций А. А. Зуйкова, доктор медицинских наук, профессор Д. Ю. Бугримов1, кандидат медицинских наук О. Н. Красноруцкая, доктор медицинских наук Ю. А. Котова, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО Воронежский ГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж, Россия Резюме. Повреждение легких, вызванное жизнедеятельностью вируса SARS-CoV-2 и истощением иммунной системы, является серьезным препятствием для выздоровления у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией. Стимуляция факторов регенерации может помочь в восстановлении поврежденной ткани легких. Прогностически значимые показатели эффективности восстановительного лечения пациентов после перенесенной острой стадии COVID-19-ассоциированной пневмонии должны основываться на критериях регенерации ткани легкого и восстановлении иммунной системы. Пациенты с COVID-19 должны быть обследованы для подбора программы восстановительного лечения с учетом индивидуальных показаний и оценки безопасности планируемых мероприятий. Проведена оценка опыта практического применения иммуномодулятора с репаративным эффектом – дезоксирибонуклеата натрия в программах восстановительного лечения пациентов с внебольничной пневмонией с подтвержденным диагнозом или с подозрением на COVID-19, ДН0 или ДН1 при КТ-1-2 или КТ-2-3 (легкое, среднее и среднетяжелое течение), проходящих этап восстановительного лечения в условиях амбулаторно-поликлинических медицинских организаций. Представленные программы восстановительного лечения, апробированные в амбулаторно-поликлинических медицинских учреждениях, могут полноценно применяться и в условиях санаторно-курортной реабилитации фтизиопульмонологических санаториев, что существенно повысит общее качество оказания медицинской помощи не только на этапах лечения, но и реабилитации. Ключевые слова: COVID-19, пневмония, восстановительное лечение, дезоксирибонуклеат натрия. Для цитирования: Зуйкова А. А., Бугримов Д. Ю., Красноруцкая О. Н., Котова Ю. А. Практический опыт применения программ восстановительного лечения пациентов после COVID-19 в условиях амбулаторно-поликлинических медицинских организаций // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 72-79. DOI: 10.26295/OS.2020.19.74.014

Practical experience in the application of rehabilitation programs for patients after COVID-19 in the conditions outpatient medical organizations A. A. Zuikova, D. Yu. Bugrimov1, O. N. Krasnorutskaya, Yu. A. Kotova Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko, Voronezh, Russia Abstract. Lung damage caused by the SARS-CoV-2 virus and the depletion of the immune system is a serious obstacle to recovery patients with COVID-19-associated pneumonia. Stimulating regeneration factors can help repair damaged lung tissue. Prognostically significant indicators of the effectiveness of restorative treatment of patients after the acute stage of COVID-19-associated pneumonia should be based on the criteria for lung tissue regeneration and restoration of the immune system. Patients with COVID-19 should be examined to select a rehabilitation treatment program, taking into account individual indications and to assess the safety of the planned measures. The experience of the practical use of an immunomodulator with a reparative effect of sodium deoxyribonucleate in programs for the rehabilitation treatment of patients with communityacquired pneumonia with confirmed or suspected COVID-19, DN0 or DN1 with CT-1-2 or CT-2-3 (mild, moderate and moderate course), undergoing the stage of rehabilitation treatment in the conditions outpatient medical organizations. The presented rehabilitation treatment programs, tested in outpatient medical institutions, can be fully applied in the conditions of sanatorium-resort rehabilitation of phthisiopulmonary sanatoriums, which will significantly increase the overall quality of medical care not only at the stages of treatment, but also at rehabilitation.

Keywords: COVID-19, pneumonia, rehabilitative treatment, sodium deoxyribonucleate.

For citation: Zuikova A. A., Bugrimov D. Yu., Krasnorutskaya O. N., Kotova Yu. A. Practical experience in the application of rehabilitation programs for patients after COVID-19 in the conditions outpatient medical organizations // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 72-79. DOI: 10.26295/ OS.2020.19.74.014

1Контактная

72

информация: danikst@mail.ru ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

В

спышка вируса SARS-CoV-2 (возбудитель COVID-19), разросшаяся до уровня пандемии, поставила перед специалистами здравоохранения сложные задачи, связанные не только с лечением проявлений патологии, но и необходимостью восстановительного лечения пациентов, прошедших острую стадию инфекционного процесса [1-4]. Вследствие прямого токсического действия вируса SARS-CoV-2 происходит дисрегуляция иммунного ответа больного и повреждение структур аэрогематического барьера [5]. Повреждение тканевых структур приводит к «рефлекторной» активации системы свертывания крови (т. е. SARS-CoV-2 является триггером для каскада реакций коагуляции в ткани легкого) [5, 6]. Синдром «цитокинового шторма» (CSS – англ. cytokine storm syndrome) [4], развивающийся у большинства пациентов с COVID-19, связан с избыточной выработкой цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, GM-CSF) непосредственно самими альвеолоцитами, а также инфильтрирующими ткань легкого макрофагами-моноцитами [7]. Гиперпродукция провоспалительных медиаторов вызывает повреждение эндотелия капилляров и альвеол аэрогематического барьера, создавая условия для развития альвеолярно-геморрагического синдрома, накопления в легочной ткани фибрина и риска пневмофиброза [5, 8]. Степень выраженности этих процессов влияет на характер последующих осложнений, их течение, выраженность отдаленных последствий и, в целом, на качество жизни пациентов после COVID-19-ассоциированной пневмонии. В настоящее время вызывает опасение тот факт, что основной задачей специалистов здравоохранения является оказание медицинской помощи пациентам с COVID19-ассоциированной пневмонией в условиях ее острого течения (острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, дыхательная недостаточность (ДН) высоких классов) и не в полной мере уделяется внимание лечению патоморфологических основ ближайших и отдаленных осложнений COVID-19-ассоциированной пневмонии [2, 6, 9]. Именно это направление терапии должно начинаться сразу же после того, как у пациента минует угроза прогрессирования ДН и летального исхода в целом. Такой подход является вектором, определяющим программы восстановительного лечения (ПВЛ) пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией [2, 10-12]. Наиболее перспективными для восстановительного лечения являются первые 48 часов после острого периода коронавирусной инфекции – это период так называемого «терапевтического окна» [13], когда наступает завершающий этап интерстициальной пневмонии – стадия разрешения – в это время угроза прогрессирования ДН минимальна [12, 14-16]. Повреждение легких, вызванное жизнедеятельностью вируса SARS-CoV-2 и истощением иммунной системы, является серьезным препятствием для выздоровления у пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией. Стимуляция факторов регенерации может помочь в восстановлении поврежденной ткани легких. Грамотная иммунокоррекция – залог снижения рисков последствий приобретенного иммунодефицита. Таким образом, прогностически значимые показатели эффективности восстановительного лечения пациентов после перенесенной острой стадии COVID-19-ассоциированной пневмонии должны основываться на критериях регенерации ткани легкого и восстановлении иммунной системы. Например, повышение С-реактивного белка (СРБ) коррелирует с объемом поражения легочной ткани, а прокальцитонина (ПКТ) – с тяжестью течения и распространенностью воспалительной ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

инфильтрации. Мероприятия по восстановительному лечению рекомендуется организовывать на всех уровнях оказания медицинской помощи, учитывая особенности ее оказания пациентам с коронавирусной пневмонией в соответствии с Порядком организации медицинской реабилитации [17] и Письмом Министерства здравоохранения РФ и Федерального фонда обязательного медицинского страхования от 12 декабря 2019 г. № 11-7/№/2-11779, 17033/26-2и «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования» [18]. Пациенты с COVID-19 должны быть обследованы для подбора ПВЛ с учетом индивидуальных показаний и оценки безопасности планируемых мероприятий. Распространенность коронавирусной инфекции внесла изменения в структуру оказания медицинской помощи населению. Согласно последним рекомендациям Минздрава России, медицинские амбулаторно-поликлинические учреждения стали основным местом оказания восстановительного лечения пациентам после COVID-19-ассоциированной пневмонии [2]. Для таких пациентов ПВЛ должны включать в себя физиотерапевтическое сопровождение (ЭМ-терапия, лазеротерапия); дозированную и адекватную лечебную физкультуру (дыхательная гимнастика, массаж грудной клетки); медикаментозную терапию (ангиопротекторы, репаранты и регенеранты, спазмолитики, противовоспалительные препараты, симптоматическая терапия) [10, 12, 19]. В условиях всестороннего и полноценного обеспечения восстановительного лечения у пациентов с внебольничной пневмонией необходимо иметь в арсенале медикаментозные препараты [1, 6, 12, 15, 20, 21], которые сочетают в себе свойства усиления пролиферативной активности структур ацинусов легких (альвеолоцитов, элементов соединительнотканного каркаса) без активации каскада провоспалительных и цитокиновых реакций, т. е. обладают наиболее выраженной безопасностью и эффективностью. Целью данного исследования является оценка опыта практического применения иммуномодулятора с репаративным эффектом – дезоксирибонуклеата натрия (торговое наименование препарата – Деринат®, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл) в ПВЛ пациентов с внебольничной пневмонией с подтвержденным диагнозом или с подозрением на COVID-19, ДН0 или ДН1 при КТ-1-2 или КТ-2-3 (легкое, среднее и среднетяжелое течение),

Таблица 1 Критерии включения пациентов в исследование Группа 1

Группа 2

• Пациенты с диагнозом

• Пациенты с диагнозом

«внебольничная пневмония» (COVID-19-подтвержденная или с подозрением на COVID19), ранее проходившие стационарное лечение • Признаки ДН0 или ДН1 • Признаки поражения легочной ткани: КТ-1 (менее 25% ткани) или КТ-2 (25–50% ткани) • Возраст до 65 лет включительно • Уровень СРБ – 13,9 ± 4,8 мг/л • Уровень ПКТ – 0,08 ± 0,06 нг/мл

«внебольничная пневмония» (COVID-19-подтвержденная или с подозрением на COVID19), ранее проходившие стационарное лечение • Признаки ДН1 или ДН2 • Признаки поражения легочной ткани: КТ-2 (25-50% ткани) или КТ-3 (50-65% ткани) • Возраст до 65 лет включительно • Уровень СРБ – 24,3 ± 5,6 мг/л • Уровень ПКТ – 0,08 ± 0,06 нг/мл

73

Клинические исследования

проходящих этап восстановительного лечения в условиях амбулаторно-поликлинических медицинских организаций.

Материалы и методы исследования Исследование проводилось на клинических базах кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО Воронежский ГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Объектом исследования явились 2 группы пациентов (82 человека, средний возраст – 55,4 ± 7,6 года), критерии рандомизации пациентов по группам представлены в табл. 1. Таким образом, в группу 1 (Г1) были включены 38 пациентов (средний возраст – 54,3 ± 8,6 года), а в группу 2 (Г2) – 44 пациента (средний возраст – 56,6 ± 6,5 года). В свою очередь, пациенты групп 1 и 2 также были разделены на подгруппы Г1А (19 человек, средний возраст – 52,7 ± 9,1 года), Г1Б (19 человек, средний возраст – 55,9 ± 8,1 года), Г2А (22 человека, средний возраст – 55,3 ± 5,9 года) и Г2Б (22 человека, средний возраст – 57,9 ± 7,1 года). Все 4 группы пациентов имели свои ПВЛ (табл. 2), которые были разработаны сотрудниками кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО Воронежский ГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России с целью внедрения их в лечебный процесс амбулаторно-поликлинических медицинских учреждений. Отдельно была разработана система медикаментозного сопровождения пациентов при восстановительном лечении с учетом индивидуального подхода к назначению лекарственных препаратов. С этой целью пациентам из групп Г1Б и Г2Б к базовой ПВЛ назначался Деринат®, раствор для внутримышечного введения 15 мг/мл: для группы Г1Б – 1 курс препарата (по 5 мл 1 раз в 24 часа, № 5), для группы Г2Б – 2 курса препарата (по 5 мл 1 раз в 24 часа, 10 инъекций). Деринат® обладает сочетанным иммуномодулирующим и регенеративным действием, которое обусловлено взаимодействием CpG-фрагментов дезоксирибонуклеата натрия – действующего вещества препарата Деринат® – с Толл-подобными рецепторами 9-го типа (TLR-9) иммунокомпетентных клеток, то есть Деринат® является агонистом TLR-9, реализующим свой эффект через РАМР-систему [1, 12, 21]. Стимуляция TLR-9 макрофагов и Т-лимфоцитов повышает синтез ИЛ-10, ФНО-α и протеинкиназы R в очаге воспаления ткани легкого, возникшего на фоне «цитокинового шторма». Такая реакция иммунной системы приводит к усилению регенераторного потенциала эндотелиоцитов капилляров и альвеол (они восстанавливают способность к делению), снижает выраженность отека поврежденного участка и сокращает площадь ретикулярной сети, восстанавливая нормальную тканевую структуру аэрогематического барьера и всего легкого в целом [1, 5, 22]. Во время восстановительного лечения пациенты находились под наблюдением участковых врачей-терапевтов, которые по индивидуальным показаниям назначали консультации других медицинских специалистов (табл. 3). Курс восстановительного лечения рассчитан на 14-18 дней, а длительность варьирует в зависимости от степени тяжести течения внебольничной пневмонии и динамики эффективности применения компонентов ПВЛ. Консультация-осмотр пациента терапевтом включала в себя сбор анамнеза заболевания, оценку состояния сердечно-сосудистой (частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), степень компенсации сопутствующей хронической патологии) и дыхательной системы (частота дыхательных движений (ЧДД), аускультация, спирография, степень компенсации сопутствующей хронической 74

патологии); при необходимости – назначение консультации других специалистов. Также в ходе первой консультации терапевтом выдаются направления на общий анализ крови, биохимическое определение уровня СРБ и ПКТ, УЗИ легких. Консультация-осмотр пациента врачом ЛФК включает в себя назначение режима физической реабилитации в рамках ПВЛ. Консультация-осмотр пациента физиотерапевтом предполагает назначение физиотерапевтического этапа ПВЛ. Консультация-осмотр пациента психотерапевтом необходима для оценки тревожности и эмоциональной лабильности пациента после перенесенной патологии, а также в случае необходимости – назначения психотерапевтической коррекции выявленных депрессивно-тревожных состояний. Качество жизни (КЖ) у пациентов оценивали с помощью опросника Medical Outcomes Study-Short Form [MOSSF-36] (SF-36) в двух точках: до начала ПВЛ и после ее завершения. Интерпретация результатов осуществлялась терапевтом. Лабораторные исследования проводились на базе клинико-диагностических лабораторий амбулаторно-поликлинических лечебных учреждений: общий анализ крови на автоматическом гематологическом анализаторе Adams A1c HA-8160; биохимическое исследование – на анализаторе Cobas 6000. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась согласно протоколу «Стандартизация легочных функциональных тестов» Европейского респираторного общества (Quality of life measurements; the value of standartization, ERR – 1997) методом петли «поток – объем» (прибор Spirovit SP 1 Schiller). Определяли следующие показатели ФВД: ЖЕЛ – жизненная емкость легких (сумма ДО, РО вд. и РО выд.); ФЖЕЛ – форсированная ЖЕЛ; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 с; ОФВ1/ЖЕЛ – тест Тиффно; МОС25 – максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25% ЖЕЛ; МОС50 – максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50% ЖЕЛ; МОС75 – максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ; СОС25–75 – средняя объемная скорость выдоха при воздухонаполненности легких от 25% до 75% ЖЕЛ. Ультразвуковое исследование легких проводилось на аппарате GE Logiq P5 (Южная Корея; сертификат соответствия по РФ: 360000102-2018 г.) каждому пациенту 2 раза – до начала прохождения ПВЛ и по ее завершении. Результаты УЗ-исследования соотносились терапевтом с данными предыдущих КТ и рентген-исследований. При УЗ-исследовании учитывалась эхогенность легочной ткани (ее воздушность и проводимость), а также изменение объема очага поражения легких (площадь ателектазов или интерстициального отека). Критерии эффективности ПВЛ пациентов, перенесших внебольничную пневмонию, представлены в табл. 4. Если после завершения курса реабилитации у пациента отсутствовала (несоответствие по всем 4 критериям) или была слабо выражена (несоответствие по 3 любым критериям) положительная динамика, ему назначался индивидуально подобранный и разработанный дополнительный курс восстановительного лечения, рассчитанный на 7-14 дней с учетом состояния. При интерпретации результатов использовали стандартные методы вариационной статистики, однофакторного дисперсионного и парного корреляционного анализа. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ Ехсеl 2010, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

Таблица 2 Программа восстановительного лечения (ПВЛ) пациентов в исследовании Компоненты программы

Группа Г1А (базовая ПВЛ)

Группа Г1Б (базовая ПВЛ + Деринат ®)

Группа Г2А (базовая ПВЛ)

Группа Г2Б (базовая ПВЛ + Деринат ®)

Диетотерапия

Полноценная сбалансированная богатая витаминами диета

Физическая реабилитация

• Индивидуальные занятия УГГ (по 15 мин/день) • Малогрупповые занятия (5-7 человек в группе) УГГ (по 15-20 мин/день)

• Индивидуальные занятия УГГ (по 10 мин/день) • Малогрупповые занятия (5-7 человек в группе) (по 10-15 мин/день)

По согласованию с лечащим врачом после курса ПВЛ возможны: индивидуальные занятия на тренажерах в щадящем режиме (по 25-30 мин/день) дозированная ходьба в индивидуально подобранном темпе (шаговая нагрузка 60-70 шагов в минуту не более 2 км в день)

По согласованию с лечащим врачом после курса ПВЛ возможны: индивидуальные занятия на тренажерах в щадящем режиме (по 15-20 мин/день) дозированная ходьба с индивидуально подобранным темпом (шаговая нагрузка 50-60 шагов в минуту не более 2 км в день)

Ручной массаж грудной клетки (3 раза в щадящем и 7 раз в умеренном режиме)

Ручной массаж грудной клетки (по 5 процедур в щадящем и умеренном режиме)

Психологическая реабилитация

Назначение индивидуального курса психологической реабилитации по показаниям (выборочно, количество занятий на индивидуальной основе)

Респираторная физиотерапия

Метод положительного давления в конце выдоха (10 процедур)

Метод положительного давления в конце выдоха (7 процедур)

Аппаратная физиотерапия

• Электрофорез препаратов йода и гепарина на ГК (7 процедур)

• Электрофорез препаратов йода и гепарина на ГК (7 процедур)

• Надвенное лазерное облучение

на кубитальную вену 1,9 мВт/см2, экспозиция – 2-4 минуты)

крови (10 сеансов, плотность потока на кубитальную вену 1,9 мВт/см2, экспозиция – по 2-4 минуты)

• Дециметровая волновая терапия или cинусоидальные моделированные токи на область проекции надпочечников (10 сеансов, частота модуляции – 100 и 80 Гц, глубина модуляции – 75%, длительность посылки-паузы по 2-3 с, по 5 мин для каждого тока)

• Надвенное лазерное облучение крови (10 сеансов, плотность потока • Дециметровая волновая терапия на область проекции надпочечников (10 сеансов, частота модуляции – 100 и 80 Гц, глубина модуляции – 75%, длительность посылки-паузы по 2-3 с, по 5 мин для каждого тока)

• Магнитотерапия на грудную клетку (10 сеансов, переменное низкочастотное магнитное поле с магнитной индукцией 35-50 мТл, по 5-10 мин на поле)

Ингаляционная терапия

Бронхолитики, муколитики, регидратанты, фитопрепараты (индивидуально по показаниям)

Медикаментозная терапия

• Бронхолитики (Амбробене®,

Фитотерапия

Амброксол®) – индивидуально по показаниям • Муколитики (Бромгексин®, АЦЦ®) – индивидуально по показаниям • Ингаляционные стероиды, индивидуально по показаниям • Средства, повышающие неспецифическую резистентность, индивидуально по показаниям

• Бронхолитики

(Амбробене®, Амброксол®) – индивидуально по показаниям • Муколитики (Бромгексин®, АЦЦ®) – индивидуально по показаниям • Деринат®, р-р для в/м введения 15 мг/мл, 5 мл по 5 мл 1 раз в 24 часа (1 курс) • Ингаляционные стероиды, индивидуально по показаниям • Средства, повышающие неспецифическую резистентность, индивидуально по показаниям

Коктейли из мать-и-мачехи, багульника, подорожника, крапивы, чабреца, душицы – по 1/3 стакана 3 раза в день

• Бронхолитики

(Амбробене®, Амброксол®) – индивидуально по показаниям • Муколитики (Бромгексин®, АЦЦ®) – индивидуально по показаниям • Ингаляционные стероиды, индивидуально по показаниям • Средства, повышающие неспецифическую резистентность, индивидуально по показаниям

• Бронхолитики

(Амбробене®, Амброксол®) – индивидуально по показаниям • Муколитики (Бромгексин®, АЦЦ®) – индивидуально по показаниям • Деринат®, р-р для в/м введения 15 мг/мл, 5 мл по 5 мл 1 раз в 24 часа (2 курса) • Ингаляционные стероиды, индивидуально по показаниям • Средства, повышающие неспецифическую резистентность, индивидуально по показаниям

Коктейли из мать-и-мачехи, багульника, подорожника, крапивы, чабреца, душицы – по 1/3 стакана 3 раза в день

Примечание. ГК – грудная клетка; УГГ – утренняя гигиеническая гимнастика.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

75

Клинические исследования

Таблица 3 Специалисты и периодичность проведения консультаций во время восстановительного лечения Специалист

Периодичность плановой консультации 1-й прием (обязательный)

2-й прием (по необходимости индивидуальных показаний)

3-й прием (по необходимости индивидуальных показаний)

Терапевт

Осмотр пациента, назначение программы восстановительного лечения, направление на инструментальные и лабораторные исследования

Осмотр пациента, спирография, при необходимости – коррекция программы восстановительного лечения

Врач ЛФК

Осмотр пациента, назначение этапа физической реабилитации программы восстановительного лечения

Осмотр пациента, при необходимости – коррекция программы восстановительного лечения

Физиотерапевт

Осмотр пациента, назначение физиотерапевтического этапа программы восстановительного лечения

Осмотр пациента, при необходимости – коррекция программы восстановительного лечения

Кардиолог, эндокринолог, невролог, пульмонолог, врач-психотерапевт

Индивидуально по показаниям

Statistica 10.0, SPSS for Windows с использованием параметрических или непараметрических критериев (t-критерий Стьюдента, а также критерии Манна–Уитни и Вилкоксона соответственно). Статистически значимыми считались различия при р < 0,05. Результаты собственных исследований Результаты изменения качества жизни пациентов в исследовании с использованием анкет опросника MOS-SF-36 свидетельствуют, что у всех пациентов до начала восстановительного лечения КЖ было низким, особенно по шкалам РФФ, ФФ и РФ и в меньшей степени по шкалам, относящимся к психологическому компоненту здоровья: СФ и ПЗ. После проведенного восстановительного лечения у 8 человек (21,1%) группы Г1 (7 человек группы Г1А и 1 человек группы Г1Б) не было выявлено положительной динамики в изменении КЖ, но у 30 человек (78,9%) она имела стойкий и выраженный характер: преимущественно возрастали баллы по шкале РФФ (в группе Г1А в 2,1 раза, в группе Г1Б в 2,6 раза) и по шкале ОСЗ (в группе Г1А в 1,2 раза, в группе Г1Б в 1,6 раза); шкалы ПКЗ имели небольшую положительную динамику в обеих группах. В группе Г2А после проведенного восстановительного лечения положительная динамика КЖ наблюдалась у 12 пациентов (54,6%) в основном за счет увеличения РФФ в 1,8 раза и ФФ в 1,3 раза; показатели ПКЗ не имели выраженной положительной динамики в 100% случаев. При этом стоит отметить, что у 10 пациентов (45,4%) практически не менялись данные по ФКЗ и ПКЗ. Анализ данных КЖ в группе Г2Б выявил увеличение всех показателей ПКЗ у 100% человек: ПЗ и РФ – в 1,3 раза, СФ и ЖА – на 20% и 25% соответственно. Рост баллов в шкалах ФКЗ наблюдался у 17 человек (77,2%) группы Г2Б: максимальный прирост отмечен у РФФ – в 2,2 раза и у ОСЗ – в 1,5 раза. Таким образом, улучшение КЖ при пневмонии легкой степени тяжести после восстановительного лечения наблюдалось у 78,9% пациентов: из них у 63,2% без включения дезоксирибонуклеата натрия и у 94,7% – с добавлением дезоксирибонуклеата натрия. Добавление в ПВЛ пациентов со среднетяжелой и средней формой пневмонии дезоксирибонуклеата натрия приводило к улучшению качества жизни 77,2% человек в отличие от 45,4% человек без включения препарата.

76

Полученные данные по динамике показателей общего анализа крови, концентрации СРБ и ПКТ свидетельствуют о том, что ПВЛ оказывали положительную динамику на показатели у всех пациентов в исследовании вне зависимости от выбранной схемы восстановительной терапии. Стоит отметить, что у пациентов, в чью ПВЛ был включен препарат Деринат®, после терапии наблюдалась коррекция уровня тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов вплоть до нормальных показателей, что свидетельствует о том, что иммуносупрессивный эффект COVID-19 у пациентов был практически скорректирован на этапе восстановительного лечения. До начала восстановительного лечения у пациентов группы Г1 показатели ФВД соответствовали признакам ДНI и ДНI–II: в покое ЧДД была 20-24/мин; ЖЕЛ – 62-70%; ФЖЕЛ и ОФВ1 – 63-70%; МОС25 – 28-44%; МОС50 – 15-32%; МОС75 – 15-32%; СОС25–75 – 34-45%. Во время восстановительного лечения у 4 человек (21,1%) группы Г1А и у 1 больного (5,2%) группы Г1Б отсутствовала положительная динамика показателей ФВД, которая сохранилась и после завершения лечения. У остальных пациентов группы Г1 (группы Г1А и Г1Б) после завершения лечения ФВД соответствовали критериям ДН0: ЖЕЛ > 80%; ФЖЕЛ > 80%; ОФВ1 > 80%; ОФВ1/ЖЕЛ > 90%; МОС25 > 80%; МОС50 > 65%; МОС75 > 55%; СОС25–75 > 65%. Таким образом, показатели ФВД при легкой степени течения пневмонии после ПВЛ с препаратом Деринат® улучшились и восстанавливались до нормальных значений у 16 пациентов, что на 20% пациентов больше, чем при базовой ПВЛ. У больных группы Г2 показатели ФВД до начала восстановительного лечения имели следующие характеристики: ЧДД составила 24–28/мин; ЖЕЛ > 55-50%; ФЖЕЛ > 55-53%; ОФВ1 > 55-53%; МОС25 > 30-28%; МОС50 > 18-15%; МОС75 > 18-15%; СОС25–75 > 18-15%. После завершения ПВЛ у 7 пациентов (31,9%) группы Г2А и у 3 пациентов (13,7%) группы Г2Б не было выявлено положительной динамики ФВД. У остальных пациентов показатели ФВД вышли на характеристики ДН0 и ДНI: ЖЕЛ > 70%; ФЖЕЛ > 0%; ОФВ1 > 70%; МОС25 > 52%; МОС50 > 42%; МОС75 > 40%; СОС25–75 > 45%. Таким образом, включение препарата Деринат® в ПВЛ при средней и среднетяжелой формах течения пневмонии ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

приводило к улучшению показателей ФВД 19 пациентов, что на 27% пациентов больше по сравнению с базовой ПВЛ. УЗ-исследование пациентов группы Г1 до начала восстановительного лечения выявило, что у 25 человек (65,8%) воспалительный инфильтрат занимал не более 25% от объема легочной ткани (признаки поражения КТ-1) и представлял собой субплевральные двусторонние очаги округлой или вытянутой формы диаметром не более 15 мм. В этих очагах кровоток не регистрировался, а некоторые из них соприкасались друг с другом или были близко расположены; остальная часть легких была представлена воздушной легочной тканью. У 13 пациентов (34,2%) группы Г1 были выявлены признаки поражения КТ-2: однородные гипоэхогенные очаги (20-30 мм в диаметре) с ровными контурами занимали в объеме от 30% до 50% легочной ткани; имели тенденцию к сливанию (очагово-сливной характер), кровоток в них не регистрировался. В группе Г2 у 36 (81,8%) пациентов выявлены признаки поражения КТ-2, а у 8 (18,2%) – признаки КТ-3 с преимущественным субплевральным поражением не менее 60% объема легочной ткани, при этом наблюдались крупные (40-45 мм) гипоэхогенные очагово-сливные локации воспалительного инфильтрата. После проведенного восстановительного лечения у пациентов группы Г1А выявлено снижение объемов воспалительного инфильтрата: у 14 (81,6%) пациентов лоцированы 1-2 очага диаметром 6-7 мм, но при сравнении в динамике выявлены положительные признаки установления воздушности от центра к периферии; воз-

душность легочной ткани увеличена; у 2 (7,7%) пациентов динамика отсутствовала – никаких УЗ-изменений выявлено не было; у 3 пациентов (10,7%) наблюдалась отрицательная динамика: до восстановительного лечения были признаки КТ-1, а после – признаки КТ-2: очаги увеличились в размере и приобрели вид артефактов «хвоста кометы» на границе с окружающей воздушной легочной тканью. У пациентов группы Г1Б, которым в ПВЛ добавлялся препарат Деринат®, наблюдалась следующая картина динамики УЗ-признаков пневмонии: у 16 (84,2%) пациентов были выявлены 1-2 очага в диаметре 2-4 мм, в т. ч. и у пациентов, у которых до начала лечения были признаки КТ-2, у 3 пациентов (15,8%) объем очагов гипоэхогенности сократился в 2 раза. В группе Г2А после ПВЛ без применения препарат Деринат® положительная динамика наблюдалась у 8 пациентов (36,4%): сохранялись очаги воспалительного инфильтрата, но они сокращались в размерах (на 10-15 мм), у 10 пациентов (45,5%) никакой положительной динамики зарегистрировано не было (гипоэхогенные участки не меняли своего положения и размера, лоцирование было в тех же точках, что и при первоначальном исследовании), а у 4 пациентов (18,1%) УЗ-исследование выявило отрицательную картину: очаги увеличивались в размерах в среднем на 25-30%, имели тенденцию к слиянию и меняли свою локализацию, перемещаясь к периферии. В группе Г2Б после завершения курса восстановительного лечения с включением в него препарата Деринат® лишь у 2 пациентов (9,1%) отсутствовала

Таблица 4 Критерии эффективности программы восстановительного лечения Критерии

Описание Пациенты группы Г1

Пациенты группы Г2

Клинические

Полное исчезновение кашля, отсутствие отделения мокроты, отсутствие даже единичных случаев повышения температуры тела, отсутствие боли в грудной клетке, единичные хрипы при аускультации

Единичные остаточные явления или полное исчезновение кашля, отсутствие отделения мокроты, отсутствие даже единичных случаев повышения температуры тела, единичные тянущие боли в грудной клетке (допустимы только в первой половине временного отрезка восстановительного лечения), единичные хрипы при аускультации

Функциональные

Восстановление показателей функции внешнего дыхания: • ЖЕЛ > 80%; • ФЖЕЛ > 80%; • ОФВ1 > 80%; • ОФВ1/ЖЕЛ > 90%; • МОС25 > 80%; • МОС50 > 65%; • МОС75 > 55%; • СОС25–75 > 65% Восстановление показателей гемодинамики: • ЧСС 65-85 уд./мин; • АД в пределах индивидуальной нормы каждого пациента Показатели биохимического анализа крови: • уровень СРБ < 8,5 ± 0,5 мг/л; • уровень ПКТ < 0,06 ± 0,02 нг/мл Показатели УЗ-исследования: • увеличение эхогенности ткани легких не менее чем на 75% по сравнению с данными до начала восстановительного лечения; • сокращение очага поражения легочной ткани не менее чем на 20% по сравнению с данными до начала восстановительного лечения

Восстановление показателей функции внешнего дыхания: ЖЕЛ > 80%; ФЖЕЛ > 70%; ОФВ1 > 70%; ОФВ1/ЖЕЛ > 80%; МОС25 > 75%; МОС50 > 70%; МОС75 > 65%; СОС25–75 > 60% Восстановление показателей гемодинамики: • ЧСС 70-85 уд./мин; • АД в пределах индивидуальной нормы каждого пациента Показатели биохимического анализа крови: • уровень СРБ < 10,5 ± 1,5 мг/л; • уровень ПКТ < 0,07 ± 0,04 нг/мл Показатели УЗ-исследования: • увеличение эхогенности ткани легких не менее чем на 50% по сравнению с данными до начала восстановительного лечения; • сокращение очага поражения легочной ткани не менее чем на 20% по сравнению с данными до начала восстановительного лечения

• • • • • • • •

Психологические

Нормализация психоэмоциональной сферы (снижение тревожности, эмоциональная лабильность, позитивный настрой на будущее)

Социальноэкономические

Улучшение качества жизни; восстановление трудоспособности сразу после программы восстановительного лечения

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

77

Клинические исследования

положительная эхогенная картина восстановления легочной ткани. У остальных пациентов было выявлено уменьшение субплевральных очагов на 20-25%, контуры их были четкие, а в освободившейся легочной ткани была выявлена нормальная эхогенность. Таким образом, включение препарата Деринат® в ПВЛ формирует УЗ-признаки восстановления нормальной эхогенности легких пациентов после COVID-19ассоциированной пневмонии. Анализ абсолютного срока временной нетрудоспособности пациентов, принявших участие в исследовании, выявил следующую закономерность: в группе Г1 у пациентов, проходивших лечение по базовой ПВЛ, средняя продолжительность нетрудоспособности составила 18,9 дня, а по ПВЛ с добавлением препарата Деринат® – 14,3 дня. Подобная картина наблюдалась и у пациентов со средней и среднетяжелой формой течения внебольничной пневмонии (группа Г2): базовая ПВЛ приводила к среднему показателю временной нетрудоспособности в 23,7 дня, а при включении в ПВЛ препарата Деринат® – 18,6 дня. Таким образом, добавление препарата Деринат® пациентам с внебольничной пневмонией на этапе восстановительного лечения позволяет сократить сроки временной нетрудоспособности. В ходе проведенного исследования отмены препарата, отказа пациентов, случаев возникновения нежелательных реакций или побочного действия от применения препарата Деринат®, раствор 15 мг/мл, установлено не было. Выводы и обсуждение Использование программного подхода в восстановительном лечении пациентов с внебольничной COVID-19ассоциированной пневмонией (уточненной или подозреваемой) различной степени тяжести, основанного на свое-временном и адекватном принципе оказания медицинской помощи населению, способствует сохранению здоровья и повышению качества жизни пациентов, перенесших COVID-19. Включение препарата Деринат®, раствор 15 мг/мл, в медикаментозную поддержку базовых ПВЛ для пациентов в условиях амбулаторно-поликлинических медицинских организаций привело к улучшению результатов восстановительного лечения по сравнению с базовыми ПВЛ: • качество жизни пациентов при легкой степени пневмонии повысилось на 33,2%, а при средней и среднетяжелой степени – на 41,2%; • показатели ФВД при легкой степени улучшились и восстановились до нормальных значений у 16 пациентов, а при средней и среднетяжелой формах – у 19 пациентов, что соответственно на 20% и 27% больше; • общая площадь локусов УЗ-признаков участков поражения легочной ткани у пациентов с легкой степенью уменьшилась на 18,4%, а при средней и среднетяжелой степени – на 54,5%; • сроки временной нетрудоспособности пациентов при легкой степени пневмонии сократились на 4,6 дня, а при средней и среднетяжелой – на 5,1 дня. Особо стоит обратить внимание на эффект прогрессивного восстановления морфологических структур легочной ткани. Триггером этого «регенераторного эффекта» стал препарат Деринат®, включенный в этап медикаментозной поддержки ПВЛ для пациентов с внебольничной COVID-19ассоциированной пневмонией. Полученный результат является основой для компенсаторной реакции по восстановлению газообмена в легких и повышению сатурации кислорода в циркулирующей крови пациента. Все это существенно сни78

жает риски гипоксических поражений и дисфункции в организме человека, риски прогноза и степени инвалидизации. Представленные ПВЛ, апробированные в амбулаторнополиклинических медицинских учреждениях, могут полноценно применяться и в условиях санаторно-курортной реабилитации фтизиопульмонологических санаториев, а также санаториев общего типа [23], что существенно повысит общее качество оказания медицинской помощи не только на этапах лечения, но и реабилитации.  Литература/References 1. Зуйкова А. А., Красноруцкая О. Н., Котова Ю. А. с соавт. Эффективность включения дезоксирибонуклеата натрия на стадии медикаментозного долечивания пациентов с внебольничной пневмонией // Лечащий Врач. 2020. № 6. С. 80-84.

[Zuykova A. A., Krasnorutskaya O. N., Kotova YU. A. s soavt. Effektivnost' vklyucheniya dezoksiribonukleata natriya na stadii medikamentoznogo dolechivaniya patsiyentov s vnebol'nichnoy pnevmoniyey [The effectiveness of the inclusion of sodium deoxyribonucleate at the stage of drug follow-up treatment of patients with community-acquired pneumonia] The Lechaschi Vrach Journal. 2020. № 6. Pp. 80-84.]

2. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 9 (26.10.2020). МЗ РФ. 236 с.

[Profilaktika, diagnostika i lecheniye novoy koronavirusnoy infektsii (COVID-19). Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii. [Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19).

Temporary guidelines.] Versiya 9 (26.10.2020). MZ RF. 236 p.]

3. Bartlo P., Bauer N. Pulmonary Rehabilitation Post-Acute Care for Covid-19 (PACER) / Available at: https://youtu.be/XjY_7O3Qpd8_ accessed 11.05.2020.

4. Konig M. F., Powell M., Staedtke V., Bai R.-Y. at al. Preventing cytokine storm syndrome in COVID-19 using α-1 adrenergic receptor antagonists // J Clin Invest. 2020; 130 (7): 3345-3347. https://doi. org/10.1172/JCI139642.

5. Патологическая анатомия легких при COVID-19. Атлас / Под ред. О. В. Зайратьянца. Рязань: издательство ГУП Рязанская областная типография, 2020. 52 с., 62 ил.

[Patologicheskaya anatomiya legkikh pri COVID-19. Atlas [Pathological anatomy of the lungs in COVID-19. Atlas] Pod red. O. V. Zayrat'yantsa.

Ryazan': izdatel'stvo GUP Ryazanskaya oblastnaya tipografiya, 2020.

52 p., 62 il.]

6. Зайцев А. А., Чернов С. А., Крюков Е. В. с соавт. Практический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре (предварительные итоги и рекомендации) // Лечащий Врач. 2020. № 6. С. 74-79.

[Zaytsev A. A., Chernov S. A., Kryukov Ye. V. s soavt. Prakticheskiy opyt vedeniya patsiyentov s novoy koronavirusnoy infektsiyey COVID-19 v statsionare (predvaritel'nyye itogi i rekomendatsii) [Practical experience in managing patients with a new coronavirus infection COVID-19 in a hospital (preliminary results and recommendations)] The Lechaschi Vrach Journal. 2020. № 6. Pp. 74-79.]

7. Woods D. R., José R. J.Current and emerging evidence for immunomodulatory therapy in community-acquired pneumonia // Ann Res Hosp. 2017; 1: 33. DOI: 10.21037/arh.2017.08.01.

8. Simpson R., Robinson L. Rehabilitation following critical illness in people with COVID-19 infection [published online ahead of print, 2020 Apr 10] // Am J Phys Med Rehabil. 2020; 10.1097. PHM.0000000000001443.

9. Письмо Министерства здравоохранения РФ и Федерального фонда обязательного медицинского страхования от 12 декабря 2019 г. № 11-7/№/2-11779, 17033/26-2/и «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования». ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Клинические исследования

[Pis'mo Ministerstva zdravookhraneniya RF i Federal'nogo fonda obyazatel'nogo meditsinskogo strakhovaniya ot 12 dekabrya 2019 g. № 11-7/№/2-11779, 17033/26-2/i «O metodicheskikh rekomendatsiyakh po sposobam oplaty meditsinskoy pomoshchi za schet sredstv obyazatel'nogo meditsinskogo strakhovaniya». [Letter of the Ministry of Health of the Russian Federation and the Federal Mandatory Medical Insurance Fund of December 12, 2019 No. 11-7/No./2-11779, 17033/262/i «On methodological recommendations on methods of paying for medical care at the expense of compulsory medical insurance funds»]] 10. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Козлов Р. С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2010. 84 с.

[Chuchalin A. G., Sinopal'nikov A. I., Kozlov R. S. i dr. Vnebol'nichnaya pnevmoniya u vzroslykh: prakticheskiye rekomendatsii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike. Posobiye dlya vrachey. [Community-acquired pneumonia in adults: practical recommendations for diagnosis, treatment and prevention. A guide for doctors.] M., 2010. 84 p.]

11. Гвозденко Т. А., Черпак Н. А., Волкова М. В., Белик Л. А. Социальноэкономические аспекты восстановительного лечения больных респираторной патологией / Труды НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения. Владивосток: ДВФУ, 2014. С. 6-18.

[Gvozdenko T. A., Cherpak N. A., Volkova M. V., Belik L. A. Sotsial'noekonomicheskiye aspekty vosstanovitel'nogo lecheniya bol'nykh respiratornoy patologiyey [Socio-economic aspects of rehabilitation treatment for patients with respiratory pathology] Trudy NII meditsinskoy klimatologii i vosstanovitel'nogo lecheniya. Vladivostok: DVFU, 2014.

Pp. 6-18.]

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

12. Зуйкова А.А., Красноруцкая О. Н., Бугримов Д. Ю. Эффективность применения программ восстановительного лечения пациентов с COVID-19 / Сборник трудов XXX Национального конгресса по болезням органов дыхания. М.: 2020. С. 54.

[Zuykova A.A., Krasnorutskaya O. N., Bugrimov D. YU. Effektivnost' primeneniya programm vosstanovitel'nogo lecheniya patsiyentov s COVID-19 [The effectiveness of the use of rehabilitation treatment programs for patients with COVID-19] Sbornik trudov XXX Natsional'nogo kongressa po boleznyam organov dykhaniya. M.: 2020. P. 54.]

13. Минаева Н. В., Сюткина Я. А. Сравнительный анализ тактики ведения периода реабилитации после внебольничной пневмонии у детей // Пермский медицинский журнал. 2014. № 4 (т. 32). С. 39–44.

[Minayeva N. V., Syutkina Ya. A. Sravnitel'nyy analiz taktiki vedeniya perioda reabilitatsii posle vnebol'nichnoy pnevmonii u detey [Comparative analysis of the tactics of the rehabilitation period after community-acquired pneumonia of children] Permskiy meditsinskiy zhurnal. 2014. № 4 (t. 32). Pp. 39–44.]

14. Медицинская реабилитация при новой короновирусной инфекции (COVID 19). Временные методические рекомендации. Версия 1 (21.05.2020 г.). Союз реабилитологов России. 103 с.

[Meditsinskaya reabilitatsiya pri novoy koronovirusnoy infektsii (COVID 19). Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii. Versiya 1 (21.05.2020 g.). [Medical rehabilitation for new coronavirus infection (COVID 19). Temporary guidelines. Version 1 (May 21, 2020).] Soyuz reabilitologov Rossii. 103 p.] Полный список литературы смотрите на нашем сайте https://www.lvrach.ru/

79

Событие

Комплексная терапия пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей И. В. Ковалева1 Н. Д. Фоменко Журнал «Лечащий Врач», Москва, Россия Резюме. В статье представлен обзор симпозиума по комплексной терапии пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей, состоявшегося 29 октября 2020 г. при поддержке компании «Материя Медика Холдинг» в рамках XXX Национального конгресса по болезням органов дыхания, который прошел с 27 по 30 октября в формате онлайн при поддержке Российского респираторного общества и Министерства здравоохранения РФ. Целью симпозиума было ознакомить терапевтов, врачей общей практики, пульмонологов и инфекционистов с возможными способами ведения пациентов с заболеваниями дыхательных путей, вызванными респираторными инфекциями, а также с результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ) по ведению пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Сопредседателями симпозиума и основными докладчиками выступили три ведущих специалиста в данной области – профессора А. А. Зайцев (Москва), Р. Ф. Хамитов (Казань) и А. А. Визель (Казань). На симпозиуме были представлены результаты РКИ, доказывающие эффективность противовирусного и иммуностимулирующего препарата при гриппе и других ОРВИ вне зависимости от сроков начатой терапии, его благоприятный профиль безопасности, а также свойство снижать необходимость в применении жаропонижающих средств и способствовать профилактике бактериальных осложнений. Данные другого РКИ демонстрируют способность комплексного противокашлевого препарата уменьшать кашель и снижать его тяжесть при ХОБЛ, уменьшая влияние ХОБЛ на жизнь пациентов. Ключевые слова: кашель, противокашлевая терапия, ОРВИ, грипп, коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, интерфероновый ответ, ХОБЛ. Для цитирования: Ковалева И. В., Фоменко Н. Д. Комплексная терапия пациентов с респираторными инфекциями и заболеваниями дыхательных путей // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 80-84. DOI: 10.26295/OS.2020.21.59.015

Complex therapy for patients with respiratory infections and respiratory diseases I. V. Kovaleva1, N. D. Fomenko The Lechaschy Vrach Journal, Moscow, Russia Abstract. The article provides an overview of the symposium on the complex therapy of patients with respiratory infections and diseases of the respiratory tract, held on October 29, 2020 with the support of Materia Medica Holding as part of the XXX National Congress on Respiratory Diseases, which was held from October 27 to 30 online with the support of the Russian Respiratory Society and the Ministry of Health of the Russian Federation. The aim of the symposium was to familiarize physicians, general practitioners, pulmonologists and infectious disease specialists with possible ways of managing patients with respiratory diseases caused by respiratory infections, as well as with the results of randomized clinical trials (RCTs) on the management of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The co-chairs of the symposium and keynote speakers were three leading experts in this field – professors A. A. Zaitsev (Moscow), R. F. Khamitov (Kazan) and A. A. Wiesel (Kazan). At the symposium, the results of RCTs were presented, proving the effectiveness of antiviral and immune stimulating drug in influenza and other acute respiratory viral infections, regardless of the timing of the therapy started, its favorable safety profile, as well as the ability to reduce the need for antipyretic drugs and help prevent bacterial complications. Data from another RCT demonstrate the ability of antitussive drug to reduce cough and reduce its severity in COPD, reducing the impact of COPD on patients' lives.

Keywords: cough, antitussive therapy, ARVI, influenza, coronavirus infection, COVID-19, SARS-CoV-2, interferon response, COPD. For citation: Kovaleva I. V., Fomenko N. D. Complex therapy for patients with respiratory infections and respiratory diseases // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 80-84. DOI: 10.26295/OS.2020.21.59.015

C

докладом под названием «Подходы к лечению кашля при респираторных инфекциях» перед аудиторией выступил главный пульмонолог МО РФ, полковник медицинской службы ФГКУ «Главный клинический госпиталь им. акад. Н. Н. Бурденко», д.м.н. А. А. Зайцев. Андрей Алексеевич напомнил слушателям, что 1Контактная

80

информация: pract@osp.ru

кашель – это самый частый симптом при обращении к врачу первичного звена (в среднем с данной жалобой приходит каждый пятый пациент), но не самый простой для диагностики, в связи с чем предложил обратиться к существующим на сегодняшний день классификациям кашля (табл. 1). Остановился эксперт и на трех основных проблемах ведения пациента с кашлем – неоправданно широком применении антибиотиков у больных с «острым» кашлем, нерациональЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Событие

Таблица1 Классификация кашля По длительности

По типичным характеристикам

Острый

По продолжительности До 3 недель

Подострый (постинфекционный)

3–8 недель

Хронический

Более 8 недель По характеру

Сухой (непродуктивный) Не сопровождается выделением мокроты Чаще всего поражены верхние дыхательные пути

По интенсивности Покашливание Легкий Сильный По длительности кашлевого акта Эпизодический Кратковременный Постоянный

Острый – до 3 недель: ОРВИ, тромбоэмболия легочной артерии, сердечная астма, пневмоторакс, коклюш, аспирация инородного тела Хронический – больше 8 недель: хронические заболевания ЛОР-органов, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, интерстициальные болезни легких, объемные процессы в средостении, новообразования, прием ИАПФ, амиодарона, невротический (психогенный кашель)

Влажный (продуктивный) Сопровождается выделением мокроты Чаще всего поражены нижние дыхательные пути

По разновидности Истинный Ложный (заболевания ЛОР-органов) Неэффективный: вязкая мокрота; выраженная бронхиальная обструкция

Острый – до 3 недель: острый бронхит, обострение хронического бронхита или ХОБЛ, пневмония Хронический – больше 8 недель: хронический бронхит, ХОБЛ, бронхиальная астма, бронхоэктазы, муковисцидоз, новообразования, туберкулез, сердечная недостаточность

ной противокашлевой и мукоактивной терапии и отсутствии алгоритмов/протоколов ведения больных с «хроническим» кашлем в амбулаторной практике. «Если мы говорим о том, что каждый пятый на приеме – это пациент с остро возникшим кашлем, то каждый третий из этого числа просит выписать ему антибиотик, – продолжил докладчик. – При том, что назначение антибиотиков в данном случае не показано, ведь острые "первично вирусные" заболевания респираторного тракта (трахеит, тонзиллит, фарингит, ринит, синусит, ларингит и бронхит) по определению вызваны респираторными вирусами, а значит, не лечатся антибактериальными препаратами. Это известно любому студенту-медику, но тогда почему схема лечения пациента с новой коронавирусной инфекцией на сегодняшний день выглядит так: азитромицин (1-4 день заболевания) и цефтриаксон, левофлоксацин (5-12 день заболевания)?» А. А. Зайцев комментирует: «Коллеги! Зачем назначать эти препараты?! Патологический процесс обусловлен вирусной инфекцией. Назначение антибиотиков в этой ситуации никоим образом не поможет переломить течение болезни, нужно назначать абсолютно другие препараты. Антибактериальная терапия при ОРВИ нецелесообразна, неэффективна и сопровождается целым рядом негативных последствий. Остро возникший кашель – это не повод для назначения антибиотиков!» О том же говорится и в Рекомендациях Немецкого респираторного общества по диагностике и лечению острого, подострого и хронического кашля у взрослых (2019 г.): «Больным с острым кашлем, без коморбидной патологии, не следует начинать лечение с антибактериальных препаратов». Для рационального выбора противокашлевого препарата при ОРВИ, по мнению эксперта, необходимо оценить продуктивность кашля (характер, цвет и вязкость мокроты, слизистая она или гнойная и др.), а также его интенсивность и степень влияния на состояние пациента (вызывает ли утомление и болевой синдром, нарушает ли сон и др.). Это позволит подобрать больному правильный препарат (табл. 2). Противокашлевые препараты не рекомендуется назначать пациентам с острым кашлем, а также для подавления ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

продуктивного кашля: это может спровоцировать застой мокроты в дыхательных путях и способствовать развитию инфекционных осложнений, предупредил эксперт. В клинических ситуациях, когда кашель значительно ухудшает качество жизни больного (болевой синдром, нарушение сна) применение противокашлевых препаратов может быть востребованным и оправданным. Так, например, кодеин используется в тех редких случаях, когда пациенту совсем нельзя кашлять. Это больные с кровохарканьем, для которых кашель губителен из-за существующего риска спровоцировать кровотечение из дыхательных путей. Если для облегчения сухого, непродуктивного кашля назначались подавляющие его препараты, важно, как уже говорилось, не пропустить тот момент, когда начнет образовываться мокрота и пациенту понадобятся препараты не ПРОТИВ, а ДЛЯ кашля, то есть мукоактивные средства. А есть ли такие противокашлевые препараты, которые можно назначить больному с первого дня ОРВИ, пока кашель сухой, и продолжить их прием, когда он станет влажным? Да, такой препарат существует, это Ренгалин, который оказывает регулирующее действие на центральные и периферические

Таблица 2 Противокашлевые средства при ОРВИ Препараты для кашля

Мукоактивные средства Муколитики Мукокинетики Мукорегуляторы

Препараты от кашля Центрального действия

Собственно противокашлевые средства Опиоидные: кодеин Неопиоидные: бутамират (Синекод), глауцин

Периферического действия

Преноксдиазин (Либексин) Леводропропизин

Комбинированные средства

Кодеин + терпингидрат Бутамират + гвайфенезин (стоптуссин)

Препараты других групп

Ренгалин 81

Событие

звенья кашлевого рефлекса и не требует отмены в случае перехода сухого непродуктивного кашля в продуктивный. Андрей Алексеевич сообщил, что многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование подтвердило эффективность и безопасность применения Ренгалина для лечения кашля при ОРВИ у взрослых пациентов. Препарат также хорошо зарекомендовал себя при лечении постинфекционного кашля (простуда прошла, но кашель остался). Благодаря противокашлевому, бронхолитическому и противовоспалительному действию Ренгалин позволяет независимо от характера кашля добиваться более выраженных терапевтических эффектов в более короткие сроки без развития нежелательных явлений (НЯ) и рекомендован для улучшения качества жизни пациентов, подчеркнул докладчик. Возвращаясь к вопросу о лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19, профессор Зайцев напомнил коллегам ее симптомы: лихорадка (99% случаев), кашель (у 59% пациентов непродуктивный), миалгия (35%), диспноэ (31%), аносмия (30%). Инкубационный период в среднем составляет 2-5 дней, возможна диарея, на начальной стадии специфических симптомов нет, но бывает одышка и чувство нехватки воздуха. Кодеин-содержащие препараты, по мнению эксперта, при COVID-19 противопоказаны, поскольку они влияют на дыхательный центр. А назначение противокашлевых препаратов из группы неопиоидных вполне оправданно и возможно в сочетании с Ренгалином. Возможности управления воспалительной реакцией при респираторных инфекциях Данной теме посвятил свое выступление заведующий кафедрой внутренних болезней Казанского государственного медицинского университета, заслуженный врач Республики Татарстан, профессор Р. Ф. Хамитов. Он выразил обеспокоенность тем, что на протяжении последних 20 лет происходит увеличение числа заболеваний органов дыхания за счет острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ), которые занимают 90% среди всей острой респираторной патологии. Ежегодно в мире регистрируется 1 млрд больных ОРВИ и фиксируется от 3 до 5 млрд случаев тяжелого течения данных инфекций. В среднем за год взрослый болеет ими не реже 1-3 раз, а ребенок – 4-10 раз в год. Подсчитано, что из 60 прожитых лет человек страдает острыми респираторными инфекциями в среднем на протяжении 6 лет! Медико-социальное значение инфекций дыхательных путей, по мнению Рустэма Фидагиевича, нельзя недооценивать. Менее чем треть всех случаев подобных инфекций проходит через медработников (в первую очередь амбулаторно-поликлинической сети), что составляет более 10% всех визитов в кабинет врача первичного звена. На лечение респираторных инфекций в целом приходится половина амбулаторного и треть стационарного применения антибиотиков. Прямые медицинские расходы на лечение респираторных инфекций в одних только США ежегодно составляют около 15 млрд долларов при косвенных затратах в 9 млрд. «Мы привыкли рассматривать респираторные вирусные инфекции как сезонные, и многие из нас ждали снижения заболеваемости новой коронавирусной инфекцией с апреля или мая, но, к сожалению, эта инфекция совершенно новая, она протекает по своим законам и на сегодняшний день мы имеем рост заболеваемости. В этой связи стоит отметить, что некоторые ОРВИ и ранее демонстрировали нам свою круглогодичность», – заявил эксперт.

82

Таблица 3 Основные стадии патогенеза ОРВИ Адгезия и внедрение возбудителя в клетки эпителия дыхательных путей и его репродукция Формирование интоксикационного синдрома и токсикоаллергических реакций Развитие воспалительного процесса в дыхательной системе Обратное развитие инфекционного процесса, формирование иммунитета

В России пандемия началась лишь весной и продолжилась осенью, когда обычно происходит сезонный подъем заболеваемости ОРВИ. Как же соотносятся между собой COVID-19 и другие ОРВИ, столкнувшиеся в один сезон? Уже сейчас на этот счет получены интересные данные. Исследовано более 16 000 пациентов на коронавирусную инфекцию методом ПЦР и 2049 образцов на выявление респираторного синцитиального вируса (РСВ) и вируса гриппа. Получена высокая частота выявления SARS-CoV-2 (54,8%) и очень низкие показатели коинфекции с другими патогенами: у пациентов, положительных по SARS-CoV-2, она составила всего лишь 2,99%. Коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2, оказались наиболее распространенными сопутствующими респираторными вирусами, обнаруженными в образцах от COVID-19 положительных пациентов. Среди COVID-19 негативных пациентов другие вирусные коинфекции в течение исследуемого периода выявлялись значительно чаще (13,1%). Это были риновирусы/энтеровирусы, вирусы гриппа и коронавирус NL63. Авторы исследования не получили данных, позволяющих утверждать, что вирусное коинфицирование у COVID-19 положительных пациентов способствует более тяжелому течению заболевания, а также более частому поражению легких и росту числа госпитализаций. Возможно, одной из причин, по которым у больных COVID-19 частота других вирусных коинфекций намного ниже, является конкурентное преимущество SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами. Рустэм Фидагиевич напомнил коллегам принципы терапии ОРВИ: Этиотропная направлена против возбудителя заболевания. Патогенетическая – на борьбу с воспалением, индуцированным вирусом, а также с сосудистыми, циркуляторными и органными нарушениями. Симптоматическая предполагает назначение жаропонижающих (парацетамол, ибупрофен), противокашлевых и прочих средств. Антибактериальная терапия показана при бактериальных осложнениях (острый средний отит, гнойный синусит, бронхит с гнойной мокротой, пневмония, эпиглотит). Эксперт остановился и на описании противовирусных препаратов (табл. 3), причем начал с осельтамивира – ингибитора нейраминидазы, разработанного специально для лечения гриппа. Препарат останавливает репликацию вируса гриппа и быстро подавляет его распространение в организме, снижая тяжесть симптомов, частоту вторичных осложнений и длительность заболевания. Осельтамивир рекомендован ВОЗ для лечения гриппа в случае развития пандемии, включен в стандарты МЗ РФ по лечению гриппа и пневмонии тяжелой степени (гриппозной этиологии). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Событие

Еще один препарат – высокоселективный ингибитор нейраминидазы занамивир также эффективен для лечения и профилактики гриппа А и В. Его особенность в том, что занамивир применяется только для ингаляционного введения в дыхательные пути с использованием прилагаемого ингалятора. Характер течения инфекционного процесса при ОРВИ, подчеркнул профессор Хамитов, определяется сложной системой защитно-приспособительных реакций макроорганизма, направленных на ограничение репродукции вирусов и их элиминацию (табл. 3). Воспалительный процесс в дыхательных путях при ОРВИ имеет свои маркеры: преобладание нейтрофилов над лимфоцитами, повышение С-реактивного белка, СОЭ, α-1 и α-2 глобулиновых фракций сыворотки крови. Отмечается повышение ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и других цитокинов воспаления. В период пан демии в России наши врачи полу чи ли Временные методические рекомендации (лекарственная терапия ОРВИ в период эпидемии COVID-19), напомнил докладчик. А основной документ, по которому мы работаем с пациентами для лечения коронавирусной инфекции, – это Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции» (версия № 9 от 26 октября 2020 г.) Министерства здравоохранения РФ, где на 43-й странице написано следующее: «Принимая во внимание сходство клинической картины легких форм COVID-19 с клинической картиной сезонных ОРВИ, до подтверждения этиологического диагноза в схемы терапии следует включать препараты, рекомендуемые для лечения сезонных ОРВИ, такие как интраназальные формы интерферона α, препараты индукторов интерферона, а так же противовирусные препараты с широким спектром активности…» В этой связи необходимо коснуться проблемы интерферонового (ИФН) ответа при респираторной вирусной инфекции. Все вирусы представляют собой внутрик леточные патогены и являются индукторами ИФН-ответа. Система врожденного иммунитета распознает вирусную инфекцию, что ведет к индукции цитокинового ответа и прежде всего ИФН I, II и III типов. Защитная функция ИФН обусловлена двумя основными факторами: способностью индуцировать синтез множества противовирусных белков в зараженных клетках и тех, что их окружают; иммуномодулирующими функциями: влиянием на миграцию и активацию клеток врожденного иммунитета, определением развития специфического В- и Т-клеточного иммунного ответа. При благоприятном течении инфекции начинают активироваться гены, которые ограничивают да льнейшу ю

Таблица 4 Цитокины – маркеры тяжести течения гриппа Тяжелое течение гриппа Повышение ФНО-, ИЛ-6, Ил-8, ИЛ-15, ИЛ-18, ИФН-γ Снижение продукции ИЛ-2 и ИФН-γ Благоприятное течение гриппа (без осложнений) Острый период

Повышение ИЛ-6, ИНФ- и ИНФ-γ

Ранний период реконвалесценции

Уменьшение концентрации ИЛ-6 и ИФН-γ с сохранением стабильно высокого уровня ИНФ-γ

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Таблица 5 Эргоферон: механизм действия Технологически обработанные антитела к ИФН-γ -> регулируют функциональную активность и продукцию эндогенных интерферонов Технологически обработанные антитела к CD4 -> регулируют функциональную активность CD4 рецептора, способствуя: повышению функциональной активности CD4 лимфоцитов; нормализации иммунорегуляторного индекса CD4/CD8; нормализации субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) Технологически обработанные к гистамину -> модифицируют гистаминзависимую активацию периферических и центральных Н1-рецепторов, способствуя: уменьшению проницаемости сосудов; снижению агрегации тромбоцитов и реакции на контакт с аллергеном; подавлению высвобождения гистамина из базофилов и тучных клеток; оптимизации продукции лейкотриенов

активацию провоспалительных цитокинов, и происходит постепенное выздоровление. При неблагоприятном сценарии происходит дальнейшая генерализация воспаления – то, что сейчас называют цитокиновым штормом (табл. 4). Восстановлению цитокинового статуса может способствовать прием препарата Эргоферон, механизм действия которого описан в табл. 5. Обладая противовирусной активностью, Эргоферон повышает продукцию ИФН-α и γ и усиливает чувствительность рецепторов к ИФН-γ. Синергичное влияние на систему ИФН и систему СD4 клеток также усиливает противовирусную активность препарата. А его противовоспалительное и антигистаминное действие осуществляется за счет способности оказывать регулирующее влияние на гистамин-зависимые реакции, что уменьшает выраженность и продолжительность отека слизистых, бронхоспазма и кашля. Эргоферон поддерживает иммунитет в период реконвалесценции после ОРВИ. К моменту клинического выздоровления у пациентов, принимавших Эргоферон, показатели индуцированных ИФН превышали аналогичные показатели в группе контроля в 2 раза, где отмечалось истощение системы эндогенного ИФН. Эргоферон оказывает модулирующее действие на систему ИФН, демонстрируя повышение индуцированной продукции ИФН-γ в случае исходно низких значений, равно как и отсутствие значимого влияния на продукцию ИФН-γ в случае исходно высоких значений. Противовирусная активность Эргоферона, направленная на удаление вирусов, сопровождается противовоспалительным действием, о чем свидетельствует статистически значимое снижение уровня маркеров воспаления. При сравнении Эргоферона и Осельтамивира при гриппе эффективность обоих препаратов оказалась сопоставима. В проведенных двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) Эргоферон продемонстрировал эффективность при ОРВИ, включая грипп у взрослых и детей с 6 месяцев жизни. На основании многочисленных клинических исследований препарата проведен обобщенный анализ клинической эффективности и безопасности Эргоферона при гриппе и ОРВИ, включающий данные 1441 участника. Согласно результатам данного анализа, препарат значимо сокращает длительность основных клинических симптомов при ОРВИ, способствует более легкому течению 83

Событие

заболевания и значительно снижает риск осложнений, требующих назначения антибактериальной терапии. Также отмечены хорошая переносимость препарата и его безопасность. На основании результатов проведенных РКИ: 1. Доказана эффективность Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа.

2. Лечение Эргофероном способствует более быстрому выздоровлению от ОРВИ и более легкому течению заболевания.

3. Необходимость применения жаропонижающих препаратов значительно ниже, начиная с первого дня терапии.

4. Применение Эргоферона способствует профилактике бактериальных осложнений.

5. Эргоферон имеет благоприятный профиль безопасности. По мнению Рустэма Фидагиевича, Эргоферон одинаково эффективен при гриппе и других ОРВИ вне зависимости от сроков начатой терапии и может с успехом использоваться в клинической практике. Лечение пациентов с ХОБЛ. Результаты РКИ В конце симпозиума заведующий кафедрой фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета профессор Александр Андреевич Визель представил доклад о результатах многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ для оценки эффективности и безопасности препарата Ренгалин в лечении кашля у пациентов с хроничекой обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). РКИ проводилось на базе 18 научных центров, в том числе КГБУЗ ККБ г. Барнаула, КГБУЗ ГКБ № 5, НУЗ Дорожная КБ на станции Челябинск ОАО РЖД и др. Для участия в исследовании были отобраны 238 человек в возрасте от 58 лет до 71 года. Из них 121 человек из группы Ренгалина получал данный препарат по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 4 недель. Оставшиеся 117 человек вошли в группу плацебо, которые принимали по схеме приема Ренгалина также в течение 4 недель. Александр Андреевич подчеркнул особую важность принципов отбора пациентов и подробно остановился на этом вопросе. В исследование включались пациенты с диагнозом ХОБЛ, установленным не менее чем за год до начала РКИ, стабильным течением заболевания (не менее 6 недель без прогрессирования). Степень бронхиальной обструкции могла быть легкой, умеренной или тяжелой ( ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7; постбронходилатационный ОФВ1 ≥ 30% от должного значения), интенсивность кашля по Шкале тяжести кашля (ШТК) должна была составлять ≥ 2 баллов плюс больной должен был получать стабильную дозу препаратов базовой терапии в течение предшествующих 4 недель. От пациентов фертильного возраста обоих полов требовалось использование контрацепции во время исследования. Все участники РКИ подписывали информационный листок пациента (форма информированного согласия). Докладчик рассказал и о критериях исключения из РКИ. В исследование не включали пациентов с ранее диагностированными внутри- и внеторакальными причинами кашля, обострением ХОБЛ, ОРВИ, кашлем, связанным с приемом пищи, крайне тяжелой степенью нарушения бронхиальной проходимости, изменением базовой медикаментозной терапии (в течение предшествующих 4 недель) и другими патологиями. Профессор Визель подчеркнул, что наряду с критериями отбора пациентов крайне важными были и критерии оценки результатов РКИ. Главным критерием был процент пациентов с положительным ответом на лечение, то есть снижением 84

суммарного балла по ШТК на 1 балл и более по сравнению с исходным состоянием. Александр Андреевич перечислил и вторичные критерии оценки через 4 недели лечения: Процент пациентов со снижением тяжести кашля на 50% (по данным ШТК). Выраженность клинических симптомов ХОБЛ (по данным опросника САТ – тест оценки ХОБЛ). Процент пациентов без обострения. Обострение ХОБЛ определяется как острое событие с ухудшением состояния в течение 2-3 дней и более. Имеется в виду интенсификация симптомов респираторных заболеваний за пределами их регулярных ежедневных колебаний, которая требует дополнения ранее предписанного базового лечения антибактериальными средствами, системными кортикостероидами и/или экстренной терапией (вызов скорой помощи), либо госпитализацией при обострении ХОБЛ, а также назначением препарата для облегчения симптомов бронхиальной обструкции (сальбутамол). Обострение ХОБЛ регистрировалось как неблагоприятное событие. Обострения, зарегистрированные в течение первой недели участия пациента в исследовании, не рассматривали в качестве критерия неэффективности терапии. Эксперт озву чил главный вывод, который следует из результатов РКИ: «Ренгалин уменьшает кашель при ХОБЛ и снижает его тяжесть, а значит, это эффективный препарат для лечения кашля при ХОБЛ. Крайне важным представляется и тот факт, что Ренгалин уменьшает влияние ХОБЛ на жизнь пациентов». В целом же полученные данные позволили сделать следующие выводы: 1. Препарат Ренгалин является эффективным и безопасным средством для лечения кашля у пациентов с ХОБЛ.

2. Прием Ренгалина в дополнение к базисной терапии ХОБЛ в течение 4 недель приводит к уменьшению тяжести кашля у значимого большего процента пациентов по сравнению с плацебо плюс базисная терапия.

3. Положительный ответ на лечение Ренгалином у пациентов с исходно частым кашлем, снижающим их дневную активность и/или нарушающим ночной сон, получен в 85,7% случаев.

4. Двукратное уменьшение тяжести кашля у пациентов с ХОБЛ отмечено более чем в 40% случаев.

5. Прием Ренгалина в дополнение к базисной терапии в течение 4 недель значимо снижает выраженность влияния ХОБЛ на жизнь пациентов по сравнению с плацебо плюс базисная терапия.

6. Препарат Ренгалин не оказывает влияния на показатели жизненно важных функций пациентов, в том числе на частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, систолическое и диастолическое артериальное давление.

7. Частота нежелательных явлений на фоне лечения Ренгалином не отличается от таковой на фоне плацебо-терапии.

8. Безопасность препарата Ренгалин подтверждена отсутствием зарегистрированных нежелательных явлений, имеющих достоверную связь с исследуемой терапией.

9. Не выявлено случаев негативного взаимодействия препарата Ренгалин с лекарственными средствами, применявшимися в качестве сопутствующей терапии, в том числе препаратами базисной терапии ХОБЛ.

10. Пациенты с ХОБЛ хорошо переносят препарат Ренгалин и демонстрируют высокий уровень приверженности к терапии.  ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

ЭКГ клиницистам

Реальные основания мифов про изменения миокарда: очаговые и диффузные Мы продолжаем публикацию серии статей «ЭКГ для интерниста». Ведет ее С. И. Баргер, к.м.н., врач функциональной диагностики, автор нескольких книг по интерпретации ЭКГ и по совместительству бессменный администратор группы proЭКГ в соцсети Facebook. ЭКГ-заключениях, оформленных специалистами функциональной диагностики, обязательно встретятся «очаговые» или «диффузные» изменения. Но, странное дело, этих терминов, понятий не встретить в международных и национальных рекомендациях. Да и в руководствах, написанных мэтрами, – вскользь об очаговых изменениях у М. С. Кушаковского и об «изменениях» (по контексту – диффузных) у М. И. Кечкера. Складывается достаточно странная ситуация, не так ли? Написал я в заключении «очаговые изменения миокарда рубцового характера», после чего начальник отделения попросил меня не употреблять эту фразу, ибо, прочитав про очаговость, клиницисты сразу же предполагают инфаркт. Действительно, самое грозное проявление острых очаговых изменений – это формирование патологического Q или QS, при этом об остроте патологического процесса судят по изменениям (элевация или депрессия) сегмента ST. Патологические Q и QS наблюдаются как проявление рубцовых послеинфарктных изменений, а также при некоторых поворотах и ротациях сердца. Во всех случаях, когда можно определить электрофизиологическую природу паттерна и/или топику процесса, можно вести речь об очаговых изменениях миокарда. Получается, что под это определение попадают экстрасистолия и парасистолия, выскальзывающие эктопические сокращения, заместительные ритмы и пароксизмальные тахикардии, нарушения проводимости в системе Гиса–Пуркинье. Однако указание на конкретный электрофизиологический механизм нарушения ритма и/или проводимости является вполне достаточным в заключении и без упоминания об очаговом характере процесса.

В

Рис. 1. Диффузные изменения миокарда ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

В отношении изменений сегмента ST, т. е. его элевации или депрессии, диагностический поиск сложнее и глубже. Такие изменения могут быть обусловлены состоянием коронарного кровотока, воспалительным процессом в миокарде и перикарде, проявлением доброкачественного или злокачественного синдрома ранней реполяризации желудочков. «Болезней много, а зубец Т один» — это крылатое выражение врачей функциональной диагностики отражает глубину и сложность диагностики изменений зубца Т электрокардиограммы – кислородное голодание миокарда, нарушения электролитного баланса, неадекватность гормональных и гуморальных факторов регуляции. Специфичность изменений сегмента ST и зубца Т очень низкая, но ведь требуется эти изменения проанализировать, интерпретировать и затем описать в итоговом заключении. Всегда в медицине будет terra incognita, и заключение «диффузные изменения миокарда» имеет свое право на существование. И несомненно, что такое заключение врача функциональной диагностики обязательно потребует от коллегиклинициста продолжить диагностический поиск. Замечу, что среди диффузных изменений выделяют легкие, умеренные и выраженные. Выраженность изменений определяется количеством отведений ЭКГ, в которых изменения зубца Т регистрируются: одно-два, три-четыре или пять-шесть отведений. Диффузные изменения заключаются в регистрации нескольких паттернов – снижение амплитуды зубца Т вплоть до изоэлектричного Т, инверсия зубца Т в негативный Т, двухфазная (плюс-минус или минус-плюс) морфология зубца Т.

Рис. 2. Диффузные изменения миокарда

Рис. 3. Сочетание на одной ЭКГ очаговых и диффузных изменений миокарда 85

Интервью

Вирус гриппа: состояние проблемы во время пандемии COVID-19, новые разработки в области вакцинации, диагностики и лечения Резюме. Несмотря на активное обсуждение на всех уровнях пандемии COVID-19, из нашей действительности никуда не уходили сезонные инфекции, в частности вирус гриппа. Как отличается состояние этой проблемы в текущем сезоне от опыта предыдущих лет, об эффективности вакцин, а также новых методах экспресс-диагностики и актуальных разработках в терапии гриппа рассказывает глава НИИ гриппа имени А. А. Смородинцева, доктор медицинских наук Дмитрий Анатольевич Лиознов. Ключевые слова: грипп, сезонные инфекции, COVID-19, вакцинопрофилактика, терапия гриппа, балоксавир марбоксил.

Influenza: state-of-the-art and vaccination during COVID-19 pandemic Abstract. Despite the COVID-19 pandemic, seasonal infections, in particular the influenza virus, are still in our reality. We have discussed with Dmitry Lioznov, the acting head of Smorodintsev Research Institute of Influenza, how the pandemic has changed the influenza vaccination rates and state-of-the-art in of influenza diagnostic and therapeutic approaches.

Keywords: influenza, seasonal infections, COVID-19, vaccination, influenza treatment, baloxavir marboxil.

П ЛИОЗНОВ Дмитрий Анатольевич, и.о. директора НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева, д.м.н.

андемия коронавирусной инфекции своим появлением на время затмила все другие медицинские темы. Меж ду тем из нашей действительности никуда не уходили сезонные инфекции, в частности вирус гриппа. О гриппе в целом, а также о проблемах, возникших на фоне пандемии COVID19, мы поговорили с доктором медицинских наук Дмитрием Анатольевичем Лиозновым, и.о. директора НИИ гриппа имени А. А. Смородинцева.

Отличается ли вакцинация против гриппа в текущем «ковидном» сезоне от опыта предыдущих лет? Целевые показатели охвата вакцинации растут с каждым годом. В 2020 году была поставлена непростая задача привить не менее 60% населения. Сложность этой задачи отчасти обусловлена наличием людей, которые относятся к вакцинации с некоторым сомнением, избирательностью или с принципиальным отрицанием. В этом же году в обществе действительно произошла смена настроений, и значительная часть населения теперь рассматривает вакцинацию против сезонного гриппа как необходимое явление. В каком-то смысле COVID-19 сослужил хорошую службу для вакцинации? Да, люди ста ли больше задумываться об инфекциях и рисках, которые они несут. На информационной волне, касающейся и коронавирусной инфекции, и гриппа, многие скептики пересматривают свое отношение по этому вопросу и все-таки приходят на вакцинацию. Мы видим значительный интерес со стороны пожилых людей, в особенности к вакцинам против гриппа и пневмококковой инфекции. Также стоит отметить удобство процедуры – вакцинация проходит в один день. Насколько эффективны вакцины от гриппа?

86

В настоящее время эффективность вакцины от гриппа составляет примерно 40-60%. Конечно, мы не можем защитить всех, но половина привитого населения – это очень хороший результат. Производители вакцин против COVID-19 заявляют об эффективности выше 90%. При этом Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) было готово одобрить даже те, эффективность которых оказалась хотя бы на уровне 50%. Как относиться к такой разнице? В своих прогнозах FDA как раз таки опиралась на примерные значения эффективности противогриппозной вакцины. Результаты, которые приводят сегодня производители вакцин против коронавирусной инфекции, говорят о соотношении людей, у которых сформировался иммунный ответ, на основании исследований с краткосрочной перспективой. Но когда речь идет о вакцинных препаратах несезонного применения, т. е. рассчитанных на длительный срок, для точной оценки необходимо больше времени. Напрямую сравнивать эффективность вакцин от гриппа и COVID-19 пока рано. Все препараты показали свою эффективность, но длительность и напряженность иммунного ответа мы сможем оценить только в динамике. Каким образом производители вакцин заранее «находят» штамм, который будет представлять эпидемиологическую опасность в будущем? Как это работает? Тут нет никакой тайны. Это длительно отработанная система, которой занимается Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в рамках своей международной сети, в которой в том числе участвует и Россия. Все члены этой сети в течение года мониторируют возбудителей гриппа, циркулирующих на определенной территории. Возбудители выделяются у больных, и затем производится их оценка по антигенным характеристикам. Со всего мира эта информация поступает в ВОЗ, где проводится анализ доминирующих штаммов вируса гриппа. В феврале сотрудники ВОЗ предоставляют информацию для производителей вакцин в северном полушарии, где мы и находимся. Важно понимать, что в первую очередь ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

Интервью

оценка проводится на основании анализа вирусов гриппа в южном полушарии. На сегодняшний день прогноз делается в отношении 4 возбудителей – 2 вирусов гриппа A и 2 линий вируса гриппа B. Как часто прогноз может оказаться несостоятельным? Это происходит практически каждый год – в среднем выявляется один или два возбудителя, которые не соответствуют заявленным рекомендациям. Куда реже мы можем наблюдать полное соответствие. Какие тенденции существуют в разработке противогриппозных вакцин? В первую очередь – тренд на разработку универсальных вакцин, которые позволили бы избежать ежегодной вакцинации, заменив их однократной прививкой в течение 3-5 лет. Работы над этим ведутся, в том числе и в НИИ гриппа им. Смородинцева. Наша универсальная вакцина прошла 1-ю фазу к линических испытаний с участием добровольцев и сейчас находится в стадии доработки. Экспресс-тестирование на грипп входит в стандарт оказания медицинской помощи больным с ОРВИ в Японии. Как Вы считаете, стоит ли внедрить такой же подход в нашей стране? Такие подходы чрезвычайно необходимы. Экспрессметоды позволяют установить возбудителя заболевания, что называется, «у постели больного». В этом плане в нашей стране самый передовой опыт показывает Москва. Скорая помощь применяет ряд экспресс-тестов на определение возбудителей инфекционных заболеваний прямо на выезде с сообщением результатов за 10-20 минут. За такими технологиями будущее, однако и у них есть ряд технических сложностей. Например, чувствительность этих методов. К сожалению, отрицательный тест не всегда будет говорить о том, что у пациента нет этого возбудителя. Хотя большинство экспресс-методов основано на определении антител, сейчас появляются и экспресс-тесты по технологии ПЦР. Какие основные принципы закладываются в терапию гриппа? В отношении гриппа имеется целый ряд противовирусных препаратов. На первом месте стоят препараты прямого действия, например, ингибиторы нейраминидазы. Два представителя этой группы рекомендованы ВОЗ в качестве препаратов для лечения гриппа. Также прямое воздействие может заключаться в ингибировании синтеза вирусных РНК, что препятствует репликации вируса. Все перечисленные группы препаратов имеют хорошую доказательную базу и включены в клинические рекомендации. Обычно этиотропные препараты показаны в первые двое суток заболевания. В первую очередь речь идет о пациентах

Справка

Научно-исследовательский инстит у т гриппа был создан в 1967 году как головное научное учреждение СССР по проблеме гриппа и гриппоподобных заболеваний для проведения исследований в области вирусологии, иммунологии, эпидемиологии гриппа и других острых вирусных инфекций, а также разработки средств их профилактики и лечения. За время существования Института его сотрудниками внесен существенный вклад в решение фундаментальных и прикладных задач в области эволюционной изменчивости вирусов гриппа, противовирусного иммунитета; в создание средств диагностики вирусных инфекций, изучение молекулярных основ аттенуации вирусов и получение первых реассортантных вакцин. В клинике института было обосновано применение новых этиотропных и патогенетических подходов к терапии тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРЗ, а также новые лечебные и профилактические препараты.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru

с риском тяжелого течения болезни и развития осложнений гриппа: пожилых, детях младшего возраста, беременных, коморбидных пациентах. В принципе это та же группа, для которой в приоритете проводится вакцинопрофилактика. Однако бывают ситуации, когда пациент не относится ни к одной из этих групп, но заболевание протекает тяжело, с риском развития осложнений. В этом случае также показано назначение противовирусных препаратов. Устойчивость к антибиотикам сегодня является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения. Есть ли аналогичная проблема у вирусных инфекций – резистентность к имеющимся препаратам? Да, конечно. Проблема резистентности характерна не только для противомикробных препаратов, но и для противовирусных. Например, препарат ремантадин, который был эффективен в течение достаточно длительного времени, в последние примерно 10 лет столкнулся с практически полной резистентностью к нему вируса гриппа. Резистентность к другим препаратам постоянно мониторируется, и, к счастью, пока не наблюдается ее такого стремительного развития. Глобальные данные по использованию ингибиторов нейраминидазы показывают, что резистентность к ним находится на уровне 1,5-2%. Однако бесконтрольное и неправильное применение препаратов, конечно, ухудшает состояние проблемы и способствует распространению резистентных форм вируса. Какие существуют меры профилактики резистентности? В первую очередь это обучение пациентов. Препараты должны применяться в полной дозе, полным курсом и в соответствии с теми рекомендациями, которые дает врач. С этим также связано понятие приверженности к лечению. В помощь как пациенту, так и врачу идет применение препаратов, которые можно назначать в однократном режиме. Это позволяет повысить приверженность и качество жизни пациентов, а кроме того – является одним из инструментов предупреждения формирования резистентности. Как изменились подходы к лечению гриппа за последние годы? Есть ли новые разработки в этой области? В скором времени на российском рынке должен появиться препарат, который назначается в форме однократного приема, – Ксофлюза (балоксавир марбоксил). Механизм его работы основан на ингибировании полимеразной кислой эндонуклеазы – фермента, необходимого для репликации вируса. За счет раннего подавления репликации препарат может всего за одни сутки избавить организм от вируса гриппа. Ксофлюза показала свою эффективность в сопоставлении с другими препаратами и может применяться у пожилых и коморбидных пациентов. Ранее мы поднимали вопрос приверженности к лечению. Важно отметить, что однократное применение препарата Ксофлюза существенно повышает наши возможности контролировать процесс лечения, а больному – соблюдать режим приема препарата. Если представить себе идеальную картину – больной обращается к врачу сразу после появления симптомов, врач ставит предварительный диагноз «грипп» и подтверждает его у постели больного экспресстестом в течение 10-15 минут. Практически пока заполняет документы. После этого пациент один раз принимает препарат Ксофлюза, который за сутки избавляет организм от вируса гриппа. Самочувствие пациента восстанавливается в среднем за два дня, и человек возвращается к обычной жизни. Так современные технологии позволяют кардинально менять ход привычных заболеваний.  87

A L M A

M A T E R

Последипломное образование Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Даты проведения цикла

Продолжительность обучения, мес

Актуальные проблемы МГМСУ, кафедра психиатрии, диагностики наркологии и психотерапии и лечения пограничных ФДПО, Москва психических расстройств

Психиатры, психиатрынаркологи, психотерапевты

21.12-26.12.2020

1 нед

Современная фармакотерапия в кардиологии

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва

Кардиологи

21.12-23.12.2020

1 нед

Острый и хронический коронарный синдром

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва

Кардиологи

21.12-23.12.2020

1 нед

Акушерство и гинекология

РМАНПО, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, Москва

Акушеры-гинекологи

11.01-06.02.2021

1 мес

Бесплодный брак. Вспомогательные репродуктивные технологии

РМАНПО, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета, Москва

Акушеры-гинекологи

25.01-06.02.2021

2 нед

Эндокринология

РМАНПО, кафедра эндокринологии терапевтического факультета, Москва

Эндокринологи

13.01-09.02.2021

1 мес

Фтизиатрия

РМАНПО, кафедра фтизиатрии терапевтического факультета, Москва

Фтизиатры

21.01-17.02.2021

1 мес

Диагностика, лечение, военноврачебная экспертиза заболеваний внутренних органов у подростков

РМАНПО, кафедра терапии и подростковой медицины терапевтического факультета, Москва

Терапевты, педиатры

20.01-16.02.2021

1 мес

Воспалительные заболевания суставов и позвоночника

РМАНПО, кафедра ревматологии терапевтического факультета, Москва

Ревматологи, терапевты

25.01-06.02.2021

2 нед

Пульмонология

РМАНПО, кафедра пульмонологии терапевтического факультета, Москва

Пульмонологи

11.01-08.02.2021

1 мес

Терапия

РМАНПО, кафедра терапии и полиморбидной патологии терапевтического факультета, Москва

Терапевты, гастроэнтерологи, ревматологи, нефрологи, пульмологи, кардиологи, врачи общей практики (семейные врачи)

13.01-09.02.2021

1 мес

Терапия

РМАНПО, кафедра терапии и полиморбидной патологии терапевтического факультета, Москва

Терапевты, гастроэнтерологи, ревматологи, нефрологи, пульмологи, кардиологи, врачи общей практики (семейные врачи)

27.01-24.02.2021

1 мес

По техническим причинам в статье И. А. Бавыкиной и А. А. Бердникова (№ 9, 2020, стр. 31-33) были допущены опечатки. Вместо «интерстициальный белок» следует читать «интестинальный белок».

88

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ДЕКАБРЬ 2020, № 12, www.lvrach.ru