W. Voelckel

Wolfgang G. Voelckel

Neue Therapieansätze in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks

SUMMARY

Since the outcome of hemorrhagic shock is determined by the organism's ability to compensate a certain blood loss, several promising developments interfere with physiologic mechanisms, which render survival more likely. As such, four major potentially promising approaches to advanced trauma life support can be identified. First, control of hemorrhage by administration of local hemostatic agents, and a better, targetcontrolled management of the coagulation system. Second, improving intravascular volume by recruiting blood from the venous vasculature by preventing mistakes during mechanical ventilation, and by employing alternative spontaneous (i.e. use of the inspiratory threshold valve) or artificial ventilation strategies. In addition, artificial oxygen carriers are an alternative to conventional fluid resuscitation for volume replacement, and may improve oxygen delivery. Third, pharmacologic support of physiologic, endogenous mechanisms that are involved in the compensation phase of shock, and blockade of pathomechanisms that are known to cause irreversible vasoplegia. To date, arginine vasopressin and KATP channel blockers are the most promising drugs for hemodynamic stabilization of hemorrhagic shock. Fourth, employing potentially protective strategies such as mild or moderate hypothermia. Finally, the ultimate vision of trauma resuscitation is the concept of “suspended animation”, which consists of preservation (using hy-pothermia with or without drugs) of viability of the brain, heart, and organism, which increases the time available for resuscitative surgery followed by delayed resuscitation. Keywords: Hemorrhagic shock, hypovolemia, trauma, control of hemorrhage artificial oxygen carrier, vasopressin

ZUSAMMENFASSUNG

Der hämorrhagische Schock wird mit Gegenregulationsmechanismen des Organismus beantwortet, welche zumindest ein temporäres Überleben ermöglichen. Neue Therapiestrategien abseits der klassischen Volumensubstitution können dort ansetzen, wo physiologische Kompensationsmechanismen unterstützt oder Dekompensationsmechanismen unterbrochen werden müssen. Insgesamt kön-

nen vier Hauptzielgrößen einer zukünftigen Schockbehandlung identifiziert werden. Erstens, die Blutungskontrolle durch lokale blutstillende Maßnahmen, sowie durch eine Optimierung des Gerinnungssystems. Zweitens, eine Erhöhung des intravaskulären Volumens durch Ausschöpfung venöser Blutreserven, indem Fehler bei der kontrollierten Beatmung vermieden, und alternative Spontan- bzw. Beatmungskonzepte eingesetzt werden. Die Infusion von künstlichen Sauerstoffträgern ist eine weitere Alternative zur konventionellen Infusionstherapie, um das verlorene intravasale Volumen sinnvoll zu ersetzen und die zelluläre Sauerstoffversorgung zu gewährleisten. Drittens, eine pharmakologische Interaktion mit endogenen Kompensations- und Dekompensationsmechanismen. Hier sind die Gabe von Arginin-Vasopressin sowie von KATP Kanalblockern die derzeit aussichtsreichsten Therapieoptionen. Viertens, die Anwendung protektiver Maßnahmen, wie die Induktion einer moderaten Hypothermie. Ultimative Zukunftsvision in der Behandlung des vital bedrohlichen hämorrhagischen Schocks ist die „Suspended Animation“ im Sinne einer postponierten Wiederbelebung nach Protektion vitaler Organsysteme. Schlüsselwörter: Hämorrhagischer Schock, Hypovolämie, Trauma, Künstliche Sauerstoffträger, Vasopressin

EINLEITUNG

Die gegenwärtigen, etablierten Therapiekonzepte zur Behandlung des Polytraumas basieren im Wesentlichen auf den medizinischen Erkenntnissen der großen kriegerischen Auseinandersetzungen des vergangenen Jahrhunderts. Noch während des 1. Weltkrieges hatte Cannon die Richtlinie vertreten, dass keine Flüssigkeit zugeführt werden sollte, bevor die Blutung des Verwundeten kontrolliert worden ist. Zu groß sei die Gefahr, dass der „Wundschock“ unabwendbar werden könnte [11]. Die Erkenntnisse des zweiten Weltkrieges und des Koreakonfliktes haben durch ein besseres Verständnis der Pathophysiologie des hämorrhagischen Schocks, der Transfusionsmedizin und der „endotrachealen Anästhesie“ der modernen Kriegs- und Notfallmedizin zu ihrem Durchbruch verholfen [64]. Als logische Konsequenz gehören die endotracheale Intubation und kontrollierte Beatmung, die Schaffung peripherer Gefäßzugänge, sowie eine frühest mögliche Infusionstherapie heute zu den scheinbar unumstößlichen Eckpfeilern in der präklinischen Versorgung von Patienten mit hämorrhagischem Schock. Eine mögliche Abkehr von diesen Paradigmen erscheint fernab unseres Vorstellungsvermögens und entbehrt zum gegenwärtigen Zeitpunkt (noch) einer hinreichenden wissenschaftlichen Evidenz. Dennoch muss die Frage gestellt werden, ob unsere derzeitigen Therapiekon-

zepte tatsächlich die Überlebenswahrscheinlichkeit von polytraumatisierten Patienten erhöhen, oder anders ausgedrückt, ob einzelne Interventionen möglicherweise mehr schaden denn nützten. Als solche haben nicht nur die pointierte Arbeit von Bickell et al. [5], sondern auch die Metanalysen der Cochrane-Datenbank [40] die Effektivität der Primärtherapie beim unkontrollier-ten hämorrhagischen Schock in Hinblick auf den Zeitpunkt und die verabreichten Infusions-volumina in Frage gestellt. Die nachfolgende wissenschaftliche Diskussion hat nunmehr zu einer differenzierteren Auseinandersetzung mit der Volumenersatztherapie beim Polytrauma im Allgemeinen [34–36], sowie dem Konzept der permissiven Hypotension [33, 37] bzw. der „kontrollierten Infusionstherapie“ [10] im Speziellen geführt. Trotz überzeugender tierexpe-rimenteller Daten [50] kann das Konzept der permissiven Hypotension nicht generell emp-fohlen werden, und wird Einzelfällen vorbehalten bleiben müssen [33]. Der Grund liegt auf der Hand: kein Trauma gleicht dem Anderen, und komplexe Verletzungsmuster erfordern ggf. widersprüchliche Behandlungsziele. So steht die Notwendigkeit einer maximalen Kreislaufstabilisierung beim Schädel-Hirntrauma im Widerspruch zu den möglichen Vorteilen einer permissiven Hypotension bei einer gleichzeitigen unkontrollierbaren Blutung im Bauchraum. Zusammengefasst steht derzeit nicht nur der klinische Beweis aus, dass eine „richtig indizierte“, permissive Hypotension Leben rettet [15]; es fehlen auch eindeutige, wissenschaftlich abgesicherte Anhaltspunkte wie viel und welche Infusionslösungen in welchen Situationen verabreichtet werden sollten [40, 63]. Ähnliches gilt für die gegenwärtige Strategie einer frühest möglichen Narkoseeinleitung mit dem Ziel einer endotrachealen Intubation und kontrollierten Beatmung. Die negativen Kreislaufeffekte einer intermittierenden positiven Druckbeatmung sind alt bekannt [57], jedoch erst vor Kurzem erneut Gegenstand experimenteller Untersuchungen geworden [60, 69]. Auch wenn prinzipiell spekuliert werden kann, dass eine frühe, kontrollierte Beatmung das Risiko für ein posttraumatisches Lungenversagen oder ARDS verringert [78], so konnte ein eindeutiger Überlebensvorteil trotz positivem Trend bislang nicht nachgewiesen werden [1, 6, 7, 75]. Darüber hinaus müssen Mängel in der Qualität der präklinischen Beatmung festgestellt werden [25]; ein Umstand der umso schwerer wiegt je ausgeprägter der Schockzustand ist. So erscheint beispielsweise der negative Zusammenhang zwischen einer, den venösen Rückstrom behindernden Hyperventilation vor allem im Stadium eines extrem geringen Blutflusses wie bei der kardiopulmonalen Reanimation nahe liegend [4].

DER HÄMORRHAGISCHE SCHOCK – EIN KOMPLEXES KRANKHEITSBILD

Eine Hypovolämie ist typischerweise mit einer Abnahme des Blutvolumens gleichzusetzen, wobei die Hämorrhagie die häufigste Ursache für den hypovolämen Schock darstellt. Als unmittelbare Folge des Blutvolumenverlustes kommt es zu einer Abnahme der systemischen Füllungsdrücke und des venösen Rückstroms. Die zwangsläufige Abnahme des Herzminutenvolumens und die daraus resultierende Sauer- und Nährstoffminderversorgung von Organsystemen, setzt eine pathophysiologische Kaskade in Gang, welche in ihren wesentlichen Komponenten nochmals in Abbildung 1 zusammengefasst ist. In Abhängigkeit vom Blutvolumenverlust, sowie vom physiologischen Ausgangszustand des Organismus wird der zwangsläufige Ablauf einer Hämorrhagie entweder durch endogene Kompensationsmechanismen zum Stillstand kommen, durch eine zielgerichtete Intervention durchbrochen werden können, oder aber trotz maximaler Therapiemaßnahmen unumkehrbar tödlich enden. Aus einem kompensierten, nichtprogressiven Schock entwickelt sich durch entsprechende „feedback Mechanismen“ ein progressiver Schock mit rasch fortVermindertes Herzzeitvolumen Verminderter arterieller Blutdruck Verminderter systemischer Blutfluss

Verminderte Versorgung des Herzen

Verminderte Versorgung des Gehirns

Verminderte Vasomotorik

Vasodilatation

Venöses Pooling

des Blutes

Verminderte Versorgung des Gewebes

Verminderte Versorgung des vaskulären Systems

Erhöhte Kapillarpermeabilität

Vermindertes Blutvolumen Intravaskuläre Thrombusbildung

Gewebsischämie

Freisetzung von Toxinen

Kardiale Depression Verminderter venöser Rückstrom

Abbildung 1 Pathophysiologische Kaskade des hämorrhagischen Schocks nach Guyton [23].

schreitender Symptomatik. Ein Schockzustand ist prinzipiell reversibel, solange eine kritische Blutvolumenschwelle nicht unterschritten wird. An dieser virtuellen Grenze sind es vermutlich nur wenige Milliliter Blutvolumen, welche darüber entscheiden ob endogene Kompensationsmechanismen bzw. exogene Therapiemaßnahmen noch greifen können. Ist diese Schwelle überschritten, können Wiederbelebungsmaßnahmen im Sinne von Blutstillung und Blutersatz, sowie pharmakologische Interventionen zwar anfangs erfolgreich sein, die Kreislaufstabilisierung ist meist jedoch nur von kurzer Dauer und mündet zwangsläufig in einem letalen Ausgang. Von dieser Frühmortalität sind die verzögerten Todesfälle zu unterscheiden, die als Spätfolge einer protrahierten Hypotension mit einem nachfolgenden „Systemic Inflammatory Response Syndrom“, Multiorgandysfunktionssyndrom bzw. Multiorganversagen zur Gesamtletalität des hämorrhagischen Schock von etwa 30 % beitragen [15].

STELLENWERT DER HYPOTENSION IN DER PROGNOSE DES SCHOCKS

Die präklinische Hypotension ist der wesentliche Prädiktor für die Schwere der Verletzung, und spiegelt das Ausmaß des Blutvolumenverlustes wider [12]. Dennoch maskiert eine frühe sympathoadrenerge Gegenreaktion den Blutvolumenverlust. Die sympathische arterioläre Vasokonstriktion führt zu einer Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes, zu einer Konstriktion venöser Kapazitätsgefäße, und zu einer Zunahme der Herzfrequenz. Insgesamt ist die endogene Stressantwort mehr auf die Aufrechterhaltung des vaskulären Füllungszustandes und damit des arteriellen Blutdruckes, als auf den Erhalt des Herzzeitvolumens ausgerichtet. Ohne sympathoadrenerge Kompensationsmechanismen kann ein Blutverlust von 15 – 20 % über 30 Minuten nicht überlebt werden; die endogene Stressantwort verdoppelt diesen Wert auf 30 – 40 % [23]. Damit muss die Annahme, dass der arterielle Blutdruck direkt mit dem systemischen Blutfluss korreliert, verworfen werden, oder anders ausgedrückt, die Abnahme des Herzminutenvolumens erfolgt früher und ist in der Frühphase des Schocks ausgeprägter als das Absinken des arteriellen Blutdruckes. Es ist also höchst problematisch und irreführend, primäre Therapiemaßnahmen am systolischen Blutdruck zu orientieren [80]. Im Umkehrschluss rechtfertig jede Hypotension erweiterte Therapiemaßnahmen. In einer Kohortenstudie von Heckbert et al. war die traumatische, hämorrhagische Hypotension hoch prädiktiv für die Mortalität (54 %) und Morbidität im Sinne eines posttraumatischen Organversagen.

KOMPENSATIONS- UND DEKOMPENSATIONSMECHANISMEN IM HÄMORRHAGISCHEN SCHOCK

Die Fähigkeit des Organismus eine Hypovolämie temporär zu kompensieren, ist an endokrine bzw. neurohumorale Kompensationsmechanismen geknüpft. Durch eine Stimulation der Barorezeptoren wird eine sympathikoadrenerge Reflexantwort getriggert, welche eine Freisetzung von Adrenalin aus dem Nebennierenmark und von Noradrenalin aus den peripheren Nervenendigungen zur Folge hat. Die vasokonstriktorischen Effekte der Katecholamine werden über postsynaptische 1- und extrasynaptische 2-Rezeptoren vermittelt. Die gleichzeitige Stimulation der präsynaptischen 2-Rezeptoren blockiert jedoch eine weitere Noradrenalinausschüttung aus den terminalen Nervenendigungen. Dieser negative Rückkopplungsmechanismus scheint einer der Gründe für die vaskuläre Dekompensation in der Spätphase des hämorrhagischen Schocks zu sein [8]. Eine anhaltende Stimulation der Sinoaortalen Hochdruckrezeptoren im Aortenbogen und Carotissinus, sowie der Niederdruckrezeptoren im Herzen und der pulmonalen Gefäßstrombahn induziert die Ausschüttung von Stresshormonen wie Arginin-Vasopressin (AVP). Neben einer direkten, V1 Rezeptor vermittelten Vasokonstriktion potenziert AVP auch die vasokonstriktorischen Effekte von Angiotensin II und Noradrenalin [21]. Aufgrund dieser synergistischen Effekte und der günstigen Verteilung der V1 Rezeptoren in nicht vitalen Organsystemen, scheint AVP eine besondere Rolle in der Kompensation des hämorrhagischen Schocks einzunehmen. Darüber hinaus spielen die ATP – sensitiven Kaliumkanäle (KATP) in den glatten Gefäßmuskelzellen eine wesentliche Rolle in der Regulation des Gefäßtonus. Interessanterweise werden die vasokonstriktorischen Effekte von AVP auch einer Blockade der KATP Kanäle zugeschrieben [20, 65]. Schock und Hypoxämie führen zu einer Aktivierung der KATP Kanäle, was eine Hyperpolarisation der glatten Muskelzelle, einen verminderten Calcium Einstrom und eine vermehrte Bildung von NO zur Folge hat (Abb. 4) [9]. Therapeutische Eingriffe in die, hier nur grob skizzierten, endogenen Kompensations- und Dekompensationsmechanismen des hämorrhagischen Schocks, stellen eine mögliche Alternative zu konventionellen Behandlungsmaßnamen dar.

NEUE OPTIONEN IN DER BEHANDLUNG DES HÄMORRHAGISCHEN SCHOCKS

Der Goldstandard bei der Behandlung des Traumas ist die frühestmögliche, definitive Versorgung der Verletzung, mit einer gleichzeitigen Wiederherstel-

lung der Homöostase. Diesem Maximalanspruch kann meist nur mit einer zeitlichen Latenz entsprochen werden, sodass die Notfalltherapie zunächst darauf ausgerichtet sein muss, die Kompensationsphase des Schocks zu prolongieren. Die in diesem Übersichtsartikel vorgestellten Therapieansätze (Tabelle 1) sind realitätsnahe und sind zum Teil durch erste klinische Ergebnisse untermauert.

Zielgröße Therapiemaßnahmen

Blutungskontrolle Lokale blutstillende Maßnahmen Optimierung der Blutgerinnung Intravaskuläres Volumen Vermeiden von Beatmungsfehlern Optimieren des venösen Rückstroms Künstliche Sauerstoffträger Gefäßtonus Arginin-Vasopressin KATP Kanal – Blocker

Organprotektion Kontrollierte Hypothermie Suspended Animation

Tabelle 1: Neue Therapieansätze in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks

LOKALE UND SYSTEMISCHE BLUTUNGSKONTROLLE Quick Clot™ als blutstillende Substanz

Jeder Blutstillung ist als kausale Therapiemaßnahme oberste Priorität einzuräumen. Auch wenn nur wenige Verletzungsmuster wie z. B. große Weichteil- und Gefäßverletzungen mit diffuser, lebensbedrohlicher Blutung einer äußerlichen Behandlung zugänglich sind, so können eine Kompression und Wundverband möglicherweise inadäquat sein. Eine Entwicklung aus, und überwiegend für den militärischen Bereich ist das „hemostatic agent“ Quick Clot™, ein inertes Granulat unbekannter Zusammensetzung. Alam et al. untersuchten an jeweils 6 Schweinen die blutstillenden Eigenschaften unterschiedlicher Hämostyptika und Wundverbände. Durch einen tiefen Schnitt in der Leiste wurde nicht nur ein entsprechendes Weichteiltrauma gesetzt, sondern auch die Arteria und Vena femoralis eröffnet. Nach einer unkontrollierten Blutungsphase von 5 Minuten wurde das Quick Clot™ Granulat eingestreut und die Wunde manuell komprimiert. Evaluiert wurde das Kurzzeitüberleben bis zur 180. Minute, das Blutdruckverhalten unter mäßiger Flüssigkeitssubstitution (1.000 ml Ringerlactat), sowie der weitere Blutverlust. Die Mortalitätsrate war in der Behandlungsgruppe signifikant niedriger (0 vs. 33 – 83 %); weitere Unterschiede waren aufgrund der geringen Stichprobengröße aber nicht nachweisbar [2]. Wright et al. publizierten vor kurzen einen ersten Fallbericht über eine klinische Anwen-

dung von Quick Clot™ . Hierbei wurde bei einem Patienten mit multiplen Schussverletzungen eine schwerwiegende, intrathorakale Blutung der dorsalen Thoraxwand, sowie des Beckens und der Hüfte mit dem Granulat behandelt nachdem konventionelle operative Maßnahmen der Blutstillung versagt hatten. Die Blutung konnte mit einer begleitenden Tamponade erfolgreich gestillt werden; der Patient wurde nach 18 Tagen klinischer Behandlung entlassen [81]. Im IrakKrieg gehörte Quick Clot™ zur Standardausrüstung der US-Soldaten. Für Europa liegt laut Firmenaussage eine CE-Zertifizierung vor. Die derzeitige Datenlage ist noch mehr als mangelhaft.

Zielgerichtetes Gerinnungsmanagement

Aus neueren Daten geht hervor, dass das Vorliegen einer Gerinnungsstörung bei polytraumatisierten Patienten das Ausmaß der Schwere der Verletzung wiederspiegelt und mit der Mortalität korreliert [49]. Die Gerinnungsstörungen beim polytraumatisierten blutenden Patienten sind komplex und multifaktoriell bedingt [3]. Meist besteht eine Kombination aus Verlust- und Verdünnungskoagulopathie. Verschiedene Metaanalysen lassen den Schluss zu, dass die Verabreichung von Kolloiden durch eine Beeinträchtigung der Hämostase mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist [67]. Daneben ist die Hypothermie eine fast unvermeidliche Komplikation bei polytraumatisierten Patienten. Tierexperimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass nicht nur die plasmatische Gerinnung reversibel gehemmt wird, sondern auch die Thrombozytenfunktion beeinträchtigt wird. Kritische Körpertemperaturen, aus hämostaseolo-gischer Sicht, bewegen sich zwischen 32° C und 35° C [30]. Darunter ist mit einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Gerinnung und erhöhten Blutverlusten zu rechnen. Hyperfibrinolyse, Azidose und metabolische Veränderungen tun ein Übriges um eine schwerwiegende Gerinnungsstörung zu unterhalten. Die Gerinnungstherapie eines blutenden, polytraumatisierten Patienten sollte so früh wie möglich, am besten schon bei Aufnahme im Schockraum nach der Stabilisierung der Vitalparameter erfolgen. Dafür ist eine schnelle Analyse der aktuellen Gerinnungssituation unerlässlich. Mit Hilfe der „bedside“ Thrombelastographie (ROTEM®) kann in wenigen Minuten zwischen einem primären Hämostasedefekt, einem plasmatischen Gerinnungsproblem sowie einer Hyperfibrinolyse differenziert werden. Neben Frischplasmen und Thrombozytenkonzentraten stehen Antifibrinolytika und Gerinnungsfaktorenkonzentrate für eine Korrektur der Gerinnungsstörung zur Verfügung. Von den Letzteren ist der rekombinante aktivierte Faktor VIIa kürzlich in den Mittelpunkt des Interesses gerückt.

Rekombinanter aktivierter Faktor VIIa (rFVIIa; NovoSeven®) wurde ursprünglich zur Behandlung der Hemmkörperhämophilie erzeugt und angewendet. In den letzten Jahren wurde rFVIIa erfolgreich in tierexperimentellen Studien und zahlreichen Fällen traumatischer und chirurgischer Blutungen eingesetzt [28, 47, 48, 51, 52]. In supraphysiologischer Dosierung wird rFVIIa an den aktivierten Thrombozyten gebunden und bewirkt dort einen „Thrombin Burst“, was zur Bildung eines äußerst stabilen Fibringerinnsels führt. Bei potentiell lebensbe-drohlichen Blutungen, die chirurgisch oder interventionell angiographisch nicht sanierbar sind, kann rFVIIa als ultima ratio angewendet werden. Ob rFVIIa zukünftig eine Therapie der ersten Wahl bei massiv blutenden, polytraumatisierten Patienten sein kann, wird nicht zuletzt wegen den damit verbundenen hohen Kosten heftig diskutiert.

ERHÖHUNG DES INTRAVASKULÄREN VOLUMENS

Vermeiden von Beatmungsfehlern

Die negativen Effekte einer intermittierenden positiven Druckbeatmung (IPPV) auf den Kreislauf sind seit der grundlegenden Untersuchung von Counard et al. vor mehr als 50 Jahren bekannt [14]. Im Unterschied zur Spontanatmung, welche in der Inspirationsphase von einem intrathorakalen Druckabfall begeleitet ist und somit den Rückstrom von venösem Blut zum Herzen begünstigt, hat die IPPV einen gegenteiligen Effekt. Noch ausgeprägter ist die Abnahme des venösen Rückstroms unter kontinuierlicher positiver Druckbeatmung (CPPV) [19]. Es steht außer Frage, dass die PEEP bzw. CPPV Beatmung eine potentiell vital bedrohliche Oxygenationsstörung durchbrechen kann. Es muss jedoch auch damit gerechnet werden, dass in der Notfallbeatmung Fehler gemacht werden [4, 25] und somit wesentliche Volumenreserven aus den venösen Kapazitätsgefäßen verloren sind. In einer tierexperimentellen Untersuchung (druckkontrolliertes Schockmodell; MAP < 65 mm Hg) konnten Pepe et al. die Effekte unterschiedlicher Beatmungsfrequenzen auf den Kreislauf zeigen. Die schrittweise Erhöhung bzw. Erniedrigung der Beatmungsfrequenzen war jeweils von ausgeprägten Veränderungen des MAP, koronarem Perfusionsdruck und HZV begleitet. Wurde bei konstanten Atemzugvolumen und 0,28 FiO2 die Beatmungsfrequenz von 30 auf 6/min reduziert, so konnte ein Blutdruckanstieg um 25 – 30 % (von 66 auf 95 mm Hg) beobachtet werden [60]. In einer bislang noch unpublizierten Untersuchung an einem volumenkontrollierten Schockmodell verglichen Krismer et al. eine kontrollierte Beatmung mit 0 vs. 5 vs. 10 cm H2O PEEP hinsichtlich Blutdruckverhalten und Kurzzeitüberleben über 120 min. Hierbei hatte die 0PEEP Gruppe vs. der 5 bzw. 10 cm H2O PEEP Gruppe sowohl signifikant höhe-

re Blutdruckwerte (36 vs. 22 vs. 16 mm Hg) als auch das bessere Kurzzeit-überleben (7/7 vs. 0/7 vs. 0/7) [38]. Ist also eine Notfallbeatmung indiziert, so muss eine Normoventilation mit hohen inspiratorischen Sauerstoffkonzentrationen angestrebt werden. Im schweren hämorrhagischen Schock sollte solange wie möglich auf eine PEEP bzw. CPPV Beatmung verzichtet werden.

Optimieren des venösen Rückstroms durch alternative Beatmungstechniken

Aus den zuvor genannten Überlegungen leitet sich zwangsläufig die Frage ab, ob im hämorrhagischen Schock der Rückstrom von venösem Blut zum Herzen durch eine Augmentierung der intrathorakalen Druckschwankungen erhöht werden kann. Hier bietet sich als wesentliche therapeutische Option die aktive Inspiration gegen Widerstand an. Diese Konzept basiert hierbei auf dem Wirkprinzip des für die CPR entwickelten In-spiratory Threshold Valve (ITV; ResQPod™). Dieses zwischen Tubus und Beatmungsbeutel positionierte Ventil verhindert das passive Einströmen von Luft bzw. Beatmungsgas während der Relaxationsphase der Herzdruckmassage. Als logische Konsequenz muss der, durch die elastischen Rückstellkräfte des Brustkorbs verursachte, intrathorakale Druckabfall stärker ausgeprägt sein, was einen vermehrten Rückstrom von venösem Blut aus der unteren Körperhälfte zur Folge hat. Wird das ITV in der CPR eingesetzt, so konnten sowohl im Tierexperiment als auch in ersten klinischen Studien bessere Ergebnisse hinsichtlich der Hämodynamik, und damit unmittelbar zusammenhängend, des Outcomes erzielt werden [43–45, 69]. Mittlerweile liegen die Daten einer umfassenden Tierversuchsreihe bezüglich der Anwendung des ITV im Rahmen eines druckkontrollierten Schockmodells vor [46]. Die Anwendung des ITV am spontanatmenden, endotracheal intubierten, schockierten Versuchstier führte zu einem signifikanten Anstieg der mittleren systolischen Blutdruckwerte von 70 auf 105 mm Hg. Gleichzeitig nahm das Herzminutenvolumen um mehr als 30 % zu [46]. Ein weiteres Tiermodell der selben Forschungsgruppe veranschaulicht die hämodynamischen Effekte des ITV mittels einer TEE Untersuchung des rechtsventrikulären Füllungszustandes [66]. In einer einzelnen Versuchsreihe an gesunden, normovolämen Probanden konnten die zuvor geschilderten hämodynamischen Effekte bei spontaner Atmung über eine ITV-Maske bestätigt werden (Covertino et al. Posterpräsentation 2003). Bei erhaltener, nicht eingeschränkter Spontanatmung kann möglicherweise die aktive Inspiration gegen einen Widerstand in Zukunft eine Schockbehandlungsoption für ein Schlachtfeld- oder Ersthelferszenario sein. Das ITV kann hierbei durch eine Augmentierung der intrathorakalen Druckschwankungen noch erhebliche Blutreserven aus den venösen Kapazitätsgefäßen mobilisieren.

Künstliche Sauerstoffträger

Die kontroverse Diskussion, ob und welcher Volumenersatz tatsächlich für die Behandlung des hämorrhagischen Schocks geeignet ist, hat die künstlichen Sauerstoffträger bislang nicht miteinbezogen. Artifizielle Sauerstoffträger sind kein vollwertiger Ersatz für eine Bluttransfusion, und ihr Stellenwert in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks muss noch definiert werden. Man unterscheidet prinzipiell zwischen den synthetischen Perfuorocarbon (PFC)-Emulsionen und den zellfreien, modifizierten Hämoglobinlösungen. Perfuorocarbon-Emulsionen sind biologisch und chemisch inerte KohlenstoffFluor-Verbindungen mit einer niedrigen Viskosität und einem hohen physikalisches Lösungsvermögen für Gase (O2, CO2). Die Sauerstoffaufnahme und -abgabe geschieht durch einfache Diffusion, daher zweimal schneller als beim Hämoglobin, und ist direkt proportional zum Sauerstoffpartialdruck. Zur Erreichung der vollen Wirksamkeit der PFC ist ein FiO2 von 1,0 notwendig. Die intravasale Halbwertzeit des PFC wird durch die Aufnahme in das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt. Dort wird PFC metabolisiert und letztendlich über die Lunge abgeatmet. Im massivem hämorrhagischen Schock bei Hunden stellte die Gabe von PFC und Kristalloiden im Vergleich zur alleinigen Kristalloid-Infusion die Gewebe-Oxygenierung wieder her und führte zu einer höheren, aber nicht signifikant besseren Überlebensrate (8/8 vs. 5/8 Tiere) [22]. Zellfreie Hämoglobinlösungen werden aus abgelaufenen Erythrozyten-Konzentraten, aus Rinderblut oder gentechnologisch hergestellt. Ihnen gemeinsam ist der Verlust der schützenden Zellmembran und des 2,3-Diphosphoglyzerates, was zu einer erhöhten Sauerstoffaffinität des Hämoglobins mit schlechterer O2-Abgabe an das Gewebe führt (Linksverschiebung der O2-Bindungskurve). Die Hämoglobinlösungen erhöhen den kolloidosmotischen Druck; damit ist ihr Volumeneffekt höher als die Netto-Infusionsmenge [53]. Allerdings verursachen die Hämoglobinlösungen auch eine Vasokonstriktion mit nachfolgendem Blutdruckanstieg, welcher durch unterschiedliche Faktoren (z. B. NOScavenging) bedingt ist [68]. Dieser Effekt ist bei den neueren oberflächenmodifizierten Hämoglobinlösungen deutlich geringer ausgeprägt [79]. Dass die Zukunftsvision der künstlichen Sauerstoffträger noch nicht erfüllt ist ver-deutlicht das vorzeitige Ende einer Phase III U.S.-amerikanischen Multizenterstudie mit einer _-_-Diaspirin vernetzten Hämoglobinlösung [71, 72]. Das Ziel war herauszufinden, ob die Infusion von bis zu 1.000 ml der Hämoglobinlösung, während der initialen (hospital resuscitation) Schockbehandlung die 28-Tage Mortalität bei blutenden Traumapatienten senken kann. Die Studie wurde nach 112 Patienten gestoppt, da die Zwischenauswertung eine signifikant erhöhte 28-Tages Mortalität der Hämoglobinlösungsgruppe im Vergleich zur Kon-

trollgruppe (46 vs. 17 %) ergeben hatte. Die Untersucher konnten die exzessive Mortalität nicht mit einer spezifischen Morbidität korrelieren. Sie schlossen auf den unerwünschten vasopressorischen Effekt der speziellen Hämoglobinlösung als mögliche Ursache, und damit entweder auf eine Verstärkung der Blutung an sich oder auf eine Mikrozirkulationstörung. In einer europäischen Phase III Multizenterstudie wurde Patienten mit schwerem hämorrhagischen Schock bereits am Einsatzort eine _-_-Diaspirin vernetzten Hämoglobinlösung infundiert [29]. Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren weder die Inzidenz eines Organversagen noch das 5- bzw. 28-Tages-Überleben unterschiedlich, und die Untersuchung wurde nach 121 Patienten abgebrochen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann keine abschließende Empfehlung für die Anwendung von artifiziellen Sauerstoffträgern im hämorrhagischen Schock abgegeben werden.

MODULATION DES GEFÄSSTONUS

Die Fähigkeit des Organismus, eine Hypovolämie durch eine Verengung der Gefäßstrombahn auszugleichen, und gleichzeitig den Blutstrom zu den vitalen Organsystemen zu kanalisieren ist der wesentliche Schlüssel zum Überleben im Schock. Um die Kompensationsphase des hämorrhagischen Schocks zu prolongieren müssen pharmakologische Maßnahmen die reaktive Vasokonstriktion verstärken, die konsekutive Blutumverteilung optimieren und einer Vasoplegie entgegenwirken bzw. diese durchbrechen.

Arginin Vasopressin

Arginin Vasopressin (AVP) wird eine zentrale Rolle in seiner Funktion als endogenes Stresshormon zugewiesen. Durch einen Blutdruckabfall wird die Sekretion von AVP induziert und erreicht das bis zu 40-Fache des physiologischen Wertes; die AVP Clearance sinkt gleichzeitig auf ein Viertel [17]. Dieser Anstieg der AVP-Plasmakonzentration hat typischerweise einen Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes zur Folge, wobei die Umverteilung des Blutflusses im wesentlichen zu Gunsten von Herz, Gehirn und Niere, jedoch zu Lasten von Haut, Muskulatur, Fett und Dünndarm erfolgt [20]. Wesentlicher Faktor für die hämodynamische Stabilisierung unter AVP ist der Anstieg des ZVD, d. h. die Mobilisation von Blutvolumen aus den venösen Kapazitätsgefäßen [16]. Die tierexperimentellen Untersuchungen zur Kreislaufstabilisation mit AVP im hämorrhagischen Schock sind vielversprechend. Morales et al. gelang der Nachweis, dass AVP, nicht jedoch Noradrenalin oder Dopamin eine Hypotension in

der irreversiblen Phase eines hämorrhagischen Schocks durchbrechen kann [56]. In diesem interessanten Tiermodell wird ein prologierter hämorrhagischer Schock, trotz einer passiven und aktiven Retransfusion des verlorenen Blutvolumens, therapierefraktär, und ist konventionellen Behandlungsmethoden nicht mehr zugänglich. AVP ermöglichte nicht nur eine Blutdruckstabilisierung, sondern auch ein Überleben der Versuchstiere während der gesamten Untersuchungsdauer. In einer eigenen Versuchsreihe wurde ein Tiermodell mit einer unkontrollierten Blutung aus einer penetrierenden Leberverletzung entwickelt. Ziel war dabei die Simulation eines therapiefreien Intervalls (im Sinne eines Eintreffen des Rettungsdienstes), gefolgt von einer Stabilisierungsphase ohne Blutungskontrolle, sowie einer abschließenden, definitiven Versorgung mit operativer Blutstillung und Volumenersatz. Innerhalb der ersten 30 Minuten nach Inzision des rechten Leberlappen entwickelte sich eine vital bedrohliche Hypovolämie mit MAP Werten um 20 mm Hg. Als Interventionszeitpunkt für die Behandlung wurde das Einsetzen einer raschen Ab-nahme der Herzfrequenz im Sinne einer beginnenden periarrest Bradyarrhythmie definiert. Wurde zu diesem Zeitpunkt mit einer Druckinfusion von Ringerlactat und Hydroxyäthylstärke begonnen, so flammte die Blutung aus dem Leberbett mit neuer Intensität auf; die Versuchstiere verstarben innerhalb von längstens 24 Minuten an einer protrahierten Hämorrhagie und somit einer Verdünnungsanämie [62]. Wurde zur hämodynamischen Stabilisierung Adre-nalin (als Bolus und Dauerinfusion) gewählt, so konnte zwar kurzzeitig die Herzfrequenz angehoben werden, der Blutdruckeffekt war jedoch marginal. Alle Versuchstiere verstarben innerhalb von 15 Minuten nach Intervention [77]. Einzig bei den mit Vasopressin (0,4 U/kg Bolus und 0,08 U/kg/min Infusion) behandelten Schweinen war es möglich, den Blutdruck auf annähernd normale Werte anzuheben und alle Tiere über 30 Minuten ohne begleitende Infusionstherapie am Leben zu erhalten. Interessanterweise kam es dabei nicht zu einem erneuten Aufflammen der Blutung aus dem Leberbett; ein Effekt, der sich mit der temporären Vasokonstriktion der Mesenterialgefäße und damit einer Abnahme des Blutflusses in der Pfortader erklären lässt [62, 73, 77]. Hinsichtlich einer klinischen Anwendung an Patienten mit einem schweren, hämorrhagischen Schock bzw. einem therapierefraktären, hypovolämen Herzkreislaufstillstand liegen bereits erste Fallberichtsserien vor. Morales berichtet von zwei Patienten mit gastrointestinaler Blutung, bei denen der therapierefraktäre Schock mit einer AVP Infusion von 1 bzw. 4 mU/kg/min durchbrochen werden konnte [56]. Haas schildert eine erfolgreiche, temporärere Kreislaufstabilisierung bei einem schweren Polytrauma mit zunächst therapierefraktärem Herzstillstand [24].

KATP Kanal – Blocker

Gewebshypoxämie, Minderperfusion und septischer Schock resultieren in einer Aktivierung des KATP Kanals in der glatten Gefäßmuskelzelle. Als Folge dieser Aktivierung kommt es zu einer Hyperpolarisation, und damit zu einer Blockade der spannungsabhängigen Kalziumkanäle. Ein verminderter Kalziumeinstrom führt zu einem Absinken der intrazellulären Kalziumkonzentration, und mündet damit in einer elektromechanischen Entkoppelung und deletären Vasoplegie. Zuletzt kommt es auch zur Alteration der tight junctions und zum strukturellen Zellschaden [13, 41, 76, 83]. Darüber hinaus ist auch die Insulinsekretion aus dem Pankreas durch den KATP Kanal gesteuert. Als KATP Kanal Blocker sind insbesondere die Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolazamid) identifiziert worden, und in der Behandlung des Diabetes mellitus klinisch verankert. Der Einsatz von Glibenclamid in der Behandlung des hämorrhagischen Schocks ist nicht neu und in einer Reihe von Tierversuchen untersucht. Szabo et al. zeigten in einem druckkontrollierten Schockmodell bereits 1996, dass eine Glibenclamid Bolusgabe und Infusion zu einem sofortigen Anstieg des MAP führt, während dieser Effekt unter Normovolämie nicht zu beobachten war [74]. In einer aktuellen Publikation untersuchten Evgenov et al. verschiedene Applikationswege (i.m. vs. i.v.) von Glipizide (Glydiazinamide) in verschiedenen Dosierungen und verschiedenen Schockmodellen (druck- vs. volumenkontrolliert). Die hämodynamischen Effekte sowie das Kurzzeitüberleben von 20 mg/kg Glipizide i.v. war vergleichbar mit einer i.m. Dosis von 40 mg/kg [18]. Klinische Studien zu dieser Behandlungsoption stehen derzeit nicht zur Verfügung. Es ist zu hoffen, dass die Identifikation des am Besten geeigneten Sulfonyharnstoffderivates und die Zubereitung der Substanz für eine intravenöse Anwendung in naher Zukunft abgeschlossen sein wird.

ORGANPROTEKTION

Es steht außer Frage, dass jeder Schockzustand die Integrität des Organismus gefährdet. Nach einem schweren, vital bedrohlichen Schockzustand hängt das Langzeitüberleben davon ab, ob das komplexe, von Negovski formulierte Krankheitsbild der „Postresuscitation Disease“ überwunden werden kann [58]. In diesem Zusammenhang liegt die Vermutung nahe, dass Maßnahmen, welche der Wahrscheinlichkeit eines Zelluntergangs und somit einer Organschädigung entgegenwirken, das Outcome nach einem schweren hämorrhagischen Schock verbessern. Die therapeutische, kontrollierte Hypothermie ist hierbei ein möglicher Ansatz, die „Suspended Animation“ die ultimative Vision in der Schockbehandlung.

Kontrollierte Hypothermie

Der organprotektive Effekt einer moderaten Hypothermie beruht auf einer Abnahme des Sauerstoffbedarfs (7 % pro ° C Temperaturabfall); einem verminderten ATP-Verlust; einer verminderten Produktion bzw. Freisetzung von Exotoxinen, Leukotrienen, sowie freien Sauerstoffradikalen; und damit einer Reduktion von inflammatorischen Prozessen und Ödembildung [42]. Ob eine Hypothermie im Rahmen der Schockbehandlung nützt oder schadet wird derzeit kontrovers diskutiert. Tatsache ist jedoch, dass der hämorrhagische Schock an sich bereits ein Absinken der Körpertemperatur verursacht. Obschon nicht eindeutig geklärt ist, welche Mechanismen für diesen Temperaturabfall verantwortlich sind, so werden eine verminderte Hautdurchblutung, sowie eine Abnahme der metabolischen Stoffwechselaktivität und des Sauerstoffverbrauchs als mögliche Ursachen in Betracht gezogen [26, 27]. Wurde im Rahmen der Schockbehandlung ein entsprechendes Volumen an umgebungstemperierten Infusionslösungen verabreicht, sank im Tiermodell die Körpertemperatur rasch um 2,6° C ab; der Temperaturabfall war dabei mit der Infusionsmenge und dem Anstieg des HZV korreliert [70]. Wurde ein 500 ml Bolus einer 4° C kalten Ringerlösung infundiert, so konnte die Körperkerntemperatur von Schweinen, welche einer unkontrollierten Blutung ausgesetzt waren, innerhalb von 10 Minuten auf 35,5° C gesenkt werden. Interessanterweise war ohne weitere Therapiemaßnahmen die mittlere Überlebenszeit in der Hypothermiegruppe mit 220 min vs. 136 min bei den normothermen Tieren signifikant länger [59]. Ähnliche Ergebnisse, die auf einen eindeutigen Überlebensvorteil bei den Versuchstieren hinwiesen, welche einer kurzen Hypothermieepisode (34 bzw. 30° C) oder einer prolongierten, moderaten Hypothermie (35° C) ausgesetzt wurden, fanden Prueckner sowie Kim et al. [31, 61]. Trotz dieser vielversprechenden Forschungsansätze bleibt die Frage offen, warum die regelmäßig beobachtete Hypothermie des Traumapatienten offensichtlich nicht die Inzidenz von Komplikationen und das Überleben positiv beeinflusst. In klinischen Studien scheint die Hypothermie mit einer höheren Mortalität assoziiert. Die Gründe hierfür sind wahrscheinlich eine Einschränkung der linksventrikulären Funktion und des Herzzeitvolumens, sowie eine regionale, hepatische Perfusionsstörung unter Hypothermie [54, 55]. Ein weiterer Aspekt ist der negative Effekt der Hypothermie auf das Gerinnungssystem; eine hypotherme Coagulaopathie ist mit einem schlechten Outcome korreliert [32]. Beim nichttraumatologischen Patienten, welcher sich einer kolorektalen Operation unterziehen muss, ist eine intraoperative Hypothermie mit Wundheilungsstörungen sowie einer erhöhten Inzidenz an Infektionskomplikationen assoziiert [39]. Auch wenn diese Ergebnisse nur bedingt auf den verunfallten Patienten übertragen werden können, so müssen diese potentiell vital bedroh-

lichen Nebenwirkungen der Hypothermie berücksichtigt werden. Der Schlüssel zum Verständnis dieser widersprüchlichen Ergebnisse liegt vermutlich in der Unterscheidung zwischen einer akzidentellen, ungewünschten und unkontrollierten Hypothermie im Gegensatz zu einer gezielten therapeutischen Intervention. Für den Traumapatienten muss derzeit gelten, dass jede Hypothermie aggressiv zu behandeln und Normothermie anzustreben ist. Ob eine therapeutische, kontrollierte moderate Hypothermie (ähnlich wie bei Patienten nach Herzkreislaufstillstand) ein Therapieverfahren der Zukunft ist, werden weitere Untersuchungen zeigen müssen.

Suspended Animation

Seit den späten 80er Jahren widmen sich die Forscher des Safar Center for Resuscitation Research in Pittsburgh, USA, systematischen Outcome Studien an Hunden um das Konzept der „Suspended Animation“ zu entwickeln. Die Vision ist bestechend. Es gilt Patienten unmittelbar nach einem schweren Trauma oder Blutungsschock durch eine gezielte Hypothermiebehandlung zu „konservieren“, operativ zu versorgen und zu einem späteren Zeitpunkt zu „Animieren“, also neu zum Leben erwecken. Grundsätzlich basiert das Konzept auf dem retrograden Einspülen einer kalten Infusionslösung in den Aortenbogen um Gehirn, Rückenmark und Myocard schnellst möglich zu schützen und die Chancen für eine erfolgreiche Wiederbelebung mit voller Funktionsfähigkeit zu optimieren. Tatsächlich ist bereits ein erstes praxistaugliches System entwickelt worden, welches vielleicht schon in naher Zukunft ermöglicht, das Konzept der „Suspended Animation“ vom Labor in die Klinik bzw. das Feld zu übertragen [82].

LITERATUR

(1) Adnet F., Lapostolle F., Ricard-Hibon A., Carli P., Goldstein P. (2001)

Intubating trauma patients before reaching hospital – revisited. Crit Care 5, 2901-1

(2) Alam H. B., Uy G. B., Miller D., Koustova E., Hancock T., Inocencio R.,

Anderson D., Llorente O., Rhee P. (2003) Comparative analysis of hemostatic agents in a swine model of lethal groin injury. J Trauma 54, 1077-82

(3) Armand R.,Hess J. R. (2003) Treating coagulopathy in trauma patients.

Transfus Med Rev 17, 223-31

(4) Aufderheide T. P., Sigurdsson G., Pirrallo R. G., Yannopoulos D., McK-

nite S., von Briesen C., Sparks C. W., Conrad C. J., Provo T. A., Lurie K. G. (2004) Hyperventilationinduced hypotension during cardiopulmonary resuscitation. Circulation 109, 1960-5

(5) Bickell W. H., Wall M. J. J., Pepe P. E., Martin R. R., Ginger V. F., Allen

M. K., Mattox K. (1994) Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients with penetrating torso injuries. N. Engl J. Med 331, 1105-9

(6) Bochicchio G., Ilahi O., Joshi M., Bochicchio K., Scalea T. (2003) Endotracheal intubation in the field does not improve outcome in trauma patients who present without an acutely lethal traumatic brain injury. J. Trauma 54, 307-11

(7) Bochicchio G.,Scalea T. (2003) Is field intubation useful? Curr Opin Crit

Care 9, 524-9 (8) Bond R. F.,Johnson G., 3rd (1985) Vascular adrenergic interactions during hemorrhagic shock. Fed Proc 44, 281-9 (9) Brayden J. E. (2002) Functional roles of KATP channels in vascular smooth muscle. Clin Exp Pharmacol Physiol 29, 312-6 (10) Burris D, Rhee P, Kaufmann C, Pikoulis E, Austin B, Eror A, DeBraux

S, Guzzi L, Leppaniemi A (1999) Controlled resuscitation for uncontrolled hemorrhagic shock. J. Trauma 46, 216-23 (11) Cannon W., Fraser J., Cowell E. (1918) The preventative treatment of wound shock. JAMA 70, 618-21

(12) Chan L., Bartfield J. M., Reilly K. M. (1997) The significance of out-ofhospital hypoten-sion in blunt trauma patients. Acad Emerg Med 4, 7858

(13) Cole W. C.,Clement-Chomienne O. (2003) ATP-sensitive K+ channels of vascular smooth muscle cells. J. Cardiovasc Electrophysiol 14, 94-103 (14) Cournard A., Motley H. L., Werko L., Richards DW. (1948) Physiologic studies of the effects of intermittent positive pressure breathing on cardiac output in man. Am J. Physiol 152, 162-74 (15) Dutton R. (2002) Hypotensive resuscitation during active hemorrhage, impact on inhospital mortality. J Trauma 52, 1141-6 (16) Ericsson B. F. (1971) Hemodynamic effects of vasopressin. An experimental study in normovolemic and hypovolemic anesthetized dogs. Acta

Chir Scand Suppl 414, 1-29

(17) Errington M. L, Rocha E. S. M, Jr. (1972) Vasopressin clearance and secretion during hemorrhage in normal dogs and in dogs with experimental diabetes insipidus. J. Physiol 227, 395-4128 (18) Evgenov O. V., Pacher P., Williams W., Evgenov N. V., Mabley J. G.,

Cicila J., Siko Z. B., Salzman A. L., Szabo C. (2003) Parenteral administration of glipizide sodium salt, an inhibitor of adenosine triphosphatesensitive potassium channels, prolongs shortterm survival after severe controlled hemorrhage in rats. Crit Care Med 31, 2429-36 (19) Fewell J. E., Abendschein D. R., Carlson C. J., Murray J. F., Rapaport E. (1980) Continuous positive-pressure ventilation decreases right and left ventricular enddiastolic volume in the dog. Circ Res 46, 125-32 (20) Forrest P (2001) Vasopressin and shock. Anaesth Intensive Care 29, 46372

(21)

Goldsmith S. R. (1987) Vasopressin as vasopressor. Am J. Med 82, 1213-9 (22) Goodin T. H., Grossbard E. B., Kaufman R. J., Richard T. J., Kolata R.

J., Allen J. S., Layton T. E. (1994) A perfluorochemical emulsion for prehospital resuscitation of experimental hemorrhagic shock, a prospective, randomized, controlled study. Crit Care Med 22, 680-9 (23) Guyton A. C., Circulatory shock and physiology of its treatment., in Textbook of medical physiology., A. C. Guyton, Editor. 1991, Saunders, Philadelphia. p. 263-71. (24) Haas T., Voelckel W. G., Wiederman F., Wenzel V., Lindner K. H. (2004)

Successful resuscitation of a traumatic cardiac arrest victim in hemorrhagic shock with vasopressn, a case report and brief review of the literature. J. Trauma 57, 177-9

(25) Helm M., Hauke J., Sauermüller G., Lampl L., Bock K. (1999) Quality of emergency ventilation. A prospective study of trauma patients. Unfallchirurg 102, 347-53 (26) Henderson R. A., Whitehurst M. E., Morgan K. R., Carroll R. G. (2000)

Reduced metabolic rate accompanies the hemorrhage-induced hypothermia in conscious rats. Resuscitation 44, 129-38

(27) Henderson R. A., Whitehurst M. E., Morgan K. R., Carroll R. G. (2000)

Reduced oxygen consumption precedes the drop in body core temperature caused by hemorrhage in rats. Shock 13, 320-4 (28) Jeroukhimov I., Jewelewicz D., Zaias J., Hensley G., MacLeod J., Cohn

S. M., Rashid Q., Pernas F., Ledford M. R., Gomez-Fein E., Lynn M. (2002) Early injection of highdose recombinant factor VIIa decreases blood loss and prolongs time from injury to death in experimental liver injury. J. Trauma 53, 1053-7 (29) Kerner T., Ahlers O., Veit S., Riou B., Saunders M., Pison U. (2003) DCL-

Hb for trauma patients with severe hemorrhagic shock, the European ”On-

Scene“ multicenter study. Intensive Care Med 29, 378-85 (30) Kettner S. C., Sitzwohl C., Zimpfer M., Kozek S. A., Holzer A., Spiss C.

K., Illievich UM (2003) The effect of graded hypothermia (36 degrees C32 degrees C) on hemostasis in anesthetized patients without surgical trauma. Anesth Analg 96, 1772-6, table of contents (31) Kim S. H., Stezoski S. W., Safar P., Capone A., Tisherman S. (1997)

Hypothermia and minimal fluid resuscitation increase survival after uncontrolled hemorrhagic shock in rats. J. Trauma 42, 213-22 (32) Krause K. R., Howells G. A., Buhs C. L., Hernandez D. A., Bair H., Schuster M., Bendick P. J. (2000) Hypothermiainduced coagulopathy during hemorrhagic shock. Am Surg 66, 348-54 (33) Kreimeier U., Lackner C. K., Pruckner S., Ruppert M., Peter K. (2002) [Permissive hypotension in severe trauma]. Anaesthesist 51, 787-99 (34) Kreimeier U.,Messmer K. (1996) [Prehospital fluid resuscitation]. Anaesthesist 45, 884-99 (35) Kreimeier U.,Messmer K. (1995) [What is new in shock research?]. Chirurg 66, 1029-39 (36) Kreimeier U., Peter K., Messmer K. (2001) [Small volume--large benefits?]. Anaesthesist 50, 442-9 (37) Kreimeier U., Prueckner S., Peter K. (2000) Permissive hypotension.

Schweiz Med Wochenschr 130, 1516-24 (38) Krismer A. C., Wenzel V., Lindner K. H., Haslinger C. W., Oroszy S.,

Stadlbauer K. H., Wagner-Berger H. G., Koenigsrainer A., Boville B.,

Hörmann C. (2004) Influence of positive endexpiratory pressure ventilation on survival during severe hemorrhagic shock. Ann Emerg Med accepted for publication pending revision, (39) Kurz A., Sessler D. I., Lenhardt R. (1996) Perioperative normothermia to reduce the incidence of surgicalwound infection and shorten hospitalization. Study of Wound Infection and Temperature Group. N. Engl J. Med 334, 1209-15

(40) Kwan I., Bunn F., Roberts I. (2003) Timing and volume of fluid administration for patients with bleeding. Cochrane Database Syst Rev

CD002245

(41) Landry D. W.,Oliver J. A. (1992) The ATP-sensitive K+ channel mediates hypotension in endotoxemia and hypoxic lactic acidosis in dogs. J.

Clin Invest 89, 2071-4

(42) Leonov Y., Safar P., Sterz F., Stezoski S. W. (2002) Extending the golden hour of hemorrhagic shock tolerance with oxygen plus hypothermia in awake rats. An exploratory study. Resuscitation 52, 193-202 (43) Lurie K. (2002) Mechanical devices for cardiopulmonary resuscitation, an update. Emerg Med Clin North Am 20, 771-84 (44) Lurie K. G., Barnes T. A., Zielinski T. M., McKnite S. H. (2003) Evaluation of a prototypic inspiratory impedance threshold valve designed to enhance the efficiency of cardiopulmonary resuscitation. Respir Care 48, 52-7

(45) Lurie K. G., Zielinski T., Voelckel W., McKnite S., Plaisance P. (2002)

Augmentation of ventricular preload during treatment of cardiovascular collapse and cardiac arrest. Crit Care Med 30, S162-5 (46) Lurie K. G., Zielinski T. M., McKnite S. H., Idris A. H., Yannopoulos D.,

Raedler C. M., Sigurdsson G., Benditt D. G., Voelckel W. G. (2004) Treatment of hypotension in pigs with an inspiratory impedance threshold device, a feasibility study. Crit Care Med 32, 1555-62 (47) Lynn M., Jerokhimov I., Jewelewicz D., Popkin C., Johnson E. W., Rashid Q. N., Brown M., Martinowitz U., Cohn S. M. (2002) Early use of recombinant factor VIIa improves mean arterial pressure and may potentially decrease mortality in experimental hemorrhagic shock, a pilot study. J. Trauma 52, 703-7 (48) Lynn M., Jeroukhimov I., Klein Y., Martinowitz U. (2002) Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Intensive Care

Med 28 Suppl 2, S241-7 (49) MacLeod J. B., Lynn M., McKenney M. G., Cohn S. M., Murtha M. (2003)

Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 55, 39-44 (50) Mapstone J., Roberts I., Evans P. (2003) Fluid resuscitation strategies, a systematic review of animal trials. J Trauma 55, 571-89 (51) Martinowitz U., Kenet G., Lubetski A., Luboshitz J., Segal E. (2002) Pos-

sible role of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in the control of hemorrhage associated with massive trauma. Can J. Anaesth 49, S15-20 (52) Martinowitz U., Kenet G., Segal E., Luboshitz J., Lubetsky A., Ingerslev

J., Lynn M. (2001) Recombinant activated factor VII for adjunctive hemorrhage control in trauma. J Trauma 51, 431-8; discussion 438-9 (53) Migita R., Gonzales A., Gonzales M. L., Vandegriff K. D., Winslow R.

M. (1997) Blood volume and cardiac index in rats after exchange transfusion with hemoglobinbased oxygen carriers. J. Appl Physiol 82, 19952002

(54) Mizushima Y., Wang P., Cioffi W. G., Bland K. I., Chaudry I. H. (2000)

Restoration of body temperature to normothermia during resuscitation following traumahemorrhage improves the depressed cardiovascular and hepatocellular functions. Arch Surg 135, 175-81 (55) Mizushima Y., Wang P., Cioffi W. G., Bland K. I., Chaudry I. H. (2000)

Should normothermia be restored and maintained during resuscitation after trauma and hemorrhage? J. Trauma 48, 58-65 (56) Morales D., Madigan J., Cullinane S., Chen J., Heath M., Oz M., Oliver

J. A., Landry D. W. (1999) Reversal by vasopressin of intractable hypotension in the late phase of hemorrhagic shock. Circulation 100, 226-9 (57) Morgan B. C., Martin W. E., Hornbein T. F., Crawford E. W., Guntheroth

W. G. (1966) Hemodynamic effects of intermittent positive pressure respiration. Anesthesiology 27, 584-90 (58) Negovsky V. A. (1988) Postresuscitation disease. Crit Care Med 16, 9426

(59) Norio H., Takasu A., Kawakami M., Saitoh D., Sakamoto T., Okada Y. (2002) Rapid body cooling by cold fluid infusion prolongs survival time during uncontrolled hemorrhagic shock in pigs. J Trauma 52, 1056-61; discussion 1061

(60) Pepe P. E., Raedler C., Lurie K. G., Wigginton J. G. (2003) Emergency ventilatory management in hemorrhagic states, elemental or detrimental?

J. Trauma 54, 1048-55; discussion 1055-7

(61) Prueckner S., Safar P., Kentner R., Stezoski J., Tisherman S. A. (2001)

Mild hypothermia increases survival from severe pressurecontrolled hemorrhagic shock in rats. J. Trauma 50, 253-62 (62) Raedler C., Voelckel W. G., Wenzel V., Krismer A. C., Schmittinger C.

A., Herff H., Mayr V. D., Stadlbauer K. H., Lindner K. H., Konigsrainer

A. (2004) Treatment of uncontrolled hemorrhagic shock after liver trauma, fatal effects of fluid resuscitation versus improved outcome after vasopressin. Anesth Analg 98, 1759-66, table of contents (63) Roberts I., Evans P., Bunn F., Kwan I., Crowhurst E. (2001) Is the normalisation of blood pressure in bleeding trauma patients harmful? Lancet 357, 385-7

(64) Safar P.,Tisherman S. (2003) Trauma resuscitation, what have we learned in the past 50 years? Curr Opin in Anaesth 16, (65) Salzman A. L., Vromen A., Denenberg A., Szabo C. (1997) K(ATP)-channel inhibition improves hemodynamics and cellular energetics in hemorrhagic shock. Am J. Physiol 272, H688-94 (66) Samniah N., Voelckel W. G., Zielinski T. M., McKnite S., Patterson R.,

Benditt D. G., Lurie K. G. (2003) Feasibility and effects of transcutaneous phrenic nerve stimulation combined with an inspiratory impedance threshold in a pig model of hemorrhagic shock. Crit Care Med 31, 1197-202 (67) Schierhout G., Roberts I. (1998) Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients, a systematic review of randomised trials. Bmj 316, 961-4 (68) Sharma A. C., Singh G., Gulati A. (1995) Role of NO mechanism in cardiovascular effects of diaspirin cross-linked hemoglobin in anesthetized rats. Am J. Physiol 269, H1379-88 (69) Sigurdsson G., Yannopoulos D., McKnite S. H., Lurie K. G. (2003) Cardiorespiratory interactions and blood flow generation during cardiac arrest and other states of low blood flow. Curr Opin Crit Care 9, 183-8 (70) Silbergleit R., Satz W., Lee D. C., McNamara R. M. (1998) Hypothermia from realistic fluid resuscitation in a model of hemorrhagic shock. Ann

Emerg Med 31, 339-43 (71) Sloan E. P., Koenigsberg M., Brunett P. H., Bynoe R. P., Morris J. A.,

Tinkoff G., Dalsey W. C., Ochsner M. G. (2002) Post hoc mortality analysis of the efficacy trial of diaspirin crosslinked hemoglobin in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock. J. Trauma 52, 887-95 (72) Sloan E. P., Koenigsberg M., Gens D., Cipolle M., Runge J., Mallory M.

N., Rodman G., Jr. (1999) Diaspirin crosslinked hemoglobin (DCLHb) in the treatment of severe traumatic hemorrhagic shock, a randomized controlled efficacy trial. Jama 282, 1857-64

(73) Stadlbauer K. H., Wagner-Berger H. G., Raedler C., Voelckel W. G., Wenzel V., Krismer A.C., Klima G., Rheinberger K., Nussbaumer W., Pressmar D., Lindner K. H., Konigsrainer A. (2003) Vasopressin, but not fluid resuscitation, enhances survival in a liver trauma model with uncontrolled and otherwise lethal hemorrhagic shock in pigs. Anesthesiology 98, 699-704

(74) Szabo C.,Salzman A. L. (1996) Inhibition of ATP-activated potassium channels exerts pressor effects and improves survival in a rat model of severe hemorrhagic shock. Shock 5, 391-4 (75) Trupka A., Waydhas C., Nast-Kolb D., Schweiberer L. (1994) Early intubation in severley injured patients. Eur J. Emerg Med 1, 1-18 (76) Ubl J., Murer H., Kolb H. A. (1988) Hypotonic shock evokes opening of

Ca2+-activated K channels in opossum kidney cells. Pflugers Arch 412, 551-3

(77) Voelckel W. G., Raedler C., Wenzel V., Lindner K. H., Krismer A. C.,

Schmittinger C. A., Herff H., Rheinberger K., Konigsrainer A. (2003)

Arginine vasopressin, but not epinephrine, improves survival in uncontrolled hemorrhagic shock after liver trauma in pigs. Crit Care Med 31, 1160-5

(78) Webb W.,Wax S. (1979) Posttraumatic respiratory distress syndrome.

Compr Ther 5, 19-23 (79) Winslow R. M., Gonzales A., Gonzales M. L., Magde M., McCarthy M.,

Rohlfs R. J., Vandegriff K. D. (1998) Vascular resistance and the efficacy of red cell substitutes in a rat hemorrhage model. J. Appl Physiol 85, 9931003

(80) Wo CC, Shoemaker W. C., Appel P. L., Bishop M. H., Kram H. B., Hardin E. (1993) Unreliability of blood pressure and heart rate to evaluate cardiac output in emergency resuscitation and critical illness. Crit Care

Med 21, 218-23

(81) Wright F. L., Hua H. T., Velmahos G., Thoman D., Demitriades D., Rhee

P. M. (2004) Intracorporeal use of the hemostatic agent QuickClot in a coagulopathic patient with combined thoracoabdominal penetrating trauma. J. Trauma 56, 205-8

(82) Yaffe L., Abbott D., Schulte B. (2004) Smart aortic arch catheter, moving suspended animation from the laboratory to the field. Crit Care Med 32,

S51-5

(83) Zhao K., Liu J., Jin C. (2000) The role of membrane potential and calcium kinetic changes in the pathogenesis of vascular hyporeactivity during severe shock. Chin Med J (Engl) 113, 59-64