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W. Domej, G. Schwaberger, C. Pietsch, C. Guger
from Jahrbuch 2007
by bigdetail
Wolfgang Domej, Günther Schwaberger, Clemens Pietsch, Christoph Guger
SUMMARY
Acute hypoxia causes vasoconstriction of precapillary pulmonary vessels, mainly arterioles, leading to an increase in pulmonary pressure. In contrast, chronic hypoxia leads to structural alterations such as media smooth muscle hypertrophy and extension of smooth muscles into normally non-muscularized arterial vessels, and intimal fibrosis. Severe pulmonary hypertension at high altitude may afflict high altitude mountaineers and may be followed by high altitude pulmonary edema (HAPE). Individuals with respiratory diseases associated with pulmonary hypertension even at rest at normal altitudes as well as rare cases of unilateral agenesia of a pulmonary artery need very special attention when going to high altitudes. These individuals are per se at high risk for HAPE and acute heart failure of the right ventricle, respectively. According to the impact of pulmonary hypertension in the pathogenesis of HAPE, each severe disease associated with pulmonary hypertension may be a relative contraindication for sojourning at high altitudes, which may aggravate pulmonary hypertension and have severe consequences. Right heart catheterization and simultaneous application of hypoxic gas mixtures may be helpful in the evaluation of the individual’s hypoxic tolerance. Keywords: Acute and chronic pulmonary hypertension, high altitude, pulmonary circulation, hypoxic pulmonary vasoconstriction, pulmonary vascular remodeling.
ZUSAMMENFASSUNG
Akute Hypoxie führt über eine Vasokonstriktion präkapillärer Pulmonalgefäße, vor allem der Arteriolen, zur Drucksteigerung im Lungenkreislauf. Im Gegensatz dazu zieht chronische Hypoxie strukturelle Änderungen infolge Mediahy-
pertrophie, Ausweitung glatter Muskulatur auf normalerweise muskellose Gefäße sowie Intimafibrose nach sich. Eine schwere pulmonale Hypertonie in großer Höhe kann sich auf betroffene Alpinisten nachteilig auswirken und ein Höhenlungenödem (HAPE) zur Folge haben. Bei Krankheitsbildern mit pulmonalarterieller Drucksteigerung in Ruhe und Normalhöhe, insbesondere bei einseitiger Pulmonalarterienagenesie, ist bezüglich eines Aufenthaltes in großen Höhen Vorsicht geboten. Diese Patienten haben per se eine hohe Disposition, ein Höhenlungenödem bzw. ein akutes Rechtsherzversagen zu entwickeln. In Anbetracht der besonderen Stellung der pulmonalen Hypertonie in der Pathogenese des HAPE stellt jedes Krankheitsbild mit pulmonalarterieller Drucksteigerung eine relative Kontraindikation für einen Aufenthalt in großen Höhen dar, da ein überschießender Druckanstieg im pulmonalarteriellen Kreislauf infolge hypoxisch pulmonaler Vasokonstriktion (HPV) mit allen nachteiligen gesundheitlichen Konsequenzen nicht auszuschließen ist. Rechtsherzkatheteruntersuchungen bei gleichzeitiger Verabreichung hypoxischer Atemluftgemische können zur Abklärung individueller Hypoxietoleranz hilfreich sein. Schlüsselwörter: Akut und chronisch hypoxische pulmonale Hypertonie, große Höhe, pulmonaler Kreislauf, hypoxisch-pulmonale Vasokonstriktion, struktureller Gefäßumbau.
EINLEITUNG
Eine der auffallendsten kardiovaskulären Veränderungen unter hypobarer Hypoxie ist das Auftreten einer pulmonalarteriellen Hypertonie, hervorgerufen durch den Anstieg des pulmonal-vaskulären Gefäßwiderstandes (Euler-LiljestrandReflex). Gesunde Probanden zeigen auf Meeresspiegelniveau bei Atemgasgemischen niedrigen O2-Gehaltes nahezu ausnahmslos einen Anstieg des pulmonal-arteriellen Mitteldruckes (mPAP). Dieser Anstieg kann selbst bei akklimatisierten Flachland-Bewohnern in der Höhe und bei den meisten Höhenbewohnern beobachtet werden. Eine pulmonalarterielle Drucksteigerung infolge akuter Hypoxieexposition ist unter Sauerstoffgabe in der Regel reversibel. Diese Reversibilität ist jedoch bei gut akklimatisierten Flachländern oder Bewohnern großer Höhen nicht gegeben. Die hypoxisch-pulmonale Vasokonstriktion (HPV) als Reaktion pulmonaler Arteriolen ist eine intrinsische, spezifische Eigenschaft der pulmonalen Zirkulation, die auch noch am isolierten, perfundierten Organ funktioniert. An isolierten Lungen beträgt die Schwelle der hypoxischen Gefäßantwort für den arteriellen paO2 55 mmHg, für den alveolären pAO2 65 mmHg beim Gesunden. Der Eintritt der HPV erfolgt rasch. Es bleibt die Frage offen, ob die HPV eine
direkte Folge der Hypoxieeinwirkung auf glatte Muskelzellen darstellt oder indirekt auf vasokonstriktorischen Substanzen beruht. Eine mäßiggradige pulmonalarterielle Druckerhöhung kann unter bestimmten Bedingungen vorteilhaft sein, eine schwere ist jedoch nahezu immer als ungünstig zu werten. Bei Ankunft in der Höhe führt der akute Einfluss der hypobaren Hypoxie zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes. Damit verbunden sind auch schwerwiegende Änderungen der pulmonalen Durchblutung. Ein länger dauernder Höhenaufenthalt und somit eine chronische Hypoxieexposition führt über strukturelle Änderungen des pulmonalen Gefäßbettes (Remodeling) zu fixierter Erhöhung des Gefäßwiderstandes. Das Ausmaß des pulmonalarteriellen Druckanstieges steht im Zusammenhang mit einer Verstärkung der Arteriolenwände am Übergang von der Ankunft in großer Höhe zu einem länger dauernden Höhenaufenthalt. Das Verständnis dieses Überganges ist komplex, da sowohl die akute HPV als auch das Remodeling der Arteriolenwände selbst innerhalb einer Spezies sehr unterschiedlich sein können. Die Beziehung zwischen akuter und chronischer Hypoxieantwort lässt auch heute noch Fragen offen.
HISTORISCHER RÜCKBLICK
Erste Beobachtungen des Pulmonalkreislaufes in großer Höhe gehen auf die 30er Jahre des letzten Jahrhunderts zurück, als der berühmte Arzt und Pathologe Carlos Monge aus Lima eine besondere Form der Herzinsuffizienz beschrieb, die mit chronischer Polyglobulie, Zyanose und Akzentuierung des 2. Herztones einherging („Monge’s Disease“). Er hielt eine Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes dafür verantwortlich, dessen detaillierte Pathogenese in einer permanenten kardialen Stauung, einer Vergrößerung des pulmonalen Blutvolumens, einem Anstieg der Herzfrequenz sowie in der Dominanz des rechten Ventrikels vermutet wurde. Als übergeordneter pathogenetischer Faktor wurde der Aufenthalt in großen Höhen erkannt, da sämtliche Symptome und Zeichen polyglober Patienten bei einem Aufenthalt auf niedriger Höhe reversibel waren. Erste konkrete Hinweise auf eine pulmonalarterielle Drucksteigerung in der Höhe ergaben elektrokardiographische Untersuchungen bei Bergwerksarbeitern der peruanischen Anden in den 40er Jahren des vergangenen Jahrhunderts. Capedehourat untersuchte junge asymptomatische Arbeiter anlässlich ihrer Einstellung in den hochgelegenen Minen auf 4.000 m (1). Mehr als 20 % der Untersuchten zeigten Hinweise einer pulmonalarteriellen Drucksteigerung in Form rechtsventrikulärer Hypertrophie, wobei die elektrische Herzachse in der Frontalebene (I, II, III) 90°übertraf. Rotta berichtete über radiologische Herzschat-
tenverbreiterungen bei sonst unauffälligen peruanischen Hochlandbewohnern im Vergleich zu Einwohnern auf Meeresspiegelniveau, konnte sich jedoch bezüglich der Zuordnung der vergrößerten Herzhöhlen nicht festlegen. Erst mit Hilfe thorakaler Durchleuchtung und EKG-Untersuchungen konnten die Herzvergrößerungen letztlich dem rechten Ventrikel zugeordnet werden (2). Die gleichzeitig beobachteten erhöhten Venendrucke wurden als Hinweis gesteigerter Resistance bei rechtsventrikulärer Füllung gewertet. Diese Höhenstudien aus der Pionierzeit der Alpinmedizin nahmen die pulmonalarterielle Druckerhöhung in großer Höhe bereits vorweg, noch bevor die Höhenhypoxie als Ursache der akuten pulmonalen Vasokonstriktion erkannt wurde und routinemäßige Herzkatheteruntersuchungen zur genauen Messung des pulmonalarteriellen Druckes zur Verfügung standen. Diesen frühen Studien folgten bahnbrechende tierexperimentelle Untersuchungen von Euler und Liljestrand, die zeigen konnten, dass sich bei der Katze der pulmonalarterielle Druck unter 10%iger Sauerstoffatmung erhöht (3). Im Jahre 1947 erfolgte der definitive Beweis, dass eine akute Hypoxieexposition auch beim Menschen drucksteigernd im Pulmonalkreislauf wirkt. Rotta und Mitarbeiter berichteten Mitte des letzten Jahrhunderts über Pulmonalisdruckmessungen unterschiedlicher Kollektive in großen Höhen (4). Dabei wurden Pulmonalisdruckmessungen bei Einwohnern von Lima (30 m) und Morococha (4.540 m), aber auch bei Zuwanderern und Einwohnern mit chronischer Polyglobulie durchgeführt. Im Rahmen dieser Messungen konnte der Nachweis erbracht werden, dass eine signifikante Korrelation zwischen dem Abfall der arteriellen Sauerstoffsättigung und dem Grad der pulmonalarteriellen Drucksteigerung besteht und die Dauer des Höhenaufenthaltes sowie die Polyglobulie bestimmende Faktoren darstellen. Langzeitbewohner großer Höhen mit vergleichsweise niedriger Sauerstoffsättigung wiesen ebenfalls erhöhte Pulmonalisdrucke auf, ein Hinweis dafür, dass chronische Hypoxie eine chronisch-pulmonalarterielle Drucksteigerung nach sich zieht. So wiesen Zuwanderer nach Morococha eine geringere Hypoxämie und geringere pulmonalarterielle Druckwerte auf als vergleichsweise gesunde Langzeitbewohner dieses Ortes. Erstmals wurden auch Höhenbewohner identifiziert, die bereits mehr als 25 Jahre in Morococha lebten und eine ausgeprägte Polyglobulie, schwerste Hypoxämie und höchste pulmonalarterielle Druckwerte aufwiesen (CMS, chronic mountain sickness).
FETALE UND POSTPARTALE DRUCKVERHÄLTNISSE
Die bedeutendste Funktion der hypoxisch-pulmonalen Vasokonstriktion (HPV) liegt am Übergang vom plazentaren zum pulmonalen Gasaustausch. Charakte-
ristisch für den fetalen Kreislauf sind hohe pulmonal-vaskuläre Resistance, niedriger pulmonaler Blutfluss sowie intra- und extrakardiale Shunts. Der Fetus unterliegt einer pulmonalen Hypertension, da das pulmonalarterielle System mit dem systemisch-arteriellen System über den offenen Ductus arteriosus Botalli verbunden ist. Die Entlastung der pulmonalen Vasokonstriktion findet zu einem Zeitpunkt statt, da das Neugeborene selbständig zu atmen beginnt und sich die Zirkulation rasch auf einen selbständigen Kreislauf einstellen muss. Beim Neugeborenen existieren noch gut entwickelte Mechanismen muskulärer Arteriolen, die zur hypoxisch- pulmonalen Vasokonstriktion fähig sind. Die Sensitivität des Pulmonalkreislaufes in Bezug auf die Drucksteigerung in der Höhe ist beim Neugeborenen noch sehr groß, da Mechanismen, die zur Aufrechterhaltung hoher Gefäßwiderstände und pulmonalarterieller Drucke im fetalen Leben maßgebend sind, beim Neugeborenen zeitabhängig beibehalten werden können. Es ist gut vorstellbar, dass Embryonen in großer Höhe lebender Arten auch ein ausreichend hohes Maß an pulmonalarterieller Drucksteigerung benötigen, um den Nachwuchs durch die Neugeborenenperiode zu bringen. Es kommt dies einer engen Gratwanderung zwischen Druckerfordernis und Überbelastung der rechten Herzhälfte gleich. Auf empirischer Basis zogen es schwangere spanische Frauen der südamerikanischen Konquistadoren ehemals vor, zur Entbindung nach Spanien zurückzukehren. Adulte Personen sind dagegen besonders dann für hypertensive Effekte der Höhe empfänglich, wenn sie an chronischen Herz- und Lungenkrankheiten mit starker Funktionseinschränkung leiden oder ein persistierendes Foramen ovale (FOP) aufweisen (5). Unmittelbar nach der Geburt fand man bei Kindern aus Lima wie auch aus Morococha vergleichbare Rechtsabweichungen der elektrischen Herzachse. Diese Veränderungen korrelierten auch mit den Pulmonalisdrucken und Wandstärken des rechten Ventrikels, wie sie bekannterweise auch beim Fetus existieren. In den ersten Kindheitsjahren kam es jedoch bei Kindern aus Lima zu einer sehr raschen Rückbildung der Rechtsachsenabweichung, wie es niedrigen Höhen entspricht. Untersuchungen aus den 50er- und 60er Jahren des vergangenen Jahrhunderts zeigten dazu, dass die Breite der Media fetaler pulmonaler Arteriolen postpartal sukzessive abnimmt. Die untersuchten Kinder aus Morococha behielten hingegen ihre EKG-Achsenabweichung und verblieben quasi in einem dem fetalen Kreislauf sehr ähnlichen Muster. Sogar 14-Jährige wiesen EKG-Achsen auf, die sich nicht wesentlich von jenen neugeborener Kinder unterschieden. In einer Studie mit 2–10-jährigen Kindern konnte auch gezeigt werden, dass am Meeresspiegel der Quotient aus links- und rechtsventrikulärem Gewicht auf Meeresspiegelniveau etwa 1.8, hingegen in großer Höhe (3.700–4.260 m) weniger als 1,3 betrug (6). Damit war auch der Beweis erbracht,
dass postnatal auf Normalhöhe eine rasche rechtsventrikuläre Atrophie eintritt, dies in großen Höhen jedoch nicht oder nicht in diesem Ausmaß der Fall ist (7). Wagenvoort und Mitarbeiter untersuchten den zeitlichen Verlauf der postnatalen rechtsventrikulären Regression bis zur Wandstärke Erwachsener, die 6–12 Wochen betrug (8). Dies bestätigten auch Untersuchungen von Arias-Stella und Saldana (9), die Arteriolen der pulmonalen Strombahn von Personen untersuchten, die in großen und niedrigen Höhen verstorben waren. Die Wandstärke der arteriolären Media war bei Verstorbenen niedriger geographischer Höhen deutlich geringer als bei jenen großer Höhen. Unter Beibehaltung hypoxischer Bedingungen zeigt die fetale Lunge einen hohen Grad an Muskularisierung der Pulmonalarterien. Babys, die in großer Höhe geboren wurden, zeigten eine Persistenz dieser Muskularisierung. Im Gegensatz dazu nahmen Pulmonalarterien von Babys, die am Meeresspiegel geboren wurden, bereits nach nur wenigen Wochen das morphologische Gefäßbild Erwachsener an (10). Diese Daten belegen die Persistenz einer fetalen pulmonalen Hypertonie postpartal in großer Höhe. Nach diesem Konzept erscheint besonders die Perinatalperiode zur raschen Proliferation vaskulärer Zellen und verstärkter Bildung von Matrixproteinen befähigt. Zusammenfassend zeigt sich bei in großer Höhe geborenen Kindern eine fehlende bis verzögerte Regression der rechtsventrikulären Hypertrophie, des muskulären Mediabandes pulmonaler Arteriolen und damit der vaskulären Resistance sowie der pulmonalarteriellen Druckwerte bis hin zur Persistenz fetaler Kreislaufmuster (11).
AKUTE HYPOXISCH-PULMONALE VASOKONSTRIKTION
Würde man nur einen kleinen Lungenabschnitt experimentell hypoxisch machen, käme es zu einer sehr starken Vasokonstriktion der Blutgefäße in diesem Bereich und etwa 80 % des Blutflusses würden an diesem Lungenabschnitt vorbeigeleitet. Dies ist ein Schutzmechanismus, der verhindert, dass aus einer Atelektase wenig oxygeniertes Blut in den großen Kreislauf gelangt. Auf Grund der Kleinheit des Areals ergibt sich jedoch bezüglich des pulmonalarteriellen Druckes kaum eine Änderung. Beim Bergsteigen kann hingegen, wenn in großer Höhe die gesamte Lunge hypoxisch ist, der Blutfluss nicht mehr von einer in die andere Region umgeleitet werden; es resultiert eine pulmonalarterielle Druckerhöhung (12).
Auswirkungen akuter Hypoxieeinwirkung auf den Pulmonalkreislauf wurden in der Folge sowohl an verschiedenen Tierspezies als auch am Menschen intensiv
untersucht. Barer und Kollegen untersuchten anästhesierte Katzen und Hunde an experimentell unterschiedlich hypoxischen Unterlappen (13). Dabei bestand eine typische, nichtlineare Beziehung zwischen Perfusion und alveolärem pAO2 ähnlich der Sauerstoffdissoziationskurve. Ab einem alveolären pAO2 von > 100 mmHg kam es nur mehr zu minimalen Änderungen der pulmonalvaskulären Resistance sowie Perfusion. Bei einer Verminderung des alveolären pAO2 < 70 mmHg zeigte sich hingegen ein bemerkenswerter Anstieg des pulmonal-vaskulären Widerstandes. Bei extrem niedrigen pO2-Werten, die sich bereits jenen des gemischt-venösen Blutes annäherten, war der lokale Blutfluss nahezu aufgehoben. Es gibt bezüglich Hypoxie-Antwort-Kurven allerdings große Speziesunterschiede (14). So berichteten Tucker und Mitarbeiter über eine Reihe von Untersuchungen, wobei Schafe und Hunde in Folge des Hypoxiereizes einen geringen Anstieg, Rinder und Schweine einen wesentlich deutlicheren Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes aufwiesen und die HPV signifikant mit dem Grad der Muskularisierung pulmonaler Arteriolen korrelierte (15). In großen Höhen lebende Tierarten wie Yaks oder Pikas weisen typischerweise eine sehr geringe HPV auf. Der Yak als Vertreter der Rinderspezies im Himalaya weist geringe Pulmonalisdrucke und sehr dünne Arteriolen auf (16). Bei Yaks gibt es zusätzlich Hinweise, dass eine verstärkte endogene NO-Produktion für den niedrigen pulmonal-vaskulären Tonus verantwortlich sein könnte (17). Eine verwandte Spezies, das in den Anden beheimatete Lama, zeigt einen signifikanten, wenn auch geringen Druckanstieg beim Aufstieg von niedrigen auf große Höhen. Tierexperimentelle Untersuchungen an Ratten zeigten nach einer 5-wöchigen Exposition in 5.500 m bereits eine rechtsventrikuläre Hypertrophie (18).
Beim Menschen ist die hypoxische Vasokonstriktorenantwort sehr unterschiedlich, so dass man von Respondern und Nichtrespondern ausgehen kann. Akklimatisierte, gesunde Flachländer zeigen einen Anstieg des mittlereren pulmonalarteriellen Druckes (mPAP) von etwa 12 mm auf Meereshöhenniveau auf 18 mmHg nach einem Jahr Aufenthalt auf 4.540 m (+ 50%) (19). Unter Belastungsbedingungen steigt der pulmonalarterielle Druck jedoch beachtlich an. Auch Höhenbewohner zeigen unter Belastungsbedingungen einen substanziellen Anstieg ihres pulmonalarteriellen Mitteldruckes (mPAP). So stieg einer Untersuchung von Sime et al. zufolge der pulmonalarterielle Mitteldruck (mPAP) unter Belastung von 26 auf 60 mm in 4.500 m Höhe (+131 %), was einem größeren Druckanstieg als bei akklimatisierten Flachländern entsprach (20).
Die Tibeter, ein Volk, das wahrscheinlich von allen Populationen am längsten in großen Höhen lebt, weisen einen ungewöhnlich kleinen Anteil an hypoxischpulmonaler Vasokonstriktion im Vergleich zu anderen Hochlandbewohnern auf. Ein kleines Kollektiv von Tibetern aus Lhasa (3.658 m) wurde unter Ruhebedingungen untersucht und nahe der Ausbelastungsgrenze ergometriert. Die pulmonalvaskuläre Resistance als auch der mittlere pulmonalarterielle Druck blieben jedoch innerhalb des Normalbereiches für das Meeresspiegelniveau (21). Die alveoläre Hypoxie führte zu einem deutlich geringeren Anstieg des pulmonalarteriellen Mitteldruckes, als es vergleichsweise bei Höhenbewohnern Nord- oder Südamerikas der Fall ist. Diese Ergebnisse lassen auf eine verbesserte Adaptation innerhalb der tibetischen Population schließen. Die Beziehung zwischen dem mittleren pulmonal-vaskulären Druckgradienten (mittlerer Pulmonalarteriendruck minus pulmonalarterieller Verschlussdruck) über der gesamten Lunge und der kardialen Auswurfleistung bei Probanden der Operation Everest II ergaben einen deutlichen Anstieg der Ruhe-Ausgangswerte, in erster Linie bestimmt durch den pulmonalarteriellen Druck. Körperliche Belastung hatte einen 3-fachen Anstieg des pulmonal-vaskulären Widerstandes zur Folge. Die Gabe von 100 % Sauerstoff während der Belastung hatte jedoch keine Auswirkung auf die vaskuläre Resistance oder den pulmonalarteriellen Druck. Manche Autoren vermuten in der pulmonalarteriellen Druckerhöhung bei Hochlandbewohnern einen Hinweis auf eine Maladaptation unter chronischer Hypoxie, wobei periphere Chemorezeptoren offenbar inadäquat reagieren (22). Allerdings ist die pulmonalarterielle Drucksteigerung gesunder bzw. polyglober Individuen im Rahmen einer längeren Aufenthaltsperiode auf Meeresspiegelniveau reversibel.
EKG UNTER HÖHENHYPOXIE
Gelegentlich findet man auch bei Höhenbergsteigern nach Rückkehr aus großer Höhe Hinweiszeichen auf eine radiologische Rechtsherzvergrößerung (23). Es gibt eine Reihe indirekter Hinweise auf eine rechtsventrikuläre Hypertrophie auf Basis entsprechender EKG-Veränderungen in großer Höhe, die in den meisten Fällen auf eine pulmonalarterielle Druckerhöhung zurückzuführen sind. Umfangreiche elektrokardiographische Untersuchungen wurden im Rahmen der American Medical Research Expedition zum Mt. Everest durchgeführt (24), wobei EKG-Aufzeichnungen auf Meeresspiegelniveau, auf 5.400 m, 6.300 m und letztlich wieder auf Meeresspiegelhöhe durchgeführt wurden. Bei 19 untersuchten Probanden stieg die mittlere Ruheherzfrequenz von 57/min auf Meeresspiegelniveau auf 70/min in 5.400 m und 80/min in 6.300 m Höhe. Die Ampli-
tude der p-Welle stieg in der Standardableitung II um 40 % in 6.300 m im Vergleich zu Meeresspiegelniveau, vereinbar mit einer Vergrößerung des rechten Vorhofes. Auch Rechtsabweichungen der Achse des QRS-Komplexes wurden beobachtet. Der mittlere Winkel der QRS-Achse stieg von 64°auf 78°in 5.400 m und auf 85°in 6.300 m Höhe. 3 Probanden zeigten in extremer Höhe Abnormitäten der Reizleitung über den rechten Schenkel und drei weitere zeigten Veränderungen entsprechend einer rechtsventrikulären Hypertrophie. 7 Probanden wiesen eine Abflachung der T-Welle sowie weitere 4 eine Inversion der T-Welle auf. Alle Veränderungen waren im Anschluss an die Expedition auf Meeresspiegelhöhe reversibel. Aigner und Kollegen fanden anlässlich der Salzburger Karakorum-Expedition zum Broad Peak (8.047 m) im Jahre 1978 während des Aufstieges ohne supplementären Sauerstoff bei gut trainierten und akklimatisierten Alpinisten keinerlei elektrokardiographische Hinweise auf eine myokardiale Ischämie (25). Milledge führte Messungen während der legendären Silver-Hut-Expedition durch und berichtete über Probanden, die mehrere Monate in einer Höhe von 5.800 m zubrachten (26). Dabei wurden EKG-Messungen an Kletterern bis zu einer Höhe von 7.440 m ohne supplementären Sauerstoff durchgeführt. Der Großteil der Probanden wies eine T-Inversion in den rechts-, ein kleiner Teil in den linkspräkordialen Ableitungen auf. Sauerstoffgabe hatte keinen Effekt auf diese Veränderungen. Das und Kollegen berichteten über 40 Probanden, die nach passivem Höhenaufstieg in 3.200 m bzw. 3.780 m Höhe untersucht wurden. Im EKG zeigte sich ein Trend zur Rechtsabweichung der elektrischen Herzachse, die sich bei den meisten Probanden nach zehntägigem Höhenaufenthalt tendenziell zurückbildete (27).
Die HPV hat die Aufgabe, den Blutfluss von hypoxischen Lungenabschnitten, die meist durch respiratorische Teilobstruktionen hervorgerufen werden, zu gut ventilierten Arealen umzuleiten. Der Sinn pulmonalarterieller Druckerhöhung, wie sie bei Mensch und Tier in großer Höhe auftritt, ist nicht klar zu beantworten. Durch den Anstieg des pulmonalarteriellen Druckes kommt es zu einer Angleichung der Perfusionsvehältnisse in sämtlichen Lungenabschnitten, was sich möglicherweise positiv auf den Gasaustausch auswirkt. Dieser Vorteil ist allerdings für sehr kleine Lungen wie von Ratte, Maus oder Meerschweinchen nicht nachvollziehbar. Über die Druckerhöhung unter Ruhebedingungen hinaus stellt sich die Frage, welchen Vorteil eine überproportionale Drucksteigerung während körperlicher Belastung in der Höhe wohl haben könnte. Es ist
anzunehmen, dass ein weiterer Druckanstieg im Pulmonalkreislauf funktionell nicht von Vorteil ist. Physische Belastung selbst gesunder Höhenbewohner wird von einem höheren Anstieg des Pulmonalisdruckes begleitet, als das auf Meeresspiegelniveau der Fall ist. Trotz umfangreicher wissenschaftlicher Erkenntnisse ist der Mechanismus der HPV nicht bis ins Detail geklärt. Kalzium- und Kaliumkanäle der glatten Muskulatur der Pulmonalgefäße spielen ebenfalls eine Rolle in der Entwicklung der Vasokonstriktion. Hypoxie reduziert die Aktivität verschiedener Kaliumkanäle, was über Membrandepolarisation zu verstärktem Kalziumeinfluss und zur Kontraktion glatter Muskulatur führt (28). Über den resultierenden transmembranösen Ionenfluss wird die Exzitation-Kontraktion-Koppelung glatter Muskelzellen moduliert. Der Ionenfluss reguliert das Zellvolumen, Apoptose und Proliferation, die zu strukturellen Veränderungen der Blutgefäße (vaskuläres Remodeling) beitragen (29). Exzidierte Segmente aus Pulmonalarterien zeigen auch unter Hypoxieeinfluss eine Vasokonstriktion (30). Somit ist die HPV unabhängig von der Funktion des Zentralnervensystems. Die Ursache der HPV dürfte in erster Linie in der lokalen Hypoxieeinwirkung auf die Gefäßwand liegen. Es ist darüber hinaus bekannt, dass in erster Linie der Sauerstoffpartialdruck des Alveolargases (pAO2) und nicht des pulmonalarteriellen Blutes (paO2) für die HPV bestimmend ist (30, 31). Eine Bedingung, unter der eine vom Blut unabhängige Hypoxieantwort experimentell gut nachvollzogen werden könnte, wäre, wenn die Lunge mit Blut und hohem pO2 perfundiert wird, während der alveoläre PO2 niedrig gehalten wird. Die überwiegende Vasokonstriktion findet in den kleinen Pulmonalarterien statt (32). Aber auch Kapillargefäße, die unter erhöhtem transmuralen Druck stehen, sind einem erhöhten Stress der Gefäßwand ausgesetzt. Einige Studien lassen vermuten, dass auch alveoläre Kapillaren für den Anstieg der vaskulären Resistance zumindest mitverantwortlich sein könnten, zumal kontraktile Zellen auch im Interstitium der Alveolarwand vorkommen, die die Kapillaren verformen und damit zur Erhöhung der vaskulären Resistance beitragen können (33). Die Tatsache, dass bei Probanden in großer Höhe der pulmonalarterielle Druck bis zu 50 mmHg und höher ansteigen kann, ohne dass es zu einer Permeabilitätsstörung kommt, weist darauf hin, dass die Hauptlokalisation der pulmonalen Vasokonstriktion stromaufwärts des Kapillarbettes liegt, wo keine wesentliche Ödembildung ausgeht. Als wahrscheinliche Ursache des nicht kardial bedingten Höhenlungenödems (HAPE) gilt die ungleiche Verteilung der pulmonalen Vasokonstriktion und damit auch der Perfusion (34). Jene Kapillaren, die vor einem ansteigenden pulmonalen Hypertonus ungeschützt sind, können ultrastrukturelle Schäden ihrer Wand entwickeln. Das kann zu einem alveolären Ödem infolge erhöhter Permeabilität Anlass geben (Abbildung 1) (35).
Abbildung 1: Einseitiges Höhenlungenödem bei einem in Rechtsseitenlage schlafenden 40-jährigen Top-alpinisten in 3.500 m (36)
PULMONALE HYPERTONIE UND ZIRKULATION IN DER HÖHE
Das Schlagvolumen (SV) nimmt innerhalb weniger Tage bereits bei Höhenexposition in mittlerer Höhe ab. Diese Verminderung des SV geht Hand in Hand mit einer Abnahme des Plasmavolumens. Ob die Zunahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes zur Abnahme des SV unter Belastung und chronischer Höhenexposition beiträgt, ist nicht bekannt. Rein spekulativ könnten mehrere Faktoren, wie Tachykardie infolge adrenerger Stimulation, Einschränkung des Plasmavolumens und Anstieg der pulmonalvaskulären Resistance, zur zeitabhängigen Abnahme des SV in der Höhe beitragen.
MEDIATORENEINFLUSS
Mediatoren, die in der Vergangenheit bezüglich der pulmonal-vaskulären Hypoxieantwort (HPV) untersucht wurden, umfassten Katecholamine, Histamin, Angiotensin und Prostaglandine (37). Eine wichtige Beobachtung war die Tatsache, dass inhalatives NO die hypoxische Vasokonstriktion mitigiert. NO ist ein vom Endothel als auch der Schleimhaut gebildeter Relaxationsfaktor der Blutgefäße (38), wobei die Synthese aus L-Arginin unter der katalytischen Wirkung der endothelialen NO-Synthase (eNOS) erfolgt (39). NO aktiviert die lösliche Guanylcyclase, die durch die Synthese von zyklischem GMP zur Relaxation glatter Muskelfasern führt. In vitro konnte der Beweis erbracht werden, dass Inhibitoren der NO-Synthese die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion isolierter Pulmonalarterienringe verstärken (40) und die pulmonale Vasodilatation gesunder Lämmer abschwächen (41). Inhalatives NO vermindert die hypoxische Vasokonstriktion bei Tieren (42) sowie beim Menschen (39) und setzt die pulmonal-vaskuläre Resistance bei Patienten mit HAPE herab (43). Die dafür notwendige NO-Konzentration liegt bei etwa 20 ppm; NO ist allerdings in hoher Konzentration toxisch. Die Erkennung der Rolle von NO eröffnete eine neue Ära im Verständnis der pulmonalen Vasokonstriktion.
VASKULÄRES REMODELING UND CHRONISCHE HYPOXIE
Das Verhalten der Lungenzirkulation in Ruhe als auch unter Belastung ist eng mit dem Grad struktureller Veränderungen des pulmonalen Gefäßbettes verbunden, das sich im Rahmen chronischer Hypoxieexposition in der Höhe einstellt. Der Begriff „Remodeling“ bedeutet in diesem Zusammenhang sowohl strukturelle als auch funktionelle Änderungen für den Pulmonalkreislauf. Die graduellen Veränderungen können wie nachfolgend eingeteilt werden: 1.Registrierung geänderter physikalischer und hämodynamischer Kräfte 2.Übertragung des Signals auf endotheliale Zellen, glatte Muskulatur und
Fibroblasten, die am Prozess des Remodelings beteiligt sind 3.Synthese von Substanzen, die Zellteilung und Hypertrophie fördern sowie antagonistisch wirksame Substanzen 4.Alteration und Verdickung der Matrix und Zellwandzusammensetzung
Sämtliche Zellarten innerhalb der Gefäßwand sind an den höhenassoziierten Veränderungen beteiligt. Faktoren wie Hypertrophie, Proliferation, Matrixsynthese und Chemotaxis tragen zur Verbreiterung der Gefäßwand bei. Darüber hinaus gibt es Faktoren, die zur interindividuellen sowie speziesbezogenen Variabilität im Rahmen des vaskulären Remodeling beitragen. Die bedeutsams-
Abbildung 2:
Hypertrophiertes Mediaband aus glatten Muskelfasern einer pulmonalen Arteriole (Durchmesser 250 µm; H. E.)
ten Einflussfaktoren dürften im postnatalen Verlauf, der Dauer der Hypoxieexposition sowie der genetischen Konstellation zu finden sein. Lungen langzeitexponierter Höhenbewohner weisen beachtliche Veränderungen in Bezug auf pulmonale Hypertonie auf (44). Kleine Pulmonalarterien (Arteriolen) mit einem Durchmesser von etwa 250 µm weisen normalerweise eine Wand aus einer einzigen elastischen Faserschicht auf. Diese Arteriolen entwickeln unter zeitabhängiger Hypoxieeinwirkung eine Mediaschicht aus ringförmig angeordneten glatten Muskelfasern verbunden mit einer internen und externen elastischen Faserschicht. Diese Veränderungen ziehen eine Einengung des Gefäßquerschnittes und eine Erhöhung der pulmonal-vaskulären Resistance nach sich (Abbildung 2). Unter Langzeithypoxie-Exposition beobachteten einige Autoren tierexperimentell auch eine Dichtezunahme von Mastzellen, was insofern interessant ist, als in einem frühen Stadium auch Mastzellmediatoren an der vasokonstriktorischen Reizbeantwortung beteiligt sein könnten (45, 46). Für strukturelle Veränderungen spricht weiters auch die Tatsache, dass der pulmonalarterielle Druck von Höhenbewohnern auf Sauerstoffgabe nur um etwa 15 % abfällt (47). Dieselben Autoren konnten auch zeigen, dass sich der mittlere pulmonalarterielle Druck (mPAP) von Einwohnern aus Cerro de Pasco (4.330 m) erst nach 2 Jahren Aufenthalt auf Meeresspiegelniveau von 24 auf 12 mmHg absenkt. Andererseits entwickelten Flachländer bereits nach 2–3-wöchiger Höhenexposition eine pulmonalarterielle Drucksteigerung, die sich auch nach Atmung von 100 % O2 nicht vollständig zurückbildete (48). Es liegt die Vermutung nahe, dass in den Pulmonalgefäßen bereits zu einem frühen Zeitpunkt ein Zuwachs glatter Muskelfasern stattfindet. Dieser strukturelle Umbau kleiner Pulmonalarterien infolge chronischer Hypoxieexposition und pulmonalarterieller Drucksteigerung wurde von Meyrick und Reid tierexperimentell untersucht (49), indem Ratten 1–52 Tage dem halben Barometerdruck ausgesetzt wurden. Bereits nach 2 Tagen konnte das erste Auftreten neuer glatter wandständiger Muskelfasern in
kleinen Pulmonalarterien beobachtet werden. Nach weiteren 10 Tagen kam es zu einer Verbreiterung von Media und Adventitia. Neben der Zunahme glatter Muskulatur kam es auch zur Zunahme von Kollagen, Elastin und eingelagerter Flüssigkeit. Nach 3 Tagen normoxischer Bedingungen erfolgte wieder eine gewisse Regression der Veränderungen und nach weiteren 14–28 Tagen erfolgte eine Normalisierung der Mediabreite. Allerdings konnte eine Zunahme des Kollagens bis zu 70 Tage nach Exposition nachgewiesen werden.
VERSTÄRKTE GENEXPRESSION
Der molekularbiologische Hintergrund der Hypoxieantwort pulmonaler Gefäße wurde von verschiedenen Forschergruppen untersucht. Mecham und Mitarbeiter untersuchten die Hypoxieantwort von Pulmonalarterien neugeborener Kälber (50). Dabei zeigte sich ein 2–4-facher Anstieg der Elastinproduktion sowie eine Zunahme glatter Muskelzellen in der Media im Einklang mit einem Anstieg der mRNA für Elastin als Zeichen der Regulation auf Transskriptionsebene. Poiani et al. hielten Ratten über 1–14 Tage unter 10 % Sauerstoff (51). Bereits innerhalb von 3 Tagen erfolgte eine verstärkte Synthese der Matrixproteine Kollagen und Elastin sowie ein Anstieg der mRNA für a1-Prokollagen. In einer besonders interessanten Studie von Tozzi und Mitarbeitern wurden Ringe großer Pulmonalarterien in Krebs-Ringer Bikarbonat in Gewebekulturen explantiert (52). Die Untersucher applizierten anschließend mechanisch einen transmuralen Druck von 50 mmHg über 4 Stunden und fanden einen Anstieg der Kollagen- und Elastinsynthese sowie eine Zunahme der mRNA für a1-Prokollagen und Protoonkogene v-sis. Die Autoren konnten auch zeigen, dass die Veränderungen vom Endothel ausgingen, denn sie traten nach Entfernung des Endothels von den Arterienringen nicht mehr auf. Das vaskuläre Remodeling der Lunge dürfte deshalb eine spezielle Eigenschaft des pulmonal-vaskulären Endothels darstellen (53). Es scheint, als befände sich die Kapillarwand in einer Zwangslage, als sie einerseits für den Gasaustausch möglichst schmal sein sollte, andererseits ausreichend wandstark, um der Beanspruchung während mechanischer Stresseinwirkung unter hochgradiger körperlicher Belastung und hypoxiebedingter pulmonalarterieller Drucksteigerung zu widerstehen (54). Auch bei Mitralstenose, bei der der Kapillardruck über einen längeren Zeitabschnitt ansteigt, kommt es zu einer Zunahme extrazellulärer Matrixproteine (55). Daher ist es möglich, dass das Kapillarnetz kontinuierlich die Struktur der Gefäßwand in Reaktion auf den vom Endothel registrierten Kapillardruck mitreguliert. Kapillaren dürften die auf Druck vulnerabelsten Gefäßabschnitte der pulmonalen Zirkulation darstellen. Das vaskuläre Remodeling, das in erster Linie in
größeren Gefäßen untersucht wurde, ist eine spezifische Eigenschaft pulmonaler Gefäßstrukturen. Mechanismen der Strukturveränderungen von Kapillarwänden in Reaktion auf erhöhten Stress der Gefäßwand wurden bereits in etlichen Studien untersucht. Berg exponierte Rattenlungen hohen Graden der Lungenbelüftung, da bekannt war, dass sich dadurch der Stress auf die Lungenkapillaren erhöht (56). Eine erhöhte Genexpression für a1(III)- und a2(IV)-Prokollagen, Fibronectin, basalen Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) und TGFb1 im peripheren Lungengewebe im Vergleich zu Kontrolltieren unter normalen Ventilationsbedingungen war die Folge. Allerdings blieb die Expression der mRNA-Spiegel für a1-Prokollagen und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) unverändert. Parker und Mitarbeiter erhöhten den transmuralen Kapillardruck durch intermittierende Erhöhung des venösen Druckes in isolierten perfundierten Rattenlungen (57). In der Folge zeigten sich signifikante Anstiege der Genexpression für a1(I)- und a1(III)- Prokollagen, Fibronectin und Laminin im Vergleich zu Kontrolltieren mit normalem Venendruck. Berg et al. exponierten Ratten mit 10 % O2 für 6 Stunden bis zu 10 Tagen. Der mRNA-
ALTER
DAUER
EMPFÄNGLICHKEIT Scherkräfte
HÖHENHYPOXIE
Mechanische Belastung
Druck
Endothelzellen Fibroblasten Myozyten
Wachstumsfaktoren
Hypertrophie Neu ????? Vasodilatation
Proliferation Antiproliferative Synthese Faktoren PDGF bFGF Matrixproteine
NO TGF-ß Kollagen
PGI2 Endothelin Chemotaxis Elastin
Heparin IGF-1 Fibronectin A II Proteoglykane
Pulmonal-vaskulärer Gefäßumbau Remodeling pulmonaler Arteriolen
Abbildung 3: Zusammenhang chronischer Hypoxie und vaskulärer Strukturänderungen (59)
Spiegel für a2(IV)- Prokollagen stieg um das 6-Fache nach 6-stündiger Hypoxie und auf das Siebenfache nach 3 Tagen Hypoxieexposition. Allerdings nahmen die Spiegel nach 10-tägiger Exposition wieder ab. Die mRNA-Spiegel für PDGF-B, a1(I)- und a3(III)-Prokollagen sowie Fibronectin stiegen ebenfalls an (58). Alle genannten Genexpressionen tragen zum Kapillarwand-Remodeling in Folge erhöhter Stressbelastung der Gefäßwand bei (Abbildung 3). Allerdings sind Details des Gesamtmechanismus weiterhin nicht vollständig geklärt.
Strukturelles Remodeling der Gefäßwand dürfte die hauptsächliche Ursache für die chronische hypoxisch-pulmonale Hypertonie darstellen. Die Wandverdickung unter chronischen Hypoxiebedingungen kann ein großes Ausmaß erreichen und ist strategisch lokalisiert, wo das pulmonalarterielle System am effektivsten obstruiert werden kann. Relevante alpinmedizinische Studien dazu fehlen. Ein ständiger Verlust kleiner arterieller Gefäße im Rahmen chronisch pulmonaler Hypertonie ist umstritten. Die Beantwortung der Frage, ob bei chronisch-hypoxischer Vasokonstriktion der Anstieg des Gefäßtonus auf hohe Sauerstoffgaben wieder reversibel ist, ist nicht einheitlich. Letztlich sind weder Studien bekannt, die das Ausmaß hypoxisch bedingter Wandverdickung bei Gefäßen unterschiedlicher Größe in ihrer Auswirkung auf das Lumen untersuchten, noch gibt es Daten, die die Lumeneinengung verschieden großer Arteriolen mit der vaskulären Resistance unter chronischen Hypoxiebedingungen in Beziehung setzen. Es steht heute außer Streit, dass chronische Hypoxie zu erhöhter Wandstärke pulmonaler Arteriolen führt. Verdickte Gefäßwände greifen auch auf das Gefäßlumen über und führen zur Einengung des Querschnittes mit nachfolgender Erhöhung der pulmonalarteriellen Resistance und des pulmonalarteriellen Druckes. Nachfolgende Punkte charakterisieren den strukturellen Umbau vorwiegend pulmonaler Widerstandsgefäße (vaskuläres Remodeling) (60): 1.Bei Mensch und Tier nimmt in großer Höhe zeitabhängig die Wanddicke der Media arterieller Gefäße zu, in venösen Gefäßabschnitten deutlich weniger. Die Zunahme der Media ist in kleinen arteriellen Gefäßen relativ gesehen viel ausgeprägter als in größeren Arterien (Abb. 2). Die größte Reaktion glatter Muskulatur erfolgt auf Ebene der arteriolären Widerstandsgefäße, in denen eine Einengung des Lumens den Gefäßwiderstand am effektivsten erhöht. 2.Präkapilläre Arteriolen mit geringer Muskelausstattung oder nahezu fehlender glatter Muskulatur können in großer Höhe muskularisiert werden und damit besonders effektiv bezüglich Vasokonstriktion wirksam sein.
3.Die Entwicklung einer glatten Muskelschicht bleibt einige Stunden oder
Tage hinter der pulmonalarteriellen Druckerhöhung zurück. Der initialen hypoxischen Vasokonstriktion folgt der chronische Prozess der Muskularisation. 4.Wenn Tiere mit höheninduzierter pulmonaler Hypertonie auf niedrige
Höhenlage zurückkehren, nehmen sowohl der pulmonalarterielle Druck als auch die Stärke der Mediaschicht wieder ab. Das entspricht der kausalen Rolle glatter Gefäßmuskulatur in der Pathogenese der pulmonalen
Hypertonie in großer Höhe. 5.Mit der Abnahme der Hypoxie nehmen auch Druckwerte und Mediabreite innerhalb mehrerer Wochen wieder ab, was mit einer Muskelatrophie vereinbar ist und nicht primär auf Rückbildung der Vasokonstriktion beruht. 6.Wirkstoffe wie Heparin oder Inhibitoren der Kollagensynthese, die zwar keine Vasodilatatoren darstellen, aber die Zunahme der glatten Muskulatur inhibieren, führen zu einer Abschwächung des Anstieges des pulmonalarteriellen Druckes in der Höhe. 7.Auf Grund des begrenzten perivaskulären Raumes beeinträchtigt eine zunehmende Wanddicke ab einem bestimmten Grad auch das Gefäßlumen. 8.Alle Wandschichten einschließlich der Adventita nehmen an der Wandverdickung in großer Höhe teil. 9.Elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigen auch eine Verbreiterung der Endothelzellschicht, muskuläre Ausstülpungen sowie eine longitudinale Muskelfaseranordnung in der Intima, Veränderungen, die ebenfalls die Lumina kleiner Arterien einschränken können.
SAUERSTOFF IN DER HÖHE
Im Gegensatz zur hervorragenden Wirksamkeit von Sauerstoff bei akuter Hypoxie zur Minderung der pulmonal-vaskulären Resistance bringt eine Sauerstoffatmung bei akklimatisierten Flachländern wie auch Höhenbewohnern keinen wesentlichen Vorteil. Beispielhaft sei an dieser Stelle wieder die Everest II Operation in der hypobaren Kammer angeführt, wo Probanden für 2–3 Wochen hypobarer Hypoxie ausgesetzt wurden. 100%ige Sauerstoffatmung führte in der Folge zu einer Abnahme der kardialen Auswurfleistung sowie des pulmonalarteriellen Druckes, obwohl kein signifikanter Rückgang der pulmonal-vaskulären Resistance gemessen werden konnte (48). In Betrachtung dieses Ergebnisses sollte man allerdings berücksichtigen, dass im Normalfall ein Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstandes mit einer Abnahme des „Cardiac Output“ verbunden ist. Die Abnahme des Kapillardruckes zieht auch eine Abnahme des Kali-
bers pulmonaler Arteriolen nach sich. Die Tatsache, dass sich die pulmonal-vaskuläre Resistance wider Erwarten unter Sauerstoff nicht ändert und sogar leicht ansteigt, lässt vermuten, dass Sauerstoff nur bis zu einem bestimmten Grad die pulmonal-vaskuläre Resistance zu senken imstande ist. Es ist bemerkenswert, dass bei Probanden, die sich mehrere Wochen lang in hypoxischer Atmosphäre aufhielten, bereits ein deutlicher Grad an irreversibler pulmonal-vaskulärer Resistanceerhöhung nachzuweisen ist. Das impliziert neben der einfachen Kontraktion glatter Muskelfasern strukturelle Veränderungen des pulmonalen Gefäßbettes und entspricht neueren Studien bezüglich eines rasch eintretenden Remodeling der pulmonalen Zirkulation (52). Permanente Hochlandbewohner zeigen nur eine geringe Antwort ihrer erhöhten pulmonal-vaskulären Resistance (HPV) auf 100 % Sauerstoffatmung. Dabei kann angenommen werden, dass bereits substanzielle Veränderungen des Gefäßbettes einschließlich einer Zunahme der glatten Muskulatur kleiner Pulmonalgefäße stattgefunden haben. Nachteilige Folgen pulmonaler Hypertension in großer Höhe können besonders bei Kindern, jungen Erwachsenen und Angehörigen mäßig adaptierter Populationen beobachtet werden. Im tibetischen Hochland wurden beispielsweise bei Kindern chinesischer Einwanderer fatale pulmonalarterielle Drucksteigerungen beobachtet, selten jedoch bei Kindern tibetischer Eltern (61). Chronische pulmonalarterielle Druckerhöhungen mit konsekutiver Rechtsherzinsuffizienz wurden bei jungen indischen Soldaten, die in großer Höhe in der Himalayaregion stationiert waren, beobachtet (43). Diese Befunde jugendlicher Menschen, aber auch von Jungtieren verschiedener Spezies bestätigen eine Empfänglichkeit gerade jugendlicher Individuen für eine ausgeprägte höhenassoziierte pulmonalarterielle Hypertonie.
PRÄVENTION/THERAPIE
Unter bestimmten Bedingungen können pulmonale Vasodilatatoren den Grad pulmonaler Hypertonie reduzieren. Kalziumkanalblocker wie Nifedipin vermindern den pulmonalarteriellen Druck und sind sowohl zur Behandlung als auch Prävention des Höhenlungenödems nützlich (62). Eine Proliferation glatter Muskelzellen in pulmonalen Widerstandsgefäßen kann durch 5-Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Sildenafil unterbunden werden (63). Diese Substanzklasse ist somit ebenfalls imstande, die pulmonalarterielle Hypertonie in großer Höhe sowohl in Ruhe als auch unter Belastung zu mitigieren (64–66). Tierexperimentell konnte neuestens durch Gabe des Insulinsensitizers Rosiglitazone eine Abschwächung bzw. Reversibilität des hypoxievermittelten Remodeling pulmonalarterieller Gefäßstrukturen aufgezeigt werden (67).
BESSERES VERSTÄNDNIS
Es stellt sich die Frage, wie sich der Kreislauf in einer strukturell veränderten Lunge unter persistierenden atmosphärischen Bedingungen der Höhe verhält. Auf Meeresspiegelniveau führt ein akuter intraluminaler Druckanstieg pro mmHg zu einer Erweiterung mikrozirkulatorischer Gefäße um jeweils 2 %, was sich innerhalb bestimmter Grenzen günstig auf die Diffusionskapazität auswirkt. Aber ab wann kommt es zu einer Beeinträchtigung der Diffusionskapazität, falls die pulmonale Mikrozirkulation unter körperlicher Belastung in der Höhe nicht mehr ausreichend erweitert werden kann? Kommt es unter pulmonalarterieller Druckerhöhung auch bei permanenten Höhenbewohnern zu einer Erweiterung verdickter Arteriolen? Es bestehen zur Zeit noch wenig Informationen darüber, bis zu welchem Grad der steigende intraluminale Druck auch den Durchmesser des pulmonalen Gefäßbettes in der Höhe zu erweitern vermag. Mehr Klarheit bezüglich der Rolle struktureller Veränderungen der Arteriolenwände, der Kapazität passiver Dehnung sowie des Vasomotorentonus wäre für ein besseres Verständnis notwendig. Letztendlich stellt die erhöhte periphervaskuläre Resistance einen Flaschenhals für die kardiale Auswurfleistung auch beim Höhentouristen dar. Ausgehend von hypoxischen Alveolen und hypoxämisch gemischt-venösem Blut wurde speziell unter Belastung der pulmonalen Vasokonstriktion eine besondere Rolle zugeschrieben. Es ist verwunderlich, dass unter körperlicher Belastung das Vasokonstriktion/Vasodilatations-Verhältnis Richtung Vasokonstriktion verschoben wird. Mechanismen, die Kreislaufänderungen unter chronischer Hypoxie kontrollieren, werden auch weiterhin bedeutsame physiologische und klinische Herausforderungen bleiben.
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