H. Juch, M. Gauster Teratogenes Risiko von Höhenaufenthalten in der Schwangerschaft

Herbert Juch, Martin Gauster

Teratogenes Risiko von Höhenaufenthalten in der Schwangerschaft

Teratogenic Risk of High Altitude during Pregnancy

SUMMARY

Early human development is an amazingly complex and perfectly regulated process. Essential nutrition- and oxygen-supply is provided by the placenta. High altitude is associated with a reduced oxygen partial pressure in maternal arterial blood and subsequently in the placenta. Hypoxia in the embryo and foetus has been shown to cause congenital anomalies and pregnancy complications, thus acting as a teratogen. In this article we present a short introduction into teratologic risk assessment and the principles of teratology, and summarize the current knowledge on the effect of high altitude on human pregnancy. Therefore we analyse the available data on placenta- and embryo-development under hypoxic conditions in animals and humans to provide a background (biologic plausibility!) for the evaluation of (rare) epidemiologic data on pregnancy at high altitude. Furthermore we discuss a possible evolutionary adaptation of human reproduction to high altitude. Studies on pregnancy outcome at high altitude in women from native altitude populations e.g. the Tibetans suggest pregnancy – protective characteristics to have evolved over thousands of years in these populations. This leads to a significantly reduced risk for adverse pregnancy outcome, compared to women with short altitude residency. Finally we try to deduce general recommendations on pregnancy at high altitude for (European) women, considering gestational age and additional factors possibly modifying the teratogenic risk of this exposure. Keywords: teratogenic risk, placenta, embryo, pregnancy, altitude, hypoxia

ZUSAMMENFASSUNG

Die frühe menschliche Entwicklung im Mutterleib ist ein faszinierender, perfekt regulierter Prozess. Die Nährstoff- und Sauerstoffversorgung erfolgt über die Plazenta. Der Aufenthalt in großen Höhen führt über eine reduzierte Sauerstoffsättigung des mütter-

lichen arteriellen Blutes zu einem verminderten Sauerstoffpartialdruck in der Plazenta. Studien haben gezeigt, dass embryonale und fetale Hypoxie die vorgeburtliche Entwicklung negativ beeinflussen können (Missbildungen beim Kind) und Schwangerschaftskomplikationen, mit gesundheitlichen Folgen für Mutter und Kind, begünstigen. Diese Übersichtsarbeit gibt eine kurze Einführung in die Teratologie als Lehre von den angeborenen Anomalien und die teratologische Risikoabschätzung, und fasst das derzeitige Verständnis über negative hypoxische Einflüsse auf die Schwangerschaft zusammen. Dabei werden die Daten zum Hypoxieeinfluss auf die Plazenta- und die Embryonalentwicklung beleuchtet, um die biologische Plausibilität von hypoxisch bedingten teratogenen Effekten zu klären. Weiters werden epidemiologische Studien zu Schwangerschaftsverläufen in großer Höhe diskutiert, wobei auf eine evolutionäre Adaptation der menschlichen Fortpflanzung an Höhe eingegangen wird. Untersuchungen belegen ein signifikant geringeres höhenbedingtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und Missbildungen bei Frauen aus traditionell höhenbewohnenden Ethnien beispielsweise bei Tibeterinnen. Eine jahrtausendelange natürliche Selektion hat offenbar die Entwicklung vererbbarer schwangerschaftsprotektiver Eigenschaften in Höhenregionen gefördert. Zuletzt versuchen wir Empfehlungen für (europäische) Frauen zu „Schwangerschaft und Höhe“ abzuleiten, wobei die Bedeutung des Gestationsalters, sowie weitere risikorelevante Einflüsse berücksichtigt werden. Schlüsselwörter: Teratogenes Risiko, Plazenta, Embryo, Schwangerschaft, Höhe, Hypoxie

EINLEITUNG

Teratogenes Risiko beim Menschen Angeborene Anomalien bei Kindern haben die Heilkunde von Anfang an beschäftigt, sie waren und sind Ursache großen menschlichen Leids. Angeborene Anomalien gehören, quer durch die Kulturen, zu einer Gruppe von Gesundheitsproblemen, die nach wie vor von den Betroffenen als stigmatisierend empfunden werden (1). Missbildungen oder „Geburtsfehler“ wurden und werden häufig mit Sünde und Bestrafung assoziiert.

Erkrankungen mit besonderer Stigmatisierung:

● Fehlbildungen ● geistige Behinderung ● psychiatrische Erkrankung ● Erbkrankheiten ● Krebs

Tabelle 1

Im Unterschied zu früheren mystisch-abergläubischen Deutungen und Beschuldigungen im Kontext mit angeborenen Anomalien, haben wir auch in diesem Bereich, dem empirisch-naturwissenschaftlichen Zugang der Medizin zur Thematik „Fehlbildungen“ viele Erkenntnisse über Häufigkeit und eigentliche Ursachen angeborener Anomalien zu verdanken.

Basisrisiko Jede „gesunde“ schwangere Frau trägt ein Risiko für angeborene Gesundheitsprobleme bei ihrem Baby von mindestens 3 - 6% (abhängig von der Genauigkeit der Untersuchungen beim Baby im 1. Lebensjahr – bei sehr genauer Untersuchung der Kinder finden sich etwa bei einem von 16 Kindern angeborene Gesundheitsprobleme!). Darüber hinaus trägt jede Schwangere in der 4. Schwangerschaftswoche (gerechnet vom 1. Tag der letzten Regelblutung) mindestens ein 15% Abortrisiko. Es gibt also keine Schwangerschaft ohne Risiko für Fehlgeburten oder angeborene Anomalien.

Häufige angeborene Anomalien beim Menschen Tabelle 2 zeigt eine Übersicht über die häufigsten angeborenen Anomalien beim Menschen, die Summe der Häufigkeiten ergibt mehr als 3%, da immer wieder Kombinationen von Anomalien auftreten. Die Anzahl an möglichen Anomalien, wenn sehr seltene berücksichtigt werden, ist riesengroß – alleine die Datenbank OMIM (online Mendelian Inheritance in Man), die alle monogen (durch die Veränderung eines einzelnen Gens) vererbten Anomalien erfasst, zählt über 19.000 Einträge.

Häufige Angeborene Anomalien beim Menschen (Inzidenz):

● Herzfehler 35‰

● Angeborene Hüftgelenksprobleme ● Leistenbruch ● Micro/Hydrocephalus (Kopfgrößen- Anomalien) ● Geistige Entwicklungsstörung ● Urogenitale Anomalien ● Lippen Kiefer Gaumenspalte ● FASD (alkoholbedingte Anomalien) ● Neuralrohrdefekte (offener Rücken ect.) 14‰ 11‰ 10‰ 10‰ 10‰ 5‰ 4.5‰ 1,5‰

Tabelle 2

Ursachen angeborener Anomalien Die rasanten Fortschritte der Humangenetik haben in den letzten Jahrzehnten dazu beigetragen, dass heute etwa 25% der angeborenen Anomalien über rein genetische Mechanismen erklärbar sind. Eine große Anzahl monogener Erbkrankheiten wurde

charakterisiert (siehe OMIM), darüber hinaus eine ebenfalls umfangreiche Menge an zahlenmäßigen und strukturellen Chromosomenveränderungen. Seit der Thalidomid-Katastrophe in den 1960-er Jahren, wo durch ein als harmlos eingestuftes Schlafmittel („Contergan“) schwerste angeborene Anomalien beim Menschen verursacht wurden, ist klar, auch exogene Einflüsse können die intrauterine Entwicklung des Menschen gravierend beeinträchtigen – diese Einflüsse werden als teratogene Faktoren oder „Teratogene“ bezeichnet. Heute weiß man, dass diverse mütterliche Erkrankungen, bestimmte Infektionen, bestimmte Medikamente, Alkohol, Drogen, Mangelernährung, Folsäuremangel, Iodmangel, Umweltgifte, anatomische Ursachen (Gebärmutteranomalien) und Unfälle (schwere Traumata) für etwa 10% der angeborenen Anomalien verantwortlich sind. Bei etwa zwei Drittel aller angeborenen Anomalien lässt sich keine eindeutige Ursache festmachen. Als kausal werden Kombinationen von exogenen und genetischen Ursachen postuliert – man spricht von multifaktoriell bedingten Anomalien (viele Herzfehler, Neuralrohrdefekte, va. geistige Entwicklungsstörungen, usw.) Durch hohen sozialen Standard, optimale Betreuung der Schwangeren, (Vorsorgeuntersuchungen, hoch entwickelte Geburtshilfe) sowie Schutzvorschriften (z. B. im Arbeitsrecht), lassen sich einige der bekannten exogenen Ursachen für angeborene Anomalien, und damit viel menschliches Leid, aber auch hohe Kosten für das Gesundheitssystem, vermeiden.

Folgen einer Teratogenexposition Das Einwirken eines teratogenen Faktors auf eine Schwangere kann die in Tabelle 3 zusammengefassten Konsequenzen haben.

Mögliche Entwicklungsverläufe nach potenziell schädigenden Einwirkungen in der Schwangerschaft: ● Normale Entwicklung (häufigster Fall) ● Intrauteriner Fruchttod, Abort, Frühgeburt ● Morphologische Organanomalien (z. B. offener Rücken, Herzfehler etc.) ● Funktionelle Einschränkungen (geistige Entwicklungsverzögerung) ● Wachstumsretardierung (Intra-Uterine-Growth-Retardation IUGR) ● Tumore (z. B. Leukämien nach ionisiernder Strahlung)

Tabelle 3

Welchen weiteren Verlauf die Schwangerschaft nimmt, hängt neben der individuellen genetischen Konstitution von Mutter und Embryo/Fetus, maßgeblich vom Zeitpunkt des Einwirkens eines Faktors in der Schwangerschaft, sowie der „Dosis“ des Faktors ab. Nach Teratogenexposition kann daher auch von Experten keine genaue Vorhersage der Gesundheit des Kindes gemacht werden – es besteht lediglich die Möglichkeit abzu-

schätzen, inwiefern sich im individuellen Fall das Basisrisiko für angeborene Anomalien (siehe oben) erhöht hat.

Erfassung teratologischer Risiken Das direkte experimentelle Untersuchen teratogener Einflüsse am Menschen ist unmöglich. Ebenso z. B. klassische Arzneimittelstudien an Schwangeren. Sobald ein Einfluss als möglicherweise fruchtschädigend erkannt wird, werden Schwangere davor nach Möglichkeit geschützt. Die Suche nach möglichen Teratogenen bedient sich daher in erster Linie retrospektiver epidemiologischer Untersuchungen, um verdächtige Faktoren zu erkennen, sowie diverser Tiermodelle, Organ- und Gewebekulturen, um die biologische Plausibilität der epidemiologischen Daten zu ergründen. Manche Situationen ermöglichen es auch, bei unabsichtlichen oder unvermeidbaren (Teratogen) Expositionen, nach genauer individueller teratologischer Risikobeurteilung, prospektive Studien durchzuführen. Diesbezüglich sei besonders auf das Europäische Netzwerk der Teratologie-Informations-Services (ENTIS: www.entis-org.com) hingewiesen, das neben dem Anbieten von kompetenter Teratologie-Information, wertvolle prospektive Daten auf Basis der dortigen Anfragen sammelt und in Studien auswertet.

HÖHE UND TERATOGENES RISIKO

Der Aufenthalt in großer Höhe führt, bedingt durch den abnehmenden Luftdruck, zu einer abnehmenden Sauerstoffsättigung des Blutes und damit zur Hypoxie im Gewebe. Mütterliche Hypoxie führt über eine Hypoxie der Plazenta auch zur Hypoxie im sich entwickelnden Embryo bzw. Fetus. Die humane intrauterine Entwicklung ist ein hochkomplexer, feinregulierter, energieaufwändiger Vorgang, so dass die Frage nach der Hypoxietoleranz – und einem möglichen Risiko für Entwicklungsstörungen durch eingeschränkte Sauerstoffversorgung – durchaus berechtigt ist. Schon Anfang der 1950-er Jahre wurde bei Hypoxiestudien an schwangeren Ratten festgestellt, dass eine simulierte Seehöhe von >7500 m während der Phase der Organogenese einerseits zu vermehrtem Absterben der Embryonen, aber auch andererseits zu angeborenen Anomalien wie Gaumenspalten, Hirnfehlbildungen und Hodenentwicklungsstörungen führte (2).

Plazenta und Hypoxie

Die humane Plazenta Die humane Plazenta stellt ein temporäres Organ dar, das für die Dauer einer Schwangerschaft angelegt wird und als Schnittstelle zwischen mütterlicher und fetaler Blutzirkulation zahlreiche Aufgaben erfüllt. An dieser Schnittstelle wird nicht nur der Transport von Nährstoffen und Stoffwechselprodukten zwischen beiden Blutzirkulationen

genau reguliert („Plazentaschranke“), sondern werden auch entscheidende Hormone (z. B. humanes Choriongonadotropin, hCG) gebildet. Nicht zuletzt findet hier auch der Gasaustausch (O2/CO2) zwischen mütterlicher und fetaler Blutzirkulation statt (siehe Abbildung 1).

Blutfluss in der humanen Plazenta, schematisch:

Amnionhöhle mit Fruchtwasser

Nabelstrang mit kindlichen Nabelschnurgefäßen (2 Arterien, 1 Vene)

Aufzweigungder Nabelstranggefäße in der Plazenta

IVR

IVR

IVR

Abbildung 1

Plazentazottenbäumchen mit Aufzweigungender Nabelstranggefäße bis zum Kapillargebiet, zwischen den Zotten: intervillöserRaum (IVR)

Gebärmutterschleimhaut mit mütterlichen Blutgefäßen

Spiralarterien bringen mütterliches Blut in den IVR ; die „Plazentaschranke“trennt kindliches und mütterliches Blut

Entwicklung der humanen Plazenta Die Entwicklung der Plazenta beginnt mit dem Zeitpunkt der Implantation der Blastozyste in die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) etwa am Tag 6/7 nach Befruchtung. In diesem Stadium haben sich bereits zwei unterschiedliche Zellmassen gebildet:

der Embryoblast, aus dem sich der embryonale Körper bildet und der Trophoblast, der den Kontakt zum mütterlichen Gewebe herstellt und für das Eindringen des Keims in das Endometrium verantwortlich zeichnet. In dieser Phase wird der Keim noch histiotroph, d. h. von angrenzenden Bindegewebszellen des Endometriums (Deziduazellen) und Sekreten der Schleimhautdrüsen versorgt. Zwischen 8. und 11. Tag bilden sich in der eingepflanzten Trophoblast-Zellmasse schließlich zahlreiche Lakunen, die sich zum sogenannten intervillösen Raum vereinigen. Dieser ist anfangs jedoch noch nicht durchblutet, sondern wird erst, wenn Trophoblasten den Kontakt zu kleinen Blutgefäßen des Endometriums herstellen, mit mütterlichem Blut gefüllt. Nun bilden sich Plazentazotten (Villi), die in den intervillösen Raum reichen und vom maternalen Blut umspült werden. Mit der Entwicklung der Zotten kommt es zu einer massiven Oberflächenvergrößerung der feto-maternalen Kontaktzone. Ab der 3. SSW bilden sich im Bindegewebe der Zotten schließlich Blutgefäße, die ab der 4. SSW an das bereits bestehende embryonale Blutgefäßsystem angeschlossen werden. Ab der 10. SSW beginnen speziell differenzierte (invasive, „extravillöse“) Trophoblasten mit dem Umbau der Spiralarterien des Endometriums, sodass diese direkt in den intervillösen Raum der Plazenta münden. Dabei wird das Endothel der Spiralarterien durch Trophoblasten ersetzt und glatte Gefäßmuskulatur abgebaut. Der Umbau führt zu unelastischen, weitgestellten Gefäßen, die ihre Sensitivität auf vasomotorische Einflüsse verlieren und den intervillösen Raum ausreichend durchbluten. Damit verbunden ist auch ein massiver Anstieg des lokalen/intervillösen pO2, der von < 20 mmHg vor der 8. SSW auf etwa 60 mmHg nach der 12. SSW zunimmt (3).

Einfluss von Sauerstoff auf die Entwicklung der Plazenta Dass der paO2 die Entwicklung der humanen Plazenta beeinflusst, wurde durch zahlreiche Studien belegt. Verminderter paO2 vermindert beispielsweise die Differenzierung von Trophoblasten zum invasiven, extravillösen Typ, der wie oben beschrieben, mütterliche Spiralarterien umbaut. Demnach kann angenommen werden, dass verminderter paO2 in der Plazenta zu einem eingeschränkten Umbau der Spiralarterien führt, es dadurch zu einer verminderten Durchblutung des intervillösen Raums kommt und so letztendlich auch der Transport von Nährstoffen zum Feten eingeschränkt ist. Dies wurde nicht nur in vitro an isolierten Trophoblasten demonstriert, sondern konnte auch im humanen Gewebe nachgewiesen werden. Eine Studie an Plazenten von Schwangerschaften in unterschiedlichen Höhen zeigte, dass die terminalen Enden von Spiralarterien in Plazenten von Schwangerschaften in 3100 m Seehöhe weniger stark durch Trophoblasten umgebaut wurden als in 1600 m (5). Eine eingeschränkte Durchblutung des intervillösen Raums versucht die Plazenta zum Teil mit erhöhter Gefäßbildung in den Zotten zu kompensieren (6, 7). Dennoch, erhöhte Werte an fetalem Hämatokrit und fetalem Hämoglobin, sowie das Auftreten von neona-

taler Hyperbilirubinämie, als Folge von Schwangerschaften in großer Höhe, deuten auf fetale Hypoxie und eine dadurch vermittelte erhöhte Erythropoese hin (8, 9). Weiters zeigte eine aktuelle Studie an Plazenten aus Schwangerschaften in unterschiedlichen Höhen (Meeresspiegel, 1600 m und 3100 m) einen signifikanten Einfluss der Höhe auf das durchschnittliche Gewicht der Plazenta am Geburtstermin. Demnach betrug das durchschnittliche Gewicht einer humanen Plazenta auf Meeresspiegel etwa 700 g, verringerte sich bei 1600 m auf etwa 590 g und fiel bei 3100 m gar auf durchschnittliche 500 g (10). Das Geburtsgewicht der Kinder folgte demselben Trend und nahm mit Zunahme an Höhe ab. Ähnliche Studien bestätigten diese Beobachtungen und postulieren, dass das Geburtsgewicht durchschnittlich etwa um ~100 g pro 1000 m Höhe abnimmt (11, 12). Dieser Effekt mag wohl eine Adaption an die eingeschränkte intervillöse Durchblutung darstellen, da dadurch auch weniger Wachstumsfaktoren und Nährstoffe über die Plazenta transportiert werden. Schwangerschaften in großer Höhe sind auch häufiger von ernsten Schwangerschaftspathologien wie etwa der Präeklampsie (EPH-Gestose) begleitet. Die Präeklampsie wird – nicht nur bei Schwangerschaften in großen Höhen, sondern auch auf Meeresspiegel – als eine mögliche Ursache für verringertes Geburtsgewicht (small for gestational age, SGA) angesehen. Studien in Bolivien zeigten beispielsweise, dass etwa die Hälfte aller Fälle an verringertem Geburtsgewicht durch Präeklampsie mitbegründet ist (13).

Embryo und Hypoxie

Tierexperimentelle Daten Experimentelle Studien zeigten mehrfach, dass Phasen ausgeprägter Hypoxie im ersten Schwangerschaftsdrittel zu typischen Fehlbildungsmustern führen können, wobei besonders Reduktions-Defekte an Gliedmaßen – von fehlenden Nägeln bis zum Fehlen der gesamten Hände oder Füße –, aber auch Gewebeuntergänge (Nekrosen) im Großhirn, im Hirnstamm und in Netzhaut und Linse des Auges beobachtet wurden. Während der genaue Bedarf an Sauerstoff zu verschiedenen Zeiten der Säugetierentwicklung noch weitgehend ungeklärt ist, scheint der frühe Keimling sich physiologisch unter relativ hypoxischen Bedingungen zu entwickeln. Wie bereits erörtert, beginnt erst in der 10. - 12. Entwicklungswoche ein relevanter Blutstrom im intervillösen Raum der Plazenta, und damit die effektive Durchblutung und O2-Versorgung der Plazenta von mütterlicher Seite, während der embryonale Kreislauf viel früher einsetzt und eines der ersten funktionell aktiven Organsysteme darstellt. So beginnt bereits in der 4. Woche ein nachweisbarer Herzschlag und ein paar Tage später ist eine funktionierende Zirkulation zu beobachten- wohl um den rasch wachsenden Embryo ausreichend mit Nährstoffen (und Sauerstoff?) zu versorgen. Studien am Mausembryo haben gezeigt, dass nach der Einnistung in der Gebärmutter hauptsächlich anaerobe Energiegewinnung über die Glykolyse betrieben wird. Bei

Nagetieren scheint der Sauerstoffbedarf am Beginn der Organentstehung tatsächlich gering zu sein, es gibt sogar Hinweise, dass zuviel Sauerstoff in dieser Entwicklungsphase negative Auswirkungen haben kann (14, 15). Spezifische Hypoxienachweismethoden zeigen, dass während der normalen Embryonalentwicklung bei Maus und Ratte, abwechselnd bestimmte Gewebsareale hypoxisch sind (Sauerstoffpartialdruck < 10 mmHg, vgl. mit 20 - 40 mmHg als „normalem“ pO2 im Gewebe) (16, 17). Diese Ergebnisse werden dzt. dahingehend interpretiert, dass der Sauerstoffpartialdruck nicht primär bei der frühen Energiegewinnung, sondern vielmehr bei der Regulation der Herzentwicklung und der Gefäßentstehung eine wichtige Rolle spielt – in hypoxischen Regionen werden diesbezüglich bedeutende Faktoren wie Hypoxia Inducible Factor (HIF-1α) sowie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) produziert. Eine feinjustierte, balancierte Sauerstoffverteilung im Embryo scheint also für die physiologische Entwicklung bedeutsam. Im Tierversuch gibt es verschiedene Möglichkeiten, eine embryonale Entwicklung unter hypoxischen Bedingungen zu untersuchen. Versuche an Ratten in Hypoxie-Kammern waren, nach dem luftdichten Beschichten von Hühnereiern, erste experimentelle Ansätze, die Fehlentwicklungen unter Hypoxie erkennen ließen. Weiters wurden induzierte maternale Anämie (Blutverlust) sowie selektives Abklemmen der Gebärmutter-Arterien in der Ratte eingesetzt, um die Hypoxietoleranz der Keimlinge zu verschiedenen Gestationszeiten zu untersuchen (18, 19). Dabei zeigte sich eine verstärkte Empfindlichkeit gegenüber Hypoxie gegen Mitte der Schwangerschaft, wobei diverse Anomalien bei den Nachkommen, schwerpunktmäßig Extremitätendefekte, Gaumenspalten, und Nekrosen im Zentralnervensystem beobachtet werden konnten. Diese Beobachtungen sind kongruent mit Ergebnissen aus Hypoxieuntersuchungen am Hühnerembryo, wo ein „Ödem-Syndrom“ mit Blutungen aus fragilen Gefäßen, nach vorübergehender Pulsverlangsamung und Gefäßerweiterung im Embryo beschrieben wurde (20).

Humanembryologische Daten Verschiedene gefäßverengende Medikamente und Drogen (Misoprostol, Kokain, Serotonin, Epinephrin, Nikotin) zeigen im Tierversuch dosisabhängig ähnliche Schädigungsmuster bei den Nachkommen wie sie in Hypoxieexperimenten nachweisbar sind. Ähnliches lässt sich mit Substanzen zeigen, die den embryonalen Herzrhythmus beeinträchtigen, und so zu embryonalen Kreislaufschwierigkeiten führen (Phenytoin, evtl. Erythromycin). Letztere Beobachtungen konnten auch beim Menschen gemacht werden – bei fehlgeschlagenen Abortversuchen mit Misoprostol sowie bei Kindern von Kokain-Konsumentinnen zeigt sich ein erhöhtes Risiko für typische Extremitätendefekte sowie ZNS-Defekte (17). Weitere Hinweise auf Ähnlichkeiten zwischen experimentellen hypoxisch bedingten Anomalien im Tierversuch und möglichen hypo-

xiebedingten Entwicklungsschäden beim Menschen ergeben sich aus der Analyse von Feten mit angeborenen Hämoglobinsynthesestörungen, welche das embryonal und fetal gebildete Hämoglobin betreffen. So zeigen Feten mit α-Thalassämie unter anderem ein stark erhöhtes Risiko für das Auftreten von hypoxietypischen terminalen Extremitätendefekten (21). Zusammengefasst erhöht sich also durch (ausgeprägte) pränatale Hypoxie sowohl im Tierversuch, als auch beim Menschen, das Risiko für angeborene Anomalien – wobei die Schädigungen ein relativ spezifisches Muster zeigen. Möglicherweise erhöht sich beim Menschen auch das Risiko für angeborene Herzfehler durch signifikante Hypoxien während des ersten Schwangerschaftstrimenons (22) – dieses Risiko könnte auf Basis der Tierversuche, aufgrund der komplizierten Diagnose solcher Defekte in Maus oder Ratte, eventuell unterbewertet sein.

Epidemiologische Daten

Niedriges Geburtsgewicht, Präeklampsie, Intrauterine Wachstumsretardierung, angeborene Anomalien und Höhe In hochgelegenen besiedelten Regionen der Welt können weitere Erkenntnisse zu Schwangerschaftsverlauf und Schwangerschafts-„Outcome“ beim Menschen gewonnen werden. Analysen von Geburtsregistern und Statistiken der Frauenkliniken in Gegenden wie den Rocky Mountains, in Tibet oder in hochgelegenen Gebieten der südamerikanischen Anden, ergeben klare Hinweise auf einen Einfluss von höhenbedingter Hypoxie auf die Schwangerschaft – auch die Daten aus der Plazentaforschung deuten, wie erwähnt, in diese Richtung. So wird zum Beispiel eine klare Reduktion des Geburtsgewichts über 2500 m Seehöhe von ~100g/1000 m ebenso beobachtet, wie ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) oder Fehl- und Totgeburten (23). Auch die Säuglingssterblichkeit ist über 2500 m erhöht. Obwohl schwierig zu erheben, konnte die „Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations“ (ECLAMC) ein höhen(hypoxie)bedingt vermehrtes Risiko für bestimmte angeborene Anomalien wie Lippenspalten, Ohranomalien, „Kiemenbogen- Anomalien“ (Anomalien im Kopf-Halsbereich, deren Ursprung sich auf die embryonal vorhandenen „Kiemenbögen“ zurückführen lässt), Analfehlbildungen und Extremitätenanomalien (durch „amnionbandbedingte Abschnürungen“) kalkulieren (24). Gleichzeitig wurde eine Reduktion des Risikos für andere Anomalien wie Neuralrohrdefekte (offener Rücken u. dgl.) errechnet. Mögliche Störfaktoren in dieser Studie gibt es viele – die Häufigkeiten von angeborenen Anomalien variieren z. B. abhängig von der sozialen Schichte ebenso wie in Abhängigkeit vom genetischen Hintergrund verschiedener Ethnien und deren Umgang mit bekannt teratogenen Einflüssen wie Alkohol oder Tabakrauch. Manche Einflüsse, wie ethnischer Hintergrund und Gesundheitsversorgung

wurden daher statistisch nach Möglichkeit berücksichtigt. Zusammengefasst scheint sich Höhe negativ auf den Reproduktionserfolg des Menschen auszuwirken.

Evolutionäre Anpassung an Schwangerschaft in großer Höhe

Da Hochlandregionen der Erde schon seit Jahrtausenden, teilweise seit >1 Million Jahre vom Menschen besiedelt werden (25), stellt sich die Frage nach einer evolutionären Anpassung, insbesondere schwangerschaftsrelevanter Merkmale an die höhenbedingte Hypoxie. Tatsächlich zeigen verschiedene Studien, dass Schwangere mit traditionell höhenbewohnenden Vorfahren, bzw. deren Kinder, signifikant geringere Risiken für Schwangerschaftsprobleme bzw. neonatale Komplikationen haben, verglichen mit Frauen, deren Vorfahren erst vor wenigen Generationen in die Hochgebiete kamen. Dies kann z.B. beim Vergleich von Schwangerschaftsverläufen und Säuglingsgesundheit zwischen Tibeterinnen und zugewanderten Han-Chinesinnen in Lhasa deutlich beobachtet werden. Obwohl bei den Han-Chinesinnen natürlich eine physiologische Akklimatisation an die Höhe stattgefunden hat, haben sie ein etwa doppelt so hohes Risiko für Präeklampsie, ihre Neugeborenen sind > 2x so oft „small for date“ mit einem Geburtsgewicht unter 2500 g und zeigen häufiger diverse Komplikationen im 1. Lebensjahr – mitbedingt durch das geringere Geburtsgewicht (26). Diese Erkenntnisse bestätigen eine der Grundregeln der Teratologie, wonach die Empfindlichkeit des Embryos gegenüber einem exogenen schädigenden Faktor vom Genotyp (der Mutter und des Kindes) abhängig ist. Wie CG Julian et al. in ihrer Übersichtsarbeit darstellen, ermöglichen moderne genetische und statistische Werkzeuge mit der nötigen Genauigkeit die genetische Herkunft von Personen festzustellen und eröffnen somit die Möglichkeit, beobachtete vorteilhafte Merkmale, besonders der traditionellen indigenen Höhenbewohnerinnen, bestimmten Genorten zuzuordnen. Im Hintergrund steht das Konzept, dass höhenbedingte Hypoxie über zehntausende bis hunderttausende von Jahren auch zu einer genetischen Selektion vorteilhafter Merkmale geführt haben sollte, wobei insbesondere die reproduktive Fitness ein starkes Kriterium gewesen sein müsste. Aus embryologisch-teratologischer Sicht ebenfalls spannend wird auch die Frage werden, inwiefern epigenetisch weitergegebene Merkmale ebenfalls für die tatsächlich zu beobachtenden Vorteile traditioneller Höhenbewohnerinnen verantwortlich sind. Welche messbaren physiologischen Faktoren es nun jedoch wirklich sind, die schwangerschaftsprotektiv wirken, ist noch nicht vollständig geklärt. Einiges spricht derzeit für die Hypothese, eine prinzipiell verstärkte Durchblutung der Beckenorgane, und eine verbesserte Fähigkeit, v. a. die Durchmesser der Gebärmuttergefäße und damit die Gebärmutterdurchblutung in der Schwangerschaft deutlich stärker zu steigern, wäre für den Schutz des Ungeborenen vor negativen Einflüssen in großer Höhe verantwortlich (27). Weiters könnte eine verbesserte Fähigkeit von embryonaler und fetaler Seite her,

die Plazenta an die hypoxischen Verhältnisse anzupassen, oder eine verminderte Empfindlichkeit der frühen Organogenese auf Sauerstoffmangel (angepasste HIF-1α- und VEGF- Produktion?) im Embryo/Fetus selbst eine Rolle spielen. Insgesamt scheint es wahrscheinlich, dass für die evolutionäre Anpassung der Schwangerschaft an Höhen über 2500 m nicht ein Gen allein verantwortlich sein kann, sondern es sich um eine Veränderung mehrerer oder sogar vieler Gene und eventuell epigenetischer Merkmale handeln müsste, die mit einer Verbesserung der „Reproduktiven Fitness“ in großer Höhe einhergehen.

SCHLUSSFOLGERUNGEN FÜR DIE PRAXIS AUS TERATOLOGISCHER SICHT

Die wissenschaftliche Literatur zum Thema Schwangerschaft und Höhe zeigt, dass sich höhenbedingte Hypoxie in der Schwangerschaft prinzipiell nachteilig auf Mutter und Kind auswirken. Experimentelle Daten zeigen ein reproduzierbares Schädigungsmuster, und bestätigen damit die biologische Plausibilität epidemiologischer Studien über Schwangerschaftsverlauf und Säuglingsgesundheit in Höhenregionen über 2500 m. Welche praktischen Konsequenzen können nun aber aus der beschriebenen Datenlage gezogen werden? Müssen sich europäische Touristinnen und Bergsteigerinnen vor Schwangerschaftskomplikationen oder angeborenen Anomalien bei ihren Kindern fürchten, wenn sie beispielsweise in der (ihnen evtl. noch unbewussten) Frühschwangerschaft auf einer Trekkingtour in Tibet unterwegs waren? Wie könnte diesbezüglich eine teratologische Beratung grundsätzlich aussehen?

Höhenaufenthalte im ersten Schwangerschaftstrimenon Da etwa 50% der Schwangerschaften ungeplant sind, wird es angesichts des (Hoch)Alpintourismus nicht ganz so selten zu einer Hypoxieexposition früher humaner Keimlinge kommen. Da es bis dato keine prospektiven systematischen Untersuchungen über das Fehlbildungsrisiko bei europäischen (Hoch)Alpintouristinnen nach Hypoxieexposition im ersten Schwangerschaftstrimenon gibt, kann dafür jedoch kein exaktes Risiko angegeben werden. Wenn wir zum Beispiel, bei aller Vorsicht, auf Basis der ECLAMC Daten annehmen, das relative Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten würde sich bei Hypoxieexposition um 50% erhöhen, würde das bei einer absoluten Häufigkeit für diese Veränderung von etwa 5/1000 Neugeborenen bedeuten, es wäre nach „Höhenexposition“ bei 7,5/1000 Neugeborene und damit absolut um 0.25% höher geworden. Diese Risikoerhöhung müsste dann vor dem Hintergrund eines 3 - 6% Basisrisikos bewertet werden, welches ohnehin nicht verhindert werden kann. So gesehen würde es sich also um eine ziemlich unbedeutende Veränderung des vorhandenen Gesamtrisikos handeln. Ebenso müsste auch eine eventuell erhöhte Abortrate vor einem Basisrisiko von ~15% (in der 4. SSW)

betrachtet werden. Obwohl eine exakte Risikoabschätzung nicht möglich ist, lässt sich annehmen, dass eine allgemeine absolute Risikoerhöhung eher gering sein wird. Eine Höhenexposition im ersten Schwangerschafts-Trimenon stellt daher aus teratologischer Sicht keinesfalls eine Indikation für einen Abbruch einer gewollten Schwangerschaft wegen erhöhtem Fehlbildungsrisiko dar und rechtfertigt keine invasive pränatale Diagnostik. Bei großer Sorge kann eine fetale Ultraschalluntersuchung in der 18. - 20. SSW zu Bestätigung einer normalen Entwicklung angeboten werden. Die vorhandenen experimentellen Daten bezüglich hypoxischer Einflüsse und Gestationsalter legen weiters nahe, dass wahrscheinlich vor der 4. Entwicklungswoche eher nicht mit einem Einfluss von Hypoxie auf die embryonale Entwicklung zu rechnen ist. Dieser Zeitpunkt entspricht etwa 2 Wochen nach Ausbleiben der erwarteten Regelblutung (6. SSW). Daten aus der Plazentaforschung lassen allerdings vermuten, dass eventuell über eine hypoxisch bedingte Veränderung des Spiralarterienumbaus im ersten Trimenon eine Veränderung des Präeklampsierisikos möglich wäre.

Höhenaufenthalte im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon Eine zufällige Höhenexposition in der Phase der Schwangerschaft, in der die Kapazität der Gebärmutter-Durchblutung bedeutend wird (2. aber v. a. 3. Schwangerschaftsdrittel) und sich für Frauen ohne Vorfahren aus traditionell höhenangepassten Ethnien, die Risiken für Frühgeburtlichkeit und Schwangerschaftserkrankungen erhöhen würden, ist eigentlich nicht mehr zu erwarten. Solche Expositionen und daraus resultierende Risiken können in diesem Stadium der Schwangerschaft normalerweise bewusst vermieden werden.

Körperliche Anstrengung in der Höhe Ein zusätzlicher Aspekt bei der Beurteilung des teratologischen Risikos von Höhenaufenthalten ist natürlich die etwaige körperliche Anstrengung zusätzlich zur höhenbedingten Hypoxie. Epidemiologische Daten zum Einfluss körperlicher Anstrengung in der Frühschwangerschaft (28) suggerieren eine „dosisabhängige“ Steigerung des Abortrisikos. Extrembergsteigen im ersten Schwangerschaftsdrittel könnte daher über die körperliche Anstrengung einerseits und die höhenbedingte Hypoxie andererseits, das Abortrisiko negativ beeinflussen. Ebenso könnte sich theoretisch auch das Risiko für hypoxiebedingte angeborene Anomalien durch extreme Anstrengung am Berg etwas stärker erhöhen als durch die rein höhenbedingte Belastung.

Individuelle Risikobeurteilung / Zusätzliche Einflüsse Die konkrete teratologische Risikobeurteilung ist immer eine individuelle Angelegenheit. Allgemeine Erkenntnisse und teratologische Grundprinzipien sind vor dem individuellen Hintergrund der Ratsuchenden zu interpretieren. Für das teratogene Risiko von Höhenaufenthalten sind, im Sinne der Grundregel von der

Dosisabhängigkeit teratogener Effekte, selbstverständlich Aufenthalte in 2500 m von solchen in 5000 m zu unterscheiden und die zusätzliche individuelle körperliche Belastung zu berücksichtigen. Die allgemeine körperliche Fitness, eventuelle Herz-, Lungen- oder hämatologische Erkrankungen sind ebenso zu berücksichtigen, wie Unfallrisiken und – in vielen hochgelegenen Gebieten – mangelhafte Hygienebedingungen. Bei bekannter Schwangerschaft ist daher, nach „Nutzen-Risiko-Vergleich“, von Höhenaufenthalten >2500 m eher abzuraten, wenngleich im ersten Drittel der Schwangerschaft, abhängig vom körperlichen Zustand, eine rein höhenbedingte Risikoerhöhung für Mutter und Kind eher gering sein dürfte. Im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon sind Höhenaufenthalte, nicht zuletzt auch wegen der mangelnden medizinischen Versorgung bei gynäkologischen Notfällen, nach Möglichkeit zu vermeiden, um unnötigen Komplikationen und damit ernsthaften Risiken für irreversible Gesundheitsschäden bei Mutter und Kind vorzubeugen.

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