Tratamento de manutenção de segunda linha - UM GUIA DE DOSAGEM COM ZEJULA

Tratamento de manutenção de segunda linha1

UM GUIA DE DOSAGEM COM ZEJULA1 A dose inicial recomendada de ZEJULA é de 300 mg uma vez por dia.1

ZEJULA é indicado como monoterapia para tratamento de manutenção de doentes adultas com os seguintes cancros de alto grau, recidivantes e sensíveis a platina: cancro epitelial seroso do ovário, cancro das trompas de Falópio ou cancro peritoneal primário, os quais respondem (completa ou parcialmente) a quimioterapia à base de platina.1 ste medicamento está sujeito a monitorização adicional, sendo a comunicação de E qualquer suspeita de reacções adversas uma prioridade.

Um perfil de segurança bem caracterizado1,2 AAs mais comuns em ≥10% das doentes tratadas com ZEJULA*2 ZEJULA (n=367) Acontecimento

Qualquer grau

Placebo (n=179)

Grau 3 ou 4

Qualquer grau

Grau 3 ou 4

Número de doentes (%) Náusea

270 (73.6)

11 (3.0)

63 (35.2)

2 (1.1)

Trombocitopenia†

225 (61.3)

124 (33.8)

10 (5.6)

1 (0.6)

Fadiga‡

218 (59.4)

30 (8.2)

74 (41.3)

1 (0.6)

Anemia§

184 (50.1)

93 (25.3)

12 (6.7)

0

Obstipação

146 (39.8)

2 (0.5)

36 (20.1)

1 (0.6)

Vómitos

126 (34.3)

7 (1.9)

29 (16.2)

1 (0.6)

Neutropenia¶

111 (30.2)

72 (19.6)

11 (6.1)

3 (1.7)

Cefaleia

95 (25.9)

1 (0.3)

17 (9.5)

0

Diminuição do apetite

93 (25.3)

1 (0.3)

26 (14.5)

1 (0.6)

Insónia

89 (24.3)

1 (0.3)

13 (7.3)

0

Dores abdominais

83 (22.6)

4 (1.1)

53 (29.6)

3 (1.7)

Dispneia

71 (19.3)

4 (1.1)

15 (8.4)

2 (1.1)

Hipertensão arterial

71 (19.3)

30 (8.2)

8 (4.5)

4 (2.2)

Diarreia

70 (19.1)

1 (0.3)

37 (20.7)

2 (1.1)

Tonturas

61 (16.6)

0

13 (7.3)

0

Tosse

55 (15.0)

0

8 (4.5)

0

Dores de costas

49 (13.4)

2 (0.5)

21 (11.7)

0

Artralgia

43 (11.7)

1 (0.3)

22 (12.3)

0

Dispepsia

42 (11.4)

0

17 (9.5)

0

Nasofaringite

41 (11.2)

0

13 (7.3)

0

Infeção do trato urinário

38 (10.4)

3 (0.8)

11 (6.1)

2 (1.1)

Palpitações

38 (10.4)

0

3 (1.7)

0

Disgeusia

37 (10.1)

0

7 (3.9)

0

Mialgia

30 (8.2)

1 (0.3)

18 (10.1)

0

Distensão abdominal

28 (7.6)

0

22 (12.3)

1 (0.6)

*Acontecimentos adversos de qualquer grau que ocorreram em pelo menos 10% das doentes de qualquer coorte, juntamente com a correspondente incidência de acontecimentos de grau 3 ou 4. Não foram observados acontecimentos de grau 5 em nenhuma das coortes em estudo. †A trombocitopenia inclui relatos de trombocitopenia e diminuição na contagem de plaquetas. ‡A fadiga inclui relatos de fadiga, astenia, mal-estar, e letargia. §A anemia inclui relatos de anemia e diminuições na contagem de hemoglobina. ¶A neutropenia inclui relatos de neutropenia, diminuição na contagem de neutrófilos, e neutropenia febril.

Tabela adaptada de Mirza et al. 2016.2

AA, acontecimento adverso.

BAIXA INCIDÊNCIA DE AAs DURANTE 4 ANOS DE TRATAMENTO3 AAs não hematológicos por tempo de exposição a ZEJULA3 Qualquer grau ZEJULA

Acontecimento

Placebo

0–3 meses (n=367)

3 meses–1 ano (n=298)

1–2 anos (n=143)

2–4 anos (n=69)

0–3 meses (n=179)

3 meses–1 ano (n=145)

1–2 anos (n=31)

2–4 anos (n=10)

Náusea

255 (69.5)

13 (4.4)

1 (0.7)

2 (2.9)

52 (29.1)

11 (7.6)

0

1 (10.0)

Fadiga

139 (37.9)

27 (9.1)

4 (2.8)

1 (1.4)

47 (26.3)

9 (6.2)

1 (3.2)

1 (10.0)

Vómitos

97 (26.4)

26 (8.7)

4 (2.8)

4 (5.8)

16 (8.9)

14 (9.7)

1 (3.2)

0

Insónia

76 (20.7)

13 (4.4)

1 (0.7)

1 (1.4)

9 (5.0)

5 (3.4)

0

1 (10.0)

Hipertensão

52 (14.2)

21 (7.0)

2 (1.4)

2 (2.9)

6 (3.4)

2 (1.4)

1 (3.2)

0

Diarreia

48 (13.1)

14 (4.7)

11 (7.7)

3 (4.3)

30 (16.8)

6 (4.1)

2 (6.5)

0

Fotosensibilidade*

19 (5.2)

11 (3.7)

7 (4.9)

0

0

1 (0.7)

0

0

Erupção cutânea

15 (4.1)

5 (1.7)

5 (3.5)

1 (1.4)

2 (1.1)

4 (2.8)

0

0

Tabela adaptada de Juden et al. 2019.3

AAs hematológicos de Grau ≥3 por tempo de exposição a ZEJULA vs placebo3 Qualquer grau

ZEJULA

Acontecimento

Placebo

0–3 meses (n=367)

3 mês–1 ano (n=298)

1–2 anos (n=143)

2–4 anos (n=69)

0–3 meses (n=179)

3 meses–1 ano (n=145)

1–2 anos (n=31)

2–4 anos (n=10)

Anemia§

57 (15.5)

53 (17.8)

1 (0.7)

0

0

0

0

0

Neutropenia¶

67 (18.3)

10 (3.4)

1 (0.7)

1 (1.4)

2 (1.1)

2 (1.4)

0

0

122 (33.2)

6 (2.0)

3 (2.1)

2 (2.9)

0

1 (0.7)

0

0

Trombocitopenia†

Tabela adaptada de Juden et al. 2019.3

A maioria dos AAs foram resolvidos com ajuste de dose nos primeiros 3 meses, levando a uma baixa incidência ao longo de 4 anos (ver a página seguinte para orientação sobre os ajustes de dose com ZEJULA)3

A trombocitopenia inclui relatos de trombocitopenia e diminuição na contagem de plaquetas. §A anemia inclui relatos de anemia e diminuições na contagem de hemoglobina. ¶A neutropenia inclui relatos de neutropenia, diminuição na contagem de neutrófilos, e neutropenia febril (observada em apenas 1 doente (0,3%) no braço de niraparib no intervalo de 3 meses-1 ano) AA, acontecimento adverso. †

A comodidade de uma toma oral diária única1

Toma oral diária única1

A qualquer hora do dia1*

Com ou sem alimentos1

Fácil ajuste da dose para gerir os acontecimentos adversos não hematológicos1 Dose inicial recomendada

Primeira modificação da dose

Segunda modificação da dose

300 mg/dia

200 mg/dia

100 mg/dia

Interrupção da dose no máximo 28 dias até à recuperação

Interrupção da dose no máximo 28 dias até à recuperação

• No estudo NOVA:

- 200 mg/dia foi a dose mais frequentemente administrada4 - A maioria dos AAs foram resolvidos com ajuste de dose nos primeiros 3 meses3

• Pode considerar-se uma dose inicial de 200 mg/dia em doentes com peso corporal <58 kg†1 • Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal ou hepática ligeira a moderada; utilização com precaução em doentes com insuficiência grave1

DOIS FACTORES PREDITIVOS DE TOXICIDADE QUE AJUDAM A INDIVIDUALIZAR A DOSE4 Peso corporal

Contagem plaquetária‡

*ZEJULA deve ser tomado aproximadamente à mesma hora todos os dias.1 † Aproximadamente 25% das doentes do estudo NOVA pesavam menos de 58 kg.1 ‡ Continuar a realizar semanalmente hemogramas completos durante o primeiro mês, ajustando a dose se necessário, mensalmente nos 10 meses seguintes e periodicamente após este período. É recomendado monitorizar alterações clinicamente significativas em qualquer parâmetro hematológico durante o tratamento.1 AA, acontecimento adverso.

Eficácia não comprometida pela individualização da dose4 SLP ESTIMADA POR DOSE APÓS O CICLO 34 gBRCAmut P=0.210

100

A diferença na SLP entre as 3 doses não foi estatisticamente significativa4

Probabilidade de SLP

80

60

40

20

ZEJULA 300 mg

0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

ZEJULA 200 mg

Tempo desde o início do ciclo 4 (meses)

ZEJULA 100 mg

Figura adaptada de Berek et al. 2018.4

Não-gBRCAmut A diferença na SLP entre as 3 doses não foi estatisticamente significativa4

P=0.295

100

Probabilidade de SLP

80

60

40

20

ZEJULA 300 mg

0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

Tempo desde o início do ciclo 4 (meses)

18

20

22

24

ZEJULA 200 mg ZEJULA 100 mg

Figura adaptada de Berek et al. 2018.4

No estudo NOVA: • Foram necessárias reduções de dose para doentes com AAs específicos hematológicos e não hematológicos4 • Numa análise retrospectiva e exploratória, a SLP após o ciclo 3 foi comparável para doentes que receberam 100 mg, 200 mg e 300 mg de ZEJULA4 BRCA, gene de susceptibilidade ao cancro da mama; CI, confidence interval; gBRCAmut, mutação germinativa BRCA; HR, hazard ratio; SLP, sobrevivência livre de progressão.

INFORMAÇÕES ESSENCIAIS COMPATÍVEIS COM O RCM ▼ Este medicamento está sujeito a monitorização adicional.

Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas para http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram e para o departamento médico da GlaxoSmithKline para lis.nucleo-farmacovigilancia@gsk.com. NOME DO MEDICAMENTO: Zejula COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Cada cápsula contém tosilato monohidratado de niraparib equivalente a 100 mg de niraparib.

Cada cápsula contém 254,5 mg de lactose mono-hidratada.

Invólucro cápsula: contém o corante tartrazina.

FORMA FARMACÊUTICA: Cápsula.

"NOME DO MEDICAMENTO", "COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA".

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: Monoterapia para o tratamento de manutenção de doentes adultas com cancro epitelial seroso do ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário, de alto grau, recidivantes e sensíveis a platina os quais respondem (completa ou parcialmente) a quimioterapia à base de platina.

POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO: Três cápsulas de 100 mg 1x dia, equivalente a uma dose total diária de 300 mg. As doentes devem ser incentivadas a tomar a sua dose aproximadamente à mesma hora todos os dias.

A administração à hora de dormir pode ser um potencial método para controlar as náuseas. Recomenda-se a continuação da terapêutica até à progressão da doença.

Dose em falta: Se a doente se esquecer de tomar uma dose, deverá tomar a dose seguinte no horário habitual. Ajuste da dose em caso de reações adversas: Em geral, recomenda-se interromper primeiro o tratamento (mas não mais do que 28 dias consecutivos) para permitir que a doente recupere da reação adversa, e depois reiniciar então com a mesma dose.

Caso a reação adversa se repita, recomenda-se a redução da dose. Se as reações adversas persistirem para além de uma interrupção de 28 dias, recomenda-se que Zejula seja descontinuado. Se as reações adversas não forem controláveis com esta estratégia de interrupção e redução da dose, recomenda-se que Zejula seja descontinuado.

Podem ser realizadas reduções de dose com base em reações adversas. As reduções de dose recomendadas são, primeiro, de três cápsulas diárias (300 mg) para duas cápsulas diárias (200 mg). Se for necessário reduzir ainda mais a dose, pode ser realizada uma segunda redução de dose de duas cápsulas diárias (200 mg) para uma cápsula diária (100 mg). Ajustes da dose para reações adversas não hematológicas: Reação adversa não-hematológica de Grau ≥ 3 (CTCAE - Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos) relacionada com o tratamento, na qual a profilaxia não seja considerada viável ou a reação adversa persista apesar do tratamento: 1ª ocorrência: suspender no máximo durante 28 dias ou até resolução da reação adversa. Reiniciar com uma dose reduzida (200 mg/dia). 2ª ocorrência: suspender no máximo durante 28 dias ou até resolução da reação adversa. Reiniciar com uma dose reduzida (100 mg/dia). Reação adversa de Grau ≥ 3 (CTCAE) relacionada com o tratamento, com duração superior a 28 dias enquanto é administrado Zejula 100 mg/ dia à doente: Descontinuar o tratamento. Ajustes da dose para reações adversas hematológicas: Foram observadas reações adversas hematológicas durante o tratamento, especialmente durante a fase inicial do tratamento.

Recomenda-se a monitorização semanal do hemograma completo durante o 1º mês de tratamento e o ajuste da

dose, quando necessário. Após o 1º mês, recomendase a monitorização mensal do hemograma completo e periodicamente após esse período. Consoante os valores laboratoriais individuais, pode justificar-se a monitorização semanal no 2º mês. Reação adversa hematológica com necessidade de transfusão ou apoio com fator de crescimento hematopoiético: Para doentes com contagem de plaquetas ≤ 10.000/μl, deve ponderar-se uma transfusão de plaquetas. Caso existam outros fatores de risco de hemorragia, como a coadministração de medicamentos anticoagulantes ou antiagregantes, ponderar a interrupção dessas substâncias e/ou a transfusão para contagens de plaquetas superiores. Reiniciar com uma dose reduzida.

Contagem de plaquetas < 100.000/μl: 1ª ocorrência: Suspender no máximo durante 28 dias e monitorizar o hemograma semanalmente até a contagem de plaquetas voltar a ≥ 100.000/µl. Reiniciar em dose igual ou reduzida, com base na avaliação clínica. Se, em algum momento, a contagem de plaquetas for < 75.000/μl, reiniciar com dose reduzida. 2ª ocorrência: Suspender no máximo durante 28 dias e monitorizar o hemograma semanalmente até a contagem de plaquetas voltar a ≥ 100.000/µl. Reiniciar com uma dose reduzida. Descontinuar se a contagem de plaquetas não voltar a níveis aceitáveis no espaço de 28 dias a contar do período de interrupção da dose, ou se a doente já tiver sido submetida a redução da dose para 100 mg 1x dia. Neutrófilos < 1.000/µl ou Hemoglobina < 8 g/dl: Suspender no máximo durante 28 dias e monitorizar o hemograma semanalmente até a contagem de neutrófilos voltar a ≥ 1.500/µl ou a hemoglobina voltar a ≥ 9 g/dl. Reiniciar com uma dose reduzida. Descontinuar se os neutrófilos e/ou a hemoglobina não voltarem a níveis aceitáveis dentro de 28 dias a contar do período de interrupção da dose, ou se a doente já tiver sido submetida a redução da dose para 100 mg 1x dia. Diagnóstico confirmado de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA): Descontinuar permanentemente.

Doentes com baixo peso corporal: Para doentes < 58 kg, pode considerar-se uma dose inicial de 200 mg. Idosos Não é necessário ajuste de dose. Os dados clínicos sobre doentes ≥ 75 anos são limitados Compromisso renal e compromisso hepático: Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso ligeiro a moderado. Não existem dados em doentes com compromisso renal grave, doença renal terminal submetidas a hemodiálise e compromisso hepático grave; utilizar com precaução nessas doentes.

Doentes com índice de desempenho ECOG de 2 a 4: Não estão disponíveis dados clínicos. População pediátrica: Segurança e eficácia não estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração Via oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água. Não devem ser mastigadas nem esmagadas. Pode ser tomado sem ter em conta as refeições.

CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade à substâncias ativa ou a qualquer um dos excipientes.

EFEITOS INDESEJÁVEIS: Frequência de todos os graus CTCAE: Infeções e infestações Muito frequentes Infeção do trato urinário Frequentes Bronquite, conjuntivite.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Trombocitopenia, anemia, neutropenia Frequentes Leucopenia Pouco frequentes Pancitopenia, neutropenia febril Doenças do sistema imunitário Frequentes Hipersensibilidade† Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes Apetite diminuído Frequentes Hipocaliemia Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes Insónia Frequentes Ansiedade, depressão Pouco

frequentes Estado confusional Doenças do sistema nervoso Muito frequentes Cefaleias, tonturas, disgeusia Raros Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES) Cardiopatias Muito frequentes Palpitações Frequentes Taquicardia Vasculopatias Muito frequentes Hipertensão Raros Crise hipertensiva Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes Dispneia, tosse, nasofaringite Frequentes Epistaxe Pouco frequentes Pneumonia Doenças gastrointestinais Muito frequentes Náuseas, obstipação, vómitos, dor abdominal, diarreia, dispepsia Frequentes Boca seca, distensão abdominal, inflamação das mucosas (incluindo mucosite), estomatite Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes Fotossensibilidade, erupção cutânea Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes Dor de costas, artralgia Frequentes Mialgia Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes Fadiga, astenia Frequentes Edema periférico Exames complementares de diagnóstico Frequentes GGT aumentada, AST aumentada, creatininemia aumentada, ALT aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, peso diminuído Frequência de grau 3 ou 4 CTCAE: Infeções e infestações Pouco frequentes Infeção do trato urinário, bronquite, Doenças do sangue e do sistema linfático Muito frequentes Trombocitopenia, anemia, neutropenia Frequentes Leucopenia Pouco frequentes Pancitopenia, neutropenia febril Doenças do sistema imunitário Pouco frequentes Hipersensibilidade† Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes Hipocaliemia Pouco frequentes Apetite diminuído Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes Insónia, ansiedade, depressão Pouco frequentes Estado confusional Doenças do sistema nervoso Pouco frequentes Cefaleias Vasculopatias Frequentes Hipertensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Dispneia Pouco frequentes Pneumonia Doenças gastrointestinais Frequentes Náuseas, vómitos, dor abdominal Pouco frequentes Diarreia, obstipação, inflamação das mucosas (incluindo mucosite), estomatite, boca seca Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco Frequentes Fotossensibilidade, erupção cutânea Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes Dor de costas, artralgia, mialgia Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Fadiga, astenia Exames complementares de diagnóstico Pouco Frequentes AST aumentada, ALT aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada Frequentes GGT aumentada. †Inclui hipersensibilidade, hipersensibilidade a medicamentos, reação anafilactóide, erupção medicamentosa, angioedema e urticária TITULAR DA AIM: GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irlanda DATA DA REVISÃO DO TEXTO: Julho 2020.

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. Consultar o RCM completo para informação detalhada. Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados. Para mais informações e em caso de suspeita de um acontecimento adverso ou de outra informação de segurança, contactar o departamento médico da GlaxoSmithKline - +351 214129500. Para mais informações contactar o representante local do titular da AIM: GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda, Rua. Dr. António Loureiro Borges, nº3, ArquiparqueMiraflores, 1495-131 Algés, NIF: 500139 962.

Referências 1. ZEJULA Resumo das Características do Medicamento, Julho de 2020.

2. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-2164.

3. Juden LM, Freese E, Bessette P, et al. Long-term safety of niraparib in patients with recurrent ovarian cancer: results from the ENGOTOV16/NOVA trial. Poster presented at Oncology Nursing Society 44th Annual Congress; Anaheim, CA, USA, 11–14 April 2019.

4. Berek JS, Matulonis UA, Peen U, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Ann Oncol. 2018;29(8):17841792 (Erratum in: Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):859).

Para mais informações e em caso de suspeita de um acontecimento adverso ou de outra informação de segurança, contactar o departamento médico da GlaxoSmithKline - +351 21 412 95 00. ©2020 - Empresas do grupo GSK ou sob licença. As Marcas Registadas são propriedade ou licença das empresas do grupo GSK. PM-PT-NRP-BROC-200007 Setembro 2020.