ESTRAT PREV ONCO OBS 5

Estrategias de Prevención en Oncología, Ginecología y Colposcopía Básica

Módulo V

GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA III: Otros órganos del aparato reproductor – Terapéutica en Ginecología Oncológica.

ÍNDICE INTRODUCCIÓN .............................................................................................................................. 1 CAPÍTULO I ...................................................................................................................................... 2 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DEL CÁNCER DE OVARIO ..................................................... 2 1.1

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER DE OVARIO ................................ 3

1.1.1

Tumores del Epitelio de Superficie - Estroma .............................................. 5

1.1.2 Tumores de los Cordones Sexuales-Estroma (Mesenquima sexualmente diferenciado) ............................................................................................................. 14 1.1.3

Tumor de Células Germinales .................................................................... 17

1.1.4

Cáncer Metastático no Ovárico .................................................................. 22

1.1.5

Miscelánia .................................................................................................. 23

1.2 ESTADIFICACIÓN FIGO DEL CÁNCER DE OVARIO, TROMPA Y PERITONEO ............................................................................................................................... 24 1.3

ESTUDIO DIAGNÓSTICO ............................................................................................ 27

1.3.1

Anamnesis .................................................................................................. 27

1.3.2

Exploración ................................................................................................. 27

1.3.3

Técnicas de imagen.................................................................................... 28

1.3.4

Marcadores Tumorales ............................................................................... 30

1.4

ESTADIFICACIÓN PREQUIRÚGICA DEL CÁNCER DE OVARIO ....................... 31

1.5

CÁNCER HEREDITARIO DE OVARIO ...................................................................... 32

1.5.1

Tipos de cáncer hereditario ........................................................................ 33

1.5.2

Cáncer Hereditario Germinal (CMOH) ........................................................ 33

1.5.3

Sindrome de Lynch (CCHNP) ..................................................................... 36

CAPÍTULO II ........................................................................................................................ 38 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DEL CÁNCER DE VULVA ................................................. 38 2.1

EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................................... 39

2.2

NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN ...................................................................... 41

2.2.1

Clasificación de la ISSVD 2004 ................................................................. 42

2.2.2

Clasificación de la OMS 2014 y de la ISSVD 2015 ..................................... 43

2.3

Historia Natural de la VIN .............................................................................................. 45

2.4

Etiopatogenia .................................................................................................................. 46

2.4.1

HSIL (VIN Tipo Común) .............................................................................. 47

2.4.2

VIN Tipo Diferenciado................................................................................. 47

2.5

Histología ......................................................................................................................... 48

2.5.1 .

MODULO V

HSIL (VIN Tipo Común) .............................................................................. 48 2

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2.5.2

VIN Tipo Diferenciado................................................................................. 49

2.6

Clínica............................................................................................................................... 50

2.7

Estadificación y Pronóstico ........................................................................................... 52

2.8

Diagnóstico ...................................................................................................................... 55

2.8.1

Exploración Clínica y Vulvoscopía .............................................................. 55

2.8.2

Biopsia (Indicaciones y Metodología) ......................................................... 56

2.8.3

Sospecha de Invación Oculta ..................................................................... 56

2.8.4

Diagnóstico Diferencial ............................................................................... 57

CAPÍTULO III .................................................................................................................................. 58 FUNDAMENTOS TEÓRICOS DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO ........................................ 58 3.1

FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PROTECTORES .................................... 59

3.1.1

Factores de Riesgo..................................................................................... 59

3.1.2

Factores Protectores .................................................................................. 60

3.2

TIPOS HISTOLÓGICOS ............................................................................................... 60

3.2.1

Tipo 1 ......................................................................................................... 60

3.2.2

Tipo 2 ......................................................................................................... 60

3.2.3

Estadificación ............................................................................................. 62

3.3

DIAGNÓSTICO ............................................................................................................... 63

3.3.1

Diagnóstico temprano - Signos y síntomas de sospecha ............................ 63

3.3.2

Diagnóstico de sospecha - Ecografía transvaginal...................................... 63

3.3.3

Diagnóstico de confirmación - Biopsia endometrial

(Algoritmo 3.1) ....... 63

CAPÍTULO IV ................................................................................................................................. 65 TERAPÉUTICA EN GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA .............................................................. 65 4.1

TRATAMIENTO EN CÁNCER DE OVARIO .............................................................. 65

4.1.1

Metodología de la estadificación quirúrgica ................................................ 66

4.1.2

Tipos de cirugía en el cáncer de ovario ...................................................... 67

4.2

TRATAMIENTO PARA CÁNCER DE VULVA ........................................................... 71

4.2.1

Tratamiento Quirúrgico ............................................................................... 71

4.2.2

Tratamiento Radioterápico.......................................................................... 74

4.2.3

Tratamiento Quimioterápico ........................................................................ 75

4.3

TRATAMIENTO PARA CÁNCER DE ENDOMETRIO ............................................. 76

4.3.1

Tratamiento por grupos de riesgo ............................................................... 76

4.3.2

Enfermedad recurrente ............................................................................... 77

CUESTIONARIO ............................................................................................................................ 78 BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................. 81 .

MODULO V

3

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INTRODUCCIÓN El incremento de la mortalidad por cáncer de endometrio de las últimas décadas, se considera primordial la realización de un diagnóstico preciso y adecuado, además de garantizar un tratamiento y estadificación idóneos, a ser posible en centros especializados y con equipos multidisciplinarios que incluyan un ginecólogo-oncólogo, oncólogo y radioterapeuta médicos, radiólogo y patólogo, todos ellos especializados en el ámbito de la ginecología oncológica.

Entre los canceres del tracto genital femenino, el de ovario es el tercero en frecuencia por detrás del cáncer de cérvix y de endometrio, pero es responsable de casi la mitad de las muertes por cáncer genital, debido a la dificultad para el diagnóstico precoz. El ovario puede originar tumores histológicamente muy diferentes y siempre ha sido un problema su clasificación porque la patogenia esta menos clara que en otros tumores.

Epidemiológicamente la neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) es un problema cada vez más común, principalmente en mujeres de 40 años; se ha incrementado la incidencia en Estados Unidos más de cuatro veces entre 1973 y el 2000. El cáncer de endometrio es la enfermedad maligna del tracto genital femenino más frecuente en los países desarrollados. Se ha producido un aumento de su incidencia y mortalidad en los últimos años.

La frecuencia del cáncer de endometrio en Occidente hace de éste un problema de salud pública. Su relación con factores de riesgo conocidos permite ofrecer opciones de prevención en atención primaria. El diagnóstico temprano, ante signos y síntomas clave, permite tratarlo en estadios iniciales y mejorar la supervivencia.

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CAPÍTULO I FUNDAMENTOS TEÓRICOS DEL CÁNCER DE OVARIO  Entre los canceres del tracto genital femenino, el de ovario es el tercero en frecuencia por detrás del cáncer de cérvix y de endometrio, pero es responsable de casi la mitad de las muertes por cáncer genital, debido a la dificultad para el diagnóstico precoz. En España la incidencia es de unos 3000 casos/año y en el 70-80 % se diagnostica en fases avanzadas de la enfermedad.  Existen diferencias geográficas en la incidencia de esta enfermedad, siendo más frecuente en países industrializados. En cuanto a la edad de presentación, es una enfermedad más frecuente en mujeres postmenopaúsicas, con la máxima incidencia entre los 50 y 75 años.  Raramente ocurre antes de la menarquia.  Desordenes de la función endocrina: mujeres nulíparas, historia de infertilidad  Cada embarazo adicional, disminuye el riesgo en 10%.  Uso de contraceptivos orales disminuye el riesgo de cáncer de ovario, pero falla si su uso es prolongado.  Cáncer de ovario y cáncer de mama, tienen factores epidemiológicos comunes.  Mujeres con cáncer de ovario incrementan en 3 o 4 veces el riesgo de cáncer de mama.  Cáncer familiar de ovario: 5 – 10% del total de cáncer de ovario, genes autosómicos dominantes.

Cáncer de ovario sitio específico Síndrome cáncer de mama, ovario Cáncer de colon, ovario y mama (Síndrome de Lynch II)  Síndrome de Peutz Jeghers: 5 – 14% pueden desarrollar cáncer de ovario.  Exposición a asbestos y talco parece estar asociado para un incremento de cáncer de ovario.

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 El ovario puede originar tumores histológicamente muy diferentes y siempre ha sido un problema su clasificación porque la patogenia esta menos clara que en otros tumores.  Adquieren cada vez más importancia los antecedentes familiares y las mutaciones hereditarias como las del BRCA1 y BRCA2, igualmente se ha descrito concentraciones elevadas del oncogen HER2/neu y mutaciones en el p53.  Se clasifican en epiteliales; germinales, estroma y cordones sexuales, en la siguiente tabla se muestra la frecuencia de cada tipo según la edad

GRUPOS ETÁREOS Y TIPO HISTOLÓGICO Tipo Histológico Epiteliales Germinales Estroma y Cordones sexual.

Otros

<20 años 29% 59% 8% 4%

20-50 años 71% 14% 5% 10%

>50 años 81% 6% 4% 9%

1.1 CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER DE OVARIO

CLASIFICACIÓN DEL CÁNCER DE OVARIO TUMORES DEL EPITELIO DE SUPERFICE-ESTROMA (65-70 %) A. TUMORES SEROSOS Benignos: Cistoadenoma Cistoadenoma de malignidad borderline Malignos: Cistoadenocarcinoma seroso B. TUMORES MUCINOSOS, TIPO ENDOCERVICAL Y TIPO INTERSTICIAL Benignos Borderline Malignos .

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C. TUMORES ENDOMETRIOIDES Benignos Borderline Malignos Epitelial-Estromal Adenosarcoma Tumor mesodérmico mixto Tumor de células claras Benigno Borderline Malignos Tumores de células transicionales Tumor de Brenner Tumor de Brenner Borderline Tumor de Brenner Maligno Carcinoma de células transicionales (no Brenner) TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES- ESTROMA (5-10 %) A. Tumores de células de la granulosa-estroma Tumores de células de la granulosa Tumores del Grupo tecoma-fibroma B. Tumores de las células de sertoli-estroma, androblastomas C. Tumores de los cordones sexuales con túbulos anulares D. Ginandroblastomas TUMOR DE CÉLULAS GERMINALES (15-20%) A. Teratoma Inmaduro Maduro (adulto) Sólido Quístico (quiste dermoide) Monodermico B. Disgerminoma C. Tumor del saco vitelino (Tumor del seno endodérmico) D. Tumor mixto de células germinales CÁNCER METASTÁTICO NO OVÁRICO (5 %)

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1.1.1 Tumores del Epitelio de Superficie - Estroma (65-70 %)

A. Tumores serosos Histogénesis: En conjunto los tipo benigno, borderline y maligno representan el 30% de todos los tumores ováricos, De todos ellos son benignos el 60 %, bordeline el 15 % y malignos el 25 %. Derivan del epitelio celómico superficial, la mayoría de los casos por transformación neoplásica de quistes de inclusión.  Formas benignas Terminología: Quiste seroso, endosalpingioma, adenoma quístico, cistadenoma cilioepitelial, cistadenoma papilar, tumor benigno seropapilar de tipo mülleriano.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente son tumores de contenido quístico, superficie lisa con vascularización prominente ocupados por un líquido similar al suero, (Figura1.1). El tamaño es variable, desde pocos centímetros hasta grandes masas, en ocasiones se aprecian varias cámaras separadas por tabiques finos, un 25 % son bilaterales (Figura 1.2). Microscópicamentes, están formados por epitelio cilíndrico o cubico, las células pueden ser ciliadas. Los quistes están recubiertos por una sola hilera de células y pueden presentar papilas microscópicas (Figura 1.3).

En

una

tercera

parte

de

los

casos

se

observan

pequeñas

microcalcificaciones (cuerpos de psamona).  Formas malignas Terminología: Cistoadenocarcinoma, Mesotelioma ovárico, epitelioma papilar vegetante, carcinoma quístico.

Anatomía Patológica: El 65 % de los casos son bilaterales, (Figura 1.4) el 30 % expresan concentraciones elevadas del oncogen HER2/neu, pueden darse en la superficie de los ovarios y en alguna ocasión como tumores primarios de la superficie peritoneal.

Macroscópicamente están formados por zonas liquidas y sólidas, no suelen alcanzar grandes tamaños, la superficie puede ser lisa o mostrar .

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excrecencias papilares (Figura 1.5) con zonas de hemorragia y necrosis (Figura 1.6). Al corte muestra tabiques y crecimientos en los mismos hacia el interior del tumor (Figura 1.7). Microscópicamente se encuentra invasión del estroma ovárico por brotes epiteliales que se reconocen por la irregularidad entre la interfase epitelio-estroma. El estroma muestra reacción inflamatoria, aspecto mixoide y focos de hialinización.

Las papilas están revestidas de epitelio seroso atípico frecuentemente con calcificaciones de estratificación concéntrica (cuerpos de psamoma). El grado de diferenciación histológica se define por criterios referentes a la arquitectura tumoral: en el grado 1 las papilas están bien constituidas, con ejes conjuntivos no ramificados, en el grado 2 en partes no hay patrón papilar, existen zonas densas de papilas adosadas entre sí muy ramificadas e irregulares, el grado 3 es predominantemente sólido.

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URA 1.1: Cistoadenoma seroso

FIGURA 1.3: Cistoadenoma seroso micro

bilateral FIGURA1. 5: Tumor de superficie

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FIGURA 1.2: Cistoadenoma seroso pared

FIGURA 1.4: Cistoadenoma seroso

FIGURA 1.6: Áreas necrosis

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FIGURA 1.7: Tabiques y crecimientos

B. Tumores mucinosos, tipo endocervical y tipo intersticial Histogénesis: Derivan del epitelio celómico ovárico que reproduce al epitelio mülleriano endocervical, se asemejan a los homólogos serosos y son menos frecuentes. El pseudomixoma peritoneal es una afección asociada con neoplasia mucinosa ovárica, formado por un tumor ovárico con gran ascitis mucinosa, implantes epiteliales quísticos en la superficie peritoneal y adherencias que puede originar obstrucción intestinal y muerte.

Se ha constatado recientemente la presencia en estos casos de un tumor mucinoso

primario

extraovárico

(generalmente

apendicular)

con

diseminación secundaria a ovario y peritoneo.  Formas benignas Terminología:

Quiste

coloide,

pseudomixoma

ovárico,

adenoma

masas

quísticas

pseudomucinoso Anatomía

Patológica:

Macroscópicamente

son

multiloculares rellenas de un líquido gelatinoso rico en glicoproteínas, unilaterales en el 95 % de los casos, que pueden llegar a alcanzar gran tamaño, (hasta 30 kg.) (Figura 1.8). Microscópicamente las paredes de los quistes están revestidas de células epiteliales cilíndricas con mucina en el vértice y núcleos de disposición basal uniforme similares a las del endocérvix o intestinal (Figura 1.9). .

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 Formas malignas Terminología: Cistoadenocarcinoma mucinoso, cistoadenocarcinoma pseudomucinoso.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente, generalmente unilaterales, pueden

ser

quísticos,

tener

papilas

o

sólidos

(Figura

1.10).

Microscópicamente se aprecia multiestratificación celular, pérdida de la arquitectura glandular y necrosis, núcleos atípicos con invasión del estroma, de aspecto similar al cáncer de colon.

FIGURA1. 8: Cistoadenoma Mucinoso

FIGURA 1.9: Cistoadenoma Mucinoso

FIGURA 1.10: Cistoadenocarcinoma Mucinoso

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C. Tumores endometrioides 

Neoplasia Endometroide Histogénesis: Tienen idéntico origen que la mucosa endometrial, y representan el 20 % de todos los canceres ováricos, excepto el endometrioma, la mayoría de los tumores son carcinomas. Se diferencian de los serosos y mucinosos por la presencia de glándulas tubulares que tienen un gran parecido con el endometrio. El 15 % coexisten con la endometriosis.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente el 40 % de los casos son bilaterales, son neoplasias quísticas cuyo tamaño oscila entre 10-12cm y que contienen un líquido de aspecto achocolatado o mucoso, con zonas solidas de color blanco grisáceo, la superficie del tumor es inicialmente lisa, pero en estadios más avanzados se aprecian masas neoplásicas que perforan la cápsula (Figura 1.11). Microscópicamente se aprecian patrones glandulares similares a las de origen endometrial.

FIGURA 1.11: Carcinoma endometroide de ovario

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

Tumores Mesodermales Mixtos (Mulleriano) Terminología: Carcinosarcoma, Muleroblastoma Histogénesis: Son tumores endometrioides que contienen elementos epiteliales y mesenquimales, son bifásicos. El epitelio puede adoptar todas las apariencias de los epitelios müllerianos y el estroma puede diferenciarse hacia elementos que no son propios del estroma ovárico.  Adenosarcoma:

Macroscópicamente

son

tumores

sólidos

que

presentan un crecimiento papilomatoso. Microscópicamente se aprecia un componente epitelial benigno y un componente estromal maligno con abundantes mitosis y copiosa vascularización.  Tumores mesodermales mixtos: Tanto el componente epitelial como el mesenquimal son malignos. El componente epitelial puede ser cualquier tipo de carcinoma endometrioide, el componente estromal varía según el tumor. En las formas heterólogas pueden encontrarse elementos mesenquimales como cartílago y hueso. Es importante hacer el diagnóstico diferencial con los teratomas inmaduros. 

Tumores de Células Claras Terminología: Mesonefroma, carcinoma mesonéfrico, tumor de Grawitz del ovario.

Histogénesis: Schiller pensó que se originaban en restos del mesonefro, posteriormente distintos autores han puesto en duda esta teoría. La OMS los incluye dentro de los tumores derivados del epitelio celómico y aconseja agruparlos dentro del nombre de células claras, representan el 6% de los tumores ováricos y es tumor más frecuentemente asociado a endometriosis.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente el 40 % de los casos son bilaterales, son tumoraciones quísticas frecuentemente unilobuladas, ocasionalmente pueden tener un componente sólido. Microscópicamente está formado por túbulos revestido por un epitelio cubico aplanado que se dispone en forma de clavo, son células con un núcleo prominente que protruye hacia la luz de los conductos. Estas formas tubulares pueden

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adoptar una forma glomerular. En otras áreas hay células grandes con abundante citoplasma claro que pueden contener glucógeno. 

Tumor de Brenner Histogénesis: Los tumores de Brenner son adenofibromas infrecuentes en los que el componente epitelial consiste en nidos de células transicionales similares a las que revisten la vejiga. También pueden contener microquistes o espacios glandulares revestidos por células cilíndricas revestidas de moco. Ocasionalmente pueden asociarse a cistoadenomas mucinosos.

Terminología: Ooforoma folicular, fibroepitelioma mucinoso benigno ovárico, fibroma papilar superficial carcinomatoso.

Anatomía

Patológica:

Macroscópicamente, pueden ser sólidas o

quísticas, unilaterales en el 90 % de los casos y tamaño variable desde 1 a 30 cm. Microscópicamente se caracteriza por la presencia de nidos epiteliales que se agrupan formando nódulos rodeados de tejido conjuntivo denso. Las células son poligonales y recuerdan el epitelio transicional, los núcleos tienen una hendidura por lo que asemejan a gránulos de café, pero rara vez muestran signos de hiperactividad. Las formas bordeline presentan un componente epitelial proliferante. Para el diagnóstico de formas malignas hay que constatar la coexistencia de zonas benignas y proliferantes en el mismo tumor. 

Carcinoma Indiferenciado Histogénesis: Se ha discutido mucho el origen de estos tumores pero son de origen mülleriano. Su epitelio recuerda los cambios gestacionales del endometrio

(fenómeno

de

Arias-

Stella),

se

pueden

asociar

a

endometriosis.

Terminología: Carcinoma anaplásico, carcinoma sólido, adenocarcinoma sólido, carcinoma medular.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente está formado por masas solidas (Figuras 1.12) quísticas (Figuras 1.13) con abundantes áreas de necrosis y hemorragias. Microscópicamente las células presentan un .

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elevado grado de anaplasia que impiden incluirlos en la variedad serosa.

La células neoplásicas crecen en sabana de forma anárquica, aunque pueden presentar zonas de diferenciación hacia alguno de los canceres epiteliales ováricos. Pueden confundirse con tumores de la granulosa y frecuentemente hay que recurrir a la microscopia electrónica para el diagnóstico diferencial.

FIGURA 1.12: Carcinoma de ovario indiferenciado

FIGURA 1.13: Carcinoma de ovario indiferenciado quístico

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1.1.2 Tumores

de

los

Cordones

Sexuales-Estroma

(Mesenquima

sexualmente diferenciado)

A. Tumores de células de la granulosa-estroma 

Tumores de las células de la granulosa Terminología: Mesenquimoma feminizante, ginoblastoma, foliculoma, tumor de células basales del ovario, carcinoma de células de la granulosa.

Histogénesis: Se ha especulado sobre el origen de estos tumores, parece que juega un papel importante la FSH, para algunos autores derivarían de la “granulosa ballen” que serían las células embrionarias de la granulosa.

Otros autores apuntan al origen en folículos atrésicos o al estroma cortical o mesénquima indiferenciado multipotente del ovario. Constituye los 2/3 de los tumores funcionantes, la mayoría estrogénicos. Se asocia a cáncer de endometrio hasta en un 25 % de los casos.

Anatomía Patológica: Constituyen el 1-2 % de los tumores de ovario, el 95% de los casos unilaterales y siempre maligno pero de bajo grado. Es un tumor en parte sólido en parte quístico, de tamaño variable desde microscópico a grandes masas pero en la mayoría de los casos bien encapsulados (Figura 1.14). Microscópicamente, formado por células que semejan a la granulosa de los folículos maduros, se disponen en forma de roseta con cavidad central rellena de material PAS positivo constituyendo los llamados cuerpos de Call-Exner.

FIGURA 1.14: Tumor de la Granulosa liso ovario encapsulado

.

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

Tumores del grupo Tecoma – fibroma Histogénesis: Representan el 4 % de los tumores ováricos se originan del estroma ovárico compuestos de fibroblastos (fibroma) o de células fusiformes más hinchadas con gotitas de lípidos (tecomas). PareStemberg y Gaskill derivan de una hiperplasia de los márgenes de los folículos.

Terminología: Tumor de células tecales, fibroma tecocelular xantomatoide.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente son unilaterales en el 90 % de los casos y suelen ser masas sólidas esféricas o ligeramente lobuladas, encapsuladas, duras, de color gris blanco, cubiertas por una serosa ovárica brillante e intacta (Figura 1.15 y 1.16). Microscópicamente presentan fibroblastos

bien

diferenciados

y

un

tejido

conectivo

colagénico

entremezclado con las células, pueden identificarse zonas de diferenciación tecal.

FIGURA 1.15: Fibrotecoma

FIGURA 1.16: Fibrotecoma

B. Tumores de las células de sertoli-estroma, androblastomas Terminología: Arrenoblastoma, adenoma tubular carcinomatoso, adenoma tubular testicular ovárico, androblastoma.

Histogénesis: Su origen es desconocido, la teoría más aceptada apunta a que proceden directamente del estroma ovárico, es decir son tumores mesodermales mixtos que contienen derivados del epitelio celómico mulleriano y elementos testiculares. El 80 % producen virilización, hay casos .

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no funcionantes y otros con manifestaciones estrogénicas. La incidencia de recurrencia o metástasis es menos de 5 %.

Anatomía Patológica: Macroscópicamente son masas sólidas similares a los tumores de la granulosa, la superficie del corte suele ser sólida y su color varía del gris al pardo amarillento (Figuras 1.16 y 1.17). Microscópicamente, puede haber una variedad tubular en el que predominan las células de Sertoli, que son células cubicas o cilíndricas dispuestas en túbulos que recuerdan al testículo fetal y otra variedad en la que predominan las células de Leydig en las que pueden verse los cristales de Reinke.

FIGURA 17: Tumor células Sertoli

C. Tumores de los cordones sexuales con túbulos anulares La mitad de los casos se asocia aun S. de Peutz-Jerghers, también hay mayor asociación a adenoma maligno de cérvix. Frecuentemente son bilaterales y multifocales. Microscópicamente presentan un patrón tubular en cuyo centro convergen los citoplasmas claros de las células. Los túbulos enrollados sobre sí mismos en forma anular dejan en su interior un material hialino, son frecuentes las calcificaciones.

D. Ginandroblastomas También denominado gonadoblastoma. Indica que un tumor de los cordones sexuales y del estroma puede tener una doble diferenciación, masculina .

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(tumores de Sertoli-Leydig) y femenina (tumor de la granulosa). Se da en mujeres con desarrollo sexual anormal y en gónadas de naturaleza indeterminada. El 80 % de las pacientes son fenotípicamente mujeres, y el 20 % son fenotípicamente hombres con testículos no descendidos y órganos secundarios internos femeninos. En el 50 % de los casos coexiste un disgerminoma. El pronóstico es excelente si se extirpa por completo el tumor.

1.1.3 Tumor de Células Germinales (15-20%)

Constituyen el 15-20 % de los tumores ováricos, la mayoría son teratomas quísticos benignos, pero el resto que se encuentran principalmente en niñas y en jóvenes, tiene una mayor incidencia de conducta maligna y plantean problemas en el diagnostico histológico y en el tratamiento. En la Figura 1.19 se muestra

como dependiendo de su procedencia se

clasifican estos tumores.

Figura 1.19: Tumores germinales

A. Teratoma Histogénesis: El origen ha sido materia de fascinación durante siglos, algunas creencias antiguas los hacían responsables de brujas o adulterio con el diablo. La teoría partenogenética actual sugiere un origen en una .

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célula germinal meiótica. El cariotipo de todos los teratomas ováricos benignos es 46 XX. De los resultados de las técnicas de bandeo cromosómico y de la distribución de las variantes electroforéticas de encimas en las células normales y el teratoma, Linder sugiere que los tumores se originan de un cigoto después de la primera división meiótica.

Con frecuencia presentan tejido de las 3 hojas embrionarias. 

Teratoma Inmaduro Son tumores raros, que difieren de los teratomas benignos por que el tejido componente se asemeja al observado en el feto o embrión más que al adulto. Ocurre en adolescentes prepúberes o mujeres jóvenes (la edad media es 18 años) Crecen rápidamente y perforan la cápsula con diseminación local o metastásica. Macroscópicamente (Figura 1.20) son tumores voluminosos y presentan una superficie externa lisa, a la sección tienen una estructura sólida con áreas de necrosis y hemorragia, puede haber pelos, material grumoso, cartílagos huesos y calcificaciones.

Microscópicamente hay tejido inmaduro (Figura 1.21). Un riesgo importante para la posterior diseminación extraovárica es el grado histológico del tumor que se basa en la proporción de tejido que contiene neuroepitelio inmaduro.

FIGURA 1.20: Teratoma inmaduro

.

MODULO V

Figura 1.21: Teratoma inmaduro

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

Teratoma maduro (adulto)  Teratoma

Solido

Maligno,

Teratoma

embrionario,

Teratoblastoma: Es un tumor generalmente pequeño, perfora la cápsula que lo envuelve y penetra en la cavidad abdominal, al corte es sólido, con pequeñas cavidades quísticas. Microscópicamente es muy complejo, suelen predominar áreas de origen mesodérmico con hueso, cartílago, dientes etc.  Teratoma Quístico Benigno. Teratoma Quístico o Quiste dermoide:

Estas

neoplasias

derivan

de

la

diferenciación

ectodérmica de las células tutipotenciales, suelen encontrarse en mujeres jóvenes durante los años reproductivos (figura 1.22 y 1.23).

Son bilaterales en el 10-15 % de los casos. Suelen ser quistes uniloculares (figuras 1.24 y 1.25) que contienen pelos y material sebáceo, al corte ponen de manifiesto una pared fina revestida de una epidermis opaca de color gris o blanco. Desde esta epidermis sobresalen tallos de pelos, y en el interior de la pared pueden encontrase estructuras dentarias y áreas de calcificación. En raras ocasiones el teratoma es sólido. Microscópicamente, (figura 26) la pared está compuesta de epitelio escamoso estratificado con glándulas sebáceas subyacentes, tallos de pelos y otras estructuras de los anejos cutáneos. Algunos quistes dermoides han incorporado en su pared un cistoadenoma mucinoso. En un 1% de los casos pueden sufrir una transformación maligna de cualquiera de los elementos componentes (lo más frecuente es el carcinoma espinocelular).

.

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FIGURA 1.22: Teratoma ovárico. Maduro

FIGURA 1.24: Teratoma maduro Macro

FIGURA 1. 23: Teratoma Tumoración sólida

FIGURA 1.25: Teratoma maduro Macro

FIGURA 1.26: Teratoma maduro ovario Micro

.

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

Monodermicos especialidados  Estruma Ovárico: Es un teratoma monodérmico especializado que desarrolla únicamente tejido tiroideo, son siempre unilaterales, puede hiperfuncionar y causar hipertiroidismo.  Carcinoide: El carcinoide ovárico, que se origina del epitelio intestinal en un teratoma puede ser funcionante en tumores de gran tamaño (más de 7 cm) produciendo 5-hidroxitriptamina y el sindrome carcinoide, menos de un 2 % son malignos.

B. Disgerminoma Terminología: Germinoma, seminoma, gonocitoma, carcinoma de células pequeñas.

Histogénesis: Se originan a expensas de células germinales primitivas, antes de la diferenciación sexual. Representan el 2 % de todos los cánceres de ovario, y sin embargo forman la mitad de los tumores malignos de células germinales. Pueden darse en la infancia pero el 75 % de los casos ocurren entre los 20 y 40 años. Algunos se presentan en pacientes con disgenesia gonadal incluido el pseudohermafroditismo.

Anatomía patológica: Generalmente unilaterales en el 80-90 % de los casos, sólidos, tamaño variable, al corte son blandos y carnosos.

Microscópicamente se aprecian islotes de células tumorales rodeadas por tejido conectivo infiltrado por linfocitos. Todos son malignos, pero el grado atipia histológica es variable y solo un tercio son agresivos. Así un tumor unilateral, que no se ha roto a través de la cápsula y que no se ha diseminado tiene una tasa de curación hasta el 96 % después de una salpingo-ooforectomía simple. Son neoplasias radiosensibles, incluso las que se han extendido más allá del ovario pueden controlarse con radioterapia.

C. Tumor del saco vitelino (Tumor del seno endodérmico) Terminología:

Carcinoma

mesoblastoma, telium.

.

MODULO V

embrionario,

tumor

del

saco

vitelino,

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Histogénesis: Se origina por proliferación selectiva maligna de estructuras extraembrionarias que reproducen los senos endodérmicos de la placenta, asociado a mesoblasto extraembrionario. Ocurre en niñas o mujeres jóvenes, al igual que el saco vitelino el tumor es rico en alfa-fetoproteína.

Anatomía Patológica: Suelen afectar a un único ovario, pero crecen de modo rápido y agresivo, adquieren gran tamaño, encapsulados, al corte presenta zonas sólidas de consistencia similar al caucho y pequeñas cavidades

quísticas,

junto

a

áreas

de

necrosis

y

hemorragias.

Microscópicamente es una estructura de tipo glomerular compuesta por un vaso sanguíneo central envuelto por células germinales en el interior de un espacio revestido de células germinales (cuerpos de Schiller-Duval). Se observan estructuras similares al saco vitelino.

D. Tumor mixto de células germinales  Carcinoma

embrionario:

Tumor

muy

maligno

de

elementos

embrionarios primitivos, histológicamente similar a los tumores que se originan en los testículos.  Poliembrioma: Es una variedad de carcinoma embrionario que contiene los denominados cuerpos embrioides.

1.1.4 Cáncer Metastásico no Ovárico (5%)

El 5 % de los tumores ováricos corresponden a metástasis, los más comunes son de origen mülleriano: el útero, trompa, ovario contralateral o peritoneo pélvico. Los primarios extramüllerianos más comunes son la mama y el tracto gastrointestinal, como cólon, (Figura 1.27 y 1.28) estómago, (Figura 1.29) vía biliar y páncreas. También se incluye aquí el pseudomixoma peritoneal, derivado de los tumores de apéndice. Un ejemplo clásico de neoplasia gastrointestinal metastásica en los ovarios es el tumor de Krukemberg, caracterizado por metástasis bilaterales compuestas por células en anillo de sello productoras de mucina, con mayor frecuencia de origen gástrico. .

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FIGURA 1.27: Tumor ovario metástasis de cólon

FIGURA 1.28: Metástasis Ca cólon

FIGURA 1.29: Cáncer metastásico de intestino

1.1.5 Miscelánia 

Quistes simples de ovario: Son quistes liquidos recubiertos por una capa de células epiteliales que no han experimentado procesos de malignizacion malignizacion (figura 30). Podrian corresponder al primitivo quiste de inclusion supuestamente por posterior estimulo de factores de crecimiento.

FSH, LH, EGH o estrogenos se malignizaria.



Tomores de la Reteovarriyquistes del Paraovario: (figura 31)



Linfomas y Leucemias

.

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

Enfermedad Trofoblástica Gestacional



Tumores Inclasificables

FIGURA 1.30: Quiste simple ovario

FIGURA 1.31: Ovario y quiste para ovario

1.2 ESTADIFICACIÓN FIGO DEL CÁNCER DE OVARIO, TROMPA Y PERITONEO El Cáncer de Ovario se estadifica quirúrgicamente e histológicamente, y hasta muy recientemente la clasificación vigente provenía de la revisión realizada en el Congreso FIGO de Río de Janeiro en 1988. Desde entonces, diversos conceptos han ido cambiando en el conocimiento del cáncer de ovario. En primer lugar, el conocer de forma clara que no se trata de una enfermedad única y que presenta distintos tipos en función de su histología, inmunohistoquímica y genética molecular, como hemos visto anteriormente; en segundo lugar, los nuevos datos sobre el origen de la propia enfermedad que ponen en duda la teoría, hasta hace bien poco vigente, de un origen en la superficie ovárica por diversos factores.

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La nueva puesta en escena se alcanzó por consenso en la reunión de la FIGO celebrada en Roma el 7 de octubre de 2012, que fue aprobada finalmente por la American Joint Commission on Cancer y la International Union Against Cancer en mayo de 2013, publicándose en 2014 (Tabla 1.1).

Tabla 1.1. Estadificación quirúrgica y patológica de cáncer de ovario, trompa de Falopio y peritoneo (Estadios FIGO 2014) ESTADIO I. Limitado a los ovarios o a las trompas de falopio.

Tumor limitado a un ovario (capsula intacta) o trompa de falopio, ausencia IA

de tumor en la superficie ovárica o en la de las trompas de falopio; ausencia de células malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales.

Tumor limitado a ambos ovarios (capsulas intactas) o a ambas trompas

IB

de falopio, ausencia de tumor en las superficies ováricas o tubáricas; ausencia de células malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales.

Tumor limitado a uno o ambos ovarios o trompas de falopio con cualquiera de las siguientes lesiones:

IC

IC1 - Rotura operatoria.

IC2 - Cápsula rota preoperatoria, o, tumor en superficie ovárica o tubárica.

IC3 - Presencia de células malignas en la ascitis o en los lavados peritoneales.

ESTADIO II. El tumor se encuentra en uno o ambos ovarios o trompas de Falopio con extensión pélvica (por debajo del promontorio) o bien se trata de un tumor primario del peritoneo.

IIA

Extensión y/o implantes en el útero y/o trompas de Falopio y/u ovarios.

IIB

Extensión a otros tejidos pélvicos intraperitoneales.

Estadio III. El tumor afecta a uno o ambos ovarios o trompas de Falopio, o bien se trata de cáncer primario del peritoneo con diseminación peritoneal

.

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extrapélvica,

y/o

metástasis

ganglionares

retroperitoneales

confirmadas

citológica o histológicamente.

Metástasis microscópica peritoneal fuera de la pelvis (por encima del IIIA

promontorio) (no tumor macroscópico) con o sin metástasis a los ganglios linfáticos retroperitoneales.

IIIA1: Exclusivamente metástasis a ganglios linfáticos retroperitoneales (pélvicos

y/o

paraaórticos)

confirmados

citológica

o

histológicamente.

IIIA1 (i) Metástasis de menos o igual a 10 mm de diámetro mayor.

IIIA1 (ii) Metástasis de más de 10 mm de diámetro mayor.

IIIA2 Metástasis extrapélvicas microscópicas con o sin afectación de ganglios linfáticos retroperitoneales.

Metástasis macroscópica peritoneal fuera de la pelvis de un tamaño igual IIIB

o menor a 2cm con o sin metástasis a los ganglios linfáticos retroperitoneales.

IIIC

Metástasis macroscópica peritoneal fuera de la pelvis de un tamaño mayor de 2 cm con o sin metástasis a los ganglios linfáticos retroperitoneales. La extensión a la capsula hepática y esplénica se clasifica como estadio IIIC.

ESTADIO IV. El tumor afecta a uno o ambos ovarios con metástasis a distancia (excluidas las metástasis peritoneales).

IVA

Derrame pleural con citología positiva para células malignas.

Metástasis parenquimatosas y metástasis a órganos extra-abdominales

IVB

(incluidos los ganglios linfáticos inguinales y los localizados fuera de la cavidad abdominal) Metástasis en el parénquima hepático es igual a estadio IVB.

Prat J. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2014

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◉ La presencia de ascitis no debe afectar a influir en la clasificicación, a menos que contenga células malignas. ◉ Debe indicarse el origen del tumor (p.ej. ovario, trompa de Falopio o peritoneo) siempre que sea posible. Si no es posible identificar su origen se considerara de origen no definido. ◉ Identificar el tipo histológico: carcinoma seroso de alto grado, carcinoma seroso de bajo grado, carcinoma endometrioide, carcinoma de células claras y carcinoma mucinoso. Otros tipos sin clasificar. Tumor germinal maligno.

Tumor potencialmente maligno de los cordones sexuales-estroma.

1.3 ESTUDIO DIAGNÓSTICO El diagnóstico de sospecha de un cáncer de ovario se establece, bien en el contexto de una paciente con síntomas (sobre todo digestivos) o como hallazgo casual en una exploración clínica o ecográfica de una paciente asintomática, y requiere de un estudio prequirúrgico adecuado.

1.3.1 Anamnesis Dirigida a la identificación de factores de riesgo de padecer un cáncer de ovario: postmenopáusicas, antecedentes familiares de cáncer de ovario, antecedentes de otras neoplasias como mama, endometrio, colon, nuligestas, uso de inductores de ovulación. Además se valorará la presencia de síntomas como náuseas, vómitos, estreñimiento.

1.3.2 Exploración  Valoración del estado general  Exploración abdominal para valorar la presencia de ascitis y/o tamaño de la tumoración  Tacto bimanual evaluando el tamaño, consistencia y movilidad de la masa

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1.3.3 Técnicas de imagen El hallazgo incidental de una masa anexial es frecuente y suele ser benigna. A veces su caracterización suele ser un reto diagnóstico porque muchos tumores benignos y malignos tienen una apariencia similar como masas complejas e indeterminadas. a. Ecografía: Tanto por vía abdominal (de elección para la evaluación de grandes masas) como vía vaginal, técnica de imagen ideal y de primera línea para el diagnóstico de masas anexiales. Actualmente se recomienda la utilización de los criterios de riesgo desarrollados por el grupo de IOTA (International Ovarian Tumor Analysis) (Tabla 1.2).

Aplicando estas reglas se pueden clasificar el 76% de tumoraciones bajo la realización de la ecografía en manos expertas.

El estudio Doppler de la masa sospechosa podría complementar y mejorar los resultados dianósticos de la ecografía morfológica mediante la detección de aumento de vascularización intra y peritumoral, así como la demostración de índices de resistencia disminuidos.

La ecografía transvaginal (ECOTV) proporciona imágenes de alta resolución de los anejos y la abdominal permite estudiar las lesiones grandes y detectar otros signos de malignidad como ascitis, hidronefrosis, derrame pleural y enfermedad omental y peritoneal.

Deben realizarse de forma combinada. Aun así su especificidad es baja y hasta en un 20% de las lesiones son ecográficamente indeterminadas tras la exploración.

En los últimos años ha habido muchos intentos de mejorar el rendimiento diagnóstico de la ecografía y aunque la ECOTV es la primera prueba de imagen para la valoración de una masa anexial, la tasa de falsos positivos se sitúa alrededor del 24%. En 2009, Amor et al.8 publicaron un estudio en el que se propuso una nueva clasificación ecográfica de las formaciones anexiales: Gynecologic Imaging Reporting and Data System (GI-RADS), basada en el patrón de .

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reconocimiento y en criterios de la IOTA (GI-RADS 1: Definitivamente benigno; GI-RADS 2: muy probablemente benigno; GI-RADS 3: probablemente benigno; GI-RADS 4: probablemente maligno; GIRADS 5: muy probablemente maligno). Se han publicado numerosos estudios que evalúan el rendimiento diagnóstico de esta nueva clasificación. En 2015, Rams et al, establecen en sus resultados la alta fiabilidad de esta clasificación para catalogar correctamente las tumoraciones malignas y borderline en los grupos GI-RADS 4 y 5, con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 89.2%.

Tabla 1.2. Criterios ecográficos de IOTA.

SE VALORAN 5 CRITERIOS ECOGRÁFICOS DE BENIGNIDAD (B) Y 5 DE MALIGNIDAD (M): M1

Tumor solido contornos irregulares

M2

Ascitis

M3

≥ 4 proyecciones papilares

M4

Tumor multilocular > 10 cm con areas solidas

M5

Vascularización abundante

B1

Lesión unilocular

B2

Componente solido < 7 mm

B3

Sombra acústica

B4

Tumor multilocular > 10 cm sin áreas solidas

B5

Vascularización ausente

Maligno

≥ 1 criterio malignidad no criterios benignidad

Benigno

≥ 1 criterio benignidad no criterios malignidad

No clasificable

.

MODULO V

Ningún criterio de B o M o criterios de ambos grupos

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b. Resonancia magnética (RM): De elección para caracterizar lesiones anexiales indeterminadas al ser superior para diferenciar lesiones benignas de malignas. Los criterios de RM que orientan a malignidad son similares a los ecográficos: lesión sólida o con componente sólido > 4cm, paredes y septos engrosados > 3mm, proyecciones papilares, necrosis tumoral y otros hallazgos adicionales como son la afectación de órganos pélvicos o de pared, la presencia de enfermedad peritoneal, mesentérica u omental, ascitis y/o adenopatías. Según la morfología por RM que presenten las masas ováricas, éstas serán quísticas, sólido-quísticas y sólidas. Por otra parte, en función de la sospecha de malignidad que presenten se dividen en:  Benignas no tumorales  Tumores benignos  Probablemente benignos  Tumores malignos o con alta probabilidad de malignidad y dentro de ello se indicará si existen signos que sugieran malignidad borderline. c. Tomografía computarizada (TC): Presenta poca utilidad en la evaluación inicial de masas anexiales debido a su pobre contraste entre tejidos, excepto en el teratoma quístico maduro donde la identificación

de

grasa,

fragmentos

óseos

y

dientes

es

patogmomómico. En cambio, resulta especialmente útil en caso de estadio supuestamente avanzado de CEO, puesto que permite investigar la posibilidad de diseminación de la enfermedad fuera de la pelvis (implantes peritoneales, nódulos de epiplon), afectación del retroperitoneo (ganglionar) e incluso puede resultar útil en la evaluación de la resecabilidad quirúrgica primaria.

1.3.4 Marcadores Tumorales Se recomienda solicitar el CA125 y en mujeres menores de 30 años añadir α- feto-proteína y β-HCG para descartar tumores germinales. El nivel máximo de normalidad más usado para el CA125 es de 35 UI/ml en .

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la postmenopausia y de 65 UI/ ml en la premenopausia. Se pueden detectar niveles séricos elevados de CA125 en el 50 % de las pacientes con cáncer de ovario en estadio I y en el 80–90 % de los estadios III–IV. Otro marcador que puede ser útil en el diagnóstico es la glicoproteína 4 del epidídimo humano (HE4) que tiene una sensibilidad similar al CA125 pero una mayor especificidad, especialmente en el diagnóstico diferencial con los tumores ováricos benignos. Así como el algoritmo ROMA (algoritmo del riesgo de malignidad ovárica) que relaciona el CA 125, HE4 y el estado de menopausia y predice la probabilidad de cáncer de ovario mejor que la determinación de estos marcadores de forma aislada. Para pacientes postmenopáusicas el algoritmo ROMA determina el bajo riesgo de malignidad de una patología ovárica con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 74%.

1.4 ESTADIFICACIÓN PREQUIRÚGICA DEL CÁNCER DE OVARIO Actualmente la exploración quirúrgica es el método que se considera más apropiado, y por ello de elección, para estadificar la enfermedad. Se deben seguir los criterios FIGO o TNM y sus objetivos son: 1. Confirmación de masa anexial maligna.

2. Descripción de los bordes del tumor, la distribución de las metástasis y el

diagnóstico

de

posibles

complicaciones

(Ejm.

Obstrucción,

hidronefrosis, trombosis venosa).

3. Exclusión

de

otros

tumores

primarios

como

los

del

tracto

gastrointestinal o páncreas, cuya forma de diseminación de las metástasis puedan simular un cáncer primario de ovario.

Las guías de la Sociedad Europea de Radiología Genitourinaria (ESUR) establecen a la Tomografía Computarizada como la modalidad de imagen de elección en la estadificación prequirúrgica. El volumen de cobertura debe incluir desde las bases pulmonares hasta las regiones inguinales y precisa

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administrar contraste oral e intravenoso para definir la extensión de la enfermedad.

La RM se reserva cuando la TC no es concluyente o está contraindicada como en el embarazo, insuficiencia renal o alergia a contrastes iodados. Por último, en jóvenes o adolescentes puede establecerse la RM como técnica de primera elección.

La TC y la RM ayudan en la planificación terapéutica, para determinar qué pacientes son operables y cuales precisan tratamiento con quimioterapia neoadyuvante. Los criterios de “no resecabilidad óptima” de un cáncer de ovario son: 1. Enfermedad presacra retroperitoneal 2. Adenopatías por encima del hilio renal 3. Invasión de la pared abdominal 4. Metástasis hepáticas o subcapsulares 5. Implantes > 2cm en diafragma, saco menor, porta hepatis, fosa vesicular,

cisura

intersegmentaria,

ligamento

gastrohepático

o

gastroesplénico y meso de intestino delgado. No obstante estos criterios no son absolutos y deben basarse en un consenso multidisciplinar.

1.5 CÁNCER HEREDITARIO DE OVARIO Es importante hacer hincapié en que la evaluación del riesgo de cáncer hereditario es un proceso que:  Incluye la evaluación de riesgos, educación y asesoría;  Se lleva a cabo por un médico, especialista en genética con experiencia en la genética del cáncer;  Puede incluir pruebas genéticas si se desea después del consejo apropiado.

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1.5.1 Tipos de cáncer hereditario 1. Mutación germinal BRCA1 - BRCA2 2. Síndrome de Lynch. Cáncer colorrectal hereditario no polipósica o (CCHNP). Está causado por mutaciones en genes de reparación del ADN (MLH1, MSH2, PMS2, o MSH6).

3. Síndrome

de

Peutz-Jeghers.

Se

caracteriza

por

lesiones

pigmentadas en los labios / mucosa oral y múltiples pólipos gastrointestinales debido a la Mutación STK11.

4. Síndrome de Cowden. Se caracteriza por el desarrollo de múltiples hamartomas

(lesiones

dermatopatológicas

distintivas),

y

tiene

predisposición a diversos tumores malignos debido a la mutación PTEN, en particular al cáncer de endometrio.

5. Síndrome de Li-Fraumeni. Se caracteriza por una alta frecuencia de múltiples tumores primarios (especialmente sarcoma), tumores de tejidos blandos y cáncer de mama. El síndrome está ligado a mutaciones de línea germinal del gen supresor de tumores TP53.

1.5.2 Cáncer Hereditario Germinal (CMOH) Las mutaciones germinales de ovario en los genes BRCA1 y BRCA2 se encuentran en la mayoría de las familias con cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH). Se encuentra una mutación en los genes BRCA1-2 en aproximadamente el 10% de los casos de cáncer de ovario y el 3% 5% de los casos de cáncer de mama. En la población general, se estima que aproximadamente 1 de cada 300 a 1 de cada 800 personas llevan una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2. Las mujeres que presentan una mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 (BRCA1/2) presentan riesgos elevados para cáncer de mama y ovario, con un riesgo estimado a lo largo de la vida de cáncer de mama del 56% al 84%. El cáncer de mama en las portadoras de mutación en BRCA1/2 aparece a edades precoces, particularmente en portadoras de mutación en el gen BRCA1 comparado con las no portadoras. El riesgo de cáncer de ovario se estima .

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en un 36% a 46% para portadoras de mutación en BRCA1 y del 10% a 27% para portadoras de mutación en el gen BRCA2.

El cáncer de ovario asociado a BRCA1 y BRCA2 tienen un fenotipo histológico distinto. Este tipo de cáncer es seroso o endometrioide y de alto grado.

El cáncer de las trompas de Falopio y el cáncer primario peritoneal primario presentan también el mismo fenotipo de tumores.

Entre el 6 y el 21% de las pacientes afectas de un cáncer de ovario, trompa o peritoneo de tipo seroso de alto grado presentan mutación en BRCA 1/2. Por tanto existe indicación de solicitar un estudio genético para detectar dichas mutaciones ante la presencia de un cáncer de ovario seroso papilar de alto grado, independientemente de sus antecedentes familiares de cáncer.

Se han desarrollado criterios clínicos para la evaluación de pacientes con al menos un 20-25% de predisposición de cáncer hereditario de mama o cáncer de ovario (Tabla 1.3). El asesoramiento para determinar el riesgo genético es muy recomendable para estas pacientes Un segundo conjunto de criterios están diseñados para aquellas pacientes con el del 5-10% de predisposición anual. La evaluación del riesgo en este subgrupo de pacientes, es considerada como útil (Tabla 1.4).

Tabla 1.3 Criterios para la evaluación del riesgo genético de CMOH (20%25% de probabilidad de predisposición hereditaria) Los pacientes con más de un 20%-25% de posibilidades de tener una predisposición hereditaria al cáncer de mama y de ovario, para las que se recomienda la evaluación del riesgo genético: ◉ Las mujeres con antecedentes personales de cáncer de mama o de ovario. ◉ Las mujeres con cáncer de ovario y un pariente de primer grado con cáncer de ovario o cáncer de mama antes de la menopausia, o ambos. ◉ Las mujeres con cáncer de mama a la edad de ≤50 años y un pariente

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cercano con cáncer de ovario o de un cáncer de mama masculino a cualquier edad. ◉ Las mujeres de ascendencia judía asquenazi con cáncer de ovario. ◉ Las mujeres de ascendencia judía asquenazi con diagnóstico de cáncer de mama a la edad de ≤40 años. ◉ Cualquier mujer con ovario seroso de alto grado, peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio. ◉ Las mujeres con un pariente cercano con una mutación conocida de BRCA1 o BRCA2. ◉ Las mujeres con antecedentes familiares indicativos de síndrome de Lynch (CCHNP) como el cáncer de colon (sobre todo si se diagnostica antes de los 50 años) o el cáncer de endometrio, de ovario, gástrico, o del tracto renal.

NOTA: El cáncer de las trompas de Falopio o peritoneo y debe ser considerado como parte del espectro de los tumores del síndrome CMOH.

Tabla 1.4 Criterios para el asesoramiento del riesgo genético en CMOH (5%10% de probabilidad de predisposición hereditaria) Los pacientes con más de un 5% y un 10% de posibilidades de tener una predisposición hereditaria al cáncer de mama y de ovario y para los que la evaluación del riesgo genético se debe considerar seriamente:  Las mujeres con cáncer de mama a la edad de ≤40 años.  Las mujeres con cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio de alto grado histológico seroso a cualquier edad.  Las mujeres con cáncer de mama bilateral (sobre todo si se diagnosticó el primer caso de cáncer de mama a la edad de ≤50 años).  Las mujeres con cáncer de mama a la edad de ≤50 años y un pariente cercano con cáncer de mama a la edad de ≤50 años.  Las mujeres de ascendencia judía asquenazí de cáncer de mama a la

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edad de ≤50 años.  Las mujeres con cáncer de mama a cualquier edad y 2 o más familiares con cáncer de mama a cualquier edad (sobre todo si al menos 1 caso de cáncer de mama se diagnostican en la edad de ≤50 años).  Las mujeres no afectadas con un familiar cercano que cumple uno de los criterios anteriores.  Las mujeres con cáncer de mama triple negativo (ER/PR negativo, HER2 negativo).

1.5.3 Sindrome de Lynch (CCHNP) El Sindrome de

Lynch o Cáncer de Colon Hereditario no Polipósico

(CCHNP) es la segunda causa en frecuencia de predisposición al cáncer de ovario representado el 10% aproximadamente de los cánceres de ovario herditarios. Es de herencia autosómica dominante asociado a mutaciones germinales en los genes de reparación del DNA (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Implica una predisposición genética a desarrollar cáncer, principalmente colorectal, así como otras manifestaciones extracolónicas como neoplasias de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, tracto hepatobiliar, tracto urinario superior, cerebro y piel. Representa entre el 1-3% de los casos de cáncer colorectal dependiendo de la población estudiada. En la población española se estima que representa el 2,5%. El riesgo asociado de cáncer de ovario es del 10- 15% a lo largo de la vida.

Existe una importante asociación entre cáncer de endometrio y CCHNP pudiendo incluso preceder en el tiempo a la aparición de un cáncer colorectal, como si de un marcador precoz se tratara.

En este sentido, recomendamos consultar la Oncoguía SEGO: Cáncer de Endometrio 2010.

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Tabla 1.5. Criterios de sospecha para el diagnóstico genético de Lynch (CCHNP)

Grupo 1.

Grupo 2.

Riesgo del 5-10% de Lynch.

Riesgo del 20-25% de Lynch.

Resulta útil la evaluación del riesgo Resulta recomendable la evaluación genético específico del riesgo genético específico Cáncer de endometrio o colon, Cáncer de endometrio o colon, que cumplen diagnosticadas antes de los 50 los criterios de Amsterdam revisados: años.

• Al menos tres familiares con cánceres asociados al síndrome de Lynch (colo rectal, endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) in un mismo linaje.

• Un individuo afectado debe ser familiar de primer orden de los otros dos • Al menos dos generaciones sucesivas han de estar afectadas • Al menos un cáncer asociado al síndrome de Lynch ha de ser diagnosticado antes de los 50 años.

Cáncer de endometrio u ovario con Cánceres sincrónicos o metacrónicos de un cáncer de cólon (u otro cáncer endometrio y colo-rectal, con el primer cáncer asociado al síndrome de Lynch) habiendo sido diagnosticado antes de los 50 sincrónico o metacrónico, a años. cualquier edad.

Cáncer colo-rectal o endometrial Cánceres sincrónicos o metacrónicos de diagnosticado a cualquier edad, con ovario y colo-rectal, con el primer cáncer dos o más familiares de primer o habiendo sido diagnosticado antes de los 50 segundo orden con tumores años. asociados al síndrome de Lynch a cualquier edad.

Un familiar de primer o segundo Un cáncer colorectal o endometrial con orden que cumple los criterios evidencia de una alteración en la reparación anteriores. del DNA (inestabilidad de microsatélites o pérdida de expresión de MLH-1, MSH-2, MSH6, PMS-2) Un familiar de primer o segundo orden con una mutación conocida en un gen de reparación del DNA

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CAPÍTULO II FUNDAMENTOS TEÓRICOS DEL CÁNCER DE VULVA  La Neoplasia Vulvar Intraepitelial (VIN) se considera la lesión precursora del carcinoma escamoso de vulva. El diagnóstico precoz y tratamiento adecuado de la VIN es el único método de prevención secundaria disponible actualmente para evitar el desarrollo de esta neoplasia. Sin embargo, la baja incidencia del cáncer de vulva no justifica en términos de eficiencia establecer programas de cribado poblacional.  El carcinoma escamoso de vulva comprende dos entidades etiopatogénicas diferentes. La infección por el virus del papiloma humano (VPH) se asocia causalmente a una proporción de carcinomas de vulva, el resto se desarrolla a partir de lesiones precursoras secundarias a dermatopatías crónicas. El conocimiento de este modelo etiopatogénico dual para el cáncer de vulva y sus lesiones precursoras, fundamenta la recién aprobada clasificación de 2015 de la International Society for the Study of the Vulvovaginal Disease (ISSVD) que establece dos patrones lesionales de VIN: HSIL (VIN tipo común) y VIN tipo diferenciado,

con factores

epidemiológicos,

características histológicas,

comportamiento clínico y potencial de progresión a cáncer, claramente diferenciados.  La conducta a seguir en pacientes con diagnóstico de VIN representa un importante reto en la práctica asistencial. La gran variabilidad en la forma de presentación clínica, el alto riesgo de invasión oculta en el momento del diagnóstico, las múltiples opciones terapéuticas disponibles sin un tratamiento óptimo definido, y el alto porcentaje de recurrencias observado tras el tratamiento, fundamentan la complejidad de esta patología. Por tanto, es fundamental que todos los especialistas involucrados en el diagnóstico y tratamiento de estas lesiones tengan un conocimiento exhaustivo y detallado de todos los aspectos relacionados con la VIN.

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2.1 EPIDEMIOLOGÍA La VIN es una entidad claramente infra-diagnosticada e infra-reportada. Los datos epidemiológicos a nivel poblacional sobre la VIN son prácticamente inexistentes y la mayoría de la información disponible se basa en estudios sobre pacientes que acuden para su valoración médica. No se ha establecido una recomendación estándar para la detección de la VIN en el ámbito poblacional.

Existen dificultades en conocer la incidencia real de la VIN ya que con frecuencia las lesiones son asintomáticas y pasan desapercibidas si no realiza una exploración sistemática y minuciosa de la vulva durante la valoración ginecológica. Además, los registros poblacionales de cáncer no recogen, habitualmente, su incidencia.

La tasa de incidencia de VIN registrada en los países nórdicos se sitúa entre 2,5 y 3,1 casos por 100.000 mujeres-año con un incremento a partir de los 40 años. En una serie internacional de 587 casos consecutivos de VIN, la edad media en el momento del diagnóstico es de 50 años.

La Figura 2.1 muestra las tasas de incidencia por país y grupo de edad de las lesiones precursoras de cáncer de cuello, vulva y vagina. La incidencia reportada de la VIN se sitúa por debajo de la incidencia de CIN (A) y por encima de las lesiones intraepiteliales de la vagina (C).

En un análisis conjunto de tres ensayos clínicos sobre vacunas VPH se identificó en el grupo placebo (7785 mujeres) una incidencia de VIN asociada al VPH16/18 de 0,04 por 100 personas/año. Sin embargo, los datos de incidencia de VIN registrados en estos ensayos clínicos son difíciles de extrapolar a la población general por el sesgo que supone la población incluida en ellos (edad joven, infección VPH vinculada a los tipos vacunales…).

En los últimos años, se ha observado una mayor incidencia de VIN, especialmente en edades más jóvenes. Además del aumento del número de lesiones, probablemente existe también una mayor detección debido a la .

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sensibilización acerca de la infección VPH y el mejor conocimiento sobre el virus, las lesiones precursoras y las neoplasias del tracto genital inferior.

Datos procedentes de Estados Unidos parecen corroborar este aumento en el diagnóstico. La Figura 2.2 muestra las tasas de incidencia del carcinoma vulvar in situ (equivalente al concepto actual de VIN) entre 1973 y 2000.

Claramente, se observa un aumento de incidencia en el último periodo, con un pico a los 40 años.

FIGURA 2.1: Comparación de las tasas de incidencia

FIGURA 2.2: Tendencias de carcinoma vulvar

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Además, existen características epidemiológicas diferenciales entre las HSIL (VIN tipo común) y la VIN tipo diferenciado. Las lesiones de HSIL (VIN tipo común) suelen afectar a mujeres con edades en torno a los 40-45 años, con un segundo pico a partir de los 55. Por el contrario, la VIN tipo diferenciado es frecuente en mujeres añosas, generalmente con edades por encima de los 60 años.

La incidencia de VIN es claramente superior en pacientes VIH positivas frente a la población general. Datos aportados por un estudio en el que se evalúa una cohorte de 2791 mujeres durante 13 años pone de manifiesto una incidencia de VIN de 0,42 vs 0,07 por 100 mujeres/año respectivamente.

2.2 NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN El término VIN (del acrónimo anglosajón, Vulvar Intraepithelial Neoplasia) fue introducido por vez primera en la literatura por Richart, y posteriormente difundido por Crum. Esta terminología fue una adaptación de la terminología utilizada para la neoplasia intraepitelial del cérvix uterino (CIN), mucho más frecuente y mejor conocida. Este paralelismo se estableció en base a la similitud clínica, etiológica, patogénica e histológica entre ambas lesiones.

El término VIN fue ampliamente aceptado por las principales sociedades y organismos internacionales, incluyendo la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecólogos (ISGYP), la Federación Internacional de Ginecólogos y Obstetras (FIGO) y la ISSVD. En 1986, la ISSVD, estableció 3 grados de VIN de severidad creciente: VIN 1, VIN 2 y VIN 3, en función de la alteración de la maduración epitelial, en analogía a los criterios utilizados para las lesiones cervicales. En esta primera clasificación se reconoció, además, la existencia de una forma distinta de VIN que se denominó VIN tipo diferenciado quedando de esta forma patente las diferencias clínicas e histológicas entre ambos tipos de VIN.

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2.2.1 Clasificación de la ISSVD 2004 Desde 1986 se ha avanzado notablemente en el conocimiento de la historia natural de las lesiones precursoras de los cánceres del tracto genital inferior. Esto explica que en los últimos años se hayan producido modificaciones importantes en la clasificación de la VIN. En primer lugar, diversos trabajos han evidenciado la existencia de dos tipos de VIN con características etio-patogénicas y clínico-patológicas claramente diferenciadas: la VIN de tipo común, relacionada con el VPH, que presenta en general una morfología basaloide, condilomatosa (en inglés warty) o mixta basaloide/condilomatosa, y la VIN tipo diferenciado, relacionada con dermatosis inflamatorias como el liquen escleroso y liquen simple crónico.

En segundo lugar, se aceptó limitar la clasificación de VIN a la neoplasia intraepitelial escamosa, descartando por tanto el melanoma in situ y la enfermedad de Paget vulvar. Finalmente, se excluyó la categoría de VIN1 como lesión premaligma de la vulva ya que representa un proceso sin potencial oncogénico secundario a la infección VPH. Las categorías VIN 2 y VIN 3, de difícil diferenciación patológica y dudosa diferencia clínica, se agruparon en una sola categoría designada como VIN. Así pues, la VIN se consideró la única lesión precursora del cáncer escamoso de vulva.

Algunas formas histológicas muy infrecuentes de VIN, como la VIN pagetoide, presentan dificultades para incluirse dentro de las categorías mencionadas. Este grupo de lesiones se incluyó en una nueva categoría de “VIN no clasificable”. La clasificación de la ISSVD de 2004 se presenta en la Tabla 1.1.

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Tabla 1.1: Clasificación de la Neoplasia Vulvar Intraepitelial ISSVD 20045 VIN

Características

VIN tipo común Asociado VPH

Patrón condilomatoso Patrón basaloide Patrón mixto

VIN tipo diferenciado

No asociado a VPH

VIN tipo inclasificado

No se puede clasificar en los grupos anteriores Puede incluir tipos raros, Ej; VIN patrón pagetoide

2.2.2 Clasificación de la OMS 2014 y de la ISSVD 2015 En el año 2012 el Colegio Americano de Patólogos y la Sociedad Americana

de

Patología

Cervical

y

Colposcopia

publicaron

las

conclusiones alcanzadas por el Comité de Consenso “Lower Anogenital Squamous

Terminology

(LAST)

Standardization

Project

for

HPV

Associated Lesions”. Esta clasificación, cuyo objetivo es estandarizar las lesiones

relacionadas

con

la

infección

VPH,

presenta

aspectos

diferenciales respecto las anteriores. En primer lugar, la clasificación LAST no hace referencia a las lesiones de VIN tipo diferenciado o no clasificable. En segundo lugar, reconoce la existencia de dos formas básicas de infección por VPH: 1) infección productiva, con mínimo riesgo de transformación oncogénica y con alta capacidad de regresión, y 2) infección con capacidad de inducir la transformación celular, que se considera aquella capaz de generar las lesiones precursoras con un riesgo elevado de progresión a cáncer. Por último, unifica en una sola terminología todas las lesiones intraepiteliales asociadas a la infección por VPH independientemente de su localización en el tracto ano-genital (cérvix, vagina, vulva, ano, región perianal o pene).

La terminología LAST propone utilizar para el diagnóstico histológico los mismos términos que se utilizan para la citología cervical (sistema de .

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Bethesda). Por tanto las lesiones anteriormente denominadas –IN 1 (CIN 1, VaIN1, etc.) son denominadas “lesión escamosa de bajo grado” (LSIL en su acrónimo anglosajón low-grade squamous intraepithelial lesion) y “las lesiones anteriormente denominadas –IN 2 o –IN3 (CIN 2-3, VaIN 2-3, etc.), lesiones escamosa de alto grado” (HSIL en su acrónimo anglosajón high-grade squamous intraepithelial lesion). Además, esta terminología recomienda especificar entre paréntesis la localización anatómica a la que se refiere la lesión intraepitelial (VIN en la vulva, VaIN en la vagina, AIN en el ano…).

La OMS en su clasificación de los tumores ginecológicos de 2014 incorpora la terminología LAST para designar las lesiones intraepitelales escamosas de la vulva asociadas a la infección por VPH, y recomienda el uso de LSIL y HSIL especificando entre paréntesis el término “VIN tipo común”. Esta terminología no es adecuada para las lesiones no relacionadas con VPH, por lo que se mantiene el término de “VIN tipo diferenciado” con el mismo uso y criterios que los establecidos en la clasificación de 2004.

En julio de 2015, el comité de terminología de la ISSVD propuso alguna modificación a la clasificación de la OMS de 2014. Según esta última revisión LSIL (VIN1) no debe ser considerada propiamente lesión precursora, sino, una reacción cutánea secundaria a la infección por el VPH sin potencial oncogénico. El efecto de la infección por VPH en la vulva no es biológicamente equivalente al producido en cérvix o ano ya que la vulva está constituida por epitelio queratinizado y carece de zona de transformación, por lo que la LSIL (VIN1) no debe considerarse o tratarse como una lesión potencialmente neoplásica.

En definitiva, la última edición de la clasificación de la ISSVD aconseja no utilizar el término VIN entre paréntesis en la LSIL, sino el término “condiloma” o “cambios por VPH”. Por tanto, únicamente se consideran verdaderas lesiones precursoras, la HSIL (VIN tipo común) y la VIN tipo diferenciado (Tabla 2.2). Esta nueva clasificación tiene repercusiones en .

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la conducta clínica puesto que el tratamiento de las LSIL no está justificado como prevención del cáncer de vulva, sino como tratamiento sintomático de lesiones relacionadas con la infección por VPH.

Tabla 2.2: Clasificación neoplasia vulvar intraepitelial ISSVD 20159 Lesión intraepitelial escamosa de alto grado: H-SIL (VIN tipo común) Neoplasia intraepitelial vulvar tipo diferenciado: VIN tipo diferenciado

2.3 Historia Natural de la VIN La historia natural de la VIN es en gran parte desconocida. El riesgo de progresión de estas lesiones no es uniforme y está condicionado fundamentalmente por el tipo de VIN. En general, se acepta un riesgo de progresión de la VIN a carcinoma escamoso de vulva del 7-10%.

Una de las principales dificultades en evaluar el verdadero potencial de progresión a cáncer de vulva, estriba en que la mayoría de los trabajos valoran el riesgo de progresión tras tratamiento de la VIN. Por otra parte, es relativamente frecuente la existencia de invasión oculta en el momento del diagnóstico de VIN. Una revisión sistemática de 3.322 pacientes con VIN encontró como el 6.5% de las pacientes desarrolló un carcinoma escamoso de vulva, la mitad de ellos eran carcinomas ocultos detectados durante la evaluación de diagnóstico y tratamiento y la otra mitad fueron descubiertas durante el seguimiento. Otros estudios hallan que un 3% de la VIN tipo diferenciado tiene un carcinoma oculto subyacente en el momento del diagnóstico (Tabla 2.3).

Si no se realiza ningún tratamiento, las lesiones de VIN pueden persistir, progresar o regresar a epitelio normal. En pacientes no tratadas la progresión de la VIN se estima alrededor del 10% en un periodo comprendido entre 1 y 8 años. Incluso a pesar del tratamiento, hasta un 8% de pacientes con VIN pueden desarrollar un carcinoma escamoso de vulva.

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La VIN tipo diferenciado tiene un mayor riesgo de progresión a carcinoma escamoso de vulva que la HSIL (VIN tipo común), 33% versus 6%, y en un menor periodo de tiempo. La inmunodepresión, la edad avanzada, o las lesiones extensas o ulceradas se asocian a un mayor riesgo de progresión.

La inmunodepresión favorece el mantenimiento, recurrencia y progresión de estas lesiones, especialmente en la HSIL (VIN tipo común).

La regresión espontánea completa se ha descrito en alrededor del 1%. Van Seters et al, en su revisión de casos, encontraron que las regresiones se observaban sobre todo en mujeres menores de 35 años (edad media 20 años) y estaban relacionada con el embarazo en 17 de 41 casos (Tabla 2.3).

Jones et al, observaron a lo largo de 10 meses de seguimiento que la remisión espontánea es posible en población joven en el 12% de los casos.

Tabla 2.3:

Historia natural de la VIN

Progresión a cáncer

n 215

% 6,5

Cáncer oculto

107

3,2

108

3.3

Regresión espontánea

41

1,2

Gestantes (del que regresa)

17

41.5

Progresan seguimiento

en

el

grupo

Revisión sistemática 97 series, 3.322 pacientes

2.4 Etiopatogenia Existen dos formas etiopatogénicas implicadas en la génesis de la VIN. Esta etiología diferente es la base del desarrollo de dos entidades claramente diferenciadas: HSIL (VIN tipo común) y VIN tipo diferenciado.

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2.4.1 HSIL (VIN Tipo Común) Los agentes causales de esta entidad son los genotipos oncogénicos del VPH. En la mayoría de casos está implicado el VPH 16. Datos de un estudio multicéntrico llevado a cabo por el grupo de trabajo HPV-VVAP en el que se incluyeron 587 casos de VIN y 1709 casos de cáncer escamoso de vulva pone de manifiesto como el VPH está presente en el 86,7% de los casos de VIN frente al 25,1% de las lesiones invasoras de vulva. El genotipo más común en la HSIL (VIN tipo común) fue el VPH 16 (77,3%), seguido por el VPH 33 (10,6%) y el VPH 18 (2,5%).

Al igual que en las lesiones precursoras relacionados con el VPH de otras localizaciones anatómicas, en el 90% de los casos, las infecciones son transitorias y se resuelven gracias a la respuesta inmune en unos 2 años.

Por tanto, la inmunodepresión se asocia con frecuencia a persistencia viral y desarrollo de lesiones intraepiteliales.

La infección persistente y la actividad oncogénica de las proteínas E6 y E7 son cruciales para el desarrollo de la HSIL (VIN tipo común). La mayoría de las HSIL (VIN tipo común) son positivas para p16 y p14 (reflejo de la interacción de las oncoproteinas E6 y E7 en el ciclo celular) y negativas para p53.

El tabaquismo también se asocia con frecuencia con HSIL (VIN tipo común).

2.4.2 VIN Tipo Diferenciado La VIN tipo diferenciado no se relaciona causalmente con el VPH y es mucho menos frecuente que la HSIL (VIN tipo común). Esta entidad se asocia a dermatosis inflamatorias crónicas como el liquen escleroso y el liquen simple crónico.

El mecanismo patogenético exacto que explica el desarrollo de la VIN tipo diferenciado es desconocido. Los procesos inflamatorios crónicos constituyen el principal factor involucrado en el desarrollo de esta entidad.

Desde el punto de vista molecular se constata sobreexpresión de p53 y negatividad para p16 en más del 80% de los casos. .

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2.5 Histología

2.5.1 HSIL (VIN Tipo Común) Histológicamente la epidermis de la HSIL (VIN tipo común) muestra acantosis (engrosamiento dérmico) hiperqueratosis (hipertrofia de la capa córnea de la epidermis) y paraqueratosis (alteración en la maduración celular de la capa córnea de la epidermis). Se evidencia pérdida de la maduración celular, hipercromasia nuclear, incremento de figuras mitóticas, pleomorfismo y aumento de la relación núcleo citoplasmática.

Las lesiones de HSIL (VIN tipo común) se dividen en dos subtipos: basaloides

(indiferenciadas)

y

condilomatosas

o

bowenoides

(denominadas en inglés warty). Las lesiones basaloides son típicamente planas y están compuestas por células pequeñas, uniformes, semejantes a las células basales, con relación núcleo-citoplasmática alta y cambios coilocíticos poco evidentes o ausentes que reemplazan totalmente la epidermis en todo su espesor. Las lesiones de tipo condilomatoso se caracterizan

por

acantosis,

papilomatosis

marcada

con

crestas

interpapilares engrosadas, marcado pleomorfismo celular y cambios coilocíticos prominentes. Con gran frecuencia los patrones basaloide y condilomatoso se combinan en una misma lesión. En un tercio de los casos las células atípicas se extienden a los anexos cutáneos (folículos pilosebáceos y conductos excretores de glándulas sudoríparas). Ello puede causar problemas de diagnóstico diferencial con la invasión incipiente.

Inmunohistoquímicamente las lesiones de HSIL (VIN tipo común) se caracterizan por una banda continua basal y parabasal de células positivas que muestran tinción intensa tanto nuclear como citoplasmática para p16. La positividad para p16 se extiende frecuentemente a estratos altos de la epidermis. Con el marcador Ki67 se evidencia un marcado incremento de la actividad proliferativa con células positivas que se extienden hacia los dos tercios altos del epitelio. Las lesiones LSIL .

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(lesiones VPH), secundarias a infecciones VPH transitorias, pueden presentar patrones de tinción que varían desde casos completamente negativos hasta otros que muestran positividad difusa, semejante a la de los casos de HSIL (VIN tipo común).

2.5.2 VIN Tipo Diferenciado Muchos carcinomas escamosos queratinizantes de vulva VPH negativos se desarrollan sobre lesiones intraepiteliales denominadas VIN tipo diferenciado. Aunque estas lesiones pueden presentarse en pacientes jóvenes, se diagnostican, en general, en mujeres por encima de los 60 años. Con frecuencia la VIN tipo diferenciado se desarrolla sobre lesiones dermatológicas crónicas como el liquen escleroso y el liquen simple crónico. Las mutaciones del gen p53, un fenómeno frecuente en los carcinomas escamosos de vulva VPH negativos, parecen ser un evento temprano en el desarrollo de las lesiones de este tipo de VIN. Los hallazgos histológicos de la VIN tipo diferenciado son sutiles y difíciles de reconocer. Recientemente se ha descrito que la concordancia entre patólogos en el diagnóstico de VIN tipo diferenciado es baja, puesto que el diagnóstico es extremadamente difícil. En consecuencia, estas lesiones se diagnostican, hasta en el 40% de los casos, erróneamente como dermatosis benignas.

Las lesiones de VIN tipo diferenciado se caracterizan por engrosamiento del epitelio, crestas interpapilares alargadas y anastomosadas y paraqueratosis. La atipia celular, a menudo importante, está confinada a los estratos basal y parabasal de la epidermis. En estas capas se identifican con frecuencia mitosis atípicas. De forma característica los queratinocitos de las capas basales muestran un citoplasma abundante y eosinofílico,

puentes

intercelulares

muy

prominentes

y

nucléolos

eosinófilos prominentes.

Con frecuencia se observan células disqueratósicas con maduración prematura, eosinofilia citoplasmática y queratinización prematura en todas .

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las capas de la epidermis. Las células epiteliales de las capas altas presentan una correcta diferenciación y una marcada maduración. Estos queratinocitos de las capas medias y altas no presentan signos de atipia o muestran solo atipia focal. Con frecuencia se identifican cambios de liquen escleroso o liquen simple crónico adyacentes a las lesiones de VIN tipo diferenciado o en otras zonas de la vulva.

Cinco criterios histológicos han demostrado ser particularmente útiles en el diagnóstico de esta lesión: mitosis atípicas en el estrato basal, atipia de células basales, disqueratosis, nucléolos prominentes, y elongación y anastomosis de las crestas interpapilares. El diagnóstico diferencial de la VIN tipo diferenciado incluye lesiones reactivas como la hiperplasia pseudoepiteliomatosa, y algunas lesiones inflamatorias dermatológicas como liquen escleroso o liquen simple crónico. Las lesiones de VIN tipo diferenciado pueden ocasionalmente presentar una morfología basaloide y ser confundidas con HSIL (VIN tipo común) a no ser que se realicen tinciones inmunohistoquímicas y/o detección de VPH. Las tinciones inmunohistoquímicas muestran positividad para p53 que se extiende característicamente hacia estratos suprabasales y más altos en el 85–90% de las VIN tipo diferenciado. No obstante, no todos los casos de VIN tipo diferenciado muestran mutaciones de p53 y, en consecuencia, los casos sin mutación son negativos inmunohistoquímicamente. La proteína p16 es típicamente negativa o sólo focalmente positiva.

2.6 Clínica La presentación clínica de la VIN es muy heterogénea, pudiendo manifestarse con diversos síntomas y de forma diferente en cada paciente.

Sólo el 50% de las lesiones de VIN son sintomáticas. El prurito es el síntoma más frecuente seguido de dolor, escozor, dispareunia o disuria. En las pacientes asintomáticas, las lesiones se suelen diagnosticar de forma fortuita durante el examen ginecológico. Este hecho refuerza la importancia de realizar una exploración vulvar sistemática y minuciosa. .

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No existe un patrón lesional característico de la VIN, y los hallazgos clínicos son muy heterogéneos respecto al color, superficie y topografía. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, de coloración blanca, roja o pigmentada, y una superficie totalmente plana o sobreelevada.

La HSIL (VIN tipo común) y VIN tipo diferenciado no sólo difieren en sus características epidemiológicas, también en su forma de presentación clínica. ◉ HSIL (VIN Tipo Común): Las lesiones suelen ser polimorfas (frecuentemente sobreelevadas papilomatosas y pigmentadas), y multifocales, localizadas en las áreas mucosas desprovistas de vello, preferentemente en el tercio inferior de la vulva. Con frecuencia comprometen varias zonas (vulvares, y perineales). Es frecuente la asociación con lesiones intraepiteliales en otras áreas anatómicas del tracto anogenital (ya sea de forma sincrónica o metacrónica). La HSIL (VIN tipo común) se asocia con frecuencia a lesiones multifocales y multicéntricas en cérvix y vagina. Entre un 30-70% de las mujeres con HSIL (VIN tipo común) tienen un HSIL (CIN2-3) sincrónico. La frecuente multicentricidad justifica que en mujeres con diagnóstico de HSIL (VIN tipo común) citología sea recomendable realizar una exploración minuciosa de todo el tracto anogenital. ◉ VIN

Tipo

Diferenciado:

Las

manifestaciones

clínicas

y

macroscópicas de estas lesiones son inespecíficas. Con frecuencia lo más destacable es la asociación a otras lesiones cutáneas vulvares como el liquen escleroso o liquen simple crónico. Las lesiones de VIN tipo diferenciado suelen ser únicas, de pequeño tamaño, de color blanco (debido a la hiperqueratoris) o rojizas, mal definidas y con frecuencia localizadas en áreas provistas de vello.

Las pacientes refieren con frecuencia prurito vulvar de larga evolución.

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Las características clínicas que caracterizan la HSIL (VIN tipo común) y la VIN tipo diferenciado se exponen en la Tabla 2.4.

Tabla 2.4. Tipos clínico-patológicos de la neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) Tipo histológico VIN

VPH HSIL (VIN tipo común)

No VPH VIN tipo diferenciado

20-40 años

> 40 años

Presencia de VPH

+++

-

Condilomas Citología anormal

+ +

-

++ +

+/-

Múltiple

Único

++

-

-

++

Favorable

Desfavorable

Integración VPH p16 y p14

Mutación p53

Edad

Fumadoras Inmunodepresión, VIH Focos Lesionales Neoplasias asociadas del TGI

Asociación con dermatosis inflamatorias Pronóstico Marcadores moleculares

2.7 Estadificación y Pronóstico Los sistemas de estadificación persiguen dos objetivos fundamentales: ◈ Establecer comparaciones entre distintas series de pacientes. ◈ Determinar subgrupos pronósticos homogéneos.

La estadificación clínica se considera insuficiente por la alta tasa de falsos positivos y negativos que tiene, especialmente en la evaluación del tumor y de

.

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su

susceptible

diseminación

ganglionar

(ganglios

clínicamente

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sospechosos son negativos en 24-42%, ganglios clínicamente normales son positivos en un 16-24%). Por tanto, siempre que sea posible, será necesaria una estadificación quirúrgica-anatomopatológica, como lo exigen las guías de la FIGO. (Tablas 2.5, 2.6) Aproximadamente el 30% de las pacientes con enfermedad operable presentan diseminación ganglionar. El análisis multifactorial de los factores pronósticos (tabla 8) evidencia que el estado ganglionar y el diámetro de la lesión primaria son las únicas variables asociadas con el pronóstico. Incluso aisladamente el tamaño de la lesión vulvar en ausencia de ganglios positivos, no parece influir en la supervivencia global de la enfermedad.(Tabla 2.7) Tabla 2.5: Estadificación FIGO del cáncer de vulva (2009)

ESTADIO FIGO

DESCRIPCIÓN DE LOS HALLAZGOS

FIGO I Tumor limitado a vulva o vulva y perineo sin metástasis ganglionares IA Lesiones < igual 2 cm con invasión estromal <1,0 mm (2) IB Lesiones >2 cm o con invasión estromal >1,0 mm (2) FIGO II Tumor de cualquier tamaño con extensión a las estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de uretra, 1/3 inferior vagina, ano) con ganglios negativos FIGO III Tumor de cualquier tamaño con o sin extensión a las estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior de uretra, 1/3 inferior vagina, ano) con ganglios inguino-femorales positivos IIIA (i) Con 1 ganglio linfático metastásico (>igual 5 mm) (ii) 1-2 ganglio(s) linfático(s) metastásico(s) (, <5 mm).

IIIB (i) Con 2 ó más ganglios linfáticos metastásico (> igual 5mm) (ii) 3 ó más ganglios linfáticos metastásico (<5mm) IIIC Con ganglios positivos con extensión extracapsular FIGO IV .

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Tumor que invade otras estructuras regionales (2/3 superiores uretra, 2/3 superiores vagina), o a distancia IVA Tumor invade cualquiera de las siguientes: (i) mucosa de uretra superior, mucosa vaginal superior, mucosa vesical, mucosa rectal o está fijo a hueso pélvico (ii) Ganglios inguino-femorales fijados o ulcerados IVB Cualquier metástasis a distancia incluyendo ganglios linfáticos pélvicos

Tabla: 2.6. Factores pronósticos PRINCIPAL

OTROS Estado de márgenes de resección

Afectación ganglionar: número y tamaño de ganglios positivos

Afectación de espacio linfovascular Nivel de invasión en profundidad Tamaño de la lesión Multicentricidad Asociación a VIN II-III

Tabla 2.7.

Cáncer escamoso de vulva. Supervivencia global según factores pronósticos

FACTORES PRONÓSTICOS

SUPERVIVENCIA GLOBAL A 5 AÑOS 90%

Operables sin afectación ganglionar inguinal 50% – 60% Operables con ganglios inguinales afectos 98% Lesiones < igual 2 cm sin afectación ganglionar Tumores con 3 ó más ganglios unilaterales o 2 ó más ganglios bilaterales positivos a nivel inguinal .

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29%

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20% - 30% Tumores con ganglios pélvicos afectos 2.8 Diagnóstico 2.8.1 Exploración Clínica y Vulvoscopía La exploración de la vulva debe realizarse de forma sistemática a todas las mujeres que acudan a una consulta ginecológica, y especialmente en las que presentan lesiones en otras localizaciones del tracto ano-genital relacionadas con VPH, dermatopatías vulvares, o refieren algún tipo de sintomatología.

La exploración de la vulva debe incluir una inspección general y de la zona perianal. El examen debe ser meticulosamente ordenado y con la ayuda de una adecuada iluminación. La inspección en estas condiciones permite identificar los diversos aspectos macroscópicos de las lesiones.

La exploración con el colposcopio y ácido acético (vulvoscopía) permite un examen magnificado y una inspección más detallada, y es útil para la identificación de lesiones sospechosas y dirigir la biopsia.

La solución de ácido acético debe ser al 5% y aplicarse durante varios minutos para que sea efectiva en las áreas de epitelio queratinizado. El blanqueamiento de determinadas áreas tras aplicar el ácido acético permite el diagnóstico de lesiones específicas que de otro modo no se identificarían. Sin embargo, este procedimiento presenta una baja especificidad, dado que el epitelio vulvar, fundamentalmente a nivel de introito, reacciona frecuentemente ante el ácido acético de forma difusa en ausencia de patología. La inspección a bajo aumento se utiliza para el rastreo general de la vulva y a mayor aumento para el examen detallado de pequeñas lesiones.

Ocasionalmente, además de las áreas acetoblancas, también pueden observarse patrones vasculares anormales como punteado y mosaico, aunque no existe analogía entre los cambios colposcópicos descritos en el cérvix y los encontrados en vulva.

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2.8.2 Biopsia (Indicaciones y Metodología) La inspección vulvar o la vulvoscopía identifica las lesiones sospechosas, pero no resulta diagnóstica. Dado que no existen características macroscópicas patognomónicas de la VIN, la confirmación del diagnóstico requiere del estudio histológico mediante la toma de biopsia.

Las indicaciones para realizar una biopsia de vulva se describen en la Tabla 2.5.

Tabla 2.5: Indicaciones de biopsia de lesión vulvar Lesiones pigmentadas Condilomas/lesiones verrucosas mujeres menopáusicas Lesión vulvar clínicamente no filiada y con duda diagnóstica Sospecha de invasión Previamente a tratamiento destructivo/médico

2.8.3 Sospecha de Invasión Oculta La invasión oculta del estroma en las pacientes con VIN se describe en un porcentaje elevado de los casos (2-22%, aunque los resultados en la literatura son muy variables) y es un objetivo fundamental del diagnóstico.

Los factores clínicos asociados a un riesgo elevado de invasión oculta se muestran en la (Tabla 2.6).

Se ha cuestionado la capacidad de la vulvoscopía para la detección de la invasión oculta. Sin embargo, algunos autores defienden que un examen colposcópico cuidadoso y exhaustivo de la vulva junto con la práctica liberal de la biopsia dirigida la posibilidad de que una lesión invasiva pase desapercibida es muy baja.

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Tabla 2.6:

Factores asociados a riesgo de invasión oculta Lesiones

Clínicos

۶ Lesiones ulceradas, nodulares o extensas ۶ Lesiones con necrosis

۶ Edad Avanzada (> 50 años)

۶ Lesiones de base indurada

۶ Inmunodepresión

۶ Áreas hiperqueratósicas

۶ Hábito tabáquico

۶ Lesiones multifocales ۶ Vascularización atípica ۶ Crecimiento rápido de la lesión

2.8.4 Diagnóstico Diferencial Dada la gran heterogeneidad en la presentación clínica de la VIN, muchos trastornos vulvares se pueden confundir con esta entidad. En los casos clínicamente dudosos el estudio histológico nos permitirá diferenciarla de condilomas acuminados, queratosis seborreica, psoriasis, liquen simple crónico y liquen escleroso.

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CAPÍTULO III FUNDAMENTOS TEÓRICOS DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO  El cáncer de endometrio es el tumor maligno del tracto genital femenino más frecuente en el mundo occidental y el segundo en mortalidad, tras el cáncer de ovario. La tasa incidencia ajustada por edad en España es de 10,4 por 100.000 mujeres y la de mortalidad de 2,4 por 100.000.  En los últimos 30 años hemos asistido a un aumento en el número de diagnósticos, asociado a una mayor mortalidad provocada por esta enfermedad. La mayor edad de la población, así como la obesidad, que en occidente tiene tintes de epidemia, son dos factores claramente asociados a este incremento. El hecho de que las pacientes asocien con frecuencia obesidad con otras patologías, como diabetes e hipertensión, hacen del tratamiento de la enfermedad un reto para el especialista. La alta tasa de curaciones en estadios iniciales ha creado la falsa creencia de tratarse de una enfermedad de bajo riesgo para las pacientes.  La existencia de lesiones precursoras potencialmente tratables, el diagnóstico en pacientes jóvenes que aún no han completado su deseo reproductivo, la información a pacientes con riesgo genético de desarrollar la enfermedad, las novedades en la vía de abordaje quirúrgico, el tratamiento adyuvante con una mayor limitación del uso de la radioterapia y la introducción de la quimioterapia en grupos de alto riesgo, son retos para el clínico en su práctica diaria en el intento de ajustar el tratamiento de forma individual a cada paciente.  El cáncer de endometrio ocurre frecuentemente después de los 50 años.

Cuando se observa un cáncer de endometrio en una mujer con una edad inferior a los 50 años hay que considerar la posibilidad que la paciente sea portadora de un síndrome de predisposición familiar al cáncer como el síndrome de Lynch o del cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC).

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3.1 FACTORES DE RIESGO Y FACTORES PROTECTORES 3.1.1 Factores de Riesgo Se muestra la siguiente Tabla 3.1

Tabla 3.1: Factores de riesgo asociados a la aparición de carcinoma de endometrio FACTORES DE RIESGO

RR 10 – 20

Exposición a estrógenos exógenos 10 Hiperinsulinemia Riesgo familiar o genético (Lynch II) Tamoxifeno

2–8

Obesidad

2–5

Edad Avanzada

2–3

Diabetes mellitus

1.3 – 3

Hipertensión Arterial

1.3 – 3 2–3

Menopausia tardía Síndrome de ovarios poliquísticos Nuliparidad

3 2–3

Historia de esterilidad Menarquia temprana

Antecedente de cáncer de mama

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1.5 – 2

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3.1.2 Factores Protectores Se sabe que en pacientes con hiperestrogenismo secundario a anovulación crónica, el consumo de anticonceptivos hormonales ejerce una protección en el riesgo de desarrollar un cáncer de endometrio.

Asimismo el consumo de tabaco se asocia a un menor riesgo, siendo esta una estrategia de prevención no recomendable, por su evidente implicación en la génesis de otros tumores.

3.2 TIPOS HISTOLÓGICOS

Al hablar de cáncer de endometrio es importante destacar que estamos tratando dos tumores distintos no solo histológicamente, sino en su biología, pronóstico y tratamiento.

3.2.1 Tipo 1 Adenocarcinoma

de

tipo

endometrioide,

hormonodependiente

y

desarrollado por la secuencia hiperplasia-carcinoma. Se relaciona con la exposición a estrógenos. Buen pronóstico, en general, y lenta evolución.

3.2.2 Tipo 2 Más frecuente en la postmenopausia sin relación con la exposición a estrógenos. No responde a tratamiento hormonal. Por definición se trata de tumores de alto grado que histológicamente corresponden a los carcinomas de tipo seroso y de células claras. Evolución más agresiva y con peor pronóstico que el tipo 1, suele diagnosticarse en estadios más avanzados.

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Tabla 3.2:

Características diferenciales de los subtipos histológicos cáncer de endometrio

FACTORES CLINICO-PATOLÓGICOS Y MOLECULARES TIPO 1 TIPO 2 Endometrioide - mucinoso

Seroso - células claras

80-90% casos

10-20% casos

Asociado con la exposición a estrógenos

No relacionado con exposición a estrógenos

Hormonodependiente

Edades avanzadas

Origen en hiperplasia endometrial Predominio de bajo grado

No hiperplasia. Puede iniciarse en endometrios atróficos Alto grado

Lenta evolución

Evolución agresiva

Mejor pronóstico

Peor pronóstico que tipo 1.

Diagnóstico en estadios avanzados

Tratamiento quirúrgico de elección

Estadificación completa como cáncer de ovario

Responde a hormonoterapia

Quimoterapia, no hormonoterapia

Diploide

Aneuploide

Presenta sobre expresión k-ras

Presenta sobre expresión k-ras

Ausencia de sobre expresión Her2/neu

Presenta sobre expresión Her-2/neu

Ausencia de sobre expresión p53

Presenta sobre expresión p53

Presenta mutación PTEN

Ausencia de mutación PTEN

Presenta inestabilidad de microsatélites

Ausencia de inestabilidad de microsatélites

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de

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3.2.3 Estadificación Estadificación del Cáncer de Endometrio se realiza de acuerdo a los lineamientos de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) modificada en 2009 (Tabla 3.3).

Tabla 3.3. Estadificación FIGO 2009 CÁNCER DE ENDOMETRIO. FIGO 2009 Estadio I

Tumor confinado al cuerpo del útero No invasión del miometrio o inferior a la mitad

IA Invasión del miometrio igual o superior a la mitad IB Tumor que invade estroma cervical sin extenderse más allá Estadio II

del útero (2) Extensión local y/o regional del tumor

Estadio III (2) IIIA IIIB

Tumor que invade serosa del cuerpo uterino y/o anejos Afectación vaginal y/o parametrial

IIIC

Metástasis en ganglios pélvicos y/o para aórticos

IIIC1

Ganglios pélvicos positivos

IIIC2

Ganglios para aórticos positivos con o sin ganglios pélvicos positivos

Estadio IV

Tumor que invade mucosa de vejiga y/o recto, y/o metástasis a distancia

IVA

Tumor que invade mucosa vesical y/o rectal

IVB

Metástasis a distancia, incluidas metástasis intraabdominales y/o ganglios inguinales

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3.3 DIAGNÓSTICO 3.3.1 Diagnóstico temprano - Signos y síntomas de sospecha El sangrado genital anómalo es el signo principal de sospecha que nos debe llevar a descartar una patología neoplásica endometrial, en particular en pacientes postmenopáusicas, o con factores de riesgo asociados: Pérdida de sangre o flujo rosado en la postmenopausia. Se asocia a cáncer de endometrio hasta en un 20% de casos.

Pérdidas intermenstruales o menstruaciones anómalas y/o abundantes en la perimenopausia (45-55 años).

Secreción purulenta por genitales en pacientes de edad avanzada.

Piometra.

3.3.2 Diagnóstico de sospecha - Ecografía transvaginal Ante el signo de sospecha la realización de una ecografía transvaginal, o en su defecto transrectal, nos permite:  Descartar patología orgánica (miomas, pólipos).  Medición del grosor endometrial en un corte longitudinal.

En pacientes asintomáticas no se recomienda la realización de ecografía transvaginal.

En el caso de no disponer de ecografía, en pacientes sintomáticas, se puede optar por realizar biopsia endometrial directamente a la paciente.

Esta estrategia no es recomendable de primera elección pues muchos episodios de metrorragia en postmenopausia se deben a atrofia endometrial 3.3.3 Diagnóstico de confirmación - Biopsia endometrial

(Algoritmo 3.1)

Ante la sospecha clínica y ecográfica se recomienda una biopsia endometrial con dispositivos de aspiración tipo cánula de Cornier de forma ambulatoria.

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En caso de clínica persistente y ecografía de baja sospecha, se recomienda realizar biopsia endometrial.

Si la biopsia endometrial no es satisfactoria o es negativa y persiste la clínica, se recomienda realizar una histeroscopía diagnóstica y biopsia dirigida o legrado uterino.

No se recomienda la histeroscopía como método diagnóstico de primera elección.

Algoritmo 3.1. Diagnóstico del Cáncer de Endometrio

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CAPÍTULO IV TERAPÉUTICA EN GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA 4.1 TRATAMIENTO EN CÁNCER DE OVARIO La cirugía tiene un papel diagnóstico primario en la evaluación de las características morfológicas macroscópicas de la tumoración, identificando los signos de alta sospecha de malignidad:  Multiloculación y/o patrón externo abigarrado  Excrecencias papilares intra o extraquísticas  Neovascularización anárquica  Pared quística gruesa  Líquido endoquístico oscuro, sanguinolento o mucinoso.  Bilateralidad  Signos de afectación de estructuras vecinas  Adherencias gruesas  Ascitis Esta valoración se puede hacer vía laparotómica o laparoscópica. La laparoscopia es útil para descartar posibles falsos positivos de la evaluación prequirúrgica, evitando abordajes laparotómicos de mayor agresividad, a la vez que nos permite realizar una biopsia diagnóstica y una evaluación de la susceptible resecabilidad del tumor.

Ante cualquier masa sospechosa y especialmente en la postmenopausia, se recomienda actuar bajo la precaución de un protocolo oncológico, que incluye las siguientes maniobras quirúrgicas básicas:  Lavado peritoneal o aspiración de líquido ascítico existente  Inspección completa de la cavidad abdominal  Biopsia de lesiones sospechosas  Extirpación de tumor sin rotura intra peritoneal, si es técnicamente posible  Estudio anatomo-patológico intraoperatorio .

MODULO V

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El diagnóstico de certeza de malignidad es siempre anátomo-patológico.

Para ello se puede practicar: biopsia diferida, citología diferida y/o histología intraoperatoria (si se dispone).

4.1.1 Metodología de la estadificación quirúrgica Junto al objetivo fundamental de la exéresis adecuada del tumor, la cirugía en el cáncer de ovario posee un papel transcendental en la estadificación de la enfermedad. Las diferencias entre la supervivencia de los estadios iniciales y avanzados es muy significativa. Gracias a la estadificación quirúrgica completa se reclasifican hasta un 20% de los tumores en estadios más avanzados. La determinación o la clasificación de los estadios iniciales, sólo es posible tras la exclusión de las metástasis intraabdominales

y/o

retroperitoneales

mediante

una

exploración

quirúrgica extensa y rigurosa. La metodología de esta revisión quirúrgica basada en las vías naturales de diseminación y extensión del cáncer epitelial de ovario, ha sido recomendada por el Gynecologic Oncology Group (GOG), y por la European Guidelines for Staging of Ovarian Cancer de la EORTC y debe incluir los procedimientos enumerados en la (Tabla 4.1) Tras su consiguiente estudio histológico permitirá la estadificación final de la enfermedad.

Tabla 4.1:

Procedimientos quirúrgicos para la correcta estadificación del cáncer de ovario

1. Abordaje quirúrgico amplio: laparotomía media supra-infraumbilical.

2. Cuidadosa inspección intra-abdominal y palpación de todas las superficies peritoneales y mesentéricas: hígado, estómago, vesícula, bazo y riñones.

3. Lavado

peritoneal

para

evaluación

compartimentos anatómicos.

4. Omentectomía.

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citológica,

preferiblemente

por

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5. Apendicetomía (ante sospechosa o confirmación de histología de tumor mucinoso).

6. Histerectomía total abdominal*.

7. Anexectomía bilateral*.

8. Biopsias peritoneales de zonas sospechosas o aleatorias en su defecto (peritoneo vesical, fondo de saco, ambos parietocolicos, fosa ovárica del lado afecto y cúpula diafragmática).

9. Liberación y biopsias de adherencias adyacentes al tumor primario.

10. Biopsia de cualquier lesión sospechosa.

11.

Linfadenectomía pélvica y paraórtica, a lo largo de vasos iliacos, aorta y cava entre arteria mesentérica inferior y vena renal izquierda.

4.1.2 Tipos de cirugía en el cáncer de ovario Tabla 4. Definiciones de tipos de cirugía CITORREDUCCIÓN 1ª

Tiene como objetivo resecar la mayor masa tumoral posible antes del inicio de cualquier otro tratamiento.

CIRUGÍA 2ª

Cuando se realiza un tiempo después de haber completado el tratamiento primario (cirugía inicial y/o quimioterapia).

1-“SECOND-LOOK”: en pacientes clínicamente libres de enfermedad tras haber completado su tratamiento primario inicial.

2-CITORREDUCCIÓN SECUNDARIA: rescate quirúrgico de la enfermedad recidivada o persistente.

CIRUGÍA DE

Pacientes a los que de manera electiva se decide

INTERVALO

inicialmente tratar con quimioterapia neooadyuvante y citorreducción de intervalo como tratamiento primario en protocolo preestablecido.

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1. Cirugía de citorreducción óptima primaria (COP) Tiene como objetivo resecar la mayor masa tumoral posible antes del inicio de cualquier tratamiento. Según la cantidad de citorreducción quirúrgica obtenida, ésta se establece como: ▣ Completa: sin evidencia macroscópica de tumor residual tras la cirugía. ▣ Óptima: Implante de mayor tamaño al finalizar la cirugía < 1cm. ▣ Subóptima: Implante de mayor tamaño al finalizar la cirugía ≥ 1cm.

Se denomina cirugía citorreductora o cirugía de debulking al conjunto de maniobras quirúrgicas que tienen por objetivo resecar la mayor cantidad de tumor con intención curativa. La respuesta a la quimioterapia y la supervivencia, están directamente relacionadas con la enfermedad residual tras cirugía. De ahí la necesidad de insistir en el que se efectúe el máximo esfuerzo quirúrgico para obtener una COP, o aún mejor, completa (ausencia de tumor residual macroscópico). La extensión de la enfermedad y las características de cada paciente pueden influir y limitar el resultado citorreductor deseado. A pesar de ello, los altos índices descritos de estadificación incompleta y de cirugías citorreductoras “subóptimas” en este tipo de tumores orientan hacia una necesaria especialización en el tratamiento del cáncer de ovario, y son numerosas las opiniones que definen el cáncer de ovario como un tumor de tratamiento con resultados “equipo-dependientes”.

2. Quimioterapia neoadyuvante con cirugía de intervalo La quimioterapia neoadyuvante (QTNeo) es la que se administra tras la verificación histológica de cáncer de ovario, sin intento citorreductor, puesto que se considera que el caso no es operable de inicio, bien sea por criterios de irresecabilidad (Tabla 4.2) o por contraindicación quirúrgica formal. Este protocolo puede resultar una alternativa válida a la citorreducción subóptima que, además de carecer de impacto sobre la supervivencia, se asocia a una .

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alta tasa de morbi-mortalidad. El protocolo de neoadyuvancia utiliza normalmente el mismo esquema farmacológico de la adyuvancia basado en Platino, asociado de Paclitaxel, evaluando después de 3 ciclos (y antes de los 6) la respuesta clínica mediante marcadores y radiología (TAC), antes de proceder a la consiguiente cirugía de intervalo. La validez de la QTNeo basada en la combinación de platino-paclitaxel ha sido soportada con un estudio fase III (EORTC/NCIC), en el cual se demostró que la QTNeo mejoró significativamente la tasa de citorreducción óptima aunque no se encontraron diferencias significativas en supervivencia.

Recientemente otro estudio en fase III (CHORUS) publicado en la revista Lancet, ha concluido que la QTNeo basada en platino seguida de cirugía de intervalo es un estándar aceptable para las mujeres con cáncer de ovario avanzado y que la supervivencia no es inferior comparada con aquellas mujeres que se someten a cirugía de citorreducción primaria. Además las complicaciones postoperatorias y la muerte después de la cirugía eran menos comunes en el grupo de QTNeo. Sin embargo, tanto los hallazgos del ensayo CHORUS como los del EORTC/NCIC están basados en una atención quirúrgica de baja calidad.

Por ejemplo, en el ensayo CHORUS solo se consiguió citorreducción óptima en el 41% del grupo de cirugía primaria. Actualmente, una de las preocupaciones más importantes es que la QTNeo podría estar siendo utilizada como una excusa para dejar de lado el mayor esfuerzo quirúrgico o mejora de las habilidades quirúrgicas. Hay que tener en cuenta que la QTNeo no es, ni debe ser, lo contrario de la atención quirúrgica de alta calidad.

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Tabla 4.2: Criterios de irresecabilidad óptima primaria ▣ Metástasis viscerales extensas en hígado y pulmón (en caso de lesiones únicas puede contemplarse su exéresis). ▣ Masas tumorales voluminosas en raíz del mesenterio, que afectan a arteria mesentérica superior ▣ Gran afectación de la serosa intestinal que obligara a extensa resección intestinal (síndrome de intestino corto) ▣ Conglomerados adenopáticos retroperitoneales voluminosos por encima de los vasos renales ▣ Nódulos diafragmáticos voluminosos, con penetración en tórax ▣ Pacientes inoperables: Pacientes con mal estado general y/o con patología asociada severa.

3. Cirugía de reevaluación. Segunda mirada (second look) Se considera cirugía de reevaluación la que se practica en una paciente correctamente estadiada después de la quimioterapia de primera línea y que presenta remisión completa de la enfermedad (clínica, biológica y/o por exploraciones

complementarias).

Actualmente,

no

se

recomienda

practicarla de manera sistemática, salvo en ensayos clínicos, ya que no está demostrado que aporte ningún beneficio en la supervivencia final de las pacientes.

4. Citorreducción secundaria Se define como el rescate quirúrgico de la enfermedad recidivada o persistente. Mientras que el papel de la citorreducción primaria está plenamente aceptado en el tratamiento del cáncer de ovario, el lugar de la citorreducción secundaria no está bien establecido, y probablemente, alguno de los beneficios que le son atribuidos se deba a la selección de pacientes de buen pronóstico y a la biología tumoral que permitió realizar .

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una cirugía óptima. La citorreducción secundaria sólo produce beneficios en la supervivencia cuando se consigue cirugía óptima. Los factores que predicen la resección completa aún no están claramente definidos. El intervalo libre de recidiva y la resección inicial parecen ser los factores más relevantes. La evaluación laparoscópica podría ayudar a aclarar las indicaciones para la cirugía. ◈ Citorreducción 2ª tras persistencia de la enfermedad: aquella que se realiza tras citorreducción primaria subóptima después de 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción. Podría estar indicada si los parámetros clínicos, bioquímicos y radiológicos son indicativos de respuesta favorable, aunque posiblemente sólo aporta beneficios a las pacientes en las que no se realizó un esfuerzo quirúrgico inicial máximo. ◈ Citorreducción 2ª tras recidiva de la enfermedad: la realizada en una paciente cuya enfermedad recidiva después de un periodo libre de enfermedad tras el tratamiento primario. El periodo libre de enfermedad mínimo para recomendar la realización de una citorreducción 2ª es de 6 meses desde la finalización de la quimioterapia, si bien los beneficios son mayores cuanto más prolongado es este periodo, especialmente si es superior a los 18 meses.

En las pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible a platino, la capacidad de lograr una citorreducción quirúrgica completa se asocia con una mejoría significativa en la supervivencia general. Sin embargo, a falta de pruebas de ensayos controlados aleatorios, no está claro si lo anterior se debe exclusivamente al efecto quirúrgico o a la biología tumoral.

4.2 TRATAMIENTO PARA CÁNCER DE VULVA 4.2.1 Tratamiento Quirúrgico Siempre que sea factible, la cirugía debe ser el tratamiento de primera elección, puesto que permite conseguir la estadificación definitiva del tumor, basada en el dictamen histológico final (exéresis del tumor y .

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estudio ganglionar) La cirugía puede no resultar de elección cuando no garantice unos márgenes de seguridad suficientes o requiera una amplia mutilación para ello (derivación urinaria o digestiva, ostomías).

El antiguo concepto de vulvectomía radical (ablación total del órgano) ha sido sustituido por la idea de que el efecto de la cirugía radical está limitado por el margen más estrecho de resección. Adicionalmente la tasa de complicaciones no es despreciable, entre las que destacan dehiscencia o infección de la herida (50%), linfedema (30%), parestesias del nervio femoral, linfoquistes, infecciones urinarias, alteraciones sexuales y tromboembolismo Por ello, en la actualidad, la base del tratamiento quirúrgico es la escisión de la lesión con criterio de radicalidad, es decir con un margen macroscópico de entre 15 y 20 milímetros (sin tensar la piel de alrededor del tumor) y escisión en profundidad hasta la fascia inferior del diafragma urogenital, la fascia profunda del muslo o el periostio del pubis Está demostrado que en caso de márgenes inferiores a 8 mm en el estudio anátomo-patológico (pieza fijada), el riesgo de recurrencia aumenta. La cirugía no se considerará tratamiento de elección cuando la escisión requiera una exéresis de uretra o ano con colocación de estomas.

Las áreas ganglionares inguinales constituyen el primer escalón de drenaje linfático de la vulva y, por tanto, son las áreas de estudio obligatorio

dentro

del

tratamiento

quirúrgico.

A

pesar

de

que,

genéricamente, el estudio ganglionar forma parte del estudio de extensión de la enfermedad, en el carcinoma escamoso de vulva se acepta el posible papel terapéutico de la linfadenectomía inguinal en caso de afectación tumoral ganglionar demostrada. Para el estudio diagnóstico inicial y con la finalidad de disminuir la morbilidad derivada de la linfadenectomía inguinal radical, actualmente está validada la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC), con una tasa de falsos negativos de entre el 2 y el 8% (técnica sujeta a disponibilidad y curva de aprendizaje específicas de cada centro). .

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a. Exéresis del tumor Técnicas quirúrgicas. Indicaciones ◈ Tumorectomía radical: Exéresis amplia del tumor con criterios de radicalidad. ◈ Vulvectomía radical: Exéresis radical de toda el área vulvar.

Cuando la localización o el tamaño del tumor no permitan una exéresis mediante tumorectomía, con criterios de radicalidad. ◈ Exenteración pelviana: Exéresis, en bloque, del sistema genitalurinario-rectoanal hasta la pelvis. Requiere de técnicas de derivación urinaria y fecal, así como de reconstrucción del suelo pélvico (se debe individualizar en función de cada caso concreto).

Indicada, únicamente, en situación de enfermedad recurrente, agotadas las otras alternativas terapéuticas (RDT) y previa confirmación de no diseminación de la enfermedad (PET-TAC y/o linfadenectomia pelviana bilateral).

b. Estudio ganglionar.

Técnicas quirúrgicas clínico-radilológica ◈ Estudio del Ganglio Centinela (GC): Está indicada en tumores pequeños (,20-30mm) con exploración clínico-radiológica inguinal negativa. Se debe individualizar en los tumores mayores a 40 mm, por la posibilidad de bloqueo de las vías de drenaje por células tumorales.

Técnicamente se propone el marcaje peritumoral con isótopo Tecnecio 99 (Tc99) y estudio con linfogammagrafía previo a la cirugía. Resulta muy aconsejable la detección doble combinada con inyección de colorante azul vital al inicio del mismo acto operatorio. Posteriormente se procederá a la detección del ganglio centinela con gammasonda y extracción mediante una incisión, en general, no superior a 20 mm. Se considera centinela el ganglio que muestra ex vivo un aumento de 10 veces el nivel de radiación .

MODULO V

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comparado con el nivel basal. En caso de no detección del GC se debe proceder a la práctica de la correspondiente linfadenectomía inguinal. ◈ Linfadenectomía inguinal: Exéresis de todo el paquete ganglionar inguino-femoral

superficial

y

profundo,

mediante

incisiones

inguinales independientes de las incisiones vulvares.

Indicada en caso de alta sospecha clínica de afectación ganglionar (palpación, TAC), afectación ganglionar histológica demostrada (mediante BSGC, PAAF o biopsia), fallo en la detección del GC o ante la ausencia de disponibilidad y experiencia para la realización de la técnica de BSGC 4.2.2 Tratamiento Radioterápico El tratamiento radioterápico del cáncer de vulva se realiza, básicamente, mediante irradiación externa. Sólo en contadas ocasiones podría estar indicada la aplicación de una técnica de braquiterapia. a. Radioterapia externa La planificación debe hacerse siempre en tres dimensiones, definiendo los volúmenes de irradiación (PTV’s) y los órganos de riesgo (OR’s) sobre una TAC para dosimetría, hecha en condiciones de tratamiento, para el diseño y cálculo de dosis a administrar

VOLUMEN DE TRATAMIENTO: El volumen de tratamiento para el cáncer de vulva debe, habitualmente, incluir:  La propia vulva o su lecho.  Los ganglios linfáticos inguinofemorales con o sin las cadenas ganglionares pélvicas, dependiendo del estadio de la enfermedad y de si se ha hecho o no cirugía previa, así como de la propia técnica quirúrgica aplicada.

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MODULO V

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ÓRGANOS DE RIESGO: Se aconseja tener en cuenta los siguientes órganos de riesgo: recto, vejiga, cabezas femorales y su articulación, intestino delgado y el resto del aparato genital femenino. b. Braquiterapia Como técnica, los carcinomas de vulva se pueden tratar con braquiterapia intersticial igual que las lesiones de piel de cualquier otra localización, a pesar de que las indicaciones reales de estas técnicas son muy puntuales y responden ocasionalmente a una indicación paliativa. Por ello esta indicación requiere de una evaluación individualizada de cada caso.  Las técnicas que se pueden utilizar son:  Guías no rígidas (tubos plásticos). Es la técnica más elegible puesto que la superficie a tratar es adaptablemente irregular.  Agujas rígidas, hipodérmicas o vectoras  Técnica de Mupitt. Mediante la colocación, a través de un soporteplantilla, de agujas vectoras rígidas.

La dosis a administrar estará en función al tamaño tumoral pero, presupuesta la existencia de tumor macroscópico, oscilará entre los 6570 Gy de dosis total (combinada con radioterapia externa o de manera exclusiva) 4.2.3 Tratamiento Quimioterápico El tratamiento preoperatorio del cáncer de vulva con quimioterapia neoadyuvante reduce el tamaño del tumor y podría mejorar las perspectivas de escisión quirúrgica en las pacientes con tumores primarios considerados no candidatos a cirugía o con ganglios linfáticos fijos, aunque los efectos secundarios son considerables y por el momento no se puede considerar un estándar validado.

Las pacientes consideradas no tributarias de cirugía pueden tratarse mediante un protocolo de quimio-radioterapia con intención radical En algunos casos muy seleccionados se podría recomendar la escisión de al menos la base del tumor y

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MODULO V

GINECOLOGÍA ONCOLÓGICA III: Otros órganos del aparato reproductor – Terapéutica en Ginecología Oncológica. los ganglios inguinales. El esquema de QT que se aconseja en la actualidad es con Cisplatino 40mg/m2 semanal por seis semanas concomitante con RT. No existe un tratamiento sistémico estándar para las pacientes con cáncer de vulva recurrente y/o metastásico que no sean subsidiarias de rescate con cirugía y/o RT. La mejor opción para estas pacientes sería su inclusión en ensayos clínicos.

4.3 TRATAMIENTO PARA CÁNCER DE ENDOMETRIO 4.3.1 Tratamiento por grupos de riesgo A. Bajo riesgo: Incluye Estadios IA G1/G2 ◉ Histerectomía total abdominal tipo I más SOB. ◉ Sin tratamiento adyuvante.

B. Riesgo intermedio: Estadios IB/ G1/G2 ◉ Rutina de endometrio estadificadora. ◉ Tratamiento adyuvante:  Ganglios negativos: Braquiterapia. 

Alta tasa de dosis >>> cuatro aplicaciones de 6 Gy c/u.



Baja tasa de dosis >>> 35 Gy a 0.5cm de la cúpula vaginal.

 Ganglios positivos: Teleterapia pelvis total a una dosis de 50 Gy (1.8 a 2 Gy por día) por 25 a 28 fracciones, con técnica de caja cuatro campos + braquiterapia (según se mostró previamente).

C. Alto riesgo: Estadios I A/B –G3, no endometrioide, carcinosarcoma, Estadios II y III, tumores mayores de 2 cm: ◉ Rutina de endometrio estadificadora. ◉ Tratamiento adyuvante:  Teleterapia + braquiterapia  Quimioterapia: carboplatino / paclitaxel.

Nota: En pacientes con afecciÓn miometrial mayor al 50% la secuencia sugerida es quimioterapia/ radioterapia/ quimioterapia.

Estadios IV .

MODULO V

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◈ Enfermedad resecable: Cirugía citorreductora ◈ Con citirreducción óptima: Tratamiento adyuvante con Quimioterapia (carboplatino / paclitaxel) + teleterapia + braquiterapia. ◈ Enfermedad irresecable: manejo sistémico +/- radioterapia paliativa.

4.3.2 Enfermedad recurrente El tratamiento que se utilice deberá tomar en cuenta la edad de la paciente, el nivel de actividad, sitio de recaída y periodo libre de enfermedad.

1. Cirugía: Evaluar cirugía de salvamento (incluyendo la posibilidad de exenteración pélvica) en caso de recaída pélvica. El objetivo es la citorreducción óptima.

2. Radioterapia: Radioterapia de salvamento dirigida al sitio donde hubo mayor carga tumoral en forma inicial y/o a pelvis externa. Radioterapia en técnica de caja, 4 campos, 50 Gy (1.8 a 2 Gy/día) 25 a 28 fracciones. Indicada en pacientes que no son candidatas para cirugía y que no hayan recibido previamente radioterapia.

3. Quimioterapia: A base de platino por cuatro a seis ciclos: 

Paclitaxel + carboplatino cada 21 días o



Doxorubicina + cisplatino cada 21 días.

4. Hormonoterapia: A base de acetato de medroxiprogesterona 200mg diarios, reservado para tumores de bajo grado y con receptores progestacionales positivos.

Tomar en cuenta la quimioterapia previamente recibida para elegir el mejor fármaco, en caso de haberse utilizado esquemas previos y dependiendo de las condiciones de la paciente se puede optar por: Monodroga:  Doxorubicina  Paclitaxel Quimioterapia combinada:  Doxorubicina + cisplatino  Carboplatino + paclitaxel .

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ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN EN ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA Y COLPOSCOPIA BÁSICA PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN BASADA EN COMPETENCIA

Resuelva el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o enviar a nuestro portal web: www.capacitacionacis.org.pe donde

encontrará su aula virtual Recuerde que nos puede escribir para cualquier duda o sugerencia respecto al correo electrónico: administacion@capacitacionacis.org.pe

CUESTIONARIO V 1. ¿Cuál es la clasificación del cáncer de ovario? Señale lo correcto a. Epiteliales 20%, Germinales 70%, Estroma y cordones sex. 6%, Otros 4% b. Epiteliales 70%, Germinales 20%, Estroma y cordones sex. 6%, Otros 4% c. Epiteliales 70%, Germinales 6%, Estroma y cordones sex. 20%, Otros 4% d. Epiteliales 20%, Germinales 6%, Estroma y cordones sex. 20%, Otros 4% e. NA 2. Según el tipo histológico de cáncer de ovario, señale que tipo se da en niñas y adolescentes a. Epiteliales b. Germinales c. Estroma y Cordones sexuales .

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d. NA 3. Señale lo incorrecto: a. Altas tasas de cáncer de ovario en países industrializados b. Raramente ocurre antes de la menarquia c. Cada embarazo adicional, aumenta el riesgo en 10%. d. Uso de contraceptivos orales disminuye el riesgo de cáncer de ovario, pero falla si su uso es prolongado 4. Una paciente de 40 años, a la evaluación se encontró que el tumor compromete ambos ovarios y se ha extendido hacia la pelvis ¿En qué Estadio se encuentra? a. Estadio I b. Estadio II c. Estadio III d. Estadio IV 5. ¿Qué tipo de cirugía le corresponde a cada Estadio? Complete los espacios con Cirugía para Estadiaje o Cirugía para citorreducción Estadio I

: ………………………………………………….

Estadio II

: …………………………………………………

Estadio III

: …………………………………………………

Estadio IV

: …………………………………………………

6. El agente causal de la Neoplasia de Vulva es el VPH, ¿Cuáles son los más comunes? a. VPH 16, VPH 18, VPH 33 b. VPH 16, VPH 18, VPH 6. VPH 11 c. VPH 16, VPH 18, d. Sólo VPH 33 e. NA 7. ¿Cuáles son los síntomas más frecuentes en Neoplasia Vulvar? …………………………………………………………………………………………… ………………………………………………….

8. ¿Cuál es el signo principal para descartar una Neoplasia Endometrial? .

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a. Dolor en bajo vientre b. Dolor e hinchazón abdominal c. Sangrado vaginal anormal d. Todas 9. ¿Cuáles son los diagnósticos diferenciales para cáncer de vulva? …………………………………………………………………………………………… ……………………………….

10. ¿Cuáles son los síntomas principales para cáncer de vulva? …………………………………………………………………………………………… ……………………………….

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genotype

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over

2000

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of

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ANEXOS

A. Enfermedad de Paget de la vulva. B. Enfermedad de Paget con cáncer de vulva asociado.

A. Lesión de vulva color marrón. B. Lesión vulvar de color blanco. C. Neoplasia intraepitelial de vulva que presenta áreas papulares multifocales de color blanquecino en la parte superior de los labios derechos y clítoris y rosadas en la horquilla y periné.

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Lesión acetoblanca elevada delimitada compatible con VIN. Lesión de vulva posterior a prueba de Collin positiva.

Endometrio engrosado ecográficamente

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Cáncer de endometrio. Visión histeroscópica.