Medicamentos pediátricos: Del ensayo clínico a la farmacia by Carmen Rodrigo

Blai Fajardo // Rebeca Ibáñez // Carmen M. Rodrigo // Paula Rubio

ÍNDICE

1. Causas y características de la mortalidad infantil

1.1. Principales causas de muerte infantil

1.2. Diferencias entre países y continentes

1.3. La importancia de la vacunación

2. Medicamentos pediátricos 2.1. La lista de medicamentos pediátricos de la OMS

13 13

2.1.1. Formas farmacéuticas

2.1.2. Toxicidad

2.1.3 Margen de riesgo

2.2. Composición y diferenciación con los medicamentos para adultos

2.3 Marco legal de los medicamentos pediátricos

3. Ensayos clínicos pediátricos: ética y legislación

3.1. ¿Por qué investigar en niños?

3.2. Los estudios pediátricos: precauciones éticas y diseño

3.3. Marco legal de la investigación de medicamentos pediátricos Bibliografía

1. CAUSAS Y CARACTERÍSTICAS DE LA MORTALIDAD INFANTIL

Reducir la mortalidad infantil sigue siendo hoy en día uno de los mayores retos a los que se enfrentan gran parte de los países del mundo. La importancia de esta cuestión es tal que conforma uno de los puntos de llamados Objetivos de Desarrollo del Milenio promovidos por la Organización de Naciones Unidas. En concreto, reducir la mortalidad infantil entre los niños menores de 5 años es el cuarto objetivo y para considerar que se ha cumplido las cifras de mortalidad infantil de 2015 deberán ser un tercio de lo que eran en 1990. Sin embargo, este mismo año la ONU ha publicado un informe1 sobre la evolución y situación actual de los objetivos y los resultados referentes a la mortalidad infantil hacen prever que siguiendo el ritmo actual no podrán alcanzarse los objetivos para 2015. A pesar de que se han hecho avances sustanciales, todavía a día de hoy alrededor de 9 millones de niños menores de 5 años mueren cada año y muchas de esas muertes podrían evitarse con intervenciones sencillas y suministrando a los menores determinados medicamentos y vacunas. La ONU recuerda que en 2008 tan sólo cuatro enfermedades (neumonía, diarrea, malaria y SIDA) fueron las responsables del 43% de todas las muertes a nivel mundial de los niños menores de 5 años y que la mayoría de ellas podrían haberse evitado tomando medidas de prevención y tratamientos de bajo coste -entre los que se incluyen antibióticos para las infecciones respiratorias agudas, rehidratación oral para la diarrea, vacunas y el uso de redes tratadas con insecticida para evitar al mosquito transmisor de la malaria-. Aunque también debe tenerse en cuenta que cerca de un 35% de las muertes de menores no son solamente atribuibles a determinadas enfermedades, sino a la desnutrición que estos niños padecen. También es importante destacar que aunque se dispone de resultados globales, las cifras de mortalidad infantil son muy dispares entre los diferentes continentes y 1 Objetivos de Desarrollo del Milenio – Informe 2010: http://www.un.org/es/comun/docs/? path=/spanish/millenniumgoals/pdf/MDG_Report_2010_SP.pdf

países. Por ejemplo, mientras que en 1990 la tasa de mortalidad era de 12 muertes por cada 1000 niños nacidos en los países desarrollados, en 2008 esta cifra se había reducido a 6 de cada mil. Sin embargo, en los países en vías de desarrollo en 1990 la tasa de mortalidad infantil se situaba en 100 de cada 1000 niños y hoy, aunque se ha reducido, sigue estando en 72 de cada 1000 y dentro de este grupo podemos encontrar zonas del mundo como África subsahariana donde fallecen 184 niños de cada 1000 nacidos. Tasa de mortalidad de menores de 5 años por cada 1000 nacidos vivos (1990-2008)

Fuente: ONU - Informe 2010 sobre los Objetivos de Desarrollo del Milenio 2

2 Objetivos de Desarrollo del Milenio – Informe 2010: http://www.un.org/es/comun/docs/? path=/spanish/millenniumgoals/pdf/MDG_Report_2010_SP.pdf

1.1. Principales causas de muerte infantil Aunque durante las últimas décadas la cifra anual de muertes de menores de cinco años en todo el mundo ha descendido, todavía siguen muriendo cada año millones de niños entre 0 y 5 años.. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que mientras que en 1990 fallecieron 12,5 millones de menores, en 2008 la cifra se sitúa en 8,8 millones3. Para conocer las principales causas de muerte de los niños menores de 5 años debemos establecer dos grupos esenciales:

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Muertes neonatales El período de mayor riesgo de muerte es el neonatal, es decir, los 28 primeros

días de vida en el cual se producen cerca del 40% de todas las muertes de niños entre 0 y 5 años. Durante esta primera etapa de vida el 25% de las muertes tiene lugar durante las primeras 24 horas de vida y el 75% restante durante la primera semana. Principales causas de muerte entre recién nacidos de menos de un 1 mes

Fuente: OMS4

La mayor parte de muertes están asociados a dificultades o una mala asistencia durante el parto. Según datos aportados por el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF), una de cada cuatro mujeres embarazadas no recibe ni siquiera una visita prenatal por parte de profesionales de la salud y 2 de cada 5 partos se producen sin la asistencia de un médico, enfermera o partera 5. Los incidentes más 3 OMS- Reducción de la mortalidad en la niñez: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs178/es/ 4 OMS- Measuring Child Mortality: http://www.who.int/child_adolescent_health/data/child/en/index.html 5 Estudio sobre el “Estado mundial de la infancia” realizado por UNICEF (Noviembre 2009): http://www.unicef.org/spanish/publications/files/SOWC_Spec._Ed._CRC_Main_Report_SP_1201009.pdf

frecuentes que provocan el fallecimiento del recién nacido son los partos prematuros, las asfixias durante el parto y las infecciones. Es esencial, por tanto, realizar un seguimiento, tanto a la madre como al niño, durante la primera semana de vida para poder evitar y tratar, en caso de que sea necesario, las posibles enfermedades y aumentar así las probabilidades de supervivencia del recién nacido. La OMS apunta que las mejores maneras de aumentar estas probabilidades pasan por contar con la presencia durante el parto de una partera cualificada y, tras el parto, proporcionar una atención esencial al recién nacido (asegurando su respiración, proporcionándole leche materna y manteniendo al niño caliente y en un ambiente higiénicamente saludable). Principales causas de muerte entre recién nacidos de menos de un 1 mes (por regiones)

Fuente: OMS6

Realización propia

Como muestra el gráfico las muertes de recién nacidos debidas a un nacimiento prematuro o a nacer con poco peso, es una de las principales casas de mortalidad entre niños menores de 28 días a nivel general de todos los países. Sin embargo, existen otras causas que presentan resultados muy diversos según la región 6 Measuring Child Mortality: http://www.who.int/child_adolescent_health/data/child/en/index.html

geográfica. Así mientras que en África y el Mediterráneo Este la diarrea es la causa de muerte de un 2% de los recién nacidos, en regiones como Europa o América está cifra no existe, pues se sitúa en el 0% de casos. Algo similar ocurre con el tétanos, causa de muerte también del 2% de recién nacidos en África y sin ningún tipo de incidencia en Europa. También se observa una reducción importante en cuanto a las muertes causadas por diversas infecciones neonatales, pues mientras que suponen un 12% de los fallecimientos en el Sur-este Asiático y en África la cifra se aproxima al 30%. De igual manera, es relevante como los porcentajes que son superiores en los llamados países desarrollados frente a los que están en vías de desarrollo, son aquellos en los que difícilmente puede evitarse la muerte del recién nacido como, por ejemplo, las anomalías congénitas. Analizadas las principales causas de muerte neonatal, cabe detenerse en un aspecto de vital importancia: la lactancia materna. La OMS recomienda alimentar exclusivamente con leche materna al recién nacido durante los seis meses de vida y combinarla con otros alimentos complementarios hasta los dos años. Y afirma al respecto que la leche materna “reduce la mortalidad infantil y tiene beneficios sanitarios que llegan hasta la edad adulta”7. La importancia de la leche materna radica en los anticuerpos que contiene, pues estos ayudan a proteger al lactante de enfermedades frecuentes (y causantes de muchas de la muertes infantiles) como la diarrea o la neumonía, o ayudan a que su salud se reconsituya más facilmente en caso de sufrir alguna enfermedad. Por su parte UNICEF cuantifica las ventajas de dieta basada en la leche materna y establece que los niños que son alimentados con leche materna tienen casi el triple de probabilidades de sobrevivir a la infancia que los que no son amamantados8. Esto suponía en 2005, según datos de UNICEF, que gracias a la leche materna 6 millones de niños salven su vida cada año 9.

7 OMS – Lactancia materna: http://www.who.int/child_adolescent_health/topics/prevention_care/child/nutrition/breastfeeding/es/index.ht ml 8 UNICEF- Lactancia materna: Un recurso sencillo para salvar vidas infantiles: http://www.unicef.org/spanish/media/media_35142.html 9 UNICEF- La lactancia materna salva 6 millones de vidas anuales: http://www.unicef.org/spanish/media/media_30011.html

•

Muertes en niños menores de 5 años Superada la fase neonatal, las causas de muerte de los niños de hasta 5 años

son diversas, pero resulta destacable que la mayoría de estos niños no mueren de enfermedades poco frecuentes o difícilmente diagnosticables y tratables. El listado principal de enfermedades incluye las siguientes: el sarampión, el VIH, la diarrea, el paludismo o la neumonía. Y al contrario de lo que pudiera parecer, las dos que más frecuentes producen la muerte de los menores son: la neumonía (y otras infecciones respiratorias agudas) y la diarrea infantil, causantes entre ambas de más del 30% de las muertes de niños entre 0 y 5 años en todo el mundo. Principales causas de muerte entre los niños de 0 a 5 años

Fuente: OMS10

La diarrea y la neumonía son enfermedades que podrían prevenirse y tratarse fácilmente. La prevención va básicamente asociada a una alimentación adecuada de los niños (especialmente a través de la leche materna), a unas buenas condiciones higiénicas y al uso de vacunas para inmunizar a los niños y prevenir dichas enfermedades. El tratamiento por su parte, va a asociado al uso de medicamentos. En el caso de la neumonía, el tratamiento se compone esencialmente de antibióticos, pero según datos de la OMS, menos del 20% de los niños que padecen neumonía reciben los antibióticos que necesitan11. En el caso de la diarrea, el tratamiento se 10 OMS- Measuring Child Mortality: http://www.who.int/child_adolescent_health/data/child/en/index.html 11 OMS- Neumonía: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/es/

basa en la administración al paciente de un compuesto salino que impida la deshidratación del niño. Principales causas de muerte en la población infantil: factores de riesgo y respuesta Factores de riesgo Bajo peso al nacer Neumonía u Malnutrición otras infecciones Niños que no se respiratorias alimentan con leche agudas materna

Prevención

Vacunación Lactancia exclusivamente materna

Diarrea infantil

Agua y alimentos insalubres Falta de higiene Malnutrición

Antibióticos Oxígeno para las enfermedades graves

Hacinamiento Niños que no se alimentan con leche materna

Tratamiento Atención por parte de un dispensador de asistencia sanitaria capacitado

Lactancia exclusivamente materna Agua y alimentos inocuos

Sales de rehidratación oral de baja osmolaridad (SRO)

Saneamiento e higiene adecuados

Suplementos de zinc

Vacunación contra el sarampión Gráfico: OMS

Así pues, y siguiendo con los datos aportados por la OMS, se estima que alrededor del 70% ciento de muertes prematuras podrían evitarse si hubiera acceso a determinados medicamentos (incluidos en el Listado de medicamentos esenciales de la OMS) y a intervenciones simples y, sobre todo, con una nutrición adecuada, ya que la malnutrición es una de las causas subyacentes en más de un tercio del total de las muertes infantiles. 1.2. Diferencias entre países y continentes Aunque para determinar cuales son las principales de muerte en los niños entre los 0 y 5 años hemos tomado datos a nivel global, cabe destacar que las causas y porcentajes de muerte en niños varía mucho de unos continentes a otros y de unos países a otros. Como primer dato, la OMS cifra que los niños entre 0 y 5 años que 9

viven en países en vías de desarrollo tienen una probabilidad de morir diez veces mayor a la de los niños de los países desarrollados12.

Estos mismos datos establecidos según continentes dan la cifra de que tres cuartas partes de las muertes de infantes tiene lugar en el continente africano y en Asia Sudoriental. Además, las cifras de mortalidad son mayores en las zonas rurales y entre las familias pobres y con menor nivel educativo.

Principales causas de muerte entre los niños de 0 a 5 años (por regiones)

Fuente: OMS13

Gráfico: Realización propia

En cuanto a las enfermedades principales que ocasionan la muerte de los niños entre 0 y 5 años, como hemos comentado la neumonía y la diarrea son las más 12 OMS- Reducción de la mortalidad en la niñez: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs178/es/ 13 OMS- Measuring Child Mortality: http://www.who.int/child_adolescent_health/data/child/en/index.html

importantes. Sin embargo, tal y como muestra el gráfico la incidencia de ambas patologías es diferente según la región geográfica. La neumonía tiene una incidencia similar en todos los continentes, aunque algo más elevada en África y el Pacífico este. Pero la diarrea tiene unas cifras bastante diferentes según el lugar, ya que mientras que en Europa y el Pacífico Oeste se sitúan en torno al 5 y 4%, respectivamente, en los países del Mediterráneo Este y África la cifra alcanza el 17%. Son destacables también los casos del sarampión y el SIDA. En primer lugar, el sarampión es una enfermedad casi completamente erradicada en diversas zonas del mundo como Europa, América, los países del Pacífico Oeste y los del Mediterráneo Este. Sin embargo, y a pesar de existir una vacuna que puede evitar la mayoría de casos de la enfermedad, en África y, especialmente, en el Sur-este asiático un 3,5% de las muertes de menores de 5 años se produce por el sarampión. Algo similar ocurre con el SIDA, casi inexistente como causa de muerte de los recién nacidos de casi todos los continentes, excepto en África donde mueren por ello el 4% de niños entre 0 y 5 años.

1.3 La importancia de la vacunación Uno de los mejores datos para establecer cual es el nivel de protección de los niños ante las enfermedades es mediante las cifras de vacunación. Unas cifras que hacen palpables las diferencias fundamentales que existen entre los niños que habitan un país o los que habitan otro, especialmente porque existen vacunas para las enfermedades infantiles más mortales como son el sarampión, la difteria, la poliomielitis, el tétanos, la tos ferina o la infección por Haemophilius influenzae de tipo B (causante, por ejemplo, de bacteriemia y meningitis).

Según datos de UNICEF, en 2003 un 90% de los niños que viven en países industrializados estaban vacunados y las muertes causadas por enfermedades que pueden evitarse mediante las vacunas prácticamente habían desaparecido. En el lado contrario están los niños que viven en países de África Occidental y Central, pues sólo un 52% de ellos están vacunados y los programas de inmunización son bastante deficientes14. 14 UNICEF- Uno de cada cuatro recién nacidos está en peligro de contraer enfermedades que se pueden evitar mediante una vacuna: http://www.unicef.org/spanish/media/media_28400.html

Debido a la diferencia de estas cifras y a la importancia que tienen los programas de inmunización

precisamente

través

las

vacunación

vacunas,

contra

sarampión uno de los indicador que se está utilizando para medir los progresos del cuarto Objetivo

del

Desarrollo

del

Milenio

(establecido por la ONU con los 191 Estados Miembros de comprometieron a cumplir15): la reducción de la mortalidad infantil (en niños menores de 5 años) en dos terceras partes entre 1990 y 2015. El programa Progreso para la Infancia

UNICEF,

está

utilizando

cobertura con la vacuna del sarampión como medida

representativa

contra

las

seis

enfermedades infantiles que con ella pueden evitarse: tétanos,

sarampión, difteria, tos ferina, tuberculosis

poliomielitis.

Las

diferencias en el aumento anual de la tasa de cobertura desde 1990 hasta la actualidad sirven para conocer la situación de cada uno de los países respecto a los avances en vacunación y prevención de enfermedades. Pero la ONU advierte en su Informe 2010 sobre los Objetivos de Desarrollo del Milenio que aunque es necesaria que se aplique la vacuna contra el sarampión en niños, una sola dosis no es suficiente, sino que es necesaria la administración de dos dosis para lograr una adecuada inmunización. Es por esto que la OMS advierte de que aunque las cifras de niños vacunados haya aumentado, el éxito de los resultados podría ser efímero si se produce una interrupción en el suministro de las vacunas. Aún así, los datos entre 2000 y 2008 demuestran que las mejoras en las rutinas de vacunación y el uso de la doble dosis de vacunas han logrado reducir en un 78% las muertes por sarampión en todo el mundo, ya que se ha pasado de 733.000 muertos en el año 2000 a 164.000 en 2008. 15 OMS- Objetivos del Desarrollo del Milenio: http://www.who.int/topics/millennium_development_goals/es/

2. MEDICAMENTOS PEDIÁTRICOS

2.1. La lista de medicamentos pediátricos de la OMS

•

Nacimiento de la lista de medicamentos pediátricos de la OMS El origen de la Lista modelo OMS de Medicamentos Pediátricos Esenciales

(Octubre de 2007) está en la Lista Modelo OMS de Medicamentos Esenciales de 2005. En esta lista, elaborada con la finalidad de recoger las formulaciones de los medicamentos básicos, no figuraron todas las formulaciones pediátricas prioritarias. Por ello, en 2006 se empezó a trabajar en la identificación de los medicamentos pediátricos esenciales que faltaban en la lista y en la promoción de su elaboración, para que pudieran ser incluidos en la siguiente lista.

En octubre de 2007, el Comité de Expertos examinó el informe de la reunión del subcomité del Comité de Expertos en Selección y Uso de Medicamentos Esenciales celebrada del 9 al 13 de julio de 2007, donde se incluyó un proyecto de lista de medicamentos pediátricos esenciales. En él se aconsejó a la OMS la adopción de su primera Lista Modelo de Medicamentos Pediátricos Esenciales como una de las actividades necesarias para aplicar la resolución WHA60.20. de la 60ª Asamblea Mundial de la Salud, que determinó la necesidad de que la Secretaría y los Estados Miembros adoptaran medidas para la mejora de los medicamentos de uso pediátrico.

Sin embargo, en el mismo informe que incluía la primera lista de medicamentos pediátricos, se reconocieron las innumerables carencias de ésta, por lo que el Comité de Expertos resaltó la necesidad de investigar sobre este tipo de medicamentos para poder llegar a una definición completa sobre los medicamentos pediátricos esenciales. De esta manera, se propuso que el subcomité se reuniera de nuevo antes de la próxima reunión del Comité de Expertos, prevista para marzo de 2009, con la finalidad de perfeccionar la Lista Modelo de Medicamentos Pediátricos 13

Esenciales. La creación de esta lista es un hecho de notable importancia, ya que la Lista Modelo OMS de Medicamentos Pediátricos Esenciales ofrece la oportunidad de trabajar por mejores medicamentos para los niños, así como mejorar la adquisición y suministro de éstos, sobre todo en los países menos desarrollados.

Asimismo, puede ser utilizada por los Estados Miembros de las Naciones Unidas como base para elaborar listas nacionales apropiadas a sus necesidades o como orientación para otros programas de desarrollo o campañas. Éste es el caso de Medicamentos a la medida de los niños, una campaña mundial encabezada por la OMS en colaboración con UNICEF. Lanzada el 6 de diciembre de 2007, su objetivo consiste en aumentar la sensibilización y acelerar las acciones destinadas a mejorar la disponibilidad y el acceso a medicamentos específicos para los menores de 15 años.

•

Medicamentos incluidos Para conocer más en profundidad cuales son los tipos de medicamentos que

están incluidos en la 1ª Lista de medicamentos esenciales de la OMS publicada en octubre de 2007, así como su forma farmacéutica, presentamos el siguiente listado:

Tipos de medicamentos

Forma farmacéutica

1. ANESTÉSICOS 1.1 Anestésicos generales y oxígeno 1.2 Anestésicos locales 1.3 Medicación preoperatoria y sedación para procedimientos breves

2. ANALGÉSICOS, ANTIPIRÉTICOS, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, ANTIGOTOSOS Y ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

2.1 Antiinflamatorios no opioideos y no esteroideos 2.2 Analgésicos opioideos 3. ANTIALÉRGICOS Y MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN LA ANAFILAXIA

4. ANTÍDOTOS Y OTRAS SUSTANCIAS UTILIZADAS EN LAS INTOXICACIONES

4.1 Inespecíficos 4.2 Específicos R

5. ANTICONVULSIONANTES/ANTIEPILÉPTICOS

6. ANTIINFECCIOSOS 6.1 Antihelmínticos 6.1.1 Antihelmínticos intestinales R 6.1.2 Antifilariásicos R 6.1.3 Antiesquistosomiásicos y otros medicamentos contra los trematodos R

6.2 Antibacterianos 6.2.1 β-lactámicos 6.2.2 Otros antibacterianos 6.2.3 Antileprosos 6.2.4 Antituberculosos

6.3 Antifúngicos

6.4 Antivíricos 6.4.1 Antiherpéticos 6.4.2 Antirretrovíricos 6.4.3. Otros antivíricos

6.5 Antiprotozoarios 6.5.1 Antiamebianos y antigiardiásicos 6.5.2 Antileishmaniásicos 6.5.3 Antipalúdicos 6.5.4 Antineumocistósicos y antitoxoplasmósicos 6.5.5 Antitripanosomiásicos

7. ANTIMIGRAÑOSOS 7.1 Para el tratamiento del ataque agudo 7.2 Para profilaxis

8. ANTINEOPLÁSICOS, INMUNODEPRESORES Y MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN LOS CUIDADOS PALIATIVOS

8.1 Inmunosupresores 8.2 Citotóxicos 8.3 Hormonas y antihormonas 8.4 Medicamentos utilizados en los cuidados paliativos 9. ANTIPARKINSONIANOS

10. MEDICAMENTOS QUE AFECTAN A LA SANGRE 10.1 Antianémicos 10.2 Medicamentos que afectan a la coagulación

11. PRODUCTOS SANGUÍNEOS Y SUCEDÁNEOS DEL PLASMA

11.1 Sucedáneos del plasma R

Sólo se administran inyectables.

11.2 Fracciones plasmáticas para usos específicos 12. MEDICAMENTOS CARDIOVASCULARES 12.1 Antianginosos 12.2 Antiarrítmicos R 12.3 Antihipertensores R 12.4 Medicamentos utilizados en la insuficiencia cardiaca R 12.5 Antitrombóticos R 12.6 Hipolipidemiantes R 13. MEDICAMENTOS DERMATOLÓGICOS (TÓPICOS) R 13.1 Antifúngicos 13.2 Antiinfecciosos 13.3 Antiinflamatorios y antipruriginosos 13.4 Astringentes R 13.5 Medicamentos que afectan a la diferenciación y a la proliferación cutáneas 13.6 Escabicidas y pediculicidas 14. AGENTES DE DIAGNÓSTICO 14.1 Medicamentos oftálmicos 14.2 Medios de contraste radiológico

Gotas oftalmológicas o suspensión acuosa.

15. DESINFECTANTES Y ANTISÉPTICOS 15.1 Antisépticos 15.2 Desinfectantes

16. DIURÉTICOS

17. MEDICAMENTOS GASTROINTESTINALES 17.1 Antiácidos y otros antiulcerosos 17.2 Antieméticos 17.3 Antiinflamatorios 17.4 Laxantes R 17.5 Medicamentos utilizados en la diarrea 17.5.1 Rehidratación oral 17.5.2 Antidiarreicos para uso pediátrico 17.5.3 Antidiarreicos (sintomáticos) para uso en adultos

18. HORMONAS, OTROS MEDICAMENTOS ENDOCRINOS Y ANTICONCEPTIVOS

18.1 Hormonas suprarrenales y sucedáneos sintéticos 18.2 Andrógenos 18.3 Anticonceptivos 18.3.1 Anticonceptivos hormonales orales 18.3.2 Anticonceptivos hormonales inyectables 18.3.3 Dispositivos intrauterinos 18.3.4 Métodos de barrera 18.3.5 Anticonceptivos implantables 18.4 Estrógenos 18.5 Insulinas y otros antidiabéticos 18.6 Inductores de la ovulación 18.7 Progestágenos 18.8 Hormonas tiroideas y antitiroideos 19. PRODUCTOS INMUNOLÓGICOS 19.1 Agentes de diagnóstico

Todas ellas se administran como

19.2 Sueros e inmunoglobulinas

inyecciones.

19.3 Vacunas 20. MIORRELAJANTES (DE ACCIÓN PERIFÉRICA) E INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

21. PREPARADOS OFTALMOLÓGICOS R 21.1 Antiinfecciosos 21.2 Antiinflamatorios 21.3 Anestésicos locales 21.4 Mióticos y antiglaucomatosos 21.5 Midriáticos

22. OXITÓCICOS Y ANTIOXITÓCICOS 22.1 Oxitócicos 22.2 Antioxitócicos (tocolíticos) 23. SOLUCIÓN PARA DIÁLISIS PERITONEAL

Se administra solamente como solución parenteral.

24. MEDICAMENTOS PSICOTERAPÉUTICOS 24.1 Medicamentos utilizados en los trastornos psicóticos R 24.2 Medicamentos utilizados en los trastornos del humor 24.2.1 Medicamentos utilizados en los trastornos depresivos 24.2.2 Medicamentos utilizados en los trastornos bipolares R 24.3 Medicamentos utilizados en la ansiedad generalizada y los trastornos del sueño R 24.4 Medicamentos utilizados en los trastornos obsesivo-compulsivos y los ataques de pánico R 24.5 Medicamentos utilizados en los programas de tratamiento de la dependencia de sustancias R

25. MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS

25.1 Antiasmáticos y medicamentos utilizados en la neumopatía obstructiva crónica 25.2 Otros medicamentos que actúan en las vías respiratorias

26. SOLUCIONES CORRECTORAS DE LOS TRATORNOS HIDROELECTROLÍTICOS Y DEL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO

26.1 Orales 26.2 Parenterales 26.3 Diversos

27. Vitaminas y minerales

2.1.1. Formas farmacéuticas La OMS recomienda que, siempre que sea posible, los medicamentos pediátricos se ofrezcan en formas farmacéuticas orales sólidas, pero flexibles, que puedan administrarse al paciente en forma de líquido. Aunque las formas líquidas resultan especialmente adecuadas para los niños, son más caras que los comprimidos dispersables, y también resulta más caro su almacenamiento, envasado y transporte en condiciones de seguridad. Además, pueden contener azúcar, que favorece la caries dental. 22

En ausencia de medicamentos pediátricos, los profesionales sanitarios y los padres recurren a menudo al fraccionamiento de las formas farmacéuticas para adultos o preparan sustitutos artesanales triturando comprimidos o disolviendo en agua parte del contenido de las cápsulas. Estas alternativas no siempre son seguras ni eficaces, puesto que las dosis no son exactas. Entre otros retos cabe señalar la necesidad de realizar más investigaciones y ensayos clínicos sobre los medicamentos pediátricos. •

Porcentaje total de formas farmacéuticas de los medicamentos utilizados en niños A

pesar

las

recomendaciones de la OMS, en el gráfico siguiente se observa que tan sólo el 15% de los medicamentos infantiles se presenta en forma de líquido oral, la idónea para los niños.

50%

ocupan

comprimidos (en la mayoría de ocasiones, muy difíciles de ingerir para los menores, y que incluyen el riesgo de las dosis incorrectas, como se ha comentado anteriormente) e inyecciones, no recomendadas tampoco en el caso de que produzcan dolor muscular al infante.

2.1.2 Toxicidad Actualmente, muchos de los medicamentos que reciben los niños son creados para adultos, pero en dosis más pequeñas. La Comisión Europea afirma que más de la mitad de los medicamentos que se les administran no han sido probados en población infantil. Los niños, y en especial los neonatos, difieren de los adultos en su respuesta a los fármacos. Se precisa un cuidado especial durante el período neonatal (30 primeros días de vida), en el que las dosis deben calcularse siempre con exactitud. A esta edad, el riesgo de toxicidad es mayor debido a la filtración renal 23

ineficaz, las deficiencias enzimáticas relativas, la distinta sensibilidad de los órganos diana y los sistemas de depuración inadecuados que causan un retraso de la excreción.

Por esta razón, la OMS recomienda que los medicamentos pediátricos se prescriban, si procede, de acuerdo con el registro (autorización de comercialización) del producto. Sin embargo, muchos niños pueden necesitar medicamentos no específicamente autorizados para uso pediátrico. La identificación y notificación de reacciones adversas a fármacos en pediatría cobra especial importancia porque: •

La acción del fármaco y su farmacocinética pueden diferir entre los niños (especialmente, los más pequeños) con relación a los adultos.

•

Los fármacos no se prueban extensamente con los niños.

•

Muchos fármacos no están específicamente registrados para su utilización en pediatría y se usan “al margen de las indicaciones autorizadas”.

•

Es posible que no se disponga de formulaciones adecuadas que permitan una dosificación pediátrica precisa.

•

La naturaleza y la evolución de las enfermedades y de las reacciones adversas puede ser distinta en los adultos y en los niños. Las consecuencias del estado actual del uso de medicamentos en niños incluyen

lo siguiente: •

Una dosificación incorrecta causa toxicidad a corto plazo o fallo del tratamiento.

•

La no disponibilidad de formulaciones pediátricas adecuadas obliga a los prestadores de atención sanitaria a recurrir a administrar comprimidos machacados, disueltos en sustancias disolventes o administrar el polvo contenido en la cápsula. Por consiguiente, estas formulaciones son administradas sin ninguna información respecto a su biodisponibilidad, eficacia y toxicidad.

•

En programas de salud pública de países pobres en recursos, la malnutrición puede aumentar la toxicidad.

•

Cambios sustanciales en las proporciones y composición del cuerpo acompañan el crecimiento y desarrollo. Este proceso dinámico de maduración es una de las diferencias entre la población pediátrica y la adulta. Los cambios del desarrollo en fisiología y, consecuentemente, en farmacología, influyen la eficacia, toxicidad y régimen de dosificación de medicamentos utilizados en niños. Por tanto, es importante revisar los importantes cambios que tienen lugar desde el nacimiento hasta la adolescencia.

2.1.3. Margen de riesgo Los factores generales de riesgo que predisponen a los niños a desarrollar una reacción adversa a un medicamento, dentro de los aspectos médicos, pueden ser fisiológicos, indirectos o iatrogénicos.  Causas fisiológicas de aumento del riesgo −

Edad temprana. Por ejemplo, neonatos y bebés con las mayores

diferencias fisiológicas con respecto a los adultos; −

Cambios continuos en los parámetros de distribución de los

medicamentos durante la maduración en todos los grupos de edad.  CAUSAS INDIRECTAS DEL AUMENTO DEL RIESGO −

Mayor prevalencia de polifarmacoterapia. Por ejemplo, en la unidad de

cuidados intensivos neonatal; −

Mayor tiempo de estancia hospitalaria. Por ejemplo, niños con

enfermedades congénitas o crónicas; −

Niños gravemente enfermos. Por ejemplo, aquellos que padecen

enfermedades neoplásicas.  CAUSAS IATROGÉNICAS DEL AUMENTO DEL RIESGO −

Utilización de medicamentos sin aprobación oficial o sin licencia con

muy poca información respecto a la dosificación adecuada;

−

Número insuficiente de profesionales sanitarios bien formados para

tratar a niños gravemente enfermos.

2.2. Composición y diferenciación con los medicamentos de adultos Los más pequeños tienen sus propias necesidades y características, que más adelante se analizarán en este documento, diferentes a las de las personas adultas. No obstante, los pacientes infantiles han de conformarse con los mismos medicamentos que se dispensan para los más mayores, sólo que en dosis más reducidas. El coste económico, así como el debate ético sobre el ensayo clínico de medicamentos en el público infantil, son dos de los principales condicionantes en la creación de nuevos fármacos pediátricos. Para las empresas farmacéuticas, los niños son los grandes olvidados, puesto que el 50% de los medicamentos que se les prescriben no han sido probados o autorizados para tal fin, y derivan del ajuste de la dosis adulta en función del peso. La falta de medicamentos diseñados específicamente para niños es una de las grandes asignaturas pendientes de los sistemas de salud de los países desarrollados. Sin embargo, esta situación se vuelve todavía más alarmante si se centra la atención en los países en vías de desarrollo, en donde la carencia fármacos, ya sean específicos o no, tiene una consecuencia directa en las cifras de mortalidad infantil. De hecho, de los diez millones de niños que fallecen todos los años antes de los cinco años, seis millones mueren por enfermedades que tienen tratamiento y, por tanto, hubieran salvado la vida de tener acceso a los medicamentos apropiados 16.

•

Ensayos clínicos Desde el ámbito europeo, se obliga a los laboratorios que han solicitado

previamente la aprobación de nuevos medicamentos infantiles, presentar estudios que certifiquen y avalen la conveniencia de su disponibilidad para niños. La Agencia Europea del Medicamento exige que todos los nuevos productos estén dentro del Plan de Investigación Pediátrica (PIP), y por ello este año desde la Unión Europea se ha aprobado el proyecto GRIP (del inglés, Global Research in Paediatrics) en el que 16 http://www.publico.es/ciencias/25704/la-oms-alerta-de-que-faltan-medicamentos-para-ninos

participan 20 instituciones académicas, organismos internacionales como la OMS, la Agencia Europea del Medicamento y los Institutos de Salud de Estados Unidos y Japón, con investigadores clínicos, pediatras y farmacéuticos, entre otros. A través de este nuevo protocolo se pretende poner en contacto a todos los investigadores con el fin de crear una red que sirva para establecer las bases de las investigaciones. Al mismo tiempo, quedan bajo supervisión los estudios que se estén realizando para poder trabajar en un marco legal y ético adecuado. El proyecto GRIP tiene un plazo de 5 años para ser operativo, y está financiado por la Unión Europea con un presupuesto de 10 millones de euros. En representación española, participa en el proyecto el grupo del Doctor Adolf Valls i Soler, Jefe de la Unidad Neonatal del Hospital de Cruces (Bilbao), quien en una entrevista para un periódico informativo 17, asegura ver en el GRIP la posibilidad de “ver desde todos los ángulos posibles porqué no hay más investigación con niños, y a la vez, facilitar la realización de ensayos clínicos”. El Doctor Valls considera la neonatología como un punto clave dentro de la farmacología, área que con el nuevo proyecto se quiere fortalecer mediante el establecimiento de un máster en Farmacología Clínica Pediátrica a nivel internacional, dirigido a médicos, farmacéuticos y enfermeros a través del desarrollo de una estructura virtual, que haga más accesible a todos su estudio. Valls explica que cada vez es más frecuente ensayar fármacos en niños, aunque con algunas diferencias respecto a los adultos, y defiende su práctica y la potenciación de la misma desde la Unión Europea, puesto que “hay mayor riesgo para la población si se dan medicamentos no probados. Si le vamos a dar a un niño una medicación que no está probada, es mejor hacerlo bajo el paraguas de algo que está muy controlado, con una serie de filtros éticos, comités y autorizaciones en un ámbito más transparente y menos dado al error”. En los ensayos clínicos, a los niños se les evitan las fases más I y II, obligatorias con cualquier medicamento, y que representan el tramo más peligroso en el ensayo clínico por medir la seguridad y la dosis del medicamento. De esta forma, con los menores se aplica directamente la fase III, la que compara la eficacia del nuevo fármaco con otro ya existente en el mercado. Cabe destacar, que en estos estudios 17 http://www.hospitalcruces.com/documentos/periodico/Junio_2010.pdf

sólo participan niños enfermos, porque como asegura el Doctor Valls, es más fácil lograr el consentimiento de los padres “si el niño sufre una dolencia incurable o muy grave, o si el medicamento es muy fácil de usar (mejor un jarabe que una inyección, por ejemplo). Con estas premisas, el 70% de los padres a los que se lo propongo dan permiso para que el niño participe con las garantías de vigilancia que se les ofrece desde el hospital”18. De este modo, el proyecto GRIP nace con la intención de dar respuesta a la situación existente de vacío respecto a los medicamentos pediátricos, restando la carga ética en favor de la mejora de salud de los más pequeños. Según la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) del Ministerio de Sanidad e integrante del Comité Pediátrico de la Agencia Europea de Medicamentos, el porcentaje de ensayos en población pediátrica en España pasó a representar del 7,5% del total en 2007 a suponer el 10% el año siguiente. Esto pone en evidencia que en nuestro país cada vez se hacen más estudios con fármacos infantiles.

•

Coste económico Otra de las contrapartidas del desarrollo de nuevos fármacos para niños es la

elevada inversión que requiere, puesto que estas investigaciones presentan muchas más dificultades que los ensayos clínicos en personas adultas. Esto se debe a dos razones, una de ellas deriva de la edad del paciente, puesto que un niño no puede llegar a entender el motivo por el que se le realizan las distintas pruebas; otra está relacionada con la mayor necesidad de recursos humanos, que hace que los gastos suban.

Como coordinadora general del Comité Europeo para el Desarrollo de

Fármacos Pediátricos (Task-force in Europe for Drug Development for the Young, TEDDY), Adriana Ceci reconoce que “la industria no tiene interés en gastar dinero en desarrollar fármacos para niños, pero en los últimos años las cosas están cambiando gracias a la regulación”19. Desde la otra perspectiva, Emili Esteve, director del Departamento Técnico de la patronal española Farmaindustria, defiende que el sector farmacéutico “está haciendo grandes esfuerzos para contemplar la pediatría en el desarrollo de nuevos 18 http://www.elpais.com/articulo/sociedad/UE/potencia/ensayos/medicamentos/ni nos/elpepusoc/20100510elpepusoc_5/Tes 19 http://www.publico.es/ciencias/196085/los-ninos-grandes-olvidados-de-lasfarmaceuticas

productos”, pese a reconocer que “las dificultades de la investigación son en este caso desproporcionadas al retorno económico que se puede obtener”20. En medio de esta pugna por la rentabilidad de los medicamentos pediátricos, los expertos confían en el impulso de la nuevas tecnologías médicas como la genómica, para revolucionar el campo de la investigación en niños. La farmacogenética es la disciplina médica dedicada a estudiar la influencia de los factores genéticos en la acción de los medicamentos, es decir, como se responde de forma individual y particular ante una medicación determinada. Esta rama médica es de hecho, uno de los factores en el que más confían las instituciones sanitarias y redes de investigación de fármacos pediátricos como la citada TEDDY. Entre los objetivos21 TEDDY en este aspecto, figuran integrar los principios de farmacogenética en los fármacos y en el tratamiento de enfermedades pediátricas, además de disponer de marcadores genéticos pediátricos estandarizados adaptables a ensayos clínicos pediátricos, entre otros propósitos. Pero antes de dar el salto hacia un estudio personalizado del comportamiento humano ante determinados medicamentos, ¿no debería desaparecer cualquier duda sobre la necesidad de dispensar fármacos específicos a los niños, distintos a los recetados a los adultos? Si a cada persona le puede afectar de manera distinta una misma medicación, ha de quedar asentado por tanto que, en rasgos generales, el organismo de niños y adultos tiene características muy diferenciadas que producen respuestas contrastadas. •

La farmacocinética y farmacodinámica en niños y adultos La administración de medicamentos en menores debe adecuarse al organismo

de los mismos, es decir, se ha de tener en cuenta el funcionamiento de su sistema, influido por los continuos cambios de peso y de composición orgánica. La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos que implican la asimilación de un fármaco determinado, a su paso por el organismo humano, desde su administración hasta su total eliminación del cuerpo. Es necesario tener en cuenta las caracteristicas cinéticas para poder establecer pautas en cuanto a la composición y posología del medicamento para mayor eficacia y seguridad en su uso.

20 idem 21 http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/132365-Pineiro.pdf

En la confección de medicamentos para niños se ha de tener presente que su desarrollo hasta la edad adulta es un proceso continuo, aunque no uniforme. Así es como la edad y los cambios que en consecuencia se experimentan fisiológicamente con el crecimiento son una fuente indudable de variabilidad farmacocinética.

Disposición de fármacos en la infancia comparada con adultos22

Como se puede apreciar en la tabla, los niños tienen especiales características en lo referente a la absorción, volumen de distribución, metabolismo y eliminación de fármacos. Esto se hace más patente en los recien nacidos o durante el primer año de vida del niño, puesto que el organismo se encuentra en una fase muy temprana de maduración. Si se atiende a la absorción en niños, esta es más retardada que en edad adulta, al menos hasta los seis meses. Existe una disminución de la secreción ácida que produce un déficit en la circulación enterohepática para algunos fármacos, debido a que la función biliar es todavía inmadura. El recién nacido tiene mayor contenido de agua que el adulto, pero por el contrario presenta menor cantidad de grasa y una disminución en la unión de proteínas plasmáticas, como se puede observar.

Estas

diferencias

traducen

una

mayor

lentitud

biotransformación de un fármaco en el cuerpo de un bebé, por lo que las sustancias administradas actúan de manera más prolongada en los más pequeños. En cuanto al transporte y distribución del medicamento en el organismo de los niños, las doctoras especialistas en pediatría, Dolores Ochoa y Olga Laosa, afirman 22 TABLAS extraídas de: http://www.normon.es/media/manual_8/capitulo_29.pdf

que existen concentraciones 2 ó 3 veces menores de glucoproteína y lipoproteínas, y no se alcanzan valores similares a los del adulto hasta el año de edad 23. En la distribución, las doctoras recalcan que se ha de tener en cuenta diversos factores que dependen de la maduración y de la edad concreta de los pacientes pediátricos. Uno de los más importantes a tener en cuenta es la composición corporal, la cual va disminuyendo a medida que se produce el desarrollo del niño. En consecuencia, en el caso de fármacos hidrosolubles se ha de administrar una dosis mayor de los mismos en niños por el incremento del volumen de distribución, todo lo contrario que sucede con los fármacos liposolubles, ya que como se ha clarificado anteriormente, los niños tienen un volumen menor de grasa corporal.

Composición corporal durante el desarrollo

En la eliminación, hay que destacar que la función renal de los recién nacidos, al menos hasta los seis meses, es limitada por la inmadurez, tanto anatómica como funcional, del riñón. Sin embargo, en la niñez más avanzada la fucnión renal puede ser superior a la del adulto. De esta forma, se debe poner especial atención en la administración de fármacos durante el primer año de vida, puesto que la inestabilidad de la función renal supone el incremento de vida de muchas familias de medicamentos, sobre todo si estos son antibióticos, por lo que como afirman las doctoras Ochoa y Laosa, las dosis de mantenimiento deberán ajustarse a la baja.

Vidas medias (horas) aproximadas a diferentes edades de fármacos eliminados esencialmente por vía renal 23 http://www.normon.es/media/manual_8/capitulo_29.pdf

Además de las distintas modificaciones farmacocinéticas existentes en niños y recién nacidos en comparación con los adultos, también están las diferencias farmacodinámicas, es decir, aquellas que miden los efectos que producen los fármacos. En su libro Compendio de Farmacología General, el catedrático de Farmacología en la Universidad de Medicina de Valladolid, Alfonso Velasco Martín, afirma que “los recién nacidos parecen ser más sensibles a los bloqueantes neuromusculares y opioides, mientras que la sensibilidad a la atropina y noradrenalina parece ser inferior que en el adulto. De hecho, paradójicamente, la anfetamina en niños se comporta como sedante”24. No obstante, las doctoras Ochoa y Laosa sostienen que es escaso el conocimiento que se tiene sobre las diferente respuesta de los pacientes pediátricos en comparación con la respuesta observada en los adultos. En algunos casos es difícil evidenciar una sensibilidad incrementada o disminuida a la acción de los fármacos. Pese a ello, la edad, seguida del sexo y la genética, representa el primer factor de importancia en la determinación sobre la variabilidad en la respuesta a los fármacos. 2.4. Marco legal de los medicamentos pediátricos Sólo el 30% de los medicamentos comercializados en Europa se consideran seguros y efectivos para el uso pediátrico 25. La falta de medicamentos específicos para los más pequeños es fruto de una situación compleja, como se ha explicado anteriormente, en la que influyen factores éticos y económicos que dificultan la investigación y el desarrollo farmacológico en el área pediátrica. El público infantil es una parte minoritaria de la población, a la vez que representa un sector de alta sensibilidad, y por todo ello es a los ojos de la industria farmacéutica un grupo que requiere un alto coste en investigación, pero que aporta una baja rentabilidad. A nivel europeo, se ha redactado una reciente legislación que pretende incentivar el desarrollo de medicamentos infantiles, mediando entre la causa económica y la ética, derivada de los ensayos clínicos pediátricos. El Reglamento CE 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, 24 Velasco Martín, Alfonso. Compendio de Farmacología General. Ediciones Díaz de Santos, 2001. Pág 145 25 http://www.ocu.org/medicamentos/medicamentos-infantiles-mas-seguros-s511654.htm

sobre Medicamentos para Uso Pediátrico entró en vigor en enero de 2007 con la finalidad de mejorar la salud y la calidad de vida de los niños europeos. Este Reglamento surge años después como respuesta a la petición que en el año 2000 presentó la Resolución del Consejo, en la que éste invitaba a la Comisión a presentar propuestas que paliasen la ausencia de medicamentos infantiles. De ahora en adelante con esta legislación, se ha de impulsar por una parte, la creación de medicamentos específicos, y por otra, se ha de vigilar que los medicamentos ya comercializados se ajustan correctamente a las necesidades de los niños. Los objetivos de esta nueva regulación pediátrica se pueden resumir en los siguientes puntos26: •

Facilitar el desarrollo y la accesibilidad de los fármacos para uso en la población pediátrica

•

Asegurar que los medicamentos usados para tratar a los niños, están sujetos a la investigación de alta calidad y están apropiadamente autorizados para esta población

•

Mejorar la información disponible del uso de medicamentos en las distintas poblaciones pediátricas

•

Estos objetivos deben ser conseguidos sin someter a los niños a innecesarios ensayos clínicos y sin retrasar la autorización en otras edades poblacionales (adultos) Del mismo modo, y para llevar estos objetivos a su fin, el Reglamento ha

previsto de una serie de medidas y mecanismos que refuerzan su aplicación27 28: •

En medicamentos nuevos desarrollados para adultos con uso potencial en niños, existe la obligación de investigación pediátrica, y un Certificado Complementario de Protección (CCP) adicional de seis meses. ◦ Con objeto de asegurar la eficacia de los medicamentos, aquellas medicinas que se han hecho de dominio público, se realizará investigación pediátrica voluntaria; sin embargo, para las compañías que se ofrezcan, se

26 http://europa.eu/legislation_summaries/internal_market/single_market_for_goods/pharmaceuti cal_and_cosmetic_products/l22148_es.htm 27 http://archive.eurordis.org/article.php3?id_article=1154 28 http://europa.eu/legislation_summaries/internal_market/single_market_for_goods/pharmaceuti cal_and_cosmetic_products/l22148_es.htm

desarrollará un Plan de Investigación Pediátrica (PIP) para la Agencia Europea del Medicamento (EMEA). • En medicamentos sin protección de patente, podrá ser objeto de una nueva autorización de comercialización para su uso pediátrico, y podrá gozar de un nuevo período de exclusividad de diez años. Este tipo de autorización se denomina Autorización de Comercialización para Uso Pediátrico (ACUP). •

Creación de un inventario de necesidades específicas para medicamentos pediátricos

•

Creación de un Comité Pediátrico de la EMEA. Todos los Estados miembros estarán representados por un experto en el Comité.

•

Ampliación de dos años de exclusividad de mercado para los medicamentos huérfanos (12 años en vez de 10, como era hasta entonces): ◦ se denominan medicamentos huérfanos aquellos destinados a tratar enfermedades poco comunes, y que por ello los promotores no están dispuestos a elaborarlos en las condiciones habituales de comercialización.

•

Por último, en la puesta en práctica de un proceso para evitar estudios clínicos innecesarios en niños y protegerlos de esta práctica, se estipula que serán los padres los que estarán a cargo de firmar los acuerdos de ensayo. El proceso tiene tres componentes principales: medidas transparentes para base de datos sobre estudios clínicos; consejo experto; y el papel que juega el nuevo Comité Pediátrico. En el caso español, a nivel propiamente nacional, cabe destacar la Ley

29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Esta legislación es de carácter general, y no trata de forma específica como el Reglamento Europeo el uso y el desarrollo de medicamentos pediátricos. Como figura en su Artículo 1, la Ley29 regula “los medicamentos de uso humano y productos sanitarios, su investigación clínica, su evaluación, autorización, registro, 29 http://noticias.juridicas.com/base_datos/Admin/l29-2006.t1.html

fabricación, elaboración, control de calidad, almacenamiento, distribución, circulación, trazabilidad, comercialización, información y publicidad, importación y exportación, prescripción y dispensación, seguimiento de la relación beneficioriesgo, así como la ordenación de su uso racional y el procedimiento para, en su caso, la financiación con fondos públicos”. Al no abordar de forma concreta los medicamentos en el campo de la pediatría, que es el que atañe a este documento, no se entrará en mayor detalle en este apartado, si bien en adelante se comentará cómo se pronuncia la legislación española ante los ensayos clínicos.

3. ENSAYOS CLÍNICOS PEDIÁTRICOS: ÉTICA Y LEGISLACIÓN

El desarrollo de la investigación clínica pediátrica tiene implicaciones éticas y legales distintas de la investigación en humanos adultos y la causa la encontramos, como es obvio, en el sujeto de sus estudios. Los niños gozan de una protección especial por parte de los organismos de defensa de los derechos humanos, organizaciones supranacionales (Unión Europea) e incluso a nivel global (ONU, UNICEF, OMS), por la razón objetiva de su valor potencial -adultos del futuro- y su indefensión, al no haber alcanzado la madurez imprescindible para tomar decisiones responsables y, en general, no disponer de los medios suficientes (de cualquier tipo) para desenvolverse como individuos autónomos. Desde el siglo XX se ha legislado a su favor atendiendo a los diversos tratados y declaraciones emitidos por los organismos anteriormente citados, y su consideración social ha crecido de forma generalizada. 3.1. ¿Por qué investigar en niños? Fue precisamente resultado de ésta nueva conciencia social del valor especial de la infancia lo que “bloqueó” en un principio la realización de ensayos clínicos en niños, siendo la única opción la investigación en adultos. Como hemos podido ver, y cabe poner énfasis en este punto, no se puede considerar clínicamente a los niños como adultos pequeños, ya que sus características fisiológicas y de desarrollo hacen que precisen medicamentos especialmente diseñados para ellos con distintas dosis, posologías, vías de administración... incluso diferenciando rangos de edad dentro de la infancia, ya que ésta es un periodo relativamente prolongado y hay diferencias notables entre sujetos de 1 y 13 años, por ejemplo. La farmacocinética, respuesta y toxicidad de los medicamentos pueden ser diferentes en cada bloque de edad y mucho más entre niños y adultos. Como nota adicional, ya no es únicamente el desarrollo y aplicación de medicamentos pediátricos los que se ven afectados por la actitud renuente a la

investigación en niños: también las intervenciones -tanto diagnósticas como terapéuticas- que tienen como medio nuevos aparatos, dispositivos intravasculares o nuevas técnicas quirúrgicas corren el riesgo de ser introducidas en la práctica habitual sin haber sido evaluadas de forma adecuada, o incluso de no estar disponibles por ese mismo motivo. De vuelta a los medicamentos pediátricos, Riaño Galán afirma que “en la actualidad, la mitad de los fármacos utilizados para tratar a los niños de la Unión Europea nunca han sido probados en menores y no están autorizados para ellos. No hay medicamentos pediátricos para enfermedades como el asma, la diabetes o las enfermedades reumáticas, psiquiátricas o cardiovasculares”30. No se trata de enfermedades de rara aparición, ni los medicamentos existentes para adultos son en la actualidad excesivamente costosos, y huelga decir que en el caso de enfermedades no comunes el vacío de datos se agrava. Por diversas razones (entre ellas la poca rentabilidad que reporta a la industria farmacéutica el sector poblacional infantil, por la mayor complicación de los estudios) se acaban utilizando en muchos casos las extrapolaciones de datos desde los estudios en adultos, con los riesgos que esto conlleva. 3.2.Los estudios pediátricos: precauciones éticas y diseño Se da, visto lo anterior, una situación en la que los niños parecen verse perjudicados por el mismo marco que les protege. Conviene reflexionar, pues, y enfrentar los riesgos a los que se expone a los niños en la investigación con el beneficio (para ellos y para la sociedad en general) que de ella se pueda extraer. Ya que la balanza se inclina hacia los beneficios -recordemos las cifras de mortalidad infantil en países subdesarrollados- es posible plantearse estudios en los que participen niños con una serie de condiciones básicas que sean compatibles con toda la legislación y desarrollo de derechos a los que nos hemos referido anteriormente y volveremos después. Es decir, que deben anteponerse las garantías de trato ético hacia el niño (integridad física, moral, social...) sobre cualquier otro aspecto del estudio, incluso sobre su participación en él si es necesario.

30 Riaño Galán, I. (2006) Protección del menor e investigación en pediatría, ICB Digital. → http://3.ly/25cH

•

Consentimiento informado31 Primeramente, si el niño es apto y requerido para formar parte de una

muestra, debe contar como permiso fundamental el consentimiento informado de sus

padres

tutores

legales.

Sólo

podrán

firmarlo

tras

haberles

sido

convenientemente explicados los objetivos del estudio, sus riesgos y posibles beneficios, los nombres de los responsables de la investigación, etc. Otra característica del consentimiento informado es que no puede darse bajo ningún tipo de presión, especialmente si es en forma de remuneraciones que no sean estrictamente compensatorias por las estancias y otros gastos circunstanciales. Cabe en todo momento la posibilidad de revocar el consentimiento, finalizando de inmediato la implicación del menor en el estudio. •

El asentimiento o aprobación Sólo después de haber obtenido el consentimiento informado de los padres o

tutores, se podrá atender a la voluntad o predisposición del niño a participar en la investigación. El asentimiento o aprobación del menor es casi tan importante como el consentimiento informado y doblemente delicado, pues en él se maneja la variable de la edad y capacidad de comprensión del niño: tal como a sus padres, debe tratar de hacérsele entender el objetivo, las fases y pruebas, una aproximación de los posibles resultados... en un lenguaje adaptado a su nivel, asegurándose de que se encuentra, dentro de sus limitaciones, capacitado para emitir un juicio afirmativo o negativo. Es importante destacar que el asentimiento por sí solo no es suficiente para la puesta en marcha del estudio: es imprescindible contar con el consentimiento informado de los padres y solo en ciertos casos muy concretos se puede realizar la investigación contra la voluntad -es decir, sin el asentimiento- del menor. •

Diseño de las pruebas Esquemáticamente diremos que las pruebas que comprenda la investigación

deben ser seguir los mismos estándares metodológicos tanto para los medicamentos destinados a enfermedades raras como para las más comunes; que los diseños alternativos o poco convencionales deben estar plenamente justificados para poder utilizarse; y que la muestra y tamaño general del estudio debe ser lo más reducido posible para demostrar la eficacia con suficiente relevancia estadística. 31 [Y siguientes subapartados] seleccionados de “Consideraciones éticas para estudios clínicos en niños”, documento de la Comisión Europea, que desarrolla la directiva 2001/20/EC → http://3.ly/6vHs

Precauciones en grupos de control: uso del placebo El placebo (sustancia administrada en forma farmacéutica de manera idéntica a un medicamento pero que no contiene ningún principio activo) debe utilizarse de forma más restringida que en los estudios en adultos, y especialmente en casos de amenaza para la vida del niño (enfermedades graves) si el placebo fuera a sustituir a la medicación efectiva. De cualquier manera, la necesidad del placebo es a veces inevitable cuando no existen evidencias previas de efectividad de un medicamento. Si éstas aparecen o se incrementan, se deberá abandonar gradualmente por razones éticas el uso del placebo. •

Minimización del dolor, miedo y sufrimiento Este es quizá uno de los puntos donde más hincapié se hace en los documentos

que ordenan la forma y desarrollo de las investigaciones pediátricas, precisamente por aquél valor de especial vulnerabilidad que se comentaba al inicio del capítulo. El niño no sólo tiene en general una menor tolerancia al dolor, sino que se suman a él factores como el desconocimiento -aun habiendo dado su aprobación, el proceso puede resultar confuso o incomprensible- o el miedo por cualquier motivo. Para paliar estos inconvenientes, se debe prevenir y tratar el dolor cuando sea posible, con más motivo si los procedimientos implican necesariamente dolor (toma repetida de muestras de sangre -tratable con anestesia tópica-, biopsia, punción lumbar...); la recomendación en cuanto al miedo o inseguridad en este caso es evitar la separación o alejamiento entre el niño y sus padres en la medida de lo posible. En términos más generales, como últimas anotaciones, deben monitorizarse los niveles de riesgo, ya que éste puede aumentar con el tiempo o variar con factores como la edad y, finalmente, evitar las repeticiones innecesarias de ensayos. Esto se consigue asegurando que los resultados, sean los que sean, lleguen y se difundan al público y a los investigadores. 3.3. Marco legal de la investigación de medicamentos pediátricos En el caso de la investigación de medicamentos pediátricos, la cuestión de la responsabilidad ética es tan importante que prácticamente es imposible desligar su exposición de la normativa legal que la sustenta. Es decir, ya desde los documentos

legales oficiales (a nivel estatal, europeo o mundial) se delimitan explícitamente las condiciones en las que los niños podrán ser sujetos de investigación clínica, sin que tenga necesariamente que mediar ninguna aclaración posterior. Se exponen en este apartado algunos documentos relevantes de la legislación española y europea. Veamos en primer lugar un concepto, el de Buena Práctica Clínica, citado por la Agencia Española de los Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Este concepto es aplicable tanto a los ensayos en niños como en adultos, aunque se le supone mayor rigidez en la aplicación en el caso de los primeros. La propia Agencia ofrece varias definiciones según el documento del que procedan32: •

La Buena Práctica Clínica es un término acuñado en Estados Unidos (Good Clinical Practice) que engloba una serie de normas dirigidas a garantizar los derechos de los sujetos que participan en un ensayo clínico, asegurar la calidad de los datos y evitar errores en la investigación clínica.

•

La Buena Práctica Clínica protege a los sujetos que participan en un ensayo clínico, a los futuros sujetos que participarán en un ensayo y también a todas las personas que son tratadas con medicamentos cuya autorización se fundamenta en los resultados obtenidos en los estudios.

Legislación y recomendaciones para la Buena Práctica Clínica: •

Normas de Buena Práctica Clínica33

•

Declaración de Helsinki

•

Convenio de Oviedo, del 4 de abril de 1997 sobre los derechos humanos y la biomedicina, ratificado en el BOE en Octubre de 1999

•

Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal

•

Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente

•

Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo , de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales,

32 AEMPS: Buena Práctica Clínica → http://3.ly/HrVV 33 Normas de Buena Práctica Clínica (PDF) → http://3.ly/AhkD

reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, tiene como objeto armonizar las legislaciones de los Estados miembros de la Unión Europea a este respecto (transpuesta mediante Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero que se regula los ensayos clínicos con medicamentos) •

Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios

Sobre ensayos propiamente dichos, la legislación española comprende: •

LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios

•

Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero ◦ Cabe detenerse en este Real Decreto puesto que especifica la normativa a seguir en caso de que el ensayo clínico sea de carácter pediátrico. Nos interesa, pues, destacar su artículo 4, donde se establece claramente que los menores de edad sólo participarán en ensayos cuando se cumplan cinco condiciones: a) Que los ensayos sean de interés específico para los niños y que dichos estudios sean esenciales para validar datos procedentes de ensayos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado o bien obtenidos por otros medios de investigación. b) Que el bienestar del niño prevalezca siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datos que permitan prever los que los beneficios esperados superan los riesgos y que el riesgo que conlleva el ensayo es mínimo. c) Que la obtención del consentimiento informado se ajuste a los requerimientos específicos para menores de edad. d) Que el protocolo sea aprobado por un Comité Ético de 41

Investigación Clínica que cuente con expertos en Pediatría o que haya recabado asesoramiento sobre las cuestiones clínicas, éticas y psicosociales en el ámbito de la Pediatría. e) Que se sigan las directrices científicas correspondientes a la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos. •

Orden SCO/256/2007, de de 5 de febrero, por la que se establecen los principios y las directrices detalladas de buena práctica clínica y los requisitos para autorizar la fabricación o importación de medicamentos en investigación de uso humano (BOE núm. 38, de 13 de febrero)

Y, finalmente, a nivel europeo: •

Eudralex normativa europea sobre medicamentos, volumen 10 - Ensayos Clínicos34

34 Documento completo en 6 capítulos [inglés] → http://3.ly/2uDF

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