7.3.2 De acyl substitutie reactie is een evenwichtsreactie: evenwichtsligging
7.3.3 De acyl substitutie: mechanisme en evenwichtsligging - voorbeelden
7.4 Nucleofiele acylsubstitutie aan carbonzuren en geladen nucleofielen ......................
7.5
7.6
7.6.1
7.6.2
7.7 Nucleofiele acylsubstitutie: schrijven van reactievergelijkingen – inoefenen
1
Inleiding
1.1 Organische Chemie: structuur versus Organische Chemie: Reactiviteit
In het OLOD Organische Chemie: Structuur maakten we kennis met de structuur van organische moleculen.
In het deel Naamgeving van dit OLOD werden de verschillende functionele groepen geïntroduceerd. Het herkennen van die functionele groepen is niet alleen belangrijk om de moleculen hun juiste naam te geven, maar is ook bepalend voor hun reactiviteit. Met andere woorden: welke reacties kunnen worden uitgevoerd voor een bepaald type verbinding? En ook: welke combinatie van reagentia moeten we vermijden opdat geen nevenreacties optreden!
Het uitvoeren van reacties ligt aan de basis van syntheseschema’s. Een syntheseschema bestaat uit een opeenvolging van individuele reacties en laat toe om vanuit eenvoudige moleculen complexe structuren te bereiden. Complexe structuren die onder meer in de geneesmiddelenindustrie worden gebruikt als een actieve component voor een commercieel verkrijgbaar geneesmiddel.
Voorbeeld: aspirine
Aspirine is de commerciële naam voor een geneesmiddel met als actieve component acetylsalicylzuur. Deze actieve component zit in een tabletje vermengd met cellulose en maïszetmeel. Deze laatste 2 componenten worden onder meer toegevoegd om het poeder acetylsalicylzuur in tabletvorm te kunnen toedienen.
Acetylsalicylzuur is een ester van salicylzuur en wordt bereid door de verestering van de alcohol functie in salicylzuur (figuur 1.1).
Figuur 1.1: salicylzuur als basis voor de bereiding van acetylsalicylzuur
1.2 Organische Chemie: Reactiviteit en te beheersen basiskennis
Voor dit OLOD is het belangrijk de volgende basiskennis te beheersen:
• Herkennen van functionele groepen
• Gebruik van naamgeving (naam → structuur; structuur → naam; gebruiksnamen)
• Stabiliteit van anionen en kationen evalueren (o.m door toepassen van mesomerie – zie verder Hoofdstuk 2)
• Schrijven van reactievergelijkingen
Onderstaand vind je een aantal oefeningen die toelaten om het niveau van je basiskennis “herkennen van functionele groepen” en “schrijven van reactievergelijkingen” af te toetsen. Ondervind je bij deze oefeningen moeilijkheden, werk je zelf bij en/of stel tijdig vragen!
Herkennen we de functionele groepen?
!!!! In het geval van alcoholen en amines wees zo specifiek mogelijk (dus welk type alcohol? Welk type amine?)!!!!
HERHALING - 1
Benoem alle functionele groepen in de moleculen efedrine, paracetamol, heroïne, vanilline
structuur
Functionele groepen – vul in efedrine
paracetamol
heroïne
vanilline
HERHALING - 2
Schrijven van reactievergelijkingen
De opbouw van een reactievergelijking is zeer specifiek
• Links schrijven we de reagentia
• Rechts schrijven we de gevormde producten
• Tussen reagentia en producten noteren we de “correcte” reactiepijl.
• Boven de reactiepijl noteren we de reactie-omstandigheden, zoals temperatuur, solvent waarin de reactie wordt uitgevoerd, reactietijd.
Voor onderstaande oefeningen wordt de reactie beschreven. Vanuit deze beschrijving, schrijf de reactievergelijking. Voor het weergeven van reagentia en producten, maak gebruik van de zaagtandvoorstelling.
Beschrijving reactie
Azijnzuur reageert met methanol en vormt methylacetaat. De evenwichtsreactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur.
Reactievergelijking – vul in (zaagtandstructuren!!)
But-2Z-een reageert met waterstofchloride en vormt rac-2chloorbutaan. De reactie is een aflopende reactie.
Pent-2-yn reageert met waterstofgas in de aanwezigheid van een nikkel katalysator, onder een druk van 5 atm en een temperatuur van 150°C. Het alkeen pent-2Z-een wordt selectief gevormd. De reactie is een aflopende reactie.
2-broompropaan wordt opgelost in ethanol. Aan deze oplossing wordt NaCN toegevoegd. Het geheel wordt gedurende 2u geroerd onder reflux omstandigheden. Deze reactieomstandigheden leiden tot de vorming van propaannitril.
MERK OP
In organische chemie wordt voor het noteren van reagentia en producten NOOIT de brutoformule gebruikt. We maken gebruik van de gecondenseerde formule of de zaagtand (skelet) voorstelling.
1.3 Organische Chemie: Reactiviteit en studietips
Het studeren van dit OLOD betekent dat je de nieuwe vakterminologie kent, herkent, vlot kan toepassen en passende verklaringen op een wetenschappelijke manier kan formuleren.
Tijdens de hoorcolleges besteden we hieraan de nodige aandacht. Belangrijk is om dit ook toe te passen tijdens het studeren.
Net zoals bij het OLOD Organische Chemie: Structuur kan de onderstaande “checklist” worden gebruikt voor het correct formuleren van verklaringen.
Hou deze steeds bij de hand tijdens het studeren en het maken van oefeningen.
2 Begrippen in organische chemie
We bestuderen hier veel voorkomende begrippen in organische chemie. Het is essentieel deze begrippen van bij de start te beheersen en snel te herkennen!
2.1 Nucleofiel – elektrofiel - radicaal
2.1.1 Nucleofiel
Nucleofielen: voorstelling
Een nucleofiel is een elektronrijk bestanddeel.
De alom gekende notatie voor nucleofiel is “Nu”.
We onderscheiden twee types nucleofielen, namelijk neutrale nucleofielen en geladen nucleofielen.
a. Neutraal nucleofiel
Een neutraal nucleofiel is altijd elektronrijk. Het elektronrijk karakter wordt veroorzaakt
• door de aanwezigheid van één of meerdere vrije elektronenparen in de molecule. Organisch neutrale nucleofielen die hieraan voldoen zijn: amines (primair, secundair en tertiair), alcoholen, ethers.
Niet-organische neutrale nucleofielen van dit type zijn water en ammoniak (NH3).
• door de aanwezigheid van een C – C π elektronenpaar in de molecule. Waarom vertonen C –C π-bindingen nucleofiel gedrag?
De C-C π-binding (OLOD: Algemene&Anorganische chemie: Structuur) ontstaat door de zijdelingse overlap van twee 2p atoomorbitalen.
Dit resulteert in elektronrijke zones boven en onder het vlak van de C – C binding.
Figuur 2.1: elektronrijk karakter van π-elektronenwolk (Organic Chemistry, 10th global edition – Wade & Simek)
De verhoogde elektrondensiteit (groene zones – figuur 2.1) geassocieerd aan de π- elektronenwolk verklaart waarom deze nucleofiel karakter vertoont.
Dit betekent dat alkenen nucleofiel gedrag vertonen. Maar dit nucleofiel gedrag is zwakker dan bij anion nucleofielen. Het nucleofiel gedrag zal enkel optreden in de aanwezigheid van een passend elektrofiel – zie 2.4.
b. Geladen nucleofiel
Een geladen nucleofiel is steeds een anion deeltje. Voorbeelden van organische anion nucleofielen zijn: alkoxiden (RO ), gedeprotoneerde amines (RNH , R2N ), carboxylaatanionen (RCOO ), alkylanionen (R ), ...
Voorbeelden van niet-organische anion nucleofielen zijn het hydroxide anion (HO ) en het amide anion (NH ).
Nucleofielen: nucleofiel gedrag
Het nucleofiel gedrag is verbonden met de reactiviteit van een vrij elektronen paar.
Het nucleofiel gedrag wordt altijd voorgesteld door gebruik te maken van een elektronpaar pijl. Deze pijl vertrekt altijd vanuit het reactieve vrije elektronpaar.
Dit wordt geïllustreerd voor het methoxide anion, CH3O , in figuur 2.2
Figuur 2.2: methoxide anion en gebruik van elektronpaarpijl
Nucleofielen: verschil in reactiviteit
Tussen neutrale nucleofielen en anion nucleofielen bestaat een verschil in reactiviteit. De negatieve lading maakt anion nucleofielen reactiever dan neutrale nucleofielen.
Er bestaat binnen de groep van anion nucleofielen ook een verschil in reactiviteit.
8 2
Zo bijvoorbeeld is het acetaat ion (CH3COO ) minder reactief (= minder nucleofiel) dan het methoxide anion (CH3O ). Deze verschillen in reactiviteit zijn gebaseerd op het verschil in stabiliteit van de negatieve lading.
Algemeen geldt:
Hoe meer de negatieve lading is gestabiliseerd, hoe minder reactief deze is; dus hoe minder sterk nucleofiel gedrag de negatieve lading vertoont.
Het evalueren van het verschil in anion stabiliteit is uitvoerig aanbod gekomen in het OLOD
Organische Chemie: Structuur. We bouwen in dit OLOD dan ook op deze kennis voort.
HERHALING
Het methoxide anion (CH3O ) heeft een minder stabiele negatieve lading dan het acetaat anion. Werk een verklaring uit.
Nucleofielen: gebruik in reacties
Het is belangrijk op te merken dat anionen steeds zullen worden toegevoegd aan het reactiemengsel onder hun zout vorm (zie OLOD: Algemene en Anorganische Chemie - Structuur).
Na dissociatie van het zout (zie OLOD Algemene en Anorganische Chemie: Structuur) wordt het anion beschikbaar voor reactie (figuur 2.3).
Het vrijgestelde (metaal)kation zal in het reactiemidden geen enkele reactiviteit vertonen. Dit metaalkation wordt omschreven als het “toeschouwer” ion.
Figuur 2.3: zout als leverancier voor het nucleofiel
2.1.2 Elektrofiel
Elektrofielen: voorstelling
Onder de elektrofiele bestanddelen kunnen 2 types worden onderscheiden:
a. een kation als elektrofiel.
Een kation gedraagt zich als elektrofiel omwille van zijn positieve lading. Zijn positieve lading is het kenmerk van zijn elektron arm karakter. Door dit elektron arm karakter zal het elektrofiel snel reageren met elektronrijke bestanddelen (dus nucleofielen).
Voorbeelden van kation elektrofielen in organische chemie zijn carbokationen (algemene voorstelling: R+). Dit zijn kationen met de positieve lading op een C- atoom.
We onderscheiden:
• Methylkation, CH3+
• Primair carbokation, RCH2+
Een primair carbokation is een C-kation waarbij het kationcentrum gebonden is aan één alkylgroep (voorgesteld door R).
Voorbeeld van een primair carbokation: ethyl kation, CH3CH+
• Secundair carbokation, R2CH+
Een secundair carbokation is een C -kation waarbij het kationcentrum gebonden is aan twee alkylgroepen (voorgesteld door R). Deze alkylgroepen hoeven niet identiek te zijn.
Voorbeeld van een secundair carbokation: isopropyl kation, (CH3)2CH+
• Tertiair carbokation, R3C+
Een tertiair carbokation is een C-kation waarbij het kationcentrum gebonden is aan drie alkylgroepen (voorgesteld door R). Deze alkylgroepen hoeven niet identiek te zijn.
Voorbeeld van een tertiair carbokation: tert-butyl kation, (CH3)3C+
De gebruiksnaam “tert-butyl kation” en overeenkomende structuur moet gekend zijn. Voeg hem toe aan je lijst gebruiksnamen.
b. een neutrale molecule als elektrofiel
Een neutrale molecule is nooit een elektrofiel op zich, maar kan wel elektrofiele eigenschappen vertonen. Dit vereist dat binnen de molecule een elektrofiel centrum aanwezig is!
Dit elektrofiel centrum is een partieel positief centrum, dus δ+ centrum, dat ontstaat door een verschil in elektronegativiteit tussen gebonden atomen in de molecule (zie OLOD Algemene en Anorganische Chemie: Structuur).
Voorbeelden van moleculen met elektrofiele eigenschappen zijn: halogeen alkanen, ketonen, aldehyden, zuurhalogeniden, esters, amiden, anhydriden.
Voorbeeld (figuur 2.4): in aceton is het carbonyl C-atoom een C-atoom met elektrofiele eigenschappen.
In de cabonylbinding is het O-atoom meer elektronegatief dan het C-atoom. Dit betekent dat het Oatoom de bindingselektronenparen naar zich toetrekt waardoor het C -atoom als δ+ - centrum achter blijft.
Figuur 2.4: aceton en zijn elektrofiel (δ+) C-atoom
HERHALING
Toepassingsniveau: herkennen elektron arm C-atoom
- Voor acetaldehyde, duid het elektron arm C-atoom aan.
- Voor 2R-broombutaan, duid het elektron arm C-atoom aan.
- Voor benzoylchloride, duid het elektron arm C-atoom aan.
Elektrofielen: verschil in reactiviteit
Kationen zijn veel reactiever dan het elektrofiele δ+ centrum in neutrale reagentia.
Carbokationen zijn heel reactief. Maar tussen deze kationen kunnen ook reactiviteitsverschillen bestaan! Het verschil in reactiviteit houdt dan verband met het verschil in stabiliteit.
Algemeen geldt: Het meest stabiele kation is steeds het minst reactief.
Stabiliteit van kationen werd reeds bestudeerd in het OLOD Organische Chemie: Structuur. Verschillen in stabiliteit werden gekoppeld aan de mogelijkheid om de lading te spreiden doorheen de structuur en dit door het optreden van mesomerie (of conjugatie).
Voor onderstaande primaire kationen, bestaat er een verschil in stabiliteit.
a. Welk van onderstaande kationen is meest stabiel.
HERHALING
Verschil in kation stabiliteit door mesomerie (conjugatie)
b. Waarom?
Kation 1: CH3CH2+
Kation 2: CH3CH=CHCH2+
In dit OLOD Reactiviteit wordt een bijkomende stabiliteitsparameter specifiek voor carbokationen uitgewerkt. We zullen hier verschillen in stabiliteit koppelen aan het effect van “hyperconjugatie”.
Carbokationen: verschil in reactiviteit door hyperconjugatie
Hyperconjugatie is een fenomeen dat wordt waargenomen bij carbokationen.
We weten dat het C-kation centrum sp2 gehybridiseerd is. De lege 2p-lobe van dit kation centrum wordt door “interactie” met de elektrondensiteit aanwezig in naburige σ-bindingen gedeeltelijk opgevuld. Door deze gedeeltelijke en tijdelijke opvulling is het kation karakter minder sterk aanwezig. Het afzwakken van de positieve lading zorgt voor verhoging van de stabiliteit van het kation.
Hyperconjugatie treedt nooit op bij een methylkation. Het methylkation is dus het minst stabiele carbokation en dus ook het meest reactief.
Het effect van hyperconjugatie neemt toe met het aantal alkylgroepen gebonden aan het kation centrum.
Voor een tertiair kation centrum treedt het effect van hyperconjugatie 3 keer op; voor een secundair kation centrum treedt het effect van hyperconjugatie 2 keer op; voor een primair kation centrum treedt het effect van hyperconjugatie 1 keer op.
De stabiliteitsvolgorde voor carbokationen ziet er dus als volgt uit:
Stabilisatie van kation door mesomerie weegt meer door dan stabilisatie door hyperconjugatie.
Voor onderstaande kation paren, duid het meest stabiele kation aan en verklaar.
TOEPASSEN
stabilisatie effecten voor carbokationen
TOEPASSEN
stabilisatie effecten voor carbokationen
Paar 1: Paar 2:
Paar 3:
Paar 4:
Voor onderstaande primaire kationen,
a. rangschik ze van meest naar minst stabiel.
b. Leg je volgorde uit.
2.1.3 Radicaal
Radicalaire bestanddelen kunnen snel worden herkend. Het zijn bestanddelen die in hun structuur een ongepaard elektron bezitten.
Net zoals bij carbokationen onderscheiden we
a. het methyl radicaal met formule ��������3•
b. een primair radicaal met algemene formule ������������2•
c. een secundair radicaal met algemene formule R2��������•
d. een tertiair radicaal met algemene formule R3����•
In het OLOD Organische chemie structuur werd de stabiliteit van anionen en kationen uitvoerig besproken.
We bestudeerden de parameters die bepalend zijn voor de stabiliteit van deze ionen.
Voor radicalen kunnen dezelfde stabiliteitsparameters worden toegepast. Radicalen worden met andere woorden ook gestabiliseerd door mesomerie.
Toepassen basiskennis
De structuur van onderstaande primaire radicalen wordt gegeven
Radicaal 1: CH3CH2•
Radicaal 2: CH2=CH-CH2CH2•
Radicaal 3: CH3CH=CHCH2•
Voor onderstaande uitspraken, zijn ze juist of fout? Verklaar je keuze.
- Uitspraak 1: radicaal 2 is stabieler dan radicaal 1 – JUIST/ FOUT –waarom?
- Uitspraak 2: radicaal 3 is stabieler dan radicaal 2 – JUIST/ FOUT –waarom?
2.2 Additie - Eliminatie - Substitutie
Binnen organische synthese worden 3 types chemische reacties onderscheiden:
2.2.1 Additie reacties
Het resultaat van een additiereactie is steeds het "samenvoegen" van 2 moleculen.
Molecule 1 en molecule 2 binden met elkaar, zodat finaal één eindmolecule wordt bekomen. Een additiereactie kan algemeen worden voorgesteld als: A + B → D
2.2.2 Eliminatie reacties
Tijdens een eliminatie reactie wordt steeds een bestanddeel verwijderd (= geëlimineerd) uit de reagens molecule(n).
De eliminatie leidt steeds tot het ontstaan van een dubbele binding in de product molecule. Twee types dubbele binding worden onderscheiden:
• een gepolariseerde dubbele binding, dit is de C=O binding
• een niet-gepolariseerde dubbele binding, dit is de C=C binding
Een eliminatie reactie kan algemeen worden voorgesteld als: A – B – D + X → A=B + D – X
2.2.3 Substitutie reacties
Tijdens een substitutiereactie wordt in de molecule "een deel van de molecule" vervangen door het toegevoegde reagens.
Een substitutie reactie kan algemeen worden voorgesteld als: A-B + D → A-D + B
In deze algemene voorstelling wordt “B” in de reagens molecule vervangen door “D”.
2.3 Regioselectiviteit - stereoselectiviteit
Binnen organische reacties kunnen regioselectieve en stereoselectieve reacties worden onderscheiden.
2.3.1 Regioselectiviteit
Een regioselectieve reactie is elke reactie die leidt tot de selectieve vorming van één bepaald plaatsisomeer.
Voorbeeld:
Bij de elektrofiele additie van HCl aan 2-methylbut-2-een met HCl wordt enkel het plaatsisomeer 2chloor-2-methylbutaan gevormd en niet 2-chloor-3-methylbutaan. Deze reactie is dus een voorbeeld van een regioselectieve reactie.
2.3.2 Stereoselectiviteit
Een stereoselectieve reactie is elke reactie die leidt tot de selectieve vorming van één bepaald stereoisomeer. Dit kan een enantiomeer of een diastereomeer zijn. (Stereoisomeren - zie OLOD Organische Chemie: Structuur).
Voorbeeld:
Bij de (elektrofiele) additie van HCl aan 2,3R-dimethylcyclohex-1-een wordt zowel diastereomeer 1 (naam?) als diastereomeer 2 (naam?) gevormd. Er is geen voorkeur voor één van beide diastereomeren. Deze additie reactie verloopt dus NIET stereoselectief.
BELANGRIJK
Tijdens het hoofdstuk “Eliminatie” is het begrip stereoselectiviteit gelinkt aan het reactiemechanisme en niet aan het ontstaan van stereoisomeren!
2.3.3 Regioselectiviteit en Stereoselectiviteit: verklaring
Het optreden van regioselectiviteit en/ of stereoselectiviteit bij organische reacties kan worden verklaard aan de hand van het mechanisme. Dit zal in de verschillende hoofdstukken waar de reactietypes aan bod komen worden besproken.
Het is belangrijk de selectiviteit van reacties te herkennen, te kunnen toepassen en te kunnen verklaren!
2.4 Algemene principes reactiemechanismes
Tijdens het uitwerken en beschrijven van reactiemechanismes is het gebruik van elektronpaarpijlen fundamenteel. Elektronpaarpijlen geven, net zoals bij mesomerie, de beweging van een elektronenpaar weer.
Tijdens het illustreren van reactiviteit is het basisprincipe "nucleofiel zoekt elektrofiel" steeds van toepassing is. Vanuit dit principe weet je dus automatisch hoe een correcte elektronpaarpijl moet worden getekend! De elektronpaarpijl MOET steeds vertrekken op het vrij elektronenpaar van het nucleofiel en eindigt steeds op het elektrofiel centrum. Het correct gebruik van elektronpaarpijlen is essentieel tijdens het illustreren van elk mechanisme. Het reactiviteitsprincipe “nucleofiel zoekt elektrofiel" leert ook dat nucleofielen voor elkaar geen affiniteit vertonen. Ook elektrofiele bestanddelen zullen nooit onderling met elkaar reageren.Het optreden van het nucleofiel gedrag van een C – C π binding is enkel waarneembaar wanneer dit wordt gecombineerd met een kation elektrofiel.
BELANGRIJK
De reactie tussen de C – C π binding en het δ+ centrum van neutrale reagentia treedt NOOIT op!
Illustratie: de π-binding van cyclohexeen heeft GEEN enkele affiniteit voor het elektrofiele centrum van broommethaan.
Toepassen “nucleofiel zoekt elektrofiel”
CH3NH + ethylbutyraat
Voor onderstaande reactie-omstandigheden, treedt reactie op?
Indien ja, teken de passende elektronpaar pijl.
Indien nee, leg uit waarom geen reactie mogelijk is.
