Autoimmun hemolytisk anemi

Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) er en samlebetegnelse på flere sykdommer som kjennetegnes ved autoimmunt betinget, økt nedbrytning av røde blodceller, vanligvis mediert ved autoantistoff mot overflateantigener på erytrocyttene.1 Sykdomsgruppen omfatter AIHA av varmeantistofftype (primær eller sekundær), kuldeagglutininsykdom (CAD), sekundært kuldeagglutininsyndrom (CAS), paroksysmal kuldehemoglobinuri (PCH), og blandet AIHA. På ASH var det denne gangen en «education session» om AIHA generelt, et satellittsymposium om CAD, og flere originalpresentasjoner.

1 Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune Hemolytic Anemias. N Engl J Med. 2021;385(15):1407-1419

Autoimmun hemolytisk anemi av varmeantistofftype

Under en «education session» om AIHA handlet to av foredragene om AIHA av varmeantistofftype (wAIHA). David J. Kuter fra Boston snakket om kliniske aspekter ved wAIHA med hovedvekt på behandling.1 Terapianbefalingene hans fulgte stort sett internasjonal konsensus med anbefaling av prednisolon som førstelinjebehandling, men Kuter poengterte at prednisolon etter hans mening bør kombineres med rituksimab i første linje i flere tilfeller enn det som ofte blir praktisert, først og fremst i alvorlige tilfeller (hemoglobin <8 g/dL, IgA- eller IgM-involvering, Evans’ syndrom eller blandet AIHA). Sammenliknet med prednisolon monoterapi gir kombinasjon med rituksimab langt høyere rate av vedvarende respons.

Som annenlinjebehandling anbefales rituksimab dersom ikke gitt i første linje. Splenektomi er i dag tredjelinjebehandling og bør vanligvis også komme etter et forsøk med uspesifikk immunsuppresjon, men bør ikke unnlates ved medikamentrefraktær sykdom. Gjennomgått splenektomi for AIHA er indikasjon for tromboseprofylakse. Fostamatinib er et relativt lovende alternativ i tredje linje og ser ut til å gi ca. 50% responsrate.

Susan T. Johnson, transfusjonsimmunolog fra Wisconsin, snakket om transfusjonsmedisinske aspekter ved AIHA med hovedvekt på wAIHA.2 Hun framholdt at den gamle anbefalingen om å bruke det «minst uforlikelige» donorblodet er obsolet og at «uforlikelig blod er uforlikelig blod». Som kjent er imidlertid transfusjon med typelikt uforlikelig erytrocyttkonsentrat forsvarlig og noen ganger nødvendig ved wAIHA under forutsetning av at anbefalte forholdsregler følges. Johnson anbefalte utvidet blodtyping og bruk av fenotypelikt blod dersom tiden tillater, fortrinnsvis også med bruk av adsorpsjonsteknikker for å utelukke eller identifisere alloantistoff. Disse teknikkene forutsetter 24-48 timers varsel før transfusjonen kan gis. Noen ganger er dette for lang tid å vente, og da må man likevel gi typelikt uforlikelig blod under nøye observasjon.

Referentens merknad: I Norge og en del andre land innebærer «nøye observasjon» at vi bruker «bed-side in vivo compatibility test», på norsk gjerne kalt biologisk forlikelighetsprøve. Anbefalingen om utvidet fenotyping når tiden tillater er for øvrig i samsvar med det vi fra norsk hold har anbefalt i mange år og som alle forhåpentlig praktiserer.

1 Kuter DJ. Warm autoimmune hemolytic anemia and the best treatment strategies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):105-113.

2 Johnson ST, Puca KE. Evaluating patients with autoimmune hemolytic anemia in the transfusion service and immunohematology reference laboratory: pretransfusion testing challenges and best transfusion-management strategies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):96-104.

Satellittsymposium om CAD

På et satellittsymposium om kuldeagglutininsykdom (CAD) snakket Sigbjørn Berentsen (Norge) og Ilene C. Weitz (University of South California) om patogenese ved CAD og om potensiale av komplementhemmere i behandlingen.1 CAD utgjør 15-30% av tilfellene av autoimmun hemolytisk anemi og er fra 2022 anerkjent som en egen entitet i WHOs klassifikasjon av hematolymfoide neoplasmer. Hemolysen er komplementmediert. Sykdomsbyrden ved CAD har ofte vært underestimert i eldre litteratur.

Behandlingen bør individualiseres. Rituksimab monoterapi har effekt hos ca. 50%, men responsen er ofte kortvarig. Bendamustin pluss rituximab gir høy responsrate og lang remisjonsvarighet, men ikke alle pasienter har nytte av den.

Det monoklonale antistoffet sutimlimab, en komplement C1shemmer, er nå godkjent i EU/EØS til behandling av hemolytisk anemi ved CAD. Sutimlimab har raskt innsettende effekt, tolereres godt, og ser ut til å være spesielt velegnet hos svært anemiske pasienter som trenger rask behandlingseffekt. Det har også en klar plass i annenlinjebehandling. Sutimlimab er lite egnet for pasienter der de sirkulatoriske symptomene (akrocyanose og/ eller Raynaud-liknende symptomer) er framtredende, da disse symptomene ikke er komplementmedierte og derfor ikke blir bedre ved komplementhemming.

Pegcetacoplan, et pegylert syklisk peptid som hemmer C3, er også lovende, men er per i dag mindre dokumentert og bør derfor foreløpig bare brukes i kliniske studier. En slik studie er nå et al. Sustained Complement C1s Inhibition with Sutimlimab in Patients with Cold Agglutinin Disease Results in Continued Efficacy during Part B of the Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Cadenza Study (NCT03347422). Blood. 2022;140(Supplement 1):2825-2827. aktivert (Referentens merknad: Oslo Universitetssykehus deltar i pegcetacoplan-studien.)

1 Berentsen S, Barcellini W, D’Sa S, Jilma B. Sutimlimab for treatment of cold agglutinin disease: why, how and for whom? Immunotherapy. 2022;14(15):1191-1204.

Komplementreseptor 1 er nedregulert ved CAD I en posterpresentasjon beskrev Agnieszka Małecka, molekylærbiolog og postdoc-stipendiat ved Oslo Universitetssykehus og Universitetet i Oslo, gen-ekspresjonsanalyser i blod- og beinmargsmateriale fra pasienter med CAD.1 Małecka har tidligere publisert flere artikler om cytogenetikk og klonale mutasjoner ved CAD og har vist at trisomi 3, 12 eller 18 er hyppig forekommende cytogenetiske avvik. RNA-data har aldri vært publisert. Denne studien omfattet RNA-sekvensering i prøver fra 12 CAD-pasienter (15 for enkelte av analysene) og 4 (-5) friske kontroller. Klonale B-celler ble isolert ved hjelp av FACS (flow cytometry assisted cell sorting)-metodikk. Resultatene viser at i klonale celler fra CAD-pasienter er genene SLC4A1, SPTA1, YBX3, TESC, HBD, AHSP, TRAF1, HBA2, RHAG, CA1, SPTB, IL10, UBASH3B, ALAS2, HBA1, CRYM, RGCC, KANK2 og IGHV4-34 oppregulert til minst 8 ganger nivået hos friske kontroller. Det mest oppsiktsvekkende funnet er imidlertid at genet for komplementreseptor 1 (CR1) er nedregulert med en faktor på 11.

Funnene bekrefter i høy grad at CAD er en klonal sykdom. Nedreguleringen av genet for CR1 er spesielt interessant fordi hemolysen ved CAD er komplementmediert. CR1 er en membranbundet komplementhemmer og finnes på erytrocytter og mange andre celletyper, inkludert makrofager og flere typer immunkompetente celler. På den annen side er CR1 også nødvendig for fagocytose av C3b-opsoniserte erytrocytter, et sentral ledd i patogenesen av hemolyse ved CAD. Derfor er det svært sannsynlig at nedreguleringen av denne reseptoren og fysiologiske komplementhemmeren har en eller annen form for klinisk betydning.

1 Malecka A, Østlie I, Trøen G, et al. Gene Expression Analysis Reveals Downregulation of Complement Receptor 1 in Cold Agglutinin Disease. Blood. 2022;140(Supplement 1):6419-6420.

CAD: Sutimlimab har vedvarende effekt under fortsatt behandling Alexander Röth fra Essen, Tyskland, har vært sentral i de kliniske studiene av sutimlimab ved CAD. Han hadde to presentasjoner på ASH 2022, en oral presentasjon om «patient-reported outcome» ved behandling med sutimlimab og en poster om varighet av effekt på hemolyse og anemi ved fortsatt behandling hos pasienter som hadde deltatt i CADENZA-studien.6 CADENZA var en randomisert, placebokontrollert studie av behandling med sutimlimab hos 42 pasienter med behandlingstrengende CAD. Fra norsk side deltok Haukeland Universitetssjukehus.

Ekstensjonsstudien som ble lagt fram nå, viste uendret god behandlingseffekt og toleranse ved 12 måneders fortsatt behandling ut over de første 6 månedene. Når pasientene i placeboarmen skiftet til aktiv behandling etter de første 6 månedene, oppnådde de raskt like god behandlingseffekt som pasientene i behandlingsarmen. Resultatene er vist grafisk i figuren nedenfor.

1 Röth A, Berentsen S, Barcellini W, et al. Sustained Complement C1s Inhibition with Sutimlimab in Patients with Cold Agglutinin Disease Results in Continued Efficacy during Part B of the Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Cadenza Study (NCT03347422). Blood. 2022;140(Supplement 1):2825-2827.