For a rapid and sustained response... REVOLADE® DELIVERS

A RAPID RESPONSE

88% achieved target platelet levels by Day

A SUSTAINED RESPONSE AND CONSISTENT SAFETY PROFILE

8.8 YEARS demonstrated in a large trial conducted in ITP2,3**

Most common side effects with Revolade®: diarrhea, nausea and anemia 4

Special warnings and precautions for use: Revolade administration can cause abnormal liver function and severe hepatotoxicity, which might be life-threatening.6

50 mg. **Safety profile consistent with previous studies7,8

REVOLADE Indikasjon1: Revolade er indisert til behandling av pasienter i alderen 1 år eller eldre med primær immun trombocytopeni (ITP) som varer 6 måneder eller lengre fra diagnosetidspunkt og som er motstandsdyktige overfor annen behandling (f.eks. kortikosteroider, immunoglobuliner).

Revolade er indisert for behandling av trombocytopeni hos voksne pasienter med kronisk hepatitt C virus (HCV) infeksjon, hvor graden av trombocytopeni er hovedårsaken som hindrer initiering eller begrenser muligheten for å opprettholde optimal interferon-basert behandling.

Revolade er indisert hos voksne pasienter med ervervet alvorlig aplastisk anemi som enten er refraktære overfor tidligere immunosuppressiv behandling eller som allerede er omfattende behandlet og uegnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

Dosering2: Dosering av eltrombopag må tilpasses individuelt basert på pasientens blodplatetall. Målet med behandlingen skal ikke være å normalisere blodplatetallet. Pulver til mikstur, suspensjon, kan gi høyere eksponering av eltrombopag enn tablettformuleringen. Ved bytte mellom tablett og pulver til mikstur, suspensjon, bør blodplatetallet overvåkes ukentlig i 2 uker.

Vanligste bivirkninger3: Diaré, kvalme og anemi.

Kontraindikasjoner4: Overfølsomhet overfor eltrombopag eller overfor noen av hjelpestoffene.

Advarsler og forsiktighetsregler5: Administrering av eltrombopag kan forårsake unormal leverfunksjon og alvorlig levertoksisitet, som kan være livstruende. Måling av alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og bilirubin i serum før oppstart av terapi med eltrombopag skal utføres annenhver uke under dosejusteringsfasen, og månedlig etter etablering av stabil dose.

Reseptgruppe, refusjon & pris 6: Reseptgruppe C. Godkjent etter H-resept. Revolade 50 mg tabletter, 28 stk, kr 23 151,40 per 01.02.2022.

Refusjonsberettiget bruk6: Der det er utarbeidet nasjonale handlingsprogrammer/nasjonal faglig retningslinje og/eller anbefalinger fra RHF/LIS spesialistgruppe skal rekvirering gjøres i tråd med disse. Se Felleskatalogen for mer informasjon.

Bosulif er indisert til behandlingen av voksne pasienter med:

• Nydiagnostisert Philadelphiakromosom-positiv kronisk myelogen leukemi (Ph+ KML) i kronisk fase (KF).

• Ph+ KML i KF, akselerert fase (AF) og blastfase (BF) som tidligere er behandlet med én eller flere tyrosinkinasehemmere (TKIs) og hvor imatinib, nilotinib og dasatinib ikke ansees som egnede behandlingsalternativer.

Bosulif «Pfizer»

Proteinkinasehemmer

Filmdrasjerte tabletter 100 mg, 400 mg og 500 mg

Utvalgt sikkerhetsinformasjon:

L01E A04 (Bosutinib)

Behandling med bosutinib er assosiert med forhøyet nivå av serumtransaminaser (ALAT, ASAT). Nedsatt leverfunksjon er kontraindisert. Det bør tas leverfunksjonstester før behandlingsstart, og månedlig de første tre månedene av behandlingen, og som klinisk indisert.

Behandling med bosutinib er assosiert med diaré og oppkast. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter med nylig eller pågående klinisk signifikant gastrointestinal sykdom. Behandling med bosutinib er assosiert med myelosuppresjon. Fullstendig blodtelling bør utføres ukentlig den første måneden, og deretter månedlig, eller som klinisk indisert. Behandling med bosutinib kan være assosiert med væskeretensjon, inkludert perikardial effusjon, pleuraeffusjon, lungeødem og/eller perifert ødem. Pasienter bør monitoreres og gis standardbehandling. Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner. Proarytmisk potensiale: Forsiktighet bør utvises ved tidligere eller predisposisjon for QTC-forlengelse, ved ukontrollert eller signifikant hjertesykdom, eller ved bruk av legemidler kjent for å forlenge QTC.

Interaksjoner: Samtidig bruk av kraftige eller moderate CYP3A-hemmere bør unngås, da de øker plasmakonsentrasjonen av bosutinib. Vis forsiktighet ved samtidig bruk av svake CYP3A-hemmere.

Dosering

Behandling bør startes opp av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av KML. Nydiagnostisert KF Ph+ KML: anbefalt dose 400 mg 1 gang daglig. KF, AF eller BF Ph+ KML med resistens/intoleranse mot tidligere behandling: anbefalt dose 500 mg 1 gang daglig.

Dosejustering

Doser >600 mg/dag er ikke undersøkt og bør ikke gis. Doser <300 mg/dag er brukt, men effekt ikke fastslått.

Dosejustering og/eller seponering kan være nødvendig ved ikke-hematologiske bivirkninger og ved alvorlig eller vedvarende nøytropeni og trombocytopeni, se preparatomtale for ytterligere informasjon.

Administrering: Tas 1 gang daglig om morgenen. Skal tas med mat, men samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Nedsatt leverfunksjon.

Svært vanlige og vanlige bivirkninger:

Organklasse Bivirkning

Blod/lymfe

Svært vanlige Anemi (inkl. redusert hemoglobin), nøytropeni (inkl. redusert nøytrofiltall), trombocytopeni (inkl. redusert blodplatetall)

Vanlige Leukopeni (inkl. redusert antall hvite blodceller)

Gastrointestinale

Svært vanlige Abdominalsmerter, diaré, kvalme, oppkast

Vanlige Gastritt, gastrointestinal blødning, pankreatitt (inkl. akutt pankreatitt)

Generelle

Svært vanlige Asteni, fatigue (inkl. asteni, malaise), feber, ødem (inkl. ansiktsødem, lokalisert ødem, perifert ødem)

Vanlige Brystsmerter (inkl. ubehag i brystet), smerter

Hjerte

Vanlige Perikardiell effusjon

Hud

Svært vanlige Kløe, utslett (inkl. generalisert, makuløst, makulopapuløst, papuløst og kløende utslett)

Vanlige Akne, fotosensitivitetsreaksjon, urticaria

Immunsystemet

Vanlige Legemiddeloverfølsomhet

Infeksiøse

Svært vanlige Luftveisinfeksjon (inkl. øvre/nedre, samt viral luftveisinfeksjon), nasofaryngitt

Kar

Vanlige Hypertensjon

Lever/galle

Svært vanlige Økt ALAT, økt ASAT

Vanlige Hepatotoksisitet (inkl. hepatitt, toksisk hepatitt, leversykdom), unormal leverfunksjon, økt bilirubin i blod (inkl. hyperbilirubinemi), økt γ-GT

Luftveier

Svært vanlige Dyspné, hoste, pleuraeffusjon

Vanlige Pulmonal hypertensjon (inkl. pulmontal arteriell hypertensjon, økt pulmonalt arterietrykk respirasjonssvikt)

Muskel-skjelettsystemet

Svært vanlige Artralgi, ryggsmerter

Vanlige Myalgi

Nevrologiske

Svært vanlige Hodepine, svimmelhet

Vanlige Dysgeusi

Nyre/urinveier

Vanlige Akutt nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt

Stoffskifte/ernæring

Svært vanlige Redusert appetitt

Vanlige Dehydrering, hyperkalemi (inkl. økt kalium i blod), hypofosfatemi (inkl. redusert fosfor i blod)

Sist endret: 03.05.2022

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA: 07.04.2022

Bosiluf, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning Refusjon1 Pris (kr) Reseptgruppe

100 mg 28 stk. (blister) H-resept 9 511,10 C

400 mg 28 stk. (blister) H-resept 41 132,70 C

500 mg 28 stk. (blister) H-resept 41 828,80 C

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og

Waldenströms makroglobulinemi (WM)

På kongressen var det nær 200 postere og foredrag om kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og en god del presentasjoner om Waldenströms makroglobulinemi (WM). Her skal jeg referere et lite utvalg.

Akalabrutinib ved KLL – løser BTK-hemmere alle problemer?

Richard Furman fra New York presenterte et 4-års oppfølgingsmateriale fra en multinasjonal fase 1/2-studie av behandling med Bruton tyrosin kinase (BTK)-hemmeren akalabrutinib ved residivert eller refraktær KLL.1 Resultatene framgår av følgende diagram.

zanubrutinib og ibrutinib, ALPINE-studien, ble presentert av Jennifer R. Brown fra Boston i «Late breaking abstracts»-sesjonen og ble samme dag publisert som full artikkel.1

I denne store, randomiserte «open label»-studien ble 652 pasienter med refraktær eller residivert KLL eller småcellet lymfocytært B-cellelymfom (SLL, «KLL-lymfom») fra 15 land randomisert til behandling med ibrutinib eller zanubrutinib. Median alder var 67-68 år i begge grupper, og andelen med umutert IGHV-gen, del(17p) eller TP53-mutasjon uten delesjon var også sammenliknbar i de to armene. Median oppfølgingstid var 30 måneder.

Resultatene viste «overall» responsrate på 86% i zanubrutinib-armen mot 75% hos de som fikk ibrutinib. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) var 35 måneder i ibrutinib-armen, men ikke nådd ved studieslutt i zanubrutinib-armen. Det var imidlertid ingen signifikant forskjell i totaloverlevelse. Andelen som fikk atrieflimmer var 5% i zanubrutinib-armen mot 13% hos de som fikk ibrutinib. Raten av seponering (som vesentlig forekom pga. bivirkninger) var lavere med zanubrutinib enn med ibrutinib (26% versus 41%). Forfatterne konkluderer med at zanubrutinib er mer effektivt og bedre tolerert enn ibrutinib ved tilbakefall eller behandlingsresistens hos pasienter med KLL.

Vi kan trekke følgende konklusjoner:

1. Studien bekrefter at akalabrutinib er god behandling ved residivert eller refraktær KLL, slik vi også kjenner til fra studier av andre BTK-inhibitorer. Denne studien viser rundt 70 måneders median progresjonsfri overlevelse (PFS) i de fleste risikogrupper.

2. Studien viser imidlertid at pasienter med 17p-delesjon fortsatt har dårlig prognose for PFS, selv om resultatene selv i denne gruppen er bedre enn man ser ved kjemoimmunoterapi.

1 Furman RR, Wierda WG, Schuh A, et al. Phase 1/2 Study of Acalabrutinib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Final Results with >4 Years of Follow-up. Blood 2022; 140 (Supplement 1): 9873-5.

BTK-inhibitorer ved KLL – er zanubrutinib bedre enn ibrutinib?

BTK-hemmere er etablert behandling ved KLL, også ved residiverende eller refraktær sykdom, men bruken av førstegenerasjons

BTK-hemmeren ibrutinib begrenses av og til av bivirkninger. Det er derfor av interesse å undersøke om nyere BTK-hemmere gir gunstigere resultater. En sammenliknende prospektiv studie av

Etter min vurdering har denne studien metodologiske svakheter som kan ha påvirket resultatet. Det var altså ingen signifikant forskjell i totaloverlevelse i denne ublindede studien. PFS på ibrutinib var 35 måneder, tatt i betraktning at bare 15 % av pasientene var klassifisert som høyrisiko og mediant antall tidligere behandlinger var 1. Dette er vesentlig kortere PFS enn i andre, sammenliknbare studier (I RESONATE-studien var f.eks. median PFS på ibrutinib 44 måneder på tross av median 3 tidligere behandlinger og 32% høyrisikopasienter). Seponeringsraten var påfallende høy i ibrutinib-armen (41%) sammenliknet med andre studier og klinisk erfaring. Ved uønskede hendelser var det ulike regler for dosereduksjon eller seponering i de to armene. Resultatene og konklusjonene bør derfor leses med forbehold.

1 Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2022; online ahead of print. Doi: 10.1056/ NEJMoa2211582.

Behandling av KLL med ibrutinib pluss venetoklaks CAPTIVATE-studien ble presentert av John N. Allan fra New York.1 Fra før har gruppen publisert deler av denne prospektive multisenterstudien, som handler om førstelinjebehandling med ibrutinib pluss venetoklaks hos behandlingstrengende pasienter med KLL eller SLL (småcellet lymfocytært B-cellelymfom, «KLL-lymfom»). Foredraget ved ASH 2022 beskrev en substudie av 5-årsresultatene for 86 pasienter som etter fullført kombinasjonsbehandling med oppnådde komplett respons med «confirmed undetectable minimal residual disease». Disse ble deretter randomisert til placebo (dvs. at de hadde fått «fixed duration»-behandling) eller vedlikeholdsbehandling med ibrutinib, 43 pasienter i hver arm. Fireårs totaloverlevelse var >98% og fireårs progresjonsfri overlevelse >88%, uten noen forskjell mellom de to armene. For de fleste typer bivirkninger var det også liten forskjell, men forekomsten av nøytropeni grad >3 var høyere i ibrutinib- enn i behandlingsarmen (26% versus 2%) og forekomsten av hypertensjon var også sannsynligvis reelt høyere i ibrutinib-armen (12% versus 5%).

Forfatterne konkluderer slik:

1. Kombinasjonsbehandling med ibrutinib pluss venetoklaks i første linje gir dype, vedvarende responser ved KLL, og

2. «Benefit/risk»-profilen er gunstigere ved «fixed duration»-regime enn ved tillegg av ibrutinib vedlikeholdsbehandling.

1 Allan JN, Siddiqi T, Kipps TJ, et al. Treatment Outcomes after Undetectable MRD with First-Line Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven): Fixed Duration Treatment (Placebo) Versus Continued Ibr with up to 5 Years Median Follow-up in the CAPTIVATE Study. Blood. 2022;140(Supplement 1):224-227.

Waldenströms makroglobulinemi: Skal vi slutte med bendamustin-rituksimab i første linje?

I Norge er bendamustin pluss rituksimab (BR) anbefalt førstelinjebehandling ved Waldenströms makroglobulinemi (WM) i Handlingsprogrammet. BTK-inhibitorene ibrutinib og zanubrutinib er godkjent til annenlinjebehandling, eventuelt i første linje ved kontraindikasjoner mot kjemoimmunoterapi. Internasjonalt er det nå noen som anbefaler BTK-hemmere som førstelinjebehandling, men «real life»-studier viser at på verdensbasis foretrekkes fortsatt ofte kjemoimmunoterapi som f.eks. BR i første linje. En vesentlig del av evidensgrunnlaget er den prospektive studien ved Rummel og medarbeidere, som viste bedre remisjonsinduserende effekt og progresjonsfri overlevelse etter BR enn etter R-CHOP. Det foreligger imidlertid lite langtidsdata.

På ASH 2022 presenterte Kamel Laribi en fransk, retrospektiv multisenterstudie med langtidsoppfølging av 69 konsekutive, behandlingstrengende pasienter med tidligere ubehandlet WM som hadde fått kjemoimmunoterapi med BR.1 Median alder var 71 år (46-88 år).Utvalget virker representativt, bl.a. forelå MYD88- og CXCR4-mutasjoner hos 88% og 25%, respektive. Tjueto prosent av pasientene var bedømt som lavrisikopasienter, 46% som intermediær risiko og 46% som høyrisiko. «Overall» responsrate var 97%, av dette «very good partial response» (VGPR) med negativ immunfiksasjon hos 19%, VGPR med fortsatt påvisbart monoklonalt IgM hos 37%, PR hos 40%, og minor respons (MR) hos 1%. Residiv inntrådte hos 23%. I hele gruppen var median overlevelse ikke nådd etter 69 måneders observasjon. Median overlevelse var 70 måneder i undergruppe med mutert CXCR4, men ikke nådd ved studieslutt i gruppen med prognostisk gunstige markører. Kumulativ insidens av sekundær malignitet var 10% etter 48 måneder og 18% etter 96 måneder, men dette dreide seg stort sett om solide svulster, bare 2 pasienter med MDS/AML. (Referentens merknad: Altså sannsynligvis ikke påfallende høy risiko for sekundær malignitet sett på bakgrunn av pasientenes alder). Forfatterne konkluderer med at BR er en effektiv behandling med høye responsrater, lang responsvarighet og gunstige tall for overlevelse, men at pasientene bør overvåkes med tanke på sekundær malignitet.

1 Laribi K, Poulain S, Willems L, et al. Long-Term Follow-up of Bendamustine Plus Rituximab Regimen in 69 Treatment Naïve (TN) Patients with Waldenström Macroglobulinemia, a Study on Behalf of the French Innovative Leukemia Organization (FILO). Blood. 2022;140(Supplement 1):3627-3628.

Kryoglobulinemi ved WM – hyppigere enn vi har antatt?

«Type 1 cryoglobulinemia associated with WM, IgM-MGUS or NonHodgkin lymphoma» var tittelen på en poster av Jahanzaib Khwaja og kolleger ved University College London Hospitals (UCLH).1 Materialet var retrospektive data hentet fra UCLHs senter for WM og et stort nederlandsk senter. Av 423 konsekutive prøver fra pasienter med WM, IgM-MGUS og NHL var 33% positive for kryoglobulin. Nittifire pasienter (22% av totalmaterialet) hadde kryoglobulin type 1. WM var den hyppigste underliggende sykdommen (79% av de med kryoglobulin type 1). En betydelig andel av pasientene med påvist kryoglobulin type 1 hadde klinisk manifest kryoglobulinemi. Andre assosierte IgM-relaterte tilstander forekom hyppig ved kryoglobulinemi type 1, herunder kuldeagglutininsykdom eller -syndrom hos 15%, Bing-Neel-syndrom hos 7% og MAG-antistoff hos 5%.

1 Khwaja J, Salter S, Patel AS, et al. Type 1 Cryoglobulinaemia Associated with Waldenström Macroglobulinemia, IgM MGUS or Non-Hodgkin Lymphoma. Blood. 2022;140 (Supplement 1):3653-3654.

Pnh

is a rare, acquired, haematological disorder 1,2 where dysregulated terminal complement activation leads to intravascular haemolysis (IVH) and thrombophilia, causing premature mortality and significant morbidity.3

PNH: Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria

References:

1. Risitano AM, et al. Blood. 2009 ;113(17):4094–4100

2. Berentsen S, et al. TherAdv Hematol. 2019;10:1–20

3. Hill A, et al. Blood. 2013 ;121(25):4985–4996

AstraZeneca Rare Disease