Myelomatose – ASH2022 Immunterapi i fokus – hørt det før?

Igjen var det tid for ASH, og igjen var det immunterapi som var i fokus for myelomatose. Med immunterapi mener vi her de målrettede behandlingene som på den ene eller andre måten utnytter T-cellenes kapasitet til å drepe myelomceller, enten i form av CAR-T-behandling eller såkalte T-cell-engagers (TCE), som er medikamenter som binder myelomaceller og T-celler tett sammen, gir aktivering av T-cellene og drap av myelomcellene. Disse medikamentene er allerede i klinisk rutinebruk utenfor Norge, med CAR-T-produktene ide-cel og cilta-cel, og TCEen teclistamab. I Norge har vi denne typen medikamenter i kliniske studier og som compassionate use, både i førstelinje, andrelinje og senlinje. Men det vi vet er at i senlinjebehandling er det fortsatt ikke noe klart tegn til platå; man får tilbakefall. Det er derfor et klart behov for å utvikle og supplere disse behandlingene, og det bringer oss til nyhetene fra årets ASH.

Immunterapi mot BCMA

BCMA er målproteinet for alle godkjente immunterapier per i dag, og det foregår fortsatt forskning for å forbedre disse behandlingene. Teclistamab er den eneste godkjente TCEen, med en PFS på mellom 11 og 12 måneder. Responsraten ligger på 60-70% på de fleste av disse medikamentene, og responsvarigheten på teclistamab er cirka 18 måneder. I 2019 ble preparatet med høyest responsrate publisert, på ca.85%, men medikamentet var gitt intravenøst og toksisiteten var for høy, blant annet med en fatal CRS. Medikamentet har nå fått navnet alnuctamab, og utvikles nå med subkutan formulering. På ASH2022 ble de foreløpige resultatene med subkutan behandling presentert, men også langtidsoppfølgingen på den intravenøse behandlingen, og disse dataene utfyller hverandre (abstract 162). Det mest oppsiktsvekkende med den intravenøse behandlingen var at responsvarigheten var cirka 3 år, betydelig lengre enn for andre medikamenter. Responsraten på den subkutane var 65%, som de andre, og varigheten vet vi ikke noe om ennå. Men hvis den tilsvarer den intravenøse, så kommer PFS til å bli betydelig lengre enn vi har sett for teclistamab. Vi får vente og se.

Som kjent har cilta-cel en høyere responsrate og lengre PFS enn ide-cel. BMS har imidlertid videreutviklet produksjonsmetoden og endret CAR-T-konstruktet, med noe de kaller NEX-T-prosessen (abstract 566). Dette gir mindre differensierte T-celler med anrikning av memory-celler med økt proliferativ kapasitet og bedre tumorkontroll. Responsraten ligger på 95%, tilnærmet lik cilta-cel, så får vi se hvordan PFS blir etter hvert.

Men det morsomste konseptet var fra et lite Nederlandsk selskap som heter CellPoint. Selskapet leverer kokonger som produserer CAR-T-celler on-site, i løpet av 7 dager. Dette forenkler jo prosessen betydelig og vil, hvis det blir en suksess, kunne utvide CAR-Tbehandling til mange flere pasienter, f.eks. dem som per i dag ikke har tid til å vente 8 uker på sine celler. Sammen med kokongene og teknologien er det også egne CAR-T-konstrukter både mot BCMA og CD19. Kliniske data foreligger foreløpig bare på lymfom/CD19, hvor 6 av 7 pasienter oppnådde CR. Myelomstudien starter snart og Norge er med på den.

Immunterapi mot GPRC5D

Som sagt er BCMA målproteinet som så langt er testet mest. Det neste er GPRC5D, som i tillegg til å være på myelomceller, også er til stede på keratinisert vev, som vi finner i hud, negler, munn og slimhinne. Det viktigste vi foreløpig har lært er at dette målproteinet gir like gode kliniske effekter som behandling mot BCMA, både når det gjelder responsrater (70%) og PFS (11-12mnd). Bivirkningene er dog annerledes, og det kan bli betydelige problemer i hud og negler, men verst er problemet med munnslimhinne, tap av smak og appetitt, og vektnedgang. Dette er fortsatt nytt for oss og noe vi må lære oss å håndtere, men det gir nye utfordringer. Så er det også noen fordeler. Vi er vant med at BCMA-rettet behandling mer eller mindre utsletter B-cellene, gir hypogammaglobulinemi og mye infeksjoner. Dette er annerledes for GPRC5D. Det ses svært lite infeksjoner, man er i stand til å få vaksineresponer og få trenger immunglobuliner (Chari et al; ASH2022). Seleksjonen av myelomceller vs normale plasmaceller er mye sterkere enn for BCMA-rettet behandling. Noen nye problemer, men altså mindre av noen gamle. Og ikke minst kan det virke når målproteinet er resistensmekanismen.

Neste skritt er derfor å angripe GPRC5D med CAR-T-teknologien, og ferske data ble presentert på ASH (abstract 364). Kort fortalt er responsraten 90-100%, og det er like lite infeksjoner som ved TCE mot GPRC5D, men det mest spennende var off-tumor-effektene med hud, negler og munnproblemer. Heldigvis ser det ut til at disse problemene er betydelig mindre enn ved TCE-behandlingen, så denne behandlingen ser veldig lovende ut. Langtidseffektene vet vi selvfølgelig lite om.

Immunterapifremtiden ser lys ut for myelomatose, men også andre medikamenter kommer. Vi har allerede tatt i bruk belantamab i Norge, og fått erfaring både med veldig gode responser, men også en del synsproblematikk. Et spennende spørsmål fremover vil jo være resistensmekanismene for forskjellige behandlinger rettet mot det samme målproteinet, siden belantamab også retter seg mot BCMA. Kort oppsummert er dette det vi tror. Vi tror ikke at tap av BCMA er en vanlig resistensmekanisme for hverken belantamab eller for immunterapiene. Vi vet at TCE-behandlinger virker etter belantamab og CAR-T, og vi vet at CAR-T etter TCE-behandling gir dårlige resultater. Hvordan belantamab virker etter immunterapi vet vi ikke, men studier er på gang.

Utleveringsgruppe C, Reseptbelagt legemiddel.

Indikasjoner: I kombinasjon med lenalidomid og deksametason til behandling av myelomatose hos voksne som har fått minst 1 tidligere behandling. I kombinasjon med pomalidomid og deksametason til behandling av voksne med tilbakevendende og refraktær myelomatose som har fått minst 2 tidligere behandlinger, inkl. lenalidomid og en proteasomhemmer, og sykdomsprogresjon er vist med siste behandling.

Dosering: Voksne inkl. eldre: Premedisinering for forebygging av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) skal gis. Empliciti i kombinasjon med lenalidomid og deksametason gis som IV, 10 mg/kg kroppsvekt ukentlig de 2 første syklusene, deretter 20 mg/kg kroppsvekt dag 1 i de påfølgende syklusene. Empliciti i kombinasjon med pomalidomid og deksametason gis som IV, 10 mg/kg kroppsvekt ukentlig de 2 første syklusene, deretter 20 mg/ kg kroppsvekt dag 1 i de påfølgende syklusene. En syklus er 28 dager. For detaljert doseringsskjema se www.felleskatalogen.no.

Vanligste bivirkninger: De vanligste bivirkningene (oppstod hos > 10 % av pasientene) ved elotuzumab behandling var IRR, diaré, herpes zoster, nasofaryngitt, hoste, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon, lymfopeni og vektreduksjon.

Alvorlige biverkninger: Den alvorligste bivirkningen som kan oppstå under elotuzumab behandling er pneumoni.

Kontraindikasjoner*: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene. Preparatomtalene for lenalidomid, pomalidomid og deksametason som brukes i kombinasjon med Empliciti skal gjennomgås før oppstart av behandling.

Advarsler og Forsiktighetsregler: IRR er rapportert hos pasienter som har fått elotuzumab. Premedisinering skal gis før infusjon. Pasienten bør overvåkes for utvikling av Sekundære primære maligniteter (SPM). I kliniske studier hos pasienter med myelomatose var forekomsten av alle infeksjoner, inkludert pneumoni, høyere hos pasienter behandlet med Empliciti. Pasienter bør overvåkes og infeksjoner bør håndteres med standardbehandling. For fullstendig informasjon, se preparatomtale og SPC tilgjengelig på www.felleskatalogen.no.

Interaksjoner: Ingen farmakokinetiske interaksjonsstudier er utført. Metabolisme via CYP450 enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer forventes ikke. Empliciti kan påvises i serumproteinelektroforese (SPEP) og ved immunfiksering i serum hos myelompasienter og kan interferere med riktig responsklassifisering. Tilstedeværelse av elotuzumab i pasientens serum kan forårsake en liten topp i begynnelsen av gamma regionen på SPEP som tilsvarer IgGƙ ved immunfiksering i serum. Denne interferensen kan påvirke vurderingen av fullstendig respons og mulig tilbakefall fra fullstendig respons hos pasienter med IgG kappa myelomprotein. I tilfeller hvor det påvises ekstra topper ved immunfiksering i serum bør en mulig biklonal gammopati utelukkes.

Pakninger, priser og refusjon: 300 mg: 1 stk. (hettegl.) 15190,30 kroner. 400 mg: 1 stk. (hettegl.) kr 20241,70 kroner. Empliciti er godkjent refundert i kombinasjon med lenalidomid og deksametason til pasienter som har fått 3 tidligere behandlingslinjer.

Se felleskatalogen for fullstendig forskrivningsinformasjon før forskrivning.

Bristol Myers Squibb Norge, Lysaker Torg 35 1366 Lysaker, telefon: 23 12 06 37 , www.bms.com/no

Versjon 1

Bristol Myers Squibb Lysaker Torg 35

1366 Lysaker www.bms.com/no