Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon – har vært, er eller kan bli aktuell behandling for de fleste hematologiske maligniteter. Mengden av presenterte transplantasjonsrelaterte data ved ASH 2022, var derfor meget stor. Prospektive randomiserte studier er imidlertid ikke hverdagskost og to slike vakte stor interesse.

Den første er en stor tysk multisenter studie som undersøker prospektivt randomisert nytten av å transplantere refraktær AML med det såkalte FLAMSA regimet (ref) versus standardbehandling som er å transplantere AML etter gitte sykdomsrisikoalgoritmer, kun i remisjon. Denne studien (Abstract # 4) “In patients with relapsed/refractory AML sequencial conditioning and immediate allo-HSCT results in similar OS and LFS compared to intensive remission induction chemotherapy followed by allo HSCT.” ble presentert i «plenary session» søndag 11. desember av Johannes Schetelig fra Dresen på vegne av «Study alliance Leukemia and the German cooperative Transplant study group».

Høy risiko AML pasienter (18 – 75 år) som ikke gikk i remisjon etter første induksjonskur eller pasienter med første ubehandlede tilbakefall bel randomisert 1:1 (stratifisert etter sykdomsstatus,

AML biologi og alder) til enten konvensjonell behandling med ny induksjonskur og deretter transplantasjon om man oppnådde remisjon (remission induction arm) versus den eksperimentelle armen der man praktiserte å holde pasienten «flytende» ved observasjon, lavdose ArA-C eller Mitoxantron 10 mg/kvm til man kunne transplantere etter sekvensiell kondisjonering «FLAMSA RIC» (Schmid C et al J Clin Oncol 2005, 23: 5675-5687) som representerer AML induksjon etterfulgt av en doseredusert kondisjonering med Flu/TBI, så transplantasjon i aplasi (disease control arm). Primære endepunkt i studien var sykdoms fri overlevelse dag 56. etter transplantasjon og overlevelse fra randomisering. Angivelig kunne 76% av «disease control armen» bringes til transplantasjon ila median 4 uker mens bare halvparten i «remission induction armen» oppnådde remisjon og median tid til transplantasjon i denne gruppen var 8 uker. Det var ingen forskjeller mellom gruppene mhp de primære endepunktene. Studien vakte mye diskusjon fordi den utfordrer gjeldende praksis med krav til komplett remisjon v AML som en forutsetning for konsolidering med allo-HSCT. Videre tilbrakte pasientene i eksperimentarmen bare halvparten så mange døgn i sykehus og hadde færre alvorlige bivirkninger. Konklusjonen ble så langt oppfattet å være: Oppsiktsvekkende data men så langt, mange ubesvarte spørsmål som man først kan vurdere når studien er fullpublisert.

Post transplantasjon Cyklophospamid som GvHD profylakse: Det er nå 20 10 år siden transplantasjonsmiljøene ved John Hopkins, Boltimore i samarbeide med Seattlegruppen pionerte «post transplantasjon cyklofosfamid + Tacrolimus og Mycophenolat Mofetil» som GvHD profylakse og kunne vise at det var trygt og en dramatisk reduksjon i forekomst av spesielt kronisk GvHD (O`Donnell PV, Luznik L et al, BBMT. 2002;8(7):377-386.).

Den andre prospektive randomiserte transplantasjonsstudien ved ASH -2022, ble presentert som; Late Breaking Abstract, tirsdag 13. Desember; “LBA-4”: Post-Tranplant Cyclophosphamide (PTCy), Tacrolimus and Mycophenolate Mofetil (Tac/MMF) as the new standart for Graft-Versus-Host-Disease Prophylaxis in reduced Intensity Conditioning: Results from Phase III BMT CTN 1703.

Studien er utført av det amerikanske “Blood and Marrow Transplant Clinical Network» som basert på en tidligere prospektiv randomisert multisenter studie, har funnet Tacrolimus og metotrexate (Tac/Mtx) bedre enn Sandimmun og metotrexate som standard GvHD profylakse. Studiegruppen randomiserer her i aktuell studie, mellom sin standard GvHD profylakse Tac/Mtx (n=217) og PTCy/Tac/MMF (n= 214). Primært endepunkt er 1 års GvHD- og Relapsefri overlevelse (GRFS) og de finner en signifikant fordel for kombinasjonen PtCy/TAC/MMF, GFRS 52,7% versus 34,9%.

Relevansen for oss er vanskeliggjort av at den relevante komparatoren i Europa vil være Sandimmun/Mtx/ATG i RIC sammenheng. Våre egne OUS registerdata indikerer at disse PTCy/Tac/MMF dataene ikke gir bedre GRFS enn Sandimmun/Mtx /ATG.

Den tredje studien jeg velger å presentere, med stor relevans for GvHD profylakse valg, men som kun har historiske kontroller;

Abstract #722 presentert av Alex Hoover et al. Phase II study of Myeloablative 8/8 – or 7/8 matched allotransplantation with post – transplant cyclophosphamide, Tacrolimus and Mycoohenolate Mofetil. Marked reduction in Gvhd risk without increased relapse risk compared to historical Cyclophosphamide/Methotrexate.

Dette er en fase II studie fra Minnesota som ved transplantasjoner med myeloablativ kondisjonering sammenligner PTC/Cy/MMF med historiske data med Cyklosprin/metotrexat. Endepunktene er her 2 års GRFS og Totaloverlevelse ved 2 år. Det bekreftes også her for begge endepunkter, en klar fordel for PTCy/Cy/MMF versus konvensjonell GvHD profylakse. Utfordringen er igjen at for de fleste europeiske transplantasjonssentra vil GvHD profylakse med ATG være den naturlige komparator. PtCy som ble pionert i HLA-Haloid familiedonor sammenheng, brukes nå ved flere sentra i Europa også ved MUD og HLA-id familedonores. Det er synes trygt og det har klar gunstig effekt på forekomst av spesielt kronisk GvHD. Videre synes EBV reaktivering, Post Transplantasjons Lymfom utvikling og andre virusinfeksjoner å være langt mindre utfordrende enn ved bruk av ATG, Imidlertid er det ikke helt uten toksistet og det forsinker i gjennomsnitt engraftment og vil dermed øke behovet for blodprodukter. De helseøkonmiske konsekvensene ar derfor ikke endelig avklarte.

Tor Henrik Anderson Tvedt