israel journal of the liver and related sciences by MEDIC

For first choice treatment of bleeding oesophageal varices the only therapy that IMPROVES SURVIVAL *

References: 1. Bosch et al. Seminars in Liver Disease 2008;28;3-25 2. Bosch J et al. Journal of Hepatology; 48 (2008); s68-s92 3. Cardenas A. Clin Liver Dis 14 (2010) 251-262 4. Doctor's leaflet June 2010

Ferring Pharmaceuticals Ltd. P.O.Box 3551, Caesarea Industrial Park 38900, Israel Tel.:+972-4-6309500 Fax: +972-4-6309511 www.ferring.com

*Approved indication: Bleeding oesophageal varices and treatment of type I hepatorenal syndrome

Treatment for Chronic Hepatits B

BAR-02-11

Effective viral suppression1,2 + high genetic barrier1,2

Biotis is an exclusive representative of selected brands of BMS

Biotis Ltd. 22 Hamelacha St. P.O.Box 11372, Rosh Haâ&#x20AC;&#x2122;Ayin, 48091 Tel: 03-9002050 Fax: 03-9002029 www.biotis.co.il Please refer to Baraclude approved Israeli Ministry of Health Physician Prescribing Information References: 1. Baraclude (entecavir) MOH approved physician prescribing leaď&#x192;&#x;et, June 2009 2. Tenney DJ et al. Hepatology (2009) Vol 49, 1-12 Indication: Baraclude is indicated for the treatment of chronic HBV in adults with compensated liver disease and evidence of active viral replication and persistently elevated ALT levels. Contraindications: Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. Special warnings and precautions: dosage adjustment is recommended for patients with renal impairment, possible acute exacerbation of hepatitis, a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis, occurrences of lactic acidosis (in the absence of hypoxaemia), sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues, patients should be advised that therapy with entecavir has not been proven to reduce the risk of transmission of HBV and therefore appropriate precautions should still be taken, this medicinal product contains lactose. There are no adequate data from the use of entecavir in pregnant women.

2012 ‫מרץ‬

Amal Bishara, Ola Haj-Yehya-Abu-Aita and Rifaat Safadi Tissue Typing Unit and Liver Unit, Gastroenterology Institute, Hadassah Medical Center, Jerusalem

HLA compatibility in liver-transplantation (LTx) is controversial. We aimed to explore a “five-year follow-up retrospective study” the effect of HLA-C polymorphism and cross-match (CM) on LTx-outcome. 130 LTx-recipients with CM and HLA-C typing were divided to groups of (1) 84-recipients with available data for donor-recipient HLA-C genotyping for matching and for serologic cross-match. (2) 117-recipients with available data for HLA-C (C1,C2) genotype and HLA-Bw. (3) 130-recipients with available data for the HLA-Cw alloantigen profile. Analysis was done to study correlations with rejection episodes, complications and survival after transplantation. Results showed no effects in outcome after LTx for Donor/ recipient HLA-C matching or recipient HLA-C genotype. Serological-CM was a significant predictor for survival but not rejection episodes. The NCM-recipients enjoyed better survival compared to PCM (P=0.049). HLA-C/NCM co-analysis didn’t reveal an additive factor. Among HLA-Cw* alleles, recipients expressing HLA-Cw*06 experienced a significant increase in rejection episodes along the 3-months interval following transplantation (P=0.043). Furthermore, we reported significant protective effect for Cw*04 allele (P=0.008) with no effects of HLA-Cw* alleles on survival outcome. NK-cells from HLA-Cw*06 recipient showed increased count and activity as compared to HLA-Cw*04 recipients. They also showed increased in-vitro hepatocyte (Hep3B-cells) killing compared to other HLA-Cw* subtypes. HLA-C matching have no crucial effect on LTxoutcome, the serologic-CM predicts survival outcome but not rejection episodes. HLA-Cw*04 allele has a protective effect and HLA-Cw*06 allele has a risk effect for rejection episodes and NK are suggested to mediate this effect. This will help predict graft acceptance and planning effective immune-suppression.

Two Decades of Liver Transplantation in Israel M. Carmiel-Haggai The West Galilee Hospital and the Israeli National Transplantation Center

During 1991-2011 769 liver transplantation were performed and registered in the Israeli National Transplantation Center. The majority (82%) of liver transplantations were adult cadaveric donor. During the last 5 years the use of living donor liver transplantation had increase from 4% to 18.6% in adults. There was an increase of pediatric transplantation from 9%

(2% from living donors) to 16.5% while half were living donor. Simultaneous liver–kidney transplantations (SLK) accounts for 4-5% of all transplantations, regardless of the change in the allocation scheme to MELD score during 2005. The most common primary liver disease among liver transplant patient is HCV (34%) although the leading cause for liver transplantation during the last 5 years is hepatocellular carcinoma (31%). Average one year patient and graft survival accounts for 79% and 78.3% respectively. Five years patients survival during 1991-1999 was 63% and 72% during 2000-2010, with annual mortality rate of 2.4% beyond the first year after transplant. Urgent re-transplantation was done on 7% of cases. The use of old donors had increased in the last decade: during 1991-1999 donors older than 50 were used in only 36.6% of cases while in the last 10 years they account for 48%. In conclusion: During two decades of liver transplantation in Israel, facing a severe shortage of organs there is an increase usage of living donation for pediatric and adults. The use of living donor for urgent adult liver transplantation is common.

Hepatic 13 C-Methacetin Metabolism Correlates Well with the Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) in Patients with Cirrhosis Reuben A1,2, Guggenheim G3, Hershkowitz A3, Ben Oren I3, Ilan Y2 1Medical University of South Carolina, Charleston SC, USA; 2Liver Unit, Hadassah Medical Center, Ein Kerem, Jerusalem, Israel; 3Exalenz Bioscience Limited, Modi’in, Israel.

Background: In patients with cirrhosis, portal hypertension (PHTN) leads to life-threatening complications i.e. bleeding esophageal (EVs) and gastric varices, ascites, sepsis and renal failure. Blood tests and imaging may detect cirrhosis, but do not predict clinical outcomes. HVPG ≥ 10 mm Hg, (termed Clinically Significant Portal hypertension, CSPH), predicts many of the outcomes of cirrhosis and therapy of PHTN, but it is invasive and inconvenient for serial use. 13 C-Methacetin Breath Testing (MBT) assesses well the derangement of liver metabolism in cirrhosis, and therefore might correlate with the severity of PHTN. Aim: To compare results of MBT and HVPGs in patients with biopsy-proven cirrhosis. Methods: Results of MBT, HVPG, and clinical variables (demographics, causes and complications of cirrhosis, blood tests, and imaging) were recorded from 13 men and 8 women who underwent transjugular liver biopsy and hepatic venous pressure measurement. Correlation was sought between MBT results and HVPG. Results: Mean age was 58 years ± 9.3 SD; all 21 subjects were Caucasian and had cirrhosis. Mean BMI was 33 ± 6.4, and 33% were obese. Cirrhosis was caused by Nonalcoholic Steatohepatitis (7), Hepatitis C (6), Alcoholic Liver Disease (4), Primary Biliary Cirrhosis (2), Autoimmune Hepatitis (1) or was Cryptogenic (1).

‫תקצירי הכנס השנתי‬

HLA matching with liver transplantation outcome suggest NK role via HLA-Cw* alloantigens

‫ | חקר הכבד‬update‫הרפואה‬

2012 ‫מרץ‬

‫תקצירי הכנס השנתי‬

‫הרפואה‬update | ‫חקר הכבד‬

Of the 12 subjects with EVs (1 of whom had bled), 8 were treated with non-selective β-blockers; 7 subjects had ascites treated with diuretics,but only 1 had encephalopathy. Mean Child-TurcottePugh and MELD scores were 7± 2.2 and 10 ±6.6, respectively. MBT correlated well with HVPG (r=0.75, AUC = 0.8 for CSPH), irrespective of varices, ascites or β-blocker and/or diuretic use. Conclusions: MBT, which correlates well with HVPG in subjects with compensated or mildly decompensated cirrhosis and detects CSPH, may be a valuable noninvasive surrogate for assessment of PHTN and a useful aid in β-blocker doseregulation.

Sortilin, a new player in hepatic stellate cell activation and liver fibrosis Einav Hubel, Isabel Zvibel, Zamir Halpern, Rafael Bruck The Research Center for Digestive Tract and Liver Diseases, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel

Background/Aims: Hepatic stellate cells (HSCs) were identified as the major collagen-producing cells in the injured liver. Following liver injury of any etiology, HSCs become activated, transitioning from quiescent cells into proliferative, fibrogenic and contractile myofibroblasts. The neurotrophin receptor p75NTR was shown to be crucial for HSC activation and development of liver fibrosis. In the present study, we investigated whether its co-receptor sortilin is also necessary for HSC activation. Methods: A bile duct ligation (BDL) model was used to evaluate fibrosis in wild type (WT) and sortilin-/- mice. The severity of the fibrosis was assessed by Sirius Red staining. Fibrogenic activity and pro-inflammatory cytokine expression were evaluated by qRT-PCR and Western blots. Primary HSC from WT and sortilin-/- mice were isolated, cultured for 14 days and treated with NGF and proNGF in order to determine apoptosis, proliferation, fibrogenic and pro-inflammatory cytokine genes. Results: Sirius Red staining in the BDL model showed significantly decreased fibrosis in sortilin-/- mice. In accordance with the Sirius Red results, expression of α-smooth muscle actin, collagen I and TIMP-1 mRNA was significantly lower in sortilin-/- mice. Paradoxically, liver injury and inflammation, as determined by AST, ALT, TNFα and IL-6 mRNA, were higher in sortilin-/- mice. In vitro treatment revealed that proNGF induced SDF1, an activation marker, in HSC from WT, but not from sortilin -/- mice. Conclusions: Reduced fibrosis in sortilin -/- mice in a BDL model may be due either to reduced HSC activation or to increased HSC sensitivity to bile acid–induced apoptosis.

Background/Aims: Hepatic stellate cells (HSCs) were identified

as the major collagen-producing cells in the injured liver. Following liver injury of any etiology, HSCs become activated, transitioning from quiescent cells into proliferative, fibrogenic and contractile myofibroblasts. The neurotrophin receptor p75NTR was shown to be crucial for HSC activation and development of liver fibrosis. In the present study, we investigated whether its co-receptor sortilin is also necessary for HSC activation. Methods: A bile duct ligation (BDL) model was used to evaluate fibrosis in wild type (WT) and sortilin-/- mice. The severity of the fibrosis was assessed by Sirius Red staining. Fibrogenic activity and pro-inflammatory cytokine expression were evaluated by qRT-PCR and Western blots. Primary HSC from WT and sortilin-/- mice were isolated, cultured for 14 days and treated with NGF and proNGF in order to determine apoptosis, proliferation, fibrogenic and pro-inflammatory cytokine genes. Results: Sirius Red staining in the BDL model showed significantly decreased fibrosis in sortilin-/- mice. In accordance with the Sirius Red results, expression of α-smooth muscle actin, collagen I and TIMP-1 mRNA was significantly lower in sortilin-/- mice. Paradoxically, liver injury and inflammation, as determined by AST, ALT, TNFα and IL-6 mRNA, were higher in sortilin-/- mice. In vitro treatment revealed that proNGF induced SDF1, an activation marker, in HSC from WT, but not from sortilin -/- mice. Conclusions: Reduced fibrosis in sortilin -/- mice in a BDL model may be due either to reduced HSC activation or to increased HSC sensitivity to bile acid–induced apoptosis.

HBV induces its own coactivator PGC-1a via cellular oxidative stress Iddo Bar-Yishay, Maya Mouler Rechtman, Zamir Halpern and Amir Shlomai The Research Center for Digestive Tract and Liver Diseases, Tel-Aviv Sourasky Medical Center and the Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

Hepatitis B Virus (HBV) is a prevalent hepatic infection and is a major cause of hepatic cirrhosis and the development of hepatocellular carcinoma (HCC). HBV is coactivated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Coactivator 1a (PGC-1a), a central regulator of hepatic gluconeogenesis and energy homeostasis that is differentially expressed in response to metabolic cues. However, it is not clear whether and how the virus controls the expression of its own coactivator to enable its propagation. Here we show that PGC-1α is robustly induced in the presence of HBV. PGC-1α up-regulation is HBV dependant since Lamivudine treatment or alternatively HBV knockdown result in abrogation of PGC-1α induction. Mechanistically, HBV expression results in a significant increase in Cytochrome C Oxidase activity, a central enzyme in the oxidative phosphorylation chain (OXPHOS), resulting in increased production of Reactive Oxygen Species (ROS), which are known inducers of PGC-1α. Furthermore, treating HBV expressing cells with the antioxidant N-AcetylCysteine (NAC) results in abrogation of PGC-

2012 ‫מרץ‬

The Role of the Unfolded Protein Response in Hepatic Carcinogenesis Scaiewicz V1, Nahmias A1, Barda L1, Parchack E1, B. Tirosh2, O.Shibolet3 1Liver Unit, Division of Medicine, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 2Institute for Drug Research, School of Pharmacy, Faculty of Medicine, Jerusalem, Israel .3Liver Unit, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel-Aviv, Israel.

Background: The endoplasmic reticulum (ER) is responsible for protein folding and modification. ER stress occurs when the amount of protein entering into the ER exceeds its folding capacity, inducing a cyto-protective reaction collectively termed the unfolded protein response (UPR). Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer and the third most common cause of cancer-related deaths worldwide. ER stress has been suggested to play a potential role in hepatic pathology and chronic inflammation. However, its role in HCC has not been addressed. Aim: We hypothesized that ER Stress is activated during hepatic carcinogenesis, and may play an important role in cancer initiation and/or progression. Methods: We used quantitative PCR analysis and western blotting on total RNA and protein respectively, isolated from liver tumors and parenchyma of DEN, a chemically induced, HCC mouse model. Immunohistochemistry staining for UPR proteins was performed on human tumor tissue collected from the Hadassah-Hebrew University Medical Center tissue bank. The research was approved by the institutional review board. Results: we observed a 3-fold increase in the spliced form of XBP1 mRNA and a 6-fold increase of CHOP mRNA in tumors, when compared to un-involved parenchyma. Downstream UPR target genes including ERDJ4 and p58ipk showed only a mild elevation, which may suggest a partial or aborted activation of the UPR. Immunohistochemistry staining results showed that XBP1 and CHOP were localized to the nucleus of cancerous cells. Sections from human lung, colon and hepatocellular carcinomas were also analyzed by Immunohistochemistry staining. Results showed that in all analyzed samples, CHOP was located in the nucleus of tumor cells, indicating activation. However, despite the known pro-apoptotic role of CHOP, we found no activation of apoptosis as assessed by activated caspase-3 staining. ATF6 was also localized to the nucleus of cancerous cells, while no nuclear staining was observed in un-involved parenchyma. Conclusions: We found that UPR is partially activated in tumor tissue from chemically induced HCC mouse model and human carcinomas, but not in un-involved parenchyma. The physiologic role of this activation is currently unclear. Activation of UPR proteins in HCC may mark this pathway as a possible target for therapeutic intervention.

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD) INDEPENDENTLY PREDICTS TYPE-2 DIABETES AND PRE-DIABETES DURING A SEVEN-YEAR PROSPECTIVE FOLLOW-UP

‫תקצירי הכנס השנתי‬

1α induction. We conclude that HBV induces its own coactivator PGC-1α, thus creating a positive feedback loop, possibly mediated by cellular oxidative stress.

‫ | חקר הכבד‬update‫הרפואה‬

Shira Zelber-Sagi1,2, Roni Lotan*1,3, Oren Shibolet1,3, Muriel Webb1, Assaf Buch1,3, Zamir Halpern1,3, Erwin Santo1,3, Ran Oren1,3 1Dept. Gastroenterology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel-Aviv, Israel 2School of Public Health, Haifa University, Haifa, Israel 3The Sackler Faculty of Medicine Tel-Aviv University, Israel *Equal contribution to the first author

Background and Aims: NAFLD is suspected to confer an increased risk for type-2 diabetes (DM), but only few prospective studies have been performed. The aim was to evaluate the independent role of NAFLD in predicting the development of pre-DM. Methods: a prospective cohort of a sub-sample of the Israeli National Health Survey evaluated at baseline and after 7-years by identical protocols. Metabolic parameters and ultrasonographic evidence of NAFLD were evaluated in 213 subjects, with no known liver disease or history of alcohol abuse. Exclusion criteria were DM or pre-DM at the baseline survey. The definition of preDM was: fasting glucose >100 mg/dl and/or A1C >5.7. Steatosis was quantified by ultrasound with the hepatorenal ultrasound index (HRI), representing the ratio between the mean brightness level of the liver and the right kidney. Results: The study included 141 volunteers (mean age 48.8±9.7, 50.4% male, 24.8% baseline NAFLD). Subjects with incident preDM had higher baseline prevalence rates of NAFLD as compared to controls (33.8% vs. 14.1%, P=0.007) and higher levels of baseline HRI (1.3±0.4 vs. 1.1±0.3, P=0.001). Baseline NAFLD (OR=3.6, 1.39.6 95%CI) or HRI (OR=4.7, 1.3-17.5 95%CI) were independent predictors for incident pre-DM in a multivariate logistic regression analysis adjusting for age, gender, BMI, abdominal obesity and a family history of type-2 DM. Furthermore, adjustment for physical activity, dietary intake of fat, carbohydrates, different types of fat and fiber did not weaken the association. Conclusion: NAFLD patients should be classified as a population at risk and closely monitored for the development of DM.

Chronic HBV Infection In Israel Eli Zuckerman, Hedy S. Rennert, Shalev Zuckerman, Gad Rennert Liver Unit and Department of Community Medicine and Epidemiology Carmel Medical Center and CHS National Cancer Center, Haifa, Israel

Epidemiological data of hepatitis B virus infection (HBV) in Israel is limited as large population-based studies have not performed so far. The aim of this study was to collect epidemiological, comorbidities and natural history data of HBV infection in the largest population-based study ever performed in Israel. Methods: Data were obtained from the computerized records and database of Clalit Health Services (CHS) (established in the year 2000). The database contains information regarding

‫תקצירי הכנס השנתי‬

‫הרפואה‬update | ‫חקר הכבד‬

demographic parameters, laboratory tests and pharmacy records, hospitalization and primary care physician records and deathrelated data. Results: Through 1.2002-10.2010, 870,124- out of 3,970,563 (21.9%) CHS ensured individuals were tested for HBV. 15,258 individuals (1.75%) were identified as positive for HBsAg (0.38% of CHS ensured individuals). HBV infection was more common in males (60% vs. 40%), in the Arab population (2.76% vs. 1.49 in non- Arabs) whereas the most prevalent age groups were 40-59 year-old. The prevalence of positive HBsAg among young individuals (age< 18) was 1.76% but only 5.2% were tested, while among adults > 20% were tested for HBsAg. We were able to map areas with high prevalence of HBV infection (≥5%), among these were many rural Arabic villages. The prevalence of HBsAgpositivity was different according to the country of origin: higher (3->5%) among subjects born in North Africa and in the republics of Central ( former USSR) and among refugees from Africa whereas among Israel-born individuals it was 1.3%. Of 282,596 individuals who were tested for HBcAb, 16.1% were positive for HBcAb-only. Data regarding HBsAb status, co-morbidities and natural history are still being analyzed Conclusions: This is the first and the largest epidemiological study on HBV infection ever performed in Israel. Data regarding epidemiology, co-morbidities, treatment and natural history are provided and may help identifying high-risk populations .

Hepatitis B surface antibody disappearance in pediatric liver transplanted patients Yael Mozer-Glassberg1, Raanan Shamir1,2, Eitan Mor2,3, Ran Steinberg2,4, Ari Silbermintz1, Rachel Bergerin1, Rivka Shapiro1,2 1Institute of Gastroenterology, Nutrition and Liver Diseases, Schneider Children's Medical Center of Israel, Petach Tikva, 2Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv-University, Tel Aviv, 3Department of Transplantation, Rabin Medical Center, Petah-Tikva,4Organ Transplant Unit, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petach Tikva, Israel.

Background: Hepatitis B virus (HBV) is one of the most common etiologies for liver disease worlwide. Chronic HBV frequently progress to cirrhosis and liver failure with or without hepatocellular carcinoma. Universal vaccination against hepatitis B was implemented in Israel in 1992, with vaccination compliance of 95% of the population. Prior works showed that up to 10 % of vaccine recipients fail to respond with adequate anti-hepatitis B surface antibodies (anti-HBs) levels after a primary series of vaccinations. In addition, anti-HBs levels are expected to decline with time. This has important implications for populations under immunosuppressive treatment. AIMS: To determine HBV immunity in pediatric liver transplant patients and to observe HBsAb status under immunosuppressive therapy. Methods: A retrospective electronic chart review of pediatric liver transplanted patients, who were followed up at the liver-intestinal

2012 ‫מרץ‬

transplantation unit at the Institute of Gastroenterology, Nutrition and Liver Diseases, Schneider Children's Medical Center of Israel (SCMCI) between 01/1995-12/2011. Charts were reviewed for HBV serology and immunization status. Immunization for HBV (HBsAb positivity) was defined by HBsAb titer > 10mIU/ml. Results: Overall, we retrieved 100 liver transplanted pediatric patients’ records. Prior to Transplantation data regarding HBV immunity was available for 41 patients (41%), all of them were negative for HBsAg or HBcAb. Out of these, only 28 patients (68.3%) were HBsAb positive. During follow up, eleven patients (39.3%) lost their protective antibodies. Median time for antibodies disappearance was 51 months (range: 15-114months). Only 8/28patients (28.5%) kept their immunity during the follow up period. Conclusions: Our data suggest that loss of HBV immunity during follow up of pediatric liver transplantation patients is common. Whether this loss of response differs from the general population needs to be determined. Regardless of the cause, major attempt should be made to asses HBV immunity status prior to transplantation and during follow up

The effect of Parathyroid hormone related peptide (PTHrP) on liver fibrosis Shirley Abramovitch, Efrat Sharvit, Amir Ben Tov, Yosef Weisman, Shimon Reif Pediatric gastroenterology, Tel-Aviv Sourasky Medical Center

Background: Parathyroid hormone related peptide (PTHrP), is widely expressed in normal and malignant tissue. It may act as paracrine or autocrine factor. PTHrP shares the same N-terminal end as parathyroid hormone and therefore it can bind to the same receptor, the Type I PTH receptor (PTHR1). PTHrP was found to be involved in pro-inflammation process, cytokines release, induced expression and activation of fibrotic mediators and increase expression of fibrotic markers in lung and renal tissues. Yet, little is known about the effect of PTHrP on liver fibrosis. Aims: To examine whether PTHrP and its receptor are expressed in Hepatic stellate cells (HSCs), to investigate their effects on HSCs proliferation and to assess the effect of PTHrP on fibrotic markers. Methods: The experiments were performed on primary HSCs isolated from rat’s livers. The presence of PTHrP and PTH receptor were examined by real-time PCR. The effect of PTHrP on HSCs proliferation was measured using BrdU kit and fibrotic markers were assessed by real-time PCR. Results: PTHrP and its receptor were found to be expressed on activated primary HSCs. HSCs treated with PDGF and TGF-β1 up-regulated PTHrP mRNA expression by ~6 folds, and TGF-β1 also up-regulated PTH-1 receptor mRNA expression by ~3.5 folds. PTHrP had no effect on HSCs proliferation, but it increased collagen Iα1 mRNA expression in a dose dependent manner.

2012 ‫מרץ‬

MICROCAPSULES MADE OF BIOSYNTHETIC HYDROGEL SCAFFOLDS FOR INTRAVASCULAR LIVER TISSUE REGENERATION THERAPY O. Nayshool3, J. Carmel1, T. Saadi1, A. Arish2, Z. Bramnik2, I. Mironi-Harpaz4, D. Seliktar4, Y. Baruch1,3 1Liver Unit, 2Department of Surgery B, Rambam - Health Care Campus, 3Bruce Rappaport Faculty of Medicine, 4Department of Biomedical Engineering, Technoin- Israel Institute of Technogolgy, Haifa, Israel.

Introduction: The liver is the natural microenvironment for hepatocytes transplantation but unfortunately engraftment efficiency is low. We have developed hydrogel scaffolds that can be used for intra-hepatic or intravascular injection. They are made of fibrinogen crosslinked with polyethylene glycol (PEG-Fib) - diacrylates side chains, that form a hydrogel when mixed with cells and exposed to UV light. The hydrogel scaffolds may reduce shear stress and immediate immunological pressure after intravascular injection and thus may improve engraftment. Aims: Assessment of intraportal transplantation of PEG-Fib microcapsules with HuH7 cells and adult hepatocytes. Methods: Development of the model of intravascular transplantation of encapsulated cells. Assessment of encapsulated cell viability (PI/FDA). Comparing engraftment efficiency of encapsulated and non-encapsulated cells in rat model in-vivo using semiquantitative PCR (human 16q23.1) or real time qPCR (rat SRY-gene) and histology. Results: HuH-7 cell-polymer constructs were transplanted to the liver, spleen and sub cutis allowing cells to proliferate for two weeks. The viability of cells immediately after preparation of microcapsules was 70%. Microcapsules cell constructs at a size of 200-700 mm comprising HuH-7 or adult hepatocytes have been successfully injected into portal vein and transplanted cells were shown at 24h, 72h and 168h after procedure by histology and PCR. When adult hepatocytes viability was compared with and without the polymer we found early loss of cells but very good long term survival. Conclusions: The cells within the constructs after intraportal transplantation were viable for a week. This is an important method for the development of intravascular liver tissue engineering.

The pro-fibrotic effects of pregnancy in a hepatic fibrosis mice model Johnny Amer, Rami Grifat, Lina Abu-Tair, Sarit Doron, Rufayda Mruwat, Carmel Kasher, Areej El-Khatib, Rifaat Safadi Liver Unit, Gastroenterology Institute, Hadassah Medical Center, Jerusalem

Background: Immune-cells interact with hepatic-stellate-cells (HSCs) in the development of liver fibrosis. Little is known about

the influence of pregnancy on development of hepatic-fibrosis. Aim: To explore the influence of pregnancy on progression of hepatic fibrosis. Methods: Four-groups of female-mice (C57Blc) were used (N=46). Pregnant were compared to non-pregnant groups in naive vs. fibrotic states. Hepatic-fibrosis was induced by 4-injections of peritoneal carbon-tetrachloride-(CCl4) within 10 days, starting at day 10 of documented-pregnancy. At end of experiment, serum samples were obtained for ALT determination. Harvested livers were evaluated for liver injury through histology, tissue protein and mRNA extracts (for western blot and RT-PCR analysis of aSMA expressions). Isolated intra-hepatic lymphocytes were assessed by flow-cytometry. Isolated lymphocytes and serum samples; collected form all groups; were in vitro co-cultured for 48 hours with primary isolated naïve HSCs. Washed cells were trypsinized, harvested, stained and analyzed by flow cytometry for phagocytosis (anti-αSMA+/anti-CD45+) and proliferations (CSFE). Results: CCl4-model for liver injury was well tolerated when induced in pregnancy similar to non-pregnant state. Hepaticfibrosis (Masson-Trichrom-stain & αSMA- expressions) and necro-inflammation (H&E stain & serum-ALT levels) significantly increased in pregnancy. Increased liver-injury was accompanied with pro-fibrotic lymphocyte profile; CD8-subsets increased and NK-cells decreased. HSCs activation significantly increased when in-vitro cultured with lymphocytes from pregnant as compared to non-pregnant fibrotic donors. Pro-fibrotic profile was also explained by decreased NK-activity (CD107a marker) and of their phagocytosis. Moreover, serum samples from fibrotic-pregnant mice induced higher HSCs proliferations. Conclusions: Liver-fibrosis was severe in pregnant-model; via pro-fibrotic lymphocyte and serum alterations.

REMOVAL OF HEPATITIS C VIRUS-INFECTED CELLS BY A ZYMOGENIZED BACTERIAL TOXIN Assaf Shapira1,2, Shiran Shapira3,4, Meital Gal-Tanamy2, Romy Zemel2, Itai Benhar1, Ran Tur-Kaspa2,5 1Department of Molecular Microbiology and Biotechnology, The George S. Wise Faculty of Life Sciences, Tel-Aviv University, Ramat Aviv, Israel 2Molecular Hepatology Research Laboratory, Felsenstein Medical Research Center, Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Petah Tikva, Israel 3The Integrated Cancer Prevention Center, Tel Aviv Medical Center, Tel-Aviv, Israel 4Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Ramat Aviv, Israel 5Department of Medicine D and Liver Institute, Rabin Medical Center, Beilinson Campus, Petah Tikva, Israel.

Hepatitis C virus (HCV) treatment is associated with adverse side effects. Moreover, there is no preventive therapy for recurrent HCV post liver transplantation. Here, we present a proof of concept for potential new anti-viral agents that will specifically eradicate virally infected cells, thus limiting virus production and spread. Our system is based on the E. coli chromosomal MazEF toxin-antitoxin system, which is composed of two active protein components: the long lived MazF toxin (ribonuclease) and the labile MazE antitoxin. We designed

‫תקצירי הכנס השנתי‬

Conclusions: PTHrP showed profibrotic effect, therefore inhibition of PTHrP maybe a potential target for amelioration of liver fibrosis.

‫ | חקר הכבד‬update‫הרפואה‬

2012 ‫מרץ‬

‫תקצירי הכנס השנתי‬

‫הרפואה‬update | ‫חקר הכבד‬

an HCV NS3 protease-activatable recombinant toxin which we named “zymoxins” by constructing an expression cassette that encodes for a single polypeptide that incorporates both the toxin (MazF ribonuclease) and a fragment of its potent natural antidote, MazE, linked via an NS3-cleavable linker. The MazFbased zymoxin, that is introduced to target cells by means of adenovirus mediated gene delivery, shows almost no toxicity to naive cells and high responsiveness to even low HCV protease level. It eradicates NS3-protease expressing cells and HCV (full virus) infected cells with remarkable efficiency and specificity. Moreover, treatment with MazF-based zymoxin showed a “curing effect” upon partially infected culture, considerably eradicating the HCV infected cells while preserving the general population of cells, suggesting it as a potential new means of fighting HCV infection. Moreover, Zymoxins seem to be especially favorable for prevention and treatment of recurrent HCV post liver transplantation. Zymoxins represent a potential new means of fighting viral diseases and a valuable tool for eradication of cells infected by intracellular pathogens expressing intracellular proteases.

HCV treatment results in liver transplant recipients, single center experience Liat Mlynarsky1, Adam Phillips A1, Paulina Katz2, Menahem Ben-Chaim2, Michal Carmiel-Haggai3, Oren Shibolet1, Helena Katchman1 1Liver Unit, Department of Gastroenterology. 2Organ Transplantation Unit, Department of Surgery; Tel Aviv Sourasky Medical Center and The Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel-Aviv. 3The Western Galilee Hospital, Naharia

Background: Hepatitis C (HCV) is the most common indication for liver transplantation (OLT) in the western world and recurrence of HCV after transplantation is almost universal. Treatment of HCV following transplantation represents a special challenge. Methods: We conducted a retrospective case-control study of HCV transplanted patients in our center from1992-2010. Data included: HCV treatment before and after transplantation, complications and deaths. Results: Eighty-two HCV patients underwent transplantation. Twenty-two were excluded: second transplantation (2), liverkidney transplantation (3), HIV co-infection (2), early posttransplantation death (within 3 months) (6). Nine patients were lost for follow up and were also excluded. 50/60 of the remaining patients had documented HCV recurrence. Anti-viral treatment was started in 35 patients. Five patients are still being treated or SVR results are still pending. Treatment was prematurely stopped in 10 patients (lack of response (2), adverse events (8). SVR was achieved in 33% (10/30 patients), while in patients that received a full course of treatment SVR rates reached 45% (9/20 patients). SVR markedly improved post-OLT survival (100% vs. 81% 5-years survival in patients with/without SVR respectively). Patients that failed therapy had short-term survival similar to untreated patients (81% vs. 80% 5-years survival respectively),

but some long-term survival benefit was observed (74% vs. 59% 10-years respectively). We observed higher SVR rates in naïve vs. treatment-experienced patients. Conclusion: SVR rates in HCV transplanted patients were 33%, comparable with world experience. SVR conferred a marked survival benefit. Predictors of SVR in transplanted patients should be further evaluated.

Combination of Vitamin D with Sitaglibtin/Metformin improve liver fat and Triglyceride content in mice with Fatty Liver Disease Vintfield Y, Krichevsky L, Svzalb S, Grosovski M,Bar Guy N and Assy N Liver Unit, Pathology department. Ziv Medical Center. Biotechnology, Ort Braude College. Faculty of Medicine, Bar-ilan university, Safed, Galilee, Israel

Background: Currently there is no established treatment for fatty liver disease. Vitamin D and Sitaglibtin/Metformin have shown anti inflammatory and anti oxidative effects. Aim: Evaluate the effects of Vitamin D with Sitaglibtin/Metformin on the hepatic fat, lipogenesis, inflammation, oxidation parameters in mice with NAFLD. Methods: A total of 33 mice were randomly divided into five groups. The mice in the control group were on chow diet (n = 10, gr 1), mice with NAFLD (n = 7, gr 2), mice with vitamin D (4000IU/ kg, n=6, gr 3), mice with (Sitaglibtin/Metformin, 200 mg/Kg, n=5, gr 4), and mice with combination of vitamin D and Sitaglibtin/ Metformin ((n = 5, gr 5).Liver sections were examined for fat content, lipogenesis, inflammation, and oxidation. Results: Liver fat decreased to 50% with Vitamin D, 18% with Sitaglibtin/Metformin, and to (9%) with combination group, as compared to controls (70%, P<0.001). The increase in hepatic TG levels (mg/gr liver) was blunted by 60% with vitamin D (2.5 ± 1.7), 54% with Sitaglibtin/Metformin (2.04± 0.4, P < 0.001), and -2.5% with combination group (4.47± 1.4) as compared with the controls (4.36± 4.0, P < 0.001). Hepatic MDA (mmole/L) decreased by 17% with vitamin D (42.2 ± 25), 33% with Sitaglibtin/ Metformin (34.2± 8.8) and 41% with combination group (29.7± 4.3) as compared to controls (50.5 ± 50.0, P<0.001). Hepatic MTP, and PPAR-a proteins were unregulated while paraoxonase and TNF-a decreased significantly in all treatment groups, mostly with combination group (P<0.001). Hepatic cholesterol remained unchanged. Conclusion: Combination of vitamin D and Sitaglibtin/Metformin improved hepatic steatosis

The effects of hepatic iron overload or deficiency in thioacetamide induced acute liver injury Zvi Ackerman1, Orit Pappo2, Gabriela Link 3, Kravitz Maya1 and Maria Grozovski4

2012 ‫מרץ‬

Metabolism, Hebrew University - Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel and 4Biotechnology Department, Ort Braude College of Engineering, Karmiel, Israel

Background/Aim: Increase in hepatic iron concentration (HIC) may augment the severity and progression while reduction of HIC may attenuate a variety of chronic, non-hemochromatotic liver disorders. It is not known whether manipulations in the HIC may exacerbate or attenuate acute liver injury (ALI) from various toxins, like thioacetamide (TAA). Methods: Rats were randomly divided into 6 subgroups: 2 control with "normal" hepatic iron concentration (HIC), 2 that were subjected to parenterally iron overload (PIIO), 1 that was subjected to orally induced iron overload (OIIO), 1 that received repeated phlebotomies. Four groups (one group from each category) were also subjected to TAA toxicity. Results: TAA administration to control rats induced severe hepatic cell necrosis and apoptosis associated with a tremendous increase in serum aminotransaminases and depletion of hepatic glutathione and anti-oxidative parameters. OIIO and PIIO increased HIC by 370% and 2041% respectively. OIIO and PIIO induced hepatocellular (parenchymal) and reticuloendothelial iron overload respectively. Compared to the control group with "normal" HIC, TAA administration induced an exacerbated ALI in the OIIO rats but an ALI of a similar magnitude, in the PIIO rats. TAA administration to the phlebotomized rats caused an elevation in serum aminotransaminases that was of similar magnitude to the control group, but with less hepatic inflammatory infiltrate, higher hepatic glutathione content and a better hepatic antioxidative enzyme profile. Conclusions: Hepatocellular iron overload, but not reticuloendothelial iron overload exacerbates TAA induced ALI. Phlebotomy may improve the hepatic anti-oxidative milieu and thus may mildly attenuate TAA induced ALI.

Laparoscopic Hepatectomy - Pushing the Boundaries of Laparoscopic Surgery Ido Nachmany, Yaakov Goichman, Joseph M Klausner, Menahem Ben-Haim Affiliation - Department of Surgery; Tel Aviv Sourasky Medical Center and The Sackler School of Medicine, Tel Aviv University.

Background: laparoscopic surgery has rapidly become the preferable mode of operation for many common pathologies. However, hepatectomy is still rarely performed by this method because of its complexity, lack of surgeon training in both liver and minimally invasive surgery and concern of major bleeding. In recent years instrumental advances and improved surgical techniques have made laparoscopic hepatectomy possible in selected patients. Aim: to report our early experience with laparoscopic hepatectomy in a single tertiary transplant/HPB center. Methods: we retrospectively analyzed data on all patients that underwent laparoscopic hepatectomy in 2011. Data included

demographics, indications for surgery, surgical details and postop follow-up. Results: Sixteen patients underwent laparoscopic liver resection. There were 12 female (75%) and 4 male (25%). Mean age was 49.3 (range 22-74). Indications were colorectal metastases in 6 patients, giant hemangioma in 4, HCC in 2, adenoma in one, giant cyst in 2 and FNH in one. Two patients had underlying cirrhosis. Mean length of surgery was 202 minutes (range 58-316), and the mean blood loss was 271 ml. In 1 case we converted to open resection, due to poor progress. One patient required blood transfusion during surgery (1 unit). Mean postop length of hospital stay was 4.6 days (range 1-9). Two patients experienced post-op bleeding, and one required per-cutaneous drainage. There were no liver-related or systemic complications. All patients achieved R0 resection. Patients were followed for 6.8 months (range 1-11). We did not observe delayed complications in any of them. Conclusions: We report our first 15 laparoscopic hepatectomies for malignant and non-malignant indications. Outcome was excellent and we did not observe any long term complications. The data suggest that laparoscopic hepatectomy is safe and effective in selected patients.

The role of Essential Fatty Acids (EFA) and r6 Desaturase and SCD-1 in intrauterine and early developmental programming of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in adult rodents Kenneth Hollander1, Catherine Tempel-Brami3, Alicia Leikin Frenkel1, Menahem Feinaru1, Fred M Konikoff1,2 1Research Laboratory for Gallstones and Liver Lipid Metabolism, Tel Aviv University, 2Institute of Gastroenterology and Hepatology, Meir Medical center, Kfar saba, Israel, and 3MRI unit, Tel Aviv University, Israel.

Background: Fetal nutrient supply, including fatty acids, can induce lasting consequences that may influence susceptibility to adult NAFLD. Objective: To evaluate dietary fatty acids quality in pregnancy and lactation on developmental origins of NAFLD in adult offspring. Procedure: During pregnancy and lactation, C57Bl6/J mice were fed isocaloric diets containing 6% fat: control (C, soybean), saturated (SFA, coconut), n-3 (flaxseed) or n-6 (safflower). Adult offspring were challenged with a high fat diet (HFD, 60% lard) to induce NAFLD. Results: All comparisons are vs C: HOMA index was 10% higher in SFA; n-3 and n-6 were 65% and 35% lower. Body fat in n-3 was 50% lower. Liver lipids in n-3 and n-6 were 20 % and 40% lower whereas SFA was 36% higher. In combined genders liver/body weight ratio was lower for n-3 in C diets but paradoxically lower for SFA in separate and combined genders following HFD. Δ6 and Δ9 desaturase activities in liver and epididymal fat increased for n-3 and decreased for SFA. Liver Δ6 desaturase mRNA

‫תקצירי הכנס השנתי‬

1Departments of Medicine, Mount Scopus Campus and 2Pathology, Hadassah - Hebrew University Medical Center, 3Department of Human Nutrition and

‫ | חקר הכבד‬update‫הרפואה‬

2012 ‫מרץ‬

‫תקצירי הכנס השנתי‬

‫הרפואה‬update | ‫חקר הכבד‬

expression for EFA decreased while SFA was increased 1.6-fold in C diet. Liver Δ9 desaturase mRNA expression was decreased in C for SFA but significantly elevated in HFD. In hepatocytes, 64% of phosphatidylcholine species were altered between C and HFD; mainly due to SFA. Conclusion: Maternal saturated fatty acids favor, whereas unsaturated prevent NAFLD in adult offspring. Silencing of Δ6 and Δ9 desaturase gene expression in C diets may suggest a role of epigenetic DNA methylation.

Low Vitamin D levels in Nonalcoholic Fatty Liver Disease associate with Insulin resistance and Liver Injury progression via immune NK mechanism Mahamid Mahmud1,2, Ibrahim Abdullah1, Rami Ghantous1 , Johnny Amer3, Sarit Doron3 and Rifaat Safadi1,3 1The Liver Unit, Holy Family Hospital, Nazareth. 2Digestive Diseases Institute, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem. 3Liver Unit, Gastroenterology Institute, Hadassah Medical Center, Jerusalem

We identified predictive factors for Nonalcoholic-Fatty-LiverDisease (NAFLD) outcome from liver biopsy reports 2000-2011 in Holy-Family-Hospital-Nazareth. We included histological NAFLD>18-years, without metabolic-syndrome or other liver etiologies. Age, gender, BMI, histology (%steatosis, necroinflammatory activity, fibrosis-scoring), serum vitamin-D levels, ALT, AST, serum-fasting-insulin levels, HbA1c, HOMAIR score, TG, HDL, LDL and CRP were evaluated. In-vitro, lymphocytes obtained from low/normal vitamin-D donors were analyzed for NK-activity (CD107a)/ phagocytosis with humanhepatic-stellate-cell-line (HSCs-LX2). Our results showed 72-cases fulfill inclusion/exclusion criteria, 44-males, mean age at biopsy 39.4±10.6y, BMI 29±2.8. None had cirrhosis as scores were ≤F3 and ≤A3. Normal serum-vitamin-D found in 15 (21%, 9 men), insufficient in 21 (29.1%, 14) and deficient levels in 36-cases (49.9%, 21). Lower serum-vitamin-D significantly correlated with decreased hepatic-fat-content but increased liver-injury (CRP, fibrosis-scoring & necro-inflammatoryactivity), insulin-resistance (serum insulin levels, HbA1c & HOMA-IR score) and CRP. CRP-levels had a significant positive correlation with LDL, CRP, HBA1C, insulin and HOMA-score. BMI had a significant positive correlation with AST, insulin and steatosis. Compared to normal vitamin-D levels with mild liver injury (A1/F1), lymphocytes from low vitamin-D donors increased the in-vitro activation of HSCs. In additions, NK-cells from low vitamin-D donors showed low count while increased activity accompanied with decreased phagocytosis suggesting impairment in their killing effects. Low vitamin-D serum levels predict severe insulin-resistant and liver-injury but decreased hepatic-content. Immunological explanations are suggested as a mechanism via immune-mechanism of NK-impairment.

Oral administration of DT56a exerts a hepatoprotective effect and alleviates insulin resistance and fatty liver disease Yehudit Shabat, Yoav Lichtenstein, Lydia Zolotarov, Ami Ben Ya'acov, Yaron Ilan

Background: Imbalance of the immune system which leads to chronic inflammation is associated with insulin resistance and development of fatty liver disease. DT56a is an enzymatic isolate of soybeans that is used for the treatment of menopausal symptoms and osteoporosis and was suggested to exert an immune modulatory effect Aim: To determine the immune-modulatory and the hepatoprotective effects of oral administration of DT56a in animal models of immune mediated liver injury. Methods: DT56a was orally administered to mice with immunemediated (ConcavalinA) hepatitis, leptin deficiency or high-fat diet models of NASH. The effects of DT56a on liver damage, insulin resistance and the distribution of regulatory T cells were assessed. Results: Oral administration of DT56a suppressed the immunemediated liver damage induced by Concanavalin A, as indicated by decreased serum ALT, AST, IFNγ and TNFa levels (p<0.03). To determine the potential role of DT56a in NASH we have studied its effect in two models. In ob/ob mice, treatment with DT56a led to a significant reduction in liver enzymes, serum cholesterol and triglycerides levels (p<0.05) and to improvement in glucose tolerance test (p<0.005). These effects were accompanied by a significant increase in regulatory T cells. HFD mice treated with DT56a displayed improved insulin resistance and glucose tolerance test. These effects were associated with a significant decrease in several subsets of T regulatory cells (p<0.007) and an increase of NKT cells (p<0.03). Conclusions: Oral administration of DT56a exerts a hepatoprotective effect and alleviation of insulin resistance and NASH via the alteration of the distribution of regulatory T cells.

Effects of Aramchol on liver fat content and metabolic parameters in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): Results of a Phase-II randomized clinical trial R. Safadi, FM. Konikoff, T. Gilat and the Aramchol's Israeli Research Group*

Background and aims: Aramchol is a novel compound designed to reduce liver fat by inhibiting Stearoyl-CoA desaturase1 (SCD1). Our aim was to evaluate the safety, pharmacokinetics and effects of two doses of Aramchol (300 and 100 mg) versus placebo in patients with NAFLD. Methods: This double blind, randomized, placebo controlled, phase-II trial included patients with histologically proven NAFLD

2012 ‫מרץ‬

*Aramchol's Israeli Research Group: Dr. Rifaat Safadi, Hadassah University Hospital Ein Kerem and Holy Family Hospital, Nazareth; Prof Fred M Konikoff, Meir MC.; Prof. Tuvia Gilat, GalMed Medical Research; Dr. Itzchak Angel, GalMed Medical Research; Dr. Ziva Rosenthal-Galili, GalMed Medical Research; Prof. Eli Zuckerman, The Lady Davis Carmel MC; Dr. Sif Abo Mouch, Hillel Yafe MC; Prof. Alexander Fich, Soroka University MC; Dr. Assaf Issachar, Belinson Rabin MC; Prof. Emanuel Sikuler, Soroka University MC; Dr. Nimr Assy, Ziv MC; Prof. Yakov Baruch, Rambam MC; Dr. Alice Hershkovitz, Meir MC; Dr. Yoav Lurie, The Tel Aviv Sourasky MC; Dr. Mahmud Mahamid, Holy Family Hospital, Nazareth, Prof. Moshe Graif, Tel Aviv Sourasky MC; Prof. Naftali Stern, Tel Aviv Sourasky MC; Dr. Annat Blank, The Tel Aviv Sourasky MC ; Dr. Dafna Ben Ba'ashat, Tel Aviv Sourasky MC; Dr. Shira Zelber-Sagi, Tel Aviv Sourasky MC; Prof. Ran Oren, Hadassah University Hospital Ein Kerem

Reduced Hepatic Injury in Toll-Like Receptor 4–Deficient Mice Following D-galactosamine/lipopolysaccharideInduced Fulminant Hepatic Failure Ziv Ben Ari1,4, Orna Avlas4,5, Orit Pappo2, Veacheslav Zilbermints3, Yelena Cheporko4, Asher Shainberg5, Eran Sharon3, Franklin Grief3, Edith Hochhauser4 1Liver Institute, 2Department of Histopathology, 3Department of Surgery A, Beilinson Hospital-Rabin Medical Center, Petah Tiqwa, 4Liver and Cardiac Research Laboratory, Felsenstein Medical Research Center, Petah Tiqwa, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv5Gonda (Goldschmied) Medical Diagnostic Research Center, The Mina & Everard Goodman Faculty of Life Sciences Bar-Ilan University, Ramat Gan, Israel.

Liver transplantation is the only therapy of proven benefit in fulminant hepatic failure (FHF). Lipopolysaccharide (LPS), D-galactosamine (GalN)-induced FHF is a well established model of liver injury in mice. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) has been identified as a receptor for LPS. The aim of this study was to investigate the role of TLR4 in FHF induced by D-GalN/ LPS administration in mice. Wild type (WT) and TLR4

deficient (TLR4ko) mice were studied in vivo in a fulminant model induced by GalN/LPS. Hepatic TLR4 expression, serum liver enzymes, hepatic and serum TNF-α and interleukin1b levels were determined. Apoptotic cells were identified by immunohistochemistry for caspase-3. Nuclear factor-kappaβ (NF-κβ and phosphorylated c-Jun hepatic expression were studied using Western blot analysis. All WT mice died within 24 hours after administration of GalN/LPS while all TLR4ko mice survived. Serum liver enzymes, interleukin-1b, TNF-α level, TLR4 mRNA expression, hepatic injury and hepatocyte apoptosis all significantly decreased in TLR4ko mice compared with WT mice. A significant decrease in hepatic c-Jun and IkB signaling pathway was noted in TLR4ko mice compared with WT mice. In conclusion, following induction of FHF, the inflammatory response and the liver injury in TLR4ko mice was significantly attenuated through decreased hepatic c-Jun and NFκB expression and thus decreased TNF-α level. Down-regulation of TLR4 expression plays a pivotal role in GalN/ LPS induced FHF. These findings might have important implications for the use of the anti TLR4 protein signaling as a potential target for therapeutic intervention in FHF.

The effect of resistance training on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL Assaf Buch†1,2, Muriel Webb1, Hanny Yeshua1,4, Ofer kiss1, Nahum Vaisman1,2, Naomi Fliss1,2, Zamir Halpern1,2, Erwin Santo1,2, Ran Oren1,2, Oren Shibolet1,2, Shira Zelber-Sagi1,3 1Dept. Gastroenterology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel-Aviv, Israel; 2The Sackler Faculty of Medicine Tel-Aviv University, Israel; 3School of Public Health, Haifa University, Haifa, Israel; 4Clalit Health Services

Background and aims: The recommended treatment of NAFLD includes weight reduction and physical activity (PA), but data on the effect of resistance training (RT) PA in NAFLD is scant. Aim: to evaluate the effect of 3 months supervised RT on clinical and metabolic parameters in patients with NAFLD. Methods: A randomized clinical trial. Inclusion criteria were ultrasonographic finding of fatty liver and exclusion of secondary liver disease. Patients were randomly allocated to either supervised RT, three times weekly, for 3 months, or a control arm consisting of home stretching. Hepatic ultrasound, biochemical blood tests, anthropometric measurements and body composition by DEXA were assessed. Steatosis was quantified by ultrasound utilizing the hepatorenal-ultrasound index (HRI). Results: Thirty six patients completed the study (age 25-62, mean BMI 31.3±4.4). The two arms did not differ in age, gender and baseline BMI (P≥0.20 for all). Within the RT group we observed significant reductions in HRI score, serum ALT and ferritin levels. AST levels decreased significantly in both arms but two fold more in the RT arm. Total fat tissue and trunk fat tended to decrease, while lean body mass increased in the RT arm. Opposite trends were observed in the stretching arm (Table).

‫תקצירי הכנס השנתי‬

without cirrhosis based on a biopsy performed during the preceding 18 months. Changes in liver triglyceride concentration in patients treated with Aramchol or placebo for 3-months were assessed by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMRS). Secondarily, changes in metabolic and lipid parameters were evaluated Patients were followed for 120 days. Results: 58 patients (52 steatosis, 6 steatohepatitis) completed the study. A reduction of 12.6% in liver fat content was observed in the 300 mg Aramchol treated group (p=0.01, t-test), while a change of -3.0% and +3.5% was observed in the 100 mg and placebo groups, respectively (n.s). In the 300 mg Aramchol treated group, ALT, HOMA, insulin levels and body weight were reduced while serum adiponectin levels and endothelial function increased, No changes were observed in the 100 mg or placebo groups. No changes were observed in plasma cholesterol, triglyceride or HbA1c levels between the groups. Conclusions: Aramchol is safe and well tolerated and exhibits plasma pharmacokinetics that supports once daily dosing. The reduction of liver fat content obtained in the 300 mg Aramchol treated group and positive results on several metabolic parameters suggest a therapeutic potential that warrants further investigations.

‫ | חקר הכבד‬update‫הרפואה‬

2012 ‫מרץ‬

‫תקצירי הכנס השנתי‬

‫הרפואה‬update | ‫חקר הכבד‬

Conclusions: RT may serve as a complement to treatment for NAFLD patients and an alternative for patients with low motivation for aerobic PA. Table. Within group comparisons (mean difference from baseline ±SD) Parameter (units) P-value

RT arm

Stretching arm

HRI (score)

-0.31±0.41 0.01

-0.08±0.24 0.18

ALT (U/L)

-6.6±9.0 0.01

-1.71±8.70 0.43

AST (U/L)

-4.25±5.41 0.007

-2.35±3.67 0.02

GGT (U/L)

-5.00±11.72 0.12

2.71±13.94 0.18

Ferritin (ng/ml)

-21.7±29.95 0.02

-4.50±32.4 0.63

Total fat tissue %

-0.94±1.83 0.08

0.69±0.87 0.02

Trunk fat %

-0.78±2.28 0.22

0.85±1.1 0.02

Lean body mass %

0.90±1.78 0.08

-4.36±13.80 0.26

Low CYP1A2 Enzyme Activity Protects from Hepatic Iron Overload in Patients with β-Thalassemia Itamar Nitzan1, Shoshana Revel-Vilk2, Ada Godfarb3, Yaron Ilan4, Nilla Hemed4, Eyal Shteyer1 1Pediatric Gastroenterology Unit, Department of Pediatrics,2Pediatric Pediatric Hematology-Oncology Department, 3Hematology Department, 4Liver Unit, Department of Medicine, Hebrew University-Hadassah Medical Center, Jerusalem, Israel.

Background: CYP1A2 is a cytochrome enzyme with a pivotal role in hepatic drug metabolism. It was shown that CYP1A2-/- mice are protected from hepatic iron toxicity. The aim of this study was to assess the activity of CYP1A2, by Methacetin breath test, in relation to iron load in β-thalassemia (TM) patients. Methacetin is metabolized by CYP1A2, and can be measured by 13C-methacetin breath test (MBT, BreathID® Exalenz Bioscience). Methods: MBT was performed in children and adults with TM. MBT parameters including PDR peak (percent dose recovered per hour), cumulative percentage of 13C recovery at 20 minutes (CPDR20) after ingestion of methacetin and time to peak PDR (TTP) were correlated with various clinical, blood and MRI measures. Results: Thirty patients were enrolled into the study. The median age was 30 years (range 1-60y) and 56% were female. Fourteen patients had plasma ferritin level < 1000 mcg/l. The PDR peak and CPDR20 were significantly lower in patients with ferritin levels < 1000 mcg/l compared to those with ferritin levels > 1000

mcg/l. During the study period, 21 patients had T2* MRI scans. Liver MRI was normal (T2* MRI > 6.3 milliseconds) in 8 patients, and was not associated with any clinical parameter. These patients had a markedly decreased activity of CYP1A2 (PDR < 20%/hour) compared to those with abnormal MRI, and all were from Jewish Kurdistan origin. Conclusions: Our study suggests that, similar to the murin model, low activity of CYP1A2 protects from hepatic iron accumulation in transfusion depended TM patients.

Liver fibrosis as measured by transient elastography gradually decreases during antiviral therapy in patients with hepatitis C virus (HCV) Liane Rabinowich1, Stella Levit1, Shira Zelber-Sagi1, Helena Katchman1, Muriel Webb1, Adam Phillips1, Rafi Bruck1, Yoav Luria2, Oren Shibolet1 1Liver Unit, Department of Gastroenterology, Tel-Aviv Sourasky Medical Center and the Sackler School of Medicine, Tel Aviv University; 2Liver Unit, Digestive Diseases Institute, Shaarei Zedek Medical Center, the Hebrew University in Jerusalem, Jerusalem Israel.

Background: Treatment of Chronic hepatitis C virus (HCV) is associated with a decrease in hepatic fibrosis as manifested by improved liver stiffness (LS) measured by transient elastography (FibroScan). Aim: to assess changes in LS in HCV patients during anti-viral treatment. Methods: Patients with HCV who were candidates for standard pegylated-IFN plus ribavirin therapy were enrolled. LS was measured by transient elastography at the time of enrollment and sequentially at 2, 4, 12, 24, 48 and 72 weeks. For each measurement, LS was calculated both as maximal LS (max-LS) and average LS values of three readings performed. Results: Twenty-three patients were enrolled. There was a significant decrease of LS at the end of follow-up compared with the initial pre-treatment value (-2.47kPa +/-4.11, p=0.009 for max-LS and -2.16kPa +/-3.49, p= 0.007 for average-LS). Patients with initial higher LS values (correlating with F2-4 fibrosis stage) demonstrated a greater decrease in LS values at the end of followup (-3.91kPa +/- 4.70, p=0.008 for max-LS and -3.9kPa +/- 4.05, p=0.006 for average-LS). The decrease in LS was gradual along the course of treatment. A significant decrease in LS was noted as early as 4 weeks for average LS value (-1.016kPa +/- 2.19, p= 0.04) and at 12 weeks for maximal LS value (-1.82kPa +/- 3.24, p=0.013). Conclusion: LS decreases gradually during IFN-based therapy in patients with chronic HCV with significant reduction noticed as early as after 4 weeks of treatment.

First in Israel Laparoscopic Robotically assisted Left Liver Lobectomy Evgeny Solomonov, Evitar Nesher, Michael Gourevich, Sigal Aizner, Ezra Shaharabani and Eytan Mor.

2012 ‫מרץ‬

Background: Da Vinci Surgical System is shown to be superior to traditional laparoscopic technique in regards to better, 360-degree range of motion Endo-Wrist instrumentation, 3-dimentional images and stable camera view. Robotic surgery for liver resections has not yet been widely reported. The aim of this presentation is to report the first known case of hepatic resection with the use of Robotic surgical system in Israel. Methods: A 22-year-old woman with multiple episodes of cholangitis was referred for surgical treatment. Preoperative evaluation disclosed an Echinococcal Centrally located Cyst and its communication with left hepatic duct and proximal dilatation of the left lobe bile ducts. CT scan and MRCP had shown normal right and main bile ducts. Serological results were positive for an echinococcus. She underwent robotic assisted anatomical left liver lobectomy Results: Liver transsection was achieved with Harmonic Scalpel and bipolar forceps without inflow clamping. Blood loss was minimal and the patient did not receive blood transfusion. Operative time was 360 min. The patient underwent urgent ERCP tree days after the surgery: dilated CBD seen and impacted small stone was removed from the papilla. Good bile flow was achieved. Further postoperative period was uneventful and the patient was discharged on the 7th postoperative day. Conclusion: The laparoscopic approach using Da Vinci Robotic System may enable complex liver resection allowing precise manipulation during anatomical hepatic lobectomy. Our first case demonstrates impressive ability of robotic technique during laparoscopic approach in such challenging area as a liver surgery.

Counseling patients with Budd-chiari syndrome regarding pregnancy: is it time for a paradigm change? Meir Mizrahi1, Uriel Elchalal2, David Varon3, Lilach Roemi1, Tomer Adar4, Shaima Ziadat1, Daniel Shouval1, Oren Shibolet5 1Gastroenterology and liver disease institute. Division of Medicine 2High-risk pregnancy clinic, Department of obstetrics and Gynecology 3Coagulation unit, Department of Hematology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem 4Digestive Diseases Institute Shaare Zedek Medical center,Jerusalem 5. Liver Unit, Department of Gastroenterology and Liver Disease, Tel-Aviv Sourasky Medical Center, Tel-Aviv, Israel

Background: Appropriate pregnancy counseling in Budd–Chiari syndrome (BCS) patients is a difficult task. Aim: To assess pregnancy counseling practices and outcome in BCS. Methods: A telephone questionnaire with all BCS female patients in our institute. Data included: demographics, number of pregnancies, maternal and fetal complications, discipline of managing physician & counseling regarding pregnancy. Results: 72 BCS patients were screened, 38 were women of

childbearing age (18-45 years old) and 36 agreed to participate. Mean age at diagnosis was 30 years. BCS etiologies included: factor V Leiden, protein C/S, or antithrombin III deficiencies, anti-phospholipid syndrome, and polycythemia-vera. Sixteen patients (45%) tried to conceive and 12 (33%) had 25 deliveries. There was no maternal or fetal mortality. Mean gestational week at delivery was 36. Mean birth weight was 2424 gr. Pregnancy-related complications were: preterm labor and delivery (20%), hospitalization for supervision (12%), premature contractions (6%), vaginal bleeding (6%). Complications related to the underlying disease were abdominal pain (6%), ascites exacerbation (5%), hepatic vein occlusion (4%) and variceal bleeding (3%). 24 patients were advised not to conceive, 4 opted to avoid pregnancy on their own accord and 8 did not receive any recommendation. 21/28 (75%), 2/4 (50%), and 1/4 (25%) patients followed by a hepatologist, hematologist and rheumatologist respectively were advised not to conceive, of those, 9 (38%) became pregnant and had 22 deliveries Conclusions: maternal and fetal outcomes in BCS were favorable. Hepatologists were more likely to recommend avoidance of pregnancy. Re-evaluation of pregnancy decisions and recommendations in BCS is required.

mTOR activation plays a critical role in regulating acetaminophen induced hepatotoxicity Dotan Uzi1, Viviana Schiewitz1, Boaz Tirosh1, Oren Shibolet2 1Institute for Drug Research, School of Pharmacy, Faculty of Medicine, Jerusalem, Israel .2Liver Unit, Tel Aviv Sourasky Medical Center & Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel.

Background: Drug induced liver injury (DILI) is a leading cause of liver injury, liver transplantation and indication for drug withdrawal. Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol-APAP) overdose is the leading cause of DILI in the western world. APAP heaptotoxicity is mediated via oxidative and ER stress. Recently mTOR, a key regulator of cellular homeostasis was shown to be involved in APAP-induced hepatotoxicity. Aims: To characterize mTOR pathway activation and crosstalk with the ER stress/UPR signaling, and to mechanistically define its role in liver injury caused by APAP. Methods & expected results: We used an established mouse model for APAP-induced liver injury. Our preliminary results indicate inhibition of mTOR signaling in vitro, while in vivo APAP activates mTOR in a time dependant manner, as indicated by AKT phosphorylation, leading to ribosomal-S6 phosphorylation. TSC1 KO mice, in which of the mTOR pathway is constitutively active, showed increased liver damage compared to controls following APAP administration, while mice treated with rapamycin, an mTOR inhibitor, were protected. Rapamycin treatment led to ER stress attenuation, indicated by downregulation of UPR targets and limited CHOP nuclear localization.

‫תקצירי הכנס השנתי‬

Hepato-Pancreato-Biliary Surgery Unit, Beilinson Campus, Rabin Medcal Center. Petah Tiqwa, Israel; Department of Organ Transplantation, Rabin Medical Center. Petah Tiqwa, Israel

‫ | חקר הכבד‬update‫הרפואה‬

‫תקצירי הכנס השנתי‬

‫הרפואה‬update | ‫חקר הכבד‬

Conclusions: Our studies provide evidence of a pathological role for the mTOR pathway and its crosstalk with ER stress/UPR signaling in APAP-induced liver injury. These findings mark the mTOR pathway as a possible target for therapeutic intervention in APAP induced hepatotoxicity.

THE INHIBITORY EFFECT OF LIGANDS OF NUCLEAR RECEPTORS ON HEPATIC STELLATE CELL ACTIVATION AND PROLIFERATION IS MEDIATED BY DOWNREGULATION OF CELL CYCLE PROTEINS Efrat Sharvit1, Shimon Reif2, Shirley Abramovitch2, Zamir Halpern1 and Rafael Bruck1 1Institute of Gastroenterology, and 2Dept. of Pediatrics, Tel Aviv Sourasky Medical Center, and The Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel Aviv

Background/aims: Peroxisome proliferator activator receptors (PPAR) ligands have been shown to inhibit development of liver fibrosis. The role of all trans retinoic acid (ATRA) and its metabolite 9-cis retinoic acid (9-cis) is less clear. We investigated the ability of the combination of ligands of peroxisome proliferator activator receptor γ (PPARγ) and retinoic acid receptor (RAR) in inhibiting liver fibrosis and the effects of ATRA, 9-cis and PPARγ ligand 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandinJ(2)[PJ(2)] on proliferation

2012 ‫מרץ‬

of primary hepatic stellate cells, and on PPARγ, αSMA gene and protein expression in these cells. Methods: We assessed proliferation of primary hepatic stellate cells by BrdU and crystal violet. Cell cycle was determined by FACS analysis. Cyclin D1, P21, P27, mTOR, p70S6K, collagen Iα1, and αSMA proteins were determined by western blot analysis. Results: Proliferation of primary HSCs was inhibited by the combination of 9-Cis, ATRA and PJ and the effect of the 3 ligands was additive. As demonstrated by FACS analysis, the inhibition of proliferation was due to cell cycle arrest. Studies using western blot analysis demonstrated reduced expression of cyclin D1 and increased expression of P21 and P27 by the above combination. When examining proteins leading to HSCs proliferation, we found that the 3 ligands down regulated the phosphorylation of mTOR and p70S6K. The combined treatment led to inhibition of relies of the lipid droplets as demonstrated by Oil red-O staining. Studies using real time PCR and western blot analysis showed marked inhibition of collagen Iα1 and αSMA in the presence of the combination of the 3 ligands. Summary: Our studies demonstrate that the combination of these 3 ligands inhibited the mTOR pathway which leads to inhibition of HSCs proliferation, G0/G1 arrest and affect cell cycle proteins. Furthermore, the combined treatment had antifibrotic effect.

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫הטיפול היו יעילות יותר במידה משמעותית סטטיסטית לעומת קבוצת‬ ‫הביקורת‪ .‬לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת תופעות הלוואי‪ ,‬ולא‬ ‫היה הבדל ברמות הלימפוציטים מסוג ‪ CD4‬או בעומס הנגיפי של ‪.HIV‬‬ ‫המחברים מסכמים ששתי שיטות החיסון היו יעילות יותר מהפרוטוקול‬ ‫המקובל לחיסון חולי ‪.HIV‬‬ ‫אי אפשר לדון בחיסונים ל–‪ HBV‬בלי לייחד כמה מילים לבטיחות‬ ‫החיסון‪ .‬לחיסונים נגד ‪ HBV‬יש פרופיל בטיחותי מצוין‪ ,‬ולרוב מתן החיסון‬ ‫אינו כרוך בתופעות לוואי משמעותיות‪ .‬התופעות השכיחות הן תגובה‬ ‫במקום ההזרקה כגון רגישות (‪ )22%-17%‬או אודם ונפיחות (‪.)10%-1%‬‬ ‫תופעות לוואי כלליות יכולות להיות עייפות (‪ ,)15%-13%‬חום‪ ,‬כאבי‬ ‫ראש‪ ,‬הזעות‪ ,‬בחילות והקאות (>‪ .)1%‬לעתים נדירות דווח על תופעות‬ ‫לוואי כגון תגובה אנאפילקטית‪ ,‬תופעות נוירולוגיות או פריחות סיסטמיות‬ ‫(‪ .)Steven Johnson syndrome‬לפני כעשור הופיעו כמה דיווחים שקשרו‬ ‫בין החיסון ל–‪ HBV‬להשריה או להחמרה של טרשת נפוצה‪ .‬ועדת בדיקה‬ ‫של ארגון הבריאות העולמי עברה על המידע וקבעה כי לא הוכח קשר‬ ‫בין החיסון לבין טרשת נפוצה‪ ,‬אך הוסיפה הערת אזהרה ולפיה לגבי חולי‬ ‫טרשת נפוצה יש לשקול את התועלת בחיסון אל מול הסכנה להחמרה‬ ‫במחלה‪ .‬כמו כן בכמה מקרים תואר קשר בין החיסון להתפתחות‬ ‫מחלות אוטואימוניות‪ ,‬לויקמיה ומחלות אחרות‪ ,‬אך ועדות בדיקה של‬ ‫ארגון הבריאות לא מצאו קשר כזה‪ .‬החיסון נחשב לבטוח עבור נשים‬ ‫הרות ומניקות‪ ,‬אף שלא ניתן במסגרת מחקרית‪.‬‬

‫סיכום‬ ‫נגיף דלקת הכבד מסוג ‪ B‬הוא גורם תחלואה מרכזי‪ ,‬הגורם‬ ‫להתפתחות מחלת כבד חריפה וכרונית‪ ,‬שחמת וסרטן הכבד‪.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫אפשר למנוע הידבקות במחלה בצורה מוחלטת על–ידי חיסון‬ ‫אוניברסאלי‪ .‬כבר היום אנו רואים ירידה ניכרת בהידבקות בקרב‬ ‫ילדים בארצות אנדמיות וירידה מקבילה בסיבוכי מחלות הכבד‬ ‫ובעיקר סרטן הכבד‪ .‬המצאת החיסון נולדה מתוך הבנת מבנה הנגיף‬ ‫ומערכת החיסון ושילבה שיטות מולקולאריות שהלכו והתפתחו‬ ‫עם השנים‪ .‬גם יעילות החיסונים ובטיחותם השתפרה עם הזמן‪,‬‬ ‫וחל מעבר מחיסונים שמקורם בסרום לחיסונים שיוצרו בשיטות‬ ‫רקומביננטיות בשמרים ובתאי יונקים‪ .‬עיקר המאמץ כיום מתמקד‬ ‫בהכנסת תכניות חיסון לארצות נוספות ובחיסון של אוכלוסיות‬ ‫מיוחדות‪ ,‬וביניהן כאלה שלא הגיבו לחיסון רגיל‪ .‬מאמץ עולמי יבטיח‬ ‫מניעה של אירועי הדבקה חדשים ואולי אף הכחדת הנגיף שליווה את‬ ‫האנושות משחר ילדותה‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. McMahon BJ, Bulkow LR , Singleton RJ, et al . Elimination of‬‬ ‫‪hepatocellular carcinoma and acute hepatitis B in children 25‬‬ ‫‪years after a hepatitis B newborn and catch -up immunization‬‬ ‫‪program. Hepatology 2011;54:801-7.‬‬ ‫‪2. Younossi ZM , Stepanova M . Changes in hepatitis A and B‬‬ ‫‪vaccination rates in adult patients with chronic liver diseases‬‬ ‫‪and diabetes in the U.S. population. Hepatology 2011;54:1167-78.‬‬ ‫‪3. Launay O , van der Vliet D , Rosenberg AR , et al . Safety and‬‬ ‫‪immunogenicit y of 4 intr amuscular double doses and 4‬‬ ‫‪intradermal low doses vs standard hepatitis B vaccine regimen‬‬ ‫‪in adults with HIV -1: a randomized controlled trial . JAMA‬‬ ‫‪2011;305:1432-40.‬‬

‫חיסונים לנגיף דלקת הכבד מסוג ‪B‬‬ ‫שכיחות ההיארעות של זיהום חריף ב־‪ HBV‬צנחה מ־‪ 19/100,000‬בקרב‬ ‫ילידי אלסקה מתחת לגיל ‪ 20‬בשנים ‪ ,1982–1981‬ל־‪ 0/100,000‬בשנים‬ ‫‪ 1994–1993‬ולא תועד שום מקרה של זיהום חריף ב־‪ HBV‬בקרב ילדים‬ ‫מאז ‪.1992‬‬ ‫ועדת בדיקה של ארגון הבריאות העולמי קבעה כי לא הוכח קשר‬ ‫בין החיסון לבין טרשת נפוצה‪ ,‬אך הוסיפה הערת אזהרה ולפיה בקרב‬

‫‪21‬‬

‫חולי טרשת נפוצה יש לשקול את התועלת בחיסון אל מול הסכנה‬ ‫להחמרה במחלה‪.‬‬ ‫בכמה מקרים תואר קשר בין החיסון להתפתחות מחלות‬ ‫אוטואימוניות‪ ,‬לויקמיה ומחלות אחרות‪ ,‬אך ועדות בדיקה של ארגון‬ ‫הבריאות לא מצאו קשר כזה‪ .‬החיסון נחשב לבטוח עבור נשים הרות‬ ‫ומניקות‪ ,‬אף שלא ניתן במסגרת מחקרית‪.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫חיסונים לדלקת הכבד‬

‫חיסונים לנגיף דלקת הכבד מסוג ‪ - B‬עדכון‬ ‫אורן שבולת‬ ‫אדם פיליפס‬ ‫יחידת הכבד‪ ,‬המכון למחלות דרכי העיכול והכבד‪ ,‬המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי ואוניברסיטת ת"א‬

‫ב‬

‫שנה האחרונה פורסמו כמה מחקרים שמוכיחים את‬ ‫חשיבות החיסון לנגיף דלקת הכבד מסוג ‪ B‬או שמספקים‬ ‫תשובה לשאלות חשובות בנוגע ליעילות החיסון באוכלוסיות‬ ‫מיוחדות‪ .‬מתוצאות המחקרים עולה כי ניתן למנוע תחלואה ולהגיע‬ ‫למיגור של אחת ממחלות הכבד הקשות הקיימות כיום‪.‬‬ ‫נגיף דלקת כבד מסוג ‪B‬נ( ‪ )HBV‬הוא אחד מגורמי התחלואה‬ ‫הנפוצים בעולם‪ .‬כ–‪ 400‬מליון אנשים ברחבי העולם הם נשאים כרוניים‬ ‫של הנגיף וחשופים לסכנת התפתחות של מחלת כבד סוערת‪ ,‬של‬ ‫שחמת ושל סרטן כבד‪ .‬מדי שנה נרשמים כ–‪ 600,000‬מקרי מוות‬ ‫כתוצאה מסיבוכי מחלת כבד‬ ‫שנגרמה בשל הנגיף ו–‪ 5‬מיליון‬ ‫שכיחות ההיארעות‬ ‫בני אדם יפתחו זיהום חריף‬ ‫של זיהום חריף ב–‪HBV‬‬ ‫קודרים‬ ‫בנגיף‪ .‬לנוכח נתונים‬ ‫צנחה מ–‪19/100,000‬‬ ‫אלה‪ ,‬חשוב לזכור שמדובר‬ ‫בקרב ילידי אלסקה‬ ‫במחלה ניתנת למניעה‪ .‬חיסון‬ ‫מתחת לגיל ‪20‬‬ ‫יעיל לנגיף נמצא בשימוש‬ ‫בשנים ‪1982-1981‬‬ ‫למעלה מ–‪ 25‬שנים ותכניות‬ ‫ ‪ ,100,000/0‬בשנים‬‫קיימות‬ ‫חיסון אוניברסאליות‬ ‫‪ ,1994-1993‬ולא תועד‬ ‫בכ– ‪ 180‬מדינות‪ .‬במאמר‬ ‫שום מקרה של זיהום‬ ‫של מקמהון וחבריו שפורסם‬ ‫חריף ב–‪ HBV‬בקרב‬ ‫ב – ‪ 2 0 1 1‬ב י ר ח ו ן ה ח ב ר ה ילדים מאז שנת ‪1992‬‬ ‫האמריקאית לחקר הכבד‬ ‫מתוארת השפעת החיסון על אוכלוסייה של ילידים באלסקה במשך‬ ‫מעקב של ‪ 25‬שנה [‪ .]1‬באוכלוסייה זו נראתה בעבר שכיחות‬ ‫גבוהה ביותר של זיהום חריף וכרוני ב–‪ HBV‬ושל סרטן כבד ראשוני‬ ‫(‪ .)Hepatocellular carcinoma‬בשנים ‪ 1982-1981‬החלה באלסקה‬ ‫תכנית ממשלתית לזיהוי כל המקרים של זיהום חריף ב–‪ HBV‬ושל כל‬ ‫מקרי סרטן הכבד הראשוני בקרב נשאים כרוניים‪ ,‬באמצעות דיווח‬ ‫ומדידה שנתית של החלבון העוברי (‪ .)Alpha-feto protein‬ב–‪1984‬‬ ‫החלו באלסקה ליישם תכנית חיסון אוניברסאלית לכל היילודים‪,‬‬ ‫ותכנית סקר וחיסון לכל הילדים נערכה בגני הילדים ובבתי הספר‪.‬‬ ‫נוסף לכך נעשה ניסיון לעודד גם מבוגרים להתחסן באמצעות הודעות‬ ‫בתיקים הרפואיים‪ .‬שכיחות ההיארעות של זיהום חריף ב– ‪HBV‬‬ ‫צנחה מ–‪ 19/100,000‬בקרב ילידי אלסקה מתחת לגיל ‪ 20‬בשנים‬ ‫‪ ,1982-1981‬ל–‪ 0/100,000‬בשנים ‪ ,1994-1993‬ולא תועד שום‬ ‫מקרה של זיהום חריף ב–‪ HBV‬בקרב ילדים מאז שנת ‪ .1992‬במקביל‪,‬‬ ‫היארעות סרטן כבד ראשוני בקרב ילידי אלסקה מתחת לגיל ‪ 20‬צנחה‬ ‫מ–‪ 3/100,000‬בשנים ‪ 1984-1983‬ל–‪ 0‬בשנים ‪ ,1999-1995‬ולא‬ ‫תואר אף מקרה של סרטן זה בקרב ילדים מאז שנת ‪ .1999‬מספרם‬ ‫של נשאים כרוניים של ‪ HBV‬צעירים מגיל ‪( 20‬נקבע על פי בדיקה‬ ‫חיובית ל–‪ )HBsAg‬צנח מ–‪ 657‬בשנת ‪ 1987‬ל–‪ 2‬בשנת ‪ .2008‬החוקרים‬ ‫מסכמים ואומרים שחיסון אוניברסאלי ליילודים ותכנית סקר וחיסון‬

‫לילדים בקרב ילידי אלסקה העלימה לחלוטין את מקרי סרטן הכבד‬ ‫הראשוני ואת מקרי הזיהום החריף ב–‪ HBV‬בקרב ילדים‪ .‬זוהי הגישה‬ ‫היעילה ביותר למניעת תחלואה הקשורה ל–‪ HBV‬בקרב ילדים‪.‬‬ ‫אחת מהבעיות העיקריות בחיסונים ל– ‪ HBV‬קשורה ליישום‬ ‫ההמלצות לחיסון מבוגרים בקבוצות סיכון ולתגובה ירודה לחיסון‬ ‫בקבוצות מיוחדות‪ .‬ב–‪ 2011‬פורסמו שני מחקרים חשובים בנושא זה‪.‬‬ ‫בעבודה שפורסמה ב–‪ Hepatology‬נבדקה מדיניות החיסון ל–‪HBV‬‬ ‫ו–‪ HAV‬בקרב חולים במחלת כבד כרונית וחולי סוכרת [‪ .]2‬יש המלצה‬ ‫לחיסון של שתי הקבוצות הללו‪ ,‬אך מידת היישום של ההמלצה אינה‬ ‫ידועה‪ .‬המחברים סקרו אוכלוסייה מתוך סקר הבריאות האמריקאי‬ ‫הענק (‪National Health and Nutrition Examination Sur vey -‬‬ ‫‪ .)NHANES‬הם סקרו כ–‪ 25,000‬אנשים שנכללו בסקר בשנים‬ ‫‪ 14% .2008-1999‬ו–‪ 8.6%‬מהמשתתפים סבלו ממחלות כבד כרוניות‬ ‫או מסוכרת‪ ,‬בהתאמה‪ .‬החוקרים מצאו ששיעור החיסון ל–‪ HAV‬עלה‬ ‫בשנות הסקר מ–‪ 13%‬ל–‪ 20%‬ובקרב חולים במחלת כבד כרונית עלו‬ ‫שיעורי החיסון מ–‪ 23%‬ל–‪ .32%‬החיסון ל– ‪ HAV‬ניתן בעיקר לחולים‬ ‫במחלת הכבד השומני‪ ,‬ואילו החיסון ל–‪ HBV‬ניתן גם לחולים במחלת‬ ‫הכבד השומני וגם לנשאים כרוניים של דלקת כבד נגיפית מסוג ‪.C‬‬ ‫בקרב חולי הסוכרת נראתה עלייה של כ–‪ 7%‬בשיעורי החיסון ל–‪HAV‬‬ ‫ו–‪ HBV‬במהלך שנות הסקר‪ ,‬בדומה לאוכלוסייה הכללית‪.‬‬ ‫שיעורי החיסון ל–‪ HAV‬ול–‪ HBV‬הם אחד ממדדי האיכות במערכת‬ ‫הבריאות בארה"ב‪ .‬בבדיקה למדדי איכות אלה נתגלה ששיעור החיסון‬ ‫ל–‪ HAV‬ירד באוכלוסייה‪ ,‬אך שיעור החיסון ל–‪ HBV‬עלה מ–‪ 31%‬ל–‪.41%‬‬ ‫הכותבים מסכמים ואומרים כי אמנם שיעורי החיסון ל–‪ HAV‬ול–‪HBV‬‬ ‫בקרב חולים במחלת כבד כרונית או סוכרת עולים‪ ,‬אך הם עדיין נמוכים‬ ‫מאוד‪ .‬לנוכח המשמעות הקלינית הגדולה של זיהום ב– ‪ HAV‬וב– ‪HBV‬‬ ‫אצל חולי מחלת כבד כרונית וחולי סוכרת יש מקום ליישום מוגבר של‬ ‫ההמלצות לחיסון באוכלוסיות אלו‪.‬‬ ‫בעבודה שנייה שפורסמה בירחון של החברה האמריקאית לרפואה‬ ‫(‪ )JAMA‬נבדקה צורת החיסון היעילה ביותר באחת מקבוצות החולים‬ ‫הקשות ביותר לחיסון‪ ,‬חולי ‪HIV‬נ[‪ .]3‬בעבודה נבדקו ‪ 3‬שיטות לחיסון‪:‬‬ ‫ארבע זריקות תוך–שריריות של מינון כפול של חיסון רקומביננטי (‪20‬‬ ‫מיקרוגרם בשבועות ‪ 8 ,4 ,0‬ו–‪ 4 ,)24‬זריקות תוך–עוריות של מינון‬ ‫נמוך (‪ 4‬מיקרוגרם) באותם זמנים ופרוטוקול החיסון הרגיל של ‪3‬‬ ‫זריקות תוך–שריריות (‪ 20‬מיקרוגרם בשבועות ‪ 4 ,0‬ו–‪ .)24‬בשבוע‬ ‫ה–‪ 28‬נבדקה התגובה של חולים שקיבלו לפחות זריקת חיסון אחת‪.‬‬ ‫תגובה הוגדרה כרמת נוגדנים ל– ‪ HBs‬ברמה של ‪ 10‬יחידות בין–‬ ‫לאומיות‪/‬מ"ל לפחות‪.‬‬ ‫תגובה חיובית נמצאה אצל ‪ 95%( 82%‬רווח סמך ‪)88%-77%‬‬ ‫מהמחוסנים בקבוצת המינון הכפול של הזרקה תוך–שרירית‪ ,‬אצל ‪77%‬‬ ‫(‪ 95%‬רווח סמך ‪ )84%-69%‬בקבוצת ההזרקה התוך–עורית‪ ,‬ורק אצל‬ ‫‪ 65%‬בקבוצה החיסון הרגיל (‪ 95%‬רווח סמך ‪ .)72%-56%‬שתי קבוצות‬

‫‪20‬‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫לקבוצה שקיבלה ויטמין ‪ .E‬ב–‪ 3‬מחקרים נוספים שכללו בסך הכול ‪149‬‬ ‫חולים‪ ,‬נמצא שיפור ברוב המדדים ההיסטולוגיים בעת מתן פיוגליטזון‬ ‫לחולים הסובלים מכבד שומני‪.‬‬

‫מגבלות המחקרים‬ ‫רוב המחקרים כללו מספר קטן של נבדקים‪ ,‬הטיפול ניתן לתקופה‬ ‫קצרה‪ ,‬ולא בכולם נעשו ביופסיות כבד‪ .‬בחלק מהעבודות הליכי המחקר‬ ‫לא ברורים‪ ,‬והאיכות המתודולוגית של חלקם לקויה‪.‬‬

‫סיכום‬

‫פיוגליטזון‬ ‫נבדקו ‪ 4‬מחקרים שבהם השתמשו בפיוגליטזון לטיפול בחולי כבד‬ ‫שומני‪ ,‬בחלקם ניתנה תוספת של ויטמין ‪ E‬ובחלקם לא ניתנה תוספת‬ ‫כזו‪ .‬בכל המחקרים נעשו ביופסיות כבד‪ .‬במחקר שפורסם ב–‪2010‬‬ ‫ב–‪ NEJM‬וכלל ‪ 247‬מטופלים עם כבד שומני ללא סוכרת‪ 80 ,‬מטופלים‬ ‫קיבלו פיוגליטזון במינון של ‪ 80‬מ"ג ליום‪ 84 ,‬מטופלים קיבלו ויטמין ‪E‬‬ ‫במינון של ‪ 800‬מ"ג ליום ו–‪ 83‬מטופלים קיבלו פלצבו לתקופה של ‪96‬‬ ‫שבועות‪ .‬אצל מטופלים שקיבלו פיוגליטזון נראתה ירידה ברמות אנזימי‬ ‫הכבד וברמת השומן בכבד וחל שיפור בחלק מהמרכיבים הדלקתיים‬ ‫(‪ )LOBULAR INFLAMMATION & BALLONING DEGENERATION‬ללא‬ ‫שיפור משמעותי ברמת הפיברוזיס הכבדי‪ .‬אצל הקבוצה שקיבלה‬ ‫פיוגליטזון לא נראה יתרון מבחינת השיפור ברמה ההיסטולוגית יחסית‬

‫‪19‬‬

‫כיוון שרוב המחקרים שבחנו עד היום את השימוש במטפורמין לטיפול‬ ‫במחלת הכבד השומני שלא על רקע אלכוהול התבססו על קבוצות‬ ‫קטנות של משתתפים‪ ,‬נמשכו זמן קצר ולא כולם הכילו קבוצת‬ ‫ביקורת והשוואה היסטולוגית‪ ,‬נכון להיום אין המלצה להשתמש‬ ‫באופן שגרתי במטפורמין בקרב מטופלים הסובלים מכבד שומני‬ ‫ללא סוכרת‪.‬‬ ‫כך גם לגבי השימוש בטיאזולידינדיונים ‪ -‬רוב המחקרים נעשו על‬ ‫קבוצות קטנות‪ ,‬חלקן הטרוגניות‪ ,‬וחלקם נמשכו זמן קצר (פחות‬ ‫משנה)‪ .‬פרק זמן כזה לא מספיק כדי לבדוק שינויים היסטולוגיים‬ ‫שאמורים לחול בעקבות ירידה בתנגודת לאינסולין‪ .‬האם יש הבדל‬ ‫בין הגליטזונים השונים? לא ברור‪ .‬פיוגליטזון הוביל לשיפור ברוב‬ ‫הפרמטרים ההיסטולוגיים‪ .‬רמת ה– ‪ ALT‬ירדה עם השימוש ב–‪2‬‬ ‫התרופות‪ .‬ירידה זהה לירידה ברמת האנזים נצפתה גם בשימוש‬ ‫בפיוגליטזון וגם בשימוש בוויטמין ‪.E‬‬ ‫רק ‪ 2‬מחקרים השוו בין מטפורמין לרוזיגליטזון‪ .‬שניהם כללו מספר‬ ‫קטן של מטופלים‪ ,‬ולכן לא ניתן לקבוע על בסיסם איזו תרופה עדיפה‪,‬‬ ‫אם בכלל‪.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫תגובה למאמר‪:‬‬ ‫‪Insulin sensitisers in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review‬‬ ‫‪Shyangdan D, Clar C, Ghouri N, Henderson R, Gurung T, Preiss D, Sattar N, Fraser A, Waugh N‬‬ ‫‪Health Technol Assess. 2011 Nov; 15(38):1-110.‬‬

‫חני ישועה‬ ‫שירה זלבר־שגיא‬ ‫‪4‬‬ ‫רן אורן‬ ‫‪1‬‬

‫‪2,3‬‬

‫‪1‬שירותי בריאות כללית‪ ,‬היחידה לרפואת משפחה‪ ,‬מחוז תל אביב־יפו‬ ‫‪2‬דיאטנית קלינית ואפידמיולוגית‪ ,‬המכון למחלות דרכי העיכול והכבד‪ ,‬המרכז הרפואי תל אביב‪ ,‬ע"ש סוראסקי‬ ‫‪3‬בית הספר לבריאות הציבור‪ ,‬הפקולטה למדעי הרווחה והבריאות‪ ,‬אוניברסיטת חיפה‬ ‫‪4‬המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד‪ ,‬בית החולים האוניברסיטאי הדסה‪ ,‬ירושלים‬

‫הקדמה‪ :‬עמידות לאינסולין עומדת בבסיס מנגנון הנזק במחלת‬ ‫הכבד השומני שאיננו על רקע אלכוהול‪ ,‬ומכאן שתרופות המעלות את‬ ‫הרגישות לאינסולין הן מועמדות טבעיות לניסיון טיפול במחלת הכבד‬ ‫השומני שלא על רקע אלכוהול‪ .‬מרב המחקרים בנושא מתמקדים‬ ‫במטפורמין (ביגואנידים) ובטיאזולידינדיונים‪ .‬בסקירה שפורסמה לפני‬ ‫כחודשיים נבחנה יעילות הטיפול בתרופות המעלות את הרגישות‬ ‫לאינסולין בקרב חולי כבד שומני‪.‬‬ ‫מטרה ושיטות‪ :‬לסקור את השימוש בתרופות מסוג ‪INSULIN‬‬ ‫‪ SENSITIZER‬לטיפול בכבד שומני שלא על רקע אלכוהול‪.‬‬ ‫שיטות‪ :‬נעשתה סקירה שיטתית של מאגרי מידע ממוחשבים ונבדקה‬ ‫יעילותם של מטפורמין‪ ,‬רוזיגליטזון ופיוגליטזון‪.‬‬ ‫תוצאות‪ :‬אותרו ‪ 15‬מחקרים קליניים אקראיים מבוקרים‪ 4 .‬מהם‬ ‫בדקו את היעילות של פיוגליטזון‪ ,‬אחד בחן את היעילות של רוזיגליטזון‪,‬‬ ‫‪ 8‬את היעילות של מטפורמין‪ ,‬וב–‪ 2‬מחקרים השוו בין מטפורמין‬ ‫לרוזיגליטזון‪.‬‬ ‫רוב המחקרים נמשכו ‪ 6‬עד ‪ 12‬חודשים ורובם כללו מספר קטן של‬ ‫נבדקים (בין ‪ 8‬ל–‪ 70‬נבדקים‪ ,‬למעט מחקר אחד שכלל ‪ 250‬חולים)‪.‬‬

‫מטפורמין‬ ‫‪ 8‬מחקרים בדקו מטפורמין‪ .‬ב–‪ 5‬מהם נעזרו בביופסיות כבד‪ ,‬ובשאר‬ ‫בסונר כבד בלבד‪ .‬ברוב המחקרים לא נמצא שיפור משמעותי בעקבות‬ ‫תוספת מטפורמין לדיאטה או לרוזיגליטזון‪ .‬ב–‪ 2‬מחקרים נמצא שיפור‬ ‫בכמות השומן בכבד בתוצאות בדיקת סונר וב–‪ 2‬אחרים לא נראו‬ ‫שינויים בבדיקת סונר‪ .‬ב–‪ 2‬מחקרים שהשוו בין מטפורמין לרוזיגליטזון‬ ‫התקבלו תוצאות מעורבות‪ .‬במחקר אחד היה שיפור משמעותי‬ ‫בהיסטולוגיה רק כאשר חיברו את קבוצת המטפורמין לרוזיגליטזון‬ ‫יחסית לקבוצת הביקורת (דיאטה בלבד)‪ ,‬ובמחקר השני נמצא שיפור‬ ‫בקבוצת הרוזיגליטזון ובקבוצה המעורבת‪ ,‬אך לא בקבוצה שקיבלה‬ ‫מטפורמין בלבד‪ .‬נמצאה ירידה ברמת ה– ‪ ALT‬במתן מטפורמין‪.‬‬ ‫שימוש במטפורמין לא הוביל לשיפור היסטולוגי‪ ,‬אך כן נראתה ירידה‬ ‫גדולה יותר ברמת ההמוגלובין המסוכר וברמת הסוכר בצום לעומת‬

‫פיוגליטזון‪ .‬אצל חולים שטופלו במטפורמין נראתה ירידה קלה במשקל‬ ‫של ‪ 4.3‬ק"ג עד ‪ 6.7‬ק"ג לעומת חולים שטופלו בפיוגליטזון‪ .‬יש לציין כי‬ ‫היעדר שיפור בעקבות טיפול במטפורמין נובע באופן חלקי מן העובדה‬ ‫שבחלק מהמחקרים מצבם של המטופלים בזרוע הביקורת השתפר‬ ‫בעקבות דיאטה‪.‬‬

‫טיאזולידינדיונים‬ ‫‪ 2‬תרופות מקבוצה זו נבדקו בסקירה המתוארת‪ .‬רוזיגליטזון‬ ‫(‪ )ROSIGLITAZONE‬ופרוגליטזון (‪.)PROGLITAZONE‬‬

‫רוזיגליטזון‬ ‫במחקר ה–‪ FLRIT‬שתוצאותיו פורסמו לפני כשנה‪ ,‬נבדק מתן רוזיגליטזון‬ ‫לעומת פלצבו בקרב ‪ 63‬מטופלים שסבלו מכבד שומני במשך שנה‪.‬‬ ‫אצל מטופלים שקיבלו רוזיגליטזון נראה שיפור ברמת האנזימים‬ ‫וברגישות לאינסולין‪ ,‬ונמצאה ירידה בכמות השומן בכבד‪ ,‬אך לא חל‬ ‫שינוי במרכיבים ההיסטולוגיים האחרים (מדדי דלקת וצלקת)‪ .‬נוסף‬ ‫לכך‪ ,‬רק חצי מהמטופלים שקיבלו רוזיגליטזון הגיבו‪ .‬המחקר הראה‬ ‫שטיפול בגליטזונים ללא שינוי באורח החיים אינו יעיל דיו בטיפול בכבד‬ ‫שומני שלא על רקע אלכוהול‪ 53 .‬מטופלים המשיכו במחקר שנתיים‬ ‫נוספות (מחקר ‪ .)FLIRT2‬במהלך שנתיים אלו רמת האינסולין בדם‬ ‫ורמת ה–‪ ALT‬ירדו‪ ,‬אך לא חל שינוי משמעותי במדדי דלקת וצלקת‬ ‫בהיסטולוגיה כבדית‪ .‬מסקנת החוקרים הייתה שלרוזיגליטזון יש‬ ‫השפעה על הורדת רמת השומן בכבד בשנה הראשונה‪ ,‬ללא יתרון‬ ‫נוסף בטיפול ארוך טווח‪ ,‬למרות נרמול רמת ‪ ALT‬ושמירה על רמה‬ ‫נמוכה של אינסולין‪ .‬עובדה זו רומזת שטיפול בעמידות לאינסולין אינו‬ ‫מספיק עבור חולים הסובלים מכבד שומני‪ .‬יש לציין שבשנה האחרונה‬ ‫נאסר השימוש ברוזיגליטזון באירופה‪.‬‬

‫נכון להיום אין המלצה להשתמש באופן שגרתי במטפורמין בקרב‬ ‫מטופלים הסובלים מכבד שומני ללא סוכרת‪.‬‬

‫‪18‬‬

‫טיפול בכבד שומני‬

‫טיפול בכבד שומני שלא על רקע אלכוהול‬ ‫באמצעות תרופות מסוג ‪INSULIN SENSITIZER‬‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫של הטיפול בקרב כל חולי דלקת כבד נגיפית ‪ C‬כבר פורטו‪ .‬תופעות‬ ‫לוואי אלה מתבטאות לעתים בצורה חמורה יותר אצל חולי כליה‪.‬‬ ‫חולי אי–ספיקת כליות סופנית סובלים גם מסיבוכים ייחודיים‪ ,‬הכוללים‬ ‫בצקת ריאות‪ ,‬דלקת קרום הלב‪ ,‬יתר לחץ–דם בלתי נשלט‪ ,‬אירועי מוח‬ ‫דימומיים‪ ,‬פרכוסים אפילפטיים‪ ,‬שכיחות גבוהה יותר של זיהומים ועוד‪.‬‬ ‫תמונת מצב זו הופכת את הטיפול בקבוצת חולים זו לכמעט בלתי‬ ‫אפשרית מבחינה מעשית‪ ,‬ולראיה שיעורי הפסקת הטיפול הגבוהים‬ ‫בסדרות השונות‪.‬‬ ‫סקירתו של ד"ר שיבולת עסקה בטיפולים בדלקת כבד נגיפית ‪ C‬בקרב‬ ‫חולי אי–ספיקת כליות סופנית המועמדים להשתלת כליה‪ ,‬ובטיפולים‬ ‫לאחר ההשתלה‪ .‬חשוב לזכור כי הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה‬ ‫של אינטרפרון לצורותיו ושל ריבוירין שונה במקרים של אי–ספיקת‬ ‫כליות ושל דיאליזה‪ .‬הוצגו שיעורי ה–‪ ,SVR‬המתאפיינים בשונות רבה‬ ‫(‪ 15%‬עד ‪ )75%‬בסדרות השונות‪ ,‬וכן השיעור הגבוה של תופעות הלוואי‬ ‫בקרב חולים שטופלו באינטרפרון רגיל או ב–‪ Peg Interferon‬כטיפול‬ ‫יחיד‪ ,‬עם שיעורי הפסקת טיפול של ‪ 30%‬עד ‪ .50%‬בטיפול משולב‬ ‫של ‪ Peg Interferon‬וריבוירין לחולי אי–ספיקת כליות סופנית נצפו‬ ‫שיעורי ‪ SVR‬של כ–‪ ,56%‬אולם החוקרים עדיין חוששים להמליץ על‬ ‫מתן שגרתי של שילוב זה‪ ,‬בעיקר בשל הופעת אנמיה קשה אצל כרבע‬ ‫מהחולים‪ ,‬גם כאשר נעשה שימוש במינונים נמוכים מאוד של ריבוירין‪.‬‬ ‫יש לזכור כי החולים שנדבקו בדלקת כבד נגיפית ‪ C‬ונכללו בסדרות‬ ‫הטיפול הם קבוצה נבחרת מאוד‪ :‬מרביתם חולים מתחת לגיל ‪ 65‬ללא‬ ‫מחלות רקע משמעותיות‪ ,‬ובעיקר ללא מחלות קרדיווסקולאריות‪.‬‬ ‫רוב הנכללים היו מועמדים להשתלת כליה‪ ,‬ואצל מרביתם לא הייתה‬ ‫עדות לשחמת הכבד‪ .‬ד"ר שיבולת הדגיש את ההשפעה השלילית‬ ‫שיש לזיהום בדלקת כבד נגיפית ‪ C‬בקרב מושתלי כליה על הישרדות‬ ‫המקבל והשתל‪ .‬זיהום כזה אף מעלה את שכיחות התפתחותה של‬ ‫‪ ,Glomeruloathy‬של נפרופתיות אחרות ושל סוכרת שלאחר השתלה‪.‬‬ ‫נוסף לכך‪ ,‬השתלת כליה לחולה הסובל מזיהום בדלקת כבד נגיפית‬ ‫‪ C‬עלולה להחיש את החמרת המחלה בכבד‪ .‬נתונים אלו הם הבסיס‬ ‫להמלצה על טיפול בדלקת כבד נגיפית ‪ C‬במועמדים להשתלת כליה‪.‬‬ ‫כידוע‪ ,‬יש התוויית נגד לשימוש באינטרפרון בקרב מושתלי כליה בשל‬ ‫עלייה בשכיחותה של דחייה חריפה של השתל המופיעה אצל ‪ 15%‬עד‬ ‫‪ 64%‬מהמושתלים בסדרות השונות‪ .‬אולם כאשר מתפתחת דלקת‬ ‫כבד חריפה‪ ,‬המלווה בעומס נגיפי גבוה מאוד‪ ,‬כפי שקורה ב–‪Fibrosing‬‬ ‫‪ ,Cholestatic Hepatitis‬טיפול המכיל אינטרפרון הוא אפשרות הטיפול‬ ‫היחידה הזוכה לשיעורי הצלחה מסוימים‪ .‬היה מאוד מעניין ואפילו‬ ‫משונה לדבר על טיפול בדלקת כבד נגיפית ‪ C‬בזריקות אינטרפרון רגיל‬ ‫בכנס שנערך בשנת ‪ ,2011‬כאשר בעת כתיבת שורות אלה כבר אושר‬ ‫צירופם של תכשירים פומיים ממשפחת ה–‪Direct Acting Anti-virals‬‬ ‫נ(‪ )DAA‬לסל–התרופות‪.‬‬ ‫אמנם הבעיה המרכזית בקרב בחולי אי–ספיקת כליות סופנית היא‬ ‫זיהום בדלקת כבד נגיפית ‪ ,C‬אולם שיעור חולי הדיאליזה הנדבקים‬ ‫בדלקת כבד נגיפית ‪ B‬אינו זניח כלל‪ ,‬בעיקר בקרב חולים החיים‬ ‫במדינות מתפתחות (כ–‪ 10%‬מחולי הדיאליזה)‪ .‬המהלך הטבעי של‬ ‫זיהום בדלקת כבד נגיפית ‪ B‬אינו ברור די צורכו וזיהום משולב בדלקת‬ ‫כבד נגיפית ‪ C‬או ב–‪ ,HIV‬שקורה לעתים לא נדירות‪ ,‬יכול כמובן לשנות‬ ‫מהלך זה‪ .‬חולי דיאליזה צפויים לסבול מתחלואה ומתמותה בשיעורים‬

‫‪17‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫ידוע כי בקרב חולי אי־ספיקת כליות סופנית ודיאליזה נצפות‬ ‫רמות אמינוטרנספרזות “נמוכות" יחסית‪ ,‬גם במקרים של מחלות‬ ‫כבד כגון זיהום כרוני בדלקת כבד נגיפית‪.‬‬ ‫פרופ' ‪ Angeli‬הדגיש את חשיבות הירידה בתפוקת הלב בפתוגנזה‬ ‫של התסמונת ההפטורנלית‪ ,‬בעיקר ־ב־‪ HRS‬הנגרם כתוצאה מפר�י‬ ‫טוניטיס חיידקית ראשונית או מזיהום אחר‪ .‬הירידה בתפוקת‬ ‫הלב היא תוצאה של שילוב בין ירידה בהחזר הוורידי אל הלב‬ ‫לבין ירידה בכושר ההתכווצות של שריר הלב‬

‫גבוהים יותר מהשיעורים באוכלוסייה הכללית‪ ,‬לכן במרבית המחקרים‬ ‫שעסקו בנושא (רובם ככולם רטרוספקטיביים)‪ ,‬לא נצפתה עלייה‬ ‫משמעותית בתמותה של חולי אי–ספיקת כליה סופנית ודיאליזה ושל‬ ‫מושתלי כליה שנדבקו בדלקת כבד נגיפית ‪ ,B‬לעומת אלה ללא זיהום‪.‬‬ ‫אפשרויות הטיפול בדלקת כבד נגיפית ‪ B‬רבות יותר‪ ,‬וכוללות כידוע‬ ‫כמה ‪ ,Nucleos(t)ide Analogues‬אך המידע הקיים בידינו לגבי טיפול‬ ‫באוכלוסיית חולי הכליה הוא דל וממוקד בטיפול ב–‪ Lamivudine‬בלבד‪.‬‬ ‫יש לזכור כי מתן התרופות צריך להיות מותאם לתפקוד הכליות‪,‬‬ ‫ולחולי דיאליזה הוא ניתן לאחר טיפול בדיאליזה ‪ 3‬פעמים בשבוע‪.‬‬ ‫קיימת המלצה חד משמעית לטפל בחולים הממתינים להשתלת כליה‬ ‫וסובלים מזיהום בדלקת כבד נגיפית ‪ B‬ועדות לרפלקציה‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫לגבי חולים המטופלים בדיאליזה ואינם מועמדים להשתלה‪ ,‬ההחלטה‬ ‫צריכה להתקבל על פי שיקולי סיכון‪/‬תועלת עבור כל חולה‪ .‬בין‬ ‫השיקולים יש למנות פגיעה פוטנציאלית בכליות כתוצאה מהשימוש‬ ‫בתרופות והופעת עמידות של הנגיף לטיפול מצד אחד‪ ,‬והורדת‬ ‫שיעורי ההעברה של דלקת כבד נגיפית ‪ B‬בתוך יחידות הדיאליזה‬ ‫מצד שני‪.‬‬ ‫הזמינות המוגבלת של תרומות כליה וכבד מובילה להגברת‬ ‫הניסיונות להרחיב את מאגר התורמים על–ידי שימוש בתרומות מנשאי‬ ‫)‪ Hepatitis B Core Antibodies (HBcAb+‬ומנשאי דלקת כבד נגיפית‬ ‫‪ C‬עבור מקבלים הסובלים מזיהום בדלקת כבד נגיפית ‪ .C‬אם מדובר‬ ‫בתרומות כליה מנשאי ‪ HBcAb+‬למקבלים שהם ‪ HBcAb+‬או ‪HBcAb-‬‬ ‫‪ ,HBsAg+‬או ‪ ,HBsAg+‬אפשר למנוע הישנות או הופעה של זיהום‬ ‫בהפטיטיס ‪ B‬באמצעות ‪ Lamivudine‬או ‪Nucleos(t)ide Analogues‬‬ ‫אחרים‪ .‬במקרים מסוימים רצוי אף לנסות לחסן את המקבלים מפני‬ ‫דלקת כבד נגיפית ‪ B‬כשנה לאחר ההשתלה‪ .‬תרומת כליה מתורם‬ ‫חיובי לדלקת כבד נגיפית ‪ C‬למקבל חיובי לדלקת כבד נגיפית ‪,C‬‬ ‫אינה משפיעה על הישרדות המקבל או השתל‪ ,‬אך מעלה את הסיכון‬ ‫להופעת אי–ספיקת כבד לאחר ההשתלה‪ .‬לכן יש צורך לבחור היטב‬ ‫את המקבלים ולהימנע למשל ממתן תרומה מנשא הפטיטיס ‪ C‬למקבל‬ ‫עם ‪ RNA‬שלילי‪ ,‬וכן להקפיד להתאים את הגנוטיפ של התורם לזה של‬ ‫המקבל‪.‬‬

‫לסיכום‬ ‫מארגני הכנס משתי החברות המקצועיות ראויים לשבחים על ארגון‬ ‫וניהול הכנס‪ .‬הכנס היה מקיף מבחינת מגוון הנושאים בו‪ ,‬והנושאים‬ ‫הוצגו ברמה גבוהה ביותר‪ .‬אני מצפה לכנסים המשותפים הבאים‬ ‫בנושאים מגוונים אחרים‪.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫את פרק השפעת הכבד על הכליה סיכם פרופסור סיקולר‪ .‬הוא‬ ‫עמד בראש ועדה שגיבשה את ההנחיות הישראליות לטיפול בחולי‬ ‫שחמת הסובלים ממיימת‪ ,‬פריטוניטיס חיידקית ראשונית ותסמונת‬ ‫הפטורנלית‪ .‬את ההמלצות במלואן ניתן למצוא באתר החברה‬ ‫הישראלית לחקר הכבד‪.‬‬ ‫ידוע כי בקרב חולי אי–ספיקת כליות סופנית ודיאליזה נצפות רמות‬ ‫אמינוטרנספרזות ( ‪“ )Aminotransferase‬נמוכות" יחסית‪ ,‬גם אם‬ ‫המטופלים סובלים ממחלות כבד כגון זיהום כרוני בדלקת כבד נגיפית‬ ‫(דלקת כבד נגיפית)‪ .‬ד"ר לוין–יינה סיכמה את הספרות בנוגע לרמת‬ ‫האמינוטרנספרזות ואנזימי הכבד האחרים בקרב חולי אי–ספיקת כליות‬ ‫סופנית ודיאליזה‪ .‬נסקרו האפשרויות הפתוגנטיות השונות כגון השפעת‬ ‫רעלן אורמי (‪ )Uremic Toxin‬וחוסר בוויטמין ‪ ,B6‬ובעיקר המטבולית‬ ‫הפעיל שלו ‪ ,Pyridoxal-5-phosphate‬על רמת האמינוטרנספרזות‪.‬‬ ‫רמות ‪ ALT‬ו–‪ AST‬נמוכות בקרב חולי אי–ספיקת כליות סופנית ודיאליזה‬ ‫מחייבות הורדה של “ערכי הנורמה" של אנזימים אלה כדי לאפשר‬ ‫להעלות את הרגישות לאבחון מחלות כבד ובעיקר דלקת כבד נגיפית‪.‬‬ ‫הוצגה גם תצפית מעניינת‪ ,‬שעל פיה עלייה ברמת האנזים ‪Gamma-‬‬ ‫‪ (γ-GGT) Glutamyl Transpeptidase‬היא סמן חזק ובלתי תלוי לתמותה‬ ‫כללית וקרדיווסקולארית בקרב חולי דיאליזה‪.‬‬ ‫את חלקו השני של הכנס פתח פרופסור ‪ Fabrizi‬ממילנו איטליה‪,‬‬ ‫ממובילי המחקר בתחום אי–ספיקת כליות סופנית ודלקת כבד נגיפית‬ ‫‪ B‬ו–‪ .C‬בהרצאתו הראשונה הציג את הקשר בין זיהום בהפטיטיס ‪C‬‬ ‫למחלת כליה ראשונית (‪,)Membranoproliferative Glomerulonephritis‬‬ ‫את שכיחותה‪ ,‬את דרכי אבחונה ואת צורות הטיפול השונות בה‪ .‬כידוע‪,‬‬ ‫מחלה זו היא אחד הביטויים של קריאוגלובולינמיה ‪Essential Mixed -‬‬ ‫‪ .Cryoglobulinemia‬בהרצאה משלימה סקר פרופסור צוקרמן את‬ ‫הרצף שחל עם הדבקת לימפוציטים מסוג ‪ B‬בדלקת כבד נגיפית ‪C‬‬

‫והתייחס לוויסות הלקוי של מערכת החיסון עם שגשוג של לימפוציטים‬ ‫מסוג ‪ ,B‬שמפרישים קריאוגלובולינים‪ .‬בהמשך תיתכן הופעת‬ ‫התמרות גנטיות‪ ,‬העלולות‪ ,‬לעתים רחוקות‪ ,‬להוביל להופעת מחלות‬ ‫לימפופרוליפרטיביות‪ .‬הקריאוגלובולינים שוקעים בצורת מכלולים‬ ‫חיסוניים עם ה– ‪ RNA‬הנגיפי וחלקיקים אחרים של הנגיף בדופנות‬ ‫כלי דם‪ .‬אצל חלק מהחולים מלווה שקיעה זו בתופעות קליניות‬ ‫רב–מערכתיות של וסקוליטיס‪ .‬תופעות אלה כוללות נגעים בעור‬ ‫כגון ‪ ,Reynaud syndrome‬כיבים קשים‪ ,‬דלקת מפרקים‪ ,‬נאורופתיה‬ ‫פריפרית ועוד‪ .‬כאמור‪ ,‬הפגיעה הכלייתית מתבטאת במרבית המקרים‬ ‫ב–‪.Membranoproliferative Glomerulonephritis‬‬ ‫בהרצאה הוצגו שני הכיוונים העיקריים לטיפול במחלה זו‪ :‬הראשון‬ ‫הוא טיפול במחולל הזיהום ‪ -‬דהיינו ניסיון לסלק את ההפטיטיס ‪.C‬‬ ‫בקרב חולים שהשיגו תגובה נגיפית מושהית ‪SVR -‬נ(‪Sustained Viral‬‬ ‫‪ ,)Response‬נצפתה גם תגובה קלינית של הקריאוגלובולינמיה‪ .‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬לא תמיד נמצא מתאם בין הפוגת המחלה לבין סילוק הנגיף‪.‬‬ ‫יש לזכור כי יש מקום לטיפול האנטי–נגיפי רק במחלה קלה עד‬ ‫בינונית‪ .‬כיוון פעולה שני הוא טיפול בשגשוג הלימפוציטים מסוג ‪,B‬‬ ‫ותרופת הבחירה היא ‪ ,Retuximab‬נוגדן חד–שבטי ללימפוציטים מסוג‬ ‫‪ .Monoclonal Anti-CD20 - B‬בטיפול ב–‪ Retuximab‬במשטרים שונים‬ ‫נצפתה תגובה קלינית בשיעור של ‪ 50%‬עד ‪ 85%‬בהתאם לצורות‬ ‫ההתבטאות השונות של הקריאוגלובולינמיה‪ ,‬כולל במקרים של פגיעה‬ ‫נוירולוגית וכלייתית‪ ,‬הנחשבים לעמידים לטיפול‪ .‬יש לזכור כי הפוגת‬ ‫המחלה יכולה להתרחש חודשים רבים לאחר הטיפול‪ ,‬וכי יש נטייה‬ ‫להישנות המחלה‪ .‬בשל נטייה לעלייה בעומס הנגיפי של דלקת כבד‬ ‫נגיפית ‪ C‬בקרב חולים המגיבים לטיפול‪ ,‬מומלץ לשלב את מתן ה–‬ ‫‪ Retuximab‬בטיפול נגד דלקת כבד נגיפית ‪ C‬עם ‪ Peg Interferon‬ועם‬ ‫ריבוירין‪ .‬יש להדגיש כי הטיפול ב–‪ Retuximab‬יעיל במקרים של מחלה‬ ‫בינונית יציבה‪ ,‬ואילו במקרים חמורים יותר כגון מחלה כלייתית דוהרת‬ ‫יש לנקוט באמצעי טיפול אחרים‪.‬‬ ‫ד"ר רומי ממחלקתו של פרופסור סיקולר הציגה פרשת מקרה‬ ‫מאתגרת של חולה דלקת כבד נגיפית ‪ C‬שפיתח תסמונת נפרוטית‬ ‫חדה במהלך הטיפול המקובל למחלתו‪ .‬מקרה זה מדגים שוב עד כמה‬ ‫חשוב “לחשוב מחוץ לקופסה" כאשר מטפלים בתרופות‪.‬‬ ‫במהלך הכנס נערך עימות בין ד"ר קרוזן‪ ,‬נפרולוגית שמשימתה‬ ‫הייתה להיות פרקליטת הטיפול האנטי–נגיפי בחולי אי–ספיקת כליות‬ ‫סופנית ודיאליזה לבין החתום מטה שהציג עמדה הפוכה‪ .‬הדיון התבסס‬ ‫בעיקר על המלצות ה–‪KDIGO - Kidney Disease Improving Global‬‬ ‫‪ ,Outcome1‬וגם על מאמרים מהשנה האחרונה‪ .‬לצערנו‪ ,‬מסמך זה הוא‬ ‫עדיין הבסיס המקיף היחיד להחלטות על טיפול בדלקת כבד נגיפית ‪C‬‬ ‫בקרב חולי אי–ספיקת כליות סופנית‪ .‬מסקירתה המקפת של ד"ר קרוזן‬ ‫ניתן היה להתרשם כי אין תמיכה מחקרית מספקת להמלצה גורפת‬ ‫לטפל בכל חולי אי–ספיקת הכליות הסופנית שנדבקו בדלקת כבד‬ ‫נגיפית ‪ ,C‬היות שהטיפול כרוך בתופעות לוואי משמעותיות ואינו משפר‬ ‫את מצב התחלואה ואת שיעור התמותה בקרב חולים אלה‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫אצל חולים המועמדים להשתלת כליות‪ ,‬ראוי כי ייעשה מאמץ לסילוק‬ ‫הנגיף‪ ,‬שכן הוכח כי סילוקו משפר את הישרדות החולה והשתל‪.‬‬ ‫לעומתה‪ ,‬החתום מטה ייצג עמדה המתנגדת לטיפול בחולים אלה‬ ‫באינטרפרון ובריבוירין‪ .‬ההשקפה מתבססת על שיעורי התחלואה‬ ‫והתמותה המשמעותיים של חולי אי–ספיקת כליות סופנית ודיאליזה‪.‬‬ ‫מרבית מקרי התחלואה והתמותה משניים לסיבוכים קרדיווסקולאריים‪,‬‬ ‫ומיעוטם בלבד משניים למחלת כבד מתקדמת‪ .‬תופעות הלוואי הקשות‬ ‫‪1‬פורסמו ב־‪)Suppl. 109: S20-S45 Kidney International( 73 ;2008‬‬

‫‪16‬‬

‫עדכונים ורשמים מהכנס‬

‫קשה זו‪ .‬בכמה מחקרים נמצא נזק לאבוביות הכליה (‪)Tubular Injury‬‬ ‫בקרב חולים הסובלים מתסמונת הפטורנלית‪ ,‬דהיינו‪ ,‬הכליה סובלת‬ ‫מנזק שאינו תפקודי בלבד ועלולה לפתח פגיעה דמוית ‪Acute Tubular‬‬ ‫‪ (ATN) Necrosis‬שאינה הפיכה‪ .‬לממצאים אלה השלכות על הצורך‬ ‫בביצוע השתלה משולבת של כבד וכליה בקרב חולים במחלת כבד‬ ‫סופנית‪.‬‬ ‫נושא זה נסקר ביתר הרחבה על–ידי ד"ר בראון‪ .‬אי–ספיקת כליות‬ ‫בקרב מועמדים להשתלת כבד כרוכה בירידה בהישרדות של המושתל‬ ‫ושל השתל‪ ,‬ומלווה גם בשיעורים גבוהים של אי–ספיקת כליות לאחר‬ ‫ההשתלה‪ .‬אצל חולים המטופלים בדיאליזה בשל ‪ ,AKI‬השתלה משולבת‬ ‫של כבד וכליה מבטיחה הישרדות גבוהה יותר מאשר השתלת כבד‬ ‫בלבד‪ .‬לכן‪ ,‬לפי ההמלצות המקובלות‪ ,‬מועמדים להשתלת כבד עם‬ ‫קריאטינין גבוה מ–‪ 2‬מ"ג לד"ל המטופלים בדיאליזה במשך ‪ 8‬שבועות‬ ‫ויותר‪ ,‬צריכים לעבור השתלת כבד וכליה משולבת‪ .‬מועמדים הלוקים‬ ‫באי–ספיקת כליות כרונית עם קצב סינון פקעיתי ( ‪Glomerular‬‬ ‫‪ )Filtration Rate - GFR‬הנמוך מ–‪ 30‬מ"ל לדקה‪ ,‬זקוקים אף הם‬ ‫להשתלה משולבת‪ .‬למועמדים להשתלה שה–‪ GFR‬שלהם נע בין ‪30‬‬ ‫ל–‪ 60‬מ"ל לדקה נחוצה הערכה מדוקדקת‪ ,‬הכוללת ביופסיית כליה‪.‬‬ ‫הביופסיה מאפשרת אבחנה מדויקת כאשר מתעורר חשד למחלת‬ ‫כליה ראשונית‪ ,‬או כאשר יש אי–ודאות באשר ליכולת השיפור בתפקוד‬ ‫הכליות לאחר השתלת הכבד‪ .‬ממצאים של ‪ Interstitial Fibrosis‬מעל‬ ‫‪ 30%‬ו–‪ Glomerular Sclerosis‬מעל ‪ 30%‬בביופסיה‪ ,‬הם הוריה להשתלה‬ ‫משולבת‪.‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫עדכונים במחלות כבד‬ ‫רשמים מהכנס החד־יומי של החברה הישראלית לחקר הכבד בשיתוף עם‬ ‫האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ‪“ -‬הכבד פוגש את הכליה" ‪ 6 -‬בספטמבר ‪2011‬‬ ‫יעקב מאור‬ ‫רופא בכיר במכון למחלות דרכי העיכול והכבד‪ ,‬שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫ב‬

‫חודש ספטמבר האחרון התקיים כנס חד–יומי של החברה‬ ‫הישראלית למחלות כבד במתכונת שהולכת והופכת‬ ‫קבועה‪ .‬בכנסים אלה יוצאים המומחים למחלות כבד‬ ‫והגסטרואנטרולוגים מארבע האמות שלהם ויוצרים קשר בלתי אמצעי‬ ‫עם מומחים מתחומים אחרים‪ ,‬המשיקים ולעתים אף חופפים למחלות‬ ‫הכבד ודרכי המרה השונות‪ .‬כנסים אלה התקבלו עד כה באהדה רבה‪,‬‬ ‫שכן נקודות ההשקפה של מומחים מתחומים אחרים מעשירות הן את‬ ‫מומחי הכבד והן את אלה העוסקים בשטחי הרפואה האחרים‪.‬‬ ‫השנה התמקד הכנס בקשר שבין הכבד לכליה‪ ,‬ונדונו בהרחבה שתי‬ ‫נקודות ממשק עיקריות בין המערכות‪ .‬בחלק הראשון של הכנס עסקו‬ ‫ההרצאות בקשר‪ ,‬המוכר להפטולוגים ולנפרולוגים‪ ,‬בין שחמת הכבד‬ ‫לבין הפרעה בתפקוד הכליה‪ .‬חלקו השני של הכינוס עסק בגישה לחולי‬ ‫אי–ספיקת כליות סופנית שנדבקו בדלקת כבד נגיפית ‪ B‬ו–‪.C‬‬ ‫בבתי החולים נתקלים מדי יום בחולי שחמת מתקדמת המפתחים‬ ‫אי–ספיקת כליות‪ .‬אבחון הסיבה להפרעה בכליות ודרכי הטיפול‬ ‫השונות הם נושאים לדיון‪,‬‬ ‫ולעתים הם מקור לחילוקי‬ ‫הירידה בתפוקת הלב‬ ‫דעות בין מומחים משני‬ ‫היא תוצאה של שילוב‬ ‫ה ת ח ו מ י ם ‪ .‬ה ר צ א ו ת י ו בין ירידה בהחזר הוורידי‬ ‫של פרופסור ‪Angeli‬‬ ‫אל הלב לירידה בכושר‬ ‫שהוא‬ ‫מפדובה איטליה‪,‬‬ ‫ההתכווצות של שריר הלב‬ ‫אחד החוקרים המובילים‬ ‫(‪.)MyocardialContractility‬‬ ‫בתחום‪ ,‬יצרו בסיס משותף‬ ‫במודלים במעבדה‬ ‫לשתי החברות המקצועיות‬ ‫הודגמה ירידה‬ ‫בנושאים הבאים‪ :‬הגדרות‬ ‫בהתכווצות שריר הלב‬ ‫מוסכמות למצבים‬ ‫בתיווך של ‪TNF-α‬‬ ‫הקליניים השונים‪ ,‬הנחת‬ ‫ו–‪Inducible NO‬נ(‪)iNOS‬‬ ‫התשתית להבנה עדכנית‬ ‫של הפתופיזיולוגיה של מחלת הכליות שממנה סובלים חולי שחמת‬ ‫הכבד‪ ,‬ולבסוף הגישות החדשות לטיפול במיימת‪ ,‬בפריטוניטיס חיידקית‬ ‫ראשונית ‪Spontaneous Bacterial Peritonitis -‬נ( ‪ )SBP‬ובתסמונת‬ ‫ההפטורנלית ‪Hepatorenal Syndrome -‬נ(‪ .)HRS‬גישות אלו מבוססות‬ ‫על הבנה מנגנונית‪.‬‬ ‫מהרצאותיו של ‪ Angeli‬ראוי להזכיר את העניינים הבאים‪ :‬מומחי כבד‬ ‫ונפרולוגים מגדירים נזק חריף לכליות (‪)Acute Kidney Injury - AKI‬‬ ‫בקרב חולי מחלת כבד סופנית באופן שונה‪ .‬בעיקר נוגע הדבר להגדרת‬ ‫המצב לפי ההפטולוגים‪ .‬להגדרתם‪ ,‬פגיעה כזו מתבטאת בערך מוחלט‬ ‫של קריאטינין מעל ל–‪ 1.5‬מ"ג לד"ל‪ .‬לעומת ההגדרות ההפטולוגיות‪,‬‬ ‫שימוש בהגדרות הנפרולוגיות רגיש יותר ומנבא טוב יותר את התמותה‬

‫‪15‬‬

‫תוך ‪ 3‬חודשים‪ .‬לכן‪ ,‬רצוי שהחברה הישראלית לחקר הכבד תאמץ‬ ‫הגדרות אלה‪.‬‬ ‫חלק נכבד מההרצאה הוקדש להבנת תפקיד ה– ‪Bacterial‬‬ ‫‪ Translocation‬של חיידקים מחלל המעי לקשריות הלימפה המזנטריות‬ ‫( ‪ )Mesenteric Lymph Nodes‬בהתהוות סיבוכי שחמת הכבד‪ .‬אחד‬ ‫הסמנים החלופיים לאבחון מעבר של חיידקים בהיעדר ‪ ,SBP‬הוא בדיקה‬ ‫לאיתור ‪ DNA‬חיידקי (‪ )Bacterial DNA‬בסרום או בנוזל המיימת‪ .‬בקרב‬ ‫נבדקים שאותר אצלם ‪ DNA‬חיידקי נצפו רמות גבוהות משמעותית‬ ‫של אנדוטוקסינים ( ‪ ,)Endotoxins‬רמות גבוהות יותר בסרום ובנוזל‬ ‫המיימת של ציטוקינים מעודדי–דלקת (‪)Proinflammatory Cytokines‬‬ ‫כגון ‪ ,TNF-α‬וייצור מוגבר של מרחיבי כלי דם כגון ‪Nitric Oxide‬נ(‪)NO‬‬ ‫על–ידי תאים מאקרופגים בחלל הצפק‪ ,‬לעומת חולים שאצלם לא אותר‬ ‫‪ DNA‬חיידקי‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬נוכחות ‪ DNA‬חיידקי התאפיינה בהפרעות‬ ‫המודינמיות חמורות יותר כגון לחץ–דם ממוצע נמוך יותר ותנגודת‬ ‫סיסטמית נמוכה יותר של כלי–הדם‪ .‬בעבודה מוקדמת יותר‪ ,‬שבה‬ ‫טופלו חולי שחמת ומיימת ללא ‪ SBP‬ב–‪ ,Norfloxacin‬נראתה ירידה‬ ‫משמעותית ברמות האנדוטוקסינים בפלזמה ועלייה מקבילה בתנגודת‬ ‫כלי הדם לעומת הערכים הבסיסיים‪.‬‬ ‫בהרצאותיו הדגיש פרופסור ‪ Angeli‬את משמעות הירידה בתפוקת‬ ‫הלב בפתוגנזה של התסמונת ההפטורנלית‪ ,‬בעיקר אם זו נגרמת‬ ‫כתוצאה מפריטוניטיס חיידקית ראשונית או מזיהום אחר‪ .‬הירידה‬ ‫בתפוקת הלב היא תוצאה של שילוב בין ירידה בהחזר הוורידי אל הלב‬ ‫לירידה בכושר ההתכווצות של שריר הלב (‪.)MyocardialContractility‬‬ ‫במודלים במעבדה הודגמה ירידה בהתכווצות שריר הלב בתיווך של‬ ‫‪ TNF-α‬ו– ‪Inducible NO‬נ( ‪ .)iNOS‬מעניין שמתן אלבומין‪ ,‬שהוא חלק‬ ‫מהטיפול המקובל ב–‪ ,HRS‬שיפר את התכווצות שריר הלב במודלים‬ ‫אלה‪ .‬שינויים דומים בתפוקת הלב נצפו במקרים של תסמונת‬ ‫הפטורנלית גם ללא עדות לזיהום גלוי‪ .‬כלומר‪ ,‬ייתכן שלטרנסלוקציה‬ ‫של חיידקים יש השלכות על הפתוגנזה של ההפרעה הלבבית‪.‬‬ ‫הטיפול המקובל ב– ‪ HRS‬כולל מתן תוך–ורידי של ‪Terlipressin‬‬ ‫במנות חוזרות בשילוב עם תמיסת אלבומין תוך–ורידית‪ .‬משטר טיפול‬ ‫זה מוביל לשיפור בתפקוד הכליות אצל פחות ממחצית המטופלים‬ ‫בלבד‪ .‬לאור התגובה התת–מיטבית לטיפול בתסמונת ההפטורנלית‪,‬‬ ‫הודגש הצורך במציאת גורמים המנבאים תגובה לטיפול‪ .‬במחקרים‬ ‫שונים נמצאה התאמה בין רמת הבילירובין‪ ,‬שיעור עליית ה–‪ MAP‬תוך‬ ‫כדי טיפול ורמת הקריאטינין הבסיסית לבין התגובה לטיפול המקובל‪.‬‬ ‫בהסתמך על נתונים אלה הודגש הצורך בהתחלת הטיפול ב– ‪HRS‬‬ ‫מוקדם ככל הניתן‪ .‬למרות ההתקדמות שנעשתה עד כה‪ ,‬יש צורך‬ ‫למצוא מדדים נוספים לניבוי התגובה‪ ,‬וכמובן שנדרשים טיפולים נוספים‬ ‫כגון שימוש בתכשירים אינוטרופיים לשיפור התגובה בקבוצת חולים‬

‫בקרב הזה‬ !‫אפשר לנצח‬

BCP-12-IL-11-JA

‫ כבר כאן‬HCV -‫העתיד בטיפול ב‬ ‫וכלול בסל הבריאות‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫בסרטן הכבד‪ .‬מודל ‪ BCLC‬הוא כלי חשוב המשלב התייחסות למדדי‬ ‫מצב‪/‬ביצוע של החולה‪ ,‬למספר הקשריות וגודלן‪ ,‬לתסמיני סרטן‬ ‫ולתפקוד הכבד‪ ,‬והחלוקה נקבעת בשיטת ניקוד ‪ .Child-Pugh‬קשה‬ ‫לאבחן ס"כ בשלבים מוקדמים מאוד כי נדרש צירוף של נגע יחיד‪ ,‬אל–‬ ‫תסמיני‪ ,‬שקוטרו קטן מ–‪ 2‬ס"מ‪ ,‬בלי גרורות‪ .‬נגעים קטנים מסוג זה‬ ‫אפשר לכרות בהליך כירורגי‪ ,‬ושיעור ההישרדות הכללי במקרים אלו‬ ‫עמד על ‪ .90%‬הקריטריונים של מילאן מאפשרים לתכנן את צורת‬ ‫הטיפול ולבחור את החולים המתאימים להליך כירורגי או להשתלה‪,‬‬ ‫בהתאם למספר הנגעים ולגודלם‪ .‬עבור חולי ס"כ בשלב מוקדם ותפקוד‬ ‫כבדי שמור (‪ Child-Pugh‬של ‪ A‬או ‪ )B‬שיש להם נגע אחד בקוטר של‬ ‫עד ‪ 5‬ס"מ או עד שלושה נגעים שהקוטר המרבי שלהם ‪ 3‬ס"מ‪ ,‬טיפול‬ ‫הבחירה נקבע על פי תפקוד הכבד‪ ,‬מידת יתר לחץ פורטלי ומצבו‬ ‫הכללי של החולה (לרבות בחינת קיומן של מחלות גופניות אחרות)‪.‬‬ ‫כריתה כירורגית מוצעת לחולים ללא יתר לחץ פורטלי שנמצא אצלם‬ ‫נגע אחד‪ .‬לחילופין‪ ,‬הטיפול המועדף במקרים אלו הוא השתלת כבד‪.‬‬ ‫שיעור ההישרדות עד ‪ 5‬שנים בהליך זה עומד על ‪ .75%‬אם השתלה‬ ‫אינה זמינה‪ ,‬אבלציה מקומית נחשבת לטיפול הבחירה‪ .‬חולי שחמת‬ ‫מפוצה‪ ,‬ללא תסמיני ס"כ וללא פלישה לכלי דם‪ ,‬אך עם ס"כ גדול או רב‬ ‫מוקדי‪ ,‬נחשבים לחולים בשלב בינוני‪ .‬עבור חולים אלו‪ ,‬כמואמבולזציה‬ ‫בגישה עורקית (‪ )TACE‬משפרת את שיעור ההישרדות למשך שנתיים‬ ‫ב–‪ 25%‬בהשוואה לטיפול שמרני‪ .‬ס"כ המלווה בתסמינים קלים ופלישה‬ ‫לכלי דם או התפשטות חוץ כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם וטיפול‬ ‫רדיקלי אינו מתאים במקרים אלו‪ .‬ה–‪ TACE‬הובילה לשיפור בהישרדות‬ ‫במקרים נבחרים‪ ,‬וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים ל–‪TACE‬‬ ‫הוא סורפאניב‪ .‬אצל חולים במחלה סופנית נראים בד"כ תסמיני ס"כ‬ ‫עד אי–ספיקת כבד‪ ,‬מעורבות כלי דם או התפשטות חוץ כבדית‪ .‬שיעור‬ ‫ההישרדות לשנה בקרב חולים סופניים אלו נמוך מ–‪ ,10%‬והם לא נהנים‬ ‫ממגוון הטיפולים הנ"ל‪.‬‬ ‫השתלת כבד מתורם מת היא טיפול בחירה לחולי ס"כ ושחמת‬ ‫נבחרים‪ ,‬וכרוכה בסיכון נמוך להישנות הגידול‪ .‬לחולי ס"כ העונים על‬ ‫הקריטריונים של מילאן להשתלה‪ ,‬צפוי שיעור הישרדות של ‪85%‬‬ ‫לארבע שנים אחרי השתלה וסיכוי של ‪ 92%‬לשרוד בלי חזרת הגידול‪.‬‬ ‫הגישה לפי הקריטריונים של מילאן אומתה בארצות הברית‪ ,‬ואומצה‬ ‫על ידי ה–‪United Network for Organ Sharing‬נ(‪ .)UNOS‬מדדי ההעדפה‬ ‫להשתלה בארצות הברית מתבססים על שיטת ‪Model for End-‬‬ ‫‪Stage Liver Disease‬נ(‪ ,)MELD‬ולפיה יש לחשב את הרמות בסרום‬ ‫של בילירובין‪ ,‬של קריאטינין ושל ‪ INR‬לשם חיזוי חומרת מחלת הכבד‪.‬‬ ‫ברם‪ ,‬שיטה זו אינה יעילה אצל חולים הסובלים גם מס"כ‪ .‬על כן חולי‬ ‫ס"כ מקבלים תוספות ניקוד‪ .‬מאז אימוץ שיטת ניקוד ‪ MELD‬בשנת‬ ‫‪ ,2001‬מספרם של חולי ס"כ שעוברים השתלת כבד הולך ועולה‪.‬‬ ‫במקביל‪ ,‬פותחו באוניברסיטת סן־פרנסיסקו (‪ )UCSF‬מדדים להרחבת‬ ‫מאגר המועמדים חולי ס"כ להשתלה מעבר לקריטריונים של מילאן‪.‬‬ ‫אם החולה אינו מתאים לשתי השיטות (‪ MILAN‬וגם ‪ ,)UCSF‬הוא עובר‬ ‫בחלק מהמרכזים בארצות הברית טיפולי ‪ TACE‬או אבלציה על–ידי ‪radio‬‬ ‫‪ frequency ablation‬כדי לצמצם את נפח המחלה ( ‪)Down staging‬‬ ‫ולאפשר לו להתאים לקריטריונים הנ"ל‪ .‬הצלחת גישה זו משתנה‬ ‫במרכזים שונים‪.‬‬ ‫השימוש בטיפולי אבלציה מקומיים ‪(RF) radio frequency ablation‬‬ ‫התגבר עם הזמן והם הפכו לשכיחים‪ .‬זו השיטה המועדפת לטיפול‬ ‫בסרטן כבד בשלב מוקדם‪ ,‬כאשר השתלה או כריתה אינם זמינים‪.‬‬ ‫מחקרים שעשו רנדומיזציה באיכות טובה‪ ,‬הראו שטיפול ‪ RF‬יעיל יותר‬ ‫מהשיטה הישנה של הזרקת אתנול בגושים שקוטרם ‪ 3-2‬ס"מ‪ ,‬ומוביל‬

‫‪13‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫ההמלצה המקובלת היום [‪ ]NEJM‬היא שיש לערוך סריקה לאיתור‬ ‫סרטן הכבד בעזרת סונר בטן ורמת ‪ AFP‬פעם ב־‪ 6‬עד ‪ 12‬חודשים‬ ‫לכל חולי שחמת כבד או פיברוזיס מתקדם‪ ,‬ללא קשר למחלת רקע‪.‬‬

‫לשיעור נמוך יותר של חזרה מקומית ולעלייה בשיעור ההישרדות ללא‬ ‫גידול [‪ .]2‬תוצאות קצרות טווח בטיפול זה הראו שיעורי הישרדות של‬ ‫‪ 100%‬ו–‪ 98%‬במעקב של שנה ושנתיים‪ ,‬בהתאמה‪ .‬מעקב ארוך טווח‬ ‫הראה הישרדות בשיעור של ‪ 70%‬במעקב עד ‪ 5‬שנים‪ .‬תוצאות שני‬ ‫מחקרים שהשוו בצורה אקראית בין ‪ RF‬לבין כריתה כירורגית הראו‬ ‫תוצאות דומות מבחינת הישרדות ללא גידול‪ ,‬אך כצפוי ‪ RF‬היה כרוך‬ ‫בשיעור מופחת של סיבוכים ושל אשפוזים‪.‬‬ ‫כמואמבולזציה תוך עורקית ורדיואמבוליזציה (‪ )TACE‬הובילו לשיפור‬ ‫בהישרדות בקרב חולים שתפקוד זה כבד אצלם שמור‪ ,‬בפרט חולי‬ ‫שחמת ‪ Child-A‬שאין להם גרורות חוץ כבדיות‪ ,‬פלישה לכלי דם‬ ‫או תסמין ס"כ בולט‪ .‬במטה–אנליזה של סדרות מבוקרות אקראיות‬ ‫שהעריכו את השימוש באמבוליזציה עורקית‪ ,‬בכמואמבולזציה‪ ,‬או‬ ‫בשתי השיטות כטיפול פליאטיבי לחולי ס"כ‪ ,‬נראה שיפור בשיעורי‬ ‫הישרדות של שנתיים בהשוואה לטיפול שמרני‪ .‬לא ברורה תרומת‬ ‫‪ TACE‬להקטנת נפח הגידול לפני השתלה‪ .‬תסמונת איסכמיה כבדית‬ ‫לאחר ‪ TACE‬נראתה אצל מחצית מהמטופלים‪ .‬במחקר עדכני מבוקר‬ ‫נמצא כי השימוש בחלקיקים המשחררים תרופה בצורה מבוקרת‬ ‫במהלך ‪ TACE‬היה כרוך בירידה בתופעות הלוואי בכבד ובתופעות הלוואי‬ ‫המערכתיות‪ ,‬ובעלייה בתגובה המקומית של הגידול‪ .‬רדיואמבוליזציה‬ ‫עם מיקרוספרות של ‪ yttrium-90‬לטיפול בחולי שחמת ‪ Child-A‬נמצאת‬ ‫עדיין בבדיקה‪.‬‬ ‫עד כה אין טיפול כימותרפי סיסטמי שהוכח כיעיל‪ .‬סוראפניב הוא‬ ‫מולקולה קטנה‪ ,‬מעכב רב קינזות‪ ,‬שניתן פומית להורדת חלוקת‬ ‫תאים‪ .‬מחקרים מבוקרים אקראית שנערכו בתקופה האחרונה‪,‬‬ ‫הצביעו על עלייה של עד ‪ 37%‬בהישרדות הכללית בהשוואה לפלצבו‬ ‫בקרב חולי ס"כ ושחמת מפוצה [‪ .]2‬פריחה בידיים ובכפות הרגליים‪,‬‬ ‫שלשול וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות‪ .‬כמה עבודות העריכו‬ ‫את היעילות של סוראפניב בשילוב עם ‪ .TACE‬ישנן גם תרופות חדישות‬ ‫כמו ‪ brivanib‬ו– ‪ erlotinib‬ונוגדנים מונוקלונאליים כגון ‪bevacizumab‬‬ ‫ו–‪ cetuximab‬אך עדיין ללא תוצאות מקדימות‪.‬‬ ‫לסיכום‪ :‬רק ‪ 29%‬מחולי ס"כ מאובחנים זכו לבדיקות סריקה בשלוש‬ ‫השנים שלפני אבחון המחלה‪ .‬רק ‪ 13%‬מחולי דלקת כבד נגיפית מסוג‬ ‫‪ C‬ושחמת עוברים בדיקות סריקה‪ .‬לפיכך הניצול של השתלות כבד‪ ,‬של‬ ‫כריתה כירורגית ושל ‪ TACE‬הוא נמוך‪ .‬יש לנקוט צעדים נוספים לשיפור‬ ‫תוצאות המחלה‪ ,‬כולל העלאת מספר החולים המאובחנים בשלבים‬ ‫מוקדמים‪ .‬אפשר לעשות זאת על–ידי הטמעת בדיקות סריקה‪ ,‬טיפול‬ ‫מותאם למחלה בסיסית‪ ,‬שימוש במערכות להערכת שלב המחלה‬ ‫וגישה של המטופל לצוות מטפל רב–תחומי‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. World Health Organization, International Agency for Research on‬‬ ‫‪Cancer. GLOBOCAN 2008. (http://globocan.iarc.fr).‬‬ ‫;‪2. El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2011‬‬ ‫‪365:1118-1127‬‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫לעלות עד פי ‪ .70‬תגובה בין–תרופתית עלולה להיווצר גם בנטילת‬ ‫תרופות המשמשות לטיפול ב– ‪ ,)efavirenz ( HIV‬בהיפרליפידמיה‬ ‫(‪ )atorvastatin‬או ביתר לחץ דם (‪ .)amlodipine‬בשלב זה חסר מידע‬ ‫לגבי תרופות רבות הנמצאות בשימוש יומי תכוף‪ ,‬אולם ממידע‬ ‫שהצטבר עד כה ברור שיש לנקוט משנה זהירות ולהתחשב בתגובות‬ ‫אלה ואחרות בטיפול ב–‪ DAAs‬במיוחד בעת טיפול בחולים מושתלי כבד‬ ‫וחולי ‪ ,HIV‬שהטיפול ב–‪ DAAs‬יעלה אצלם על הפרק בעתיד הקרוב‪.‬‬

‫מה צפוי בעתיד?‬ ‫ראוי לציין שבשלב זה יש בהחלט מקום לטפל בחלק מהחולים‬ ‫ב– ‪ SOC‬ללא שילוב ה– ‪ ,DA A s‬כפי שהוזכר קודם לכן‪ .‬טבלה‬ ‫מספר ‪ 2‬מראה את השוני בין הקבוצות השונות של ה– ‪DA As‬‬ ‫בהתייחס ליעילות האנטי–ויראלית‪ ,‬לפרופיל העמידות וליעילות‬ ‫נגד גנוטיפים שונים‪ .‬ככל הנראה‪ ,‬בשנים הקרובות הטיפול‬ ‫ב–‪ pegIFNα‬ובריבוירין יהיה הבסיס לטיפול בשילוב עם ‪ ,DAAs‬וזאת כדי‬ ‫למנוע עמידות והישנות של הזיהום הנגיפי‪ .‬ב"גל" הבא של התרופות‪,‬‬ ‫בכלל זה ה"דור השני" של ה– ‪ ,DA As‬התרופות תהיינה נוחות יותר‬ ‫לשימוש (טבליה אחת או שתיים ביום)‪ ,‬סבילות יותר מבחינת תופעות‬ ‫הלוואי‪ ,‬הסיכוי להתפתחות זנים עמידים יהיה נמוך יותר וטווח הפעולה‬ ‫נגד גנוטיפים ויראליים שונים יהיה רחב יותר‪ .‬השילוב של ‪pegIFN‬‬ ‫(‪ )RBV±‬עם מעכבי פרוטיאזה‪ ,‬מעכבי פולימראז (בעיקר ה–‪nucleoside‬‬ ‫‪ )inhibitors‬או מעכבי ‪ NS5A‬נראה מבטיח בחלק מהמחקרים שבוצעו‬ ‫עד כה‪ .‬שילובים של ‪ pegIFN‬עם כמה תרופות מקבוצות שונות ללא‬ ‫עמידות צולבת (מעכבי פרוטיאזה ‪ +‬מעכבי פולימראזה או מעכבי ‪NS5A‬‬ ‫(‪ ))RBV±‬נמצאים כעת בשלב של בדיקה‪ ,‬ותוצאות הביניים בהחלט‬

‫‪11‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫מעודדות‪ .‬כמה מחקרים בודקים את האפשרות של שילובים שונים‬ ‫בין תרופות פומיות מקבוצות שונות בטיפול “נטול אינטרפרון"‬ ‫המבטיח סבילות טובה יותר‪ .‬טיפולים נטולי אינטרפרון וריבוירין יועילו‬ ‫בעיקר לחולים שהם ‪ ,null responders‬שאינם רגישים כלל ל–‪,SOC‬‬ ‫שהסבילות שלהם לטיפול נמוכה או שיש אצלם התוויות נגד ל–‪,SOC‬‬ ‫ולחולי שחמת לא מאוזנת ( ‪ .)decompensated cirrhosis‬יש לזכור‬ ‫שעדיין אין מידע מספק על השימוש בתרופות אלו באוכלוסיות שונות‬ ‫של חולים כמו מושתלי כבד וחולי ‪ .HIV-coinfection‬עד כה הושגו‬ ‫תוצאות ביניים מרשימות בחלק מהשילובים‪ ,‬אולם נצטרך להמתין‬ ‫עוד כ–‪ 5‬שנים עד לקביעת “שילובים מנצחים"‪ .‬יחד עם זאת האופק‬ ‫הטיפולי נראה ורוד‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. McHutchinson JG, Manns MP, Muir A J, et al. Telaprevir for‬‬ ‫‪previously treated chronic HCV infection. PROVE 3 Study Team.‬‬ ‫‪N Engl J Med 2010, 362:1292-303.‬‬ ‫‪2. Jacobson I, McHutchinson JG, Dusheiko G, et al. ADVANCE Study‬‬ ‫‪Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus‬‬ ‫‪infection. N Engl J Med. 2011, 364(25):2405-16.‬‬ ‫‪3. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. RE ALIZE Study Team.‬‬ ‫‪Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011,‬‬ ‫‪364(25):2417-28.‬‬ ‫‪4. Bacon B, Gordon S, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously‬‬ ‫‪treated chronic HCV genotype 1 infection (RESPOND-2). N Engl J‬‬ ‫‪Med 2011, 364:1207-17.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫תרשים מספר ‪ :1‬אופן השימוש ב–‪ telaprevir‬בקרב‬ ‫חולי זיהום כרוני בדלקת כבד נגיפית גנוטיפ ‪1‬‬ ‫ˆ חולים ללא שחמת הכבד‪ ,‬נאיביים או עם הישנות זיהום ב־‪ HCV‬לאחר‬ ‫טיפול קודם (‪ )relapsers‬שהשיגו תגובה וירולוגית מוקדמת (‪)eRVR‬‬ ‫עצור טיפול‬

‫‪Telaprevir‬‬ ‫‪+PR‬‬

‫‪PR‬‬ ‫‪PR‬‬

‫ˆ חולים ללא שחמת הכבד‪ ,‬נאיביים או ‪ relapsers‬שלא השיגו ‪eRVR‬‬ ‫ˆ ‪Partial and null responders‬‬

‫ˆ חולים עם שחמת הכבד‬ ‫‪48‬‬

‫‪24‬‬

‫‪36‬‬

‫‪4‬‬

‫‪12‬‬

‫‪0‬‬

‫מורכבות הטיפול‬

‫שבועות‬

‫‪HCV RNA‬‬

‫אם ניתן למדידה‬ ‫בשבוע ‪:24‬‬

‫הפסקת ‪PR‬‬

‫אם > ‪IU/mL‬ו‪1000‬‬ ‫בשבוע ‪ 4‬או ‪:12‬‬ ‫הפסקת כל התרופות‬

‫*‪ eRVR HCV RNA :extended rapid virological response‬בלתי מדיד‬ ‫> ‪IU/ml‬נ‪ 10-15‬בשבוע ‪ 4‬ו־‪ 12‬לטיפול‪ PR ribavirin : .‬ו־ ‪pegylated‬‬ ‫‪interferon-α‬‬

‫עצור טיפול‬ ‫ˆ חולים נאיביים ללא שחמת הכבד‬ ‫שהשיגו ‪eRVR‬‬ ‫‪PR‬‬

‫‪PR‬‬ ‫‪lead‬‬ ‫‪in‬‬

‫‪BOC+PR‬‬

‫ˆ חולים נאיביים ללא שחמת הכבד שלא‬ ‫השיגו ‪ :eRVR‬מדיד בשבוע ‪ 8‬אך בלתי‬ ‫מדיד בשבוע ‪IU/ml <( 12‬ו‪)15-10‬‬ ‫ˆ חולים ללא שחמת הכבד שהם ‪relapsers‬‬ ‫או ‪( Partial responders‬טיפול קודם)‬ ‫‪BOC+PR‬‬

‫טיפול בתופעות הלוואי‬

‫ˆ ‪( Null responders‬בטיפול קודם)‬ ‫ˆ חולים עם שחמת הכבד‬ ‫‪4‬‬

‫‪36‬‬

‫בטיפול המשולב במעכבי הפרוטיאזה נוספו נקודות זמן חדשות‬ ‫להערכה‪ ,‬הן כאלה הקשורות ל–"‪ "stopping rules‬והן כאלה הקשורות‬ ‫לקביעת טיפול–מונחה תגובה ( ‪ .)RGT‬נוסף לאלה‪ ,‬שלב ה– ‪lead-in‬‬ ‫בטיפול ב– ‪ BOC‬מוסיף למורכבות של הטיפול‪ .‬ההיגיון בקיום שלב‬ ‫‪ lead-in‬הוא שירידת העומס הנגיפי לפני השימוש ב–‪ DAAs‬מסייעת‬ ‫בהורדת שיעור הופעתם של זנים עמידים ובזיהוי רגישות ותגובה‬ ‫לאינטרפרון‪ ,‬ועוזרת בקבלת החלטה מתאימה לטיפול על פי התגובה‬ ‫לאחר ‪ 4‬שבועות‪ .‬אך לא כך פני הדברים‪ :‬אמנם שיעור השגת ‪SVR‬‬ ‫בקרב חולים שהגיבו ל–‪( lead-in‬ירידת ‪ HCV RNA‬ב–‪ 1log10‬או יותר)‬ ‫היה כ–‪ 80%‬לעומת כ–‪ 30%‬בקרב חולים שלא הגיבו‪ ,‬אך התוצאה‬ ‫לא מובילה להחלטה טיפולית‪ .‬היעילות בהורדת שיעור הופעתה של‬ ‫עמידות או בהשגת ‪ SVR‬אינה ברורה ולא הוכחה‪ .‬יתרון השימוש ב–‬ ‫‪ lead-in‬קשור לאפשרות של קיצור הטיפול עבור חולים שהשיגו ‪,RVR‬‬ ‫זיהוי חולים שאינם זקוקים לטיפול ב–‪ DAAs‬וזיהוי חולים שההיענות‬ ‫שלהם לטיפול בכלל ירודה‪ ,‬כך שהוא יופסק כבר במהלך ‪ 4‬השבועות‬ ‫הראשונים (<‪ .)5%‬בשל מורכבות הטיפול‪ ,‬לא יוכל כל רופא מן השורה‬ ‫לקחת על עצמו את ניהול הטיפול ללא הכשרה מוקדמת וללא מערכת‬ ‫תמיכה וידע נרחב בכל הנושאים הכרוכים בניטור ובטיפול בתופעות‬ ‫הלוואי‪.‬‬

‫‪28 28‬‬

‫‪HCV RNA‬‬

‫‪24‬‬

‫שבועות‬

‫‪12‬‬

‫‪8‬‬

‫‪4‬‬

‫‪0‬‬

‫‪IU/mL 100‬‬

‫אם >‬ ‫אם מדיד‬ ‫הפסק כל‬ ‫> ‪IU/mL 15-10‬‬ ‫התרופות‬ ‫הפסק כל התרופות‬

‫‪100 IU/mL < HCV RNA :(extended rapid virological response) eRVR‬‬ ‫בשבוע ‪ 8‬ו־‪ 24‬לטיפול‪ ribavirin :PR .‬ו־‪. pegylated interferon-α‬‬ ‫‪boceprevir:BOC‬‬

‫התמודדות עם התפתחות עמידות למעכבי פרוטיאזה‬ ‫מסתבר שאפשר לגלות זנים עמידים למעכבי פרוטיאזה בשיעור נמוך‬ ‫(<‪ )1%‬אצל חולים “נאיביים" עוד לפני התחלת הטיפול ואצל ‪1.8%-0.3%‬‬ ‫מהחולים המנוסים לפני טיפול‪ .‬בקרב חולים המגיבים לאינטרפרון‪,‬‬ ‫שיעור העמידות ל–‪ DAAs‬קטן באופן משמעותי‪ ,‬כפי שנצפה במחקר‬ ‫‪ :SPRINT-2‬עמידות ל– ‪ BOC‬נצפתה אצל ‪ 4%‬מהחולים שהגיבו‬ ‫לאינטרפרון (ירידה של ≥ ‪ 1log10‬תוך כדי שלב ה–‪ )lead-in‬בעוד שיעור‬ ‫העמידות עלה ל–‪ 47%‬בקרב חולים שלא הגיבו‪ .‬יחד עם זאת‪ ,‬הזנים‬

‫הטיפול ב– ‪ TP V‬וב– ‪ BOC‬כרוך בתופעות לוואי משמעותיות‬ ‫המחייבות ערנות‪ ,‬ניטור תכוף וטיפול נוסף‪ .‬תופעות הלוואי‬ ‫הבולטות והשכיחות ביותר בטיפול ב– ‪ T P V‬הן גרד אצל‬ ‫‪ 50%-45%‬מהמטופלים‪ ,‬תפרחת בעור אצל ‪ ,37%-35%‬בחילה אצל‬ ‫‪ 43%-40%‬ואנמיה אצל ‪ 39%-37%‬מהמטופלים‪ .‬תופעות הלוואי‬ ‫השכיחות ביותר בטיפול ב– ‪ BOC‬הן אנמיה אצל ‪ 49%‬מהמטופלים‬ ‫והפרעות בחוש הטעם אצל ‪ .)dysgeusia ( 43%-37%‬בסך הכול‬ ‫הפסקת טיפול בגלל תופעות לוואי בטיפול ב–‪ TPV‬הייתה בשיעור של‬ ‫‪ 20%-13%‬ובטיפול ב–‪ BOC‬בשיעור של ‪ .19%-9%‬יחד עם זאת‪ ,‬שיעור‬ ‫הפסקת ‪ TPV‬בשל תפרחת היה כ–‪ 7%-5%‬ורק אצל ‪ 1.5%‬היה צורך‬ ‫בהפסקת כל הטיפול‪ ,‬ואילו בטיפול ב–‪ BOC‬אצל ‪ 16%-12%‬מכלל‬ ‫החולים היה צורך להפסיק הטיפול‪ ,‬אולם רק אצל ‪ 2%‬בשל אנמיה‪.‬‬

‫תגובה בין–תרופתית‬ ‫שתי התרופות עוברות מטבוליזם במערכת הציטוכרומים ‪.CYP3A4‬‬ ‫נוסף לכך‪ ,‬נמצא שהתרופות עלולות לעכב תרופות המתפרקות‬ ‫במערכת זו או שתרופות המשפיעות על מערכת ה–‪ CYP3A4‬עלולות‬ ‫להשפיע על רמת ה– ‪ .DDAs‬כך למשל נמצא ששימוש ב– ‪ TPV‬עלול‬ ‫לגרום לרמת ה–‪ cyclosporine‬בדם לעלות פי ‪ 4.6‬ולרמת ה–‪tacrolimus‬‬

‫‪10‬‬

‫טיפול בדלקת כבד נגיפית‬

‫העמידים אינם ניתנים לגילוי לאחר תקופת מעקב של כשנתיים (ואף‬ ‫פחות) מהפסקת הטיפול ב–‪ DAAs‬אצל ‪ 100%-88%‬מהחולים‪ ,‬כפי‬ ‫שהודגם במחקר ה–‪ .EXTEND‬לפיכך החשש מהופעת זנים עמידים לא‬ ‫צריך להיות כה גדול ו"משתק"‪ .‬הפסקת הטיפול ב–‪ DAAs‬בשל בעיית‬ ‫עמידות אינה פוגמת באופן משמעותי ביכולת להגיב לטיפול חוזר בעתיד‬ ‫במעכבי פרוטיאזה אחרים (אפילו עם עמידות צולבת) ובוודאי שאינה‬ ‫פוגעת בטיפול בתרופות מקבוצות אחרות ללא עמידות צולבת‪ .‬למרות‬ ‫זאת‪ ,‬על מנת למנוע הופעת זנים עמידים לתרופות רבות ועל מנת‬ ‫למזער את בעיית העמידות‪ ,‬יש להיצמד בקפדנות רבה לנקודות הזמן‬ ‫להפסקה מוקדמת של הטיפול‪ ,‬שזוהי מטרתה‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫טבלה מספר ‪ :2‬הקבוצות השונות של התרופות‬ ‫האנטי–ויראליות הישירות (‪)DAAs‬‬ ‫מחסום בפני‬ ‫התפתחות‬ ‫זנים עמידים‬

‫טווח יעילות‬ ‫בגנוטיפים‬ ‫ויראליים שונים‬

‫יעילות אנטי‬ ‫ויראלית‬

‫‪++/+‬‬

‫‪+‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪NS3/4A‬‬ ‫‪protease inhibitors‬‬

‫‪++/+‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪NS5A inhibitors‬‬

‫‪+++‬‬

‫‪++/+‬‬

‫)‪NS5B (nucleosides‬‬

‫‪+‬‬

‫‪++/+‬‬

‫‪NS5B‬‬ ‫)‪(non-nucleosides‬‬

‫*השוואה איכותית בין קבוצות התרופות השונות‪:‬‬ ‫‪+‬חלש‪++ ,‬בינוני‪+++ ,‬חזק‬

‫טיפול משולש ( ‪ )BOC/ pegIFNα/ RBV‬לזמנים משתנים (‪44-24‬‬ ‫שבועות על פי התגובה הווירולוגית המוקדמת‪ ,‬חומרת המחלה‬ ‫וניסיון טיפולי קודם)‪ .‬ב– ‪ TLV‬אין שלב ‪ ,lead-in‬הטיפול המשולש‬ ‫נמשך ‪ 12‬שבועות ואחריו ניתן טיפול ‪ SOC‬במשך פרק זמן משתנה‬ ‫(‪ 36-12‬שבועות נוספים)‪ .‬בקרב חולים ללא שחמת שהושג אצלם ‪eRVR‬‬ ‫( ‪ )extended RVR‬אפשר לקצר את משך הטיפול בשתי התרופות‪.‬‬ ‫(‪ eRVR‬מוגדר בנקודות זמן שונות לגבי כל אחת מהתרופות‪HCV RNA :‬‬ ‫בלתי מדיד בשבוע ‪ 24-8‬בעת טיפול ב–‪ BOC‬ובשבוע ‪ 4‬ו–‪ 12‬בטיפול‬ ‫ב–‪.)TPV‬‬

‫חולים “נאיביים" לטיפול‬ ‫במחקרי ‪ phase III‬הגדולים שתוצאותיהם פורסמו לאחרונה‬ ‫(מחקרי ה– ‪ ,ADVANCE‬סה"כ ‪ 1,095‬חולים‪ ,‬וה– ‪,)ILLUMINATE‬‬ ‫נמצא ששיעור השגת ‪ SVR‬היה גבוה משמעותית בקרב חולים‬ ‫שקיבלו טיפול משולש שכלל ‪ TPV‬לעומת חולים שקיבלו ‪SOC‬‬ ‫בלבד‪ 75%-69% :‬לעומת ‪ ,44%‬בהתאמה‪ .‬עוד נמצא שקיצור‬ ‫משך הטיפול הכולל מ–‪ 48‬שבועות ל–‪ 24‬שבועות לא פגם בהשגת‬ ‫‪ 92% :SVR‬לעומת ‪ .88%‬במחקר ה–‪( SPRINT-2‬סה"כ ‪ 1,097‬חולים)‬ ‫שיעור ה– ‪ SVR‬בקרב חולים שקיבלו טיפול משולש ב– ‪ BOC‬היה‬ ‫‪ 66%-63%‬לעומת ‪ 37%‬בקבוצת הביקורת שקיבלה ‪.SOC‬‬

‫חולים “מנוסים" שנכשלו בהשגת ‪ SVR‬בטיפול קודם‬ ‫במחקר ה–‪ REALIZE‬שכלל ‪ 662‬חולים “מנוסים" (‪relapsers, partial‬‬ ‫‪ ,)responders, null responders‬כל החולים קיבלו טיפול במשך ‪48‬‬ ‫שבועות‪ .‬אצל כל החולים שקיבלו ‪ TPV‬שיעור ה–‪ SVR‬היה ‪66%-64%‬‬ ‫לעומת ‪ 17%‬בקבוצת הביקורת (בקבוצת ה–‪88%-83% relapsers‬‬ ‫לעומת ‪ 24%‬בקבוצת הביקורת‪ ,‬בקבוצת ה– ‪partial responders‬‬ ‫‪ 59%-54%‬לעומת ‪ 15%‬ובקבוצת ה– ‪33%-29% null responders‬‬ ‫לעומת ‪ .)5%‬ממחקר זה אפשר ללמוד כי טיפול חוזר ב–‪ TPV‬בקבוצת‬ ‫חולים זו שיפר את שיעור השגת ה–‪ SVR‬באופן ניכר (ב–‪ )64%-24%‬וכי‬ ‫שימוש ב–‪ - lead-in phase‬בטיפול ב–‪ TPV‬אינו מוסיף דבר‪.‬‬ ‫במחקר ה– ‪ 403( RESPOND-2‬חולים עם גנוטיפ ‪ )1‬השילוב של‬ ‫‪ BOC‬בטיפול הוביל לשיפור ניכר בהשגת ‪ 75%-69% :SVR‬בקבוצת‬ ‫ה–‪ relapsers‬ו–‪ 52%-40%‬בקבוצת ה–‪ partial responders‬לעומת ‪29%‬‬ ‫ו–‪ 7%‬בקבוצות הביקורת‪ ,‬בהתאמה‪.‬‬

‫‪9‬‬

‫אופן השימוש בתרופות‬ ‫האנטי–ויראליות הישירות‬ ‫על פי רישומן ב–‪ FDA‬וב–‪EMA‬‬ ‫הטיפול בשתי התרופות‪ TPV ,‬ו– ‪ ,BOC‬כולל נקודות זמן להפסקה‬ ‫מוקדמת של הטיפול (‪ )stopping rules‬ולהחלטות לגבי טיפול מונחה‬ ‫תגובה (‪ .)RGT‬נקודות הזמן לכל אחת מהתרופות הן שונות‪ .‬מטרתה‬ ‫של הפסקת טיפול מוקדמת היא למנוע התפתחות זנים עמידים של‬ ‫הנגיף תוך כדי טיפול‪ ,‬וכן למנוע חשיפה מיותרת לתופעות לוואי‬ ‫כאשר הסיכוי להשיג ‪ SVR‬הוא זניח‪ .‬אופן השימוש בשתי התרופות‬ ‫מוצג בתרשים מספר ‪ ,1‬ומפאת קוצר היריעה לא אפרט מעבר לכך‬ ‫במסגרת עדכון זה‪ .‬ראוי לציין שלגבי ‪ BOC‬ההנחיות לטיפול בחולים‬ ‫“מנוסים" ללא שחמת שהשיגו ‪ eRVR‬שונות ברישום ה–‪ FDA‬וה–‪EMA‬‬ ‫(ברישום ב–‪ FDA‬הטיפול המשולש יימשך ‪ 32‬שבועות ויופסק לאחר‬ ‫‪ 36‬שבועות של טיפול כולל‪ ,‬את הנחיות ה–‪ EMA‬לטיפול אפשר לראות‬ ‫בתרשים מספר ‪.)1‬‬

‫הערות והארות‪:‬‬ ‫אילו חולים “ייהנו" מטיפול?‬ ‫אין ספק שאנו עומדים בפתחה של תקופה חדשה‪ ,‬ובה רוב חולי‬ ‫דלקת כבד נגיפית המתאימים לטיפול יוכלו ליהנות מטיפול יעיל יותר‬ ‫משמעותית מהטיפול כיום‪ .‬לגבי חלק מהחולים הטיפול יהיה אף קצר‬ ‫יותר‪ .‬אולם שילוב ה– ‪ DA As‬בטיפול יוצר בעיות חדשות הקשורות‬ ‫לתופעות לוואי נוספות‪ ,‬למורכבות הפרוטוקולים הטיפוליים‪ ,‬לניטור‬ ‫מסובך יותר של הטיפול‪ ,‬לתגובות בין–תרופתיות‪ ,‬להתמודדות עם‬ ‫בעיית ההיענות לטיפול המורכב‪ ,‬להופעת עמידות לתרופות החדשות‬ ‫וכמובן לעומס כלכלי על מערכת הבריאות בשל המחיר הגבוה‬ ‫הכרוך בשימוש בתרופות אלו‪ .‬יש לזכור שיהיו חולים שלא יזדקקו‬ ‫לטיפול המשולב ויוכלו להשיג ‪ SVR‬בשיעור גבוה מאוד (כ–‪)90%-85%‬‬ ‫באמצעות טיפול ב– ‪ SOC‬בלבד‪ .‬אלה אותם חולים שהשיגו תגובה‬ ‫וירולוגית מהירה (‪ )RVR‬לאחר ‪ 4‬שבועות טיפול ב–‪ ,SOC‬ובמיוחד אלה‬ ‫עם ‪ IL28B‬גנוטיפ ‪.C/C‬‬ ‫לרוע המזל‪ ,‬רק ‪ 15%-10%‬מהחולים עונים לקריטריונים אלה‪ .‬כמו‬ ‫כן‪ ,‬אין צורך לטפל באופן מיידי בטיפול המשולב בחולים צעירים ללא‬ ‫מחלות רקע משמעותיות וללא פיברוזיס משמעותי ואפשר לנסות‬ ‫לטפל בחולים אלו ב–‪ .SOC‬אפשרות סבירה נוספת עבור חולים אלה‪,‬‬ ‫שלא צפויה החמרה מהירה במחלתם‪ ,‬היא המתנה של ‪ 3-2‬שנים‬ ‫עד להופעת טיפול סביל יותר‪ ,‬שפרופיל העמידות שלו יהיה טוב יותר‬ ‫ושתופעות הלוואי ממנו יהיו מועטות‪ ,‬ואולי הוא אף יכלול שילוב של‬ ‫כמה תרופות‪.‬‬ ‫אין ספק שחולים הזקוקים לטיפול ב–‪ DAAs‬כעת הם אלה הסובלים‬ ‫מפיברוזיס מתקדם (‪ ,)F3/F4‬ובפרט חולים שנראים אצלם גורמים‬ ‫הקשורים לתגובה וירולוגית נמוכה‪ ,‬מאחר שסיכוייהם להגיב ל–‪SOC‬‬ ‫נמוכים ומחלתם עלולה להתקדם ולהסתבך תוך שנים ספורות‪ .‬בין‬ ‫אלה נכללים גם חולים שהוגדרו ‪ .null responders‬לחולים אלו סיכוי‬ ‫נמוך להשיג ‪ 30%( SVR‬בלבד על פי מחקר ה–‪ ,)REALIZE‬אולם כעת‬ ‫אין אפשרות טובה מזו עבורם‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬ראוי להזכיר כי מאחר‬ ‫שבשלב זה יעילות מעכבי הפרוטיאזה הנוכחיים מוגבלת או חסרה לגבי‬ ‫גנוטיפים שונים מגנוטיפ ‪ ,1‬הרי שכל החולים עם גנוטיפ ‪ 2‬ו–‪ 3‬מועמדים‬ ‫לטיפול ב–‪ .SOC‬יחד עם זאת‪ ,‬בעתיד הקרוב חלק מה–‪ DAAs‬יפעלו נגד‬ ‫כל הגנוטיפים ואפשרויות הטיפול תשתנינה‪.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫טיפול בדלקת כבד נגיפית‬

‫הטיפול בדלקת כבד נגיפית ‪:2012‬‬ ‫פריצת דרך‬ ‫אלי צוקרמן‬ ‫היחידה למחלות כבד‪ ,‬מחוז חיפה וגליל מערבי ומרכז רפואי כרמל‪ ,‬שירותי בריאות כללית‬

‫ב‬

‫מהלך העשור האחרון לא חל שינוי משמעותי בטיפול‬ ‫בזיהום הנגיפי הכרוני בדלקת כבד נגיפית או בשיעורי‬ ‫ההחלמה ממנו‪ ,‬ובמיוחד כאשר מדובר בגנוטיפ ‪1‬‬ ‫[‪ .]4-1‬בשנים האחרונות הושקע מאמץ רב בפיתוח תרופות אנטי–‬ ‫ויראליות הפועלות ישירות נגד אתרים החיוניים למעגל החיים של דלקת‬ ‫כבד נגיפית (‪ ,)direct acting antiviral agents - DAAs‬מה שהוביל‬ ‫לפריצת הדרך הממשית הגדולה ביותר מאז זוהה הנגיף לראשונה‬ ‫ב–‪ 1989‬ולמהפכה אמתית בטיפול בזיהום הכרוני ודלקת כבד נגיפית‬ ‫מסוג הפיטיטיס ‪ .c‬שתי התרופות הראשונות מסוג זה הן מקבוצת‬ ‫מעכבי הפרוטיאזה ‪ NS3 - serine protease inhibitors ( NS3/4A‬או‬ ‫‪ )incivo®( telaprevir :)PI‬ו–‪ .)victrelis®( boceprevir‬ה–‪ FDA‬האמריקאי‬ ‫וה– ‪EMA‬נ( ‪ )European Medicines Agency‬אישרו את השימוש בשתי‬

‫טבלה מספר ‪ :1‬תרופות אנטי–ויראליות ישירות‬ ‫(‪)Direct Acting Antiviral Agents‬‬ ‫בשלבים שונים של מחקר ופיתוח‬ ‫‪Select DAAs in Clinical Development‬‬ ‫‪Phase III‬‬

‫‪Phase II‬‬

‫‪Phase I‬‬

‫‪BI201335‬‬ ‫‪TMC435‬‬ ‫‪Boceprevir‬‬ ‫‪Telaprevir‬‬

‫)‪BMS-650032 (asunaprevir‬‬ ‫‪CTS-1027‬‬ ‫)‪RG7227 (Danoprevir‬‬ ‫‪GS9256‬‬ ‫‪IDX320‬‬ ‫)‪MK7009 (Vaniprevir‬‬ ‫‪ABT-450‬‬

‫‪ACH- 1625‬‬ ‫‪GS 9451‬‬ ‫‪MK-5712‬‬ ‫‪VX-985‬‬ ‫‪PHX1766‬‬

‫‪Protease‬‬ ‫‪Inhibitor‬‬

‫‪ABT-333‬‬ ‫‪ABT-072‬‬ ‫‪ANA598‬‬ ‫‪BMS-791325‬‬ ‫)‪PF00868554 (Filibuvir‬‬ ‫‪Tegobuvir‬‬ ‫‪VCH-759‬‬ ‫‪VCH-222‬‬ ‫‪MK3281‬‬

‫‪BI 207127‬‬ ‫‪IDX375‬‬ ‫‪VX759‬‬ ‫‪GS9190‬‬

‫‪Non‬‬‫‪nucleoside‬‬ ‫‪polymerase‬‬ ‫‪inhibitors‬‬

‫‪IDX184‬‬ ‫‪PSI-7977‬‬ ‫)‪RG 7128 (mericitabine‬‬

‫‪RG7348‬‬ ‫‪MK0608‬‬

‫‪Nucleoside‬‬ ‫‪Polymerase‬‬ ‫‪inhibitors‬‬

‫‪BMS-790052‬‬ ‫‪BMS-824393‬‬ ‫‪CF102‬‬ ‫‪AZD7297‬‬

‫‪A-831‬‬ ‫‪PPI-461‬‬ ‫‪GS2336805‬‬

‫‪NS5A‬‬ ‫‪inhibitors‬‬

‫התרופות הללו במאי וביוני ‪ ,2011‬בהתאמה‪ ,‬והן נכללות בטיפול‬ ‫קו ראשון לזיהום כרוני בדלקת כבד נגיפית מסוג הפטיטיס ‪ C‬גנוטיפ‬ ‫‪ 1‬בארה"ב ובחלק מארצות אירופה‪ .‬החל מ–‪ 2012‬נכללות תרופות‬ ‫אלה ב"סל התרופות" בישראל לגנוטיפ ‪ 1‬בהתוויות מסוימות (דרגת‬ ‫פיברוזיס כבדית ≥ ‪ )2‬הן עבור חולים “נאיביים" (‪)treatment-naive‬‬ ‫והן עבור חולים “מנוסים" ( ‪ )treatment-experienced‬שלא הצליחו‬ ‫להשיג אצלם ‪SVR‬נ( ‪ )sustained virological response‬בטיפול‬ ‫אנטי–ויראלי קודם‪ .‬עצם העובדה‬ ‫של–‪ NS3-serine protease‬ול–‪NS5B‬‬ ‫מעכבי הפרוטיאזות‬

‫מהדור הראשון‬

‫‪RNA-dependent RNA polymerase‬‬

‫)‪ ( RdRp‬יש תפקיד חיוני בתהליך‬ ‫הביאו למהפיכה‬ ‫הרפליקציה ובמעגל החיים של‬ ‫בטיפול בהפטיטיס‬ ‫הנגיף [‪ ,]4‬הפכה אותם למוקד‬ ‫‪ C‬גנוטיפ ‪ 1‬לעומת‬ ‫הטיפול המקובל עד שבו היה מרוכז עיקר המאמץ‬ ‫הראשוני‪ .‬בשלבי מחקר מוקדמים‬ ‫כה‪ :‬שיפור בשיעור‬ ‫יותר נמצאו תרופות המכוונות‬ ‫‪ 30%‬בהשגת‬ ‫למרכיבי נגיף אחרים או למטרות‬ ‫החלמה מהזיהום‬ ‫הקשורות בתא המאכסן ואשר‬ ‫הנגיפי בחולים‬ ‫חשובות לאינטראקציה בינו לבין‬ ‫“נאיבים“ לטיפול‬ ‫הנגיף‪ .‬כיום כ–‪ 50‬תרופות שונות‬ ‫קודם ובשיעור‬ ‫נמצאות בשלבי מחקר שונים‬ ‫‪ 64%-24%‬בחולים‬ ‫(טבלה מספר ‪ )1‬ואלו כוללות‬ ‫שנכשלו להגיב‬ ‫מעכבים אנטי–ויראליים ישירים כמו‬ ‫לטיפול קודם‬ ‫ה– ‪,NS3/4A- protease inhibitors‬‬ ‫ה– ‪ nucleoside ( NS5B-polymerase inhibitors‬ו– ‪non- nucleoside‬‬ ‫‪ )inhibitors‬וה–‪ .NS5A-inhibitors‬הקבוצות השונות נבדלות ביעילות‬ ‫הפעילות האנטי–ויראלית‪ ,‬ברגישות להופעת זנים עמידים ובטווח‬ ‫הפעילות נגד גנוטיפים שונים של דלקת כבד נגיפית (טבלה מספר ‪.)2‬‬

‫הטיפול בתרופות האנטי–ויראליות‬ ‫הישירות (‪)DAAs‬‬ ‫בשלב מוקדם במחקר הסתבר כי טיפול מונו–תראפי בתרופות‬ ‫אלה מוביל להופעת זנים עמידים כבר לאחר ימי טיפול אחדים‪,‬‬ ‫והורדת ריבוירין מפרוטוקול הטיפול מעלה את שיעור ההישנות‬ ‫של המחלה‪ ,‬ולכן שלד הטיפול נשאר ה–‪SOC‬נ(‪ )pegIFNα/RBV‬ל–‪48‬‬ ‫שבועות של טיפול כולל‪ .‬נוסף לכך‪ 2 ,‬התרופות יעילות בעיקר‬ ‫לטיפול בגנוטיפ ‪ 1‬ופחות ואף כלל לא יעילות לטיפול בגנוטיפ‬ ‫‪ 2‬ובגנוטיפ ‪ .3‬יש שוני בין ‪ 2‬התרופות‪ :‬בטיפול ב– ‪ BOC‬יש שלב‬ ‫‪ lead-in‬של ‪ 4‬שבועות שבהם ניתן טיפול ב–‪ ,SOC‬ולאחר מכן ניתן‬

‫‪8‬‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫אשכנזי (‪ M645R ,E1064A‬ו–‪ )H1069Q‬מובילה לזיהוי של ‪ 87%‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪ 4‬המוטציות הנותרות (‪ M885I ,H1207R ,G1281D‬ואחת שלא זוהתה)‬ ‫נמצאו כל אחת אצל חולה יחיד‪ ,‬והמוטציות השכיחות באוכלוסייה זו‬ ‫משמשות כגלאי המעלה על פני השטח את המוטציות הנדירות‪.‬‬ ‫בסקר של בונה–תמיר משנת ‪ 1990‬רק משפחה אחת מתוך ‪21‬‬ ‫(‪ )4.8%‬הייתה ממוצא אשכנזי‪ ,‬ובעבודתו של קלינסקי משנת ‪ 1998‬רק‬ ‫‪ 3‬נבדקים היו ממוצא אשכנזי‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬בעבודה של פזוול‬ ‫בדומה לכך‪ ,‬אצל‬ ‫ועמיתיו משנת ‪ 9 ,1977‬מתוך‬ ‫דרוזים נמצאה‬ ‫‪ 29‬משפחות (‪ )31%‬היו ממוצא‬ ‫מוטציה יחידה אשר‬ ‫אשכנזי‪.‬‬ ‫זוהתה בכמה יישובים‬ ‫פזוול‬ ‫של‬ ‫לעבודות‬ ‫בניגוד‬ ‫מרוחקים זה מזה‪,‬‬ ‫ועמיתיו ושל בונה–תמיר ועמיתיה‬ ‫ולמרות מאמצים‬ ‫[‪ ,]3‬שבהן נעשה מאמץ מכוון‬ ‫שנעשו לא ניתן היה‬ ‫פנייה‬ ‫לאתר חולים במחלה על–ידי‬ ‫לזהות קשר משפחתי‬ ‫ולמחלקות‬ ‫יזומה ליחידות הכבד‬ ‫בדורות האחרונים‪.‬‬ ‫בארץ‪,‬‬ ‫השונות‬ ‫הנוירולוגיות‬ ‫לנוכח השכיחות‬ ‫הנתונים בעבודה זו משקפים היחסית של המוטציה‪,‬‬ ‫הפניות יזומות של מומחים‬ ‫נראה שמדובר‬ ‫שונים‪ ,‬ופניות עצמיות של חולים‪,‬‬ ‫במוטציית מייסדים‬ ‫ובאה לידי ביטוי גם יכולתם של‬ ‫נבדקים שלא זכו למימון הקופות לשלם מכיסם עבור הבדיקה‪.‬‬ ‫‪ 17‬מתוך ‪ 34‬הנבדקים בעבודה זו הם ממוצא אשכנזי ומשתייכים‬ ‫ל–‪ 14‬משפחות‪ .‬אף על פי שהנתונים אינם מאפשרים לחשב את שכיחות‬ ‫הנשאות בעדה זו‪ ,‬הנתונים שנאספו על–ידי פזוול ועמיתיו מעידים על כך‬ ‫ששכיחות הנשאות בקרב אשכנזים גבוהה משסברו בעבר‪.‬‬ ‫כל היהודים יוצאי מרוקו נמצאו נושאים את המוטציה ‪.H1069Q‬‬ ‫הפלוטיפ הרקע שעליו נראתה המוטציה זהה בעיקרו להפלוטיפ‬ ‫שנמצא אצל אשכנזים ונראה שמדובר בזליגה גנטית (‪)Genetic drift‬‬ ‫מאוכלוסייה לאוכלוסייה‪.‬‬ ‫בדומה לכך‪ ,‬אצל דרוזים נמצאה מוטציה יחידה אשר זוהתה בכמה‬ ‫יישובים מרוחקים זה מזה‪ ,‬ולמרות מאמצים שנעשו לא ניתן היה‬ ‫לזהות קשר משפחתי בדורות האחרונים‪ .‬לנוכח השכיחות היחסית של‬ ‫המוטציה‪ ,‬נראה שמדובר במוטציית מייסדים‪ .‬תצפית מעניינת וייחודית‬ ‫לעבודה זו היא של חולה שהיא הטרוזיגוטית מורכבת ( ‪Compound‬‬ ‫‪ )heterozygote‬להשמטה של אלל שלם‪ .‬בבסיס הנתונים ( ‪Biobase‬‬ ‫‪ )HGMD‬לא תוארה מוטציה כזו‪ .‬אצל נבדק נוסף ממוצא מרוקאי נמצאה‬ ‫השמטה לכאורה של אלל שלם‪ ,‬אבל במקרה זה לא ניתן היה לשלול‬ ‫אי–אבהות‪.‬‬ ‫באוכלוסייה המוסלמית נמצא רפרטואר עשיר של מוטציות‪ ,‬כל‬

‫‪7‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫אחת ייחודית למשפחה נתונה‪ .‬אמנם במקרים שנצפו (למעט אחד)‬ ‫החולים נולדו להורים שיש ביניהם קרבת דם‪ ,‬אך בשתיים מהמשפחות‬ ‫החולים הם הטרוזיגוטים מורכבים‪ ,‬ויש להם שתי מוטציות שונות‪.‬‬

‫סיכום‬ ‫בדיקות לזיהוי המוטציות במחלת וילסון נמצאות בחזית השירות‬ ‫הקליני‪ ,‬ובמקרים מסוימים הבדיקה יכולה להחליף בדיקות פולשניות‪,‬‬ ‫במיוחד במקרים שהאבחנה אינה ודאית‪ .‬הנתונים האפידמיולוגיים‬ ‫שהוצגו יכולים לנתב ולייעל את הבירור הגנטי‪ ,‬והמוטציות החדשות‬ ‫שתוארו מרחיבות את בסיס הידע במחלה‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Frydman M, Bonné-Tamir B, Farrer LA , Conneally PM, Magazanik‬‬ ‫‪A , Ashbel S , Goldwitch Z . Assignment of the gene for Wilson‬‬ ‫‪disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus. Proc‬‬ ‫‪Natl Acad Sci U S A . 1985 Mar;82(6):1819-21.‬‬ ‫‪2. Bull, P. C., Thomas, G. R., Rommens, J. M., Forbes, J. R., Cox, D. W.‬‬ ‫‪The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type‬‬ ‫‪ATPase similar to the Menkes gene. Nature Genet. 1993;5: 327-337.‬‬ ‫‪3. Bonné-Tamir B, Frydman M, Agger MS, Bekeer R, Bowcock AM,‬‬ ‫‪Hebert JM, Cavalli -Sforza LL , Farrer LA . Wilson's disease in‬‬ ‫‪Israel: a genetic and epidemiological study. Ann Hum Genet. 1990‬‬ ‫‪May;54(Pt 2):155-68.‬‬ ‫‪4. Kalinsky H , Funes A , Zeldin A , Pel - Or Y, Korostishevsky M ,‬‬ ‫‪Gershoni -Baruch R , Farrer LA , Bonne -Tamir B. Novel ATP7B‬‬ ‫‪mutations causing Wilson disease in several Israeli ethnic groups.‬‬ ‫‪Hum Mutat. 1998;11(2):145-51.‬‬

‫ריצוף הגן יכול לסייע במקרים שבהם יש לבטים לגבי האבחנה‪,‬‬ ‫במקרים שבהם דרוש ייעוץ לפני נישואין ובמקרים שבהם דרושה‬ ‫אלטרנטיבה לא פולשנית לצורך אבחון‪ .‬נוכח העובדה שרוב‬ ‫המוטציות מרוכזות ב־‪ 11‬אקסונים ובקבוצות אתניות מוגדרות‪,‬‬ ‫אופיין רפרטואר של מוטציות שכיחות‪ ,‬והבדיקה מוצעת בכמה‬ ‫מתארים‪ ,‬כדי לנסות ולצמצם עלויות‪ .‬בשלב ראשון נבדק מספר‬ ‫קטן של מוטציות המוכרות בקבוצה האתנית שאליה משתייך‬ ‫הנבדק‪ .‬אם הבדיקה לא מגלה פגם‪ ,‬נבדקים ‪ 11‬האקסונים שבהם‬ ‫מרוכזות רוב המוטציות‪ .‬רק אם בשני השלבים הראשונים לא‬ ‫מתגלה פגם‪ ,‬נבדקים ‪ 10‬האקסונים הנותרים‪.‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫‪1‬המוטציות שתוארו מרוכזות באתר‪:‬‬ ‫‪http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?-gene= ATP7B‬‬

‫טבלה מס' ‪ .1‬פירוט המוטציות שנמצאו אצל ‪ 34‬חולים נוספים‪:‬‬ ‫‪Comments‬‬

‫‪Patient‬‬ ‫‪Ethnic‬‬ ‫‪number* origin‬‬

‫‪Allele‬‬ ‫‪number‬‬

‫‪Exon‬‬

‫‪Missense‬‬ ‫‪Mutation‬‬

‫‪New‬‬

‫‪Moslem‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪4‬‬

‫‪L568R‬‬

‫‪Ashkenazi‬‬

‫‪6‬‬

‫‪M645R#‬‬

‫‪New‬‬

‫‪Ashkenazi‬‬

‫‪1‬‬

‫‪7‬‬

‫‪M885I‬‬

‫‪New‬‬

‫‪Moslem‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪12‬‬

‫‪W939C‬‬

‫‪Moslem‬‬

‫‪2‬‬

‫‪4‬‬

‫‪13‬‬

‫‪A1003T‬‬

‫‪Ashkenazi‬‬

‫‪3‬‬

‫‪14‬‬

‫‪E1064A#‬‬

‫‪Ashkenazi‬‬

‫‪13‬‬

‫‪17‬‬

‫‪14‬‬

‫‪H1069Q#‬‬

‫‪Morocco‬‬

‫‪2‬‬

‫‪3‬‬

‫‪14‬‬

‫‪H1069Q#‬‬

‫‪Iran‬‬

‫‪1‬‬

‫‪17‬‬

‫‪R1151C‬‬

‫‪Moslem‬‬

‫‪1‬‬

‫‪17‬‬

‫‪I1184T+‬‬

‫‪Ashkenazi‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪17‬‬

‫‪H1207R‬‬

‫‪Iran‬‬

‫‪2‬‬

‫‪17‬‬

‫‪T1220M‬‬

‫‪Bokhara‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪18‬‬

‫‪V1262F‬‬

‫‪Ashkenazi‬‬

‫‪1‬‬

‫‪18‬‬

‫‪G1281D‬‬

‫‪Bokhara‬‬

‫‪1‬‬

‫‪18‬‬

‫‪V1286F‬‬

‫‪Ashkenazi,‬‬ ‫‪Bokhara,‬‬ ‫‪Iran‬‬

‫‪3‬‬

‫‪New‬‬

‫‪Unknown‬‬

‫‪Patient‬‬ ‫‪Ethnic‬‬ ‫‪number* origin‬‬

‫‪Allele‬‬ ‫‪number‬‬

‫‪Exon‬‬

‫‪Nonsense‬‬ ‫‪Mutation‬‬

‫‪Iran‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪c.846delT#‬‬

‫?‪Iran‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪c.1445delT‬‬

‫‪Moslem‬‬

‫‪2‬‬

‫‪2-3‬‬

‫‪IVS2+5GT‬‬

‫‪Moslem‬‬

‫‪2‬‬

‫‪6-7‬‬

‫‪IVS6-19T>T-A‬‬

‫‪Druze‬‬

‫‪5‬‬

‫‪9‬‬

‫‪17‬‬

‫‪c.3648del6bp#‬‬

‫‪New‬‬

‫‪Druze‬‬

‫‪1‬‬

‫‪Allel Deletion‬‬

‫‪Non‬‬ ‫‪paternity not‬‬ ‫‪excluded‬‬

‫‪Morocco‬‬

‫‪1‬‬

‫‪Allel Deletion‬‬

‫*‪52‬‬

‫‪68‬‬

‫‪Total‬‬

‫‪Comments‬‬

‫‪New‬‬

‫מחלת וילסון‬

‫השמטות קטנות או החדרות של רצפי ‪ .DNA‬תוארו גם השמטות‬ ‫גדולות‪ ,‬אבל בבסיס הנתונים הציבורי לא תוארו השמטות של אקסון‬ ‫שלם וגם לא של אלל שלם‪ ,‬ואפשר שהדבר נובע ממגבלות שיטת זיהוי‬ ‫המוטציות‪ .‬בהקשר זה מענין לציין כי בכ–‪ 17%‬מהמקרים האופיניים של‬ ‫מחלת וילסון לא נמצאה מוטציה בשיטות סטנדרטיות‪.1‬‬ ‫אפידמיולוגיה‪ :‬מחלת וילסון מופיעה בכל הקבוצות האתניות‪ ,‬אך‬ ‫שכיחות המחלה שונה באוכלוסיות שונות‪ .‬באוכלוסיות שבהן יש ריבוי‬ ‫נישואי קרובים המחלה שכיחה יותר‪ .‬באוכלוסיות שבהן הנישואין‬ ‫הם אקראיים‪ ,‬שכיחות המחלה היא כ–‪ 1/30,000‬ושכיחות הנשאים‬ ‫מוערכת ב–‪.1/90‬‬ ‫השכיחות של מחלת וילסון בישראל אינה ידועה בוודאות‪ .‬בעבודתם‬ ‫של בונה–תמיר ועמיתיה נאסף מידע על ‪ 51‬משפחות ישראליות‬ ‫שאובחנו בשנים ‪.1989-1959‬‬ ‫השכיחות שחושבה בקרב יהודים ממוצא אשכנזי (‪ 10‬משפחות)‬ ‫וצפון אפריקאי (‪ 5‬משפחות) הייתה ‪ ,1/40,000‬בקרב יהודים ממוצא‬ ‫עיראקי (‪ 5‬משפחות) ‪ ,1:25,000‬בקרב יהודים ממוצא תימני (‪6‬‬ ‫משפחות) ‪ 1:9,000‬ובקרב יהודים ממוצא פרסי ובוכרי (‪ 11‬משפחות)‬ ‫‪ .1:4,000‬השכיחות בקרב מוסלמים (‪ 8‬משפחות) הייתה ‪1:10,000‬‬ ‫ובקרב דרוזים (‪ 5‬משפחות) ‪.1:3,000‬‬ ‫לנוכח השיעור הגבוה של נישואי קרובים בקרב המוסלמים‪ ,‬הדרוזים‬ ‫ועדות יהודיות מסוימות‪ ,‬נעשה ניסיון לחשב את שכיחות הגן תוך‬ ‫התחשבות במקדם הקרבה (‪ )Coeficient of inbreeding‬ובהנחה שרק‬ ‫‪ 90%‬מהמקרים אותרו‪ .‬בחישוב כזה נמצא כי שכיחות הנשאים בקרב‬ ‫אשכנזים ומוסלמים עומדת על ‪ 1/106‬ו–‪ 1/108‬בהתאמה‪ ,‬בקרב יוצאי‬ ‫איראן ודרוזים על ‪ 1/46‬ו–‪ 1/47‬בהתאמה‪ ,‬בקרב תימנים על ‪,1/65‬‬ ‫בקרב יוצאי צפון אפריקה על ‪ 1/172‬ובקרב יוצאי עיראק על ‪.1/192‬‬ ‫יש להתייחס לנתונים אלו בהסתייגות‪ ,‬וקרוב לוודאי שהמספרים‬ ‫האמיתיים גבוהים יותר‪.‬‬ ‫רפרטואר המוטציות‪ :‬המוטציות שתוארו בגן אינן מפוזרות באופן‬ ‫אקראי‪ ,‬ובאוכלוסייה האירופאית‪ ,‬המוטציה השכיחה ביותר היא‬ ‫החלפה של חומצת האמינו היסטידין בעמדה ‪ 1069‬של ‪ WNP‬בגלוטמין‬ ‫(‪ .)H1069Q‬מוטציה זו לבדה מהווה כ–‪ 45%-35%‬מכלל המוטציות‪.‬‬ ‫באוכלוסייה ממוצא אוריינטלי שכיחה יחסית המוטציה ‪ R778L‬המהווה‬ ‫‪ 57%‬מכלל המוטציות‪.‬‬ ‫כ–‪ 80%‬מהמוטציות בגן נמצאות ב–‪ 10‬מתוך ‪ 21‬האקסונים (אקסונים‬ ‫‪ 19 ,18 ,17 ,14 ,13 ,12 ,11 ,10 ,8‬ו–‪ )20‬ומיקומן מעיד על החשיבות‬ ‫הפונקציונלית של אקסונים אלו‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬בקרב יהודים ממוצא אשכנזי‬ ‫שכיחה יחסית מוטציה באקסון ‪ )M645R( 6‬וייתכן שהיא מייצגת מוטציית‬ ‫מייסדים (‪.)Founder mutation‬‬ ‫בשנת ‪ 1998‬תיארו קלינסקי ועמיתיה מוטציות שנמצאו אצל חולים‬ ‫בישראל וסיווגו אותן לפי המוצא העדתי של החולים‪.‬‬ ‫נוסף למפורט לעיל‪ ,‬קלינסקי ועמיתיה [‪ ]4‬תיארו עוד ‪ 4‬מוטציות‬ ‫כדלקמן‪ D765B :‬אצל תימנים‪ W969Q ,‬אצל יוצאי לוב‪/‬טוניס‪G1213V ,‬‬ ‫אצל חולה מכורדיסטן ו–‪ 1639delC‬אצל מוסלמים‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2007‬החל המכון הגנטי בבי"ח שיבא לבצע ריצוף של הגן‬ ‫למחלת וילסון‪ .‬ריצוף הגן יכול לסייע במקרים שבהם יש לבטים לגבי‬ ‫האבחנה‪ ,‬במקרים שבהם דרוש ייעוץ לפני נישואין ובמקרים שבהם‬ ‫דרושה אלטרנטיבה לא פולשנית לצורך אבחון‪ .‬נוכח העובדה שרוב‬ ‫המוטציות מרוכזות ב–‪ 11‬אקסונים ובקבוצות אתניות מוגדרות‪ ,‬אופיין‬ ‫רפרטואר של מוטציות שכיחות‪ ,‬והבדיקה מוצעת בכמה מתארים‪,‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫*חולים שנמצאו אצלם שתי מוטציות שונות נספרו פעמיים‪.‬‬ ‫‪ #‬מוטציות שתוארו בארץ על־ידי קלינסקי וחב' בשנת ‪]4[ 1998‬‬ ‫‪ +‬המוטציה השנייה של חולה זו ‪ 1369delC‬זוהתה ע"י קלינסקי וחב' [‪.]4‬‬

‫כדי לנסות ולצמצם עלויות‪ .‬בשלב ראשון מוצע לבדוק מספר קטן‬ ‫של מוטציות המוכרות בקבוצה האתנית שאליה משתייך הנבדק‪ .‬אם‬ ‫הבדיקה לא מגלה פגם‪ ,‬נבדקים ‪ 11‬האקסונים שבהם מרוכזות רוב‬ ‫המוטציות‪ .‬רק אם שני השלבים הראשונים מעלים חרס‪ ,‬נבדקים ‪10‬‬ ‫האקסונים הנותרים‪.‬‬ ‫המוטציות ‪ L568R , IVS6-19T>A , M885I , W939C‬ו– ‪,V1286F‬‬ ‫המדווחות לראשונה‪ ,‬הן מוטציות שלא נכללות במאגר הנתונים הציבורי‬ ‫ולא תוארו בעבר‪ .‬המוטציה ‪ IVS6-19T>A‬היא מעניינת במיוחד מכיוון‬ ‫שהיא נמצאת ‪ 19‬בסיסים לפני נקודת השחבור של אקסון ‪ ,7‬ובמאגר‬ ‫הנתונים לא תוארה מוטציה הנמצאת כה עמוק בתוך האינטרון‪ ,‬אך‬ ‫יוצרת רצף ‪( AG‬במקום ‪ )TG‬שהוא נקודת שחבור שגויה שיכולה להוסיף‬ ‫‪ 19‬בסיסים לאקסון ‪.7‬‬ ‫מהתוצאות עולה כי בדיקת שלוש מוטציות בקרב יהודים ממוצא‬

‫‪6‬‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫מחלת וילסון‪ :‬אספקטים גנטיים בישראל‬ ‫משה פרידמן‬ ‫חייקה רזניק־וולף‬ ‫המכון הגנטי ע"ש דאנק גרטנר‪ ,‬בי"ח ע"ש חיים שיבא‪ ,‬רמת גן‪ ,‬והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‬

‫ל‬

‫קראת צאת ההנחיות הקליניות האירופאיות לטיפול במחלת‬ ‫וילסון‪ ,‬אנו מביאים עדכון בנושא הגנטי תוך התייחסות‬ ‫להשלכות ייחודיות לארץ‪.‬‬ ‫נחושת היא יסוד קורט חיוני הדרוש לפעילות אנזימים ומערכות‬ ‫בקרה מולקולרית שונות‪ ,‬עקב היכולת של האטום לעבור בקלות‬ ‫ממצב מחומצן למצב מחוזר ולהפך‪ .‬אותה יכולת המקנה לנחושת את‬ ‫חשיבותה הביולוגית‪ ,‬עלולה לגרום לפגיעה כאשר הנחושת מצטברת‬ ‫בעודף וכאשר היא חסרה מסיבות מטבוליות או אחרות‪ .‬מחלת וילסון‬ ‫(‪ )WD‬היא מחלה שבה נחושת נאגרת וגורמת לנזק מצטבר לאיברי‬ ‫מטרה ובהם הכבד‪ ,‬המוח והכליות‪ .‬המחלה מועברת בתורשה‬ ‫אוטוזומית רצסיבית ובמרבית המקרים ניתן למצוא אצל הלוקים בה‬ ‫פגם בגן ‪.ATP7B‬‬ ‫ניתן למצוא שונות קלינית ניכרת בין החולים במחלה‪ ,‬ואפילו בין‬ ‫חולים באותה משפחה עצמה‪ .‬חלק מהשונות קשור בסוג המוטציה‪,‬‬ ‫אבל במקרים רבים הסיבה לשונות הקלינית אינה ידועה‪ ,‬ומיוחסת‬ ‫להשפעתם של גנים ממתנים (‪ )Modifier genes‬או של גורמי סביבה‬ ‫ואורח חיים‪.‬‬ ‫הגן למחלה מופה בשנת ‪ 1985‬לפס ‪ 14.1‬בזרוע הארוכה של‬ ‫כרומוזום ‪ .]1[ 13‬בשנת ‪ 1993‬הגן שובט‪ ,‬ונמצא שהוא חלבון טרנספורט‬ ‫טרנסממברנלי בעל אתר פעיל הקושר ‪ ,ATP‬ושייך למשפחת חלבונים‬ ‫הנקראים ‪ P - type ATPase‬וחולקים דמיון מבני [‪ .]2‬בהמשך נמצא שהגן‬ ‫הוא בעל ‪ 21‬אקסונים ומקודד חלבון של ‪ 1,465‬חומצות אמינו שנקרא‬ ‫‪ .WDP‬החלבון מעביר נחושת דרך קרום התא ויש לו שני תפקידים‬ ‫עיקריים‪ :‬מסירת נחושת לצרולופלזמין והפרשת עודפי נחושת מתאי‬ ‫הכבד אל המרה‪.‬‬ ‫מבחינה מבנית‪ ,‬לחלבון כמה אתרים תפקודיים (‪ ,)Domains‬השמורים‬ ‫מבחינה אבולוציונית‪ :‬בקצה האמיני של המולקולה יש ‪ 6‬אתרי קשירה של‬ ‫נחושת‪ ,‬הנמצאים בתוך הציטוזול‪ .‬שמונה אתרים הידרופוביים חודרים‬ ‫את ממברנת התא ודרכם מתבצעת העברת הנחושת‪ .‬בין האתר‬ ‫ההידרופובי הרביעי לחמישי נמצא אתר שמור (‪ ,)A‬ובין המעבר השישי‬ ‫לשביעי נמצא אתר הזירחון (פוספורילציה) (‪ )P‬ואחריו אתר הקישור של‬ ‫מולקולת ‪ ,)N( ATP‬המספקת את האנרגיה הדרושה לתפקוד התעלה‬ ‫שדרכה מועברים קטיוני הנחושת אל מחוץ לתא‪ .‬באתר הזירחון נמצא‬ ‫מוטיב קבוע של ‪ 5‬חומצות אמינו ‪ Asp-Lys-Thr-Gly-Thr‬המשותף‬ ‫לכל החלבונים מסוג ‪ . P - type ATPase‬החומצה האספרטית במוטיב‬ ‫זה עוברת זירחון בזמן מחזור העברת הקטיון‪ .‬הקצה הקרבוקסילי של‬ ‫המולקולה טובל גם הוא בתוך הציטוזול‪.‬‬ ‫מחקרים בחיידקים ובבעלי חיים הראו כי רוב הנחושת נספגת בקיבה‬ ‫ובתריסריון‪ ,‬ובתהליך משתתף חלבון המקודד על–ידי הגן ‪SLC31A1‬‬ ‫)‪ .( CTR1‬עכברים שהוחדרה להם מוטציה לגן הפסיקו להתפתח‬ ‫ביום התשיעי להיריון‪ .‬גן חשוב נוסף המעורב בספיגת הנחושת במעי‬ ‫ובהעברתה לאנזימי–מטרה הוא הגן ‪ ,ATP7A‬שחסר שלו גורם למחלת‬

‫‪5‬‬

‫‪ Menkes‬על צורותיה השונות‪.‬‬ ‫הנחושת מועברת לחלבון ‪ WDP‬באמצעות חלבון המקודד על–ידי‬ ‫הגן ‪ .ATOX1‬חלבון זה שייך למשפחת ה–‪ .Metallochaperons‬עכברים‬ ‫שנגרמה להם מוטציה בגן זה מתו זמן קצר לאחר הלידה‪ .‬בקרב בני אדם‬ ‫לא תוארו מוטציות בגן זה‪ ,‬אולם חולים במחלת וילסון שנמצא אצלם‬ ‫חסר תפקודי מלא של הגן ‪ ATP7B‬ומחסור מוחלט של ‪ ,WDP‬מפתחים‬ ‫סימני מחלת וילסון רק לאחר כמה שנים‪ .‬עובדה זו מעידה כי יש אצל בני‬ ‫אדם דרכים אלטרנטיביות להעברת נחושת לאנזימים השונים‪.‬‬ ‫החלבון ‪ WDP‬ממוקם בציטוזול במערכת גולג'י‪ .‬באופן נורמלי‬ ‫הנחושת משתחררת לתוך מערכת ההפרשה של התא ושם היא‬ ‫נקשרת לצרולופלזמין ולחלבונים ואנזימים אחרים המכילים נחושת‪.‬‬ ‫כאשר רמות הנחושת בתא‬ ‫עולות מעל לסף מסוים‪,‬‬ ‫הגן ‪ ATP7B‬מווסת את‬ ‫‪ WDP‬עוזב את מערכת גולג'י‬ ‫יצירת הצרולופלזמין‪,‬‬ ‫ומועבר לזעיר–שלפוחיות‬ ‫ולכן אצל חולי וילסון‬ ‫(וזיקולות) הנמצאות בסמוך‬ ‫רמות האנזים נמוכות‪.‬‬ ‫לממברנת הת א לצורך‬ ‫נוסף לתפקידו כמוביל‬ ‫הפרשה לצינוריות המרה‪.‬‬ ‫נחושת‪ ,‬לצרולופלזמין‬ ‫הנחושת המופרשת למרה‬ ‫יש תפקיד של‬ ‫נקשרת לחלבונים המונעים‬ ‫פרואוקסידז‪ ,‬ובקרב‬ ‫את ספיגתה החוזרת במעי‪.‬‬ ‫חולים שלא נמצא‬ ‫הגן ‪ ATP7B‬מווסת את יצירת‬ ‫אצלם כלל צרולופלזמין‪,‬‬ ‫הצרולופלזמין‪ ,‬ולכן אצל חולי‬ ‫מתפתחת מחלה‬ ‫וילסון רמות האנזים נמוכות‪.‬‬ ‫נוירולוגית ונאגר‬ ‫נוסף לתפקידו כמוביל‬ ‫ברזל במערכת‬ ‫נחושת‪ ,‬לצרולופלזמין יש‬ ‫העצבים המרכזית‬ ‫תפקיד של פרואוקסידז‪,‬‬ ‫ובקרב חולים שלא נמצא אצלם כלל צרולופלזמין‪ ,‬מתפתחת מחלה‬ ‫נוירולוגית ונאגר ברזל במערכת העצבים המרכזית‪ .‬מחלה זו שונה‬ ‫מהצורה הנוירולוגית של מחלת וילסון‪.‬‬ ‫כלבים מגזע ‪ Bedlington terriers‬עשויים לסבול ממחלת אגירת‬ ‫נחושת הדומה מאוד למחלת וילסון‪ .‬אצל כלבים אלו נמצא שהפגם‬ ‫נגרם ממוטציה בגן ‪ .MURR1‬בניסיונות ‪ in vitro‬נמצא שתוצר הגן‬ ‫‪ MURR1‬נקשר לקצה הקרבוקסילי של ‪ ,WDP‬אבל המשמעות‬ ‫התפקודית של ממצא זה אינה ידועה‪ .‬בעבודתם של שטלר וחב' משנת‬ ‫‪ 2004‬נמצא ששינויים פולימורפיים בגן זה עשויים להשפיע על הביטוי‬ ‫הפנוטיפי בקרב חולי וילסון‪.‬‬

‫מוטציות‬ ‫עד היום תוארו יותר מ–‪ 500‬מוטציות בגן ‪ .ATP7B‬כ–‪ 60%‬מהמוטציות‬ ‫הן מוטציות שבהן מוחלפת חומצת אמינו אחת באחרת‪ ,‬והשאר הן‬

‫הרפואה‪ | update‬חקר הכבד‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫דבר העורך‬ ‫הגיליון הראשון של אוהבי הכבד יוצא לדרך‪.‬‬ ‫תודתנו למחברי המאמרים הראשונים‪.‬‬ ‫לקראת פרסום ההנחיות הקליניות האירופאיות‬ ‫לגבי טיפול במחלת וילסון‪ ,‬הזמנו את פרופסור‬ ‫משה פרידמן‪ ,‬מגלה מיקום הגן למחלה‪ ,‬להאיר‬ ‫את עינינו באשר לתפקיד הגנטיקה במחלה זאת‬ ‫וחלקה בישראל‪.‬‬ ‫הכנס המוצלח “הכבד פוגש את הכליה" מסוכם כאן במדויק על–ידי ד"ר‬ ‫יעקב מאור‪ .‬עוד מובאים מאמרים בנושאים הבוערים המעסיקים אותנו‬ ‫ואת הספרות בתחום הכבד ‪ -‬פריצת הדרך בטיפול בדלקת כבד נגיפית‪,‬‬ ‫הגישה האקטיבית מצילת חיים ל–‪ HCC‬ומניעת ‪ .HBV‬נוסף לכך מובאת‬ ‫תגובה למאמר חשוב בספרות הרפואית בנושא של ‪.NASH‬‬

‫לנוחותכם צירפנו את תקצירי הכנס של החברה הישראלית לחקר‬ ‫הכבד שייערך בכפר בלום‪.‬‬ ‫כתב העת‪ ,‬כפי שהגדיר זאת פרופסור שינפלד עורך "הרפואה"‪,‬‬ ‫הוא “שלנו"‪ .‬אתם מוזמנים לכתוב תגובות מושכלות למאמרים חשובים‬ ‫בעיתונות הכללית או לעדכן בנושאים חשובים‪.‬‬

‫בברכת כנס מוצלח‬ ‫והמשך כתיבה פורייה‪,‬‬ ‫פרופסור יעקב ברוך‬ ‫עורך כתב העת‬

‫דבר היו"ר‬ ‫עם כניסתי לתפקיד יו"ר החברה חשבתי שמן‬ ‫הראוי שיהיה לחברה שלנו כתב עת משלה‪ ,‬ואכן‬ ‫כעבור שנה יוצא לאור הגיליון הראשון והחגיגי‬ ‫של כתב העת‪.‬‬ ‫ברצוני להודות למערכת “הרפואה"‪ :‬פרופ'‬ ‫יהודה שינפלד ופרופ' שוקי שמר על יוזמה‬ ‫ברוכה זאת ולפרופ' יעקב ברוך שמונה על–ידי‬ ‫לעורך הראשון של העיתון‪.‬‬ ‫העיתון ישמש במה לסקירות ולחידושים בנושאים שונים בתחום‬ ‫מחלות והשתלות הכבד וכן אפשר יהיה להתעדכן בו על אודות הפעילויות‬ ‫השונות של החברה‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬בכל גיליון תפורסם סקירה של הנושאים‬ ‫שהוצגו בכנס החד–יומי השנתי של החברה והתקצירים שהוצגו בכנס‬ ‫סוף השבוע של החברה‪ .‬בגיליון זה מתפרסמת סקירה על הקשר בין‬ ‫הכבד לכליה‪ ,‬נושא שהוצג בכנס החד–יומי של החברה בספטמבר ‪,2011‬‬ ‫והתקצירים שנבחרו להצגה בכנס החברה בכפר בלום ‪.2012‬‬ ‫העיתון משמש להעברת מידע חדשני ועדכני בכל הקטגוריות שבהן‬ ‫אנו עוסקים לצורך העמקת הידע הן בנושאים הבוערים הקשורים‬ ‫בעבודה השוטפת היומיומית והן ברעיונות חדשניים לביצוע מחקרים‬ ‫בסיסיים במעבדות המחקר שלנו‪ .‬מידע זה יכול להוות כר פורה‬ ‫לשיתופי פעולה ברמה הארצית בין המרכזים השונים לצורך מחקרים‬ ‫קליניים משותפים מצד אחד‪ ,‬ולצורך הבאת מחקרים קליניים מחברות‬ ‫הפארמה לארץ מצד שני‪ .‬נוסף לכך התברכנו בחוקרים מעולים בשטח‬ ‫מחלות והשתלות הכבד‪ ,‬והללו תורמים לקידום ההפטולוגיה ברמה‬ ‫הלאומית והבין–לאומית‪ ,‬והם סמכות מקצועית בארה"ב ובאירופה‪.‬‬ ‫חוקרים אלה יכולים להרים את הכפפה ולפתח יוזמות של מחקרים‬ ‫קליניים ומחקרי בסיס משותפים למרכזים שונים‪ ,‬והעיתון יכול לשמש‬

‫‪3‬‬

‫מנוף לקידום יוזמות אלה‪.‬‬ ‫בגיליון זה בחר העורך להתעמק בנושאים אלו‪ :‬חידושים בטיפול‬ ‫בהפטוצלולר קרצינומה‪ ,‬תרופות המעלות את הרגישות לאינסולין‬ ‫לטיפול בכבד השומני‪ ,‬חידושים בתחום החיסון להפטיטיס ‪ B‬וחשיבות‬ ‫הגנטיקה במחלת וילסון‪.‬‬ ‫השנה נכנסו לסל הבריאות התרופות החדשות מקבוצת מעכבי‬ ‫הפרוטיאזות‪ .‬תרופות אלו הן פריצת דרך משמעותית בטיפול בזיהום‬ ‫כרוני בנגיף ההפטיטיס ‪ .C‬על כן עומד בפני החברה אתגר חשוב ביותר‬ ‫והוא התוויית קווים מנחים ברורים ואחידים לטיפול הסטנדרטי החדש‬ ‫בזיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס ‪ .C‬בגיליון זה מתפרסם מאמר מערכת‬ ‫חשוב בנושא זה לצורך העמקת הידע והמודעות בתחום חשוב זה‪.‬‬ ‫בתקופה זאת מתמנים מנהלים חדשים ביחידות‪/‬מכוני הכבד בארץ‪.‬‬ ‫אני רוצה לאחל לכולם הצלחה בתפקיד החדש‪ .‬אני בטוחה שמנהלים‬ ‫אלה יובילו תחום זה של מחלות והשתלות כבד באופן המקצועי ביותר‬ ‫ובליווי מחקרים קליניים ובסיסיים משמעותיים‪ ,‬כך ששטח ההפטולוגיה‬ ‫בארץ יהיה מוקד משיכה ויקרוץ לרופאים צעירים רבים‪.‬‬ ‫לסיום‪ ,‬הצלחת העיתון טמונה בתרומה של כל אחד ואחת מאתנו‪.‬‬ ‫אני מזמינה אתכם לקחת חלק במיזם חשוב זה‪ .‬אנא כתבו תגובות‪,‬‬ ‫העירו‪/‬האירו על הנאמר ותרמו להצלחתו‪.‬‬

‫בברכת כנס מוצלח‬ ‫והמשך כתיבה פורייה‪,‬‬ ‫פרופסור זיו בן ארי‬ ‫יו"ר החברה הישראלית לחקר הכבד‬ ‫ועורכת משנה‬

‫גיליון מס' ‪ | 1‬מרץ ‪2012‬‬

‫כתב העת של החברה הישראלית לחקר הכבד‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫‪ 0‬דברי פתיחה‬ ‫‪ 3‬‬ ‫דבר העורך‪ :‬פרופ' יעקב ברוך‬ ‫ ‬ ‫דבר היו"ר‪ :‬פרופ' זיו בן ארי‬ ‫ ‬ ‫‪ 05‬מחלת וילסון‪ :‬אספקטים‬ ‫גנטיים בישראל‬ ‫משה פרידמן וחייקה רזניק־וולף‬

‫‪ 08‬הטיפול בדלקת כבד‬ ‫נגיפית ‪ :2012‬פריצת דרך‬ ‫אלי צוקרמן‬

‫‪ 12‬סרטן כבד ראשוני‬ ‫ריפעת ספדי‬

‫‪ 19‬טיפול בכבד שומני שלא על רקע‬ ‫אלכוהול באמצעות תרופות מסוג‬ ‫‪INSULIN SENSITIZER‬‬

‫תגובה למאמר‪:‬‬

‫‪Insulin sensitisers in the‬‬ ‫‪treatment of non-alcoholic fatty‬‬ ‫‪liver disease: a systematic review‬‬

‫חברי מערכת‬ ‫עורך‪:‬‬ ‫פרופ' יעקב ברוך‬ ‫עורכת משנה‪:‬‬ ‫פרופ' זיו בן ארי‬

‫חני ישועה‪ ,‬שירה זלבר־שגיא ורן אורן‬

‫‪ 18‬חיסונים לנגיף דלקת‬ ‫הכבד מסוג ‪ - B‬עדכון‬ ‫אורן שבולת ואדם פיליפס‬

‫‪ 22‬תקצירי המאמרים שיוצגו‬ ‫במהלך הכנס השנתי של החברה‬ ‫הישראלית לחקר הכבד‬

‫‪ 15‬עדכונים במחלות כבד‪ :‬רשמים‬ ‫מהכנס החד־יומי של החברה‬ ‫הישראלית לחקר הכבד בשיתוף‬ ‫עם האיגוד הישראלי לנפרולוגיה ‪-‬‬ ‫“הכבד פוגש את הכליה" ‪-‬‬ ‫‪ 6‬בספטמבר ‪2011‬‬ ‫יעקב מאור‬

‫ועד החברה לחקר הכבד‬ ‫מברך את הרופאים החברים‬ ‫המשתתפים בכנס השנתי‬ ‫של החברה לחקר הכבד ומאחל‬ ‫לכולנו כנס מהנה ופורה‬

‫עורכים יועצים‪:‬‬ ‫פרופ' יהודה שינפלד‬ ‫פרופ' יהושע (שוקי) שמר‬ ‫פרופ' גד קרן‬ ‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' ז'בוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו־כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫פרסום ושיווק‪ :‬קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫צילום השער‪shutterstock.com :‬‬

‫מרץ ‪2012‬‬

‫חקר הכבד | ‪update‬הרפואה‬

‫סרטן הכבד‬

‫סרטן כבד ראשוני‬ ‫ריפעת ספדי‬ ‫היחידה למחלות כבד‪ ,‬ביה"ח הדסה ובית הספר לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית‪ ,‬ירושלים‬

‫א‬

‫נו מפרסמים עדכון זה לאור פרסומו של מאמר הסקירה‬ ‫של סיראז׳ וחבריו בנושא סרטן כבד (ס"כ)‪ ,‬שהוא החמישי‬ ‫בשכיחותו בקרב גברים ושביעי בשכיחותו בקרב נשים‬ ‫בעולם [‪ .]2,1‬כעשרים אלף מקרים חדשים מתגלים מדי שנה בארצות‬ ‫הברית‪ .‬מרבית התחלואה‪ ,‬כ–‪ ,85%‬קורית במדינות מתפתחות‪ ,‬שבהן‬ ‫סובלים מזיהום אנדמי בדלקת כבד נגיפית מסוג ‪B‬נ(‪ .)HBV‬ס"כ מופיע‬ ‫לעתים נדירות לפני גיל ‪ ,40‬ושיא הופעתו בגיל ‪ .70‬שכיחות ס"כ בקרב‬ ‫גברים גבוהה פי ‪ 4-2‬משכיחותו בקרב נשים‪ .‬ס"כ המיוחס לזיהום‬ ‫בנגיף הכבד מסוג ‪C‬נ(‪ )HCV‬הופך להיות סיבת המוות תלויית–סרטן‬ ‫המובילה בארצות הברית‪ .‬היארעות ס"כ בארצות הברית עלתה בשני‬ ‫העשורים האחרונים‪ ,‬אך הממוצע של הישרדות ל–‪ 5‬שנים נותר נמוך‬ ‫מ–‪.12%‬‬ ‫גורמי הסיכון העיקריים לס"כ כוללים דלקת כבד נגיפית מסוג‬ ‫‪ B‬או ‪ ,C‬מחלת כבד אלכוהולית וככל הנראה מחלת כבד שומני לא‬ ‫אלכוהולית [‪ .]2‬גורמי סיכון שכיחים פחות הם המוכרומטוזיס מולדת‪,‬‬ ‫חסר ב–‪ α1‬אנטי–טריפסין‪ ,‬דלקת כבד אוטואימונית‪ ,‬חלק מהפורפיריות‬ ‫ומחלת וילסון‪ .‬יש שוני רב בפיזור‬ ‫של גורמי סיכון אלו בקרב חולי היארעות ס"כ בארצות‬ ‫הברית עלתה בשני‬ ‫ס"כ‪ ,‬והוא תלוי באזור גיאוגרפי‬ ‫העשורים האחרונים‪,‬‬ ‫ובמוצא‪ .‬שחמת נמצאה אצל‬ ‫אך הממוצע של‬ ‫‪ 80%‬עד ‪ 90%‬מחולי סרטן‬ ‫הישרדות ל–‪ 5‬שנים‬ ‫הכבד‪ .‬בעולם‪ ,‬דלקת כבד נגיפית‬ ‫נותר נמוך מ–‪12%‬‬ ‫מסוג ‪ B‬היא הגורם למחצית‬ ‫מקרי ס"כ באופן כללי ולכל המקרים בקרב ילדות‪ .‬אמנם דלקת כבד‬ ‫נגיפית מסוג ‪ B‬יכולה לגרום לס"כ ללא שחמת‪ ,‬אך לרוב (‪)80%-70%‬‬ ‫יש שחמת במקרים אלו‪ .‬הסיכון של נשאי ‪ HBV‬לחלות בס"כ עולה‬ ‫במיוחד בקרב גברים או מבוגרים הסובלים מזיהום ממושך‪ ,‬ואשר‬ ‫נחשפו לאפלאטוקסין‪ ,‬צרכו אלכוהול או עישנו‪ ,‬נדבקו בזיהום נוסף ‪-‬‬ ‫‪ HCV‬או ‪ HDV‬או שהעומס הנגיפי שלהם גבוה‪ ,‬וכן נדבקים עם גנוטיפ‬ ‫‪ .C‬גורמי סיכון לסרטן כבד בקרב חולי ‪ HCV‬כוללים גיל מבוגר בעת‬ ‫ההידבקות‪ ,‬גברים‪ ,‬זיהום נוסף ב–‪ immunodeficiency virus‬או ב–‪,HBV‬‬ ‫וככל הנראה סוכרת או השמנה‪ .‬צריכה מרובה וממושכת של אלכוהול‬ ‫הוכחה כגורם מגביר סיכון להופעת סרטן הכבד הן באופן בלתי תלוי‬ ‫והן כתלות בזיהום ב–‪ ,HCV‬ובקשר חלש יותר גם תלויה בזיהום ב–‪.HBV‬‬ ‫טיפולים כמו חיסון נגד ‪ HBV‬וטיפול אנטי–ויראלי מרסן זיהום‬ ‫‪ HBV‬או מסלק ‪ HCV‬לחולים פעילים‪ ,‬מורידים את הסיכון לס"כ‪,‬‬ ‫אך לא מעלימים אותו חלוטין‪ .‬על פי הנחיות הטיפול של הארגון‬ ‫האמריקאי לחקר הכבד‪ ,‬מומלץ לבצע לחולים בסיכון מוגבר סריקה‬ ‫לאיתור ס"כ‪ .‬ההמלצה המקובלת היום היא לבצע סריקה בעזרת‬ ‫סונר בטן ורמת ‪ AFP‬פעם בשישה חודשים לכל החולים הסובלים‬ ‫משחמת כבד או מפיברוזיס מתקדם‪ ,‬ללא קשר למחלת רקע‪ .‬ניסיון‬ ‫שנעשה בצפון אמריקה להעריך סממנים ביולוגיים אחרים נכשל‪,‬‬

‫לרבות ‪ des-gamma-carboxyprothrombin‬או ‪ AFP‬הקשור ללציטין‪.‬‬ ‫טומוגרפיה ממוחשבת ( ‪ )CT‬ותהודה מגנטית ( ‪ )MRI‬אינן מומלצות‬ ‫בסקירת ס"כ מוקדמת‪ ,‬שכן עדיין לא נלמדה הרגישות והייחודיות‬ ‫בבדיקות אלו והן כרוכות בעלויות גבוהות ובחשיפה לקרינה‪.‬‬ ‫הגישה הקלינית מבוססת על גודל הגידול‪ .‬במקרים של שחמת‬ ‫והופעת גוש בכבד שקוטרו גדול משני ס"מ‪ ,‬האבחנה יכולה להתבסס על‬ ‫מאפייני הדמיה טיפוסיים של האדרה עורקית מוקדמת ושטיפה מהירה‬ ‫בשלב ורידי או מאוחר של ‪ CT‬רב–שלבי (בלי חומר ניגוד בשלב עורקי‪,‬‬ ‫שלב ורידי ושלב מאוחר)‪ ,‬או של ‪ MRI‬דינמי עם גדוליניום‪ .‬שינויי הדימות‬ ‫המצביעים על האדרה מוקדמת מתבססים על העשרת הגוש בכלי דם‬ ‫שמקורם בעורק הכבד‪ .‬כאשר קוטר הנגע בכבד של חולה שחמת נע‬ ‫בין ‪ 1‬ל–‪ 2‬ס"מ‪ ,‬מומלץ לקבל תימוך ברנטגן באמצעות שתי שיטות‬ ‫דימות דינאמיות יחדיו‪ .‬יש לשקול ביופסיה מהממצא בכבד בהדרכת‬ ‫רנטגן כשנראית התנהגות לא טיפוסית שלו‪ ,‬כשיש סתירה בין ההדמיות‬ ‫הדינאמיות‪ ,‬או כשיש חשד לממאירות של הנגעים ללא שחמת‪.‬‬ ‫הסכנה של פיזור הגידול לאורך תעלת ביופסיית מחט היא קטנה‬ ‫(‪ .)2.7%‬נגעים קטנים מס"מ מחייבים מעקב צמוד בעזרת דימות‪.‬‬ ‫ביופסיה שלילית לממאירות אינה שוללת סרטן‪ ,‬ולכן נדרש מעקב‬ ‫לאותה קשרית כל ‪ 6-3‬חודשים עד להיעלמות או הגדלה או עד שהיא‬ ‫הופכת לטיפוסית לס"כ‪.‬‬ ‫השיטה הספרדית מברצלונה ‪BCLC -‬נ( ‪Barcelona Clinic Liver‬‬ ‫‪ ,)Cancer‬היא היום השיטה המקובלת להערכת טיפול מונחה שלב‬

‫‪12‬‬

Treatment for Chronic Hepatits B

BAR-02-11

Effective viral suppression1,2 + high genetic barrier1,2

Biotis is an exclusive representative of selected brands of BMS

‫כתב העת של החברה הישראלית לחקר הכבד‬ ‫ | מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬2012 ‫מרץ‬

For first choice treatment of bleeding oesophageal varices the only therapy that IMPROVES SURVIVAL *

‫תקצירי הכנס של החברה‬ ‫הישראלית לחקר הכבד‬ ‫שייערך בכפר בלום‬ 2012 ‫ למרץ‬17-15‫ב־‬

:‫מחלת וילסון‬ ‫אספקטים גנטיים בישראל‬ -‫סרטן כבד ראשוני‬ C

‫הטיפול בדלקת כבד נגיפית מסוג‬

Ferring Pharmaceuticals Ltd. P.O.Box 3551, Caesarea Industrial Park 38900, Israel Tel.:+972-4-6309500 Fax: +972-4-6309511 www.ferring.com

*Approved indication: Bleeding oesophageal varices and treatment of type I hepatorenal syndrome