אלרגיה ואימונולוגיה update הרפואה

IN HIV COMBINATION THERAPY, REYATAZ CAN MAKE...

REY-03-10

(atazanavir 300mg/ritonavir 100mg)

For further information, please refer to Reyataz Physician Information as approved by the Israeli Ministry of Health

Scientific Program The IAACI meeting 2011 THURSDAY 27 OCTOBER 2011 14:00-15:00

Light lunch and get together

15:00-16:30

First session – High lights of allergic diseases Chair persons: Prof. Ilan Dalal and Prof. Yosi Mekori

15:00-15:10

welcome – Ilan Dalal

15:10-15:30

New aspects of antibiotics allergy Maria Jose Torres (Malaga, Spain)

15:40-15:50:

Chronic urticaria and autoimmunity - a large population study Ronit Cohen-Confino (Meir Medical Center)

15:55-16:05

The effect of L-Thyroxin treatment on chronic idiopathic urticaria and autoimmune thyroiditis Eli Magen (Barzilai Medical Center)

16:05-16:15

The protective role of T-regs and mast cells in chronic allergic dermatitis.

Alon Hershko (Meir Medical Center)

16:20-16:30

The immunomodulatory effect of anti-PLA2 in nasal polyps Shmuel Kivity (Sourasky Medical Center)

16:30-17:00

Coffee break

17:00-19:00

Second session - Drugs: from immune modulation to ‘allergic’ reactions Chair persons: Dr. Nancy Agmon-Levin and Dr. Ronit Cohen-Confino

17:10-17:30

The rational of targeting Blyss in SLE Andrea Doria (Padova, Italy)

17:40:17:50

Desensitization to TNF blockers Tali Stauber (Meir Medical Center)

17:55-18:05

Rithuximab induced serum sickness Ramit Maoz-Segal (Wolfson Medical Center)

18:10-18:20

DRESS syndrome: don't forget to look under the dress.

Ilan Asher (Kaplan Medical Center)

18:25-18:35

Cryopyrin-associated auto-inflammatory syndromes: Significance and treatment with Canakinumab.

Menachem Rottem (Haemek Medical Center)

18:40-19:00

Hypersensitivity to NSAID Maria Jose Torres (Malaga, Spain)

19:05-19:30

IAACI meeting – Members only

15:00-19:00

Nurse Session (Parallel).

20:00

Dinner and social event: The Sixties Band: An exiting show of the best and most beloved sixties hits

FRIDAY 28 OCTOBER 2011 08:30-09:50

First session: Immunology High lights Chair persons: Prof. Elias Toubi and Prof. Shmuel Kivity

08:30-08:50

Complete clinical remission and resumption of IL-17 secretion by GM-CSF treatment in chronic candidiasis Shimon Polack (Rambam Medical Center)

08:55-09:15

Inhibition of contact sensitivity by Farnesylthiosalicylic Acid-Amide (FTS-A), a potential Rap1 inhibitor Yosi Mekori (Meir Medical Center)

31

09:20-09:30

Changes in immunomodulatory constituents of human milk in response to active infection in the nursing infant.

Aharon Kessel (Bnai Zion Medical Center)

09:35-09:45

Neutrophil function in X linked agammaglobulinemia Arnon Broides (Soroka Medical Center)

09:50-10:20

Coffee break

10:20:12:20

Second Session: Updates in autoimmunity Chair persons: Prof. Yehuda Shoenfeld and Prof. Zev Sthoeger

10:25-10:45

C1q, PTX3 and their cognate autoantibodies in lupus glomerulonephritis Andrea Doria (Padova, Italy)

10:50-11:10

The pathogenesis of IBD Arie Levin (Wolfsom Medical Center)

11:15-11:25

Granulomatous lobular mastitis-localized breast sarcoidosis Keren Mahlab-Guri (Kaplan Medical Center)

11:30-11:40

Semaphorin 3A – a new immunoregulator in SLE Zahava Vadasz (Bnai Zion Medical Center)

11:45-11:55

Fibroblast-like synoviosyte cell-type specific expression regulates the inflammatory cascade in the arthritic joint Michael Goldberg (Asaf Harophe Medical Center)

12:00-12:20

The genetic aspects of autoantibodies Yehuda Shoenfeld (Sheba Medical Center)

12:25-12:55

Coffee break

12:55-14:15

From food allergy to anaphylaxis Chair persons: Dr. Aharon Kessel and Dr. Valery Teplitsky

12:55-13:15

Food protein induced enterocolitis syndrome (FPIES) - messages from an obscure disease Yitzhak Katz (Asaf Harophe Medical Center)

13:20-13:30

Non-IgE mediated reactions to oral immunotherapy Miguel L. Stein (Asaf Harophe Medical Center)

13:35-13:45

Anaphylaxis following omalizumab (Xolair) injection in a patient with severe asthma - is it really Xolair?

Ben Werner (Kaplan Medical Center)

13:50-14:00

The association between food-Specific IgE serum levels and the risk of clinical reactivity to food allergens in Children Yael Levy (Schneider Medical Center)

14:05-14:15

Natural Course and Risk Factors for Persistence of IgE-Mediated Cow’s Milk Allergy Arnon Elizur (Asaf Harophe Medical Center)

14:15

Lunch

19:30-22:00

Dinner and social event: Yoram Tahar Lev and Dalit Kahana: The first intelligent stand up show Friday Tour (28.10.11) for spouses: A short visit to the Druze village of Peqi’in. A visit to the Cave of Rashbi will follow From there we will visit a ‘Beit Bud’ an organic olive oil factory and experience how olive oil is made Saturday Tour (29.10.11) : A visit to ‘Tefen’ Stef Wertheimers’ first industrial park. We will visit the museum which includes several galleries, an exhibition of vintage cars and hear about Wertheimer's ambition to create a supportive environment of the industry combined with art, culture and education. From there we will continue a short walk to see the impressive "Keshet cave".

x¬ «¤¦§ ©³µ´ µ ³ ¢§ µ µ

Novartis, Astra-Zeneca, MSD, TEVA, GSK, Sanofi Aventis, Medison, Novartis, Pharmabest, PERIGO, Kamada, ÔÈÈÏÈ„Ó, Abbott, Megapharm, KABI FARM, ‰Ó¯‡Ù ÏÒ˜„, ̯‡Ù¯Ë

30

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫אוקטובר‬

PHENYTOIN INDUCED DRESS SYNDROME MASKED BY CONCURRENT STEROID TREATMENT Ilan Asher, Ben Werner, Keren Mahlev-Guri, Shira Bezalel, Daniel Elbirt and Zev Sthoeger Institute of Clinical Immunology, Allergy and Neve – OR AIDS Center, Kaplan Medical Center, Rehovot, Israel

Introduction: DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) is a severe, systemic drug reaction associated with anticonvulsant medications. Patients typically present with fever, facial edema, cervical lymphadenopathy and diffuse morbilliform eruption. Hematologic abnormalities which are the hallmark of the condition include eosinophilia and atypical lymphocytosis. Other organs which may also be involved are the joints, liver, lung and heart. Prompt diagnosis is crucial in order to prevent morbidity and mortality. We present here 2 patients in whom the disease was masked by steroid treatment.

Patients: Two females (ages 53 and 57) were evaluated for a possible drug allergic reaction in our allergy clinic. Both patients underwent a neurosurgical surgery for removal of meningioma (a month earlier). The rash appeared following treatment with Phenytoin (300mg daily with blood drug monitoring) and Dexamethasone (24 grams daily with gradual tapering). The patients attended the neurosurgical clinic with mild rash considered to be a drug reaction. The treatment with Phenytoin was halted and the Dexamethasone dose that was already tapered to smaller doses (4 mg daily) increased and the rash gradually disappeared. At the allergy clinic one patient had low fever along with the rash and the other had rash only. They both had elevated liver function tests and marked eosinophilia (absolute numbers 3300 and 2800K/ul) despite steroid treatment. After 4 more weeks of steroid treatment the patients were clinically asymptomatic with liver function test normalization and without eosinophilia. A diagnosis of DRESS syndrome was made, and instruction against using the offending drug in the future was given.

Conclusions: Classical DRESS syndrome can be masked clinically with the concurrent use of high dose steroids. In those circumstances high clinical suspicious of the physician is needed for diagnosis and treatment.

ǩ

DRESS SYNDROME: DON'T FORGET TO LOOK UNDER THE DRESS Ilan Asher, Ben Werner, Keren Mahlev-Guri, Shira Bezalel, Daniel Elbirt and Zev Sthoeger Institute of Clinical Immunology, Allergy and Neve – OR AIDS Center, Kaplan Medical Center, Rehovot , Israel

Introduction: DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) is a severe, systemic drug reaction most commonly

associated with anticonvulsants but other drugs might also be responsible.

Patients typically present with fever, morbilliform eruption, eosinophilia and disturbed liver function tests. The diagnosis, although usually clear can be problematic due to the atypical clinical presentation or the drug causing DRESS is only rarely associated with this adverse event. Prompt and early diagnosis is crucial due to high rate of morbidity and mortality. We present here 3 cases demonstrating the complexity facing the clinician in diagnosing DRESS. Patients: Case 1: AM is a 51 years old male with a history of psoriasis and psoriatic arthritis. He was admitted to ENT Department due to fever, chills, and redness and local tenderness of the neck.

Surgery with debridement was followed by IV Cefuroxime. In the fifth day, extensive morbilliform eruption along with fever, eosinophilia, and elevated liver function test developed. Further questioning in the allergy clinic reviled a history of 4 week of treatment with Carbamezapine due to suspected epilepsy. The offending drug was abounded and high dose steroids were given with gradual clinical and laboratory improvement.

Case 2: AY is a 78 years old male with a history of prolonged NIDDM, Hypertension and COPD. He was admitted to ENT Department due to fever and ear pain. Examination and CT scan showed Necrotizing Otitis externa and Osteitis of base of Skull. Ceftazidime and Vancomycin were initiated with rapid improvement of local and systemic symptoms. After 4 weeks of treatment extensive morbilliform eruption developed along with fever, eosinophilia and renal failure. The diagnosis of Dress was made due to clinical signs and laboratory findings, although DRESS syndrome is rarely associated with those 2 drugs. High dose steroids were introduced with gradual and complete remission.

Case 3: ES, a 34 years old female, was admitted to Internal Medicine Department for the possible diagnosis of parasitic infection. She presented with high fever, rash, liver enzyme disturbances and severe eosinophilia. The symptoms developed during a trip to Thailand and the patient returned for evaluation in our department. Further questioning in the allergy clinic revealed a recent (4 month) diagnosis of Rheumatoid Arthritis treated with low dose steroids, Plaquanil and recently (5 weeks) salazopirine treatment. Treatment with the offending drug (salazopirine) was disconnected and high dose steroids were given with gradual improvement in the rash, liver function tests and eosinophilia Conclusions: DRESS syndrome can be difficult to diagnose due to the clinical scenario or the uncommon offending drug. High index of clinical suspicious is needed in order to make the proper diagnosis in order to prevent complications and to emphasize the risk of future treatment with the offending drug.

29

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

RITHUXIMAB INDUCED SERUM SICKNESS Ramit Maoz-Segal, Hedi Orbach, Amir Tanay Clinical Immunology unit, Wolfson Medical Center, Holon, Israel

Background: Rithuximab is indicated mainly in lymphomas and various autoimmune diseases. Adverse reactions have been reported. Serum sickness (SS), a rare complication, is reported.

There are only few published cases of SS in the literature.

Objectives: Using a case study of a Rheumatoid Arthritis (RA) patient, who received Rithuximab and developed SS, we attempt to describe and characterize this rare complication.

Methods: A 24 years old female, with severe seronegative RA who failed multiple Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs and the 3 available TNF inhibitors, was given Rithuximab using the RA protocol. On the 13th day after the 1st dose of 1000 mg, she developed high fever, rigors, worsening of the arthritis and disseminated macular rash. After exclusion of infection, SS reaction to Rithuximab was diagnosed. A literature search of data bases like PubMed was performed, using key words: Rithuximab, SS, RA, Lymphoma, Autoimmune diseases.

Results: In spite of the large number of patients treated with Rithuximab, mainly with hematological malignancies, until the present day there were only few reports (28-30 cases) of SS reactions to Rithuximab. After screening and analyzing the literature, one could conclude that the risk to develop Rithuximab induced SS reaction lies almost exclusively within patients with autoimmune diseases.

Conclusions: 1. autoimmune predisposition may be a risk factor for developing SS reaction to Rithuximab. 2. Since this treatment modality is in the hands of clinical immunologists and rheumatologists, awareness to this rare complication and its management is warranted.

ǩ

CRYOPYRIN-ASSOCIATED AUTOINFLAMMATORY SYNDROMES: SIGNIFICANCE AND TREATMENT WITH CANKINUMAB Menachem Rottem Emek Medical Center, Afula, and Rappaport Faculty of Medicine, Haifa, Israel

Background: Muckle-Wells syndrome (MWS) is one of the inherited cryopyrin-associated periodic fever syndromes (CAPS), which are caused by mutations in the NLRP3 gene and result in excessive over production of intelrukin-1beta release. Mutations in the gene encoding cryopyrin can cause three phenotypically distinct auto-inflammatory syndromes: Familial Cold Autoinflammatory syndrome (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS), and Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome (CINCA syndrome). Treatment until recently was symptomatic. Discovering the role of interleukin 1beta in the pathogenesis led to investigating the use of anti inetleukin-1 monoclonal antibodies in patients with CAPS.

28

2011 ‫אוקטובר‬

Objectives: To study the effect of Cankinumab, a human anti inteleukin-1 beta monoclonal antibody in the treatment of CAPS. Methods: A case report of the effect of subcutaneous Cankinumab once every 8 weeks in the treatment of MWS with follow up of 18 months Results: A 32 year old male presenting with pruritic skin lesions, eye and joint involvement from infancy typical of Muckle Wells Syndrome (MWS). His main and ongoing symptoms were of itch and debilitating weakness. Treatment with canakinumab resulted in a rapid and significant resolution of symptoms lasting 8-10 weeks after each treatment and with no side effects.

Conclusions: Our results add to the expanding spectrum of CAPS, and provide further evidence for the successful treatment of CAPS with Cankinumab.

ǩ

NEUTROPHIL FUNCTION IN X LINKED AGAMMAGLOBULINEMIA Arnon Broides1,3,4, Nurit Hadad2,3,4, Jacov Levy1,3,4, Rachel Levy2,3,4 1Pediatric Immunology Clinic, 2Infectious Disease Laboratory, Department of Clinical Biochemistry, 3Soroka University Medical Center, 4Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer-Sheva, Israel.

Background: Mutations in the Bruton tyrosine kinase (Btk) gene are the cause of X linked agammaglobulinemia (XLA). Btk is expressed in neutrophils.

The role of Btk in neutrophil function has been evaluated using neutrophils from healthy volunteers treated with a Btk inhibitor, leflunomide metabolite analog (LFM-A13) and suggested that Btk is important in neutrophil function.

Objective: To determine the effect of Btk deficiency on superoxide generation in neutrophils from XLA patients versus normal controls with and without LFM-A13.

Methods: The neutrophil superoxide generation and the effects of LFM-A13 were studied as previously described.

Results: The effect of LFMA13 on superoxide generation in unstimulated and fMLP stimulated neutrophils from 2 XLA patients and 2 controls was studied (figure 1). Stimulated neutrophils from patient 1 showed a higher superoxide generation compared to control. There was no inhibition of superoxide generation with increasing concentration of LFMA13 of up to 25 microM. However, neutrophil superoxide production from both the patient and the control were similarly inhibited at a concentration of 50 microM. In patient 2, the stimulation of the neutrophil superoxide production and the dose dependent inhibition by LFMA13 was similar in both the patient and control.

Conclusions: The data from patient 2 suggests that Btk has no role in fMLP induced superoxide generation and that the inhibitory effects in superoxide generation are due to inhibitory effects on other enzymes. However, the data from patient 1 suggests that when neutrophils are extremely stimulated then Btk may play a role in neutrophil superoxide generation.

ǩ

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫אוקטובר‬

Figure 1 fMLP

Patient 1 120

Superoxlde production nmoles o2-/106 cells/min

100 80

Patient Control

60 40 20 0

LFMA13 (μM)

0

10

25

50

Patient 2 120 Patient Control

Superoxlde production nmoles o2-/106 cells/min

100 80 60

fMLP 40 20 0

LFMA13 (μM)

0

10

25

50

TRENDS IN TRADITIONAL RISK FACTORS OF NEW HIV PATIENTS IN A MAJOR HIV/AIDS CENTER IN ISRAEL Elbirt Daniel, Asher Ilan, Mahlev-Guri Keren, Rozenberg-Bezalel Shira, Radain-Sade Sara, Burke Michael, Gradstein Serge, Werner Ben and Sthoeger Zev Clinical Immunology, Allergy and AIDS Center Kaplan Medical Center, Affiliated with Hadassah-Hebrew University Medical School Jerusalem, Rehovot, Israel

Background: During the last decade, due to public and health workers (at all levels) educational programs, and due to the availability of free HIV-1 testing in Israel, the rate (incidence) of newly HIV-1 infected patients was supposed to decrease. In addition, it is expected that due to early diagnosis the proportion of newly infected HIV-1 patients will be diagnosed with an immune system that is not severely damage, e.g. a CD4 count that is still high, will rise.

Aim: To study all patients with new HIV-1 diagnosis in our AIDS center along the years 2004-2009 with a special focus on two major groups: immigrants from Africa (Ethiopia) and men who have sex with men (MSM) as well as the immune system (CD4 cell counts) status at the time of HIV-1 diagnosis.

Patients and methods: We looked retrospectively at of all newly diagnosed HIV-1 patients at the Neve-Or AIDS Center in Kaplan Medical center, along the years 2004-2009 with a special focus on risk group populations and their immunological and virological status at diagnosis.

Results: In the present study we analaized medical records of 282 patients (131 females, 151 males) with a mean age of 39±15.7 years, that were newly diagnosed with HIV-1 in our center during the years 2004-2019. The annual number of new HIV-1 diagnosed patients (mean 47±9.7) did not changed during the study years. The two major groups of newly diagnosed HIV-1 patients during those years were Jews immigrants from Ethiopia ("Geographical risk factor") (181 patients; 64%) and MSM ("Homosexual risk factor") (35 patients; 12%). During the study years a gradual increase in the proportion of MSM as compared to the other risk groups was observed (the proportion of the MSM group rose from 6% in 2004 to about 20% of the newly HIV-1 diagnosed in 2009 while the proportion of the Ethiopian group dropped from 73% in 2004 to 56% in 2009). In the Ethiopian group 79 (44%) were men and 102 (56%) were women. The mean age of the Ethiopian group was significantly higher than of the MSM group (40±17 years versus 35±10 years respectively; p=0.04). The immunological status of the MSM group was much better at diagnosis as compared to the Ethiopian group. Patients in the MSM group had an higher mean CD4 count at diagnosis, a lower proportion of patients with a CD4 count bellow 200 cells/µl and an higher proportion of patients with a CD4 count higher then 350 cells/µl. The same situation was observed regarding the virological status with was much worse (but not reaching statistical significant, p=0.06) in the Ethiopian group as compared to the MSM group as reflected in an higher viral load at diagnosis in the Ethiopian group. Interestingly at the end of the follow up period (and treatment) there were no virological or immunological differences between the two groups.

Discussion: During the years of the study we found a stable number of newly HIV-1 diagnosed patients each year. We observed a significant change in the composition of the newly HIV-1 diagnosed patients along the study years namely a relative decrease of Ethiopians (the major risk group in our center) and an increase of newly HIV-1 diagnosed MSM patients. Moreover, MSM patients are diagnosed earlier in the course of their disease as demonstrated by a better immune system and lower viral load as compared to the Ethiopian group of patients. Nevertheless, according to our study, upon treatment initiation, both patients groups respond equally well to treatment regardless their background (MSM or Ethiopian). Our study shows that much has to be done in HIV screening education and prevention, and point to the need for aggressive educational prevention programs targeting the MSM community and to expand screening for early detection of HIV in the Ethiopian community.

ǩ

NEWLY DIAGNOSED HIV-1 PATIENTS – IS HIV-1 IT STILL A DISEASE OF THE YOUNG? Elbirt Daniel, Asher Ilan, Mahlev-Guri Keren, Rozenberg-Bezalel Shira, Radain-Sade Sara, Burke Michael, Gradstein Serge, Werner Ben, and Sthoeger Zev Clinical Immunology, Allergy and AIDS Center Kaplan Medical Center, Affiliated with Hadassah-Hebrew University Medical School Jerusalem, Rehovot, Israel

27

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

Background: The introduction of HAART, in the mid 90's, changed the course of HIV into a treatable, chronic condition. During the early years of the HIV/AIDS epidemic most of the newly diagnosed HIV patients were young (25-35 years) males. As the epidemic continues we know today that about half of the newly diagnosed HIV patients are women. Moreover, during the last decade the population of HIV patients is getting older not just because patients are getting older with their disease but also since now patients are diagnosed at an older age.

Aim: To study the trends of annual HIV-1 new diagnosis in our AIDS center along the years 2004-2009 and to compare between the group of patients who were newly diagnosed at a young age (≤50 years) and at older age (> 50 years) along the study years.

Patients and methods: This study is a clinical, immunological and virological retrospective study of all newly diagnosed HIV-1 patients (new positive Western Blot) in our HIV/AIDS center along the years 2004-2009. Patients under 18 years old, patients with less than one year of follow up and patients with acute HIV were excluded.

Results: 282 patients (131 females, 151 males; mean age 39±15.7 (20-88) years) with new diagnosis of HIV between the years 2004-2009 were studied. Most of our patients were Jews immigrants from Ethiopia (64%), 12% were MSM and only 6% were IVDU. The number of patients diagnosed along the years was stable (mean 47 pt/y). 62 (22%) of the patients in our study were first diagnosed with HIV above the age of 50. The proportion of newly diagnosed patients above 50 increased during the study years. As compared to the population of newly diagnosed patients younger then 50, the group of older patients (>50) tend to be composed of more males (p=NS), less drug users and less MSM (p=0.02) thus they are mainly Ethiopians (p=0.01). The immune system of the older patients was significantly more damaged then in the younger patients as it was reflected in their lower CD4 count at diagnosis (181±166 cells/µl vs. 300 ±231 cells/µl in the older group and younger group respectively, p<0.001). We also found that the proportion of newly older (>50 years) patients with a CD4 count above 200 cells/µl was lower as compared to the newly young (≤ 50 years) patients (41% vs.

57% respectively, p=0.04). The viral load at diagnosis tend to be higher in newly diagnosed older patients as compared to younger diagnosed patients (p=0.03).

Conclusions: Although the mean number of newly diagnosed HIV-1 patients was stable along the years of the study, there is a significant increase in the proportion of newly diagnosed patients older then 50 years. Older newly diagnosed HIV patients represent a different group of patients as compared to the entire group of newly HIV patients with a higher proportion of men originating from Ethiopia. Older patients tend to be diagnosed at a more advanced HIV stage with lower CD4 count and an higher viral load. This could be explained either by a late HIV diagnosis or by an aggressive course of the disease in those patients that were infected with HIV at an older age. Our study light the need

26

2011 ‫אוקטובר‬

for HIV screening at any age including in patients older than 50 that by many physician are not considered as a "risk group".

Moreover, the growing proportion of older HIV patient (those who are getting old with the disease and those newly diagnosed at an old age) create a new challenge for the physicians who treat and followed HIV patients expanding the care for those patients beyond the treatment of HIV infection (e.g. treatment of age related comorbidities like diabetes mellitus, hypertension, IHD or chronic kidney disease).

ǩ

INTESTINAL NODULAR LYMPHOID HYPERPLASIA IN COMMON VARIABLE IMMUNODEFICIENCY Rozenberg-Bezalel Shira, Asher Ilan, Mahlev-Guri Keren, Elbirt Daniel, Werner Ben and Sthoeger Zev Departments of Medicine B, Clinical Immunology, Allergy and AIDS Center Kaplan Medical Center, Affiliated with Hadassah-Hebrew University Medical School Jerusalem, Rehovot , Israel

Introduction: Common variable immune deficiency (CVID) also known as acquired hypogammaglobulinemia is a heterogeneous syndrome characterized by low levels of all immunoglobulin classes. Clinically, the lack of antibodies causes recurrent bacterial infections (mainly respiratory and intestinal). CVID is caused by various T and/or B cell defects and different patients have different defects. In some patients, B lymphocytes are able to recognize antigens and respond with proliferation but has no ability to differentiate to mature antibody producing plasma cells. This pattern of proliferation without differentiation may lead to the accumulation of B lymphocytes in the form of nodular B lymphocyte hyperplasia presenting as splenomegaly or intestinal lymphoid hyperplasia. We present a CVID patient with diffuse duodenal nodular lymphoid hyperplasia.

Case 1: A 55 year old male had a positive history for recurrent severe respiratory infections and bronchiectasis. His immunoglobulin levels were as follows: IgG=143mg/dL (7001600), IgM=16 mg/dL (40-230), and IgA=35 mg/dL (70-400), thus he was diagnosed with CVID. The patient started, than, treatment with immunoglobulins (IVIG) on a monthly basis. The number of his respiratory infections decreased significantly with only one hospitalization during the last seven years. At the age of 62 he presented with mild abdominal pain and a mild normocytic normochromic anemia( Hb12.5g/dL (14-17.5)) without diarrhea.

His Ferritin level was normal (154.7ng/mL (24-336)) and the test for fecal occult blood was negative. The patient underwent an upper GI endoscoy. The examination revealed a normal esophagus, mild gastritis in the antrum and the descending portion of the duodenum had numerous small polypoid lesions (Fig. 1).

Pathological examination of duodenal mucosa showed nodular lymphoid (mainly B cells) hyperplasia with the absence of plasma cells in the lamina propria. There was no evidence for Lymphoma.

Urease test was positive and the patient was treated with triple therapy for eradication of Helicobacter Pylori with improvement

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫אוקטובר‬

of his abdominal complains. Small bowel contrast radiography did not show involvement of other parts other then the duodenum and the patient is about to complete a lower GI endoscopy.

Conclusions: Nodular lymphoid hyperplasia can be detected in the gastrointestinal tract of CVID patients. It does not correlate with the presence of malabsorption. It is benign lymphoid hyperplasia though rarely it can be transformed to Lymphoma. The mild anemia of our patient was probably due to his Helicobacter Pylori gastritis.

ǩ

Figure 1. Nodular lymphoid hyperplasia polypoid lesions in the descending duodenum.

in DF (n=17, p<0.03). Furthermore, the basal mRNA expression levels of a second potential binding partner of p28, cytokine receptor-like factor 1, which encodes the gene responsible for Crisponi syndrome, was more than 20-fold greater in FLS compared to DF and its highest expression was seen in RAFLS. Finally, monomeric IL-23 p19 secretion is far greater in RA-FLS than RA-DF. Conclusion: FLS represent a genetically predetermined cell type distinct from other fibroblasts. Identification of their expression profile may lead to new therapeutic options for the inflammatory arthropathies.

ǩ

LOW LEVELS OF VITAMIN-D ARE ASSOCIATED WITH NEUROPATHY AND LYMPHOMA AMONG PATIENTS WITH SJÖGREN’S SYNDROME

FIBROBLAST-LIKE SYNOVIOCYTE CELL-TYPE SPECIFIC EXPRESSION REGULATES THE INFLAMMATORY CASCADE IN THE ARTHRITIC JOINT Michael Goldberg1, Orna Nadiv1, Natalya Kovalchuk1, Gabriel Agar2, Yiftah Beer2, Yitzhak Katz1,3 1Allergy and Immunology Institute and 2Orthopedic Department “Assaf-Harofeh” Medical Center, Zerifin 70300, Israel 3Department of Pediatrics, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel

Background: We previously demonstrated that fibroblast-like synoviocytes (FLS), in contrast to dermal fibroblasts (DF) derived from the same patient, respond in a unique fashion to insure normal joint homeostasis.

Objective: Our objective was to determine whether the basal and stimulated levels of the IL-12 family of cytokines (IL-12/IL-27IL-23/ IL-35) presented a distinct set of markers unique to FLS. Methods: FLS and DF were derived from rheumatoid arthritis (RA), osteoarthritis (OA) and post-trauma patients. These cell lines were then stimulated with 10 ng/ml of TNFα, IL-1β, IL17 and lipopolysaccharide, both alone and in combination treatments. Specific mRNA expression of each subunit of the IL-12 superfamily was quantitated by real-time PCR and their protein levels quantitated by immunoprecipitation.

Results: Increased mRNA expression of the Epstein-Barr virus induced protein-3 was noted both in DF and FLS after TNFα stimulation (p<0.012 and p<0.009, respectively). In contrast, TNFα stimulation resulted in the expression of the second subunit of IL-27, the p28 subunit, in FLS alone and not

Nancy Agmon-Levin1, Howard Amital2, Athanasios G. Tzioufas3, Marcus López Hoyos4, Blaz Rozman5, Shaye Kivity1, Ilan Ben Zvi1, Inga Efes1, Yinon Shapira1 and Yehuda Shoenfeld6 1Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-hashomer, Israel, Tel-Hashomer, Israel, 2Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-hashomer, Israel, Tel-hashomer, Israel, 3Medical School-Univ of Athens, Athens, Greece, 4Servicio Inmunología Hospital Universitario Marqués de Valdecilla Santander Spain, Santander, Spain, 5University Medical Centre, Ljubljana, Slovenia, 6Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-hashomer, Israel, Ramat Gan, Israel

Background/Purpose: Primary Sjögren’s syndrome (SS) is a chronic autoimmune disease primarily involving the exocrine glands. SS clinical picture ranges from exocrinopathy to systemic disease affecting the lung, kidney, liver, skin, musculockeletal and the nervous system. The morbidity of SS is mainly determined by extraglandular disease and increased prevalence of lymphoma1.

Environmental and hormonal factors, such as vitamin-D may play a role in the pathogenic process and disease expression2.

Thus, we aimed to evaluate the association between vitamin-D concentrations and the manifestations of SS. Method: Vitamin-D levels were determined in 176 SS patients and 140 matched healthy volunteers utilizing the Liaison chemiluminescent immunoassays (DiaSorin-Italy), and correlated with clinical and serological manifestations of SS. Result: Vitamin-D levels were comparable between SS patients and control 20.5±10ng/ml and 21.6±10ng/ml respectively.

Peripheral neuropathy or neuropathic pain were diagnosed in 23% of patients and associated with lower vitamin-D levels (18.6±5.5ng/ml vs. 22.6±8ng/ml (p=0.04)). Lymphoma was diagnosed in 4.3% of SS patients that showed vitamin-D deficiency 13.2±6.25ng/ml as compared with SS patients without lymphoma (22±8 ng/ml; p=0.03). Other clinical and serological manifestations did not correlate with vitamin-D status.

Conclusion: In this study, low levels of Vitamin-D correlated with the presence of peripheral nerve involvement and lymphoma among SS patients. The link between vitamin-D neuropathy and lymphoma was reported in other conditions, and may support

25

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫אוקטובר‬

a role for vitamin-D in the pathogenesis of these processes as well as a beneficial effect for vitamin-D supplementation.

ǩ

1

Tzioufas etal. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007 etal. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009

2Shoenfeld

THE STANDARDIZATION OF ANA TESTS IN ISRAEL – IT IS NOT EASI Nancy Agmon-Levin1, Boris Gilburd1, Mira Barak2, Orit Rosenberg2, Ronit Weinberg3, Dafna Lipinsky4, Ada Bone5, Batia Donnenfeld5, Mina Foguel6, Rita Bardenstein6, Margalit Bleiber7, Shmuel Kivity7, Hashkes Philip8, Yair Molad9, Yehudit Monselisa9, Dganit Yzhaki10, Mahmoud abu-shakra11, Margalit Lorber12, Dorit Yarom13, Levi Lily4, Eti Scheter14, Shaye Kivity1, Elias Toubi15, Pnina Langevitz1 and Yehuda Shoenfeld1 The EASI-Israel Study group: 1The Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center; 2Clalit HMO-Haifa and Western Galilee Laboratory; 3Clalit HMO-Atidim Immulogy lab; 4Maccabi HMO-Immunology lab; 5Meuhedet HMO-Immunology lab; 6Kaplan Medical Center, 7Souraski Medical Center; 8Shaare Zedek Medical Center; 9Rabin Medical Center; 10Meir Medical Center; 11Soroka Medical Center; 12Rambam Medical Center; 13Clalit HMO-Har Hozvim; 14Haddash medical center; 15Beni Zion Medical Center

Background: The presence of serum anti-nuclear-antibodies (ANA) is crucial for the diagnosis of autoimmune-rheumatic diseases. As such, in Israel as well as in most Western countries, the request for ANA tests has grown exponentially. The gold standard algorithm for ANA determination is screening by an immunoflorescence (IFA) assay followed by specific antibodies determination. Although sensitive and specific, this classical algorithm depends on specialized lab personnel and is highly laborious. Therefore, automated, less subjective methods have been recently developed. These novel methods, although efficient, raise questions regarding their sensitivity and specificity among healthy1 and diseased subjects as well as the need for new algorithms for ANA-testing. Hence, a European Autoimmune Standardization Initiative (EASI) has been formed to evaluate the current status of ANA determination in Europe and create a new European guideline.

Aims: 1. To determine through survey of the EASI-Israel group the common practice of ANA testing in Israel and local problems related to autoantibodies testing.

2. To examine the sensitivity and specificity of different automated methods among healthy Israeli subjects.

Methods: The EASI standardization questionnaire, comprise of 57 detailed questions on ANA evaluation, was answered by 15 representative hospital and community labs in Israel. Serum samples from 70 healthy Israeli individuals were evaluated for ANA status by 4 automated systems.

Results: In Israel 14/15 representative labs can perform ANAIFA however only 7/15 utilizes IFA as a screening method. Lack of standardization for ANA-IFA and anti-dsDNA tests as well as lack of qualified lab personnel was found to be a common problem in Israel. Only 5/15 labs were working according to a validated algorithm for autoantibodies detection and only 7/15 labs will provide any explanation (upon request) regarding tests results. ANA-

24

detection in 70 young healthy Israeli subjects differ significantly between automated methods (3-23% respectively, p<0.0001). The prevalence of ANA in Israeli healthy subjects did not correlate with manufacturer data regarding other healthy populations.

Discussion: A lack of standardization of ANA-tests is common in Israel and imposes difficulties in interpretation of ANA results by general and specialized physicians. Collaboration and audit between clinicians, laboratory specialists and healthcare services may permit the implementation of diagnostic algorithms for more accurate and efficient evaluation of autoantibodies both in hospital and community labs. The significant differences between automated methods previously evaluated in non-Israeli populations raise the need for determination of sensitivity and specificity for Israeli population while evaluating novel methods for autoantibodies detection.

ǩ

1Marvin

J. Fritzler The Antinuclear Antibody Test: Last or Lasting Gasp?

ARTHRITIS & RHEUMATISM 2011;63:19–22

SEMAPHORIN 3A – A NEW IMMUNOREGULATOR IN SLE Zahava Vadasz, Aharon Kessel, Elias Toubi Division of Allergy and Clinical Immunology, Bnai-Zion Medical Center, Haifa

Objectives: The semaphorins were originally discovered in the nervous system, being involved in repulsive axon guidance during nervous system development. Semaphorin 3A (sema 3A), is a secreted member of this family and reported to inhibit immune cell migration and angiogenesis, by competitive inhibition of VEGF binding to neuropilin-1 (NP-1). Being reported to have a regulatory/suppressive role in immune mediated inflammation, such as in Rheumatoid arthritis (RA), we designed this study aiming to assess whether sema3A is a regulatory protein in SLE. Material and Methods: Serum samples from 33 SLE patients, 40 healthy controls and from 24 RA patients (disease control) were analyzed for sema 3A serum level. In addition, sema 3A expression was assessed in twelve renal biopsies from lupus nephritis patients, using specific antibodies to sema 3A. Controls were taken from normal kidney biopsies and from minimal change nephropathy and glomerular sclerosis as disease control. Serum level, extent and intensity level of expression were correlated to clinical parameters: SLEDAI, proteinuria, creatinine and chronicity index. The possible immune-regulatory effect of sema 3A on B and T lymphocytes was assessed by incubation of these cells with sema 3A for 48 hours.

Results: Serum levels of semaphorin 3A were significantly lower in both SLE (55.04 ng/ml) and RA (65.54 ng/ml) patients, compared to that in normal controls (74.41 ng/ml), P<0.0001 and P=0.04, respectively. When sema 3A serum levels in SLE were assessed in relation to disease activity, we found that these levels were inversely correlated with disease activity (SLEDAI, R=-0.89, P<0.0001). In addition, we looked for the association between the

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫אוקטובר‬

sema 3A levels and presence of lupus nephritis: when sema 3A level was below 50ng/ml then 72.7% of patients were with lupus nephritis. However, when sema 3A level was above 50ng/ml then only 4.8% of patients had kidney involvement.

In kidney biopsies of 12 lupus nephritis (LGN) patients, sema 3A was expressed in higher intensity as compared to normal and disease controls. This expression was mainly in the tubuli and to a lesser extent in the glomeruli. In patients with diffuse LGN sema 3A expression was found to be inversely correlated with clinical parameters: proteinuria, creatinine and chronicity index.

Sema 3A was shown to induce a shift in both B and T cells towards a regulatory function by increasing IL-10 and TGF-b expression.

Conclusions: We believe that sema 3A is a regulatory and protective protein in SLE. Its tissue lower expression and/or lower serum levels could predict a higher disease activity and renal damage in SLE. Future studies may suggest sema 3A to have a therapeutic application in SLE.

ǩ

PASSIVE TRANSFER OF 16/6 IDIOTYPE ANTIBODIES TO MICE BRAINS RESULTS IN SELECTIVE COGNITIVE IMPAIRMENT Shaye Kivity1,2,3*, Aviva Katzav4*, Yaron Tzafrir1, Moran Rabi1, Nancy Agmon Levin1, Miri Blank1, Edna mozes5, Joab Chapman4,6, Yehuda Shoenfeld1,7 1The Zabludovicz Center for Autoimmune Diseases, 2Department of Medicine 'A&C', 3Rheumatic Disease Unit, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel; 4Department of Neurology, Sagol Neuroscience Center, Sheba Medical Center, Tel- Hashomer; 5Department of Immunology, The Weizmann Institute of Science, Rehovot , Israel; 6Department of Physiology and Pharmacology, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Ramat-Aviv, Tel-Aviv, Israel; 7Incumbent of the Laura Schwarz-Kip Chair for Research of Autoimmune Diseases, Tel-Aviv University, Israel. *Both authors equally contributed

Introduction: The 16/6 idiotype of the human anti-ssDNA monoclonal antibody was derived from a patient with a cold agglutinin disease two decades ago. It was found to be polyspecific, targeting different molecules that belong to the cytoskeletal proteins, phospholipids, glycoproteins and various cells. It was shown to induce experimental lupus in naïve mice, manifested by autoantibody spread, kidney and brain involvement, leukopenia and elevated inflammatory markers.

We assessed the behavior of naive mice injected intra-cerebraventricularly (ICV) with the 16/6 antibody.

Methods: Twenty one CH3 mice were injected ICV to the right hemisphere: 11 with human 16/6 idiotype antibodies and 10 with commercial human IgG antibodies (control). Depression was addressed by forced swimming test (FST) test at days 16 and 23; explorative activity was evaluated by the staircase test at days 14 and 26. Cognitive function was examined in the novel object recognition (NOR) and Y-maze tests at days 19 and 20 respectively.

Results: Significant memory impairment in the 16/6 antibodyinjected mice compared to controls was demonstrated in the Y-maze and novel object recognition tests. In the NOR test there was a significant preference for the novel object in the control group (64% time spent near the novel object, p=0.01) and

no difference in the preference was seen in the 16/6-injected mice. The preference for spatial novelty in the Y-maze test was significantly higher in the control group compared to the 16/6-injected mice (42% vs. 9% respectively, p=0.06).

Depression–like and explorative behavior was not significantly different between 16/6-injected and control mice.

Conclusions: Passive transfer of 16/6 antibodies to mice brain results in a selective cognitive impairment. This finding may shed light on the pathophysiology of neuropsychiatric lupus.

ǩ

NON-CLASSICAL ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES ARE HIGHLY PREVALENT AMONG RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS Yaniv Sherer1, Rotem Orbach1, Nancy Agmon-Levin2, Yehuda Shoenfeld2 1Tel-Aviv Sourasky Medical Center, Hospital Management 2Center of Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer

Introduction: Antiphospholipid (aPL) antibodies are a heterogeneous group of antibodies found in patients with autoimmune diseases and inflammatory conditions including rheumatoid arthritis (RA).

In parallel, the presence of antiphospholipid (aPL) antibodies is associated with enhanced atherosclerosis and excess cardiovascular morbidity and mortality among RA patients.

Objective: To determine the frequency of non-typical aPL in RA patients using a multiplexing immunoassay analyzer.

Methods: The study cohort included 286 patients of Columbian origin, 148 patients having RA and 138 healthy control patients. The presence of five non-typical aPL antibodies: phosphatidylserinebeta-2-glycoprotein-I (PS-B2), phosphatidylethanolamine (PE), prothrombin (PT), prothrombin complex (PT-PT) and phosphatidylserine-prothrombin (PS-PT) was determined and quantified using Bio-Rad BioPlex™ 2200 system. Sera from all patients was tested for both IgM and IgG isotypes.

Results: Levels and frequency of IgM isotypes of the 5 antibodies tested were not statistically significant between RA and control groups. However, IgG isotypes of PS-B2 and PT-PT were significantly more prevalent among RA patients compared with controls (41% vs.

6% and 28% vs. 2%, respectively; p < 0.0001). Similarly levels of both antibodies were elevated among RA patients.

Conclusions: PS-B2 IgG and PT-PT IgG aPL are frequent among RA patients. Whether these autoantibodies can serve as novel markers for RA, or be a risk factor for thrombotic events / atherosclerosis among patients- should be further studied.

ǩ

SERUM 25-OH VITAMIN D CONCENTRATIONS ARE LINKED WITH VARIOUS CLINICAL ASPECTS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS: H. Amital1*, N. Agmon-Levin1, M. Sánchez-Castañón2, M. López-Hoyos2, M. Matucci-Cerinic3, G. Szücs4,5, Y. Arnson1, Y. Shapira1, Z. Szekanecz4, Y. Shoenfeld1 1

Medicine 'B', SHEBA MEDICAL CENTER, TEL HASHOMER, Tel-Hashomer, Israel, 2Servicio Inmunología, Hospital

23

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

Universitario Marqués de Valdecilla-IFIMAV, Santander, Spain, 3Department of Biomedicine, Division of Rheumatology, AOUC, Villa Monna Tessa, Florence, Italy, 4 University of Debrecen, Medical and Health Science Center, Debrecen, Hungary, Debrecen, Hungary

Background: Low vitamin D serum concentrations have been reported in several autoimmuine conditions. Recent observations linked vitamin D serum concentrations in autoimmune disorders to disease activity.

Objectives: The study's aim was to explore such a relationship in a large multinational population of patients with systemic sclerosis (SSc) and to pursue possible clinical and laboratory correlates with vitamin D concentrations.

Methods: 327 sera samples of European patients with SSc and 141 samples of compatible healthy controls were studied for vitamin D concentrations using the commercial kit LIAISON 25-OH vitamin D assay (Doasorin). Additionally, clinical parameters including the Rodnan skin score, diffusing lung capacity for carbon monoxide (DLCO), systolic pulmonary

2011 ‫אוקטובר‬

artery pressure (sPAP), forced vital capacity (FVC), and nailfold videocapillaroscopic, erythrocyte sedimentation rate (ESR), antinuclear antibodies (ANA & scl70), rheumatoid factor (RF) were investigated.

Results: Vitamin D serum concentration was 13.5±9.0 ng/ml (mean± standard deviation) in patients with SSc compared to 21.6±9.7 ng/ml in a control group (p<0.001). A negative correlation between patients' age and vitamin D concentration (r=-0.2, p<0.05, n=96) was observed. An inverse relationship was found between skin involvement and vitamin D serum concentrations; Patients with a Rodnan skin score of 10 or lower (n=11) had a mean vitamin D concentration of 17.7±10.4 ng/ml compared to patients with a score above 10 (n=28) 8±10.1 ng/ml (p=0.02, by the Mann-Whitney test).

Conclusions: In conclusion, Patients with SSc have significantly lower serum vitamin D concentrations compared to healthy controls; moreover fibrosis of the cutaneous tissue is inversely related to the vitamin D concentration.

ǩ

‫סקירה‬

‰¯Âˆ· ˙‡·Ó Ì˙ÏÁÓ· ‰ÓËÒ‡ ÈÏÂÁ Ï˘ ˙ÈÁÎÂ‰ ‰ËÈÏ˘‰ ‰ÏÁÓ‰ ˙Ù¯Á‰Ï ˙Â·ÈˆÈ–È‡Ï Ì‰Ï˘ È„È˙Ú‰ ÔÂÎÈÒ‰ ˙‡ ‰·ÂË ‫ כן נמצא כי טיפול אחזקה‬.‫ ללא תלות בסוג הטיפול‬,‫הלך וגדל עם הזמן‬ ‫( הוביל לירידה‬WjYZhdc^YZ/[dgbZgiZgda ‫בתכשיר משולב )סימביקורט‬ ‫ יחס זה עמד על‬.‫בשיעור ההחרפות ולשליטה טובה במחלת האסטמה‬ >8H ‫ עבור‬53% ‫ לעומת‬56% ;‫> במינון גבוה‬8H ‫ עבור‬45% ‫ לעומת‬56% .A676/‫> במינון גבוה‬8H ‫ עבור‬54% ‫ לעומת‬56%=‫; ו‬A676/‫במינון דומה‬ ‫ עמדה ביחס‬68F-5=‫עוד נמצא כי השליטה במחלה על=פי מדד ה‬ ‫ שליטה או שליטה‬,‫ במילים אחרות‬.‫ישר לשיעור החרפות המחלה‬ ‫חלקית על פי מדד זה ניבאו לכל הפחות שליטה חלקית באסטמה‬ .‫בשבוע שלאחריו‬ ‫ כי השליטה הנוכחית באסטמה מנבאת‬,‫ כאמור‬,‫החוקרים מסכמים‬ ‫ וכי טיפול אחזקה וטיפול מקל‬,‫את הסיכון העתידי להחרפת המחלה‬ ‫ מוריד את שיעור‬7jYZhdc^YZ/;dgbdiZgda ‫תסמינים בתכשיר המשולב‬ ‫ההחרפות בהשוואה לטיפולים אחרים ומשיג שליטה טובה באותה‬ .‫מידה לכל הפחות‬

22

‫ההנחיות הקיימות היום לטיפול באסטמה מתמקדות בצורך לשמור‬ ‫על שליטה טובה במחלה ולצמצמם את הסיכון העתידי להחרפות‬ ?djgcVa d[ 6aaZg\n VcY 8a^c^XVa ‫ במחקר אשר פורסם בירחון‬.‫שלה‬ ‫> נבדק באופן רטרוספקטיבי הקשר בין השליטה‬bbjcdad\n! 2010 ‫הנוכחית במחלה )כפי שדווחה במחקרים קודמים על ידי מילוי שאלון‬ <adWVa >c^i^Vi^kZ=‫ ושאלון ה‬6hi]bV 8dcigda FjZhi^dccV^gZ – 68F-5=‫ה‬ ‫[( לבין הסיכון העתידי‬dg 6hi]bV-YZÒcZY 8a^c^XVa 6hi]bV 8dcigda .‫לאי=יציבות ולהחרפת האסטמה‬ ,(WjYZhdc^YZ/[dgbZgiZgda) ‫הטיפול בתכשיר המשולב סימביקורט‬ ‫ קורטיקוסטרואידים‬:‫הושווה לשלושה טיפולי אחזקה אשר כללו‬ ‫ קורטיקוסטרואידים‬,‫>( במינון גבוה‬c]VaZY 8dgi^XdhiZgd^Yh, >8H) ‫נשאפים‬ >8H ‫ או‬A676‫(נ‬WZiV (2)=‫נשאפים במינון גבוה או אגוניסטים ארוכי טווח ל‬ .WZiV (2)=‫ ובנוסף אגוניסטים קצרי טווח ל‬A676 ‫במינון גבוה או‬ ‫בעבודה זו נמצא כי מספר החולים אשר השיגו שליטה טובה במחלתם‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫˙‪±π∑∂ ˙˘Ï ˙˜Â˙Ó‰ ‰¯Â„‰Ó· „‚ȇ‰ ÔÂ˜˙ ∫≥ ‰ÂÓ‬‬

‫ככל הידוע לי‪ ,‬בקונגרס הבינלאומי הראשון‬ ‫לאלרגיה אשר התקיים בציריך בשנת ‪1951‬‬ ‫ישראל יוצגה על–ידי ד"ר מ‪.‬י‪ .‬גוטמן )ירושלים(‬ ‫וד"ר נתן לס )תל–אביב(‪ .‬הקונגרס השני‬ ‫התקיים בסאן פאולו בברזיל בשנת ‪1955‬‬ ‫וככל הנראה לא נכחו בו נציגים מישראל‪.‬‬ ‫הקונגרס השלישי התקיים בפריז בשנת‬ ‫‪ ,1958‬ואורגן על ידי פרופסור ברנרד הלפרן‪.‬‬ ‫התוודעתי אל פרופ' הלפרן כאשר הרצה‬ ‫קודם לכן ב–‪New York Academy of‬‬ ‫‪ Medicine‬על הטיפול באנטי–היסטמינים‪.‬‬

‫‪21‬‬

‫כידוע‪ ,‬ברנרד הלפרן היה מהרופאים‬ ‫הראשונים אשר חקרו את המנגנונים ואת‬ ‫השימוש הקליני של תרופות אלה‪ ,‬שהן‬ ‫עמוד השדרה של הטיפול באלרגיה גם בעת‬ ‫הזאת‪ .‬אנקדוטה מעניינת על הרצאתו זו‪ ,‬היא‬ ‫כי אף שהתקיימה בניו–יורק‪ ,‬ואף שפרופ'‬ ‫הלפרן שלט היטב בשפה האנגלית‪ ,‬הוא‬ ‫נשא את דבריו בצרפתית כמקובל בתקופתו‬ ‫של שרל דה–גול‪ .‬את היכרותי עם פרופ'‬ ‫הלפרן העמקתי כאשר הזדמן לי להתארח‬ ‫במחלקתו בבית החולים ‪ Brouse‬בפריס‪,‬‬

‫ובהמשך בעת שהצגתי בקונגרס הבינלאומי‬ ‫השלישי שהתקיים בפריז ב–‪.1958‬‬ ‫במקביל פרחו באותו עשור יחסי ישראל‬ ‫צרפת והדבר הקרין גם על שטח האלרגולוגיה‬ ‫בישראל‪ .‬בשנת ‪ 1957‬התקיים בארץ מפגש בין‬ ‫קבוצות רופאים צרפתים‪ ,‬אשר הגיעו בתמיכת‬ ‫ממשלת צרפת‪ ,‬לבין קבוצת רופאים ישראלים‬ ‫בשיתוף עם החברה הישראלית לאלרגיה‬ ‫ובית החולים הדסה בירושלים‪ .‬בין האורחים‬ ‫נכחו גם פרופסור ברנרד הלפרן ופרופסור‬ ‫גרבר שהיה מהמובילים בפיתוח שיטת‬ ‫האימונואלקטרופורזה‪ .‬מפגש זה כלל סדרת‬ ‫הרצאות ושתי ישיבות גדולות בבית הרופא‬ ‫בתל אביב ובבית החולים הדסה בירושלים‪.‬‬ ‫בשתיהן היה האולם מלא מפה לפה‪.‬‬ ‫הקונגרס הרביעי של ה–‪ IAA‬התקיים‬ ‫בניו–יורק בשנת ‪ 1961‬ובו נשא פרופ'‬ ‫הלפרן‪ ,‬אז נשיא האיגוד‪ ,‬הספד לד"ר גוטמן‬ ‫ז"ל אשר הכינותי עבורו‪ .‬כבר בשלב זה‬ ‫הועלתה האפשרות לקיים קונגרס בינלאומי‬ ‫שכזה בישראל‪ .‬יוזמה זאת אכן קרמה עור‬ ‫וגידים והקונגרס העשירי של ה–‪ IAA‬התקיים‬ ‫בשנת ‪ 1979‬בבנייני האומה בירושלים‪ ,‬והיה‬ ‫לקונגרס הרפואי הבינלאומי הגדול ביותר‬ ‫שהתקיים עד אז בישראל‪.‬‬ ‫באותן השנים הרופאים הבודדים אשר‬ ‫עסקו באלרגולוגיה בישראל וגילו עניין‬ ‫בפעילות מדעית מחוץ לגבולות המדינה‬ ‫היו גם חברים בקולג' האמריקאי לאלרגיה‪,‬‬ ‫ועבודות ראשונות מישראל נתפרסמו בשנים‬ ‫אלו בביטאון הקולג' ‪.Annals of Allergy‬‬ ‫ארגון שני שפעל באותה עת בארה"ב‬ ‫בתחום האלרגיות היה ה– ‪American - AAA‬‬ ‫‪ ,Academy of Allergy‬אשר ביטאונו היה‬ ‫‪ .J. Allergy‬גם אנוכי‪ ,‬במהלך השתלמותי‬ ‫באלרגיה ואימונולוגיה בארה"ב הצטרפתי‬ ‫כחבר ל–‪ AAA‬בשנת ‪ 1952‬וככל הנראה‬ ‫הייתי הישראלי הראשון אשר נבחר בשנת‬ ‫‪ 1954‬להיות עמית )‪ (Fellow‬באיגוד זה‪ ,‬אשר‬ ‫הפך לימים ל–‪ ,AAAAI‬ולגוף המוביל מבחינה‬ ‫אקדמית בתחום האלרגיה והאימונולוגיה‬ ‫בארה"ב‪ .‬אני נותרתי עמית איגוד זה עד‬ ‫‪ 1988‬ומאז הנני ‪.Emeritus Fellow‬‬ ‫במהלך שנות החמישים והשישים של‬ ‫המאה שחלפה הצטרפו ל–‪ AAA‬רופאים‬ ‫ישראלים נוספים אשר השתלמו באלרגולוגיה‬ ‫בארה"ב‪ ,‬ובמהלך השנים האחרונות קיימת‬ ‫נציגות רחבה של רופאים ישראלים בכינוסים‬ ‫השנתיים ובוועדות השונות של ה–‪.AAAAI‬‬ ‫אני מודה מאוד לד"ר ננסי אגמון לוין‪ ,‬אשר‬ ‫באדיבותה הרבה ערכה את החומר‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫‪Èχ¯˘È‰ „‚ȇ‰ Ï˘ ˘‡¯‰ È·˘ÂÈ ˙ÓÈ˘¯ ∫± ‰Ï·Ë‬‬ ‫‪˙ÈÈϘ ‰È‚ÂÏÂÂÓȇ ‰È‚¯Ï‡Ï‬‬ ‫‪¥¤³ µ‬‬

‫ ´¨ ‪ ¤ m ³ ¢ ³` ¤‬‬ ‫ ‪ ¤ ³§ § ¤§ ³´¤‬‬ ‫‪ µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ‬‬

‫‪1949‬‬

‫ד"ר משה י' גוטמן‬

‫פרקטיקה פרטית – ירושלים‬

‫‪1956‬‬

‫ד"ר נתן לס‬

‫בית החולים הדסה – תל אביב‪.‬‬

‫‪1958‬‬

‫ד"ר ישראל גלזר‬

‫בית החולים תל השומר – רמת גן‬

‫‪1960‬‬

‫פרופ' זק טס‬

‫בית החולים הדסה עין כרם ‪ -‬ירושלים‬

‫‪1962‬‬

‫ד"ר צבי קנטור‬

‫בית החולים בלינסון – פתח תקוה‬

‫‪1964‬‬

‫פרופ' זק טס‬

‫בית החולים הדסה עין כרם ‪ -‬ירושלים‬

‫‪1968‬‬

‫ד"ר ארתור קסלר‬

‫קופת חולים כללית – זמנהוף‪ ,‬תל אביב‬

‫‪1970‬‬

‫פרופ' זק טס‬

‫בית החולים הדסה עין כרם ‪ -‬ירושלים‬

‫‪1975‬‬

‫ד"ר ישראל גלזר‬

‫בית החולים תל השומר – רמת גן‬

‫‪1977‬‬

‫פרופ' צבי בנטוויץ‬

‫בית החולים קפלן – רחובות‬

‫‪1979‬‬

‫ד"ר ישראל גלזר‬

‫בית החולים תל השומר – רמת גן‬

‫‪1981‬‬

‫ד"ר נתן לס‬

‫בית החולים הדסה – תל אביב‪.‬‬

‫‪1983‬‬

‫ד"ר ישראל גלזר‬

‫בית החולים תל השומר – רמת גן‬

‫‪1986‬‬

‫ד"ר ישראל גלזר‬

‫בית החולים תל השומר – רמת גן‬

‫‪1991‬‬

‫ד"ר יוסי מקורי‬

‫בית החולים מאיר – כפר סבא‬

‫‪1995‬‬

‫ד"ר רמי תמיר‬

‫בית החולים בלינסון – פתח תקוה‪.‬‬

‫‪1997‬‬

‫פרופ' שמואל קיויתי‬

‫בית החולים איכילוב – תל אביב‬

‫‪1999‬‬

‫פרופ' יהודה שינפלד‬

‫בית החולים תל השומר – רמת גן‬

‫‪2001‬‬

‫פרופ' יצחק כץ‬

‫בית החולים אסף הרופא – צריפין‬

‫‪2003‬‬

‫פרופ זאב שטגר‬

‫בית החולים קפלן – רחובות‬

‫‪2004‬‬

‫ד"ר שלמה בר סלע‬

‫קופת חולים מאוחדת – ירושלים‬

‫‪2006‬‬

‫ד"ר מנחם רותם‬

‫בית החולים העמק – עפולה‬

‫‪2008‬‬

‫פרופ' אליאס טובי‬

‫בית החולים בני ציון – חיפה‬

‫‪2010‬‬

‫פרופ' אילן דלאל‬

‫בית החולים וולפסון – חולון‬

‫במהלך השנים הוקמו בארץ כעשר יחידות‬ ‫לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית בבתי החולים‬ ‫השונים ברחבי הארץ‪ ,‬וביניהן היחידה בבית‬ ‫החולים תל השומר‪ .‬בראשית שנות החמישים‬ ‫של המאה שעברה הפך בית החולים הצבאי‬ ‫בתל השומר לבית חולים ממשלתי‪ .‬עם שובי‬ ‫ארצה מהשתלמות בארה"ב פניתי לד"ר חיים‬ ‫שיבא‪ ,‬מנהל בית החולים תל השומר‪ ,‬בעניין‬ ‫הקמת היחידה לאלרגיה בבית החולים‪ .‬היות‬ ‫שלא היה תקן לאלרגולוג‪ ,‬עבדתי בהתנדבות‬ ‫בבית החולים‪ .‬לאחר חודש ימים הגיעה פנייה‬ ‫ממשרד התחבורה להקים ועדה רפואית–‬ ‫אזרחית לאנשי צוות אוויר‪ .‬ד"ר שיבא פנה אלי‬ ‫בבקשה לארגן ועדה זו ולהקים גם את היחידה‬ ‫לאלרגיה‪ .‬ההתעניינות שגיליתי ברפואת‬ ‫התעופה הביאה אותי ברבות הימים להיות גם‬ ‫היועץ הרפואי הראשי של חברת אל–על‪.‬‬ ‫אל היחידה לאלרגיה בתל השומר הופנו‬ ‫בתחילה חולים מכל קופות החולים‪ ,‬אך‬ ‫בעיקר מן הצבא על כל שלוחותיו‪ ,‬ורק שנים‬ ‫מאוחר יותר הוקמה המרפאה הצבאית‬ ‫לאלרגיה במסגרת חר"פ ‪ 542‬בצריפין‪.‬‬ ‫בימיה הראשונים של היחידה לאלרגיה בתל‬ ‫השומר‪ ,‬פעלה גם מחלקת אשפוז למחלות‬ ‫ריאה בניהולו של ד"ר אימרה רץ ולצדה‬ ‫מרפאת ריאות קטנה‪ .‬לפיכך‪ ,‬מרבית חולי‬ ‫האסטמה הופנו לטיפול במרפאת האלרגיה‬ ‫שהייתה עמוסה לעייפה‪ ,‬בהיותי הרופא היחיד‬ ‫בה‪ .‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫במרכז הרפואי שיבא קיימת ומשגשגת עד‬ ‫היום הזה‪ ,‬בהנהלתו של ד"ר אבנר רשף‪.‬‬

‫‪ ¤ §´ ° ¢ ¤³´²‬‬ ‫ ‪ ¤ ³§ § ¤§ ³´¤‬‬ ‫‪µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ‬‬ ‫האיגוד הבינלאומי לאלרגיה ) ‪-‬‬ ‫‪ (International Association of Allergy‬הוקם‬ ‫בשנת ‪ 1951‬ביוזמתו של ‪Fredrick Wittich‬‬ ‫‪ MD‬ממיניאפוליס‪ ,‬מינסוטה ארה"ב‪ ,‬אשר היה‬ ‫גם ממייסדיו של הקולג' האמריקאי לאלרגיה‬ ‫)‪ .(American College of Allergy‬ה–‪IAA‬‬ ‫נוסד כארגון גג של איגודים ארציים ממדינות‬ ‫שונות ברחבי העולם‪ ,‬ופעילותו העיקרית‬ ‫הייתה ארגון קונגרסים בינלאומיים‪ .‬חברי‬ ‫החברה הישראלית לאלרגיה באותם ימים‬ ‫הפכו אוטומטית לחברים באיגוד הבינלאומי‪.‬‬ ‫‪IAA‬‬

‫‪20‬‬

‫‪ȯÂËÒȉ‰ ¯Â„Ó‰‬‬

‫)‪ (IAA‬אשר מכונה כיום ‪.WAO‬‬ ‫במהלך כהונתי כיו"ר החברה לאלרגולוגיה‬ ‫ולאחר דיונים רבים עם המועצה המדעית של‬ ‫הר"י בסיועם של ד"ר לס ופרופ' זאק טס‪,‬‬ ‫שהיה דרמטולוג–אלרגולוג בבית החולים‬ ‫הדסה בירושלים‪ ,‬הצלחנו להביא לכך‬ ‫שהאלרגולוגיה תוכר בישראל כ"מומחיות‬ ‫על" עצמאית אשר תתבסס על מומחיות‬ ‫ברפואה פנימית או רפואת ילדים‪ .‬בעת ההיא‬ ‫ניסינו לאפשר התמחות שכזאת גם למומחים‬ ‫בדרמטולוגיה אך הליך זה לא צלח‪.‬‬ ‫כך הייתה האלרגולוגיה לאחד ממקצועות‬ ‫הרפואה הראשונים שהוכרו על–ידי המועצה‬ ‫המדעית של הר"י כמומחיות על‪ .‬כמו כן‪,‬‬ ‫הוחלט כי כל הרופאים העוסקים הלכה‬ ‫למעשה באלרגולוגיה באותה עת יוכרו‬

‫כמומחים‪ .‬כך לדוגמא הייתי אני בעל תעודת‬ ‫מומחה ברפואה פנימית ואלרגולוגיה מספר‬ ‫‪ 141‬במניין הרופאים המומחים בישראל נכון‬ ‫לתאריך ‪.28.11.1961‬‬ ‫לאורך השנים עמדו בראשה של החברה‬ ‫רופאים שונים )ראה טבלה ‪ ,(1‬וגם תחומי‬ ‫העיסוק של חבריה הלכו והתרחבו‪ .‬במהלך‬ ‫האסיפה הכללית אשר התקיימה ב–‪13‬‬ ‫בספטמבר ‪ 1976‬שונה שמה ל"החברה‬ ‫הישראלית לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית"‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1982‬הוכר מקצוע העל המשולב‬ ‫"אלרגיה ואימונולוגיה קלינית" בישראל‬ ‫כמומחיות נפרדת הכרוכה בתקופת‬ ‫התמחות ובחינות כמקובל‪ ,‬ובהתאם שונה‬ ‫שמו של האיגוד ל "האיגוד הישראלי לאלרגיה‬ ‫ואימונולוגיה קלינית"‪.‬‬

‫ ‪ ¤ ³§ § µ ¤¢¤ µ©²‬‬ ‫‪ ¤µ µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ‬‬ ‫ ‪ ¤ ³§ § ¤¢¤ k ¨¤§ ¢‬‬ ‫ ‪³© ´ §µ j ¤´ ¨¤§ ¢ µ¤‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫פרטית ענפה בביתו ברחוב בלפור בתל‬ ‫אביב‪ ,‬כמקובל באותם הימים‪.‬‬ ‫בירושלים פגשתי את ד"ר משה י' גוטמן‪,‬‬ ‫אשר עלה לארץ מגרמניה בשנת ‪1935‬‬ ‫והקים את אחת המרפאות האלרגיות‬ ‫הראשונות בארץ בדירתו )בית חסידוף(‬ ‫ברחוב הנביאים בעיר‪.‬‬ ‫גם לחברי קופת החולים הכללית של‬ ‫ההסתדרות )המכונה היום "שירותי בריאות‬ ‫כללית"( ניתן שירות אלרגולוגי בשנים הללו‬ ‫על–ידי ד"ר לב במרפאה המרכזית על שם‬ ‫מנדלברג בתל אביב‪ .‬לאחר מותו של ד"ר‬ ‫לב מילא תפקיד זה ד"ר ארתור קסלר‪ ,‬אשר‬ ‫עבד כרופא כללי בקופת חולים‪ ,‬אך התעניין‬ ‫במחלות אלרגיות עוד לפני מלחמת העולם‬ ‫השנייה‪ ,‬עת שהה בצ'רנוביץ ובגרמניה‪ .‬בשנת‬ ‫‪ 1953‬הוקמה בתל אביב המרפאה המרכזית‬ ‫של קופת החולים הכללית בזמנהוף ולשם‬ ‫הועברה גם מרפאת האלרגיה של הקופה‪.‬‬ ‫שטחה הורחב והיא כללה חדר המתנה‬ ‫גדול וחדר מזכירות ואחיות‪ .‬מעבר זה גם‬ ‫אפשר לשני אלרגולוגים לעבוד במרפאה‬ ‫במשרה מלאה שישה ימים בשבוע‪ .‬למעשה‬ ‫הייתה מרפאת זמנהוף‪ ,‬במשך שנים רבות‪,‬‬ ‫המוסד היחיד בישראל שבו ניתן היה לרכוש ידע‬ ‫קליני באלרגולוגיה‪ .‬ואכן מרבית הרופאים אשר‬ ‫השתלמו בארץ באלרגולוגיה במהלך שנות‬ ‫החמישים והשישים של המאה שעברה היו‬ ‫רופאים של קופת החולים הכללית‪ ,‬והם רכשו‬ ‫את השכלתם במרפאה בזמנהוף‪ ,‬שאליה הופנו‬ ‫מבוטחי הקופה מכל רחבי הארץ‪.‬‬

‫ ‪ µ¤§ ³´¤ ³ ¢ µ©²‬‬ ‫ § §‪ ¨¤©¤§ ³´ ¤ § ³‬‬ ‫‪ ¤§ ³´¤ ¤ § ¥ ¯ µ‬‬ ‫§ §‪µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ¤ ³‬‬ ‫לדעתי היו כמה אירועים מכוננים בהיסטוריה‬ ‫של האלרגולוגיה בישראל‪.‬‬ ‫הראשון הוא עצם ייסוד החברה‬ ‫הישראלית לאלרגולוגיה בישראל‪ ,‬השני‬ ‫הוא הכרת המועצה המדעית של הר"י‬ ‫באלרגולוגיה כמומחיות על‪ ,‬השלישי הוא‬ ‫השילוב עם האימונולוגיה הקלינית והאחרון‬ ‫הוא החשיפה הבינלאומית של חברי האיגוד‬ ‫בכנסים בארץ ובחו"ל‪ ,‬ובעיקר בקונגרס‬ ‫הבינלאומי העשירי לאלרגולוגיה אשר‬ ‫התקיים בירושלים בשנת ‪.1979‬‬ ‫ד"ר משה גוטמן וד"ר נתן לס ייסדו ב–‪ 9‬במרץ‬ ‫‪ 1949‬את "החברה הישראלית לאלרגולוגיה"‪.‬‬ ‫ד"ר גוטמן‪ ,‬מייסד החברה‪ ,‬שימש כיו"ר‬ ‫הראשון של החברה הישראלית לאלרגולוגיה‪,‬‬

‫‪19‬‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫˙‪‰Ò„‰·Â ·È·‡ Ï˙· ÂÓÈȘ˙‰˘ ÔÂÈÚ‰ ÈÓÈÏ ˙ȯ˜Ӊ ‰Óʉ‰ ∫≤ ‰ÂÓ‬‬ ‫‪±π∂∞ È‡Ó ˘„ÂÁ Íωӷ ˙Ù¯ˆÓ ÌȇÙ¯‰ ˙ÁÏ˘Ó ˙ÂÙ˙˙˘‰· ÌÈÏ˘Â¯È‬‬

‫וד"ר לס שימש כמזכיר החברה במשך שנים‬ ‫רבות‪ .‬אל שניהם הצטרפה רשימת חברים‬ ‫גדולה ומרשימה של רופאים שאינם מומחים‬ ‫באלרגולוגיה‪ .‬הרשימה כללה בין השאר את‬ ‫רוב מנהלי המחלקות בבית החולים הדסה‬ ‫בירושלים‪ .‬בעת ההיא לא נגבו דמי חבר‪ ,‬עיקר‬ ‫פעילותה של החברה היה קליני ומיעוטה מדעי‪.‬‬ ‫בשנות החמישים שבו לארץ כמה רופאים‬ ‫ישראלים אשר התמחו באלרגולוגיה בארה"ב‬ ‫והצטרפו לחברה‪ .‬ביניהם ניתן לציין את כותב‬ ‫שורות אלו‪ ,‬וכן את ד"ר ליבסקינד‪ ,‬אשר שב‬ ‫מהשתלמויות קצרות ופתח פרקטיקה פרטית‬ ‫בחיפה וד"ר צבי קנטור אשר השלים את‬ ‫התמחותו באלרגיה אצל ד"ר קארל ארבסמן‬ ‫בבפאלו‪ ,‬ארה"ב והצטרף למכון המחקר על‬ ‫שם וולקום בבית החולים בילינסון‪ .‬חבר נוסף‬ ‫היה ד"ר יוסף גוטר אשר סיים את השתלמותו‬ ‫אצל ד"ר ליאו קריפ בפיטסבורג פנסילבניה‬ ‫והיה האלרגולוג הראשון שעבד כרופא עצמאי‬ ‫בקופת החולים מכבי‪.‬‬

‫הדור החדש של החברה החליט להעביר‬ ‫את מוקד פעילותה לתל–אביב‪ ,‬מסורת אשר‬ ‫נשמרה עד היום‪ .‬באותם ימים‪ ,‬תקופת הצנע‬ ‫והצניעות‪ ,‬היינו כעשרה אלרגולוגים ונפגשנו‬ ‫אחת לחודש או חודשים בחדר קטן במרתף‬ ‫ההסתדרות הרפואית בסניף תל אביב‪ .‬אלינו‬ ‫הצטרפו רופא ילדים )פרופסור פיאנו( ורופא‬ ‫כללי )ד"ר מיכאלי( אשר התעניינו בתחום זה‪.‬‬ ‫הודעות על המפגש נשלחו בדואר רגיל ואף‬ ‫התפרסמו בחוברת "המכתב לחבר" של הר"י‬ ‫אשר הופצה אחת לחודש בדואר‪ .‬לאסיפות‬ ‫מדעיות אלו נהגנו להזמין מרצים ומציגים‬ ‫חולים‪ ,‬וברבות השנים מספר המשתתפים‬ ‫הלך וגדל‪ .‬לעתים התקיימו פגישות גם‬ ‫בהדסה עין כרם או בחיפה‪.‬‬ ‫בסוף שנות החמישים החלה המועצה‬ ‫המדעית של הר"י לדון בהכרת המומחיות‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 1961‬ערכתי את התקנון הראשון‬ ‫של החברה הישראלית לאלרגיה ותרגומו‬ ‫לאנגלית נשלח לאיגוד הבינלאומי לאלרגיה‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫‪ȯÂËÒȉ‰ ¯Â„Ó‰‬‬

‫המדור ההיסטורי‬

‫ ‪ ¤ ³§ § ¤§ ³´¤ ¤‬‬ ‫‪µ « ³¦¡ k µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ‬‬ ‫ `‪³¡§ § ³´¤ ³‬‬ ‫מייסדה ומנהלה לשעבר של היחידה לאלרגיה במרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫ ‪ © ²‬‬ ‫בהיותי הוותיק שבחבורת האלרגולוגים‬ ‫בישראל‪ ,‬נתמניתי על–ידי יושב ראש האיגוד‬ ‫הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית בשנת‬ ‫‪ ,2009‬ד"ר מנחם רותם‪ ,‬לכתוב את ההיסטוריה‬ ‫של האיגוד‪ .‬ראיתי בזאת אתגר וכבוד רב‪ ,‬אך‬ ‫משניגשתי למלאכה התברר לי כי למעשה‬ ‫המשימה קשה‪ ,‬וכמעט בלתי אפשרית‪.‬‬ ‫תמיד נהגתי לקבץ ולתייק כל דבר‬ ‫שהתרחש בארץ בשטח המקצועי שלנו‪,‬‬ ‫כולל קטעי עיתונות‪ ,‬פרסומים‪ ,‬הודעות‬ ‫והתכתבויות של החברה הישראלית לאלרגיה‬ ‫)כפי שנקראה בשעתו(‪ ,‬בעיקר בשנים‬ ‫הרבות שבהן כיהנתי בתפקידים שונים בוועד‬ ‫האיגוד‪ .‬כל החומר נשמר בתיקים ביחידה‬ ‫לאלרגיה בבית החולים תל השומר‪ ,‬אולם‬ ‫כאשר היחידה הועברה לבניין החדש בשנת‬ ‫‪ 1979‬התיקים הללו אבדו‪.‬‬ ‫פניתי לחבריי הוותיקים ובני דור הביניים‬ ‫וכן למוסדות השונים בתקווה למצוא חומר‬ ‫רלוונטי‪ ,‬אך במרבית המקרים העליתי חרס‬ ‫בידי‪ .‬עם זאת‪ ,‬במשך השנים התקיימה‬ ‫חליפת מכתבים בין החברה לאלרגיה‬ ‫והמועצה המדעית של ההסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל )הר"י( בנושאים שונים‪ ,‬כולל דיווח‬ ‫מפורט לגבי האספות הכלליות של החברה‬ ‫והרכבי הוועדים שנבחרו‪ .‬לכן פניתי לארכיון‬ ‫הר"י‪ ,‬אך גם כאן התברר כי כל החומר הישן‬ ‫אבד כאשר הארכיון הישן אשר שכן במרתף‬ ‫בית הדר דפנה בתל אביב הוצף‪ ,‬נהרס וכל‬ ‫המסמכים אשר היו בו הושמדו‪.‬‬ ‫לפיכך לא נותר לי אלא להישען על זכרוני‪,‬‬ ‫על אסופת מסמכים אקראית שציינתי‬ ‫עליה תאריכים ועל אירועים שונים‪ .‬את אלו‬ ‫השתדלתי לגבות במידע ממקורות שונים‬ ‫כמו מוספי עיתון הרפואה "מכתב לחבר"‪.‬‬ ‫במשך שנים רבות קיבלו חברי הר"י מוסף‬ ‫נלווה לעיתון הרפואה בשם "מכתב לחבר"‬

‫שבו הופיעו הודעות על פגישות מדעיות‬ ‫וכנסים ועל הנעשה בחברות ובאיגודים‬ ‫המקצועיים השונים‪ .‬מאות רבות של עותקי‬ ‫"מכתב לחבר" נמצאים במשרדי הר"י‪ ,‬אך‬ ‫הם אינם מסודרים בסדר כרונולוגי או על פי‬ ‫מפתח כלשהו‪.‬‬

‫‪ § ³´¤ ¤ § ³§ µ¤´ ³‬‬ ‫כאשר שבתי ארצה מארה"ב‪ ,‬לאחר‬ ‫השתלמות )‪ (Assistant resident‬ברפואה‬ ‫פנימית בניו–יורק‪ ,‬בבית החולים ‪Mount‬‬ ‫‪ Sinai‬אצל ‪ Isidor Snaper MD‬והשתלמות‬ ‫באלרגיה אצל ‪Mathew Walzer MD and‬‬ ‫‪ ,Bernard Sigal MD‬התעניינתי בתחומי‬ ‫האלרגיה והאימונולוגיה בישראל‪.‬‬

‫בתל אביב פגשתי את ד"ר נתן לס‪ ,‬שהיה‬ ‫מוכר לי מתקופת לימודיי באוניברסיטה‬ ‫האמריקאית בבירות‪ ,‬לבנון‪ ,‬בשנות ה–‪40‬‬ ‫של המאה שעברה‪ .‬בעת ההיא נהגתי לעבוד‬ ‫בחופשות הקיץ במעבדה הבקטריולוגית‬ ‫והכימית בבית החולים הדסה תל אביב‪ ,‬אשר‬ ‫שכן ברחוב בלפור‪ .‬ד"ר נתן לס התעניין‬ ‫במחלות אלרגיות ורכש את ידיעותיו בתחום‬ ‫בעיקר מהספרות המצומצמת שעמדה‬ ‫לרשותו‪ .‬לעתים הוא היה מכין הרצאות‪,‬‬ ‫ואני‪ ,‬הסטודנט הצעיר‪ ,‬הייתי משמש לו "קהל‬ ‫ניסוי" ביושבנו על ספסל בחצר בית החולים‬ ‫ליד בניין מחלקת הילדים הפונה לרחוב‬ ‫מאז"ה‪ .‬לימים הקים ד"ר לס את המרפאה‬ ‫הראשונה למחלות אלרגיות במסגרת בית‬ ‫החולים הדסה )תל אביב(‪ ,‬ופתח פרקטיקה‬

‫˙‪‰„·ڷ ÌȯÓÂÁ ˙ÂÙ¯˙Ï ˙ÂÈ‚¯Ï‡ ˙·‚˙ ÏÚ ÔÂÈÊÂÙÓÈÒ ∫± ‰ÂÓ‬‬ ‫··‪¨ÒÏ Ô˙ ¯¢„ ·˘ÂÈ Ï‡Ó˘Ó Æ∂ƥƱπ∂∏–· ˜ÓÚ‰ ÌÈÏÂÁ‰ ˙È‬‬ ‫‪¯ÊÏ‚ ¯¢„ ÔÈÓÈÓ ÒË ˜ßÊ ßÙ¯٠„ˆÏ‬‬

‫‪18‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫‪Immunol 2006;177: 5727–5735.‬‬ ‫‪17. Kong JS, Yoo SA, Kim JW, Yang SP, Chae CB, Tarallo V, De Falco‬‬ ‫‪S, Ryu SH, Cho CS, Kim WU. Anti–Neuropilin-1 Peptide inhibition‬‬ ‫‪of synoviocyte survival, angiogenesis, and experimental arthritis.‬‬ ‫‪Arthritis Rheum 2010; 62(1): 179–190.‬‬ ‫‪18. Kumanogoh A, Watanabe C, Lee I, Wang X, Shi W, Araki H, Hirata H,‬‬ ‫‪et al. Identification of CD72 as a lymphocyte receptor for the class‬‬ ‫‪IV semaphorin CD100: A novel mechanism for regulating B cell‬‬ ‫‪signaling. Immunity 2000; 13, 621–631.‬‬ ‫‪19. Kumanogoh, A. Shikina T, Watanabe C, Takegahara N, Suzuki K,‬‬ ‫‪Yamamoto M, Takamatsu H et al. Requirement for CD100–CD72‬‬ ‫‪interactions in fine-tuning of B-cell antigen receptor signaling and‬‬ ‫‪homeostatic maintenance of the B-cell compartment. Int Immunol‬‬ ‫‪2005; 17, 1277–1282.‬‬ ‫‪20. Kumanogoh, A, Shikina T, Suzuki K, Uematsu S, Yukawa K,‬‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫‪Kashiwamura SI, et al. Nonredundant roles of Sema4A in the immune‬‬ ‫‪system: defective T cell priming and Th1/Th2 regulation in Sema4A‬‬‫‪deficient mice. Immunity 2005; 22: 305–316.‬‬ ‫‪21. Kumanogoh A., Kikutani H. : Semaphorins and their receptors:‬‬ ‫;‪Novel features of neural guidance molecules. Proc Jpn Acad 2010‬‬ ‫‪86(6):611-20.‬‬ ‫‪22. Suzuki K, Okuno T, Yamamoto M, Pasterkamp RJ, Takegahara‬‬ ‫‪N, Takamatsu H, et al. Semaphorin 7A initiates T-cell-mediated‬‬ ‫;‪inflammatory responses through alpha1beta1 integrin. Nature 2007‬‬ ‫‪446, 680–684.‬‬ ‫‪23. Nakano S, Morimoto S, Suzuki J, Mitsuo A, Nakiri Y, Katagiri A, et al.‬‬ ‫‪Down- regulation of CD72 and increased surface IgG on B cells in‬‬ ‫‪patients with lupus nephritis. Autoimmunity 2007; 40(1):9-15.‬‬ ‫‪24. Won Kim C, Cho EH, Lee YJ, Kim YH et al. Disease-specific‬‬ ‫‪proteins from Rheumatoid arthritis patients. J Korean Med Sci‬‬ ‫‪2006; 21: 478-84.‬‬

‫סקירה‬

‫‪Local allergic rhinitis‬‬ ‫בשנים האחרונות מתרבות העדויות באשר לשכיחותה של נזלת אלרגית‬ ‫מקומית‪ .‬כ=‪ 45%‬מהחולים הסובלים מנזלת כרונית "שאינה אלרגית"‪,‬‬ ‫קרי שאין עדות לרגישות שלהם לאלרגנים נשאפים הן בתבחיני העור‬ ‫והן בבדיקות ל=‪ ><:‬סגולי‪ ,‬הם למעשה אלרגיים עם תגובה מקומית‬ ‫בלבד‪ .‬חולים אלה יגיבו לאלרגן רק לאחר תגר מקומי‪.‬‬ ‫במכתב לעורך‪ ,‬אשר התפרסם באפריל ‪ 2011‬בעיתון >‪ ,?68‬נבדקו‬ ‫‪ 20‬מבוגרים שאובחנו כלוקים בנזלת אלרגית מקומית לדשאים‪.‬‬ ‫לשם חיזוק ההוכחה כי אכן מדובר בנזלת אלרגית‪ ,‬טופלו ‪ 10‬מהם‬ ‫באימונותרפיה במשך שישה חודשים לפני עונת הפריחה‪ .‬הטיפול‬

‫באימונותרפיה העלה את הסבילות לאלרגן הדשא‪ ,‬והביא לירידה‬ ‫משמעותית ביותר בתסמינים הקליניים‪ ,‬בהשוואה לקבוצה שלא‬ ‫טופלה‪.‬‬ ‫מעניין לציין כי תבחין עור חיובי הופיע אצל ארבעה מבין עשרת‬ ‫החולים שטופלו‪ ,‬ייתכן שכחלק מהעלייה הצפויה של ‪ ><:‬ספציפי‬ ‫במהלך הטיפול האימונותרפי‪.‬‬ ‫נתונים אלה מעלים את השאלה אם בעתיד נידרש לבצע תבחינים‬ ‫מקומיים לאבחון "נזלת אלרגית שאינה סיסטמית" ואם העתיד צופן‬ ‫טיפול באימונותרפיה גם לקבוצת חולים זו‪.‬‬

‫סקירה‬

‫‪ÔÂÊÓÏ ˙Â˘È‚¯ ‡·Ï ‰ÈÂ˘Ú ¯ÂÚ ÈÈÁ·˙Ï ‰·Â‚˙‰ ˙„ÈÓ‬‬ ‫ממחקר חדש אשר הוצג בכנס השנתי של [‪6bZg^XVc 6XVYZbn d‬‬ ‫‪ 6aaZg\n, 6hi]bV VcY >bbjcdad\n 2011‬עולה כי מידת התגובה לתבחין‬ ‫של העור למזון מנבאת את הרגישות האמיתית למזון הנבדק בכלל‬ ‫האוכלוסייה‪ .‬עד כה היה מקובל להניח כי יכולת הניבוי של תבחיני העור‬ ‫למזונות‪ ,‬באנשים אשר מעולם לא נחשפו למזון מסוים או שלא פיתחו‬ ‫תגובה אלרגית היא נמוכה‪ .‬לכן במחקר זה נכללו ‪ 5,000‬תינוקות בני שנה‬ ‫אשר נבדקו באמצעות תבחין עור לחלבון ביצה‪ ,‬בוטנים ושומשום‪ .‬באופן‬ ‫מפתיע‪ ,‬תגובה בעור של מעל ‪ 5.1‬מ"מ נצפתה בכ=‪ 20%‬מהנבדקים‬ ‫)‪ 1,000‬ילדים(‪ ,‬וילדים אלה הופנו לביצוע מבחן תגר למזון החשוד‪.‬‬ ‫החוקרים מצאו כי אצל תינוקות שלא נחשפו למזון בעבר‪ ,‬ככל שהתגובה‬

‫‪17‬‬

‫של העור הייתה גדולה יותר‪ ,‬כך הסיכוי של התינוק להיות רגיש למזון‬ ‫המסוים היה גדול יותר‪ .‬במילים אחרות‪ ,‬ערך ניבוי חיובי של ‪ 95%‬נמצא‬ ‫כאשר התגובה החיובית הייתה מעל ‪ 5‬מ"מ עבור רגישות לחלבון ביצה‬ ‫לא מבושל‪ ,‬מעל ‪ 10‬מ"מ עבור רגישות לביצה מבושלת‪ ,‬מעל ‪ 9‬מ"מ‬ ‫עבור רגישות לבוטנים ומעל ‪ 8‬מ"מ עבור רגישות לשומשום‪.‬‬ ‫מכאן עולה כי תגובה משמעותית מעל ערכי הסף המוצעים יכולה‬ ‫לכוון לאבחון מוקדם של רגישות למזון‪ ,‬טרם החשיפה‪ .‬מאידך‪ ,‬תגובות‬ ‫קלות יותר נמצאו בשכיחות גבוהה מאוד בתינוקות קטנים ובילדים‬ ‫שמעולם לא נחשפו למזון‪ ,‬ואין להגדירם כרגישים גם לאחר ביצוע‬ ‫תגר לאותו המזון‪.‬‬

ÌÈÈÏÈÙ¯ÈÂ ÌÈȯÂÙ‡ÓÒ

‫ | אלרגיה ואימונולגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫אוקטובר‬

.[24] ‫התהליך הדלקתי במפרק‬ ‫ נראה כי למולקולות הנוירופילין והסמאפורינים‬,‫לאור האמור לעיל‬ ‫תפקיד חשוב בוויסות התקין של מערכת החיסון משלב התחלת‬ ‫ אין ספק כי הן‬.‫התגובה החיסונית ועד ליצירת תגובה דלקתית‬ ‫חשובות לשמירת ההומיאוסטאזיס התקין של תאי מערכת החיסון‬ ‫ואין ספק כי חשיבותן בתהליכים דלקתיים אוטואימוניים תוברר‬ ‫ מחקרים נוספים וטכנולוגיות חדשות יבהירו חשיבות זו ואולי‬.‫בעתיד‬ .‫יאפשרו גם פיתוח דרכי טיפול חדשות‬

¤¯³ ¤§ ¤ 1. Bagli E.,Xagorari A., Papetropoulos A., Murphy C., Fotsis T. Angiogenesis in inflammation. Autoimmun Rev 2004; 3: Suppl1:s26.

2. Caravalho JF., Blank M.and Shoenfeld Y. VEGF in autoimmune disease. J Clin immune 2007; 27( 3): 246-256.

3. Robak E, Woźniacka A, Sysa-Jedrzejowska A, Stepień H, Robak T. Serum levels of angiogenic cytokines in systemic lupus erythematosus and their correlation with disease activity. Eur Cytokine Netw 2001; 12:445–452.

4. Ikeda M, Hosoda Y, Hirose S, Okada Y, Ikeda E. Expression of vascular endothelial growth factor isoforms and their receptors Flt-1, KDR, and neuropilin- 1 in synovial tissues of rheumatoid arthritis. J Pathol 2000; 191:426–433.

5. Kolodkin AL, Levengood DV, Rowe EG, Tai YT, Giger RJ,Ginty DD. Neuropilin is a semaphorin III receptor. Cell 1997; 90:753–762.

6. He Z, Wang KC, Koprivica V, Ming G, and Hong-Jun Song HJ. Knowing how to navigate: mechanisms of semaphorin signaling in the nervous system. Sci STKE 2002; 119:RE1.

7. Kolodkin AL, Levengood DV, Rowe EG, Tai YT, Giger RJ,Ginty DD.: Neuropilin is a semaphorin III receptor. Cell,;90:753–762, 1997.

8. Staton CA, Kumar I et al.:Neuropilins in physiological and pathological angiogenesis J Pathol ; 212: 237–248. 2007.

9. Makinen T, Olofsson B, Karpanen T, Hellman U, Soker S, Klagsbrun M, et al.: Differential binding of vascular endothelial growth factor B splice and proteolytic isoforms to neuropilin- J Biol Chem;274:21217– 21222, 1999.

10. Migdal M, Huppertz B, Tessler S, Somforti A, Shibuya M,Reich R, et al.: Neuropilin-1 is a placenta growth factor-2 receptor. J Biol Chem;273:22272– 22278, 1998.

11. Klagsbrun M, Takashima S, Mamluk R. :The role of neuropilin in vascular and tumor biology. Adv Exp Med Biol;515:33–48, 2002.

12. Tordjman, R, Lepelletier, Y, Lemarchandel V, Cambot M, Gaulard P, Hermine O et al. A neuronal receptor, neuropilin-1, is essential for the initiation of the primary immune response. Nat Immunol 2002; 3: 477–482.

13. Sarris,M., Andersen, K. G Randow F, Mayr L, Betz AG. Neuropilin1 expression on regulatory T cells enhances their interactions with dendritic cells during antigen recognition. Immunity 2008;28: 402–413.

14. Glinka Y. and Prud’homme G.J. Neuropilin-1 is a receptor for transforming growth factor -1, activates its latent form, and promotes regulatory T cell activity. J Leukoc Biol 2008; 84: 302–310.

15. Mika I., Yasuhiro H. Expression of vascular endothelial growth factor isoforms and their receptors Flt-1, KDR, and neuropilin-1 in synovial tissues of rheumatoid arthritis . J Pathol 2000: 191: 426-433.

16. Kim WU, Kang SS Yoo SA, Hong KH, Bae DG, Lee MS, Hong SW, Chae CB, Cho CS. Interaction of Vascular Endothelial Growth Factor 165 with Neuropilin- 1 Protects Rheumatoid Synoviocytes from Apoptotic Death by Regulating Bcl-2 Expression and Bax Translocation1 J

16

‫ רמת ביטוי זו גדלה משמעותית בשפעול של תאי‬.B ‫נמוכה בתאי‬ ‫ משמש כקולטן למולקולה זו על‬,BCR ‫ שהוא מעכב‬,CD72 .B ‫ משחרר את העיכוב‬,CD72–‫ ל‬4D ‫ קישור של סמאפורין‬.B ‫תאי‬ 4D ‫ באופן זה סמאפורין‬.B ‫ ומאפשר שפעול של תאי‬BCR–‫של ה‬ ‫ ומאפשר "כוונון‬B ‫ מנגנון בקרה על תפקוד תאי‬,‫ למעשה‬,‫מהווה‬ ‫עדין" של עוצמת ההפעלה והפרוליפרציה של קלונים שונים של‬ ‫ בא לידי ביטוי באופן‬4D ‫ סמאפורין‬.‫ בתגובה לגירויים שונים‬B ‫תאי‬ ,‫ ופועל על תאים דנדריטיים לשם הגברת פעילותם‬T ‫קבוע בתאי‬ ‫ בדומה לתאי‬,‫ בתאים הדנדריטיים‬.T ‫הבשלתם וקידום שפעול תאי‬ ‫ המעביר מידע מעכב‬,‫ משמש כקולטן בעל תפקיד מבקר‬CD72 ,B .(1 ‫[ )תמונה‬19,18] ‫ חלבון זה בא לידי ביטוי ברמה קבועה בתאים‬- 4A ‫ סמאפורין‬¤ ‫ לאחר גירוי של‬.‫ מבוקר היטב‬T ‫ אך ביטויו בתאי‬,‫דנדריטים‬ ‫ השעות‬24 ‫ ישנה עלייה בביטוי הסמאפורין במהלך‬TCR–‫ה‬ .IL-2 ‫ ועלייה זו גורמת לפרוליפרציה ולהפרשת‬,‫הראשונות‬ ‫ הוא כנראה מולקולה הכרחית לתהליך‬4A ‫ סמאפורין‬,‫יתרה מכך‬ .T ‫ההתמיינות של תאי‬ ‫ שאין עליהם ביטוי של סמאפורין‬CD4+ ‫בעבודות שונות הראו כי תאי‬ TH-2–‫ אלא רק ל‬TH-1 ‫ אינם מסוגלים להתמיין לכיוון של‬4A .TH-1 ‫ סמאפורין זה חשוב לצורך יצירת תאי‬,‫ כלומר‬.[20] ‫ מדוע בעבודה אחרת נמצא כי‬,‫ בין היתר‬,‫עובדה זו מסבירה‬ .[21] ‫ מפתחים דרמטיטיס אטופית‬4A ‫עכברים חסרי סמאפורין‬ ‫ פעילותו‬.‫ משופעלים‬T ‫ בא לידי ביטוי בתאי‬- 7A ‫ סמאפורין‬¤ ‫ למבנהו של סמאפורין‬.‫המווסתת חשובה לתפקוד מערכת החיסון‬ .GPI anchor protein–‫זה תוספת ייחודית בדמות "זנב" המורכב מ‬ lipid) ‫חלבון זה מאפשר קישור חזק ויעיל יותר ל"מדפים" השומניים‬ ‫ לתאים הדנדריטיים‬T ‫( בסינפסה האימונולוגית שבין תאי‬rafts ‫ יוצרים אינטראקציה טובה יותר‬T–‫ בצורה כזו תאי ה‬.‫ולמקרופאגים‬ ‫וחזקה יותר עם תאים אלו בזמן תהליכי דלקת ועוברים שפעול מהיר‬ .(2 ‫[ )תמונה‬22] ‫יותר‬ ‫למרות המידע המצטבר בקשר למעורבות משפחת הסמאפורינים‬ ‫ קיימים מעט מחקרים לגבי‬,‫בתפקוד מערכת החיסון התקינה‬ .‫מעורבותם במחלות אוטואימוניות‬ ‫ בדם‬CD72 ‫נמצא כי בחולי לופוס ישנה ירידה ברמת הביטוי של‬ .[23] ‫ וכי ירידה זו נמצאת במתאם חיובי עם חומרת המחלה‬,‫הפריפרי‬ ‫ לאחרונה תוארה עבודה שלפיה בנוזל סינוביאלי של חולי‬,‫נוסף לכך‬ ‫ המעידה על חומרת‬,7A ‫ פעילים ישנה עלייה בביטוי של סמאפורין‬RA

¢ÌÈÙ„Ó¢Ï ÒÈÂ‚Ó ∑A ÔȯÂÙ‡ÓÒ ∫≤ ‰ÂÓ˙ ȇ˙ ÔÈ·˘ ˙È‚ÂÏÂÂÓȇ‰ ‰ÒÙÈÒ· ÌÈÈÓ¢‰ ÏÂÚÙ˘Ï ‰·Â˘Á ÂÊ ‰Èˆ˜‡¯Ëȇ ÆÌÈ‚‡Ù¯˜ÓÏ ÌÈÈ˙˜Ï„ ÌÈȘÂËȈ ¯ÂˆÈÈÏ ÌÈ‚‡Ù¯˜Ó‰

T

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫ ¬© ¯‪ x¨¤«¤§¤¯ ³¤ « ¨¤«¤³ ‬‬ ‫© « ‪µ ¤« ©¤ £ µ §¢©§ ­ ¬¤¡« ¤‬‬ ‫ `‪¬ ¡ ³‬‬ ‫המרכז הרפואי בני ציון‪ ,‬חיפה‬

‫‪‰Ó„˜‰‬‬ ‫אנגיוגנזיס הוא תהליך פיזיולוגי חשוב במהלך החיים העובריים‬ ‫והבוגרים‪ .‬בתהליך זה נוצרים כלי דם חדשים מתוך כלי דם קיימים‪.‬‬ ‫תאי האנדותל עוברים פרוליפרציה‪ ,‬נודדים ויוצרים מבנים קפילריים‬ ‫חדשים‪ .‬המולקולה הפרו–אנגיוגנית החשובה ביותר המוכרת כיום היא‬ ‫ה–‪.(vascular endothelial growth factor) VEGF‬‬ ‫מולקולה זו מגבירה את יכולת הנדידה של תאי האנדותל ואת‬ ‫חדירות כלי הדם‪ .‬חשיבות ה–‪ VEGF‬בתהליכים ממאירים ובתהליכים‬ ‫דלקתיים אוטואימוניים נחקרה רבות בשנים האחרונות‪ .‬נמצא‬ ‫קשר ישיר בין רמת ה–‪ VEGF‬בדם ובנוזל סינוביאלי בזמן ‪RA ,SLE‬‬ ‫או ‪ Vasculitides‬חריפים‪ ,‬ובין מהלך המחלה והתגובה לטיפולים‬ ‫השונים ]‪.[4-1‬‬ ‫לאור ההתעניינות הגוברת בשנים האחרונות בתהליכים האנגיוגניים‬ ‫בממאירויות ובמחלות אוטו–אימוניות נמצאו לאחרונה מולקולות‬ ‫נוספות הקשורות לאנגיוגנזה ‪ -‬הסמאפורינים והנוירופילינים‪.‬‬ ‫מולקולות אלו תוארו‬ ‫‪˙ÂϘÏÂÓ ‰¯Á‡Ï ‡ˆÓ¢‬‬ ‫לראשונה כחשובות‬ ‫‪˙Â¯Â˘˜‰ ˙ÂÙÒÂ‬‬ ‫בהכוונת אקסונים‬ ‫‪ÌÈȯÂÙ‡ÓÒ‰ ≠ ‰Ê‚ÂÈ‚‡Ï‬‬ ‫במהלך התפתחות‬ ‫מערכת העצבים ‪Âχ ˙ÂϘÏÂÓ ÆÌÈÈÏÈÙ¯ÈÂ‰Â‬‬ ‫˙‪˙·¢ÁÎ ‰¢‡¯Ï ¯‡Â‬‬ ‫]‪[6-5‬‬ ‫המרכזית‬ ‫·‪Íωӷ ÌÈÂÒ˜‡ ˙ÂÂΉ‬‬ ‫ובהמשך הובררה‬ ‫‪ÌÈ·ˆÚ‰ ˙ίÚÓ ˙ÂÁ˙Ù˙‰‬‬ ‫חשיבותן בתהליכי‬ ‫‪‰¯¯·Â‰ ͢Ӊ·Â ¨˙ÈÊίӉ‬‬ ‫אנגיוגנזיס‪ :‬נוירופילין‬ ‫כקולטן ל–‪¢ÒÈÊ‚ÂÈ‚‡ ÈÎÈω˙· Ô˙Â·È˘Á VEGF‬‬ ‫והסמאפורינים כליגנדים נוספים של הנוירופילינים‪ .‬בשנים האחרונות‬ ‫הולכת ומתבררת חשיבות מולקולות אלו גם בתהליכים פיזיולוגיים‬ ‫ופתולוגיים של מערכת החיסון‪ .‬מטרת סקירה זו להציג מעט מן הידוע‬ ‫בתחום זה‪.‬‬

‫‪®NP≠±© ±–ÔÈÏÈÙ¯ÈÂ‬‬ ‫הנוירופילינים אופיינו לראשונה כקולטנים נוירונליים לליגנדים‬ ‫ממשפחת הסמאפורינים במהלך התפתחות מערכת העצבים‬ ‫העוברית ]‪ .[8,7‬כמה שנים אחר כך התגלה שהם משמשים גם‬ ‫כקולטנים ל–‪ [10,9] VEGF‬ומבוטאים על–ידי תאי אנדותל )בלב ובשליה(‬ ‫ותאי גידול ]‪ .[11‬הנוירופילינים מגבירים את הפעילות הפרו–אנגיוגנית‬ ‫של ‪ .VEGF‬בסקירה זו נתרכז בעיקר בנוירופילין‪.1P‬‬ ‫בשנים האחרונות דווח בכמה מחקרים כי ל–‪ NP-1‬תפקיד חשוב‬ ‫בתפקוד מערכת החיסון התקינה‪ .‬בעבודות אלו הראו כי ‪ NP-1‬מתווך‬ ‫בין תאים דנדריטיים משופעלים ובין תאי ‪" T‬נחים" ]‪ .[12‬כתוצאה‬ ‫מקישור זה נוצר השפעול של תאי ‪ T‬אלו‪ ,‬הפרוליפרציה שלהם מתחילה‬

‫‪15‬‬

‫וכן נוצרת עלייה ביכולת הציטוטוקסית‪ ,‬אם מדובר בתאי ‪ .CD8+‬אם‬ ‫ה–‪ NP-1‬מבוטא על גבי תאי ‪ ,Treg‬האינטראקציה עם תאים דנדריטיים‬ ‫מתארכת ומתחזקת‪ ,‬וכך גדלה היכולת המדכאת של ה–‪ .[13] Treg‬עוד‬ ‫נמצא כי ‪ NP-1‬משמש כקולטן ל–‪ ,TGFβ‬החשוב לתפקוד המווסת של‬ ‫תאים אלו ]‪.[14‬‬ ‫לאור מעורבותו בתגובות חיסוניות תקינות‪ ,‬נחקרה בשנים‬ ‫האחרונות גם מעורבות ‪ NP-1‬במחלות אוטואימוניות‪ .‬נמצא כי‬ ‫בתאים הסינוביאליים של חולי ‪ RA‬גדל ביטוי ה–‪ VEGF‬וה–‪.NP-1‬‬ ‫להגברה זו כמה תפקידים בתהליך הפתולוגי של המחלה‪ ,‬וחלבונים‬ ‫אלה מגבירים את התהליך האנגיוגני במפרק החולה ומונעים את‬ ‫האפופטוזיס של הסינוביוציטים‪ ,‬וכך משתתפים למעשה בתהליך‬ ‫הנזק וההרס של המפרק‪.‬‬ ‫לאחרונה אף נמצא כי טיפול בפפטיד עם יכולת פעילות‬ ‫אנטגוניסטית ל–‪ NP-1‬מדכא את הפעילות הפרו–אנגיוגנית של‬ ‫‪ NP-1‬ומגביר את האפופטוזיס של תאי הסינוביום ]‪[17-15‬‬

‫‪®Immune semaphorins© ÌÈȯÂÙ‡ÓÒ‬‬ ‫הסמאפורינים התגלו לראשונה במערכת העצבים‪ ,‬שם הם משמשים‬ ‫כמולקולות הכוונה של אקסונים‪ .‬זוהי משפחה של חלבונים‪ ,‬שחלקם‬ ‫מופרשים וחלקם קשורים לממברנת התאים‪.‬‬ ‫‪ NP-1‬הוא אחד מהקולטנים החשובים למשפחה זו‪ .‬בשנים‬ ‫האחרונות הולך ומצטבר מידע לגבי מעורבות משפחת הסמאפורינים‬ ‫בתפקוד מערכת החיסון‪ ,‬ואכן מולקולות אלו זכו לכינוי ‪immune‬‬ ‫‪.semaphorins‬‬ ‫בסקירה זו נתרכז רק במולקולות אחדות ממשפחה זו‪:‬‬ ‫‪ ¤‬סמאפורין ‪ - (CD100) 4D‬חלבון זה מתבטא באופן בסיסי ברמה‬

‫˙‪È„È ÏÚ© BCR ÏÚ ÂÏ˘ ·ÂÎÈÚ‰ ˙‡ ‰¯˘Ó CD∑≤ ∫± ‰ÂÓ‬‬ ‫‪˜Â¯ÈÙ ¯·ÂÚ CD∑≤≠BCR ¯Â˘È˜‰ Æ®ITIM ·ÎÚÓ ˙‡ ˙¯·Ú‰‬‬ ‫‪‰Ê ‰¯˜· ÔÂ‚Ó Æ·ÂÎÈÚ‰ ˙‡ ÏË·Ó ¥D ÔȯÂÙ‡ÓÒ È„È ÏÚ‬‬ ‫‪BCR È„È ÏÚ ¯·ÚÂÓ‰ ˙Â˙ȇ‰ ˙ÂÓˆÂÚ ˙ÚÈ·˜Ï ·Â˘Á‬‬

icatibant

Never alone The only self-administered HAE treatment, which can accompany patients everywhere

FYR1011-06

*Firazyr should not be stored above 25째C. Firazyr is indicated for symptomatic treatment of acute attacks of hereditary angioedema (HAE) in adults (with C1-esterase-inhibitor deficiency) For further information please read the prescribing information as approved by the MOH The most common side effects are reactions at the site of injection, these reactions were generally mild in severity, transient, and resolved without further intervention Please refer to the Summary of Product Characteristics for full information on side effects

t~ |Â&#x201E;| {p }p wu{yu }yyÂ&#x2021; E?suÂ&#x201A;u Â&#x160;upÂ&#x2021;t ysruÂ&#x20AC; }yÂ&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; CtÂ&#x2021;yxr|Â&#x20AC;p Ctqux pyt }uy{ {| Euv Â&#x160;Â&#x2021;Â&#x2020;q Â&#x2C6;yqrt| t|u{y pyt y{ }yÂ&#x20AC;Â&#x201A;uxt Â&#x2030;y Â&#x192;pu CpytÂ&#x2030;|{ Â&#x160;|Â&#x201A;uÂ&#x160; |yÂ&#x201A;y |uÂ&#x201E;yx t|uwt Â&#x201A;yrt uy|p s u~| up t|uw| yp }tq }yqÂ&#x2020;~q Â&#x2021;Â&#x2C6; Â&#x160;Â&#x20AC;Â&#x160;yÂ&#x20AC; Â&#x160;p uwy{ut Â&#x2C6;Â&#x2030;p }yyÂ&#x20AC;Â&#x2030;sw }y|uÂ&#x201E;yx uÂ&#x2C6;Â&#x2030;upu uÂ&#x2C6;Â&#x2021;wÂ&#x20AC; Â&#x160;uÂ&#x20AC;uÂ&#x2C6;wpt }yÂ&#x20AC;Â&#x2030;q EÂ&#x2C6;Â&#x160;uy EÂ&#x192;yÂ&#x2C6;w Â&#x192;Â&#x2021;Â&#x160;t ~vq }Â&#x160;u|yÂ&#x201A;y Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;| tÂ&#x20AC;uÂ&#x2C6;wp| Â&#x2C6;Â&#x2030;up Â&#x2C6;Â&#x2030;p CÂ&#x160;uÂ&#x201E;uÂ&#x2C6;Â&#x160;t | q Â&#x192;p yuÂ&#x2020;~u Â&#x2026;Â&#x2C6;pq uÂ&#x2030;pÂ&#x2C6;t Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;t Â&#x160;p }|uqt Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; EÂ&#x160;yÂ&#x2C6;uÂ&#x201A; Â&#x160;Â&#x160; tÂ&#x2021;Â&#x2C6;vtq t|uwt xq Â&#x201E;us| uÂ&#x160;Â&#x2021;Â&#x2C6;vt ysy |Â&#x201A; Cy~Â&#x2020;Â&#x201A; Eu| yÂ&#x201E;yÂ&#x2020;Â&#x201E; t x|uÂ&#x2021;t |Â&#x201A; yÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;ysÂ&#x2C6;qt Â&#x160;u|yÂ&#x201A;Â&#x201E; }Â&#x2030;q Â&#x201A;usy C}|uÂ&#x201A;qu Â&#x2026;Â&#x2C6;pq Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;q yuÂ&#x2020;~u Â&#x160;uqÂ&#x2C6; Â&#x2C6;Â&#x2021;wÂ&#x20AC; Â&#x2C6;u~p{ tv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; HO |yr~ Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;| Â&#x2C6;Â&#x2030;up Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;t EFIRAZYR yÂ&#x2C6;w ~t u~Â&#x2030;q up CICATIBANT E}ys|yq uÂ&#x160;u|yÂ&#x201A;y Â&#x160;Â&#x2021;ysq| }yyu yÂ&#x20AC; }|uÂ&#x201A;q tÂ&#x160;Â&#x201A; }y{Â&#x2C6;Â&#x201A;Â&#x20AC; Et|Â&#x201A;~u Â&#x160;yÂ&#x20AC; quÂ&#x2C6; yÂ&#x201E; |Â&#x201A; E}y~uxÂ&#x201E;~y q Â&#x160;ysyy~ xÂ&#x201A;~{ t|Â&#x2021;t| tpyq~ tv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; Â&#x160;Â&#x2021;Â&#x2C6;vt zÂ&#x2C6;uÂ&#x2020; }yyÂ&#x2021; }y|uwt~ HG<a{q zp ?r9~ JG@ uv{ Â&#x160;wp tÂ&#x2021;yÂ&#x2C6;v Â&#x160;~q Â&#x2021;Â&#x201E;Â&#x160; t| ypuu| Â&#x160;uÂ&#x201A;Â&#x201E;uÂ&#x160; uÂ&#x2C6;puÂ&#x160; p| Ct|Â&#x2021; Â&#x160;y~uÂ&#x2021;~ Â&#x160;uwyÂ&#x201E;Â&#x20AC; sq|~ EtÂ&#x2021;yÂ&#x2C6;vt Â&#x160;~ |Â&#x201A; Â&#x2C6;uvw| tv Â&#x2C6; w~ |qu t t|uw| Â&#x2C6;Â&#x2030;Â&#x201E;p~ tv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;q Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;t y{ Â&#x2021;Â&#x201E; yp Etv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;| E}yvuÂ&#x201E;Â&#x2030;pu uy~ yÂ&#x2C6;sw| Â&#x160;uÂ&#x2021;Â&#x2021;svt p|| CsyyÂ&#x20AC; Â&#x160;uyt|u Â&#x160;y~Â&#x2020;Â&#x201A; |uÂ&#x201E;yx Â&#x160;|u{y |Â&#x2030; yÂ&#x20AC;p~ut vy{Â&#x2C6;Â&#x160; put Â&#x160;upyÂ&#x2C6;qt | q yuÂ&#x2020;~ p| zp Â&#x2026;Â&#x2C6;pq }uÂ&#x2030;Â&#x2C6;t Â&#x192; uÂ&#x20AC; |uÂ&#x201E;yx JGa~ Â&#x2C6;Â&#x160;uy Â&#x2C6;q{ tÂ&#x201E;uÂ&#x2C6;ypq Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;q yuÂ&#x2020;~ tv vy{Â&#x2C6;Â&#x160; EBERINERT }Â&#x2030;q Â&#x201A;usy CHINH Â&#x160;yÂ&#x20AC; put { u~{ E Â&#x20AC;{uÂ&#x160;~ yrÂ&#x2C6;uÂ&#x2C6;y{ |uÂ&#x201E;yx yÂ&#x20AC;Â&#x201E;| up Â&#x192;yÂ&#x2C6;w Â&#x192;Â&#x2021;Â&#x160;t ~vq Â&#x160;yÂ&#x20AC; putu tÂ&#x20AC;Â&#x2030; IGD yq put Â&#x2026;|~u~t uÂ&#x20AC;y~t E}yÂ&#x201E;yÂ&#x2C6;w }yÂ&#x201E;Â&#x2021;Â&#x160;t~ }y|qu t uyÂ&#x2C6;tq }yÂ&#x2030;Â&#x20AC;u }ys|y| tÂ&#x201A;Â&#x2030; yÂ&#x2020;w{ zuÂ&#x160; Â&#x160;upÂ&#x2C6;| Â&#x160;yÂ&#x20AC; }y~uxÂ&#x201E;~y q Â&#x2C6;uÂ&#x201E;yÂ&#x2030; E|uÂ&#x201E;yx Â&#x160;Â&#x20AC;~| r9Â&#x2021;| Â&#x160;usywy HG Â&#x160;uÂ&#x201A;Â&#x201E;uÂ&#x160; |Â&#x201A; Â&#x201A;usy p| tv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;q Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;q }r EÂ&#x2C6;vuw |uÂ&#x201E;yx| }yÂ&#x2021;Â&#x2021;vÂ&#x20AC; }y|uwÂ&#x2030; Â&#x2C6;ysÂ&#x20AC;u }yvy{Â&#x2C6;Â&#x160; }y~yyÂ&#x2021; EÂ&#x160;Â&#x2C6;vuw tÂ&#x2021;Â&#x2C6;vt Â&#x2C6;wp| Â&#x160;uyrÂ&#x2C6;|p Â&#x160;uqurÂ&#x160; uÂ&#x20AC;{Â&#x160;yy y{ }p Cypuu| Â&#x2C6;qÂ&#x201A; tv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; CÂ&#x2026;Â&#x2C6;pq }uÂ&#x2030;Â&#x2C6; p| zp yÂ&#x20AC;p~ut }r uÂ&#x20AC;ytÂ&#x2030; Cinryze Q ur{ }yÂ&#x201E; uÂ&#x20AC; EFDAat ysy |Â&#x201A; Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;| Â&#x2C6;Â&#x2030;upu ?Nano filtering@ swuy~ uÂ&#x20AC;y zy|tÂ&#x160; t sÂ&#x20AC;tq Â&#x2C6;Â&#x2020;uy~ E?Kallikrein@ yyÂ&#x2C6;Â&#x2021;y|pÂ&#x2021; }yvÂ&#x20AC;pt |Â&#x2030; ysuwyy q{Â&#x201A;~ D Ecallantide Et|Â&#x201A;~u }yÂ&#x20AC;Â&#x2030; HM |yr~ q9tÂ&#x2C6;pq Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;q yuÂ&#x2020;~ Â&#x2C6;q{u }yyÂ&#x20AC;y|Â&#x2021; }yyu yÂ&#x20AC; }y|Â&#x2030;t EÂ&#x160;yxÂ&#x20AC;r EÂ&#x2026;Â&#x2C6;pq Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;| yysÂ&#x201A; y~v p| put zp Etv Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;| Â&#x160;uyrÂ&#x2C6;|p Â&#x160;uqurÂ&#x160; uÂ&#x2C6;puÂ&#x160;

}y~yvÂ&#x20AC;p q{Â&#x201A;~ E?Hexacapron DTranexamic Acid@ D tvy|uÂ&#x20AC;yÂ&#x2C6;qyÂ&#x201E; yq{Â&#x201A;~ Â&#x160;Â&#x2C6;yÂ&#x2020;y Â&#x160;Â&#x201A;yÂ&#x20AC;~ ysy |Â&#x201A; }y|Â&#x201A;uÂ&#x201E; }t Â&#x160;9pqÂ&#x2030; }yÂ&#x2C6;Â&#x201A;Â&#x2030;~ Etvy|uÂ&#x20AC;yÂ&#x2C6;qyÂ&#x201E;t Â&#x160;{Â&#x2C6;Â&#x201A;~q Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;{ }yÂ&#x2021; uÂ&#x2C6;Â&#x201E;Â&#x2021;p Â&#x2021;t Et~ |Â&#x201E;q yÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;ysÂ&#x2C6;q Â&#x160;Â&#x2C6;yÂ&#x2020;y Â&#x2C6;yqr~ Â&#x2C6;Â&#x2030;p C y~ |Â&#x201E; E?IVC IM@ y|Â&#x2C6;xÂ&#x20AC;pÂ&#x2C6;Â&#x201E; up y~uÂ&#x201E; EÂ&#x192;yÂ&#x2C6;w Â&#x192;Â&#x2021;Â&#x160;t ~vq tu ?}ys|y| ur{@ Â&#x201A;Â&#x20AC;u~ |uÂ&#x201E;yx{ t }yÂ&#x20AC;Â&#x160;yÂ&#x20AC; u|p }yÂ&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; Â&#x2026;uuy{u }yqp{| }uÂ&#x2C6;r| |u|Â&#x201A; Â&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;t EÂ&#x2C6;Â&#x160;uyq tÂ&#x20AC;xÂ&#x2021; uÂ&#x160;u|yÂ&#x201A;y y{ quÂ&#x2030; yyÂ&#x2020;| Â&#x2030;y C xq yqp{ CÂ&#x160;Â&#x2C6;uwÂ&#x2C6;w CtÂ&#x2030;|uw C yvy|uy~usqpÂ&#x2C6; CÂ&#x2C6;yÂ&#x2C6;Â&#x2030; y~yvÂ&#x20AC;pq ty|Â&#x201A; C}yÂ&#x2C6;yÂ&#x2C6;Â&#x2030; EtÂ&#x20AC;Â&#x2030; ys~ sq{ ysuÂ&#x2021;Â&#x201E;Â&#x160; Â&#x160;Â&#x2021;ysqu yÂ&#x201A;t Â&#x160;yÂ&#x201A;Â&#x2021;Â&#x2C6;Â&#x2021; Â&#x160;p Â&#x2021;usq| Â&#x2026;|~u~ EÂ&#x160;u|ywq

|Â&#x2030; q|w~ Â&#x2021;Â&#x201E;u~u Â&#x160;yxÂ&#x20AC;r t sÂ&#x20AC;tq Â&#x2C6;Â&#x2020;uy~t yxÂ&#x20AC;Â&#x20AC;yq~uÂ&#x2021;Â&#x2C6; CHINH uÂ&#x20AC;yt Rhucin |uÂ&#x201E;yx ECHDINH Â&#x160;Â&#x2C6;yÂ&#x2020;y| ssÂ&#x2021;~t yÂ&#x2030;uÂ&#x20AC;p r tq Â&#x201A;~xutÂ&#x2030; Â&#x160;uyÂ&#x20AC;ra Â&#x20AC;Â&#x2C6;x Â&#x160;uqÂ&#x20AC;Â&#x2C6;p Â&#x160;uqurÂ&#x160; uÂ&#x2C6;puÂ&#x160; p{ }r EuÂ&#x201A;Â&#x2020;uqÂ&#x2030; }yÂ&#x20AC;uÂ&#x2030;t }yyu yÂ&#x20AC;q uÂ&#x160;u|yÂ&#x201A;y Â&#x160;p wy{ut }r tv EÂ&#x160;uyrÂ&#x2C6;|p }yyu yÂ&#x20AC; Â&#x160;Â&#x2C6;r ~q uÂ&#x2021;sqÂ&#x20AC; Â&#x160;uÂ&#x20AC;uÂ&#x2C6;wpt }yÂ&#x20AC;Â&#x2030;q uÂ&#x2021;sqÂ&#x20AC;Â&#x2030; }yÂ&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160;t |{ y{ yyÂ&#x2020;| Â&#x2030;y EÂ&#x2026;Â&#x2C6;pq }y|usrt }yv{Â&#x2C6;~q }r }yyÂ&#x20AC;y|Â&#x2021;

Â&#x160;yxÂ&#x20AC;Â&#x20AC;y~usaÂ&#x160;y|~uvuxup tÂ&#x2C6;ysÂ&#x20AC; t|w~ pyt C?Â&#x160;9p@ ¸§¸¡œ£¸ ¢¥Â&#x17E;£§ ŽÂ&#x17E; ECHDesterase Inhibitor }yvÂ&#x20AC;pq tsy|~ Â&#x160;u|yÂ&#x201A;Â&#x201E; Â&#x160;Â&#x160; up Â&#x2C6; wq Â&#x160;pxqÂ&#x160;~t |u| ~ |Â&#x2030; Â&#x160;Â&#x2C6;Â&#x2021;uq~ yÂ&#x160;|q t|Â&#x201A;Â&#x201E;t| }Â&#x2C6;ur }yvÂ&#x20AC;pt |Â&#x2030; Â&#x160;u|yÂ&#x201A;Â&#x201E;ayp up Â&#x2C6; w yÂ&#x160;|uÂ&#x2021;|u~atqr ruÂ&#x20AC;yÂ&#x20AC;yÂ&#x2021; Â&#x160;|Â&#x201A;Â&#x201E;t Etvy|uÂ&#x20AC;yÂ&#x2C6;qyÂ&#x201E;tu tÂ&#x2030;yÂ&#x2C6;Â&#x2021;t Â&#x160;{Â&#x2C6;Â&#x201A;~ C}y|Â&#x2030;~t E}squ Â&#x160;u~Â&#x2021;Â&#x2C6;q ?Bradykinin@ yÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;ysÂ&#x2C6;q Â&#x160;~Â&#x2C6;q ty|Â&#x201A;| Â&#x160;~Â&#x2C6;ur t~ |Â&#x201E;q ?HMW@ t|qw yqÂ&#x2020;~q }st y|{ Â&#x201E;us Â&#x160;uÂ&#x2C6;ysw Â&#x160;Â&#x2C6;qrtu }s y|{ Â&#x160;qwÂ&#x2C6;t| }Â&#x2C6;ur tv zuuÂ&#x160;~ Â&#x2C6;Â&#x201E; ~u tÂ&#x2C6;ysÂ&#x20AC; t|w~t E}yÂ&#x20AC;uÂ&#x2030; }yÂ&#x2C6;qypq Â&#x160;uÂ&#x2021;Â&#x2020;q |Â&#x2030; }yÂ&#x201E;Â&#x2021;Â&#x160;t| Â&#x160;~Â&#x2C6;ur Â&#x160;Â&#x2021;|su tÂ&#x160;uwy{Â&#x2030; E?9Orphan Disease Ct~uÂ&#x160;y t|w~9{ Â&#x160;qÂ&#x2030;wÂ&#x20AC;@ xÂ&#x2021; Â&#x160;y wy }y|uwt |pÂ&#x2C6;Â&#x2030;yq }y|uwt Â&#x2C6;Â&#x201E; ~ y{ pyt t{Â&#x2C6;Â&#x201A;tt {|u HQHGDLGCGGG ty u|{upq }y|uwt Â&#x2C6;Â&#x201E; ~ Â&#x2026;Â&#x2C6;pq }yv{Â&#x2C6;~q }y~yyÂ&#x2021;Â&#x2030; }yÂ&#x20AC;uÂ&#x160;Â&#x20AC;t yÂ&#x201E; |Â&#x201A; EKLGa| Â&#x201A;yrt| |u{y t~ C}y|uÂ&#x201A;q }yÂ&#x20AC;uÂ&#x160;Â&#x20AC;t~ t{Â&#x2C6;Â&#x201A;tt~ Â&#x160;uwÂ&#x201E; Â&#x2C6;~u|{ CILG Â&#x160;uqyq q uÂ&#x20AC;yt }y|Â&#x201E;ux~t E}yÂ&#x20AC;wqup~ p| ||{ }y|uwt~ xÂ&#x201A;~ p| y{ |Â&#x201A; Â&#x201A;yqÂ&#x2020;~Â&#x2030;

C}yÂ&#x2C6;qru }yÂ&#x2030;Â&#x20AC;q tuuÂ&#x2030; Â&#x201E;upqu C}y|yrt |{q }yÂ&#x2C6;ruq~u }ys|y |Â&#x2020;p tÂ&#x201A;yÂ&#x201E;u~ t|w~t Â&#x2C6; uw qÂ&#x2021;Â&#x201A; JGDHK |yr sÂ&#x201A; }yqÂ&#x2C6; }yÂ&#x2C6;Â&#x2021;~q Â&#x160;ytÂ&#x2030;u~ tÂ&#x20AC;wqpt EyÂ&#x20AC;Â&#x160;p pÂ&#x2020;u~| Â&#x2C6;Â&#x2030;Â&#x2021; p|| IHa| Â&#x201A;yr~ tÂ&#x20AC;wqpq Â&#x201A;Â&#x2020;u~~t Â&#x2C6;uwyptÂ&#x2030; }y{yÂ&#x2C6;Â&#x201A;~u }ypÂ&#x201E;uÂ&#x2C6;tu Â&#x2C6;uqyÂ&#x2020;t |Â&#x2030; Â&#x160;uÂ&#x201A;su~ Â&#x2030;y E}yÂ&#x201E;Â&#x2021;Â&#x160;tq ||{ }yÂ&#x2021;u| }Â&#x20AC;yp }y|uwt~ ?HK<@ xÂ&#x201A;u~ p| Â&#x2C6;Â&#x201E; ~ EÂ&#x201A;Â&#x2020;u~~q tÂ&#x20AC;Â&#x2030; Â&#x2C6;uÂ&#x201E;y Â&#x2C6;sÂ&#x201A;tÂ&#x2030; z{ CÂ&#x160;uyÂ&#x20AC;u~Â&#x2020;Â&#x201A; Â&#x160;uyÂ&#x2020;pxu~ Â&#x160;uÂ&#x201A;yÂ&#x201E;u~ }y|uwt~ JG<DIG< y{ yyÂ&#x2020;| EHAE |Â&#x2030; Â&#x160;uÂ&#x2C6;Â&#x2030;Â&#x201E;p yxu|w| ||uÂ&#x2030; uÂ&#x20AC;yp HAE |Â&#x2030; yÂ&#x160;wÂ&#x201E;Â&#x2030;~

}yÂ&#x2C6;qpq Â&#x160;uÂ&#x201A;yÂ&#x201E;u~t Â&#x160;uÂ&#x2021;Â&#x2020;q }Â&#x20AC;yt tv }yvÂ&#x20AC;pq Â&#x2C6;Â w |Â&#x2030; yÂ&#x2C6;Â&#x2021;yÂ&#x201A;t yuxyqt Â&#x2C6;u~p{ t~yÂ&#x2030;Â&#x20AC;t y{Â&#x2C6;sq CÂ&#x2C6;uÂ&#x201A;q Â&#x160;uyÂ&#x2C6;Â&#x201E;yÂ&#x2C6;Â&#x201E; C|u{yÂ&#x201A;t y{Â&#x2C6;sq }uyt| }y|u{y t|p E}yÂ&#x20AC;uÂ&#x2030; Â&#x160;p Â&#x160;u~ysÂ&#x2021;~ Â&#x2021;|wq CÂ&#x160;uÂ&#x201E;Â uÂ&#x20AC; Â&#x160;uqurÂ&#x160; tÂ&#x20AC;{Â&#x160;Â&#x160; Â&#x192;Â uÂ&#x20AC;q EÂ Â&#x2021;Â&#x20AC;yÂ&#x2C6;| ur{ }yÂ&#x20AC;uy|Â&#x201A;t zp CÂ&#x201A;usy p| Â&#x160;Â&#x2021;Â&#x2020;qt Â&#x160;uÂ&#x2C6;Â&#x2C6;uÂ&#x201A;Â&#x160;t| }Â&#x2C6;urt quÂ&#x2C6; yÂ&#x201E; |Â&#x201A; EsuÂ&#x201A;u Â&#x160;uwyÂ&#x2C6;Â&#x201E; ur{ CÂ&#x160;Â&#x2021;Â&#x2020;qt }y|u{y Â&#x160;u|u|rq Â&#x2030;u~yÂ&#x2030;u }yyÂ&#x20AC;yÂ&#x2030; |uÂ&#x201E;yx up wuÂ&#x160;yÂ&#x20AC; up t|qw ur{ CÂ&#x160;yÂ&#x201E;ur t~upÂ&#x2C6;x EÂ&#x2C6;Â&#x2C6;uÂ&#x201A;~t }Â&#x2C6;urt Â&#x160;uut|

9 ?D

}yÂ&#x201E;Â&#x2021;Â&#x160;tt yqu Â&#x192;Â&#x2021;Â&#x160;t Â&#x160;Â&#x201A;q sup~ tsuÂ&#x2C6;y quy Â&#x20AC;q CK Â&#x160;~Â&#x2C6; }y|uwt Â&#x160;yqÂ&#x2C6;~ |Â&#x2020;p CHesterase |Â&#x2030; t{u~Â&#x20AC; t~Â&#x2C6; Â&#x160;ss~Â&#x20AC; { u~{ E?tÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;Â&#x160;t t~Â&#x2C6;t~ JG< Â&#x160;wÂ&#x160;~@ Efunctional CHINH Â&#x160;Â&#x2021;ysqq u|Â&#x2030; suÂ&#x2C6;y suÂ&#x2021;Â&#x201E;Â&#x160; up ?Antigenic CHINH@ Inhibitor |Â&#x2030; yÂ&#x160;u~{ Â&#x2C6; w~ Â&#x201A;quÂ&#x20AC; ?}y|uwt~ OL<a{@ HAE Type I Q}yru Â&#x2C6;Â&#x201E; ~ }yÂ&#x201A;usy Â&#x160;u|yÂ&#x201A;Â&#x201E; zp CtÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;Â&#x160; CHDINH Â&#x160;~Â&#x2C6; D ?}y|uwt~ HL<a{@ HAE Type II ECHINH EtyuÂ&#x2021;| q{Â&#x201A;~t

Q}yyÂ&#x20AC;Â&#x2030;| Â&#x2021;|wÂ&#x20AC; CHINH }yvÂ&#x20AC;pt Â&#x2C6; w qÂ&#x2021;Â&#x201A; Â&#x160;Â&#x2021;Â&#x2020;q yqÂ&#x2020;~q |uÂ&#x201E;yxt ?Â&#x2026;Â&#x2C6;pq@ |uvÂ&#x20AC;s ur{ C}yyÂ&#x160;xÂ&#x20AC;y t }yÂ&#x20AC;rÂ&#x2C6;usÂ&#x20AC;pt Â&#x160;p uÂ&#x20AC;Â&#x160;uÂ&#x2030;Â&#x2C6;| Â&#x2030;y p{ ~§¸°§Ž t E}yÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;Â&#x160; }y{Â&#x2C6;Â&#x201A;| }pyq~ p| zp }yvÂ&#x20AC;pt Â&#x160;~Â&#x2C6; Â&#x160;p t|Â&#x201A;~ |uÂ&#x201E;yxt E|u|uvÂ&#x20AC;x u Â&#x2C6;wp qÂ&#x2021;Â&#x201A;~ }yÂ&#x2030;Â&#x2C6;us {|u }yÂ&#x20AC;u~Â&#x2C6;ut }Â&#x160;uytq ypuu| Â&#x160;uÂ&#x201A;Â&#x201E;uÂ&#x160; u|p }yÂ&#x2C6;~uw| Eysq{ US Â&#x201A;uÂ&#x2020;yq {u sq{t ysuÂ&#x2021;Â&#x201E;Â&#x160; u|y Â&#x201E;p tÂ&#x2020;~uwu ?Â&#x160;y~ Â&#x2021;Â&#x20AC;Â&#x2C6;x tÂ&#x2020;~uw@ uÂ&#x2C6;Â&#x201E;Â&#x2021; Â&#x2021;t ~§²¯£Ž §§¸°§Ž §œ§¡Š¸ qu{yÂ&#x201A; ysy |Â&#x201A; }y|Â&#x201A;uÂ&#x201E;u tvy|uÂ&#x20AC;yÂ&#x2C6;qyÂ&#x201E; yq{Â&#x201A;~ }yÂ&#x2C6;yÂ&#x2030;{Â&#x160; u|p EÂ&#x160;ypuÂ&#x2C6;Â&#x201E;Â&#x2021; uÂ&#x20AC;y~p }Â&#x20AC;yp {|u Â&#x160;y wy tÂ&#x2030;|w }Â&#x160;u|yÂ&#x201A;Â&#x201E; E yÂ&#x20AC;yÂ&#x2021;ysÂ&#x2C6;qt Â&#x160;Â&#x2C6;yÂ&#x2020;y qu{yÂ&#x201A;| z{qu y~ |Â&#x201E;t E}yyÂ&#x20AC;ruÂ&#x2C6;sÂ&#x20AC;p }yÂ&#x20AC;u~Â&#x2C6;ut Â&#x160;Â&#x160;| Â&#x160;yÂ&#x20AC; p| }tq }ys|yq sq|~ CÂ&#x2030;u~yÂ&#x2030;q }yyuÂ&#x2020;~ Â&#x160;uÂ&#x2030;Â&#x2C6;| s~Â&#x201A;Â&#x2030; ysywyt |uÂ&#x201E;yxt }yÂ&#x20AC;Â&#x2030; Â&#x2C6;Â&#x201E; ~ yÂ&#x20AC;Â&#x201E;| sÂ&#x201A; ~§²§œ¼ §Â&#x;´ª ª£²§Œ t tyÂ&#x2020;Â&#x2C6;syt@ }yÂ&#x2C6;wp }y|Â&#x2021;~ }y|uÂ&#x201E;yx| Â&#x192; uÂ&#x20AC;q tyyÂ&#x2C6;x t~ |Â&#x201E; tyt t|uwtu pÂ&#x201E;uÂ&#x2C6;t

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫‪ÌÂÎÈÒÏ‬‬ ‫בשנים האחרונות למדנו כי שכיחות הרגישות לפניצילינים נמוכה לאין‬ ‫ערוך מזו המשוערת על–ידי החולים והרופאים הראשוניים‪ .‬יתרה מכך‪,‬‬ ‫השימוש בתחליפים אנטיביוטיים עלול להיות יעיל פחות לחולה ויקר‬ ‫הרבה יותר למערכת הבריאות‪ .‬על מגבלות אלה מתווסף הליך הבירור‬ ‫לרגישות משוערת לפניצילין‪ ,‬אשר הפך בשנים האחרונות להליך סבוך‪,‬‬ ‫יקר מאוד‪ ,‬ולעתים כלל לא מעשי )למשל‪ ,‬בילדים קטנים אשר נדרשים‬ ‫לעבור סדרת אבחון ממושכת ומכאיבה(‪ .‬בעבודה זו‪ ,‬בדומה לעבודות‬ ‫קודמות‪ ,‬מועלית האפשרות לקצר את הליך הבירור ולאפשר את מתן‬ ‫האישור לטיפול בפניצילין בקלות יחסית ובעלות נמוכה‪.‬‬ ‫עם זאת יש להדגיש כי הליך בירור שכזה ראוי שייעשה אך ורק על‬ ‫‪P‬ידי רופאים אשר זוהי מומחיותם והם אמונים על הערכת המסוכנות‬ ‫)לדוגמא החשד לתגובה אנפילקטית‪ ,‬או תגובה מסוכנת מאוחרת(‬ ‫והתאמת הליך הבירור‪ .‬ייתכן שבחולים אשר תסמיניהם היו קלים‬ ‫ומאוחרים‪ ,‬ואולי אף באלו שלקו בתסמינים שנים רבות לפני הגעתם‬ ‫לבירור‪ ,‬יש מקום לביצוע הליך אבחון מזורז אשר יאפשר קביעה‬

‫סקירה‬

‫‪ȯÂÏÈÙ ¯Ë˜·Â˜Èω‬‬ ‫‪‰ÈÈ‚‰‰ ˙ȯ‡È˙Â‬‬ ‫תורת ההיגיינה גורסת כי העלייה‬ ‫בשכיחותן של מחלות אלרגיות כגון‬ ‫אסטמה‪ ,‬נובעת מחשיפה מופחתת‬ ‫לזיהומים בגיל צעיר‪.‬‬ ‫במאמר שפרסמו לאחרונה ארנולד‬ ‫ועמיתיו )‪ (?. 8a^c. >ckZhi. 2011‬וזכה‬ ‫לסיקור גם בעיתון ‪ ,CVijgZ gZk^Zlh >bbjcdad\n‬נמצא כי זיהום‬ ‫בחיידק הליקובקטר פילורי הוביל לעלייה במספרם של תאי ‪I‬‬ ‫רגולטורים‪ ,‬להפחתה בהבשלתם של תאים דנדריטיים בריאה‪ ,‬לירידה‬ ‫בתגובתיות של דרכי הנשימה ולצמצום התחלואה האסטמטית‪.‬‬

‫במת המערכת‬

‫‪¯Ó¢‰ Ï˙ ‡·È˘ ¨˙ÈÈϘ ‰È‚ÂÏÂÂÓȇ ‰È‚¯Ï‡Ï ÊίӉ‬‬ ‫‪‰È‚ÂÏÂÂÓȇ ‰È‚¯Ï‡Ï ˙„ÈÁȉ ÈωÓ Ï‡ ∫‡¯Â˜ Ϙ ÌÒ¯Ù‬‬ ‫˜‪χ¯˘È· ‰È‚¯Ï‡Ï ÌÈÁÓÂÓ ˙Â‡Ù¯Ó ÈωÓ ˙ÈÈÏ‬‬ ‫¬‪ ¤¯³µ « ©¤ µ ¤©£¬¤¬ µ µ ³²‬‬ ‫תגובות אלרגיות בעת טיפול אימונותרפי מתרחשות בתדירות גבוהה‬ ‫יחסית‪ ,‬אך רק במיעוט מהמקרים יש צורך בטיפול מתקדם‪ .‬דיווחים‬ ‫על מקרים פטאליים של הלם אנפילקטי בעת חיסון הם נדירים‬ ‫ביותר ]‪ .[1‬בישראל שכיחות התגובות הסיסטמיות לאימונותרפיה‬ ‫לא נבדקה עד כה באופן פרוספקטיבי ובהיקף רחב‪ .‬מחקר שפורסם‬ ‫לאחרונה על‪B‬ידי המרכז הרפואי "מאיר" תיאר בהרחבה תגובות‬ ‫כלליות דו‪B‬שלביות‪ ,‬אך הוא כולל מידע ממרכז אחד בלבד ]‪ .[2‬כידוע‪,‬‬ ‫קיים שוני בשיטות הטיפול והמעקב בין מרכזי טיפול‪ ,‬אשר מבטא‬ ‫את ניסיונם ואת גישתם המקצועית של המומחים השונים‪ .‬המלצות‬ ‫ארגון ה‪ LdgaY 6aaZg\n Dg\Vc^oVi^dcB‬שפורסמו לאחרונה מדגישות‬ ‫את הצורך באחידות בשיטת הסיווג של התגובות וחומרתן ]‪.[3‬‬ ‫מנייר ההסכמה של ועדת המומחים של ה‪ L6DB‬עולה שאם נשכיל‬ ‫להשתמש בדירוג אחיד ומוסכם‪ ,‬נוכל ללמוד בקלות רבה יותר‬ ‫מהניסיון ולשפר את איכות הטיפול בחולים‪ .‬האחדה של שיטות‬ ‫הרישום והמעקב והצלבת מידע על תגובות סיסטמיות‪ ,‬יסייעו‬ ‫להבנת היקף הבעיה‪ ,‬לניתוח הסיבות להופעתה ולשיפור הטיפול‪.‬‬ ‫אנו קוראים לכם להצטרף לרישום ארצי )‪ (8ZcigVa gZ\^hign‬של‬ ‫תגובות סיסטמיות באימונותרפיה‪ .‬הרישום המרכזי אינו מיועד‬ ‫לצורכי בקרה או העברת ביקורת על פעילות רופאים או מרכזי טיפול‪,‬‬ ‫אלא להפקת לקחים מקצועיים בלבד‪ .‬פרטי החולים והמרכזים‬ ‫הרפואיים המשתתפים יהיו מקודדים וחסויים ולא יימסרו לאף גורם‬ ‫למטרות שאינן אקדמיות או מקצועיות טהורות‪.‬‬ ‫©‪x¤±³ ¨ ´¤³ ¡¦³© µ ³£‬‬ ‫‪ ¤‬איסוף רחב היקף של מידע על שכיחות התופעה בישראל‬

‫‪ ¤‬הבנת הקשר בין שגרת הטיפול‪ ,‬סוגי האלרגנים והתגובות הסיסטמיות‬ ‫לבין אימונותרפיה‬ ‫‪ ¤‬שימוש במדדי דירוג בינלאומיים מקובלים לאבחנה )סולם בן ‪5‬‬ ‫דרגות(‬ ‫‪ ¤‬הפקת לקחים לשיפור איכות הטיפול‬ ‫כל אחד מהמרכזים המשתתפים יגיש בקשה לוועדת הלסינקי‬ ‫המקומית )בתי חולים או קופות חולים(‪ .‬בכל מקרה של תגובה‬ ‫סיסטמית‪ ,‬יתבקש החולה לחתום על הסכמה להשתתף בסקר‪,‬‬ ‫ויובהר לו ששמו ופרטיו לא יועברו למרכז ויישארו חסויים‪ .‬הדיווח‬ ‫על כל תגובה יישלח מיידית למרכז האיסוף בפקס או בדוא"ל על‬ ‫טופס אחיד‪ ,‬והנתונים יעובדו סטטיסטית מדי שישה חודשים‪ .‬דו"חות‬ ‫ביניים יימסרו כל שנה בכנס השנתי של האיגוד‪.‬‬ ‫חברי האיגוד המעוניינים להצטרף לרישום הארצי מתבקשים‬ ‫לפנות בטלפון או במייל‪VgZh]Z[5h]ZWV.]ZVai].\dk.^a :‬‬ ‫‪ol Epstein TG, Murphy K, Bernstein DI. Fatal and systemic reactions‬‬ ‫‪to subcutaneous immunotherapy injections: ACAAI/ AAAAI‬‬ ‫‪National Surveillance Study after one year. Ann Allergy, Asthma,‬‬ ‫‪Immunol 2009; 103: A23‬‬ ‫‪pl Goldberg A, Confino-Cohen R. Allergen immunotherapy-induced‬‬ ‫‪biphasic systemic reactions: incidence, characteristics, and‬‬ ‫‪outcome: a prospective study. Ann Allergy Asthma Immunol.‬‬ ‫‪2010; 104(1):73-8.‬‬ ‫‪ql Cox L, Larenas-Linnemann D, Locky RF et al. Speaking the same‬‬ ‫‪language: The WAO SCIT Systemic Reaction Grading System. J‬‬ ‫‪Allergy Clin Immunol 2010; 125: 569-74.‬‬

‫‪12‬‬

‫˙‪ÌÈÓË˜Ï ‡Ë·Â ¯ÂÚ· ˙Á¯Ù‬‬

‫ילדים נוספים אשר לקו בתפרחות מאוחרות קלות במהלך מעקב‬ ‫נטול סיבוכים‪.‬‬

‫אמינה של "רגישות לפניצילין"‪ .‬יש להניח כי במהלך השנים הקרובות‬ ‫יעלה צורך להגדיר הליך אבחון מעודכן לרגישות לאנטיביוטיקה בכלל‬ ‫ולפניצילינים בפרט‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫ ‪ ¥§ © µ ­¤¯ © ³ ­ µ ¢³¯µ ª¤ ³´²‬‬ ‫©‪¨¤©£²§ µ § µ ´¤ ³§ µ¤© ¤¡ §¢‬‬ ‫ `‪ª¤ § ª © ¤¬«« ³‬‬ ‫המרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫˙‬

‫פרחות מקולופפולריות או אורטיקריאליות מופיעות‬ ‫אצל ילדים לעתים קרובות ושכיחותן מוערכת ב–‪1.5%‬‬ ‫)‪ .(150/100,000‬חלק גדול מתפרחות אלה מופיע‬ ‫במהלך מחלה זיהומית‪ ,‬ולכן במקרים רבים הן מזוהות )על ידי הרופא‬ ‫המטפל או ההורה( כרגישות לטיפול האנטיביוטי )לרוב פניצילין(‬ ‫שרשם הרופא המטפל‪ .‬מרבית התפרחות הללו אינן מיידיות‬ ‫)‪ ,(delayed type‬בניגוד לתפרחות המופיעות תוך שעה‪P‬שעתיים‪ ,‬אצל‬ ‫‪ 1/100,000‬ילדים ומעידות במקרים רבים על אלרגיה לתרופה‪.‬‬ ‫בעבודה אשר פורסמה לאחרונה על ידי קבוצה מג'נבה‪ ,‬בדקו‬ ‫‪ Caubet‬ועמיתיו )‪ (J. Alelrgy Clin. Immunol., 2011‬את כל הילדים‬ ‫שפנו לבירור רגישות לפניצילין בשנים ‪ .2008-2006‬מטרת החוקרים‬ ‫הייתה לאפיין את התפרחות השונות ואת הליך האבחון המועדף של‬ ‫תופעה יחסית שכיחה זו‪.‬‬ ‫המחקר כלל שלושה ביקורים‪:‬‬ ‫במהלך הביקור הראשון נלקחה אנמנזה מפורטת שכללה שלילת כל‬ ‫חשד לתגובה אלרגית מסוכנת )כזו שהתרחשה תוך שעה(‪ ,‬לתפרחת‬ ‫זיהומית אופיינית לזיהום )אבעבועות( או לתפרחת אלרגית מסוכנת‬ ‫)מסוג ‪ DRESS ,Steven Johnson‬או אחר(‪ .‬אם הועלה חשד לאחת‬ ‫מהתגובות לא בוצעו תבחינים נוספים‪ .‬אם האנמנזה שללה את כל‬ ‫התגובות הללו בוצעה סדרה של בדיקות שכללה בירור סרולוגי–ויראלי‬ ‫מורחב ומשטחי גרון‪ ,‬והנבדק זומן לביקורת שנייה‪.‬‬ ‫במהלך הביקור השני‪ ,‬אשר התקיים חודשיים לאחר הראשון‪ ,‬נלקחו‬ ‫שוב בדיקות סרולוגיות למזהמים‪ ,‬ובוצעו תבחיני רגישות לפניצילינים כולל‬ ‫תבחין עור אינטרדרמלי‪ ,‬תבחין מגע לפניצלינין ובדיקת דם ל–‪ IGE‬ספציפי‬ ‫לפניצילינים‪ .‬כן עברו כל הילדים מבחן תגר לפניצילין גם אם נצפתה רגישות‬ ‫לתכשיר באחד מהתבחינים הנ"ל‪ .‬כדי לוודא שהתגר אינו תלוי במינון בחרו‬ ‫החוקרים לבצע תגר במינון של ‪ 150%‬מהמנה המומלצת‪ .‬לפיכך‪ ,‬נבדקים‬ ‫אשר מבחני התגר שלהם היו שליליים קיבלו מייד מנה אחת של ‪150%‬‬ ‫מהמינון המומלץ למשקל‪ ,‬ואילו נבדקים אשר הייתה להם תגובה "חיובית"‬ ‫של העור לפניצילין קיבלו מנה של ‪ ,50%‬ואם לא הגיבו למנה זו קיבלו מנה‬ ‫שנייה של ‪ 100%‬מהמינון המומלץ‪ .‬כל הילדים אשר צלחו את מבחן התגר‬ ‫המשיכו בטיפול האנטיביוטי במשך ‪ 48‬שעות‪.‬‬ ‫במהלך הביקור השלישי‪ ,‬אשר התקיים ‪ 48‬שעות לאחר הביקור‬ ‫השני‪ ,‬נבדקה תגובה מאוחרת של הילדים לטיפול‪ ,‬הן לטיפול הסיסטמי‬ ‫הן לתבחינים המקומיים ‪ -‬תבחין המטלית והבדיקה האינטרדרמלית‪.‬‬ ‫למחקר זה גויסו ‪ 88‬ילדים‪ 44 ,‬בנים ו–‪ 44‬בנות‪ .‬לפי השערת‬ ‫המחקר רגישות הילדים לאנטיביוטיקה הייתה כדלקמן‪ 43 :‬ילדים‬ ‫רגישים למוקסיפן‪ 34 ,‬רגישים לאוגמנטין ו–‪ 11‬רגישים לצפלוספורין‪.‬‬ ‫התגובה של העור הופיעה בממוצע ‪ 4.9‬ימים לאחר התחלת‬ ‫הטיפול ונמשכה ‪ 3.4‬ימים‪ .‬אצל ‪ 53%‬מהילדים תוארה התפרחת‬

‫‪11‬‬

‫כאורטיקריה ואצל השאר כתפרחת מקולופפולרית‪.‬‬ ‫תבחיני רגישות העור‪ ,‬כולל תבחין אינטרדמלי )‪ ,(ID‬היו חיוביים בקרב‬ ‫‪ 11‬ילדים‪ .‬במבחן תגר נמצאה תגובה של העור אצל שישה ילדים בחומרה‬ ‫קלה ודומה לתגובה‬ ‫‪˙ÂÏÁÓÏ È‚Âϯ҉ ¯Â¯È·‰¢‬‬ ‫הראשונית‪ .‬יש לציין‬ ‫‡˘¯‬ ‫‪˙‡ˆÂ˙ ·È‰ ˙ÂÈÓ‰ÈÊ‬‬ ‫כי מבין ששת הילדים‬ ‫˜‪Ì„Â‬‬ ‫‪Èχ¯È Ì‰ÈÊ ÏÚ Â„ÈÚ‰‬‬ ‫שהגיבו למבחן התגר‪,‬‬ ‫‡‪„Á‬‬ ‫‪ÆÌÈ„ÏȉÓ‬‬ ‫·˘‪ÌÈ˘ÈÏ˘ È‬‬ ‫ל–‪ 4‬הייתה תגובה‬ ‫‪‰È‰ ÌÈÁÈ΢‰ ÌÈÓ‰Èʉ‬‬ ‫חיובית גם לתבחינים‬ ‫‪ÔÈȈÏ‬‬ ‫‪˘È ¨¯· ÔÈËË˘Ù‡ ÛÈ‚‬‬ ‫של העור‪ ,‬ואילו לשניים‬ ‫˘˘˙‬ ‫‪ÔÈ·Ó ‰˘ÂÏ˘ ψ‡ ÈÎ‬‬ ‫הייתה תגובה שלילית‬ ‫‪¯‚˙‰‬‬ ‫‪ÔÁ·ÓÏ‬‬ ‫‪·Ȃ‰˘ ÌÈ„Ïȉ‬‬ ‫לתבחינים אלו‪ ,‬ותגובה‬ ‫‪¢‰Ê΢ ̉ÈÊÏ ˙Â„Ú ‰˙Èȉ‬‬ ‫חיובית לתגר‪ .‬מכאן‬ ‫שהסגוליות של התבחינים של העור בעבודה זו גבוהה ועומדת על ‪.91%‬‬ ‫מאידך הרגישות של תבחינים אלו נמוכה יחסית ועומדת על ‪.66%‬‬ ‫הבירור הסרולוגי למחלות זיהומיות הניב תוצאות אשר העידו‬ ‫על זיהום ויראלי קודם בקרב שני שלישים מהילדים‪ .‬אחד הזיהומים‬ ‫השכיחים היה נגיף אפשטטין בר‪ ,‬ויש לציין כי אצל שלושה מבין ששת‬ ‫הילדים שהגיבו למבחן התגר הייתה עדות לזיהום שכזה‪.‬‬ ‫הבירור הזיהומי הניב תוצאה חיובית לזיהום ויראלי אצל ‪66%‬‬ ‫מהילדים )‪ EBV‬חיובי ב–‪ 3‬מתוך ‪ 6‬הילדים שהגיבו לתגר(‪.‬‬ ‫המחברים סיכמו את עבודתם בכמה נקודות‪:‬‬ ‫א‪ .‬הבירור הדרוש לאפיון הקשר בין תפרחות קלות בעור המופיעות‬ ‫בשלב מאוחר לבין החשיפה לאנטיביוטיקות ממשפחת הבתא‬ ‫לקטמים מוגבל ובעייתי‪ ,‬ואין למעשה שום דרך מוכחת להבדיל‬ ‫בין זיהום חולף לבין תגובה אלרגית‪ .‬עם זאת‪ ,‬מעבודה זו עולה‬ ‫כי לתבחינים של העור יש תועלת בעיקר בהיבט של ניבוי שלילי‪,‬‬ ‫וערך הניבוי השלילי עומד על ‪.97%‬‬ ‫ב‪ .‬לא נמצאה כל תועלת בביצוע תבחיני מטלית או בביצוע בדיקת דם‬ ‫ספציפית ל–‪ IGE‬לפניצילינים בקבוצה זו‪.‬‬ ‫ג‪ .‬מסקנת החוקרים היא כי הפתרון היחיד העומד לפתחו של הרופא‬ ‫בטרם יחליט להגדיר את הילד כ"רגיש לפניצילין" היא ביצוע מבחן‬ ‫תגר‪ .‬לאור העובדה כי מבין כלל הנבדקים רק ‪ 6‬מתוך ‪ 88‬הגיבו‬ ‫למבחן התגר‪ ,‬והיות שכל התגובות למבחן התגר היו מינוריות‬ ‫וקלות לטיפול‪ ,‬מדובר בתבחין שתועלתו גבוהה וסיכוניו נמוכים‪.‬‬ ‫יש להדגיש כי בעבודה זו נבדקו רק ילדים‪ ,‬וייתכן שמסקנותיה‬ ‫אינן מתאימות למבוגרים‪ .‬כמו כן‪ ,‬בעבודה נכללו רק ילדים אשר‬ ‫התגובה הראשונה שלהם הייתה תפרחת קלה ומאוחרת‪.‬‬ ‫בסיכום העבודה מציינים המחברים כי עד לפרסום המאמר הם נקטו‬ ‫בשיטת בירור שכללה מבחן תגר מיידי לפניצלין בקבוצה של ‪150‬‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫„‪∫ÔÂÈ‬‬ ‫ילדים עירוניים הסובלים מאסטמה הגיבו במהירות להוספת‬ ‫אומליזומאב לטיפול כבר לאחר חודש של טיפול‪ .‬השיפור המשמעותי‬

‫ביותר היה צמצום ימי האשפוז מ–‪ 6.8%‬ל–‪ .1.5%‬שיפור צנוע יותר‬ ‫חל בתסמינים )ירידה של כיממה בחודש( וכך גם בתדירות החמרות‬ ‫המחלה )ירידה מ–‪ 49%‬ל–‪.(30%‬‬ ‫במחקר השתתפו ילדים בני פחות מ‪ ,6P‬הסובלים מאסטמה בדרגות‬ ‫חומרה שונות‪ ,‬ולא רק כאלה הלוקים באסטמה בינונית–קשה מעל גיל ‪,11‬‬ ‫על‪P‬פי ההתוויה המקובלת כיום לתרופה‪ .‬עם זאת‪ ,‬החוקרים אינם ממליצים‬ ‫באופן גורף על טיפול באומליזומאב לילדים עירוניים אסטמטיים הן בשל‬ ‫המחיר הגבוה והן בשל מחסור במחקרים באשר לבטיחות השימוש‪ ,‬אך‬ ‫הם מציעים לשקול מחדש את הגישה לטיפול באומליזומאב‪.‬‬ ‫במחקר זה התגובה הטובה ביותר הייתה של ילדים הרגישים‬ ‫לתיקנים )ירידה של ‪ 72%‬בתדירות ההחמרות(‪ ,‬ומכאן שייתכן‬ ‫שלרגישות לאלרגן מסוים ולעומס החשיפה יש חשיבות במערכת‬ ‫השיקולים לטיפול באומליזומאב ולא רק לחומרת האסטמה‪.‬‬ ‫מאידך‪ ,‬נצפתה בעבודה זו גם ירידה בהתקפי האסטמה בעונות‬ ‫המעבר‪ ,‬עובדה אשר אינה תלויה ככל הנראה בחשיפה לאלרגן התיקן‬ ‫שהוא כל שנתי‪ .‬לפיכך השפעת הטיפול ב–‪ XOLAIR‬על התלקחות‬ ‫האסטמה העונתית‪ ,‬בין אם בשל אלרגן עונתי שלא נבדק‪ ,‬ובין אם‬ ‫בשל גורם אחר‪ ,‬עדיין טעונה הסבר‪ .‬כמו כן‪ ,‬נדרשות עבודות נוספות‬ ‫שיבחנו אם טיפול בחולים הסובלים מאסטמה אלרגית עונתית סביב‬ ‫העונה המתאימה יכול להיות יעיל‪.‬‬ ‫ולסיכום‪ ,‬מחקר זה‪ ,‬בדומה למחקרים רבים קודמים‪ ,‬מבהיר את‬ ‫חשיבות הרגישות לאלרגנים נשאפים במנגנון התפתחות האסטמה‪,‬‬ ‫ואף להצלחת הטיפול‪.‬‬ ‫במכתב תגובה למערכת שפורסם ב–‪ NEJM‬ב–‪ 30‬ביוני‪ ,‬הועלו על–‬ ‫ידי ‪ Pavord‬ו–‪ Bush‬מאנגליה ו–‪ Longo‬ו–‪ Geraci‬מאיטליה שתי סוגיות‬ ‫נוספות‪:‬‬ ‫‪ ¤‬השאלה הראשונה שנשאלו החוקרים הייתה אם נמצאו עוד מאפיינים‬ ‫הקשורים לתגובה טובה לטיפול‪ ,‬ואם נבדקה במחקר נוכחות‬ ‫אאוזונופיליה‪ .‬זאת לאור העובדה שאומליזומאב נמצא כמדכא‬ ‫אאוזונופיליה בדרכי האוויר‪ ,‬ולאור העובדה שבמבוגרים דלקת‬ ‫אאוזונופילית קבועה היא גורם מנבא להחמרות מרובות יותר‪.‬‬ ‫‪ Busse‬ועמיתיו משיבים שמצאו בניתוח ‪ post hoc‬עוד מנבאים‬ ‫)בעוצמה חלשה יותר( לתגובה טובה לטיפול באומליזומאב כגון‬ ‫רגישות לקרדית האבק‪ Total IgE ,‬מעל ‪ 100‬יחידות למיליליטר‪,‬‬ ‫‪ 25 BMI‬ומעלה והיסטוריה של ביקור לא מתוכנן אצל רופא בשנה‬ ‫שקדמה למחקר‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬בניתוח חוזר של התוצאות אכן נמצא‬ ‫שבקרב חולים עם אאוזונופיליה של יותר מ–‪ 2%‬בדם פריפרי ורמות‬ ‫גבוהות של ‪ NO‬באוויר הננשף‪ ,‬שטופלו באומליזומאב‪ ,‬נצפתה ירידה‬ ‫בתדירות החמרות האסטמה )פי ‪ (3-2‬יחסית לפלצבו‪.‬‬ ‫‪ ¤‬סוגיה נוספת שהועלתה היא כי במחקר זה רוב הילדים‬ ‫האסטמטיים הגיבו לטיפול מקובל ב–‪ ICS‬וב–‪ .LABA‬לחילופין‪,‬‬ ‫ירידה של ‪ 0.48‬במספר הימים עם תסמינים בשבועיים אינה בעלת‬ ‫חשיבות קלינית‪ .‬לכך ענו החוקרים כי בתקופת ה–‪ ,Run-in‬כאשר‬ ‫החולים טופלו באופן מסודר‪ ,‬נצפה שיפור משמעותי בחומרת‬ ‫האסטמה‪ ,‬ובכל זאת עם תחילת השלב הטיפולי באומליזומאב‪,‬‬ ‫יותר מ–‪ 50%‬מהחולים דורגו בדרגת חומרה ‪ ,6-4‬ולכן המחברים‬ ‫לא מסכימים עם הטענה שטיפול ב–‪ ICS‬וב–‪ LABA‬מספק לרוב‬ ‫הילדים שליטה מיטבית באסטמה‪ .‬כמו כן‪ ,‬בזרוע הטיפולית החולים‬ ‫הראו שיפור בתסמינים )‪ ,(24.5%‬באשפוזים )‪ ,(74.6%‬בהחמרות‬ ‫מחלתם )‪ (37.9%‬ובכמות התצרוכת היומית של ‪ ,ICS‬כלומר מדובר‬ ‫בשיפור בעל חשיבות קלינית‪.‬‬

‫‪10‬‬

‫‡‪ÌÈ„ÏÈ· ˙È‚¯Ï‡ ‰ÓËÒ‬‬

‫למרות הטיפול ההדוק לא נצפה שיפור בתפקודי הריאות‪ .‬עם החלוקה‬ ‫לזרועות המחקר‪ 73% ,‬מהמשתתפים הוגדרו כסובלים מאסטמה‬ ‫בינונית עד חמורה‪ .‬סה"כ ‪ 90%‬מהנבדקים הוכנסו לניתוח הסופי‪.‬‬ ‫הממצא העיקרי במחקר זה הוא יעילות הטיפול באומליזומאב‬ ‫בהשוואה לטיפול בפלצבו‪ .‬טיפול בתרופה זו שיפר את ממוצע‬ ‫הימים ללא תסמינים בשבועיים הקודמים לכל תחנת ביקורת בכ–‬ ‫‪) 25%‬מ–‪ 1.96‬ל–‪ 1.48‬ימים בממוצע( )‪ .(P>0.001‬נוסף לכך‪ ,‬בזרוע‬ ‫האומליזומאב נצפתה ירידה בתדירות ההחמרות במחלה )‪48.8%‬‬ ‫לעומת ‪ ,(30.3%‬ונמצא הבדל משמעותי בימי האשפוז )‪6.3%‬‬ ‫בממוצע בקבוצת הפלצבו לעומת ‪ 1.5%‬בקבוצת האומליזומאב(‪.‬‬ ‫כמו כן הושג איזון טוב יותר ושימוש מופחת ב–‪ ICS‬וב–‪ LABA‬בקבוצת‬ ‫האומליזומאב‪ .‬יש לציין כי תוצאות אלו נצפו בכל דרגות החומרה‬ ‫של האסטמה ובכל הגילים תוך כחודש ממתן האומליזומאב‪ .‬בדומה‬ ‫למחקרים אחרים‪ ,‬גם בעבודה זו לא נצפה שיפור בתפקודי הריאות‪.‬‬ ‫ניתוח על פי תת–קבוצות הראה שבקרב חולים שרגישים לתיקנים‬ ‫התרחש השיפור המשמעותי ביותר ‪ -‬ירידה של ‪ 1.1‬במספר הימים‬ ‫ללא סימפטומים בשבועיים יחסית לפלצבו‪ ,‬כלומר אפקט טיפולי‬ ‫של ‪ .48.5%‬לעומת זאת‪ ,‬בקרב ילדים ללא רגישות לתיקנים האפקט‬ ‫הטיפולי היה ‪ .20.5%‬נוסף לכך‪ ,‬בקבוצת החולים הרגישים לתיקנים‬ ‫נמצא שימוש מופחת ב–‪ ICS‬עם אפקט טיפולי של כ–‪ 12%‬וירידה‬ ‫באקססרבציות עם אפקט טיפולי של ‪ 71.2%‬לעומת פלצבו ‪38.4% -‬‬ ‫)ירידה זו בקבוצת הפלצבו קשורה כנראה לכך שבניגוד למצבם טרם‬ ‫כניסתם למחקר‪ ,‬החולים עברו מעקב וטיפול הדוק(‪.‬‬ ‫עוד הודגמה ירידה בתבנית העונתית של החמרות מחלת האסטמה‪.‬‬ ‫ההחמרות כמעט הוכפלו באביב ובסתיו בקבוצת הפלצבו לעומת‬ ‫קבוצת האומליזומאב )‪ .(P>0.001‬לעומת זאת בשטיפות אף לווירוסים‬ ‫רספירטוריים‪ ,‬נראו אחוזים דומים הן בקבוצת הפלצבו והן בקבוצת‬ ‫האומליזומאב‪.‬‬ ‫מבחינת תופעות לוואי‪ ,‬נצפו בקבוצת האומליזומאב יותר תופעות‬ ‫לוואי במערכת העיכול ופחות תופעות לוואי המטולוגיות‪ .‬מעניין לציין‬ ‫כי במהלך המחקר התרחשו ‪ 7‬אירועי אנפילקסיס‪ ,‬שישה בקבוצת‬ ‫הפלסבו ואחד בקבוצת האומליזומאב‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫ ¬‪ § ¯¤£ ¨¤ §¤ µ¤ ³§ ©£‬‬ ‫ ‪ fAnti IgEg © ¡¤§© ‬‬ ‫ `‪³² £ ¤³ ³‬‬ ‫המרכז הרפואי הדסה עין כרם‬

‫‪Ó‬‬

‫חקרים העוסקים באסטמה בקרב ילדים‪ ,‬מתבגרים‬ ‫ומבוגרים המתגוררים במרכזי ערים‪ ,‬הראו שהורדת‬ ‫עומס האלרגנים בבית עוזרת לשלוט בחומרת‬ ‫הסימפטומים ולהפחית את תדירות התקפי האסטמה‪ .‬בארה"ב‬ ‫רגישות לתיקנים היא‬ ‫‪È˙ÈÓ‡ È˘Â˜ ÌÂÈÎ ÌÈȘ¢‬‬ ‫תופעה שכיחה‪ ,‬בפרט‬ ‫‪˙ÏÁÓ· ‰ËÈÏ˘ ‚È˘‰Ï‬‬ ‫בקרב חולים אסטמטיים ‪ÌÈ˘Â ¯˘‡Î Ì‚ ‰ÓËÒ‡‰‬‬ ‫)‪ .(60%-28%‬רגישות‬ ‫·‪˙„¯Â‰Ï ÌÈÚˆÓ‡‰ ÏÎ‬‬ ‫מוגברת זו מקורה ככל‬ ‫‪ÌÈÏÂÁ‰Â È‚¯Ï‡‰ ÒÓÂÚ‰‬‬ ‫הנראה באורח חיים‬ ‫‪ÏÂÙÈË ·˜ÚÓ· ÌȇˆÓ‬‬ ‫שבו זמן שהיית הילדים‬ ‫‪ͯˆ ˘È ÍÎÈÙÏ ÆÌȘ„‰‬‬ ‫בתוך הבתים ארוך מזמן‬ ‫‪ÈÚˆÓ‡ ·Ï˘Ï Á˙ÙÏ‬‬ ‫הפעילות שלהם‬ ‫מחוץ ‪˙‡ ÔÊ‡Ï È„Î ÌÈÙÒÂ ÏÂÙÈË‬‬ ‫לבית‪ .‬גורמים אלה‬ ‫‪˙ÂÎȇ ˙‡ ¯Ù˘Ï ‰ÏÁÓ‰‬‬ ‫יכולים להסביר באופן‬ ‫‪¢‰· ÌȘÂω Ï˘ ÌÈÈÁ‰‬‬ ‫חלקי גם את העלייה‬ ‫בשכיחות האסטמה בילדים בשנים האחרונות‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬קיים כיום‬ ‫קושי אמיתי להשיג שליטה במחלת האסטמה גם כאשר נוקטים בכל‬ ‫האמצעים להורדת העומס האלרגני והחולים נמצאים במעקב וטיפול‬ ‫הדוקים‪ .‬לפיכך יש צורך לפתח ולשלב אמצעי טיפול נוספים כדי לאזן‬ ‫את המחלה ולשפר את איכות החיים של הלוקים בה‪.‬‬ ‫על פי ה–‪National Asthma and Education and Prevention‬‬ ‫‪ (NAEPP) Program-expert panel‬הטיפול באומליזומאב )‪(Anti IgE‬‬ ‫מיועד לחולים הסובלים מאסטמה פרסיסטנטית קשה שאינם מאוזנים‬ ‫גם בעת טיפול משמעותי )‪ ,(STEP 5-6‬כלומר בחולים אשר מטופלים‬ ‫במינון גבוה של סטרואידים נשאפים )‪ ,(ICS‬בבתא אגוניסטים נשאפים‬ ‫ארוכי טווח )‪ ,(LABA‬בחסמי לויקטוריאנים )‪ (LTRA‬ובסטרואידים‬ ‫סיסטמיים‪ .‬בחולים אלו נמצא שהאומליזומאב מוריד באופן משמעותי‬ ‫את תדירות ההתקפים ואת כמות ה–‪ ICS‬וה–‪ LABA‬הנדרשים כדי‬ ‫להגיע לאיזון ולשיפור במדדי איכות החיים‪.‬‬ ‫במחקר שפורסם לאחרונה על ידי ‪ Busse‬ועמיתיו בעיתון ‪New‬‬ ‫‪ Englang journal of Medicine‬ערכו החוקרים מחקר רנדומלי שבחן‬ ‫את יעילות הטיפול באומליזומאב בקרב ילדים עירוניים הסובלים‬ ‫מאסטמה אלרגית בדרגות חומרה שונות ובגילים שונים‪.‬‬ ‫היפותזת המחקר נוסחה כך‪ :‬מאחר שילדים עירוניים סובלים‬ ‫מעומס אלרגי גדול יותר‪ ,‬תוספת אומליזומאב לילדים הסובלים‬ ‫מאסטמה אלרגית פרסיסטנטית תגרום לירידה בתדירות התקפי‬ ‫האסטמה ותוביל לשליטה טובה יותר במחלה‪.‬‬ ‫מחקר זה הוא מחקר רנדומלי‪ ,‬כפול סמיות‪ ,‬מבוקר פלצבו ורב‬ ‫מרכזי‪ ,‬אשר בוצע ב–‪ 8‬מרכזים בארה"ב בין השנים ‪ 2006‬ל–‪.2008‬‬ ‫במחקר השתתפו ‪ 419‬ילדים בני ‪ 6‬עד ‪ ,20‬כולם ילדים עירוניים‬

‫‪9‬‬

‫ממעמד סוציו–אקונומי נמוך בארה"ב‪ 60% ,‬ממשתתפי המחקר היו‬ ‫אפרו–אמריקאים‪.‬‬ ‫הקריטריונים להכללה במחקר היו עדות לאסטמה אלרגית‬ ‫פרסיסטנטית בטיפול קבוע‪ ,‬אשר תועדה במהלך השנה שקדמה‬ ‫למחקר באשפוזים או פנייה למיון ו‪/‬או עדות לאסטמה פרסיסטנטית‬ ‫אלרגית שאינה בשליטה ב–‪ 12-6‬חודשים שקדמו למחקר; טסט‬ ‫חיובי של העור לאלרגן נשאף כל שנתי; משקל של ‪ 150-20‬ק"ג;‬ ‫רמות ‪ Total IgE‬בדם בין ‪ 30‬ל–‪ 1,300‬יחידות למיליליטר‪.‬‬ ‫לכל הילדים אשר נכללו במחקר בוצע תבחין עור לאלרגנים‬ ‫נשאפים )פאנל של ‪ 14‬חומרים(‪ ,‬בדיקת דם ל–‪ IGE‬סגולי לקרדית‬ ‫האבק‪ ,‬עובש ותיקנים גרמניים ורמת ‪ IgE‬כללי‪ .‬כמו כן בוצעה בדיקת‬ ‫היריון לבנות מתבגרות‪.‬‬ ‫במשך החודש הראשון )‪ (Run-in‬החוקרים איזנו את האסטמה על‬ ‫פי הנחיות ה–‪ NAEPP‬וקבעו את הטיפול הנלווה של הילדים להמשך‬ ‫המחקר‪ .‬החולים עברו הדרכה כיצד ניתן לצמצם את העומס האלרגי‪.‬‬ ‫בהמשך חולקו החולים לשתי קבוצות‪ :‬פלצבו ואומליזומאב‪.‬‬ ‫מינון האומליזומאב חושב על‪P‬פי משקל ורמת ‪ IgE‬של כל נבדק וניתן‬ ‫כל ‪ 2‬עד ‪ 4‬שבועות במשך ‪ 60‬שבועות‪ .‬מעקב בוצע אחת ל–‪ 3‬חודשים וכלל‬ ‫הערכת התסמינים‪ ,‬בדיקת היענות לטיפול ומידת השליטה באסטמה‪.‬‬ ‫בהתאם דורגה חומרת האסטמה‪ 1 STEP :‬ו–‪ - 2‬אסטמה קלה‪3 STEP ,‬‬ ‫ אסטמה בדרגת חומרה בינונית‪ - 6-4 STEP ,‬אסטמה קשה‪ .‬נוסף‬‫לכך‪ ,‬החולים אספו דגימות מכלי מיטתם‪ ,‬אשר נבדקו לנוכחות אלרגנים‬ ‫שונים‪ :‬קרדית האבק‪ ,‬תיקנים גרמניים‪ ,‬חלקיקי פרוות חתולים‪ ,‬כלבים‬ ‫ועכברים‪ .‬כמו כן נאספו שטיפות אף ב–‪ 4‬מתוך ‪ 8‬המרכזים ובוצע ‪PCR‬‬ ‫לווירוסים רספירטוריים‪.‬‬

‫‪˙ˆ·˜‰ ÔÈ· ‰‡Â¢‰‰ È„„Ó‬‬ ‫מספר הימים שבהם דיווחו החולים על תסמיני אסטמה בשבועיים‬ ‫הקודמים להזרקה )שנערכה כל ‪ 4‬שבועות(‪ ,‬החמרות על פי אשפוזים‬ ‫או שימוש בסטרואידים סיסטמיים‪ ,‬כמות ה–‪ ICS‬שנדרשה לאיזון‬ ‫האסטמה‪ ,‬תפקודי ריאות ומדדים נוספים‪.‬‬

‫‪¯˜ÁÓ‰ ˙‡ˆÂ˙Ó‬‬ ‫גיל החולים וחומרת האסטמה בשתי הזרועות היו דומים )טווח גילים‬ ‫‪ ,11-6‬ממוצע ‪ (10.8‬בטרם החל המחקר‪ .‬החולים בשתי הקבוצות‬ ‫סבלו מתסמינים במשך ‪ 4.9‬ימים בשבועיים בממוצע‪ .‬ממוצע‬ ‫אשפוזים בשנה לפני המחקר היה כ–‪ 25%‬מכל קבוצה ומדדי שליטה‬ ‫באסטמה היו נמוכים‪ ,‬עם יחס ‪ FEV1‬ל–‪ FVC‬של ‪ 77%‬בממוצע‪.‬‬ ‫בתקופת ה–‪ Run-in‬של ‪ 4‬שבועות‪ ,‬עם יישום טיפול מבוקר והדוק‪,‬‬ ‫עלה השימוש ב–‪ ICS‬וב–‪ LABA‬באופן משמעותי וכתוצאה מכך ירד‬ ‫בכ–‪ 37%‬מספר הימים שבו סבלו החולים מסימפטומי אסטמה‪.‬‬

Follow the Leader in Vitamin D Testing For 25 years DiaSorin has been setting the standard.

The DiaSorin LIAISON® offers a fully automated, high throughput, cleared assay that measures both D2 and D3 for a TOTAL 25 Vitamin D result.

During the past two decades, DiaSorin has been used in the vast majority of clinical studies worldwide to define normal circulating 25(OH)D levels.

s .ATIONAL (EALTH AND .UTRITION %XAMINATION 3URVEY .(!.%3 )))

s .URSES (EALTH 3TUDY .(3 s 7OMEN S (EALTH )NITIATIVE 7() s (EALTH 0ROFESSIONALS &OLLOW UP 3TUDY (0&3 BY (ARVARD

More than 125 million Vitamin D tests distributed worldwide &OR MORE INFORMATION CONTACT US AT 800-328-1482 or info@diasorin.com.

www.diasorin.com

∞≥≠π∞≤≤∏∞∞ ∫Ò˜Ù ¨∞≥≠π∞≤≤π∞∞ ∫ÔÂÙÏË

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫«©‪ ¤³²¤£³ § ¯¤£§ §¤­¤ ¬ ©¤§ ³²£ ¤¦ ±‬‬ ‫¦‪ «² «´¤ ´ ¢ ¯ ³µ k µ¤³ £²³¯³ µ¤« ³‬‬ ‫ `‪§£ § ¤ ³‬‬ ‫המרכז הרפואי הדסה עין כרם‬

‫·‬

‫כינוס האחרון של הקולג' האמריקאי לאלרגיה‪ ,‬אסטמה‬ ‫ואימונולוגיה )‪ (ACAAI‬שנערך בפניקס‪ ,‬אריזונה‪ ,‬הציגה ד"ר‬ ‫סטפני רגן תקציר שתיאר את היעילות של טקרולימוס כטיפול‬ ‫אפשרי לאורטיקריה רפרקטורית‪ .‬ההיגיון המדעי הוא ברור‪ .‬ציקלוספורין‬ ‫‪ A‬הוא טיפול יעיל באורטיקריה כרונית לאחר כישלון טיפולים אחרים‪.‬‬ ‫ציקלוספורין הוא מעכב אקטיבציה של קלצינורין‪ ,‬ופועל על ידי עיכוב‬ ‫ציקלופילינים ציטוזוליים )אימונופילינים או צ'פרונים שהם ציס–טרנס‬ ‫איזומראזות של שיירי פרולין( בתאי ‪ T‬ועל ידי כך מעכב בין היתר היווצרות‬ ‫של ‪ .IL-2‬טקרולימוס )קרוי גם ‪ (FK-506‬נקשר ל"חלבונים קושרי ‪"FK‬‬ ‫)שייכים גם הם לקבוצת האימונופילינים(‪ .‬גם הוא מעכב את האקטיבציה‬ ‫של קלצינורין וגורם בין היתר לאפקט דומה על ‪.IL-2‬‬ ‫במקרה זה בוצע סקר רטרוספקטיבי של חולים ביחידה לאלרגיה של‬ ‫המרכז הרפואי המסונף לאוניברסיטה של טקסס‪ .‬בסריקת תיקים נמצאו‬ ‫‪ 24‬חולים שסבלו מאורטיקריה כרונית )בממוצע ‪ 6‬שנים( לפני שקיבלו‬ ‫טקרולימוס‪ .‬הטיפול בכל החולים באמצעות אנטי‪P‬היסטמינים מדור‬ ‫ראשון או שני נכשל וכמחצית מהם היו תלויים בפרדניזון במינון יומי )מינון‬ ‫ממוצע של ‪ 23‬מ"ג ביום(‪ .‬גם הטיפול בתרופות נוספות כמו מונטלוקסט‬ ‫)‪ ,(Montelucast‬דפסון )‪ ,(Dapsone‬סולפאסלזין )‪,(Sulfasalazine‬‬ ‫הידרוקסיכלורוקווין )‪ ,(Hydroxychloroquine‬קולכיצין )‪(Colchicine‬‬ ‫וטירוקסין )‪ (Thyroxine‬לא הצליח אצל ‪ 83%‬מהחולים הללו‪ .‬הטיפול‬ ‫בטקרולימוס נמשך בין שבוע לשנתיים )ממוצע ‪ 6‬חודשים( במינון של ‪8-1‬‬ ‫מ"ג ליממה‪ .‬מצבו של אף חולה לא השתפר עוד בעקבות העלאת המינון‬ ‫מעבר לכך‪ .‬מצבם של ‪ 79%‬מהחולים השתפר בעזרת טקרולימוס‪ ,‬על‬

‫פי רוב תוך חודש אחד‪ 62% .‬יכלו להפסיק לחלוטין את הטיפול בפרדניזון‬ ‫ועוד ‪ 23%‬יכלו להוריד את המינון ביותר מ–‪.50%‬‬ ‫לצד אחוזי השיפור המרשימים‪ ,‬דיווחו החלים על תופעות לוואי‬ ‫משמעותיות‪ 58% .‬מהחולים סבלו מתופעת לוואי אחת לפחות‪.‬‬ ‫התלונות השכיחות ביותר היו גסטרואינטסטינליות‪ 7 .‬חולים‬ ‫דיווחו על בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬כאבי בטן ושלשולים‪ 5 .‬חולים דיווחו על‬ ‫הפרעות נוירולוגיות‪ ,‬בעיקר כאבי ראש קלים עד מיגרנות קשות‪.‬‬ ‫עלייה בלחץ הדם נמצאה אצל ‪ 4‬חולים ואצל ‪ 3‬חולים חלה עלייה‬ ‫בערכי הקריאטינין‪ .‬רוב תופעות הלוואי נעלמו עם הפחתת המינון‬ ‫של טקרולימוס‪ .‬רוב החולים בחרו להמשיך בטיפול למרות תופעות‬ ‫הלוואי‪ ,‬אולם שלושה חולים הפסיקו בעטיין את הטיפול‪.‬‬ ‫ד"ר רגן מדווחת כי החולים הגיבו במהירות לטיפול בטקרולימוס‪.‬‬ ‫אמנם משך הזמן עד התגובה היה מגוון‪ ,‬אך חלק מהחולים דיווחו על‬ ‫שיפור בתוך שלושה ימים‪ ,‬ורובם כבר לאחר יממה‪ .‬אלו שלא החלו‬ ‫להגיב במהירות על פי רוב לא הגיבו כלל‪ ,‬גם כאשר המינון הועלה‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬זהו דיווח מעודד הן מבחינת אחוזי התגובה והן מבחינת‬ ‫מהירות התגובה‪ ,‬אולם יש לזכור כי הוא סובל מכל החסרונות של‬ ‫מחקר רטרוספקטיבי‪ .‬בקבוצה הקטנה נראתה תגובה מגוונת‬ ‫ותופעות הלוואי היו רבות‪ .‬יש לערוך מחקר כולל נוסף בטקרולימוס‬ ‫לפני שיוחלט על השימוש בה‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬לא ניתן להתעלם מכך‬ ‫שהחולים המתוארים לא טופלו בציקלוספורין ‪ A‬לפני שנחשפו‬ ‫לטקרולימוס כך שייתכן שהיו נהנים מהישג דומה גם עם תרופה זו‪,‬‬ ‫אולי אף עם פחות תופעות לוואי‪.‬‬

‫סקירה‬

‫‪ÔÈ·Ï È‚¯Ï‡ ÔÂÊÓÏ ˙˜ÂÈ˙ Ï˘ ˙Ó„˜ÂÓ ‰ÙÈ˘Á ÔÈ· ¯˘˜‰‬‬ ‫‪˙„ÏÈ· ÌÈÈ˙ÓÈ˘ ÌÈÙˆو ‡ ˙ÈÙ¡ ÒÈËÈËÓ¯„ ˙ÂÁ˙Ù˙‰‬‬ ‫קשר זה נבחן במחקר שפורסם לאחרונה ב‪6YdaZhX 6gX] EZY^VigB‬‬ ‫‪ .BZY‬שכיחות המחלות האטופיות באוכלוסייה עולה‪ ,‬ומחקרים רבים‬ ‫דנים בשאלת תזמון החשיפה הראשונה של התינוק למזון מוצק‬ ‫המכיל גורמים אלרגניים‪ .‬כיום האיגודים השונים מנחים להתחיל‬ ‫בחשיפה בגיל ‪ 6–4‬חודשים‪ .‬בעבודה זו ‪ Igdbe‬ועמיתיו ערכו מחקר‬ ‫פרוספקטיבי שכלל ‪ 6,900‬ילדים הולנדים‪ ,‬כדי לבחון אם קיים קשר‬ ‫בין מועד החשיפה הראשונה למאכלים האלרגניים חלב פרה‪ ,‬ביצה‪,‬‬ ‫בוטנים‪ ,‬אגוזי עץ‪ ,‬סויה וגלוטן‪ ,‬להופעת דרמטיטיס אטופית וצפצופים‬ ‫בילדים עד גיל ‪.4‬‬ ‫באוכלוסיית המחקר דווח על צפצופים אצל ‪ 31%‬מהילדים עד‬

‫‪7‬‬

‫גיל שנתיים ו‪ 14%B‬מהילדים עד גיל ‪ .4‬אקזמה נראתה אצל ‪38%‬‬ ‫מהילדים ושכיחותה ירדה עד ‪ 18%‬בקרב ילדים בני שנתיים וארבע‬ ‫שנים‪ ,‬בהתאמה‪ .‬לא נמצא קשר בין חשיפה מוקדמת מגיל ‪ 6‬חודשים‬ ‫למזונות אלרגניים ובין שכיחות מוגברת של דרמטיטיס אטופית או‬ ‫צפצופים בילדות‪ ,‬גם בקרב ילדים עם רקע משפחתי של רגישות לחלב‬ ‫או אטופיה‪.‬‬ ‫עבודה זו‪ ,‬כמו עבודות נוספות שפורסמו לאחרונה‪ ,‬אינה תומכת‬ ‫בדחיית החשיפה הראשונה של תינוקות למזונות אלרגניים מעבר לגיל‬ ‫‪ 6‬חודשים כדי למנוע הופעת דרמטיטיס אטופית או צפצופים‪ ,‬אך אינה‬ ‫קובעת את הגיל המוקדם ביותר המומלץ לחשיפה זו‪.‬‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫‪˙È¯Π‰È¯˜È˯‡· ÏÂÙÈË‬‬

‫ ©‪ ¨¤«¤©£¬¤ ¤£« §´ ³ © ª «¤‬‬ ‫§‪ µ¤« ³¦ ¤³²¤£³ § ¯¤£‬‬ ‫ `‪§£ § ¤ ³‬‬ ‫המרכז הרפואי הדסה עין כרם‬

‫‡‬

‫ורטיקריה כרונית‪ ,‬עם אנגיואדמה או בלעדיה‪ ,‬מוגדרת באופן‬ ‫מסורתי כתסמינים יומיים הנמשכים ‪ 6‬שבועות או יותר‪.‬‬ ‫מחלה זו לרוב אינה מסכנת חיים‪ ,‬אך היא גורמת לירידה‬ ‫באיכות החיים בדומה לזו של חולה במחלת לב איסכמית קשה‪ .‬המופע‬ ‫הקליני של אורטיקריה כרונית הוא מגוון‪ ,‬וכ–‪ 50%-30%‬מהחולים ככל‬ ‫הנראה נושאים נוגדנים לרצפטור גבה האפיניות של ‪ IgE‬או ל–‪IgE‬‬ ‫עצמו‪ ,‬המשרים שחרור היסטמין‪ .‬בשל המנגנונים השונים והמופעים‬ ‫הקליניים המגוונים‬ ‫של ‪Â·È‚È ÌÈÏÂÁ‰Ó ˙ȈÁÓÎ ˜¯¢‬‬ ‫האורטיקריה הכרונית‪,‬‬ ‫ריפוי המחלה עדיין אינו ‪ÌÈÈÓËÒȉ–ÈË‡· ÏÂÙÈËÏ‬‬ ‫‪ÏÂÙÈË· ͯˆ‰Â Ì„·Ï‬‬ ‫בר‪P‬השגה‪ .‬הקו הראשון‬ ‫·˙‪Ï˘ÓÏ© ÌȯÁ‡ ÌÈ¯È˘Î‬‬ ‫של הטיפול‪ ,‬על–פי‬ ‫ההנחיות המקובלות ‪Û‡ ¨¯È„ Âȇ ®ÌȄȇ¯ËÒ‬‬ ‫˘‡‪¢ÔÓÊ Í¯Â‡Ï ıÏÓÂÓ ÂÈ‬‬ ‫בעולם‪ ,‬הוא שימוש‬ ‫בחסמי הרצפטור ‪ H1‬שאינם סדטיביים‪ .‬אנטי–היסטמינים חדשים כמו‬ ‫‪) levocetirizine‬קסיזל(‪) desloratadine ,‬אריוס( ו–‪fexofenadine‬‬ ‫)טלפסט( הם בעלי זמן מחצית חיים ארוך‪ ,‬אינם רעילים ללב‪ ,‬ואין‬ ‫להם תופעות לוואי אנטי–כולינרגיות‪ .‬חלקם גורמים לישנוניות קלה‪ .‬אף‬ ‫שזהו הטיפול המקובל למחלה זו‪ ,‬רק כמחצית מהחולים יגיבו לטיפול‬ ‫באנטי–היסטמינים לבדם והצורך בטיפול בתכשירים אחרים )למשל‬ ‫סטרואידים( אינו נדיר‪ ,‬אף שאינו מומלץ לאורך זמן‪.‬‬ ‫בעבודתם של ‪ Staevska‬וחבריו אשר פורסמה לאחרונה בכתב‬ ‫העת ‪ JACI, 125, 2010‬ניסו המחברים לענות על שתי שאלות‪.1 :‬‬ ‫האם ניתן לבסס עובדתית את הנחיות העבודה של כמה גופים‬ ‫אירופאיים הממליצים להעלות את מינון הטיפול באנטי–היסטמינים‬ ‫עד פי ‪ 4‬מהמינון המומלץ על ידי היצרן לפני שמחליטים לעבור‬ ‫לתרופה מקבוצה אחרת? ‪ .2‬האם יש ערך ממשי למעבר מתרופה‬ ‫נוגדת היסטמין אחת לשנייה כאשר מגיעים למינון מקסימלי ולא‬ ‫מושגת התוצאה הרצויה?‬ ‫במחקר זה השתתפו ‪ 80‬חולים הלוקים באורטיקריה כרונית‪ ,‬והם‬ ‫חולקו לשתי קבוצות בעלות מאפיינים דומים‪ .‬יש לציין כי בקבוצה זו‬ ‫תבחין סרום אוטולוגי היה חיובי ב–‪ 59%‬מהחולים ויותר מ–‪ 70%‬טופלו‬ ‫בסטרואידים לפני תחילת המחקר‪ .‬מחציתם טופלו ב–‪ 5‬מ"ג אריוס‬ ‫והמחצית השנייה טופלה ב–‪ 5‬מ"ג קסיזל‪ .‬במהלך המחקר מינון‬ ‫הטיפול באנטי–היסטמינים הוכפל כל שבוע עד למינון של ‪ 20‬מ"ג‪,‬‬ ‫הגדול פי ‪ 4‬מהמינון המומלץ‪ .‬חולים אשר לא הגיבו באופן מספק‬ ‫קיבלו את התרופה השנייה במינון זהה‪.‬‬ ‫לאחר ‪ 3‬שבועות‪ ,‬ל–‪ 12‬חולים שטופלו באריוס ול–‪ 22‬חולים‬ ‫מקבוצת הקסיזל לא היו תסמינים‪ .‬העלאת המינון נמצאה מועילה‬ ‫בשתי הקבוצות באופן מובהק‪ ,‬אם כי הטיפול בקסיזל נראה יעיל יותר‪.‬‬ ‫לאחר החלפת הטיפול התרופתי לחולים שלא הגיבו‪ ,‬לשבעה חולים‬

‫שהועברו מאריוס לקסיזל עברו התסמינים לעומת אף לא חולה אחד‬ ‫מאלו שהועברו מטיפול בקזיסל לטיפול באריוס‪ .‬לא נמצאה קורלציה‬ ‫בין הצלחות הטיפול למבחן אוטולוגי חיובי‪.‬‬ ‫בשתי הקבוצות הושגו כ–‪ 10%‬ריפוי )אשר הוגדר כשיפור של יותר‬ ‫מ–‪ (90%‬בטיפול ב–‪ 5‬מ"ג בלבד של אריוס או קסיזל‪ .‬תגובה חלקית‬ ‫הושגה בשיעור גבוה יותר בקרב המטופלים בקסיזל ונצפה שיפור‬ ‫משמעותי בקבוצת הקסיזל גם במעבר ממינון של ‪ 10‬מ"ג למינון של ‪20‬‬ ‫מ"ג‪ .‬לעומת זאת בקבוצת המטופלים באריוס נמצא הבדל משמעותי‬ ‫רק במעבר ממינון של ‪ 5‬מ"ג למינון של ‪ 10‬מ"ג והשיפור במעבר מ–‪10‬‬ ‫מ"ג ל–‪ 20‬מ"ג לא היה מובהק‪ .‬הטיפול בקסיזל במינון גבוה נמצא יעיל‬ ‫יותר מהטיפול באריוס באותו מינון‪ 10% .‬עד ‪ 15%‬מהנבדקים לא הגיבו‬ ‫כלל )שיפור קטן מ–‪ (10%‬גם למינון גבוה של התרופות‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי של הטיפול נבדקו‪ ,‬בעיקר תופעות סדטיביות עקב‬ ‫המינון הגבוה של התרופות‪ .‬למרבה ההפתעה לא רק שהחולים לא‬ ‫נעשו ישנוניים יותר אלא אף חלה ירידה בישנוניות‪ ,‬יותר במטופלים‬ ‫בקסיזל‪ ,‬כצפוי‪ ,‬בקורלציה לשיפור הקליני‪ .‬ייתכן כי הירידה בעייפות‬ ‫קשורה לשינה טובה יותר בקבוצת המגיבים לטיפול‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬ידוע‬ ‫כי במהלך השימוש בתרופות מקבוצה זו תיתכן הופעה של סבילות‬ ‫לישנוניות השולית הנגרמת על ידן‪ .‬יש להדגיש כי לא נצפו תופעות‬ ‫לוואי משמעותיות כתוצאה מהעלאת המינון‪.‬‬ ‫עבודה זו‪ ,‬אף שהיא תומכת בהעלאת מינון הטיפול באנטי–‬ ‫היסטמינים בלוקים באורטיקריה כרונית‪ ,‬לוקה בחסרונות אחדים‪:‬‬ ‫‪ ¤‬לא ניתן שלא לתהות כיצד היו חולים )‪ (n=13‬שסבלו מאורטיקריה‬ ‫כרונית והחלימו כתוצאה מטיפול בכדור אחד של אנטי–היסטמינים‪.‬‬ ‫יש לציין כי ‪ 10‬מהם לא נזקקו מעולם לטיפול בסטרואידים או‬ ‫לטיפול אחר‪ .‬היות שידוע כי המהלך של האורטיקריה הכרונית‬ ‫הוא וריאבילי וכי היא עשויה להופיע וגם להיעלם בפתאומיות‪ ,‬אין‬ ‫לשלול כי מקרים אלה מציגים החלמה ספונטנית מהמחלה‪.‬‬ ‫‪ ¤‬רוב המגיבים למינון נמוך של התרופות האנטי–היסטמיניות‬ ‫לא נחשפו אליהן בעבר‪ ,‬ולכן אינם מייצגים את קבוצת החולים‬ ‫ה"קשים" אשר התנסתה בטיפולים רבים‪.‬‬ ‫‪ ¤‬יש להביא בחשבון גם את האפקט הפסיכולוגי ואת הגברת‬ ‫ההיענות הקשורים לביצוע מחקר קליני‪ ,‬כמו גם את ההשפעה‬ ‫המשמעותית שיש למרכיב הפסיכולוגי על התגובה לטיפול‬ ‫באורטיקריה‪ .‬כפי שכבר תואר בעבר‪ ,‬הטיפול בפלסבו בלבד עשוי‬ ‫להביא לשיפור של ‪ 75%‬בגרד ושל ‪ 15%‬במספר הנגעים‪.‬‬ ‫‪ ¤‬יש לזכור כי במחקר השתתפה קבוצת מדגם קטנה יחסית‪.‬‬ ‫למרות מגבלותיה של עבודה זו‪ ,‬נראה כי זוהי ראיה נוספת לכך שיש‬ ‫טעם להגדיל את מינון הטיפול באנטי–היסטמינים לפחות עבור חלק‬ ‫מן החולים‪ .‬במילים אחרות‪ ,‬לפעמים עוד כמה כדורים כחולים קטנים‬ ‫עשויים לגרום לשמחה גדולה אצל חלק מהחולים שלנו‪...‬‬

‫‪6‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולגיה‬

‫אוקטובר ‪2011‬‬

‫ ´‪ © ¡¤§© ´ ©¤‬‬ ‫§‪ µ¤« ³¦ ¤³²¤£³ § ¯¤£‬‬ ‫ `‪ ²´³ ª § ³‬‬ ‫המרכז הרפואי מאיר‪ ,‬כפר‪-‬סבא‬

‫‡‬

‫ורטיקריה כרונית היא מחלה שכיחה המאופיינת בתגובה‬ ‫מגרדת של העור עם נגעים אדומים בצקתיים מטיפוס‬ ‫"‪ ."wheal and flare‬ייחודה של המחלה הוא בפגיעתה‬ ‫הקשה ביותר באיכות החיים‪.‬‬ ‫תרופות אנטי–היסטמיניות נחשבות לקו טיפולי ראשון במחלה‪,‬‬ ‫אולם פחות ממחצית החולים מגיבים להן‪ .‬בעבודה אשר פורסמה‬ ‫לאחרונה‪ ,‬מתארים מאורר וחבריו )‪J. Allergy Clin. Immunol.,‬‬ ‫‪ (May 2011‬תת–קבוצה של חולי אורטיקריה כרונית‪ ,‬המתאפיינת‬ ‫ביצירת נוגדנים לחלבון התירופראוקסידאז )‪ .(TPO‬הימצאותם של‬ ‫נוגדנים אלו בדמם של החולים ידועה מזה שנים‪ ,‬אולם משמעותם‬ ‫בתהליך היווצרות המחלה לא הייתה ידועה‪ .‬מסתבר שנוגדנים ל–‪TPO‬‬ ‫הם מסוג של ‪ IgG‬וגם ‪ .IgE‬לאור זאת‪ ,‬העלו כותבי המאמר הנחה‬ ‫שנוגדני ה–‪ IgE‬ל–‪ TPO‬עשויים להיות גורם בשפעול תאי פיטום‬ ‫בחולים עם אורטיקריה כרונית‪ .‬בהתאם לכך גויסו למחקר ‪ 49‬חולים‬ ‫עם רמות מוגברות של ‪ IgE‬ל–‪ ,TPO‬מתוכם ‪ 27‬קיבלו טיפול ל–‪IgE‬‬ ‫באמצעות נוגדן חד–שבטי )אומליזומאב( ו–‪ 22‬שימשו כקבוצת ביקורת‪.‬‬ ‫אומליזומאב ניתן אחת ל–‪ 2‬עד ‪ 4‬שבועות במשך ‪ 24‬שבועות‪ .‬כתוצאה‬ ‫מכך חלה הקלה בתסמינים של המטופלים תוך שבוע‪ ,‬ובתום תקופת‬

‫המחקר נצפתה הקלה משמעותית בחומרת המחלה‪.‬‬ ‫על פי הערכת החולים והמטפלים‪ ,‬אחוז החולים שקיבלו אומליזומאב‬ ‫והיו חופשיים ממחלה לאחר ‪ 24‬שבועות היה כ–‪ 70%-60%‬לעומת‬ ‫‪ 14%-4%‬בקבוצת הביקורת‪ .‬המסקנה שאומליזומאב יעיל התבססה‬ ‫גם על כמה מדדי איכות חיים‪ ,‬ירידה בצריכת אנטי–היסטמינים ותיעוד‬ ‫של הקלה בעוצמת הגרד ובבצקת בעור‪.‬‬ ‫עבודה זאת חשובה משתי בחינות‪ .‬ראשית‪ ,‬היא מבססת את קיומו‬ ‫של מנגנון אוטו–אלרגי באורטיקריה כרונית‪ .‬על פי הסבר זה‪ ,‬קיים‬ ‫ריגוש "אלרגי" לאנטיגן האנדוגני ‪ TPO‬המוביל ליצירת ‪ IgE‬ספציפי‪,‬‬ ‫שנקשר לתאי פיטום‪ .‬קשירת הנוגדן לתאים בנוכחות האנטיגן ‪TPO‬‬ ‫גורמת לשפעול ולתסמיני המחלה‪ .‬שנית‪ ,‬אומליזומאב יכול לשמש‬ ‫לטיפול בחולים שאינם מגיבים לאנטי–היסטמינים‪ .‬כיום חולים אלו‬ ‫מקבלים כמויות משתנות של קורטיקוסטרואידים ובהתאם לכך‬ ‫סובלים לעתים מתופעות לוואי קשות‪ .‬התקווה היא שאומליזומאב יוכל‬ ‫להקטין בעתיד את צריכת הסטרואידים ואת נזקיהם‪ ,‬אם כי דבר זה‬ ‫לא נבדק ישירות במחקר זה‪ .‬לבסוף‪ ,‬עולה השאלה אם אומליזומאב‬ ‫יעיל רק בתת–קבוצה של חולים שאצלם רמות ה–‪ IgE‬כנגד ‪ TPO‬הן‬ ‫מוגברות‪ ,‬או שטיפול זה יעזור גם בסוגי אורטיקריה שונים‪.‬‬

‫סקירה‬

‫‪˙È¯Π‰È¯˜ÈË¯Â‡Ï ÍÂÓ ÔÂÈÓ· ÔȯÂÙÒÂϘȈ· ͢ÂÓÓ ÏÂÙÈË‬‬ ‫הטיפול המקובל באורטיקריה כרונית מאפשר שליטה בתסמיני‬ ‫המחלה בכ‪ 90%B‬מהחולים‪ .‬בעבודה שפרסמו במהלך השנה האחרונה‬ ‫אהרון קסל ואליאס טובי מהמרכז הרפואי בני ציון )‪(6aaZg\n, 2010‬‬ ‫הם בחנו את הטיפול בקבוצת חולים העמידה לטיפולים המקובלים‪.‬‬ ‫הטיפול בציקלוספורין ‪ 6‬לקבוצת חולים זו הוצע לראשונה על‪B‬‬ ‫ידי ‪ ,;gVY^c‬אשר טיפל בחולים הסובלים מאורטיקריה כרונית קשה‬ ‫בציקלוספורין ‪ 6‬במינון של ‪ 6‬מ"ג לקילו למשך ‪ 9–3‬שבועות‪ .‬הניסוי‬ ‫הופסק עקב תופעות הלוואי הקשות‪ ,‬אף שהאפקט הטיפולי היה‬ ‫מצוין‪ .‬שנתיים לאחר מכן ניתן הטיפול בציקלוספורין ‪ 6‬במינון נמוך‬ ‫יותר של ‪ 3‬מ"ג לקילו‪ ,‬ונמצא יעיל ובטוח ב‪ 12B‬חולים‪ .‬ב‪ 1997B‬בוסס‬ ‫הטיפול במינון זה למשך ‪ 3‬חודשים עם גמילה הדרגתית בתום‬ ‫התקופה‪ .‬פרוטוקול טיפולי זה הביא לריפוי של כשליש מהחולים‪,‬‬ ‫ולהפוגה חלקית של המחלה בשליש נוסף‪ .‬אולם‪ ,‬אצל שליש מהחולים‬ ‫שמחלתם הייתה בהפוגה מלאה התסמינים נישנו תוך ‪ 12–6‬חודשים‪,‬‬ ‫והם נזקקו לטיפול נוסף‪ .‬ממצא זה מעורר את השאלה לכמה זמן יש‬ ‫להמשיך את הטיפול בציקלוספורין ‪ 6‬ובאיזה מינון?‬ ‫במרכז הרפואי בני ציון נבדקו כ‪ 2,000B‬חולים הסובלים מאורטיקריה‬ ‫כרונית בשנים ‪ 120 ,2009–1997‬מהם אובחנו כלוקים באורטיקריה‬ ‫עקשנית וקשה שאינה מגיבה לטיפולים המקובלים בעזרת נוגדי‬

‫‪5‬‬

‫הרצפטור להיסטמין וקורסים קצרים של קורטיקוסטרואידים‪.‬‬ ‫חולים אלו הועברו לטיפול בציקלוספורין ‪ .6‬מבין ‪ 120‬החולים‪20 ,‬‬ ‫חולים הפסיקו את הטיפול בציקלוספורין בשל תופעות לוואי עם‬ ‫תחילת הטיפול‪ .‬בקרב ‪ 100‬החולים הנוספים שקיבלו את הטיפול‬ ‫בציקלוספורין במינון של ‪ 3‬מ"ג לקילו במשך ‪ 3‬חודשים‪ 18 ,‬היו‬ ‫עמידים לטיפול זה והוכרו ככישלון טיפולי‪ .‬אצל ‪ 30‬חולים הושג ריפוי‬ ‫מלא )לא נדרש טיפול נוסף( ואצל ‪ 32‬חולים הושגה הפוגה חלקית‬ ‫)נזקקו לטיפול באנטי‪B‬היסטמינים(‪ .‬עשרים חולים נוספים המשיכו‬ ‫לקבל טיפול באנטי‪B‬היסטמינים ומינון נמוך של ציקלוספורין ‪2–1) 6‬‬ ‫מ"ג לקילו(‪ .‬עד לפרסום המאמר‪ 8 ,‬מהם טופלו בפרוטוקול זה במשך‬ ‫כשנה‪ ,‬ו‪ 12B‬טופלו במשך ‪ 10–5‬שנים‪ .‬במחקר זה לא נמצאה שכיחות‬ ‫מוגברת של הפרעה בתפקודי כליה‪ ,‬לחצי דם‪ ,‬השפעה על מח העצם‬ ‫או תפקודי כבד‪ .‬לא נמצאה גם ממאירות מכל סוג ולא נמצאה עלייה‬ ‫בשכיחות זיהומים ויראליים רלוונטיים כמו ‪ :7K‬או ‪.8BK‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬אף שמדובר בקבוצה קטנה יחסית של ‪ 20‬חולים‪ ,‬זהו‬ ‫למעשה מחקר פורץ דרך בטיפול באורטיקריה קשה ועקשנית‪ .‬הטיפול‬ ‫הממושך בציקלוספורין במינון נמוך הביא לשיפור קליני משמעותי‬ ‫ללא תופעות לוואי משמעותיות‪ ,‬והוא מגדיר אולי תת‪B‬קבוצה של‬ ‫המחלה אשר תכונה בעתיד אורטיקריה "תלוית ציקלוספורין"‪.‬‬

‫ ‪pnoo ³ £² º r e¬© ª ¤§¤‬‬ ‫כתב העת של האיגוד הישראלי לאלרגיה‬ ‫ואימונולוגיה קלינית‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫אלרגיה ואימונולגיה‬ ‫‪ r‬‬

‫ ´‪ © ¡¤§© ´ ©¤‬‬ ‫§‪ µ¤« ³¦ ¤³²¤£³ § ¯¤£‬‬ ‫ד"ר אלון הרשקו‬

‫‪ s‬‬

‫©‪ ¨¤«¤©£¬¤ ¤£« §´ ³ © ª «¤‬‬ ‫§‪ µ¤« ³¦ ¤³²¤£³ § ¯¤£‬‬ ‫ד"ר יובל טל‬

‫‪ t‬‬

‫«©‪ §¤­¤ ¬ ©¤§ ³²£ ¤¦ ±‬‬ ‫ §‪ ¤³²¤£³ § ¯¤£‬‬ ‫ ¦‪ k µ¤³ £²³¯³ µ¤« ³‬‬ ‫‪ «² «´¤ ´ ¢ ¯ ³µ‬‬

‫‪ x¨¤«¤§¤¯ ³¤ « ¨¤«¤³ ¯ ©¬ o‬‬ ‫‪ r‬‬ ‫ © « ‪ ­ ¬¤¡« ¤‬‬ ‫§©‪µ ¤« ©¤ £ µ §¢‬‬ ‫ד"ר זהבה ודס‬

‫‪ x¤³ £¬¤ ³ © ou‬‬ ‫ ‬ ‫ ‪ ¤ ³§ § ¤§ ³´¤ ¤‬‬ ‫‪µ « ³¦¡ k µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ‬‬ ‫ד"ר ישראל גלזר‬

‫‪¬ «¤¦§ ¨¤³¤±²µ pv‬‬

‫ד"ר יובל טל‬

‫‪ v‬‬

‫ ¬‪ § ¯¤£ ¨¤ §¤ µ¤ ³§ ©£‬‬ ‫ ‪ fAnti IgEg © ¡¤§© ‬‬ ‫ד"ר אורי טוקר‬

‫‪¤µ«´ ¬ «¤¦ µ¤«¦ µ‬‬

‫‪ ¤µ«´ ¬ «¤¦ µ¤«¦ µ qn‬‬ ‫ ‬ ‫§´«‪pnoo µ‬‬

‫‪ ³ ­ µ ¢³¯µ ª¤ ³´² o n‬‬ ‫ ©‪ µ¤© ¤¡ §¢© ¥§ © µ ­¤¯ ‬‬ ‫§‪¨¤©£²§ µ § µ ´¤ ³‬‬

‫‪µ¦³­© ¤³ ¢‬‬ ‫עורכת‪:‬‬ ‫ד"ר ננסי אגמון לוין‬ ‫עורכים יועצים‪:‬‬ ‫פרופ' יהודה שינפלד‬ ‫פרופ' שוקי שמר‬ ‫פרופ' גד קרן‬ ‫חברי מערכת‪:‬‬ ‫פרופ' אילן דלאל‬ ‫פרופ' אליאס טובי‬ ‫ד"ר מנחם רותם‬ ‫ד"ר ולרי טיפליצקי‬ ‫ד"ר יובל טל‬ ‫ד"ר רונית קונפינו‬ ‫ד"ר מונה כידון‬

‫ד"ר ננסי אגמון לוין‬ ‫עריכה לשונית‪ :‬הדס קינמון‬

‫דבר העורכת‬ ‫קוראים יקרים‪,‬‬ ‫לפניכם חוברת עדכונים נוספת של האיגוד‬ ‫לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪ .‬חוברת זו‬ ‫מתחדשת הן באופי הסקירות המופיעות בה והן‬ ‫בשני מדורים חדשים‪.‬‬ ‫בחוברת זו התמקדנו בעיקר בסקירות‬ ‫קצרות של מאמרי מפתח בתחומי האלרגיה‬ ‫והאימונולוגיה‪ ,‬תוך התייחסות של הסוקרים‬ ‫לחדשנות ו‪/‬או לחסרונות של עבודות אלו‪ .‬כך‬ ‫אנו מקווים ליצור חוברות עדכון‪ ,‬אשר ישמשו‬ ‫במה לדיון בנושאים העומדים בחזית המחקר‬ ‫הבסיסי והקליני באלרגיה ואימונולוגיה‪ .‬כל‬ ‫אחד מכם מוזמן לסקור מאמר מוביל או מעניין‬ ‫במיוחד ולהביע את דעתו עליו‪ ,‬כמו גם על‬ ‫פרסומים אשר הוצגו באחד הכינוסים במהלך‬ ‫השנה האחרונה‪.‬‬ ‫לעיתון זה נוספו שני מדורים‪ .‬הראשון הוא‬ ‫מדור "במת המערכת"‪ ,‬המאפשר לכל אחד‬

‫מחברי האיגוד‪ ,‬המעוניין ליזום פרויקט שיתופי‬ ‫או להעלות בעיה רפואית‪/‬מדעית לדיון‪ ,‬להציג‬ ‫את הסוגיה‪ .‬בגיליון זה מעלה ד"ר אבנר רשף‬ ‫את היוזמה להקים את הרשם הישראלי‬ ‫לתגובות סיסטמיות לאחר אימונותרפיה‪.‬‬ ‫המדור השני הוא "המדור ההיסטורי"‪ ,‬ובו‬ ‫מעלה ד"ר ישראל גלזר‪ ,‬בכיר האלרגולוגים‬ ‫בישראל‪ ,‬את זיכרונותיו מימיו הראשונים של‬ ‫האיגוד‪ .‬כחלוץ האלרגולוגים בישראל‪ ,‬ד"ר‬ ‫גלזר הוא גם חלוץ ההיסטוריונים של האיגוד‬ ‫ובעקבותיו הנכם מוזמנים לשלוח אל המדור‬ ‫החדש סיפורים קצרים וארוכים‪ ,‬תמונות‬ ‫ומסמכים המתעדים את תולדות האיגוד‬ ‫ואת חבריו‪ .‬ולבסוף מובאים בגיליון זה מגוון‬ ‫התקצירים אשר הוגשו לכינוס השנתי של‬ ‫האיגוד ומציגים את הפעילות הענפה קלינית‬ ‫ואקדמית במחוזותינו‪.‬‬ ‫קריאה מהנה‬ ‫ד"ר ננסי אגמון לוין‬

‫מח' פרסום ושיווק‪ :‬מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫¦‪xµ¦³­© µ µ‬‬ ‫רח' ז'בוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית בישראל‬ ‫אין כל אחריות לתוכן המודעות והמאמרים‪.‬‬

‫‪shutterstock.com x³­´ ¨ §¤±‬‬

‫ ¦‪µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ¤ ³§ § ¤§ ³´¤ ¤ §´ µ­ µ‬‬ ‫גיליון מס' ‪ | 4‬אוקטובר ‪ | 2011‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫ ´‪ k § ¯¤£§ © ¡¤§© ´ ©¤‬‬ ‫ ‪ k µ¤« ³¦ ¤³²¤£³ ‬‬ ‫ «©‪ k§ ¯¤£§ §¤­¤ ¬ ©¤§ ³²£ ¤¦ ±‬‬ ‫ ‪kk µ¤³ £²³¯³ µ¤« ³¦ ¤³²¤£³ ‬‬ ‫ ‪ k «² «´¤ ´ ¢ ¯ ³µ‬‬ ‫ ¬© ¯‪ kx¨¤«¤§¤¯ ³¤ « ¨¤«¤³ ‬‬ ‫ © « ‪ k ­ ¬¤¡« ¤‬‬ ‫ §©‪k µ ¤« ©¤ £ µ §¢‬‬ ‫ המדור ההיסטורי‪ k :‬‬ ‫ ‪ k ¤ ³§ § ¤§ ³´¤ ¤‬‬ ‫ ‪k µ « ³¦¡ k µ¤«¤§² ¤ § « ©¤ ‬‬ ‫ ¦‪ k ¤ §´ ¤µ«´ ¤­ © ¬ «¤‬‬ ‫ § §‪ k pnoo k ¤ § « ©¤ ¤ ³‬‬