הרפואה UPDATE: אלרגיה ואימונולוגיה by MEDIC

W NE

2014 ‫דצמבר‬

ane

ica

ria

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

Now you can change the lives of your refractory CSU patients with Xolair®1

LIFE CHANGING 44% of patients were itch and hives-free with Xolair® 300 mg at 12 weeks2

CSU = Chronic Spontaneous Urticaria References: 1. Xolair Israeli prescribing Information approved by the MoH 2. Maurer M et al. Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria. N Engl J Med 2013; 368: 924-35 Important note: Before prescribing, consult full prescribing information. Presentation: 150 mg Omalizumab. Powder and solvent for solution for injection. One vial of XOLAIR 150 mg delivers 150 mg of omalizumab in 1.2 ml after reconstitution with 1.4ml water for injection. Xolair is a recombinant DNA-derived humanized IgG 1κ monoclonal antibody. Indications: ♦ Allergic Asthma: Xolair is indicated for adults and adolescents (12 years of age and above) with moderate to severe persistent asthma who have a positive skin test or in vitro reactivity to a perennial aeroallergen and whose symptoms are inadequately controlled with inhaled corticosteroids. Xolair has been shown to decrease the incidence of asthma exacerbations in these patients. Safety and eﬃcacy have not been established in other allergic conditions. ♦ Chronic spontaneous urticaria (CSU): Xolair is indicated as add-on therapy for the treatment of chronic spontaneous urticaria in adult and adolescent (12 years and above) patients with inadequate response to H1 antihistamine treatment. Dosage: ♦ Allergic Asthma: 75-600 mg of Xolair in one to four injections s.c. every two to four weeks according to body weight and baseline serum total IgE level. Doses of more than 150 mg are divided among more than one injection site to limit injections to not more than 150 mg per site. ♦ Chronic Spontaneous Urticaria: 300 mg s.c. every 4 weeks. Prescribers are advised to periodically reassess the need for continued therapy. Clinical trial experience of long-term treatment beyond 6 months in this indication is limited. Contraindications: Xolair should not be administered to patients who have experienced a severe hypersensitivity reaction to Xolair. Warnings/Precautions: Xolair has not been shown to alleviate asthma exacerbations acutely and should not be used for the treatment of acute bronchospasm or status asthmaticus; systemic or inhaled corticosteroids should not be abruptly discontinued upon initiation of Xolair therapy; caution in use with renal or hepatic impaired patients, patients with high risk of parasitic infections; Xolair should be used in pregnancy only if clearly needed. Caution should be exercised when administering Xolair to a nursing woman. Occurrence of local or systemic allergic reactions, including anaphylaxis or serum sickness. Because of the risk of anaphylaxis, patients should be closely observed for an appropriate period of time after Xolair administration, and health care providers administering Xolair should be prepared to manage anaphylaxis that can be life-threatening. Interactions: No formal drug interaction studies have been performed with Xolair. Adverse reactions: ♦ Allergic Asthma: Clinical Trials Experience: The most serious adverse reactions occurring in clinical trials with Xolair were anaphylaxis and malignancies. The adverse reactions most commonly observed among patients treated with Xolair in clinical studies included injection site reaction (45%), viral infections (23%), upper respiratory tract infection (20%), sinusitis (16%), headache (15%), and pharyngitis (11%). These events were observed at similar rates in Xolair-treated patients and control patients. Injection site reactions of any severity occurred at a rate of 45% in Xolair-treated compared with 43% in placebo-treated patients. Postmarketing Spontaneous Reports: Anaphylaxis; severe thrombocytopenia; hair loss; serum sickness. ♦ Chronic Spontaneous Urticaria: Adverse reactions from the pooled CSU safety database at 300mg dose of omalizumab (occurring in ≥1% of patients and ≥2% more frequently in omalizumab treatment group than with placebo): Common – sinusitis, headache, arthralgia, injection site reaction, upper respiratory tract infection. Packs: Each pack contains one single use vial of powder and one ampoule of water for injection. Legal classiﬁcation: Prescription only medicine.

‫ למידע נוסף יש לעיין בעלון לרופא כפי שאושר ע"י משרד הבריאות הישראלי‬,‫ה‬/‫ה נכבד‬/‫רופא‬

03-9229230 :‫ פקס‬03-9201111 :'‫תקווה טל‬-‫ פתח‬,36 ‫ רח' שחם‬,‫ רמת סיב‬- ‫ ג‘י‬.‫נוברטיס פארמה סרויסס איי‬

XOL – NSS 10.2014 Based on IL PI – XOL API SEP14 CL V9

Xol CSU - 09-14 -NOV 2014

For

ic ron

t pon

rt sU

‫‪My Medic‬‬

‫‪Video‬‬

‫‪index‬‬

‫‪Home‬‬

‫‪Search‬‬ ‫‪Search by brand, generic ingredient, drug class or manufacturers‬‬

‫חדש‬

‫ספר מדיק‬

‫מדיק מובייל‬

‫אתר מדיק‬

‫‪ | medic.co.il‬הרשמו עכשיו באתר וקבלו מנוי שנתי בהנחה מיוחדת‬ ‫יחזאל‪-‬זמיר ‪ | 054-7568656‬דוא"ל ‪sales@medic.co.il‬‬ ‫ֿ‬ ‫מדיק הוצאה לאור בע"מ | טלפון‪ | 09-9581960 :‬לרכישת מנוי‪ :‬רוני‬ ‫‪47‬‬

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

2014 ‫דצמבר‬

The Israeli Allergy and Clinical Immunology Annual meeting 2014 Scientific program Dates 4-6/12/14 Venue – Dan Carmel Hotel Haifa

Thursday 4th December 2014 08:30-09:00

Welcome reception

1st session

Moderators: Ilan Dalal, Chaim Roifman

09:00-13:00

The Canadian Immunodeficiency Society/IAACI Satellite Symposium on Primary Immunodeficiency

09:00-09:05

Welcome by IAACI president – Nancy Agmon-Levin

09:05-09:10

Welcome by IAACI chair of Primary Immunodeficiency forum > Raz Somech

09:10-09:15

Welcome by host city delegate - Amos Etzioni

09:15-09:20

Welcome by the Canadian Immunodeficiency Society > Chaim Roifman

09:30–09:50

Novel Combined Immunodeficiencies > Chaim Roifman

09:55–10:15

CD3 Immunodeficiencies > Jose Regueiro

10:20–10:40

Different reactive cells in SCID patients can live side by side > Raz Somech

10:45–11:05

Dendritic cells and Immunodeficiency > Siobhan Burns

11:10-11:40

Coffee break

2nd session

Moderators: Raz Somech, Amit Nahum

11:40–12:00

Clinical manifestations associated with novel mutations in the coiled-coil domain of STAT1 > Amit Nahum

12:05-12:25

Gene therapy > Maria Pia Cicalese

12:30–12:50

Protein therapy > Eyal Grunebaum

12:55–13:15

PID- Where are we heading, a 40 years perspective > Amos Etzioni

13:15-14:15

Lunch

3rd session

Moderators: Meir Shalit and Zeev Sthoeger

14:30-16:00

Eosinophilic diseases and Asthma

14:30-14:50

HES diagnosis: an update > Amy Klion

14:55-15:05

Eosinophilic esophagitis: Five Years Review of the Israeli Experience > Miguel Stein

15:10-15:30

Air pollution and childhood asthma > David Bernstein

15:35-15:45

Phospholipase A2-Dependent Release of Inflammatory Cytokines by Super-Antigen-Stimulated Human Nasal Polyps. > Shmuel Kivity

15:50-16:00

Asthma and asthma exacerbation exists in early childhood and can be treated effectively with inhaled corticosteroids. > Benjamin Volovitz

16:00-16:30

Coffee break

4th session

Moderators: Nancy Agmon-Levin and Elias Toubi

16:30-18:00

From autoimmunity to immune dysregulation

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

2014 ‫דצמבר‬

16:30-16:50

Novel aspects/factors of the mosaic of autoimmunity > Yehuda Shoenfeld

16:55-17:15

Mechanisms of actions of IVIG > Bruce Mazer

17:20-17:30

Mechanisms underlying IL-2 production by regulatory mast cells in chronic allergic dermatitis > Alon Hershko

17:35- 17:45

Fecal calprotectin concentration in chronic granulomatous disease patients as a marker for subclinical intestinal inflammation > Arnon Broides

17:50-18:00

Identification of metal sensitization in sarcoid-like metal exposed patients by the melisa® Lymphocyte proliferation test > Yifat Alcalay

18:00-19:00

General assembly – IAACI physicians only

19:30

Dinner

21:00

Awards and prizes Concert - Shem Tov Levi ensemble at the Ticotin museum

Friday 5th December 2014 5th session

Moderators: Itzhak Katz and Yael Graif

08:30-11:00

Allergy and Immunology – two sides of a coin

08:30-08:50

Novel therapeutic approaches to eosinophilic disorders > Amy Klion

08:55-09:15

Sublingual immunotherapy for Asthma > Ulrich Wahn

09:20- 09:40

Acquired Angioedema Related to Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI-AAE) - an Update > Avner Reshef

09:45-09:55

Sea of Galilee Allergy - Sensitization to cyanobacteria in surfers in the Sea of Galilee > Keren Meir-Shafrir

10:00-10:10

Azithromycin’s effects on upper airway IL-8 levels and subsequent recurrent wheezing in infants with RSV bronchiolitis: The APW-RSV proof-of-concept clinical trial > Avraham Beigelman

10:15-10:25

Evaluation and Management of Adverse Reactions to Childhood Vaccines in Allergy Clinic > Yael Levy

10:30-10:40

Peripartum anaphylaxis: diagnostic and therapeutic challenge > Natalie Daniel-Germider

10:45-10:55

Dead Sea medical tourism: allergological point of view > Carmi Geller-Bernstein

11:00-11:10

Evaluation of aeroallergen sensitivity by Israeli allergists > Rami Tamir

11:15-11:45

Coffee break

6th session

Moderators: Aharon Kessel and Valery Teplitsky

11:45-14:15

High lights in Allergy.

11:45-12:05

The value of SPT and sIgE as predictor of clinical allergy for specific foods > Yitzhak Katz

12:10-12:20

Oral immunotherpay with baked milk for patients allergic to cow’s milk –interim analysis from a multicenter study > Shira Benor

12:25-12:35

Use of Baked Milk in Oral Immunotherapy for Severe IgE-mediated cow’s milk protein allergic patients

12:40-12:50

The significance of allergic contact urticaria to milk in children with cow’s milk allergy > Vered Schichter-Konfino

12:55-13:05

Oral Immunotherapy (OIT) in combination with omalizumab for treatment of highly sensitive Cow Milk Protein (CMP) allergic patients: Local Experience > Liat Nachshon

13:10-13:20

Seasonal exacerbation of asthma is frequently associated with urticaria > Zehava Vadas

13:25-13:35

Clinical-laboratory characteristics of ANA positive chronic idiopathic urticaria > Eli Magen

13:40-13:50

Adaptation and validation of the Israeli version of the chronic urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL > Aharon Kessel

13:55-14:05

Successful Omalizumab Treatment of a 6-Year Old Child with Severe Solar Urticaria > Yuval Tal

14:05-14:15

Omalizumab for urticaria unresponsive to cyclosporin > Elias Toubi

14:15

Lunch

19:00

Dinner

21:00

Magical mystery tour band – the beetlemania.

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫כנס שנתי של אחיות אלרגיה לשנת ‪2014‬‬ ‫יום חמישי ‪04.12.2014 -‬‬ ‫‪09:00-10:00‬‬

‫התכנסות ורישום באזור התערוכה‬

‫‪10:10-10:40‬‬

‫נארימן סאלאמה ‪ -‬חשיבות השימוש במזרק‬ ‫אחות אחראית מרפאה לאלרגיה‪ ,‬מרכז רפואי לין‪ ,‬חיפה‬

‫‪10:40-11:10‬‬

‫עדה שיכאודה ‪ -‬מתן חיסוני שיגרה במסגרת אשפוז בבי’’ח‬ ‫אחות אחראית מרפאה לאלרגיה‪ ,‬בי”ח לילדים שניידר‬

‫‪11:10-11:40‬‬

‫הפסקת קפה וכיבוד קל‬

‫‪11:40-12:10‬‬

‫מיכל מזרחי ‪ -‬אלרגיה למזון‬ ‫אחות אחראית מרפאה לאלרגיה‪ ,‬בי”ח אסף הרופא‬

‫‪12:10-12:40‬‬

‫כרכום מאור ‪ -‬להיות או לא להיות ? איך אנו משלבות חידושים באלרגיה בעשייה הסיעודית‬ ‫אחות אחראית מרפאה לאלרגיה‪ ,‬בי”ח רמב”ם חיפה‬

‫‪12:40-13:10‬‬

‫מרב ממורסקי ‪ -‬רפואה שלמה שילוב בין רפואה משלימה לקונבנציונלית במרפאות אלרגיה‬ ‫אחות מרפאת אלרגיה‪ ,‬בי”ח רמב”ם חיפה‬

‫‪13:15-14:15‬‬

‫הפסקת צהריים‬

‫‪14:15-14:45‬‬

‫נועה שהרבני ‪ -‬שיפור תהליכי עבודה במרפאת אלרגיה‬ ‫אחות אחראית מרפאה לאלרגיה‪ ,‬בי”ח מאיר‬

‫‪14:45-15:15‬‬

‫רעיה גונה ‪ -‬נושאים ארגוניים של השנה החולפת והשנה הבאה וסיכום היום‬ ‫אחות ראשית מרפאות פנימיות ואלרגיה‪ ,‬בי”ח הדסה ירושלים‬

‫‪EPI PEN‬‬

‫יום שישי ‪05.12.2014 -‬‬ ‫‪08:30-15:00‬‬

‫השתתפות בכנס הרופאים‬

‫בברכת כנס פורה ומהנה‪,‬‬ ‫ועדה מארגנת‪ :‬חנה נויהאוס‪ ,‬נארימן סאלאמה‪ ,‬עדה שיכאודה‪ ,‬מיכל מזרחי‬

‫‪44‬‬

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

Evaluation of aeroallergen sensitivity by Israeli allergists Rami Tamir MD, Allergy and Asthma Center, Petah Tikva, Judith Berko - Ball, PharmaQuest, Tel Aviv

Background: About 20% of the Israeli population suffer of allergic respiratory disease, (allergic rhinitis and asthma). About 60 certified allergists provide allergy care to the entire population. The approach to allergy evaluation and panel of aeroallergens in use have not been studied. Objectives: To study the practice of allergists in Israel in evaluating aeroallergens sensitivity, by assessing the approaches to testing patients' sensitivity to inhaled allergens. Method: An on-line questionnaire was sent to all practicing allergists in Israel (n=60). A sample of 42 allergists participated in the survey (Sampling error -/ +8.35%, at 95% confidence interval). The survey was performed during February-June 2014. Results: An allergist sees a mean of 75 patients per week. 50% of the patients suffer of allergic rhinitis and 20% of asthma. Half of the patients (49.7% ) examined by allergists need to undergo skin tests for aeroallergens for respiratory allergic diseases. Most (60%) of the allergists start inhaled allergens testing by using a panel of single allergens with 21 (mean) allergens in the panel and 38% of them start inhaled allergens testing by using premixes of allergen groups, or both. In case of a positive reaction to premixed allergens, tests are further made in the specific group. The most commonly used allergens were recorded. Conclusions: Israeli allergists estimate that half of the patients examined in their clinic need evaluation for aeroallergens sensitivity. 60% start inhaled allergens testing by using a panel of multiple single allergens of 21 items. The most common allergens in use are described. In order to obtain prevalence of sensitivity of the Israeli population to specific aeroallergens it is suggested to study the results of skin tests to inhaled allergens by using an online registry. 74% of the respondents are willing to participate in this study.

The Prevalence of Ragweed sensitization in Tel Aviv children Shira Benor, Laliv Kadar, Shmuel Kivity. Allergy and Clinical Immunology, Tel Aviv Sourasky Medical Center

Background: The common ragweed (Ambrosia artemisiifolia ) and great ragweed (Ambrosia trifida) pollens are the most common cause of pollen allergy in North America, and are becoming a significant allergen in Europe. Ragweed pollens have been increasingly found in Israel, mainly in the north of Israel. We have recently added the ragweed pollen extract to the short panel commonly used for aeroallergen testing in children. Aims: To assess the prevalence of Ragweed sensitization in

2014 ‫דצמבר‬

children in the Tel Aviv district. Methods: Children aged 1-18 years with symptoms of rhinoconjunctivitis, cough or asthma were tested by the skin prick test (SPT) method for common aeroallergens including Common Ragweed and Great Ragweed extracts (ALK-Abello, Dk). Results: Between 2013-2014, 78 children were tested. The mean age was 8.7 years. The male/ female ratio was 0.54. Fourty nine children had rhinitis, 39 had asthma or cough, 22 had atopic dermatitis, 10 had food allergy, 2 had eosinophilic esophagitis. Thirty nine percent of the children had a positive SPT reaction. The most common aeroallergen was mite (36%), 11% of the children reacted to grass and weed mixture, and four kids (5%) reacted to Ragweed. All of the ragweed reactive kids also reacted to house dust mite. Three had rhinitis and 2 had asthma, 3 of them also had food allergy, two had eosinophilic esophagitis, and two had lived abroad. Conclusion: Ragweed sensitization is rare in children in Tel Aviv. An association between food allergy and ragweed sensitization was observed.

Five-day oral challenge without preceding skin testing is safe and sufficient to exclude penicillin allergy following nonimmediate reactions developing during betalactam treatment Ronit Confino-Cohen, Keren Meir Shafrir , Tali Stauber, Alon Hershko , Arnon Goldberg From the Allergy and Clinical Immunology Unit, Meir General Hospital, KfarSaba, Israel. Affiliated with the Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

Background: Beta-lactams are responsible for most drug hypersensitivity reactions. Current guidelines recommend negative skin-tests before readminisrating beta-lactam to patients with previous nonimmediate reactions. Objective: To examine whether skin-tests are necessary before readminisrating beta-lactams to patients with nonimmediate reactions. Methods: Patients with nonimmediate reactions to beta-lactams starting longer than one hour after last dose administration or patients with vague recollection of their reaction underwent penicillin skin-tests. Disregarding skin-tests results patients were challenged with the relevant beta-lactam. One-tenth of the therapeutic dose and the full dose were administered at one hour interval and patients were observed for two more hours. Patients continued taking full dose for 5 days. Results: 582 patients with alleged beta-lactam allergy were evaluated. Forty two (7.2%) with history of immediate reaction were excluded from challenge due to positive skin test. In the remaining 540 patient :58% had negative ST, 6% positive ST and in 36% the test was non-conclusive . 514 patients were challenged. Immediate reaction to the challenged was observed

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

2014 ‫דצמבר‬

in 11 patients: 1 with positive ST , 6 with negative ST and 4 with non-conclusive ST (p=0.4). 96 patients refused penicillin administration at home. . Complete 5 day challenge was well tolerated in 85 % of the patients disregarding ST results. 32 patients tolerated partial challenge (2-4 days). 32 patients had mild, non life threatening reactions to the 5 day challenge disregarding ST results. Conclusion: Five-day oral challenge without preceding skin testing is safe and sufficient to exclude penicillin allergy following nonimmediate reactions developing during betalactam treatment

Evaluation and Management of Adverse Reactions to Childhood Vaccines in Allergy Clinic Ada Shecouda, Nirit Segal, Nufar Marcus, Ben-Zion Garty, Yael Levy Kipper Institute of Immunology, Schneider Children’s Medical Center ,Petach Tikva Israel

Background: Adverse events after vaccinations are frequently reported in children. It may lead to delay or even to discontinuation of subsequent vaccinations. Anaphylactic reactions are rare. Therefore, it is important to evaluate the children with reported adverse reactions to vaccines in order to rule out true allergic reactions and provide a plan for further vaccinations. Objectives: To describe the pattern of adverse reactions to vaccines in children and the management in the Allergy clinic. Methods: The clinical data and management details of the children with adverse reactions to vaccines who were referred during 3 years (August 2011-August 2014) were collected. The reactions were divided to immediate (< 2 hours), late (> 2 hours, during the first 24 hours after vaccination), and delayed (> 24 hours). Prick skin tests were performed with the relevant vaccine as indicated. Results: During the study period,19 children (12 boys ,age range: 3 months-2.5 years,mean:8.5 months)) were referred to our institution. Twenty one reactions were reported: one at age 1 months (hepatitis B),7 at age 2 months (first DTaP-IPV-HIB, PREVENAR and ROTA virus vaccinations),6 at age 4 months (second vaccinations),6 at age 6 months (third DTaP-IPV-HIB vaccination ),1 at age 1.5 years (hepatitis A ). The reactions were immediate in 8 (hypotonic-hyporesponsive episode in 3,urticaria/ rash in 5) ,late in 9 (hypotonic-hyporesponsive episode in 2,urticaria/rash in 7), and delayed in 4 (urticaria in 3,diarrhea and vomiting in 1 ).All prick skin tests were negative. Sixty two vaccinations were given in the clinic according to the routine immunization protocol. DTaP (DT only in two of the five hypotonichyporesponsive episodes )-IPV-HIB vaccine was separated to 3 injections one week apart each. No adverse events were noted. Conclusions: Adverse reactions to childhood vaccines are mild and further vaccines can be given after proper evaluation. Separating the vaccinations in order to lower the antigenic load can ensure the effective completion of the vaccination program.

The significance of allergic contact urticaria to milk in children with cow’s milk allergy Vered Schichter-Konfino,1 Meital Almog,1 Ellen Bamberger,3 Drora Berkowitz,2 Aharon Kessel1 # 1Division of Allergy & Clinical Immunology, 2Pediatric Gastroenterology Unit, 3Pediatric Department, Bnai-Zion Medical Center, Rappaport Faculty of Medicine, Technion, Haifa, Israel

Background: Cow’s milk allergy (CMA) is the most common food allergy in infants and young children. Food allergy is generally triggered through ingestion, but can also be triggered through skin contact and food inhalation. IgEmediated contact urticaria syndrome (CUS) was described previously in children with atopic dermatitis (AD). Objectives: We investigated the incidence and the clinical significance of cow’s milk protein (CMP)-induced contact urticaria in individuals with CMA with and without AD. Methods: The sample comprised 157 children under the age of 18 years, of whom 133 were diagnosed with CMA. The study was based on observational data gathered in the course of patient care, including a skin prick test and a “finger test", in which cow’s milk is applied on the cheek by a physician’s finger. Results: Eighty nine of 133 patients (66.9%) had IgE-mediated CMA. Forty of these 89 (44.9%) tested positive in the finger test. Family atopy in IgE-mediated CMA was higher in those with positive contact urticaria [21/40 (52.5%) versus 14/49 (28.5%), p= 0.029]. Patients with positive versus negative CMP contact urticaria had higher incidence of multiple food allergies [20 out of 40 (50%) versus 7/49 (14.3%), p<0.004]. IgE-mediated CMA patients with AD had statistically higher CMP allergic contact urticaria compared to patients without AD [71% (15/21) versus 37% (25/68), p= 0.0064]. None of the children with non-IgE milk allergy or the healthy control group had positive contact urticaria to CMP. Conclusion: CUS to CMP exists only in patients with IgE-mediated CMA. It is common even in children without AD. A “finger test" to CMP should form part of the evaluation of CMA patients, and positivity suggests the potential for multiple food allergies, especially to sesame and egg.

Functional and inflammatory abnormalities in artificial stone exposed workers Noach-Ophir N1,3, Alcalay Y1, Bar-Shai A1,2, Israeli-Shany L1,2, Korenstein R4, Kramer M5, Fireman E1,2,3 1Laboratory

Pulmonary and Allergic Diseases Tel Aviv Medical Center Israel, Department Tel Aviv Medical Center Israel, 3Environmental and Occupational Medicine Sackler School of Medicine Tel Aviv University Israel, 4Department of Physiology and Pharmacology Sackler School of Medicine Tel Aviv University Israel, 5Pulmonary Institute Rabin Medical center Beilinson Hospital Israel 2Pulmonary

Background: The marble industry in Israel that manufactures kitchen and bath countertops is based mainly on artificial stone that contains 93% silica (SiO2), as a substitute for marble and granite . Approximately 3500 workers are involved in processing artificial stone which produces high concentration of silica dust. Overexposure to silica may cause silicosis, an irreversible lung disease characterized by inflammatory process following by apoptosis and fibrosis of lung tissue. Study Objective: To screen by biological monitoring workers exposed to artificial stone dust in order to study the functional and inflammatory pathways to elucidate the pathophysiology of a new emerging type of silicosis. Study population: Fifty exposed artificial stone workers compared to fifty individuals free of occupational exposure. Methods: Occupational questionnaires were fulfilled by all exposed participants. Pulmonary Function Testing (PFT), Induced Sputum (IS) and Exhale breath condensate (EBC) testing were done by conventional methods. Quantitative silica (Si) content analysis was performed using Nitron XL3 XRF analyzer (Thermo Scientific). Results: PFT were significantly lower compared to control group; IS showed a significant higher neutrophilic inflammation compared to control group; Particle size distribution of particles retrieved from IS samples display a similar pattern when compared to particle size distribution of artificial stone dust collected from a marble factory. EBC samples contained measurable levels of silica (above 40ppm) compared to control group that had no detectable silica. Conclusions: The study population display lower PFT’s and neutrophilic inflammatory IS pattern with high levels of respirable silica in their airways.

Dead Sea medical tourism: allergological point of view Carmi Geller-Bernstein Zabludovich Center for Autoimmune Diseases. Tel Hashomer, Israel This presentation is dedicated to the memory of late Botany Professor Yoav Waisel. Plant Science Dept. Tel-AvivUniversity with who this study was done.

Background: Because of the extremely high salinity of water and soil of the Dead Sea, it was generally believed that plants cannot grow there and Consequently no pollen and spores will be in the air. We challenged this dogma in the following study. Aim: to monitor the airborne pollen and spores in the Dead Sea region, to identify locations of local and transported plant sources, to measure daily and annual time courses of airborne pollen and spores concentrations and find out which of those bears highest allergenic risks for sensitized people. To assess skin tests sensitivities in different population groups that live around the Dead Sea. Such information would help us to denote “safe"seasons whenthe load of airborne pollen and spores around the Dead Sea will be below allergenic risk level.

Methods Air was monitored using Rotorod samplers that were placed in three places in the EinBoqeq resort: 1) Roof of one of the hotels ,2) Sea shore, 3) A public park planted with a rich selection of ornamental plants. Patients: Skin Prick tests to 15 of the most common aero-allergens of the Dead Sea region were done in 48 individuals with well documented pollen allergy history.and living around the resort. Out of them40 were tourists ( 18 Israeli, and 22 from abroad) and 8 were local workers ( from the hotel industry) . The medical tourist’s health problems were mainly psoriasis andrheumatic pain. Results: A) Air around the Dead Sea is by no means free of aeroallergens in which significant seasonal variations were recorded. B) During the study pollen of about 50 species of higher plants and spores of 43 species of molds were identified. Some of them local and others transported from long distances. C) Day - night variations in pollen and spores loads showed thatmost peaks were during noon or afternoon time. Nevertheless, frequently high allergen loads were also found during the early night hours. D) Wind regime in the area has a typical pattern with characteristic strong westerly or north-westerly winds in the afternoon. Such winds are the main long distance pollen and spores transporters. Light northerly winds are common during evening and night. As compared to the Tel Aviv region ( some 130 Km.westwards) airborne allergens loads around the Dead Sea were lower. At skin prick tests,there were significant differences between prevalence of sensitivities between the three tested groups : the foreign tourists showed mainly sensitivity to bromus (67%)and solidago(50% ),the Israeli tourists to lolium (63%) olive (54%) and house dust mites ( 72%) and the local workers population to chenopodiaceae (75%) and house dust mites(50%). In conclusion: The Dead Sea’s shores bear numerous aeroallergens and people with allergic background should consult an allergist before planning a trip to the region.

Oral Immunotherapy with Baked Milk for Patients Allergic to Cow’s Milk –Interim Analysis from a Multicenter Study Shira Benor1, Jenny Weinbrand2, Menahem Rottem3, Shmuel Kivity1, Koby Sade1 , Ilan Dalal2 1Allergy

and Clinical Immunology Unit, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Pediatric Allergy Sevice, E. Wolfson Medical Center, 3Allergy Asthma and Immunology, Emek Medical Center 2

Background: Previous studies have reported that oral immunotherapy (OIT) with baked milk can accelerate the resolution of milk allergy. Objective: The aim of this study is to evaluate the safety and efficacy of baked milk OIT. Patients and methods: Children with a history of an allergic reaction to milk were recruited. Participants with positive skin prick tests (SPT) for milk, underwent an oral challenge and continued

6 month exposure to a dairy muffin. In the second phase the participants underwent an oral challenge and 6 month exposure to a grilled cheese toast or pizza. The concluding visit consisted of a challenge with fresh milk. Results: Between March 2013 and September 2014, a total of 61 children were recruited. The majority (65%) of participants were male. The average age was 4.8 years. 22% of the subjects had asthma. Five children had negative SPT and were excluded. Forty six (82%) of the remaining children passed the muffin challenge. Six children refused to eat the muffin and four had allergic reactions consisting of wheeze or rash. ¾ of the children who reacted had asthma. Eighteen children have reached the grilled cheese phase with 12 passing the challenge. Reactions to the grilled cheese phase consisted mainly of GI reactions and 2 respiratory reactions. So far, 9 out of 11 children reaching the milk challenge passed it. Conclusions: OIT with dairy muffin and grilled cheese was well tolerated. The majority of the allergic reactions were observed in asthmatic children.

Asthma and asthma exacerbation exists in early childhood and can be treated effectively with inhaled corticosteroids Benjamin Volovitz. Head of Asthma Clinic (ret.), Schneider Children’s Hospital, Israel.

Introduction: There is some question about whether asthmatic symptoms in children aged <1 year represent true asthma. Methods: The records of all children aged <5 years treated for asthma during 12 years were reviewed. Treatment consisted of inhaled corticosteroids according to the same protocols dictated by the severity of the exacerbation: inhalers + spacer, inhalation, or inhalation + azithromycin. Results: Almost one-third of the children (463/1500, 31%) were <1 year old (study group). The percentage of boys, asthma in family, hospitalization for asthma during the previous year, duration of asthma symptoms, duration of beta-2 agonist usage, and percentage using oral corticosteroids were the same for both younger and older children. All the children had a history of prolonged cough and were coughing during their first visit, but only 675 (45%) had wheezing or suspected wheezing. During the follow-up period there was a 99% reduction in the number of emergency department visits, 93% fewer hospitalizations, and a 100% reduction in oral corticosteroid use for the entire cohort. Most of the children (88%) had a good response to treatment, with no significant group difference, and no significant difference between children with prolonged cough or wheezing. Conclusion: The data presented in this study indicate that asthma and asthma exacerbations exists in early childhood, and have the same history, symptoms, signs and response to treatment with inhaled corticosteroids, with or without wheezing ,as in

older children. Wheezing is not prerequisite to the diagnosis of childhood asthma.

Azithromycin’s effects on upper airway IL-8 levels and subsequent recurrent wheezing in infants with RSV bronchiolitis: The APWRSV proof-of-concept clinical trial Avraham Beigelmana, Megan Isaacson-Schmida, Geneline Sajolb, Jack Batyc, Oscar M. Rodrigueza, Erin Leege a, Kevin Lyonsa, Toni L. Schweigerb, Jie Zhengc, Kenneth B. Schechtmanc, Mario Castrob, and Leonard B. Bachariera Affiliations: athe Division of Allergy, Immunology and Pulmonary Medicine, Department of Pediatrics; bthe Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine; and cthe Division of Biostatistics, Washington University School of Medicine and St Louis Children’s Hospital, St. Louis, MO USA.

Background: Respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis in infancy is a major risk factor for subsequent recurrent wheezing and asthma. As azithromycin attenuated neutrophilic airway inflammation in a murine viral bronchiolitis model, demonstration of similar effects in humans may provide a strategy for the prevention of post-bronchiolitis recurrent wheezing and asthma. Objectives: To investigate whether azithromycin treatment during RSV bronchiolitis reduces nasal lavage IL-8 levels: a marker of neutrophilic airway inflammation, and the occurrence of postbronchiolitis recurrent wheezing. Method: A randomized, double-masked, placebo-controlled, proofof-concept trial in 40 infants hospitalized with RSV bronchiolitis who were treated with azithromycin or placebo for 14 days. Nasal lavage IL-8 levels were measured on randomization, day 8, and day 15. The occurrence of wheezing episodes was assessed monthly over the ensuing 50 weeks. Results: Compared to placebo, azithromycin treatment resulted in a greater decline in nasal lavage IL-8 by day 15 (p=0.03). 22% of azithromycin-treated participants experienced at least 3 wheezing episodes compared to 50% of participants in the placebo group (p=0.07). Azithromycin treatment resulted in prolonged time to the third wheezing episode (p=0.048), and in fewer days with respiratory symptoms over the subsequent year in comparison to placebo (36.7 vs. 70.1 days; p=0.01). Conclusions: In this proof-of-concept study, azithromycin treatment during RSV bronchiolitis reduced upper airway IL-8 levels, prolonged the time to a third wheezing episode, and reduced respiratory morbidity over the subsequent year. These findings should be confirmed in a larger and longer clinical trial, investigating the prevention of asthma following severe RSV bronchiolitis. Source of funding: Supported by the Washington University Institute of Clinical and Translational Sciences grant UL1 TR000448 from the National Center for Advancing Translational Sciences- sub award KL2 TR000450, and the Children’s Discovery Institute of Washington University and St. Louis Children’s Hospital.

Sea of Galilee Allergy - Sensitization to cyanobacteria in surfers in the Sea of Galilee Ronit Confino-Cohen, Keren MeirShafrir, Arnon Goldberg, Asaf Sukenik Allergy and clinical Immunology unit, Meir medical center and the Kinneret lake research laboratories

Background: Over the last years we have been receiving growing number of complaints from people surfing and bathing in the Sea of Galilee. These complaints include nasal congestion, rhinorrhea, lacrimation, ocular pruritus, skin pruritus etc. that occur after spending time in the lake water. This clinical presentation is very similar to immediate allergic reaction to inhaled allergens and therefore made us look for a cause of allergic sensitization inside the water of the lake. Cyanobacteria are common inhabitants of freshwater lakes around the world. Many studies have been published regarding the harmful effect of exposure to toxins of certain cyanobacteria, including hepatotoxicity and neurotoxicity. In addition, a few articles and case reports describe allergic phenomena suspected to occur after exposure to cyanobacteria while bathing in fresh water lakes and reservoirs. According to the Israel Oceanographic and Limnological research center, the type and amount of cyanobacteria in the lake have changed and increased significantly during the last 20 years. The allergic sensitization to different types of cyanobacteria and the connection between skin sensitization and clinical reaction has not been tested in previous studies. The aim of this study is to try and find the cyanobacteria/bacterial protein that is responsible for the allergic reactions described above. Methods: The study population consists of people surfing and bathing in the Sea of Galilee who started complaining of allergic symptoms such as rhinorrhea, nasal congestion, lacrimation etc. during or a few hours after spending time in the water. The testing materials include cyanobacteria cultured in laboratory conditions and extracts of cyanobacteria collected from the Sea of Galilee, cleaned and filtered to be used in tests on human subjects. (The participants undergo skin prick tests with inhalant allergens to assess for general atopy and with cyanobacteria testing materials. ) Results: The population study included 23 subjects, 22 of them male. 15 (65%) of the participants were found to be atopic according to SPT to inhalant allergens. 15 (65%) of them were also found to be allergic to one or more of the cyanobacteria tested. 12 (80%) of the subjects who tested positive to cyanobacteria were also generally atopic, while only 3 (20%) were not. Most of the atopic patients (80%) were found to be allergic to cyanobacteria, while most of the non-atopic patients (62.5%) were found to be not allergic to cyanobacteria. Conclusions: This study is the first to possibly identify the cause of allergic reactions that manifest after surfing or bathing in fresh water lakes, specifically the Sea of Galilee.

Identification of metal sensitization in sarcoid-like metal exposed patients by the Melisa® lymphocyte proliferation test Yifat Alcalay1,2, Vera Stejskal4, Amir Bar-Shai1,2,Noa Ophir1,2, Shmuel Kivity2, Elizabeth Fireman1,2,3 1Laboratory Pulmonary and Allergic Diseases, 2Tel Aviv Medical Center, 3Environmental and Occupational Medicine, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, 4University of Stockholm MELISA Medica Foundation

Background: Sarcoidosis is a systemic disorder of undetermined etiology. It is defined histopathologically by noncaseating granulomas. Granulomatous inflammation is a nonspecific finding, since it is also present in mycobacterial/ fungal infections, hypersensitivity pneumonitis and in association with inhalation of metal dust or fumes. The lung can respond to the inhalation of these metals in a variety of lung diseases, such as parenchymal lung fibrosis and granulomatous disorders. We hypothesized that sarcoid-like metal-exposed patients are misdiagnosed with sarcoidosis. Objective: To identify sensitization to metals other than beryllium that cause granulomatous lung disease. Methods: 12 sarcoid-like metal-exposed patients and 2 patients with confirmed chronic beryllium disease (CBD) underwent beryllium lymphocyte proliferation test (BeLPT) and the Melisa® lymphocyte proliferation test (MeLPT). 13/14 biopsies were tested for metal content by scanning electron microscope (SEM). Metal selection for MeLPT was done according to SEM results and exposure history. Results: Metal sensitization was identified by MeLPT in 9/12 sarcoid-like patients. 13/14 sarcoid patients showed noncaseating granulomas, and 2/14 sarcoid-like patients were clinically diagnosed as having no histological evidence of noncaseating granulomas. The MeLPT results agreed with the BeLPT results in 1/2 CBD patients. Conclusion: MeLPT is an effective additional tool for identifying sensitization to metals other than beryllium in sarcoid-like metalexposed patients. SEM analysis is recommended as the first step in the evaluation of those patients. Given that the metals identified by SEM are not always those with immunogenic properties, we propose that MeLPT should be the second step in identifying metal sensitization in this patient population.

Use of Baked Milk in Oral Immunotherapy for Severe IgE-mediated Cow’s Milk Protein Allergic Patients. Michael Goldberg1, Moshe Appel1, Liat Nachshon1, Arnon Elizur1,2, Michael Levy1, and Yitzhak Katz1,2. 1Allergy and Immunology Institute, “Assaf-Harofeh" Medical Center, Israel, 2Department of Pediatrics, Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University, Israel

Background: Oral immunotherapy (OIT) programs while desensitizing patients to their respective allergens are not without

adverse events, particularly in highly sensitive patients. It has been demonstrated that the administration of baked milk (BM) to IgECMA patients that are non-reactive to BM, can promote tolerance to unheated milk (UM). Objective: To test whether patients who previously failed UMOIT and are BM-reactive, can progress in BM-OIT and become desensitized to UM, as well. Methods: Fifteen severe patients (>4 years) were enrolled into BM-OIT. A dose of BM (1800C, 30min) below the eliciting dose (ED) was given for a month of home therapy, which was increased 50% monthly, under medical supervision. Basophil activation tests (BAT) were performed as an in vitro marker for reactivity. Results: The intention to treat analysis at 16 months is 26.7 % (4/15 still in program). In 9/11 patients, failure was due to either IgEmediated reactions or lack of sufficient progress on the UM-OFC, and two due to psychological aversion. For those still progressing through BM-OIT at 6 months, there was between a 2.7-16 fold (7.5 median) increase in the ED to UM. The mean ratio of BAT reactivity for heated/unheated milk was significantly lower for the six patients continuing in OIT at 6 months, than it was for the 7 patients who failed (p=0.03). Conclusions: While some IgE-CMA patients with a low threshold reactivity to CMP can progress in BM-OIT, it is not without risk for anaphylaxis to BM. The BAT assay may be a reliable marker for reactivity during baked milk-OIT.

Validation of a Hebrew version of the food allergy quality of life questionnaire- parental form Na’ama Epstein Rigbi b, Yitzhak Katz a, b, Michael R Goldberg a, Micheal B Levy a,Liat Nachshon a, Arnon Elizur a, b; Allergy and Immunology Institute a, Department of Pediatrics b, Assaf Harofeh Medical Center, Zerifin, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Israel

Background: Children with food allergy and their parents have to deal with physical, social and psychological burdens which impair their quality of life. Food allergy quality of life questionnaires are available in several languages but not in Hebrew. Methods: The Food Allergy Quality of Life Questionnaire - Parental Form (FAQLQ-PF) and the Food Allergy Independent Measure (FAIM) applying to parents of children aged 0-12 years were translated to Hebrew and back translated to English to ensure adequate translation. The questionnaires were administered to 99 parents of children with food allergy followed at Kupat Holim (n=23), arriving to Asaf Harofeh for an oral food challenge (n=26), and children beginning oral immunotherapy (OIT) for food allergy (n=50). The questionnaire and its sub-scales (emotional impact, food anxiety, and social and dietary limitations) were examined for internal consistency. The FAQLQ was validated by correlating it with the FAIM. Results: The FAQLQ-PF had an excellent internal consistency for each age group (0-4 years, Cronbach’s α=0.88; 4-7 years, Cronbach’s

α=0.96; 7-12 years, Cronbach’s α=0.96) and for the sub-scales for each age group. The FAQLQ-PF showed a good correlation with the FAIM (r=0.45, p<0.0001). The FAQLQ discriminated between children with different number of food allergies (1 food allergy vs. ≥2 food allergies; total FAQLQ score 3.29 vs. 4.36, p=0.018) and correlated with age (r=0.33, p=0.001). Conclusions: The FAQLQ-PF is the first self-administered healthrelated quality of life questionnaire available in Hebrew. It has a strong internal consistency and construct-validity and clinical discriminatory capacities.

Eosinophilic Esophagitis: Five Years Review of the Israeli Experience. Stein Miguel. Allergy and Clinical Immunology Unit. The E. Wolfson Medical Center, Holon-Israel.

Background: Eosinophilic Esophagitis (EoE) is a clinicopathologic condition characterized by esophageal dysfunction and eosinophilic inflammation. Identification of food allergens is crucial for the management, and delaying diagnosis can lead to esophageal strictures and morbidity. Objectives: To describe the situation of EoE in Israel, increase the awareness of an early diagnosis and the proper testing for the management. Methods: 56 consecutive patients derived for EoE allergic evaluation, were tested for at least 30 food allergens by skin prick (SPT) and Atopy Patch (APT) Testing. Clinical history and pathological data were revised. Patients with full EoE diagnostic criteria were included in the analysis. Results: 45 EoE patients were available for the analysis, 26 (57.8%) children’s and 19 (42.2%) adults, (age 2.5-17 and 18-67 years old, respectively). Patients were predominantly males 36 (80%) and atopics 34 (76%). The first EoE presenting symptom was at age 6 (116) and 23.4 (5-59) years old for children’s and adults, respectively, being principally food impaction, vomiting and dysphagia. The delay in the diagnosis was between 0.3-13 (average 3.5) years for children’s and 0.9-23 (average 8) years for adults. Food related anaphylaxis was found in 7 (16%) individuals. Positive food SPT was observed in 25/44 (56.8%) and positive APT in 24/38 (63%) individuals. The combination of SPT+APT could identify food allergens in 35/44 (79.5%) individuals. Interestingly all the nonatopic EoE patients had a positive APT. Conclusions: A 5-years delay in EoE diagnosis is still observed. The combination of SPT+APT gives the best sensitivity to identify food allergens.

Skin prick test results for aeroallergens: comparison of two kits. Ramit Maoz-Segal 1, Aharon Kessel 2, Elias Toubi 2, Nancy Agmon-Levin1,3

1The

Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel; 2Allergy and clinical Immunology division, Bnai Zion Medical Center, Haifa; 3 Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Israel.;

Background: Allergic rhinitis (AR) is a common disease, diagnosed on the basis of typical symptoms and evidence of aeroallergens sensitivity (i.e skin prick tests (SPT). AR may be efficiently treated with allergen specific immunotherapy. In Israel, allergen extracts used for SPT were manufactured solely by ALK ABELLO and used for subcutaneous immunotherapy (SCIT). In the last year new compounds for SPT produced by STALLERGENES became available and relevant for sublingual immunotherapy (SLIT). Currently no data is available regarding concordance between these kits, which may be essential for deciding on immunotherapy protocol for an individual patient. Methods: AR patients were referred to SPT testing using 2 profiles of similar aeroallergens produced by ALK and STALLERGENES. Both profiles were performed at the same time by the same physician/nurse. SPTs pairs response were compared. Results: Twenty nine patients were enrolled and 306 pairs of allergen SPTs were evaluated. Of which 280/306 pares were similar resulting in 91.5% concordance. Notably 21/26(80%) discordant pairs were positive by ALK and negative by STALLERGENES. High concordance (97%-100%) was obtained for mix-mites, Johnsongrass and Mugworth. Good-Medium concordance (85-96%) was observed for cat, Altenaria, Aspergilus, cypress, olive, Bermuda and mix grasses. Lower concordance (77%-85%) was documented for Cockroach and Plantin. Conclusions: These preliminary data suggest that for certain aeroallergens (mites, Johnson and mugworth) results obtained by one SPT kit may be sufficient for considering different immunization protocol. For other allergens, although relatively good concordance was documented this may not be sufficient while evaluating an individual patient.

Successful Omalizumab Treatment of a 6-Year Old Child with Severe Solar Urticaria Y. Tal1, Z. Dranitzki1, M. Shalit1, C. D. Enk2, A. Levi3 1Allergy and Clinical Immunology Unit, Department of Medicine, 2Department of Dermatology, Hadassah-Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel. 3Photodermatosis Clinic, Laser unit, Department of Dermatology, Rabin Medical Center, Petah-Tikva, Israel.

Rationale: Solar urticaria is a rare form of physical urticaria usually occurring minutes after sun exposure. Angioedema might accompany the urticaria in severe cases. Treatment is difficult and often unsatisfactory. Here, we present a 6-year old child with severe solar urticaria and angioedema following short exposures to light despite continued combination therapy with high dose anti-histamines and leukotriene-receptor antagonists. As the child faced living in darkness unless an effective therapeutic remedy was found, we initiated omalizumab treatment with

cautious dose elevation. Methods: Action spectrum and minimal urticaria dose (MUD) were established by UVB (290-320 nm), UVA1 (340-400 nm) and visible light (400-760 nm) photoprovocation tests. Omalizumab treatment was initiated, with dose elevation every two weeks up to a complete remission dose of 300 mg, repeated every four weeks as maintenance. Results: The action spectrum was established within the visible light spectrum with a MUD of 30 J/cm2 (unchanged, preceding and during non-biological therapy). Omalizumab treatment was added, beginning with a dose of 75 mg. Partial response was noted at a dose of 150 mg, with some recurrence prior to the next dosing. At a maintenance dose of 300 mg every four weeks, the child remains in remission one year after initiation of treatment, with no urticaria episodes even following prolonged exposure to mid-day summer sun. Repeated photoprovocation with visible light was negative, validating the clinical remission Conclusions: Solar urticaria and angioedema are both agonizing and life-threatening conditions. Treatment with omalizumab should be considered when high dose antihistamines and leukotrienereceptor antagonists fail.

Phospholipase A2-Dependent Releas of Inflammatory Cytokines by Super-AntigenStimulated Human Nasal Polyps kivity. S1, Langier S1, Yedgar. S2, Rufayda M2. and Clinical Immunology unit, Tel Aviv Medical Center and Department of 2Biochemistry, Hebrew University-Hadassah Medical School, Hadassa medical school.

1Allergy

Background: Chronic Rhinosinusitis (CRS) is an allergicinflammatory disease with unclear pathophysiology. As of yet, the role of PLA2 in CRS has hardly been studied. The PLA2 family includes the secretory isoenzymes (sPLA2s), involved predominantly in inflammatory processes, the cytosolic isoenzymes (cPLA2), involved in inflammation but also have homeostatic roles, and the membrane-housekeeping iPLA2. Here we comprehensively investigated the expression of PLA2s, particularly those reported to be involved in respiratory disorders, in super-antigen (SAE)-stimulated human nasal polyps (NP), and determined their role in inflammatory cytokine production, using inhibition of PLA2 expression. Methods: The release of IL-5, IL-13 IL-17 and INF-Îł by NP dispersed cells (NPDC) was determined (ELISA), concomitantly with PLA2 mRNA expression (RT-PCR), under SAE-stimulation, with/ without inhibition of PLA2 expression. Results: Stimulation of NPDC by SAE incresed cytokine secretion with enhanced expression of several sPLA2s and iPLA2, while cPLA2 expression was suppressed. All these were reverted to the level of un-stimulated NPDC upon inhibition of sPLA2 expression. Conclusion: This study further supports the key role of sPLA2 in the pathophysiology of respiratory disorders, and presents sPLA2

inhibition as a therapeutic strategy for the treatment of CRS and airway pathologies in general.

Acquired Angioedema Related to Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI-AAE) - an Update Avner Reshef, Mona Kidon Angioedema Center, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel

Background: Angioedema is a rare, potentially life-threatening adverse event of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI). Pharmacologic blocking of ACE activity may inhibit bradykinin (BK) degradation and increase the risk of tissue edema. Attacks are unpredictable, affecting predominantly the tongue and oro-pahrynx; and are life-threatening in 20% of cases, among which about 20% are fatal unless intubated. It is estimated that 20 to 30 million people are on these drugs worldwide, and total number of fatalities related to angioedema is estimated at 1,000 per year. Recent metaanalysis indicates a weighted incidence of ACEI-AAE of 0.30-0.7%, compared to 0.11% with angiotensin-receptor blockers (ARB) and 0.13% with Direct Renin Inhibitors (DRI). Risk of ACEI-AAE is 2.2 times higher than with ARB or placebo. In contrast to the hereditary forms, the age of onset is >65; and risk factors include AfricanAmerican origin and ACEI-treated heart failure patients. Objectives: To review a case series of ACEI-AAE and discuss mechanisms and treatment options. Methods: We present a few cases recently admitted to Sheba Medical Centers’ ER with ACEI-AAE, review the current literature and discuss treatment algorithms. Conclusions: ACEI-AAE is an infrequent complication of ACEI treatment, but nonetheless very serious and most difficult to treat. Since BK-mediated angioedema do not respond to adrenalin, antihistamines or corticosteroids, BK-pathway blockers (i.e. BKB2 receptor antagonist- icatibant, or kallikrein inhibitor- eccalantide) might be considered in life-threatening situations. Based on this rational, these agents are presently administered off -label, because randomized-controlled studies investigating its efficacy and safety are not yet available.

Peripartum anaphylaxis: diagnostic and therapeutic challenge Dr. Natalie Daniel-Germider, Dr. Shlomo Bar-Sela Allergy Clinic, “Meuhedet" Medical Services, Jerusalem, Israel

The prevalence of anaphylaxis during pregnancy and during or after labor is relatively low and approximates 3 cases per 100000 deliveries. Due to physiological changes in the 2nd and 3rd trimester of pregnancy the diagnosis and treatment of anaphylaxis may be challenging. Although epinephrine is the vasopressor of choice it may pose a risk to the placental-fetal circulation. The

indications and dosage of epinephrine treatment in face of maternal anaphylaxis were not verified and timing and mode of urgent delivery of the neonate remain controversial. Even when outcome of anaphylaxis is favorable for mother the risk of fetal or neonate morbidity or even death is high. We present an extremely rare case of recurrent peripartum anaphylaxis and discuss the literature.

Seasonal exacerbation of asthma is frequently associated with urticaria Zahava Vadasz1, Aharon Kessel1, Alon Hershko2, Marcus Maurer3, Elias Toubi1 1Division of Allergy and Clinical Immunology, Bnai Zion Medical Center, Technion, Haifa-Israel. 2Internal Medicine –A, Kfar Saba Suratsky Medical School Tel-Aviv, 3Department of Dermatology and Allergy, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Germany

Background: Asthma and chronic spontaneous urticaria (CSU) are both mediated, at least in part, by histamine released from mast cells; however, they are pathophysiologicaly different as mast cell degranulation in these two disorders has different mechanisms. Objective: To assess the incidence of urticaria in patients with asthma, and of asthma in patients with CSU. Patients and Methods: Asthma patients (n = 94) with intermittent (seasonal exacerbation) or chronic disease as well as healthy control subjects (n = 100) were followed over the course of one year in to look to assess the incidence of urticaria, and to check if episodes of urticaria are linked to changes in asthma activity. Also, we assessed CSU patients (n = 89) for their prevalence of asthma. Results: During the one year observation period, 26 of 94 asthma patients (27.6%), but only 2 of 100 healthy control subjects (2%) developed episodes of urticaria (p < 0.0001). Episodes of urticaria were significantly more frequent in asthma patients with positive skin prick test reactions (mainly to grasses, Parietaria Judaica and trees), and most urticarial episodes occurred during seasonal asthma exacerbation. The prevalence of asthma in CSU patients was 11% (10 of 89 patients),, i.e. similar as in the general population. Discussion: Our study demonstrates that asthma patients, during seasonal exacerbations, frequently develop episodes of urticaria. Our findings also indicate that CSU patients do not show increased rates of asthma.

Oral Immunotherapy (OIT) in combination with Omalizumab for treatment of highly sensitive Cow Milk Protein (CMP) allergic patients: Local Experience Liat Nachshon1, Michael R. Goldberg1, Arnon Elizur1,2, Michael Levy1, and Yitzhak Katz1,2 1Allergy and Immunology Institute “Assaf-Harofeh" Medical Center, Israel, and 2Department of Pediatrics, Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Background: Oral Immunotherapy (OIT) is a new treatment modality for patients with IgE-mediated food allergy. Failure rates

of up to 20% due to repeated reactions and the potential for severe allergic reactions in highly sensitive patients, raises concern regarding the safety to risk benefit ratio of such programs. The efficacy of OIT in conjunction with Omalizumab treatment was recently demonstrated in small trial groups. Objective: To present the Assaf-Harofeh experience of milkOIT with concomitant Omalizumab treatment in severely allergic patients. Methods: Three milk-allergic, male, asthmatic patients (ages 16-18), requiring prolonged resuscitation in the ICU due to severe anaphylaxis, were treated with Omalizumab prior to the initiation of a standard milk-OIT protocol. Results: All three patients experienced only mild reactions during their first round of OIT. The eliciting doses (ED) for two patients were 300 and 480 mg, respectively, in contrast to an average ED of 45mg (range, 13-120mg) for asthmatic patients undergoing milk-OIT. In these two patients, rapid and full desensitization was achieved (7200mg CMP) without any further reactions. The third patient, referred to us after initiation of Omalizumab, reacted to 30mg in the first round and had an additional mild reaction to 15mg CMP during home treatment. This patient was subsequently noted to have received only 25% of the recommended dosage for his weight and IgE level. Since adjustment to the recommended Omalizumab dosage, no allergic reactions have been documented. Conclusion: Omalizumab appears to decrease the severity of reactions, providing the feasibility for potentially life-saving OIT in the most severe subgroup of milk-allergic patients.

Anti-β2GP1-D1 antibodies are a marker of thrombosis in APS Nancy Agmon-Levin 1,2*, Luciana Seguro3*, Cristina Rosário4,Michael Mahler5 Mariele Gatto6, Nir Tomer1, Elaine P Leon3, Andrea Doria6, László Kovács 7 ,Nathalie Costedoat-Chalumeau8, Boris Gilburd1, Yehuda Shoenfeld1,9 1The Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, TelHashomer ; 2Sackler Faculty of Medicine , Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel; 3Division of Rheumatology, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo, Brazil; 4Internal Medicine Department, Hospital de Pedro Hispano, Rua Dr. Eduardo Torres Matosinhos, Portugal; 5INOVA Diagnostics INC, Research, San Diego, CA, USA; 6Department of Medicine, University of Padova, Padova, Italy; 7Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, University of Szeged, Hungary; 8UPMC, Université Paris6, Paris, France; 9Sackler Faculty of Medicine, Incumbent of the Laura Schwarz-Kip Chair for Research of Autoimmune Diseases, Tel-Aviv University, Israel.

Background and aim: Autoantibodies targeting Domain-1(D1) of beta-2-glycoprotein-1(β2GP1) are identified in patients with the antiphospholipid syndrome (APS)#. Few studies assessed the clinical relevance of this subset of anti-phospholipid antibodies (aPLA). In the current study we measured anti-β2GP1-D1 levels and evaluated their correlation with clinical parameters of APS. Methods: Levels of IgG-antibodies to cardiolipin (aCL), β2GP1 and β2GP1-D1 were measured by a chemiluminescent immunoassay (BIO-FLASH®, INOVA) among 178 APS patients, 50 healthy subjects and 47 patients diagnosed with sepsis matched for age and sex. Demographic, clinical and serological (Lupus anticoagulant (LAC)

presence) data were analyzed. Results: Herein, the specificities were 99% for aCL and 98% for β2GP1 and β2GP1-D1. Among APS patients aCL, anti-β2GP1 and anti-β2GP1-D1 were present in 60%, 70% and 49%, respectively. APS patients mean age was 42±13 years, 83% were female and 62% were classified as primary APS. Anti-β2GP1-D1 positivity (>20CU) was associated with the occurrence of any thrombotic event (91% vs. 79% OR 2.54; 95% CI 1.05-6.15; p=0.039). Medium levels of antiβ2GP1-D1 (>30CU) correlated with arterial thrombosis (55% vs. 33% OR=2.5; 95%CI 1.37-4.67; p = 0.006). High levels of anti-β2GP1-D1 (>64CU) correlated with multiple thrombotic events (62% vs. 31% OR 3.58; 95%CI 1.49-8.61; p=0.005) arterial thrombosis (60% vs. 33% OR 3.04; 95%CI 1.61-5.73; p=0.001) and CNS manifestations (45% vs. 27% OR 1.99; 95%CI 1.03-3.81; p=0.038). Conclusion: In our cohort of APS patients, anti-β2GP1-D1 antibodies were found to be a marker of thrombosis. In particular higher levels of anti-β2GP1-D1 correlated with repeated thromboses, arterial occlusion and CNS-related manifestations. #Mahler M, Norman GL, Meroni PL, Khamashta M. Autoantibodies to domain 1 of beta 2 glycoprotein 1: a promising candidate biomarker for risk management in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2012;12(2):313-7.

Vitamin-D in Primary Biliary Cirrhosis, a plausible marker of advanced disease Nancy Agmon-Levin1,2, Ron Kopilov1, Carlo Selmi3 , Udi Nussinovitch1, María Sánchez-Castañón4 , Marcos López-Hoyos4, Howie Amital1,2,5 Eric M Gershwin6 and Yehuda Shoenfeld1,7 1The Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel; 2Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Israel.; 3Division of Rheumatology and Clinical Immunology, Humanitas Clinical and Research Center, Rozzano, Milan, Italy; BIOMETRA Department, University of Milan, Italy; 4Servicio Inmunología Hospital Universitario Marqués de ValdecillaIDIVAL 39008 Santander, Spain; 5Department of Internal Medicine B, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel; 6Division of Rheumatology, Allergy, and Clinical Immunology, University of California at Davis, Davis, CA, United States; 7Incumbent of the Laura Schwarz-Kipp Chair for Research of Autoimmune Diseases, Tel-Aviv University, Israel.

Background: Vitamin-D immune-modulating effects have been extensively studied and low levels of vitamin-D have been linked with many autoimmune diseases. The associations of vitamin-D with autoimmune diseases of the liver, and particularly primary biliary cirrhosis (PBC), are yet to be defined. Hence, in the current study we evaluated vitamin-D levels and clinical correlations with PBC manifestations. Methods: Serum levels of Vitamin D were determined in 79 PBC patients and 70 age and sex matched controls by the LIAISON chemiluminescent immunoassays (DiaSorin - Italy). Clinical and serological parameters of patients were analyzed in respect to vitamin-D status. Results: Mean levels of vitamin D were significantly lower among PBC patients compared with the controls 16.8±9 vs. 22.1±9 ng/ml respectively (p=0.029), and vitamin-D deficiency (≤10ng/ml) was documented in 33% of PBC patients vs. 7% of controls (p<0.0001).

Vitamin-D levels inversely correlated with advanced liver damage and the presence of concomitant autoimmune diseases. In contrast significantly higher levels of vitamin D were observed among PBC patients treated with ursodeoxycholic acid (UDCA). Conclusion: Low vitamin-D levels are common among PBC patients, and correlated with advanced disease, lack of UDCA therapy and the presence of concomitant autoimmune diseases. This alludes to the plausible roles of vitamin-D as a prognostic marker of PBC severity, and as a potential player in this autoimmune disease pathogenesis. Although further studies are needed, it seems reasonable to recommend monitoring of vitamin-D in PBC patients and use of supplements accordingly.

Semaphorin 3A: A possible biomarker for severe asthma Zahava Vadasz, Ronen Cozacov, Katlin Halasz, Tharwat Haj, Elias Toubi Division of Allergy and Clinical immunology, Bnai-Zion Medical Center, The Rappaport Faculty of Medicine, Technion, Haifa-Israel

Immune semaphorins are key players in regulating immune mediated inflammation. Semaphorin3A (sema3A) a secreted and membrane bound member of this family, is well reported for its properties in preventing inflammation and maintaining selftolerance. Semaphorin3A was recognized to be a marker for T-regulatory cells (Tregs), and as such is a useful tool for assessing the status of these cells in controlling autoimmune diseases. This study was designed aiming to evaluate how sema3A is possibly involved in bronchial asthma. Here, we found sema3A serum levels and the expression of sema3A on Tregs significantly lower in patients with moderate to severe asthma when compared to healthy individuals. Co-culture of condition medium with 2mcg/ ml of recombinant human sema3A with CD4+ T cells, increased the expression of FoxP3 in Tregs, suggesting sema3A a potent immune-regulator of inflammation including that of asthma. Further in-vivo studies may establish the possibility that sema3A is a biomarker for the severity of asthma and its beneficial effect in regulating inflammation in asthma.

Clinical-laboratory characteristics of ANA positive chronic idiopathic urticaria Magen Eli1,2 MD, Dan Waitman1 MD, MPH, Natan Kahan1,3 RPh, MHA, PhD. 1Leumit Health Services, Israel, 2Clinical Immunology and Allergy Unit, Barzilai University Medical Center, Ben Gurion University of the Negev, Israel, 3School of Public Health, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

Background: Despite the established association between chronic idiopathic urticaria (CIU) and presence of antinuclear antibodies (ANA), the prevalence of autoimmune comorbidities in this population has not been analyzed. Objective: To identify clinical and laboratory manifestations associated with ANA positive CIU. Methods: ANA positive patients were identified via electronic

data-capture from electronic-patient-record database of Leumit Healthcare Services of Israel. Patient characteristics, medical histories as well as details of diagnostic workup, medical treatment, and follow-up were retrieved by performing a chart review of electronic patient records. The prevalence of target diseases amongst ANA positive CIU patients and ANA positive subjects without CIU and ANA negative CIU patients were calculated. Results: 91 ANA positive CIU patients, 3131 ANA positive patients without CIU and 478 ANA negative CIU patients were identified. ANA positive CIU patients were characterized by higher prevalence of SS-A 52 Ab (7.7% vs 2.4%; p=0.008), SS-A 60 Ab (11% vs 2.8%; p=< 0.001) and SS-B Ab (14.3% vs 3.2%; p< 0.001), compared to ANA positive patients without CU. Additionally ANA positive CIU patients were more likely to be diagnosed with thyroid autoimmune diseases, higher C - reactive protein (6.4 ± 10.3 mg/l vs 4.1 ± 8.8 mg/l, p=0.027) and more profound basopenia (0.04 ± 0.09 cell/mm3 vs 0.15 ± 0.11 cell/mm3, p<0.001), than ANA negative CIU patients. Conclusion: ANA positive CIU is characterized by high prevalence of SS-A 52, SS-A 60, SS-B antibodies and autoimmune diseases.

Mechanisms underlying IL-2 production by regulatory mast cells in chronic allergic dermatitis Salamon P1, 2. , Moshkovits I.3 , Munitz A.3 , Mekori Y.A.1, 2 , Hershko, A.Y .1, 2 1Laboratory of Allergy and Clinical Immunology, Meir General Hospital, Kfar Saba, and the 2Sackler School of medicine, Tel Aviv University, Israel. 3Department of Clinical Microbiology and Immunology, Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel.

Background: We have previously shown that MCs suppress inflammation in chronic allergic dermatitis in mice. This effect occurs by a previously unrecognized regulatory mechanism in which MC’s secrete IL-2 which, in turn, enhances regulatory T cell proliferation and activity at the site of inflammation, i.e. the skin. However, since IL-2 is not a typical product of MC’s, we sought to define triggers that stimulate its production in the setting of allergic dermatitis. Methods: Isolated bone marrow-derived MCs (BMMCs) were incubated with several stimulators and IL-2 release was measured by ELISA. Phosphorylation of signaling mediators was investigated by Western blot. Allergic dermatitis was induced in mice by 10 repeated applications of 0.5% oxazolone in acetone to the ear over 4 weeks. Immunohistochemistry was done on paraffin embedded skin samples. Results: IL-33 is an exclusive inducer of BMMC IL-2 production. Pre-incubation of cells with IgE further increased secretion of IL-2. IL-33 induced phosphorylation of the MAPKs family members ERK, p38 and JNK, and the inhibitors for these MAPKs suppressed IL-2 release. The levels of IL-33 in ear homogenates from mice with dermatitis was greater than those of healthy ears. Staining of the skin demonstrated in vivo co-localization of IL-33 and MC in ears with dermatitis.

Conclusions: MC-derived IL-2 was previously shown to stimulate Tregs in allergic dermatitis, and here we show that its production is stimulated by IL-33. In dermatitis, the levels of IL-33 increase and it co-localizes with MC. We suggest that IL-33, combined with IgE, play an important role in the induction of regulatory MC’s.

Fecal calprotectin concentration in chronic granulomatous disease patients as a marker for subclinical intestinal inflammation Arnon Broides1,4, Orly Sagi2,4, Vered Pinsk3,4, Jacov Levy1,4, Baruch Yerushalmi3,4 1Immunology clinic, 2parasitological laboratory, 3Pediatric gastrointestinal unit, 4Soroka University Medical Center and the Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University, Beer-Sheva, Israel.

Background: Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency caused by impaired neutrophil production of reactive oxygen species due to mutations interfering with the NADPH-oxidase enzyme activity. Up to a third of CGD patients develop non-infectious colitis. CGD patients with and without colitis have been shown to have high levels of antimicrobial antibodies that are associated with Crohn’s disease, suggesting increased intestinal permeability and/or chronic intestinal inflammation. Objectives: To determine if subclinical intestinal inflammation occurs in asymptomatic CGD patients. Methods: Asymptomatic CGD patients without overt gastrointestinal symptoms suggestive of colitis at the time of enrollment were studied for fecal calprotectin concentration (FCC) as a marker for intestinal inflammation as well as systemic inflammatory markers. Results: Eight CGD patients were included, in 7 FCC were normal, however in one patient FCC was elevated (137 mg/kg, normal<50). Previously, this patient had abdominal pain, diarrhea with occasional bloody stools and peri-anal disease, however in the past 3 months he was asymptomatic. At recruitment, his only complaint included occasional very short episodes of abdominal pain. Subsequent to the discovery of the elevated FCC, his stool culture and parasite screen were normal. Two siblings of this patient were also enrolled and their FCC was normal. In all patients, the C reactive protein and albumin blood levels and leukocyte blood count were normal. Conclusions: In most asymptomatic CGD patients there is no evidence of subclinical intestinal inflammation, however, in some patients FCC may be elevated particularly in patients who were previously diagnosed as having intestinal inflammation.

Selective IgE deficiency, immune dysregulation, and autoimmunity Magen E1,2, Schlesinger M2, Vardy D1. Leumit Health Services, 2Allergy and Clinical Immunology Unit, Barzilai Medical Center, Ben-Gurion University of Negev. Ashkelon, Israel

Background: Selective IgE deficiency (IgED) is currently defined

as a significant decrease in serum levels of IgE (<2 kIU/L) in a patient whose other immunoglobulin levels are normal. There are no published large-scale epidemiological studies regarding the prevalence of and clinical features of IgED. Objectives: In the population-based case-control study, we investigated clinical and laboratory characteristics of patients with IgED. Methods: Case samples were drawn from all subjects (n = 18487), with serum total IgE measurement during 2012 at Leumit Health Care Services (Israel) and had serum total IgEof <2 kIU/L. The control group was randomly sampled from the remaining 18,261 subjects with a case-control ratio of four controls for each case (1:4). Comorbid diseases were identified by specific International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification diagnostic codes given by the corresponding board-certificated physicians. Results: Two hundred twenty-six subjects showed serum total IgE levels of <2 kIU/L; 68 (30.9%) were between the ages of 4 and 12 years (children) and 250 (69.1%) were ≥12 years old (adults). Matched control groups were selected for each age group. The children group was characterized by higher prevalence of asthma and hyperreactive airways disease; and both children and adult groups had significantly higher prevalence of chronic sinusitis, otitis media, autoimmune, and oncological diseases than their respective controls. Conclusion: Undetectable serum total IgE may serve as a marker of immune dysregulation and autoimmunity.

IGRA-guided regulation of prophylactic treatment for latent Tuberculosis in Israel Einat Fireman-Klein, MD1 Avraham Man MD,2 Yehuda Schwartz MD,2 Elizabeth Fireman PhD2,3 1Department of Internal Medicine B, Bnai Zion, Ruth & Bruce Rappaport Faculty of Medicine, The Technion, Haifa, Israel; Departments of 2Pulmonary Diseases, Tel Aviv Medical Center, and 3Occupational and Environmental Health, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel

Background: The lack of a gold standard test for diagnosing latent tuberculosis (TB) makes it difficult to determine the accuracy of Interferon Gamma Releasing Assays (IGRAs). Objective: To analyze the guidelines used for interpreting IGRAs that determines prophylactic treatment management for latent tuberculosis (LTB) in Israel. Methods: The retrospective data from 367 subjects who were referred to our laboratory between 2007-2011 for QuantiFERON test-Gold In Tube (QFT-GIT) tests due to suspected LTB were analyzed. Demographics and clinical data were retrieved from a questionnaire on enrollment and 166/367 (45%) were phone recalled to completed a follow-up information on prophylactic TB treatment administration. Results: The majority of subjects (116/166, 69.9%, P < 0.0001) were spared prophylactic treatment subsequent to QFT-GIT. Subjects

with negative QFT-GIT and positive tuberculin skin test (TST) results who were BCG-vaccinated had the lowest treatment rates (6/68, 8.8%, P < 0.0001). Most BCG-vaccinated subjects with positive TST and negative QFT-GIT results received anti-TNF-α treatment (17/19, 89.5%. P = 0.004). We found more QFT-GIT negative results in subjects who were receiving anti-TNF-α, or steroid and other immunosuppressive treatment prior to testing (11/11, 100%. P = 0.029, 22/26, 84.6%, 15/17,88% P = 0.06, respectively). Conclusion: Clinical decision-making for LTB prophylactic treatment is highly influenced by QFT-GIT results in Israel. QFTGIT results contribute to clinical decisions but interpretation of results must be taken together with the patient’s medical history and clinical characteristics.

The clinical and laboratory spectrum of dedicator of cytokinesis 8 immunodeficiency syndrome in patients with a unique mutation Arnon Broides1,3, Amarilla B Mandola1,3, Jacov Levy1,3, Baruch Yerushalmi2,3, Vered Pinsk2,3, Michal Eldan4, Raz Somech5,6 1Pediatric Immunology Clinic, 2Pediatric Ambulatory Care unit 3Soroka University Medical Center and the Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel, 4Tel-Sheva clinic, Clalit Health Services, 5Pediatric Immunology, Safra Children’s Hospital, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, 6Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Israel.

Background: Mutations in the dedicator of cytokinesis 8 (DOCK8) gene cause a combined immunodeficiency usually diagnosed as autosomal recessive hyper IgE syndrome; although some patients have clinical features that are not fully consistent with the hyper IgE syndrome phenotype. Objectives: To reveal the varying manifestations in patients with a unique mutation in DOCK8 gene. Methods: Retrospective medical records review. Results: A total of 9 Bedouin patients from 4 consanguineous families were included. Six patients were homozygous for the c.C5134A, p.S1711X mutation and the remaining 3 patients were their siblings manifesting hyper IgE syndrome features

without a genetic diagnosis. Prior to the genetic diagnosis, the clinical diagnosis was “hyper IgE syndrome" in 6 patients, antipneumococcal antibody deficiency in 1 patient and recurrent pneumonia with bronchiectasis in another patient. One patient was diagnosed due to family history. The age of presentation varied from 1-13 months with a tendency towards similar ages of presentation within the 4 families. Atopic dermatitis/eczema was diagnosed in 8 patients, food allergies and severe herpes keratitis in 2 patients and malignancy in 1 patient. Elevated IgE was recorded in 8 patients; however, in 5 patients the initial serum IgE concentration was normal or even relatively low. Conclusions: The spectrum of disease manifestations in patients with a unique mutation in DOCK8 is extremely variable supporting the notion that there are no genotype-phenotype correlations in this disease. Recurrent invasive pneumococcal infections may be the only major manifestation and a normal serum concentration of IgE does not rule out this diagnosis.

Clinical Manifestations associated with novel mutations in the coiled-coil domain of STAT1 Amit Nahum¹, Ilan Dalal² 1Department of Pediatrics Soroka, Ben Gurion University of The Negev, Beer Sheva, Israel; ² Pediatric Allergy and Immunology Unit, E. Wolfson Medical Center, Holon and Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

Monoallelic mutations in STAT1 are associated with a variety of clinical patterns. We have studied here patients with novel mutations in the coiled-coil domain of STAT1. We find that clinical manifestations can vary from mild candida infection limited to the oropharyx to serious serial strokes and skin cancer. Autoimmune manifestations were rare and limited to hypothyroidism. Immune evaluation was normal or near normal in all patients with the exception of anergy to candida. We describe here novel mutations in the coiled-coil domain of STAT1. Mutation in the coiled-coil domain result in susceptibility to mucus membrane candidiasis as well as brain vascular anomalies.

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

2014 ‫דצמבר‬

European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2014–06–18 7-11 June, Copenhagen, Denmark. Carmi Geller-Bernstein, Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases, Sheba Medical Center, (Affiliated to Tel-Aviv University), Tel-Hashomer 52621, Israel

Copenhagen is a lovely city - it still preserves its European/ Scandinavian flavor that we all like. The congress was well organized, relaxed, not hectic at all. Therefore in spite of the about 7.000 participants we could easily reach the lectures we wanted to hear. In addition there was an I-phone application that enabled us to compose a personal agenda to find whatever we thought was interesting. And here comes the one million dollar question:

WHAT WAS INTERESTING? The congress logo was :"Challenging dogmas" let us see a few examples of “dogmas"that were challenged: 1. One dogma that was addressed in many clinical studies was that the second line treatment of allergies is subcutaneous immunotherapy (SCIT) as it was practiced for hundred years. The challenge was to find out whether oral immunotherapy (OIT) with tablets or drops could come instead SCIT. The overall conclusions were that OIT is as good as SCIT but more convenient for administration especially in children with respiratory allergies and that more controlled clinical trials with OIT should be done. 2. An other old dogma is that pets ( especially cats) should not live in households with pet sensitive children. However after challenging this dogma by large cohort studies it seems that if

a child has proven sensitivity ( positive skin test or specific IgE ) to the pet and clinical allergy symptoms, the pet must leave, but if there is only sensitization and certainly no clinical symptoms while the owner is closely attached to the pet ( as it so often happens), the pet can stay. 3.The dogma that patients allergic to pets should be immunized with pet extract, was challenged by a lecture that proposes to immunize the pet (cat)! 4.Treatment with oral immunotherapy to foods was challenged by a study in which this sensitization was done under treatment with Xolair. 5. I liked a session that was challenging in its own way : it was intended for the junior members of the Academy . In this session there were lectures given by the Academy’s “celebrities “ about: “How to write an article?",“How to prepare a lecture?" and “How to become a leader?" There were undoubtedly many more interesting , challenging lectures, “pro and “Con" sessions as well as companies sponsored symposia , but it is impossible to cover it all. On the whole, the academy seems in good shape - both professionally and economically. The Israeli AllergyImmunology Association has a good link to the European Academy, but it seems worth our while in our own interest, to strengthen and develop this link much more.

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫חשיבות בנטרול ארס עקיצות והכשות של חרקים ונחשים‪ .‬בעת‬ ‫ההכשה‪ ,‬רכיבים שונים בארס נקשרים למולקולות ‪ IgE‬ומשפעלים את‬ ‫תא הפיתום‪ .‬שחרור מקומי של פרוטזות גורם למעשה להרס החלבונים‬ ‫הרעילים בארס ומצמצם את ההשפעה הרעילה של ההכשה‪.‬‬ ‫ביום השני היו שני חלקים ‪ -‬הרצאות בנושאים שונים הקשורים‬ ‫לאורטיקריה כרונית וסדנאות עבודה בקבוצות קטנות‪ .‬הסדנה שבה‬ ‫השתתפנו עסקה בדרכי אבחנה וטיפול בסוגים שונים של ‪inducible‬‬ ‫‪ ,urticarias‬וכללה התייחסות ליעילות מסוימת של דה‪-‬סנסיטיזציה‬ ‫במצבים של אורטיקריה כולינרגית‪ solar urticaria ,‬ו–‪.cold urticaria‬‬ ‫בשלב זה התוודענו לשיטות שונות של מדידה וסיווג של האורטיקריות‬ ‫הפיזיקליות והספונטניות‪ .‬במקביל התנסינו במילוי של שאלונים‬ ‫שונים המשמשים להערכת פעילות המחלה והתגובה לטיפול ובהן‬ ‫ה‪ Angioedema/ Urticaria Activity Score-‬וה–‪Urticaria Quality of‬‬ ‫‪ Life Questionnaire‬ובשימוש במכשירים שונים כגון ה– ‪Fric-Test‬‬ ‫וה–‪ Temp-Test‬למדידה מדויקת של סף הגירוי של אורטיקריות פיזיקליות‬ ‫שונות‪.‬‬ ‫בין היתר למדנו על הפתוגנזה והאבחנה של אורטיקריה‪ ,‬על הסיווג‬ ‫העדכני של הסוגים השונים של אורטיקריה כרונית כולל ‪inducible‬‬ ‫‪( urticarias‬אורטיקריה שיש גורם ברור להופעתה‪ ,‬כמו ‪delayed ,cold‬‬ ‫‪ pressure, cholinergic‬וכו’) וכן על הטיפול באורטיקריה כרונית‬ ‫בהתאם לקווים המנחים המעודכנים של ה–‪EAACI/GA 2LEN/EDF/WAO‬‬ ‫שפורסמו ב–‪ .2013‬הגישה המקובלת על פי הנחיות ה‪ GA 2LEN-‬היא‬ ‫כמובן נוגדי היסטמינים לא מיישנים במינון של עד ‪ 4‬כדורים ליום (מאותה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תרופה) ואם על אף טיפול זה עדיין יש סימפטומים ‪ -‬מתן קסולאייר ‪300‬‬ ‫מ"ג פעם בחודש או באינטרוול המותאם אישית לאותו חולה (ההנחיות‬ ‫הרשמיות מותירות את ההחלטה על מעבר לקסולייר‪ ,‬ציקלוספורין ‪A‬‬ ‫או סינגולייר להחלטת הרופא המטפל ללא נקיטת עמדה חד–משמעית)‪.‬‬ ‫הומלץ שלא לשלב נוגדי היסטמין מהדור החדש במינונים הרשומים‪ ,‬עם‬ ‫נוגדי היסטמין מדור ראשון או עם חסמי ‪ ,H2‬שכן לא הוכחה יעילות‬ ‫של שילוב התכשירים הללו (במינונים רשומים) לעומת הגדלת המינון‬ ‫של נוגד היסטמין ספציפי מהדור החדש‪ .‬עוד הודגש כי הטיפול בנוגדי‬ ‫היסטמין מהדור הישן כלל אינו מומלץ באורטיקריה כרונית‪ ,‬שכן תרופות‬ ‫אלו פוגעות בשלב ה–‪ REM‬של השינה וכך הופכות את השינה ליעילה‬ ‫פחות ומובילות לתופעות לוואי של עייפות ופגיעה בריכוז‪ .‬כמו כן נדון‬ ‫המחסור במחקרים מבוקרים כפולי סמיות המשווים סוגים שונים של‬ ‫נוגדי היסטמין מהדור החדש (‪ ,)Non sedating anti Histamin‬והועלה‬ ‫רעיון למחקר רב–מרכזי שיבחן זאת‪ .‬הטיפול בציקלוספורין ובנוגדי–‬ ‫לויקוטריאנים הוזכר‪ ,‬אך לא נדון בהרחבה‪.‬‬ ‫ניתן לסכם בשם כולנו שהסדנה הייתה מעניינת ויעילה‪ ,‬הן מבחינה‬ ‫לימודית והן מבחינה חברתית –בינינו לבין עצמנו וגם בינינו לבין רופאים‬ ‫שעוסקים בתחום מרחבי אירופה והעולם הערבי‪ .‬קשרים טובים במיוחד‬ ‫נבנו בינינו לבין העמיתים מגרמניה וממלטה‪ .‬ממלטה הגיעה רופאת עור‬ ‫אחת שהסתפחה אל הקבוצה שלנו ‪ -‬מסתבר שבמלטה יש כשמונה‬ ‫רופאי עור ואין אף אלרגולוג‪ .‬מישהו מעוניין?‬ ‫מיותר לציין שכולנו עברנו את בחינת הסיכום של הסדנה בהצטיינות‬ ‫יתרה!‬

‫הטיפול בזולייר באסטמה קשה‪,‬‬ ‫ברטיסלבה‪ ,‬אוקטובר ‪2013‬‬ ‫ד"ר רמית מעוז‪-‬סגל‬ ‫האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪.‬‬

‫הכנוס נערך בעיר היפה ברטיסלבה אשר בסלובקיה באוקטובר ‪.2013‬‬ ‫בכנוס השתתפו אלרגולוגים ורופאי ריאות מישראל‪.‬‬ ‫במהלך המפגש נדונו נושאים כלליים כגון שכיחות אסתמה‪ ,‬שכיחות‬ ‫אסתמה אלרגית בקרב חולי האסתמה‪ ,‬מקומם של תבחיני העור‬ ‫באבחון‪ ,‬המקום של בדיקת רמת האימונוגלובולין ‪ E‬באבחון חולה‬ ‫אסתמה‪ ,‬הערכת הסבירות כי האתיולוגיה למחלה זו היא אלרגית ודיון‬ ‫בהנחיות העדכניות ‪ GINA Guidelines 2012 -‬ועוד‪.‬‬ ‫כן הושם דגש על האינדיקציות לטיפול בזולייר בחולי אסתמה‬ ‫אלרגית קשה‪ .‬נסקרו בפרוטרוט דרכי הפעולה של הטיפול בזולייר‪:‬‬ ‫“דאון רגולציה" של הרצפטור בעל האפיניות הגבוהה לאימונולגלובולין‬ ‫‪ ,E‬העלאת רמת אימוגלובולין ‪ E‬בפלסמה (ולכן העדר אינדיקציה למדידות‬ ‫חוזרות במהלך טיפול בזולייר) וירידה ברמת ‪ IGE‬חופשי בפלסמה‬ ‫הנצפית כבר בשעה הראשונה לטיפול‪ ,‬ירידה ברמת האאוזינופילים‬ ‫בכיח ובדם הפריפרי‪ ,‬כמו גם ברקמות סובמוקוזליות (באמצעות השריית‬ ‫אפופטוזיס) וכתוצאה מכל אלו ירידה בייצור אינטלוקינים דלקתיים ‪IL2 4‬‬ ‫‪ 5 13‬וירידה במספר תאי ‪ B T‬ברקמות סובמוקוזליות‪.‬‬

‫‪30‬‬

‫נסקרו עבודות שבחנו את יעילות הטיפול בילדים ובמבוגרים‬ ‫בהיבטים של הפחתת התלקחויות של אסתמה אלרגית‪ ,‬מדדי איכות‬ ‫חיים‪ ,‬הארכת הזמן העובר עד להתקף הקרוב‪ ,‬הורדת המינונים של‬ ‫קורטיקוסטרואידים סיסטמיים ובשאיפה והפחתה בצריכת ‪RESCUE‬‬ ‫‪."MEDICATIONS‬‬ ‫הועלו שאלות מעניינות לגבי משך הזמן של הטיפול בזולייר בחולי‬ ‫אסתמה אלרגית ונסקרו עבודות כגון ‪ EXCELS‬ו–‪ X-PORT‬שבהן נבדקו‬ ‫חולי אסתמה המטופלים בזולייר מעל ‪ 5‬שנים‪.‬‬ ‫מה שריתק אותי באופן אישי היה דיון קבוצתי שבו “גלשה" השיחה‬ ‫ליעילות הטיפול בזולייר בחולי אורטיקירה כרונית‪ .‬התמלאתי “גאוות‬ ‫יחידה" כאשר ד"ר ‪ Kpczyk‬מהחטיבה לרפואה פנימית‪ ,‬אסתמה‬ ‫ואלרגיה של אוניברסיטת לודג’‪ ,‬שלאורך הכנס התפאר בהיקף‬ ‫גדול של כמה עשרות מטופלי אסתמה אלרגית‪ ,‬ענה שיש לו ניסיון‬ ‫בטיפול בחולים בודדים בלבד שטופלו בזולייר עבור אורטיקירה כרונית‬ ‫ספונטנית (באותו שלב נאסף בישראל מידע של עשרות חולי ‪CSU‬‬ ‫שטופלו בזולייר בהתוויה זו)‪ .‬לסיכום‪ :‬אנחנו “על המפה"!‬

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

and GA2LEN/HANNA. Allergy, 2011; 66: 818-829. 7. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S & al, Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy, 2013; 68:1219-32. 8. Mockenhaupt M, Kelly JP, Kaufman D & Stern RS, The risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a multinational perspective. J Rheumatol, 2003;30:2234-2240. 9. Sanchez Borges M, Capriles-Hulett A, Caballero-Fonseca F & al, Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAID-sensitive patients with cutaneous reactions. Ann Allergy Asthma Immunol, 2001;87:201-204. 10. Canto MG, Andreu I, Fernandez J & Blanca M, Selective immediate hypersensitivity reactions to NSAID. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2009;9:293-297. 11. Zembowicz A, Mastalerz L, Setkowicz M & al, Safety of cyclooxygenase 2 inhibitors and increased leukotriene synthesis in chronic idiopathic urticaria with sensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Dermatol, 2003;139:1577-1582. 12. Kowalski ML, Aspirin-sensitive rhinosinusitis and asthma. Clin Allergy Immunol 2007;19:147-175. 13. Szczeklik A & Sanak M, The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol, 2006;533:145-155. 14. Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L & al, EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity. Allergy, 2007; 62:1111-1118. 15. Macy E, Bernstein JA, Castells MC & al, Aspirin challenge and desensitization for aspirin exacerbated respiratory disease: a practice paper. Ann Allergy Asthma Immunol, 2007; 98:172-174. 16. Szczeklik A, Gryglewski RJ & Czerniawska-Mysik G, Clinical patterns of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their pathogenesis. J Allergy Clin Immunol, 1977;60:276-284. 17. Settipane RA, Schrank PJ, Simon RA & al, Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol, 1995;96:480-485. 18. Rozsasi A, Polzehl D, Deutschle T & al, Long term treatment with aspirin desensitization: a prospective clinical trial comparing 100 and 300 mg aspirin daily. Allergy, 2008;63:12281234. 19. Posadas SJ & Pichler WJ, Delayed drug hypersensitivity reactions - new concepts. Clin Exp Allergy, 2007;37:989-999. 20. Savin JA, Current causes of fixed drug eruption in the UK. Br J Dermatol, 2001; 145:667668.

2014 ‫דצמבר‬

‫ והיא מבטאת לרוב‬,‫ לרוב מגרדת עם או ללא חשיפה לאור‬,‫אופייני‬ ‫ האבחנה‬.NSAID–‫רגישות צולבת לתרופות שונות ממשפחת ה‬ ‫ וניתן לבצע תבחיני מטלית‬,‫מבוצעת על פי מראה התיפרחת‬ ‫ תגר פומי נשנה הוא בדיקת‬.‫להוכחת רגישות זו או ביופסיה של העור‬ .‫ אך אין לבצעה בחולים שהגיבו תגובה סוערת בעור‬,‫הבחירה‬

NSAIDs - ‫הטיפול בתגובות רגישות יתר מאוחרות‬ ‫הטיפול בתגובות רגישות יתר מאוחרות מקבוצת התיפרחות‬ ‫הבועיתיות (בולוזיות) כולל בנוסף להפסקה מיידית של הטיפול‬ )‫ גם טיפול בתכשירים סטרואידים (למריחה או מערכתיים‬,NSAID–‫ב‬ .‫ בהתאם לחומרת התגובה‬,)‫או בנוגדי היסטמינים (בחולים עם גרד‬ ‫ יש לטפל במסגרת‬,TEN ‫ או‬SJS ‫בחולים שלקו בתגובות קשות מסוג‬ ‫ הטיפול בתגובות‬.‫ לרוב ביחידה לטיפול נמרץ כנפגעי כוויות‬,‫אשפוז‬ ‫ טיפולים‬,IVIG ,‫ פלסמהפרזה‬,‫ סטרואידים‬:‫קשות אלה כולל לעיתים‬ ‫ אם כי טיפולים נוספים אלו‬,TNFα ‫מדכאי חיסון ולאחרונה גם בולמי‬ SJS ‫ בחולים שלקו בתגובות קשות מסוג‬.]26 ,25[ ‫עדין שנויים במחלוקת‬ ‫ יש להימנע לצמיתות מטיפול בתרופה החשודה ולהיוועץ‬TEN ‫או‬ ‫עם רופא מומחה לאלרגיה כאשר יש הכרח לטפל בתרופה אחרת‬ .‫ממשפחה זו‬

‫ספרות‬

21. Torres MJ, Mayorga C & Blanca M, Nonimmediate allergic reactions induced by drugs: pathogenesis and diagnostic tests. J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19:80-90.

1. Gomes ER & Demoly P, Epidemiology of hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2005;5:309-316.

22. Weber JC & Essigman WK, Pulmonary alveolitis and NSAID - fact or fiction? Br J Rheumatol, 1986;25:5-6.

2. Rubio M1, Bousquet PJ, Gomes E & al, Results of drug hypersensitivity evaluations in a large group of children and adults. Clin Exp Allergy, 2012; 42: 123-30.

23. Ashwath ML & Katner HP, Recurrent aseptic meningitis due to different non-steroidal antiinflammatory drugs including rofecoxib. Postgrad Med J, 2003;79:295-296.

3. Quiralte J, Blanco C, Delgado J & al, Challenge based clinical patterns of 223 Spanish patients with nonsteroidal anti-inflammatory- drug-induced-reactions. J Investig Allergol Clin Immunol, 2007;17:182-188.

24. Ravnskov U, Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Evidence of a common mechanism. Br J Clin Pharmacol 1999; 47:203-210.

4. Layton D, Marshall V, Boshier A & al, Serious skin reactions and selective COX-2 inhibitors: a case series from prescription-event monitoring in England. Drug Saf, 2006;29:687-696.

25. French LE, Trent JT & Kerdel FA, Use of intravenous immunoglobulin in toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: our current understanding. Int Immunopharmacol, 2006;6:543-549.

5. Stevenson DD, Sanchez-Borges M & Szczeklik A, Classification of allergic and pseudoallergic reactions to drugs that inhibit cyclooxygenase enzymes. Ann Allergy Asthma Immunol, 2001;87:177-180.

26. Hunger RE, Hunziker T, Buettiker U & al, Rapid resolution of toxic epidermal necrolysis with anti-TNFalpha treatment. J Allergy Clin Immunol, 2005;116:923-924.

6. Kowalski ML, Makowska JS, Blanca M & al, Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) - classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA

‫ סדנת אורטיקריה‬- ‫חוויות חברי האיגוד‬ 2014 ‫ מאי‬,‫ בברלין‬GA2LEN ‫כרונית של‬ ‫ד"ר קרן שפריר וד"ר שירה בנור‬ ‫האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ’‫ בברלין ופרופ‬Charite–‫פרופ’ מרקוס מאורר ממחלקת עור ואלרגיה ב‬ .‫ארנאו ממחלקת עור בבי"ח דל–מאר בברצלונה‬-‫אנה חימנז‬ ‫ביומו הראשון של הכינוס (כמובן לאחר סיור במרכז העיר) הועברו‬ ‫הרצאות מעניינות לפורום הכללי על תאי מאסט והשפעתם על‬ ‫ נחשפנו לתיאוריות‬.‫אורטיקריה כרונית ועל מצבים רפואיים אחרים‬ ‫ לתאי המאסט‬.‫בנוגע לתפקידם של תאי הפיתום במצבי בריאות וחולי‬

‫שישה מומחים צעירים מהאיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫ כדי להשתתף בסדנה בנושא אורטיקריה‬2014 ‫טסו לברלין בסוף מאי‬ 100–‫ מזג אוויר גשום קידם את פנינו בברלין כשהצטרפנו לכ‬.‫כרונית‬ ‫נציגים ממגוון מדינות בעולם לשמוע על חידושים בגישה למחלה‬ ‫ הסדנה אורגנה והועברה בצורה נהדרת על ידי צוות של‬.‫המוכרת‬ ‫ בניצוחם של‬,‫מובילים בתחום הטיפול באורטיקריה כרונית באירופה‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תרשים ‪ :1‬אלגוריתם לניהול חולה עם רגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים‬ ‫הפרטים הקליניים הדרושים להערכה‪:‬‬ ‫שם התרופה החשודה‪ ,‬פרק הזמן שחלף ממועד החשיפה ועד להופעת התגובה‪ ,‬אופי התגובה‪ ,‬תגובות דומות בעבר‪ ,‬רקע אלרגי‬ ‫תגובה מיידית (<‪ 24‬שעות)‬ ‫חשד ל־‪*NERD‬‬

‫החמרה של חרלת ‪NECD‬‬

‫ביצוע תגר אספירין‬

‫הימנע מטיפול‬ ‫בתרופה‪/‬ות החשודות‬ ‫לרוב ניתן לבצע תבחין‬ ‫תגר למעכבי ‪COX2‬‬

‫תגובה מאוחרת (> ‪ 24‬שעות)‬ ‫הופעה חדשה של חרלת‪/‬אנגיואדמה‬

‫חיובי‬

‫ •הימנעות מטיפול‬ ‫ב־‪NSAID‬‬ ‫ •יש לשקול אבטול‬ ‫ריגוש לאספירין‬ ‫ •לרוב ניתן‬ ‫לטפל באקמול‬

‫תגר שלילי**‬ ‫המלצה‬ ‫לטיפול‬ ‫במעכבי‬ ‫‪COX2‬‬

‫הימנעות‬ ‫מטיפול‬ ‫ב־‪NSAID‬‬ ‫לרוב ניתן‬ ‫לטפל‬ ‫באקמול‬

‫חשד לתגובה‬ ‫צולבת ‪NIUA‬‬

‫תגר חיובי**‬

‫חשד לתגובה‬ ‫מתווכת על ידי‬ ‫‪)SIMUAA( IgE‬‬

‫ •בעת התגובה ‪ -‬טיפול תומך‬ ‫ •ברוב החולים אין לתת התרופה‬ ‫שגרמה לתגובה‬ ‫ •החלטה על חשיפה‪/‬תגר ל־‪NSAID‬‬

‫שלא גרם לתגובה היא בהתאם‬ ‫לאופי התגובה הראשונית‬

‫ביצוע תבחין תגר‬ ‫לתרופה חלופית‬ ‫ממשפחת ה־‪NSAID‬‬ ‫תגר שלילי**‬ ‫ניתן לטפל‬ ‫בתכשיר חלופי‬

‫*כאשר התגובה היא ‪ NERD‬מומלץ לערב מירפאה לאלרגיה‪/‬אא"ג בשלב מוקדם בבירור‪** .‬תגר חיובי מעיד על רגישות לתרופה‪ .‬תגר שלילי שולל רגישות לתרופה ומאפשר טיפול בה‪.‬‬

‫העלולים להפריע לאיזון האסתמה אסתמה הסימפונות ב–‪80%-30%‬‬ ‫מהחולים‪ .‬הטיפול בתרופות החוסמות באופן סגולי ‪ COX-II‬כמו גם‬ ‫אקמול במינון של עד ‪ 500‬מ"ג‪ ,‬נחשבים בטוחים יחסית והתגובה‬ ‫אליהם תועדה רק ב–‪ 8.4%-0%‬מחולי ‪ .]16[ NERD‬בשימוש במינונים‬ ‫גבוהים של פראצטמול עלולה להופיע ב–‪ 30%‬מהחולים תגובה של‬ ‫רגישות יתר [‪.]17‬‬ ‫בחולים הלוקים ב–‪ NERD‬שאינה מגיבה לטיפול תרופתי מקובל‪,‬‬ ‫בניגוד לתגובות בעור שפורטו לעיל‪ ,‬קיימת אפשרות טיפולית נוספת‬ ‫והיא ביצוע אבטול ריגוש לאספירין‪ .‬הליך זה מבוצע במירפאה לאלרגיה‬ ‫וכולל חשיפה הדרגתית לאספירין‪ ,‬עד למנה של ‪650‬מ"ג‪ ,‬תוך כדי‬ ‫השראת סבילות לתרופה והמשך נטילת אספירין במנה של ‪300‬‬ ‫מ"ג לפחות מדי יום‪ .‬תהליך אבטול ריגוש שכזה עשוי להקל באופן‬ ‫משמעותי על המחלה באף (נזלת ופוליפים) ובמידה פחותה גם על‬ ‫אסתמה הסימפונות [‪ .]18‬קבוצת חולים זו עשויה אף היא להפיק תועלת‬ ‫מתוספת טיפול בנוגדי לויקוטריאנים [‪( ]11‬תרשים ‪.)1‬‬

‫רגישות יתר מאוחרת (מושהית)‬

‫ל–‪NSAID‬‬

‫תגובות אלה מתבטאות בתסמינים בעור או בתסמינים מערכתיים‬ ‫המתרחשים ‪ 24‬שעות או יותר לאחר חשיפה לתרופה ‪ -‬במרבית‬ ‫החולים ימים עד שבועות מתחילת הטיפול‪ .‬תגובות רגישות יתר מסוג‬ ‫זה עלולות להופיע מוקדם יותר בחשיפה נשנית לתרופה‪ .‬מגוון רחב‬ ‫של תגובות מאוחרות דווחו לגבי תרופות שונות ממשפחת ה–‪,NSAID‬‬ ‫כאשר המנגנון של רובן הוא תגובה חיסונית (אימונית) מטיפוס ‪IV‬‬ ‫המתווכת על ידי תאי ‪ T‬ציטוטוקסיים [‪.]19‬‬ ‫הסתמנויות קליניות שכיחות של רגישות מושהית‪:‬‬ ‫ •תיפרחת כתמית–נקודתית (מקולו–פפולרית) ‪ -‬אחד הביטויים‬ ‫השכיחים ביותר לתגובת רגישות יתר מאוחרת ל–‪ .NSAID‬תגובה‬ ‫זו עלולה להיות ברירנית לתרופה מסוימת‪ ,‬והתרופות השכיחות‬ ‫הגורמות לה הן איבופרופן ודיקלופנאק [‪.]20‬‬ ‫ •תגובה קבועה בעור ( ‪ - )Fixed drug eruption‬מהווה כ–‪10%‬‬

‫‪28‬‬

‫מתגובות המאוחרות לכלל התרופות ו– ‪NSAID‬היא אחת הקבוצות‬ ‫העיקריות הגורמת לתגובה זו [‪.]21‬‬ ‫ •דרמטיטיס ממגע ופוטודרמטיטיס ‪ -‬תגובה בעור המופיעה בעיקר‬ ‫באזורים החשופים לאור‪ .‬אבחנה נקבעת על פי מראה התיפרחת‬ ‫(‪ ,)Rash‬ולעיתים ניתן להיעזר בתבחיני מטלית או בביופסיה של‬ ‫העור לאישוש האבחנה‪ .‬כאשר האבחנה אינה ודאית והתגובה‬ ‫הראשונית הייתה קלה‪ ,‬ניתן להשלים את הליך האבחון באמצעות‬ ‫תבחין תגר‪.‬‬ ‫ •תגובות בולוזיות קשות בעור ‪ -‬דוגמת תסמונת סטיבן־ג'ונסון‬ ‫(‪ )SJS‬או )‪ Toxic epidermal neceolysis (TEN‬הן נדירות ומסכנות‬ ‫חיים‪ .‬תגובות קשות אלו מופיעות לרוב שבוע עד שמונה שבועות‬ ‫מתחילת הטיפול ב–‪ .]8[ NSAID‬דווח על תגובות אלה בעיקר לאחר‬ ‫טיפול בתרופות שאינן ברירניות‪ ,‬אך לעיתים נדירות גם לאחר‬ ‫טיפול במעכבים ברירניים של ‪ .COX2‬תגובה מסוג (‪DRESS) Drug‬‬ ‫‪ Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptomes‬נדירה‬ ‫בתגובה ל–‪.NSAID‬‬ ‫הסתמנויות קליניות נדירות של רגישות מושהית‪:‬‬ ‫ •פנימוניטיס ‪ -‬נמצא כי מספר ‪ NSAID‬עשויים לגרום לפנימוניטיס‪,‬‬ ‫בעיקר איבופרופן ונפרוקסן‪ .‬הפסקת הטיפול ב–‪ NSAID‬תספיק‬ ‫במרבית המקרים החולים‪ ,‬ולעיתים נדרש טיפול תומך בסטרואידים[‪.]22‬‬ ‫ •מנינגיטיס אספטית ‪ -‬דווחה בעיקר לאחר טיפול באיבופרופן‪ ,‬אולם‬ ‫מרבית התרופות ממשפחת ‪ NSAID‬עלולות לגרום לתגובה כזו‪.‬‬ ‫המנגנון לתופעה זו אינו ידוע [‪.]23‬‬ ‫ •נפריטיס ‪ -‬נפריטיס אינטרסטיציאלית חיסונית (אימונית) עשויה‬ ‫לגרום לפגיעה בכליות‪ ,‬בעיקר במבוגרים‪ ,‬והיא מתבטאת כאי‪-‬‬ ‫ספיקת כליות חדה ופרוטאינוריה עד תסמונת נפרוטית המופיעות‬ ‫תוך ‪ 3-2‬שבועות מתחילת הטיפול‪ NSAID .‬יכולים לגרום גם‬ ‫לפגיעה בפקעיות מסוג ‪ Minimal change, Membranous GN‬וטרשת‬ ‫(סקלרוזיס) [‪ .]24‬במחצית מהחולים הלוקים בפגיעות אלה נמצאת‬ ‫עדות לאאוזינופיליה‪.‬‬ ‫ •דרמטיטיס ממגע ופוטודרמטיטיס ‪ -‬תיפרחת זו הינה בעלת מראה‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫טבלה ‪ :2‬מגוון תגובות רגישות יתר ל–‪NSAID‬‬

‫תזמון התגובה‬

‫תסמינים‬

‫תגובה צולבת‬

‫רקע‬

‫מנגנון‬ ‫משוער‬

‫תגובה מיידית (תוך דקות ועד ‪ 24‬שעות‬ ‫מחשיפה לתרופה)‬

‫הופעה חדה של חרלת‪/‬אנגיואדמה‬

‫תגובה צולבת‬

‫ללא רקע "אלרגי"‬ ‫קודם‬

‫לא ידוע‪ ,‬ייתכן דרך‬ ‫דיכוי של ‪COX-I‬‬

‫הופעה חדה של חרלת‪/‬אנגיואדמה‪/‬‬ ‫אנאפילקסיס‬

‫תגובה לתרופה‬ ‫יחידה‬

‫אטופיה‪/‬אלרגיה‬ ‫למזון‪/‬אלרגיה‬ ‫לתרופות‬

‫מתווך על ידי ‪IgE‬‬

‫החמרה‪/‬התלקחות של חרלת‪/‬אנגיואדמה‬

‫תגובה צולבת‬

‫חרלת כרונית‬

‫דיכוי של ‪COX-I‬‬

‫נזלת‪/‬אסתמה סימפונות‬

‫תגובה צולבת‬

‫אסתמה סימפונות‪/‬‬ ‫רהינוסינוסיטיס‪/‬‬ ‫פוליפים של האף‬ ‫(נזליים)‬

‫דיכוי של ‪COX-I‬‬

‫תגובה קבועה בעור‪ ,‬תיפרחת כתמית–‬ ‫נקודתית‪ ,‬תגובה של שלפוחיות‪ ,‬פנימוניטיס‪,‬‬ ‫מנינגיטיס אספטית‪ ,‬נפריטיס‪ ,‬דרמטיטיס‬ ‫ממגע עם או ללא חשיפה לאור‬

‫לרוב תגובה‬ ‫לתרופה יחידה‬

‫לרוב ללא רקע‬ ‫"אלרגי"‬

‫תגובה מטיפוס‬ ‫‪ ,IV‬תאי ‪ T‬ותאים‬ ‫ציטוטוקסים‪NK ,‬‬ ‫ואחרים)‬

‫תגובה מושהית (מעל ‪ 24‬שעות ועד‬ ‫שבועות לאחר חשיפה)‬

‫‪NSAID - Non steroidal anti-inflammatory drugs, COX-I - Cyclooxygenase type 1, NK - Natural killer cell‬‬

‫ושוככת תוך שעות עד ימים‪.‬‬ ‫הסיכון שחולים עם החמרה בחרלת בעקבות טיפול‬ ‫יפתחו נזלת או אסתמה סימפונות‪ ,‬גבוה יותר מזה של חולי החרלת‬ ‫הכרונית שאינם רגישים ל–‪ .NSAID‬אבחון תגובה שכזו נשען בעיקר על‬ ‫האנמנזה הרפואית של החולה‪ ,‬ובחולים אלו אין מקום לביצוע תבחיני‬ ‫עור (שכן אין זו תגובה אלרגית המתווכת על ידי ‪ )IgE‬ואין הוריה לביצוע‬ ‫אבטול ריגוש (דסנסיטיזציה)‪.‬‬ ‫על מנת לאשש קשר בין נטילת התרופה והתלקחות של החרלת‬ ‫הכרונית‪ ,‬ניתן לבצע תגר פומי‪ ,‬וזאת רק לאחר שבועיים של הפוגה‬ ‫(ללא תיפרחת)‪ ,‬על ידי רופא המיומן בביצוע התבחין ובפענוח‬ ‫תוצאותיו‪ .‬אחד התבחינים המקובלים במצבים אלה הוא תבחין אספירין‬ ‫המבוצע במשך יומיים במינון עולה‪ ,‬עד מנה מצטברת של ‪ 1‬גרם או‬ ‫עד הופעת תסמינים‪ .‬תגובה מתרחשת בחולים רבים במינון שבין‬ ‫‪ 600-325‬מ"ג ולאחר למעלה משעה ממועד החשיפה‪ .‬רגישות‬ ‫התבחין היא מעל ‪.95%‬‬ ‫הטיפול בלוקים בחרלת כרונית ורגישים ל–‪ sNSAID‬הוא הימנעות‬ ‫מטיפול בתרופה או בתרופות שהביאות להתלקחות תסמיני החרלת‪.‬‬ ‫לרוב ממליץ האלרגולוג להימנע מטיפול ב–‪ NSAID‬שאינם ברירניים‪.‬‬ ‫מרבית החולים בקבוצה זו (כ–‪ )90%‬יכולים ליטול אקמול ו‪/‬או‬ ‫ב– ‪NSAID‬‬

‫טבלה ‪ :3‬שכיחות תגובות צולבות על פי אופי התגובה‬ ‫א‪ .‬נוגדי דלקת עם תגובה צולבת שכיחה (‪:)100%-60%‬‬ ‫‪.Piroxicam ,Diclofenac ,Naproxen ,Indomethacin ,Ibuprofen, Optalgin‬‬ ‫ב‪ .‬נוגדי דלקת עם תגובה צולבת לא שכיחה (‪)10%-2%‬‬ ‫• נזלת (רהיניטיס) ואסתמה הסימפונות‪( Acetaminophen :‬מתחת ל ‪1000‬‬ ‫מ"ג)‪.Nimesulide ,‬‬ ‫• חרלת ואנגיואדמה‪Celecoxib ,Nimesulide ,Acetaminophen :‬‬ ‫ג‪ .‬נוגדי דלקת עם תגובה צולבת נדירה‬ ‫• נזלת (רהיניטיס) ואסתמה‪ :‬חסמים ברירניים ל ‪)Celecoxib( COX-II‬‬ ‫• חרלת ואנגיואדמה‪ :‬חסמים ברירניים חדשים ל ‪)Etoricoxib( COX-II‬‬ ‫‪COX-II - Cyclooxygenase type 2‬‬

‫חוסמים ברירניים ל–‪ .COX-2‬עם זאת‪ ,‬הטיפול בחרלת במצבים אלה‬ ‫צריך להיות על פי ההנחיות המקובלות לטיפול במחלה זו‪ ,‬כאשר‬ ‫קבוצת חולים זו עשויה להפיק תועלת במיוחד מתוספת טיפול בנוגדי‬ ‫לויקוטריאנים (סינגולייר) [‪.]11‬‬

‫נזלת או אסתמה בעקבות חשיפה ל–‪NSAID‬‬ ‫‪ ,NERD-NSAID Exacerbated Respiratory Disease‬או בכינוייה הישן‬ ‫‪ ,Samet's Triad‬כוללת נזלת‪ ,‬דלקת גתות האף (סינוסיטיס)‪ ,‬פוליפוסיס‬ ‫של האף (נזלי)‪ ,‬אסתמה הסימפונות (אסתמה)‪ ,‬וגרד בעין‪ ,‬תסמינים‬ ‫בעור ואף מעורבות של מערכת העיכול‪ .‬מחלה זו נוטה לפגוע יותר‬ ‫בנשים בעשור הרביעי והחמישי לחיים‪ ,‬ושכיחה יותר בקרב חולים‬ ‫הלוקים באסתמה סימפונות קשה ועמידה לטיפול [‪.]12‬‬ ‫תסמונת זו תוארה בחולים הלוקים בתגובות רגישות יתר נשימתיות‬ ‫לאחר חשיפה לאספירין או ‪ NSAID‬אחרים‪ ,‬אך לעיתים גם ללא תיעוד‬ ‫לחשיפה לתרופות‪ .‬המנגנון המתווך תגובה זו משני לרוב למחלת‬ ‫הריאות הבסיסית שבה לוקה המטופל‪ .‬עיכוב האנזים ‪ COX‬גורם‬ ‫להפחתת ייצור פרוסטגלנדינים‪ ,‬ובפרט פרוסטגלנדין ‪)PGE-2( E-2‬‬ ‫והגברת ייצור לויקוטריאנים המובילים לשפעול התהליך הדלקתי בדרכי‬ ‫הנשימה [‪.]13‬‬ ‫אבחון ‪ NERD‬מבוסס על ההסתמנות הקלינית ותבחין תגר ייחודי‬ ‫לתסמונת זו‪ .‬תבחין התגר פומי במהלכו מקבל החולה אספירין‪/‬‬ ‫‪ NSAID‬באופן מדורג החל במינונים קטנים מאוד (מיליגרמים בודדים)‬ ‫ועד למנה גבוהה תוך כדי מעקב אחר מדדים חיוניים ותפקודי ריאות‪.‬‬ ‫הופעת תסמיני ‪ NERD‬או ירידה בתפקוד הריאות (‪ )FEV1‬של למעלה‬ ‫מ–‪ 20%‬נחשבות כתגובה חיובית ותבחין התגר יופסק‪ .‬תגר זה עשוי‬ ‫להיות מסוכן‪ ,‬ולכן יש לבצעו רק על ידי רופאים המנוסים בהליך זה‬ ‫ובמרכז בו ניתן לטפל בהתקפי אסתמה סימפונות‪/‬תגובה אנפילקטית‬ ‫קשה‪ .‬כן יש להימנע מביצוע תגר זה לחולים עם אסתמה סימפונות‬ ‫לא יציבה‪ FEV1 ,‬נמוך מ–‪ 70%‬או נמוך מ–‪ 1.5‬ליטר [‪ .]15,14‬הטיפול‬ ‫בחולים הלוקים ב–‪ NERD‬כולל הימנעות מחשיפה לאספירין‪ ,‬אקמול‬ ‫במינונים שמעל ‪ 1‬גרם ו– ‪ ,NSAID‬שהם מעכבים חזקים של ‪COX1‬‬

‫‪27‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תגובות מיידיות‬ ‫תגובות אלו מופיעות לרוב תוך דקות ועד ‪ 24‬שעות (לרוב עד שש‬ ‫שעות) ממועד החשיפה לתרופה ולהן שלושה מופעים‪ :‬הופעה חדה‬ ‫"חדשה" של חרלת ו‪/‬או אנגיואדמה (עד אנפילקסיס)‪ ,‬התלקחות של‬ ‫חרלת‪/‬אנגיואדמה כרונית‪/‬לסירוגין‪ ,‬או תסמינים בדרכי הנשימה‬ ‫(אסתמה הסימפונות‪ ,‬נזלת)‪.‬‬

‫הופעה חדה של חרלת‪/‬אנגיואדמה‬ ‫לאחר חשיפה ל–‪NSAID‬‬ ‫קבוצה זו מתאפיינת בהופעת חרלת חדשה לאחר טיפול ב–‪.NSAID‬‬ ‫יחד עם זאת‪ ,‬בחלק מהעבודות נמצא‪ ,‬כי ‪ 37%-30%‬מהחולים עם‬ ‫הסתמנות זו מפתחים בעתיד חרלת כרונית‪ ,‬אולם אין תמימות דעים‬ ‫בספרות בנוגע לנקודה זו‪ .‬שני מנגנונים עלולים לגרום להופעה תגובה‬ ‫שכזו‪ :‬השכיח יותר הוא תלוי חסימה של האנזים ‪ COX-I‬ועלול להיות‬ ‫צולב לתרופות נוספות מהמשפחה‪ ,‬ואילו השני הוא אלרגי ולרוב סגולי‬ ‫לתרופה אחת‪.‬‬ ‫‪1.1‬חרלת ואנגיואדמה המתרחשות עקב חסימת האנזים ‪COX- I‬‬ ‫המכונה )‪:[7] NSAID Induced Urticaria/Angioedema (NIUA‬‬ ‫הופעת חרלת חדשה היא התופעה השכיחה ביותר של רגישות‬ ‫יתר ל–‪ NSAID‬המתרחשת תוך דקות ספורות עד ‪ 24‬שעות ממועד‬ ‫החשיפה‪ .‬תגובה זו תלויה בחסימה של ‪ .COX-I‬תגובה זו תלויה‬

‫טבלה ‪ :1‬נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים המשווקים‬ ‫בישראל ושמותיהם המסחריים הנפוצים‬ ‫‪Group‬‬

‫‪Main drug‬‬

‫‪Commercial names‬‬ ‫‪Non Selective NSAIDs‬‬

‫‪Para-aminophenol‬‬ ‫)‪(Acetaminophen‬‬

‫‪Acamoli, Aldolor, Dexamol, Novimol,‬‬ ‫‪Acamol‬‬ ‫‪Paracet, Paramol, Percocet, Sensamol,‬‬ ‫‪Supramol, Zaldiar, Abrolet‬‬

‫‪Salicylic acid‬‬ ‫‪derivates‬‬

‫‪Aspirin‬‬

‫‪Cartia, Micropirin, Alka-selzer,‬‬ ‫‪Aggrenox, Cardiopirin, Percodan, Rokal,‬‬ ‫‪Tevapirin‬‬

‫‪Sulfasalazine‬‬

‫‪Salazopyrine‬‬

‫‪Enolic acid‬‬ ‫ ‪derivates‬‬‫‪Pyrazolones‬‬

‫‪Optalgin‬‬

‫‪Dipyrone, Phanalgin, V-Talgin‬‬

‫‪Enolic acid‬‬ ‫‪derivates - Oxicams‬‬

‫‪Piroxicam‬‬

‫‪Brexin, Exipan, Feldene‬‬

‫‪Propionic acid‬‬ ‫‪derivates‬‬

‫‪Ibuprofen‬‬

‫‪Adex, Advil, Artofen, Ibufen, Nurofen‬‬

‫‪Naproxen‬‬

‫‪Naxyn, Naproxi, Narocin, Point‬‬

‫‪Diclofenac‬‬

‫‪Abitren, Arthrotec, Betaren, Cataflam,‬‬ ‫‪Voltaren‬‬

‫‪Indomethacin‬‬

‫‪Indome, indovis‬‬

‫‪Acetic acid‬‬ ‫‪derivates‬‬

‫‪Partially Selective NSAID‬‬ ‫‪Acetic acid‬‬ ‫‪derivates‬‬ ‫‪Other‬‬

‫‪Nabumetone‬‬

‫‪Nabocu, Relifex‬‬

‫‪Etodolac‬‬

‫‪Etopan, Etodoloc‬‬

‫‪Nimesulide‬‬

‫‪Mesulid‬‬ ‫‪Selective COX 2 inhibitors NSAID‬‬

‫‪26‬‬

‫‪Etoricoxib‬‬

‫‪Arcocxia‬‬

‫‪Celecoxib‬‬

‫‪Celebra, Celcox, Celcoxib‬‬

‫בפעילות הפרמקולוגית של התרופה‪ ,‬ולכן תיתכן תגובה זהה גם‬ ‫לתרופות נוספות מאותה המשפחה הפועלות באותו מנגנון‪ .‬תגובת‬ ‫רגישות יתר זו מתאפיינת בתיאור קליני טיפוסי‪ ,‬שכיחות גבוהה‬ ‫יחסית של תגובות דומות לתרופות אחרות מאותה המשפחה‪ ,‬ולרוב‬ ‫היעדר רקע אלרגי‪/‬אטופי‪ .‬את האבחנה ניתן לאשש באמצעות תבחין‬ ‫תגר‪ .‬עם זאת ברוב החולה עם נוכחות של אנמנזה טיפוסית‪ ,‬יימנע‬ ‫האלרגולוג מלבצע תבחין תגר לתרופה החשודה‪ .‬לרוב‪ ,‬ובפרט אם‬ ‫הובחנו תגובות אופייניות למספר תכשירי תרופות‪ ,‬ממליץ רופא‬ ‫האלרגיה על הימנעות מטיפול בתרופות החוסמות באופן שאינו‬ ‫ברירני את האנזים ‪ .COX-1‬הרוב המכריע של החולים עם רגישות זו‬ ‫יוכלו לקבל טיפול בפראצטמול (במינון עד ‪ 1‬גרם)‪ ,‬ולרוב גם בתרופה‬ ‫החוסמת באופן ברירני ‪ ,COX-2‬כארקוקסיה‪ ,‬אך מומלץ לבצע תגר‬ ‫פומי מבוקר לפני מתן תרופה זו (טבלה ‪.]9[ )3‬‬ ‫‪2.2‬רגישות אלרגית סגולית (ספציפית) (מתווכת על ידי‬

‫‪Single-:)IgE‬‬

‫‪NSAID - induced Ur ticaria / Angioedema or Anaphylaxis‬‬

‫)‪:(SNIUAA‬‬ ‫תגובה במנגנון אלרגי (מתווכת על ידי ‪ )IgE‬היא סגולית לתרופה‬ ‫אחת בלבד‪ ,‬ובהקשר של ‪ - NSAID‬היא נדירה‪ .‬התגובה מתאפיינת‬ ‫בהופעה מיידית‪ ,‬לרוב תוך דקות‪ ,‬של תסמינים הכוללים חרלת‪,‬‬ ‫אנגיואדמה אנפילקסיס‪ ,‬הלם ואף מוות‪ .‬יש להדגיש כי נזלת ועווית‬ ‫הסימפונות (ברונכוספאזם) יכולות להתפתח גם במסגרת תגובה זו‪,‬‬ ‫כחלק מהתגובה האנפילקטית [‪.]10‬‬ ‫התרופות הגורמות לתגובה זו בשכיחות גבוהה יחסית הן‪Aspirin :‬‬ ‫‪ .Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen‬אבחון תגובה אלרגית ל–‪NSAID‬‬ ‫נשען על אנמנזה תואמת (המעידה על סבילות ל– ‪ NSAID‬אחרים)‪,‬‬ ‫ובשכיחות גבוהה על קיומו של רקע אטופי‪ .‬עם זאת‪ ,‬בחלק מהעבודות‬ ‫נמצא כי גם בקבוצה זו‪ ,‬השכיחות להתפתחות חרלת כרונית היא‬ ‫כ–‪.30%‬‬ ‫אם יש צורך באישוש האבחנה‪ ,‬ניתן לבצע תבחין בעור לאבחון‬ ‫הרגישות לתרופה שגרמה לתופעה (יש להדגיש כי תבחינים אלו‬ ‫אינם סטנדרטים‪ ,‬ואין נתונים מספקים על רגישות וסגוליות תבחין‬ ‫העור)‪ .‬בתגובה מסוג זה מומלץ שלא לבצע תגר פומי לתרופה‬ ‫החשודה‪ ,‬בשל הסיכון הגבוה לתגובה אנפילקטית נשנית‪ ,‬מאחר‬ ‫שלא מקובל לבצע הליך של אבטול ריגוש (דסנסיטיזציה) לתרופה‬ ‫שגרמה לתסמינים‪ .‬כאשר החשד הקליני לתגובה אלרגית ברירנית‬ ‫לתרופה יחידה גבוה‪ ,‬ונדרש טיפול בתרופה חלופית‪ ,‬ניתן לבצע תגר‬ ‫פומי לאספירין (אם הוא אינו הגורם לרגישות היתר) או ל– ‪NSAID‬‬ ‫ברירני‪/‬לא ברירני אחר במירפאת האלרגיה ולאפשר המשך טיפול‬ ‫בתרופות אחרות מממשפחת ה– ‪ .NSAID‬תגר שכזה מבוצע על ידי‬ ‫צוות עם ניסיון בתגרים לתרופות ועם היערכות מתאימה לתגובה‬ ‫קשה‪/‬אנפילקטית‪.‬‬ ‫לעיתים קרובות המידע הקיים מוגבל ואינו מאפשר לקבוע את‬ ‫המנגנון שגרם לתגובה‪ .‬לכן נדרשת הערכה אלרגולוגית וביצוע תגר‬ ‫מדורג לתרופה‪/‬תרופות אשר החולה עלול להזדקק להן בהווה או‬ ‫בעתיד‪.‬‬ ‫‪3.3‬החמרה בחרלת ואנגיואדמה בעקבות חשיפה ל– ‪NSAID: NSAID‬‬ ‫‪)NECD( Exacerbated Cutaneous Disease‬‬ ‫בחולים הלוקים בחרלת כרונית או לסירוגין‪ ,‬בעיקר אלו הלוקים‬ ‫בחרלת אוטואימונית‪ ,‬חשיפה לתרופות ממשפחת ה–‪ NSAID‬ועיכוב‬ ‫האנזים ‪ COX‬עלולים להחמיר את החרלת‪ ,‬כתוצאה מעיכוב ‪.COX-I‬‬ ‫החרלת בחולים אלה מופיעה‪/‬מחמירה תוך ‪ 24‬שעות ממועד החשיפה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫‪monobactam antibiotics: what are the chances? Ann Pharmacother, 2009;43:304-15.‬‬ ‫‪25. Id`ee JM, Pines Emmanuelle, Prigent P & Corot C, Allergy-like reactions to iodinated contrast‬‬ ‫‪agents. A critical analysis. Fundamental & Clinical Pharmacology, 19 (2005) 263-281.‬‬ ‫‪26. Katayama H, Yamaguchi K, Kozuka T & al, Adverse reactions to ionic and non ionic contrast‬‬ ‫‪media. Radiology, 1990;175:621-628.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫‪18. Hjortlund J, Mortz CG, Skov PS & al, One-week oral challenge with penicillin in diagnosis of‬‬ ‫‪penicillin allergy. Acta Derm Venereol, 2012;92:307-12.‬‬ ‫‪19. Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL & al, The very limited usefulness of skin testing with‬‬ ‫‪penicilloyl-polylysine and the minor determinant mixture in evaluating nonimmediate reactions‬‬ ‫‪to penicillins. Allergy, 2010;65:1104-7.‬‬

‫‪27. Brockow K, Immediate and delayed reactions to radiocontrast media: Is there an allergic‬‬ ‫‪mechanism? Immunol Allergy Clin N Am, 2009; 29: 453-468.‬‬

‫‪20. Solensky R, Earl HS & Gruchalla RS, Clinical approach to penicillin-allergic patients: a survey.‬‬ ‫‪Ann Allergy Asthma Immunol, 2000;84:329-33.‬‬

‫‪28. Goskel O, Aydin O, Atasoy C & al, Hypersensitivity reactions to contrast media:prevalence,‬‬ ‫‪risk factors and the role of skin tests in diagnosis - a cross sectional survey. Int Arch Allergy‬‬ ‫‪Immunol, 2011; 155:297-305.‬‬

‫‪21. Thoburn R, Johnson JE & Cluff LE, Studies on the epidemiology of adverse drug reactions.‬‬ ‫‪IV. The relationship of cephalothin and penicillin allergy. JAMA, 1966;198:345-8.‬‬

‫‪29. Bettmann MA, Heeren T, Greenfield A & Goudey C, Adverse events with radiographic con‬‬‫‪trast agents: results of the SCVIR Contrast Agents Registry. Radiology, 1997; 203:611-620.‬‬ ‫‪30. Davenport MS, Cohan R, Caoli EM & Ellis J, Repeat contrast medium reactions in premedi‬‬‫‪cated patients: frequency and severity. Radiology, 2009;253:372.‬‬

‫‪22. Pichichero ME & Casey JR, Safe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients:‬‬ ‫‪A met analysis. Otolaryngol Head Neck Surg, 2007;136:340-7.‬‬ ‫‪23. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media.‬‬ ‫‪Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics, 2004;113:1451-65.‬‬ ‫‪24. Frumin J & Gallagher JC, Allergic cross-sensitivity between penicillin, carbapenem, and‬‬

‫רגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים‬ ‫ המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה‬‫ואימונולוגיה קלינית‬ ‫יובל טל‪ , 1‬אלון הרשקו‪ ,3,2‬טלי שטאובר‪ ,2‬רונית כהן־קונפינו‪ ,2,3‬ארנון ברוידס‪ ,4‬אילן אשר‪ ,5‬ננסי אגמון־לוין‪*6‬‬ ‫‪1‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪ ,‬מרכז רפואי הדסה עין כרם‪ ,‬ירושלים ; ‪2‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪ ,‬מרכז רפואי‬ ‫מאיר‪ ,‬כפר סבא ; ‪3‬הפקולטה לרפואה סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪ ,‬תל־אביב יפו ; ‪4‬המירפאה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫בילדים‪ ,‬מרכז רפואי סורוקה‪ ,‬הפקולטה לרפואה‪ ,‬אוניברסיטת בן גוריון‪ ,‬באר שבע ; ‪5‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪,‬‬ ‫מרכז רפואי קפלן‪ ,‬רחובות ; ‪6‬מרכז זבלודוביץ' למחלות אוטואימוניות‪ ,‬מרכז רפואי שיבא תל השומר‪ ,‬הפקולטה לרפואה סאקלר‪,‬‬ ‫אוניברסיטת תל אביב‬

‫הקדמה‬ ‫נוגדי דלקת שאינם סטרואידים ( ‪ NSAID‬אספירין ותרופות נלוות‬ ‫כאקמול ואופטלגין) ניתנים בהוריה נרחבת לטיפול בכאב‪ ,‬חום ומצבי‬ ‫דלקת (טבלה ‪ .)1‬תרופות אלה פועלות בעיקר באמצעות עיכוב האנזים‬ ‫ציקלואוקסיגנזה (‪ )COX‬והפחתת ייצור פרוסטגלנדינים‪ ,‬תרומבוקסאן‬ ‫ופרוסטציקלין מחומצה ארכידונית‪ .‬רגישות ל–‪ NSAID‬עלולה להסתמן‬ ‫כחרלת‪ ,‬אנגיואדמה‪ ,‬אנפילקסיס‪ ,‬החמרה של אסתמה הסימפונות‪,‬‬ ‫נזלת כרונית‪ ,‬פוליפים באף ותגובות מאוחרות שהן ברובן תגובות‬ ‫בעור‪.‬‬ ‫דווח על אירועי רגישות יתר לאחר טיפול ברובן המכריע של‬ ‫התרופות הנכללות במשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים‪,‬‬ ‫וקבוצת תרופות זו היא השנייה בשכיחותה מבין התרופות הגורמות‬ ‫לתגובות רגישות יתר ואנפילקסיס (לאחר התרופות האנטיביוטיקות)‬ ‫[‪ .]1‬לדוגמא‪ ,‬מדווח על רגישות יתר בקרב ‪ 2%-0.5%‬מהאוכלוסייה‬ ‫הכללית‪ ,‬ב–‪ 10%‬מחולי אסתמה הסימפונות‪ ,‬ב–‪ 25%‬מהחולים עם‬ ‫אסתמה סימפונות ופוליפוזיס של האף (נזלי) ובשיעור של עד ‪30%‬‬ ‫מהלוקים בחרלת כרונית‪ .‬בשונה מתרופות אחרות‪ ,‬הגישה האבחונית‬ ‫בנוגדי דלקת שאינם סטרואידים דומה במבוגרים ובילדים [‪.]2‬‬ ‫את ה־‪ NSAID‬ניתן לסווג לשלש תת קבוצות (טבלאות ‪:)1,2‬‬ ‫‪1.1‬מעכבי ציקלואוקסיגנזה‪ ,‬שאינם ברירניים (סלקטיביים)‪ ,‬ביניהם‬ ‫תרופות הנושאות שייר הטרואריל של חומצה אצטית אשר חופנות‬ ‫בחובן את הסיכון הגבוה ביותר לרגישות יותר (לדוגמא‪ ,‬נקסין‪,‬‬

‫אדוויל‪ ,‬וולטרן) [‪.]3‬‬ ‫‪2.2‬חסמים ברירניים לאנזים ציקלואוקסיגנאזה )‪ .II (COX-II‬עם זאת‪,‬‬ ‫חסמים אלה (לדוגמא‪ ,‬ארקוקסיה) עשויים לגרום אף הם לתגובת‬ ‫רגישות יתר‪ ,‬אם כי בשכיחות נמוכה באופן משמעותי [‪.]4‬‬ ‫‪3.3‬תרופות שהן מעכבות חלשות של ציקלואוקסיגנאזה שהעיקרית‬ ‫היא פראצטמול‪.‬‬ ‫מאפייני תגובות רגישות יתר לאחר חשיפה לנוגדי דלקת שאינם‬ ‫סטרואידים‪:‬‬ ‫הדיווח הראשון על תגובת רגישות יתר לאספירין פורסם בשנת‬ ‫‪ ,1902‬מאז דווח על מגוון של תגובות כמפורט לעיל המסווגות‬ ‫באופן כללי לתגובות מיידיות ותגובות מאוחרות [‪( ]7-5‬טבלה ‪.)2‬‬ ‫תגובה מאוחרת‪/‬מושהית ( ‪ )Delayed type‬אינה נדירה‪ ,‬אך רק‬ ‫לעיתים רחוקות היא מסכנת חיים [‪ .]8‬בנוסף‪ ,‬חלק מהתגובות הן‬ ‫צולבות (קרי התגובה תישנה עצמה בעקבות טיפול בתרופה אחרת‬ ‫מאותה משפחה)‪ ,‬זאת לעומת תגובה סגולית ייחודית לתרופה אחת‬ ‫מהקבוצה‪ .‬לכן‪ ,‬הגישה לתגובות רגישות יתר לנוגדי דלקת נגזרת‬ ‫מהזמן שחלף בין החשיפה להופעת התגובה‪ ,‬התסמינים שפיתח‬ ‫החולה‪ ,‬התרופה החשודה ועדות לתגובות דומות בעקבות חשיפה‬ ‫לתרופות מאותה משפחה (טבלה ‪.)3‬‬ ‫מרבית תגובות הרגישות ל– ‪ NSAID‬הן משניות לדיכוי פעילות‬ ‫האנזים ‪ ,COX-I‬ורק חלק קטן מהן מהוות ביטוי לתגובה חיסונית‬ ‫(אימונית) ‪/‬אלרגית סגולית (טבלה ‪ .)2‬הכלי העיקרי שנועד להבדיל‬ ‫בין שני המנגנונים לתגובה הוא לקיחת אנמנזה קפדנית מהחולה‪.‬‬

‫‪25‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫‪DRESS (Drug Reaction‬‬

‫(‪ )SJS), TEN (Toxic Epidermal Necrolysis‬או‬ ‫תרשים ‪ :3‬הגישה לחולה עם חשד לרגישות לחומר ניגוד‬ ‫)‪.with Eosinophilia and Systemic Symptoms‬‬ ‫בכל חשד לתגובה מאוחרת מומלץ להשלים בירור במעבדה הכולל‬ ‫האם הייתה למטופל תגובה לחומר ניגוד בעבר?‬ ‫נוסחת תאי דם שלמה ובדיקת ערכים כימיים‪ .‬הטיפול בתגובות אלרגיות‬ ‫מאוחרות לחומר ניגוד רנטגני נגזר מחומרת התגובה‪ .‬כאשר התגובה‬ ‫כן‬ ‫לא‬ ‫קלה‪ ,‬ניתן להסתפק בטיפול תסמיני‪ ,‬ואין מניעה מלבצע בדיקה נוספת‬ ‫עם חומר ניגוד בעתיד (שבה יינתן טיפול בהתאם לתגובה אם זו נשנית)‪.‬‬ ‫האם לנבדק‬ ‫תגובה‬ ‫האם הנבדק‬ ‫תגובה‬ ‫אסתמה‬ ‫לוקה‬ ‫מאוחרת‬ ‫מידיית‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬בכל מצב שבו התגובה הראשונית הייתה קשה או בכל‬ ‫מאוזנת‪,‬‬ ‫באסתמה‬ ‫אס"ק לב או‬ ‫לא מאוזנת?‬ ‫עת שמתרחשת אחת מהתגובות מסכנות החיים המפורטות לעיל‪ ,‬יש‬ ‫הינו מטופל‬ ‫להימנע ממתן נשנה של התכשיר‪ .‬כאשר מתעורר ספק‪ ,‬ניתן להפנות‬ ‫בחוסמי‬ ‫ביתא?‬ ‫‪SJS, TEN,‬‬ ‫כן‬ ‫את החולה לאלרגולוג להערכה ומתן המלצה לטיפול בחשיפה נשנית‪.‬‬ ‫תיפרחת‬ ‫‪DRESS, AGEP‬‬ ‫מקולרית‬ ‫חשוב לזכור ‪ -‬כמה "דעות רווחות" שגויות‪:‬‬ ‫פפולרית‬ ‫ •תגובת רגישות יתר לחומר ניגוד‪ ,‬מיידית או מאוחרת‪ ,‬אינה תלויה‬ ‫שימוש‬ ‫עדינה‬ ‫ב–‪*LOCM‬‬ ‫בקצב מתן החומר‪.‬‬ ‫הכנה תרופתית‬ ‫ •תגובת רגישות יתר מיידית אינה מנבאת תגובת רגישות יתר‬ ‫על פי‬ ‫יש להימנע‬ ‫שימוש ב–‬ ‫כן‬ ‫מאוחרת‪ ,‬ולהיפך‪.‬‬ ‫פרוטוקול‬ ‫משימוש חוזר‬ ‫‪*LOCM‬‬ ‫ •רגישות לחומר ניגוד אינה קשורה ליוני היוד! המינוח הנכון צריך‬ ‫בחומר ניגוד‬ ‫להיות "רגישות לחומר ניגוד"‪.‬‬ ‫**ללא מגבלה במתן‬ ‫ •אלרגיה לפירות ים או דגים אינה מעלה את הסיכון לרגישות לחומרי‬ ‫חומר ניגוד‬ ‫ניגוד‪ ,‬ולהיפך‪.‬‬ ‫‪• *LOCM = low osmolarity contrast media SJS-Steven Johnson syndrome; TEN‬רגישות למגע (‪ )Contact dermatitis‬ליוד (פולידין) אינה מעלה את‬‫‪Toxic epidermal necrolysis; DRESS - Drug rush with eosinphilia and systemic‬‬ ‫הסיכון לרגישות יתר מיידית לחומרי ניגוד‪.‬‬ ‫‪• symptoms; AGEP- Acute generalized exanthematous pustulosis.‬מתן חומר ניגוד בשתייה בטוח לרוב‪ .‬פורסמו מספר פרשות חולים‬ ‫בודדות בלבד על תגובת רגישות מיידית בעקבות צורת מתן זו‪.‬‬ ‫מטופלת ומאוזנת‪ ,‬או לחולה שלקה בעבר באסתמה ואינו נזקק לטיפול‬ ‫קבוע‪.‬‬ ‫לנבדקים אשר הוגדרו כזקוקים להכנה תרופתית‪ ,‬מומלץ להקפיד על ספרות‬ ‫שימוש בתכשיר תת–אוסמוטי לא–יוניי (‪ ,)LOCM‬ורצוי תכשיר שונה מזה‬ ‫‪1. Gandhi TK, Weingart SN, Borus J & al, Bates DW Adverse drug events in ambulatory care.N‬‬ ‫‪Engl J Med, 2003 Apr 17;348:1556-64.‬‬ ‫שגרם בעבר לתגובה‪ .‬ההכנה התרופתית כוללת טיפול בפרדניזון במינון‬ ‫‪2. Johansson SG, Bieber T, Dahl R & al, Revised nomenclature for allergy for global use: Report‬‬ ‫של ‪ 150‬מ"ג מחולק לשלוש מנות (כל מנה של ‪ 50‬מ"ג) אשר תינתנה ‪13‬‬ ‫‪of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J‬‬ ‫‪Allergy Clin Immunol, 2004;113:832-6.‬‬ ‫פנרגן‬ ‫שעות‪ 7 ,‬שעות ושעה לפני הבדיקה‪ ,‬בנוסף יש לתת נוגד–היסטמין‪:‬‬ ‫‪3. Farnam K, Chang C, Teuber S & Gershwin ME, Nonallergic drug hypersensitivity reactions. Int‬‬ ‫‪Arch Allergy Immunol, 2012;159:327-45.‬‬ ‫‪ 25‬מ"ג (פומי‪/‬לתוך השריר) או לורסטין ‪ 10‬מ"ג שעה לפני הבדיקה‪.‬‬ ‫‪4. Sulivan TJ, Drug allergy. In: Allergy principles and practice. 6th edition, Midleton E, Reed EC,‬‬ ‫כאשר יש לבצע את הבדיקה בדחיפות‪ ,‬יש להמיר את הפרוטוקול‬ ‫‪Ellis EF & al, (Eds). Mosby‬‬ ‫‪2003: 1679-1694.‬‬ ‫שפורט לעיל במתן לתוך הווריד של הידרוקורטיזון במינון ‪ 200‬מ"ג‪ ,‬ובמתן‬ ‫‪5. Pichichero ME, Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients. J Fam‬‬ ‫לתוך השריר של פנרגן במינון ‪ 25‬מ"ג‪ .‬במטופלים אלה מומלץ במידת‬ ‫‪Pract, 2006;55:106-12.‬‬ ‫‪6. Liu XD, Gao N & Qiao HL, Cephalosporin and penicillin cross-reactivity in patients allergic to‬‬ ‫האפשר‪ ,‬להמתין שעה עד להזרקת חומר הניגוד‪ ,‬ולהמשיך בטיפול‬ ‫‪penicillins. Int J Clin Pharmacol Ther, 2011;49:206-16.‬‬ ‫בהידרו קורטיזון במינון ‪ 200‬מ"ג כל ‪ 4‬שעות‪ ,‬עד השלמת הבדיקה‪.‬‬ ‫‪7. Bousquet PJ, Pipet A, Bousquet-Rouanet L & Demoly P, Oral challenges are needed in the‬‬ ‫‪diagnosis of beta-lactam hypersensitivity. Clin Exp Allergy, 2008;38:185-90.‬‬ ‫השימוש באמצעי מניעה אלו בנבדקים שפיתחו תגובת רגישות‬ ‫‪8. Hershkovich J, Broides A, Kirjner L & al, Beta lactam allergy and resensitization in children‬‬ ‫יתר מיידית לחומר ניגוד רנטגני‪ ,‬הביא להפחתת תגובה נשנית‬ ‫‪with suspected beta lactam allergy. Clin Exp Allergy, 2009;39:726-30.‬‬ ‫‪9. Bousquet PJ, Kvedariene V, Co-Minh HB & al, Clinical presentation and time course in‬‬ ‫מ–‪ 17%-60%‬ל–‪ .]30[ 10%-1%‬עם זאת‪ ,‬בחולים שלקו בעבר בתגובת‬ ‫‪hypersensitivity reactions to beta-lactams. Allergy, 2007;62:872-6.‬‬ ‫רגישות יתר ומצויים בסיכון גבוה לפתח תגובה נוספת‪ ,‬יש לשקול בדיקת‬ ‫‪10. Padial A, Antunez C, Blanca-Lopez N & al, Non-immediate reactions to beta-lactams: diag‬‬‫‪nostic value of skin testing and drug provocation test. Clin Exp Allergy, 2008;38:822-8.‬‬ ‫דימות חלופית (כמו תהודה מגנטית ‪ MRI -‬ושימוש בגדוליניום)‪.‬‬ ‫‪11. Chang C, Mahmood MM, Teuber SS & Gershwin ME, Overview of penicillin allergy. Clin Rev‬‬ ‫תגובות רגישות יתר מאוחרת למתן חומר ניגוד רנטגני‪:‬‬ ‫‪Allergy Immunol, 2012;43:84-97.‬‬ ‫‪12. Weber-Mani U & Pichler WJ, Anaphylactic shock after intradermal testing with betalactam‬‬ ‫בדומה לכל תרופה אחרת‪ ,‬עלול חומר הניגוד הרנטגני לגרום להופעת‬ ‫‪antibiotics. Allergy, 2008;63:785.‬‬ ‫תגובות רגישות יתר מאוחרות‪ .‬תגובות אלה יכולות להופיע החל מיומיים‬ ‫‪13. Caubet JC, Kaiser L, Lemaître B & al, The role of penicillin in benign skin rashes in childhood:‬‬ ‫‪a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol, 2011;127:218-22.‬‬ ‫ועד ‪ 10‬ימים לאחר הזרקת החומר בפעם הראשונה‪ ,‬ובעירוי חוזר של‬ ‫‪14. Fontaine C, Mayorga C, Bousquet PJ & al, Relevance of the determination of serum-specific‬‬ ‫החומר אפילו ביום הראשון לאחר ההזרקה‪.‬‬ ‫‪IgE antibodies in the diagnosis of immediate beta-lactam allergy. Allergy, 2007;62:47-52.‬‬ ‫השכיחות המשוערת של תגובות אלו היא ‪ ,3%-1%‬וזו מתווכת לרוב‬ ‫‪15. Blanca M, Mayorga C, Torres MJ & al, Clinical evaluation of Pharmacia CAP System RAST‬‬ ‫‪FEIA amoxicilloyl and benzylpenicilloyl in patients with penicillin allergy. Allergy, 2001;56:862‬‬‫על ידי תאי לימפוציטים מסוג ‪ .T‬במרבית החולים מתאפיינת התגובה‬ ‫‪70.‬‬ ‫‪16. Fox S, Park MAPenicillin skin testing in the evaluation and management of penicillin allergy.‬‬ ‫המאוחרת בתיפרחת מקולופפולרית אך תיתכנה תיפרחות מסוג‬ ‫‪Ann Allergy Asthma Immunol, 2011;106:1-7.‬‬ ‫חרלת‪ ,‬אריתמה‪ ,‬אנגיואדמה ו–‪ .Fixed drug eruption‬נדירות תגובות‬ ‫‪17. Goldberg A & Confino-Cohen R, Skin testing and oral penicillin challenge in patients with a‬‬ ‫‪history of remote penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol, 2008;100:37-43.‬‬ ‫מסכנות חיים מסוג אריתמה מולטיפורמה (‪ ,)EM‬תסמונת סטיבן־ג'ונסון‬

‫‪24‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫רגישות לחומרי ניגוד רנטגניים ‪ -‬המלצות‬ ‫האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫חברי הוועדה מטעם האיגוד הישראלי‪ :‬ננסי אגמון לוין‪ ,‬רונית קונפינו–כהן‪ ,‬אהרון קסל‪ ,‬רמי טמיר‪,‬‬ ‫מנחם רותם‪ ,‬אילן אשר‪ ,‬אבנר רשף‪ ,‬מונה כידון‪-‬ינקוביץ‪ ,‬מאיר שליט‪ ,‬זאב שטגר‪ ,‬אילן דלאל‬ ‫חומרי ניגוד (‪ )Contrast Media-CM‬נמצאים בשימוש שכיח כחלק‬ ‫מביצוע בדיקות דימות (רנטגן‪ ,CT ,‬צנתור ועוד)‪ .‬הם מכילים תמיסות‬ ‫מרוכזות המורכבות מנגזרות של בנזן המצומדות לאטומי יוד אשר‬ ‫מקנים לתמיסות אלה את תכונת האטימות לקרינת רנטגן‪ .‬חומרי‬ ‫ניגוד לרוב אינם פעילים‪ ,‬אינם עוברים חילוף חומרים (מטבוליזם) בגוף‬ ‫ומופרשים בשתן תוך ‪ 24‬שעות‪ .‬מצויים סוגים שונים של חומרי ניגוד‬ ‫הנבדלים במטען החשמלי שלהם (יוני או לא–יוני)‪ ,‬במבנה (מונומרים‬ ‫או דימרים) ובאוסמולריות (גבוהה‪ ,‬נמוכה או איזו–אוסמוטית ביחס‬ ‫לנסיוב)‪ .‬בישראל‪ ,‬נעשה שימוש בתכשירים שונים במכוני דימות שונים‪,‬‬ ‫לעיתים אף באותו מכון‪ .‬בעבר רווח השימוש בחומרי ניגוד יונים בעלי‬ ‫אוסמולריות גבוהה )‪ ,)HOCM-High Osmolar Contrast Media‬ואילו כיום‬ ‫שכיח השימוש בחומרי ניגוד מהדור החדש‪ ,‬אשר אינם יונים והם בעלי‬ ‫אוסמולריות נמוכה (‪:)Low Osmolar Contrast Media - LOCM‬‬ ‫‪HOCM‬‬

‫אוסמולריות מעל ‪1,400‬‬

‫‪LOCM‬‬

‫‪( 900-500‬עדיין גבוהה מאוסמולריות הדם)‬

‫איזו אוסמוטית‬

‫‪ 290‬כאוסמולריות הדם‬

‫תגובות בלתי רצויות לחומרי ניגוד‪:‬‬ ‫תגובות אלה שכיחות ומסווגות לשתי קבוצות‪ :‬תגובות כימוטוקסיות‬ ‫ותגובות רגישות יתר‪:‬‬ ‫תגובות כימוטוקסיות תלויות במינון‪ ,‬ריכוז וקצב מתן התכשיר‪.‬‬ ‫תמיסה היפראוסמוטית תגרום לוויסות נוזלים (‪ ,)Fluid shifts‬ולכן‬ ‫עלולה לגרום לתגובה ואזווגאלית המתבטאת בתחושת חום‪ ,‬האדמה‬ ‫(‪ ,)Flushing‬בחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬ברדיקרדיה‪ ,‬ירידת ל"ד‪ ,‬או לתגובות אחרות‬ ‫דוגמת פרכוסים‪ ,‬אריתמיות ורעילות לאברי מטרה (כליות) [‪ .]25‬תגובות‬ ‫רגישות יתר לחומר ניגוד יכולות להיות מיידיות או מאוחרות (תרשים ‪.)3‬‬ ‫תגובת רגישות יתר מיידית לחומר ניגוד רנטגני‪:‬‬ ‫תגובה מיידית לחומר ניגוד מופיעה לרוב תוך דקות ספורות מהזרקתו‪,‬‬ ‫ותסמיניה כוללים‪ :‬האדמה ( ‪ ,(Flushing‬גרד‪ ,‬חרלת (אורטיקריה)‪,‬‬ ‫אנגיואדמה‪ ,‬היצרות הסימפונות‪ ,‬צפצופים‪ ,‬שרנוק (סטרידור)‪ ,‬בצקת של‬ ‫הלוע (לרינקס)‪ ,‬שלשולים‪ ,‬הקאות‪ ,‬ירידת ל"ד‪ ,‬אובדן הכרה ואף מוות‪.‬‬ ‫שכיחות תגובות מסוג זה לאחר שימוש בחומרי ניגוד בעלי ערך אוסמוטי‬ ‫נמוך (‪ )LOCM‬הוא ‪ 3.1%-0.7%‬מהבדיקות‪ ,‬מהן שכיחות התגובות‬ ‫מסכנות חיים הוא ‪ 0.04%-0.02%‬ושיעור תמותה של ‪3:100,000‬‬ ‫מהבדיקות [‪.]26,25‬‬ ‫הפתופיזיולוגיה של תגובות רגישות יתר מיידיות לחומר ניגוד אינה‬ ‫ידועה‪ .‬מקובל להניח כי תגובה זו אינה מתווכת על ידי נוגדנים מסוג ‪IgE‬‬ ‫(ולכן מכונה תגובה אנפילקטואידית ולא אנפילקטית)‪ ,‬ובהתאם היא‬ ‫עלולה להתרחש גם בחשיפה ראשונה לחומר הניגוד‪ .‬המנגנון המשוער‬ ‫לתגובה זו הוא הפעלה ישירה של תאי פיטום (‪ )Mast cells‬ו‪/‬או מערכת‬ ‫הקרישה ושחרור ברדיקינין‪ ,‬בתגובה לשינוי האוסמולרי הנגרם בשל‬ ‫עירוי החומר או בשל המבנה המולקולארי הסגולי (הספציפי) שלו [‪.]3‬‬

‫בחלק קטן מהלוקים ברגישות יתר מיידית לחומר ניגוד נגרמת תגובה‬ ‫אלרגית של ממש‪ ,‬קרי תגובת רגישות אנפילקטית המתווכת על ידי‪IgE‬‬ ‫‪ .‬בחולים אלה‪ ,‬תבחין עורי (‪ )Intra dermal‬עשויי להיות "חיובי" ולהדגים‬ ‫רגישות סגולית לחומר זה‪ .‬עם זאת‪ ,‬תבחינים לנוכחות ‪ IgE‬סגולי לחומר‬ ‫הניגוד הם בעלי רגישות נמוכה מאוד‪ ,‬אינם מתוקפים ואינם מבוצעים‬ ‫באופן שגרתי [‪.]28,27,25‬‬

‫גורמי סיכון לתגובת רגישות יתר‬ ‫מיידית לחומר ניגוד‪:‬‬ ‫שני גורמי סיכון עיקריים אופיינו כקשורים בהופעתה של תגובת רגישות‬ ‫יתר מיידית לחומר ניגוד רנטגני‪( :‬א) אוסמולריות התמיסה‪ ,‬כאשר‬ ‫שכיחות תגובת רגישות יתר גבוהה פי ‪ 10-6‬בשימוש בתכשיר בעל‬ ‫אוסמולריות גבוהה‪ ,‬בהשוואה לתכשיר בעל אוסמולריות נמוכה; (ב)‬ ‫עדות לתגובת רגישות יתר מיידית בחשיפה קודמת לחומר ניגוד‪.‬‬ ‫נמצא‪ ,‬כי מספר גורמים נוספים עשויים להחמיר תגובה מיידית אם‬ ‫זו תתרחש והם [‪:]29,28,25‬‬ ‫ •אסתמה פעילה‪ ,‬קשה או כזו שאינה מאוזנת‪.‬‬ ‫ •טיפול בחוסמי ביתא‪.‬‬ ‫ •אי ספיקת לב מתקדמת (דרגה ‪)III-IV‬‬ ‫ •גיל מבוגר (>‪)65‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬במספר מחקרים נמצא קשר בין "רקע אטופי" ותגובת‬ ‫רגישות יתר מיידית לחומר ניגוד‪ .‬בעבודות אלה הוגדר "רקע אטופי"‬ ‫כדיווח של הנבדק על אסתמה‪ ,‬נזלת אלרגית עונתית‪ ,‬אלרגיה לתרופות‬ ‫ו‪/‬או אלרגיה למזון‪ .‬מבין גורמים אלה‪ ,‬אסתמה היא ככל הנראה גורם‬ ‫הסיכון המשמעותי ביותר [‪ .]2‬עם זאת‪ ,‬במחקר פרוספקטיבי שנערך‬ ‫בקרב עשרות אלפי חולים‪ ,‬נמצא כי אסתמה מטופלת ומאוזנת אינה‬ ‫מעלה את הסיכון להיארעות תגובות רגישות יתר מיידיות [‪.]29‬‬ ‫מניעת תגובות רגישות יתר מיידיות לחומר ניגוד‪:‬‬ ‫מניעה של תגובת רגישות יתר מיידית לחומר ניגוד כוללת שני‬ ‫מרכיבים‪ :‬שימוש בתכשירים בעלי אוסמולריות נמוכה ומתן הכנה‬ ‫תרופתית (פרמדיקציה) לפני מתן חומר ניגוד רנטגני‪ .‬בנוסף מומלץ‪ ,‬כי‬ ‫שימוש בחומרים אלו יבוצע על ידי צוות מיומן בטיפול בתגובות רגישות‬ ‫יתר מיידיות‪ ,‬בחדר שבו נמצאת עגלת החייאה‪.‬‬ ‫השימוש בתכשירים בעלי אוסמוליות נמוכה (‪ )LOCM‬מומלץ עבור‬ ‫כל נבדק‪ ,‬ובעיקר עבור נבדקים הנמצאים בקבוצת סיכון לפתח תגובת‬ ‫רגישות יתר מיידית‪ ,‬נבדקים הלוקים באי יציבות המודינמית‪ ,‬נשימתית או‬ ‫נירולוגית‪ ,‬או נבדקים עם גורמי סיכון נוספים כפי שפורט לעיל‪.‬‬ ‫הכנה תרופתית לפני בדיקה עם חומר ניגוד רנטגני מומלצת במצבים‬ ‫הבאים בלבד‪:‬‬ ‫ •נבדק שלקה בתגובת רגישות יתר מיידית לחומר ניגוד בעבר‪.‬‬ ‫ •נבדק הלוקה באסתמה פעילה ו‪/‬או לא מאוזנת‬ ‫אין זה מומלץ לתת הכנה תרופתית לחולה אשר מחלת האסתמה שלו‬

‫‪23‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫לקטמים והם אינם שוללים תגובות מאוחרות (שרובן אינן מסכנות‬ ‫חיים)‪ .‬תבחין התגר מאפשר להעריך את שתי התגובות‪ ,‬מוקדמת‬ ‫ומאוחרת‪ ,‬ולכן נדרש תבחין תגר מלא כדי להסיר את תווית הרגישות‬ ‫לפניצילין‪ .‬הסיכון של מטופל שתבחין התגר שלו "שלילי"‪ ,‬לפתח בעתיד‬ ‫תגובת רגישות יתר לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים זהה לסיכון‬ ‫באוכלוסיה הכללית [‪.]11‬‬

‫תגובה רגישות יתר מאוחרת לביתא לקטמים‬ ‫תגובות רגישות יתר מאוחרות לתרופות בכלל ואנטיביוטיקות ביתא‬ ‫לקטמים בפרט עלולות להופיע לאחר שעות (מעל שעתיים)‪ ,‬ועד ימים‬ ‫עד שבועות מתחילת הטיפול‪ .‬התגובה השכיחה ביותר (בפרט בילדים)‬ ‫היא תיפרחת מקולופפולרית‪ ,‬אך תיתכנה תגובות קשות יותר ואף‬ ‫מסכנות חיים דוגמת ‪Stevens Johnson syndrome (SJS); Exfoliative‬‬ ‫‪dermatitis; Erythema multiforme (EM); Toxic epidermal necrolysis‬‬ ‫‪.(TEN), serum sickness, interstitial nephritis‬‬ ‫למטופלים שלקו בתיפרחת מקולופפולרית קלה ניתן‪ ,‬לאחר‬ ‫הערכה אלרגולוגית‪ ,‬לאשר טיפול נשנה בתרופה או להמליץ על‬ ‫ביצוע תבחין תגר מבוקר במירפאה לאלרגיה‪ ,‬שיאפשר להסיר את‬ ‫תווית הרגישות לפניצילין‪ .‬במצבים אלה אין מקום לביצוע תבחיני‬ ‫עור או בדיקת דם‪ ,‬היות שהתגובה החשודה אינה מתווכת על ידי ‪.IgE‬‬ ‫במטופלים שלקו בתגובות רגישות יתר מאוחרות‪ ,‬מסכנות חיים‬ ‫כמפורט לעיל‪ ,‬קיימת הורית נגד מוחלטת לטיפול או לחשיפה נשנית‬ ‫לתרופות ממשפחה זו [‪.]20‬‬

‫כיצד יש לנהוג בהיעדר מידע על התגובה‬ ‫הראשונית לביתא לקטמים‬ ‫פעמים רבות‪ ,‬החשד לרגישות לפניצילין נשען על דיווח בתיק החולה‬ ‫או על זיכרון חלקי של החולה‪ .‬לא פעם אירוע האלרגיה התרחש‬ ‫שנים רבות קודם לכן ואין לגביו מידע מדויק או מידע כלשהו‪ .‬בחולים‬ ‫אלה מבוצע בירור כמפורט בתרשים ‪ .2‬עם זאת‪ ,‬במחקר שפורסם‬ ‫על ידי ‪ Goldberg‬ו–‪ [17]Confino Cohen‬נמצא‪ ,‬כי בחולים עם אנמנזה‬ ‫"מרוחקת" של רגישות לפניצילינים ניתן לקיים תבחין תגר לפניצילין‬ ‫או אמוקסיצילין תחת השגחה רפואית מתאימה‪ ,‬גם ללא צורך בביצוע‬ ‫תבחיני עור סגוליים‪.‬‬ ‫הטיפול בצפלוספורינים או בתרופות אחרות ממשפחת הביתא‬ ‫לקטמיים‪ ,‬בחולה הרגיש לפניצילין‬ ‫אנטיביוטיקות ממשפחת הצפלוספורינים מכילות אף הן טבעת‬ ‫ביתא לקטמית ושרשרת צידית‪ ,‬המשתנה מתרופה לתרופה‪ .‬התגובה‬ ‫האלרגית לפניצילינים מתווכת בחלקה על ידי נוגדנים מסוג ‪ IgE‬כנגד‬ ‫הטבעת הביתא לקטמית‪ ,‬ולכן תיתכן גובה צולבת גם לתרופות‬ ‫ממשפחת הצפלוספורינים [‪ .]20‬עם זאת נמצא‪ ,‬כי מרבית התגובות‬ ‫האלרגיות לצפלוספורינים נגרמות כתוצאה מנוגדנים כנגד השרשרות‬ ‫הצידיות‪ .‬בעבר הוערך‪ ,‬כי רגישות צולבת בין פניצילין לצפלוספורינים‬ ‫מתרחשת ב–‪ 18%-8%‬מהלוקים באלרגיה לפניצילין‪ .‬אולם בשנים‬ ‫האחרונות נמצא‪ ,‬כי שכיחות רגישות צולבת זו נמוכה בהרבה [‪.]21,11‬‬ ‫בסדרת עבודות שפורסמו על ידי ‪ Pichichero‬ו– ‪ ,]22[ Casey‬דווח כי‬ ‫עיקר הרגישות הצולבת היא בין פניצילינים לצפלוספורינים מהדור‬ ‫הראשון‪ .‬השרשראות הצידיות של צפלוספורינים מדור ראשון דומות‬ ‫לשרשרת הצידית של הפניצילין‪ ,‬ולכן הרגישות הצולבת בין שתי‬ ‫קבוצות אלה גבוהה יחסית‪ ,‬אם כי שכיחותה נמוכה מ–‪ .10%‬שכיחות‬

‫‪22‬‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫הרגישות הצולבת לצפלוספורינים מהדור השני והשלישי עומדת על‬ ‫‪.4%-0.5%‬‬ ‫ההמלצה לטיפול בצפלוספורינים בחולים החשודים כרגישים לפניצילין‬ ‫נגזרת מאופי התגובה לפניצילין והאבחון האלרגולוגי המפורט להלן‪:‬‬ ‫ •חולים שלקו בתגובה אלרגית (מיידית) לפניצילין‪ ,‬אך תסמיני‬ ‫התגובה המיידית שלהם היו תיפרחת בלבד‪ ,‬יכולים לרוב‬ ‫לקבל טיפול פומי בצפלוספורינים מדור שני או שלישי‪ .‬בחולים‬ ‫שהתגובה שלהם הייתה קשה יותר (כמו תגובה אנפילקטית‬ ‫מלאה)‪ ,‬יש להימנע ממתן צפלוספורינים עד השלמת הבירור‬ ‫האלרגי‪ .‬בחולים אלה מבוצעים תבחינים לפניצילין‪ ,‬כולל תבחין‬ ‫תגר‪ .‬כן יבוצע תבחין עורי‪ /‬תבחין תגר לצפלוספורין החשוד‬ ‫כגורם לתגובה‪ .‬אם תבחינים אלו אינם מעידים על רגישות‪ ,‬ניתן‬ ‫לטפל בחולה בצפלוספורינים ו‪/‬או בכל תרופה ממשפחת הביתא‬ ‫לקטמיים‪ ,‬בדומה לאוכלוסיה הכללית‪ .‬מאידך‪ ,‬אם התבחינים‬ ‫לפניצילין מעידים על רגישות לפניצילין או שלא ניתן לבצעם‪ ,‬על‬ ‫האלרגולוג לשקול ביצוע תבחין עור ותבחין תגר לצפלוספורין‬ ‫הנדרש‪ .‬אם תבחין זה מפורש כשלילי‪ ,‬יכול המטופל ליטול את‬ ‫התרופה‪ .‬אם התבחינים לצפלוספורין מעידים על רגישות‪ ,‬אך‬ ‫התרופה חיונית לחולה‪ ,‬יש לתת אותה באמצעות הליך של אבטול‬ ‫רגישות (דסנסיטיזציה)‪.‬‬ ‫ •בחולים שדיווחו על תגובת רגישות יתר מאוחרת קלה לפניצילין‬ ‫(תיפרחת מקולופפולרית)‪ ,‬ניתן לטפל בצפלוספורינים מהדור השני‬ ‫והשלישי על פי הנחיות האיגוד האמריקאי לרפואת ילדים [‪.]23‬‬ ‫ •כאשר מתעורר חשד לרגישות אלרגית סגולית לתרופה‬ ‫צפלוספורינית בלבד (ללא עדות‪/‬קשר לרגישות לפניצילין) וצורך‬ ‫בטיפול נשנה בתרופה ממשפחה זו‪ ,‬יש לבצע תבחיני עור ותגר‬ ‫לצפלוספורין החשוד‪ .‬תבחינים אלה מבוצעים לעיתים קרובות‪ ,‬אך‬ ‫בניגוד לתבחיני העור המבוצעים לפניצילין‪ ,‬תבחיני העור המבוצעים‬ ‫לצפלוספורינים לא עברו סטנדרטיזציה‪ .‬ולכן בחולים אלה יש הכרח‬ ‫לבצע תבחין תגר או לתת את התרופה באמצעות דסנסיטיזציה‪.‬‬

‫הטיפול בקרבפנמים בחולים‬ ‫עם רגישות לפניצילין‬ ‫התרופות ממשפחת הקרבפנמים נכללות אף הן בקבוצת הביתא‬ ‫לקטמיים‪ .‬הסיכון לרגישות צולבת בין פניצילינים לקרבפנמים נמוך‬ ‫ביותר ‪ -‬כ–‪ 1%‬בלבד [‪ .]24‬עם זאת‪ ,‬בכל עת שנדרש טיפול זה וקיים‬ ‫ספק באשר לסיכון שבמתן תרופות אלה‪ ,‬מומלץ להתייעץ עם‬ ‫אלרגולוג לגבי הטיפול ואופן מתן התרופה‪.‬‬

‫לסיכום‬ ‫הטיפול בפניצילין בחולה הלוקה ברגישות אלרגית מיידית או רגישות‬ ‫מאוחרת לתרופה זו עלולה להיות מסכנת חיים‪ .‬מאידך‪ ,‬אבחון יתר של‬ ‫"אלרגיה לפניצילין" שכיח ביותר‪ ,‬ולמעשה רק כ–‪ 10%‬מהמטופלים‬ ‫המדווחים על רגישות שכזו אכן לוקים בה‪ .‬החשש כי המטופל לוקה‬ ‫ברגישות לפניצילין מביא לטיפול יתר בתרופות אנטיביוטיות אחרות‪,‬‬ ‫שעלותן גבוהה יותר ולעיתים יעילותן פחותה‪ .‬כיום עומדים לרשותנו‬ ‫הכלים המתאימים לאבחון וטיפול בחולים הלוקים ברגישות לתרופות‬ ‫ממשפחת הביתא לקטמים‪ .‬הליך זה מחייב סדרה של בדיקות לאפיון‬ ‫הרגישות המבוצעות על ידי המומחים לאלרגיה‪ ,‬ומאפשר הן אבחון‬ ‫מדויק והן מתן המלצות לטיפול מתאים‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תרשים ‪ :2‬אלגוריתם הטיפול ברגישות לפניצילין‬

‫יש לצייד את החולה ב‪ :‬דוח מפורט על‬ ‫כל הטיפולים שניתנו בעת התגובה‪ ,‬מועד‬ ‫הופעת התגובה ואופייה‪ .‬דיווח על שימוש‬ ‫בפנצילינים‪/‬צפלוספורינים בעבר‬

‫חשד לתגובה‬ ‫אלרגית מאוחרת‬ ‫תפרחת‬ ‫מקולופפולרית‬ ‫תפרחת קלה‪ :‬יבוצע תבחין‬ ‫תגר ו‪/‬או יינתן אישור‬ ‫לטיפול בתרופה ללא תגר‪.‬‬ ‫תפרחת בינונית–חמורה‪:‬‬ ‫יבוצע תבחין תגר‬

‫חשד לאלרגיה לפניצילין‬ ‫הפניה למומחה לאלרגיה‬ ‫הערכה אלרגית‬

‫חשד לתגובה אלרגית‬ ‫מיידית או ‪ -‬העדר‬ ‫מידע מספק‬

‫תגובה חמורה מסוג‪:‬‬ ‫‪**SJS; TEN; SS; ITN etc‬‬ ‫החולה רגיש‬ ‫לביתא לקטמים*‬

‫(לעיתים יבוצע גם תבחין עורי‬ ‫לשיקול אלרגולוג מטפל)‪.‬‬

‫ביצוע תבחיני עור‬ ‫תבחין*‬ ‫חיובי‬

‫אנמנזה שאינה תומכת‬ ‫בתגובה אלרגית‬

‫שלילה מיידית של‬ ‫רגישות לפניצילין‬

‫תבחין‬ ‫שלילי‬

‫תגר מבוקר***‬

‫תגר חיובי = החולה רגיש לפניצילין‪/‬ביתא לקטם*‬

‫תגר שלילי = החולה אינו רגיש לפניצילין‪/‬ביתא לקטם‬

‫*יש להמנע משימוש בתרופות מקבוצת הביתא לקטמים ‪ -‬באם קיים צורך חיוני לטיפול בביתא לקטם‪ ,‬והתגובה הראשונית היתה תגובה מיידית ‪ -‬ניתן לשקול ביצוע דסנסיטיזציה‬ ‫**‪ - Stevens Johnson Syndrome; Toxic epidermal necrolysis; Serum sickness; Interstitial nephritis‬יש להמנע מכל חשיפה בעתיד‪.‬‬ ‫***תגר מבוקר כולל מתן מנה טיפולית באופן הדרגתי והמשך טיפול בן ‪ 5‬ימים במינון מלא של תרופה הרלוונטית‪.‬‬

‫המשניות של הפניצילין‪ .‬לכן‪ ,‬לבדיקת ה–‪ RAST‬רגישות וסגוליות נמוכות‬ ‫בהשוואה לתבחיני העור‪ ,‬ואף שהיא יכולה לאשש רגישות אלרגית‬ ‫לפניצילין בחלק מן החולים‪ ,‬לא ניתן על סמך בדיקת זו לשלול רגישות‬ ‫לפניצילין[‪.]15,14‬‬ ‫הליך אבחון האלרגיה כולל שלושה שלבים‪:‬‬ ‫ •ביצוע תבחין שריטה ‪ - )SPT ( Skin Prick Test‬מאפשר לבדוק‬ ‫הימצאות ‪ IgE‬סגולי לפניצילין על ידי החדרת כמות מזערית של‬ ‫אלרגן לעור ובדיקת התגובה האלרגית באזור התבחין‪.‬‬ ‫ •ביצוע תבחין בעור מסוג ‪ - Intradermal skin test‬זוהי בדיקה‬ ‫המבוצעת באמצעות הזרקת כמות קטנה (לרוב ‪ 0.02‬מ"ל) של‬ ‫האלרגן לתוך העור במיהולים שונים ובדיקת התגובה באזור התבחין‪.‬‬

‫ביצוע תבחין תגר לאנטיביוטיקה החשודה‬ ‫כגורמת התגובה האלרגית‬ ‫אם תבחיני העור בשריטה או התבחין התוך עורי היו "חיוביים" ‪-‬‬ ‫כלומר הראו שקיימת רגישות‪ ,‬יוגדר הנבדק כאלרגי לפניצילין‪ ,‬לא‬ ‫יבוצע תבחין תגר ויומלץ להימנע ממתן תרופות אלו בעתיד לאותו‬ ‫חולה‪ .‬עם זאת‪ ,‬יש לעיתים מקום להערכה נשנית של החולה לאחר‬ ‫תקופה ממושכת (לפחות שלוש שנים)‪ .‬כאשר המטופל מוגדר כלוקה‬ ‫ברגישות מיידית לפניצילין‪ ,‬אין חלופה ראויה לפניצילין ותרופה זו‬ ‫נדרשת‪ ,‬ניתן לטפל בו בתרופות ממשפחה זו בעזרת תהליך המכונה‬ ‫אבטול רגישות (דסנסיטיזציה)‪ .‬הליך זה מבוצע במסגרת אשפוז‬ ‫(בתנאים המקבילים לאשפוז ביחידת טיפול נמרץ‪/‬או חדר השגחה)‪,‬‬ ‫תחת פיקוח צמוד של רופא מומחה ומנוסה בביצוע הליך זה [‪.]16,11‬‬

‫בתהליך הדה–סנסיטיזציה‪ ,‬מקבל החולה כמויות מזעריות של התרופה‪,‬‬ ‫במינונים עולים‪ ,‬בהפרשי זמן קצובים‪ ,‬עד למתן מנה המנה הטיפולית‪.‬‬ ‫טיפול זה אינו "מבטל את האלרגיה"‪ ,‬אלא מאפשר את מתן מערך‬ ‫(קורס) הטיפול‪ .‬עם הפסקת הטיפול פג תוקפה של הדסנסיטיזציה‬ ‫והחולה מוגדר שוב כאלרגי לפניצילין‪ .‬אם נדרש טיפול נשנה בתרופה‬ ‫ממשפחת הביתא לקמטים‪ ,‬נדרש הליך דסנסיטיזציה נשנה‪.‬‬ ‫חולים שתבחיני העור אשר בוצעו להם אינם מעידים על רגישות‪,‬‬ ‫קרוב לוודאי שאינם אלרגיים‪ .‬עם זאת‪ ,‬על מנת להשלים את האבחון‪,‬‬ ‫יש הכרח לבצע תבחין תגר‪ .‬לתבחיני העור "השליליים" כוח מנבא‬ ‫של ‪ 98%‬ולכן הם מאפשרים את ביצוע התגר בביטחה‪ .‬תבחין תגר‬ ‫מבוצע על ידי מתן מנה ראשונה של ה"תרופה החשודה" (זו שגרמה‬ ‫לתגובה הראשונית) תחת השגחה‪ ,‬לרוב באופן מדורג[‪ .]11‬ניתן להשלים‬ ‫את התגר על ידי מתן מערך טיפולי (החל מ–‪ 24‬שעות לאחר התגר‬ ‫במירפאה למשך מספר ימים‪( ,‬בהם החולה מקבל את הטיפול בביתו)‪.‬‬ ‫אם לא נצפות כל השפעות לוואי במהלך תבחין התגר המלא (לדוגמה‪,‬‬ ‫לאחר ‪ 7‬ימי טיפול)‪ ,‬מוגדר התגר כתקין (שלילי) ‪ -‬קרי תבחין התגר‬ ‫שלל את הרגישות לתרופה שנבדקה ולמשפחת פניצילינים כולה‪.‬‬ ‫כאשר לא ידוע מהי "התרופה החשודה" ניתן לנקוט אחת משתי‬ ‫הדרכים‪ .1 :‬בביצוע תגר כמתואר לאמוקסיצילין (התרופה השכיחה‬ ‫ביותר בטיפול)‪ ,‬ובנוכחות תגר תקין‪ ,‬ניתן להמליץ למטופל על טיפול‬ ‫באמוקסיצילין ופניצילינים סמיסינטטיים אחרים‪ ,‬אך לא פניצילין טבעי‪.‬‬ ‫‪ .2‬ביצוע שני תגרים נפרדים כמתואר ‪ -‬האחד לאמוקסיצילין והשני‬ ‫לפניצילין טבעי‪ .‬כאשר שני התגרים שליליים‪ ,‬ניתן להסיר את תווית‬ ‫הרגישות לפניצילינים‪ ,‬ולאפשר טיפול בתרופות ממשפחה זו בהתאם‬ ‫לצורך[‪ .]19-17‬תבחיני העור מעריכים אך ורק רגישויות מיידיות לביתא‬

‫‪21‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תרשים ‪ :1‬סיווג של תגובות רגישות יתר לתרופות‬

‫תגובות רגישות יתר לתרופות‬ ‫תגובות לא אלרגיות‬ ‫לדוגמא‪ :‬תגובה‬ ‫אנפילקטואידית‬

‫תגובת רגישות יתר מיידית לפניצילין‬

‫תגובות אלרגיות‬ ‫תגובה אשר‬ ‫לא מתווכת‬ ‫ע"י ‪IgE‬‬

‫תגובה‬ ‫מתווכת‬ ‫ע"י ‪IgG/M‬‬

‫תגובה‬ ‫המתווכת‬ ‫ע"י ‪IgE‬‬

‫תגובה‬ ‫מתווכת‬ ‫ע"י תאי ‪T‬‬

‫מדובר באבחון יתר‪ ,‬ובירור אלרגולוגי יאשש רגישות לפניצילין רק‬ ‫ב–‪ 20%-10%‬מכלל הנבדקים שדיווחו כי הם "רגישים לפניצילין" [‪.]7-4‬‬ ‫מרבית החולים נושאים את האבחנה של "אלרגיה לפניצילין" בעקבות‬ ‫הופעתה של תיפרחת בעור בלבד [‪ ,]7‬כאשר האבחנה המשוערת‬ ‫נעשתה על ידי רופא מטפל ללא השלמת אבחון אלרגי‪ ,‬אשר היה‬ ‫מבטל אבחנה משוערת זו במרבית הנבדקים‪ .‬האבחנה המשוערת‬ ‫של "אלרגיה לפניצילין" גוררת לרוב הימנעות מטיפול בכל התרופות‬ ‫ממשפחת הביתא–לקטמים ורישום אנטיביוטיקות ממשפחות אחרות‪.‬‬ ‫מאחר שפניצילינים הם תרופת הבחירה לזיהומים רבים‪ ,‬משמעות‬ ‫הרישום של חלופות היא לעיתים טיפול פחות יעיל בצורה משמעותית‬ ‫ותרופות שעלותן גבוהה יותר‪.‬‬ ‫בעבודה שנערכה לאחרונה בישראל נמצא‪ ,‬כי מקרב ‪ 166‬ילדים‬ ‫המתגוררים בנגב והוגדרו כ"אלרגים לפניצילינים או לביתא לקטמים‬ ‫אחרים"‪ ,‬רק ‪ 12‬ילדים אובחנו כלוקים ברגישות לתרופות אלו לאחר‬ ‫ביצוע תבחיני עור ותגר במירפאת אלרגיה‪ .‬קרי‪ ,‬בעבודה זו ‪92.7%‬‬ ‫מהילדים "החשודים" קיבלו אישור כי אינם אלרגיים וכי יוכלו לצרוך‬ ‫תרופות ממשפחת הביתא–לקטמים בדומה לכלל האוכלוסייה [‪.]6‬‬ ‫בנייר עמדה זה נבהיר את מהותו של האבחון המבוצע במירפאה‬ ‫לאלרגיה בחשד לרגישות לפניצלין ו‪/‬או תרופה ממשפחת הביתא‬ ‫לקטמים‪ .‬מחד גיסא‪ ,‬השלמת אבחון זה תאפשר לרופא המטפל‬ ‫לטפל בתרופות אלה במרבית המטופלים שנחשדו כרגישים לפניצילין‬ ‫ונמצא כי הם אינם רגישים‪ ,‬ומאידך גיסא‪ ,‬לאבחן במדויק מיהם החולים‬ ‫הרגישים לתרופה מסוימת ומהן החלופות הטיפוליות המועדפות לכל‬ ‫חולה (תרשים ‪.)2‬‬

‫מאפיני תגובות רגישות יתר לתרופות‬ ‫ממשפחת הביתא לקטמים‬ ‫לתרופות ממשפחת הפניצילינים מרכיב מבני משותף והוא הטבעת‬ ‫הביתא לקטמית‪ ,‬ואילו השרשרות הצידיות מבדילות בין התרופות‬ ‫השונות‪ .‬רגישות לתרופה אחת מהקבוצה‪ ,‬לדוגמה‪ ,‬אמוקסיצילין‬ ‫(מוקסיפן)‪ ,‬מעלה את הסיכון לרגישות צולבת לאנטיביוטיקות אחרות‬ ‫מאותה משפחה‪ .‬סיכון זה פוחת ככל ש"המרחק המבני" בין התרופות‬ ‫גדל [‪.]7-5‬‬ ‫את מגוון תגובות הרגישות לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים‬ ‫מקובל לחלק למיידיות ומאוחרות‪ .‬התגובות המיידיות מתרחשות‬

‫‪20‬‬

‫לרוב תוך שעה מנטילת התרופה‪ ,‬והן מתווכות במנגנון אלרגי מהסוג‬ ‫הראשון המתווך על ידי ‪ .IgE‬לעומתן‪ ,‬תגובות מאוחרות מופיעות‬ ‫לרוב שעות‪ ,‬ימים ועד מספר שבועות מנטילת התרופה‪ ,‬והן מתווכות‬ ‫במנגנונים חיסוניים שאינם תלויים ב–‪.[11-9] IgE‬‬

‫תגובה מיידית לפניצילין‪ ,‬בדומה לתגובות מיידיות אלרגיות אחרות‬ ‫המתווכות על ידי ‪ ,IgE‬מופיעה תוך זמן קצר מחשיפה (לרוב תוך‬ ‫שעה עד שעתיים) ומתאפיינת בתופעות כמו תפרחות חרלת בעור‪,‬‬ ‫אנגיואדמה‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬הקאה‪ ,‬שלשול‪ ,‬ירידת לחץ דם‪ ,‬העלולות‬ ‫אף להוביל להלם אנפילקטי מסכן חיים [‪ .]4‬תגובה מסוג זה מתרחשת‬ ‫לרוב עם חשיפה נשנית לתרופה‪ .‬קרי‪ ,‬התסמינים יופיעו תוך זמן קצר‬ ‫מנטילת המנה האחרונה או עם המנה הראשונה‪ ,‬כאשר ניתן בעבר‬ ‫טיפול באותה תרופה‪ .‬על מנת לאשש אלרגיה לפניצילין המתווכת‬ ‫על ידי ‪ IgE‬סגולי לתרופה‪ ,‬נדרש הליך אבחוני הכולל הערכה על ידי‬ ‫אלרגולוג‪ ,‬ביצוע תבחיני עור לפניצילין (ולעיתים לתרופות נוספות‬ ‫מאותה המשפחה) והשלמת תבחין תגר שהוא "מדד הזהב" ( ‪Gold‬‬ ‫‪ )standard‬לקביעת אבחנה‪.‬‬ ‫המידע הדרוש לרופא האלרגיה להערכת התגובה לפניצילין הוא‬ ‫כדלקמן‪:‬‬ ‫ •מהי התרופה שגרמה לתגובה‪ ,‬והאם קיבל המטופל תרופות‬ ‫נוספות בה בעת‪.‬‬ ‫ •האם החולה נחשף בעבר או לאחר מכן לתרופה זהה או תרופה‬ ‫אחרת משפחת הביתא לקטמים‪.‬‬ ‫ •מה היה מועד התגובה ביחס לתחילת הטיפול בתרופה‪.‬‬ ‫ •מה היו מאפייני התגובה‪ :‬תיפרחת‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬התעלפות‪ ,‬ו‪/‬או‬ ‫האם הייתה תגובה אנפילקטית‪ ,‬או שמא היו סימנים להשפעת לוואי‬ ‫שאינה אלרגית (כגון כאבי ראש בחילה)‪.‬‬ ‫ •מה היה אופי התיפרחת‪ :‬חרלת‪ ,‬תפרחת מקולופפולרית)‪ ,‬אריתמה‬ ‫מולטיפורמה או אחר‪.‬‬ ‫ •האם הטיפול באותה התרופה הופסק או הושלם‪.‬‬ ‫ •האם התגובה ה"אלרגית" הצריכה טיפול תרופתי ומה הייתה‬ ‫השפעת הטיפול שניתן‪.‬‬

‫תבחינים סגוליים לאלרגיה לתרופות‬ ‫ממשפחת הביתא לקטמים‬ ‫בכל חשד לרגישות מיידית לפניצילין‪ ,‬יקבע האלרגולוג בטרם יחל‬ ‫בטיפול האם נדרש אבחון‪ .‬לדוגמה‪ ,‬בחולים עם אנמנזה של רגישות‬ ‫התומכת חד משמעית באלרגיה לתרופה ועם תגובה אנפילקטית‪/‬‬ ‫מסכנת חיים‪ ,‬יחליט האלרגולוג להימנע הן מבירור והן מטיפול‬ ‫בתרופות אלה‪ ,‬וימליץ על טיפולים חלופיים מתאימים[‪ .]12‬במצבים‬ ‫אחרים ימליץ האלרגולוג לבצע אבחון לרגישות לתרופות אלו; בירור‬ ‫זה מבוצע במירפאה לאלרגיה‪.‬‬ ‫תבחיני העור לפניצילין כוללים תבחינים סגוליים לדטרמיננטה‬ ‫הראשית ולדטרמיננטות המשניות של התרופה[‪ .]12‬כן מקובל היום‬ ‫לכלול בתבחיני העור גם תבחין לאמוקסיצילין‪ ,‬המצוי בטיפול נרחב[‪.]13,8‬‬ ‫אם קיים חשד לתגובה לתרופה אחרת (צפלוספורין או תרופה ביטא‬ ‫לקטמית אחרת)‪ ,‬מבוצעים תבחינים גם לתרופות החשודות‪ .‬לעיתים‪,‬‬ ‫על פי שיקול דעת המומחה לאלרגיה‪ ,‬ניתן לבצע גם בדיקת דם (‪)RAST‬‬ ‫לפניצילינים‪ .‬בבדיקות אלו נמדדת רמת ‪ IgE‬סגולי (ספציפי) לדטרמיננטה‬ ‫הראשית לפניצילין ולאמוקסיצילין‪ ,‬ולא נבדקת בהן תגובה לדטרמיננטות‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫רגישות יתר לתרופות ממשפחת הפנצילינים‬ ‫וחומרי ניגוד רנטגניים ‪ -‬המלצות האיגוד‬ ‫הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫ננסי אגמון־לוין‪ ,1‬יובל טל‪ ,2‬ארנון ברוידס‪ ,3‬אילן אשר‪ ,4‬אלון הרשקו‪ ,5‬טלי שטאובר‪ ,5‬רונית קונפינו־כהן‬ ‫‪1‬מרכז זבלודוביץ למחלות אוטואימוניות‪ ,‬מרכז רפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‪ ,‬הפקולטה לרפואה סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪ ,‬תל‬ ‫אביב־יפו; ‪2‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪ ,‬המרכז הרפואי הדסה עין כרם‪ ,‬ירושלים; ‪3‬המירפאה לאלרגיה ואימונולוגיה‬ ‫קלינית בילדים‪ ,‬מרכז רפואי סורוקה‪ ,‬הפקולטה לרפואה‪ ,‬אוניברסיטת בן גוריון‪ ,‬באר שבע; ‪4‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪,‬‬ ‫מרכז רפואי קפלן‪ ,‬רחובות; ‪5‬היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪ ,‬מרכז רפואי מאיר‪ ,‬כפר סבא; ‪6‬הפקולטה לרפואה סאקלר‪,‬‬ ‫אוניברסיטת תל אביב‪ ,‬תל אביב־יפו‬ ‫‪6,5‬‬

‫הקדמה‬ ‫תגובות בלתי רצויות לתרופות מתועדות בכ–‪ 25%‬מהמטופלים בקהילה‬ ‫ובכ–‪ 20%-10%‬מהחולים המאושפזים בבתי החולים [‪ .]1‬ביניהן‪ ,‬התגובות‬ ‫המוגדרות כתגובות רגישות יתר לתרופה מהוות חלק קטן‪ ,‬והן אותן‬ ‫תגובות בלתי צפויות שאינן תלויות בפעילות הפרמקולוגית של התרופה‪.‬‬ ‫לפני למעלה מעשור הגדיר הארגון העולמי לאלרגיה (‪World Allergy‬‬ ‫‪ )Organization‬את הסיווג (קלסיפיקציה) המקובל עד היום לרגישות‬ ‫יתר לתרופות‪ .‬על פי הגדרה זו‪ ,‬רגישות יתר לתרופה כרוכה בהופעת‬ ‫תסמינים אובייקטיבים‪ ,‬הנשנים בחשיפה נשנית למינון המקובל אשר‬ ‫נסבל על ידי מטופל "נורמאלי"‪ ,‬שאינו לוקה ברגישות יתר [‪.]2‬‬ ‫מספר מנגנונים עלולים להוביל לתגובת רגישות יתר‪ ,‬וכאשר מנגנון‬ ‫זה כרוך בשפעול מערכת החיסון תוגדר התגובה לתרופה כתגובה‬ ‫אלרגית [‪ .]2‬המנגנונים האימונולוגיים העומדים בבסיס התגובות‬ ‫האלרגיות לתרופות מתווכים על ידי נוגדנים‪ ,‬תאי מערכת החיסון‪,‬‬ ‫מערכת המשלים או שילוב ביניהם‪ .‬לדוגמה‪ ,‬תגובות אלרגיות‬ ‫"קלאסיות" מתווכות על ידי ‪ IgE‬ומופיעות לרוב לאחר חשיפה קודמת‬ ‫לתרופה זהה או דומה‪ .‬תגובות אלרגיות "לא–קלאסיות" מתווכות על‬ ‫ידי נוגדנים אחרים ‪ ,)IgG) IgM‬מרכיבי מערכת המשלים או לימפוציטים‬ ‫מסוג ‪ ,T‬והן עלולות להופיע ללא חשיפה קודמת לתרופה (תרשים ‪.)1‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬קיימות תגובות רגישות יתר לתרופות שאינן מתווכות על‬ ‫ידי מערכת החיסון‪ ,‬אם כי הביטוי הקליני שלהן עלול להיות זהה‬ ‫לתגובות האלרגיות (כמו חרלת‪ ,‬אנגיואדמה‪ ,‬חסימת דרכי הנשימה‬ ‫ועד תגובה אנפילקטואידית)‪ .‬תגובות אלה‪ ,‬אשר אינן מתווכות על‬ ‫ידי מערכת החיסון‪ ,‬יכולות להופיע גם בחשיפה הראשונה לתרופה‪.‬‬ ‫לדוגמא התגובה ה"אנפילקטואידית" המופיעה לאחר נטילת תרופות‬ ‫מקבוצת ה–‪ NSAID‬כתוצאה מחסימה ברירנית (סלקטיבית) של אנזים‬ ‫הציקלואוקסיגנזה‪ ,‬או תגובה "אנפילקטואידית" המופיעה לאחר חשיפה‬ ‫לחומרי ניגוד ואופיאטים עקב גירוי ישיר של תאי פיטום [‪.]4‬‬ ‫כיום‪ ,‬ניתן להעריך ולקבוע עבור מרבית המטופלים לגביהם הועלה‬ ‫חשד כי הם רגישים לתרופה‪ ,‬האם אכן קיימת רגישות לתרופה והאם‬ ‫יוכל המטופל ליטול את התרופה החשודה ו‪/‬או תרופות דומות מבנית‪.‬‬ ‫אבחון זה מבוצע במירפאה לאלרגיה‪ ,‬וכרוך בהערכה קלינית וביצוע‬ ‫תבחינים סגוליים ו‪/‬או בתבחיני תגר מתאימים‪ .‬בעוד שהתבחינים נועדו‬ ‫לבחון רגישות לתרופה החשודה‪ ,‬תבחיני התגר מבוצעים כדי לאשש‬ ‫שאין זו תגובה אלרגית או כדי למצוא חלופה מתאימה‪ ,‬ובהם ניתנת‬

‫התרופה החשודה באופן מדורג תחת השגחה מתאימה‪ .‬עבור חולים‬ ‫אשר לגביהם לא ניתן לקבוע האם קיימת רגישות יתר לתרופה‪ ,‬או‬ ‫שנמצא כי הם רגישים לתרופה אך הטיפול בה נחוץ להם‪ ,‬ניתן לבצע‬ ‫הליך הכנה לפני מתן הטיפול (פרמדיקציה) או הליך של דסנסיטיזציה‬ ‫המאפשר השראת סבילות זמנית לטיפול‪.‬‬ ‫תגובות רגישות יתר לתרופות דווחו עבור מרבית התרופות‬ ‫הנמצאות בטיפול כיום‪ ,‬כולל מרבית האנטיביוטיקות‪ ,‬התרופות‬ ‫הכימותרפיות‪ ,‬נוגדי כאב‪ ,‬תרופות ביולוגיות‪ ,‬תרופות הרדמה ועוד‪.‬‬ ‫השכיחות הגבוהה ביותר של תגובות רגישות יתר מדווחת לאחר‬ ‫חשיפה לתרופות אנטיביוטיות ממשפחת הביתא לקטמים‪ ,‬תכשירים‬ ‫המשמשים לדימות (חומרי ניגוד) ותרופות ממשפחת נוגדי הדלקת‬ ‫שאינם סטרואידים‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬מונתה ועדה מטעם האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪,‬‬ ‫אשר סקרה את הספרות וניסחה את ההמלצות לאבחון וטיפול‬ ‫בחולים הלוקים ברגישות יתר לתרופות הללו‪ .‬המלצות הוועדה‬ ‫הנוגעות לתרופות ממשפחת הביתא לקטמים ולתכשירי חומרי ניגוד‬ ‫מובאות להלן‪ ,‬ואילו ההמלצות הנוגעות לנוגדי דלקת שאינם סטרואידים‬ ‫יתפרסמו במקביל להמלצות המובאות כאן‪ ,‬באתר ההסתדרות‬ ‫הרפואית בישראל‪ ,‬תחת "הנחיות קליניות"‪.‬‬

‫אבחון וטיפול בחולה שעלה חשד‬ ‫כי הוא רגיש לפניצילין‬ ‫פניצילין היא אנטיביוטיקה ממשפחת הביתא לקטמים‪ ,‬הכוללת‬ ‫פניצילינים טבעיים‪ ,‬פניצילינים חצי־סינתטיים‪ ,‬צפלוספורינים‬ ‫וקרבפנמים[‪ .]4‬פניצילינים הם תרופת הבחירה לזיהומים חיידקיים‬ ‫נפוצים כמו דלקת גרון סטרפטוקוקית וזיהומי עור על ידי‬ ‫סטרפטוקוקים וסטפילוקוקים‪ .‬תרופות אלו הן גם המועדפות‬ ‫לטיפול בזיהומים מסכני חיים ואלח דם הנגרמים על ידי החיידקים‬ ‫הללו‪ .‬פניצילינים מומלצים לטיפול במצבים אלה בגלל יעילותם‬ ‫הגבוהה‪ ,‬חדירותם לרקמות השונות ועמידות נמוכה של חלק‬ ‫מהמזהמים‪ .‬רגישות לתרופות ממשפחה זו יכולה להתבטא‬ ‫באופנים שונים‪ :‬מתיפרחת קלה‪ ,‬המשך בתגובה מסכנת חיים וכלה‬ ‫בתמותה‪.‬‬ ‫אבחנה משוערת של אלרגיה לפניצילין שכיחה יחסית‪ ,‬ומדווחת‬ ‫על ידי ‪ 10%-1%‬מהאוכלוסייה‪ .‬עם זאת‪ ,‬במחקרים רבים נמצא כי‬

‫‪19‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫הנחיות לרישום מזרק אדרנלין‬ ‫להזרקה עצמית‬ ‫המלצת האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫פרופ’ אהרון קסל המרכז הרפואי בני ציון‪ ,‬חיפה; פרופ’ יצחק כץ‪ ,‬המרכז הרפואי אסף הרופא‪ ,‬צריפין; פרופ’ אילן דלאל‪ ,‬המרכז‬ ‫הרפואי וולפסון‪ ,‬חולון; פרופ’ שמואל קיויתי‪ ,‬המרכז הרפואי סורסקי‪ ,‬תל אביב; ד"ר יעל לוי‪ ,‬המרכז הרפואי שניידר‪ ,‬פתח תקוה ;‬ ‫ד"ר מנחם רותם‪ ,‬המרכז הרפואי העמק‪ ,‬עפולה; ד"ר ננסי אגמון‪-‬לוין‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫הערות כלליות‬

‫מצבים שבהם יש לשקול רישום מזרק אפיפן‬ ‫ •נבדקים שחוו תגובה אלרגית קלה או בינונית*** בעיקר למזונות כגון‬ ‫בוטנים‪ ,‬אגוזים ‪,‬שומשום‪ ,‬ביצים‪ ,‬חלב ודגים‪/‬מאכלי ים‪.‬‬ ‫ •נבדקים שחוו תגובה אלרגית קלה או בינונית לכמויות מזעריות של‬ ‫מזון**‪.‬‬ ‫ • נבדקים שחוו תגובה אלרגית קלה או בינונית למזון ומתגוררים‬ ‫באזור המרוחק ממוקד רפואי**‪.‬‬

‫‪1.1‬מזרק אדרנלין להזרקה אוטומטית מיועד לטיפול באנשים הלוקים‬ ‫בתגובה אלרגית מסכנת חיים (אנפילקסיס) ולמניעת מקרי מוות‪.‬‬ ‫‪2.2‬ההמלצה למרשם מזרק אדרנלין תינתן על ידי רופא מומחה‬ ‫באלרגיה ואימונולוגיה קלינית לאחר הערכה אלרגית מלאה‪ .‬עם‬ ‫זאת במקרי חירום (הגעה למוקד רפואי לאחר תגובה אלרגית)‪,‬‬ ‫מומלץ לצייד מטופל בסיכון לאנפילקסיס במזרק אדרנלין עד‬ ‫להשלמת הבירור האלרגי‪.‬‬ ‫* אנפילקסיס ‪ -‬הגדרה על פי ה–‪.)1( world allergy organization‬‬ ‫‪3.3‬בישראל נכון לשנת ‪ ,2014‬יש סוג אחד של מזרק אדרנלין להזרקה‬ ‫** למעט נבדקים הסובלים מ–‪ oral allergy syndrome‬או נבדקים שחוו תגובה למזון‬ ‫שאינה מתווכת על ידי ‪ - IgE‬כגון ‪ food protein induced enteropathy‬וכן‬ ‫אוטומטית הקרוי אפיפן (‪ )Epipen‬בשני מינונים‪ :‬אפיפן ג’וניור ‪ 0.15‬‬ ‫‪ )FPIES( Food protein induced enterocolitis syndrome‬‬ ‫מ"ג (‪ )Epipen junior‬ואפיפן ‪ 0.3‬מ"ג (‪ .)Epipen‬תוקף מזרקים אלה ‬ ‫*** תגובה בעור ללא מעורבות של מערכת העיכול‪ ,‬מערכת הנשימה או מערכת‬ ‫הוא כ–‪ 18-12‬חודשים‪.‬‬ ‫קרדיווסקולרית‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪4.4‬בעת מתן מרשם למזרק אדרנלין להזרקה אוטומטית יש לתת‬ ‫למטופל או למלווהו הסבר על אופן השימוש במזרק‪ .‬השימוש‬ ‫במזרק אדרנלין להזרקה עצמית אינו דורש הכשרה רפואית ויכול התאמת מינון מזרק האפיפן למשקל המטופל ‪#‬‬ ‫להיעשות על ידי כל אדם‪.‬‬ ‫ •ילדים השוקלים פחות מ–‪ 10‬ק"ג ‪ -‬בדרך כלל לא מומלץ לתת מזרק‬ ‫‪5.5‬אין התוויית נגד למתן אדרנלין לאדם הסובל מאנפילקסיס‪ .‬תופעות‬ ‫אפיפן (למעט מקרים חריגים על פי שיקול דעת רופא האלרגיה‬ ‫לוואי שכיחות של מתן אדרנלין הן דופק מואץ‪ ,‬הרגשת קור‪ ,‬רעד‬ ‫המטפל)‪.‬‬ ‫וחיוורון‪ .‬תופעות לוואי אלו אינן מסכנות את מרבית המטופלים‪ .‬כמו •ילדים השוקלים ‪ 20-10‬ק"ג ‪ -‬מתן מזרק אפיפן ג’וניור ‪. ##0.15 -‬‬ ‫כן‪ ,‬על אף הסיכון לתופעות לוואי בקרב חולים הלוקים במחלת לב‪• ,‬ילדים השוקלים ‪ 25-20‬ק"ג ‪ -‬מתן אפיפן ג’וניור ‪ 0.15‬או אפיפן ‪0.3‬‬ ‫חשוב לטפל בהם באדרנלין בעת מאורע אנפילקטי‪.‬‬ ‫על פי שיקול רופא האלרגיה המטפל‪.‬‬ ‫ •ילדים ומבוגרים השוקלים מעל ‪ 25‬ק"ג ‪ -‬מתן מזרק אחד או שני‬ ‫מזרקי אפיפן ‪. ###0.3‬‬

‫התוויות לרישום מזרק אפיפן‬

‫התוויות מוחלטות לרישום מזרק אפיפן‬ ‫במקרים אלו מומלץ לרשום שני מזרקי אפיפן‪:‬‬ ‫ •נבדקים שחוו תגובה אנפילקטית ממזון‪ ,‬לטקס או ארס דבורניים*‪.‬‬ ‫ •נבדקים שחוו תגובה אנפילקטית עקב פעילות גופנית ‪Exercise‬‬ ‫‪.induced anaphylaxis‬‬ ‫ •אנפילקסיס מסיבה לא ברורה (אנפילקסיס אידיופתי‪,‬‬ ‫מסטוציטוזיס)‪.‬‬ ‫ •נבדקים שחוו תגובה אלרגית למזון ולוקים באסתמה או מקבלים‬ ‫טיפול מונע לאסתמה **‪.‬‬ ‫ •נבדקים מעל גיל ‪ 5‬שנים הסובלים מתגובה אלרגית לאחד‬ ‫מהמזונות הללו‪ :‬בוטנים‪ ,‬אגוזים‪ ,‬שומשום‪ ,‬ביצים‪ ,‬חלב או דגים‪/‬‬ ‫מאכלי ים**‪.‬‬

‫‪18‬‬

‫ ‪ #‬מינונים אלה מבוססים על המלצות מומחים ואינם מתאימים בהכרח לרישום בדף‬ ‫המידע של התרופה‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪ ##‬במקרים מיוחדים על פי שיקול דעת הרופא המטפל ניתן לתת מזרק אפיפן ‪0.3‬‬ ‫לילדים השוקלים מעל ‪ 15‬ק"ג‪.‬‬ ‫ ‬ ‫‪ ###‬יש לזכור שנבדקים השוקלים מעל ‪ 30‬ק"ג יזדקקו לעתים בעת טיפול באנפילקסיס‬ ‫לשני מזרקי אפיפן‪ .‬מתן אפיפן במינון נמוך מדי (מתחת ל–‪ 0.10‬מ"ג לק"ג ) עלול‬ ‫ ‬ ‫להיות לא מספק בעת אנפילקסיס‪ ,‬ומינון יתר אינו מסכן את החולה‪.‬‬ ‫ ‬

‫ספרות‬ ‫‪1. Estelle F, Simons R, Ledit R, Ardusso F, et al. World Allergy Organization Guidelines for the‬‬ ‫‪Assessmentand Management of Anaphylaxis. WAO Journal 2011; 4:13–37.‬‬ ‫‪2. Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of‬‬ ‫‪food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expertpanel. J Allergy‬‬ ‫‪ClinImmunol 2010;126(Suppl 6):S1–58.‬‬ ‫‪3. Muraro A, Roberts G, Worm M, et al. Anaphylaxis: guidelines from the European Academy‬‬ ‫‪of Allergy and Clinical Immunology.Allergy. 2014 Aug;69(8):1026-45.‬‬

‫ | אלרגיה ואימונולוגיה‬update‫הרפואה‬

2014 ‫דצמבר‬

‫ לצורך קבלת‬29 ‫לאלרגיה או המוסד שבו מועסק הרופא טופס‬ ‫ אישור זה‬,‫אישור משרד הבריאות לטיפול בתמציות אלרגנים אלו‬ .‫יוצא אחת לשישה חודשים‬ ‫זעל פי הנחיית הרופא לאלרגיה תבוצענה ביקורות תקופתיות לכל‬. .)‫ ג‬4 ‫מטופל בחיסון תת־לשוני במרפאה אלרגית (ראה סעיף‬ ‫במסגרת הביקורת ייבדקו ויתועדו ברשומה הרפואיתעל ידי צוות‬ ‫ התאמתו למטופל‬,‫ הרכב החיסון‬:‫המרפאה לאלרגיה המדדים האלו‬ ‫ מינון הטיפול שקיבל המטופל בתקופת‬,‫על פי התבחינים שבוצעו‬ .‫ הפסקות בטיפול אם היו ותופעות הלוואי‬,‫המעקב‬

‫ספרות‬ 1. Burks W, Calderon MA, Casale T, et al., Update on allergy immunotherapy: AAAA&I/ EAACI/ PRACTALL Consensus Report. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1288-96 2. Eifan AO, Akkoc T, Yildiz A, Keles S, Ozdemir C, Bahceciler NN, Barlan IB.Clinical efficacy and immunological mechanisms of sublingual and subcutaneous immunotherapy in asthmatic/rhinitis children sensitized to house dust mite: an open randomized controlled study. Clin Exp Allergy. 2010;40 (6):922–932. 3. Lin SY, Erekosima N, Suarez-Cuervo C, et al. Allergen-Specific Immunotherapy for the Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis and/or Asthma: Comparative Effectiveness Review. 111. Comparative Effectiveness Review. Agency for Healthcare Research & Quality, U.S. Department of Health & Human Services 2013 4. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, et al. WAO Position Paper on sublingual immunotherapy. WAO Journal; 2009; 2(11):223-281. 5. Passalacqua G, Ledford D, Cox L, et al. Allergen-specific Immunotherapy in. WAO’s White Book on Allergy 2011 Eds. Pawankar R, et al. pp. 110-6 6. Canonica GW, Baena Cagnani C, Bousquet J, et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) task force. Allergy. 2007; 62: 317-24. 7. Casale T, Canonica GW, Bousquet J, et al. Recommendations for Appropriate Sublingual Immunotherapy (SLIT) Clinical Trials: J Allergy Clin Immunol 2009 Oct;124(4):665-70. 8. Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A, et al. Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Aug;101(2):206-11 9. Yukselen A, Kendirli SG, Yilmaz M, et al. Effect of one-year subcutaneous and sublingual immunotherapy on clinical and laboratory parameters in children with rhinitis and asthma: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Int Arch Allergy Immunol. 2012; 157(3):288–298 10. Keles S, Karakoc-Aydiner E, Ozen A, et al. A novel approach in allergen-specific immunotherapy: combination of sublingual and subcutaneous routes. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128(4):808–815.e7 11. Dretzke J, Meadows A, Novielli N, Huissoon A, Fry-Smith A, Meads C. Subcutaneous and sublingual immunotherapy for seasonal allergic rhinitis: a systematic review and indirect comparison. J Allergy Clin Immunol 2013 May; 131(5):1361-6. 12. Larenas-Linnemann D, Blaiss M, Van Bever HP, et al. Pediatric sublingual immunotherapy efficacy: evidence analysis, 2009-2012. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 110(6):402415.e9. 13. Compalati E, Penagos M, Tarantini F et al. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the art according to current meta-analyses. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009 ;102(1):22-8. 14. Kim JM, Lin SY, Suarez-Cuervo C, et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma and rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatrics. 2013 Jun;131(6):1155-67. 15. Lin SY, Erekosima N, Kim JM, Ramanathan M, Suarez-Cuervo C, Chelladurai Y, Ward D, Segal JB. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA 2013; 309(12): 1278-88. 16. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec 8; (12):CD002893 17. Röder E, Berger MY, Hop WC, et al. Sublingual immunotherapy with grass pollen is not effective in symptomatic youngsters in primary care. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119(4):892 18. deBot, C. M. et al. Sublingual immunotherapy not effective in house dust mite-allergic children in primary care. Pediatr.Allergy Immunol. 2012: 23 (2): 150-58. 19. Cox L, Larenas-Linnemann D, Lockey RF, Passalacqua G. Speaking the same language: The World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(3):569-74, 20. Passalacqua G, Baena-Cagnani CE, Bousquet J, et al. Grading local side effects of sublingual immunotherapy for respiratory allergy: Speaking the same language. J Allergy Clin Immunol. 2013 May 15. [Epub ahead of print] 21. Lombardi C, Braga M, Incorvaia C, et al. Administration regimens for sublingual immunotherapy. What do we know? Allergy 2009; Jun; 64(6):849-54. 22. Larsen TH, Poulsen LK, Melac M, et al. Safety and tolerability of grass pollen tablets in sublingual immunotherapy--a phase-1 study.Allergy. 2006; 61(10): 1173-6. 23. Demoly P, Calderon MA. Dosing and efficacy in specific immunotherapy. Allergy 2011; 66 (Suppl. 95): 38–40.

‫ וזאת לפי שיקול דעתו של הרופא‬,‫לעלייה חוזרת הדרגתית במינון‬ ,‫ במקרים שבהם אין שיפור בתופעות לוואי משמעותיות‬.‫לאלרגיה‬ .‫יש לשקול הפסקת טיפול‬ ‫ יעברו בדיקת תפקודי‬- )‫דחולים הלוקים בגנחת הסמפונות (אסתמה‬. ‫ריאות לפני התחלת הטיפול (כקריטריון הכרחי להתחלת טיפול‬ ‫ כן יעברו בדיקת תפקודי ריאות או‬.)‫בחיסון תת־עורי או תת־לשוני‬ .‫מבחן תגר לפי שיקול דעתו של האלרגולוג המטפל לאורך הטיפול‬ ‫היש לנקוט משנה זהירות בשימוש בחיסונים לאלרגיה בקרב חולים‬. .‫הלוקים באסתמה קשה גם כאשר היא מאוזנת בתחילת הטיפול‬ ‫ויש התוויית־נגד לטיפול בחיסון תת־לשוני בחולים הלוקים‬. .)‫ בכצ’ט וכדומה‬,‫במחלה כיבית של ריריות הפה (פמפיגוס‬ ‫ ימים‬7-3 ‫ז) יש לשקול הפסקת הטיפול בחיסון לפרק זמן של‬ ,‫במקרים שבהם המטופל עבר ניתוח בחלל הפה או עקירת שן‬ ‫במקרים שבהם יש עדות לזיהום חד או במקרה של חולים שאינם‬ .‫יציבים מבחינה המודינמית או נשימתית‬ ‫ כיום אין מידע לגבי‬:‫זטיפול בחיסון תת–לשוני בעת היריון והנקה‬. ‫התחלת חיסון (תהליך הבניה בהיריון ולכן מומלץ להימנע מהתחלת‬ ‫ לגבי חולות המטופלות בחיסון התת לשוני במנת‬.‫טיפול זה בהיריון‬ ‫ לא צפויה השפעה על‬,‫ אף שהמידע הקיים דל‬,‫אחזקה ומצבן יציב‬ .‫מהלך ההיריון או על התינוק היונק‬

‫ המשכיות הטיפול‬.6 ,‫ ימים‬7-1 ‫אחולה אשר הגיע למנת אחזקה והפסיק את הטיפול למשך‬. .‫ ללא צורך בביצוע תגר או אחר‬,‫יוכל לחדש את הטיפול באותו המינון‬ ‫באם החולה טרם הגיע לשלב של מנת אחזקה או אם הפסקת‬. ‫ על החולה להגיע למרפאה לאלרגיה‬,‫ ימים‬7 ‫הטיפול ארכה מעל‬ .‫ וביצוע תבחין–תגר בהתאם‬,‫לצורך החלטה על המשך הטיפול‬

‫ החומרים לטיפול בחיסון התת־לשוני‬.7 ‫אא) תמציות אלרגנים לטיפול בחיסון תת־לשוני יתקבלו אך ורק‬. ‫ממקורות מהימנים המייצרים תמציות ייעודיות לטיפול זה שעברו‬ .‫בקרת ריכוז ומניעת זיהומים על פי הסטנדרטים המקובלים‬ ‫בלא יבוצע טיפול בחיסון תת־לשוני בתכשירים אשר לא הותוו ולא‬. .‫נבדקו למטרה זו‬ ‫גתמציות האלרגנים לחיסון תת־לשוני יכללו אלרגן יחיד (לדוגמה‬. ‫ או תערובת אלרגנים קבועה אשר נבדקה ואושרה‬,)‫אלרגן עץ הזית‬ .)‫על ידי החברה המייצרת (לדוגמא תערובת דגניים סטנדרטית‬ ‫ אך ככלל‬,‫לעתים נדירות יומלץ על שילוב חיסונים שאינו סטנדרטי‬ ‫מומלץ להימנע משילובי אלרגנים המפחיתים את יעילות החיסון‬ ‫ או שילוב הפוגע ביעילותו של אחד‬,‫(בשל ריכוז נמוך של כל אלרגן‬ .)‫האלרגנים‬ ‫ מעלות‬8-2( ‫דהתכשירים לטיפול תת־לשוני יישמרו ויאוחסנו בקירור‬. ‫ תפוגת התכשיר תהיה על פי הוראות‬.‫צלזיוס) ועל פי הוראות היצרן‬ .‫היצרן ובהתאם לתאריך המוטבע על החפיסה‬ ‫ההתכשירים לחיסון תת־לשוני יסופקו לחולה שיציג מרשם מרופא‬. ‫בעל רישיון מומחה באלרגיה ואימונולוגיה קלינית בישראל ולאחר‬ ‫ אספקת התמציות לחיסון תיעשה‬.‫הערכה אלרגולוגית מקיפה‬ ‫ישירות מבית המרקחת למטופל כנגד מרשם אישי (עבור תכשירי‬ .‫) או מבית המרקחת למרפאה האלרגית שבה הונפק המרשם‬NPP ‫ ינפיק הרופא‬,‫ובתקופת הביניים עד לרישום התרופה בישראל‬.

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫‪ .)NPP‬מרשם כזה יונפק על ידי רופא האלרגיה בכפוף לאישור משרד‬ ‫הבריאות (טופס ‪.)29‬‬ ‫ ‪.‬זמאחר שהטיפול אינו רשום עדיין בישראל‪ ,‬התוויית הטיפול ומתן‬ ‫המרשמים מוצעים בינתיים על בסיס אישי ומחייבים אישור פרטני‬ ‫או מוסדי (טופס ‪ 29‬או ‪29‬ג)‬

‫‪ .3‬בחירת החולים לטיפול בחיסון התת־לשוני‬ ‫ ‪.‬אהטיפול באימונותרפיה בכלל ובאימונותרפיה תת לשונית בפרט‬ ‫מיועד לחולים הלוקים בנזלת אלרגית רב־שנתית או עונתית ואסתמה‬ ‫אלרגית‪ .‬טיפול זה מתאים בעיקר לחולים אשר הטיפולים המקובלים‬ ‫(פיקוח סביבתי‪ ,‬מניעת חשיפה וטיפול בתרופות) לא הובילו לשיפור‬ ‫מספק במצבם‪ .‬הטיפול באימונותרפיה תת־לשונית אינו מתאים‬ ‫להפחתת רגישות לארס דבורניים‪ ,‬או למחלות אלרגיות אחרות‬ ‫(לדוגמה רגישות לתרופות‪ ,‬אורטיקריה או אנגיואדמה)‪.‬‬ ‫ ‪.‬בניתן לטפל באימונותרפיה תת־לשונית בחולים בכל הגילים‪ ,‬אם כי‬ ‫לרוב מומלץ להתחיל בחיסון זה מגיל ‪ 5‬שנים‪.‬‬ ‫ ‪.‬גהחיסון מיועד לחולה אשר בתבחיני האלרגיה נמצא כי הוא לוקה‬ ‫ברגישות סגולית לאלרגן נשאף‪ ,‬ואשר תסמיניו הקליניים תואמים‬ ‫באופיים ובמועדם את אותו אלרגן (למשל רגישות לפריחת הברוש‬ ‫תתבטא בחודשים פברואר־מרץ‪ ,‬התואמים את עונת הפריחה שלו)‪.‬‬ ‫לצורך קביעת רגישות לאלרגנים נשאפים בכלל‪ ,‬ולאלרגן יחיד בפרט‪,‬‬ ‫יש צורך בבירור אלרגי הכולל הערכה של הרגישות למגוון רחב של‬ ‫אלרגנים נשאפים הרלוונטיים למטופלים בישראל‪.‬‬ ‫ ‪.‬דהטיפול בחיסון התת־לשוני נמצא יעיל בעיקר בקרב מטופלים שיש‬ ‫להם רגישות לאלרגן רלוונטי יחיד‪ ,‬וכיום המידע על יעילות חיסון‬ ‫תת־לשוני למטופלים הרגישים לכמה אלרגנים נשאפים הוא דל‪ .‬לכן‬ ‫הטיפול בחיסון תת־לשוני לרוב אינו מתאים לטיפול בחולים הלוקים‬ ‫ברגישות לכמה אלרגנים ממשפחות שונות‪ .‬עם זאת‪ ,‬אם נדרש חיסון‬ ‫לכמה אלרגנים או בשתי תמציות שונות‪ ,‬יתאפשר לעיתים טיפול‬ ‫משולב שכזה בהסתמך על התאמה אישית על ידי רופא האלרגיה‪.‬‬ ‫ ‪.‬ההרכב החיסון שיקבל החולה צריך להתאים להרכב תבחיני העור‬ ‫שעשה החולה (אם נמצאה רגישות לאלרגן מסוים ממשפחת הדגניים‪,‬‬ ‫יקבל החולה חיסון תת־לשוני לתכשיר המכיל אלרגן זה כאלרגן בודד‬ ‫או כשילוב בתערובת דגניים)‪ .‬יש לציין כי כיום אין בידי החברות‬ ‫המספקות אלרגנים לחיסון תת־לשוני תמציות לכל סוגי האלרגנים‬ ‫הנדרשים לכיסוי כל הרגישויות השכיחות בישראל‪ .‬מגבלה זו מחייבת‬ ‫את הרופא המקצועי לבחור ביתר קפדנות את הטיפול ולהחליט על פי‬ ‫שיקולו המקצועי מהו סוג הטיפול המיטבי לכל מטופל‪.‬‬ ‫ ‪.‬והריכוז הנדרש כדי להשיג אפקט חיסון מיטבי (מנת אחזקה) בחיסון‬ ‫תת־לשוני נע לרוב בין ‪ 15‬ל־‪ 25‬מק“ג של האלרגן העיקרי (יצרנים‬ ‫שונים מספקים מנה של ‪ 25‬מק“ג בצורות שונות‪ ,‬ולכן אופן המדידה‬ ‫של מנה כזו משתנה מיצרן ליצרן‪ .‬למשל ‪ 4 - 300IR‬לחיצות או ‪SRU‬‬ ‫‪ 50-300‬בהתאם להנחיות היצרן) (‪ .)21-23‬טיפול אחזקה במינונים‬ ‫נמוכים נמצא יעיל פחות (‪.)23‬‬

‫‪ .4‬פרוטוקול הטיפול בחיסון תת־לשוני‬ ‫ ‪.‬אהטיפול בחיסון תת־לשוני‪ ,‬מחייב הערכה אלרגולוגית מקדימה‬ ‫הכוללת ביצוע תבחיני עור למגוון אלרגנים נשאפים (התכשירים‬ ‫המשמשים לביצוע תבחיני העור צריכים להיות מותאמים‬ ‫לתכשירים המיועדים לחיסון)‪ ,‬בחירת האלרגנים המתאימים‬

‫‪16‬‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫לחיסון‪ ,‬ומעקב אלרגולוגי רציף הכולל הערכת יעילות ובטיחות‬ ‫הטיפול‪.‬‬ ‫ ‪.‬ב הטיפול בחיסון התת־לשוני דורש ביצוע תבחיני־תגר עם כל שינוי‬ ‫ברצף הטיפול (לדוגמא‪ :‬החלפת סט בקבוקי חיסון‪ ,‬העלאת מינון‬ ‫האחזקה‪ ,‬חידוש טיפול לאחר הפסקתו‪ ,‬טיפול בעונת הפריחה ועוד)‪.‬‬ ‫תבחין–תגר יתבצע במרפאה לאלרגיה בתנאים זהים לאלו הנדרשים‬ ‫לצורך ביצוע חיסון תת־עורי‪ .‬המינון המומלץ לתבחין־התגר ייקבע‬ ‫על ידי האלרגולוג‪ ,‬ומטופל יישאר במעקב במרפאה (רופא‪/‬אחות)‬ ‫במשך ‪ 30‬דקות לאחר סיום תבחין־התגר‪ .‬תוצאות תבחין־התגר‬ ‫יתועדו ברשומות הרפואיות‪.‬‬ ‫ ‪.‬גכיום מוצעות בספרות הרפואית שתי גישות לחיסון תת־לשוני‬ ‫לאלרגנים נשאפים‪ :‬חיסון רב־שנתי (המתקיים לאורך כל חודשי‬ ‫השנה) וחיסון עונתי (כמפורט בסעיף ‪ 2‬ה)‪ .‬ההחלטה על פרוטוקול‬ ‫החיסון ההולם למטופל תתקבל על ידי האלרגולוג המטפל‪.‬‬ ‫דוגמה לפרוטוקול שנתי מובאת להלן‪:‬‬ ‫ביקור ‪( 1‬התחלת הטיפול)‬ ‫כולל בדיקת רופא‪ ,‬תבחין־תגר למנת הטיפול הראשונה והדרכת‬ ‫המטופל להמשך טיפול בבית‪.‬‬ ‫ביקור ‪( 2‬מעקב תהליך הבניה‪/‬קביעת מנת אחזקה ‪ -‬ייערך לרוב ‪10-5‬‬ ‫ימים לאחר תחילת התהליך) כולל בדיקת רופא‪ ,‬ביקורת תופעות לוואי‪,‬‬ ‫תבחין–תגר (למינון טיפול מוגבר) והדרכת החולה לגבי המשך טיפול‬ ‫בבית‪.‬‬ ‫ביקור ‪( 3‬אם נדרשת התאמת מנת אחזקה ‪ -‬יבוצע לרוב חודש לאחר‬ ‫הביקור השני)‬ ‫כולל בדיקת רופא‪ ,‬הערכת תופעות לוואי‪ ,‬במידת הצורך יבוצע‬ ‫תבחין–תגר לצורך העלאת מינון הטיפול‪.‬‬ ‫ביקורים ‪( 12-4‬מעקב מנת אחזקה) ‪ -‬ייערכו אחת לשלושה חודשים‬ ‫ויכללו בדיקת רופא‪ ,‬הערכת התגובה לטיפול‪ ,‬תבחין‪-‬תגר (שימוש‬ ‫ראשון בסט תמציות חדש)‪.‬‬ ‫ביקורים שלא מן המניין ‪ -‬יידרשו לצורך חידוש טיפול לאחר הפסקתו‬ ‫(ראה סעיף ‪ 6‬ב)‪ ,‬בירור תופעות לוואי‪ ,‬תסמינים עונתיים ועוד‪.‬‬ ‫ ‪.‬דמינון האחזקה המתאים לכל חולה‪ ,‬ייקבע על ידי הרופא לאלרגיה‬ ‫המטפל בהתאם לתגובת החולה לטיפול ותסמיניו הראשוניים‪,‬‬ ‫ובהתאם לתופעות הלוואי אשר נצפו לאורך הטיפול‪.‬‬ ‫ ‪.‬המשך הטיפול באימונותרפיה תת־לשונית הוא לפחות שלוש שנים‪.‬‬ ‫הפסקת הטיפול או המשכתו מעבר לתקופה זו תיקבע על ידי הרופא‬ ‫לאלרגיה המטפל‪.‬‬

‫‪ .5‬מניעת תופעות לוואי והתוויות נגד‬ ‫לחיסון תת־לשוני‬ ‫ ‪.‬אהתחלת הטיפול החיסוני התת־לשוני כמו גם כל שינוי בפרוטוקול‬ ‫הטיפול או החלפת ערכת תמציות אלרגנים ייעשו בהשגחת רופא‬ ‫מומחה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪.‬‬ ‫ ‪.‬בתופעות לוואי לחיסון התת־לשוני יתועדו ברשומה הרפואית‪.‬‬ ‫ ‪.‬גתופעות לוואי קלות (עקצוץ פומי‪ ,‬תסמיני מערכת העיכול)‬ ‫לרוב אינן מחייבות ירידה במינון הטיפול‪ ,‬אך הנחיה לשינוי‬ ‫זמני תינתן במידת הצורך על ידי האלרגולוג המטפל‪.‬‬ ‫הופעה של תופעות לוואי משמעותיות מחייבת ברוב המקרים‬ ‫הקטנה של המינון‪ .‬עם היעלמותן של תופעות הלוואי‪ ,‬תינתן הנחיה‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫החיסון התת־לשוני לאלרגיה‬ ‫‪ - immunotherapy‬המלצות האיגוד הישראלי‬ ‫לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬

‫(‪Sub lingual )SLIT‬‬

‫ננסי אגמון לוין‪ ,‬רונית קונפינו–כהן‪ ,‬אהרון קסל‪ ,‬רמי טמיר‪ ,‬מנחם רותם‪ ,‬אילן אשר‪ ,‬אבנר רשף‪,‬‬ ‫מונה כידון–ינקוביץ‪ ,‬מאיר שליט‪ ,‬זאב שטגר‪ ,‬אילן דלאל‬

‫‪ .1‬מבוא‬ ‫אימונותרפיה‪ ,‬קרי טיפול בחיסונים לאלרגיה‪ ,‬היא אחת השיטות‬ ‫היעילות והמוכחות לטיפול בחולה הסובל מנזלת אלרגית ואסתמה‪,‬‬ ‫ורגישויות לעקיצות דבורניים‪ .‬על פי שיטת החיסון המסורתית‪ ,‬הנקוטה‬ ‫בעולם ובישראל מזה שנים רבות‪ ,‬החיסון מתבצע על ידי הזרקה תת־‬ ‫עורית של אלרגנים (‪ .)Sub-cutaneous Immunotherapy‬שיטת חיסון‬ ‫זו מקובלת ונהוגה בעולם למעלה מ־‪ 100‬שנים ומשמשת בהצלחה‬ ‫רבה לטיפול בנזלת אלרגית‪ ,‬קדחת השחת‪ ,‬אסתמה אלרגית ורגישות‬ ‫לעקיצות דבורניים‪ .‬עם זאת‪ ,‬לחיסון התת־עורי כמה מגבלות דוגמת‬ ‫הצורך להגיע למנת אחזקה בתהליך הדרגתי־ממושך (לרוב חיסון שבועי‬ ‫במשך כמה חודשים)‪ ,‬שמירה קפדנית על עקביות הטיפול לאורך זמן‬ ‫(מתן חיסון “דחף“ כל כמה שבועות במשך כמה שנים)‪ ,‬סיכון לתגובה‬ ‫אנפילקטית בעת הטיפול והצורך בהשגחה צמודה של צוות רפואי מנוסה‬ ‫הכולל רופא מומחה באלרגיה בכל חיסון (‪.)3–1‬‬ ‫בשלושת העשורים האחרונים‪ ,‬הוכנסה לשימוש שיטת חיסון לאלרגיה‬ ‫שבה ניתנות תמציות האלרגנים בטיפות אשר המטופל מטפטף מתחת‬ ‫הלשון‪ ‬או בטבליות מסיסות (‪.)SLIT-Sub-Lingual Immunotherapy‬‬ ‫ניסויים קליניים מבוקרים בחיסון כזה למחלות אלרגיות של דרכי הנשימה‬ ‫(נזלת אלרגית ואסתמה) תוארו לראשונה בשנת ‪ ,1986‬ובמהלך השנים‬ ‫חיסון זה זכה לפופולריות רבה באירופה (‪ .)11-4‬כיום כ־‪ 50%‬ויותר‬ ‫מהמטופלים באימונותרפיה באירופה מטופלים בשיטת החיסון התת־‬ ‫לשוני‪.‬‬ ‫יעילות הטיפול בחיסון התת־לשוני נבדקה בכ־‪ 60‬מחקרים כפולי‬ ‫סמיות שבהם השוו את יעילות הטיפול הזה לפלצבו (‪ .)8-1‬המחקרים‬ ‫מעידים על כך שהטיפול בחיסון תת־לשוני יעיל להתוויות של נזלת‬ ‫אלרגית ואסתמה (‪ .)16–12‬כן ישנן עדויות לכך שהחיסון התת־לשוני מגן‬ ‫מפני התפתחות רגישויות לאלרגנים נשאפים נוספים‪ ,‬ואף שמתן חיסון‬ ‫תת־לשוני לילדים הסובלים מנזלת אלרגית‪ ‬עשוי למנוע התפתחות של‬ ‫אסתמה בעתיד (‪.)3,1‬‬ ‫למרות העדר מחקרים רחבי היקף וכפולי סמיות המשווים באופן‬ ‫ישיר בין אימונותרפיה תת־לשונית לזו הניתנת בזריקות‪ ,‬קיימת הסכמה‬ ‫בקרב האוכלוסייה המדעית כי שני הטיפולים הללו יעילים עבור אוכלוסיות‬ ‫חולים אשר נבחרו בקפידה (‪ .)14 ,1-3‬יתרה מכך‪ ,‬הארגון העולמי לאלרגיה‬ ‫‪ WAO‬המליץ על שימוש בשתי השיטות לאימונותרפיה ללא הבדל ביניהן‪.‬‬ ‫עם זאת יש להדגיש כי יעילות הטיפול בחיסון תת־לשוני הוכחה אך ורק‬ ‫כאשר טיפול זה ניתן על ידי רופאים מומחים לאלרגיה‪ ,‬אשר התאימו את‬ ‫הטיפול על פי קריטריונים מקצועיים וניהלו את המעקב אחר המטופלים‪.‬‬ ‫במחקרים שבהם הטיפול בחיסון תת־לשוני ניתן בהמלצת רופאים‬

‫שאינם מומחים לאלרגיה לא הוכחה עדיפות לטיפול בחיסון תת־לשוני‬ ‫על פני טיפול בפלצבו (‪ .)18-17‬אשר על כן אנו ממליצים על מתן חיסון‬ ‫תת־לשוני אך ורק על פי המלצת רופאים המומחים לאלרגיה ומיומנים‬ ‫במתן טיפול זה ובפיקוחם‪.‬‬ ‫בטיחות הטיפול בחיסון התת־לשוני גבוהה יחסית לטיפול בחיסון‬ ‫התת־עורי‪ .‬בשונה מהחיסון התת־עורי‪ ,‬לא תואר אף מקרה מוות‬ ‫בעקבות טיפול בחיסון התת־לשוני (‪ .)5-1‬עם זאת הופעה של תגובות‬ ‫אנפילקטיות דווחה גם בקרב מטופלים אשר קיבלו חיסון תת־לשוני‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי העיקריות של החיסון התת־לשוני הן מקומיות ומערבות‬ ‫בעיקר את מערכת העיכול (לדוגמה גירוי ריריות הפה והלשון) (‪.)20-19‬‬ ‫מסמך זה מתווה את העקרונות שלפיהם מומלץ לטפל בחיסון‬ ‫תת־לשוני בישראל‪.‬‬ ‫על פי המלצות האיגוד לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית יוזם טיפול‬ ‫זה יהיה רופא מומחה לאלרגיה‪ ,‬והוא ימשיך בפיקוח על תכנית‬ ‫החיסון ויזמן את המטופל לבדיקות מעקב ועדכון תכנית הטיפול‬ ‫כמפורט להלן‪.‬‬

‫‪ .2‬היבטים מעשיים לטיפול בחיסון‬ ‫התת־לשוני לאלרגיה‬ ‫ ‪.‬אהחיסון התת־לשוני יינתן בטיפות מתחת ללשון או בטבליות להמסה‬ ‫מתחת ללשון על פי הנחיות היצרן‪.‬‬ ‫ ‪.‬בחיסון תת־לשוני הניתן בטיפות יינתן בבקבוק המאפשר מנייה מדויקת‬ ‫של מספר הטיפות או של הכמות המומלצת‪.‬‬ ‫ ‪.‬גהחיסון התת־לשוני נלקח באופן רציף על ידי החולה בביתו‪ ,‬ולכן‬ ‫מאפשר טיפול במגוון רחב של חולים‪ .‬יחד עם זאת הטיפול מצריך‬ ‫ביקורים סדירים במרפאה לאלרגיה כמפורט להלן‪.‬‬ ‫ ‪.‬דהליך החיסון כולל “תקופת בנייה“ שבמהלכה מנת החיסון הולכת‬ ‫וגדלה (נמשכת לרוב כמה ימים או שבועות) עד השגת המנה הרצויה‪,‬‬ ‫ו"תקופת אחזקה" שבמהלכה מקבל המטופל מינון יומי קבוע‪.‬‬ ‫ ‪.‬ה החיסון התת־לשוני ניתן לרוב החולים מדי יום ובמשך כל ימות השנה‪.‬‬ ‫עם זאת לחולים הלוקים באלרגיה עונתית יוכל רופא האלרגיה‬ ‫להמליץ על טיפול באימונותרפיה תת־לשונית עונתית‪ .‬במקרים אלו‬ ‫הטיפול יחל לרוב חודשיים או שלושה לפני עונת הפריחה הרלוונטית‬ ‫(‪ ,)Pre-seasonal treatment‬ימשיך במהלך עונת הפריחה ויופסק‬ ‫עם סיום עונת הפריחה‪.‬‬ ‫ ‪.‬וחלק מהתכשירים לחיסון תת־לשוני המוצעים לציבור כיום מוכנים‬ ‫על ידי היצרן על בסיס מרשם אישי (‪Named Patient Prescription-‬‬

‫‪15‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫על פי תבחיני מטלית‪ .‬סטרואידים מקבוצות ‪ A ,B ,D2‬הם הגורמים‬ ‫השכיחים לתגובות אלרגיות‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬לסטרואידים מקבוצה‬ ‫תגובת הצלבה בינם לבין עצמם ובינם לבין סטרואידים מקבוצה ‪ A‬ולבין‬ ‫‪ budesonide‬מקבוצה ‪( B‬טבלה ‪ .)1‬לעומתם‪ ,‬סטרואידים מקבוצות ‪C‬‬ ‫ו–‪ D1‬אינם גורמים במרבית המקרים תגובות אלרגיות‪ ,‬ותגובתיות היתר‬ ‫בינם לבין סטרואידים מקבוצות אחרות קטנה מאוד‪.‬‬ ‫בתבחיני מטלית סטנדרטיים יש ייצוג ל־‪ 2‬סטרואידים עיקריים‪:‬‬ ‫‪ tixocortol pivalate‬שיש לו תגובת הצלבה ברורה עם הידרוקורטיזון‬ ‫והוא מייצג את קבוצה ‪ A‬ו–‪ budesonide‬המייצג סטרואידים מקבוצה‬ ‫‪ ,B‬שלהם כאמור גם תגובת הצלבה עם סטרואידים מקבוצה ‪.D2‬‬ ‫תבחינים אלו מאבחנים מעל ‪ 90%‬מהתגובות המושהות לסטרואידים‪.‬‬ ‫לגבי תגובות סיסטמיות לא ידוע בוודאות אם החלוקה של קופמן‬ ‫תקפה במלואה‪ ,‬אך הוכח כי חולים הרגישים לתרכובות סוקצינאט‬ ‫כגון הידרוקורטיזון או מתילפרדניזולון (השייכים שניהם לקבוצה ‪)A‬‬ ‫אינם מגיבים לתרכובות פוספאט ‪ -‬דקסמטזון או בטאמטזון (השייכים‬ ‫לקבוצה ‪ .)C‬עם זאת‪ ,‬יש בספרות תיאורי מקרה שבהם נמצאה רגישות‬ ‫להידרוקורטזון בלבד או למתילפרדניזולון בלבד‪ ,‬על אף שמדובר‬ ‫בתרכובות דומות מאותה הקבוצה‪.‬‬ ‫‪D2‬‬

‫אבחנה‬ ‫תבחיני מטלית‪ ,‬תבחיני ‪ prick‬ו–‪ intradermal‬בעור‪ ,‬נוגדנים ספציפיים‬ ‫בדם וכדומה יכולים לעזור באבחון אלרגיה לסטרואידים‪ ,‬אך לא‬ ‫ניתן להסתמך על תוצאות שליליות בהם לניבוי התגובה לתכשירים‬ ‫השונים‪.‬‬ ‫לתבחיני העור סגוליות גבוהה ורגישות נמוכה‪ .‬על כן כשמדובר‬ ‫בתגובות סיסטמיות מקובל להשלים את האבחון בתגר מדורג‬ ‫בהשגחה מתאימה לתכשיר שהתגובה אליו הייתה שלילית‪ .‬בתבחיני‬ ‫מטלית מקובל מיהול של ‪ 1:100‬שכן לסטרואיד מרוכז יותר יש אפקט‬ ‫מקומי אנטי–אינפלמטורי ולכן הוא עלול לגרום לתגובה חיובית שגויה‪.‬‬ ‫חלופת טיפול‬ ‫יש פרוטוקולים של דה־סנסיטיזציה לקורטיקוסטרואידים‪ ,‬אך העדיפות‬ ‫היא קודם כל למציאת סטרואיד חלופי שאין רגישות אליו‪ .‬על כן‪,‬‬ ‫במקביל לבדיקת הסטרואיד החשוד נבדקים בתבחיני עור גם תכשירים‬ ‫לטיפול‪ ,‬בעיקר מקבוצה ‪ ,C‬כגון דקסמטזון ובטאמטזון‪ ,‬וזאת על מנת‬ ‫לאפשר למטופלים תכשיר חלופי‪.‬‬ ‫מניסיוננו האישי‬ ‫במחלקתנו טיפלו בשנים האחרונות בכמה חולים שסבלו מתגובה‬ ‫מאוחרת לסטרואידים‪ ,‬במרבית המקרים תגובה בעור‪ .‬אצל כולם‬

‫נמצאה תגובה בתבחיני מטלית ל־‪.tixocortol pivalate‬‬ ‫נוסף על כך‪ ,‬טיפלנו ב־‪ 3‬חולים שנראתה אצלם רגישות מידית‬ ‫לסטרואידים‪ .‬שני חולי טרשת נפוצה וחולה אסתמה שסבלו מתגובה‬ ‫מידית למתילפרדניזולון‪ .‬אצל שלושתם תבחיני עור בשיטת ‪ prick‬היו‬ ‫חיוביים למתילפרדניזולון ולהידרוקורטיזון ושליליים בשיטת ‪prick,‬‬ ‫‪ intradermal‬ובתגר לדקסמטזון‪ .‬במקרה של חולי הטרשת הנפוצה‬ ‫שבמחלתם דקסמטזון אינה תרופת הבחירה‪ ,‬אף ביצענו פרוטוקול‬ ‫דה־סנסיטיזציה למתילפרדניזולון‪.‬‬

‫מצורף פרוטוקול דה־סנסיטיזציה‬ ‫שבו השתמשנו בשנת ‪:2011‬‬ ‫שלב ראשון‬ ‫‪ 500‬מ“ג ‪ )MHS ( methylprednisolone hemisuccinate‬בשקית של‬ ‫‪( normal saline 500 ml‬ריכוז ‪)1mg/ml‬‬ ‫למהול‪ :‬‬ ‫מהשקית בבירטה של ‪ :100‬להזליף בתוך ‪ 15‬דקות‬ ‫‪ 1‬מ“ל ‬ ‫מהשקית בבירטה של ‪ :100‬להזליף בתוך ‪ 15‬דקות‬ ‫‪ 3‬מ“ל ‬ ‫מהשקית בבירטה של ‪ :100‬להזליף בתוך ‪ 15‬דקות‬ ‫‪ 10‬מ“ל ‬ ‫מהשקית בבירטה של ‪ :100‬להזליף בתוך ‪ 15‬דקות‬ ‫‪ 30‬מ“ל ‬ ‫‪ 100‬מ“ל מהשקית בבירטה של ‪ : 100‬להזליף בתוך ‪ 15‬דקות‬ ‫להזליף בתוך ‪ 60-30‬דקות‬ ‫‪ ~300‬מ“ל שנשארו בשקית‪ :‬‬

‫שלב שני‪ -‬מייד לאחר השלב הראשון‬ ‫‪ 500‬מ“ג ‪ methylprednisolone hemisuccinate‬בשקית של‬

‫‪ml 500‬‬

‫‪normal saline‬‬

‫להזליף את תוכן השקית באמצעות סופר טיפול תוך העלאה הדרגתית‬ ‫של קצב ההזלפה בכל ‪ 20‬דקות ‪-‬‬ ‫‪ 5‬מ“ל לשעה‬ ‫‪ 15‬מ“ל לשעה‬ ‫‪ 45‬מ“ל לשעה (אצל מטופלת אחת התפתחה אורטיקריה קלה‬ ‫שחלפה לאחר מתן אנטי–היסטמינים)‬ ‫‪ 99‬מ“ל לשעה‬ ‫יש לציין כי בגיליון מאי–יוני ‪ 2014‬של ‪ JACI in practice‬פורסם‬ ‫לראשונה פרוטוקול דה־סנסיטיזציה מידית ל־ ‪methylprednisolone‬‬ ‫‪ hemisuccinate‬עבור חולה טרשת נפוצה שהתפתחה אצלו‬ ‫אורטיקריה תוך כדי טיפול בעקבות החמרה במחלה‪ .‬פרוטוקול‬ ‫זה מונה ‪ 12‬שלבים וכולל ‪ 3‬תמיסות בריכוזים של ‪,0.04 mg/ml‬‬ ‫‪ 0.4mg/ml,‬ו–‪ .3.969mg/ml‬הטיפול ניתן במשך כחמש שעות וחצי‬ ‫ולא דווח על תופעות לוואי בעקבותיו‪.‬‬

‫טבלה ‪ :1‬חלוקת סטרואידים אשר נמצאים בשימוש נרחב על פי קבוצות ‪:‬‬ ‫‪D‬‬

‫‪C‬‬

‫‪B‬‬

‫‪A‬‬

‫‪classification‬‬

‫‪Beclomethazone‬‬ ‫‪Betamethasone‬‬ ‫‪diproprionate‬‬

‫‪Betamethasone‬‬ ‫‪Dexamethasone‬‬ ‫‪Flucortolone‬‬

‫‪Triamcinolone‬‬ ‫‪Budesonide‬‬ ‫‪Desonide‬‬

‫‪Hydrocortisone‬‬ ‫‪Prednisolone‬‬ ‫‪Methylprednisolone‬‬ ‫‪Prednisone‬‬

‫‪Typical drugs‬‬

‫‪14‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תגובות אלרגיות לקורטיקוסטרואידים‬ ‫– מה ידוע בספרות ומהו ניסיוננו?‬ ‫‪Vatti R R et al. Hypersensitivity reactions to corticosteroids; Clin Rev Allergy Immunol.‬‬ ‫‪2014 ;47:26-37.‬‬ ‫ד"ר לליב כדר‪ ,‬פרופ' שמואל קיויתי‬ ‫היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה‪ ,‬המרכז הרפואי סורסקי‪ ,‬תל אביב‬

‫נהוג לחלק את התגובות האלרגיות לקורטיקוסטרואידים לתגובות‬ ‫מידיות המתרחשות כשעה לאחר מתן התרופה‪ ,‬ולתגובות מאוחרות‬ ‫המופיעות לאחר פרק זמן זה‪ .‬במאמר סקירה שפורסם לאחרונה‬ ‫נדונה האפידמיולוגיה‪ ,‬ההסתמנות הקלינית‪ ,‬הפתוגנזה‪ ,‬דרכי האבחנה‬ ‫והטיפול בשני סוגי תגובות אלו‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה והסתמנות קלינית‬ ‫תגובות למשחות המכילות סטרואידים‬ ‫התגובות האלרגיות המאוחרות לקורטיקוסטרואידים שכיחות יותר‬ ‫מהתגובות המידיות‪ ,‬ולרוב מדובר בפריחות מקומיות בתגובה למריחה‬ ‫של משחות המכילות סטרואידים‪ .‬דלקת עור אלרגית ממגע (‪allergic‬‬ ‫‪ )contact dermatitis - ACD‬היא הנפוצה ביותר‪ ,‬ושכיחותה עומדת על‬ ‫‪.5%-0.5%‬‬ ‫בתבחיני מטלית נמצא כי ‪ tixocortol pivalate‬והידרוקורטיזון‬ ‫הם הסטרואידים הנפוצים הגורמים ל־ ‪ ACD‬עקב השימוש הנרחב‬ ‫בהידרוקורטיזון במשחות נוגדות דלקת שאפשר לרכוש ללא מרשם‬ ‫רופא‪ .‬דלקת עור אטופית (‪ )AD‬ודלקת עור כרונית של הגפיים‪ ,‬הן‬ ‫גורמי סיכון להתפתחות ‪.ACD‬‬ ‫תגובות אחרות לשימוש בסטרואידים טופיקליים הן ‪morphea‬‬ ‫ו– ‪ ,pseudo-morphea‬פריחות מקולופפולריות ו– ‪systemic contact‬‬ ‫‪ .dermatitis‬פריחות מאוחרות דוגמת אקזנטמות תוארו גם בתגובה‬ ‫ללקיחת תכשירי סטרואידים במתן פומי כגון לפרדניזון‪ ,‬וגם במקרים‬ ‫אלו תבחין המטלית הוא בדיקת הבחירה לאיתור הגורם‪ .‬במקרים‬ ‫נדירים ‪ fixed drug eruption, exfoliative dermatitis‬ו–‪ AGEP‬תוארו‬ ‫בתגובה לשימוש בתכשירי סטרואידים שונים‪.‬‬ ‫תגובות לסטרואידים במשאף פומי או אפי ובטיפות עיניים‬ ‫גם במקרים אלו מדובר לרוב בתגובות מאוחרות‪ ,‬בדרך כלל בעור‬ ‫שסביב אזור השימוש‪ .‬כאשר מדובר בתרסיס אפי או פומי‪ ,‬התגובה‬ ‫כוללת פריחה אקזמטוטית סביב האף והפה והתפשטות שלה לכיוון‬ ‫הצוואר והפנים‪ ,‬והסטרואיד השכיח כגורם לכך הוא ‪.budesonide‬‬ ‫הביטוי האלרגי לאחר שימוש בטיפות עיניים הוא אקזמה של העפעפיים‬ ‫והאזור הפרי–אורביטלי או דלקת של הלחמית‪ ,‬והסטרואיד השכיח‬ ‫כגורם לכך הוא הידרוקורטיזון‪ .‬תגובות נשימה מסוג ‪ type IV‬הן נדירות‬ ‫ביותר‪ .‬במקרה של שימוש בתרסיסים אפיים‪ ,‬התגובה מתבטאת‬ ‫בהחמרה בגודש‪ ,‬בגרד‪ ,‬בצריבה ובאנגיואדמה מאוחרת של השפה‪.‬‬

‫במקרה של שימוש במשאפים פומיים התגובה היא אודם וגרד בחלל‬ ‫הפה‪ ,‬דרמטיטיס פרי–אוראלית‪ ,‬אנגיואדמה מאוחרת‪ ,‬דיספגיה ולעתים‬ ‫נדירות קוצר נשימה‪.‬‬ ‫תגובות בעקבות מתן סיסטמי של סטרואידים‬ ‫מרבית התגובות הסיסטמיות לסטרואידים מתרחשות בעקבות מתן‬ ‫תוך–ורידי של סטרואידים‪ ,‬אך גם מתן פומי ותוך מפרקי מתוארים‬ ‫בספרות הרפואית כגורם אפשרי לתגובה סיסטמית‪ .‬מדובר בתגובות‬ ‫נדירות‪ ,‬ששכיחותן מוערכת בכ־‪ .0.5%-0.3%‬מרבית הדיווחים הם‬ ‫תיאורי מקרה‪ .‬הידרוקורטיזון‪ ,‬פרדניזון ומתילפרדניזולון הם התכשירים‬ ‫המובילים לתגובה זו בשכיחות הגבוהה ביותר‪ .‬גורמי סיכון לתגובות‬ ‫סיסטמיות הם בעיקר שימוש תכוף וחוזר בסטרואידים ומתן תוך־ורידי‬ ‫שלהם‪ ,‬ובמרבית המקרים תגובות אלו הופיעו אצל מבוגרים‪ .‬לרוב‬ ‫יסבול המטופל מכשל תגובה מידית עד כדי שוק אנפילקטי‪ .‬מתוארות‬ ‫גם תגובות של ברונכוספאזם מיד עם שימוש במשאף המכיל סטרואיד‪.‬‬

‫פתוגנזה‬ ‫לקורטיזול משקל מולקולרי נמוך ומסיסות גבוהה בשומן‪ ,‬תכונות‬ ‫שמאפשרות לו לחדור את שכבת הקרן בעור וליצור רגישות אלרגית‪.‬‬ ‫הסטרואיד עובר חמצון בסביבה מימית לקבלת ‪steroid-glyoxal‬‬ ‫המתפקד כהפטן ונקשר לשיירי ארגינין בחלבונים בעור ובסרום לשם‬ ‫קבלת אלרגן‪ .‬סביבת עור שבה ה־‪ pH‬בסיסי מעודדת יצירת שיירים‬ ‫כאלה וקישור שלהם לארגינין‪ .‬אזורים כאלו הם למשל אזורי הזעת יתר‬ ‫(בבתי השחי והפרינאום)‪ ,‬אזורים שיש בהם זיהום פעיל של חיידקים‪,‬‬ ‫אזורי סטזיס ורידי ואזורים שבהם מלכתחילה יש דלקת עור ממגע‬ ‫מסיבה אחרת‪ .‬חלבונים נוספים בסרום שאליהם נקשר סטרואיד הם‬ ‫אלבומין או טרנסקורטין‪.‬‬ ‫במקרה של האלרגיה המידית נוצרים נוגדנים ספציפיים מסוג ‪IgE‬‬ ‫(‪ )type I hypersensitivity‬ואילו במקרה של האלרגיה המושהית (‪type‬‬ ‫‪ )IV hypersensitivity‬נוצרים תאי ‪ T‬ייחודיים הגורמים לתגובה בעת‬ ‫החשיפה החוזרת‪.‬‬ ‫הרגישות לתרופה יכולה להופיע הן במריחה‪ ,‬הן בנטילה פומית והן‬ ‫במתן תוך–ורידי או תוך–שרירי‪.‬‬ ‫תגובת הצלבה בין סטרואידים שונים‬ ‫לפי החלוקה על שם ‪ coopman‬אפשר לחלק את הסטרואידים ל־‪4‬‬ ‫קבוצות עיקריות (‪ ,)A-D‬והקבוצה האחרונה מתחלקת לתת–קבוצות‬ ‫‪ D1‬ו–‪ .D2‬בין סטרואידים מאותה קבוצה יש סיכון לתגובת הצלבה‬

‫‪13‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫בשתיהן הולך ועולה בעיקר בשל עלייה במודעות‪ ,‬כמו גם בשל‬ ‫עלייה משמעותית בשימוש בטיפולים ביולוגים המגבירים את הסיכון‬ ‫להתלקחות שחפת ולהפיכתה למחלה פעילה‪ .‬בעקבות טיפולים אלו‬ ‫מתפתחת ירידה בתגובת התאים שמתווכת על ידי תאי ‪ CD4‬ובעקבותיה‬ ‫חלה עלייה בסיכוי לפתח זיהומים מחיידקים תוך תאיים וביניהם שחפת‪.‬‬ ‫לאחרונה ערכנו מחקר רטרוספקטיבי בישראל (אשר יפורסם בקרוב‬ ‫בעיתון ‪ .)IMAJ‬במחקר זה בחנו ‪ 278‬בדיקות ‪ IGRA‬שנערכו בשנים‬ ‫‪ 2008-2012‬במרכזנו‪ .‬מתוך ‪ 278‬המטופלים‪ 107 ,‬הופנו ישירות‬ ‫לבדיקה ללא תבחין עור קודם‪ ,‬ו–‪ 171‬עברו תבחין עור קודם‪ .‬רק‬ ‫ב־‪ 72‬מקרים (‪ )42%‬תוצאות בדיקת ה־‪ IGRA‬היו חיוביות‪ .‬בהתאמה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫למחקרים אחרים‪ ,‬אצל מחצית מהחולים שתבחין העור שלהם היה‬ ‫חיובי‪ ,‬גם תוצאת בדיקת הקוונטיפרון הייתה חיובית‪ .‬בהמשך מעקב‬ ‫של שנתיים אחר ‪ 70‬מתוך ‪ 171‬החולים (‪ )55%‬שעברו גם תבחין‬ ‫עור‪ ,‬נמצא כי כל החולים שתבחין הקוונטיפרון שלהם היה שלילי‬ ‫לא טופלו ולא פיתחו מחלה פעילה‪ .‬ממצא זה מחזק את ההשערה‬ ‫ש־‪ IGRA‬היא בדיקה שהספציפיות שלה גבוהה‪ ,‬ולכן נראה כי יש מקום‬ ‫להשלים בדיקת קוונטיפרון (‪ )IGRA‬אצל חולים שתבחין העור שלהם‬ ‫חיובי‪ ,‬ובפרט חולים שחוסנו בחיסון ‪ ,BCG‬כדי לאתר חולים אשר ניתן‬ ‫להימנע מלתת להם טיפול ממושך וכך להימנע גם מתופעות לוואי‬ ‫הנלוות לטיפול‪.‬‬

‫אלרגיה היא הרבה יותר מאפצ‘י‬ ‫או הפן החברתי של הטיפול בילדים הסובלים מנזלת אלרגית‬ ‫ד“ר רמית מעוז‪-‬סגל‬ ‫המרכז למחלות אוטואימוניות ע"ש זבלודוביץ‪ ,‬מרכז רפואי שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫והרי לכם סיפור “פיקנטי“‪ ,‬המשקף את אחת ההשלכות החשובות‬ ‫של נזלת אלרגית על איכות חיי מטופלינו‪ ,‬הפן החברתי–רגשי של ילד‬ ‫הסובל באופן יום–יומי מנזלת אלרגית‪.‬‬ ‫במהלך השנה החולפת ילדי גן החובה בעיר כפר סבא התבקשו‬ ‫לצייר ציור לחברם בגן הילדים‪ ,‬לקראת יום הולדת חמש של אותו הילד‬ ‫ולצורך הכנת חוברת הציורים המסורתית ליום הולדתו‪ .‬לדברי אמו‬ ‫של חתן המסיבה‪ ,‬כשהילד פתח בביתו את חוברת הציורים שקיבל‬ ‫בגן‪ ,‬הוא פרץ בבכי קורע לב‪ ,‬ובשבועיים שלאחר מכן חרף הפצרות‬ ‫הוריו‪ ,‬סרב לבקר בגן הילדים‪ .‬כמה ימים מאוחר יותר‪ ,‬כשהילד נרגע‪,‬‬

‫‪12‬‬

‫הוא קרע מהחוברת שהכינו עבורו בגן הילדים את שלושת הציורים‬ ‫המצורפים‪ ,‬ואמר כי בגללם זלגו הדמעות‪.‬‬ ‫כפי שמספרת אמו של אותו ילד בן ‪ ,5‬הוא סובל מדי יום מנזלת‬ ‫כרונית אלרגית‪ ,‬מרבית שעות היממה אפו זולג‪ ,‬הנזלת מגיעה עד‬ ‫לשפתיו והוא מרבה להסתובב עם נייר הטישו בידו‪ .‬כך גם ילדי הגן‬ ‫הכירו אותו בחיי היום–יום‪“ ,‬הילד עם האף האדום הגדול“ כפי שהתבטא‬ ‫בציורים של חלקם‪.‬‬ ‫אין ספק כי כל הורה‪ ,‬רופא ובוודאי כל אלרגולוג‪ ,‬שיביט בתמונות‬ ‫יחוש את חשיבותו של הבירור של נזלת כרונית ושל התאמת הטיפול‬ ‫הנכון לילדים הסובלים מנזלת כרונית‪.‬‬

‫האם הגיע הזמן להחליף את תבחין העור‬ ‫לשחפת בבדיקת דם?‬ ‫‪LoBue P A, Castro K G. Is it time to replace the tuberculin skin test with a blood test? J‬‬ ‫‪AMA. 2012; 308(3): 241-242‬‬ ‫ד“ר שיכטר‪-‬קונפינו ורד‬ ‫היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה‪ ,‬המרכז הרפואי בני ציון‪.‬‬

‫שחפת היא מחלה זיהומית מדבקת הנגרמת על ידי ‪Mycobacterium‬‬ ‫‪ .Tuberculosis‬לאחר החשיפה הראשונה לחיידק‪ ,‬רק ‪ 10%‬מכלל‬ ‫הנחשפים יפתחו מחלה פעילה‪ 5% ,‬מהם בשנתיים הראשונות לאחר‬ ‫החשיפה ו–‪ 0.1%‬בכל שנה אחר כך‪ 90% .‬מכלל הנחשפים אינם‬ ‫מפתחים תסמינים ומוגדרים כמי שנושאים שחפת רדומה ( ‪latent‬‬ ‫‪ .)tuberculosis infection - LTBI‬אותם אנשים הנושאים שחפת חבויה‬ ‫אינם מדבקים ואינם סובלים מתסמיני המחלה‪ ,‬גם לאורך שנים רבות‪.‬‬ ‫אבחון וטיפול יעיל בשחפת חבויה מאפשר למנוע את “התעוררות“‬ ‫המחלה ואת הפיכתה למחלה מדבקת‪ .‬לאחרונה קוצר משך הטיפול‬ ‫המונע לחולים אשר אובחנו כלוקים בשחפת חבויה מ־‪ 9‬חודשים ל־‪12‬‬ ‫שבועות‪ .‬חלק מהמטופלים סובלים לעתים מתופעות לוואי‪ ,‬ולכן חשוב‬ ‫לאבחן במדויק את מצבם של האנשים האלו ולהימנע מאבחון כוזב‬ ‫ומטיפול מיותר‪.‬‬ ‫המגבלה העיקרית באבחון מדויק של שחפת חבויה היא העדר‬ ‫החלופה לתבחין העור )‪ tuberculin skin test (TST‬הנמצא בשימוש‬ ‫כבר עשרות שנים ומשמש לאבחון שחפת פעילה וחבויה‪ .‬התבחין‬ ‫מתבסס על תגובה מעוכבת בעור מסוג ‪ ,4‬המופיעה ‪ 72-48‬שעות‬ ‫לאחר ההזרקה של החיידק ‪ purified protein derivative‬לדרמיס של‬ ‫חלבונים‪ .‬את התגובה המקומית מודד איש סגל מוסמך‪ .‬תגובה גדולה‬ ‫מ־‪ 10‬מ“מ נחשבת חיובית‪ .‬תגובה חיובית שגויה יכולה לבטא רגישות‬ ‫לכל אחד מאותם ‪ 200‬חלבונים שונים הנמצאים ברכיב‪ ,‬חלקם נקראים‬ ‫‪ .non tuberculous mycobacterium‬תגובה חיובית שגויה שכיחה בקרב‬ ‫נבדקים אשר נחשפו לאחד הזנים שאינם שחפת ‪non tuberculous -‬‬ ‫‪ mycobacterium‬או בקרב נבדקים אשר חוסנו לשחפת בחיסון ‪Bacillus‬‬ ‫)‪.Calmett -Guérin (BCG‬‬ ‫כיום‪ ,‬עדות לתבחין חיובי (מעל ‪ 10‬מ“מ) גוררת המלצה לטיפול‬ ‫מונע של כמה חודשים‪ .‬טיפול זה כרוך כאמור בתופעות לוואי‪ .‬מסיבה‬ ‫זו וכדי לפתח בדיקת דם ספציפית ונוחה יותר‪ ,‬אישר ה־‪ FDA‬בשנת‬ ‫‪ 2005‬בדיקת דם חלופית )‪ interferon G-release assays (IGRA‬או‬ ‫בשמו המסחרי קוונטיפרון )‪.Quantiferon - TB Gold in tube (QFT-G‬‬ ‫בדיקה זו שמהימנותה הוגדרה גבוהה‪ ,‬מבוצעת על ידי חשיפה של‬ ‫דגימת דם של נבדק שיש חשד כי הוא נחשף לחיידק‪ ,‬לתערובת של‬ ‫אנטיגנים ספציפיים ל־‪ TB‬בהשוואה לחומר ביקורת‪ .‬הבדיקה מבוססת‬ ‫על מדידת שחרור אינטרפרון גמה על ידי תאי ‪ T CD4‬לאחר שעברו‬ ‫גירוי על ידי אותם אנטיגנים ספציפיים (‪.)ESAT-6, CFP-10, TB-7.7‬‬ ‫לבדיקה זו יתרונות בהשוואה לתבחין העור ‪ .TST‬המטופל צריך להגיע‬ ‫לביקור אחד בלבד ואילו לשם תבחין העור נדרש המטופל להגיע לשני‬ ‫ביקורים‪ ,‬התשובה בבדיקה מתקבלת תוך ‪ 24‬שעות וקריאת התבחין‬ ‫אינה תלויה בעין הבוחן ואינה מושפעת מחיסון קודם או מחשיפה‬

‫לזנים אחרים של מיקובטקריה‪ .‬זאת כיוון שהאנטיגנים הספציפיים‬ ‫המשמשים לבדיקת הקוונטיפרון (‪ )ESAT-6, CFP-10, TB-7.7‬אינם‬ ‫שכיחים בזני מיקובקטריה שאינה שחפת וגם אינם נכללים בחיסון‬ ‫לשחפת‪.‬‬ ‫דיווחים מרובים וסקירות סיסטמיות השוו בין שתי השיטות ‪-‬‬ ‫‪ TST‬ו–‪ .IGRA‬אלו כללו אוכלוסיות שונות כגון ילדים‪ ,‬חולים הסובלים‬ ‫מדיכוי של מערכת החיסון‪ ,‬במיוחד חולי ‪ ,HIV‬מהגרים‪ ,‬אנשים שהיו‬ ‫במגע עם חולים בשחפת וסגל רפואי‪ .‬אך לכל אותם מחקרים היו שתי‬ ‫מגבלות מתודולוגיות מהותיות‪ .‬האחת היא העדר “תבחין זהב“ לאבחון‬ ‫שחפת חבויה‪ ,‬ולכן הרגישות נמדדה בקרב חולים אשר אובחנו כלוקים‬ ‫בשחפת והספציפיות שלה נמדדה לרוב בקרב אנשים ללא גורמי סיכון‬ ‫לשחפת‪ .‬מגבלה שנייה נגזרת מאוכלוסיות המחקר ‪ -‬במחקרים אלו‬ ‫נבדקו אוכלוסיות מצומצמות (ילדים‪ ,‬חולים הלוקים בחסר חיסוני) או‬ ‫קבוצות קטנות אשר הקשו על ניתוח סטטיסטי ועל הוכחת מובהקות‪.‬‬ ‫למרות אותן מגבלות‪ ,‬נמצא כי לבדיקת הקוונטיפרון רגישות וסגוליות‬ ‫שאינן פחותות מאלה של תבחין העור אצל כלל הנבדקים‪ ,‬ובקרב‬ ‫חולים שחוסנו ב־‪ BCG‬נמצא כי לבדיקת הקוונטיפרון סגוליות גבוהה‬ ‫יותר מזו של תבחין העור‪ .‬חשוב לציין כי החשיבות העיקרית של אבחון‬ ‫שחפת חבויה‪ ,‬היא היכולת לנבא אילו חולים יפתחו בסופו של דבר‬ ‫שחפת פעילה‪ .‬המידע היום תומך בהנחה כי הבדיקות (קוונטיפרון‬ ‫ותבחין עור לשחפת) יעילות באותה מידה מבחינת ניבוי הופעת שחפת‬ ‫פעילה‪.‬‬ ‫לפיכך נראה כי ההחלטה להשתמש באחת משתי השיטות צריכה‬ ‫להתבסס על הרגישות והסגוליות המותאמות לאוכלוסייה הנבדקת‪,‬‬ ‫על היבטים לוגיסטיים‪ ,‬על עלות הטיפול ועל העדפת המטופל‪ .‬כמה‬ ‫מחקרים בחנו את הכדאיות הכלכלית של בדיקות אלה באוכלוסיות‬ ‫שונות ותוצאותיהם אינן חד–משמעיות‪ .‬אמנם בדיקת הקוונטיפרון יקרה‬ ‫יותר מתבחין העור‪ ,‬אך משלב של בדיקת ‪ TST‬חיובית עם ‪ IGRA‬שלילי‬ ‫חוסכת עלות טיפול ומעקב בשל היות המשלב בעל מהימנות וסגוליות‬ ‫בקרב נבדקים שחוסנו ב־‪.BCG‬‬ ‫לפי נתוני המרכז לבקרת מחלות ומניעתן (‪ )CDC‬החל מ־‪2010‬‬ ‫אפשר להשתמש ב־ ‪ IGRA‬בכל המצבים שבהם משתמשים ב־ ‪TST‬‬ ‫היום‪ ,‬ויש להעדיף שימוש ב־‪ IGRA‬עבור נבדקים המחוסנים ב־‪ BCG‬או‬ ‫נבדקים שההיענות שלהם לביקור חוזר נמוכה‪ TST .‬היה מקובל יותר‬ ‫בקרב ילדים צעירים בשל מיעוט המחקרים שבחנו אוכלוסיית גיל זו‪ ,‬אך‬ ‫היום מקובל להשתמש ב־‪ IGRA‬כחלופה גם בקבוצת גיל זו‪.‬‬ ‫לדעתי בדיקת ה־‪ IGRA‬היא בדיקה ספציפית ורגישה‪ ,‬ועם הזמן יגבר‬ ‫השימוש בה לאבחון חולים שיש חשד כי הם לוקים בשחפת חבויה‪ .‬כיום‬ ‫בישראל רוב המרכזים הרפואיים מכירים את שתי השיטות‪ ,‬והשימוש‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫שכיחות מוגברת של זיהומים בקרב חולי‬ ‫גנחת הסימפונות ומחלות אטופיות נוספות‪:‬‬ ‫מה קודם למה ‪ -‬הביצה או התרנגולת?‬ ‫‪Young J; Risk for infection in patients with asthma (or other atopic conditions): Is asthma more‬‬ ‫‪than a chronic airway disease? ; J Allergy Clin Immunol 2014 134; 247-257.‬‬ ‫ד“ר רמית מעוז סגל‬ ‫המרכז למחלות אוטואימוניות ע״ש זבלודוביץ‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪,‬תל השומר‪.‬‬

‫במאמר זה‪ ,‬שפורסם ב־‪ JACI‬באוגוסט האחרון‪ ,‬מנסה ‪ Young‬לבדוק‬ ‫אם השכיחות המוגברת של זיהומים בקרב חולי אסתמה ומחלות‬ ‫אטופיות נוספות נובעת מהתהליך הדלקתי בדרכי האוויר או שמא‬ ‫היא תוצאה של הליקוי החיסוני המשני למצב הדלקת‪ .‬שכיחותן של‬ ‫אסתמה‪ ,‬דלקת עור אטופית ונזלת אלרגית הולכת ועולה בכל העולם‬ ‫בעשורים האחרונים‪ .‬מעט מאוד ידוע על התחלואה הכרוכה בזיהומים‬ ‫מיקרוביאליים בקרב החולים במחלות האטופיות הללו ומהו הגורם‬ ‫לשכיחותם המוגברת בקרב חולים אלו‪ .‬מחבר המאמר מציין כי כדי‬ ‫לענות על שאלה זו יש לבחון כמה היבטים במערכת היחסים המורכבת‬ ‫בין מחלות אטופיות לזיהומים‪ .‬הראשון ‪ -‬מגן (‪ - )protective‬החשיפה‬ ‫למיקרואורגניזמים מגינה עלינו במידת מה‪ ,‬כפי שפורט בהרחבה‬ ‫בתיאוריית ההיגיינה‪ ,‬השני ‪ -‬מעורר ( ‪ - )provocative‬החשיפה‬ ‫למזהמים הללו גורמת להתלקחות של המחלות האטופיות‪ ,‬למשל‬ ‫זיהום ב־ ‪ rhinovirus‬או קולוניזציה של חיידקים הגורמת להחמרה‬ ‫באסתמה או לדלקת עור אטופית‪ .‬השלישי ‪ -‬הקשרי (‪)contextual‬‬ ‫ דוגמה לכך היא “תיאוריית המיקרוביום“ שלפיה למכלול‬‫המיקרואורגניזמים המאכלס את גופנו באופן סימביוטי (‘מיקרוביום’)‬ ‫יש תפקיד חשוב בשמירה על בריאותנו‪.‬‬ ‫המחבר מתמקד ביחס שבין מחלות אטופיות לבין הסיכון לזיהומים‪,‬‬ ‫ולדבריו המחלות האטופיות הן התגר לזיהומים חוזרים בסיבתיות‬ ‫הפוכה‪ .‬לאחר סקירה של שכיחות הזיהומים בחיידקים ובווירוסים‬ ‫הן במערכת הנשימה והן במערכות נוספות בקרב חולים במחלות‬ ‫אטופיות‪ ,‬בחן המחבר את הסיבות האפשריות לשכיחות המוגברת‬ ‫של הזיהומים הללו‪ .‬נשאלת השאלה אם השימוש בקורטיקוסטרואידים‬ ‫סיסטמיים או בשאיפה ( ‪ )ICS‬הוא הגורם לשכיחות המוגברת של‬ ‫זיהומים רספירטוריים בדומה למה שנמצא בעבודות שונות שבהן‬ ‫נבדקו חולי ‪ .COPD‬העדויות לא תמכו בממצא כזה‪ ,‬ולכן המחבר שולל‬ ‫אפשרות זו‪ .‬דרך נוספת לבחון קשר שכזה היא לנסות להוכיח שיש‬ ‫קשר בין השכיחות המוגברת של זיהומים לבין השליטה על המחלה‬ ‫האטופית‪ ,‬גם התשובה לכך שלילית ‪ -‬עבודות שנעשו עד כה אינן‬ ‫תומכות בכך שהזיהומים נפוצים יותר בקרב חולים אשר מחלתם‬

‫‪10‬‬

‫האטופית אינה נשלטת היטב‪.‬‬ ‫נראה כי כמו במקרים מורכבים אחרים‪ ,‬התשובה נעוצה במורכבות‬ ‫התגובה החיסונית‪ .‬יש כמה תאוריות לגבי המכניזם האחראי לקשר‬ ‫שבין מחלות אטופיות לבין סיכון מוגבר לזיהומים מיקרוביאליים‪,‬‬ ‫כמו גורמים הקשורים ללקות של מערכת החיסון המולדת (למשל‪,‬‬ ‫תגובה לקויה של תאי ‪ Th2‬והפרעה להפרשת ‪ INF-γ&β‬מהאפיתל‬ ‫הברונכיאלי)‪ .‬יש עדויות לפגמים גם בזרוע ההומורלית ( ‪Adaptive‬‬ ‫‪ )immunity‬של מערכת החיסון בקרב חולים הסובלים ממחלה אטופית‪.‬‬ ‫למשל‪ ,‬במחקר שבו השתתפו ‪ 74‬חולי אסתמה שאינם נוטלים‬ ‫קורטיקוסטרואידים סיסטמיים נמצא כי אצל ‪ 18%‬מהם (לעומת‬ ‫אחוז אחד מקבוצת הבקרה) הייתה תגובה לקויה לטטנוס טוקסואיד‪.‬‬ ‫תוצאות דומות נמצאו גם בקרב חולי דלקת עור אטופית‪ .‬גם הזרוע‬ ‫התאית (‪ ,)cell mediated immunity‬כפי שנבדקה באמצעות תבחיני‬ ‫עור לאנטיגנים שונים (טוברקולוזיס‪ ,‬עובשים ווירוסים)‪ ,‬נמצאה לקויה‬ ‫בקרב חולים הסובלים ממחלה אטופית‪ .‬אף שלא בכל המקרים הוכחה‬ ‫לקות במערכת החיסון‪ ,‬נראה כי הכף בכל זאת נוטה לגישה שלפיה‬ ‫הלקות במערכת החיסון עומדת בבסיס רגישות היתר לאלרגנים‪,‬‬ ‫התגובה המואצת של מערכת החיסון (כדלקת עור אטופית) והנטייה‬ ‫לזיהומים‪.‬‬ ‫לסיכום‪ :‬נראה כי המעקב אחר שכיחות הזיהומים (רספירטוריים‬ ‫ואחרים) הוא חשוב לא רק בקרב חולי אסתמה אלא גם בקרב חולים‬ ‫במחלות אטופיות נוספות כגון ‪ AR‬ו–‪ AD‬ויש לערוך מעקב כזה כחלק‬ ‫בלתי נפרד מהטיפול בחולה‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬יש להתייחס לליקויים‬ ‫האפשריים בתגובה החיסונית אצל חולים במחלות אטופיות‪ ,‬ואולי יש‬ ‫מקום לבדוק את יעילותם של “חיסוני שגרה“ כגון חיסון נגד שפעת או‬ ‫נגד פנומוקוקים באמצעות בדיקת נוגדני ‪ IgG‬סגוליים‪ .‬מסקנה חשובה‬ ‫נוספת ממאמר זה היא שהשכיחות המוגברת של הזיהומים עלולה‬ ‫להופיע שנים רבות לפני ההתייצגות הקלינית של המחלות עצמן ולכן‬ ‫ראוי שתהיה ערנות לנושא ושיהיה שיתוף פעולה בין רופאים ראשוניים‬ ‫(פנימית ילדים משפחה)‪ ,‬רופאי ריאות ואלרגולוגים לצורך אבחון‬ ‫מוקדם של מחלות אטופיות‪.‬‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫מרפאות האלרגיה בישראל‪ .‬עם זאת‪ ,‬חשוב לציין כי מחקרים קטנים‬ ‫כן הדגימו יעילות של חיסונים במקרי אסתמה‪ ,‬בעיקר בקרב חולים‬ ‫הלוקים ברגישות לאלטרנריה וקלדוספוריום‪ .‬לכן נדמה כי ראוי‬ ‫שתבחיני עור לעובשים ימשיכו להיערך כחלק משגרת הבירור של‬ ‫חולים הסובלים ממחלות אטופיות‪ ,‬ויש בהחלט צורך בעבודות מדעיות‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫נוספות על אלרגנים אלו‪ .‬כך גם במקרים שבהם אין הטבה בתסמיני‬ ‫האלרגיה‪ ,‬או בקרב חולים אשר הטיפול באימונתרפיה (לאלרגנים‬ ‫אחרים) לא הוביל להטבה מספקת במצבם‪ .‬בעיקר בקרב מטופלים‬ ‫הלוקים באסתמה נראה כי יש מקום שאנו האלרגולוגים נשלים בירור‬ ‫ואף נשקול חיסונים לעובשים‪.‬‬

‫תופעות לוואי הקשורות לטיפול פומי‬ ‫ופראנטרלי בצפלוספורינים ‪ -‬אנליזה‬ ‫רטרוספקטיבית מבוססת אוכלוסייה‬ ‫‪Macy E, Contreras R. Adverse reactions associated with oral and parenteral use of cephalosporins:‬‬ ‫‪A retrospective population-based analysis. J Allergy Clin Immunol. Sep 24, 2014.‬‬ ‫ד“ר עודד שמריז‬ ‫בית החולים הדסה עין כרם‪.‬‬

‫אנטיביוטיקות מקבוצת הצפלוספורינים משמשות לטיפול במגוון רחב‬ ‫של זיהומים‪ ,‬וכרוכות במגוון רחב של תגובות אלרגיות‪ .‬במחקרים‬ ‫ספורים מבוססי אוכלוסייה‪ ,‬נבדקה שכיחות תופעות הלוואי (אלרגיות‬ ‫או אחרות) של תרופות ממשפחה זו‪ .‬במחקר זה נבדקה השכיחות‬ ‫של תופעות הלוואי הכלליות ושל התגובות האלרגיות בעקבות שימוש‬ ‫בצפלוספורינים‪ .‬איסוף הנתונים התבצע באופן רטרוספקטיבי‪:‬‬ ‫זוהו החולים שהשתייכו לתכנית הבריאות הממלכתית בקליפורניה‬ ‫וטופלו בצפלוספורינים (פומית או פראנטרלית) בתאריכים‬ ‫‪ .30.12.2012-1.1.2010‬נתונים נאספו לגבי כלל תופעות הלוואי‬ ‫שהחולים סבלו מהן ושהתעורר חשד כי הן קשורות לטיפול‬ ‫בצפלוספורינים‪ .‬המדגם בשלוש שנות המחקר כלל ‪ 462,225‬חולים‬ ‫אשר אושפזו לפחות פעם אחת‪ ,‬ו–‪ 2,848,001‬חולים אשר טופלו‬ ‫אמבולטורית‪ .‬מהם תועדו הנתונים לגבי ‪ 622,456‬חולים שטופלו‬ ‫ב־‪ 901,908‬קורסים של צפלוספורינים ‪ 326,867 -‬חולים טופלו‬ ‫פומית ו–‪ 487,630‬טופלו פראנטרלית‪.‬‬ ‫מכלל תופעות הלוואי שנקשרו לשימוש בצפלוספורינים יש לציין את‬ ‫התופעות הללו‪ clostridium dificile toxin (CDT) :‬במשך ‪ 90‬ימי טיפול‬ ‫(‪ ,)0.91%‬נפרופתיה במשך ‪ 30‬ימי טיפול (‪ )0.15%‬ומוות מסיבות‬ ‫שונות ביום הראשון לטיפול (‪ .)0.1%‬כלומר‪ ,‬תופעת הלוואי השכיחה‬ ‫ביותר הייתה ‪ ,CDT‬נתון התואם את הספרות הכללית בתחום‪.‬‬ ‫בהיבט האלרגי‪ ,‬בקרב מטופלים ללא היסטוריה ידועה‬ ‫של אלרגיה לצפלוספורינים או לפניצילין‪ ,‬אצל ‪ 1,343‬גברים‬ ‫( ‪ 0.37% -0.34%‬מכלל החולים ללא רגישות) ו– ‪ 1,933‬נשים‬ ‫(‪)0.43%-0.40%‬התפתחה תגובה אלרגית במהלך ‪ 30‬הימים לאחר‬ ‫החשיפה לצפלוספורינים‪ .‬בקרב מטופלים שהיה ידוע כי הם סובלים‬ ‫מאלרגיה לפניצילין‪ ,‬אצל ‪ 424‬גברים (‪ )1.15%-0.95%‬ואצל ‪ 1,015‬נשים‬ ‫(‪ )1.24%-1.10%‬התפתחה תגובה החשודה כאלרגיה לצפלוספורינים‪.‬‬ ‫כצפוי‪ ,‬אנפילקסיס נמצאה בשכיחות נמוכה יותר בקרב המטופלים‬ ‫בתכשיר שניתן באופן פומי לעומת אלו שטופלו באופן פרנטראלי‬ ‫(‪ 5/901,908‬לעומת ‪ 8/487,630‬מקרים (‪ .))p=0.0761‬לעומת‬

‫זאת‪ ,‬באופן מפתיע לא נמצא קשר בין תגובה אנפילקטית בעקבות‬ ‫מתן צפלוספורינים לבין רקע של תגובה אנפילקטית קודמת‬ ‫לתרופות אחרות (תרופות אנטיביוטיות בכלל ופניצלין בפרט)‪ .‬כמו‬ ‫כן‪ ,‬בשלושה מקרים בלבד תועדה תגובה מאוחרת בעור לתרופה‪.‬‬ ‫בשלושת המקרים הללו הופיעה תפרחת בולוזית מסוג סטיבן ג’ונסון‪,‬‬ ‫אך יש לציין כי בכל שלושת המקרים הללו תועד במקביל טיפול‬ ‫באנטיובטיקה נוספת‪ .‬ממצא נוסף שבלט בעבודה זו הוא השכיחות‬ ‫הגבוהה יותר של תגובות אלרגיות בקרב נשים לעומת גברים‬ ‫(‪ )CI (0.41%-0.44%( ,0.43%‬עבור כל קורס טיפול (‪ ,)p<0.0001‬אולם‬ ‫לא הופיע פירוט מספק של אופי התגובה או אישוש כלשהוא לאירועים‬ ‫אשר הוגדרו כתגובות אלרגיות‪.‬‬ ‫לסיכום‪ :‬מחקר זה מציג נתונים שונים מאלו המוכרים בספרות‬ ‫הקיימת כיום‪ ,‬הן מבחינת שכיחות התגובות האלרגיות‬ ‫לצפלוספורינים והן מבחינת אחוז התגובה הצולבת עם פניצילין‬ ‫(במיוחד של צפלוספורינים מדור ראשון)‪ .‬מחקר זה עשוי להיות‬ ‫מוטה מכמה סיבות‪ :‬האחת‪ ,‬את האבחנה של תגובה אלרגית‬ ‫לצפלוספורינים עשו רופאים מדיסיפלינות שונות ולאו דווקא‬ ‫אלרגולוגים‪ ,‬לא נמסר פירוט של מאפייני התגובה‪ ,‬והיא לא אוששה‬ ‫באמצעות בדיקת טריפטאז (במקרים של חשד לאנפילקסיס)‪ ,‬תבחיני‬ ‫עור לתרופה ומבחני תגר מסודרים‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬בכל שלושת‬ ‫המקרים שבהם נראתה בעור תגובה מאוחרת לצפלוספורינים‬ ‫בצורת סטיבן ג’ונסון‪ ,‬הייתה גם חשיפה לאנטיביוטיקה אחרת‪ .‬יש‬ ‫לציין כי מרבית אוכלוסיית המחקר כללה חולים מאושפזים‪ .‬סביר‬ ‫להניח שמצבם של חולים אלה מורכב יותר ושהם סובלים ממחלה‬ ‫קשה יותר ומקבלים תרופות רבות יותר ולא טיפול אנטיביוטי‬ ‫בלבד‪ ,‬וזאת לעומת חולים המטופלים בקהילה הנוטלים בדרך כלל‬ ‫אנטיביוטיקה אחת בלבד‪ .‬נראה כי לאור החולשות שצוינו לעיל‪,‬‬ ‫יש לאשש את תוצאות מאמר זה בעבודות אפידמיולוגיות נוספות‪,‬‬ ‫ובשלב זה אין מקום לשינוי ההמלצות לטיפול ולבירור במקרה של‬ ‫חשד לרגישות לצפלוספורינים‪.‬‬

‫‪9‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫עובש ‪ -‬הגורם האלרגי המוזנח‬ ‫‪Crameri R et al. Fungi: the neglected allergenic sources; Allergy. 2014;69:176-85.‬‬ ‫ד“ר נטלי דניאל־גרמידר‬ ‫קופ“ח “מאוחדת“‪ ,‬ירושלים‬

‫מחלות אלרגיות מערבות מערכות שונות (נשימה‪ ,‬עור‪ ,‬ריריות ועוד)‪,‬‬ ‫וסימן ההיכר שלהן הוא קיומם של נוגדנים סגוליים מסוג ‪ IgE‬נגד אלרגנים‬ ‫סביבתיים‪ .‬אף שמנגנון התגובה האלרגית ומקורות החשיפה לאלרגנים‬ ‫מוכרים‪ ,‬הידע שלנו על המבנים המולקולריים המעורבים בפתוגנזה של‬ ‫תגובות אלרגיות לוקה בחסר‪ .‬בשיטות אנליטיות שונות הוערך כי קרוב‬ ‫ל־‪ 5,000‬תבניות מולקולריות מעורבות בגרימת תסמינים אלרגיים‪ .‬באופן‬ ‫מפתיע‪ ,‬מספר קטן הרבה יותר (‪ 753‬תבניות) נרשם על ידי ועדת מינוח‬ ‫של ארגון הבריאות העולמי (‪ )WHO‬והארגון הבין–לאומי של האיגודים‬ ‫האימונולוגיים (‪ .)IUIS‬בתוך רשימת האלרגנים המשובטים העיקריים‬ ‫וכחלק מרשימת ‪ 40‬האלרגנים העיקריים בעלי מבנה תלת–ממדי ידוע‬ ‫כלולים אלרגנים של קרדיות‪ ,‬בעלי חיים‪ ,‬צמחים‪ ,‬חרקים ומזון‪ .‬לעומת זאת‬ ‫אלרגנים ממשפחת העובשים “הושמטו“ מרשימה זו‪ ,‬על אף היותם גורמים‬ ‫לאלרגיה נשימתית ולאסתמה אטופית‪.‬‬ ‫חשיפה לעובשים‪ ,‬הן בתוך חללי מבנים והן באוויר החופשי‪ ,‬נקשרה‬ ‫בספרות לאלרגיה נשימתית ואף למחלות אטופיות נוספות כדלקת עור‬ ‫אטופית‪ .‬לעובשים מקבוצת ה־‪ ,Malassezia sympodialis‬למשל‪ ,‬תפקיד‬ ‫חשוב בפתוגנזה של דלקת עור אטופית‪ .‬העובש מצוי על עור בריא (גם‬ ‫אצל אנשים בריאים) וגם על עור שיש בו אקזמה‪ ,‬אך תגובה של רגישות‬ ‫יתר לעובש זה נצפתה רק אצל חולים הלוקים בדלקת עור אטופית אשר‬ ‫מחסום העור שלהם פגום‪ .‬רגישות לעובש נוסף ‪Saccharomyces -‬‬ ‫‪ cerevisiae‬נמצאה אף היא בשכיחות מוגברת בקרב הלוקים בדלקת‬ ‫עור אטופית‪ ,‬והמידע לגבי עובשים נוספים דל‪ .‬כיום מוכרים כ־‪100,000‬‬ ‫סוגי עבשים‪ ,‬אולם רק כמה מאות מהם תוארו כפתוגניים בקרב בני אדם‪.‬‬ ‫עובשים עשויים להוביל לתחלואה בשלוש דרכים‪ :‬זיהום‪ ,‬תגובה בלתי סבירה‬ ‫של מערכת החיסון והפרשת רעלנים‪ .‬יותר מ־‪ 80‬זנים של עובשים ידועים‬ ‫כגורמים לתגובות אלרגיות מיידיות‪ ,‬והללו נחלקים לקבוצות שונות על‬ ‫פי מידת האלרגניות שלהם‪ .‬למשל‪ ,‬העובשים האלרגניים ביותר מקורם‬ ‫בזני ‪ Alternaria Aspergillus‬ו– ‪ .Cladosporium‬זני ה־ ‪Candida‬‬ ‫‪ ,Penicillium, Clavularia‬וסוגי עובשים נוספים נחשבים לאלרגניים‬ ‫פחות‪.‬‬ ‫שכיחות הרגישות לעובשים באוכלוסייה הכללית אינה ידועה‪ .‬העובדה‬ ‫אינה מפתיעה בהעדר תמציות סטנדרטיות לביצוע תבחיני עור‪ .‬ייצור של‬ ‫תמצית סטנדרטית כזו כרוך בקשיים‪ ,‬החל מהבדלים בתהליכי הגידול‪,‬‬ ‫הייצור והמדידה‪ ,‬וכלה בכך שמספר גדול של זנים אלרגניים בעלי יכולת‬ ‫קשירת ‪ IgE‬המופרשים בשלבים שונים של מחזור חיי העובש נמצאים‬ ‫קשורים לממברנה או נמצאים בתוך התא ולכן קשה להפיקם‪ .‬בעבודה‬ ‫הנסקרת כאן בוצע תבחין עור לחולי אסתמה באמצעות שימוש בתמציות‬ ‫העובשים הבאים‪Cladosporium , Alternaria , Aspergillus, :‬‬ ‫‪ PenicilliumSacromyces ,Candida‬ו–‪ .Trichophyton‬בעבודה נמצאה‬ ‫רגישות (סנסטיזציה) בקרב מספר גבוה מהצפוי מכלל הנבדקים‪.‬‬ ‫את הרגישות לעובשים ניתן לחלק לארבעה תתי–סוגים לפי חלוקת‬ ‫‪ .Coombs and Gell‬עובשים רבים גורמים לתגובות מידיות‪ ,‬והעיקריים‬

‫‪8‬‬

‫בהם הם ‪ Basidiomycota, Ascomycota‬ו– ‪ .Zygomycota‬לעתים‬ ‫מנגנונים שונים של רגישות יתרה מעורבים יחדיו בפתוגנזה של מחלה‬ ‫אחת‪ .‬דוגמאות למחלות כאלה הן רינוסינוסיטיס פטרייתית אלרגית‬ ‫)‪ ,)AFRS‬דלקת עור אטופית‪ ,‬אספרגילוזיס או מוקוזיס ברונכו–פולמונלי‬ ‫אלרגי (‪ )ABPA/ABPM‬ואסתמה קשה משולבת עם רגישות לעובש‬ ‫(‪ .)SAFS‬עד היום‪ ,‬במחקרים אפידמיולוגיים לא הצליחו להוכיח קשר בין‬ ‫רגישות לעובשים לבין נזלת אלרגית‪ ,‬אך נמצא קשר ברור בין עובשים לבין‬ ‫אסתמה קשה‪ :‬בקרב חולי אסתמה קשה נמצאה רגישות יתר לזן אחד‬ ‫לפחות של עובש בשכיחות של ‪ ABPA .70%-30%‬היא אמנם מחלה נדירה‬ ‫באזורנו‪ ,‬אך חשוב לזכור שכ־‪ 3%‬מחולי האסתמה וכ־‪ 10%‬מחולי הסיסטיק‬ ‫פיברוזיס (‪ (CF‬סובלים מ־‪ .ABPA‬שכיחות ‪ ABPA‬בקרב חולי אסתמה וחולי‬ ‫‪ CF‬רגישים ל־ ‪ A. fumigatus‬מגיעה אף ל־‪ .35%-15%‬לאור זאת‪ ,‬יש‬ ‫מקום לשלול רגישות ל־‪ A. fumigatus‬בקרב חולי אסתמה קשים‪ .‬תסמונת‬ ‫דומה‪ ,ABPM ,‬שמאופיינת באסתמה‪ ,‬תסניני ריאה חולפים‪ ,‬אאוזינופיליה‬ ‫היקפית וריאתית והופעת ברונכואקטזיות‪ ,‬ללא רגישות ל־‪,A. Fumigatus‬‬ ‫מחייבת אף בדיקת רגישות לסוגי עובש נוספים כגון ‪CandidaPenicillium‬‬ ‫או ‪.Culvularia‬‬ ‫תמציות עובשים מכילות מרכיבים פחמימתיים הנקראים‬ ‫קרבוהידראטים‪ .‬הללו ככל הנראה חסרי כל משמעות קלינית‪ ,‬אך חשוב‬ ‫לציין כי בקרב כ־‪ 20%‬מהחולים האטופיים שנמצאו רגישים לעובש נמצאו‬ ‫‪ IgE‬סגוליים לקרבוהידראטים‪ .‬תבחין עור למטופלים הללו צפוי להיות‬ ‫שגוי‪ ,‬ולכן היום הבדיקה המועדפת (‪ )gold standard‬לאבחון רגישות‬ ‫לעובשים היא בדיקה ‪ in vitro‬שנעשית באמצעות מדידת רמות ‪sIgE‬‬ ‫על ידי ‪ ImmonoCAP‬ספציפי‪ .‬רוב החולים הרגישים לעובשים מדווחים‬ ‫על תסמינים רב שנתיים (פרינאליים)‪ ,‬ואינם מסוגלים להגדיר את מקור‬ ‫החשיפה‪ .‬פיקוח סביבתי הוא אמנם הטיפול המועדף עבור החולים הללו‪,‬‬ ‫אולם יש לזכור שמניעה מוחלטת בלתי אפשרית במקרה של אלרגיה‬ ‫לעובשים‪ .‬שיפור של איכות האוויר באמצעות סילוק מקורות הרטיבות בין‬ ‫כותלי הבית נמצא יעיל בהורדת התחלואה בקרב חולי אסתמה‪ .‬עד כה‪,‬‬ ‫במספר קטן של מחקרים מבוקרים נמצא כי לטיפול באסתמה באמצעות‬ ‫חיסונים נגד ‪ Alternariaalternata‬ו–‪ C. herbarum‬יש יעילות מסוימת‪.‬‬ ‫בפרקטיקה הרווחת היום‪ ,‬טיפול ברגישות לעובשים באמצעות חיסון אינו‬ ‫מומלץ בדרך כלל‪ ,‬בעיקר בשל חסר בתמציות סטנדרטיות‪ .‬לכן חולי‬ ‫אסתמה אלרגית קשה על רקע רגישות לעובשים מטופלים על פי רוב‬ ‫בסטרואידים‪ .‬עבור חולי ‪ ABPA‬נמצא כי טיפול באיטראקונזול הוא יעיל‪,‬‬ ‫אך טיפול זה לא נמצא יעיל לטיפול במחלות אלרגיות הנגרמות מעובשים‬ ‫אחרים‪.‬‬ ‫לסיכום‪ :‬אף שעובשים נמצאים בסביבתנו וממלאים תפקיד חשוב‬ ‫בגרימת מחלות אטופיות‪ ,‬הידע שלנו עליהם מצומצם ביותר‪ .‬העדרן‬ ‫של תמציות סטנדרטיות מקשה על ביצוע בדיקה יעילה ואמינה‬ ‫להערכת הרגישות לעובשים‪ ,‬וייתכן שזו הסיבה לכך שאין מחקרים‬ ‫גדולים בנושא זה‪ .‬אימונותרפיה לעובשים מבוצעת כיום במעט‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫תרופות הן הגורם העיקרי לאנפילקסיס‬ ‫‪Jerschow E et al. Fatal anaphylaxis in the United States, 1999-2010: Temporal patterns and‬‬ ‫‪demographic associations; J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep 26.‬‬ ‫ד“ר רמית מעוז‪-‬סגל וד“ר ננסי אגמון‪-‬לוין‬ ‫המרכז למחלות אוטואימוניות ע״ש זבלודוביץ‪ ,‬המרכז הרפואי שיבא‪,‬תל השומר‪.‬‬

‫הסיבות לאנפילקסיס רבות ולא תמיד ידועות‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬לאורך‬ ‫השנים שכיחות הגורמים לאנפילקסיס עשויה להשתנות‪.‬‬ ‫בעבודה רטרוספקטיבית זו נבדקו נתוני התמותה מאנפילקסיס‬ ‫בשנים ‪ 2010-1999‬במאגר ‪.US National Mortality Database‬‬ ‫מתוצאות המחקר עולה כי טיפול בתרופות הוא הסיבה השכיחה ביותר‬ ‫לתמותה עקב אנפילקסיס (‪ 1,446‬מקרי תמותה מתוך ‪ 2,458‬מקרים‪,‬‬ ‫‪ .)58.8%‬בהערכת גורמי הסיכון לאנפילקסיס נמצא כי מין החולה‬ ‫לא השפיע על הסיכון ללקות באנפילקסיס בעקבות נטילת תרופות‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬גזע וגיל כן השפיעו על הסיכון ללקות באנפילקסיס‬ ‫בעקבות נטילת תרופות ‪ -‬אצל מטופלים מבוגרים הסיכון לאנפילקסיס‬ ‫מתרופות‪ ,‬ממזון ומאלרגנים לא–ספציפיים היה גבוה יותר‪ ,‬ואצל גברים‬ ‫לבנים (בהשוואה לגברים אפרו–אמריקאים) תועד סיכוי גבוה יותר‬ ‫לתמותה עקב אנפילקסיס על רקע ארס חרקים‪.‬‬ ‫יש לציין כי מרבית מקרי התמותה מאנפילקסיס (‪ )58.5%‬תועדו‬ ‫במוסדות אשפוז‪ ,‬וכי הנתונים מצביעים על עלייה של כמעט פי ‪2‬‬ ‫בשיעור התמותה מאנפילקסיס מתרופות בארה“ב‪ :‬מ־‪ 0.27‬למיליון‬ ‫בשנים ‪ 2001-1999‬ל־‪ 0.51‬מקרים למיליון בשנים ‪.2010–2008‬‬ ‫בכ־‪ 75%‬מהמקרים לא תועד הטיפול הספציפי שגרם לאנפילקסיס‪,‬‬ ‫ומתוך ‪ 25%‬ממקרי התמותה שבהם נמצא תיעוד של התרופה‬ ‫שניתנה למטופל‪ ,‬ב־‪ 149‬מקרים היה מדובר בטיפול אנטיביוטי (בעיקר‬ ‫פניצילין‪ ,‬בשכיחות נמוכה יותר צפלוספורינים ובשכיחות נמוכה מזו‬ ‫תרופות המכילות סולפה ומקרולידים)‪ .‬ב־‪ 100‬מקרים הגורם היה‬ ‫חומר ניגוד ששימש לבדיקות אבחון וב־‪ 46‬מקרים התגובה הייתה‬ ‫לטיפול כימותרפי‪ .‬יתר התרופות כללו סרום‪ ,‬אופיאטים‪ ,‬טיפול‬ ‫לאיזון יתר לחץ דם‪ ,‬נוגדי דלקת שאינם סטרואידים וחומרי הרדמה‪.‬‬ ‫עוד דווח כי שיעור מקרי התמותה עקב אנפילקסיס משנית למזון‬ ‫בקרב גברים אפרו–אמריקאים עלה מ־‪ 0.06‬מקרים למיליון בשנים‬ ‫‪ 2001-1999‬ל־‪ 0.21‬מקרים למיליון בשנים ‪ .2010-2008‬הגורמים‬

‫הנפוצים ביותר לאנפילקסיס לאחר טיפול בתרופות היו אלרגנים לא–‬ ‫ספציפיים (‪ ,)19.3%‬ארס (‪ )15.2%‬ומזון (‪ .)6.7%‬הגורם היחיד שהיה‬ ‫קשור למיקום גיאוגרפי היה ארס בדרום ארצות הברית כתוצאה‬ ‫מחשיפה רבה יותר למזיקים‪.‬‬ ‫לסיכום‪ :‬עבודה זו סקרה רטרואקטיבית מקרי תמותה בארה“ב‬ ‫במשך שלוש שנים‪ ,‬ועולות ממנה שתי מסקנות עיקריות‪ .‬הראשונה‬ ‫היא שתרופות הן הסיבה העיקרית לתמותה מאנפילקסיס‪ .‬המסקנה‬ ‫השנייה היא כי שיעור מקרי אנפילקסיס כתוצאה מתרופות נמצא‬ ‫במגמת עלייה בשנים האחרונות בארה“ב‪ .‬כותבי המאמר מייחסים זאת‬ ‫לסיבות רפואיות כגון מגמת עלייה בתחלואה נלווית‪ ,‬עלייה בשימוש‬ ‫בתרופות וזמינות נמוכה יותר בקרב אפרו–אמריקאים לטיפול רפואי‪,‬‬ ‫וגם לסיבות טכניות כמו השיפור שחל ברישום המידע הרפואי ובאבחון‬ ‫של החולים במאגרי הנתונים בשנים המדוברות‪.‬‬ ‫דיון‪ :‬עבודה זו מעלה את נושא הרגישות לתרופות בכלל ואת נושא‬ ‫התגובות האנפילקטיות מסכנות החיים בפרט כמרכיבים משמעותיים‬ ‫בתחלואה האלרגית בעולם המערבי‪ ,‬וזהו נדבך נוסף בדיון הציבורי על‬ ‫הצורך בבירור אלרגי במקרים שבהם מתעורר חשד לתגובה לתרופה‬ ‫או לתגובה אנפילקטית אשר סיבתה אינה ברורה‪ .‬במקרים אלה אפשר‬ ‫לשקול ביצוע של בדיקת טריפטאז לצורך אישוש האבחנה‪ ,‬בדיקה אשר‬ ‫קיימת בארצנו‪.‬‬ ‫חשוב לציין כי יש בעבודה זו שני ליקויים‪ :‬תוצאות איסוף הנתונים‬ ‫כפי שבוצעו במחקר זה עלולות להיות מוטות שכן רוב המטופלים‬ ‫היו מאושפזים‪ .‬ייתכן שמטופלים אלה היו חולים יותר וסביר שהם‬ ‫טופלו במגוון של תרופות במהלך אשפוזם בהשוואה למטופלים‬ ‫בקהילה שאינם נמצאים באשפוז‪ ,‬ונוסף על כך לא בוצעו תיקונים‬ ‫סטטיסטיים לערפלנים אלו‪ .‬ליקוי שני הוא שהאבחנה של אנפילקסיס‬ ‫לא ניתנה על ידי מומחים לאלרגיה ולכן עלולה להיות לא מדויקת‬ ‫בחלק מהמקרים‪.‬‬

‫‪7‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫אופק חדש לטיפול בדלקת עור אטופית‬ ‫בקרב מבוגרים ‪ -‬טיפול ביולוגי חדש בזריקה‬ ‫לתת–עור ‪ -‬הפעם זה הצליח‪.‬‬ ‫‪Lisa A. Beck, et al. Dupilumab Treatment in Adults With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis.‬‬ ‫‪The New England journal of medicine. July 10, 2014‬‬ ‫ד"ר אורי טוקר‬ ‫השירות לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‪ ,‬המרכז הרפואי שערי צדק‪ ,‬בית הספר לרפואה‪ ,‬האוניברסיטה העברית‪ ,‬ירושלים‪.‬‬

‫דלקת עור אטופית ( ‪ )AD‬היא מחלת העור הדלקתית הכרונית‬ ‫השכיחה ביותר בעולם (‪ ,)20%-5%‬ושכיחותה נמצאת במגמת‬ ‫עלייה‪ .‬היא מתאפיינת בפגיעה בשלמות העור‪ ,‬בגרד‪ ,‬בתגובה‬ ‫לאנטיגנים סביבתיים‪ ,‬בחשיפה לפתוגנים (סטפילוקוק זהוב‪ ,‬הרפס)‬ ‫ובתגובה מוגברת של מערכת החיסון‪ .‬שתי הפרדיגמות הוותיקות‬ ‫בהקשר לאטיולוגיה של ‪( AD‬האפיתל פגום ‪ ,outside-in -‬לעומת‬ ‫פגם במערכת החיסון ‪ )inside-out -‬הולכות ומשתלבות יחד לכדי‬ ‫תמונה מורכבת אחת של מנגנון המחלה ‪ -‬שילוב של מוטציות‬ ‫בגנים לחלבונים המרכיבים את מבנה האפידרמיס והפרשת חלבונים‬ ‫אנטיבקטריאליים‪ ,‬והפעלה מוגברת של תאי מערכת החיסון הראשונית‬ ‫יחד עם שפעול המערכת האדפטיבית במסלול ‪ TH2‬ו–‪.TH22‬‬ ‫הציטוקינים ‪ IL4‬ו–‪ IL13‬הם “שחקני המפתח“ בהפעלת התגובה‬ ‫המתווכת ‪ .TH2‬עבודה זו‪ ,‬אשר פורסמה ב־‪ NEJM‬בחודש יולי האחרון‪,‬‬ ‫מתארת סדרה של מחקרים רב־מרכזיים (בארה“ב ובאירופה)‪ ,‬אקראיים‬ ‫וכפולי סמיות (מבוקרי פלצבו)‪ ,‬שבהם בחנו את היעילות ואת הבטיחות‬ ‫של ‪ .Dupilumab‬תכשיר חדש זה הוא נוגדן אנושי חד–שבטי המכוון נגד‬ ‫תת–היחידה ‪ α‬של הרצפטור ל־‪( IL4‬המשותפת גם לרצפטור ל־‪,)IL13‬‬ ‫וכך חוסם את הפעילות של שני ציטוקינים אלו‪ .‬המאמר מתאר שלושה‬ ‫מחקרים שבהם ניתן ‪ Dupilumab‬כטיפול יחיד והתוצאות הושוו לקבוצת‬ ‫ביקורת שטופלה בפלצבו‪ ,‬וכן מחקר נוסף שכלל טיפול משולב במשחה‬ ‫סטרואידלית‪ .‬הוערכו מדדי חומרת המחלה (‪EASI - Eczema Area and‬‬ ‫‪ Severity score‬ו‪ ,)SCORAD- Scoring AD score‬גרד‪ ,‬בטיחות וסמנים‬ ‫ביולוגים במשך ‪ 12-4‬שבועות‪ .‬סה“כ לכל המחקרים גויסו ‪ 207‬חולים‬ ‫מעל גיל ‪ ,18‬הסובלים מדלקת עור אטופית (לפחות ‪ 3-2‬שנים) בדרגת‬ ‫חומרה בינונית עד קשה‪ ,‬שמשחות סטרואידליות או משחות המכילות‬ ‫מעכבי קלצינורין אינן מועילות להם‪ .‬ה־‪ Dupilumab‬ניתן פעם בשבוע‬ ‫בזריקה לתת–עור במינונים שונים‪.‬‬

‫‪6‬‬

‫במחקרים שבהם ה־‪ Dupilumab‬ניתן ללא תרופות נוספות נצפתה‬ ‫עלייה משמעותית (‪ )85%‬במספר החולים שהגיעו ל־‪50%( EASI-50‬‬ ‫שיפור בחומרת התסמינים ובשטח האקזמה) וירידה של כ־‪ 56%‬במדד‬ ‫הגרד‪ ,‬לעומת זרוע הפלצבו‪ .‬כמו כן‪ ,‬הטיפול היה יעיל יותר בקרב‬ ‫החולים שטופלו ‪ 12‬שבועות לעומת חולים שטופלו במשך ‪ 4‬שבועות‪.‬‬ ‫בעבודות שבהן הטיפול ב־‪ Dupilumab‬שולב עם סטרואידים טופיקליים‬ ‫כל החולים בזרוע ה־‪ Dupilumab‬הגיעו ל־‪ 50EASI‬לעומת ‪ 50%‬בלבד‬ ‫מהחולים בזרוע הפלצבו‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬אצל חלק מהחולים נמדדה‬ ‫בביופסיית עור רמת ביטוי ה־‪ RNA‬של קרטין ‪ 16‬כסמן לפרוליפרציה‬ ‫אפידרמלית המתרחשת בנגעי ‪ AD‬וכן ירידה בביטוי שלו בזרוע ה־‬ ‫‪ .Dupilumab‬כסמנים ביולוגיים לפעילות ‪ AD‬נמדדו גם רמות ‪TH2,IgE‬‬ ‫וספירת אאוזינופילים אשר לא השתנו בעקבות הטיפול (‪TARK thymus‬‬ ‫‪ and activation-regulated chemokine‬היה הפרמטר היחיד שרמתו‬ ‫ירדה במקביל לשיפור במדדי הגרד)‪ .‬מבחינת בטיחות‪ ,‬רוב התלונות‬ ‫היו של כאב ראש או נאזופרינגיטיס‪ .‬תופעות הלוואי היו משמעותיות‬ ‫יותר בקבוצת האינבו במחקר ב־ ‪ Dupilumab‬שנמשך ‪ 12‬שבועות‪.‬‬ ‫תופעות לוואי אלו יוחסו להיארעות המוגברת (פי ‪ )4‬של זיהומים בעור‬ ‫בקבוצת האינבו ביחס לקבוצת ה־‪.Dupilumab‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬זהו מאמר פורץ דרך על ניסיון טיפול ביולוגי חדש‪ ,‬אשר‬ ‫לאחר ניסיונות קודמים וכישלונות מרובים‪ ,‬צלח הפעם‪Dupilumab .‬‬ ‫היא תרופה מבטיחה לטיפול בדלקת עור אטופית בינונית–קשה שאינה‬ ‫מגיבה לטיפול טופיקלי‪ ,‬ובעקבות טיפול בה חלה ירידה ברורה במדדי‬ ‫חומרת המחלה‪ ,‬בגרד ובתדירות הזיהומים בעור‪ .‬יש לציין שחודש לפני‬ ‫פרסום עבודה זו פורסמה באותו העיתון עבודה שהדגימה את יעילות‬ ‫הטיפול ב־‪ Dupilumab‬באסתמה אאוזינופילית בחומרה בינונית–קשה‪.‬‬ ‫עבודות אלו מחזקות את חשיבות הפעלת ‪ TH2‬בהתפתחות דלקת עור‬ ‫אטופית ובעיקר מספקות אופק טיפול חדש לחולים אלו‪.‬‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫האם בעתיד אימונותרפיה לאלרגיה תסתיים‬ ‫ב־‪ 4–3‬פגישות במרפאת האלרגיה?‬ ‫‪Zaleska A. et al. Immune regulation by intralymphatic immunotherapy with modular allergen‬‬ ‫‪translocation MAT vaccine. Allergy. 2014. 69: 1162–1170.‬‬ ‫ד“ר יובל טל‬ ‫היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה‪ ,‬המרכז הרפואי הדסה עין כרם‪.‬‬

‫אימונותרפיה ספציפית לאלרגנים (‪ )SIT‬מבוצעת באמצעות חשיפה‬ ‫למיצוי אלרגני המכיל תערובת של חלבונים רבים נוסף על האלרגן‬ ‫הרלוונטי‪ .‬מיצוי אלרגני זה מוזרק תת־עורית‪ ,‬או ניתן מתחת ללשון‪.‬‬ ‫הזרקת אלרגנים אלו לתת–עור טומנת בחובה סכנות מוכרות ועשויה‬ ‫לגרום לתגובה מערכתית ואף לשוק אנפילקטי‪ .‬הצורך בחשיפות‬ ‫חוזרות ובריכוזים עולים של אלרגן לאורך ‪ 5-3‬שנים‪ ,‬הפכה את‬ ‫האימונותרפיה שאנו מכירים היום להליך ממושך‪ ,‬תובעני ויקר‪ ,‬המלווה‬ ‫כצפוי בירידה בהיענות לטיפול זה‪.‬‬ ‫המנגנון המופעל במהלך החיסונים לאלרגיה כולל בין היתר הפעלת‬ ‫תאי ‪ T‬רגולטוריים (‪ )Treg‬המתרחשת בעיקר עקב חשיפה למינונים‬ ‫גבוהים של אלרגן (וזאת בניגוד למינונים נמוכים שיעוררו תגובה של‬ ‫תאי ‪ B‬ויצירה של ‪ .)IgE‬לאחרונה פורסמו כמה עבודות המראות כי‬ ‫הזרקה תוך–לימפטית של אלרגן מעוררת תגובה חיסונית מגינה‪ ,‬קרי‬ ‫יצירת ‪ IgG‬ואקטיבציה של תאי ‪ T‬רגולטוריים כבר במינוני אלרגן נמוכים‬ ‫פי ‪ 100‬מאלו הנדרשים בעת שימוש באימונותרפיה קלאסית‪ .‬בעבודה‬ ‫המוצגת כאן יצרו החוקרים חלבון אלרגני כימרי המכיל את הרכיבים‬ ‫הללו‪ .1 :‬רצף המאפשר לחלבון לחדור ביעילות את הממברנה של‬ ‫התאים ולהצטבר בתאים המציגים אנטיגן (‪ .2 ,)APC‬רצף המגביר את‬ ‫יעילות הצגת החלבון על גבי מולקולות ‪ .3 ,MHC-II‬חלבון כימרי המכיל‬ ‫את האלרגן ‪ ,Fel d1‬שהוא האלרגן העיקרי המוכר כגורם לאלרגיה‬ ‫לחתולים‪.‬‬ ‫למחקר כפול סמיות זה נבחרו ‪ 20‬חולים הסובלים מרגישות ידועה‬ ‫לחתולים‪ 12 .‬מהחולים קיבלו ‪ 3‬זריקות של החלבון הכימרי ישירות‬ ‫לקשריות הלימפה האינגווינליות (בפרק זמן של ‪ 8‬שבועות)‪ ,‬ושמונה‬ ‫קיבלו חיסון המכיל אלומינום הידרוקסיד בלבד ללא החלבון‪ .‬במשך שנה‬ ‫לאחר החיסון נערך מעקב קליני ומולקולרי אחר המטופלים בניסיון‬ ‫לבחון את יעילות החיסון ואת המנגנונים המופעלים בשיטה זו‪.‬‬ ‫בעבודה ראשונית זו החיסונים שהכילו את החלבון הכימרי נסבלו היטב‪,‬‬ ‫לא נראו תופעות מערכתיות וחל שיפור קליני מרשים‪ ,‬אשר נצפה‬ ‫כמקביל לדה־סנסיטיזציה של התגובה בעור ולעלייה ברמות ה־‪.IgG4‬‬ ‫עוד נמצא שהחלבון הכימרי אכן חודר באופן יעיל יותר לתוך תאים‬ ‫מציגי אנטיגן בהשוואה לאלרגן רקומביננטי שאינו מצומד (‪.)rFel d1‬‬ ‫כתוצאה ישירה מהעלייה בכמות החלבון האלרגני התוך‪-‬תאי נראתה‬ ‫הפעלה מוגברת של מערכת האינפלמזום‪ ,‬שהתבטאה בעלייה בביטוי‬

‫‪ .IL-1β‬החלבון הכימרי עורר אצל המטופלים פרוליפרציה חזקה של‬ ‫תאי ‪ T‬כבר במינון אלרגן נמוך מאוד‪ .‬במקביל‪ ,‬הציטוקינים אינטרפרון‬ ‫גמא ו–‪ IL-10‬נמצאו מוגברים פי ‪ 10-100‬בקבוצה שטופלה בחלבון‬ ‫הכימרי לעומת קבוצת המטופלים שקיבלו אלרגן רקומביננטי בלבד‪.‬‬ ‫חולים שמטופלים באלרגן רקומביננטי מפתחים בעקבות החשיפה‬ ‫לאלרגן תגובה של ‪ Th2‬הכוללת דומיננטיות של הציטוקינים ‪IL-5‬‬ ‫ו–‪.IL-13‬‬ ‫כשבוע לאחר קבלת שלוש זריקות תוך לימפטיות של החלבון הכימרי‬ ‫(במינונים עולים‪ ,‬כל ארבעה שבועות) נמצאה אצל המטופלים בקבוצה‬ ‫זו הגברה בפרוליפרציה של תאי ‪ T‬ספציפיים לאלרגן ‪ .Fel d1‬פרופיל‬ ‫הציטוקינים כשבוע לאחר הזריקה האחרונה היה שונה בשתי הקבוצות‪.‬‬ ‫אצל החולים שקיבלו את החלבון הכימרי חלה עלייה משמעותית‬ ‫בציטוקין ‪ IL-10‬בלבד ביחס לקבוצת הביקורת‪ ,‬אך לא בשאר הציטוקינים‬ ‫שנבחנו‪ .‬במקביל‪ ,‬חלה עלייה בתאי ‪ T‬רגולטוריים אשר מבטאים ‪CCR7‬‬ ‫בקבוצה המטופלת בחלבון הכימרי‪ .‬עלייה ב־‪ CCR7‬עשויה לרמז על‬ ‫הכוונתם של תאי ‪ Treg‬אלו למרכז איברים לימפטיים ולהעיד על זיכרון‬ ‫חיסוני‪ .‬לראיה‪ ,‬כשנה לאחר תום החיסונים‪ ,‬ה־‪ mRNA‬של ‪ FOXP3‬היה‬ ‫מוגבר בקבוצה שקיבלה את החלבון הכימרי‪ .‬בשלב זה אפשר היה‬ ‫לראות בקבוצה זו גם שינוי ביחס בין הרצפטורים להיסטמין ועלייה ביחס‬ ‫‪( H2/H1‬לטובת הרצפטור ‪ )H2‬לעומת קבוצת הביקורת‪ .‬ממצא מעניין‬ ‫נוסף היה שכשנה לאחר ההזרקה האחרונה‪ ,‬נצפתה “אנרגיה“ של תאי‬ ‫‪ T‬בקבוצת החולים שחוסנה תוך–לימפטית באלרגן הכימרי‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬החלבון הכימרי מצטבר ביתר התאים מציגי האנטיגן‪ ,‬מוצג‬ ‫ביעילות על גבי מולקולות ‪ MHC-II‬ומעורר ביעילות תאי ‪ Treg‬להשגת‬ ‫“אנרגיה“ והחלמה קלינית‪ ,‬וכל זאת במינון של אלפית מהמינון של‬ ‫אלרגן “רגיל“‪ .‬העלייה בסינטזת ‪ ,IL-10‬ולאחר מכן העלייה בביטוי‬ ‫‪( FOXP3‬תופעה שנמצאת בהתאמה שלילית לרמות ‪ IgE‬ולרמות‬ ‫האאוזינופילים) והפנייה של תאי ‪ Treg‬לאזורים הרלוונטיים לזיכרון‬ ‫החיסוני באברים הלימפטיים מרמזים על אפשרות לריפוי ממושך‪.‬‬ ‫מאמר זה‪ ,‬אף שהוא ראשוני ביותר‪ ,‬מציג תפיסה חדשה של השראת‬ ‫סבילות החיסון לאלרגנים נשאפים‪.‬‬ ‫אף שנדרשות עבודות נוספות ומעקב ארוך טווח להוכחת יעילות‬ ‫טיפול זה‪ ,‬זוהי פריצת דרך שעשויה לאפשר בעתיד חיסון לאלרגיה‬ ‫ב־‪ 4-3‬זריקות‪.‬‬

‫‪5‬‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫דבר העורכת‬ ‫עם סיום השנה האזרחית‪ ,‬אנו נפגשים בכנס השנתי‬ ‫של האיגוד ומסכמים שנה של פעילות אקדמית‬ ‫ענפה‪ .‬לפנינו כינוס מורחב בו נדון בחידושים באימונולוגיה‬ ‫של חסר חיסוני‪ ,‬מחלות אאוסינופיליות ומחלות‬ ‫אוטואימוניות לצד חידושים בתחום האלרגיה מרגישות‬ ‫לתרופות‪ ,‬ועד נזלת אלרגית‪ ,‬אסתמה‪ ,‬אורטיקריה ועוד כן‬ ‫אנו מציגים את עיתון העדכונים של האיגוד‪ ,‬כבמה מדעית‪,‬‬ ‫בה תמצאו סקירות של מאמרים מובילים על ידי רופאי‬ ‫האיגוד המביעים תובנות והסתייגויות בעניינם‪ ,‬המלצות‬ ‫קליניות אשר נוסחו על ידי מומחי האיגוד‪ ,‬ומגוון התקצירים‬ ‫אשר הוגשו לכינוס‪ ,‬העוסקים במחקר קליני ובסיסי בכל‬ ‫גוני תחלואת מערכת החיסון‪.‬‬ ‫אך כתמיד‪ ,‬לא רק ברפואה ומדע עסקינן‪ ,‬תמצאו בעיתון‬ ‫שלש תמונות המלוות את סיפורו של ילד בן ‪ 5‬הלוקה בנזלת‬ ‫אלרגית קשה ונדרש להתמודד עם חבריו הרואים בו את‬ ‫"הילד עם האף האדום"‪ ,‬תמונה אחת המבהירה את שידוע‬ ‫לכולנו ‪ -‬אלרגיה היא הרבה מעבר לאפצ'י‪ .‬בשנה האחרונה‬

‫‪4‬‬

‫בחרנו לשים דגש על קידום המודעות הציבורית לחשיבות‬ ‫האבחון והטיפול במחלות מערכת החיסון‪ .‬תרומתכם‬ ‫למאמץ זה חיונית והנכם מוזמנים להוסיף‪ ,‬לחוות דעה‬ ‫ולתרום כרוח הטובה השורה עליכם‪.‬‬ ‫במבט היסטורי‪ ,‬השנה מלאו ‪ 65‬שנים להקמת האיגוד‬ ‫לאלרגיה בישראל‪ 38 ,‬שנים לאיחוד הדיספלינות אלרגולוגיה‬ ‫ואימונולוגיה קלינית‪ ,‬ו‪ 32‬שנים להכרה במקצוע אלרגיה‬ ‫ואימונולוגיה קלינית כמומחיות על‪ .‬זה הזמן להודות לדור‬ ‫המייסדים של האיגוד על שנים רבות של השקעה קלינית‪,‬‬ ‫מדעית‪ ,‬פרופסיונאלית וחברתית כל אחד בתחומי עניינו‪.‬‬ ‫תודה קצרה אחרונה לצוות המומחים הצעירים אשר לקח‬ ‫על עצמו את עיקר הכתיבה הביקורתית בעיתון זה ולעורכי‬ ‫המשנה הנמרצים דר' יובל טל ודר' רמית מעוז‪-‬סגל‪.‬‬ ‫קריאה מהנה‪,‬‬ ‫ד”ר ננסי אגמון לוין‪,‬‬ ‫עורכת העיתון‬

‫הרפואה‪ | update‬אלרגיה ואימונולוגיה‬

‫דצמבר ‪2014‬‬

‫גיליון מס' ‪ | 5‬דצמבר ‪2014‬‬

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫אלרגיה ואימונולוגיה‬ ‫‪ 5‬‬

‫‪ 15‬‬

‫החיסון התת לשוני לאלרגיה –‬ ‫המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה‬ ‫ואימונולוגיה קלינית‬

‫האם בעתיד אימונותרפיה‬ ‫לאלרגיה תסתיים ב־‪ 4–3‬פגישות‬ ‫במרפאת האלרגיה?‬ ‫יובל טל‬

‫ ‬

‫‪ 6‬‬

‫אופק חדש לטיפול בדלקת עור‬ ‫אטופית בקרב מבוגרים ‪ -‬טיפול‬ ‫ביולוגי חדש בזריקה לתת–עור ‪-‬‬ ‫הפעם זה הצליח‪.‬‬ ‫אורי טוקר‬

‫ננסי אגמון לוין‪ ,‬רונית קונפינו–כהן‪ ,‬אהרון‬ ‫קסל‪ ,‬רמי טמיר‪ ,‬מנחם רותם‪ ,‬אילן אשר‪,‬‬ ‫אבנר רשף‪,‬‬ ‫מונה כידון–ינקוביץ‪ ,‬מאיר שליט‪,‬‬ ‫זאב שטגר‪ ,‬אילן דלאל‬

‫‪ 18‬‬

‫‪ 7‬‬

‫תרופות הן הגורם העיקרי‬ ‫לאנפילקסיס‬ ‫רמית מעוז–סגל‬ ‫וננסי אגמון–לוין‬

‫רישום מזרק אדרנלין‬ ‫להזרקה עצמית‬

‫‪ 8‬‬

‫עובש ‪ -‬הגורם האלרגי המוזנח‬ ‫נטלי דניאל־גרמידר‬

‫‪ 9‬‬

‫תופעות לוואי הקשורות‬ ‫לטיפול פומי ופראנטרלי‬ ‫בצפלוספורינים‪ :‬אנליזה‬ ‫רטרוספקטיבית מבוססת‬ ‫אוכלוסייה‬ ‫עודד שמריז‬

‫‪ 10‬‬

‫שכיחות מוגברת של זיהומים‬ ‫אצל חולי אסתמה ומחלות‬ ‫אטופיות נוספות‪ :‬מה קודם למה‬ ‫ הביצה או התרנגולת?‬‫רמית מעוז–סגל‬

‫‪ 11‬‬

‫האם הגיע הזמן להחליף‬ ‫את תבחין העור לשחפת‬ ‫בבדיקת דם?‬ ‫שיכטר–קונפינו ורד‬

‫‪ 12‬‬

‫אלרגיה היא הרבה יותר מאפצ’י‬ ‫רמית מעוז–סגל‬

‫‪ 13‬‬

‫תגובות אלרגיות‬ ‫לקורטיקוסטרואידים ‪ -‬מה ידוע‬ ‫בספרות ומהו ניסיוננו?‬ ‫לליב כדר‪ ,‬שמואל קיויתי‬

‫ ‬

‫ ‬ ‫ ‬

‫ ‬

‫אהרון קסל‪ ,‬יצחק כץ‪, ,‬אילן דלאל‪,‬‬ ‫שמואל קיויתי‪ ,‬יעל לוי‪ ,‬מנחם רותם‪ ,‬ננסי‬ ‫אגמון–לוין‬

‫‪ 19‬‬

‫ ‬

‫אלרגיה לתרופות‪ ,‬ממשפחת‬ ‫הפנצילינים וחומרי ניגוד רנטגנים ‪-‬‬ ‫המלצות האיגוד הישראלי לאלרגיה‬ ‫ואימונולוגיה קלינית‬

‫ננסי אגמון־לוין‪ ,‬יובל טל‪ ,‬ארנון ברוידס‪,‬‬ ‫אילן אשר‪ ,‬אלון הרשקו‪,‬‬ ‫טלי שטאובר‪ ,‬רונית קונפינו־כהן‬

‫‪ 25‬‬

‫רגישות יתר לנוגדי דלקת שאינם‬ ‫סטרואידים‪ :‬המלצות האיגוד הישראלי‬ ‫לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬

‫‪ 29‬‬

‫חוויות חברי האיגוד ‪ -‬סדנת אורטיקריה‬ ‫כרונית של ‪ GA2LEN‬בברלין‪ ,‬מאי ‪2014‬‬

‫יובל טל‪ ,‬אלון הרשקו‪ ,‬טלי שטאובר‪,‬‬ ‫רונית כהן־קונפינו‪ ,‬ארנון ברוידס‪ ,‬אילן‬ ‫אשר‪ ,‬ננסי אגמון־לוין‬

‫ ‬

‫קרן שפריר ושירה בנור‬

‫‪ 30‬‬

‫הטיפול בזולייר באסטמה קשה‪,‬‬ ‫ברטיסלבה אוקטובר ‪2013‬‬

‫ ‬

‫חברי מערכת‬ ‫עורכת ראשית‬ ‫ד“ר ננסי אגמון לוין‬ ‫עורכי משנה‬ ‫ד“ר יובל טל‬ ‫ד“ר רמית מעוז‪-‬סגל‬ ‫עורכים יועצים‬ ‫פרופ’ יהודה שינפלד‬ ‫פרופ’ שוקי שמר‬ ‫פרופ’ גד קרן‬ ‫חברי מערכת‬ ‫פרופ‘ אילן דלאל‬ ‫ד“ר אלון הרשקו‬ ‫פרופ‘ אהרון קסל‬ ‫פרופ‘ אליאס טובי‬ ‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' ז'בוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫פרסום ושיווק‪:‬‬ ‫קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬

‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫רמית מעוז–סגל‬

‫‪ 43-31‬תקצירים‬ ‫‪ 44‬‬

‫תוכנית הכנס השנתי של אחיות‬ ‫אלרגיה לשנת ‪2014‬‬

‫‪ 46‬‬

‫תכנית הכנס השנתי של האיגוד‬ ‫הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬

‫הכנס הראשון לאלרגיה ואימונולוגיה בישראל‪.‬‬ ‫באדיבותו של דר' ישראל גלזר‬

‫‪3‬‬

‫‪www.doctorsonly.co.il‬‬

‫בית חולים אימץ שיטות‬ ‫עבודה של מפעל רכב יפני‬ ‫והפך מודל לחיקוי‬ ‫מערכת דוקטורס אונלי | ‪6/7/2014‬‬

‫בריטניה שוקלת לאמץ את נהלי העבודה החדשניים‬ ‫המיושמים בבית חולים בסיאטל‪ ,‬הכוללים תרבות של‬ ‫הודאה בטעויות ושיפור מתמיד > לידיעה המלאה‬

‫‪doctorsonly.co.il‬‬

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית‬ ‫גיליון מס' ‪ | 5‬דצמבר ‪ | 2014‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫הכנס הראשון לאלרגיה‬ ‫ואימונולוגיה בישראל‬ ‫באדיבותו של‪1‬דר'‬ ‫ישראל גלזר‬