גסטרואנטרולוגיה update הרפואה

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד‬ ‫ינואר ‪ | 2011‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫חיסונים במחלות מעי דלקתיות ‪-‬‬ ‫‪ - 2010‬למי ומתי? ‪-‬‬ ‫דימות מתקדם של גושים ‪-‬‬ ‫כבדים באמצעות ‪ CT‬רב־פרוסתי ‪-‬‬ ‫מחלת צליאק ‪ -‬הבדיקות ‪-‬‬ ‫השונות וכיצד להתייחס לחוסר ‪-‬‬ ‫התאמה בין הבדיקות ‪-‬‬ ‫הגישה האבחנתית ‪-‬‬ ‫לציסטות בלבלב ‪-‬‬

‫גיליון מס' ‪ | 1‬ינואר ‪2011‬‬

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫‪ 0‬דברי פתיחה‬ ‫‪ 4‬‬ ‫דבר העורך‪ :‬פרופ' שמעון בר־מאיר‬ ‫ ‬ ‫דבר היו"ר‪ :‬פרופ' אלכס פיש‬ ‫ ‬ ‫‪ 06‬חיסונים במחלות מעי‬ ‫דלקתיות ‪ - 2010‬למי ומתי?‬ ‫ד"ר איריס דותן‬

‫‪ 10‬טיפול אימונוסופרסיבי במחלת‬ ‫מעי דלקתית ‪ -‬עד מתי?‬ ‫ד"ר עופר בן־בסט‪ ,‬ד"ר ג'רלד פרייזר‬

‫‪ 16‬תסמונת המעי הרגיש ‪-‬‬ ‫האם קיים טיפול?‬ ‫פרופ' עמי ספרבר‬

‫‪ 26‬האבחנה המבדלת בין‬ ‫דלקת לבלב אוטואימונית‬ ‫לבין סרטן לבלב‬ ‫ד"ר אהוד מלצר‬

‫‪ 28‬מחלת צליאק ‪ -‬הבדיקות‬ ‫השונות וכיצד להתייחס‬ ‫לחוסר התאמה בין הבדיקות‬ ‫אורית ויסבורד־צינמן‪ ,‬רענן שמיר‬

‫‪ 33‬דלקת כבד אוטואימונית‬ ‫(דכ"א) ‪ -‬אבחון וטיפול‬ ‫באדרה מחול‪ ,‬יעקב ברוך‬

‫ד"ר אריק בלשר‬

‫עורך‪:‬‬ ‫פרופ' שמעון בר־מאיר‬ ‫עורך משנה‪:‬‬ ‫פרופ' אלכס פיש‬ ‫עורכים יועצים‪:‬‬ ‫פרופ' יהודה שינפלד‬ ‫פרופ' יהושע (שוקי) שמר‬ ‫פרופ' גד קרן‬

‫‪ 39‬מחלת כבד במהלך היריון‬

‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' ז'בוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬

‫‪ 42‬הגישה האבחנתית‬ ‫לציסטות בלבלב‬

‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו־כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫ד"ר חני ישועה‪ ,‬פרופ' רן אורן‬

‫‪ 22‬דימות מתקדם של‬ ‫גושים כבדים באמצעות‬ ‫‪ CT‬רב־פרוסתי‬

‫חברי מערכת‬

‫ד"ר ורד שבת־סחייק‪ ,‬ד"ר אלכס גלר‬

‫פרסום ושיווק‪ :‬קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫צילום השער‪istockphoto.com :‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫דבר העורך‬ ‫עיתון האיגוד הגסטרואנטרולוגי יצא לדרך‪ .‬כמו כל תינוק שזה עתה‬ ‫יצא לאוויר העולם‪ ,‬יש לו מקום לגדול‪ ,‬להתפתח ולהשתפר‪ .‬בשלב‬ ‫הנוכחי שמנו דגש על הוצאת עיתון עם נושאים "בוערים" שקיימים בהם‬ ‫אי־בהירות או חילוקי דעות והבדלי גישה‪ .‬פניתי לדמויות מובילות בארץ‬ ‫על מנת להתרשם מנקודת ראותם בנושא‪ .‬זכיתי להיענות מלאה‪ ,‬ועל‬ ‫כך אני מודה‪.‬‬ ‫בשלב הנוכחי לא הושקע כל מאמץ בהצבת מסגרת וכללי כתיבה‬ ‫לסקירות השונות‪ .‬הדבר ייעשה בשלב הבא‪.‬‬ ‫מעבר למאמרים המדעיים‪ ,‬אנו מעוניינים לפרסם בעיתון פעילויות‬ ‫שונות בתחום הגסטרואנטרולוגיה וההפטולוגיה המתרחשות בארץ‪.‬‬

‫החברים מוזמנים להעביר אליי כל מידע שנראה להם רלוונטי לעניין‪.‬‬ ‫העיתון יצא לאור פעמיים בשנה‪ ,‬ובהזדמנות זאת אני פונה לחברים‬ ‫שברצונם לסקור נושא לכתוב אליי את הצעתם‪ .‬רצוי שהנושאים יהיו‬ ‫כאלו השנויים במחלוקת או נושאים שחלו בהם התפתחויות וחידושים‬ ‫בתקופה האחרונה‪.‬‬ ‫העיתון הוא של כולנו‪ ,‬ויכולתו להתפתח תלויה בחברי האיגוד בלבד‪.‬‬ ‫בברכה‬ ‫פרופ' שמעון בר־מאיר‬ ‫עורך‬

‫דבר היו"ר‬ ‫היום יום חג!‬ ‫לאיגוד לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד יש עיתון‪.‬‬ ‫כאשר התחלתי את תפקידי כיושב ראש האיגוד לפני שלוש שנים חשבתי‬ ‫שיהיה זה נכון שלאיגוד שלנו יהיה עיתון משלו‪ .‬היום‪ ,‬לקראת סיום תפקידי‪,‬‬ ‫העיתון יוצא לדרך‪.‬‬ ‫אני רוצה להודות למערכת "הרפואה"‪ :‬לפרופ' יהודה שנפלד ופרופ'‬ ‫שוקי שמר אשר יזמו את התוכנית‪ ,‬ולפרופ' בר מאיר‪ ,‬שמונה על ידי‬ ‫האיגוד להיות העורך הראשון של העיתון‪.‬‬ ‫העיתון ישמש במה לסקירות ולחידושים בנושאים שונים‬ ‫בגסטרואנטרולוגיה ובמחלות כבד ומקום להתעדכן בו על אודות פעילויות‬ ‫האיגוד השונות‪.‬‬ ‫בתקופה האחרונה‪ ,‬תחום ההתמחות שלנו עובר שינויים הדורשים‬ ‫התייחסות‪ .‬הדרישה לביצוע פעולות אנדוסקופיות הולכת וגדלה‪ .‬הכנסה‬ ‫של קולונוסקופיה כבדיקת סקירה לגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס‬ ‫מונעת על ידי לחץ ציבורי‪ ,‬גם ללא תמיכה של שלטונות הבריאות‪ .‬לאור‬ ‫הדרישה יש עלייה המתמדת במספר הבדיקות המבוצעות‪ .‬האתגר העומד‬ ‫בפנינו הוא שלצד המיומנות הטכנית תתקיים הקפדה על מדדי איכות‬ ‫במקביל לבקרת בטיחות בפעולות ובסדציה‪ .‬האיגוד שלנו חייב להוביל‬ ‫בהתוויית קווים מנחים לבקרת איכות‪ ,‬והעיתון שלנו יכול לתפקד כמאחד‬ ‫וכמנחה בנושאים אלה‪.‬‬ ‫אנו עדים לשינויים דרמטיים בטיפולים במחלות כבד ובמחלות מעי‬ ‫דלקתיות‪ .‬בדלקת נגיפית מסוג ‪ C‬אנו עומדים לקראת כניסתן של תרופות‬ ‫התוקפות באופן ישיר את הנגיף‪ .‬הטיפול בדלקת נגיפית ‪ B‬משתנה אף‬ ‫הוא‪ .‬הטיפולים הביולוגים במחלות מעי דלקתיות שינו באופן מהותי‬ ‫את מהלך המחלה הטבעי כפי שהכרנו עד כה‪ .‬שיטות הדמיה חדשות‬

‫‪4‬‬

‫מתפתחות‪ ,‬וגישות למחלות מסוימות משתנות בהתאם‪.‬‬ ‫אני רואה בעיתון שלנו כלי להעברת מידע חדשני ועדכני בנוגע לכל‬ ‫החידושים המתרגשים עלינו‪ .‬מטרה חשובה שהאיגוד מנסה לקדם היא‬ ‫הכנסה לסל הבריאות של אבחון סרטן מעי גס משפחתי כמו תסמונת‬ ‫‪ .Lynch‬העמקת הידע והמודעות בתחום זה חשובים ונחוצים‪ ,‬ואני מקווה‬ ‫שהעיתון יוכל לתרום את תרומתו בתחום זה‪.‬‬ ‫האיגוד שלנו מונה כיום כ־‪ 300‬חברים‪ ,‬ואני גאה ביחסים המקצועיים‬ ‫הטובים הקיימים בין חברי הארגון‪ .‬אלו יכולים להוות כר פורה לשיתוף‬ ‫פעולה ברמה הארצית‪ ,‬והייתי שמח לראות מחקרים קלינים משותפים‬ ‫בין מכונים ומרפאות גסטרואנטרולוגיות ברחבי הארץ‪ .‬באפשרות העיתון‬ ‫להוות מנוף לקידום יוזמות כאלו‪.‬‬ ‫התברכנו בחוקרים מעולים בשטח הגסטרואנטרולוגיה ומחלות‬ ‫הכבד‪ ,‬אשר תורמים להתקדמות המקצוע ברמה הבינלאומית‪.‬‬ ‫הגסטרואנטרולוגים שלנו מובילים כסמכות רפואית ומקצועית בעולם‬ ‫בכלל ובאירופה בפרט‪ ,‬והם בהחלט מקור לגאווה‪.‬‬ ‫בתקופה שבה עיתון זה יוצא לאור מתמנים ונכנסים לתפקידם מנהלים‬ ‫חדשים של מכונים לגסטרואנטרולוגיה בכל רחבי הארץ‪ .‬אני רוצה לאחל‬ ‫להם הצלחה בתפקידם החדש ואין לי ספק שהם יובילו את התחום באופן‬ ‫מקצועי ביותר‪ ,‬יטביעו את חותמם במקצוע בארץ ויחנכו דורות של‬ ‫גסטרואנטרולוגים חדשים‪.‬‬ ‫לסיום‪ ,‬הצלחת העיתון טמונה בתרומה הייחודית של כל אחד מאיתנו‪.‬‬ ‫אני מזמין אתכם לקחת חלק במיזם‪ ,‬ומקווה שהעיתון יהווה מקום לשיח‬ ‫ועניין משותף ומקצועי‪.‬‬ ‫פרופ' אלכס פיש‬ ‫יו"ר האיגוד לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫חיסונים במחלות מעי דלקתיות‬ ‫‪ - 2010‬למי ומתי?‬ ‫ד"ר איריס דותן‬ ‫השירות לחולים במחלות מעי דלקתיות‪ ,‬המכון למחלות דרכי העיכול והכבד‪ ,‬מרכז רפואי סוראסקי‪ ,‬תל אביב‪.‬‬

‫ה‬

‫חולים במחלות מעי דלקתיות‪ ,‬כמו חולים אחרים הסובלים‬ ‫מ־ ‪Immune mediated inflammator y diseases‬‬ ‫(‪ ,)IMID‬מטופלים לעתים קרובות בסטרואידים ובתכשירים‬ ‫אימונומודולטוריים וביולוגיים‪ ,‬כולל תיופורינים‪ ,‬מטוטרקסט ונוגדנים‬ ‫ל־‪.TNF-a‬‬ ‫קיימים דיווחים רבים בספרות לגבי הסיכון לזיהומים הכרוך בשימוש‬ ‫בתכשירים אלו‪ ,‬בייחוד כאשר ישנם שילובים שלהם ובייחוד אם השילוב‬ ‫כולל סטרואידים [‪.]2 ,1‬‬ ‫ישנם דיווחים הקושרים זיהומים מקטגוריות שונות עם תכשירים‬ ‫שונים ‪ -‬למשל זיהום ויראלי ותיופורינים‪ ,‬זיהום מיקובקטריאלי ונוגדנים‬ ‫ל־‪ .TNF-a‬גם מחלות מעי דלקתיות כשלעצמן‪ ,‬כאשר הן כרוכות במצב‬ ‫תזונתי ירוד‪ ,‬מלוות במחלות נוספות‪ ,‬ובחולים מבוגרים כרוכות בסיכון‬ ‫מוגבר לזיהומים‪ .‬מפתיע‪ ,‬אם כן‪ ,‬שעד לפני שנים מספר ההנחיות‬ ‫בספרות לגבי זיהומים ומניעתם בחולים במחלות מעי דלקתיות היו‬ ‫מועטות [‪ ]3‬והתבססו בעיקר על דיווחים והנחיות מ־‪ IMID‬בתחומים‬ ‫אחרים כגון ראומטולוגיה‪ .‬מפתיע אף יותר שבסקירת המצב בשטח‬ ‫לגבי חיסונים ספציפיים מצאו מלמד וחבריו כי רק כשליש מהחולים‬ ‫במחלות מעי דלקתיות‪ ,‬הנמצאים בקבוצת סיכון לצהבת ‪ ,B‬חוסנו‬ ‫כנגד מחלה זו‪ .‬יתרה מזאת‪ ,‬רק שליש מאלו שנבדקו אכן היו מחוסנים‬ ‫[‪ .]4‬הסברים אפשריים לסתירה זו בין העדויות לריבוי זיהומים בקרב‬ ‫אוכלוסיית החולים מחד‪ ,‬והיעדר מודעות מספקת לפעולות למניעת‬ ‫זיהומים מאידך‪ ,‬הינם חשש שחולים במחלות מעי דלקתיות נמצאים‬ ‫במצב של כשל חיסוני נרכש שאינו מאפשר תגובה חיסונית מתאימה‬ ‫וחיסון יעיל‪ ,‬וכן חשש מהחמרת המחלה לאחר חיסון‪ .‬חשש זה התבסס‬ ‫בעיקר על פרסומים לגבי אוכלוסיית חולים מושתלים [‪ ,]6 ,5‬השונה‬ ‫מחולים עם ‪ IMID‬הן במהותה והן באופי ומינון האימונומודולציה‪ .‬בשנים‬ ‫האחרונות קיים מחקר רב יותר בנושא‪ ,‬ופורסמה מדיניות ייעודית בתחום‬ ‫מחלות המעי הדלקתיות [‪.]7‬‬ ‫בסקירה הנוכחית נגדיר מתי קיים חסר חיסוני בחולים במחלות מעי‬ ‫דלקתיות ונתייחס לתגובה לחיסונים בחולים אלו; נזכיר כמה זיהומים‬ ‫בעלי חשיבות ייחודית שניתן לחסן כנגדם; נתייחס לנקודות חשובות‬ ‫החוזרות על עצמן כאשר דנים במניעת זיהומים בחולים אלו ‪ -‬למשל‬ ‫עיתוי החיסון או התחסנות לפני נסיעות‪.‬‬ ‫זיהומים חשובים כגון ‪ Clostridium difficile, CMV‬ו־‪ HCV‬הינם‬ ‫בעלי משמעות אפשרית רבה במחלות מעי דלקתיות‪ ,‬אך לא יוזכרו‬ ‫בסקירה זו עקב היעדר חיסון כנגדם בשלבי כתיבת הסקירה‪.‬‬

‫תגובה חיסונית בחולים במחלות מעי דלקתיות‪:‬‬ ‫מחלות מעי דלקתיות כשלעצמן אינן מצב כשל חיסוני‪ ,‬אלא במצבים‬ ‫מיוחדים כגון תת־תזונה וחסר חלבון‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬התכשירים‬

‫‪6‬‬

‫התרופתיים שבהם אנו משתמשים כטיפול במחלות אלו עשויים‬ ‫לחשוף את החולים לזיהום‪ ,‬וכך בעת הטיפול בהם ובתקופה שלאחר‬ ‫הפסקת הטיפול‪ ,‬החולים נמצאים במצב של כשל חיסוני נרכש‬ ‫(‪.)Immunocompromised host‬‬

‫הגדרות מידת הטיפול המחייבת התייחסות‬ ‫כאל ‪ Immunocompromised host‬כוללות‪:‬‬ ‫‪1 .1‬טיפול בסטרואידים ‪ -‬שווה ערך לפרדניזון מעל ‪ 20‬מ"ג ליום‬ ‫לשבועיים ויותר עד ‪ 3‬חודשים מהפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫‪2 .2‬טיפול בתיופורינים במינון יעיל עד ‪ 3‬חודשים מהפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫‪3 .3‬טיפול במטוטרקסט עד ‪ 3‬חודשים מהפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫‪4 .4‬טיפול בנוגדנים ל־‪ TNF-α‬עד ‪ 3‬חודשים מהפסקת הטיפול [‪.]9‬‬ ‫התחסנות‪ :‬מחקרים מתחום הראומטולוגיה בחולים המטופלים‬ ‫בתכשירים אימונומודולטוריים ואנטיאינפלמטוריים מעידים כי‬ ‫באופן כללי חולים אלו מסוגלים ליצור תגובה חיסונית הולמת‪ ,‬אם‬ ‫כי לעתים נמוכה מזו של‬ ‫סביר לחסן את החולה‬ ‫אוכלוסיית הביקורת [‪ .]9‬לגבי‬ ‫לפני התחלת טיפול‬ ‫חולים במחלות מעי דלקתיות‪,‬‬ ‫אימונומודולטורי‬ ‫הדבר הוכח ספציפית על פי‬ ‫זאת‪,‬‬ ‫וביולוגי‪ .‬עם‬ ‫מחקר שהראה התחסנות‬ ‫ככלל‪ ,‬חיסונים לא‬ ‫יעילה הן כאשר היו ללא טיפול‬ ‫ויעילים‬ ‫חיים בטוחים‬ ‫אימונומודולטורי והן לאחר ‪6‬‬ ‫טיפול‬ ‫גם תוך‬ ‫חודשי טיפול בתיופורינים [‪.]10‬‬ ‫חשוב לציין כי ברוב הדיווחים לא נצפתה החמרה בפעילות מחלה לאחר‬ ‫חיסון ‪ -‬בחולים ראומטולוגיים‪ ,‬בחולים בטרשת נפוצה או במחלות מעי‬ ‫דלקתיות [‪.]12-10‬‬ ‫מחשש להתפרצות מחלה אלימה ב־‪Immunocompromised host‬‬ ‫כאשר מחסנים בחיסונים חיים [‪ ,]14-13‬מומלץ שלא להשתמש‬ ‫בחיסונים חיים בחולים במחלות מעי דלקתיות העונים להגדרה זו בשל‬ ‫הטיפול שהם מקבלים או בשל מצבים נלווים‪.‬‬

‫חיסונים מומלצים‪:‬‬ ‫זיהום פנוימוקוקלי‪ :‬חיסון כנגד ‪ Pneumococcus‬מומלץ מעל‬ ‫גיל ‪ 60‬וכן לחולים שהם ‪ Immunocompromised‬מדי ‪ 5‬שנים‪.‬‬ ‫במחלות מעי דלקתיות ובמחלות ראומטולוגיות שבהן נפוץ הטיפול‬ ‫בנוגדנים ל־‪ TNF-α‬דווחו זיהומים קשים בחיידק זה [‪ ,]15-14‬ולכן‬ ‫גם הם משתייכים לאוכלוסיות שמומלץ לחסנן‪ .‬רוב העדויות לגבי‬ ‫יעילות החיסון הפנוימוקוקלי בחולים עם ‪ IMID‬התפרסמו בספרות‬ ‫הראומטולוגית‪ .‬על פי פרסומים אלו‪ ,‬ההתחסנות יעילה גם תוך כדי‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫שפעת‪ :‬חיסון לשפעת עונתית יש לתת מדי שנה‪ .‬באוכלוסיית החולים‬ ‫הראומטולוגיים שטופלו באימונומודולטורים ובתכשירים ביולוגיים‬ ‫נמצא כי ‪ 6‬שבועות לאחר החיסון היו רמות נאותות של נוגדנים בקרב‬ ‫המטופלים‪ ,‬אך הן היו נמוכות משמעותית מאשר בקבוצת הביקורת‪.‬‬ ‫לא היו הבדלים בין תת־הקבוצות שטופלו בתכשירים שונים [‪ .]9‬בקרב‬ ‫חולים במחלות מעי דלקתיות יש לציין מחקר שבו חולים פדיאטריים‬ ‫המטופלים בתיופורינים ובתכשירים ביולוגיים התחסנו בצורה פחות‬ ‫יעילה ביחס לקבוצת ביקורת פדיאטרית עם ‪ IBD‬ללא טיפול‪ .‬חשוב לציין‬ ‫כי כפי שהוזכר לעיל לגבי חיסונים בכלל‪ ,‬גם החיסון לשפעת לא היה‬ ‫כרוך בהחמרת מחלת מעי דלקתית [‪ .]20‬בהתאם להמלצה להימנע‬ ‫מחיסונים חיים תוך כדי טיפול אימונומודולטורי וביולוגי‪ ,‬יש להימנע‬ ‫מהחיסון האינטראנזלי החי‪.‬‬ ‫שפעת חזירים ‪ :H1N1‬התייחסויות מועטות לשפעת חזירים ול־‪IBD‬‬ ‫כבר הופיעו בספרות‪ ,‬אך עדיין אין מידע ברור על יעילות החיסונים כנגד‬ ‫נגיף זה והשפעת טיפול אימונומודולטורי עליהם‪ .‬בשלב זה התייחסותנו‬ ‫היא כמו לחיסון בשפעת עונתית‪ ,‬וההמלצה ‪ -‬בהסתמך על המלצות‬ ‫משרד הבריאות ‪ -‬היא לחסן את החולים‪.‬‬ ‫צהבת ‪ :B‬רבים מהחולים ב־‪ IBD‬הם צעירים‪ ,‬פעילים מינית ועשויים‬ ‫לקבל עירויי דם במהלך מחלתם‪ .‬כל אלו הם גורמי סיכון לחשיפה ל־‬ ‫‪ .HBV‬במקביל ישנם כמה דיווחים בספרות על ראקטיבציה של צהבת‬ ‫‪ B‬תוך טיפול ביולוגי [‪ .]22 ,21‬לכן ההמלצה היא לבדוק את סטטוס‬ ‫החיסון לצהבת ‪ B‬בכל חולה לפני התחלת טיפול אימונומודולטורי‪,‬‬ ‫ולחסן בסדרת ‪ 3‬חיסונים של חיסון פעיל כל חולה שאינו מחוסן‪ .‬התגובה‬ ‫לחיסון כנגד ‪ HBV‬עשויה להיות חלקית בחולים עם כשל חיסוני‪ .‬לאור‬ ‫זאת‪ ,‬חלק מהמחברים ממליצים לבדוק רמת נוגדנים כחודש לאחר‬ ‫השלמת פרוטוקול שלושת החיסונים‪ .‬חולה שאינו מחוסן ניתן לנסות‬ ‫לחסן על ידי מנה כפולה של החיסון הסטנדרטי או שילוב חיסון כנגד‬ ‫‪.]8[ HBV+HAV‬‬ ‫‪ :)HPV( Human papilloma virus‬קיימים דיווחים סותרים‬ ‫בספרות לגבי שכיחות דיספלזיה של צוואר הרחם ולגבי עלייה בזיהום ב־‬ ‫‪ HPV‬בחולות ‪ .IBD‬השאלה העיקרית הינה אם ‪ IBD‬כשלעצמה חושפת‬ ‫לעלייה המדווחת [‪ ,]23‬או שמדובר בתופעה הקשורה לטיפול‪ ,‬כפי‬ ‫שנראה בחלק מהמחקרים [‪ .]24‬בשלב זה החיסונים ל־‪ HPV‬מומלצים‬ ‫לנשים עם מחלות מעי דלקתיות בהתאם להנחיות המקומיות‪ ,‬ואינם‬ ‫קשורים למצב החיסון של החולה‪.‬‬ ‫‪ :)VZV( Varicella zoster virus‬יש לשאול לגבי קליניקה של‬ ‫זיהום בווריצלה או חיסון‪ .‬אם לא היה זיהום והחולה לא חוסן‪ ,‬יש לחסנו‬ ‫לפחות ‪ 3‬שבועות לפני התחלת טיפול אימונומודולטורים‪/‬ביולוגי (לפי‬ ‫הנחיות ה־‪ .ECCO‬ישנם אף מחברים מחמירים יותר‪ ,‬הממליצים להימנע‬ ‫מהתחלת טיפול עד ‪ 12‬שבועות לאחר החיסון)‪ .‬במקרה של ספק יש‬

‫לבדוק טיטר נוגדנים ולחסן חולים לא מחוסנים במקרה שאינם עונים‬ ‫להגדרת ‪ .Immunocompromised host‬אין לחסן חולה שכבר מטופל‬ ‫באימונומודולטורים‪/‬ביולוגיים‪ .‬ניתן לחסן קרובי משפחה של החולה‬ ‫בחיסון כנגד וריצלה‪ ,‬אך עם זאת‪ ,‬אם מתפתחת פריחה אצל המחוסן‬ ‫יש להנחות את החולה להימנע ממגע עם הקרוב המחוסן‪ .‬במקרה זה‬ ‫אין צורך בהמלצה ל־‪ ,]26 ,25[ VZIG‬אך בכל מקרה של ספק מומלץ‬ ‫להתייעץ עם מומחה למחלות זיהומיות‪.‬‬ ‫חיסון ילודים לאמהות החולות במחלות מעי דלקתיות ומטופלות‬ ‫בתיופורינים‪/‬תכשירים ביולוגיים‪:‬‬ ‫חיסון כנגד ‪ :Rota virus‬אין התייחסות של הקווים המנחים של‬ ‫‪ ECCO‬לחיסון כנגד וירוס זה‪ ,‬הניתן בשנים האחרונות לילודים בשבועות‬ ‫הראשונים לחייהם‪ .‬כיוון שהילודים בשלב זה עשויים להיות בהשפעת‬ ‫תכשירים ביולוגיים או אף תיופורינים שהאם קיבלה במהלך ההיריון‪,‬‬ ‫ישנה המלצה על ידי כמה מחברים להימנע בתנאים אלו ממתן חיסון זה‬ ‫לילודים [‪ .]27‬מומלץ לדון בכל מקרה לגופו עם הצוות הגסטרואנטרולוגי‬ ‫והפדיאטרי‪.‬‬ ‫דיווח עדכני על זיהום מפושט קטלני ב־ ‪ BCG‬בילוד שאמו טופלה‬ ‫באינפליקסימאב [‪ ]28‬ואשר חוסן ‪ 3‬חודשים לאחר הלידה העלה‬ ‫שאלות גם לגבי חיסון זה במקומות שבהם הוא מקובל‪ ,‬וכן הדגישה את‬ ‫נושא ההימנעות מחיסונים חיים בקרב המטופלים באימונומודולטורים‬ ‫ובביולוגיים‪.‬‬

‫סיכום נקודות כלליות חשובות‪:‬‬ ‫חיסונים חיים ‪ -‬ככלל אסורים בחולים במחלות מעי דלקתיות העונים‬ ‫להגדרת ‪ ,Immunocompromised host‬ומומלץ לשקול להימנע מנתינתם‬ ‫לילודים לאמהות שטופלו בתכשירים ביולוגיים או בתיופורינים עד שלבי‬ ‫ההיריון האחרונים‪.‬‬ ‫‪1 .1‬יש להקפיד על גישה אקטיבית לגבי חיסונים‪ :‬לשאול לגבי מחלה‬ ‫קלינית (כגון אבעבועות) וקבלת חיסון‪ ,‬ולחסן בהתאם‪.‬‬ ‫‪2 .2‬סביר לחסן את החולה לפני התחלת טיפול אימונומודולטורי וביולוגי‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬ככלל‪ ,‬חיסונים לא חיים בטוחים ויעילים גם תוך טיפול‬ ‫כנ"ל‪.‬‬ ‫‪3 .3‬חולים במחלות מעי דלקתיות המתעתדים לצאת לאזורים אנדמיים‬ ‫למחלות מידבקות כגון אפריקה‪ ,‬המזרח הרחוק וכו'‪ ,‬צריכים‬ ‫להקפיד על החיסונים המומלצים על ידי מרפאות המטיילים בהתאם‬ ‫לאזור הנסיעה‪ ,‬תוך שיתוף בין מרפאות אלו לצוות הגסטרואנטרולוגי‬ ‫המטפל‪ .‬ישנם חיסונים בודדים שהינם חיסונים חיים (כגון החיסון‬ ‫לקדחת צהובה)‪ ,‬ובמקרים אלו יש לדון בכל מקרה לגופו בחשיבות‬ ‫החיסון מול חשיבות הפסקה זמנית של הטיפול‪ ,‬הימנעות מהחיסון‬ ‫או שימוש בדרכי מניעה חלופיות‪ ,‬אם קיימות‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Toruner M, Loftus EV, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R,‬‬ ‫‪Sandborn WJ, Colombel JF, Egan LJ. Risk Factors for Opportunistic‬‬ ‫‪Infec tions in Patients W ith Infl ammator y Bowel Disease.‬‬ ‫‪Gastroenterology 2008;134:929-936.‬‬ ‫‪2. Botsios C. Safety of tumour necrosis factor and interleukin-1‬‬ ‫‪blocking agent s in r heumatic diseases . Autoimmun Rev‬‬ ‫‪2005;4:162.‬‬ ‫‪3. Sands BE, Cuffari C, Katz J, et al. Guidelines for immunizations‬‬ ‫‪in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis‬‬

‫‪7‬‬

‫מחלות מעי דלקתיות‬

‫טיפול באימונומודולטורים‪ ,‬כולל נוגדנים ל־‪.]16[ TNF-α‬‬ ‫יש לציין כי מחקר אחד תיאר התחסנות מופחתת של קבוצת חולים‬ ‫‪ RA‬שטופלו בנוגדנים ל־‪ TNF-α‬לעומת קבוצת חולי ‪ RA‬שלא טופלו‬ ‫בתכשירים אלו [‪ .]17‬בחולים במחלות מעי דלקתיות הוכח שההתחסנות‬ ‫לפני ואחרי שימוש בתיופורינים הייתה יעילה ובטוחה [‪ .]10‬מחקר אחר‬ ‫תיאר התחסנות נמוכה יותר בקבוצה של ‪ 20‬חולים במחלות מעי‬ ‫דלקתיות שטופלו בשילוב אימונומודולטורים ותכשירים ביולוגיים‪ ,‬אך‬ ‫יש לציין כי מדובר בקבוצות קטנות ולא הייתה הפרדה בין התכשירים‬ ‫השונים‪ ,‬שתאפשר להבדיל בין תרומת התכשירים הביולוגים לזו של‬ ‫תיופורינים‪ ,‬למשל [‪ .]18‬מחקרים אלו מהווים בסיס להמלצה המקובלת‬ ‫לחסן חולים לפני התחלת טיפול ביולוגי [‪.]19‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫ | גסטרואנטרולוגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis.

Rheumatology (Oxford) 2006;45:106.

17. Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T, Charboneau D, Rubins JB. The effect of tumor necrosis factor blockade on the response to pneumococcal vaccination in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004;33:283.

2004;10:677-692.

4. Melmed GY, Ippoliti AF, Papadakis K A, et al. Patients with inflammatory bowel disease are at risk for vaccine-preventable illnesses. Am J Gastroenterol 2006;101:1834-1840.

5. D onati M, Zucker man M, Dhaw an A , et al . Re sp ons e to varicella immunization in pediatric liver transplant recipients.

Transplantation 2000;70:1401-4.

18. Melmed GY, Agarwal N, Frenck RW, et al. Immunosuppression impairs response to pneumococcal polysaccharide vaccination in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2010;105:148-154.

6. Giebink GS, Warkentin PI, Ramsay NK, Kersey JH. Titers of antibody to pneumococci in allogeneic bone marrow transplant recipients before and after vaccination with pneumococcal vaccine. J Infect Dis 1986;154:590-6.

19. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, et al. European evidencebased consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn's Colitis 2009;3:47-91.

7. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, et al. European evidencebased consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn's Colitis 2009;3:47-91.

20. Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, Klimov A, Cohen L, Baldassano RN. Immune response to influenza vaccine in pediatric patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:851-6.

8. Wasan SK, Baker SE, Skolnik PR, Farraye FA. A practical guide to vaccinating the inflammatory bowel disease patient. Am J Gastroenterol;2010:105:1231-8.

21. Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F, Suarez F, Forne M, Viver JM. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn's disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53:1363-5.

22. Montiel PM, Solis JA, Chirinos JA, a Casis B, Sanchez F, Rodriguez S. Hepatitis B virus reactivation during therapy with etanercept in an HBsAg-negative and anti-HBs-positive patient. Liver Int 2008;28: 718-20.

23. Bhatia J, Bratcher J, Korelitz B, Vakher K, Mannor S, Shevchuk M, Panagopoulos G, Ofer A, Tamas E, Kotsali P, Vel O. Abnormalities of uterine cervix in women with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2006; 12(38): 6167-6171.

24. Kane S, et al. Higher incidence of abnormal Pap smears in women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008;103: 631-636.

25. Prevention of Varicella Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practives (ACIP). MMWR 2007;56:1-40.

26. Kotton CN. Nailing down the shingles in IBD. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1178-9.

27. Dubinsky M, Abraham B, Mahadevan U. Management of the pregnant IBD patient. Inflamm Bowel Dis 2008;14:1736-50.

28. Cheenta K, Nolana J, Shariqa S, Kihob L, Pala A, Arnold J. Case Report: Fatal case of disseminated BCG infection in an infant born to a mother taking infliximab for Crohn's Disease. J Crohn's colitis 2010.

9. Fomin I, Caspi D, Levy V, Varsano N, Shalev Y, Paran D, et al.

Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNF alpha blockers. Ann Rheum Dis 2006;65: 191-194.

10. Dotan I et al. Azathioprine/6-Mercaptopurine Therapy has no significant effect on cellular or humoral immune responses in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2007;132:A-51.

11. Battafarano DF, Battafarano NJ, Larsen L, et al. Antigen-specific antibody responses in lupus patients following immunization.

Arthritis Rheum 1998;41:1828-34.

12. Miller AE, Morgante L A, Buchwald LY, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled trial of influenza immunization in multiple sclerosis. Neurology 1997;48:312-4.

13. Schrauder A, Henke-Gendo C, Seidemann K, Sasse M, Cario G, Moericke A, et al. Varicella vaccination in a child with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 2007;369:1232.

14. Ritz MA, Jost R. Severe pneumococcal pneumonia following treatment with infliximab for Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2001;7:327.

15. Baghai M, Osmon DR, Wolk DM, Wold LE, Haidukew ych GJ, Matteson EL. Fatal sepsis in a patient with rheumatoid arthritis treated with etanercept. Mayo Clin Proc 2001;76:653.

16. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjöholm A, Truedsson L, Jo¨nsson G, Geborek P. Influence of methotrexate, TNF blockers and p r e d n i s o l o n e o n a nt ib o d y r e s p o n s e s to p n e u m o c o cc a l

8

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫טיפול אימונוסופרסיבי במחלת‬ ‫מעי דלקתית ‪ -‬עד מתי?‬ ‫ד"ר עופר בן־בסט‪ ,‬ד"ר ג'רלד פרייזר‬ ‫היחידה למחלות מעי דלקתיות‪ ,‬המרחב לגסטרואנטרולוגיה‪ ,‬מרכז רפואי רפואי רבין‪ ,‬בית חולים בילינסון‪ ,‬פתח תקווה‬

‫הקדמה‬ ‫תרופות אימונוסופרסיביות (מדכאות מערכת החיסון) שבשימוש‬ ‫כטיפול במחלות מעי דלקתיות (‪ ,)IBD‬כוללות את‪azathioprine (Aza), :‬‬ ‫‪6-mercaptopurine (6-MP), methotrexate (MTX), mycophenolate‬‬ ‫‪ cyclosporine ,mofetyl‬ו־ ‪ .tacrolimus‬תכשירים אלה יעילים לטיפול‬ ‫ב־‪ IBD‬עמיד‪ ,‬כרוני‪ ,‬במחלה פעילה ו‪/‬או תלוית או עמידה לסטרואידים‪.‬‬ ‫מבין התכשירים הללו‪ ,‬רק ‪ ,Aza ,6-MP‬ו־ ‪ MTX‬נמצאים בשימוש‬ ‫לטיפול ארוך טווח ב־‪ .IBD‬עם זאת‪ ,‬אין בטיפולים אלה כדי השגת ריפוי‬ ‫מוחלט של המחלה‪ ,‬ואי לכך עולה השאלה המרכזית‪“ :‬עד מתי יש‬ ‫להמשיך בטיפול?"‬ ‫על מנת לענות על השאלה “עד מתי יש להמשיך בטיפול עם‬ ‫אימונומודולטורים‪ ,‬ברגע שהטיפול בסטרואידים הופסק והושגה‬ ‫הפוגה"‪ ,‬יש לקחת בחשבון את הנקודות הבאות [‪:]1‬‬ ‫‪1.1‬הסיכון להישנות לאחר הפסקת הטיפול באימונוסופרסורים‪.‬‬ ‫‪2.2‬הסכנה שבטיפול ממושך‪.‬‬ ‫‪3.3‬האם ניתן “לשחזר" הצלחה טיפולית לאחר מחזור טיפול ראשון‬ ‫ב־‪ Aza/6-MP‬שהופסק וחודש?‬

‫פרמקולוגיה‪:‬‬ ‫מבין התכשירים האימונומודולטוריים‪ Aza ,‬ו־ ‪ 6-MP‬נמצאים בשימוש‬ ‫השכיח ביותר‪ .‬שני תכשירים אלה הם אנלוגים פוריניים שפוגעים‬ ‫במטבוליזם של חומצות הגרעין וגדילת התא‪ ,‬ועל ידי כך משרים השפעה‬ ‫ציטוטוקסית על תאים לימפואידיים‪ .‬שני התכשירים הם ‪ prodrugs‬לא‬ ‫פעילים‪ ,‬בעלי שוני מבני מזערי ביניהם‪ Aza .‬הופך‪ ,‬באופן לא אנזימטי‪,‬‬ ‫ל־‪ 6-MP‬שבהמשך הופך‪ ,‬על ידי שרשרת של תהליכים אנזימטיים ולא‬ ‫אנזימטיים‪ ,‬למטבוליטים פעילים ולכאלה שאינם פעילים‪ ]2[ MTX .‬הוא‬ ‫אנטגוניסט של חומצה פולית‪ ,‬בעל תכונות אנטי־מטבוליטיות ואנטי־‬ ‫דלקתיות [‪.]3‬‬

‫תיופורינים במחלות מעי דלקתיות‬ ‫‪Non-fistulizing Crohn's Disease‬‬

‫יעילותן של ‪ AZA‬ו־‪ 6-MP‬בהשראת הפוגה במחלת קרוהן ובאחזקתה‪,‬‬ ‫נבדקו בכמה מחקרים מבוקרים‪ .‬מחקרם של ‪ Present‬וחב'‪ ,‬משנת‬ ‫‪ ,]4[1980‬היה הראשון להראות באופן משכנע את יעילותה של ‪6-MP‬‬ ‫בהשראת הפוגה במחלת קרוהן‪ .‬על ידי מתן התרופה במינון של ‪1.5‬‬ ‫מ"ג‪/‬ק"ג‪/‬יום‪ 67% ,‬מהחולים הגיבו לטיפול‪ ,‬בהשוואה למספר נמוך של‬ ‫כ־‪ 8%‬מבין אלה שטופלו באינבו‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬לא כל המחקרים הדגימו תגובה טובה כל כך בניסיון להשרות‬ ‫הפוגה על ידי ‪ thiopurines‬במחלת קרוהן‪ .‬למרות דיווחים סותרים‪,‬‬

‫‪10‬‬

‫במטא־אנליזה שנערכה על ידי ‪ Pearson‬וחב' [‪ ,]5‬דווח על ‪ OR‬של‬ ‫‪ ,3.09‬שהעדיף טיפול על פני אינבו‪ .‬אנליזה של ‪ ,Cochrane‬שפורסמה‬ ‫על ידי ‪ Sandborn‬וחב' ועודכנה לאחרונה בשנת ‪ ,]6[ 2003‬דיווחה‬ ‫על שיעורי תגובה של ‪ 54%‬בקבוצות הטיפול לעומת ‪ 33%‬עבור אינבו‬ ‫למחלת קרוהן פעילה‪ .‬ה־‪ NNT‬כדי להשיג תגובה אצל חולה אחד הוא‬ ‫‪ ,5‬וה־‪ pooled OR‬הוא ‪ 2.36‬על פי עבודתם של ‪ Present‬וחב'‪ .‬הזמן‬ ‫הממוצע לתגובה הוא ‪ 3.1‬חודשים [‪ .]4‬תחילת השפעתם המאוחרת‬ ‫של התיופורינים עשויה למנוע את השימוש בהם לצורך השגת הפוגה‪,‬‬ ‫בעיקר במקרים של מחלה פעילה בדרגה בינונית־קשה‪ .‬עם זאת‪ ,‬הצורך‬ ‫בתכשירי אחזקה ארוכי טווח כנ"ל נובע מנחיתותם של התכשירים‬ ‫האחרים במונחים של יעילות ובטיחות‪ .‬כעיקרון‪ ,‬ההמלצה היא להוסיף‬ ‫טיפול בתיופורינים לחולים תלויי־סטרואידים בזמן ניסיון הפחתת המינון‬ ‫הראשון‪ ,‬או לחלופין בניסיון השני‪.‬‬ ‫הוכח כי שיעורי ההתלקחות גבוהים בהרבה בקרב מטופלים‬ ‫בסטרואידים ואינבו לעומת חולים שקיבלו טיפול בסטרואידים‬ ‫ו־ ‪ .Aza/6-MP‬כמו כן‪ ,‬ברור כי לתיופורינים גם השפעה המסייעת‬ ‫משמעותית למנוע טיפול בסטרואידים ( ‪)steroid sparing effect‬‬ ‫[‪ ]8 ,7‬השגת הפוגה על ידי טיפול קצר טווח בסטרואידים יכולה להוות‬ ‫“גשר" לטיפול האחזקה‪ ,‬נטול הסטרואידים‪ ,‬ב־‪ .Aza/6-MP‬באנליזה של‬ ‫ה ־ ‪ ]6 [ C o c h r a n e‬ה ו ד ג ם‬ ‫שב־‪ 65%‬מהחולים הסובלים‬ ‫עד מתי יש להמשיך‬ ‫ממחלה פעילה‪ ,‬היה ניתן‬ ‫בטיפול עם‬ ‫להפחית בהצלחה את מינון‬ ‫אימונומודולטריים‪,‬‬ ‫הסטרואידים‪ ,‬בהשוואה ל־‪36%‬‬ ‫ברגע שהטיפול‬ ‫מהחולים שקיבלו אינבו‪ .‬יכולת‬ ‫בסטרואידים הופסק‬ ‫זו הוכחה גם בשמירת הפוגה‬ ‫והושגה הפוגה‬ ‫נקייה מסטרואידים במחלת‬ ‫קרוהן‪ :‬בשני מחקרים שניתחו מידע מטיפול בסטרואידים [‪87% ,]10 ,9‬‬ ‫מהחולים שקיבלו ‪ Aza‬הצליחו להפחית טיפול בסטרואידים לעומת ‪53%‬‬ ‫שקיבלו אינבו‪ ,‬עם ‪ OR‬של ‪.5.22‬‬ ‫מחקר ה־ ‪ SONIC‬ן[‪ ,]11‬שפורסם לאחרונה‪ ,‬מדווח על שיעורי‬ ‫הפוגה נטולת סטרואידים‪ ,‬בטיפול על ידי ‪ ,Aza‬של ‪ 30%‬בשבוע ה־‪26‬‬ ‫למחקר‪ .‬נתון זה דומה למה שהתקבל במחקרים קודמים שבדקו ‪CDAI‬‬ ‫כדי להוכיח יעילות‪.‬‬ ‫בנוגע לשמירת ההפוגה‪ ,‬הן המחקרים המדוברים והן המטא־אנליזה‬ ‫על ידי ‪ Pearson‬וחב' [‪ ]5‬מראים תוצאות טובות‪ .‬במטא־אנליזה נצפו‬ ‫בסך הכל שיעורי תגובה של ‪ 67%‬לחולים שקיבלו טיפול לעומת ‪53%‬‬ ‫בקרב אלו שקיבלו אינבו‪ .‬לגבי ההשפעה של מינון ה־‪ ,Aza‬באנליזה של‬ ‫טיפול האחזקה ה־‪ OR‬עלו‪ :‬מ־‪ 1.20‬במינון של ‪ 1.0‬מ"ג‪/‬ק"ג‪/‬יום‪ ,‬ל־‪3.17‬‬ ‫במינון של ‪ 2.0‬מ"ג‪/‬ק"ג‪/‬יום ול־‪ 4.13‬במינון של ‪ 2.5‬מ"ג‪/‬ק"ג‪/‬יום‪ .‬לפיכך‪,‬‬ ‫הודגמה תגובה תלוית מינון [‪.]13 ,12 ,5‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫‪Fistulizing Crohn's Disease‬‬

‫‪Prevention of recurrence After Surgery‬‬ ‫ה־ ‪Cochrane Database‬‬

‫בסקירת ספרות שערכו ‪ Doherty‬וחב' עבור‬ ‫בשנת ‪ ,]15[ 2009‬נמצא כי הטיפול ב־‪ Aza/6-MP‬הביא לירידה משמעותית‬ ‫בסיכון להישנות קלינית (‪ )RR 0.59 0.92, NNT=7‬והישנות אנדוסקופית‬ ‫בדרגה קשה (‪ ,)RR 0.64; NNT=4‬בהשוואה לאינבו‪.‬‬ ‫בהשוואה בין ב־‪ Aza/6-MP‬ל־‪ ,mesalamine‬עם האחרון היה סיכון גבוה‬ ‫יותר של הישנות אנדוסקופיה‪ ,‬אך הוא גרם לסיכון קטן יותר של תופעות‬ ‫לוואי‪ .‬לא היו שינויים משמעותיים באף אחד מהתוצאים האחרים בין שני‬ ‫התכשירים הללו‪.‬‬ ‫‪Ulcerative Colitis‬‬

‫באנליזה של ה־ ‪ Cochrane‬שבוצעה על ידי ‪ Timmer‬וחב' [‪ ,]16‬נותחו‬ ‫נתונים מ־‪ 6‬מחקרים שבדקו בסך הכל ‪ 386‬חולי ‪ .UC‬בארבעה מהמחקרים‬ ‫הודגמה עליונות של ‪ Aza‬בשמירת הפוגה (בהשוואה לאינבו)‪ .‬שני מחקרים‬ ‫שהשוו ‪ 6-MP‬ל־‪ mesalazine‬או ‪ Aza‬ל־‪ ,sulfasalazine‬השיגו תוצאות‬ ‫הטרוגניות מאוד‪ .‬מחקרים אלו היו ‪ .open label‬תופעות לוואי נצפו‬ ‫ב־‪ 11‬מתוך ‪ 127‬מהמטופלים שקיבלו ‪ ,Aza‬מהם ‪ 3‬מקרים של ‪acute‬‬ ‫‪ ,pancreatitis‬ודיכוי משמעותי של מוח העצם אצל ‪ 5‬חולים‪ .‬המחברים‬ ‫סיכמו כי ‪ Aza‬יכול להיות יעיל כטיפול אחזקה לחולים שנכשלו או שלא‬ ‫סבלו טיפול ב־‪ mesalazine/sulfasalazine‬ולחולים שנזקקים למחזורי‬ ‫טיפול חוזרים בסטרואידים‪ .‬דרושים מחקרים נוספים שיעריכו את עליונות‬ ‫הטיפול ב־‪ Aza/6-MP‬על פני טיפולי אחזקה אחרים‪ ,‬בעיקר לאור תופעות‬ ‫הלוואי האפשריות‪.‬‬ ‫‪Methotrexate‬‬

‫‪ MTX‬נחשב לטיפול אימונוסופרסורי “מקו שני" ב־‪ ,IBD‬כאשר הטיפול‬ ‫ב־‪ Aza/6-MP‬מופסק בשל כישלון או רעילות‪ .‬ב־‪ systematic review‬של‬ ‫ה־‪ Cochrane‬על ידי ‪ Alfadhli‬וחב' [‪ ]17‬הסיקו המחברים‪ ,‬על בסיס מחקר‬ ‫גדול אחד [‪ ,]18‬כי ניתן להמליץ על שימוש במתן של ‪ MTX‬במינון של ‪25‬‬ ‫מ"ג‪ ,‬בזריקה תוך־שרירית אחת לשבוע‪ ,‬לצורך כניסה להפוגה ולגמילה‬ ‫מלאה מסטרואידים אצל חולים עם מחלת קרוהן עמידה‪.‬‬ ‫נמצא גם כי בקרב חולים שנכנסו להפוגה עם הטיפול במינון הנ"ל של‬ ‫‪ ,MTX‬היה ניתן לשמר את ההפוגה בקרב ‪ 65%‬מהחולים שקיבלו טיפול‬ ‫בזריקה תוך־שרירית של מינון נמוך יותר (‪15‬מ"ג) אחת לשבוע [‪.]19‬‬ ‫אף על פי שתופעות לוואי היו שכיחות יותר בקרב החולים שטופלו‬ ‫על ידי ‪ MTX‬לעומת אינבו‪ ,‬לא היו אלה קשות‪ .‬לא נמצאו תימוכין לשימוש‬ ‫במינון נמוך יותר של ‪ MTX‬פומי‪.‬‬ ‫לעומת היעילות המוכחת של הטיפול ב־‪ MTX‬במחלת קרוהן‪ ,‬ב־‪UC‬‬

‫תופעות לוואי ורעילות‬ ‫קיימת אי־ודאות אם טיפול ממושך (למעלה מ־‪ 5‬שנים) ב־‪Aza/6-MP‬‬ ‫טומן בחובו סיכון מיוחד כגון שכיחות מוגברת וחומרה גבוהה של רעילות‬ ‫תרופות אלו‪ ,‬ובעיקר אותם סיבוכים מסכני חיים כגון דיכוי של מוח‬ ‫העצם‪ ,‬זיהומים ומחלות ממאירות‪ .‬בעבודתם של ‪ Present‬וחב' [‪]22‬‬ ‫נמצא כי מיעוט תופעות הלוואי התרחשו לאחר ‪ 4‬שנות טיפול ב־‪.6-MP‬‬ ‫לא התרחשו מקרי מוות שיוחסו לתרופה זו במהלך אותה התקופה‪,‬‬ ‫והמקרה היחיד שייתכן כי היה קשור לטיפול בתרופה היה בשל לימפומה‬ ‫של המוח והתרחש מוקדם יותר‪.‬‬ ‫דיכוי משמעותי של מוח העצם‪ ,‬ברמה שעלולה להיות מסכנת חיים‪,‬‬ ‫כתוצאה מטיפול ב־ ‪ ,Aza/6-MP‬מתפתח בכ־‪ 5.0%-1.4%‬מחולי ‪IBD‬‬ ‫[‪ .]2‬כמחצית מתופעות הלוואי ההמטולוגיות מתרחשות במהלך החודש‬ ‫הראשון לטיפול (לרוב כתוצאה מפעילות נמוכה של האנזים ‪thiopurine‬‬ ‫‪ ,)S-methyltransferase‬וכ־‪ 90%-80%‬במהלך השנה הראשונה לטיפול‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬מקרים נדירים של רעילות למוח העצם עלולים להתפתח בכל‬ ‫זמן‪ Present .‬וחב' [‪ ]22‬הסיקו כי גם הסיכון לזיהום קטן אצל חולים‬ ‫המטופלים תקופה ארוכה ב־‪.6-MP‬‬

‫לימפומה‬ ‫המחלוקת אם טיפול ממושך ב־‪ Aza/6-MP‬מוביל לסיכון משמעותי‬ ‫להתפתחות של לימפומה אצל חולי ‪ IBD‬נובעת מחוסר הידע שלנו‬ ‫לגבי שיעור הלימפומה ה"ספונטני" (ללא קשר לטיפול) בקרב חולי‬ ‫‪ .IBD‬מחקרים שבדקו את הקשר בין הטיפול ב־ ‪ Aza/6-MP‬בקרב‬ ‫חולי ‪ IBD‬להתפתחות של לימפומה‪ ,‬הגיעו למסקנות סותרות‪.‬‬ ‫מסיח משמעותי לכך היא העובדה שככל שהחולים קשים יותר‬ ‫(ומכאן גם כי הסיכון להתפתחות של לימפומה גבוה יותר)‪ ,‬סביר‬ ‫יותר כי יקבלו טיפול באחד מתכשירים אלו‪ .‬בסקירת ספרות‪,‬‬ ‫שפורסמה השנה על ידי ‪ Smith‬וחב' [‪ ]23‬סוכם כי בקרב קבוצות‬ ‫של חולי ‪ ,IBD‬דווח על מספר קטן מאוד של מחלות ממאירות שהיו‬ ‫קשורות בטיפול ב־‪ .Aza/6-MP‬עם זאת‪ ,‬מחקרים הציגו סיכון יחסי‬ ‫( ‪ )Relative Risk‬פי ‪ 5-4‬ללימפומה‪ .‬ערך זה עדיין מייצג סיכון‬ ‫ממשי קטן (מקרה לימפומה נוסף לכל ‪ 1,400-300‬שנות טיפול‬ ‫ב־‪.)Aza/6-MP‬‬ ‫בעבודת תצפית פרוספקטיבית גדולה‪ ,‬שפורסמה על ידי‬ ‫‪ Beaugerie‬וחב' [‪ ]24‬ב־‪ Lancet‬בשנת ‪ ,2009‬עקבו אחר ‪19,486‬‬ ‫חולי ‪ ,IBD‬מתוכם ‪ 11,759‬חולי קרוהן ו־‪ 7,727‬חולי ‪ UC‬או מחלת‬ ‫מעי דלקתית ללא סיווג ברור‪ .‬הסיכון להתפתחות של לימפומה הוגדר‬ ‫כ־ ‪ Unadjusted Hazard Ratio‬של ‪ 3.75‬של חולים שקיבלו טיפול‬ ‫ב־ ‪ Thiopurines‬לעומת כל שאר החולים‪ .‬גורמי הסיכון העצמאיים‬ ‫להתפתחות של מחלה לימפופרוליפרטיבית שזוהו היו‪ :‬גיל מבוגר‬ ‫מ־‪ 65‬שנה‪ ,‬משך מחלה ארוך והמשך הטיפול ב־‪ ,Thiopurines‬כאשר‬ ‫מתוך גורמים אלה המשך הטיפול ב־‪ Thiopurines‬נמצא כגורם הסיכון‬ ‫העצמאי בעל המשקל הגבוה ביותר‪.‬‬

‫‪11‬‬

‫מחלות מעי דלקתיות‬

‫מקומם של התיופורינים בטיפול במחלת קרוהן עם פיסטולות‬ ‫פריאנליות פחות משכנע‪ .‬מחקרים ראשונים הדגימו שיעורי תגובה של‬ ‫‪( 55%‬לעומת ‪ 29%‬בטיפול עם אינבו)‪ ,‬אולם היה מדובר במספר קטן‬ ‫של חולים שהוערכו והתוצאה לא היתה מובהקת סטטיסטית‪ .‬במחקר‬ ‫רטרוספקטיבי שערכו ‪ LeComte‬וחב' [‪ ]14‬ניתן טיפול ב־‪Aza/6-MP‬‬ ‫ל־‪ 84‬חולים למשך זמן של יותר מ־‪ 6‬חודשים (חציון של ‪ 27‬חודשים)‬ ‫במינון חציוני של ‪ 2‬מ"ג‪/‬ק"ג‪/‬יום‪ .‬שליש מהחולים עם מחלה פריאנלית‬ ‫הראו שיפור ברור שהתבטא בסגירת פיסטולה‪ ,‬החלמה של סדק‪,‬‬ ‫הרחבה של היצרות או היעדר תהליך זיהומי שהצריך טיפול אנטיביוטי‪.‬‬ ‫במהלך הטיפול ב־‪ ,Aza/6-MP‬המשתנים הקשורים בתגובה טובה היו‪:‬‬ ‫גיל ≥‪ 40‬שנה‪ ,‬מחלה פריאנלית חדשה יחסית (מתחת ל־‪ 22‬חודש)‬ ‫והיעדר פיסטולה‪.‬‬

‫לא הוכחה יעילות לטיפול ב־‪ ,MTX‬במחקר הרנדומלי מבוקר האינבו היחיד‬ ‫שבוצע [‪ ]20‬שבו ניתן טיפול פומי במינון של ‪ 12.5‬מ"ג אחת לשבוע ל־‪67‬‬ ‫חולים עם מחלה כרונית פעילה‪ .‬טיפול זה ניתן למשך ‪ 9‬חודשים ולא‬ ‫השיג עליונות על פני אינבו בשיעורי השגת הפוגה ראשונה‪ ,‬משך הזמן‬ ‫עד להפוגה ראשונה‪ ,‬התלקחות לאחר הפוגה ומינון ממוצע של טיפול‬ ‫בסטרואידים‪ .‬אין מספיק עבודות כדי לסכם שטיפול ב־‪ MTX‬ב־‪ UC‬אינו‬ ‫יעיל בשל היעדר עבודות רנדומליות מבוקרות־אינבו [‪.]21‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫המחברים הסיקו כי הסיכון המוגבר להתפתחות של מחלה‬ ‫לימפופרוליפרטיבית לא נמצא כקשור לפעילות המחלה‪ ,‬אלא קשור‬ ‫להשפעה מדכאת מערכת החיסון של ה־‪ .Thiopurines‬עם זאת יש‬ ‫לציין כי עדיין אין הסכמה לגבי מידת התרומה היחסית של כל אחד‬ ‫מהמרכיבים‪ ,‬פעילות המחלה והטיפול בתכשירים אלו‪.‬‬

‫מתי להפסיק את הטיפול?‬ ‫מחלת קרוהן‬ ‫מחקרים מבוקרים‪ ,‬מטא־אנליזה וגם ‪ Cochrane review‬הוכיחו כי‬ ‫הטיפול ב־‪ Aza/6-MP‬יעיל בטיפול במחלת קרוהן‪ ,‬הן לשמירת הפוגה‬ ‫והן כתכשיר מונע שימוש בסטרואידים במחלת קרוהן פעילה‪ ,‬כרונית‬ ‫ותלוית־סטרואידים [‪ .]10-4‬עם זאת‪ ,‬אין הסכמה באשר למשך הטיפול‬ ‫מרגע שהושגה הפוגה [‪.]25‬‬ ‫הדיון במשך הטיפול היעיל ב־‪ Aza‬עוסק‪ ,‬למעשה‪ ,‬בשתי נקודות מפתח‪:‬‬ ‫‪ .1‬מידת הסיכון להישנות לאחר הפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫‪ .2‬רעילותו של טיפול ממושך‪.‬‬ ‫‪ .1‬הסיכון להישנות‪ ,‬שנה לאחר הפסקת הטיפול ב־‪ ,Aza‬נבדק במחקר‬ ‫‪ withdrawal‬מבוקר ‪ -‬אינבו בקרב חולי קרוהן בהפוגה‪ ,‬שטופלו לפחות‬ ‫חצי שנה ב־‪ .Aza‬שיעורי ההישנות [‪ ]26‬המצטברים בשנה היו ‪ 41%‬ו־‪5%‬‬ ‫בקבוצות האינבו וה־‪ ,Aza‬בהתאמה‪ .‬לא היה מתאם בין שיעור ההישנות‬ ‫לאחר הפסקת טיפול (‪ )p<0.01‬לבין משך הטיפול ב־‪ Aza‬טרם המחקר‪,‬‬ ‫אך צוין כי רק ‪ 24‬חולים קיבלו את הטיפול למשך יותר משנתיים טרם‬ ‫הרנדומיזציה‪.‬‬ ‫שלושה מחקרים רטרוספקטיביים בחנו את הסיכון להישנות‬ ‫לאחר הפסקת טיפול ב־ ‪:A za‬‬ ‫הסיכון המוגבר‬ ‫הסיכון להישנות במהלך שנה‬ ‫מהפסקת הטיפול עומד סביב להתפתחות של מחלה‬ ‫‪ .40%‬בעוד המחקר הראשון‪,‬‬ ‫לימפופרוליפרטיבית‬ ‫של ‪ Bouhnik‬וחב' [‪ ,]27‬הציע‬ ‫לא נמצא כקשור‬ ‫ש־ ‪ A za‬יכול לשמר הפוגה עד‬ ‫לפעילות המחלה‪,‬‬ ‫‪ 4‬שנים (אך לא מעבר לכך)‪,‬‬ ‫אלא קשור להשפעה‬ ‫שני המחקרים האחרים [‪ ,28‬מדכאת מערכת החיסון‬ ‫‪ ]29‬הגיעו למסקנות הפוכות‪.‬‬ ‫של ה־‪Thiopurines‬‬ ‫במחקר הראשון [‪ ,]27‬שבו ‪157‬‬ ‫חולים המשיכו לקבל את הטיפול ב־‪ Aza‬או ב־‪ ,6-MP‬נמצא כי הסיכון‬ ‫להישנות עם הפסקת טיפול לאחר הפוגה של ‪ 4‬שנים תחת טיפול היה‬ ‫דומה אם נמשך הטיפול ואם הופסק‪.‬‬ ‫במחקר של ‪ Lémann‬וחב' [‪ ]25‬נבחרו באופן אקראי ‪ 40‬חולים לקבל‬ ‫‪ Aza‬ו־‪ 43‬חולים קיבלו אינבו‪ ,‬כאשר כל החולים היו בהפוגה קלינית של‬ ‫לפחות ‪ 42‬חודשים טרם תחילת המחקר‪ .‬התוצא הראשוני היה התלקחות‬ ‫קלינית ב־‪ 18‬חודש‪ .‬בתום תקופה זו חוו התלקחות ‪ 3‬חולים בקבוצת ה־‬ ‫‪ Aza‬ו־‪ 9‬חולים בקבוצת האינבו‪ .‬נצפו שיעורי רעילות נמוכים‪ ,‬וזאת ניתן‬ ‫להסביר על ידי העובדה שקבוצת החולים נבחרה בקפידה מאחר שכולם‬ ‫טופלו במשך כמה שנים בתרופות אלו‪.‬‬ ‫במחקר המשך‪ Treton ,‬וחב' [‪ ]30‬עקבו באופן פרוספקטיבי אחר‬ ‫החולים מהמחקר הקודם של ‪ Léman‬וחב' [‪ 66 .]25‬חולים עם מחלת‬ ‫קרוהן שקטה (‪ )Quiescent‬הפסיקו את הטיפול ב־‪ Aza‬לפרק זמן ממוצע של‬ ‫‪ 68.4‬חודשים‪ .‬לפני כן חולים אלה טופלו ב־‪ Aza‬למשך זמן של לפחות ‪42‬‬ ‫חודשים‪ ,‬ולא קיבלו טיפול בסטרואידים‪ ,‬אימונומודולטורים אחרים‪ ,‬תכשירים‬ ‫ביולוגיים או תמיכה תזונתית במשך תקופה זו‪ .‬כל החולים שקיבלו אינבו‬

‫‪12‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הועברו למחקר החדש‪ ,‬ומתוך ‪ 40‬החולים שהמשיכו לקבל טיפול ב־‪Aza, 34‬‬ ‫נשארו בהפוגה בסוף המחקר הראשון ומתוכם ‪ 23‬חולים בחרו להפסיק את‬ ‫הטיפול ונכללו במחקר החדש [‪ ]30‬ביחד עם ‪ 43‬החולים שהטיפול ב־‪Aza‬‬ ‫הופסק אצלם בתחילת המחקר הקודם‪ .‬התוצא הראשוני היה משך הזמן‬ ‫להתלקחות קלינית (שהוגדרה כעלייה ב־‪ Harvey Bradshaw Index‬בלפחות‬ ‫‪ 4‬נקודות) שהובילה לשדרוג הטיפול או לניתוח‪ 32 .‬חולים חוו התלקחות‬ ‫לאחר ‪ 5‬שנים‪ ,‬וההסתברות המצטברת היתה ‪ 5 .62.7%‬מתוך ‪ 66‬חולים חוו‬ ‫תופעות לוואי במהלך המחקר‪ ,‬מתוכם ל־‪ 3‬היתה לויקופניה בינונית שהגיבה‬ ‫להפחתת מינון‪ 2 .‬חולים נפטרו‪ 1 ,‬מסרטן שד וחולה נוסף מזיהום מפושט‬ ‫ב־‪ ,Herpes Zoster‬תחת טיפול משולב ב־‪ Aza‬וב־‪.Infliximab‬‬ ‫מסקנת המחברים היתה שבקרב חולים שהשיגו הפוגה עם טיפול‬ ‫ב־‪ ,Aza‬הפסקת הטיפול מסכנת אותם באופן משמעותי בהתלקחות‪,‬‬ ‫ולכן האפשרות להפסיק טיפול ב־‪ Aza‬לחולה קרוהן לאחר שנים של‬ ‫שליטה במחלה היא בעייתית‪ .‬עם זאת‪ ,‬ניתן לשקול ביצוע “הפוגות"‬ ‫בטיפול ב־‪ Aza‬או ב־‪ 6-MP‬בקרב חולים הנעדרים גורמים פרוגנוסטיים‬ ‫מנבאי התלקחות כגון ‪ CRP‬מוגבר והמוגלובין נמוך‪ ,‬כדי לצמצם את משך‬ ‫החשיפה המצטבר לתרופה‪.‬‬ ‫‪ .2‬קיימת אי־בהירות בשאלה אם טיפול ממושך ב־‪ Aza/6-MP‬טומן‬ ‫בחובו סיכונים מיוחדים השונים מאלה האופיניים לטיפולים קצרים יותר‪,‬‬ ‫והכוונה היא בעיקר לדיכוי של מוח העצם‪ ,‬לזיהומים וללימפומה‪.‬‬ ‫בעבודה של ‪ Present‬וחב' [‪ ]22‬הראו כי רוב סיבוכי הרעילות בטיפול‬ ‫ב־ ‪ Aza/6-MP‬הופיעו במהלך השנה הראשונה לטיפול‪ ,‬ומעט מאוד‬ ‫סיבוכים הופיעו לאחר ‪ 6‬שנות טיפול‪ .‬עם זאת‪ ,‬יש לזכור כי מקרים‬ ‫נדירים של רעילות למוח העצם עלולים להופיע באופן פתאומי‪ ,‬בכל‬ ‫זמן‪ ,‬עד למשך של ‪ 11‬שנות טיפול‪ .‬לא נראה כי שיעור הזיהומים עולה‬ ‫עם משך טיפול ארוך‪ .‬הנושא של הסיכון לחלות בלימפומה עקב טיפול‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫)‪Ulcerative Colitis (UC‬‬

‫שתי עבודות בחנו את את השפעת הפסקת הטיפול ב־ ‪ Aza‬בקרב‬ ‫חולי ‪:UC‬‬ ‫בעבודתם של ‪ Hawthorne‬וחב' משנת ‪ ,]32[ 1992‬השוו מתן של ‪Aza‬‬ ‫לעומת אינבו‪ ,‬למשך שנה‪ ,‬ל־‪ 79‬חולי ‪ UC‬שקיבלו טיפול ב־‪ Aza‬למשך‬ ‫חצי שנה או יותר‪ .‬שיעורי ההתלקחות לאחר שנה היו‪ 36% :‬אצל קבוצת‬ ‫המטופלים ב־‪ Aza‬ו־‪ 59%‬אצל החולים שקיבלו אינבו‪ .‬המחברים הסיקו כי‬ ‫המשך הטיפול ב־‪ Aza‬מוצלח לפחות למשך שנתיים בקרב חולים שהשיגו‬ ‫הפוגה תוך נטילת תרופה זו‪.‬‬ ‫עבודה חדשה יותר‪ ,‬שנערכה על ידי ‪ Cassinotti‬וחב' בשנת ‪2009‬‬ ‫[‪ ,]33‬הייתה עבודה רטרוספקטיבית תצפיתית רב־מרכזית שעקבה‬ ‫אחר ‪ 127‬חולי ‪ UC‬מאיטליה‪ ,‬שהיו בהפוגה נטולת־סטרואידים בעת‬ ‫הפסקת הטיפול ב־‪ .Aza‬המעקב אחריהם נמשך עד זמן חציון של ‪55‬‬ ‫חודשים או עד להתלקחות‪.‬‬ ‫לאחר הפסקת הטיפול‪ ,‬כשליש מהחולים חוו התלקחות תוך שנה‪,‬‬ ‫מחצית החולים תוך שנתיים ו־‪ 2/3‬מהחולים תוך חמש שנים‪ .‬גורמם‬ ‫מנבאי התלקחות לאחר הפסקת הטיפול היו‪ :‬היעדר הפוגה ממושכת‬ ‫בתקופת הטיפול ב־‪ ,Aza‬קוליטיס בהיקף נרחב‪ ,‬ומשך טיפול קצר‬ ‫(‪ 6-3‬חודשים) שניבא כישלונות רבים יותר לעומת משכי טיפול מעל‬ ‫ל־‪ 4‬שנים‪.‬‬ ‫לפיכך ברור כי הפסקת הטיפול ב־‪ Aza‬בקרב חולי ‪ UC‬בהפוגה‪ ,‬כרוכה‬ ‫בשיעורי התלקחות גבוהים‪.‬‬

‫טיפול משולב של ‪ Aza‬ותכשיר "ביולוגי"‬ ‫המשך של טיפול משולב בתכשיר ביולוגי ואימונומודולטור זכה לתמיכה‬ ‫בתקופה שבה היה מקובל לתת טיפול מזדמן ב־‪ ,)infliximab) IFX‬מאחר‬ ‫ששילוב זה הביא להפחתה בגירוי מערכת החיסון וכתוצאה מכך לפחות‬ ‫כישלונות טיפוליים [‪.]34‬‬ ‫בתקופה זו‪ ,‬כאשר מקובל לתת טיפול אחזקה סדיר בנוגדנים‬ ‫מונוקלונליים (ההתייחסות היא ל־‪ ,)IFX‬מוטל בספק הצורך בשילובם עם‬ ‫אימונומודולטורים‪ .‬זאת בעיקר לאור הסיכון הגבוה יותר לזיהומים מזדמנים‬ ‫וכן הסיכון לממאירות הקטלנית ‪ Hepatosplenic T-cell lymphoma‬בקרב‬ ‫חולים (בעיקר גברים צעירים) שטופלו בשילוב של ‪ Aza‬ו־‪.IFX‬‬ ‫אף על פי שטיפול משולב ב־‪ Aza‬ו־‪ IFX‬לשנתיים הביא לרמות שפל‬ ‫גבוהות יותר של ה־‪ IFX‬ולרמות ‪ CRP‬נמוכות יותר מאשר הפסקת הטיפול‬ ‫ב־‪ Aza‬לאחר חצי שנה‪ ,‬הצלחה זו לא התבטאה ביתרון קליני או בהשפעה‬ ‫על ‪.]35[ mucosal healing‬‬ ‫מחקר ‪SONIC‬י [‪ ]11‬אתר את הממצאים הללו בכך שהדגים יתרון של‬ ‫השילוב ‪ Aza‬ו־‪ IFX‬על פני ‪ IFX‬בלבד‪ ,‬בהשגת תגובה קלינית וב־‪mucosal‬‬ ‫‪ healing‬בחולי קרוהן חדשים‪ ,‬אך יש לציין ולהדגיש כי החולים שגויסו‬ ‫למחקר ה־‪ SONIC‬לא טופלו עד אז מעולם באימונומודולטור או בתכשיר‬ ‫ביולוגי‪ ,‬ולכן הם מייצגים למעשה אוכלוסיית חולים שונה‪.‬‬ ‫השגת הפוגה וטיפול אחזקה ב־‪ MTX‬ו־‪ ,IFX‬לא הראו יתרון על פני‬ ‫טיפול ב־‪ IFX‬בלבד [‪.]36‬‬

‫סיכום‬

‫רבים החולים‪ ,‬ובוודאי שכל הרופאים המטפלים מודאגים מהסיכון האפשרי‬ ‫של התפתחות מחלה ממארת כתוצאה מטיפול בתיופורינים‪ .‬שילוב של‬ ‫תכשירים אלו ותרופות ביולוגיות אף הגבירו את החשש והמודעות‪.‬‬ ‫ברור לנו כי על אף הצלחות הטיפול בתיופורינים‪ ,‬גם לאחר ‪ 5‬שנות‬ ‫טיפול שיעור ההתלקחויות עם הפסקת טיפול הוא גבוה (עד ‪ ,)62%‬ומכאן‬ ‫שהסיכון להתלקחות והופעת סיבוכים עולה על הסיכון הנמוך יחסית‬ ‫להתפתחות של מחלה ממאירה‪ .‬אי לכך‪ ,‬הולכת ומתגבשת הדעה כי‬ ‫ניתן לבסס קבלת החלטות טיפוליות על בסיס מדדים מנבאי התלקחות‬ ‫כגון ‪ CRP‬של ‪ 2‬מ"ג‪/‬ד"ל ומעלה‪ ,‬המוגלובין קטן מ־‪ 12‬וספירת נויטרופילים‬ ‫גדולה מ־‪/4,000‬מ"ל‪.‬‬ ‫אנו ממליצים להמשיך‬ ‫בקרב חולים שהשיגו‬ ‫בטיפול בתיופורינים אצל חולים‬ ‫הפוגה עם טיפול‬ ‫ב־‪ ,Aza‬הפסקת הטיפול צעירים עם מחלה מורכבת‬ ‫ורבת־התלקחויות‪ ,‬שהצליחו‬ ‫מסכנת אותם באופן‬ ‫להשיג הפוגה עם תכשירים‬ ‫משמעותי בהתלקחות‪,‬‬ ‫אלו‪ ,‬תוך ניטור צמוד אחר‬ ‫ולכן האפשרות‬ ‫המדדים ההמטולוגיים (ספירת‬ ‫להפסיק טיפול ב־‪Aza‬‬ ‫דם ותפקודי כבד)‪ ,‬תוך שימת‬ ‫לחולה קרוהן לאחר‬ ‫לב והפחתת מינון או הפסקת‬ ‫שנים של שליטה‬ ‫הטיפול עם הופעת שינויים‬ ‫במחלה היא בעייתית‬ ‫במדדים הנ"ל‪.‬‬ ‫מאידך‪ ,‬חולים שחוו הפוגה ממושכת ונעדרים מדדים מנבאי התלקחות‪,‬‬ ‫יכולים ליהנות מ"הפסקת טיפול יזומה" לאחר טיפול ממושך‪ ,‬כדי לחסוך‬ ‫חשיפה ממושכת לתרופות אלו‪.‬‬ ‫יש להימנע מטיפול בתיופורינים אצל חולים מבוגרים עם מחלה‬ ‫מורכבת‪ ,‬ואלו יכולים ליהנות מטיפול ב־ ‪ MT X‬או ב־ ‪Anti - TNF‬‬ ‫כטיפול יחיד‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Modigliani R. Immunosuppressors for Inflammatory Bowel Disease:‬‬ ‫‪How Long Is Long Enough? Inflamm Bowel Dis 2000; 6: 251-7.‬‬ ‫‪2. de Boer NK, van Bodegraven A A, Jharap B et al. Drug Insight:‬‬ ‫‪pharmacology and toxicity of thiopurine therapy in patients with‬‬ ‫‪IBD. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; 4: 686-94.‬‬ ‫‪3. Rampton DS. Methotrexate in Crohn's disease. Gut 2001 48:‬‬ ‫‪790-1.‬‬ ‫‪4. Present DH, Korelitz BI, Wisch N et al. Treatment of Crohn's‬‬ ‫‪disease with 6-mercaptopurine: a long-term, randomized, double‬‬ ‫‪blind study, N Engl J Med 1980; 302: 981-7.‬‬ ‫‪5. DC Pearson, GR May, GH Fick and LR Sutherland, Azathioprine and‬‬ ‫‪6-mercaptopurine in Crohn's disease: a meta-analysis, Ann Intern‬‬ ‫‪Med 1995; 123: 132–42.‬‬ ‫‪6. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D et al. Azathioprine or‬‬ ‫‪6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease.‬‬ ‫‪Cochrane Database of Systematic Reviews 1998, Issue 3. Art. No.:‬‬ ‫‪CD000545. DOI: 10.1002/14651858.CD000545.‬‬ ‫‪7. Candy S, Wright J, Gerber M et al. A controlled double blind study‬‬ ‫;‪of azathioprine in the management of Crohn's disease, Gut 1995‬‬ ‫‪37; 674-8.‬‬ ‫‪8. Markowitz J, Grancher K, Kohn N, Lesser M, Daum F. A multicenter‬‬ ‫‪trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly‬‬ ‫‪diagnosed Crohn's disease, Gastroenterology 2000; 119:895-902.‬‬

‫‪13‬‬

‫מחלות מעי דלקתיות‬

‫בתיופורינים ראוי להתייחסות ספציפית‪ .‬ישנו חוסר הסכמה באשר לסיכון‬ ‫לחלות בלימפומה‪ ,‬הן בשל מחלת המעי הדלקתית עצמה והן בשל הטיפול‬ ‫בתיופורינים‪ .‬עם זאת‪ ,‬מטא־אנליזה שכללה ‪ 6‬מחקרים [‪ ]31‬הצביעה על‬ ‫עלייה של פי ‪ 4‬בסיכון היחסי לחלות בלימפומה עקב טיפול זה‪ .‬אם כך‪,‬‬ ‫קיים צורך לאתר גורמים מנבאי התלקחות שיאפשרו לבחור בקפידה את‬ ‫החולים שלהם נמליץ להמשיך בטיפול‪ Lémann .‬וחב' הציעו שני סמנים‬ ‫ביולוגיים‪ CRP :‬והמוגלובין‪.‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

‫ | גסטרואנטרולוגיה‬update‫הרפואה‬

inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 119-30.

9. Willoughby JMT, Kumar PJ, Beckett J, Dawson AM. Controlled trial of azathioprine in Crohn's disease. Lancet 1971; 731: 944–7.

24. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational study. Lancet 2009; 374: 1617-25.

10. Rosenberg JL, Levin B, Wall AJ Kirsner JB. A controlled trial of azathioprine in the management of Crohn's disease, Dig Dis 1975; 20: 721–6.

25. Lémann M, Mary JY, Colombel JF et al. A randomized, DoubleBlind, Controlled Withdrawal Trial in Crohn's Disease Patients in Long-Term Remission on Azathioprine Gastroenterology 2005; 128: 1812-8.

11. Colombel J-F, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 2010; 362: 1383-95.

12. J. Rhodes J, Bainton JD, Beck P, Campbell H. Controlled trial of azathioprine in Crohn's disease, Lancet 2; 1971; 2: 1273-6.

26. O'Donoghue DP, Dawson AM, Powel-Tuck K, Bown RL. DoubleBlind withdrawal of azathioprine as maintenance treatment for Crohn's disease. Lancet 1978;2:944-6.

13. Klein M, Binder HJ, Mitchell M, Aaronson R, Spiro H. Treatment of Crohn's disease with azathioprine: a controlled evaluation.

Gastroenterology 1974; 66: 916-922.

27. Bouhnik Y, Lémann M, Mar y JY et al. Long-term follow up of patients with Crohn's disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215-9.

14. Lecomte T, Contou JF, Beaugerie L et al. Predictive factors of response of perianal Crohn's disease to azathioprine or 6-mercaptopurine. Dis Colon Rectum 2003; 46: 1469-5.

28. Fraser AG, Orchard TR, Jewekk DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review.

Gut 2002:50-485-9.

15. Doherty G, Bennett G, Patil S, Cheifetz A, Moss AC. Interventions for prevention of post-operative recurrence of Crohn's disease.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD006873. DOI: 10.1002/14651858.CD006873.pub2.

29. Kim PS, Zlatanic J, Korelitz BI, Gleim GW. Optimum duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crohn's deisease. Am J Gastroenterol 1999; 94:3254-7.

30. Treton X, Bouhnik Y, Mary JY et al. Azathioprine withdrawal in patients with Crohn's disease maintained on prolonged remission: a high risk of relapse. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:80-85.

31. Ahmed E, Fraser A, Korelitz B, Brensinger C, Lewis J Azathioprine and 6-mercaptopurine use for inflammator y bowel disease is associated with an increased risk of lymphoma (abstr.)

Gastroenterology 2004; 126: A135.

32. Hawthorne AB, Logan RF, Hawkey CJ et al. Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. BMJ. 1992; 305: 20-2.

33. Cassinotti A, Actis GC, Duca P et al. Maintenance treatment with azathioprine in ulcerative colitis: outcome and predictive factors after drug withdrawal Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2760-7.

34. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M et al. Incidence and importance of antibody responses to infliximab after maintenance or episodic treatment in Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 542-53.

35. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008; 134: 1861-8.

36. Feagan B, McDonald J, Panaccione J et al. A Randomized Trial of Methotrexate in Combination With Infliximab for the Treatment of Crohn's Disease. Gastroenterology 2008; 135: 294-5.

16. Timmer A, McDonald JWD, MacDonald JK. Azathioprine and 6-mercaptopurine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1.

Art. No.: CD000478. DOI: 10.1002/14651858.CD000478.pub2.

17. Alfadhli A AF, McDonald JWD, Feagan BG. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD003459.

DOI: 10.1002/14651858.CD003459.pub2.

18. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 292-7.

19. Feagan BG, Fedorak RN, Ir vine E J et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. Nor th American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med. 2000 Jun 1; 342: 1627-32.

20. Oren R, Arber N, Odes S, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996; 110: 1416-1421.

21. Herfarth HH, Osterman MT, Isaacs KL, Lewis JD, Sands BE. Efficacy of methotrexate in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16: 1421-30.

22. Present DH, Meltzer SJ, Krumholz MP et al. 6-mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short and long term toxicity. Ann Intern Med 1989;111:641-9.

23. Smith MA, Irving PM, Marinaki AM, Sanderson JD. Review article: malignancy on thiopurine treatment with special reference to

14

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫תסמונת המעי הרגיש ‪ -‬האם קיים טיפול?‬ ‫פרופ' עמי ספרבר‬ ‫המכון למחלות דרכי העיכול‪ ,‬המרכז הרפואי תל אביב‬ ‫המכון לגסטרואנטרולוגיה‪ ,‬המרכז הרפואי סורוקה‪ ,‬באר שבע הפקולטה למדעי הבריאות‪ ,‬אוני' בן גוריון בנגב‬

‫תקציר‬ ‫רופאים רבים אינם ששים לטפל בחולים עם תסמונת המעי הרגיש‬ ‫( ‪ .)IBS‬חולים אלא נתפסים כחולים קשים ומתסכלים‪ .‬כדי לדון‬ ‫בטיפול “מוצלח" בחולים אלה צריך להגדיר את יעדי הטיפול‪ ,‬את‬ ‫המשמעות של תוצאה “מוצלחת" ואת הדרכים להשיג תוצאה כזו‪.‬‬ ‫התחלואה הפסיכולוגית המתלווה לתסמונת המעי הרגיש תורמת‬ ‫לקושי ליצור קשר טיפולי‬ ‫חיובי עם המטופל‪ ,‬ובכל התפקיד הטיפולי החשוב‬ ‫זאת יצירת קשר כזה היא הראשון של הרופא הוא‬ ‫אבן היסוד של הטיפול‪ .‬על להגדיר ולהטמיע ציפיות‬ ‫יעדי הטיפול להיות מוגדרים מציאותיות‪ .‬אין הצדקה‬ ‫להגיד לחולה ש"אין‬ ‫היטב ומוסכמים על הרופא‬ ‫מה לעשות" או "תלמד‬ ‫והמטופל‪ .‬בהיעדר אפשרות‬ ‫לחיות עם זה"‬ ‫ריפוי‪ ,‬הדגש צריך להיות‬ ‫על שיפור קליני ושיפור באיכות החיים‪ ,‬יעדי טיפול המקובלים על‬ ‫רוב החולים‪ .‬על בסיס הקשר הטיפולי ניתן לבנות תוכנית טיפולית‬ ‫מותאמת לחולה‪ ,‬בשותפות איתו‪ ,‬עם חלופות טיפוליות רבות‪ .‬חלופות‬ ‫אלו כוללות שינוי תזונה ואורח חיים‪ ,‬תוספים כגון פרוביוטיקה‪ ,‬טיפול‬ ‫מכוון לתסמינים (כאב‪ ,‬הרגל היציאה)‪ ,‬טיפול בתרופות נוגדות דיכאון‬ ‫ותרופות אנטי־פסיכוטיות אטיפיות תרופות חדשות שאושרו לשימוש‬ ‫לאחרונה‪ ,‬המתבססות על הבנת הפתופיזיולוגיה של תסמונת המעי‬ ‫הרגיש וטיפול לא תרופתי לרבות היפנוזה‪ ,‬ביו־פידבק‪ ,‬וטיפול פסיכולוגי‬ ‫כגון טיפול התנהגותי־קוגניטיבי‪ .‬בשנים האחרונות הולך וגובר השימוש‬ ‫בטיפול משולב (‪ )augmentation therapy‬המבוסס על טיפול בשתיים‬ ‫או יותר מהחלופות הטיפוליות הנ"ל בו־זמנית‪ .‬לסיכום‪ ,‬אפשר לטפל‬ ‫בהצלחה בתסמונת המעי הרגיש‪ .‬הטיפול מבוסס על גישה ביו־פסיכו־‬ ‫סוציאלית עם קשר טיפולי רופא־חולה במרכז‪ .‬על בסיס זה אפשר‬ ‫להציע חלופות טיפוליות רבות ומגוונות‪ .‬על כן‪ ,‬אין הצדקה להגיד לחולה‬ ‫ש"אין מה לעשות" או "תלמד לחיות עם זה"‪ .‬הערות אלה מנוגדות‬ ‫לאמת ולאחריותנו המקצועית‪ ,‬כי יש מה לעשות‪.‬‬ ‫השורה התחתונה‪ :‬אפשר לטפל בהצלחה בחולי תסמונת המעי‬ ‫הרגיש (‪ .)IBS‬המאמר יתמקד בהגדרת יעדי הטיפול‪ ,‬בהגדרת תוצאה‬ ‫“מוצלחת" ובדרכים להשיג תוצאה כזו‪.‬‬

‫חולים "קשים"‬ ‫רופאים רבים אינם ששים לטפל בחולים עם מעי רגיש‪ .‬במקרה הטוב‬ ‫חולים אלא נתפסים כחולים מאתגרים מאוד ובמקרה הפחות טוב‬ ‫כחולים טורדניים שהיה מוטב לו היו אצל מישהו אחר‪ .‬ישנה סוגיה‬ ‫מוכרת ברפואה המכונה “חולים קשים" (‪ ,)difficult patients‬נושא‬

‫‪16‬‬

‫שנדון רבות בספרות הרפואית [‪ .]3-1‬הקושי העיקרי בתסמונת המעי‬ ‫הרגיש נובע משני גורמים‪ :‬א) היעדר אבחנה חד־משמעית הנותנת‬ ‫ביטחון מלא לרופא המטפל; ב) התפיסה שההפרעה היא נפשית‬ ‫בעיקרה‪ ,‬ושעדיף שהחולה יטופל על ידי פסיכולוג או פסיכיאטר‪ .‬היות‬ ‫שההפרעה שכיחה מאוד והתסכול משותף לרופא ולחולה‪ ,‬סוגיית‬ ‫הטיפול בחולים עם מעי רגיש נוגעת לכל ציבור הרופאים בכלל‬ ‫ולגסטרואנטרולוגים בפרט‪.‬‬ ‫בעצם לא החולים קשים‪ ,‬אלא מהות ההפרעה היא שמקשה על‬ ‫“ניהול המקרה"‪ .‬היעדר ידע מצד הרופא לגבי האבחנה והטיפול תורם‬ ‫אף הוא לקושי‪ .‬חוסר הביטחון לגבי האבחנה מוליד הפניות לבדיקות‬ ‫מרובות‪ ,‬בחלקן מיותרות ואף כרוכות בהוצאת משאבים מיותרת וסיכון‬ ‫לנבדק‪ .‬התחלואה הפסיכולוגית המתלווה לתסמונת המעי הרגיש‪,‬‬ ‫דהיינו חרדה‪ ,‬דיכאון וסומטיזציה‪ ,‬תורמת לקושי של המטפל ליצור‬ ‫קשר עם המטופל‪ ,‬מה גם שהטיפול מצריך זמן בלוח עבודה עמוס‪.‬‬ ‫ובכל זאת‪ ,‬יצירת קשר טיפולי חיובי בין הרופא לחולה היא אבן היסוד‬ ‫של הטיפול בחולים אלה‪ .‬רופאים שעברו הכשרה במודל ה"ביו־פסיכו־‬ ‫סוציאלי" מיומנים יותר בהתמודדות עם קשיים אלה‪ ,‬בראותם תמונה‬ ‫כוללנית יותר של החולה והגורמים המשפיעים על מחלתו [‪.]4‬‬ ‫תמונה מס' ‪ 1‬מציגה את “פירמידת הטיפול" בחולי תסמונת המעי‬ ‫הרגיש‪ .‬בסיס הפירמידה הוא הקשר הטיפולי‪ .‬נדבכים נוספים כוללים‬ ‫טיפול תרופתי וטיפול ללא תרופות (פסיכולוגי‪ ,‬הרפייתי‪ ,‬ועוד)‪ .‬כל אלה‬ ‫יידונו בהרחבה בהמשך‪.‬‬

‫יעדי הטיפול‬ ‫על יעדי הטיפול להיות מוגדרים היטב ומוסכמים הן על הרופא והן על‬ ‫המטופל‪ .‬בהיעדר אפשרות ריפוי (‪ ,)cure‬הדגש מושם על שיפור קליני‬ ‫(‪ .)care‬שיפור קליני מוגדר כהפחתת סבל ושיפור באיכות חיים‪ .‬ברגע‬ ‫שחולים מבינים שמדובר בהפרעה כרונית שאין לה ריפוי‪ ,‬הם מקבלים‬ ‫ברצון יעדי טיפול אלה‪ .‬טבלה מס' ‪ 1‬מציגה גורמים הקשורים ברופא‬ ‫ובחולה המשפיעים על התהליך הטיפולי‪.‬‬

‫ציפיות החולה מטיפול‬ ‫אם ציפיות החולה אינן מציאותיות (למשל‪ ,‬ציפייה לריפוי)‪ ,‬לא יושגו‬ ‫יעדי הטיפול‪ .‬על כן‪ ,‬התפקיד הטיפולי החשוב הראשון של הרופא הוא‬ ‫להגדיר ולהטמיע ציפיות מציאותיות‪ .‬לשם כך רצוי‪ ,‬במפגש הראשון‪,‬‬ ‫לברר איך החולה תופס את מצבו‪ ,‬מהם חששותיו (למשל‪ ,‬חרדה מפני‬ ‫סרטן)‪ ,‬ומהן ציפיותיו מהרופא המטפל ומהטיפול עצמו‪ .‬כשנקודות‬ ‫אלו נדונות בהצלחה‪ ,‬הדרך סלולה יותר לקביעת תוכנית טיפולית‬ ‫משותפת והגיונית‪.‬‬

‫נכונות החולה להיכנס לקשר טיפולי כשותף מלא‬ ‫חולים רבים רגילים למודל רפואי שבו הם מציגים בעיה לרופא‪ ,‬הרופא‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫גורמים‬ ‫הקשורים‬ ‫בחולה‬

‫ •ציפיות חיוביות אך מציאותיות מהטיפול‬ ‫ •נכונות להיכנס לקשר טיפולי‬ ‫ •נכונות לקחת אחריות אישית לתוכנית הטיפולית‬

‫גורמים‬ ‫הקשורים‬ ‫ברופא‬

‫ •יכולת לטפח קשר טיפולי‬ ‫֑ ֑הקשבה פעילה‬ ‫֑ ֑אמפתיה‬ ‫֑ ֑זיהוי חששות ומענה להם‬ ‫֑ ֑חינוך‬ ‫֑ ֑הרגעה (באופן הולם)‬ ‫֑ ֑קביעת יעדים סבירים‬ ‫֑ ֑קביעת גבולות לקשר‬ ‫֑ ֑עידוד לקיחת אחריות לטיפול על ידי החולה‬ ‫ •הצגת חלופות טיפוליות‬ ‫ •הבטחת רצף טיפולי‬

‫מבצע בדיקות‪ ,‬מגיע לאבחנה ורושם טיפול שפותר את הבעיה‪ .‬בנסיבות‬ ‫אלו החולים מסגלים לעצמם תפקיד סביל‪ ,‬ללא שותפות בהחלטות‪.‬‬ ‫מודל זה אינו ישים בהפרעות תפקודיות כגון תסמונת המעי הרגיש‪.‬‬

‫יכולת הרופא לטפח קשר טיפולי עם החולה‬ ‫כדי לפתח קשר טיפולי עם החולה הרופא צריך לדעת להקשיב‪ ,‬להפגין‬ ‫אמפתיה‪ ,‬ולהכיר באמיתות התלונות והמצוקה של החולה‪ .‬על הרופא‬ ‫להכיר את מגוון הטיפולים האפשריים‪ ,‬לרבות היתרונות והחסרונות‬ ‫של כל סוג טיפול‪ .‬על בסיס ידע זה וזמינות הטיפולים השונים‪ ,‬הרופא‬ ‫יכול להציג חלופות טיפוליות המותאמות לחולה הספציפי‪ ,‬לקבוע את‬ ‫יעדי הטיפול ולעזור לחולה לקבל אחריות משותפת על הטיפול‪ .‬לבסוף‬ ‫יש חשיבות רבה לרציפות הטיפול והמעקב‪.‬‬

‫מבט על ‪ -‬חלופות טיפוליות בתסמונת המעי הרגיש‬ ‫לאור השילוב של גורמים פיזיולוגיים ופסיכו־סוציאליים‪ ,‬כל תוכנית‬ ‫טיפולית חייבת להתייחס לשני הגורמים וליחסי הגומלין ביניהם אצל‬ ‫החולה הספציפי‪ .‬הטיפול מתבסס על חומרת התסמינים‪ ,‬מידת‬ ‫ההפרעה הפיזיולוגית‪ ,‬מידת הפגיעה באיכות חיי החולה‪ ,‬וכן קיום בעיות‬ ‫פסיכו־סוציאליות ונפשיות [‪.]5‬‬ ‫אף על פי שהמושג “חומרת המחלה" הוא בעייתי בהיעדר מדד‬ ‫אובייקטיבי לחומרה‪ ,‬ומדובר במדד סובייקטיבי לחלוטין‪ ,‬נהוג לסווג‬ ‫את רוב החולים‪ ,‬על פי דיווחם וניסיון הרופא‪ ,‬לחומרה קלה‪ ,‬בינונית‬ ‫וקשה‪.‬‬ ‫חולים עם תסמינים קלים מטופלים בדרך כלל במסגרת הרפואה‬ ‫הראשונית ואינם זקוקים להתערבות של מומחה‪ .‬לרובם אין‬ ‫פסיכופתולוגיה משמעותית‪ .‬הטיפול העיקרי מבוסס על חינוך (הסבר‬ ‫לגבי מהות ההפרעה)‪ ,‬הרגעה (למשל אם יש מרכיב של חרדת סרטן)‪,‬‬ ‫ובחלק מהמקרים שינויים בתזונה‪ .‬חולים רבים נרגעים בעקבות‬ ‫התייחסות כזאת ואינם זקוקים כלל לטיפול נוסף‪.‬‬ ‫חולים עם חומרה בינונית מופנים בדרך כלל למומחה‪ .‬במקרים‬ ‫רבים יש מרכיב של פסיכופתולוגיה‪ ,‬בעיקר חרדה וסומטיזציה‪ .‬חולים‬ ‫אלה נעזרים בטיפול תסמיני‪ ,‬ורבים מהם מטופלים בהצלחה בתרופות‬ ‫נוגדות דיכאון‪ .‬חלופות נוספות כוללות ייעוץ תזונתי מסודר ושימוש‬ ‫בפרו־ביוטיקה [‪ .]6‬קצרה היריעה לדון כאן בשני נושאים חשובים אלה‪.‬‬ ‫נושא שנוי במחלוקת הוא טיפול באנטיביוטיקה המתבסס על‬

‫תסמונת המעי הרגיש‬

‫טבלה מס' ‪ .1‬גורמים הקשורים ברופא ו‪/‬או בחולה‪,‬‬ ‫המשפיעים על הצלחת הטיפול בתסמונת המעי הרגיש‪.‬‬

‫תמונה מס' ‪ .1‬הפירמידה ה"היררכית" לטיפול בתסמונת‬ ‫המעי הרגיש עם קשר טיפולי רופא־חולה בבסיסו‪.‬‬ ‫אוגמנטציה‬

‫ •שתי תרופות נוגדות דיכאון מקבוצות שונות‬ ‫ •תרופה נוגדת דיכאון ‪ +‬טיפול לא תרופתי‬ ‫ •תרופה נוגדת דיכאון ‪ +‬תרופה אנטי־פסיכוטית אטיפית‬ ‫ •תרופה נוגדת דיכאון ‪ +‬תרופה אנטיכולינרגית‬ ‫ •תרופה נוגדת דיכאון ‪ +‬ליריקה או נורונטין‬

‫טיפול‬ ‫תסמיני‬

‫נוגדות‬ ‫דיכאון‬

‫טיפול‬ ‫תרופתי‬

‫פסיכותרופיות‬ ‫אטיפיות‬

‫היפנוזה‬

‫ייעוץ תזונתי פרו־ביוטיקה‬ ‫טיפול בשגשוג חיידקי?‬

‫טיפול‬ ‫התנהגותי־‬ ‫קוגניטיבי‬ ‫תרופות‬ ‫בפיתוח‬

‫ביו־פידבק‬

‫טיפול לא‬ ‫תרופתי‬

‫קשר טיפולי רופא־חולה‬

‫ההנחה ששגשוג חיידקי במעי מהווה גורם תסמינים‪ .‬כיום הנחה זו‬ ‫אינה מבוססת דייה להצדיק מתן אנטיביוטיקה לחולים עם מעי רגיש‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬טיפולים לא תרופתיים מוכחים כמועילים במעי רגיש‪,‬‬ ‫ובהם היפנוזה רפואית‪ ,‬ביו־פידבק מכוון לבטן‪ ,‬וכן טיפול קוגניטיבי־‬ ‫התנהגותי [‪.]9-7‬‬ ‫החולים עם תסמינים בחומרה קשה מהווים קבוצה קטנה מאוד של‬ ‫סך החולים במעי הרגיש‪ .‬הם מאופיינים בתפקוד לקוי ובפסיכופתולוגיה‬ ‫משמעותית‪ ,‬לרבות דיכאון‪ ,‬חרדה וסומטיזציה‪ .‬לחלק מהם יש הפרעת‬ ‫אישיות והם צרכנים משמעותיים של שירותי הבריאות‪ .‬במקרים‬ ‫רבים הם נעדרי כישורי התמודדות טובים עם רשת תמיכה חברתית‬ ‫דלה‪ .‬חולים אלה מטופלים בתרופות נוגדות דיכאון עקב השפעתן על‬ ‫הציר מוח־מעין [‪ .]10‬לאחרונה פורסם מאמר על הוספת תרופה‬ ‫פסיכוטרופית אטיפית מסוג סרוקוול (‪)Seroquel, Quetiapine‬י[‪.]12‬‬ ‫בשנים האחרונות הולך וגובר השימוש בטיפול משולב (‪augmentation‬‬ ‫‪ )therapy‬המבוסס על טיפול בו־זמנית בשתי תרופות נוגדות דיכאון‬ ‫מקבוצות שונות‪ ,‬או טיפול בו־זמנית בתרופה נוגדת דיכאון עם תרופה‬ ‫פסיכוטרופית אטיפית‪ ,‬או טיפול בו־זמנית של תרופה נוגדת דיכאון עם‬ ‫טיפול לא תרופתי מהסוגים המוזכרים לעיל [‪ ]12‬להלן נרחיב את הדיון‬ ‫בחלופות הטיפוליות הנ"ל‪.‬‬

‫טיפול תרופתי‬ ‫טיפול תרופתי תסמיני‬ ‫הטיפול התסמיני מכוון לתסמינים המפריעים ביותר לחולה‪ .‬דוגמאות‬ ‫לטיפול כזה הן מתן אימודיום או קל־בטן לחולים עם שלשול‪ ,‬טיפול‬ ‫בחומרים משלשלים לעצירות‪ ,‬או שימוש בתרופות ספסמוליטיות‬ ‫כגון קולוטאל או קולפרמין (שמן נענע)‪ .‬בשנים האחרונות פורסמו‬ ‫מאמרים ולפיהם טיפול אנטי־ספסמוטי יעיל משמעותית בהשוואה‬ ‫לתרופת אינבו כטיפול במעי הרגיש‪ ,‬כששמן נענע נמצא יעיל יותר‬ ‫מהאחרות [‪.]13‬‬ ‫אצל רופאים רבים הטיפול התסמיני מהווה את מרכז ועיקר הטיפול‬ ‫שהם מציעים למטופל‪ ,‬אולם טיפול זה אינו מספיק ברוב המקרים ויש‬ ‫צורך להתקדם לחלופות טיפול נוספות‪.‬‬

‫‪17‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫טבלה מס' ‪ .2‬זיקת תרופות נוגדות דיכאון לקולטנים שונים‪.‬‬ ‫שם‬

‫שם בארץ‬

‫משפחה‬

‫‪5-HT‬‬

‫‪H1‬‬

‫‪Anti-Ch‬‬

‫‪NE‬‬

‫‪Amitriptyline‬‬

‫אלטרול‬

‫‪TCA‬‬

‫‪+2‬‬

‫‪+4‬‬

‫‪+4‬‬

‫‪+2‬‬

‫‪Desipramine‬‬

‫דפרקסאן‬

‫‪TCA‬‬

‫‪+2‬‬

‫‪+1‬‬

‫‪+1‬‬

‫‪+4‬‬

‫‪Nortriptyline‬‬

‫נורטילין‬

‫‪TCA‬‬

‫‪+2‬‬

‫‪+2‬‬

‫‪+2‬‬

‫‪+3‬‬

‫‪Fluoxetine‬‬

‫פרוזק‬

‫‪SSRI‬‬

‫‪+4‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Fluvoxamine‬‬

‫פבוקסיל‬

‫‪SSRI‬‬

‫‪3+‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Paroxetine‬‬

‫סרוקסאט‬

‫‪SSRI‬‬

‫‪4+‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Setraline‬‬

‫לוסטראל‬

‫‪SSRI‬‬

‫‪4+‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Venlafaxine‬‬

‫אפקסור‬

‫‪SNRI‬‬

‫‪3+‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪2+‬‬

‫‪Duloxetine‬‬

‫סימבלטה‬

‫‪SNRI‬‬

‫‪4+‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪4+‬‬

‫טבלה מס' ‪ .3‬אמצעים לשפר את ההיענות לטיפול‬ ‫בתרופות נוגדות דיכאון‬ ‫הרופא צריך‬

‫מחסום‪/‬פעולה‬

‫לזהות ולהתייחס‬ ‫לחששות ולהתנגדות‬ ‫של החולה‬

‫ •"לא רוצה תרופה לראש"‬ ‫ •"לא עוזר"‬ ‫ •"פוחד מתופעות לוואי"‬ ‫ •"אין לי בעיה נפשית"‬

‫להסביר את הבסיס‬ ‫לטיפול בתרופות‬ ‫נוגדות דיכאון‬ ‫בתסמונת המעי‬ ‫הרגיש‬

‫ •פועלת כמשכך כאבים מרכזי‬ ‫ •משמשת למצבים רפואיים חוץ מהפרעות‬ ‫נפשיות‬ ‫֑ ֑מיגרנות‬ ‫֑ ֑שלבקת חוגרת‬ ‫֑ ֑כאבים על רקע סכרת‬ ‫֑ ֑כאבים על רקע סרטן‬ ‫ •משתמשים במינון יחסית נמוך‬

‫להסביר את‬ ‫השפעות התרופה‬

‫ •עלול לקחת ‪ 8-4‬שבועות להתחיל לעבוד‬ ‫ •תופעות הלוואי חולפות תוך זמן קצר‬ ‫ •לעתים דרוש ניסוי עם כמה תרופות עד‬ ‫שמוצאים את המתאימה‬

‫להכיר‬

‫ •מינון התחלתי‬ ‫ •מינון אופטימלי‪/‬מקסימלי‬ ‫ •משך זמן הטיפול‬

‫תרופות נוגדות דיכאון‬ ‫אבן היסוד של הטיפול התרופתי כיום הוא השימוש בתרופות נוגדות‬ ‫דיכאון‪ ,‬על משפחותיהן השונות ( ‪ .)TCA, SSRI, SNRI‬השימוש‬ ‫בתרופות אלו מבוסס על ההכרה שהן מווסתות את תפיסת הכאב‬ ‫על ידי החולה באמצעות השפעתן על מנגנוני בקרה מרכזיים ועל‬ ‫השפעתן המיטיבה על רגישות יתר ויצראלית‪ .‬הן משמשות טיפול‬ ‫מוכר בתסמונות כאב שונות [‪ ]14‬ובהפרעות תפקודיות במערכות‬ ‫גוף שונות‪ ,‬דוגמת פיברומיאלגיה [‪ .]15‬תוצאותיה של מטא־אנליזה‬ ‫שפורסמו לאחרונה הראו שתרופות נוגדות דיכאון מכל המשפחות‬ ‫יעילות בטיפול בתסמונת המעי הרגיש [‪.]10‬‬ ‫ישנן תובנות חדשות‪ ,‬המבוססות על המושג של נוירו־פלסטיסיות‪,‬‬ ‫המבארות היבטים נוספים של מנגנון הפעולה של תרופות נוגדות‬ ‫דיכאון [‪ .]12‬מצטברות עדויות לתהליך מות תאי עצב על רקע‬ ‫התעללות‪ ,‬טראומה‪ ,‬דיכאון והפרעות כאב כרוניות‪ .‬החומר‬ ‫‪Brain-derived neurotrophic factor‬נ( ‪ ,)BDNF‬שהנו חלק‬ ‫ממשפחת גורמי הגדילה מסוג נויטרופינים‪ ,‬תומך בהישרדות תאי‬ ‫עצב ומעודד צמיחה מחדש והתמיינות של תאי עצב וסינפסות חדשים‪.‬‬ ‫תרופות נוגדות דיכאון מעלות את ריכוז ה־ ‪ .BDNF‬קיימות עדויות‬ ‫שעקב כך הן עשויות להביא להתחדשות תאי עצב באזורים המעורבים‬ ‫ולהקל על הסבל‪.‬‬ ‫כדי להשתמש בתרופות נוגדות דיכאון בטיפול בחולי המעי הרגיש‬ ‫חובה להכיר אותן על משפחותיהן‪ ,‬תכונותיהן‪ ,‬ועל תופעות הלוואי‬ ‫שלהן‪ .‬כמו כן חשוב להכיר את המינונים המתאימים ואת אופן‬ ‫הלקיחה‪ .‬טבלה מס' ‪ 2‬מציגה את התרופות השונות לפי משפחות‪,‬‬ ‫ואת הזיקה שלהן לקולטנים שונים‪ .‬פעילות זו קובעת הן את יעילות‬ ‫התרופה והן את תופעות הלוואי האפשריות‪ .‬ככל שהזיקה לקולטנים‬ ‫אנטי־כולינרגיים גבוהה יותר תיתכנה תופעות לוואי של יובש בריריות‬ ‫ועצירות‪ .‬ככל שהזיקה לקולטני היסטמין גבוהה יותר‪ ,‬תהיה נטייה‬ ‫רבה יותר לישנוניות‪.‬‬

‫‪18‬‬

‫באופן כללי‪ ,‬ובייחוד לגבי התרופות ממשפחת ה־‪ ,TCA‬המינון‬ ‫בשימוש לחולי מעי רגיש הינו נמוך משמעותית מהמינון המשמש‬ ‫לטיפול בדיכאון‪ .‬תרופות ה־‪ TCA‬וה־‪ SNRI‬עשויות להועיל במיוחד‬ ‫כשיש מרכיב משמעותי של כאב בטן‪ .‬היות שתרופות ה־ ‪TCA‬‬ ‫עלולות לגרום להקשחת מרקם הצואה‪ ,‬ניתן לנצל תכונה זו לחולים‬ ‫עם שלשול‪ .‬המנה ניתנת לפני השינה כדי למנוע ישנוניות יתר‪.‬‬ ‫תרופות ה־‪ SSRI‬עשויות להועיל יותר לחולים עם מרכיב של חרדה‬ ‫וסומטיזציה‪ .‬בכל מקרה התגובה לתרופות אלו היא שונה מחולה‬ ‫לחולה‪ ,‬כך שלא תמיד ניתן להעריך מראש איזה תכשיר מתאים‬ ‫ביותר לחולה ספציפי‪.‬‬ ‫קיימים מחסומים להצלחת הטיפול בתרופות נוגדות דיכאון‪ .‬חולים‬ ‫נרתעים מלקבל טיפול מסוג זה בגלל חשש מפני תופעות לוואי‪,‬‬ ‫ובראותם את הטיפול כ"פסיכיאטרי"‪ .‬על כן חשוב להסביר לחולה את‬ ‫הסיבה לטיפול ואת הצפוי ממנו לפני שמתחילים בו‪ .‬זה כולל הסבר על‪:‬‬ ‫א) פעילות התרופה ודרך השפעתה על סרוטונין ונוירוטרנסמיטרים‬ ‫אחרים; ב) הימצאות סרוטונין בריכוז גבוה (‪ )95%‬במערכת העצבים‬ ‫האנטרית והשפעתו על תנועתיות המעיים ועל סף הרגישות לכאב‬ ‫ויצראלי; ג) העובדה שההשפעה המיטיבה עשויה להופיע רק לאחר‬ ‫שבועות של טיפול‪ ,‬ואין להפסיק מוקדם יותר בגלל תחושה שזה לא‬ ‫עוזר; ד) תופעות הלוואי‪ ,‬אם ישנן כאלה‪ ,‬חולפות בדרך כלל כעבור ימים‬ ‫בודדים עד שבוע‪ ,‬וכל התופעות הן הפיכות‪ .‬טבלה מס' ‪ 3‬מציגה דרכים‬ ‫שבהן הרופא יכול לזכות בשיתוף פעולה מצד החולה לגבי הטיפול‬ ‫בתרופות נוגדות דיכאון‪.‬‬ ‫מחסום נוסף הוא הדיווח השכיח מאוד על תופעות לוואי אצל חולים‬ ‫אלה‪ ,‬ועל רקע זה הפסקת הטיפול לפני שנועצים בכלל ברופא‪ .‬במחקר‬ ‫שבדק ‪ 57‬נשים שקיבלו תרופה נוגדת דיכאון (דפרקסאן) כחלק מניסוי‬ ‫קליני בחולי המעי הרגיש‪ .‬החוקרים מצאו שהתסמינים שדווח עליהם‬ ‫כתופעות לוואי היו קיימים אצל החולות לפני תחילת הטיפול ושיקפו‪,‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫שילוב‬

‫דוגמאות‬

‫תרופה מרכזית עם תרופה‬ ‫מרכזית‬

‫ •‪ TCA‬עם‬ ‫ •‪ SSRI‬עם‬

‫תרופה מרכזית עם טיפול‬ ‫תסמיני‬

‫ •‪ SSRI‬עם תרופה אנטי־כולינרגית‬

‫תרופה מרכזית עם תרופה‬ ‫בעלת השפעות היקפיות‬

‫ •‪ SSRI‬עם פרה־גלבין (ליריקה)‬ ‫ •‪ SSRI‬עם גבפנטין (נורונטין)‬

‫תרופה מרכזית עם טיפול‬ ‫לא תרופתי‬

‫ •היפנוזה עם תרופת ‪TCA‬‬ ‫ •טיפול התנהגותי־קוגניטיבי עם‬ ‫תרופת ‪SSRI‬‬

‫טיפול לא תרופתי עם‬ ‫תרופה בעלת השפעות‬ ‫היקפיות‬

‫ •היפנוזה עם תרופה אנטי־כולינרגית‬ ‫ •טיפול התנהגותי־קוגניטיבי עם ליריקה‬ ‫או נורונטין‬

‫תרופה מרכזית עם תרופה‬ ‫בעלת השפעות היקפיות‬ ‫עם טיפול לא תרופתי‬

‫ •היפנוזה עם תרופת ‪ SSRI‬ותרופה אנטי־‬ ‫כולינרגית‬ ‫ •טיפול התנהגותי־קוגניטיבי עם ליריקה‬ ‫ותרופת ‪SNRI‬‬

‫‪SSRI‬‬ ‫‪SNRI‬‬

‫בעצם‪ ,‬נטייה כללית לדווח על תסמינים יותר מאשר תופעות לוואי שהיה‬ ‫אפשר לייחס לתרופה‪ .‬על כן הם המליצו לקחת בחשבון שתופעות‬ ‫הלוואי נובעות יותר ממצוקה נפשית מאשר מהתרופה עצמה‪ ,‬וחובה‬ ‫להתייחס לאפשרות זו בשיחה עם החולה לפני תחילת הטיפול במאמץ‬ ‫לנטרל אותה מראש‪.‬‬

‫תרופות אנטי־פסיכוטיות אטיפיות‬ ‫לאחרונה פורסם מאמר על ניסיון ראשוני בשימוש בתרופה אנטי־‬ ‫פסיכוטית אטיפית‪ ,‬סרוקוול‪ ,‬לטיפול במעי רגיש אצל חולים שלא‬ ‫הגיבו לכל טיפול אחר [‪ .]11‬ההנחות בייסוד הטיפול הזה הן‪ :‬א) שהוא‬ ‫מספק מקור אנלגטי נוסף ושונה מהתרופות האחרות; ב) שהוא מגביר‬ ‫את ההשפעה של תרופות נוגדות דיכאון; ג) שהוא משפיע לטובה על‬ ‫חרדות; ד) שפרופיל הבטיחות שלו טוב‪ ,‬בייחוד במינונים הניתנים‬ ‫בהתוויה של תסמונת המעי הרגיש‪.‬‬ ‫הטיפול הזה עשוי גם להקל על קשיי השינה שחולים רבים סובלים‬ ‫מהם‪ .‬במחקר רטרוספקטיבי על ‪ 21‬חולים שטופלו במינונים נמוכים‬ ‫יחסית‪ ,‬החוקרים מצאו שיפור משמעותי אצל למעלה מ־‪50%‬‬ ‫מהנבדקים שהתמידו בטיפול‪ .‬ראוי לציון שוב שחולים אלה נכשלו בכל‬ ‫טיפול שנוסה עד אז‪ .‬מאז פרסום העבודה הזו החוקרים ממשיכים‬ ‫להשתמש בתרופה זו בהצלחה רבה אצל חולים רבים (מידע אישי‬ ‫מפרופ' דוגלס דרוסמן‪ ,‬ארצות הברית)‪.‬‬

‫תרופות לתסמונות כאב‬ ‫התרופות פרה־גלבין (ליריקה) וגבפנטין (נורונטין) פותחו לטפל‬ ‫בפרכוסים‪ ,‬אך נמצאו יעילות בטיפול בתסמונות כאב שונות‪ .‬בשנת‬ ‫‪ 2007‬אושרה ליריקה על ידי ִמנהל התרופות בארצות הברית לטיפול‬ ‫בפיברומיאלגיה‪ ,‬הפרעה אחות לתסמונת המעי הרגיש [‪ .]16‬עדיין אין‬

‫טיפול משולב‬ ‫(‪)augmentation therapy‬‬ ‫(תמונה מס' ‪ 1‬וטבלה מס' ‪)4‬‬ ‫גישה טיפולית נוספת שאומצה מתחום הטיפול בדיכאון היא הטיפול‬ ‫בחולי מעי רגיש קשים על ידי טיפול משולב [‪ .]17‬הבסיס לטיפול הוא‬ ‫התגבור של השפעת טיפול אחד על ידי שילוב עם טיפול נוסף שעובד‬ ‫במנגנון אחר‪ .‬הטיפול מאפשר להשתמש במינונים יחסית נמוכים של‬ ‫כל תרופה על מנת לצמצם את תופעות הלוואי בה‪ ,‬בעת שמושגת‬ ‫השפעה טיפולית מוגברת‪.‬‬ ‫אפשריים שילובים מגוונים‪ ,‬ובהם‪ :‬א) סוגים שונים של תרופות‬ ‫נוגדות דיכאון; ב) תרופה נוגדת דיכאון עם תרופה לחרדות; ג) תרופה‬ ‫נוגדת דיכאון עם תרופה אנטי־פסיכוטית אטיפית; ד) תרופה נוגדת‬ ‫דיכאון עם טיפול פסיכולוגי‪ ,‬תרופה לתסמינים עם כל סוג של טיפול‬ ‫תרופתי ולא תרופתי; ה) שילוב של שלושה טיפולים שונים או יותר‪.‬‬

‫תרופות בפיתוח‬ ‫לפני שנים אחדות החלו בשיווק תרופות הנקשרות לקולטני סרוטונין‬ ‫(‪ , 3-HT 5‬ו־‪ )4-HT 5‬שהוכחו במחקרים קליניים מקיפים כמועילים‬ ‫בטיפול בתסמונת המעי הרגיש לדוגמה‪ ,‬אלוסטרון וטגסרוד (זלמק)‪.‬‬ ‫האחרונה שווקה גם בארץ כטיפול בחולי המעי הרגיש עם עצירות‬ ‫כתסמין עיקרי‪ .‬כעבור זמן קצר שיווק התרופות הופסק לחלוטין או‬ ‫צומצם והוגבל מאוד על ידי ִמנהל התרופות בארצות הברית על רקע‬ ‫תופעות לוואי מסוכנות כגון קוליטיס איסכמי‪ .‬שיווק זלמק הופסק כליל‬ ‫בארץ‪ .‬תרופה חדשה‪ ,‬אגוניסט לקולטני ‪ ,HT4-5‬היא הפרוקלופרייד‬ ‫( ‪ )prucalopride‬שאושרה לשימוש בעצירות כרונית במדינות‬ ‫רבות באירופה‪ ,‬אך טרם אושרה בארצות הברית [‪ .]18‬ככל הנראה‬ ‫לתרופה זו פחות תופעות לוואי מקודמותיה‪ .‬לעומת זאת רנזפרייד‬ ‫(‪ ,)renzapride‬תרופה אחרת שעברה שלבי פיתוח בקבוצה זו‪ ,‬ננטשה‬ ‫אחרי שמחקרים קליניים לא הצליחו להדגים יעילות מספקת לתרופה‬ ‫על אף שפרופיל הבטיחות שלה היה טוב‪.‬‬ ‫הוכחת יעילות התרופות במחקרים קליניים מהווה הוכחה לתפיסה‬ ‫שהבנת מנגנוני התהוות ההפרעה והפתופיזיולוגיה שלה עשויה להוביל‬ ‫לתרופות יעילות חדשות ללא תופעות לוואי מסוכנות‪.‬‬ ‫כיום יש התקדמות בפיתוח תרופות חדשות נוספות‪ .‬התרופה‬ ‫הראשונה שאושרה לשימוש בעצירות כרונית ובחולות בתסמונת‬ ‫המעי הרגיש עם עצירות מעל גיל ‪ 18‬היא לוביפרוסטון (אמיטיזה) [‪.]19‬‬ ‫לוביפרוסטון משפעלת את תעלת הכלור ‪ 2-CIC‬ומביאה להפרשת‬ ‫נוזלים עשירים בכלור לחלל המעי‪ .‬כתוצאה מכך יש עלייה בתנועתיות‬ ‫המעיים ושיפור ביציאות‪ .‬לתרופה ספיגה סיסטמית נמוכה‪ ,‬תכונה‬ ‫שמצמצמת את תופעות הלוואי שלה‪.‬‬ ‫תרופה נוספת בשלב פיתוח מתקדם היא הלינקלוטייד [‪,]20‬‬ ‫אגוניסט לקולטני ‪ .)guanylate cyclase type-C( GC-C‬התוצאות של שני‬ ‫מחקרי פאזה ‪ III‬הדגימו יעילות של התרופה‪ ,‬בהשוואה לתרופת אינבו‪,‬‬ ‫בעצירות כרונית ומעי רגיש עם עצירות‪ .‬התרופה שיפרה את תדירות‬ ‫היציאות העצמוניות והפחיתה אי־נוחות בטנית‪ ,‬כאב בטן ונפיחות‪ .‬חוץ‬ ‫משלשול שהופיע יותר בקבוצת הטיפול‪ ,‬לא היו הבדלים משמעותיים‬ ‫בתופעות הלוואי בין קבוצת הטיפול לקבוצת האינבו‪.‬‬

‫‪19‬‬

‫תסמונת המעי הרגיש‬

‫טבלה מס' ‪ .4‬שילובים אפשריים של טיפול כדי לקבל‬ ‫השפעה מוגברת (אוגמנטציה)‬

‫מידע מבוסס לגבי יעילות התרופות האלו בתסמונת המעי הרגיש‪ ,‬אך‬ ‫מצטבר ניסיון פרטני אצל קלינאים אחדים לגבי השימוש בהן בשילוב‬ ‫עם טיפולם אחרים (ר' הנושא הבא)‪.‬‬

2011 ‫ינואר‬

5. Drossman DA, Thompson WG. The irritable bowel syndrome: review and a graduated multicomponent treatment approach. Ann Intern Med 1992;116:1009-1016.

‫ | גסטרואנטרולוגיה‬update‫הרפואה‬

‫טיפול לא תרופתי‬

15. Lee YC, Chen PP. A review of SSRIs and SNRIs in neuropathic pain.

Expert Opin Pharmacother 2010.

‫ הכולל גם טיפולים שאינם‬,‫המונח “טיפול פסיכולוגי" הוא שם כוללני‬ .‫ כגון טיפולים להרפיה ולהפחתת סטרס‬,‫בדיוק פסיכולוגיים במהותם‬ ,‫על כן המונח “טיפול לא תרופתי" מתאים יותר למגוון הטיפולים האלה‬ .‫ על המטופלים‬,‫ במקרים רבים‬,‫וגם מקובל יותר‬ ‫ חלקם‬,‫הניסיון הרב שהצטבר בטיפולים אלה כולל ניסויים קליניים רבים‬ ‫ הטיפולים‬.‫ אשר חלקם נמצאו יעילים כטיפול במעי רגיש‬,‫מבוקרים‬ ‫ שאינה רק יעילה מהבחינה‬,‫הנחקרים ביותר הם היפנוזה רפואית‬ ‫ אלא קיימות עדויות על השפעתה הפיזיולוגית המיטיבה‬,]21[ ‫הקלינית‬ .‫ וכן טיפול התנהגותי־קוגניטיבי‬,‫על הציר מוח־מעי בחולים אלה‬ ‫ההיפנוזה יעילה הן בהפרעות תפקודיות של מערכת העיכול והן‬ ‫ היא נמצאה‬.]22[ ‫בהפרעות תפקודיות סומטיות במערכות גוף אחרות‬ .]23[ ‫יעילה כטיפול לטווח הארוך ולא רק בעת הטיפול‬ ‫טיפול לא תרופתי נוסף שהוכח כיעיל במעי רגיש הוא טיפול התנהגותי־‬ ‫ שבאמצעותו מזהים מחשבות ופירושים שהחולים‬,‫ טיפול זה‬.‫קוגניטיבי‬ ‫נותנים למצבם ומחמירים את התסמינים במקום להקל עליהם‬ ‫" בלועזית) ודפוסי התנהגות הנובעים‬mal-adaptive thoughts “( ‫ עוזר לחולה לפתח דרכים חדשות לשלוט‬,‫ממחשבות ופירושים אלה‬ ‫ תוצאותיה של מטא־אנליזה שפורסמו לאחרונה ביחד עם‬.‫בתסמינים‬ ‫סקירה שיטתית של הנושא הראו שטיפול זה יעיל בתסמונת המעי‬ .]10[ ‫הרגיש‬ ‫טיפול פסיכולוגי נוסף שנמצא יעיל במעי רגיש הוא טיפול בין־אישי‬ .‫ אך טיפול זה פחות זמין מהטיפולים האחרים‬,]24[ ‫דינאמי‬ ‫ חיסרון פוטנציאלי‬.‫אחד היתרונות של טיפולים אלה הוא היעדר סיכון‬ ‫ אך חיסרון זה הוא בעצם‬,‫הוא הצורך של החולה להקדיש זמן לטיפול‬ ‫ כי המוכנות להקדיש זמן לטיפול הינה ביטוי של תובנה עמוקה‬,‫יתרון‬ ‫לגבי ההפרעה ונכונות להיות שותף מלא ולקחת אחריות על הטיפול‬ .‫ותוצאותיו‬

16. Arnold LM, Clauw DJ. Fibromyalgia syndrome: practical strategies for improving diagnosis and patient outcomes. Am J Med 2010;123(6):S2.

‫השורה התחתונה‬

6. Moayyedi P, Ford AC, Talley NJ, Cremonini F, Foxx-Orenstein AE, Brandt LJ et al. The efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 2010;59:325-332.

7. Toner BB, Segal CV, Emmott SD, Myran D. Cognitive-Behavioral Treatment of Irritable Bowel Syndrome. New York, NY: Guilford Publications, Inc.; 1999.

8. Whorwell PJ. Hypnotherapy in irritable bowel syndrome. Lancet 1989;1(8638):622.

9. Whorwell PJ. Review article: The history of hypnotherapy and its role in the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2005;22(1112):1061-7.

10. Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, Quigley EMM, Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 2009;58: 367-378.

11. Grover M, Dorn SD, Weinland SR, Dalton CB, Gaynes BN, Drossman DA. Atypical antipsychotic quetiapine in the management of severe refractory functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 2009;54:1284-1291.

12. Drossman DA. Beyond tricyclics: new ideas for treating patients with painful and refractory functional gastrointestinal symptoms. Am J Gastroenterol 2009;104:2897-2902.

13. Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM, Foxx-Orenstein AE, Schiller L, Quigley EM, et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and metaanalysis. BMJ 2008;337:a2313.

14. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA. A systematic review of antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996;68:217-227.

17. Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin F, Warden D, et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression.

N Engl J Med 2006;354:1243-1252.

18. Manabe N, Rao AS, Wong BS, Camilleri M. Emerging pharmacologic therapies for irritable bowel syndrome. Curr Gastroenterol Rep 2010;12:408-416.

19. Lacy BE, Chey WD. Lubiprostone: chronic constipation and irritable bowel syndrome with constipation. Expert Opin Pharmacother 2009;10:143-152.

20. Johnston JM, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA, et al. Linaclotide Improves Abdominal Pain and Bowel Habits in a Phase IIb Study of Patients with Irritable Bowel Syndrome.

Gastroenterology 2010.

21. Whorwell P. Hypnotherapy in irritable bowel syndrome. Lancet 1989;2:622.

22. Derbyshire SW, Whalley MG, Oakley DA. Fibromyalgia pain and its modulation by hypnotic and non-hypnotic suggestion: an fMRI analysis. Eur J Pain 2009;13:542-550.

23. Whitehead WE. Hypnosis for irritable bowel syndrome: the empirical evidence of therapeutic effects. Int J Clin Exp Hypn 2006;54:7-20.

24. Guthrie E, Creed F, Dawson D, Tomenson B. A randomised controlled trial of psychotherapy in patients with refractory irritable bowel syndrome. Br J Psychiatr 1993;163:315-321.

‫ האפשרות להצליח‬.‫אפשר לטפל בהצלחה בתסמונת המעי הרגיש‬ ‫בטיפול מבוססת על פילוסופיה טיפולית ביו־פסיכו־סוציאלית עם קשר‬ ‫ על בסיס קשר טיפולי זה אפשר להציע‬.‫טיפולי רופא־חולה במרכז‬ ‫ אין הצדקה להגיד לחולה‬.‫לחולה חלופות טיפוליות רבות ומגוונות‬ ‫ הערות מסוג אלה מנוגדות‬."‫ש"אין מה לעשות" או “תלמד לחיות עם זה‬ ‫ והן לאחריות שלנו לעשות הכול למען‬,‫ כי יש מה לעשות‬,‫הן לאמת‬ .‫החולה‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Hahn BA, Kirchdoerfer LJ, fullerton S, Mayer E. Patient-perceived severity of irritable bowel syndrome in relation to symptoms, health resource utilization and quality of life. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:553-559.

2. Hahn SR. Physical symptoms and physician-experienced difficulty in the physician-patient relationship. Ann Intern Med 2001;134: 897-904.

3. Guthrie E, Creed F. The difficult patient: treating the mind and the gut. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:489-494.

4. Drossman DA. Challenges in the physician-patient relationship: feeling “drained". Gastroenterology 2001;121:1037-1038.

20

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫דימות מתקדם של גושים כבדים‬ ‫באמצעות ‪ CT‬רב־פרוסתי‬ ‫ד"ר אריק בלשר‬ ‫יחידת ה־‪ ,CT‬מרכז רפואי סוראסקי תל אביב; מנהל מכון ה־‪ ,CT‬מרכז רפואי רמת אביב‬

‫ה‬

‫ערכת הכבד מהווה את אחת ההתוויות השכיחות ביותר‬ ‫לביצוע בדיקות טומוגרפיה ממוחשבת (‪ .)CT‬בשני העשורים‬ ‫האחרונים חלה התקדמות אדירה ביכולת הטכנולוגית של‬ ‫מכשירי ה־‪ CT‬אשר מאפשרים ביצוע של בדיקות באיכות מעולה ובמהירות‬ ‫גם בחולים קשים‪ .‬המכשירים החדשים‪ ,‬המכונים רב־פרוסתיים (‪MDCT‬‬ ‫‪ ,)multi-detector CT‬מאפשרים דימות עם חתכים אקסיאליים קטנים‬ ‫מ־‪ 1‬מ"מ והשגה של רזולוציה איזוטרופית‪ ,‬כלומר דימות ברזולוציה מעולה‬ ‫בכל המישורים (אקסיאלי‪ ,‬סגיטלי‪ ,‬קורונלי ואלכסוני)‪ .‬התמונות ניתנות‬ ‫לשחזורים דו־ממדיים ותלת־ממדיים שמקלים על זיהוי‪ ,‬איתור ואפיון של‬ ‫תהליכים כבדיים‪ ,‬הדגמה מיטבית של אנטומיה ואף ניתוחים וירטואליים‬ ‫של הכבד‪ ,‬בנוכחות מנתחי הכבד‪.‬‬ ‫המכשירים החדשנים קיצרו משמעותית את זמן הסריקה‪ ,‬ובשילוב‬ ‫עם מזרקים אוטומטים מתקדמים‪ ,‬מתאפשרת כיום הזרקה מדויקת‬ ‫של חומר ניגודי יודי תוך־ורידי‪ .‬פרוטוקולים ספציפיים לדימות הכבד‬ ‫מאפשרים אופטימיזציה מרבית של השימוש בחומרי הניגוד‪ ,‬זיהוי‬ ‫מדויק של תהליכים כבדיים קטנים‪ ,‬לעתים בקוטר של מ"מ ספורים‪,‬‬ ‫וחשוב מכך ‪ -‬אפיון ואבחנה של סוג התהליכים הכבדיים‪ ,‬במידה רבה‬ ‫של ביטחון‪.‬‬ ‫אולם השימוש במכשיר מתקדם אינו מבטיח בדיקה איכותית‪,‬‬ ‫ולמעשה‪ ,‬שימוש לא נכון במכשיר או בחומר הניגוד וחוסר התאמת‬ ‫פרוטוקול הבדיקה לטכנולוגיה החדשנית יכולים להוביל לבדיקות‬ ‫באיכות ירודה‪ .‬אף על פי שקיימת בספרות הסכמה לגבי העקרונות של‬ ‫פרוטוקול דימות הכבד‪ ,‬לא תמיד קיימת הקפדה על הכללים הנדרשים‬

‫ועקב כך מבוצעות בדיקות עם פרמטרים טכניים שגויים‪ ,‬בתזמון לא‬ ‫נכון‪ ,‬לעתים תוך שימוש בכמות חומר ניגוד שאיננה מספקת או בקצב‬ ‫הזרקה שאינו מספק‪ .‬התוצאה יכולה להיות טעות באבחון‪ ,‬טעות באפיון‬ ‫תהליכים כבדיים ולעתים גם הערכה מופחתת של נוכחות או חומרת‬ ‫פיזור גרורתי כבדי‪.‬‬ ‫מטרת סקירה זו להביא לידיעת הגסטרואנטרולוג את העקרונות‬ ‫המנחים של דימות מיטבי של הכבד באמצעות ‪ CT‬רב־פרוסתי‪ ,‬אשר‬ ‫הינו כיום המכשיר העיקרי לדימות הכבד‪ ,‬ולהקנות לו את היכולת‬ ‫להעריך את איכותה של בדיקת ה־‪ CT‬אשר מובאת לעיונו‪.‬‬

‫עקרונות האדרה כבדית‬ ‫השימוש בחומר ניגוד יודי בהערכת הכבד חשוב בשל היעדר הבדל מספק‬ ‫בצפיפות (אטניואציה) של רקמת הכבד‪ ,‬רקמה גידולית ומצבים חולניים‬ ‫נוספים‪ .‬העברה של כל חומר הניגוד לגידול בלבד או לכבד בלבד הייתה‬ ‫יכולה להוות פתרון אידיאלי‪ ,‬אולם על אף שלעתים נעשה שימוש בצנתור‬ ‫סלקטיבי של הכבד‪ ,‬ברוב המקרים ניתן חומר הניגוד בגישה תוך־ורידית‬ ‫לווריד פריפרי‪ .‬קיימים שני עקרונות פיזיולוגיים שמאפשרים שליטה‬ ‫בהאדרת הכבד‪ ,‬אספקת הדם הכפולה של הכבד וההמודינמיקה של‬ ‫גידולי הכבד‪.‬‬ ‫הכבד הינו איבר ייחודי המקבל אספקת דם כפולה‪ .‬כ־‪80%-75%‬‬ ‫מאספקת הדם הכבדית מקורה בווריד השער ו־‪ 25%-20%‬מקורה‬ ‫מעורק הכבד‪ .‬גידולי הכבד‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬מקבלים אספקת דם מעורק‬

‫תמונה ‪ :1‬חשיבות הסריקה שלפני ההזרקה‪.‬‬ ‫א‪ .‬לפני ההזרקה מזוהות גרורות זעירות מרובות‬ ‫של גידול נאורואנדוקריני ממאיר‪.‬‬

‫‪22‬‬

‫ב‪ .‬לאחר ההזרקה בשלב הפורטלי הגרורות‬ ‫אינן מזוהות כלל‪.‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫א‪ .‬סריקה בשלב העורקי מדגימה ‪ ,FNH‬גידול‬ ‫היפרווסקולרי בסגמנט ‪ 6‬של הכבד‪.‬‬

‫ב‪ .‬הגידול איננו מזוהה בסריקה בשלב הפורטלי‪ ,‬למעט הצלקת‬ ‫המרכזית הקטנה שבו‪ .‬ציסטה בסגמנט ‪ 4‬נראית ברורה יותר‪.‬‬

‫הכבד בלבד‪ .‬חשיבות רבה יש גם לאופי הגידול מבחינת עושר כלי הדם‬ ‫שבו‪ ,‬כלומר היותו היפו־וסקולרי‪ ,‬עני בכלי דם‪ ,‬או היפר־וסקולרי‪ ,‬עתיר‬ ‫כלי דם‪ .‬רוב גידולי הכבד הממאירים והשפירים הם היפו־וסקולריים‪ .‬גידולי‬ ‫כבד היפר־וסקולריים כוללים גידולים שפירים כגון אדנומה ו־‪ ,FNH‬וגידולים‬ ‫ממאירים כגון הפטומה‪ ,‬גרורות של גידולים נאורואנדוקריניים‪ ,‬גרורות‬ ‫של קרצינומה של בלוטת התריס‪ ,‬של סרטן השד‪ ,‬מלנומה ו־‪.RCC‬‬ ‫באמצעות מכשיר ‪ CT‬רב־פרוסתי אנו מבצעים בדיקה רב־שלבית‬ ‫של הכבד‪ .‬הבדיקה כוללת דימות של הכבד בחתכים דקים בכמה שלבים‬ ‫ובכמה מישורים‪ ,‬תוך שימוש בכמות מספקת של חומר ניגוד ובקצב‬ ‫הזרקה גבוה של כ־‪ 4-5‬סמ"ק לשנייה‪.‬‬ ‫תחילה נסרק הכבד טרם הזרקת חומר ניגוד‪ .‬מטרת סריקה זו‬ ‫לזהות הסתיידויות‪ ,‬אזורי פיברוזיס‪ ,‬אזורי דמם והתנמקות ולאפיין‬ ‫תהליכים תוך־כבדיים מבחינת נוכחותם ומידת ההאדרה שלהם‪.‬‬ ‫סריקה בשלב העורקי הטהור‪ ,‬כ־‪ 15-10‬שניות לאחר תחילת‬ ‫ההזרקה‪ ,‬כוללת דימות של הכבד בשלב שבו כל חומר הניגוד נמצא‬ ‫באאורטה ובעורק הכבד‪ ,‬ללא כל האדרה של פרנכימת הכבד עצמה‪ .‬זהו‬ ‫השלב האידיאלי לביצוע שחזורים דו־ממדיים ותלת־ממדיים של המערכת‬ ‫העורקית‪ ,‬והגדרת וריאנטים אנטומיים‪ .‬סריקת הכבד בשלב זה הוכחה‬ ‫כבלתי־מספקת לאבחון ולאיתור של גידולים היפר־וסקולריים של הכבד‪.‬‬ ‫כ־‪ 40-30‬שניות לאחר תחילת ההזרקה מבוצעת הסריקה העורקית‪,‬‬ ‫המכונה ‪ .arterial with portal venous inflow‬סריקה זו מבוצעת בתזמון‬ ‫כזה‪ ,‬שבו וריד השער ממשיך להעביר לכבד דם כמעט ללא חומר ניגודי‪,‬‬ ‫בעוד עורק הכבד מוביל יוד‪ ,‬אשר מאפשר לגידולי הכבד לקבל האדרה‪,‬‬ ‫על רקע של האדרת פרנכימה כבדית נמוכה‪ .‬כך מודגם התהליך ההיפר־‬ ‫וסקולרי כאזור של האדרה (צפיפות מוגברת)‪ ,‬על רקע של כבד יחסית לא‬ ‫מואדר‪ .‬בסריקה עורקית שמבוצעת כהלכה ניתן לראות האדרה בלתי־‬ ‫אחידה של הטחול‪ ,‬האדרה של קליפת הכליה ללא האדרת המדולה‪,‬‬ ‫האדרה מינימלית של הפרנכימה הכבדית והאדרה עזה של האאורטה‬ ‫ושל עורק הכבד‪ .‬הסריקה העורקית חשובה מאוד בחולים עם שחמת‪,‬‬ ‫שבהם ניתן לזהות לפי מאמרים בספרות הפטומות נוספות בכ־‪40%‬‬ ‫מהמקרים‪ .‬בכ־‪ 20%‬מהמקרים לפחות נראים בשלב העורקי גידולים‬ ‫שאינם מזוהים כלל בשלב הפורטלי‪.‬‬ ‫הסריקה הפורטלית או הוורידית מבוצעת כ־‪ 80-70‬שניות לאחר‬ ‫ההזרקה‪ ,‬בשלב שבו במקרים רבים לא יזוהו עוד גידולים היפר־‬

‫וסקולריים‪ .‬בשלב זה האדרת הפרנכימה הכבדית היא המרבית‪,‬‬ ‫כך שהדגמת גידולים היפו־וסקולריים הינה המיטבית‪ .‬גידולים היפו־‬ ‫וסקולריים הם הגידולים השכיחים ביותר בכבד וכוללים את רוב‬ ‫סוגי הגרורות‪ .‬הסריקה הפורטלית חשובה במיוחד בכל החולים‬ ‫האונקולוגיים‪ .‬התזמון האופטימלי לביצוע סריקה זו תלוי במשתנים‬ ‫רבים ובהם מהירות ההזרקה‪ ,‬מצבו ההמודינמי של החולה וזמן‬ ‫הסירקולציה‪ .‬בחולים עם תפקוד לבבי תקין‪ ,‬בדרך כלל תבוצע סריקה‬ ‫בקצב של ‪ 5-3‬סמ"ק לשנייה‪ ,‬ולאחר כ־‪ 70‬שניות מתחילת ההזרקה‪.‬‬ ‫ניתן לקבוע שמדובר בסריקה טובה לפי ההאדרה האחידה של איברי‬ ‫הבטן כולל הטחול‪ ,‬הכליות והכבד‪ ,‬עם האדרה מעט מוגברת יחסית‬ ‫לאיברי הבטן‪ ,‬של הוורידים הפורטליים והכבדיים‪.‬‬ ‫שלב שיווי המשקל של האדרת הכבד מאופיין בכמעט שוויון בין‬ ‫האדרת הכבד והגידולים שבו‪ .‬בשלב זה חומר הניגוד מתפזר ברקמות‬ ‫האינטרסטיציאליות‪ .‬סריקות בשלב שיווי המשקל מבוצעות בדרך כלל‬ ‫‪ 15-10‬דקות לאחר תחילת ההזרקה‪ .‬זהו השלב הפחות אופטימלי‬

‫תמונה ‪ :3‬חשיבות החתכים הדקים‪:‬‬ ‫א‪ .‬חתכים דקים מאפשרים‬ ‫הבחנה בין ציסטה (חץ‬ ‫ישר) לגרורה (חץ מעוקל)‪,‬‬ ‫אף על פי שמדובר‬ ‫בתהליכים קטנים יחסית‪.‬‬

‫ב‪ .‬חתכים לא הולמים‬ ‫לא מאפשרים אפיון‬ ‫של ציסטה (מסומנת‬ ‫בחץ מעוקל) בשל‬ ‫‪.partial volume artifact‬‬

‫‪23‬‬

‫הערכת הכבד‬

‫תמונה ‪ :2‬חשיבות הסריקה העורקית ותזמון ההזרקה‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫תמונה ‪ :4‬חשיבות הסריקה המאוחרת‪.‬‬ ‫כולנגיוקרצינומה בשלב הפורטלי משמאל ובשלב שיווי‬ ‫המשקל מימין‪ .‬ניתן לראות בבירור האדרה של האזורים‬ ‫ההיפודנסיים המרכזיים בשלב המאוחר‪ ,‬בשל מרכיב‬ ‫הפיברוזיס האופייני בגידולים אלו‪.‬‬

‫לדימות הכבד‪ ,‬בשל ההבדל הנמוך שקיים בין צפיפות הגידולים וצפיפות‬ ‫הפרנכימה הכבדית‪ .‬סריקה זו ניתנת לזיהוי על ידי ההאדרה האחידה של‬ ‫איברי הבטן וזיהוי של חומר ניגודי באגני הכליות במערכות המאספות‪.‬‬ ‫סריקה מאוחרת מבוצעת לעתים רבות‪ ,‬במיוחד כאשר מדובר‬ ‫בשאלה של גידולים עתירי פיברוזיס כגון כולנגיוקרצינומה‪ ,‬או גידולים‬ ‫המאופיינים בשטיפה מהירה‬ ‫שגיאות נפוצות‬ ‫כגון הפטומה‪ .‬הוכח שסריקה‬ ‫זו וסריקה בשלב העורקי הן שתוצאתן היא דימות‬ ‫החשובות ביותר באבחון של בלתי־מספק של הכבד‬ ‫הפטומות‪ .‬סריקה זו הייתה בשימוש נרחב גם לאפיון של המנגיומות‪,‬‬ ‫אולם כיום‪ ,‬כאשר הסריקות הראשונות מבוצעות כהלכה‪ ,‬ברוב‬ ‫המקרים ניתן להגיע לאבחנה חד־משמעית גם ללא סריקה זו‪ .‬חשוב‬ ‫לזכור שדימות של חולים אונקולוגיים בשלב זה בטעות כ"שלב פורטלי"‬ ‫יכול להוביל‪ ,‬לפי מאמרים רבים‪ ,‬לחוסר יכולת זיהוי של יותר מ־‪50%‬‬ ‫מהגרורות הכבדיות ההיפו־וסקולריות‪ ,‬ואף יותר מכך בזיהוי של גרורות‬ ‫או גידולים היפר־וסקולריים ראשוניים‪.‬‬

‫קיימות שגיאות נפוצות שתוצאתן היא דימות‬ ‫בלתי־מספק של הכבד‪:‬‬ ‫‪1 .1‬שימוש בכמות מופחתת של חומר ניגוד תוך־ורידי‪ ,‬ברוב המקרים‬ ‫משיקולי עלות (חומר הניגוד מהווה מרכיב מרכזי ביוקר הבדיקה)‪.‬‬ ‫לפי מאמרים רבים‪ ,‬דימות אופטימלי של הכבד מחייב שימוש ב־‪2-‬‬ ‫‪ 1.5‬סמ"ק לק"ג של חומר ניגוד יודי תוך־ורידי‪ ,‬כלומר “המבוגר‬ ‫הטיפוסי" זקוק לכ־‪ 120‬סמ"ק של יוד לבדיקה מיטבית של הכבד‬ ‫בפרוטוקול רב־שלבי‪.‬‬ ‫‪2 .2‬הזרקה בקצב לא מספק‪ ,‬כגון קצב קטן מ־‪ 2.5‬סמ"ק לשנייה‪ .‬הזרקה‬ ‫כזו תוביל להפחתת הקונטרסט בין הכבד והגידולים שבו‪.‬‬ ‫‪3 .3‬ביצוע סריקה מאוחרת או מוקדמת מדי‪ ,‬כך שהתהליך הכבדי איננו‬ ‫מזוהה כלל או שאיננו ניתן לאפיון‪.‬‬ ‫‪4 .4‬שימוש בעובי חתכים בלתי־מספק‪ .‬חתכים דקים משמעותיים במיוחד‬ ‫לאפיון של גושים קטנים ולהפחתה מרבית של ‪partial volume‬‬ ‫‪ ,artifact‬ארטיפקט שמתרחש כאשר התהליך איננו ממלא את‬ ‫כל חתך ה־‪ .CT‬ארטיפקט זה מוביל להערכה לא נכונה של צפיפות‬ ‫התהליך ויכול לגרום‪ ,‬לדוגמה‪ ,‬לזיהוי של ציסטה כבדית כגרורה‪.‬‬ ‫‪5 .5‬שימוש לא נכון בפרוטוקול הרב־שלבי‪ .‬שימוש בפרוטוקול שגרתי‬ ‫לדימות גידולים היפר־וסקולריים יכול שלא להדגים את הגידולים או‬ ‫לגרום להערכה מוטעית מבחינה כמותית‪.‬‬

‫‪24‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫תמונה ‪ :5‬חשיבת הסריקות העורקית והמאוחרת‬ ‫(שיווי המשקל) באבחון של הפטומות‪.‬‬ ‫א‪ .‬סריקה בשלב העורקי‬ ‫מדגימה כבד שחמתי‪ ,‬עם‬ ‫גבול לא סדיר‪ ,‬מורפולוגיה‬ ‫שחמתית וגוש אשר מדגים‬ ‫האדרה בלתי־אחידה ועזה‬ ‫יחסית בשלב העורקי‪.‬‬

‫ב‪ .‬סריקה בשלב שיווי‬ ‫המשקל מדגימה היפודנסיות‬ ‫יחסית של הגידול ביחס‬ ‫לפרנכימה הכבדית בשל‬ ‫שטיפה מהירה של חומר‬ ‫הניגוד מהגידול‪.‬‬

‫‪6.6‬שימוש לא מושכל בטכניקות מצמצמות קרינה‪ .‬בשנים האחרונות‬ ‫חלה עלייה במודעות של חולים ורופאים כאחד בנושא של נזקים‬ ‫הנגרמים מחשיפה לקרינה‪ .‬עקב כך פותחו טכניקות לצמצום‬ ‫הקרינה שחשיבותן רבה‪ ,‬אולם השימוש בהן מוביל בדרך כלל‬ ‫להפחתה ‪ -‬לעתים רבה מאוד ‪ -‬באיכות הדיאגנוסטית של‬ ‫הבדיקה‪ .‬נזקי קרינה‪ ,‬במידה והם אכן נגרמים‪ ,‬מופיעים כ־‪30-‬‬ ‫‪ 20‬שנה לאחר החשיפה‪ ,‬והחולים שרגישים להם במיוחד הם‬ ‫צעירים מגיל ‪ 40‬שנה‪ .‬לפיכך אין זה נכון לצמצם קרינה בכל מצב‬ ‫ובכל מחיר‪ ,‬וישנם חולים שלגביהם הפחתת הקרינה‪ ,‬שתוצאתה‬ ‫בדיקה באיכות נמוכה יותר‪ ,‬יכולה להוביל להערכה שגויה של‬ ‫תגובה לטיפול כימותרפי ולעתים להפניה לניתוח מיותר שאיננו‬ ‫מותווה קלינית‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬דימות הכבד באמצעות ‪ CT‬עבר מהפכה של ממש בשנים‬ ‫האחרונות‪ ,‬וכאשר הוא מבוצע בצורה איכותית הוא מאפשר זיהוי‬ ‫של תהליכים כבדיים קטנים ואפיון ואבחון ברמת ביטחון גבוהה של‬ ‫תהליכים רבים‪ ,‬חלקם ממאירים כגון הפטומות וכולנגיוקרצינומות‪,‬‬ ‫וכן תהליכים שפירים נפוצים כגון ‪ FNH‬והמנגיומות‪ .‬המפתח לפענוח‬ ‫מדויק ובטוח הוא הקפדה מרבית על עקרונות הבדיקה‪.‬‬

‫תמונה ‪ :6‬בדיקת רב־שלבית שלמה של הפטומה‬ ‫מולטיפוקאלית מפושטת של הכבד‪.‬‬ ‫לפי כיוון השעון‪,‬‬ ‫סריקה לפני‬ ‫ההזרקה‪ ,‬בשלב‬ ‫העורקי‪ ,‬בשלב‬ ‫הפורטלי ובשלב‬ ‫שיווי המשקל‪.‬‬ ‫הבדיקה מדגימה‬ ‫את החשיבות‬ ‫הרבה של שילוב‬ ‫כל הסריקות‬ ‫לאפיון מיטבי של‬ ‫הגידול וחומרת‬ ‫הפיזור שלו‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫האבחנה המבדלת בין דלקת לבלב‬ ‫אוטואימונית לבין סרטן לבלב‬ ‫ד"ר אהוד מלצר‬ ‫המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד‪ ,‬המרכז הרפואי קפלן‬

‫ב‬

‫שנת ‪ 1961‬תואר לראשונה מקרה של דלקת לבלב כרונית‬ ‫עם מאפיינים אימוניים [‪ .]1‬רק שלושה עשורים לאחר מכן‪,‬‬ ‫בשנת ‪ ,1997‬תוארה סדרה קטנה של חולים מיפן עם דלקת‬ ‫לבלב בעלת מאפיינים אימוניים‪ ,‬שהוגדרו כסוג ייחודי של דלקת לבלב‬ ‫ דלקת לבלב אוטואימונית (דל"א) [‪ .]2‬בשלושת החולים שתוארו‬‫נצפו היפרגלובולינמיה‪ ,‬אאוזינופיליה‪ ,‬הגדלה דיפוזית דמוית נקניקייה‬ ‫של הלבלב בסונר ִמלעורי‪ ,‬היצרות דיפוזִ ית של צינור הלבלב עם סימנים‬ ‫דמויי “טביעת אצבע" בפנקריאטוגרפיה‪ ,‬אי־ספיקת לבלב אקסוקרינית‬ ‫הפיכה ונוגדנים ל־‪ .Carbonic Anhydrase II‬שלושת החולים הגיבו מצוין‬ ‫לטיפול בסטרואידים‪ ,‬וכל הסימנים הנ"ל נעלמו כעבור חודש‪ .‬במשך‬ ‫השנים פורסמו עבודות רבות בנושא‪ ,‬וכיום המחלה מוכרת היטב וישנם‬ ‫קריטריונים לאבחנה‪.‬‬ ‫דל"א היא מחלה סיסטמית פיברו־אינפלמטורית המערבת את‬ ‫הלבלב‪ ,‬אך עלולה לערב גם את צינור המרה המשותף‪ ,‬כיס המרה‪,‬‬ ‫בלוטות רוק‪ ,‬רטרופריטוניאום‪ ,‬כליות וקשריות לימפה [‪.]3‬‬ ‫הלבלב והאיברים האחרים המעורבים בתהליך מדגימים‬ ‫בהיסטולוגיה הסננה דלקתית לימפו־פלסמוציטרית המתרכזת בעיקר‬ ‫סביב צינוריות הלבלב והוורידים ומלווה בפיברוזיס ופלביטיס חוסמת‬ ‫(‪ .)Thrombophlebitis obliterans‬המחלה שכיחה יותר בגברים ורוב‬ ‫הלוקים בה הם מעל גיל ‪.50‬‬ ‫צהבת ללא כאבים (לעתים עם כאב)‪ ,‬סוכרת חדשה וירידה במשקל‬ ‫הם מהתסמינים השכיחים בחולים עם דל"א‪ .‬תסמינים אלו דומים‬ ‫להפליא לאלו של סרטן לבלב‪ .‬סימן חשוב לא פחות בחולים החשודים‬ ‫למחלה זו‪ ,‬הוא תגובה מהירה ומלאה לסטרואידים עם היעלמות כל‬ ‫התסמינים והממצאים‪ .‬הדמיית הלבלב מראה תמונה של הגדלה דיפוזית‬ ‫או הגדלה מוקדית‪ ,‬לעתים בצורת גוש גידולי‪ .‬תמונה זו‪ ,‬המחקה גידול‬ ‫ממאיר של הלבלב‪ ,‬נצפית בכל אמצעי הדמיה ‪ ,CT -‬סונר ו־‪.EUS‬‬ ‫לאחרונה חילקו את דל"א לשני סוגים ‪ -‬סוג ‪ ,1‬שבו הדלקת היא‬ ‫‪ ,Lymphoplasmacytic Sclerosing‬וסוג ‪ ,2‬שבו קיים ‪Idiopathic centric‬‬ ‫‪ .duct Pancreatitis‬התברר שלשני סוגים היסטולוגיים שונים אלו יש‬ ‫גם הסתמנות קלינית שונה [‪ .]4‬בסוג הראשון החולים מבוגרים יותר‬ ‫(גיל ממוצע ‪ 62‬שנה לעומת ‪ 48‬שנה בסוג ‪ ,)2‬רמת ‪ IgG4‬גבוהה ביותר‬ ‫בקרב החולים עם סוג ‪ 80%( 1‬לעומת ‪ )17%‬ורק בסוג ‪ 1‬קיימת גם‬ ‫מעורבות של צינור המרה המשותף‪ ,‬הרטרופריטוניאום ובלוטות הרוק‬ ‫(‪ 60%‬לעומת ‪ .)0%‬בעבודה זו שיעור ההישנות לאחר טיפול היה ‪47%‬‬ ‫בסוג ‪ ,1‬ובסוג ‪ 2‬כלל לא נצפו הישנויות‪.‬‬ ‫קיימת גם אסוציאציה בין דל"א לבין מחלות אוטואימוניות אחרות‪.‬‬ ‫המחלה תוארה יחד עם תסמונת סיוגרן ודלקת מפרקים ראומטואידית‪.‬‬ ‫תואר גם קשר עם מחלות דלקתיות של המעי (קוליטיס כיבית ומחלת‬ ‫קרוהן)‪.‬‬

‫‪26‬‬

‫ההסתמנות הקלינית‪ ,‬המדמה תסמינים ולעתים סימנים של סרטן‬ ‫לבלב‪ ,‬הופכת את האבחנה הטרום־ניתוחית לאתגר קשה‪ .‬רבים‬ ‫מהחולים‪ ,‬שבדיעבד מתברר שלקו בדל"א‪ ,‬עוברים כריתת לבלב‬ ‫מיותרת‪ ,‬ולכן נודעת חשיבות לאבחנה המבדלת הקשה בין דל"א לבין‬ ‫אדנוקרצינומה של הלבלב‪.‬‬ ‫באחת הסדרות‪ ,‬מתוך ‪ 442‬חולים שעברו ניתוח ע"ש ‪ Whipple‬בשל‬ ‫חשד לגידול בלבלב‪ ,‬האבחנה בפרפרט הכירורגי הייתה בסופו של דבר‬ ‫של ממצא שפיר דלקתי ב־‪ 10.6%‬מהמנותחים‪ ,‬מתוכם ב־‪ 11‬חולים‬ ‫(‪ )2.4%‬הייתה אבחנה היסטולוגית של דל"א [‪.]5‬‬ ‫אחוז דומה של דל"א בפרפרט הכירורגי נמצא גם בסדרה אחרת‬ ‫שכללה ‪ 1,287‬חולים שעברו כריתת לבלב [‪.]6‬‬ ‫אחת הבדיקות החשובות התורמת לאבחנה היא ‪ .IgG4‬אימונוגלובולין‬ ‫זה‪ ,‬אחד מתוך ארבע תת־קבוצות של ‪ ,IgG‬נמצא לראשונה ב־‪2001‬‬ ‫כקשור עם דל"א [‪.]7‬‬ ‫קיימת גם עלייה ב־‪IgG4‬‬ ‫נמצא שרמתו בקרב ‪20‬‬ ‫בחלק קטן מהלוקים‬ ‫חולים במחלה הייתה‬ ‫הלבלב‬ ‫במחלות אחרות של‬ ‫גבוהה משמעותית‬ ‫לעומת רמתו בקרב ‪ 20‬בריאים ו־‪ 154‬חולים במחלות אחרות‪ ,‬ובכללן‬ ‫סרטן לבלב‪ ,‬דלקת לבלב כרונית רגילה‪.Primary biliary cirrhosis ,‬‬ ‫‪ Primary sclerosing cholangitis‬ותסמונת סיוגרן עם רגישות של ‪95%‬‬ ‫וסגוליות של ‪.97%‬‬ ‫חשיבות ‪ IgG4‬נמצאה לאחר מכן בעבודות אחדות‪ ,‬שהחשובה שבהן‬ ‫משנת ‪ .]8[ 2007‬בעבודה זו נבדקה רמת ‪ IgG4‬בקרב ‪ 510‬חולים‪,‬‬ ‫ובהם ‪ 45‬עם דל"א‪ .‬שאר החולים סבלו מסרטן לבלב וממחלות שפירות‬ ‫אחרות של הלבלב‪ .‬הרגישות והסגוליות של רמת ‪ IgG4‬מעל ‪ 140‬מ"ג‪/‬‬ ‫ד"ל לאבחנה של דל"א היו ‪ 76%‬ו־‪ 93%‬בהתאמה‪ .‬כאשר קבעו את הסף‬ ‫החיובי ברמה של ‪ 280‬מ"ג‪/‬ד"ל ירדה הרגישות ל־‪ ,53%‬אך הסגוליות‬ ‫עלתה ל־‪.99%‬‬ ‫מאחר שברור כי קיימת גם עלייה ב־‪ IgG4‬בחלק (קטן) מהלוקים‬ ‫במחלות אחרות של הלבלב‪ ,‬ובכלל זה סרטן לבלב‪ ,‬לא ניתן להסתמך‬ ‫אך ורק על בדיקה זו לשם אבחנה מבדלת בין דל"א לבין סרטן‪.‬‬ ‫באחרונה נתגלה נוגדן נוסף‪ ,AIP ,‬בקרב ‪ 18‬מ־‪ 20‬חולים בדל"א‬ ‫[‪ .]9‬אמנם פפטיד זה לא זוהה בקרב נבדקים בריאים‪ ,‬אך זוהה בקרב‬ ‫‪ 4‬מתוך ‪ 40‬חולים בסרטן לבלב‪ .‬נוגדן זה אינו רגיש דיו‪ ,‬וכשלעצמו אינו‬ ‫יכול להוות גורם אבחנתי‪.‬‬ ‫לאור החפיפה של דל"א עם גידול ממאיר של הלבלב‪ ,‬הן מבחינת‬ ‫התסמינים והן מבחינת ההדמיות ובדיקות המעבדה‪ ,‬קיימת חשיבות‬ ‫רבה להכיר את המחלה הזו ולהבין כיצד לאבחן אותה ולהבדילה‬ ‫ככל האפשר מגידול ממאיר של הלבלב‪ .‬אבחנה נכונה עשויה למנוע‬ ‫טיפולים מיותרים וקשים הכרוכים בסרטן הלבלב‪.‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫הקריטריונים לאבחנה פורסמו על ידי שני ארגונים שונים‪:‬‬

‫היסטולוגיה‬

‫מתקיים לפחות אחד מהבאים‪:‬‬ ‫ •תסנין לימפו־פלסמוציטרי פרי־דוקטאלי עם פלביטיס‬ ‫חוסמת ופיברוזיס‪.‬‬ ‫ •תסנין לימפו־פלסמוציטרי עם פיברוזיס ולפחות ‪10‬‬ ‫תאי פלסמה עם צביעה חיובית ל־‪.IgG4‬‬

‫הדמיה‬

‫ •טיפוסית – הגדלה דיפוזית של הלבלב עם האדרה‬ ‫מאוחרת והרחבה בלתי־סדירה של צינור הלבלב‪.‬‬ ‫ •אחרת – גוש או הגדלה מוקדית של הלבלב‪,‬‬ ‫סטריקטורה מוקדית של צינור הלבלב‪ ,‬אטרופיה‪,‬‬ ‫הסתיידויות או דלקת לבלב‪.‬‬

‫סרולוגיה‬

‫רמות גבוהות של ‪.IgG4‬‬

‫•סטריקטורה במערכת הביליארית‪ ,‬תוך או חוץ־כבדית‪.‬‬ ‫•מעורבות בלוטות הרוק או הדמע‪.‬‬ ‫•לימפאדנופתיה במיצר‪.‬‬ ‫•פיברוזיס רטרופריטוניאלי‪.‬‬

‫מעורבות‬ ‫איברים‬ ‫אחרים‬

‫ ‬ ‫ ‬ ‫ ‬ ‫ ‬

‫תגובה לטיפול‬ ‫בסטרואידים‬

‫רזולוציה מוחלטת או חלקית של כל התסמינים‬ ‫והסימנים‪.‬‬

‫בהתאם לממצאים על פי הטבלה לעיל‪ ,‬המחלה מחולקת ל־‪ 3‬קבוצות‪:‬‬ ‫ •קבוצה א' ‪ -‬מראה היסטולוגי עם כל הקריטריונים של דל"א או‬ ‫לפחות ‪ 10‬תאים חיוביים ל־‪ IgG4‬לשדה בהגדלה גבוהה‪.‬‬ ‫ •קבוצה ב' ‪ -‬הגדלה דיפוזית של הלבלב ב־‪ CT‬או ב־‪ MRI‬עם צינור‬ ‫לבלב בלתי־סדיר באופן דיפוזי ורמות גבוהות של ‪ IgG4‬בנסיוב‪.‬‬ ‫ •קבוצה ג' ‪ -‬מחלת לבלב בלתי־מוסברת עם ‪ IgG4‬גבוה בנסיוב‬ ‫או מעורבות איבר אחר (עם צביעה חיובית ל־‪ )IgG4‬והיעלמות או‬ ‫שיפור ניכר של המחלה בלבלב או באיברים אחרים לאחר טיפול‬ ‫בסטרואידים‪.‬‬ ‫רשימת קריטריונים שנייה פורסמה באחרונה על ידי היפנים‬ ‫והקוריאנים – ‪ ,]11[ Asian Consensus Criteria‬ומוצגת בטבלה הבאה‪:‬‬

‫היסטולוגיה‬

‫תסנין לימפו־פלסמוציטרי עם פיברוזיס ותאי פלסמה‬ ‫רבים (ללא ציון מספר) עם צביעה חיובית ל־‪.IgG4‬‬

‫הדמיה‬

‫מתקיימים שני הבאים‪:‬‬ ‫ •הגדלה דיפוזית‪ ,‬סגמנטרית או מוקדית של הלבלב‪,‬‬ ‫עם או בלי מסה או חוסר האדרה היקפית‪.‬‬ ‫ •היצרות דיפוזית‪ ,‬סגמנטרית או מוקדית של צינור‬ ‫הלבלב עם או בלי היצרות צינור המרה‪.‬‬

‫סרולוגיה‬

‫אחד מהבאים‪:‬‬

‫תגובה לטיפול‬ ‫בסטרואידים‬

‫קריטריון אופציונלי‪ ,‬אך ורק במקרים שבהם שני‬ ‫הקריטריונים ההדמייתיים מתקיימים ובירור אחר‬ ‫שלילי לסרטן לבלב‪.‬‬

‫לסיכום‬ ‫קיימת חשיבות להכיר את המחלה ולנסות להבדילה מסרטן הלבלב‬ ‫בטרם החלטה על טיפול אגרסיבי‪ ,‬הקשור בדרך כלל לסרטן הלבלב‪.‬‬ ‫בקרב חולים עם תסמינים מתאימים והדמיה לא טיפוסית לגידול סרטני‪,‬‬ ‫כמו הגדלה דיפוזית או מוקדית של הלבלב‪ ,‬ציטולוגיה או היסטולוגיה‬ ‫שלילית ורמת ‪ IgG4‬בנסיוב הגבוהה מ־‪ 280‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ ,‬ובמיוחד בנוכחות‬ ‫מחלות אוטואימוניות אחרות או מעורבות של איברים נוספים‪ ,‬ניתן‬ ‫לשקול ניסיון טיפולי בסטרואידים‪ .‬במידה שאין תגובה משמעותית‬ ‫תוך שבועיים‪ ,‬ניתן להתייחס לממצא כאל גידול ממאיר ולטפל בחולה‬ ‫בהתאם‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Sarles H, Sarles JC, Muratore R, Guien C. Chronic inflammatory‬‬ ‫‪sclerosis of the pancreas an autonomous pancreatic disease? Am J‬‬ ‫‪Dig Dis, 1961; 6:688-98.‬‬ ‫‪2. Ito T, Nakano I, Koyanagi S, et al. Autoimmune pancreatitis as a new‬‬ ‫‪clinical entity. Three cases of autoimmune pancreatitis with effective‬‬ ‫‪steroid therapy. Dig Dis Sci, 1997; 42: 1458-68.‬‬ ‫‪3. Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Diagnosis of autoimmune‬‬ ‫‪pancreatitis: The Mayo Clinic experience. Clin Gastroenterol Hepatol,‬‬ ‫‪2006; 4:1010-6.‬‬ ‫‪4. Sah RP, et al. Difference in clinical profile and relapse rate of type‬‬ ‫;‪1 versus type 2 autoimmune pancreatitis. Gastroenterology, 2010‬‬ ‫‪139:140-8.‬‬ ‫‪5. Abraham SC, Wilentz RE, Yeo CJ, et al. Pancreaticoduodenectomy‬‬ ‫‪(Whipple resections) in patients without malignancy: Are they all‬‬ ‫‪‘chronic Pancreatitis'? AmJ Surg Pathol, 2003; 27:110-20.‬‬ ‫‪6. Weber SM, Cubukcu-Dimopulo O, Palesty JA, et al. Lymphoplasmacytic‬‬ ‫‪sclerosing pancreatitis: Inflammatory mimic of pancreatic carcinoma‬‬ ‫‪J Gastrointest Surg, 2003; 7:129-37.‬‬ ‫‪7. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations‬‬ ‫‪in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med, 2001; 344:‬‬ ‫‪732-8.‬‬ ‫‪8. Ghazale A, Chari ST, Smyrk TC, et al. Value of Serum IgG4 in the‬‬ ‫‪Diagnosis of Autoimmune Pancreatitis and in Distinguishing It from‬‬ ‫‪Pancreatic Cancer. Am J Gastroenterol, 2007; 102:1646-53.‬‬ ‫‪9. Frulloni L, Lunardi C, Simone R, et al. Identification of a novel‬‬ ‫‪antibody associated with autoimmune pancreatitis. N Engl J Med,‬‬ ‫‪2009; 361:2135-42.‬‬ ‫‪10. Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al. Diagnosis of autoimmune‬‬ ‫‪pancreatitis: The Mayo Clinic experience. Clin Gastroenterol Hepatol,‬‬ ‫‪2006; 4:1010-16.‬‬ ‫‪11. Otsuki M, Chung JB, Okazaki J, et al. Asia diagnostic criteria for‬‬ ‫‪autoimmune pancreatitis: Consensus of the Japan-Korea symposium‬‬ ‫‪on autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol, 2008; 43:403-8.‬‬

‫ •רמות גבוהות של ‪ IgG4‬או ‪.total IgG‬‬ ‫ •‪ ANA‬או ‪ RF‬חיוביים‪.‬‬

‫‪27‬‬

‫דלקת לבלב כרונית‬

‫הראשון‪ ,]10[ Mayo Clinic HISORt Criteria ,‬מבוסס על היסטולוגיה‬ ‫(‪ ,)H‬הדמיה (‪ ,)I‬סרולוגיה (‪ ,)S‬מעורבות איברים אחרים (‪ )O‬ותגובה‬ ‫לטיפול בסטרואידים (‪ .)Rt‬פירוט הקריטריונים מובא בטבלה הבאה‪:‬‬

‫האבחנה של דל"א נעשית כאשר קיים קריטריון הדמיה במלואו ‪+‬‬ ‫קריטריון אחד נוסף מבין האחרים‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫מחלת צליאק ‪ -‬הבדיקות השונות וכיצד‬ ‫להתייחס לחוסר התאמה בין הבדיקות‬ ‫ד"ר אורית ויסבורד־צינמן‪ ,1‬פרופ'רענן‬

‫שמיר‪2 ,1‬‬

‫‪1‬המכון לגסטרואנטרולוגיה‪ ,‬תזונה ומחלות כבד‪ ,‬מרכז “שניידר" לרפואת ילדים בישראל‪ ,‬פתח תקווה‬ ‫‪2‬הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל אביב‪.‬‬

‫תקציר‪:‬‬ ‫מחלת הכרסת (צליאק) הינה מחלה דלקתית של המעי הדק אשר‬ ‫מערבת מערכות רבות בגוף‪ .‬מחלת הכרסת הינה שכיחה ופוגעת‬ ‫בכ־‪ 1%‬מהאוכלוסייה ברוב אזורי העולם‪.‬‬ ‫המחלה מופיעה בפרטים עם נטייה גנטית בעקבות חשיפה לגלוטן‪.‬‬ ‫היא גורמת לפגיעה ברירית המעי הדק‪ ,‬אך רק מיעוט מהחולים מדווחים‬ ‫על תסמינים טיפוסיים עקב תת־ספיגה‪ ,‬וייתכנו תסמינים הקשורים‬ ‫למערכות הגוף השונות כגון עצם (אוסטיאופניה)‪ ,‬אנמיה‪ ,‬מחלות‬ ‫אוטואימוניות שונות‪ ,‬פגיעה בפוריות‪ ,‬פגיעות נוירולוגיות ועוד‪.‬‬ ‫הנוגדן העצמי האופייני במחלת הכרסת הוא ה־ ‪tissue‬‬ ‫‪transglutaminase 2‬נ(‪ .)TTG‬לנוגדן האנטיאנדומיזיום (‪ )EMA‬ערך ניבוי‬ ‫גבוה יותר‪ ,‬עם סגוליות המתקרבת ל־‪ ,100%‬אך הוא רגיש פחות מה־‬ ‫‪ ,TTG‬ודורש בדיקה אימונו־פלואורסצנטית‪ .‬נוגדנים כנגד ‪deamidated‬‬ ‫‪ gliadin‬יעילים אף הם‪ ,‬אך‬ ‫בדיקת נוגדני ‪TTG‬‬ ‫סגוליותם ורגישותם נמוכות‬ ‫הינה בדיקת הסקר‬ ‫מזו של בדיקת ה־‪ .TTG‬הנוגדנים‬ ‫המועדפת למחלת‬ ‫הם מסוג ‪ ,IgA‬ולכן במקרים של‬ ‫הכרסת‪ .‬נוגדני ‪EMA‬‬ ‫חסר ‪( IgA‬שכיח בצליאק) ניתן‬ ‫להשתמש בנוגדנים מסוג ‪ ,IgG‬הינם הסגוליים ביותר‬ ‫ומהווים את בדיקת‬ ‫שרגישותם וסגוליותם פחותה‪.‬‬ ‫הייחוס לכל יתר‬ ‫אבחנת המחלה היא בביופסיות‬ ‫בדיקות הנוגדנים‬ ‫המעי הדק‪ .‬קיימים מקרים רבים‬ ‫שבהם חלק מבדיקות הסרולוגיה חיוביות וחלקן שליליות‪ ,‬ואף מצבים‬ ‫שבהם התוצאות “גבוליות"‪ ,‬ואז עולה השאלה אם ומתי להפנות את‬ ‫המטופל לביופסיות מעי‪.‬‬ ‫מטרת סקירה זו הינה לדון במשמעות בדיקות הנוגדנים למחלת‬ ‫הכרסת ומגבלותיהן בשימוש הקליני השוטף‪.‬‬

‫הקדמה‪:‬‬ ‫כ־‪gluten-sensitive enteropathy‬‬

‫מחלת הכרסת (צליאק‪ ,‬הידועה גם‬ ‫‪ )non- tropical sprue‬הינה מחלה דלקתית של המעי הדק אשר‬ ‫מעוררת על ידי חלבון הגלוטן המצוי בחיטה‪ ,‬בשעורה ובשיפון בפרטים‬ ‫הנושאים את מערכת תיאום הרקמות מסוג ‪ HLA-DQ2‬או ‪.HLA-DQ8‬‬ ‫ההסתמנות הקלינית של מחלת הצליאק הינה מגוונת‪ ,‬והממצאים‬ ‫הקליניים נעים בין מצבים של היעדר תסמינים ועד תת־ספיגה קשה‪.‬‬ ‫התסמינים עשויים לכלול שלשולים‪ ,‬צואה שומנית‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬נפיחות‪,‬‬ ‫גזים‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬חולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬אנמיה‪ ,‬ירידה במסת עצם‪ ,‬בעיות‬ ‫קרישה‪ ,‬בעיות פריון‪ ,‬כיבים בפה‪ ,‬הפרעות בגדילה‪ ,‬בעיות עוריות‬ ‫ונוירולוגיות (טבלה ‪ .)1‬הדלקת במעיים משתנה בחומרתה‪ ,‬החל‬ ‫בהסננת לימפוציטים תוך־אפיתליאלית וכלה בהסננה סובאפתליאלית‬ ‫מונונוקלארית קשה עם אטרופיה של סיסי המעי והיפרפלסיה של‬

‫‪28‬‬

‫הקריפטות (‪)crypts‬נ[‪ .]2 ,1‬שיעור מחלת הכרסת המוכח בביופסיה‬ ‫בארצות הברית ובאירופה נע בין ‪ ,]3 ,1[ 1:200-1:70‬השיעור המשוער‬ ‫בארץ הינו סביב ‪ .]4[ 1:100‬בנוסף יש לציין כי קיימים מקרים רבים‬ ‫שאינם מאובחנים‪ ,‬וכי היחס בין החולים המאובחנים לאלו שאינם מגיע‬ ‫עד ‪ .]5[ 1:7‬בשלב זה‪ ,‬הטיפול היחיד הזמין למחלת הצליאק הוא כלכלה‬ ‫נטולת גלוטן (‪ ,Gluten free diet‬או ‪.)GFD‬‬

‫פתוגנזה וגנטיקה‪:‬‬ ‫הבנת הפתוגנזה של מחלת הכרסת חשובה ביותר לצורך הבנת‬ ‫תהליך יצירת הנוגדנים העצמיים והפגיעה במעי‪ .‬הנטייה הגנטית‬ ‫של מחלת הכרסת היא בעיקרה בגנים של סיווג הרקמות ‪major‬‬ ‫‪histocompatibility class II human leukocyte antigen (HLA), DQA,‬‬ ‫ו־‪ DQB‬המקודדים בזרוע הקצרה של כרומוזום ‪ .6‬מעל ‪ 95%‬מחולי‬ ‫הצליאק הינם בעלי ‪ HLA-DQ2‬בצורת ה־ ‪( cis‬מקודד על ידי ‪HLA-‬‬ ‫‪ )DR3-(DQA1*0501-DQB1*0201‬או בצורת ה־‪( trans‬מקודד על ידי‬ ‫‪ ,)HLA-DR5-DQA1*0505 DR7- DQA1*0201‬ולרוב ‪ 5%‬הנותרים יש‬ ‫‪ HLA-DQ8‬מקודד על ידי (‪)DQA1*0301-DQB1*0302‬נ [‪.]7 ,6‬‬ ‫לאחר שחלבוני הגלוטן חוצים את האפיתל לאזור הלמינה פרופריה‪,‬‬ ‫הם עוברים דאמידציה על ידי ‪tissue transglutaminase‬נ(‪ )TTG‬ובכך‬ ‫כשהם טעונים שלילית‪ ,‬עולה רמת האימונוגניות שלהם והם נקשרים‬ ‫להטרו־דימרים ‪ DQ8‬או ‪ DQ2 HLA‬על פני השטח של התאים‪ .‬התצמיד‬ ‫(‪ )complex‬של הגלוטן עם ‪ HLA-DQ‬מוצג על ידי ‪antigen-presenting‬‬ ‫‪ )cells) APC‬לתאי ‪ T‬מסוג ‪ CD4‬ברירית המעי הדק‪ .‬שפעול תאי ה־‪T‬‬ ‫גורם לתגובת תאי ‪ T-helper‬מסוג ‪ 2‬כנגד ‪ TTG‬ולשחרור ציטוקינים‬ ‫מעודדי דלקת‪ .‬בנוסף‪ ,‬חלק מחלבוני הגלוטן בעצמם גורמים לנזק ברירית‬ ‫המעי שלא במסלולי תאי ה־‪ T‬אלא דרך מערכת החיסון המולדת (‪)innate‬‬ ‫[‪.]8 ,5‬‬

‫אבחנת מחלת הכרסת‪:‬‬ ‫בדיקות סרולוגיות לאבחון מחלת הכרסת נלקחות מחולים עם תסמינים‬ ‫הנחשדים כלוקים במחלה‪ ,‬מחולים עם תסמינים לא טיפוסיים במסגרת‬ ‫בירור תלונתם העיקרית (טבלה ‪ ,)1‬ומחולים השייכים לקבוצות הסיכון‪,‬‬ ‫כולל סוכרת סוג ‪ ,1‬קרובים מדרגה ראשונה של חולה כרסת‪ ,‬תסמונת‬ ‫דאון‪ ,‬תסמונת טרנר‪ ,‬תסמונת ויליאם‪ ,‬דלקת אוטואימונית של בלוטת‬ ‫התריס ופרטים עם חסר ב־‪IgA‬נ[‪.]9‬‬ ‫במקרה שהתגלתה סרולוגיה חיובית‪ ,‬מופנה החולה לביצוע‬ ‫ביופסיית מעי דק‪ .‬יש לזכור כי המחלה אינה המשכית במעי‪ ,‬אלא‬ ‫מופיעה בצורת טלאים‪ ,‬ולכן ישנה חשיבות רבה ללקיחת כמה דגימות‬ ‫מאזורים שונים בתריסריון‪ ,‬כולל מבצל התריסריון [‪.]10‬‬ ‫כיום‪ ,‬לאבחנה של צליאק נדרשים המצאות ממצאים היסטופתולוגיים‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫בדיקת הנוגדנים השונים בסרום‪:‬‬ ‫במחלת הכרסת קיימים נוגדנים מרובים‪ .‬בסקירה זו נדון בנוגדנים עצמיים‬ ‫עם סגוליות גבוהה כנגד ‪ ,)transglutaminase type-2) TTG‬נוגדנים כנגד‬ ‫פפטידים של גליאדין שעברו דאמידציה (‪ ,Deamidated Gliadin Peptide‬או‬ ‫(‪ )DPG‬ונוגדנים ‪ )antiendomysial) EMA‬המכוונים כנגד ‪transglutaminase‬‬ ‫‪ type 2‬חוץ־תאי‪ .‬נוגדני הצליאק האופייניים הינם מסוג ‪ ,IgA‬אך חולים‬ ‫חסרי ‪ IgA‬מייצרים אותם נוגדנים מסוג ‪.IgG‬‬ ‫בשנת ‪ Chorzelseki ,1984‬ושותפיו תיארו לראשונה את נוגדני‬ ‫‪IgA EMA‬נ[‪ .]11‬מחקר ראשון‬ ‫זה הראה שנוגדני ה־ ‪E M A‬‬ ‫אנו עומדים לקראת‬ ‫קיימים ברוב אוכלוסיית חולי עידן שבו חלק ממקרי‬ ‫הכרסת‪ ,‬הינם בעלי סגוליות‬ ‫הכרסת יאובחנו ללא‬ ‫גבוהה ורמת הנוגדנים קשורה‬ ‫ביופסיית מעי דק‪,‬‬ ‫בחומרת הפגיעה במעי הדק‬ ‫על סמך קריטריונים‬ ‫[ ‪ .]12‬מחקרים עוקבים אכן‬ ‫קליניים ומעבדתיים‬ ‫אישרו שהרגישות והסגוליות של‬ ‫‪ EMA‬למחלת הכרסת טובים יותר מ־‪ antigliadin‬ו־‪,antireticulin‬‬ ‫שבהם השתמשו קודם לכן כחלק מאבחנת מחלת הכרסת וכיום אינם‬ ‫נמצאים בשימוש קליני [‪.]13‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬היתרונות של בדיקה זו כבדיקת סקר מוגבלים‪ :‬בדיקה זו‬ ‫היא בדיקה אימונו־פלואורסצנטית המתבצעת בעזרת ערכות שבהן‬ ‫המצע הוא ושט של קופים‪ ,‬דבר שמייקר את הבדיקה וגם מעורר‬ ‫שאלות אתיות‪ .‬בהמשך הראו ‪ Volta‬ושותפיו שבדיקת ‪ EMA‬המבוצעת‬ ‫על מצע של חבל טבור (מצע זמין ופחות יקר) גם היא בעלת רגישות‬ ‫וסגוליות גבוהות [‪ ,]14‬אך הרושם שהתקבל בעולם‪ ,‬וגם אצלנו‪ ,‬הוא‬ ‫שבדיקות אלו אינן יעילות כמו בדיקת ושט הקוף‪ .‬ללא קשר למצע‪,‬‬ ‫לבדיקת נוגדני ה־‪ EMA‬כמה בעיות נוספות‪ .‬הבדיקה דורשת השקעת‬ ‫זמן מעובד המעבדה‪ ,‬ובנוסף מדובר בבדיקה סובייקטיבית הנותנת‬ ‫תוצאות כמותיות למחצה בלבד‪ .‬למרות האמור‪ ,‬זוהי עדיין בדיקת‬ ‫הייחוס (‪ )reference standard‬שאליה משווים את יתר בדיקות הנוגדנים‪,‬‬ ‫והבדיקה היחידה שסגוליותה מתקרבת ל־‪.100%‬‬ ‫‪ Dieterich‬ושותפיו היו הראשונים לתאר את נוגדני ה־‪ TTG‬בתור‬ ‫האנטיגנים העצמיים של מחלת הכרסת‪ ,‬שאליהם מכוונים נוגדני ה־‪EMA‬‬ ‫‪ .][15‬השיטה העיקרית לבדיקת ‪ TTG‬הינה ‪ ,ELISA‬בדיקה המאפשרת‬ ‫תוצאה כמותית ואינה תלוית מבצע‪ .‬הערכות הראשונות היו מבוססות‬ ‫על ‪ TTG‬של חזירי ים‪ ,‬אך כיום יש מספר רב של ערכות מסחריות של‬ ‫‪ TTG‬ממקור אנושי ומהונדס (רקומביננטי)‪ .‬מטא־אנליזה בנושא הראתה‬ ‫שהסובסטרט האנושי והמהונדס טובים יותר מחזיר הים [‪ ,]16‬וכיום על‬ ‫הגסטרואנטרולוג או הרופא השולח לוודא שהמעבדה שאיתה הוא עובד‬ ‫משתמשת ב־‪ TTG‬ממקור אנושי בלבד‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2005‬סיכם ‪ Hill 32‬מחקרים העוסקים בנוגדני ‪ IgA‬מסוג ‪ EMA‬ו־‬ ‫‪TTG‬נ[‪ .]9‬הרגישות של ‪ EMA‬נעה בין ‪ 100%-86%‬והסגוליות בין ‪.100%-90%‬‬

‫טבלה מס' ‪ .1‬תסמינים של מחלת הכרסת‬

‫מחלת צליאק‬

‫בביופסיית מעי בחולים עם תסמינים וחלוף כל התסמינים תחת דיאטה‬ ‫דלת גלוטן‪ .‬סרולוגיה אשר הופכת מחיובית לשלילית תחת כלכלה‬ ‫נטולת גלוטן הינה ממצא תומך לאבחנה‪ ,‬ויעילה במיוחד בחולים עם‬ ‫תסמינים מזעריים‪.‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬אנו נתקלים פעמים רבות במצבים שבהם חלק מהסרולוגיות‬ ‫חיוביות וחלקן שליליות‪ ,‬ואף במצבים שבהם הסרולוגיות “גבוליות"‪ ,‬ואז‬ ‫עולה השאלה מתי ואם להפנות את המטופל לביופסיית מעי‪.‬‬ ‫מטרת סקירה זו הינה לדון במשמעות בדיקות הנוגדנים למחלת‬ ‫הכרסת ומגבלותיהן של הבדיקות השונות בשימוש הקליני השוטף‪.‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫‪ALT – alanine transaminase; AST – aspartate transaminase‬‬ ‫מערכת העיכול עקב תת־ספיגה‪:‬‬ ‫ •שלשול‪ ,‬שלשול שומני‬ ‫ •נפיחות בטנית‬

‫ •הצטברות מוגברת של גזים בבטן‬ ‫ •ירידה במשקל‬

‫מערכת העיכול עקב ירידה בתנועתיות‪:‬‬ ‫ •כאב ברום הבטן‬ ‫ •צרבת‪ ,‬העלאת גירה‬ ‫ •עצירות‬ ‫ •ליקוי בבליעה‪ ,‬הקאה‬ ‫המטולוגיה‪:‬‬ ‫ •חסר בברזל‪ ,‬ב־‪ B12‬או בחומצה פולית‬ ‫ •תת־פעילות של הטחול‬ ‫כבד‪:‬‬ ‫ •תפקודי כבד שאינם תקינים (בעיקר עלייה ב־‪)AST, ALT‬‬ ‫עור וריריות‪:‬‬ ‫• ‪Dermatitis herpetiformis‬‬

‫ •התקרחות‬ ‫ •פצעים בפה‬ ‫ראומטולוגיה‪:‬‬ ‫ •כאבי פרקים‪ ,‬דלקת פרקים‬ ‫ •כאבי עצמות‬ ‫ •אוסטיאופורוזיס‬ ‫גינקולוגיה‪:‬‬ ‫ •איחור בקבלת וסת‬ ‫ •גיל בלות מוקדם‬

‫ •רככת‬ ‫ •פגיעה בזגוגית השן‬

‫ •בעיות פוריות‬ ‫ •הפלות חוזרות‬

‫מערכת העצבים‪:‬‬ ‫ •אטקסיה‬ ‫ •פרכוסים‬ ‫אחרים‪:‬‬ ‫ •קומה נמוכה‬ ‫ •עייפות כרונית‬ ‫ •דיכאון‬

‫ •מיגרנה‬ ‫ •פגיעה עצבית פריפרית‬

‫לגבי ‪ TTG‬נמצאה רגישות וסגוליות של ‪ 100%-77%‬ו־‪,100%-91%‬‬ ‫בהתאמה‪ .‬חשוב לציין שבשימוש הקליני מתקבלות תוצאות נמוכות יותר‬ ‫מהנתונים המופיעים במחקרים‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש לזכור כי רגישות בדיקת ה־‪TTG‬‬ ‫וה־‪ EMA‬יורדת עם הירידה ברמת הפגיעה ברירית המעי [‪ .]17‬כאשר‬ ‫מבצעים בדיקה דו־שלבית של ‪ TTG‬ואחריה ‪ ,EMA‬הערך המנבא (‪)PPV‬‬ ‫עולה ל־‪( 72%‬לעומת ‪ 29%‬ב־‪ TTG‬בלבד) על חשבון ירידה ברגישות ל־‪86%‬‬ ‫(לעומת ‪ 91%‬ב־‪)TTG‬נ[‪ .]18‬במחקר סריקת אוכלוסייה שביצענו בארץ‪,‬‬ ‫הראינו ששימוש בכל סמן סרולוגי לבדו גורם לתת־אבחון של המחלה [‪.]4‬‬ ‫כאשר שתי הבדיקות מבוצעות במקביל ולא בטור‪ ,‬זיהוי מקרי הצליאק‬ ‫עולה עוד יותר‪ ,‬עם עלייה מקבילה של מספר הביופסיות התקינות‪.‬‬ ‫בהתחשב ברגישות הבדיקה‪ ,‬סגוליותה ועלותה‪ ,‬כיום ‪ TTG‬נחשבת‬ ‫לבדיקת הסקר הראשונה [‪.]20 ,19‬‬

‫קיימים מקרים שבהם ‪ TTG‬חיובי‬ ‫אינו מייצג מחלה ‪:False Positive -‬‬ ‫פרט למחלת הכרסת‪ ,‬תוצאה חיובית בבדיקת ‪ TTG‬עשויה להתקבל גם‬ ‫במצבים של פיברוזיס כבדי‪ ,‬כבד שומני שאינו אלכוהולי‪ ,‬דלקת כבדית‬ ‫ממקור לא ברור ( ‪)cryptogenic‬נ‪rheumatoid arthritis, psoriatic ,‬‬ ‫‪arthropathy, systemic lupus erythomatosus, antiphospholipid‬‬ ‫‪ ,syndrome, ankylosing spondylitis‬נוירופתיות פריפריות ואי־ספיקת‬ ‫לב סופנית [‪.]21 ,13‬‬ ‫נוסף על כך‪ ,‬לאחוז גבוה מהילדים בעלי נטייה גנטית למחלת‬

‫‪29‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫הכרסת (‪ )HLA DQ2 DQ8‬קיימים נוגדי ‪ TTG‬היורדים באופן עצמוני‪,‬‬ ‫ללא התפתחות מחלה [‪.]22‬‬

‫‪ EMA‬חיובי עם ביופסיה תקינה ‪ -‬האם ‪?False Positive‬‬ ‫בסדרות השונות‪ ,‬עד בכ־‪ 10%‬מביופסיות הנעשות עקב ‪ EMA‬חיובי‬ ‫אין ניוון של סיסי המעי‪ .‬השכיחות של בדיקה תקינה עולה כשנוגדנים‬ ‫נוספים הם שליליים‪ .‬בחלק מהמקרים תימצא הסננת לימפוציטים‬ ‫תוך־אפיתליאליים (מארש ‪ ,)1‬וחלק מהבדיקות התקינות נובע מדגימה‬ ‫מוטעית (‪ )sampling error‬עקב האופי הלא אחיד (‪ )patchy‬של הפגיעה‬ ‫בצליאק‪ .‬חלק ניכר מהחולים עם ‪ EMA‬חיובי וביופסיה תקינה יפתחו‬ ‫פגיעה ברירית המעי בהמשך (‪ .)22‬סביר כי ‪ EMA‬חיובי מקדים את‬ ‫הממצאים בהיסטולוגיה‪ ,‬וכי ברוב המקרים לא מדובר ב־‪.false positive‬‬ ‫כל עוד אין הסכמה כללית בנושא‪ ,‬כאשר לחולה עם תסמינים יש ‪EMA‬‬ ‫חיובי‪ ,‬ניתן לשקול כלכלה נטולת גלוטן על אף ביופסיה תקינה [‪.]23‬‬ ‫יש לזכור שבאוכלוסייה הכללית תיתכן תגובה לכלכלה נטולת גלוטן גם‬ ‫ללא נוכחות צליאק ובדיקות דם חוזרות‪ ,‬ושימוש בנוגדני ‪ TTG‬לאימות‬ ‫הממצא‪ ,‬לפני הפסקת גלוטן‪ ,‬יקל את האתגר האבחוני‪.‬‬

‫בדיקת סרולוגיה לצורך ניטור היענות לטיפול‪:‬‬ ‫מכיוון שלצורך יצירת ‪ TTG‬ו־‪ EMA‬נדרשת חשיפה לגלוטן‪ ,‬הללו נעלמים‬ ‫בהפסקת החשיפה לגלוטן‪ TTG .‬רגיש יותר לחוסר היענות לכלכלה‬ ‫נטולת גלוטן‪ ,‬לעומת ‪ ,EMA‬שיכול להישאר שלילי על אף חשיפה מסוימת‬ ‫לגלוטן [‪ .]24‬חשוב לזכור שחזרת הנוגדנים לנורמה‪ ,‬המתרחשת ברוב‬ ‫החולים עם היענות לדיאטה תוך ‪ 12‬חודשים‪ ,‬אינה זהה להחלמה של‬ ‫רירית המעי‪ .‬החלמה של מבנה המעי במבוגר יכולה להימשך שנים‬ ‫מספר ואף עשויה שלא לחזור לעולם למצב תקין לחלוטין [‪ .]25‬יש לזכור‬ ‫שבחולי צליאק הנחשפים לגלוטן‪ ,‬הופעה מחודשת של נוגדנים יכולה‬ ‫להתרחש לאחר זמן רב‪ ,‬ולכן אין להתחיל בדיאטה לפני אבחנה ודאית‪.‬‬

‫‪:Transglutaminase isoenzyme autoantibodies‬‬ ‫כאמור‪ ,‬האוטו־אנטיגן העיקרי במחלת הכרסת הוא ‪ ,TTG2‬שבאופן‬ ‫סגולי מעורב בתהליך החיסוני במעי‪ .‬קיימים איזו־אנזימים נוספים של‬ ‫‪ TTG‬במחלת הכרסת המשפיעים על מערכות אחרות‪ .‬לחולים עם‬ ‫‪ dermatitis herpetiformis‬קיימים נוגדנים סגוליים לאפידרמיס ‪,TTG3‬‬ ‫ובדומה‪ ,‬לחולים עם ‪ gluten ataxia‬רמה מוגברת של נוגדני ‪TTG6‬‬ ‫המכוונים כנגד מרכיבי עצב‪.‬‬ ‫קיימת התאמה בין רמת נוגדני ה־‪ TTG‬לבין מידת הפגיעה בביופסיה‪.‬‬ ‫בערכים גבוליים או מעט מוגברים יש שכיחות גבוהה של ביופסיות‬ ‫תקינות‪ ,‬ומכאן היתרון בבדיקות חוזרות של ‪ TTG‬לפני החלטה על‬ ‫ביופסיה‪ ,‬במקרים אלו‪ .‬לערכים גבוהים של ‪ TTG‬יש ערך ניבוי גבוה‪,‬‬ ‫במיוחד עם ‪ EMA‬חיובי‪ .‬בעבודות שונות נמצא שכשערך ה־‪ TTG‬גבוה‬ ‫מפי ‪ 10‬מהנורמה‪ ,‬ביופסיית המעי תמיד אופיינית [‪ .]26‬יש הבדלים‬ ‫ברגישות ובסגוליות של הקיטים השונים של ‪ ,TTG‬ועל הרופא המפענח‬ ‫להכיר את מגבלותיה של הבדיקה שבה הוא משתמש ואת הערכים‬ ‫שבהם הבדיקה נחשבת חיובית‪ .‬באחת מקופות החולים קיים קיט עם‬ ‫רגישות גבוהה וסגוליות נמוכה (הרבה ‪ ,)false positive‬ובקופה אחרת‬ ‫רגישות נמוכה (בדיקה שלילית למרות קיום צליאק) וסגוליות גבוהה‪.‬‬ ‫‪:DGP - deamidated gliadin peptides‬‬

‫כאמור‪ ,‬הבדיקה השגרתית של נוגדני ‪ antigliadin antibodies‬נחשבת כיום‬ ‫ברוב המרכזים לבדיקה מיושנת‪ ,‬לאור רגישות וסגוליות נמוכות‪ .‬חלבוני‬

‫‪30‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הגליאדין‪ ,‬העוברים דאמידציה סלקטיבית על ידי ‪ ,TTG‬הינם אפיטופים‬ ‫סגוליים יותר לתאי ‪ B‬ובעלי משיכה גבוהה יותר ל־‪ HLA-DQ2‬ו־‪DQ8‬‬ ‫לעומת החלבונים בצורתם הטבעית‪ .‬כיום נעשות בדיקות של נוגדנים‬ ‫לגליאדין שעבר דאמידציה (‪ ,)DGP‬ומחקרים שונים הראו רגישות הנעה‬ ‫בין ‪ 84%‬ל־‪ 91%‬וסגוליות גבוהה באופן יחסי הנעה בין ‪ ,99%-95%‬עם‬ ‫תוצאות דומות בין נוגדני ‪ IgA‬ו־‪.IgG‬‬ ‫חשוב לציין כי נוגדני ‪ DGP‬הינם כנגד אנטיגן תזונתי‪ ,‬בניגוד‬ ‫לנוגדני ‪ TTG‬המכוונים כנגד מרכיב פנימי (‪ .)endogenic‬נוגדני ‪DGP‬‬ ‫מקבילים לרוב לנוגדני ‪,T TG‬‬ ‫בכל מקרה של אי־‬ ‫אך מגיבים מהר יותר לכלכלה‬ ‫הבדיקות‬ ‫התאמה בין‬ ‫נטולת גלוטן‪ .‬לכן נוגדנים אלו‬ ‫השונות‪ ,‬יש לבצע‬ ‫עשויים לשמש כלי טוב לניטור‬ ‫לפני‬ ‫ביופסיית מעי‬ ‫ההיענות לטיפול [‪ .]27‬הממצא‬ ‫בכלכלה‬ ‫תחילת טיפול‬ ‫ש־ ‪ DGP‬יכול לשמש כסמן‬ ‫שהינה‪,‬‬ ‫נטולת גלוטן‬ ‫לניוון סיסי המעי דורש בדיקת‬ ‫בשלב זה‪ ,‬הטיפול‬ ‫מחקרים נוספים‪ .‬ככלי סקירה‪,‬‬ ‫היחידי ויש להקפיד‬ ‫‪ DGP‬יעיל פחות מ־ ‪ ,T TG‬אם‬ ‫עליה כל החיים‬ ‫כי כמו בכל נוגדן‪ ,‬תיתכן מחלת‬ ‫צליאק עם הופעת נוגדן אחד‬ ‫חיובי ואחד שלילי‪ ,‬בייחוד בשלבים הראשונים של המחלה‪.‬‬

‫סרולוגיה שלילית ׂ(ׂ‪ )false negative‬עקב חסר ב־‪:IgA‬‬ ‫ל־‪ 5%-2%‬מחולי הכרסת יש חסר סלקטיבי של ‪ .IgA‬בפרטים עם חסר‬ ‫‪ ,IgA‬הסיכון למחלת הכרסת גבוה פי ‪ 10‬מאשר באוכלוסייה הכללית‬ ‫[‪ .]28‬בחלק מהמרכזים בעולם נבדקת רמת האימונוגלובולינים מסוג ‪A‬‬ ‫יחד עם בדיקת ה־‪ ,TTG‬ואילו במרכזים אחרים‪ ,‬לאחר שמתקבלת רמת‬ ‫‪ TTG‬נמוכה‪ ,‬נבדקים נוגדני ‪ IgG‬מסוג ‪ TTG‬ו־‪ .EMA‬בדיקת נוגדני ‪IgG‬‬ ‫בעלת רגישות וסגוליות נמוכות יותר לעומת נוגדני ‪ .IgA‬לגבי ‪TTG IgG‬‬ ‫מדובר ברגישות של ‪ 95%-75%‬ובסגוליות של ‪ .100%-94%‬במצבים‬ ‫של חסר ב־‪ IgA‬וחשד קליני לכרסת‪ ,‬יש לשקול ביופסיה גם בהיעדר‬ ‫רמת נוגדנים מוגברת [‪ .]13‬יש לזכור שחסר ב־‪ IgA‬הגורם ל־‪ TTG‬תקין‬ ‫מתרחש בערכים נמוכים ביותר של האימונוגלובולין (ברמות מתחת‬ ‫ל־‪ 10‬מ"ג‪/‬ד"ל) ולא ברמה נמוכה יחסית של ‪( IgA‬מעל ‪10‬מ"ג‪/‬ד"ל)‪.‬‬ ‫‪HLA‬‬

‫בדיקת ‪ HLA‬הינה כלי יעיל על מנת לשלול את מחלת הכרסת‪ .‬בעתיד‪,‬‬ ‫ככל הנראה‪ ,‬יהיה מקום לבדיקה זו במקרים שהאבחנה אינה ברורה‪,‬‬ ‫למשל במקרה שבו הנוגדנים שליליים אך קיים תהליך דלקתי קל במעי‬ ‫הדק‪ ,‬שאינו סגולי למחלת הכרסת‪ .‬כאמור‪ ,‬תוצאה שלילית ל־‪HLA DQ2/‬‬ ‫‪ DQ8‬שוללת באופן מעשי אפשרות שמדובר במחלת הכרסת אם כי בעד‬ ‫‪ 2%‬מחולי הצליאק תוצאת בדיקת ה־‪ HLA‬המתקבלת הינה שלילית‪.‬‬

‫אבחנת כרסת ללא ביופסיית מעי?‬ ‫כאמור‪ ,‬כיום ההליך לאבחון מחלת הכרסת‪ ,‬לאחר שמתעורר החשד‬ ‫עקב תסמינים או הימצאות בקבוצות סיכון‪ ,‬מתחיל בבדיקות סרולוגיות‬ ‫ובהמשך מאושר על ידי ביופסיית המעי הדק‪ .‬לאחרונה הועלו ספקות‬ ‫לגבי נחיצות הביופסיה בכל מקרי הכרסת‪ ,‬וככל הנראה אנו בדרך‬ ‫לעידן שבו חלק ממקרי הכרסת יאובחנו ללא צורך בביופסיית מעי‪ .‬על‬ ‫פי הקונצנזוס המתגבש‪ ,‬קליניקה אופיינית‪ ,‬בשילוב עם נוגדנים ברמה‬ ‫גבוהה ו־‪ HLA‬מתאים יספיקו לאבחון צליאק‪ .‬בזמן גיבוש הקריטריונים‬ ‫החדשים שאמורים להתפרסם ב־‪ Catassi ,2011‬ושותפיו הציעו מודל‬

‫ | גסטרואנטרולוגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

correlation with jejunal morphology, gluten-free diet and antigliadin antibodies. Br J Dermatol. 1987 Aug;117(2):185-91.

13. Dickey W. Diagnostic immunology in celiac disease. Expert Rev Clin Immunol. 2009 Jul;5(4):471-9.

14. Volta U, Molinaro N, de Franceschi L, Fratangelo D, Bianchi FB. IgA anti-endomysial antibodies on human umbilical cord tissue for celiac disease screening. Save both money and monkeys. Dig Dis Sci. 1995 Sep;40(9):1902-5.

15. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997 Jul;3(7):797-801.

16. Zintzaras E, Germenis AE. Performance of antibodies against tissue transglutaminase for the diagnosis of celiac disease: metaanalysis. Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):187-92.

17. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM. Prevalence of antitissue transglutaminase antibodies in different degrees of intestinal d a m a g e i n c e l i a c d i s e a s e . J C l i n G a s t r o e n t e r o l . 2003 Mar;36(3):219-21.

18. Hopper AD, Hadjivassiliou M, Hurlstone DP, Lobo AJ, McAlindon ME, Egner W, et al. What is the role of serologic testing in celiac disease? A prospective, biopsy-confirmed study with economic analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Mar;6(3):314-20.

19. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, Colletti RB, Fasano A, Guandalini S, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005 Jan;40(1):1-19.

20. AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1977-80.

21. Shamir R, Shoenfeld Y, Blank M, Eliakim R, Lahat N, Sobel E, et al.

The prevalence of coeliac disease antibodies in patients with the antiphospholipid syndrome. Lupus. 2003;12(5):394-9.

22. Simell S, Kupila A, Hoppu S, Hekkala A, Simell T, Stahlberg MR, et al. Natural history of transglutaminase autoantibodies and mucosal changes in children carr ying HL A-conferred celiac disease susceptibility. Scand J Gastroenterol. 2005 Oct;40(10):1182-91.

23. Kurppa K, Collin P, Viljamaa M, Haimila K, Saavalainen P, Partanen J, et al. Diagnosing mild enteropathy celiac disease: a randomized, controlled clinical study. Gastroenterology. 2009 Mar;136(3):816-23.

24. Troncone R, Mayer M, Spagnuolo F, Maiuri L, Greco L. Endomysial antibodies as unreliable markers for slight dietary transgressions in adolescents with celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr.

1995 Jul;21(1):69-72.

25. Dickey W, Hughes DF, McMillan SA. Disappearance of endomysial antibodies in treated celiac disease does not indicate histological recovery. Am J Gastroenterol. 2000 Mar;95(3):712-4.

26. Hill PG, Holmes GK. Coeliac disease: a biopsy is not always necessar y for diagnosis. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Apr 1;27(7):572-7.

27. Liu E, Li M, Emery L, Taki I, Barriga K, Tiberti C, et al. Natural histor y of antibodies to deamidated gliadin peptides and transglutaminase in early childhood celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Sep;45(3):293-300.

28. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1731-43.

29. Catassi C, Fasano A. Celiac disease diagnosis: simple rules are better than complicated algorithms. A m J Med. 2010 Aug;123(8):691-3.

‫ תסמינים טיפוסיים של‬:‫ מאפיינים לצורך האבחנה‬5 ‫ מתוך‬4 ‫המצריך‬ ,‫ נוגדנים חיוביים עם סוג נוגדן אחד ברמה גבוהה‬,‫מחלת הכרסת‬ ‫ ביופסיית מעי מתאימה למחלת הכרסת ותגובה‬,‫ חיוביים‬DQ2/DQ8 .]29[ ‫לכלכלה נטולת גלוטן‬ HLA

:‫לסיכום‬ ‫כאשר אנו נדרשים לאבחן מטופל עם כרסת עקב תסמינים מתאימים‬ ‫ בדיקת הסקר הראשונית המקובלת היא‬,‫או עקב היותו בקבוצת סיכון‬ ‫ הוא הסגולי‬EMA‫ נוגדן ה־‬.DGP‫ וייתכן שיהיה ניתן להשתמש גם ב־‬,TTG ‫ ייתכנו‬.‫ ועדיין משמש בדיקת ייחוס ליתר הנוגדנים‬,‫ביותר למחלת הכרסת‬ ,‫ כאשר שני נוגדנים ומעלה חיוביים‬.‫מצבים שבהם רק נוגדן אחד חיובי‬ ‫ כיום האבחנה של מחלת הכרסת‬.‫עולה הסיכוי שמדובר במחלת הכרסת‬ ‫ אך ככל הנראה אנו הולכים לקראת עידן‬,‫מחייבת ביצוע ביופסיית מעי‬ ,‫ יש לזכור שבכל מקרה‬.‫שבו חלק ממקרי הכרסת יאובחנו ללא ביופסיה‬ ‫ שכן מדובר‬,‫כאשר יש אי־התאמה בין הבדיקות יש לבצע ביופסיית מעי‬ .‫באבחנה הדורשת הימנעות מחשיפה לגלוטן לכל החיים‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. S chuppan D, Junker Y, Bar is ani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel ther apies. Gastroenterology. 2009 Dec;137(6):1912-33.

2. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med. 2002 Jan 17;346(3):180-8.

3. Hourigan CS. The molecular basis of coeliac disease. Clin Exp Med. 2006 Jun;6(2):53-9.

4. Shamir R, Lerner A, Shinar E, Lahat N, Sobel E, Bar-or R, et al. The use of a single serological marker underestimates the prevalence of celiac disease in Israel: a study of blood donors.

Am J Gastroenterol. 2002 Oct;97(10):2589-94.

5. Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet. 2009 Apr 25;373(9673):1480-93.

6. Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nat Rev Immunol. 2002 Sep;2(9):647-55.

7. Sollid LM, Markussen G, Ek J, Gjerde H, Vartdal F, Thorsby E. Evidence for a primar y association of celiac disease to a particular HLA-DQ alpha/beta heterodimer. J Exp Med. 1989 Jan 1;169(1):345-50.

8. Simell S, Hoppu S, Hekkala A, Simell T, Stahlberg MR, Viander M, et al. Fate of five celiac disease-associated antibodies during normal diet in genetically at-risk children obser ved from birth in a natural history study. Am J Gastroenterol. 2007 Sep;102(9):2026-35.

9. Hill ID. What are the sensitivity and specificity of serologic tests for celiac disease? Do sensitivity and specificity vary in different populations? Gastroenterology. 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S25-32.

10. Levinson-Castiel R, Hartman C, Morgenstern S, Avitzur Y, Hirsch A, Rosenbach Y, et al. The Role of Duodenal Bulb Biopsy in the Diagnosis of Celiac Disease in Children. J Clin Gastroenterol.

Jul 10.

11. Chorzelski TP, Beutner EH, Sulej J, Tchorzewska H, Jablonska S, Kumar V, et al. Ig A anti-endomysium antibod y. A new immunological marker of dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Br J Dermatol. 1984 Oct;111(4):395-402.

12. Reunala T, Chorzelski TP, Viander M, Sulej J, Vainio E, Kumar V, et al. IgA anti-endomysial antibodies in dermatitis herpetiformis:

32

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫ד"ר באדרה מחול‪ ,1‬פרופ' יעקב‬

‫דלקת כבד אוטואימונית‬

‫דלקת כבד אוטואימונית‬ ‫(דכ"א) ‪ -‬אבחון וטיפול‬ ‫ברוך‪2‬‬

‫המכון הגסטרואנטרולוגי‪ 1‬ויחידת כבד‪ ,2‬רמב"ם ‪ -‬הקריה הרפואית לבריאות האדם והפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט ‪ -‬טכניון‪ ,‬חיפה‬

‫תקציר‪:‬‬ ‫דלקת כבד אוטואימונית היא מחלה דלקתית של הכבד מאטיולוגיה לא‬ ‫ידועה‪ .‬המקרה הראשון תואר על ידי ולדנסטרום בשנת ‪ .1950‬הוא‬ ‫תיאר אישה צעירה עם מחלה דלקתית כרונית של הכבד‪ ,‬צהבת‪ ,‬עליה‬ ‫בגאמאגלובולינים‪ ,‬אל–וסת ומחלה שהתקדמה בסופו של דבר לצמקת‬ ‫הכבד [‪ .]1‬את השם דכ"א טבע ‪ Mackay‬בשנת ‪ 1965‬כדי להבדיל את‬ ‫המחלה מדלקת כבדית שנלווית למחלת הזאבת [‪.]2‬‬ ‫המחלה מאופיינת במהלך קליני חד או כרוני‪ .‬ההסתמנות הכרונית‬ ‫שכיחה יותר מן ההסתמנות החדה‪ ,‬התמונה הקלינית בדרך כלל‬ ‫א–תסמינית ומאובחנת בעזרת נוכחות של נוגדנים עצמוניים ועלייה‬ ‫של גאמאגלובולינים [‪ .]4 ,3‬התמונה ההיסטולוגית‪ ,‬על אף שאינה‬ ‫ייחודית‪ ,‬מאופיינת בהסננה של תאים מונונוקליאריים ותאי פלסמה‬ ‫לרווחים הפורטליים ומעבר להם (‪ )Interface hepatitis‬ובדרגות שונות‬ ‫של לייפת [‪.]5‬‬ ‫הפתוגנזה של המחלה איננה ברורה‪ .‬לגורמים גנטיים תפקיד חשוב‬ ‫בהתפתחותה‪ .‬קיים קשר בין שכיחות המחלה לאוכלוסיות שונות‬ ‫ברחבי העולם‪ .‬בחולים מצפון אמריקה ומאירופה קיים קשר לאללים‬ ‫מסוג ‪ DRB1*0301‬ו–‪ ,DRB1*0401‬בחולים עם דכ"א סוג ‪ II‬קיים קשר‬ ‫ל–‪.]7 ,6[ HLA*0201 DQB1‬‬ ‫הקשר לנוכחות של אללים מהמערכת ההיסטוקומפטבילית הגדולה‬ ‫הינו דבר שמחזק את הקשר של תאי ‪ T‬להתפתחות המחלה‪.‬‬ ‫נוגדנים עצמוניים נמצאים אצל החולים בשכיחות גבוהה‪ ,‬אך הקשר‬ ‫שלהם לפתוגנזה אינו ברור‪ .‬האפשרות של ‪ Molecular mimicry‬עלתה‬ ‫גם היא‪ ,‬וגורמים סביבתיים כמו תרופות ווירוסים הוצעו כגורמים לשפעול‬ ‫המערכת החיסונית [‪ .]6‬לאחרונה הועלתה האפשרות של הפרעות‬ ‫בוויסות העצמי של מרכיבים תאיים של המערכת החיסונית [‪ .]6‬הסקירה‬ ‫תתמקד בדרכי האבחון‪ ,‬במהלך המחלה ובסוגיות הטיפול בה‪.‬‬ ‫הקורא מופנה למאמרי סקירה שהופיעו לאחרונה‪ ,‬ובהם ההנחיות‬ ‫הקליניות של החברה האמריקאית לחקר הכבד (‪.]8 ,5 ,2[ )AASLD‬‬

‫אבחנה‪:‬‬ ‫מטבע הדברים‪ ,‬אבחון מחלה כרונית א–תסמינית הוא קשה ומצריך‬ ‫התבססות על בדיקות מעבדה‪ .‬בעוד שלרוב החולים אכן אין תסמינים‪,‬‬ ‫בחלק מהחולים יופיעו תסמינים מסוג עייפות וכאבי פרקים [‪ .]3‬מקשה‬ ‫עוד יותר העובדה שבבדיקה גופנית‪ ,‬עד שלבים מאוחרים של המחלה‪,‬‬

‫סימנים למחלת כבד כרונית עשויים שלא להופיע כלל‪ .‬החשד הראשוני‬ ‫לנוכחות המחלה עולה כאשר מתגלית הפרעה באנזימי כבד‪ .‬לאחר‬ ‫מכן יש לקחת בחשבון את הנתונים הקליניים אשר עשויים לכלול מין‬ ‫נשי ( כ–‪ 4:1‬גברים‪:‬נשים) [‪ ]5‬ומחלות אוטואימוניות נוספות כגון מחלת‬ ‫בלוטת התריס (‪ .]9[ )10%‬בבדיקות דם תתגלה דרך כלל כמות מוגברת‬ ‫של גאמאגלובולינים ונוכחות נוגדנים עצמוניים [‪.]5‬‬

‫נוגדנים עצמוניים בדלקת כבד אוטואימונית‪:‬‬ ‫זיהוי נוגדנים אלו אצל חולים עם דכ"א מסייע באבחון המחלה ומאפשר‬ ‫תת–חלוקה לסוגים שונים של דכ"א‪ .‬הנוגדנים העצמוניים השכיחים‬ ‫בחולים עם דכ"א מסוג ‪ I‬הם ‪ )ANA ( Antinuclear antibodies‬כנגד‬ ‫חלבונים שונים שמקורם בגרעין ו–‪)SMA( Smooth muscle antibodies‬‬ ‫שהוא נוגדן כנגד אקטין‪ .‬שני נוגדנים אלו מופיעים בדכ"א מסוג ‪ ,I‬שהיא‬ ‫השכיחה ביותר ומהווה קרוב ל–‪ 80%‬מסך חולי דכ"א [‪.]10‬‬ ‫דכ"א מסוג ‪ II‬מאופיינת בנוכחות נוגדנים כנגד ‪Liver kidney‬‬ ‫‪ )LKM 1( microsome‬שהוא נוגדן כנגד אנטיגן של מערכת הציטוכרום‬ ‫‪ .]11[ P450‬המספר ‪ 1‬ניתן לנוגדן מכיוון שקיימים נוגדנים דומים‬ ‫המתבטאים בדלקת כבד מחומצה תיאנילית (‪ ,)LKM 2‬ומהפטיטיס ‪D‬‬ ‫(‪ .)LKM 3‬נוגדן נוסף לאבחון של דלקת כבד מסוג ‪ II‬הוא ‪Liver cytosol‬‬ ‫‪ ,)LC 1( type 1‬שהוא נוגדן כנגד האנזים ‪Formiminotransferase‬‬ ‫‪ ,)FTCD( cyclo-deaminase‬ואינו נמצא בשימוש שגרתי בארץ‪ .‬נוגדן‬ ‫זה נוכח לבד בפחות מ–‪ 30%‬מחולי דכ"א ‪ .]12 ,11[ II‬בדכ"א מסוג ‪,II‬‬ ‫שמתאפיינת בנוכחות של נוגדנים כנגד ‪ ,LKM 1‬רוב החולים הם ילדים‬ ‫שמחלתם מתאפיינת במהלך קשה יותר ובהתפתחות של שחמת בגיל‬ ‫מוקדם יותר [‪.]13‬‬ ‫בדכ"א ניתן לזהות נוגדנים עצמוניים נוספים שאינם נבדקים באופן‬ ‫שגרתי לצורך אבחון המחלה‪ .‬החשוב שבהם הוא ‪Anti- SLA/ LP‬‬ ‫כנגד ‪ .]15 ,14 ,11[ tRNA‬נוגדן זה סגולי מאוד והוא נוכח אצל כ–‪99%‬‬ ‫מהחולים עם דכ"א ועם קשר חזק לנוכחות האלל ‪.]6[ HLA DRB1*03‬‬ ‫נוגדן זה אינו נמצא בשימוש שגרתי באבחון של החולים‪ ,‬לפי ההנחיות‬ ‫הקליניות האמריקאיות‪ .‬יש המוסיפים בעזרת נוגדן זה תת–קבוצה‬ ‫הקרויה סוג ‪ ,III‬אך תת–חלוקה זו אינה נמצאת בשימוש קליני נרחב [‪,16‬‬ ‫‪ .]17‬יש לזכור שנוגדנים אוטואימוניים יכולים להופיע במחלות נוספות‬ ‫ובדלקת כבד עקב זיהום ב– ‪ ,HCV‬שם שכיחות הנוגדנים העצמוניים‬ ‫יכולה להגיע ל–‪ .]18[ 20%‬גם ‪ ANA‬יכול להופיע במחלות כבד אחרות‪,‬‬ ‫כגון מחלת הכבד השומני‪ ,‬שלא כתוצאה מאלכוהול ‪Non-alcoholic‬‬

‫טבלת קיצורים‪:‬‬ ‫דכ"א ‪ -‬דלקת כבד אוטואימונית; ‪- LC1 ;Liver kidney microsomal - LKM ;Smooth muscle antibodies - SMA ;Antinuclear antibodies - ANA‬‬ ‫‪.Atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies - P-ANCA ;Non-alcoholic steatohepatitis - NASH ;Liver cytosol type 1‬‬

‫‪33‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫‪ )NASH( steatohepatitis‬ובמחלת כבד הנגרמת כתוצאה מאלכוהול‪.‬‬ ‫מידע זה מבהיר את הקושי באבחון החולים ואת הצורך בשימוש במגוון‬ ‫המדדים לזיהוי המחלה‪ .‬הנוגדן ‪Atypical perinuclear antineutrophil‬‬ ‫‪ )P-ANCA ( cytoplasmic antibody‬מגיב עם ההיקף של ממברנת‬ ‫הנויטרופילים במיהול שמעל ‪ ,1:20‬ויופיע בדכ"א ‪ I‬בדומה להופעתו‬ ‫ב–‪ PSC‬ובדלקות מעי כרוניות בשכיחות ממוצעת של ‪.]20 ,19[ 65%‬‬ ‫על בסיס נוכחות הנוגדנים נחלקת דכ"א ל–‪ 2‬תת–סוגים עיקריים‪.‬‬ ‫בסוג הראשון קיימת נוכחות של ‪ ANA‬ו–‪ ASMA‬בכייל מעל ‪ .1:40‬צורה‬ ‫זו מהווה כ–‪ 80%‬ממקרי דכ"א‪ 70% .‬מהחולים תהיינה נשים‪ ,‬כשהגיל‬ ‫הממוצע השכיח להופעת‬ ‫הטיפול משנה את‬ ‫המחלה הוא בין ‪ 30-16‬שנים‪,‬‬ ‫מהלך המחלה‪ ,‬מונע‬ ‫כ–‪ 50%‬יהיו מעל גיל ‪ 30‬ו–‪23%‬‬ ‫את התקדמותה‬ ‫מעל גיל ‪ .]10[ 60‬בדכ"א מסוג‬ ‫‪ ANA ,I‬ו– ‪ ASMA‬נוכחים יחד לצמקת הכבד ומשפר‬ ‫את הפרוגנוזה‬ ‫ב־‪ 50%‬מהחולים‪ ANA .‬נוכח‬ ‫לבד ב–‪ 15%-10%‬מהמקרים‪ ,‬ו–‪ ASMA‬נוכח לבד ב–‪ 30%‬מהחולים‬ ‫[‪ .]10‬באימונופלורסנציה שבה צובע הנוגדן המסומן את מעטפת‬ ‫הגרעין‪ ,‬יקבל ה–‪ ANA‬צורה הומוגנית בשני שלישים מהחולים‪ ,‬ובשאר‬ ‫צורה מנומרת [‪ .]11‬ניתן לקבל תמיכה קלינית במחלה על ידי זיהוי‬ ‫מחלות שכיחות נוספות כמו מחלות בלוטת התריס‪ ,‬סינוביטיס‪ ,‬מחלת‬ ‫הכרסת ודלקת כיבית של המעי הגס [‪.]5‬‬ ‫יש לציין שתיתכן מחלה עם כל המאפיינים הקליניים שתוארו אך‬ ‫ללא נוכחות נוגדנים עצמוניים‪ ,‬ובביופסיית כבד יהיו מאפיינים של‬ ‫דלקת כבד אוטואימונית‪ .‬מחלה זו נקראת דלקת כבד אוטואימונית עם‬ ‫סרולוגיה שלילית [‪ .]12‬על מהלך צורה זו נפרט בהמשך‪.‬‬ ‫נתונים אלו מצביעים על כך שיש קושי באבחון חולים עם הפרעה‬ ‫באנזימי כבד הסובלים ממחלה זו‪ .‬לעזרה נקבעו‪ ,‬על ידי הקבוצה‬ ‫הבינלאומית למחלת כבד אוטואימונית‪ ,‬קריטריונים לאבחון המחלה‬ ‫המקובלים עד היום [‪ .]22‬בשיטה המפורטת בטבלה ‪ 1‬ניתן ניקוד‬ ‫לנוכחות מוגברת של גאמאגלובולינים‪ ,‬נוגדנים עצמוניים‪ ,‬היסטולוגיה‬ ‫תומכת‪ ,‬היעדר גורמים כמו צריכת אלכוהול ונוכחות של נגיפים‬ ‫שיכולים לדמות לדכ"א‪ .‬אנזימי הכבד ברוב החולים עם דכ"א מאופיינים‬ ‫בעליה ב– ‪ ALT‬וב– ‪ AST‬ברמה הגבוהה פי ‪ 3‬מזאת של פוספטזה‬ ‫בסיסית [‪ .]22‬רגישות האבחון בעזרת שיטת ניקוד זאת מגיעה עד‬ ‫‪ .100%-97%‬שיטה פשוטה יותר לניקוד הומלצה לאחרונה נמצאת‬ ‫בהרצה והיא מתבססת על נוכחות וכמות נוגדנים עצמוניים‪ ,‬רמת‬ ‫אימונוגלובולינים‪ ,‬היסטולוגיה מתאימה ואי–נוכחות של סמנים נגיפיים‬ ‫[‪ .]23‬שיטה זו יעילה על מנת להבדיל דלקת כבד אוטואימונית ממחלות‬ ‫אוטאימוניות אחרות‪.‬‬

‫היסטולוגיה של דכ"א‪:‬‬ ‫רצוי שגודל הדגימה הנלקחת בביופסיית כבד תהיה כ–‪ 2‬ס"מ ותכלול‬ ‫‪ 6‬רווחים פורטליים לפחות‪ .‬התמונה ההיסטולוגית האופיינית היא של‬ ‫דלקת ברווחים הפורטלים עם פלישה לתוך הפרנכימה‪ ,‬הסננה בתאים‬ ‫מסוג מונונוקליאריים ובתאי פלסמה‪ .‬תאי הדלקת הפולשים מעבר‬ ‫לרווח הפורטלי מבודדים קבוצות קטנות של תאי כבד במבנים המזכירים‬ ‫שושנים (‪ .]25 ,24[ )Rosette formation‬חומרת המחלה מתבטאת‬ ‫בבדיקה ההיסטולוגית במידת חדירת התסנין הדלקתי אל מעבר לגבולות‬ ‫הרווח הפורטלי‪ ,‬בהופעת גישור דלקתי (תסנין דלקתי המחבר רווחים‬ ‫פורטליים) ובמידת הנמק‪ .‬הדרגה החמורה של הנמק מכונה "גישור‬ ‫נמקי"‪ .‬לייפת וצמקת הכבד מתפתחים בהמשך [‪.]26-24‬‬

‫‪34‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫השימוש בקריטריונים הבינלאומיים מסייע באבחון המחלה‪.‬‬ ‫קריטריונים אלה קובעים ‪ 3‬דרגות של ודאות‪ :‬אבחנה ודאית‪ ,‬אבחנה‬ ‫קרובה לוודאית וחשד בלבד‪ .‬ניתן להבין שכאשר עומדים בפני חולה‬ ‫נתון לא תמיד האבחנה ודאית‪ .‬מלבד הצורך באבחון‪ ,‬יש גם לדרג את‬ ‫חומרת המחלה‪ .‬ההחלטה על טיפול אימונוסופרסיבי לטווח ארוך‬ ‫צריכה להתבסס על מכלול נתונים אלה‪ .‬יש להדגיש כי תגובה נאותה‬ ‫לטיפול מהווה קריטריון חשוב לאישור האבחנה‪.‬‬

‫טיפול‪:‬‬ ‫הטיפול משנה את מהלך המחלה‪ ,‬מונע את התקדמותה לצמקת‬ ‫הכבד ומשפר את הפרוגנוזה [‪ .]27‬על מנת להשיג תוצאות כאלו יש‬ ‫כמובן צורך לאבחן את המחלה בשלביה המוקדמים ולהתחיל לטפל‬ ‫בה מוקדם‪ .‬בעד כ–‪ 40%‬מהחולים נצפית צמקת הכבד כבר בביופסיה‬ ‫הראשונה שנעשית לצורך אבחון המחלה [‪.]8‬‬ ‫הבסיס לטיפול הוא סטרואידים מסוג פרדניזון או פרדניזולון לבד או‬ ‫בשילוב עם אזטיופרין‪ .‬טיפול זה משפר ברוב החולים את הסימפטומים‪,‬‬ ‫את רמת אנזימי הכבד ואת התופעות הדלקתיות בכבד ומחוצה לו‪.‬‬ ‫הטיפול מעכב את התקדמות הלייפת ומעלה את הסיכוי להיוותרות‬ ‫בחיים לאחר ‪ 20‬שנה ל–‪ .]29 ,28[ 80%‬על מנת להבטיח תוצאות טובות‬ ‫אלו‪ ,‬יש צורך לאבחן את המחלה מוקדם ולהתחיל בטיפול באופן מיידי‪.‬‬ ‫לתגובה לסטרואידים‪ ,‬המתבטאת בירידה באנזימים ובירידה בפעילות‬ ‫הדלקתית בכבד‪ ,‬יש חשיבות גם כמדד אבחוני‪ ,‬לפי הקריטריונים‬ ‫הבינלאומיים לאבחון‪ ,‬וגם כמדד פרוגנוסטי‪.‬‬ ‫מתחילים טיפול במינון גבוה של סטרואידים‪ ,‬המורד בהמשך בהתאם‬ ‫לתגובה לטיפול המתבטאת בירידה ברמת האנזימים‪ ,‬רמת הבילירובין‬ ‫ורמת הגאמאגלובולינים‪ .‬אם מושגת נורמליזציה של מדדים אלו‪ ,‬יחד‬ ‫עם נורמליזציה של הדלקת בכבד בפתולוגיה‪ ,‬הסיכויים לחזרת המחלה‬ ‫לאחר הפסקת הטיפול יכולים לרדת עד כ–‪ .]31 ,30[ 60%‬נורמליזציה של‬ ‫מדדים אלו‪ ,‬שמהווים תוצאה סופית אידיאלית‪ ,‬מושגת לצערנו רק ב–‪40%‬‬ ‫מהחולים‪ ,‬ועקב כך אחוז נכבד מסך כל החולים יחווה חזרה של המחלה‬ ‫לאחר הפסקת הטיפול [‪ .]32‬לפיכך יש צורך להתאים את הטיפול באופן‬ ‫פרטני לכל חולה‪ ,‬כשהכוונה היא להפחית את מינון הסטרואידים בהתאם‬ ‫לתגובה הביוכימית והפתולוגית‪ ,‬לאורך פרקי זמן הנעים בין ‪ 12‬ל–‪24‬‬ ‫חודשים‪ ,‬לפני ניסיון הפסקת הטיפול הראשון‪ 70% .‬מהחולים יגיבו בתוך‬ ‫‪ 6-3‬חודשים‪ ,‬וסך כל החולים יגיבו בתקופה של עד ‪ 24‬חודשים [‪.]33‬‬ ‫חולים שלא היתה להם תגובה מלאה‪ ,‬יזדקקו לטיפול אחזקה ממושך‬ ‫במינונים נמוכים יותר של סטרואידים ואימורן‪.‬‬ ‫מחלקים את ההוריה לטיפול בהתאם לדרגות החומרה של‬ ‫האנזימים‪ .‬בהנחיות הקליניות האמריקאיות קיימת הוריה חד־משמעית‬ ‫לטיפול אם רמת הטרנסאמינזות גבוהה פי ‪ 10‬מהנורמה‪ ,‬או כשרמת‬ ‫הטרנסאמינזות גבוהה פי ‪ 5‬מהנורמה‪ ,‬רמת הגאמאגלובולינים גבוהה‬ ‫מעל פי ‪ 2‬מהנורמה‪ ,‬וקיים גישור נקרוטי בהיסטולוגיה [‪ .]5‬במצבים‬ ‫שבהם הפעילות הדלקתית קלה ההתוויה לטיפול אינה חד־משמעית‪,‬‬ ‫גם בנוכחות צמקת ויתר לחץ שערי‪ .‬בנוכחות מהלך קליני סוער‪,‬‬ ‫שיעור התמותה ללא טיפול הוא ‪ 60%‬תוך ‪ 6‬חודשים‪ .‬בנוכחות דלקת‬ ‫מתקדמת‪ 82% ,‬מן החולים יפתחו צמקת הכבד ו–‪ 45%‬מהם ימותו‬ ‫בתוך ‪ 5‬שנים [‪.]36-34‬‬ ‫בעוד במחלה החמורה המהלך הקליני ידוע למדי‪ ,‬חסר מידע על‬ ‫מהלך המחלה במצבים הקלים יותר‪ .‬לדוגמה‪ ,‬בחולים ללא תסמינים‬ ‫עם מחלה קלה‪ ,‬שאינם מטופלים‪ ,‬שיעור ההיוותרות בחיים הינו כ–‪70%‬‬ ‫לעומת ‪ 100%‬מאלו המטופלים [‪ .]37‬משום כך קיימת נטייה לטפל גם‬ ‫בחולים עם מחלה קלה‪ .‬במקרים אלה‪ ,‬קביעת מינון התרופות ומשך‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫עד מתי יימשך הטיפול?‬ ‫הטיפול הקונבנציונלי למבוגרים יימשך עד שמושגת הפוגה‪ ,‬או עד‬ ‫שתוגדר תגובה בלתי–מספקת‪ ,‬אי–הצלחה בטיפול‪ ,‬או שתופיע תופעת‬ ‫לוואי משמעותית‪ .‬הפסקת הטיפול תיעשה באיטיות לאורך תקופה של‬ ‫כ–‪ 6‬שבועות‪ .‬חולים שטופלו במינונים גבוהים של סטרואידים יזדקקו‬ ‫להערכת תפקוד בלוטת האדרנל (יותרת הכליה)‪ .‬בתקופה זו יש לבצע‬ ‫בדיקות מעבדה למעקב מדי ‪ 3‬שבועות‪ .‬בהמשך יש לבצע בדיקות‬ ‫מעבדה למעקב‪ ,‬גם לאחר סיום הטיפול‪ ,‬לכל אורך החיים [‪.]42-40‬‬ ‫הפוגה ( ‪ )Ideal Endpoint‬מוגדרת כהיעלמות של הסימפטומים‪,‬‬ ‫נורמליזציה של טרנסאמינזות‪ ,‬בילירובין‪ ,‬גאמאגלובולינים והיעלמות של‬ ‫סימני הדלקת בביופסיה‪ ,‬או הפיכתה של צמקת פעילה לצמקת בלתי–‬ ‫פעילה‪ .‬תגובה ביוכימית נאותה נצפית ב–‪ 90%‬מהחולים בתוך שבועיים‬ ‫מתחילת הטיפול‪ .‬הסיכוי לרמיסיה יורד‪ ,‬אם לא מושגות התוצאות‬ ‫הביוכימיות הרצויות בתוך שנתיים מתחילת הטיפול [‪ .]46-43‬הפוגה‬ ‫מלאה תושג רק ב–‪ 40%‬מהחולים [‪ .]47‬רק כ–‪ 20%‬מהחולים ישמרו על‬ ‫הישג זה לאורך זמן עם רמיסיה מוחלטת‪ ,‬ולכן יש מקום לנסות ולזהות‬ ‫חולים אלו לאחר כ–‪ 24‬חודשי טיפול [‪ .]47‬למרות מידע זה‪ ,‬מניסיוננו‬ ‫על עשרות חולים שאינם בגיל מבוגר מאוד‪ ,‬אחוז החולים השומרים על‬ ‫הפוגה הוא קטן יותר‪.‬‬ ‫שיפור משמעותי בבדיקות המעבדה לאורך טיפול של כ–‪ 24‬חודשים‬ ‫מאפשר ניסיון של הפסקת טיפול אם הושגה תגובה חלקית מספקת‬ ‫(‪ .)Satisfactory endpoint‬הכוונה היא שאנזימי הכבד הם ברמה של‬ ‫פחות מפי ‪ 2‬מהנורמה‪ ,‬שרמת הגלובולינים והבילירובין תקינה והדלקת‬ ‫בביופסיה שמורה לרווח הפורטלי (‪.]8[ )portal hepatitis‬‬ ‫במקרה של חזרת המחלה לאחר טיפול יש לחזור למינונים‬ ‫ההתחלתיים של פרדניזון ואימורן ולאחר מכן‪ ,‬אם הושג שיפור‪,‬‬ ‫להמשיך במנת אחזקה לתקופת זמן בלתי–מוגבלת‪ .‬הטיפול המועדף‬ ‫הינו אזאטיופורין [‪.]48‬‬ ‫השיפור ההיסטולוגי מתעכב אחרי הטיפול הביוכימי‪ ,‬ב–‪ 8-3‬חודשים‬ ‫[‪ .]50 ,49‬אם לא מושגים הפרמטרים הביוכימיים הרצויים בתוך שנתיים‬ ‫מהטיפול‪ ,‬הסיכוי לחזרה של המחלה הוא כ–‪ .100%‬גם נורמליזציה של‬ ‫המדדים הביוכימיים אינה מבטיחה הפוגה מוחלטת‪ ,‬וחזרה של המחלה‬ ‫תחול ב–‪ 60%‬מהחולים [‪.]32‬‬ ‫המעקב לאחר הפסקת הטיפול חשוב ביותר‪ ,‬לאור זאת שאחוז‬ ‫ניכר מהחולים חווה חזרה של המחלה‪ .‬הסיבה לכך קשורה לעובדה‬ ‫שהטיפול אינו ספציפי ואינו מביא לריפוי מוחלט של המחלה‪ .‬נוסף לכך‪,‬‬ ‫אין זו מחלה המתאפיינת בגלי הפוגה ספונטנית ארוכים כפי שקורה‬ ‫לדוגמה במחלות דלקתיות כרוניות של המעי‪ .‬היות שעם זיהוי המחלה‪,‬‬ ‫‪ 40%‬מהחולים מתגלים בשלב של שחמת כבד‪ ,‬הרי שזו ההוכחה‬ ‫לנטייה של השחמת להתפתח בצורה שקטה כשאנזימי כבד לא תמיד‬ ‫ברמה שמעלה חשד למחלה אצל הרופא המטפל‪ .‬משום כך יש לעקוב‬ ‫אחר החולים ולראותם לעיתים תכופות‪ ,‬ולשקול לבצע ביופסיות מעקב‬ ‫חוזרות על בסיס פרטני‪.‬‬

‫מקום ביופסיית הכבד בהערכה טיפולית‪:‬‬ ‫ביופסיית הכבד לפני סיום הטיפול היא הדרך היחידה להבטיח שיש‬ ‫רזולוציה מלאה של המחלה‪ .‬אם בחולה עם אנזימי כבד תקינים יש עדיין‬ ‫דלקת‪ ,‬דבר הקורה ב–‪ 55%‬מהחולים [‪ ,]50‬צפויה חזרת המחלה לאחר‬ ‫הפסקת טיפול‪ .‬לכן זיהויים בביופסיה חשובים ביותר לצורך הארכה‬ ‫של הטיפול‪.‬‬

‫מצבים קשים לטיפול‪:‬‬ ‫החולה עם ‪:Overlap syndrome‬‬ ‫אלו חולים עם דלקת כבד אוטואימונית כרונית שהפנוטיפ הביוכימי‬ ‫שלהם הוא כולסטטי (פוספטזה בסיסית פי ‪ 4‬מעל הנורמה)‪ .‬הצורה‬ ‫הכולסטטית יכולה להופיע בכ–‪ 20%‬מהחולים עם דכ"א קלאסית [‪,8‬‬ ‫‪ .]51‬ב–‪ 20%‬מחולי דכ"א תיתכן נוכחות של ‪Anti- mitochondrial‬‬ ‫‪ )AMA( antibody‬וב–‪ 15%‬יכולה להיות עלייה ב–‪ .]51[ IGM‬אלו סימנים‬ ‫לדלקת כבד מסוג ‪ .)PBC( Primary biliary cirrhosis‬בכ–‪ 10%‬מחולי‬ ‫דכ"א תיתכן תמונה היסטולוגית אופיינת לפגיעה בדרכי מרה [‪.]52 ,51‬‬ ‫נוסף לכך‪ ,‬ל–‪ 16%‬מחולי דכ"א יש דלקות כרוניות של המעי‪ .‬ב–‪10%‬‬ ‫מהחולים המבוגרים וב–‪ 50%‬מהחולים הילדים ייתכנו שינויים בדרכי‬ ‫מרה האופייניים ל–‪ ,)PSC( Primary sclerosing cholangitis‬ולכן יעלה‬ ‫חשד לחפיפה גם עם מחלה זו [‪.]54 ,53‬‬ ‫תמונת חפיפה של ‪ PBC‬או ‪ PSC‬נצפית ב–‪ 20%‬מחולי דכ"א [‪.]55‬‬ ‫התגובה לטיפול בסטרואידים בחולים אלו פחותה לעומת דכ"א‬ ‫טיפוסית‪ ,‬והדבר יכול לתמוך באבחנה של אחת המחלות האלה‬ ‫[‪ .]55‬חולים עם רמה נמוכה‬ ‫ישנם חולים שמתייצגים‬ ‫יחסית של פוספטזה בסיסית‬ ‫עם כל המאפיינים‬ ‫וסימנים טיפוסיים של דכ"א‬ ‫המעבדתיים‬ ‫הקליניים‪,‬‬ ‫יטופלו בסטרואידים במקום‬ ‫וההיסטולוגיים של‬ ‫ראשון [‪ .]55 ,51‬חולים עם‬ ‫דכ"א‪ ,‬אך ללא זיהוי‬ ‫רמה מוגברת של פוספטזה‬ ‫נוגדנים עצמוניים‬ ‫בסיסית וכן שינויים דלקתיים‬ ‫של דרכי מרה יטופלו בשילוב‬ ‫של סטרואידים וחומצה אורסודאוקסיכולית (אורסוליט) [‪ .]56‬אנו‬ ‫נוהגים לדחות את הוספת האורסוליט בכמה חודשים על מנת שלא‬ ‫לטשטש את התמונה האנזימטית לאחר התחלת הטיפול בסטרואידים‪.‬‬ ‫ההחלטה לטפל רק באורסוליט תישמר לחולים עם פגיעה בדרכי המרה‬ ‫בלבד‪ .‬חולים עם מאפיינים של דכ"א ו–‪ PSC‬יקבלו סטרואידים ואורסוליט‬ ‫כניסיון טיפולי‪ ,‬וההחלטה אם להמשיך עם סטרואידים תישמר ותיקבע‬ ‫לפי התגובה הביוכימית [‪.]52‬‬

‫חולים עם נוגדנים עצמוניים שליליים‪:‬‬ ‫נוכחות נוגדנים עצמוניים בדכ"א הינה סימן חשוב מאד לאבחון המחלה‪.‬‬ ‫עם זאת יש לזכור שנוגדנים אלה אינם פתוגנומוניים או הכרחיים‬ ‫לאבחנה [‪ .]57‬ישנם חולים שמתייצגים עם כל המאפיינים הקליניים‪,‬‬ ‫המעבדתיים וההיסטולוגיים של דכ"א‪ ,‬אך ללא זיהוי נוגדנים עצמוניים‬ ‫המאפיינים מחלה זו [‪ .]58‬חולים אלו עלולים לבטא נוגדנים עצמוניים‬ ‫מאוחר יותר במהלך המחלה [‪ .]59‬לאור העובדה שאצל חולים אלה‬ ‫נצפית תגובה טובה לטיפול בסטרואידים בדומה לחולי דכ"א עם נוגדנים‬ ‫עצמוניים חיוביים [‪ ,]58 ,21‬חשוב מאד לאבחנם‪.‬‬ ‫על מנת להקל את אבחון חולים אלו ניתן להיעזר בבדיקת נוגדנים‬ ‫עצמיים לא סטנדרטיים כגון ‪ ,P-ANCA‬נוגדנים כנגד ‪Soluble liver‬‬

‫‪35‬‬

‫דלקת כבד אוטואימונית‬

‫הטיפול מתבססים גם על הסיכון לתופעות הלוואי‪.‬‬ ‫חולים המטופלים בסטרואידים לתקופה ארוכה‪ ,‬יזדקקו להנחיות‬ ‫למניעה של אוסטיאופורוזיס‪ ,‬הכוללות פעילות גופנית מתאימה‪,‬‬ ‫תוספת של ויטמין ‪ D‬וסידן ואפילו ביפוספונטים על בסיס אישי‪ .‬יש‬ ‫צורך לבצע בדיקה לנוכחות מחלת עצם לפני הטיפול ובמהלכו‪ .‬כמו‬ ‫במחלות כבד כרוניות אחרות‪ ,‬החולים צריכים להיות מוגנים ומחוסנים‬ ‫לדלקת כבד מ–‪ HBV‬ומ–‪ .HAV‬רצוי לתת את החיסון לפני תחילת הטיפול‬ ‫האימונוסופרסיבי [‪.]39 ,38‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫‪antigen‬נ(‪ )anti-SLA‬ונוגדנים כנגד ‪Liver cytosol type 1‬נ(‪)anti-LC1‬‬ ‫[‪ .]60 ,20‬ניתן גם לבצע בדיקה לנוכחות האללים האופיינים במחלה או‬ ‫לנסות ולזהות מחלות קשורות אופייניות‪.‬‬

‫חולים שאינם מגיבים לטיפול‪:‬‬ ‫מדובר בחולים שלמרות הקפדה על הטיפול המומלץ אינם מגיבים‬ ‫או שחלה הידרדרות במצבם למרות הטיפול‪ .‬כ–‪ 10%‬מחולי דכ"א לא‬ ‫יגיבו לטיפול [‪ .]61 ,31 ,30‬חולים אלו נזקקים לרמות מוגברות הן‬ ‫של פרדניזון (כ–‪ 60‬מ"ג) והן של אימורן (כ–‪ 150‬מ"ג)‪ .‬הדבר מעלה‬ ‫את סכנת תופעות הלוואי של‬ ‫המאפיינים את‬ ‫הטיפול‪ .‬אמנם כ–‪ 70%‬מהם‬ ‫המחלה‪ :‬אין למנוע‬ ‫יראו שיפור ביוכימי‪ ,‬אך לא יהיה‬ ‫מנשים שסובלות‬ ‫אצלם שיפור היסטולוגי [‪ .]61‬הם‬ ‫יזדקקו לטיפול לכל החיים‪ .‬חלקם מדכ"א להיכנס להיריון‪,‬‬ ‫אך יש ליידע אותן‬ ‫יידרדרו מבחינה קלינית ואף יגיעו‬ ‫ולהסביר להן על‬ ‫להשתלת כבד‪ .‬לחולים שלמרות‬ ‫הסיכונים השונים‬ ‫הטיפול המוגבר אין בהם תגובה‬ ‫מספקת ואף נצפית החמרה‪ ,‬מומלץ להחליף את הטיפול‪ .‬כמה תרופות‬ ‫אימונוסופרסיביות נכנסו לשימוש מתחום השתלות האיברים‪ ,‬אך עד כה‬ ‫לא נוסו במחקרים קליניים גדולי היקף‪ .‬אם כן‪ ,‬בחולים שלא הגיבו לטיפול‬ ‫או שמצבם יוחמר על הטיפול הסטנדרטי או שיפתחו תופעות לוואי קשות‬ ‫יש מקום להחליף את הטיפול‪.‬‬ ‫התרופות שנוסו עד כה הם קלצינאורינים‪ ,‬שלהם תופעות לוואי‬ ‫קשות כמו פגיעה כלייתית‪ ,‬סוכרת‪ ,‬יתר לחץ דם ונטייה לממאירות‪,‬‬ ‫במיוחד אם הם בשימוש לטווח ארוך [‪ .]62‬תוארו כמה מחקרים שהראו‬ ‫תגובה טובה לטיפול בתרופות אלו (צקלוספורין ותקרולימוס) בחולים‬ ‫שהטיפול הקונבינציונלי נכשל בהם [‪.]64-62‬‬ ‫ניסיון טוב בעולם וגם אצלנו הוא בתרופה הקרויה מיקופנולט‬ ‫מופטיל (סלספט חברת רוש‪ ,‬מיפורטיק חברת נוברטיס)‪ ,‬תרופה‬ ‫זו יעילה ונסבלת היטב בחולים עם דכ"א אשר אינם מגיבים לטיפול‬ ‫באזאטיופורין [‪ .]67-65‬אחד המחקרים הראה שלחולי דכ"א אשר‬ ‫טופלו במיקופנולט מופטיל הייתה רמיסיה של המחלה ב–‪84%‬‬ ‫מהמקרים‪ .‬ועדיין‪ ,‬חולים על תרופה זו יכולים לפתח אנמיה וירידה‬ ‫במספר התאים הלבנים [‪.]69 ,68‬‬ ‫יש לציין שאחד המחקרים‪ ,‬שכלל ‪ 37‬חולי דכ"א ובדק את היעילות‬ ‫של טיפול במיקופנולט מופטיל כקו שני‪ ,‬הראה שטיפול זה הינו יותר‬ ‫יעיל בחולים אשר פתחו תופעות לוואי לאזאטיופורין בעבר מאשר‬ ‫לחולים שלא הגיבו לטיפול באזאטיופורין בצורה מספקת [‪.]69‬‬ ‫בודזונייד הינו סטרואיד סינתטי אשר עובר מטבוליזם בשיעור של‬ ‫‪ 90%‬בעת המעבר הראשון בכבד‪ ,‬ובשל כך גורם לפחות תופעות לוואי‬ ‫לעומת פרדניזון [‪ .]70‬בעבר פורסמו בספרות כמה מחקרים קטנים‬ ‫על טיפול בבודזונייד בחולי דכ"א‪ ,‬והראו שישנו שיפור בתפקודי כבד‬ ‫תחת טיפול זה [‪ .]72 ,71‬ממחקרים אלו עולה שטיפול בבודזונייד‬ ‫אפשרי בחולים עם מחלה קלה יחסית‪ ,‬אך עם תגובה לא מספקת‬ ‫ו‪/‬או לאחר שפיתחו תופעות לוואי קשות לשאר התרופות [‪ .]8 ,5‬נוסף‬ ‫לכך‪ ,‬במידה שטיפול בפרדניזון נכשל או שהסימפטומים של החולים‬ ‫נהיו תלויים במתן טיפול זה‪ ,‬ניתן לנסות טיפול בבודזונייד [‪.]73 ,71‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬היום מציעים מתן בודזונייד כטיפול חלופי לחולי דכ"א נאיביים‬ ‫לטיפול בסטרואידים [‪.]74 ,72 ,70‬‬ ‫לאחרונה פורסם מחקר אירופי רב–היקף שכלל מרכזים מהארץ‪,‬‬ ‫אשר השווה טיפול בפרדניזון ואזאטיופורינים לעומת טיפול בבודזונייד‬

‫‪36‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫ואזאטיופורינים והראה שטיפול בבודזונייד יכול לגרום להפוגה יותר‬ ‫טובה בחולי דכ"א אשר אינם שחמתיים מצד אחד‪ ,‬ולפחות תופעות‬ ‫לוואי סיסטמיות מצד שני [‪.]75‬‬ ‫אמנם לבודזונייד יש פחות תופעות לוואי מפרדניזון ומשאר‬ ‫הסטרואידים‪ ,‬אך בכל זאת יש לשים לב לתופעות לוואי כגון‬ ‫אוסטאופורוזיס‪ ,‬יל"ד וסוכרת‪ ,‬במיוחד בחולים עם שחמת שבהם אובד‬ ‫היתרון של התרופה עקב המעקפים הוורידיים [‪.]71‬‬

‫החלטות טיפוליות בנשים בהיריון‪:‬‬ ‫היריון מקשה על הטיפול בדכ"א בגלל הסיבוכים של מחלת הכבד‬ ‫והטיפול הניתן בה‪ .‬תמותה סביב הלידה קורית ב–‪ ,4%‬סיבוכים‬ ‫משמעותיים ב–‪ ,9%‬ניתוח קיסרי מבוצע ב–‪ ,17%‬לידת עובר מת ב–‪,5%‬‬ ‫והפלה ב–‪ 21%‬מהמקרים [‪ .]78-76‬יש לשים לב שנוכחות נוגדנים אצל‬ ‫האם כנגד ‪ SLA‬ונגד ‪ RO/SSA‬מעלה את הסיבוכים עוד יותר [‪.]77‬‬ ‫אמנם תוצאות אלו יותר טובות מהיריון בנשים סוכרתיות למשל‪,‬‬ ‫אך עדיין יש צורך בהתייחסות לנשות דכ"א הרות כנשים בהיריון בסיכון‬ ‫מוגבר‪ .‬מבחינת טיפול תרופתי‪ ,‬אזאטיופורין הינה תרופה שקשורה‬ ‫להופעה של פגמים מולדים בעכברים‪ ,‬ונחשבת לקטגוריה ‪ D‬מבחינת‬ ‫בטיחות בהיריון‪ .‬בספרות ישנם תיאורים שונים של פגמים מולדים‬ ‫בחולות עם מחלת מעי דלקתיות או מחלת לופוס‪ ,‬אך אין תיאורים‬ ‫כאלו בדכ"א‪ .‬כמו כן אין תיאור של סיבוכים לאחר הנקה בילודים של‬ ‫חולות דכ"א שמטופולות באזאטיופורין [‪.]8‬‬ ‫בכל מקרה‪ ,‬עד כה לא נערכו מחקרים משכנעים לגבי בטיחות של‬ ‫טיפול באזאטיופורין בנשות דכ"א הרות‪ ,‬ואין לשכוח שאזאטיופורין‬ ‫איננה תרופה הכרחית בטיפול במחלה‪ .‬על כן‪ ,‬הטיפול המועדף‬ ‫בהיריון הינו פרדניזון בלבד [‪ .]8‬למרות זאת‪ ,‬במרפאתנו אנו ממשיכים‬ ‫את הטיפול באימורן בהיריון לחולות לאחר השתלת כבד ומחליפים‬ ‫בדכ"א לחולות שאינן מעוניינות בתרופה זו‪ .‬מבחינת פעילות המחלה‪,‬‬ ‫הדלקת האוטואימונית יכולה להשתפר במהלך ההיריון‪ ,‬ככל הנראה‬ ‫עקב רמות מוגברות של אסטרוגן‪ ,‬דבר שמפחית את הפעילות‬ ‫הדלקתית של המחלה היכולה להיגרם מהפחתה במינוני פרדניזון או‬ ‫אפילו עקב הפסקת הטיפול [‪ .]79‬אך יש לזכור מצד שני‪ ,‬שהחמרה‬ ‫בפעילות המחלה שכיחה לאחר הלידה (‪ ,)86%-12%‬ככל הנראה עקב‬ ‫ירידה ברמות האסטרוגן‪ ,‬ולכן יש להחזיר את הטיפול בפרדניזון או אף‬ ‫להעלות את מינונו בשליש השלישי של ההיריון כטיפול מונע‪ ,‬כדי למנוע‬ ‫החמרה קשה בפעילות הדלקתית בסיום ההיריון [‪.]79-77‬‬ ‫לבסוף‪ ,‬אין למנוע מנשים שסובלות מדכ"א להיכנס להיריון‪ ,‬אך יש‬ ‫ליידע אותן ולהסביר להן על הסיכונים השונים שהוזכרו לעיל בקשר‬ ‫למחלה עצמה או לטיפול התרופתי‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Vergani D, Choudhuri K, Bogdanos DP, Mieli-Vergani G. Pathog‬‬‫‪enesis of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002;6(3):727-37.‬‬ ‫‪2. Strassburg CP, Manns MP. Treatment of autoimmune hepatitis.‬‬ ‫‪Semin Liver Dis 2009;29(3):273-85.‬‬ ‫‪3. Czaja AJ. Diverse manifestations and evolving treatments of auto‬‬‫‪immune hepatitis. Minerva Gastroenterol Dietol 2005;51(4):313-33.‬‬ ‫‪4. Feld JJ, Dinh H, Arenovich T, Marcus VA, Wanless IR, Heathcote‬‬ ‫‪EJ. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis‬‬ ‫‪on natural histor y and outcome. Hepatology (Baltimore), Md‬‬ ‫‪2005;42(1):53-62.‬‬ ‫‪5. M a n n s MP, C z a j a A J, G o r h a m J D, e t a l . D i a g n o s i s a n d‬‬

‫דלקת כבד אוטואימונית‬

‫הרפואה‬update | ‫גסטרואנטרולוגיה‬

24. Dienes HP, Popper H, M MA, Baumann W, Thoenes W, Meyer Zum Buschenfelde KH. Histologic features in autoimmune hepatitis.

Zeitschrift fur Gastroenterologie 1989;27(6):325-30.

25. Czaja AJ, Carpenter HA. Optimizing diagnosis from the medical liver biopsy. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5(8):898-907.

26. Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology 1993;105(6):1824-32.

27. Seo S, Toutounjian R, Conrad A, Blatt L, Tong MJ. Favorable outcomes of autoimmune hepatitis in a community clinic setting.

Journal of gastroenterology and hepatology 2008;23(9):1410-4.

2011 ‫ינואר‬

management of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore), Md 2010;51(6):2193-213.

6. Czaja AJ, Manns MP. Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139(1):58-72 e4.

7. Donaldson PT, Doherty DG, Hayllar KM, McFarlane IG, Johnson PJ, Williams R. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors. Hepatology (Baltimore), Md 1991;13(4):701-6.

8. Czaja AJ. Difficult treatment decisions in autoimmune hepatitis.

World J Gastroenterol 2010;16(8):934-47.

28. Czaja AJ, Carpenter HA. Decreased fibrosis during corticosteroid ther apy of autoimmune hepatitis. Jour nal of hepatolog y 2004;40(4):646-52.

9. Teufel A, Weinmann A, Kahaly GJ, et al. Concurrent autoimmune diseases in patients with autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 2010;44(3):208-13.

29. Roberts SK, Therneau TM, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1996;110(3):848-57.

10. Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of subtypes in autoimmune hepatitis: a point of view. The American journal of gastroenterology 1995;90(8):1206-11.

30. Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, Taswell HF. Complete resolution of inflammatory activity following corticosteroid treatment of HBsAg-negative chronic active hepatitis. Hepatology (Baltimore), Md 1984;4(4):622-7.

11. Bogdanos DP, Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoantibodies and their antigens in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2009;29(3): 241-53.

31. Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end-stage liver disease. Hepatology (Baltimore), Md 2007;46(4):1138-45.

32. Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Improving the end point of corticosteroid therapy in type 1 autoimmune hepatitis to reduce the frequency of relapse. The American journal of gastroenterology 2007;102(5):1005-12.

33. Kanzler S, Gerken G, Lohr H, Galle PR, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 2001;34(2):354-5.

12. Martini E, Abuaf N, Cavalli F, Durand V, Johanet C, Homberg JC. Antibody to liver cytosol (anti-LC1) in patients with autoimmune chronic active hepatitis type 2. Hepatology (Baltimore), Md 1988;8(6):1662-6.

13. Homberg JC, Abuaf N, Bernard O, et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/kidney microsome antibody type 1: a second type of "autoimmune" hepatitis. Hepatology (Baltimore), Md 1987;7(6):1333-9.

14. Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 2000;355(9214):1510-5.

34. Schalm SW, Korman MG, Summerskill WH, Czaja AJ, Baggenstoss AH. Severe chronic active liver disease. Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J Dig Dis 1977;22(11):973-80.

15. Manns M, Gerken G, Kyriatsoulis A , Staritz M, Meyer zum Buschenfelde KH. Char acterisation of a new subgroup of autoimmune chronic active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antigen. Lancet 1987;1(8528):292-4.

35. Baggenstoss AH, Soloway RD, Summerskill WH, Elveback LR, Schoenfield LJ. Chronic active liver disease. The range of histologic lesions, their response to treatment, and evolution. Hum Pathol 1972;3(2):183-98.

16. Czaja A J, Shums Z, Norman GL. Frequency and significance of antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas in variant autoimmune hepatitis. Autoimmunity 2002;35(8):475-83.

36. Cooksley WG, Bradbear RA, Robinson W, et al. The prognosis of chronic active hepatitis without cirrhosis in relation to bridging necrosis. Hepatology (Baltimore), Md 1986;6(3):345-8.

37. Czaja A J. Features and consequences of untreated t ype 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 2009;29(6):816-23.

38. Worns MA, Teufel A, Kanzler S, et al. Incidence of HAV and HBV infections and vaccination rates in patients with autoimmune liver diseases. The American journal of gastroenterology 2008;103(1):138-46.

39. Czaja AJ. Safety issues in the management of autoimmune hepatitis.

Expert opinion on drug safety 2008;7(3):319-33.

40. Czaja AJ. Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 2002;6(3):799-824.

41. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore), Md 2002;36(2):479-97.

42. Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002;22(4):365-78.

43. Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J. Features reflective of early prognosis in corticosteroid-treated severe autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 1988;95(2):448-53.

44. Czaja A J, Beaver SJ, Shiels MT. Sustained remission af ter

37

17. Czaja AJ, Carpenter HA, Manns MP. Antibodies to soluble liver antigen, P450IID6, and mitochondrial complexes in chronic hepatitis. Gastroenterology 1993;105(5):1522-8.

18. Chen CH, Lee CM, Chen CH, et al. Prevalence and clinical relevance of serum autoantibodies in patients with chronic hepatitis C. Chang Gung Med J 2010;33(3):258-65.

19. Frenzer A, Fierz W, Rundler E, Hammer B, Binek J. Atypical, c y toplasmic and perinuclear anti-neutrophil c y toplasmic antibodies in patients with inflammatory bowel disease. Journal of gastroenterology and hepatology 1998;13(9):950-4.

20. Targan SR, Landers C, Vidrich A, Czaja AJ. High-titer antineutrophil c y topl asmic antibodies in t y pe-1 autoimmune hepatitis.

Gastroenterology 1995;108(4):1159-66.

21. Gassert DJ, Garcia H, Tanaka K, Reinus JF. Corticosteroidresponsive cryptogenic chronic hepatitis: evidence for seronegative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2007;52(9):2433-7.

22. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Repor t: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 1999;31(5):929-38.

23. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology (Baltimore), Md 2008;48(1):169-76.

2011 ‫ינואר‬

62. Hyams JS, Ballow M, Leichtner AM. Cyclosporine treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 1987;93(4):890-3.

63. Sherman KE, Narkewicz M, Pinto PC. C yclosporine in the management of corticosteroid-resistant type I autoimmune chronic active hepatitis. Journal of hepatology 1994;21(6):1040-7.

64. Larsen FS, Vainer B, Eefsen M, Bjerring PN, Adel Hansen B. Lowdose tacrolimus ameliorates liver inflammation and fibrosis in steroid refractory autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2007;13(23):3232-6.

65. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine. Journal of hepatology 2000;33(3):371-5.

66. Chatur N, Ramji A, Bain VG, et al. Transplant immunosuppressive agents in non-transplant chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experience with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Liver Int 2005;25(4):723-7.

67. Devlin SM, Swain MG, Urbanski SJ, Burak KW. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory to standard therapy. Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie 2004;18(5):321-6.

‫ | גסטרואנטרולוגיה‬update‫הרפואה‬

corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis. Gastroenterology 1987;92(1):215-9.

45. Czaja AJ, Menon KV, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology (Baltimore), Md 2002;35(4):890-7.

46. Czaja AJ, Ammon HV, Summerskill WH. Clinical features and prognosis of severe chronic active liver disease (CALD) after corticosteroid-induced remission. Gastroenterology 1980;78(3): 518-23.

47. Montano-Loza AJ, Mason AL, Ma M, Bastiampillai RJ, Bain VG, Tandon P. Risk factors for recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Liver Transpl 2009;15(10):1254-61.

48. Stellon AJ, Keating JJ, Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology (Baltimore), Md 1988;8(4):781-4.

49. Soloway RD, Summerskill WH, Baggenstoss AH, et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis.

Gastroenterology 1972;63(5):820-33.

68. Hlivko JT, Shiffman ML, Stravitz RT, et al. A single center review of the use of mycophenolate mofetil in the treatment of autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6(9):1036-40.

50. Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Laboratory assessment of severe chronic active liver disease during and after corticosteroid therapy: correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterology 1981;80(4): 687-92.

69. Hennes EM, Oo YH, Schramm C, et al. Mycophenolate mofetil as second line therapy in autoimmune hepatitis? The American journal of gastroenterology 2008;103(12):3063-70.

51. Kenny RP, Czaja A J, Ludwig J, Dickson ER. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1986;31(7):705-11.

70. Daniel sson A , Pr y tz H. Or al budesonide for treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Alimentary pharmacology & therapeutics 1994;8(6):585-90.

52. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB. Autoimmune cholangitis within the spectrum of autoimmune liver disease.

Hepatology (Baltimore), Md 2000;31(6):1231-8.

71. Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of treatment-dependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2000;119(5):1312-6.

53. Bittencourt PL, Farias AQ, Porta G, et al. Frequency of concurrent autoimmune disorders in patients with autoimmune hepatitis: effect of age, gender, and genetic background. J Clin Gastroenterol 2008;42(3):300-5.

72. Wiegand J, Schuler A, Kanzler S, et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatitis. Liver Int 2005;25(5):927-34.

73. Zandieh I, Krygier D, Wong V, et al. The use of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis in Canada. Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie 2008;22(4):388-92.

74. Csepregi A, Rocken C, Treiber G, Malfertheiner P. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 2006;12(9):1362-6.

75. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, et al. Budesonide induce s r emis sion mor e ef fec ti vely than pr ednis one in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis.

Gastroenterology;139(4):1198-206.

76. Candia L, Marquez J, Espinoza LR. Autoimmune hepatitis and pregnancy: a rheumatologist's dilemma. Semin Arthritis Rheum 2005;35(1):49-56.

77. Schramm C, Herkel J, Beuers U, Kanzler S, Galle PR, Lohse AW. Pregnancy in autoimmune hepatitis: outcome and risk factors. The American journal of gastroenterology 2006;101(3):556-60.

78. Heneghan MA, Norris SM, O'Grady JG, Harrison PM, McFarlane IG. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis.

Gut 2001;48(1):97-102.

79. Buchel E, Van Steenbergen W, Nevens F, Fevery J. Improvement of autoimmune hepatitis during pregnancy followed by flareup after deliver y. The American journal of gastroenterology 2002;97(12):3160-5.

54. Abdalian R, Dhar P, Jhaveri K, Haider M, Guindi M, Heathcote EJ. Prevalence of sclerosing cholangitis in adults with autoimmune hepatitis: evaluating the role of routine magnetic resonance imaging. Hepatology (Baltimore), Md 2008;47(3):949-57.

55. Czaja A J. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology (Baltimore), Md 1998;28(2):360-5.

56. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Journal of hepatology 2006;44(2):400-6.

57. Czaja AJ. Autoantibodies in autoimmune liver disease. Adv Clin Chem 2005;40:127-64.

58. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB, Homburger HA. The nature and prognosis of severe cryptogenic chronic active hepatitis. Gastroenterology 1993;104(6):1755-61.

59. Czaja AJ. Behavior and significance of autoantibodies in type 1 autoimmune hepatitis. Journal of hepatology 1999;30(3):394-401.

60. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, et al. Establishment of standardised SLA /LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, wor ld w ide occur rence, and clinical char ac ter istic s. Gut 2002;51(2):259-64.

61. Schalm SW, Ammon HV, Summerskill WH. Failure of customary treatment in chronic active liver disease: causes and management.

Ann Clin Res 1976;8(3):221-7.

38

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫ד"ר חני ישועה‪ ,1‬פרופ' רן‬

‫מחלת כבד בהריון‬

‫מחלת כבד במהלך היריון‬ ‫אורן‪2‬‬

‫‪1‬יחידת הכבד‪ ,‬המכון לדרכי העיכול והכבד‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי‪ ,‬תל אביב‬ ‫‪2‬שירותי בריאות כללית‪ ,‬היחידה לרפואת משפחה‪ ,‬מחוז תל אביב־יפו‬

‫הקדמה‬ ‫רוב הנשים בהיריון צעירות ובריאות‪ ,‬ולכן יש להבדיל בין שינויים פיזיולוגיים‬ ‫החלים במהלך היריון תקין לבין שינויים פתולוגיים המייצגים מחלת כבד‪.‬‬ ‫השינויים הפיזיולוגיים החלים במהלך היריון תקין‪ :‬נצפית ירידה‬ ‫ברמת האלבומין בסרום‪ ,‬מרמה ממוצעת של ‪ 4.2‬ל–‪ 3.1‬ג'‪/‬ד"ל‬ ‫לקראת סיום ההיריון‪ ,‬עקב עליית נפח הדם‪ .‬רמת האלבומין חוזרת‬ ‫לתקנה רק כמה חודשים לאחר הלידה‪ .‬קיימת עלייה בפקטורי קרישה‪,‬‬ ‫גלובולינים וצרולופלזמין‪ ,‬וכן עלייה קלה באלפא פטו פרוטאין (עלייה‬ ‫גבוהה יותר בהיריון עם תאומים)‪ .‬רמת הפוספטזה הבסיסית עולה עד‬ ‫פי ‪ 2‬עד ‪ 4‬מערך הנורמה עקב דליפת פוספטזה בסיסית‪ ,‬שמקורה‬ ‫בשליה‪ ,‬לדם אמהי‪ .‬רמת ה–‪( GGT‬גאמא גלוטמיל טרנספרז)‪ ,‬ה–‪GOT‬‬ ‫(אלאנין אמינוטרנספז)‪ ,‬ה–‪( GPT‬אספרטט אמינוטרנספרז) והבילירובין‬ ‫אינן משתנות במהלך ההיריון‪ .‬לפיכך כל עלייה ברמת אנזימי הכבד או‬ ‫הבילירובין במהלך היריון משקפת הפרעה הפטובילארית [‪.]2 ,1‬‬ ‫מקובל לחלק את הסיבות למחלת כבד בזמן היריון לשלוש‬ ‫קבוצות‪:‬‬ ‫ •מחלת כבד כרונית שהייתה ידועה עוד בטרם ההיריון כגון דלקת כבד‬ ‫אוטואימונית או כרונית על רקע נגיף ‪ B‬או ‪.C‬‬ ‫ •הופעת מחלת כבד חריפה שאיננה קשורה להיריון‪ ,‬כגון זיהום חריף‬ ‫בנגיף אפשטיין בר‪.‬‬ ‫ •הופעה של מחלת כבד הקשורה באופן ישיר להיריון‪.‬‬ ‫בסקירה זו נתרכז במחלות כבד הקשורות באופן ישיר להיריון‪.‬‬

‫הקאת יתר בהריון היריון‬ ‫(‪)Hyperemesis gravidarum‬‬ ‫מדובר בהקאות קשות וממושכות בטרימסטר הראשון להיריון‪.‬‬ ‫שכיחות הופעת המחלה היא ב–‪ 0.3%‬מההריונות‪ .‬ב–‪ 50%‬מהמקרים‬ ‫תיתכן הפרעה באנזימי כבד עד פי ‪ 20‬מהנורמה‪ ,‬ולעתים נדירות תיתכן‬ ‫צהבת [‪ .]3‬יש לשלול דלקת נגיפית של הכבד‪ .‬אין צורך‪ ,‬כמובן‪ ,‬לבצע‬ ‫ביופסיית כבד אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת‪ .‬בהיסטולוגיה הכבד‬ ‫נראה תקין או עם כולסטזיס‪ .‬הטיפול הינו סימפטומטי‪.‬‬ ‫פרוגנוזה ‪ -‬עובר בטרימסטר השני להיריון‪.‬‬

‫כולסטזיס תוך־כבדי בהיריון (‪INTRAHEPATIC‬‬ ‫‪ ,CHOLESTASIS OF PREGNANCY‬או ‪)ICP‬‬ ‫‪ ICP‬הינה מחלה המתבטאת בגרד עז ובעלייה ברמת חומצות המרה‬ ‫בסרום עם היסטולוגיה המתאימה לכולסטזיס בביופסיית כבד‪.‬‬ ‫הכולסטזיס מופיע בדרך כלל במחצית השנייה של ההיריון‪ ,‬נעלם‬

‫לאחר הלידה ויכול להופיע בהריונות הבאים‪ .‬הביטוי הראשון והעיקרי‬ ‫הינו גרד שמתחיל בשבוע ‪ 32-25‬להיריון‪ ,‬אך לעתים מופיע גם קודם‪.‬‬ ‫הגרד חמור ביותר בכפות הידיים והרגליים ומחמיר בלילה‪ .‬צהבת‬ ‫תופיע ב–‪ 25%-10%‬מהמקרים כשבועיים עד ארבעה שבועות אחרי‬ ‫הופעת הגרד‪ .‬רמת האמינוטרנספרזות יכולה לעלות מפי ‪ 2‬עד פי‬ ‫‪ 20-10‬מהנורמה‪ .‬רמת הבילירובין בדרך כלל לא עוברת את ה–‪5‬‬ ‫מ"ג לדציליטר‪ .‬רמת הפוספטזה הבסיסית עולה (לא תורם בהיריון‬ ‫מבחינה אבחנתית)‪ ,‬ובכ–‪ 30%‬מהמקרים יש עלייה גם ברמת ה–‪.GGT‬‬ ‫עליית רמות חומצות מרה בסרום מוכיחה את האבחנה‪ .‬ערכי המעבדה‬ ‫והתסמינים פלוקטואטיביים במהלך ההיריון‪ .‬הכולסטאזיס הקשה עלול‬ ‫לגרום לסטאטוריאה עם ירידה בספיגת ויטמיני ‪.ADEK‬‬ ‫הפתוגנזה איננה ידועה‪ .‬המחלה פוגעת יותר בקבוצת נשים ממוצא‬ ‫אתני מסוים כגון יוצאות סקנדינביה ויוצאות צ'ילה‪ .‬לא נמצא קשר לקבוצות‬ ‫‪ .HLA‬ייתכן כי מדובר ברגישות יתר לאסטרוגן במהלך ההיריון‪.‬‬ ‫באבחנה מבדלת יש לשלול שחמת ביליארית ראשונית‪ ,‬כולנגיטיס‬ ‫סקלרוטית ראשונית‪ ,‬דלקת כבד נגיפית‪ ,‬פגיעה עקב תרופות וחסימת‬ ‫דרכי מרה‪.‬‬ ‫טיפול ‪ -‬הסכנה העיקרית ב–‪ ICP‬היא לעובר‪ ,‬והמטופלת נדרשת‬ ‫למעקב ביחידה להיריון בסיכון גבוה‪ .‬ברגע שריאות העובר מפותחות‪,‬‬ ‫מומלץ על לידה אלקטיבית‪.‬‬ ‫כל עלייה ברמת אנזימי‬ ‫מבחינת האם‪ ,‬הטיפול הראשוני‬ ‫הכבד או הבילירובין‬ ‫הינו תמיכתי‪ .‬אורסוליט משפר‬ ‫במהלך היריון משקפת‬ ‫את הגרד ונסבל על ידי האם‬ ‫הפרעה הפטובילארית‬ ‫והעובר‪ .‬המינון המקובל‬ ‫הוא ‪ 15‬מ"ג‪/‬ק"ג‪/‬יום‪ .‬של‬ ‫כולסטירמין‪ .‬טיפול זה עוזר‪ ,‬אך יכול להחמיר סטאטוריאה‪ .‬ניתן לתת‬ ‫גם דקסהמתזון במינון של ‪ 12‬מ"ג ליום לשבוע‪ .‬הטיפול עוזר בהבשלת‬ ‫ריאות העובר‪ ,‬ובכך יתרונו‪ ,‬אך הינו פחות יעיל לגרד מאשר אורסוליט‬ ‫[‪ .]4‬שיפור מיידי מופיע לאחר הלידה‪ .‬כ–‪ 60%‬מהנשים תפתחנה בעיה‬ ‫דומה בהיריון הבא או אף עם גלולות למניעת היריון‪ .‬במחקר פיני שכלל‬ ‫מעל ‪ 10,000‬נשים נמצא שמטופלות הסובלות מ–‪ ICP‬נמצאות בסיכון‬ ‫מוגבר להתפתחות אבני מרה‪ ,‬דלקת לבלב חריפה‪ ,‬צהבת ‪ C‬ושחמת‬ ‫כבד שלא על רקע אלכוהולי [‪.]5‬‬

‫מחלת כבד כחלק מרעלת היריון‬ ‫פרהאקלמפסיה מתאפיינת בטריאדה של יתר לחץ דם‪ ,‬בצקת‬ ‫ופרוטאינוריה בטרימסטר השלישי ומופיעה ב–‪ 10%-5%‬מההריונות‪.‬‬ ‫מעורבות כבדית נדירה במקרה זה‪ ,‬אך כשנצפית היא מצביעה על‬ ‫מחלה קשה יותר‪.‬‬ ‫רמות אנזימי הכבד יכולים לעלות לפי ‪ 20-10‬מהנורמה‪ .‬בילירובין‬ ‫בדרך כלל לא עובר את רמת ה–‪ 5‬מ"ג‪/‬ד"ל‪.‬‬

‫‪39‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫טבלה מס' ‪ .1‬מאפיינים של מחלות הכבד העיקריות בהיריון‬ ‫‪ICP‬‬

‫‪HELLP‬‬

‫‪ALFP‬‬

‫אחוז מהריונות‬

‫‪0.1%‬‬

‫‪0.6%-0.2%‬‬

‫‪0.01%-0.005%‬‬

‫התחלת סימנים‬

‫‪ 32-25‬שבועות‬

‫טרימסטר שלישי או לאחר לידה‬

‫טרימסטר שלישי או לאחר לידה‬

‫ספור משפחתי‬

‫בדרך כלל‬

‫אין‬

‫לעתים רחוקות‬

‫נוכחות פרהאקלמפסיה‬

‫לא‬

‫כן‬

‫ב־‪50%‬‬

‫קליניקה‬

‫גרד‪ ,‬צהבת‪ ,‬עלייה‬ ‫בחומצות מרה‬

‫המוליזה‪ ,‬טרומבוציטופניה‬

‫אי־ספיקת כבד‪ ,‬קואגולופטיה‬

‫רמת אמינוטרנספרזות‬

‫פי ‪ 1.5‬עד פי ‪20-10‬‬ ‫מהנורמה‬

‫פי ‪ 1.5‬עד פי ‪20-10‬‬ ‫מהנורמה‬

‫בדרך כלל ‪500-300‬‬

‫בילירובין‬

‫פחות מ־‪ 5‬מ"ג‪/‬ד"ל‬

‫פחות מ־‪ 5‬מ"ג‪/‬ד"ל‪,‬‬ ‫אלא אם יש נמק נרחב‬

‫פחות מ־‪ 5‬מ"ג‪/‬ד"ל‬ ‫אלא אם חמור‬

‫הדמיית כבד‬

‫תקינה‬

‫אוטמים‪ ,‬המטומה‬

‫הסננה שומנית‬

‫היסטולוגיה‬

‫כולסטזיס‪/‬תקין‬

‫נמק ‪/‬דמם‬

‫שומן מיקרו־וסיקולרי‬

‫תמותת אמהות‬

‫‪0%‬‬

‫‪25%-1%‬‬

‫‪18%-7%‬‬

‫תמותת עובר‬

‫‪1.4%-0.4%‬‬

‫‪11%‬‬

‫‪23%-9%‬‬

‫חזרה בהריונות הבאים‬

‫‪70%-45%‬‬

‫‪19%-4%‬‬

‫נדיר אלא אם כן יש פגם בחמצון‬ ‫חומצות שומן‬

‫אין טיפול מיוחד במעורבות כבדית והחשיבות היא שזה מהווה‬ ‫אינדקציה לפרהאקלמפסיה קשה עם צורך דחוף ליילד על מנת למנוע‬ ‫אקלמפסיה‪ ,‬קרע בכבד ונמק‪.‬‬

‫‪HELLP SYNDROME‬‬ ‫פרהאקלמפסיה קשה יכולה להיות מלווה ב–‪ 12%-2%‬בהמוליזה‬ ‫( ‪ ,)H‬עלייה באנזימי כבד ( ‪ )EL‬וטרומבוציטופניה ( ‪ .)LP‬הסינדרום‬ ‫מופיע בדרך כלל סביב השבוע ה–‪ .27‬קשת התסמינים כוללת כאב‬ ‫בטן (‪ ,)65%‬בחילה והקאה (‪ ,)30%‬כאבי ראש (‪ )30%‬דימומים (‪)9%‬‬ ‫וצהבת (‪.)5%‬‬ ‫במעבדה נצפתה עליית ‪ AST‬ממוצעת של פי ‪ 8-6‬מהנורמה‪ ,‬עלייה‬ ‫קלה בבילירובין‪ ,‬ירידת רמת טסיות הדם מתחת ל–‪ 150,000‬וסימני‬ ‫המוליזה (עליית רמת לקטאט דהידרוגנז‪ LDH-‬ובילירובין לא ישיר)‪.‬‬ ‫האבחנה אינה פשוטה‪ .‬אין תסמין או בדיקת מעבדה שהינם‬ ‫אבחנתיים‪ .‬יש לאבחן את המחלה במהירות עקב הסיכון לאם ולעובר‪.‬‬ ‫לצורך האבחנה נדרשים ‪ 3‬קריטריונים‪:‬‬ ‫‪1 .1‬המוליזה (שברי כדוריות אדומות במשטח דם‪ ,‬עליית רמת ‪LDH‬‬ ‫בסרום ועלייה ברמת הבילירובין הלא ישיר)‪.‬‬ ‫‪2 .2‬עלייה באמינוטרנספרזות ‪ AST -‬מעל ‪.70‬‬ ‫‪3 .3‬טרומבוציטופניה מתחת ל–‪.150,000‬‬ ‫התסמונת מחולקת‪ ,‬לפי רמת הטסיות‪ ,‬לקשה (פחות מ–‪50,000‬‬ ‫טסיות)‪ ,‬בינונית (‪ 99,000-50,000‬טסיות) וקלה (מעל ‪ 100,000‬טסיות)‪.‬‬ ‫באבחנה מבדלת יש לשלול סיבות נוספות לטרומבוציטופניה כגון ‪,ITP‬‬ ‫סיבות אחרות לצהבת כגון צהבת ויראלית‪ ,‬וכמובן הופעה חריפה של‬ ‫כבד שומני בהריון‪ ,‬שבדרך כלל תופיע כמחלה יותר קשה [‪.]6‬‬ ‫פתוגנזה ‪ -‬מנגנון הופעת פרהאקלמפסיה על סיבוכיה‪ ,‬כגון סינדרום‬ ‫‪ ,HELLP‬אינו מובן‪ .‬יש טענה כי מדובר בפגם שלייתי שאינו מאפשר‬ ‫לכלי הדם השלייתיים לעמוד בעומס הלחץ הנדרש בטרימסטר השלישי‪.‬‬

‫‪40‬‬

‫אנצפלופתיה היפוגליקמיה ‪DIC‬‬

‫בנוסף יש גם תצפית גנטית‪ ,‬שלפיה מדובר בסינדרום אוטוזומלי‬ ‫רצסיבי‪ .‬כמו כן‪ ,‬בחלק מהמקרים נמצאו עדויות למנגנון אימוני‬ ‫(המערכת האימונית של האם אל מול תאי הזרע של האב)‪.‬‬ ‫נשים עם שחלות פוליציסטיות ונשים הסובלות מקרישיות יתר‬ ‫נמצאות בסיכון מוגבר לפתח את הסינדרום‪.‬‬ ‫פרהאקלמפסיה שכיחה גם בקרב נשים המפתחות הופעה‬ ‫חריפה של כבד שומני‬ ‫בהיריון ( ‪ .)AFLP‬המכנה‬ ‫הופעה חריפה של כבד‬ ‫המשותף בין סוגי‬ ‫שומני בהריון ‪ -‬האבחנה‬ ‫הפרהאקלמפסיה‪ ,‬כולל‬ ‫הינה קלינית‪ ,‬המעבדה‬ ‫תסמונת ‪ HELLP‬ו–‪,AFLP‬‬ ‫איננה ספציפית ואין‬ ‫אינדיקציה לביופסיית כבד הינו פגם מיטוכונדריאלי‬ ‫בחמצון בטא בשל חסר‬ ‫בשרשרת ארוכה מסוג ‪hydroxyacyl-coa-dehydrogenase‬נ[‪.]7‬‬ ‫מנגנון נוסף שהוצע הינו עקה חמצונית ופראוקסידציית שומנים‬ ‫בתגובה לתת־פעילות אנדותליאלית‪.‬‬ ‫טיפול ‪ -‬סינדרום ‪ HELLP‬לרוב חולף לאחר הלידה‪ .‬אם האבחנה‬ ‫נעשית באיחור והלידה אינה מבוצעת בזמן‪ ,‬יתפתחו סבוכים כאי–ספיקת‬ ‫כליה וקרע של הכבד‪ ,‬שטף דם או אוטם תוך–כבדי‪ .‬בעיקרון‪ ,‬הטיפול‬ ‫הינו שמרני‪.‬‬ ‫חשוב לזכור שאם במהלך הטיפול השמרני ביחידה לטיפול נמרץ‪,‬‬ ‫נצפית נטייה לירידת רמת הטרנסאמינזות ועליית רמת הטסיות בדם‪,‬‬ ‫מומלץ להמתין ולעקוב ולא לבצע לידה אלקטיבית במקרים שבהם‬ ‫העובר עדיין לא בשל‪ .‬להבשלת הריאות מומלץ טיפול בסטרואידים‪ .‬לא‬ ‫הוכחה תרומת פלסמהפרזיס לאחר הלידה‪ .‬ברוב המקרים ההבראה‬ ‫מלאה‪ ,‬ובמקרים נדירים וקשים יש לשקול השתלת כבד‪.‬‬ ‫הסיכון לסיבוכים בהריונות נוספים בחולות שלקו ב–‪ HELLP‬גבוה‪,‬‬ ‫עם שכיחות גבוהה יותר של פרהאקלמפסיה ו–‪ HELLP‬חוזר‪ ,‬כמו כן‬ ‫קיים סיכון לאיחור בגדילה תוך–רחמית‪ ,‬היפרדות שליה‪ ,‬עלייה בשיעור‬ ‫תמותה פרינטלית ופגות [‪.]2 ,1‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫‪ AFLP‬הינו צורה של כבד שומני מיקרו–וסיקולארי‪ ,‬המופיע בשלב‬ ‫מאוחר בהיריון באופן פתאומי‪ ,‬ומתבטא באי–ספיקת כבד חריפה‪,‬‬ ‫עם קואגולופתיה ואנצפלופתיה‪ ,‬בנשים ללא מחלת כבד ידועה ברקע‪.‬‬ ‫מדובר בשכיחות של ‪ 1:6,500‬הריונות‪ ,‬אך קיימת גם צורה תת–קלינית‬ ‫שכיחה יותר‪ .‬נדרשת אבחנה מהירה ומוקדמת כדי למנוע תמותת‬ ‫אמהות ותמותה פרינטאלית‪.‬‬ ‫המחלה תופיע באופן קלאסי החל בשבוע ה–‪ 28‬להיריון‪ ,‬בדרך כלל‬ ‫בהיריון ראשון‪ ,‬עם סיכון מוגבר בהיריון תאומים‪ .‬לעתים נדירות ‪AFLP‬‬ ‫יתחיל לאחר הלידה עם הופעת צהבת‪ .‬הקליניקה יכולה להיות קלה עד‬ ‫מחלת כבד פולמיננטית‪ .‬בדרך כלל מדובר בחולה הסובלת כשבוע‪-‬‬ ‫שבועיים מחוסר תיאבון‪ ,‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬כאב ראש וכאב בבטן הימנית‬ ‫העליונה‪ .‬בהמשך ייתכנו צהבת‪ ,‬הופעת יתר לחץ דם‪ ,‬בצקת‪ ,‬מיימת‬ ‫ואנצפלופתיה‪ .‬ייתכנו מוות תוך–רחמי‪ ,‬סיבוכי היריון כגון לידה מוקדמת‪,‬‬ ‫דמם וגינאלי וירידת תנועות עובר קורים בשכיחות גבוהה‪ .‬יחס עובר‬ ‫זכר לנקבה הינו ‪ .3:1‬ב–‪ 60%-20%‬תופיע פרהאקלמפסיה במקביל‪.‬‬ ‫רמת האמינוטרנספרזות יכולה להיות מפי ‪ 1.5‬מהנורמה ועד פי‬ ‫‪ 30-20‬מהנורמה‪ ,‬בדרך כלל באזור ‪ .500-300‬רמת הבילירובין תהיה‬ ‫פחות מ–‪ 5‬מ"ג‪/‬ד"ל‪ .‬בנוסף ייתכנו אנמיה נורמוציטית נורמוכרומית‪,‬‬ ‫לויקוציטוזיס‪ ,‬רמת טסיות תקינה או נמוכה ואי–ספיקת כליות (בדרך‬ ‫כלל אוליגורית)‪ .‬ייתכנו גם היפוגליקמיה‪ ,‬רמת אמוניה גבוהה בדם‪,‬‬ ‫אצידוזיס מטבולית וקואגולופטיה עם או בלי ‪.DIC‬‬ ‫האבחנה הינה קלינית‪ ,‬המעבדה איננה ספציפית ואין אינדיקציה‬ ‫לביופסיית כבד ברוב המקרים‪ .‬במקרה שבו מבוצעת ביופסיה‪ ,‬הרי‬ ‫ששינוי מיקרו–וסיקולרי באזור הווריד המרכזי הינו פתוגנומוני‪.‬‬ ‫באבחנה מבדלת יש לשלול את כל הסיבות לאי–ספיקת כבד‬ ‫שאיננה קשורה להיריון‪ .‬לרשימה זו יש להוסיף את נגיף דלקת הכבד‬ ‫מסוג ‪ E‬ואת נגיף ההרפס סימפלקס‪ .‬בשלב הבא יש לשלול את יתר‬ ‫סיבוכי הכבד בהיריון כגון פרהאקלמפסיה וסינדרום ‪.HELLP‬‬ ‫פתוגנזה ‪ -‬גם במקרה זה הפתוגנזה איננה ידועה‪ .‬הוצעו כמה‬ ‫מנגנונים‪ ,‬כגון פרהאקלמפסיה או הרעלה‪ ,‬אך לא נמצאו להם תימוכין‪.‬‬ ‫כאמור‪ ,‬קיימת עדות לאסוציאציה עם פגם בחמצון בטא של חומצות‬ ‫השומן‪ ,‬אולם לא נמצא כל בסיס גנטי מוכח‪.‬‬ ‫טיפול ‪ -‬אבחנה מוקדמת ולידה במהירות האפשרית עומדים בבסיס‬ ‫הטיפול‪ .‬במקרים קיצוניים יש צורך בהשתלת כבד‪ .‬בשלבי ההמתנה‬ ‫ טיפול תמיכתי כמקובל‪.‬‬‫פרוגנוזה ‪ -‬במקרים שבהם נעשית האבחנה בזמן‪ ,‬החולה מועברת‬ ‫לטיפול נמרץ ומבוצעת לידה מהירה‪ ,‬הרי שמדובר ב־‪ 100%‬חיות‬ ‫לאם וב–‪ 93%‬לעובר‪ .‬יש לשלול בעובר‪ ,‬באם ובאב את החסר באנזים‬ ‫‪ hydroxyacyl-coa-dehydrogenase‬ולעקוב אחר הופעת היפוגליקמיה‬ ‫לא קטוטית בילוד‪ ,‬ולטפל בהתאם‪ .‬נדיר שהמחלה חוזרת ומופיעה‬ ‫בהריונות הבאים [‪.]8‬‬

‫ביבליוגרפיה‬

‫מחלת כבד בהריון‬

‫הופעה חריפה של כבד שומני‬ ‫במהלך היריון (‪)AFLP‬‬

‫‪7. Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic‬‬ ‫‪cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing‬‬ ‫;‪dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2005 Dec‬‬ ‫‪42(6):1399-405.‬‬ ‫‪8. Ropponen A, Sund R, Riikonen S, Ylikorkala O, Aittomäki K.‬‬ ‫‪Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and‬‬ ‫;‪biliary diseases: a population-based study. Hepatology. 2006 Apr‬‬ ‫‪43(4):723-8.‬‬ ‫‪9. Barton JR, Sibai BM. Diagnosis and management of hemolysis,‬‬ ‫‪elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Clin Perinatol.‬‬ ‫‪2004 Dec; 31(4):807-33, vii. Review.‬‬

‫;‪4. Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology. 2008 Mar‬‬ ‫‪47(3):1067-76. Review.‬‬

‫‪10. Bellig LL. Maternal acute fatty liver of pregnancy and the associated‬‬ ‫‪risk for long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase‬‬ ‫;‪(LCHAD) deficiency in infants. Adv Neonatal Care. 2004 Feb‬‬ ‫‪4(1):26-32.‬‬

‫‪6. Kuşcu NK, Koyuncu F. Hyperemesis gravidarum: current concepts‬‬ ‫‪and management. Postgrad Med J. 2002 Feb;78(916):76-9.‬‬ ‫‪Review.‬‬

‫‪11. Ibdah JA. Acute fatty liver of pregnancy: an update on pathogenesis‬‬ ‫;‪and clinical implications. World J Gastroenterol. 2006 Dec 14‬‬ ‫‪12(46):7397-404. Review.‬‬

‫‪5. Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med. 1996‬‬ ‫‪Aug 22; 335(8):569-76.‬‬

‫‪41‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הגישה האבחנתית לציסטות בלבלב‬ ‫ד"ר ורד שבת־סחייק‪ ,‬ד"ר אלכס גלר‬ ‫היחידה לאנדוסונוגרפיה ואנדוסקופיה מתקדמת‪ ,‬המכון הגסטרואנטרולוגי‪ ,‬מרכז רפואי רבין‬

‫תקציר‪:‬‬ ‫במקביל לעלייה בשימוש באמצעי הדימות השונים הופיעה עלייה באבחון‬ ‫של נגעים ציסטיים בלבלב‪ .‬הנגעים הציסטיים בלבלב כוללים מגוון רחב‬ ‫של פתולוגיות הנע מנגעים שפירים ללא פוטנציאל להשתנּות ממאירה‬ ‫ועד לנגעים ממאירים פולשניים‪ .‬חלק ניכר מהציסטות שמתגלות הן‬ ‫קטנות ואסימפטומטיות‪ ,‬אבל גם הן יכולות לעבור השתנות ממאירה‬ ‫ולכן הגישה למטופלים אלו אינה פשוטה ומצריכה ידע מעמיק של‬ ‫הפתולוגיה‪ ,‬המהלך הטבעי והפרוגנוזה של פתולוגיות הלבלב‪ .‬אנו‬ ‫נסקור את סוגי הציסטות עם דגש על הציסטות המוצינוטיות שמהוות‬ ‫את רוב הציסטות והן בעלות פוטנציאל להשתנות ממאירה‪ .‬כמו כן‬ ‫נציע דרכים לאבחון והבדלה בין הציסטות השונות ודרכי הטיפול בהן‪.‬‬

‫טבלה מס' ‪ .1‬קלסיפיקציה של ציסטות בלבלב‬ ‫ציסטות נאופלסטיות‪:‬‬ ‫)‪• Mucinous cyst (MCN‬‬ ‫)‪• Serous cyst (SCN‬‬ ‫)‪• (IPMN Intraductal papillary mucinous neoplasm‬‬ ‫‪• Solid pseudopapillary neoplasm‬‬ ‫‪• Cystic pancreatic neuroendocrine neoplasm‬‬ ‫‪• Cystic ductal adenocarcinoma‬‬ ‫‪• Acinar cell cystadenoma/carcinoma‬‬ ‫‪• Cystic metastasis‬‬ ‫ציסטות לא נאופלסטיות‪:‬‬ ‫‪• Pseudocyst‬‬ ‫‪• Retention cyst‬‬ ‫‪• Congenital epithelial cyst‬‬ ‫‪• Lymphoepithelial cyst‬‬ ‫‪• Endometrial cyst‬‬ ‫‪• Enterogenous cyst‬‬

‫מבוא‪:‬‬ ‫נגעים ציסטיים בלבלב מאובחנים בשנים האחרונות ביתר שאת עקב עלייה‬ ‫ניכרת בשימוש באמצעי הדימות‪ .‬רוב הציסטות בלבלב מתגלות באופן‬ ‫מקרי בעקבות הדמיה בטנית על רקע תלונות שאינן קשורות ללבלב [‪.]1‬‬ ‫השכיחות של ציסטות בלבלב באוכלוסייה הכללית אינה ידועה ומשתנה‬ ‫בהתאם לאמצעי ההדמיה‪ .‬ציסטות בלבלב זוהו ב–‪ 1.2%‬מ–‪24,000‬‬ ‫מטופלים‪ ,‬אשר עברו ‪ CT‬או ‪ MRI‬בטן מסיבות שונות‪ .‬לעומת זאת‬ ‫השכיחות של ציסטות בלבלב בניתוחים שלאחר המוות מגיעה עד כדי ‪24%‬‬ ‫[‪ .]2 ,1‬אחוז ניכר מהציסטות בלבלב הינן בעלות פוטנציאל ממאיר הדורש‬ ‫ניתוח [‪ ,]9-3 ,1‬אולם לניתוחי לבלב אחוזי תחלואה ותמותה גבוהים‪ .‬עיקר‬ ‫הבעיה נובע מכך שלא תמיד ניתן לנבא לפני הניתוח את הטבע המדויק‬ ‫של הציסטה באמצעים שבידינו‪ .‬כמו כן‪ ,‬קושי נוסף נובע מכך שמדובר‬ ‫באוכלוסיית חולים מבוגרים עם מחלות רקע משמעותיות‪ ,‬שכל התערבות‬ ‫פולשנית מלווה אצלם באחוזי בתחלואה ותמותה מוגברים‪.‬‬

‫קלסיפיקציה‪:‬‬ ‫הציסטות בלבלב נחלקות באופן גס לשני סוגים‪:‬‬ ‫‪1 .1‬ציסטות לא נאופלסטיות ‪ -‬ללא פוטנציאל ממאיר‬ ‫‪2 .2‬ציסטות נאופלסטיות הכוללות יותר ממחצית הציסטות בלבלב והן‬ ‫נחלקות ל‪:‬‬ ‫ •מוצינוזיות (‪)MCN‬‬ ‫ •סרוזיות (‪ - )SCN‬פוטנציאל נמוך ביותר לממאירות‬ ‫ •ציסטות שמקורן מצינור הלבלב (‪]4 ,1[ )IPMN‬‬ ‫חשוב לציין שגם גידולי לבלב סולידיים יכולים לעבור לעתים דגנרציה‬ ‫ציסטית‪ ,‬למרכיב הרקמתי חשיבות רבה באבחון‪.‬‬ ‫ברוב המקרים הציסטות בלבלב מהוות ממצא בודד‪ ,‬אולם לעתים‬ ‫נדירות הן יכולות להופיע כחלק מהפרעה מולדת כגון מחלת ‪Von‬‬ ‫‪ Hippel-Lindau‬או מחלה פוליציסטית של הכליות‪ ,‬או כחלק מסיסטיק‬ ‫פיברוזיס [‪.]10‬‬

‫‪42‬‬

‫ארגון הבריאות הבינלאומי ‪WHO‬‬

‫ציסטות לא נאופלסטיות‪:‬‬ ‫פסאודוציסטות‬ ‫הפסאודוציסטה הינה קולקציה של מיצי לבלב בתוך מעטפת של רקמת‬ ‫חיבור ללא אפיתל מצפה‪ ,‬ומכאן שמה ‪ -‬פסאודוציסטה‪ ,‬דמוית ציסטה‬ ‫ולא ציסטה אמיתית‪ .‬הפסאודוציסטה הינה תולדה של דלקת חריפה או‬ ‫כרונית בלבלב או לאחר טראומה‪ .‬פסאודוציסטות מהוות כ–‪30%-15%‬‬ ‫מכלל הציסטות בלבלב‪ .‬כמחצית מהציסטות מופיעות במטופלים עם‬ ‫סיפור קליני של דלקת בלבלב‪.‬‬ ‫הפסאודוציסטה יכולה להיות גדולה‪ ,‬בדרך כלל ללא מחיצות‪,‬‬ ‫ובשלביה המוקדמים יכולה להכיל משקעים (‪ .)debris‬הפסאודוציסטה‬ ‫יכולה להיות ממוקמת בתוך הלבלב או מחוצה לו‪ ,‬ויכול להתקיים קשר‬ ‫בין הפסאודוציסטה לצינור הלבלב‪ .‬האבחנה של פסאודוציסטה פשוטה‬ ‫וברורה בנוכחות אנמנזה של פנקראטיטיס או טראומה בטנית‪.‬‬ ‫לפסאודוציסטה אין פוטנציאל להשתנות ממאירה [‪ .]3‬הנוזל‬ ‫בפסאודוציסטה כהה (בדומה לצבעו של מיץ שזיפים) עם רמות‬ ‫עמילזה גבוהות‪ ,‬צמיגות נמוכה וציטולוגיה שמורכבת מתאים דלקתיים‪.‬‬ ‫פסאודוציסטה שנוצרת בעקבות פנקראטיטיס חריפה עוברת בדרך‬ ‫כלל רזולוציה תוך כמה שבועות‪ .‬מומלץ לעקוב במשך כ–‪ 6‬שבועות‬ ‫לפני החלטה על התערבות פולשנית‪.‬‬ ‫ההתוויה לניקוז הפסאודוציסטה מתקיימת כאשר קיימים תסמינים‬ ‫קליניים‪ ,‬כשנצפית גדילה מהירה של הציסטה או כאשר הציסטה מגיעה‬ ‫לממדים של מעל ‪ 10‬ס"מ‪ .‬במקרה זה קיים סיכון מוגבר לסיבוכים‬ ‫כמו דימום או זיהום‪ .‬הטיפול המקובל הוא ניקוז תחת אולטרה–סאונד‬ ‫אנדוסקופי עם הצלחה טיפולית מעל ל–‪ .80%‬במקרים מיוחדים קיימת‬ ‫גם אפשרות לניקוז באופן כירורגי או מלעורי‪.‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫‪:Mucinous Cystadenoma‬‬

‫זוהי ציסטה נדירה‪ ,‬שפירה באופייה‪ ,‬המופיעה בדרך כלל אצל גברים‬ ‫בגילאי ‪ .]10[ 70-60‬הציסטה בדרך כלל גדולה‪ ,‬מוקפת בשכבת אפיתל‬ ‫קשקשי ומתחתיו רקמה לימפואידית‪ .‬הנוזל בציסטה חלבי בצורה‬ ‫אופיינית‪ .‬ניתוח מומלץ רק לציסטות סימפטומטיות ואין צורך במעקב‪.‬‬ ‫‪:Retention Cyst‬‬

‫אלו הן בעצם התרחבויות קטנות של ענפיו הצדדים של צינור הלבלב‬ ‫אשר נגרמו בדרך כלל מחסימות מסיבות שונות ( ‪ ,CF‬גידולים‬ ‫ופנקראטיטיס כרונית)‪ .‬אין פוטנציאל נאופלסטי ואין צורך במעקב‪.‬‬ ‫הקושי נובע בצורך להבחין מצב זה לבין תהליכים ציסטיים נאופלסטיים‪,‬‬ ‫ובמיוחד ‪ ,IPMN‬שיכול להיות מאופיין אף הוא בכמה ציסטות‪.‬‬ ‫‪:True Cyst‬‬

‫אלו הן ציסטות אמיתיות המצופות באפיתל קובייתי דק‪ ,‬נדירות ביותר עם‬ ‫תיאורי מקרים בודדים בספרות‪ ,‬ואין מספיק מידע לגבי המשמעות שלהן‪.‬‬

‫ציסטות נאופלסטיות‪:‬‬ ‫ציסטאדנומה סרוסית‬

‫‪:Serous Microcystic Adenoma‬‬

‫ציסטה נאופלסטית עם מהלך שפיר ברוב המקרים‪ .‬הציסטה יכולה‬ ‫להגיע לממדים גדולים כשבתוכה ציסטות זעירות רבות המופרדות זו‬ ‫מזו על ידי מחיצות דקות שמתלכדות במרכז לצלקת מרכזית אשר‬ ‫יכולה לעבור הסתיידות‪ .‬מראה הצלקת המרכזית נחשב פתוגנומוני‬ ‫(‪ .)sunburst calcification‬בצורתה האופיינית‪ ,‬הציסטה נראית כחלת‬ ‫דבש או כספוג [‪ .]11‬היא מופיעה בעיקר אצל נשים מבוגרות‪.‬‬ ‫ניקור הציסטה מראה נוזל צלול ולא צמיג‪ ,‬לעתים דמי‪ ,‬עם רמות ‪CEA‬‬ ‫נמוכות‪ .‬במידה שיש בה תאים (נדיר)‪ ,‬הם תאים קובייתיים עתירי גליקוגן‪.‬‬ ‫השתנות ממאירה נדירה ביותר וקיימים רק כמה תיאורי מקרים‬ ‫בכל העולם‪ ,‬ולכן אין צורך במעקב ואין צורך בניתוח אלא אם כן היא‬ ‫תסמינית [‪.]3‬‬ ‫תמונה מס' ‪ .1‬קלסיפיקציה מורפולוגית של ‪IPMN‬‬

‫‪A: Side Branch IPMN = IPMN-B‬‬ ‫‪B: Main Duct IPMN - Diffuse = IPMN-M‬‬ ‫‪C: Main Duct IPMN-Segmental‬‬ ‫‪D: Mixed IPMN‬‬

‫‪:(IPMN) Intraductal Papillary Mucinous Neoplasia‬‬

‫ציסטות מסוג ‪ IPMN‬תוארו לראשונה על ידי ‪ Ohashi‬וחב' בשנת‬ ‫‪ .]16[ 1982‬מאז אובחנו מאות מקרי ‪ IPMN‬נוספים‪ .‬העלייה בתודעה‬ ‫של הרופאים לנגע זה והשיפור באמצעי ההדמיה הם שגרמו לעלייה‬ ‫דרמטית של מקרים "חדשים"‪ ,‬עד כדי כך שנגע זה מהווה כיום לפחות‬ ‫כרבע מסך הנגעים הציסטיים הנאופלסטיים בלבלב [‪.]14 ,10‬‬ ‫על פי ארגון הבריאות הבינלאומי (‪ )WHO‬הוגדר ה–‪ IPMN‬כתהליך‬ ‫אפיתליאלי פפילרי משגשג של צינור הלבלב הראשי או סעיפיו‪ ,‬עם‬ ‫הפרשה מוגברת של מוצין שיכול לגרום לחסימות של צינוריות הלבלב‬ ‫עם דלקת משנית לחסימות‪ .‬לעתים הפרשת המוצין כה מוגברת שניתן‬ ‫לראות את מפל המוצין שפורץ מהפפילה ב–‪ ,ERCP‬ממצא פתוגנומוני‬ ‫ל–‪ .IPMN‬התהליך יכול לערב את צינור הלבלב ראשי באופן דיפוזי או‬ ‫סגמנטלי‪ ,‬בתמונה המכונה ‪ ,main duct type‬או בקיצור ‪,IPMN-M‬‬ ‫או לערב רק סעיפים צדדיים של צינור הלבלב ‪ ,branch type -‬או‬ ‫‪ .IPMN-B‬יכולה להיות מעורבות משולבת של צינור לבלב ראשי וגם‬ ‫סעיפים צדדיים (ראה תמונה מס' ‪.)1‬‬ ‫‪ IPMN‬נחשב לנגע טרום־סרטני‪ .‬התאים יכולים להופיע עם‬ ‫היפרפלזיה שפירה ועד לדיספלזיה וממאירות חודרנית‪ .‬על סמך זה‬ ‫הנגעים מסווגים כשפיר‪ ,‬גבולי או ממאיר‪.‬‬ ‫בעת האבחנה ה– ‪ IPMN‬נמצא כבר בשלב ממאיר ב–‪70%-20%‬‬ ‫מהמקרים [‪ .]20-17‬ה– ‪ IPMN‬מתגלה בשכיחות דומה בין המינים‬ ‫ומופיע בעיקר בעשור השישי והשביעי לחיים‪ ,‬ובדרך כלל מופיע בראש‬ ‫הלבלב‪.‬‬ ‫התסמינים ב–‪ IPMN‬מעורפלים ובדרך כלל בלתי–ספציפיים‪ .‬כ–‪40%‬‬ ‫מהמטופלים א–תסמיניים לחלוטין (בעיקר כשמדובר בנגעים הקטנים‬ ‫מ–‪ 3‬ס"מ)‪ .‬הסימפטום העיקרי הוא כאב בטן [‪ .]21‬האבחנה של ‪IPMN‬‬ ‫דורשת כמה אמצעי הדמיה‪ ,‬בעיקר שילוב של ‪ CT‬בטן ו–‪ .MRCP‬בדיקות‬ ‫אלו יכולות להראות את המבנה האנטומי‪ ,‬את מידת מעורבות צינור‬ ‫הלבלב הראשי או ענפיו וכן קיום קשר בין הצינור הראשי לציסטות‬ ‫צדדיות שהוא פתוגנומוני ל– ‪ IPMN‬ונוכחות של נודולים על פני דופן‬

‫‪43‬‬

‫ציסטות בלבלב‬

‫ציסטות לימפואפיתליאליות‪:‬‬

‫ציסטה מוצינוטית‬

‫ציסטות אלו מוקפות בשכבת תאי אפיתל עמודיים המייצרים ריר‪ .‬תאים‬ ‫אלו יכולים להראות דרגות שונות של אטיפיה‪ ,‬ובהתאם מוגדרת הציסטה‬ ‫מאדנומה לאדנומה גבולית ועד‬ ‫לגידול ממאיר חודרני‪ .‬מתחת‬ ‫השכיחות של ציסטות‬ ‫לשכבת האפיתל נמצאת‬ ‫בלבלב בניתוחים‬ ‫רקמת משתית מסוג שחלתי‪.‬‬ ‫שלאחר המוות מגיעה‬ ‫הציסטה מופיעה כמעט רק‬ ‫עד כדי ‪24%‬‬ ‫בנשים‪ ,‬ממוקמת בדרך כלל‬ ‫בגוף או בזנב הלבלב‪ ,‬ובדרך כלל אין קשר בין הציסטה לצינור הלבלב‬ ‫[‪ .]13 ,12‬בהדמיה ניתן לראות בדרך כלל ציסטה‪ ,‬ולעתים יש הסתיידות‬ ‫אקצנטרית פתוגנומונית‪.‬‬ ‫דופן הציסטה דקה‪ ,‬אולם לעתים מופיעים עיבוי אסימטרי או‬ ‫נודולים בדופן המחשידים בשינוי ממאיר‪ .‬ככל שהציסטה גדולה יותר‪,‬‬ ‫עם נודולים בדופן וגיל החולה מבוגר יותר‪ ,‬כך גם עולה הסבירות‬ ‫לממאירות של הציסטה [‪ .]15‬בניקור מופיע נוזל צמיג ובהיר‪ ,‬עם רמות‬ ‫‪ CEA‬מוגברות‪ .‬ערך הסף של ‪ CEA‬שנמצא משמעותי לחשד לשינוי‬ ‫ממאיר הוא ‪.]15[ 192ng/ml‬‬ ‫שיעור הממאירות בציסטות מוצינוטיות שנותחו נע בין ‪.27%-6%‬‬ ‫במידה שהציסטה שנכרתה הייתה שפירה ולא חודרנית אין צורך‬ ‫במעקב מכיוון שאין הישנות לאחר כריתה מליאה‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬גסטרואנטרולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫טבלה מס' ‪ .2‬אפידמיולוגיה ומאפיינים ביולוגים של הציסטות הנאופלסטיות בלבלב [‪]12‬‬ ‫‪Malignant Potential‬‬ ‫‪and Natural History‬‬

‫‪% of Cystic‬‬ ‫‪Neoplasms‬‬

‫‪Peak Decade‬‬ ‫‪of life‬‬

‫‪Sex‬‬ ‫‪Predilection‬‬

‫‪Type‬‬

‫‪Resection curative; serous cystadeno carcinoma‬‬ ‫‪extremely rare‬‬

‫‪32-39‬‬

‫‪7th‬‬

‫‪Female‬‬

‫‪Serous cystadenoma‬‬

‫‪Resection curative, regardless of degree of‬‬ ‫‪epithelial dysplasia; poor prognosis when invasive‬‬ ‫‪adonocar-cinoma present‬‬

‫‪10-45‬‬

‫‪5th‬‬

‫‪Female‬‬

‫‪Mucinous cystic‬‬ ‫‪neoplasm‬‬

‫‪Excellent prognosis for lesion showing only‬‬ ‫‪adenomatous and border line cytologic atypia; poor‬‬ ‫‪prognosis when invasive carcinoma present‬‬

‫‪21-33‬‬

‫‪6th-7th‬‬

‫‪Equal‬‬ ‫‪distribution‬‬

‫‪Intraductal papillary‬‬ ‫‪mucinous neoplasm‬‬

‫‪Indolent neoplasm with rare nodal and extranodal‬‬ ‫‪metastases; excellent prognosis when completely‬‬ ‫‪resected‬‬

‫‪<10‬‬

‫‪1th‬‬

‫‪Female‬‬

‫‪Solid pseudopapillary‬‬ ‫‪neoplasm‬‬

‫‪Similar to solid neuroendocrine neoplasm‬‬

‫‪<10‬‬

‫‪5th-6th‬‬

‫‪Equal‬‬ ‫‪distribution‬‬

‫‪Cystic endocrine‬‬ ‫‪neoplasm‬‬

‫‪Dismal prognosis, similar to solid adenocarcinoma‬‬

‫‪<1‬‬

‫‪6th-7th‬‬

‫‪Slight male‬‬ ‫‪predominance‬‬

‫‪Ductal adenocarcinoma‬‬ ‫‪with cystic degeneration‬‬

‫‪Similar to solid type; aggressive neoplasm‬‬ ‫‪with slightly better prognosis than duclal‬‬ ‫‪adenocarcinoma‬‬

‫‪<1‬‬

‫‪6th-7th‬‬

‫‪male‬‬

‫‪Acinar cell‬‬ ‫‪cystadenocarcinoma‬‬

‫הציסטות (יתרון ל– ‪ ,)MRCP‬דבר המחשיד בהשתנות ממאירה‪.‬‬ ‫אם האבחנה אינה חד–משמעית ניתן לבצע בדיקת אולטרה–סאונד‬ ‫אנדוסקופי (‪ )EUS‬עם או בלי ניקור של הציסטה או ‪.ERCP‬‬

‫הפרוגנוזה של חולים עם ‪ IPMN‬שמכיל גידול אשר עברו ניתוח היא‬ ‫די טובה עם ‪ 80%-60%‬ל–‪ 3‬שנים‪ .‬ל–‪ IPMN-B‬יש פרוגנוזה טובה יותר‬ ‫מאשר ל–‪.]24 ,20-17[ IPMN-M‬‬

‫קיימים כמה פרמטרים אנדוסונוגרפיים המרמזים לכך שהנגע‬ ‫ממאיר [‪:]15‬‬ ‫ •רוחב צינור לבלב ראשי מעל ‪ 10‬מ"מ‬ ‫ •ציסטה גדולה מ–‪ 30‬מ"מ עם דפנות או מחיצות מעובות‬ ‫ •נודולים בדפנות הציסטה בקוטר מעל ‪ 10‬מ"מ‬ ‫ •גוש בלבלב‬ ‫לניקור של הנגע יכולות להיות תוצאות שאינן חד–משמעיות‪ .‬נבדקת‬ ‫רמת ה–‪ CEA‬בנוזל הציסטה‪ .‬רמות נמוכות של ‪ CEA‬לא שוללות השתנות‬ ‫ממאירה‪ ,‬ורמות גבוהות של ‪ CEA‬מרמזות לכך שהציסטה מפרישה‬ ‫מוצין אבל ה–‪ CEA‬אינו רגיש מספיק לזיהוי השתנות ממאירה‪.‬‬ ‫בדיקת ‪ PET-CT‬יכולה לעזור בהערכת ממאירות ה–‪ IPMN‬על ידי‬ ‫איתור גרורות או נגע עם מוקדים של גידול חודרני‪.‬‬

‫הדמיה והערכה של ציסטות בלבלב‪:‬‬

‫ניתוח הוא טיפול הבחירה ב–‪ .IPMN‬ועדת מומחים קבעה קריטריונים‬ ‫על מנת לבחור למי מהמטופלים יש התוויה מוצדקת לניתוח לבלב ‪-‬‬ ‫הקריטריונים על שם ‪:Senday‬‬ ‫ •‪ IPMN‬סימפטומטי (לדוגמה אירועים חוזרים של פנקראטיטיס)‬ ‫ •הרחבה של צינור לבלב ראשי מעל ‪ 10‬מ"מ‬ ‫ •ציסטה של מעל ‪ 30‬מ"מ‬ ‫ •קיום של נודולים בדפנות‬ ‫ •ציטולוגיה חשודה או חיובית לממאירות‬ ‫על סמך עבודות בספרות‪ ,‬הרושם הכללי הוא שאם אין אף אחד מ–‪5‬‬ ‫הקריטריונים שהוזכרו לעיל‪ ,‬ניתן לעקוב אחר החולים ללא ניתוח‬ ‫[‪.]23 ,22‬‬ ‫הסיכוי שחולה עם ‪ IPMN-B‬יפתח דיספלזיה גבוהה או ממאירות תוך‬ ‫‪ 5‬שנים מהאבחנה הוא ‪ 15%‬בקירוב‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬הסיכוי שחולה עם‬ ‫‪ IPMN-M‬יפתח דיספלזיה גבוהה או ממאירות תוך ‪ 5‬שנים מהאבחנה‬ ‫הוא ‪ 65%‬בקירוב [‪.]17‬‬

‫‪44‬‬

‫בדיקות הבחירה לאבחון הציסטות בלבלב הן ‪ CT‬ו–‪ .]25[ MRI‬בדיקת‬ ‫ה–‪ CT‬התלת–פאזי הינה בדיקה מצוינת לאבחון ולאפיון הציסטה על‬ ‫מרכיביה‪ :‬עובי הדופן‪ ,‬קיום מחיצות‪ ,‬הסתיידויות‪ ,‬נודולים מורליים וקיום‬ ‫של מאפייני פנקראטיטיס כרונית‪.‬‬ ‫לבדיקת ‪ MRCP‬יש יתרון על פני בדיקת ‪ ,CT‬מכיוון שהבדיקה מאפשרת‬ ‫אפיון מדויק של הציסטה וכן מאפשרת הדגמה של הקשר בין הציסטה‬ ‫לבין צינור הלבלב‪ .‬חסרונה של בדיקה זו בעלותה ובהיעדר זמינות‪.‬‬ ‫השימוש ברפואה הגרעינית עם בדיקת ה–‪ PET-CT‬נכנס לשימוש‬ ‫רק בשנים האחרונות‪ ,‬אבל עדיין לא נבדק מספיק בהקשר לציסטות‬ ‫בלבלב [‪ .]3‬כמה דיווחים מוקדמים מראים שבדיקה זו מאפשרת זיהוי‬ ‫של מוקדים ממאירים בתוך הציסטה ובכך מסייעת להבדיל בין ציסטה‬ ‫שפירה לממאירה [‪.]32 ,31‬‬ ‫גם לאחר ביצוע בדיקות אלו‪ ,‬במקרים רבים עדיין לא ניתן להגיע‬ ‫לאבחנה ויש להתקדם עם בדיקת האולטרה–סאונד האנדוסקופי (‪,)EUS‬‬ ‫אשר נותנת הדמיה של‬ ‫מכיוון ששיעורי תחלואה‬ ‫הלבלב ברזולוציה גבוהה‬ ‫ותמותה גבוהים יחסית‬ ‫[ ‪ .]26‬בעזרת ה– ‪EUS‬‬ ‫בניתוחי לבלב‪ ,‬חשוב להגיע‬ ‫ניתן לחפש אם קיימים‬ ‫לאבחנה מדויקת לפני‬ ‫פרמטרים אנדוסונוגרפיים‬ ‫לניתוח‬ ‫הפניית המטופל‬ ‫אשר מרמזים לכיוון‬ ‫טרום–סרטני או סרטני‪ :‬גודל הציסטה מעל ‪ 30‬מ"מ‪ ,‬קיום של מרכיב‬ ‫סולידי או נודולים מורליים‪ ,‬דופן מעובה‪ ,‬הרחבה ניכרת של צינור הלבלב‬ ‫ולימפאדנופתיה‪ .‬אולם גם לאחר בדיקת ‪ EUS‬לא תמיד ניתן להבדיל בין‬ ‫הציסטות השונות‪ ,‬ואין הגדרה מדויקת להבחנה בין מצב טרום–סרטני‬ ‫לסרטן‪ .‬עבודות שונות בספרות מצאו שאחוז המקרים שבהם ניתן להגיע‬ ‫לאבחנה מדויקת רק על פי מראה אנדוסונוגרפי של הציסטות נע בין‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הנחיות וסיכום‪:‬‬ ‫הטיפול בציסטות בלבלב הוא נושא שנוי במחלוקת‪ .‬בעבר היה נהוג‬ ‫לנתח כל ממצא ציסטי בלבלב‪ .‬מכיוון ששיעורי תחלואה ותמותה‬ ‫גבוהים יחסית בניתוחי לבלב‪ ,‬חשוב להגיע לאבחנה מדויקת ככל‬ ‫האפשר לפני הפניית המטופל לניתוח‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות מצטברות ראיות הממליצות על מעקב שמרני‬ ‫אחר ציסטות א–תסמיניות בעלות מראה שפיר [‪ .]33‬בעבודה של‬ ‫להב וחבריו מבי"ח שיבא‪ ,‬דווח שבמעקב של ‪ 4‬שנים אחר ציסטות‬ ‫א–תסמיניות ובעלות מראה שפיר‪ ,‬נדיר למצוא השתנות ממאירה‬ ‫[‪ .]34‬נוסף על נושא ההסתמנות הקלינית יש לקחת בחשבון פקטורים‬ ‫נוספים‪ ,‬כמו גיל החולה ומינו‪ ,‬דרגת הסיכון הניתוחי של החולה‪ ,‬מיקום‬ ‫הנגע (ראש או זנב) וגודל הציסטה‪ .‬יש לקחת אנמנזה טובה ולוודא‬ ‫שאין סיפור של טראומה בטנית‪ ,‬שתיית אלכוהול‪ ,‬פנקראטיטיס‬ ‫חריפה או כרונית‪ .‬חשוב לשלול בבדיקות ההדמיה פנקראטיטיס‬ ‫כרונית ופסאודוציסטה‪ ,‬ולאחר מכן להתקדם ולנסות להבדיל בין ציסטה‬ ‫שפירה לממאירה‪ .‬חשוב לציין שהגישה לחולה עם ממצא ציסטי בלבלב‬ ‫שהוא תסמיני שונה מהגישה לחולה א–תסמיני‪ .‬קיימת הסכמה כללית‬ ‫שיש לנתח ציסטות גדולות ותסמיניות‪ ,‬במיוחד אם הן ממוקמות בזנב‬ ‫הלבלב במטופל צעיר יחסית‪.‬‬ ‫כל חולה שמגיע עם ציסטה צריך לעבור בדיקת ‪ CT‬תלת–פאזי‬ ‫ולעתים ‪ .MRCP‬אם האבחנה אינה חד–משמעית יש להשלים את הבירור‬ ‫על ידי בדיקת ‪ EUS‬עם ניקור‪ .‬אין צורך לבצע ‪ EUS‬אם קיימת החלטה‬ ‫לנתח‪ ,‬ללא קשר לתוצאות הבדיקה‪ .‬ה–‪ EUS‬עם ניקור מומלץ במיוחד‬ ‫במקרי הביניים על מנת לכוון לגישה שמרנית בנגע עם פוטנציאל‬

‫מינימלי להשתנות ממאירה‪ ,‬או לגישה כירורגית כאשר הנגע חשוד‬ ‫או מראה סימני ממאירות‪ .‬אם אובחן ‪ IPMN‬יש להיעזר בהנחיות ע"ש‬ ‫‪ Senday‬ולהבדיל בין ‪ IPMN‬מסוג צינור ראשי (‪ ,)M‬שנחשב כבעל סיכון‬ ‫יתר להשתנות ממאירה‪ ,‬לבין ‪ IPMN‬מסוג ענפים צדדיים (‪ ,)B‬שהינו בעל‬ ‫סיכון נמוך לשינוי ממאיר‪.‬‬ ‫יש להפנות לניתוח חולים שאובחנו עם ‪ IPMN‬במצבים הבאים‪:‬‬ ‫ •סימפטומים‬ ‫ •צינור לבלב ראשי ברוחב מעל ‪ 1‬ס"מ‬ ‫ •ציסטה צדדית בקוטר מעל ‪ 3‬ס"מ‬ ‫ •נודולים בדפנות הציסטה‬ ‫ •ציטולוגיה חשודה‬ ‫ •גדילה מהירה של הציסטה בזמן המעקב‬ ‫באבחנה של ‪ ,IPMN-B‬אם אין אינדיקציה לניתוח ניתן לעקוב באמצעות‬ ‫‪ CT, MRI‬או ‪ EUS‬אחת ל–‪ 12-6‬חודשים בשנתיים הראשונות ואחר‬ ‫כך בתדירות נמוכה יותר בהתאם לממצאים ולמצב הקליני‪ .‬יש‪ ,‬כמובן‪,‬‬ ‫לשתף את החולה בשיקולים השונים ולאפשר לו להשתתף בהחלטות‬ ‫הטיפוליות‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות מדווח על טיפולים מקומיים של הזרקת אלכוהול‬ ‫ותרופות כימותרפיות לציסטות בעזרת מכשיר ה–‪ .EUS‬עבודות מראות‬ ‫שהזרקת אלכוהול לציסטה מסוג ‪ MCN‬או ‪ IPMN‬הינה פעולה בטוחה‬ ‫עם היעלמות הציסטה בכ–‪ 80%‬מהמטופלים [‪ .]36 ,35‬טיפולים אלו‬ ‫עדיין מחקריים ואינם מצויים בשימוש מקובל‪ .‬אם אכן תוכח יעילותן של‬ ‫שיטות טיפוליות אנדוסקופיות אלו‪ ,‬ייתכן שבמקרים מסוימים שבהם‬ ‫ההחלטה הטיפולית קשה או כאשר החולים הינם בסיכון ניתוחי גבוה‪,‬‬ ‫יהיה ניתן להפנות מטופלים אלו לטיפולים אנדוסקופיים במקום לניתוחי‬ ‫לבלב מורכבים‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Spinelli KS, Fromwiller TE, Daniel RA, et al. Cystic pancreatic‬‬ ‫‪neoplasms: observe or operate. Ann Surg 2004; 239:651-7.‬‬ ‫‪2. Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM, Pedrosa I. Prevalence of incidental‬‬ ‫‪pancreatic cysts in the adult population on MR imaging. Am J‬‬ ‫‪Gastroenterol 2010; 105:2079-84.‬‬ ‫‪3. Garcea G, Ong SL, Rajesh A, et al. Cystic lesions of the pancreas.‬‬ ‫‪A diagnostic and management dilemma. Pancreatology. 2008; 8:‬‬ ‫‪236-51.‬‬ ‫‪4. Kiely JM, Nakeeb A, Komorowski RA, et al. Cystic pancreatic‬‬ ‫‪neoplasms enucleate or resect? J Gastrointest Surg. 2003; 7:890-7.‬‬ ‫‪5. Fernandez-del Castillo C, Targarona J, Thayer SP, et al. Incidental‬‬ ‫‪pancreatic cysts: clinicopathologic characteristics and comparison‬‬ ‫‪with symptomatic patients. Arch Surg 2003; 138:427-34.‬‬ ‫‪6. Talamini MA, Pitt HA, Hruban RH, et al. Spectrum of cystic tumors‬‬ ‫‪of the pancreas. Am J Surg 1992; 163:117-24.‬‬ ‫‪7. Talamini MA, Moesinger R, Yeo CJ, et al. Cystadenomas of the‬‬ ‫;‪pancreas: is enucleation an adequate operation? Ann Surg 1998‬‬ ‫‪227:896-903.‬‬ ‫‪8. Moesinger RC, Talamini MA, Hruban RH, et al. Large cystic‬‬ ‫‪pancreatic neoplasms: pathology, resectability, and outcome. Ann‬‬ ‫‪Surg Oncol 1999; 6:682-91.‬‬ ‫‪9. Warshaw AL, Compton CC, Lewandowski K, et al. Cystic tumors of‬‬ ‫‪the pancreas: New clinical, radiologic, and pathologic observations‬‬ ‫‪in 67 patients. Ann Surg 1990; 212:432-43.‬‬ ‫‪10. Fasanella KE, McGrath K. Cystic lesions and intraductal neoplasms‬‬

‫‪45‬‬

‫ציסטות בלבלב‬

‫‪ 73%-51%‬מהמקרים‪ .‬אחת המגבלות בבדיקת ה–‪ EUS‬היא שהבדיקה‬ ‫יכולה להיות מורכבת ושתוצאותיה תלויות בניסיונו של המבצע‪ .‬יתרונה‬ ‫וכוחה העיקרי של בדיקת ה– ‪ EUS‬הוא באפשרות לבצע ניקור של‬ ‫הציסטה בדרגת בטיחות גבוהה עם עיבוד ציטולוגי וביוכימי של הנוזל‬ ‫שנשאב‪ .‬יש לציין שכל העיבוד הביוכימי מצריך כמות של לפחות ‪ 1‬מ"ל‬ ‫נוזל שאוב‪ ,‬דבר שלא תמיד אפשרי במקרה של ציסטות קטנות או נוזל‬ ‫צמיג‪ .‬הסיכון מפיזור של הגידול בניקור זעיר ודווח במקרים ספורים‬ ‫בלבד [‪.]29-27‬‬ ‫רמת צמיגות גבוהה של נוזל הציסטה מעידה על קיום של מוצין‬ ‫בכמות גבוה‪ .‬בדיקה ציטולוגית של הנוזל אינה מספיק רגישה (‪-50%‬‬ ‫‪ )60%‬עקב מיעוט תאים בנוזל [‪ ]26 ,10‬או עקב כמות נוזל קטנה מדי‬ ‫בציסטות קטנות‪ .‬רמות עמילזה גבוהות בנוזל הציסטה מעידות על‬ ‫קשר בין הציסטה לבין צינור הלבלב המאפיין פסאטודוציסטות ונגעים‬ ‫מסוג ‪ .]25[ IPMN‬רמת עמילז נמוכה מ–‪ 250‬שוללת פסאודוציסטה‬ ‫ברוב המקרים [‪.]30‬‬ ‫בעבודה שריכזה תוצאות של ‪ 12‬עבודות נמצא שרמות ‪ CEA‬נמוכות‬ ‫מ–‪ 5ng/ml‬מרמזות לכיוון אטיולוגיה שפירה של הציסטה‪ ,‬ואילו רמות‬ ‫מעל ‪ 800ng/ml‬מכוונות לציסטה נאופלסטית מוצינוטית‪ .‬עבודה גדולה‬ ‫של ברוגי [‪ ]14‬קבעה רמה של ‪ 192ng/ml‬כערך סף לצורך אבחנה‬ ‫מבדלת בין ציסטות מוצינוטיות ללא מוצינוטיות‪.‬‬ ‫רמות ‪ CA-19-9‬לא נמצאו אבחנתיות‪ .‬לא נמצא יתרון אבחנתי‬ ‫למרקרים נוספים או לשילוב של מרקרים בהשוואה ל–‪ .CEA‬קיימים‬ ‫מרכזים שבהם ניתן לבצע אנליזה מולקולרית של הנוזל עם חיפוש של‬ ‫מוטציות כמו ‪ ,RAS-K‬רמות ‪ DNA‬וחוסר איזון אללי [‪ .]27‬לבדיקות אלו‬ ‫נדרשת כמות נוזל מינימלית‪ .‬המשמעות של בדיקות אלו עדיין שנויה‬ ‫במחלוקת ולכן לא נכנסו לשימוש קליני‪.‬‬

‫גסטרואנטרולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

‫ | גסטרואנטרולוגיה‬update‫הרפואה‬

of the pancreas: an EUS case series. Gastrointest Endosc 2008; 68:170-3.

of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009; 23: 35-48.

24. Kobari M, Egawa S, Shibuya K, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas comprise 2 clinical subtypes: differences in clinical characteristics and surgical management.Arch Surg 1999, 134:1131-6.

11. Adsay NV. Cystic lesions of the pancreas. Mod Pathol 2007; 20:S71-S93.

25. Brugge WR, Lauwers GY, Sahani D, et al. Cystic neoplasms of the pancreas. N Engl J Med 2004; 351:1218-26.

13. Campbell F, Azadeh B. Cystic neoplasms of the exocrine pancreas.

Histopathology 2008. 52:551-9.

26. Pausawasdi N, Scheiman JM. Pancreatic cystic lesions. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26:506-12.

14. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, et al. Diagnosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study. Gastroenterology 2004; 126:1330-6.

27. Pitman MB, Lewandrowski K, Shen J, et al. Pancreatic cysts: preoper ative diagnosis and clinical management. Cancer Cytopathol, 2010; 118:1-13.

28. Edirimanne S, Connor SJ. Incidental pancreatic cystic lesions.

World J Surg 2008; 32:2028-37.

29. Brugge WR. The use of EUS to diagnose cystic neoplasms of the pancreas. Gastrointest Endosc 2009; 69:S203-9.

30. Van Der Waaij LA, Van Dulleman HM, Porte RJ. Cyst fluid analysis in the differential diagnosis of pancreatic cystic lesions: a pooled analysis. Gastrointest Endosc 2005; 62:380-91.

31. Sperti C, Pasquali C, Chierichetti F, et al. Value of 18-flurodeoxyglucose positron emission tomography in the management of patients with cystic tumors of the pancreas. Ann Surg 2001; 234:675-80.

32. Sperti C, Pasquali C, Decet G, et al. 18 -Flurodeoxyglucose positron emission tomography in differentiating malignant from benign pancreatic cyst: a prospective study. J Gastrointest Surg 2005; 9:2922-39.

12. Salvia R, Festa I, Butturini G, et al. Pancreatic cystic tumors.

Minerva Chir 2004; 59:185-207.

15. Cellier C, Cuillerier E, Palazzo L, et al. Intraductal papillary and mucinous tumors of the pancreas: accuracy of preoperative computed tomography, endoscopic retrograde pancreatography and endoscopic ultrasonography, and long-term outcome in a large surgical series. Gastrointest Endosc 1998; 47:42-9.

16. Ohashi K. Murakami Y. Maruyama M. Four cases of mucin producing cancer of the pancreas on specific findings of the papilla of Vater.

Prog Dig Endosc 1982; 20:348.

17. Levy P, Jounnnaud V, O’Toole D, et al. Natural history of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: Actuarial risk of malignancy. Clin Gastroenterol and Hepatol 2006; 4:460-8.

18. Yamao K, Ohashi K, Nakamura T, et al. The prognosis of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Hepatogastroenterology 2000; 47:1129-34.

19. Terris B, Ponsot P, Paye F, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas confined to secondary ducts show less aggressive pathologic features as compared with those involving the main pancreatic duct. Am J Surg Pathol 2000; 24:1372-7.

33. Pausawasdi N, Heidt D, Kwon R, et al.Long-term follow-up of patients with incidentally discovered pancreatic cystic neoplasms evaluated by endoscopic ultrasound. Surgery 2010; 147:13-20.

20. Kimura W, Sasahira N, Yoshikawa T, et al. Duct - ectatic type of mucin producing tumor of the pancreas: new concept of pancreatic neoplasia. Hepatogastroenterology 1996; 43:692-709.

34. Lahav M, Maor Y, Avidan B, et al. Nonsurgical management of asymptomatic incidental pancreatic cysts. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007; 5:813-7.

21. Sahani DV, Lin DJ, Venkatesan AM, Sainani N, et al. Multidisciplinary approach to diagnosis and management of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:259-69.

35. Ho KY, Brugge WR. EUS 2008 Working Group document: evaluation of EUS-guided pancreatic-cyst ablation. Gastrointest Endosc 2009; 69:S22-7.

36. DeWitt J, McGreevy K, Schmidt CM, Brugge WR.EUS-guided ethanol versus saline solution lavage for pancreatic cysts: a randomized, double-blind study. Gastrointest Endosc 2009; 70:710-23.

22. Tanaka M, Chari S, Adsay V, et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006; 6:17-32.

23. Nasr J, Sanders MK, Fasanella KE, et al. Lymphoepithelial cysts

46