כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה אפריל | 2010מבית ההסתדרות הרפואית בישראל
תוכנית אי־ספיקת לב - - אתגר לאומי בניהול המחלה - טיפול בחולים עם אי־ספיקת - לב ותפקוד סיסטולי שמור - - אי ודאות ותסכול - אי־ספיקת לב בילדים - סילדנפיל כטיפול - באי־ספיקת לב -
גליון מס' | 2אפריל 2010
כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה
מבית ההסתדרות הרפואית בישראל
06מאפייני חולי אי־ספיקת לב המופנים למעקב מרפאת אי־ ספיקת לב ייעודית בקהילה ברק צפריר וחב'
10תוכנית אי־ספיקת לב - אתגר לאומי בניהול המחלה גלית קאופמן וחב'
12אי־ספיקת לב – יעילות תוכנית טיפול ומעקב בקהילה שירותי בריאות כללית ד"ר טמיר בנטל וחב'
14אי־ספיקת לב עם תפקוד סיסטולי שמור ד"ר סורל גולנד וחב'
18טיפול בחולים עם אי־ספיקת לב ותפקוד סיסטולי שמור: אי־ודאות ותסכול
20אי־ספיקת לב בילדים
חברי מערכת
26השתלת לב בילדים
עורכי הגיליון: ד"ר טוביה בן גל ד"ר ארנון בלום
פרופ' לני בלידן
ד"ר טוביה בן גל
32הערכה גנטית של קרדיומיופתיות – סקירת קווים מנחים יעל פלד וחב'
40סילדנפיל כטיפול באי־ספיקת הלב ד"ר ראפע שלבי וחב'
42שימושים חדשים במשאבה מלאכותית התומכת בחדר השמאלי ( )LVADבחולים עם אי־ספיקת לב מתקדמת ד"ר בנימין מדליון
ד"ר ז'אן מרק ויינשטיין
קוראים נכבדים, "הרפואה עדכון קרדיולוגיה" הינו עיתון רפואי חדש פרי יוזמת ההסתדרות הרפואית והאיגוד הקרדיולוגי הישראלי אשר נועד לסקור נושאים מובילים בקרדיולוגיה .העיתון הראשון הוקדש לקרדיולוגיה התערבותית והעיתון הנוכחי ,השני בסדרה ,מוקדש לאי־ספיקת הלב. אי־ספיקת לב כתת־מקצוע בקרדיולוגיה היא תחום חדש יחסית .התמורות שחלו בהבנה וההתקדמות שהושגה בטיפול בחולי אי ספיקת הלב במהלך שני העשורים האחרונים הן מהמובילות ברפואה בכלל ובקרדיולוגיה בפרט .רוב האשפוזים של חולים בגיל המבוגר קשורים לאי־ספיקת לב ,והנטל הכלכלי של מחלה זו עולה על כלל הטיפול במחלת הסרטן .במהלך השנים האחרונות פורסמו כמה מאמרי מפתח, הופנמו ויושמו גישות שונות לניהול המחלה בקהילה והוכנסו לשימוש טיפולים חדשים. אי ספיקת לב אינה עוד מחלה שבה עיקר עיסוקו של הרופא המטפל הוא העלאת מינון המשתנים או המלצה על מנוחה מוחלטת. חולי אי־ספיקת לב נהנים כיום משירותים מקיפים בקהילה ומטיפולים מתקדמים ביותר ,תרופתיים וניתוחיים .בנוסף ,על אף שגם ילדים סובלים מאי־ספיקת לב ,תחום זה
זוכה לתת־תשומת לב בולטת. בחוברת הנוכחית נתבקשו רוב המובילים בטיפול בחולי אי־ספיקת לב בארץ להתייחס לכמה נושאים אשר להערכתנו עשויים לעניין את הקוראים .כיום קיימים מוקדי טיפול בחולי אי ספיקת לב בכל הארץ מצפונה לדרומה, כפי שמתבטא באזור עיסוקם של הכותבים בחוברת :מטבריה וחיפה בצפון ועד לבאר שבע ורחובות שבדרום. אנו בטוחים שהקוראים ימצאו עניין רב במאמרים המפורסמים בחוברת זו וכי הידע החדש שמועבר בה יסייע לשיפור הטיפול בחולי אי־ספיקת לב בכל איזור בארץ. אנו תקווה כי העמקת הידע בנושא אי־ספיקת לב יסייע גם לביצוע מחקרים ופרסומים נוספים בעתיד. בכבוד רב, ד"ר טוביה בן גל יו"ר החוג לאי־ספיקת לב ,מנהל היחידה לאי־ספיקת לב ,מרכז רפואי "רבין" ד"ר ארנון בלום מזכיר החוג לאי־ספיקת לב, מנהל פנימית א' ,בית חולים פוריה עורכי גיליון "הרפואה", עדכון ( )updateבקרדיולוגיה
חברי מערכת: פרופ' גד קרן ד"ר עופר אמיר ד"ר דני אדמון הגב' גלית קאופמן ד"ר טמיר בנטל ד"ר סורל גולנד ד"ר ז'אן מרק ויינשטיין פרופ' לני בלידן פרופ' דב פריימרק ד"ר בנימין מדליון עורכים ראשיים הרפואה updateקרדיולוגיה: פרופ' גד קרן פרופ' רן קורנובסקי עורכים יועצים: פרופ' יהודה שינפלד פרופ' יהושע (שוקי) שמר פרופ' גד קרן כתובת המערכת: רח' ז'בוטינסקי ,35בניין התאומים ,2 ת"ד ,3566רמת גן ,מיקוד 52136 טל' ,03-6100430 :פקס03-7519673 : דוא"לharefuah@ima.org.il : כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על אחריות המפרסמים בלבד .כמו־כן גם תוכן המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד. לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות והמאמרים.
פרסום ושיווק :קבוצת מדיה פארם אמיר דורון050-5569003 : גולן פרץ050-3003304 : www.mediafarm.co.il
צילום השער shutterstock
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
מאפייני חולי אי־ספיקת לב המופנים למעקב מרפאת אי־ספיקת לב ייעודית בקהילה 2,1
ברק צפריר ,1הגר פז ,2רפאל וולף ,2,1נביה סלמאן ,2,1דינה מרחבי ,2,1אלון ענתבי ,2ניסן יניב ,2,1רוני אמר ,2בזיל לואיס ,1עופר אמיר
1מחלקה קרדיולוגית ,מרכז רפואי כרמל2 ,מרפאת אי־ספיקת לב ,מרכז רפואי לין, * העבודה נעשתה כחלק ממסגרת עבודת מדעי היסוד של ד"ר ברק צפריר
מבוא שכיחות אי–ספיקת הלב באוכלוסייה הולכת ועולה ,בד בבד עם התבגרות האוכלוסייה והעלייה בתוחלת החיים .טיבה של המחלה הינו פרוגרסיבי ,ועל אף השיפור באפשרויות הטיפול ,שיעורי התחלואה והתמותה בחולים תסמיניים עם אי–ספיקת לב נשארים גבוהים .כך גם שיעור האשפוזים עקב מאורעות החרפת המחלה ,אשר מעמידים את החולים בסיכון גבוה לתמותה ולאשפוזים חוזרים ,ויוצרים עומס ניכר על מערכות הבריאות [.]1,2,3 החולים עם אי–ספיקת לב אינם קבוצה אחידה ומאפייניהם מגוונים, ולכך ישנה השפעה אפשרית על מהלך המחלה ,אופי הטיפול והפרוגנוזה. הטיפול בחולי אי–ספיקת לב בקהילה במסגרת מרפאות מקצועיות על ידי רופא קרדיולוג ,אחות וצוות רב–תחומי מביא לשיפור באיכות הטיפול ובפרוגנוזה של החולים ,וכמה עבודות הראו כי מסגרות טיפוליות אלו משפרות שרידות ואיכות חיים ,וגורמות להפחתת אשפוזים בחולים עם אי–ספיקת לב [.]6,5,4 מטרת העבודה הנ"ל היא לאפיין חולים ב"עולם האמיתי" ,המופנים למעקב וטיפול במרפאת אי–ספיקת לב .העבודה אושרה על ידי ועדת הלסינקי בבית החולים כרמל.
(טווח .)55-15.3לחץ הדם הסיסטולי וקצב הלב במנוחה בקבלת החולים למרפאה היו 120±25מ"מ כספית ו– 74±14פעימות לדקה ,בהתאמה. מספר הפניות למיון ו/או האשפוזים בבתי החולים במשך השנה שקדמה לקבלת החולים לבדיקה הראשונית במרפאת אי־ספיקת הלב, נע בין 0ל– 17אשפוזים בשנה ,בממוצע 2.1±2אשפוזים ,כאשר 14% מהחולים אושפזו 5פעמים ויותר בשנה טרם קבלתם למעקב במרפאה.
הערכה תפקודית בקבלה למרפאה בוצעה לכל חולה הערכה תפקודית בסיסית על פי המדדים הבאים: 1 .1דרגה תפקודית על פי ( NYHAדרגה :)4-1דירוג תפקודי ממוצע ,2.8±0.9כאשר 4%מהחולים היו בדרגה NYHA–Iבקבלה למרפאה 31% ,ב– 34% ,NYHA-IIב– NYHA-IIIו– 24%ב–NYHA-IV (ל– 7%מהחולים לא היו קיימים נתונים). 2 .2מבחן שש דקות הליכה ( :)Six Minute Walkמרחק ממוצע של הליכת שש דקות באוכלוסיית המחקר הכוללת היה 198±144 מטר (טווח של 575-20מטר) .בשני שליש מהחולים ( 368חולים) תוצאת מבחן הליכת שש דקות הייתה נמוכה מ־ 300מטר. טבלה :1מחלות נלוות ורקע לבבי
חומרים ושיטות המחקר בוצע באופן רטרוספקטיבי ,וכלל חולים אשר נבדקו במרפאה לאי–ספיקת הלב במרכז הרפואי לין בחיפה ,שירותי בריאות כללית ,במשך כארבע שנים ,החל מחודש ינואר 2005ועד לינואר .2009מרפאה זו הינה המרפאה המקצועית הייעודית הגדולה ביותר בצפון הארץ לחולי אי–ספיקת לב של שירותי בריאות כללית .במהלך ביקורם במרפאה נאספו המדדים הבאים( :א) מאפיינים דמוגרפיים ונתוני קבלה; (ב) הערכת דרגה תפקודית על פי :דירוג לפי ,NYHA מדד הליכת שש דקות (במטרים) ושאלון איכות חיים "מינסוטה" בחולי אי–ספיקת לב ,שככל שהניקוד בו גבוה יותר איכות החיים והדרגה התפקודית נמוכים יותר;[( ]7ג) תחלואה נלווית ומחלות כרוניות; (ד) נתונים לגבי מהות המחלה הלבבית; (ה) טיפול תרופתי בקבלה למרפאה; (ו) מדדים מעבדתיים ובדיקות דם; (ז) מדדים אקו– קרדיוגרפיים ואלקטרוקרדיוגרפיים.
תוצאות במחקר נכללו בסך הכל כ– 500חולים עוקבים ,אשר נבדקו לראשונה במרפאת אי–ספיקת הלב במהלך תקופה של ארבע שנים .גיל החולים הממוצע היה ( 67±13טווח ,)91-20כאשר 353( 71%חולים) היו גברים .ה–) Body Mass Index (BMIהממוצע המחושב הינו 29.4±6
6
משתנה – בקבלה
(אחוז) מספר
יתר לחץ דם
)310 (62%
סוכרת
)232 (46%
טיפול באינסולין
)79 (16%
מחלת כלי דם פריפריים
)93 (19%
ממאירות
)20 (4%
טיפול כימותרפי
)6 (1.2%
אי־ספיקת כליות )(Cr≥1.5
)154 (31%
טיפולי דיאליזה
)19 (4%
מעקב נפרולוג במרפאה
)59 (12%
אוטם לבבי בעבר
)264 (53%
ניתוח מעקפים
)173 (34%
ניתוח החלפת מסתם אאורטלי
)31 (6%
ניתוח החלפת מסתם מיטרלי
)28 (6%
פרפור פרוזדורים
)204 (41%
היפוך קצב חשמלי
)13 (3%
קוצב לב קבוע
)52 (10%
מכשיר דפיברילטור פנימי * ICD -
)60 (12%
מכשיר ** CRT -
(9 )2%
* ICD = Implantable Cardioverter Defibrillator.
** CRT = Cardiac Resynchronization Therapy
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
(Minnesota living with heart failure
3 .3ניקוד שאלון "מינסוטה" :)questionnaireלאיכות חיים בחולי אי–ספיקת לב :הניקוד הממוצע באוכלוסיית המחקר היה ( 60±23טווח ,)105-4ובכ– 20%מהחולים ניקוד השאלון היה 80ומעלה ,המסמל איכות חיים ודרגה תפקודית נמוכים בקבוצת חולים זאת.
הלב השמאלי היו בממוצע מעט מוגדלים מהטווח העליון של הנורמה, אולם אי–ספיקה מיטרלית משמעותית באקו (דרגה )4-3נצפתה רק בכ– 18%מהחולים. מקטעי ה– QRSוה– QTcבתרשים האק"ג היו בממוצע מעט רחבים מהגבול העליון של הנורמה ,ובכ– 106חולים ( )21%אף נצפה מרווח QRSרחב מעל 150מילישניות.
מחלות נלוות ורקע לבבי (טבלה )1 הסיבה השכיחה להתפתחות אי–ספיקת הלב הייתה קרדיומיופתיה איסכמית ב– 291חולים ( )58%וקרדיומיופתיה שאינה איסכמית בשאר החולים ,אשר השכיחה שבהן הייתה אטיולוגיה אידיופתית בכ– 25%מהחולים. המחלות הכרוניות הנלוות השכיחות בקבוצת המחקר היו יתר לחץ דם ב– 310חולים ( )62%וסוכרת ב– 232חולים ( ,)46%מתוכם כשליש מטופלים בזריקות אינסולין תת–עוריות .כמו כן 31%מהחולים סבלו מאי–ספיקת כליות כרונית .הרקע הלבבי השכיח הינו מחלת לב כלילית ,כאשר כמחצית מהחולים חוו אוטם לבבי בעבר ,וכשליש מהחולים עברו ניתוח מעקפים .ל– 204חולים ( )41%היה מאורע אחד או יותר של הפרעת קצב מסוג פרפור פרוזדורים.
מאפיינים אקו־קרדיוגרפיים ואלקטרו־קרדיוגרפיים (טבלה )2 התפקוד הסיסטולי של החדר השמאלי היה ירוד במידה בינונית עד קשה בממוצע -מקטע פליטה ממוצע מחושב כ– 35%וחציון ,30% כאשר 70%מהחולים היו בעלי מקטע פליטה של 45%ומטה .מדורי טבלה :2מאפיינים אקו־קרדיוגרפיים ואלקטרו–קרדיוגרפיים משתנה
ממוצע SD±
טווח
מקטע פליטה של חדר שמאל
34.8±16.13
10-70
[])%( L.V Ejection Fraction
גודל סוף דיאסטולי של חדר שמאל (ס"מ)[]*LVEDD
5.7±0.9
3.1-8.7
גודל עלייה שמאלית (- )cm []*LA
4.46±0.59
2.6-6.4
אי–ספיקה מיטרלית [מספר (])%
)Grade I: 314 (63% )Grade II: 98 (19% )Grade III: 58(12% )Grade IV: 30 (6%
1-4
[]mitral regurgitation
הפרעה דיאסטולית [מספר (])% []diastolic dysfunction
זמן דקסלרציה -
(Grade I: 127 (25% )Grade II: 86 (17% )Grade III: 38 (8% )Grade IV: 25 (5% )Unable to asses: 224 (45%
192±67
1-4
59-460
)Deceleration Time (msec
לחץ סיסטולי בעורקי הריאה
45.3±15.8
20-94
[Systolic Pulmonary Artery )]Pressure (mmhg
מרווח מקטע QRSבאק"ג
123.8±35.4
70-246
()msec
מרווח מקטע QTבאק"ג
420.8±52
178-590
()msec
מרווח מקטע QTcבאק"ג
444.5±42
326-604
()msec
טיפול תרופתי (טבלה )3 התרופות השכיחות ביותר שנטלו החולים במעקב המרפאה היו תרופות מקבוצת חוסמי–בטא ,שאותם נטלו 88%מהחולים ,מעכבי האנזים המהפך ( )ACEIו/או חסמי הרצפטור לאנגיוטנסין ()ARB ב– 89%מהחולים ,והתרופה המשתנת פוסיד ,שאותה נטלו רוב החולים ( .)94%קרוב לשלושה רבעים מהחולים נטלו באופן קבוע אספירין ותרופות מקבוצת הסטטינים .שיעור המטופלים בזריקות אריטרופואטין תת–עורית וברזל תוך–ורידית היה נמוך באופן יחסי, 9%-7%מהחולים.
ערכי בדיקות מעבדה בדם (טבלה )4 התפקוד הכלייתי הממוצע היה ירוד במידה קלה -רמות קריאטינין ממוצעות בדם 1.4מ"ג/ד"ל וחציון ,1.2רמות אוריאה ממוצעות 67מ"ג/ד"ל .כמו כן במחצית מהחולים חושב קצב פילטרציה גלומרולרית נמוך ,שהוערך על ידי נוסחאות CCTו– MDRDכמתחת ל– .60לכ– 40%מהחולים היו רמות המוגלובין מתחת ל– 12גרם/ד"ל, ובכרבע מהחולים רמות נצפו המטוקריט נמוכות מ– .35%רמות הפריטין בדם היו נמוכות מ– 50מ"ג/ל ברבע מהחולים .כמו כן יש טבלה :3טיפול תרופתי שם התרופה
מספר (אחוז)
Carvedilol
)49%( 247
Other Beta-Blockers
)39%( 194
Calcium-Channel Blockers
)9%( 46
Aspirin
)69%( 346
Coumadin
)42%( 208
Amiodarone
)13%( 64
ACE Inhibitors
)62%( 311
Angiotensin Receptor Blockers
)27%( 137
Aldactone
)26%( 129
Nitroglycerine
)24%( 121
Furosomide
)94%( 469
)Zaroxolyn (metolazone
)20%( 100
Digoxin
)37%( 186
Statins
)75%( 375
Colchicine
)3%( 15
Alluril
)7%( 36
)S.C Aranesp (EPO
)9%( 45
)I.V Iron (Venofer
)7%( 35
* LA = Left atrium; LVEDD = Left ventricular end diastolic dimension
7
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
לציין כי ל– 60%מהחולים היו רמות מוגברות של חומצה אורית בדם -מעל 7.5מ"ג/ד"ל ,וב– 20%מהחולים אף מעל 10מ"ג/ד"ל.
דיון עבודתנו מספקת מבט אותנטי לגבי מאפייני חולי אי–ספיקת לב ב"עולם האמיתי" .ניתן לראות כי חלק ניכר מהחולים במעקב מרפאת אי–ספיקת לב ייעודית היו בעלי אי–ספיקת לב מתקדמת ,קרוב ל– 60%מהחולים בעלי דרגה תפקודית NYHA 3-4בקבלתם למרפאה ,וניקוד ממוצע במבחן "מינסוטה" ובמבחן שש דקות הליכה המעיד על דרגה תפקודית ואיכות חיים נמוכים מהממוצע .גיל החולים הממוצע הוא 67שנים ,נמוך באופן יחסי לחולי אי–ספיקת הלב במחלקות האשפוזיות בבתי החולים. מעל מחצית מהחולים סבלו מקרדיומיופתיה איסכמית ,והיו בעלי מחלה כלילית מוכחת ועם גורמי סיכון כגון יתר לחץ דם וסוכרת (טבלה .)1רוב החולים היו בעלי תפקוד סיסטולי ירוד ,וכשליש בלבד בעלי מקטע פליטה מעל .45%ראוי לציין את השיעור הגבוה של היארעות פרפור פרוזדורים בקבוצת חולי אי–ספיקת לב מתקדמת, כ– 41%מהחולים. מבחינת הטיפול התרופתי (טבלה ,)3יש לציין את השיעור הגבוה של שימוש בתרופות מקבוצת חוסמי בטא (בעיקר דימיטון ,בהתאם לשכיחות הגבוהה של תפקוד לבבי סיסטולי ירוד) ,תרופות מקבוצת חוסמי ACEומקבוצת ה־ ARB'sוטיפול במשתנים ,בכ– 90%מהחולים, בד בבד עם השיעור הנמוך של אי–סבילות לטיפול התרופתי .השימוש הנרחב בתרופות אלו ,לצד שימוש במכשירי ,)41%( ICD/CRTתואם את ההמלצות הטיפוליות לחולי אי–ספיקת הלב.
משתנה
טווח
המוגלובין ()gr/dl
8.9-17.5
12.4±1.6
1. Dickstein K, et al. Eur Heart J. 29:2388-442, 2008. 2. Ho KK, et al. J Am Coll Cardiol. 22:6A,1993. 3. Adams KF, et al. Am Heart J 149:209-216, 2005. 4. Ducharme A, et al. CMAJ 173:40-5, 2005. 5. McAlister FA, et al. J Am Coll Cardiol 44:810-19, 2004. ®7. Http://www.Mlhfq.Org. Minnesota living with heart failure questionnaire.
אחוזונים 25
50
75
11.3
12.4
13.5
המטוקריט ()%
26-55.8
38.3±4.9
35
38
42
קריאטינין ()mg/dl
0.36-6.56
1.39±0.72
0.9
1.2
1.6
אוראה (()mg/dl
14-267
67.17±41
38
57
87
* CCT
13.4-490
66.8±41.2
40
59
84
*MDRD יחידות**MDRD -.......
9.3-379
62.4±30.4
42
59
78
נתרן ((mEq/L
122-151
139±3.5
137
139
141
אשלגן ()mEq/L
3-6.4
4.52±0.52
4.2
4.5
4.9
כולסטרול כולל ()mg/dl
66-368
159.3±42.9
131
155
181
בילירובין ()mg/dl
0.3-9.3
0.95±0.75
0.6
0.8
1.1
חומצה אורית ()mg/dl
1.4-16
8.14±2.5
6.3
8.1
9.8
קריאטינין קינאז ()U/l CPK-
9-765
93.5±88.9
45
66
108
(µIU/ml) **TSH
0.03-58
3.06±4.53
1.2
2.1
3.5
פריטין ()mg/l
6.8-1148
146.7±164
51
93
165
ברזל ()µg/ml
11-310
63±36
37
57
79
* CCT= Creatinine Clearance time; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease formula ** TSH = Thyroid stimulating hormone
8
מקורות
6. Hauptman PJ, et al. J Card Fail 14:801-15, 2008.
טבלה :4ערכי בדיקות מעבדה בדם ממוצע SD±
ערכי בדיקות המעבדה של החולים במחקר הנוכחי (טבלה )4 תואמים נתונים מקבוצות חולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת ,הכרוכה לרוב באי–ספיקת כליות ,באנמיה ,בהפרעות אלקטרוליטיות וברמות גבוהות של חומצה אורית ,אשר שכיחותם עולה עם הגיל ,עם חומרת אי–ספיקת הלב ועם הטיפול בתרופות כגון משתנים וחוסמי ,ACE ואשר הינם מהווים מדד פרוגנוסטי לאשפוזים עקב החרפת המחלה ולתמותה [.]8,9,01,11 לסיכום ,קבוצת החולים המופנית למעקב ולטיפול במרפאת אי–ספיקת לב מקצועית מאופיינת על ידי אי–ספיקת לב מתקדמת עם דרגה תפקודית ואיכות חיים ירודה ,שכיחות גבוהה של הפרעה בתפקוד הכלייתי והיפראוריצמיה .רוב החולים הינם גברים עם תפקוד לבבי סיסטולי ירוד ומדורי לב שמאלי מורחבים ,בעלי שכיחות גבוהה של יתר לחץ דם וסוכרת ,ורקע של מחלת לב כלילית מוכחת בעברם .שיעור הטיפול התרופתי בחוסמי בטא ,במשתנים ובתרופות הפועלות בציר הרנין־אנגיוטנסין־אלדוסטרון הינו גבוה ביותר ,וזאת בניגוד למכשירי ICDו– ,CRTאשר שיעורם היה נמוך באופן יחסי למצופה לפי ההנחיות הטיפוליות.
8. Smith GL, et al. J Am Coll Cardiol. 47(10):1987-96, 2006. 9. Iaina A, et al. Med Pregl. 60(2):145-50, 2007. 10. Anker SD, et al. Circulation 107(15):1991-7, 2003. 11. Gheorghiade M, et al. Arch Intern Med. 167(18):1998-2005, 2007.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
תוכנית אי־ספיקת לב -אתגר לאומי בניהול המחלה גלית קאופמן 1,מנהלת פרויקטים ארצית; דורית גולדמן 2,אחות ראשית ארצית; ד"ר נפתלי שני 2,מנהל האגף לרפואה שניונית; ד"ר חיים סילבר 2,מנהל תחום הקרדיולוגיה; פרופ' דב פריימרק 3,מנהל היחידה לאי־ספיקת לב; ד"ר עופרה קלטר־ליבוביץ' 1,מנהלת המחלקה לאפידמיולוגיה ומחלות כלי דם; פרופ' מרדכי שני 1,חתן פרס ישראל על מפעל חיים – תרומה מיוחדת לחברה ולמדינה 1מכון גרטנר ,תל השומר; 2מכבי שירותי בריאות; 3המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא
רקע במהלך השנים הפכה מחלת אי–ספיקת הלב (אס"ל) שכיחה במידה גוברת ,עד כדי כך שהוכרזה על ידי האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי כ"מגיפה" .סקר ארצי שנערך בישראל ב– 2003במחלקות פנימיות וקרדיולוגיות הראה ששיעור התמותה בקרב חולים מאושפזים עם אבחנה של אי–ספיקת לב היה ,4.7%שיעור התמותה כעבור 30יום היה ,7.7%וכעבור 6חודשים .]1[ 18.9% - למרות השיפור הניכר בטיפול במחלה ,שיעורי התמותה נותרו גבוהים ,ועומדים על 40%-30%במהלך השנה הראשונה לאבחון, ו– 70%-60%במהלך חמש השנים הראשונות [.]4,3,2 תחלואה נלווית בקרב חולי אס"ל תורמת למורכבות הקלינית של המחלה. על מנת להטיב את הטיפול פותחו תוכניות שונות לניהול המחלה, המושתתות על שלושה עקרונות :הראשון ,קשר טיפולי בין מטפל למטופל במסגרת תוכנית המותאמת ומכוונת לצורכי המטופל; השני ,מניעת החמרה או סיבוכים בהתבסס על קווים מנחים קליניים ואסטרטגיות העצמה למטופלים; והשלישי ,הערכה מתמשכת של תוצאים קליניים וכלכליים ,מתוך מטרה לשפר את הבריאות הכללית של המטופלים [.]5 ככלל ,תוכניות לניהול המחלה הוכחו במחקרים מבוקרים רבים כיעילות בשיפור תוצאים קליניים בחולי אס"ל [ .]8,7,6כמו כן ,תוכניות אלו נמצאו אפקטיביות גם בהפחתת שיעורי אשפוזים חוזרים, בשיפור איכות החיים והתפקוד הפיזי ,בהגברת שביעות הרצון של המטופלים והיענותם לשינוי באורחות חייהם (למשל ,שמירה על תזונה מומלצת) ,וכן בהגברת ההיענות לטיפול התרופתי עקרונות הטיפול :מרכזי ולמעקב [.]11,10,9 אבחון וטיפול באס"ל אחד האתגרים הגדולים בפיזור ארצי לקביעת הניצבים בפני ארגוני הבריאות תוכנית אבחנתית הינו התמודדות עם מחלות וטיפולי ,ביצוע מעקבים כרוניות קשות כדוגמת אי– תקופתיים וטיפול ספיקת הלב ,ובהתאם לכך בחולים הבלתי–יציבים הובלת שינויים מערכתיים בכלל ושינוי הפרדיגמה בטיפול בפרט .במכבי שירותי בריאות רשומים כ– 6,000חולי אס"ל ,המהווים 0.3%מכלל המבוטחים. מחציתם מתאשפזים פעם בשנה ,ומקרב המאושפזים ,כמחציתם מתאשפזים פעמיים בשנה או יותר. לאור זאת ,מכבי שירותי בריאות בשיתוף עם מכון גרטנר והיחידה לאי–ספיקת לב במרכז הרפואי ע"ש שיבא ,בחרו לפתח ולהעריך את
10
האפקטיביות של תוכנית כוללנית לניהול מחלת אס"ל .אם תוכנית זו תשיג את מטרותיה ,היא תהווה מודל ארצי לניהול המחלה.
מטרות התוכנית שיפור ושימור איכות החיים של המטופל; הפחתת מספר האשפוזים החוזרים בגין החמרת המחלה; ירידה בשיעורי התמותה; שיפור איכות הטיפול; העלאת היענות הטיפול; שמירה על מסגרת תקציבית.
עקרונות התוכנית • הקמת מרכזי אבחון וטיפול באס"ל בפיזור ארצי ,שמטרתם לקבוע תוכנית אבחנתית וטיפולית לחולים אלו ,לבצע מעקבים תקופתיים ולטפל במקרים הבלתי–יציבים .במרכזים צוות רב–מקצועי ,הכולל קרדיולוג ,אחות מנהלת מחלה ,עובדת סוציאלית ודיאטנית קלינית. • הקמת מוקד ארצי המאויש על ידי אחיות ומשמש למעקב אקטיבי אחרי החולים באמצעות שיחות טלפון יזומות ,וכן לניטור מרחוק באמצעות טכנולוגית טלה–מדיסין ,הכולל מדדים של משקל ,לחץ דם ודופק המשודרים מבית החולה למוקד. • קיום קשר הדוק עם הרופא המטפל.
הערכת התוכנית התוכנית מוערכת במסגרת ניסוי קליני מבוקר (randomized )controlled trialשכולל 1,200חולי אי–ספיקת לב המוקצים באופן אקראי 600 :מטופלים בקבוצת הביקורת (הטיפול המקובל בקופה) ו– 600בקבוצת ההתערבות (ניהול מחלה +ניטור מרחוק) .אחת לחצי שנה המטופלים בשתי קבוצות המחקר עוברים הערכה במרכזי אס"ל אזוריים ,כאשר משך המעקב המינימלי אחר כל חולה הינו שנתיים .מדדי התוצא הם :אשפוזים חוזרים ,תמותה מכל סיבה, איכות חיים ,דיכאון ומצב תפקודי.
תהליך העבודה תהליך איתור המטופלים וגיוסם מתבצע על פי קריטריונים להכללה: חולים לאחר אשפוז בגין הופעה ראשונה או החמרה של אס"ל, מאותרים על ידי אחיות קשר ובקרה בבתי החולים; בנוסף ,חולי אס"ל מהקהילה בדרגה תפקודית 3או )NYHA( 4מאותרים ומופנים מהקהילה ,באמצעות הרופאים הראשוניים. הערכת המטופלים והכללתם :הערכת מצבם הרפואי של
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
המטופלים ובדיקת התאמתם לתוכנית מתבצעת במרכזי אס"ל האזוריים על ידי הקרדיולוג .מטופלים שנמצאו מתאימים ונתנו את הסכמתם נכללים בתוכנית ועוברים בדיקות רפואיות ,ייעוץ רפואי הכולל המלצה לטיפול תרופתי ,טיפול נוסף לפי הצורך ,וכן הדרכה על ידי אחות .לאחר סיום ההערכה ,המטופלים עוברים הקצאה אקראית לאחת משתי זרועות המחקר. מעקב זרוע הביקורת :המשך מעקב אחר המטופלים מתבצע על ידי הרופא הראשוני וקרדיולוג בקהילה .אחת לחצי שנה המטופלים עוברים הערכה רפואית במרכזי אס"ל האזוריים. מעקב זרוע ההתערבות :המשך מעקב וניטור המטופלים מתבצע במרכזי אס"ל בקרב חולים בלתי–יציבים המוגדרים כזקוקים למעקב קליני תכוף עד להתייצבותם ,או למתן תוך–ורידי של משתנים או ברזל .המטופלים היציבים עוברים להמשך טיפול ומעקב על ידי צוות המוקד הארצי ,הכולל אחיות וקרדיולוגים .הצוות במוקד מנהל מעקב רציף ויזום אחר המטופלים ,הכולל את תיאום הטיפול ,איזון תרופתי, הדרכה ,ניטור המדדים הטלמטריים המשודרים מדי יום מבית החולה למוקד ,טיפול בהתראות דחופות ,ייעוץ ,והכוונה וטיפול במצבי חירום .צוות האחיות עוסק גם בתיאום השירותים הקהילתיים עבור המטופלים .תיאום זה כולל הפניה לעובדת סוציאלית ולדיאטנית, תיאום בדיקות וכיו"ב .העבודה במוקד מתבצעת בשיתוף עם הרופא המטפל ,שעמו הצוות מתייעץ בעת הצורך ומדווח לו במצבים חריגים ובביצוע שינויים תרופתיים.
צוות אי־ספיקת לב כזרוע מסייעת לרופא הראשוני במציאות הקיימת ,שבה מספר החולים הכרוניים עולה בהתמדה כנגד היצע מוגבל של רופאים ראשוניים בקהילה ,עומס המטלות גובר והזמן הממוצע שנותר לביקור רופא איננו מספק .זהו היתרון המובהק של הובלת תוכנית מסוג זה -תוכנית שבה הרופא הראשוני עובד בשיתוף פעולה עם צוות מקצועי (קרדיולוג ,אחות מנהלת מחלה ואנשי מקצועות רפואה אחרים) ,המהווה זרוע תומכת ומייעצת בחולי אי–ספיקת לב בדרגה מתקדמת .צוות האחיות בתוכנית מחזק את הקשרים בין הגורמים המטפלים בקהילה -למרות הקושי הרב באינטגרציה של שירותי הקהילה ,נבנה תהליך עבודה של הצוות אל מול הגורמים המטפלים ,כגון :היחידות לטיפולי בית ,מרכזי אשפוז יום ומוקדי חירום .חיזוק הקשר ותיאום השירותים מפחית את הנטל האדמיניסטרטיבי המוטל על הרופא הראשוני ,ומקדם באופן משמעותי את הטיפול במטופל.
מה נעשה עד כה?
מחשב ואינטרנט מחוברים למצלמות וידיאו .צוות אחיות המוקד משוחח עם המטופלים באמצעות המחשב ,כאשר האחות והמטופל רואים זה את זה באמצעות המצלמה .התקשורת הווירטואלית מסייעת לחיזוק הקשר הבין–אישי .בנוסף ,אחות המוקד מסוגלת לאבחן אם החולה נתון במצוקה ,למשל קושי נשימה עקב גודש ריאתי או קיום בצקת היקפית משמעותית. מנקודת מבטו של המטופל ,הטכנולוגיה הנמצאת בביתו מדגישה את מחויבותו למעקב יומיומי ,משפרת את היענותו לטיפול ומקנה לו תחושת ביטחון.
סיכום שיטה זו לניהול המחלה הינה בעלת פוטנציאל רב לשיפור הטיפול במטופלים עם מחלות כרוניות קשות .מודל זה ,הכולל טכנולוגיות ניטור מתקדמות ,מהווה פריצת דרך בגישת הטיפול הכוללנית בחולי אס"ל .הקמת מערך מסוג זה מערבת בתוכה שינויים ארגוניים בתהליכי עבודה בהיבטים מבניים ומקצועיים .תרומתה העיקרית של גישה זו מתבטאת בתמיכה ברפואה הראשונית ובאינטגרציה של הטיפול בחולים כרוניים קשים .המטופל יוצא נשכר מטיפול יזום, מתואם ואינטגרטיבי.
ביבליוגרפיה 1. HFSIS 2003. Heart Failure Survey in Israel 2003. National Survey of Hospitalized Patients March-April 2003. Preliminary Findings. Israel Center of Disease Control, 2004. Publication 234. 2. Bleumink G.S. et al. European Heart Journal, 25, 1614-1619, 2004. 3. Roger V.L. et al. JAMA, 292, 344e-350e, 2004. 4. Cowie, M.R. et al. Heart, 83, 505e-510e, 2000. 5. Disease Management Association of America (DMAA) (2004). Definition of disease management. Washington DC, DMAA. Retrieved from www.dmaa.org/definition.html. 6. Gonseth J, et al. European Heart Journal, 25 (18), 1570-1595, 2000. 7. Gwadry-Sridhar F.H. et al Archives of Intern Medicine, 64, 23152320, 2004. 8. Louis, A.A. et al. European Journal of Heart Failure, 5, 585-590, 2003. 9. McAlister F.A. et al. J AmColl Cardiol, 44 (4), 810-901, 2004. 10. Michael W. et al. Journal of Cardiac Failure, 5 (1), 64-75, 1999. 11. Inglis S.C. et al. Circulation, 114, 2466-2473, 2006.
התוכנית החלה לפעול באוגוסט - 2007מאז ועד היום הוקמו עשרה מרכזי אס"ל בפריסה ארצית ומוקד טלפוני ארצי .חלק מהמרכזים הוקמו באזורים פריפריים ,על מנת לנגיש את השירות למטופלים. עד כה גויסו מעל 1,000מטופלים ,מחציתם בזרוע ההתערבות ומחציתם בזרוע הביקורת. במינהל הסיעוד הכשירו אחיות ייעודיות לניהול טיפול בחולי אי–ספיקת הלב .האחיות בתוכנית מנהלות את המחלה תוך עבודה משותפת עם הרופא המטפל ,הקרדיולוג וצוות רב–מקצועי. טכנולוגיה מתקדמת -החולים בזרוע ההתערבות מחוברים לניטור ביתי מרחוק (טלה–מדיסין) ,ובנוסף ,מטופלים שבביתם יש
11
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
אי־ספיקת לב – יעילות תוכנית טיפול ומעקב בקהילה שירותי בריאות כללית ד"ר טמיר בנטל ,איטה רייטר ,כלנית קיי ,ד"ר ניקי ליברמן ,ד"ר רן בליצר חטיבת הקהילה ,שירותי בריאות כללית.
רקע אי–ספיקת לב (אס"ל) היא תסמונת קלינית עם שיעורי תמותה ותחלואה גבוהים ביותר .אס"ל היא סיבה מובילה לאשפוזים בקרב אוכלוסייה מעל גיל ,65אוכלוסייה המבוטחת ברובה הגדול על ידי שירותי בריאות כללית. עם השיפור באבחון במחלות הלב ובטיפול בהן ,חלה ירידה משמעותית בתמותת חולי לב במדינות המפותחות .לעומת זאת ,לא נרשמה ירידה מקבילה בתחלואה ובתמותה של חולי אס"ל ,שמספרם נמצא במגמת עלייה .התמותה כעבור שנה בקרב חולים שאושפזו עקב אס"ל ,עדיין גבוהה פי 10בהשוואה לתמותה באוכלוסייה הכללית .אשפוזים מהווים גם את הגורם העיקרי לעלות הגבוהה של הטיפול בחולי אס"ל. הספרות העולמית מציגה עדויות סותרות לגבי השאלה אם ניתן לשפר את איכות ותוחלת החיים של הלוקים באס"ל על ידי מודל התערבות כוללני המשלב חינוך וליווי מקצועי ,וכן ניהול הטיפול על ידי גורם מקצועי בקהילה, ובכך לצמצם את העלויות היקרות הכרוכות בטיפול בחולים אלה. החל בשנת ,2005במסגרת התפיסה הכוללת לניהול הטיפול בחולים הכרוניים וכחלק ממדיניות הטיפול הרפואי בקהילה ,הוחלט בשירותי בריאות כללית לאמץ תפיסת טיפול כוללנית בחולי אס"ל .תפיסה זו משלבת ניהול טיפול על ידי אחות Case Managementאשר עברה הכשרה ייעודית לשם כך ,וכן רופאים ראשוניים וקרדיולוגים מומחים ,על פי דרגת חומרת המחלה. התוכנית מבוססת על צוות המרפאה הראשונית בקהילה ,תוך התאמת הטיפול לרמת המורכבות של החולה ,וכך מאפשרת מתן טיפול מיטבי ומתקדם המותאם אישית לכל חולה וחולה .כמו כן התוכנית שמה דגש על עידוד החולה ללקיחת אחריות על הטיפול בו ושיתופו בניהול הסימפטומים, במטרה לשפר את היענותו לטיפול ואת תפקודו היומיומי בבית בצורה מיטבית.
מטרותיה העיקריות של תוכנית הטיפול הכוללנית בחולי אי־ספיקת לב .1שיפור איכות הטיפול בחולי אי–ספיקת לב בקהילה. .2התאמת תוכנית ההתערבות לדרגת חומרת המחלה של החולה. .3הגברת היענות החולה לטיפול הרפואי. .4עלייה באיכות החיים. .5ירידה באשפוזים החוזרים.
עקרונות תוכנית הטיפול באס"ל בשירותי בריאות כללית תוכנית ההתערבות מתבצעת בשלושה רבדים ,על פי מדדים של חומרת המחלה ואינטנסיביות הטיפול הנדרשת .הרובד העיקרי מתמקד במרפאות הקהילה שבהן מאתרים את החולים ,מזהים את מידת ההתערבות הנדרשת ומתבצע מעקב על ידי רופאי הקהילה והאחיות. הרובד השני מתמקד במרפאות אי–ספיקת לב או במכוני הלב האזוריים
12
שבהם מבוצעים בירור והתערבות קצרי טווח ,מתקיים מעקב תקופתי כפי שנדרש וניתן טיפול בחולים המורכבים יותר. הרובד השלישי מתמקד בתוכנית לטיפולי בית .במסגרת זו מתבצעת התערבות זמנית או קבועה לחולים קשים הזקוקים להתערבות בבית ולטיפול בתכשירים תוך–ורידיים ,בדרך כלל במשתנים .הרובד השלישי כולל גם את היחידות לאי–ספיקת לב מתקדמת בבתי החולים ,שבהן ניתנים טיפולים ייחודיים והתערבויות שלא ניתן לבצעם במסגרת הקהילה. עד כה נכללו בתוכנית כ– 10,000חולי אס"ל בשנה.
הערכת השפעת התוכנית על מנת להעריך את השפעת התוכנית בוצעה השוואת שיעורי אשפוז (כללי ובמחלקות החטיבה הפנימית) ,צריכת תרופות ,הדמיה ,ביקורים בקהילה וסך כל העלויות בשנתיים טרם ההתערבות ובשנה שלאחריה ,בקרב מדגם של 807חולים אשר נכללו באחת מתוכניות ההתערבות הרב–מקצועיות במהלך המחצית הראשונה של שנת .2006כמו כן בוצע חישוב ההחזר על ההשקעה בניכוי תשומות ,תוך ביצוע ניתוחי רגישות.
תוצאות ההערכה אס"ל ללא טיפול היא מחלה מידרדרת .בכל החולים אשר נכנסו להתערבות ,חלה הידרדרות הדרגתית בשנתיים טרם ההתערבות .היקף צריכת השירותים עלה פי 5.2במרפאות ראשוניות ופי 9.2במרותקי הבית. הכניסה להתערבות מלווה בשינוי ברור במגמת צריכת השירותים .בסך הכל חלה ירידה של 25%באשפוזים בתוכניות לטיפול במרפאות אי–ספיקת לב ובמרפאות הראשוניות .שיעור החולים אשר נזקקו ליותר מאשפוז אחד בשנה ירד ב– 40%-30%בכל התוכניות בהשוואה לשנה הקודמת להתערבות. בשנה לאחר ההתערבות נרשם החזר נטו חיובי של ההשקעה (בחיסכון בעלויות ובדגש על ימי אשפוז) .לפי ניתוחי רגישות לאור מודלים שונים לחיזוי עלויות צפויות ,תוכנית המרפאה הראשונית הביאה לחיסכון שנתי של לפחות 12.2%מסך עלויות צריכת שירותי הבריאות על ידי המטופל .תוכנית ניהול מחלה במרפאת אי–ספיקה הביאה לחיסכון של כ– 8.2%מהעלויות.
מסקנות תפיסה כוללנית לניהול הטיפול בחולה הכרוני מהווה תשתית בסיסית להטמעת תוכניות התערבות מקצועיות. רופא ואחות שהוכשרו ייעודית לטיפול בחולי אס"ל ,מהווים גורם קריטי בהצלחת ההתערבות בחולים אלו. תוכנית ההתערבות המקיפה והרב–מקצועית בשלושה רבדים ,המופעלת בשירותי בריאות כללית ,השפיעה על היקף צריכת שירותי האשפוז בחולי אס"ל ,ומסתמנת הצדקה כלכלית להמשך ביצועה .כמו כן ,התוכנית תרמה לשיפור איכות חיי החולים.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
אי־ספיקת לב עם תפקוד סיסטולי שמור ד"ר סורל גולנד ,ד"ר שרה שמעוני מכון הלב ,בית חולים קפלן רחובות
רקע אי–ספיקת לב (אס"ל) הינה אחד הגורמים העיקרים לתחלואה, לתמותה ולאשפוזים חוזרים באוכלוסייה הכללית .רוב המחקרים הקליניים באס"ל מתייחסים לחולים עם הפרעה בתפקוד הסיסטולי וירידה במקטע הפליטה של חדר שמאל ,וזאת על אף שלחולי אס"ל רבים יש מקטע פליטה תקין .לחולים אלה ,המהווים תת־קבוצה של חולי אס"ל ,יש הפרעה בתפקוד הדיאסטולי של חדר שמאל. איסכמיה מיוקרדיאלית ,היפרטרופיה של דופנות חדר שמאל ויתר לחץ דם יכולים לגרום לעלייה בנוקשות השריר ולפגיעה במנגנון ההרפיה של שריר הלב ,ובעקבות כך לאי–ספיקה דיאסטולית [.]1 חשוב לציין שהימצאות הפרעה בתפקוד הדיאסטולי של חדר שמאל, גם ללא עדות קלינית לאס"ל ,קשורה לתמותה מוגברת [ .]2כמו כן, רוב החולים הסובלים מהפרעה בתפקוד הסיסטולי של חדר שמאל סובלים גם מהפרעה בתפקוד הדיאסטולי .בחולים אלה ,תסמיני אס"ל קשורים להחמרה במדדים הדיאסטוליים באופן מובהק יותר מאשר למקטע הפליטה של חדר שמאל [ .]3אמנם תסמיני אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית דומים לאלה של אס"ל על רקע הפרעה סיסטולית ,אך קיימים הבדלים בין שתי קבוצות החולים הללו ,בעיקר בטיפול ובפרוגנוזה [.]4 בעבודות רבות נמצא כי ל– 55%-30%מכלל החולים שסובלים מאס"ל מקטע פליטה שמור של חדר שמאל (≥ .)45%מעבר לכך, במחקר אוכלוסייה גדול נמצא כי 8%מהנבדקים סבלו מאס"ל, מחציתם עם מקטע פליטה שמור .החולים שסובלים מאס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית בדרך כלל מבוגרים יותר ,וקיים קשר בין המחלה ובין סוכרת ויתר לחץ דם .נמצא גם כי שכיחות המחלה גבוהה יותר בקרב נשים [.]5
מהלך המחלה איכות החיים והסבילות למאמץ נמוכים בחולים הסובלים מאס"ל על רקע הפרעה סיסטולית ודיאסטולית .בחולים שאושפזו בשל אס"ל, שכיחות האשפוזים החוזרים דומה בשתי צורות המחלה .הדעה המקובלת ,שהתבססה על מחקרים רבים ,הייתה כי בעבודות רבות נמצא הפרוגנוזה של חולי אס"ל כי ל– 55%-30%מכלל דיאסטולית טובה מזו של חולי החולים שסובלים אס"ל סיסטולית ,אך נמוכה מאס"ל מקטע פליטה ביחס לאוכלוסייה הכללית. שמור של חדר שמאל התמותה השנתית של חולי (≥ )45% אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית היא 8%לעומת 19%בחולי אס"ל על רקע הפרעה סיסטולית .במחקר ה– Framinghamנמצאה תמותה גבוהה יותר של חולים עם אס"ל דיאסטולית 7% :בהשוואה לאוכלוסייה שהותאמה
14
בגיל ( .]6[ )3%במחקר זה ,שבו חולי אס"ל דיאסטולית היוו את מחצית החולים ,התמותה בקרב חולים עם אס"ל על רקע הפרעה סיסטולית הייתה .18.9%
מנגנון אי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית שלב הדיאסטולה מתחיל ב– ,isovolumic relaxationשהינו שלב שדורש השקעת אנרגיה ,ממשיך במילוי חדרי מהיר ומסתיים בשלב התכווצות העליות .הפגיעה בכל אחד מהשלבים הללו יכולה לגרום להפרעה בתפקוד הדיאסטולי .הפרעה במילוי הדיאסטולי תגרום לעלייה בלחץ הריאתי ,לגודש ולהופעת סימנים של אס"ל .אי–ספיקה דיאסטולית יכולה להיגרם על ידי גורמים הפוגעים ישירות בשריר הלב או משנית לגורמים חיצוניים .מנגנוני הפגיעה הישירה בשריר הלב הם הפרעה בהרפיה והגברה בנוקשות שריר הלב .המנגנונים המשניים להפרעה חיצונית ,דוגמת בעיה פריקרדיאלית ,יכולים גם כן לגרום לאס"ל דיאסטולית. פגיעה במנגנונים אלה מביאה להפרעה במילוי הדיאסטולי של חדרי הלב ,לעלייה בלחץ הסוף–דיאסטולי בחדרים ,לעליית הלחץ בעליות ,וכתוצאה מכך גם לעלייה בלחצים בוורידי הריאה ובוורידים הסיסטמיים .לחצים אלה גורמים לתסמינים של קוצר נשימה ,לגודש ריאתי ולבצקות במעורבות של חדר שמאל או ימין ,בהתאמה. הרפיה של שריר הלב הינה תהליך שדורש אנרגיה ()ATP לשם הדיסוציאציה בין האקטין למיוזין ,וכן לשם ספיגה מחודשת ( )reuptakeשל הסידן לרטיקולום הסרקופלזמי (sarcoplasmic .)reticulumבמצבים שבהם יש ירידה בזמינות ה– ,ATPכמו באיסכמיה מיוקרדיאלית ,תהיה עלייה ברמות הסידן בדיאסטולה ,וכתוצאה מכך יופרע התפקוד הדיאסטולי .סילוק הסידן מהציטופלזמה יכול להיות מעוכב בשל ירידה בפעילות ה–sarcoplasmic reticulum calcium )SERCA( ATPaseאו עלייה בפעילות הפוספולמבן (,)phospholamban חלבון שמעכב את ה– .SERCAירידה בפעילות ה– SERCAאו עלייה בפעילות הפוספולמבן מופיעות במצבים של היפרטרופיה משנית ליתר לחץ דם או במצבים אחרים של עלייה בתנגודת ההיקפית. בנוסף ,שפעול של מערכת הרנין–אנגיוטנסין–אלדוסטרון מביא להיפרטרופיה וללייפת (פיברוזיס) של שריר הלב ,וכתוצאה מכך להגברה בנוקשות שריר הלב ,לפגיעה בהרפיה ולעלייה בלחצי המילוי [ .]7אנגיוטנסין 2ואלדוסטרון גורמים לכיווץ כלי דם ,לאצירת מלח ומים ולשקיעה של קולגן במטריקס החוץ–תאי .דבר זה גורם לעיבוי ולנוקשות של שריר הלב .נוקשות שריר הלב עולה כשהיחס בין עובי שריר הלב לגודל החלל עולה .סוג כזה של היפרטרופיה ,הידוע בכינויו "היפרטרופיה קונצנטרית" ,מופיע בחולים עם יתר לחץ דם או עם היצרות המסתם האאורטלי .בנוסף ,הגדלה לא מאוזנת של המטריקס החוץ–תאי החוץ–מיוקרדיאלי תורמת אף היא לנוקשות שריר הלב. הלב ההיפרטרופי אינו עובר הרפיה מלאה ,והלחץ הדיאסטולי בו עולה.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
תמונה :1אבחנת אי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית
סמנים ביולוגיים של אי־ספיקת לב דיאסטולית: ) ,B-type natriuretic peptide (BNPנוירוהורמון שמשוחרר מתאי שריר הלב בתגובה לעלייה בנפח ובלחץ במדורי הלב ,זוהה לאחרונה כסמן של אס"ל BNP .עולה באס"ל על רקע פגיעה סיסטולית ודיאסטולית ,אך גבוה יותר במקרים של אס"ל סיסטולית .ערכי ה– BNPגבוהים פי 20בחולים עם אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית בהשוואה לאוכלוסייה הבריאה .ערכים גבוהים במיוחד של BNP נצפו בחולים עם תבנית מילוי רסטריקטיבית בעקומות המילוי של חדר שמאל באקו–דופלר .קיימות עבודות רבות על השימוש ב–BNP לאבחנה של אס"ל דיאסטולית במרפאות ובחדרי מיון [.]8
אבחנה של אי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית (תמונה )1 כדי לאבחן אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית יש צורך בשלושה מאפיינים: א .קיום תסמינים וסימנים של אס"ל. ב .תפקוד סיסטולי שמור של חדר שמאל. ג .עדות להפרעה בתפקוד הדיאסטולי של חדר שמאל באקו לב או בצנתור. בצנתור ,התמונה הטיפוסית להפרעה דיאסטולית היא עלייה
בלחץ הסוף–דיאסטולי בנוכחות נפחים תקינים ותפקוד סיסטולי שמור ,ה– time constantשל ההרפיה בחדר השמאלי היא מעל 48 מילישניות ,הלחץ הסוף–דיאסטולי בחדר שמאל הוא מעל 16ממ"כ ולחץ יתד -מעל 12ממ"כ .על אף שהאבחנה בצנתור היא השיטה המדויקת ביותר ,מדובר כמובן בגישה פולשנית .לעומת זאת ,גם באקו–דופלר ניתן לאבחן הפרעה דיאסטולית על פי תבנית הזרימה דרך המסתם המיטרלי יחד עם הזרימה בוורידי הריאה .תסמינים וסימנים של שילוב של שני המדדים אס"ל בנוכחות מקטע פליטה שמור ועדות יזהה מעל 93%מהחולים להפרעה במדדים הסובלים מהפרעה בתפקוד הדיאסטוליים הדיאסטולי [.]9 Tissue Doppler Imaging
הינם המפתח לאבחנת אס"ל דיאסטולית
( )TDIהיא שיטה חדשה יחסית להערכת תנועתיות ותפקוד שריר הלב הסיסטולי והדיאסטולי. בשיטה זו נהוג למדוד בעיקר את התנועתיות של החלקים הבזאליים של שריר הלב ,שמייצגים תנועה של שריר הלב על ציר האורך. היחס בין הערך של המילוי המוקדם המיטרלי ( )Eלבין התנועתיות של שריר הלב בזמן זה (' )Eהינו מדד טוב להערכת לחצי המילוי של החדר השמאלי .כשיחס ' E/Eגבוה מ– ,15לחצי המילוי גבוהים ,ואילו כשהערך נמוך מ– ,8לחצי המילוי נמוכים .הקשר בין ערכי לחץ המילוי ליחס ' E/Eנבדק במצבים של אס"ל על רקע פגיעה סיסטולית ופגיעה
15
הרפואה | updateקרדיולוגיה
דיאסטולית ]01[ TDI-derived strain rate & strain measurements הינה שיטה חדשה להערכת תפקודו של החדר השמאלי ,שייתכן כי תשפר את יכולת האבחנה של הפרעה בתפקוד הדיאסטולי .נפח מוגבר בעלייה השמאלית :מעל 26סמ"ק למטר מרובע שטח גוף בחולים בקצב סינוס הינו סימן פשוט ומהימן למדי לאבחנה של אס"ל דיאסטולית בנוכחות מקטע פליטה תקין [.]11
כיצד שוללים אי־ספיקת לב דיאסטולית? בחולה עם קוצר נשימה חשוב לשלול אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית .בחולים הסובלים מקוצר נשימה ללא סימנים של עודף נוזלים ,ערך BNP<100 pg/mLאו NT-proBNP<120 pg/mLשוללים אבחנה של אס"ל בשל ה– negative predictive valueהגבוה של סמנים אלה .במקרים אלה ,הסיבה לקוצר נשימה קרוב לוודאי נמצאת על רקע ריאתי .לפי המלצות האיגוד האמריקאי לאקו–קרדיוגרפיה, יש לבצע אקו לב לשלילת מחלה מסתמית או פריקרדיאלית ,וכן לשלילת היפרטרופיה של דופנות החדר השמאלי והגדלה של העלייה השמאלית .מומלץ לבצע אקו–דופלר להערכת תבנית הזרימה המיטרלית ו– ,TDIולשלול עלייה בלחצי המילוי כביטוי להימצאות הפרעה דיאסטולית.
נקודות חשובות באבחנה של אי–ספיקת לב דיאסטולית •אס"ל דיאסטולית תהיה באבחנה מבדלת במצבים של הימצאות סימנים לאס"ל בנוכחות תפקוד סיסטולי שמור של החדר השמאלי. •חשוב לשלול בעיה מסתמית או פריקרדיאלית משמעותית ,וכן לשלול סיבות לא לבביות לקוצר נשימה ,לבצקות ברגליים או לחולשה. •לצורך האבחנה ,חשוב לבצע אקו לב ובדיקת .BNP
16
אפריל 2010
חשיבות קלינית: אס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הדיאסטולי הינה מצב שכיח המהווה יותר ממחצית המקרים של אס"ל .האבחנה של אס"ל דיאסטולית היא קלינית בעיקרה ,ללא מדדים אבחנתיים חד־משמעיים .תסמינים וסימנים של אס"ל בנוכחות מקטע פליטה שמור ועדות להפרעה במדדים הדיאסטוליים ,הינם המפתח לאבחנה של אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית .הטיפול מבוסס על טיפול בתסמינים בשילוב טיפול בגורמים .הימנעות מעודף נוזלים ,שמירה על קצב סינוס וטיפול ביתר לחץ דם חשובים מאוד במצבים אלה .אבחנה מוקדמת וטיפול בגורמים שמחמירים תפקוד דיאסטולי חשובים ביותר לטיפול ולמניעה של אס"ל דיאסטולית.
ביבליוגרפיה 1. Zile M, et al. Circulation 105:1387-93, 2002. 2. Redfield MM, et al. JAMA 289: 194-202, 2003. 3. Nishimura R, et al. J Am Coll Cardiol 30: 8-18, 1997. 4. Thomas JT, et al. Am J Med 112: 437-45, 2002. 5. Yusuf S, et al. Lancet 362: 777-81, 2003. 6. Vasan RS, et al. J Am Coll Cardiol 33: 1948-55, 1999. 7. Zile M, et al. Circulation 105: 1503-8, 2002. 8. Dao Q, et al. J Am Coll Cardiol 37: 379-85, 2001. 9. Badano LP, et al. J Am Soc Echocardiogr 17:253-261, 2004. 10. Dokainish H, et al. Circulation 109:2432-2439, 2004. 11. Lim T, et al. Eur J Heart Fail 8:38-45, 2006.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
טיפול בחולים עם אי־ספיקת לב ותפקוד סיסטולי שמור :אי־ודאות ותסכול ד"ר ז'אן מרק ויינשטיין מרפאת אי־ספיקת לב ,מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה ,באר שבע
רקע קיים מעט מידע על אופן הטיפול בחולים הסובלים מאי–ספיקת לב (אס"ל) עם תפקוד סיסטולי תקין או שמורheart failure with , ) ,preserved ejection fraction (HFPEFלעומת כמות גדולה מאד של נתונים ממחקרים רבים על טיפול בחולים עם הפרעה בתפקוד הסיסטולי.heart failure with reduced ejection fraction, (HFREF) , אי–ספיקת לב עם תפקוד סיסטולי שמור שכיחה יותר בקרב נשים מבוגרות הסובלות לעתים קרובות מיתר לחץ דם ,סוכרת (או שניהם) ,ולפעמים גם מחלת לב כלילית או פרפור פרוזדורים .העלייה בגיל מלווה בירידה בתכונות האלסטיות של הלב וכלי הדם הגדולים, שגורמת לעלייה בלחץ דם הסיסטולי ולעלייה בנוקשות המיוקרד. קצב מילוי החדר יורד בשל השינויים במבנה הלב (עקב פיברוזיס) ובשל החמרה בהרפיה ובהיענות החדר .הפרעות אלו בתפקוד הדיאסטולי מוחמרות על ידי ירידה בריכוז קולטני הבטא–אדרנרגיים וביכולת להתרחבות כלי הדם ההיקפיים שמאפיינים את האוכלוסייה המבוגרת .לעתים חולים אלו סובלים גם ממחלת לב כלילית, מסוכרת ,מהיצרות של המסתם האאורטלי או מעודף משקל חולני, שיכולים להחמיר עוד יותר את התפקוד הדיאסטולי של הלב ולקצר את זמן מילוי החדר.
עקרונות הטיפול ומטרותיו עקרונות הטיפול באס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הדיאסטולי מכוונות לשיפור תסמיני אס"ל באמצעות הורדת הלחץ בוורידי הריאות ,הורדת נפחו של החדר השמאלי ,שמירה על התכווצות העליות ,מניעת טכיקרדיה ,שיפור היכולת התפקודית ושימוש זהיר בתרופות אינוטרופיות. מבחינת אמצעים טיפוליים לא פרמקולוגיים ,בדומה לאס"ל על רקע סיסטולי ,יש להגביל את צריכת המלח וצריכת הנוזלים ,זאת כדי למנוע עודף נפח ,ומומלץ לבצע פעילות גופנית אירובית בעוצמה בינונית. מבחינת אמצעים טיפוליים פרמקולוגיים :שילוב של משתנים, ניטרטים ,חוסמי בטא ,חוסמי תעלות סידן וחוסמי מערכת הרנין־ אנגיוטנסין–אלדוסטרון. גישה טיפולית נוספת מכוונת כנגד הגורם למחלה :מניעה או טיפול באיסכמיה המיוקרדיאלית ,מניעה או טיפול בהיפרטרופיה של החדר ,וכן טיפול המכוון כנגד המנגנונים השונים הגורמים לאס"ל הדיאסטולית -טיפול המכוון לשינוי מנגנונים מיוקרדיאליים או חוץ– מיוקרדיאליים ,וכן מנגנונים תוך–תאיים וחוץ–תאיים. קיימות גם המלצות מעודכנות הנוגעות בטיפול בחולים עם אי– ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית של ה–American College of .]1[ Cardiology/American Heart Association
18
הטיפול התרופתי באי־ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית משתנים כבחולים עם אס"ל על רקע הפרעה סיסטולית ,באגירת הנוזלים ניתן לטפל באמצעות משתנים מסוגים שונים .אמנם הטיפול במשתנים משיג שיפור מהיר יחסית בתלונות החולים ,עם ירידה בבצקת ההיקפית ובגודש הריאתי ,אך אין הוכחות התומכות בכך שתרופות אלו משפרות את הפרוגנוזה של החולים באס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית ,וכך גם בחולים עם הפרעה סיסטולית [.]2
חוסמי תעלות סידן כגון וראפמיל במחקר על קבוצת חולים קטנה אשר בדק את השפעת וראפמיל ( )Verapamilעל גברים עם אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית ומקטע פליטה מעל ,45%נמצא כי התרופה שיפרה משמעותית את היכולת התפקודית ואת קצב המילוי המרבי של קבוצת המטופלים ,זאת לעומת קבוצת החולים שטופלה באינבו .כמו כן חל שיפור בהערכה הקלינית–רנטגנית המשולבת של אס"ל .לא היה שינוי משמעותי במקטע הפליטה של חדר שמאל או בלחץ הדם הסיסטולי .נצפתה ירידה קלה בלחץ הדם הדיאסטולי והאטה קלה של הדופק [.]3
חוסמי בטא במעקב אחר חולים שעברו אוטם בשריר הלב ומטופלים במשתנים, מעכבי ( ACEובנוסף דיגוקסין ,במידה שהיו בפרפור פרוזדורים), תוספת של פרופרנולול ( )propranololהורידה משמעותית את התמותה וההיארעות של אוטמים לא קטלניים .כמו כן ,כעבור שנה נצפתה עלייה במקטע הפליטה וירידה מהותית במסת חדר שמאל לעומת חולים שלא טופלו בפרופרנולול. מחקר ה– Seniorsבדק את השפעהת נביבולול ( ,)nebivololחוסם בטא עם תכונה של הרחבת כלי הדם ,בחולי אס"ל מעל גיל ,70 ללא קשר למקטע הפליטה שלהם .נביבולול הוריד באופן משמעותי ומובהק סטטיסטית את אירועי המוות והאשפוז על רקע קרדיו– וסקולרי בחולים שטופלו ,זאת לעומת אלה שלא קיבלו את התרופה. למקטע הפליטה לא הייתה השפעה על התוצאות [.]4
דיגוקסין במחקר ה– ,DIGחלק מהחולים היו עם מקטע פליטה מעל .45% בחולים אלו ,התוצאות היו דומות לחלק העיקרי של המחקר (החולים עם אי–ספיקת לב על רקע הפרעה סיסטולית) .לא הייתה ירידה בתמותה ,אך הייתה הפחתה במספר האשפוזים :אשפוזים על רקע כל סיבה או ואשפוזים בשל החמרה באי–ספיקת לב [.]5
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
מעכבי האנזים המהפך ()ACE inhibitors מחקר ה– PEP-CHFבדק את התרופה פרינדופריל ()Perindopril מול אינבו בחולים מעל גיל 70עם אס"ל המטופלים במשתנים ובאקוקרדיוגרם ,עם חשד להפרעה דיאסטולית ללא פגיעה סיסטולית או מחלה מסתמית משמעותית .עקב בעיות בגיוס החולים ושיעור נמוך של אירועים ( ,)Eventsאירועי המטרה (ה–)primary endpoint של מוות ואשפוז עקב אס"ל לא נמצאו משמעותיים סטטיסטית ,אך כן נצפה שיפור בסימפטומים של אס"ל ובדרגה התפקודית ,ופחתו האשפוזים בשל אס"ל בשנה הראשונה [.]6
חוסמי קולטני הרצפטור לאנגיוטנסין ()ARBs במחקר ה– CHARMשבדק את ההשפעה של קנדסרטן ()Candesartan על חולים עם אס"ל ,זרוע אחת של המחקר עסקה בחולי אס"ל עם תפקוד סיסטולי שמור ( .)CHARM-Preservedהתועלת היחידה שנמצאה הייתה של ירידה קלה באשפוזים בשל אס"ל בקרב החולים שקיבלו את התרופה הפעילה [.]7 לוסרטן ( )Losartanנבדק במחקר קטן בחולים עם תגובה היפרטנסיבית במאמץ ,ועם הפרעה בתפקוד הדיאסטולי של חדר שמאל עם תפקוד סיסטולי שמור .בחולים שקיבלו את התרופה, לעומת אלו שקיבלו אינבו ,נצפו שיפור באיכות החיים ,הארכה בזמן Table 1: Recommendations for Treatment of Patients With Heart Failure and Normal Left Ventricular Ejection Fraction Level of Evidence
Class
Recommendation
A
I
Physicians should control systolic hypertension, in accordance with published guidelines.
C
I
Physicians should control ventricular rate in patients with atrial fibrillation
C
I
Physicians should use diuretics to control pulmonary congestion and peripheral edema
C
IIa
Physicians should recommend coronary revascularization in patients with coronary artery disease in whom symptomatic or demonstrable myocardial ischemia is judged to be having an adverse effect on cardiac function
C
IIb
Restoration and maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation might be useful to improve symptoms
C
IIb
The use of beta-adrenergic blocking agents, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blocker, or calcium antagonists in patients with controlled hypertension might be effective to minimize symptoms of heart failure
C
IIb
The use of digitalis to minimize symptoms of heart failure might be considered
המאמץ שבוצע וירידה בל"ד הסיסטולי המרבי שנצפה [ .]8במחקרם של Yipוחב' נבדקו איכות החיים ומבחן הליכה של 6דקות בקרב חולים עם אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית .משתנים שיפרו באופן משמעותי את תלונות החולים ,ולא היה שיפור נוסף בחולים שטופלו במעכב ה– ACEרמיפריל ( )Ramiprilאו בחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין, אירבסרטן ( .)Irbesartanמשתנים בשילוב עם אירבסרטן או רמיפריל שיפרו באופן גבולי את התפקוד הסיסטולי והדיאסטולי של חדר שמאל והביאו לירידת רמת ה– NT-proBNPכעבור שנה [.]4 מחקר ה– I-Preserveלא הצליח להדגים יתרון לטיפול באירבסרטן מול אינבו בחולים עם אס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הדיאסטולי :לא בתמותה ,לא באשפוזים מסיבות קרדיו–וסקולריות ,לא באיכות בחיים וגם לא בכמה מדדים משניים שנבדקו [.]9
חוסמי אלדוסטרון תוספת טיפול בספירונולקטון נבדקה בקרב קבוצה של 11נשים אשר סבלו מאס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית .נמצא שיפור באיכות החיים ,בצריכת החמצן המרבית ( ,)peak exercise VO2בדרגה התפקודית על פי ,NYHAוגם בהערכת התפקוד הדיאסטולי של החדר השמאלי [ .]10כדי לאמת את ממצאי המחקר הנוכחי מנוהלים כעת שני מחקרים ,שמטרתם לבדוק את השפעת הספירונולקטון על חולים עם אס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית (מחקרי ה–SPIFFIE וה–.)TOPCAT
סיכום אי–ספיקת לב על רקע הפרעה דיאסטולית היא מחלה שאנחנו רק מתחילים להבינה ,והמנגנונים הגורמים לה עדיין נחקרים .על אף שהמחלה כה נפוצה ,עדיין לא הוכחה תועלת משמעותית באף טיפול שנבדק עד כה ,ועדיין לא נמצא התכשיר שהביא לשיפור בפרוגנוזה. עד כה מטרת הטיפול נותרה שיפור בתסמיני אס"ל ,תוך ניסיון להשיג שיפור בחלק מהגורמים למחלה ,כגון איזון קפדני של סוכרת ויתר לחץ דם ,שבמצב לא מאוזן ידועים כגורמים שעלולים להחמיר את מצבם של החולים .מחקרים חדשים בודקים אפיקי טיפול חדישים לחלוטין על פי מנגנונים חדשים שהתגלו לאחרונה .אנו מקווים כי בשנים הקרובות נצליח להשיג שיפור באיכות חייהם ובהישרדותם של החולים הסובלים מאס"ל על רקע הפרעה דיאסטולית כפי שהושג בשני העשורים האחרונים ,במידה רבה של הצלחה ,בטיפול בחולים עם אס"ל על רקע הפרעה בתפקוד הסיסטולי.
ביבליוגרפיה 1. Sharon AH, et al. Circulation. 105: 1503-8, 2002. 2. Yip G, et al. Heart 94, 573-580, 2008. 3. Setaro JF, et al. Am J Cardiol. 66:981-6, 1990. 4. Flather MD, et al. Eur Heart J 26(3):215-25, 2005. 5. The DIG Group. N Engl J Med 336:525-33, 1997. 6. Cleland JGF, et al. European Heart Journal 27, 2338–2345, 2006. 7. Yusuf S, et al. Lancet 362(9386):777-81, 2003. 8. Warner JG Jr., et al. J Am Coll Cardiol. 33:1567–72, 1999. 9. Massie, BM, et al. N Engl J Med 359:2456-67, 2008. 10. Daniel KR, et al. Congest Heart Fail 15(2):68-74, 2009.
19
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
אי־ספיקת לב בילדים פרופ' לני בלידן היחידה למומי לב מולדים במבוגר ,המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי רבין ,פתח תקווה.
רקע אי–ספיקת לב (אס"ל) בילדים מהווה אתגר אבחוני וטיפולי .גורמי המחלה בילדים שונים בתכלית מהגורמים לאס"ל במבוגרים .הגישות הטיפוליות לאס"ל בילדים מבוססות על השלכות מהקווים המנחים לטיפול באס"ל במבוגרים ועל ניסיון קליני בקבוצות חולים קטנות. ההגדרה העדכנית של אס"ל בילדים ,לאחר שעברה שינויים רבים במהלך השנים האחרונות ,היא: "תסמונת קלינית ופתו–פיזיולוגית מתקדמת ,הנגרמת על ידי גורמים קרדיו–וסקולריים וגורמים שאינם קרדיו–וסקולריים .תסמונת זו מאופיינת בסימנים ותלונות אופייניים הכוללים :בצקת ,מצוקה נשימתית ,חוסר שגשוג והפרעה ביכולת הגופנית בזמן מאמץ .בנוסף קיימות הפרעות קרדיו–וסקולריות ,נוירו–הורמונליות ומולקולריות" מבחינה אפידמיולוגית ,מעט עבודות מתייחסות להערכת היקף הבעיה בילדים .נמצא כי 33%-10%מאשפוזי הילדים נגרמים עקב אס"ל (כאשר מתוכם ,כ– 50%הינם ילדים בעלי מומי לב מולדים).
גישות לסיווג אי־ספיקת לב בילדים גישות סיווג שונות מגדירות את אס"ל לפי דרגת החומרה .שיטת הסיווג על פי רוס ( ,)Rossשכוונה תחילה לגילאי תינוקות ,שונתה כך שתתאים לילדים בכל גיל. לאחרונה הגדירו קונולי ( )Connolyוחב' גישת סיווג חדשה .יש לציין כי אף אחת מגישות הסיווג הקיימות לא הוכחה באופן מלא ,אך הן שימושיות מבחינה קלינית.
הגורמים לאי־ספיקת לב בילדים הגורמים לאס"ל בילדים שונים בתכלית מהגורמים למחלה במבוגרים. ניתן לחלק את הגורמים לאס"ל בילדים לשתי קבוצות עיקריות: •הקבוצה הראשונה :אס"ל הנגרמת עקב מום לב מולד. •הקבוצה השנייה :אס"ל הנגרמת למרות מבנה תקין של שריר הלב ,כגון מצבים של מחלת שריר לב ראשונית או של מחלת שריר לב המשנית להפרעות קצב ,לאיסכמיה מיוקרדיאלית, למחלות זיהומיות ,למחלות הסננתיות או לתגובה לרעלנים שונים. את מומי הלב המולדים הגורמים לאס"ל ניתן לחלק לשלוש קבוצות: •עודף נפח :דלף משמאל לימין או אי–ספיקת מסתמים. •עודף לחץ :כגון קוארקטציה של הוותין או היצרות ותינית. •מומים מסובכים ()Complex lesions
פתו־פיזיולוגיה של אי־ספיקת לב בילדים הלב הוא האיבר הראשון אשר מתחיל לתפקד כאיבר בעובר. קיים שוני ניכר בין תפקודו של הלב העוברי והלב הבוגר :מדורי הלב
20
העוברי פועלים במקביל ולא באופן עוקב או המשכי .כאשר ישנה הפרעה בתפקודו של חדר אחד ,תפקוד החדר השני משתנה כפיצוי על ההפרעה בתפקוד החדר 33%-10%מאשפוזי הלקוי .שריר הלב העוברי הילדים נגרמים נוקשה יותר ופחות גמיש עקב אס"ל מתוכם, ביכולתו להתכווץ מאשר הלב כ– 50%הינם ילדים המבוגר ,לכן תגובתו לשינויים ב" "Preloadמוגבלת ,ומנגנון בעלי מומי לב מולדים הפיצוי העיקרי של הלב העוברי לירידה בתפוקת הלב היא האצת הדופק .מסיבות אלה ,לב העובר מסוגל לתפקד באופן יעיל ברוב המצבים בטרם הלידה גם בנוכחות מומי לב מורכבים. לעומת זאת ,הפיזיולוגיה של הלב העוברי מאפשרת הופעת אי–ספיקת לב כתוצאה מעלייה חריגה בלחץ הוורידי כבמקרים של הפרעות קצב ,קרדיומיופתיה ,אי–ספיקה משמעותית של מסתמים, חסימה של ה– ,Foramen ovaleדוקטוס ארטריוזוס רסטריקטיבי או ,High output failureכבמקרה של Twin to twin transfusion .syndrome
מומי לב מולדים הפתו–פיזיולוגיה של אס"ל על רקע מומי לב מולדים דומה למבוגרים, כאשר ההבדלים הם באטיולוגיה ובגיל הופעת התסמינים .תסמיני אס"ל משניים למומי לב מולדים: עודף נפח: •דלף משמאל לימין :במקרים כגון פגם במחיצה הבין–חדרית ( :)VSDבשלושת החודשים שלאחר הלידה התנגודת הריאתית יורדת ,ומביאה למצב של דלף משמאל לימין ועלייה בזרימת הדם הריאתית .בנוסף ,רמת חדירות כלי הדם ביילודים גורמת לבצקת ריאות. •אי–ספיקה של המסתמים מלידה :זהו גורם חשוב לאי–ספיקת לב בילדים ,אשר מחמיר אם ישנו תפקוד לקוי של שריר הלב -הן לפני תיקון מומי הלב והן אחריו. •בילדים עם מומי לב מולדים הגורמים לעודף נפח ,נמצאה עלייה בסממנים נוירו–הורמונליים וגם דלקתיים ,כגון Renin, BNP, TNF-alphaו–.N-terminal prohormone עודף לחץ: במקרים קשים ,כגון היצרות ניכרת של המסתם הוותיני (Aortic )stenosisבעובר ,אס"ל נמנעת על ידי הזרימות המקבילות במדורי הלב (החדרים פועלים במקביל) ,אך לאחר הלידה ,החדר הימני אינו מסוגל לפצות על החסר ,זאת במקביל לכישלון התפקודי של החדר השמאלי ,וכתוצאה מכך עלולות להיגרם חמצת מטבולית ,איסכמיה סאב–אנדוקרדיאלית ואס"ל. מומים מסובכים: מומים מורכבים כוללים כשליש ממומי הלב המולדים .לעתים קרובות
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
משולבים במומים המורכבים עודף לחץ וגם עודף נפח ,וכן כיחלון, אשר עלולים לגרום לאיסכמיה סאב–אנדוקרדיאלית ולאס"ל. חשוב להדגיש כי בלב העוברי ,החדר הימני ממלא תפקיד משמעותי יותר מאשר בלב המבוגר ,וכי קיים שוני מהותי בין החדר הימני והשמאלי מבחינה אנטומית ופיזיולוגית .במקרים של "הפרעות מולקולריות" ,הדבר מתבטא בבעיות בשעתוק ( )Transcriptionהגנטי הקשורות לתפקוד מיוקרדיאלי ירוד ולהפרעות בקצב הלב ,המעלים את הסיכוי להיווצרות אס"ל. בתמצית העניין :תפקוד החדר הימני עלול להיות מושפע מפגמים במבנהו עצמו ,ותפקודו תלוי בתפקודו התקין של החדר השמאלי. כפי שנכתב קודם לכן ,בחלק ממומי הלב המולדים המורכבים ייתכן שילוב של עודף נפח ועודף לחץ .במקרה שבו שילוב זה קיים מלידה ,החדר הימני מסוגל להתמודד עם מצב זה לאורך זמן משתנה, לפעמים אף לאורך שנים .עם הזמן ,החדר הימני עובר שינויים הנובעים מהתאמתו לצרכים התפקודיים החריגים ,דופנותיו הופכות "דקות" יותר ויכולתו להתמיד בתפוקת לב מוגברת מוגבלת .בחלק מהמקרים החדר הימני אינו מצליח להמשיך לשמור על תפוקת לב תקינה .יש לציין כי גם במקרים "הטובים ביותר" ,שבהם נשמרת תפוקת לב תקינה לאורך שנים רבות ,מתרחשת התדרדרות הדרגתית בתפקוד החדר הימני עד למצב של אס"ל. מבחינת מומי לב מורכבים ,נתייחס בקצרה למערכת "פונטן" ( :)Fontanביצוע "מעקף לחדר הימני" שהינו ,בסיכומו של תהליך ,סוג של מכנה משותף למספר לא קטן של מומי לב מורכבים .מבחינה פיזיולוגית ,לאחר תיקון ניתוחי ע"ש פונטן ,לעתים קרובות נותרת הפרעה קבועה בתפקוד הדיאסטולי של המיוקרד .החדר השמאלי, כחדר בודד ,פועל טוב יותר מאשר החדר הימני כחדר בודד .לחדר הימני יש יחס "מסה לנפח" נמוך יותר ,וכתוצאה מכך מתח שריר ( )Wall stressמוגבר ותפקוד ירוד .בנוסף ,לתפקודו התקין של החדר הימני (במצב הרגיל ,וכן במצב שבו הוא נדרש לתפקד כחדר בודד) נחוצה האינטרקציה עם תפקוד תקין של החדר השמאלי ,ובעיקר של המחיצה הבין–חדרית ,שלא קיימים במצב שבו החדר הימני אמור לתפקד כחדר בודד. נוסף על כל זאת ,במערכת פונטן קיימת שכיחות גבוהה יחסית של הפרעות הולכה וקצב ,דבר אשר עלול להשפיע לרעה על תפקוד הלב. אמנם רק מעט עבודות בספרות התייחסו לפעילות ההורמונלית בחולים עם מערכת פונטן ,אך בחולי פונטן הסובלים מתפקוד ירוד של חדר הבודד נמצאה עלייה ברמות של .BNP
קרדיאומיופתיה ראשונית ()Primary Cardiomyopathy בגורם זה לאס"ל ,בדומה לפגיעה דומה הפוקדת גם את שריר הלב במבוגר ,קיימת חוסר יכולת של שריר הלב לפתח את הכוח ומתח השריר הנדרשים ,וזאת כתוצאה ממבנה בלתי–תקין של שריר הלב עצמו .במקרים אלו ,כבמבוגר ,רמות ה– BNPמוגברות מאוד.
גורמים נוספים לאי–ספיקת לב קיימים עוד מצבים הגורמים לאס"ל ,כגון איסכמיה של שריר הלב. גורם זה הינו נדיר יחסית ,אך עדיין מופיע במומים כגון Anomalous .left coronary artery from the Pulmonary arteryאיסכמיה של שריר הלב עשויה להופיע גם לאחר תיקון מומי לב מולדים הקשורים בעורקים כליליים או מומים העלולים לפגוע בעורקים הכליליים ,כגון ,)Complete Transposition (Switch operationניתוח על שם Ross
(Supra-aortic Aortic
או היצרות של האזור שמעל המסתם הוותיני .)Stenosis גם הפרעות קצב על–חדריות מהירות וממושכות או חסם הולכה פרוזדורי–חדרי מתקדם עלולים לגרום לאס"ל בילדים ,וזאת למרות שבגיל הילדות שריר הלב מסוגל לשמור על תפקוד תקין במשך זמן ארוך יותר יחסית למבוגרים בנוכחות הפרעות הקצב וההולכה הללו.
אבחנה האבחנה של אס"ל בילדים מבוססת על שילוב של תלונות ,סימנים וממצאי מעבדה תומכים כגון הדמיה בלתי–פולשנית ,מבחני מאמץ וסמנים ביולוגיים.
תלונות וסימנים ניתן לחלק את הסימנים ותלונות של אס"ל בילדים לשלוש קבוצות: סימנים הקשורים בירידה בתפקוד שריר הלב ,סימנים הקשורים בגודש ריאתי וסימנים הקשורים בגודש ורידי סיסטמי. ירידה בתפקוד שריר הלב הירידה בתפוקת הלב גורמת בראש ובראשונה להאצת דופק (Sinus ,)tachycardiaממושכת בדרך כלל ,בקצבים של מעל 160פעימות לדקה בתינוקות ומעל 100פעימות לב בדקה בילדים גדולים יותר (כאשר נמדד דופק מעל 220בתינוקות או מעל 150בילדים ,יש לחשוד בהימצאות הפרעת קצב על–חדרית). במצבים של מומים הגורמים לדלף משמאל לימין או במצבים שבהם קימת אי–ספיקה מסתמית ,הלב נדרש להיות פעיל ביתר. ירידה בתפוקת הלב גורמת להופעת פריפריה קרה כביטוי להתכווצות כלי הדם ההיקפיים ,וירידת לחץ הדם גורמת להיחלשות הולם הדופק .לעתים קיים מצב של " "Pulsus Paradoxusבחולים עם דלף גדול משמאל לימין או אצל ילדים גדולים יותר ,הסובלים ממחלת שריר לב ראשונית. גודש ריאתי גודש ריאתי גורם להפרעה בתפקודי הריאות ,ובמקרים חמורים מגיע עד כדי בצקת ריאות (הנובעת מלחץ מוגבר בוורידי הריאה). הסממנים הטיפוסיים למצב זה הם :טכיפניאה ,גניחות ואטרקציות. לעתים קרובות ,בהאזנה לנשימת הילד נשמעים צפצופים (Cardiac בניגוד למבוגרים, ,)asthmaאשר בתינוקות מזכירים אצל ילדים חרחורים מצב של "דלקת סימפונות" אינם שכיחים במצב של גודש ריאתי. ( .)Bronchiolitisלעתים קרובות לעתים קרובות קיים גם שיעול .יש לציין כי בניגוד אס"ל שמאלית למבוגרים ,אצל ילדים חרחורים אינם שכיחים במצב זה .בנוסף ,מלווה בדלקת ריאות לעתים קרובות אס"ל שמאלית מלווה בדלקת ריאות .ממצא נוסף הקיים במצב של גודש ריאתי הוא כיחלון (ללא דלף מימין לשמאל) .בהופעת כיחלון ניתן לאבחן בין שני מצבים :כיחלון מרכזי הנובע מעודף "נוזלים" בריאות ,וכיחלון היקפי הנובע מתפוקת לב ירודה ומהגברת מיצוי החמצן. גודש סיסטמי: בדרך כלל ,בנוכחות הפרעה בתפקוד החדר הימני נצפית הגדלה של הכבד .בילדים גדולים יותר ייתכן כבד "רגיש" ופועם .לעתים רחוקות יותר ובכל טווח הגילאים ,עלולה להופיע גם הגדלה של הטחול. בצקת פריפרית נדירה בתינוקות ,אך בצקת סביב לעיניים
21
הרפואה | updateקרדיולוגיה
שכיחה יותר דווקא בגילאים הללו .בילדים גדולים יותר קיימת בצקת פריפרית ,ולעתים אף מופיע גודש בוורידי הצוואר. יש לציין כי עקב הנטייה לצבירת נוזלים במצבי אס"ל (הפעלת מערכת הרנין–אנגיוטנסין) ייתכנו בצקות גם כאשר הפגיעה היא מבודדת לצדו השמאלי של הלב .ממצא זה הינו מרכזי ועקרוני.
הדמיה בלתי־פולשנית אקו–קרדיוגרפיה: זוהי שיטת האבחון העיקרית בקרדיולוגיית ילדים לצורך ניתוח המבנה האנטומי והתפקודי של הלב .השימוש באקו־קרדיוגרפיה הינו כלי מצוין בכל האמור לגבי אבחון אס"ל בילדים ,בדומה למבוגרים. צילום חזה: כלי חשוב באבחון חולי אס"ל .הגדלת הלב ( )Cardiomegalyעדיין מהווה " "Sine Qua Nonבאס"ל בילדים .היעדר ממצא זה הינו נדיר, אך קיים בכמה מצבים כדוגמת פריקרדיטיס קונסטריקטיבי, קרדיומיופתיה רסטריקטיבית ,וכן במצב של החזר ורידי ריאתי אנומלי מלא עם חסימה. בנוסף ,בצילום ייתכן שייצפה גודש בכלי הדם ,ובייחוד גודש ורידי, תפליטים פליאורליים או תמטים. אלקטרוקרדיוגרם: בדרך כלל האק"ג יראה מצב של דופק מהיר ממקור סינוס .ניתן להיעזר באק"ג לשלילת הפרעות קצב על–חדריות מהירות ,הפרעות הולכה וסימנים לאיסכמיה בשריר הלב.
ממצאי מעבדה נוספים רמות גזים בדם: במקרים הקלים יחסית לא תתקבל הפרעה ברמת הגזים בדם ,אך במקרים קשים ניתן לצפות בירידה ברמת ה– PaO2עקב אי–התאמה ,Ventilation-Perfusionזאת נוסף על הימצאות דלף תוך–ריאתי מימין לשמאל .במצבים קשים אלו נמצא חמצת נשימתית .בתינוקות עם היצרויות קריטיות ופגיעה קשה בתפקוד הלב תיתכן גם חמצת מטבולית. אלקטרוליטים: בניגוד למבוגרים ,בתינוקות ובילדים הסובלים מאס"ל קיימת שכיחות מוגברת של הפרעות אלקטרוליטריות כגון היפונטרמיה, היפוכלורמיה ,עלייה ברמת הביקרבונאט ובמצבי אס"ל קשה אף היפרקלמיה. רמות המוגלובין: כמו במבוגרים ,ואף יותר בתינוקות ובילדים ,למצב של אנמיה יש השפעה ניכרת על דרגתו התפקודית של החולה באס"ל. רמות גלוקוז וסידן: חשוב להעריך את רמות הסידן והגלוקוז ,במיוחד בתינוקות ,שבהם ייתכנו ערכים נמוכים ,העלולים להחמיר את אס"ל.
טיפול בשלב הראשון מומלץ טיפול תומך שאינו תרופתי :בילדים הגדולים יותר ,מנוחה או פעילות גופנית מתונה בהתאם להמלצות פיזיולוג מנוסה .בתינוקות ,שלא מסוגלים לבקש זאת במפורש ,הגבהת תנוחת השינה יכולה לעזור .בהמשך ,על פי הצורך ,יש להנהיג הוספה
22
אפריל 2010
של חמצן במידה שריווי החמצן נמוך ,וכן טיפול באנמיה ובזיהומים ריאתיים השכיחים באס"ל בילדים. מכיוון שהגורמים לאס"ל בילדים הם שונים לחלוטין מהגורמים לאס"ל במבוגרים ,לטיפול הכירורגי ,וכך גם לצנתורים הטיפוליים, יש מקום מרכזי בטיפול באס"ל בגילאים הצעירים .במילים אחרות, סימני אס"ל כתוצאה ממום לב מולד הינם אינדיקציה ברורה לטיפול פולשני .בנוסף ,חשוב לציין כי הטיפול התרופתי במצבי אס"ל בילדים נסמך ברובו על תוצאות מחקרים גדולים אשר נעשו בקבוצת החולים המבוגרת ,ורק בחלקו הקטן על תוצאות עבודות, בתינוקות ובילדים אשר הציגו מקרים בודדים הסובלים מאס"ל קיימת שכיחות מוגברת של של טיפול תרופתי בגילאים הפרעות אלקטרוליטריות הצעירים. כגון היפונטרמיה, בילדים הסובלים מאס"ל היפוכלורמיה ,עלייה כתוצאה מדלף משמאל לימין ,הטיפול העיקרי הוא ברמת הביקרבונאט ואף היפרקלמיה כירורגי .עד מועד הניתוח נסמך הטיפול על תרופות הכוללות משתנים ,מעכבי ,ACEואף ייתכן שימוש בחוסמי רצפטור בטא. השימוש בדיגוקסין היווה תמיד את הבסיס הטיפולי בילדים חולי אס"ל .אמנם קיימים חילוקי דעות לגבי טיפול זה ,אך למרות זאת רוב הדיווחים בספרות תומכים בשימוש בדיגוקסין כטיפול באס"ל בילדים. בנוסף ,ההשפעה הסימפתוליטית ( )Sympatholyticשל התרופה מצדיקה אף היא את השימוש בה. השימוש בתרופות משתנות הכרחי בטיפול במצבים של אס"ל עם עודף נוזלים .תרופות אלו מורידות את התנגודת בכלי הדם הסיסטמיים והריאתיים כאחד ,ומקלות את תסמיני האס"ל במהירות יחסית גבוהה .המשתן המועדף לטיפול בילדים הסובלים מאס"ל הוא הפוסיד ( ,)Furosemideהמונע ספיגה חוזרת של מומסים. התופעות השליליות לטיפול בסוג זה של משתנים (Non potassium :)sparing diureticsהפעלת מערכות הרנין–אנגיוטנסין–אלדוסטרון, הפעלת מערכת העצבים הסימפתטית ופגיעה בתפקודי הכליה. בנוסף ,ידוע כי בתינוקות הסובלים מדלף משמאל לימין מתרחשת עלייה ברמות הרנין .בחלק מהמטופלים השפעת התרופה פוחתת עם הזמן ,והחולה מפתח מעין "התנגדות" ( )Resistanceלתרופה. במקרים כאלה מומלץ להעלות את מינון התרופה המשתנת ,ועל פי הצורך להוסיף משתן מקבוצה אחרת (כדוגמת משתן ממשפחת התיאזידים .)Chlorothiazide :לתוספת של מטולזון ()Zaroxollin השפעה עוצמתית במיוחד. הספירונולקטון ( )Potassium sparing diureticsיעיל במיוחד בשימוש כמשתן בתוספת לפוסיד ,גם בשל השפעתו כמשתן (השפעה יחסית קלה בלבד) אך בעיקר בשל יתרונותיו המרובים הנוספים כמעכב ציר הרנין–אנגיוטנסין וכמעכב .Remodelingנהוג להוסיף את הספירונולקטון לפני הוספת המטולזון. תרופות ממשפחת מעכבי האנזים המהפך ((ACE inhibitors הוכחו במחקרים לא אקראיים כיעילות בטיפול באס"ל בילדים הסובלים מדלף משמאל לימין .כמו כן ,קיימים בספרות דיווחים לגבי יעילות תרופות אלה בטיפול במצבי אס"ל כתוצאה מירידה בתפקוד החדר הסיסטמי .בנוגע לטיפול בילדים לאחר ניתוח ,Fontan התוצאות במחקרים הקטנים שבוצעו אינן חד–משמעיות .בסיכומו של דבר ,כאשר מבצעים אקסטרפולציה מעבודות שנעשו בחולים בוגרים
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
עם אס"ל ,ובהסתמך על ההוכחות המעטות הקיימות בספרות בנושא הטיפול במעכבי האנזים המהפך בילדים עם אס"ל ,עולה כי רצוי להוסיף את התרופות הללו -בעיקר דיגוקסין ומשתנים -לטיפול התרופתי הקבוע שניתן לילדים עם אס"ל. לשימוש בתרופות מקבוצת חוסמי רצפטור בטא ,טיפול עיקרי בחולי אס"ל המבוגרים ,אין ניסיון רב בתינוקות או בילדים עם אס"ל. במחקר ,C.H.F - Pro-Infantכאשר הוסיפו פרופרנולול לטיפול בדיגוקסין ומשתנים תוך שימוש ב– ,Ross Scoreהייתה הפחתה ברורה בתסמיני אס"ל בתינוקות אשר סבלו מאס"ל .מחברי עבודה זו Buchhorn ,וחב' ,הראו שיפור לטיפול הכירורגי במדדי Ross Scoreובתפקוד הדיאסטולי של ילדים עם אס"ל ולצנתורים הטיפוליים מקום מרכזי בטיפול שטופלו בחוסם הבטא .כמו כן, באס"ל בגילאים נצפה קיצור במשך האשפוזים הצעירים עקב החמרה באס"ל .מבחינה מעבדתית נמצאה ירידה ברמות הרנין בפלסמה .יש לציין כי שימוש במינון נמוך של מעכב האנזים המהפך מסוג קפוטן ( )Captoprilלא הדגים תגובה דומה. נמצא כי מתן דימיטון ( ,)Carvedilolתרופה נוספת מקבוצת חוסמי רצפטור בטא ,משפרת את תסמיני אס"ל ואת תפקוד הלב בתינוקות ובילדים .אמנם תופעות לוואי לתרופה זו הינן שכיחות ,אך הן נסבלות היטב והשימוש בה בטוח. לאחרונה הוכנסו לשימוש שני תכשירים חדשים לטיפול בהחמרה באס"ל במבוגרים :הראשון ,הסימדקס ( ,)Levosimendanממשפחת ה– ,Calcium Sensitizersהוכנס לשימוש רחב יחסית לאחרונה כטיפול באס"ל חריפה במבוגרים .לאחרונה פורסמו כמה עבודות המוכיחות את יעילות השימוש בתרופה זו ,במיוחד במצבים של תפוקת לב ירודה בדרגה בינונית עד קשה באותם החולים אשר אינם מגיבים לטיפול במשתנים .עם הזמן הולכות ומצטברות עדויות ליעילות הטיפול בתכשיר זה גם בילדים. התכשיר השני ,נורטק ( ,)Nesiritideשהוא BNPרקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית ,נמצא כעת בשלבי הערכה מחודשת לטיפול במבוגרים המאושפזים עקב החמרה באס"ל (לאחר שמטא–אנליזה שנערכה לפני כשנתיים העלתה ספק בנוגע לבטיחות הטיפול בתכשיר זה) .בעבודתם של Jefferiesוחב' נמצא שמתן הנורטק ל– 55ילדים בגילאי 14–8שנים אשר סבלו מאס"ל ,הביא לשיפור משמעותי בתסמיני האס"ל ובתפקוד הלב.
לסיכום שכיחות אס"ל בילדים נמוכה משכיחות התופעה במבוגרים .הגורמים לתסמונת זו בילדים שונים מגורמיה במבוגרים ,ומכתיבים את הגישה הטיפולית .כאשר הגורם לאס"ל הוא מום לב מולד ,הגישה הטיפולית העדיפה היא הגישה הניתוחית ,בעוד הגישה הטיפולית לגורמים האחרים לאס"ל דומה לגישה במבוגרים ,אלא שהבסיס המדעי לטיפול זה מוגבל ומסתמך ברובו על העבודות שנערכו בנושאים אלה במבוגרים. עם השיפור בהישרדותם של יותר ויותר ילדים מאירועים קרדיאליים חריפים ,צפוי גידול בקבוצת הילדים הלוקים באס"ל .קיים צורך בעבודות חדשות להערכת הטיפול התרופתי העדיף לאס"ל בילדים.
ביבליוגרפיה: 1. Ross RD. et al. Ped. Cardiol 3,72-75; 1992. 2. Connolly D. et al. J Ped. 138,644-648; 2001. 3. Ohochi H. et al. Circulation 108,2368-2376; 2003. 4. Buchhorn R. et al. Int J Cardiol 97 (2-3),167-173; 2001. 5. Clark BJ. et al. Heart dis. 2(5),354-361; 2000. 6. Webber S. Circulation 117,11-12; 2008. 7. Hsu DT. et al. Circ. Heart fail. 2,490-498; 2009. 8. Jefferries JL. et al. Ped Cardiol. 27(4),402-407; 2006.
טיפולים נוספים מתן תמיכה באמצעות בלון תוך–ותיני (:)Intra-aortic balloon pump הניסיון בטיפול זה בילדים אינו גדול ,ולכן האינדיקציה לשימוש בפרוצדורה זו תהיה רק במקרים אשר לא הגיבו לכל הטיפולים התרופתיים שתוארו לעיל ,ובכלל זה גם התרופות החדישות .הוריות נוספות לתמיכה עם בלון תוך–ותיני הן חוסר יכולת לגמול ילד ממכונת הלב–ריאה לאחר ניתוח לב ,או הימצאות איסכמיה מיוקרדיאלית משמעותית. במקרי אס"ל הקשים ביותר אשר אינם מגיבים לאף אחד מהטיפולים שצוינו למעלה ,אכן יש מקום לשימוש בתכשיר תומך ללב (בלשון העם" :לב מלאכותי") או במחמצן חוץ–גופי ( .(ECMOאי–ספיקת לב קשה העמידה לכל הטיפולים הללו מהווה הוריה להשתלת לב.
23
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
השתלת לב בילדים ד"ר טוביה בן גל מנהל היחידה לאי־ספיקת הלב והמרפאה להשתלת לב ,המערך הקרדיולוגי במרכז הרפואי רבין
הקדמה במהלך שני העשורים האחרונים עבר תחום השתלות הלב בילדים שינויים מרחיקי לכת ,ביטוים הפחתה בסיבוכים שלאחר ההשתלה וכן בשיפור בהישרדותם ובאיכות חייהם של מושתלי הלב הצעירים. השתלות הלב הראשונות בילדים בוצעו כבר בתחילת שנות ה–,80 ומאז הלך מספרן ועלה ,והתייצב על כ– 400השתלות לב בשנה בילדים ברחבי העולם .מכלל ההשתלות 30%-20% ,מבוצעות בתינוקות מתחת לגיל שנה [.]1
הוריות להשתלת לב בילדים שתי ההוריות העיקריות להשתלת לב בילדים הן מומי לב מולדים וקרדיומיופתיות .אינדיקציות שכיחות פחות כוללות השתלת לב חוזרת ומיוקרדיטיס .בילדים מתחת לגיל שנה ,האינדיקציה העיקרית ב–65% מהמקרים היא מומי לב מולדים .בילדים מעל גיל שנה ,האינדיקציה העיקרית ב– 62%-52%מהמקרים היא קרדיומיופתיה [.]2 רוב הילדים עם מומי לב מולדים המופנים להשתלת לב עברו קודם לניתוח ההשתלה ניתוחי לב מתקנים אשר כשלו :כשל של ניתוח ע"ש פונטן ,כשל של חדר ימני סיסטמי לאחר ניתוח של Atrial switch לתיקון טרנספוזיציה של העורקים הראשיים ועוד .הניתוח להשתלת לב בילדים אלה קשה ,מאתגר ומסובך משמעותית מהשתלת לב בילד הסובל מקרדיומיופתיה ,הן מבחינת המורכבות האנטומית והן משום העובדה שמדובר בניתוח חוזר ,המעלה את הסיכון בריגוש המקבל לתורם וחשיפתו לדחייה חריפה .המורכבות האנטומית דורשת בקיאות מהצוות המנתח בניתוחי שחזור ,כך שיתאפשר חיבור של הלב התקין אנטומית למבנה החריג של הילד עם מום הלב המולד. הוראת הנגד האנטומית היחידה להשתלת לב בילדים היא היצרויות או היפופלזיה של כלי הדם העורקיים או הוורידיים התוך־ריאתיים .ניתן לשקול השתלת לב כטיפול ראשוני בילוד עם חדר שמאל היפופלסטי, אך הצלחות הניתוחים הפליאטיביים במצבים אלה והחסר בתרומות לב בגילאים הצעירים מאוד הביאה לירידה משמעותית בילודים המופנים להשתלת לב בהוריה זו.
המערכת לאיתור התורמים והפנייתם למקבל הנכון המרכז הלאומי להשתלות אחראי לאיתור תורמי לב אפשריים באמצעות רשת של מתאמי השתלות ,המפוזרים כמעט בכל בתי החולים בארץ .כל הממתינים להשתלת לב בארץ ,כ– 310חולים, מבוגרים וצעירים כאחד ,רשומים ברשימה ממוחשבת ומסודרת במרכז הלאומי להשתלות .עם קבלת מידותיו של תורם איברים פוטנציאלי למרכז הלאומי להשתלות ,מתואם לתורם מקבל המתאים לו על סמך סוג הדם ,המשקל ,הגובה והוותק ברשימת הממתינים
26
להשתלת לב .משך ההמתנה הממוצע להשתלת לב בארץ נע סביב 180יום.
תורם הלב הפוטנציאלי תהליך הערכת התורם כולל שני שלבים: בשלב הראשון יש לשלול הוריות נגד לקבלת תרומת הלב כמו הפרעה בתפקוד השתל ,מום לב מולד בתורם ,וכן נוכחות מחלות מידבקות או ממאירויות בתורם (למעט גידולים ראשוניים של מערכת העצבים המרכזית). בשלב השני מותאם התורם ההולם לממתין להשתלה התואם לו.
התאמה לפי סוג הדם ()A, AB, B, O התאמת הממתין להשתלה לתרומת האיבר נקבעת בשלב הראשון על פי סוג הדם .למרות זאת ,בשנים האחרונות בוצעו בהצלחה השתלות לב בקרב תינוקות ללא התאמה בסוג הדם .פעולה זו בוצעה לאור הטיטר הנמוך של הנוגדנים אנטי Aואנטי Bבסרום של תינוקות מתחת לגיל שנה ,ובהתייחס לכך שתינוקות לא מפתחים נוגדנים כנגד קבוצות הדם [.]3 גישה חדשה זו עשויה לסייע בשימוש בתרומות איברים שלא נמצא להם מקבל מתאים לכאורה ,ובכך להוריד את תמותת התינוקות הממתינים להשתלת לב.
התאמה לפי גודל בשלב השני ,התאמת הממתין להשתלה לתרומת האיבר נקבעת על פי הגודל .באופן אידיאלי ,רצוי שתהיה התאמה מלאה בין גודל תורם הלב לגודל המקבל ,אך הגדילה הטבעית שמתרחשת בילדים והשינויים המהירים בגודל הילד בעקבותיה ,מצריכים מעקב קרוב אחר גודלו האמיתי של הממתין להשתלת לב בעת קבלת תרומת לב פוטנציאלית .למרות זאת, בעקבות ניסיונות מוצלחים התאמת הממתין בשימוש באיברים מתורם להשתלה לתרומת הגדול משמעותית מהמקבל, האיבר נקבעת בשלב באיברים שימוש הותר הראשון על פי סוג הדם .למרות זאת, הגדולים עד פי 4.6-2.5 ללא סיבוכים חריגים ,למעט בשנים האחרונות בוצעו בהצלחה השתלות לב שכיחות יחסית גבוהה יותר בקרב תינוקות ללא של קושי בסגירת החזה28% : התאמה בסוג הדם לעומת .]4[ 8%
זמן איסכמיה קרה זמן האיסכמיה הקרה מוגדר כמשך הזמן שנמדד מרגע חסימת האאורטה בתורם הלב והפסקת זרימת הדם ללב לפני קציר האיבר ,ועד לרגע שחרור החסימה באאורטה של המקבל עם
אפריל 2010
סיום האנסטומוזות הנדרשות וחידוש אספקת הדם ללב .במבוגר, ידוע כי זמן איסכמיה קרה מעל 4שעות קשור בעלייה בתמותה במהלך השנה הראשונה לאחר השתלת הלב .בילדים נמצא כי הארכת זמן האיסכמיה הקרה ל– 8שעות ואף מעבר לכך ,לא הייתה קשורה בתמותה מוגברת במהלך השנה הראשונה לאחר ההשתלה [.]5
גיל תורם הלב גיל מבוגר הוא גורם סיכון משמעותי לתמותה מוגברת בשנה הראשונה לאחר ההשתלה [ .]6לגיל התורם יש משמעות בעיקר בממתינים להשתלה בגיל העשרה לחייהם ,אשר מבחינת גודל גופם יכולים לקבל איבר מתורם מבוגר מהם .במקומות מסוימים קיימת עדיפות למתן תרומת איבר מתורם צעיר למקבל צעיר ,גם אם מבחינת זמן ההמתנה להשתלה לכאורה אמורה הייתה תרומת האיבר להינתן לממתין מבוגר יותר .ככלל ,מערכת הקצאת האיברים (גם בארץ) משתדלת להעניק את תרומת האיבר למקבל המבוגר יותר מגיל התורם .למרות זאת ,ייתכנו מצבים שבהם חומרת מחלתו של הממתין להשתלת לב מצריכה השתלה דחופה ביותר או תמיכה על ידי מכשיר התומך בלב ("לב מלאכותי") .בהערכת הסיכון מול התועלת ,ייתכן מצב שבו הסיכון בהשתלת לב מתורם מבוגר למקבל צעיר תהיה בסיכון מופחת ,ביחס לחיבור החולה למכשיר התומך בלב כגישור לקראת השתלת לב בעתיד הלא נראה לעין.
הטיפול בתורמי האיברים השיפור בטיפול בתורמי האיברים ,המתבסס על הבנה טובה יותר של התהליכים הפתופיזיולוגיים הייחודיים למצב של מות המוח ,הביא להבאת יותר איברים למצב המתאים לשמש כתרומת איבר .ההכרה בחסר ההורמונלי המאפיין את תהליך מות המוח והשימוש בהורמוני התירואיד ,וזופרסין ,סטרואידים ואינסולין ,הביא לשיפור בתפקוד האיברים לפני הוצאתם מגוף התורם ,ובעיקר לשיפור בתפקוד הלב .כתוצאה מכך גדל מספר תרומות הלב שניתן לקבלן כהולמות. לאחרונה פורסמו קווים מנחים לטיפול בתורמי איברים אפשריים שההקפדה עליהם מסייעת להגדלת מאגר תורמי האיברים .בנוסף, בעולם [ ]7ולאחרונה גם בישראל עודכנו מדדי תרומת הלב ההולם להשתלה ,עם הגמשה של חלק מהמדדים הללו במצבים שבהם הלב הנתרם המוצע עשוי להתאים למועמד להשתלת לב אשר נמצא במצב של סכנת חיים [.]8
הטכניקה הניתוחית התקדמות הכירורגיה של השתלת לב בילדים כבמבוגרים כוללת את פיתוחן של שתי הגישות הניתוחיות העיקריות להשתלת לב: הראשונה ,השתלת לב אורתוטופית ( ,)orthotopicכלומר כריתת הלב ה"חולה" והחלפתו במקום שממנו הוצא ,בלב הנתרם. השנייה ,השתלת לב הטרוטופית ( ,)heterotopicשבה מושתל הלב הנתרם לצדו של הלב ה"חולה" מבלי שזה נכרת. השתלת הלב האורתוטופית המסורתית שעובדה על ידי ד"ר Shumwayמבוססת על ביצוע אנסטומוזה "דו–עלייתית"[9] Bi-atrial : בגישה זו ,העלייה השמאלית הנתרמת נכרתת באזור ניקוז ארבעת ורידי הריאה .העלייה מצד המקבל נכרתת ,כך שנשאר "כפתור" נרחב המכיל בתוכו את מוצא ארבעת ורידי הריאה .החיבור מבוצע תוך תפירת רקמת העלייה השמאלית המכילה את מוצא ארבעת
הרפואה | updateקרדיולוגיה
ורידי הריאה לרקמת העלייה הנתרמת שממנה הוצא קטע זה .יוצא שהעלייה החדשה ,זו המורכבת מחיבור העלייה הנתרמת לקיימת, יוצרת מבנה (עלייה שמאלית חדשה) הגדול משמעותית מהמבנה האנטומי הרגיל .בצד ימין ,העלייה הימנית הנתרמת נתפרה לעליית המקבל ,שהושאר בה החלק המחבר בין שני הוורידים הנבובים: העליון והתחתון ,אנסטומוזה שיצרה גם מימין עלייה ימנית גדולה משמעותית. בשנת 1991תיאר Sieversאת הטכניקה הניתוחית "הדו–ורידית" ( ,)Bi-Cavalשיתרונה העיקרי בשימור המבנה האנטומי התקין ,בעיקר של העלייה הימנית ]10[ .מחקרים רבים הראו כי לעליות הגדולות שנתקבלו בגישה הניתוחית המסורתית הייתה השפעה שלילית על תרומת העלייה למילוי החדרי ולתפוקת הלב .כמו כן נמצא קשר בין הגישה הניתוחית המסורתית להפרעה בתפקוד החדר הימני, להגברת שכיחות הדלף דרך המסתם המיטרלי והטריקוספידלי ולהפרעה בתפקוד ה–.Sinus node לגישה הניתוחית של השתלת לב הטרוטופית ,שבה מושתל הלב הנתרם לצד הלב הקיים ,הייתה הצדקה בהשתלות הלב הראשונות שבהן כישלון הלב הנתרם הייתה תופעה שכיחה .כיום שתי ההוריות היחידות להשתלת לב בגישה הטרוטופית הן בחולים עם יתר לחץ ריאתי ניכר וקבוע ,ובמצבים שבהם גודלו של התורם הקטן בלמעלה מ– 75%מהמקבל .ההישרדות הירודה של החולים שעברו השתלת לב בגישה ההטרוטרופית משום אי–התאמת גודל התורם למקבל, ירודה יחסית לחולים שהושתלו בגישה האורתוטופית ( 45%לעומת 81%הישרדות לשנה ,בהתאמה) .ההישרדות הירודה של המושתלים בגישה ההטרוטופית והסיבוכים הרבים הכרוכים בגישה נמצא קשר בין הגישה ניתוחית זו (ובהם :סיבוכים הניתוחית המסורתית להפרעה בתפקוד ריאתיים עקב לחץ על האונות החדר הימני ,להגברת האמצעית והתחתונה מימין, שכיחות הדלף דרך טרומבואמבוליים אירועים המסתם המיטרלי סיסטמיים בשל ירידה בזרימת והטריקוספידלי הדם דרך החדר השמאלי ולהפרעה בתפקוד המקורי ,התפתחות הפרעות ה–sinus node קצב וכן אי–ספיקה מיטרלית וטריקוספידלית של הלב המקורי) ,לצד כניסתן לשוק של מערכות מכניות יעילות ובטוחות לתמיכה בחדר השמאלי ,הורידו משמעותית את מספר השתלות הלב המבוצעות בגישה ההטרוטופית [ .]11עדיין, קיימים מצבים שבהם בילדים עם יתר לחץ ריאתי ניכר המשני למום לב מולד ,עדיפה השתלת לב בגישה ההטרוטופית מאשר השתלה משולבת של לב וריאות.
שינויים טכניים בניתוח השתלת הלב להתאמת השתלת הלב למומי לב מסוימים בהשתלת לב בילדים מקובל להנציל מהתורם את כלי הדם באורך המרבי שניתן להוצאה .שיירים וסקולריים אלה ישמשו גשר על פני חוסרים בלב המקבל ,שנובעים מניתוחים קודמים לתיקון מומי לב מסוימים. דוגמה לשימוש בשייר אאורטה ארוך שמוצא מהתורם היא בילדים עם קשת אאורטה היפופלסטית או במצבים שבהם קשת האאורטה אינה תקינה .Interrupted aortic arch :מצבים נוספים שבהם ניתן ליצור באמצעות כלי הדם הגדולים של התורם מעברים שיאפשרו את השתלת הלב הם במצבי דקסטרוקרדיה (שימוש בקטע פריקרד
27
הרפואה | updateקרדיולוגיה
מהתורם להגנה על עצב הפרניק משמאל ,כך שהלב הנתרם יוכל להתפשט לחזה השמאלי) ,במצבי ( situs inversus totalisהבעייתיות העיקרית היא הימצאותם של שני הוורידים הגדולים -הווריד הנבוב התחתון והעליון -בצד שמאל ,כך שנדרשת רקמה ליצירת הארכה לוורידים הגדולים על מנת להעבירם לימין) ,וכן במצבים של טרנספוזיציה של הכלים הגדולים.
טיפול בנוגדי דחייה כניסתו לשימוש של הציקלוספורין בתחילת שנות השמונים מהווה נקודת מפנה בהשתלות האיברים בכלל ובהשתלות הלב בילדים בפרט .השימוש בשילוב של כמה תכשירים למניעת דחייה מאפשר שימוש במינונים נמוכים יחסית מכל אחת מהתרופות ,ובכך ניתן להשיג הן מניעה יעילה של אירועי דחייה והן הקטנה משמעותית של חומרתן ושכיחותן של תופעות הלוואי הקיימות לכל אחת מהתרופות הללו .על אף שפרוטוקול הטיפול בנוגדי דחייה שונה מעט ממרכז למרכז ,נהוג להשתמש בשילוב של שלוש קבוצות תרופות: סטרואידים (פרדניזון) ,מעכבי קלצינאורין Calcineurin Inhibitors ) (CNIכמו ציקלוספורין או טקרולימוס ,ותכשירים אנטיפרוליפרטיביים דוגמת אזטיאופרין או מיקופנולט מופטיל. משום ההשלכות ההרסניות של שימוש במינונים גבוהים של סטרואידים בילדים ,במרכזים רבים נהוג לנסות ו"לגמול" את מושתלי הלב מהטיפול בסטרואידים מוקדם ככל הניתן .בחלק מהמרכזים מונהג פרוטוקול טיפול בנוגדי דחייה לילדים מושתלי לב ,הנטול סטרואידים מהיום הראשון שלאחר ההשתלה. הגישה המקובלת והנפוצה יותר כוללת שימוש בסטרואידים למשך 12-6חודשים לאחר ההשתלה ,משום השכיחות הגבוהה יחסית של אירועי הדחייה החריפה בתקופה זו. ביחס לשימוש באינדוקציה עם נוגדנים נגד תאי Antitymocytic( T ,)OKT3 ,ATG :antibodiesהדעות חלוקות .רק 50%מהמרכזים עושים שימוש בתרופות אלה .לאחר שהוכחה יעילותו של הנוגדן לרצפטור ל– )Daclizumab( IL2במניעת אירועי דחייה במהלך ששת החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה במבוגר ,עברו חלק מהמרכזים המבצעים השתלות לב בילדים להשתמש בתכשיר זה [.]12 במושתלי הלב הבוגרים נכנסו לשימוש תכשירים מקבוצת מעכבי הסיגנל לפרוליפרציה -אברולימוס או סירולימוס .לתכשירים אלה יתרונות רבים :עיכוב בהתפתחות מחלת העורקים הכליליים של הלב המושתל ( ,)CAV :Cardiac Allograft Vasculopathyהפחתה בפגיעה בתפקודי הכליה והורדת שכיחות גידולי העור למיניהם .במהלך השנים האחרונות הולך ומצטבר ניסיון בשימוש בתכשירים אלה גם בילדים, אם כי עדיין אין עבודות מבוקרות התומכות בבטיחות התכשירים הללו בטיפול בילדים מושתלי לב [.]13
המעקב לאחר ההשתלה הגורם העיקרי לתמותה בשנה הראשונה שלאחר השתלת הלב בילדים הוא דחייה חריפה של הלב המושתל 40%-35% .מהילדים מושתלי הלב נזקקים לטיפול באירוע של דחייה חריפה במהלך השנה הראשונה שלאחר ההשתלה .אירוע של דחייה חריפה במהלך השנה הראשונה קשור בהישרדות ירודה יותר ובשכיחות גבוהה יותר של הופעת .CAVמשום שרוב אירועי הדחייה החריפה בילדים (כמו במושתלי הלב המבוגרים) אינם באים לידי ביטוי קליני ,הביופסיה
28
אפריל 2010
האנדומיוקרדיאלית ( )Endomyocardial biopsy - EMBהיא הכלי היעיל ביותר לזיהוי אירועי דחייה :ה– Gold standardלאיתור דחייה. השכיחות שבה מבוצעות הביופסיות במהלך המעקב השגרתי אחר הילדים מושתלי הלב משתנה ממרכז למרכז ,ובהתאם לגיל מושתל הלב. בסטנפורד מקובל לבצע EMBמדי שבוע במהלך החודש הראשון לאחר ההשתלה ,מדי שבועיים בחודשיים שאחרי כן ומדי חודש בששת החודשים הבאים .אם החולה לא עבר אירועי דחייה בביופסיות האחרונות ,תכיפות ביצוע הביופסיות יורדת ל– 4-2ביופסיות לשנה. בתינוקות ,ביופסיות שגרתיות מבוצעות לעתים רחוקות יותר .על אף שקיימים מחקרים שתומכים בביטול הביופסיות השגרתיות במבוגר לאחר 5-2שנים מההשתלה ,בילדים אשר ממשיכים להתפתח, ושהמערכת ההורמונלית ומערכת החיסון שלהם משתנות ,קיימות עדויות התומכות בהמשך מעקב באמצעות .]14[ EMB גישת סיווג חומרת הדחייה המסורתית [ ]15קבעה ארבע דרגות דחייה עם תת–דרגות בחלק מהן .בשנת 2004אומצה שיטת סיווג חדשה על ידי החברה הבין–לאומית להשתלות לב וריאות, ,)ISHLT( International Society of Heart and Lung Transplantation אשר קבעה אף היא ארבע דרגות דחייה]16[ : =0ללא דחייה. =1דחייה קלה (דרגות 1A ,1Bו־ 2בקלסיפיקציה הישנה). =2דחייה בינונית ( 3Aבקלסיפיקציה הישנה). =3דחייה קשה ( 3Bו־ 4בקלסיפיקציה הישנה). אבחון של דחייה בדרגה ( 3-2בינונית או קשה) ב– EMBמחייב טיפול בסטרואידים במינון גבוה .במושתלים א–סימפטומטיים עם דחייה בדרגה 3-2מעבר לשישה חודשים מההשתלה ניתן לטפל בסטרואידים פומית ,אך במושתלים עם דחייה בינונית עד קשה סימפטומטית או במהלך ששת החודשים הראשונים לאחר ההשתלה, יש לטפל בסטרואידים במינון גבוה תוך–ורידית :מתיל–פרדניזולון (סולומדרול) במנה יומית של 15-10מ"ג לק"ג משקל גוף בסטנפורד מקובל לבצע (עד ל־ 1ג') למשך שלושה EMBמדי שבוע במהלך ימים EMB .לביקורת מבוצעת החודש הראשון לאחר בדרך כלל 10-7ימים ההשתלה ,מדי שבועיים בחודשיים שאחרי כן לאחר הביופסיה הקודמת. ומדי חודש בששת אם ב– EMBהביקורת עדיין החודשים הבאים נצפית דחייה תאית חריפה, ניתן לטפל בקורס נוסף של סטרואידים או בקורס של טיפול בנוגדנים לתאי OKT3 ,ATG( Tאו דקליזומב) ,בהקרנה לרקמת הלימפה ( )Total lymphoid radiationאו במתן קורס של פוטותרפיה. עם פרסום תוצאות מחקר ה–Cardiac Allograft( CARGO ,)Rejection Gene Expressionאשר בודק את יעילות השימוש בבדיקות מולקולריות של ביטוי גנים שונים בדם הפריפרי בזמן דחייה, ייתכן שהתלות בביצוע EMBלשם ניטור מושתלי לב תפחת .על אף שילדים נכללו גם הם במחקרים הללו ,מספרם קטן מכדי שיהיה ניתן להסתמך על תוצאותיו במידת מהימנות מספקת [.]17
הישרדות בין השנים 2003-1982דווח בסקר השנתי של ה– ISHLTעל 5,677 ילדים שעברו השתלת לב בעולם .אחוזי ההישרדות של הילדים
הרפואה | updateקרדיולוגיה
מושתלי הלב עומדים כיום על 80%לשנה הראשונה ועל 68% לחמש שנים מההשתלה .אחוזי ההישרדות השתפרו במהלך השנים האחרונות ,עם נתונים על הישרדות של ילדים לעשורים השני והשלישי שלאחר ההשתלה ]18[ .ההישרדות לאחר השתלת לב בילדים תלויה בגורמים רבים ,ובהם: 1 .1גיל מושתל הלב בזמן ההשתלה :אחוז ההישרדות לשנה הראשונה של ילדים עד גיל 10נמוך משמעותית מהישרדותם של בני העשרה 75% :מול 85%בהתאמה .כאשר מתייחסים לשורדים את השנה הראשונה ,הישרדותם לעשר שנים של הילדים שהושתלו בילדותם מול אלה שהושתלו בגיל העשרה טובה יותר 80% :מול .65% 2 .2לתקופה שבה בוצעה ההשתלה :במהלך השנים האחרונות חל שיפור ניכר בהישרדות הילדים בשנה הראשונה שלאחר ההשתלה, עלייה לערכים של עד כ־ .90%לעומת זאת ,אחוזי ההישרדות לשנים שאחרי כן לא השתנו משמעותית במהלך התקופות. 3 .3מחלת לב מולדת כגורם לצורך בהשתלת לב :זהו עדיין גורם הסיכון העיקרי להישרדות בשנה הראשונה שלאחר ההשתלה, עם סיכון מוכפל יחסית למושתלים ללא מחלת לב מולדת ברקע. גם במקרים אלה ,לשורדים את השנה הראשונה אחוזי הישרדות דומים להישרדות בני גילם אשר עברו השתלת לב מסיבות אחרות. ילדים עם פיזיולוגיה של חדר בודד או עם פונטן כושל נמצאים בדרגת סיכון דומה לזו של המושתלים עקב סיבות אחרות. 4 .4גורמי סיכון אחרים כוללים הזדקקות לתמיכה עם ECMOאו להנשמה מלאכותית לפני ההשתלה ,הפרעה בתפקודי כליה עם צורך בתמיכת דיאליזה ,השתלת לב חוזרת ,גיל תורם מבוגר (מעל גיל ,)40הפרעה בתפקודי כבד עם רמת בילירובין מעל 7מ"ג לדצ"ל ,וכן יחס משקל תורם מקבל מתחת ל– 0.75או מעל .3.0
סיבוכים מאוחרים זיהומים הסיכון לאירוע זיהומי גבוה יותר במהלך שלושת החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה ויורד משמעותית לאחר מכן .כ– 25%מהילדים מושתלי הלב יעברו אירוע זיהומי במהלך החודש הראשון שלאחר ההשתלה ,ובמהלך השנה הראשונה יתרחש אירוע דומה בכ–50% מהילדים .הזיהומים השכיחים ביותר הם הזיהומים החיידקיים (,)60% ואחריהם הנגיפיים ( ,)30%הפטרייתיים ( ,)7%ובאחוז נמוך קיימים גם זיהומים בפרוטזואה ( .)3%הזיהום הנגיפי השכיח ביותר שגורם לזיהום סיסטמי הוא הזיהום ב– ,CMVאשר יכול להופיע כזיהום ראשוני במושתל שלא נחשף לנגיף בעברו ,וכריאקטיבציה של זיהום לטנטי ב– CMVאו בזיהום חוזר על ידי זן שונה של נגיף ה– .[19] CMVכניסתם לשימוש של תכשירים אנטי–ויראליים כטיפול פרופילקטי עוד בשנות ה– 80של המאה הקודמת הורידה משמעותית את שכיחות הזיהום הסיסטמי הקשה ב–( CMVבעיקר את הופעת דלקת הריאות הנגרמת על ידי ,CMVשקטלה מושתלים רבים ,ובטרם זוהה הגורם לה נקראה .)Post transplant pneumonitis
יתר לחץ דם והפרעה בתפקודי הכליה יתר לחץ דם הוא אחד הסיבוכים השכיחים ביותר לאחר השתלת לב, ושכיחותו בילדים מושתלי לב נעה בין .90%-60%הגורם ליתר לחץ הדם הוא שילוב של כמה גורמים ,ובהם טיפול ב– ,CNIהיעדר עצבוב בלב המושתל וטיפול בסטרואידים .הטיפול התרופתי ביתר לחץ הדם
30
אפריל 2010
שלאחר השתלת לב בילדים כולל את הורדת תצרוכת הנתרן וטיפול תרופתי במשתנים משולבים עם טיפול בחוסמי סידן ,מעכבי ACEאו תכשירים עם פעילות מרכזית כגון קלונידין. בכ– 10%מהילדים מושתלי הלב תופיע במהלך חמש השנים שלאחר ההשתלה הפרעה בתפקודי הכליה ,אף על פי הפרעה בגדילה שרק בחצי אחוז יידרש טיפול נצפתה בילדים לפני בדיאליזה או השתלת כליה .השתלת הלב ואחריה. ההשפעה המשולבת הפגיעה בתפקוד הכליות של אי–ספיקת לב ב–,CNI לטיפול מיוחסת קשה לפני ההשתלה, אשר יכולים לגרום לפגיעה חריפה ומתמשכת בכליה תהליך ההשתלה עצמו על ידי וזוקונסטריקציה של והטיפול בסטרואידים לאחר ההשתלה הם הגלומרולריות הארטריולות הגורמים העיקריים האפרנטיות .הפגיעה הכלייתית לכך ,בעיקר במהלך הכרונית שנגרמת על ידי ה– CNIהשנה הראשונה לאחר מאופיינת בפגיעה בכלי הדם ההשתלה הקטנים שבכליה ,סקלרוזיס גלומרולרית פוקלית ,אטרופיה טובולרית ופיברוזיס אינטרסטיציאלית [ .]20הטיפול במעורבות כלייתית של CNIכולל טיפול תמיכתי ,ניסיון להוריד את מינון התרופה או אף הפסקתה ,תוך שימוש בתכשירים אחרים למניעת דחייה כגון אברולימוס בשילוב עם מיקופנולט.
גדילה סומטית וגדילת הלב הפרעה בגדילה נצפתה בילדים לפני השתלת הלב ואחריה. ההשפעה המשולבת של אי–ספיקת לב קשה לפני ההשתלה, תהליך ההשתלה עצמו והטיפול בסטרואידים לאחר ההשתלה הם הגורמים העיקריים לכך ,בעיקר במהלך השנה הראשונה לאחר ההשתלה .במעקב ממושך ,כ– 75%מהילדים משיגים את הגובה המצופה במהלך חמש שנים לאחר ההשתלה .הלב המושתל עובר תהליך של צמיחה וגדילה ,עם עלייה במסת שריר הלב בהתאם לגדילת גופו של מושתל הלב [ .]21לאחרונה אף נצפה תהליך הפוך :לב גדול שהושתל בילדה קטנה הלך וקטן במהלך החודשים הראשונים שלאחר ההשתלה.
אוסטיאופורוזיס למרות שתופעה זו שכיחה יחסית במושתלי הלב המבוגרים ,הופעתה נדירה בקרב הילדים מושתלי הלב [.]22
מחלה לימפו–פרוליפרטיבית לאחר ההשתלה המחלה )(PTLD היא הממאירות השכיחה ביותר לאחר השתלת לב (מופיעה בכ–4% ממושתלי הלב במהלך חמש השנים שלאחר ההשתלה) .הופעת מחלה זו קשורה לזיהום בנגיף ה– .]23[ EBVהסיכונים הגבוהים ביותר ללקות ב– PTLDהם במצב שבו מושתל לב שלא נחשף לנגיף ה–EBV בעברו מקבל תרומת לב מתורם סרו–חיובי לנגיף ,או כאשר מושתל לב עובר זיהום ראשוני ב– .EBVמכאן הצורך בביצוע מעקב סרולוגי במושתל לב שלא נחשף לנגיף ה– EBVבעברו ,לאיתור מוקדם של הופעת נוגדנים שלא נצפו קודם לכן.Seroconversion : ההתערבות הטיפולית העיקרית ב– PTLDהיא הורדת רמת נוגדי הדחייה בשילוב עם טיפול באציקלוויר .לעתים נדרשת הוצאה Post-transplant lymphoproliferative disease
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
כירורגית של הנגע ,ואף טיפול כימותרפי .במקרים של PTLDהעמיד לכל הטיפולים שצוינו ,ניתן לנסות טיפול בנוגדן מונוקלונלי אנטי :CD2Oריטוקסימב .גם מחלות גידוליות אחרות (בעיקר עוריות) שכיחות בילדים מושתלי לב [.]24
מחלת כלי הדם הכליליים של הלב המושתל: )Cardiac allograft vasculopathy (CAV
מחלה זו היא הגורם העיקרי המגביל את הישרדות מושתלי הלב המבוגרים והילדים כאחד .לאחר חמש שנים מהשתלת הלב ,מעל 40%ממושתלי הלב המבוגרים מפתחים CAVמשמעותי קלינית. כ– 7%ממושתלי הלב המבוגרים מתים או נדרשים להשתלת לב חוזרת עקב .CAVשכיחות CAVבילדים מושתלי לב נמוכה משמעותית מאשר במבוגרים (כ– 15%מהילדים מושתלי הלב יפתחו CAVבמהלך חמש השנים הראשונות לאחר ההשתלה) ,אך מרגע שאובחנה CAVמשמעותית קלינית ,רק כ– 50%מהמושתלים שורדים מעל שנתיים [.]2 קיימים כמה גורמים אטיולוגיים אפשריים ל– ,CAVשניתן לחלקם לשתי קבוצות עיקריות -האחת גורמים אימונולוגיים והשנייה גורמים שאינם אימונולוגיים. מגורמי הסיכון ל– :CAVתורם מבוגר ,גיל מקבל מבוגר ,נזק בזמן ניתוח ההשתלה עצמו (הן נזק איסכמי והן נזק בזמן הרה–פרפוזיה), אי–התאמת ,HLAיתר לחץ דם ,סוכרת דיסליפידמיה ,זיהום ב–CMV ואירועי דחייה חוזרים .מבחינה פתולוגית CAV ,שונה משמעותית ממחלה טרשתית כלילית "רגילה" במעורבות מפושטת של כלי הדם הקטנים .מסיבה זו יעילות הטיפול בכלי הדם הכליליים של מושתלי הלב ,הן בגישה הצנתורית והן בגישה הניתוחית ,הינה מוגבלת, הדרגה התפקודית והטיפול היחידי עם הופעת של ילדים מושתלי לב CAVמשמעותי קלינית הוא משתפרת משמעותית השתלת לב חוזרת .במבוגר, לאחר השתלה אחוזי הצלחת השתלת לב ונשארת טובה שנים חוזרת נמוכים מההשתלה רבות .עד לשנה הראשונה ,עם הישרדות של השביעית שלאחר 83%ו– 65%לשנה ולחמש ההשתלה ,כ–90% שנים מההשתלה ,בהתאמה. מהילדים מושתלי הלב נמצאים בדרגה לעומת זאת ,הצלחת השתלת לב חוזרת בילדים נקלטת בצורה תפקודית טובה וללא טובה יותר ,ואינה שונה משיעורי צורך באשפוז במהלך השנים הללו ההצלחה בילדים מושתלי הלב בפעם הראשונה .לאחרונה הוחל בטיפול בסטטינים למניעת ,CAVואכן נמצא כי מושתלי הלב המטופלים בסטטינים חווים פחות אירועי דחייה ,ולהם הישרדות טובה יותר ושכיחות מופחתת של .CAVלאחרונה הוכח כי סירולימוס ואברולימוס הינן בעלות יכולת לעכב גדילת שריר חלק בדופן העורקים .ייתכן שבכך ניתן למנוע או לדחות את הופעת ה–,CAV להאט את התפתחותה ואולי אף לגרום לנסיגתה [.]25
דרגה תפקודית והיבטים נפשיים הדרגה התפקודית של ילדים מושתלי לב משתפרת משמעותית לאחר השתלה ונשארת טובה שנים רבות .עד לשנה השביעית שלאחר ההשתלה ,כ– 90%מהילדים מושתלי הלב נמצאים בדרגה תפקודית טובה וללא צורך באשפוז במהלך השנים הללו.
מחקרים פסיכולוגיים הראו ירידה משמעותית במדדי הדיכאון בילדים מושתלי הלב לאחר ההשתלה ,זאת יחסית לתקופה שבה היו מאושפזים עקב ההחמרה באי–ספיקת הלב .בנוסף ,מחקר אחר שבדק ילדים המועמדים להשתלת לב מצא כי יכולותיהם הקוגניטיביות לא נפגעו במהלך השתלת הלב ואחריה .למרות זאת ,כישוריהם הלימודיים של ילדים מושתלי הלב נמצאו נמוכים יחסית לילדים בריאים [.]26 השינויים ההתנהגותיים ,כפי שבאו לידי ביטוי בשהייה בבית הספר, עלו בשכיחותם ל– 8%בחצי השנה הראשונה שלאחר ההשתלה.
סיכום במהלך 25השנה האחרונות התקדמה השתלת הלב בילדים ממצב של טיפול ניסיוני לטיפול היעיל ביותר לילדים הסובלים מאי–ספיקת לב סופנית ,עם יכולת לשפר משמעותית את תוחלת חייהם ואיכותם. תוצאות השתלות הלב בילדים ממשיכות להשתפר מתקופה לתקופה, עם השגת הישרדות של למעלה מ– 90%בשנה הראשונה שלאחר ההשתלה .יותר ויותר ילדים מושתלי לב שורדים ומגיעים לעשור השני והשלישי שלאחר ההשתלה .נדרש מחקר נוסף למציאת נוגדי דחייה עם פרופיל בטיחותי גבוה יותר ,למציאת דרכים פחות פולשניות לאבחון דחייה ולמניעת .CAV
ביבליוגרפיה 1. Alkhaldi A, et al. Sem Ped Surg 15, 188-198, 2006. 2. Boucek MM, et al. J Heart Lung Transplant 24:968-82, 2005. 3. West LJ, et al. N Engl J Med 344:793-800, 2001. 4. Razzouk AJ, et al. J Heart Lung Transplant 24:195-9, 2005. 5. Scheule AM, et al. Circulation 106:163-7, 2002. 6. Chin C, et al. Pediatr Transplant 3:309-14,1999. 7. Zaroff JG, et al. Circulation 106:836-41. 8. Ben Gal T, et al. Haarefua.146:894-9, 2007. 9. Shumway NE, et al. Adv Surg 2:265-84, 1966;. 10. Sievers HH, et al. Thorac Cardiovasc Surg 39:70-2, 1991. 11. Bleasdale RA, et al. J Heart Lung Transplant 21:867-73, 2002. 12. Hershberger RE, et al. N Engl J Med 352:2705-13, 2005. 13. Sindhi R. Transplant Proc 35(3):113S-4S (suppl), 2003. 14. Chin C, et al. J Pediatr 136:238-42, 2000. 15. Billingham ME. Hum Pathol 10:367-86, 1979. 16. Mehra MR, et al. J Heart Lung Transplant 23:925-30, 2004. 17. Deng MC, et al. Circulation 108:1801 (suppl), 2003. 18. Ross M, et al. J Heart Lung Transplant 25:261-70, 2006. 19. Schowengerdt KO, et al. J Heart Lung Transplant 16:1207-16, 1997. 20. English J, et al. Transplantation 44: 135-41, 1987. 21. Hirsch R, et al. J Heart Lung Transplant 15:1093-100, 1996. 22. Cohen A, et al. J Heart Lung Transplant 24:696-702, 2005. 23. Zangwill SD, et al. J Heart Lung Transplant 17:1161-6, 1998. 24. Bernstein D, et al. Circulation 88(5):II230-7, 1993. 25. Ruygrok PN, et al. J Heart Lung Transplant 22:1276-9, 2003. 26. Wray J, et al. Transplantation 72:100-6, 2001.
31
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
הערכה גנטית של קרדיומיופתיות – סקירת קווים מנחים יעל פלד ,דב פריימרק ,מיכאל ארד מכון הלב והשירות לאי־ספיקת לב ,ביה"ח שיבא ,תל השומר וביה"ס לרפואה ע"ש סאקלר ,אוניברסיטת תל אביב
רקע בשנת 1865תיעד הנזיר גרגור מנדל תורשה של כמה תכונות באפונת הגינה ,והוכיח כי קיימת חוקיות מבוססת סטטיסטית בהורשת התכונות. מאז ועד היום חלה התפתחות עצומה של מדע הגנטיקה וביסוס ההכרה במרכיב התורשתי של מחלות שונות ,ובכללן מחלות שריר הלב (הקרדיומיופתיות). ההתפתחות המואצת של טכנולוגיות ריצוף דנ"א מאפשרת כיום את זיהוי הבסיס המולקולרי של חלק ניכר של המחלות ,דבר שתורם להבנה עמוקה יותר של הפתופיזיולוגיה שלהן ומאפשר פיתוח ושכלול אמצעי אבחון למחלות אלה .הדבר צפוי לייעל את הטיפול ,בתקווה לשפר את הפרוגנוזה של החולים ובכלל זה חולי הקרדיומיופתיות. ההתייחסות לאבחון הגנטי והשלכותיו בתחום הקרדיולוגיה הייתה פזורה לאורך השנים במסמכים שונים ,והתקדמה לחקר ולאפיון הסוגים השונים של מחלות שריר הלב ואריתמיות .הקלסיפיקציה המקורית של קרדיומיופתיות מחלקת אותן לקרדיומיופתיה היפרטרופית (,)HCM קרדיומיופתיה מורחבת ( )DCMוקרדיומיופתיה רסטריקטיבית (.)RCM אליהן נוספו סוגים נוספים ,ועם העיקריים שבהם נמנים קרדיומיופתיה של חדר ימין ,המוכרת גם בשם arrhythmogenic right ventricular ,)dysplasia (ARVDולאחרונה גם מצב הקרוי left ventricular non- ,)compaction (LVNCשמתאפיין בטרבקולציות של שריר המתבלטות לתוך חלל חדר שמאל ,עם או בלי פתולוגיה נוספת .הקורא מופנה לספרות הרלוונטית ,ובפרט לקלסיפיקציה של קרדיומיופתיות שפורסמו לאחרונה הן מטעם האיגוד האמריקאי ) ]1[ (AHA/ACCוהן מטעם האיגוד האירופי ) .]2[ (ESCזה המקום לציין שבחלק גדול מהמקרים ,מחלות שריר הלב הראשוניות הן תורשתיות .כיום ניתן להגדיר את המוטציה האחראית למחלה ב– 70%-50%מהחולים בקרדיומיופתיה היפרטרופית וכ– 50%מחולי ,ARVDזאת לעומת 20%בלבד בקרדיומיופתיה מורחבת. לאחרונה פורסם על ידי ה–Heart Failure Society of America [ ]3מסמך המפרט את הקווים המנחים למעקב קליני ולעיבוד גנטי במשפחות עם קרדיומיופתיה .המאמר הנוכחי סוקר מסמך זה מנקודת ראות של קלינאים העוסקים בקרדיומיופתיות ובאי–ספיקת הלב.
אבני דרך בהתפתחות האבחון הגנטי של מחלות הלב בעבודה שפרסמו ב– 1999תיארו Mestroniושות' [ ]4את המאפיינים הקליניים וצורת התורשה של DCMמשפחתית .עבודתם מדגישה את החשיבות של ביצוע הערכה קלינית של קרובי משפחה מדרגה ראשונה של חולה עם קרדיומיופתיה. בסמוך לכך פרסמה קבוצת חוקרים זו קווים מנחים לבירור ולאבחון של DCMבכלל ו– DCMמשפחתי בפרט [ .]5המאמר מציע קריטריונים
32
לאבחון ,הגדרת הסטטוס הקליני של בני המשפחה ופרוטוקול מובנה לגבי מבחנים קליניים ומעבדתיים במשפחות. שיתוף פעולה בין ה– ACCוה– ESCהניב ב– 2003מסמך הסכמה של פורום מומחים לגבי אבחון וטיפול ב– .]6[ HCMבמסמך זה מודגשת החובה להתייחס לאופייה המשפחתי של המחלה ,המועברת לרוב בתורשה אוטוזומלית דומיננטית .המחברים מצביעים על חשיבות הסקר הקליני והמעקב התקופתי אחר קרובים מדרגה ראשונה של החולים. המומחים מדגישים כי גילוי המוטציה הגורמת מחלה באמצעות אנליזת דנ"א היא השיטה הבדוקה ביותר לאבחון של קרדיומיופתיה היפרטרופית, אבל גם מציינים את הבעייתיות הקיימת בטכנולוגיה זו. ייעוץ גנטי ומשפחתי ב– 2006פרסמו ה–ACC מומלץ לחולים עם וה– ESCקווים מנחים לטיפול קרדיומיופתיות בהפרעות קצב חדריות [.]7 ולמשפחותיהם והינו לראשונה יש התייחסות מרכיב חיוני בהערכה, ספציפית לאנליזה גנטית באבחון ובטיפול במחלה במסגרת בירור תסמונות אריתמיות .המסמך מדגיש כי אנליזה גנטית במשפחות עם חולים בקרדיומיופתיה היפרטרופית עשויה להועיל ,מאחר שהיא יכולה לעזור באבחון המחלה בטרם הופעת התסמינים הקליניים .לכן האבחנה הגנטית היא בעלת ערך מעשי, ומסייעת בייעוץ גנטי ובסיווג הסיכונים של המחלה .המסמך מתייחס גם ל– DCMול– ,ARVDאולם המחברים מסכמים כי הידע הקיים בנוגע למחלות אלו הינו מצומצם יותר. ההכרה בהתפתחות המואצת של גנטיקה מולקולרית בקרדיולוגיה באה לידי ביטוי גם בהגדרה ובסיווג מחדש של הקרדיומיופתיות על ידי ה– ]1[ AHAכפי שפורסמה ב–.2006 המסמך האמריקאי מרחיק לכת עד כדי כך שהוא מכליל תסמונות אריתמיות על רקע מוטציות בתעלות ( )channelopathiesבתוך הספקטרום הקליני של מחלות שריר לב ראשוניות .נייר העמדה לסיווג הקרדיומיופתיות [ ]2שפרסם ה– ESCב– 2007מתייחס למרכיב המשפחתי של מחלות אלה על ידי תת–חלוקתן לפי נוכחות/היעדר מרכיב משפחתי בכל אחת מהן .המסמך שנדון במאמר הנוכחי [ ]3פורסם בתחילת ,2009ומארגן את ההמלצות על פי פנוטיפ הקרדיומיופתיה.
שיטת הדירוג להמלצות השימוש במבחנים גנטיים לשם סיווג הקרדיומיופתיות הינו חדש יחסית .לא נעשו מחקרים קליניים מבוקרים שיצביעו על ערכו המעשי של המבחן הגנטי כמסייע לשיפור תוצאות הטיפול .לפיכך עשו מחברי ההנחיות [ ]3שימוש בשני הקריטריונים הבאים לצורך סיווג איכותי של דרגת התימוכין המדעי ( )Level of evidenceלהמלצות.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
.1תוקף קליני :מהי מידת ההתאמה שבין תוצאת הבדיקה ובין הקרדיומיופתיה הנבדקת? :Aהתאמה גבוהה בין המבחן הגנטי הספציפי או הבדיקה הקלינית לבין הקרדיומיופתיה הנבדקת ,הנסמכת על מחקרים גדולים רב– מרכזיים. :Bהתאמה גבוהה בין המבחן הגנטי הספציפי או הבדיקה הקלינית לבין הקרדיומיופתיה הנבדקת ,הנסמכת על עבודות קטנות או עבודות ממרכז בודד. :Cההתאמה בין המבחן הגנטי הספציפי או הבדיקה הקלינית לבין הקרדיומיופתיה הנבדקת נסמכת על תיאורי מקרה. .2ישימות :מהי התועלת הצפויה מביצוע המבחן לתוצאות הטיפול בחולה? :Aעבודות קליניות ,מבוקרות ואקראיות. :Bתצפיות קליניות פרוספקטיביות. :Cדעת מומחים ,עבודות תצפיתניות ,ממצאים אפידמיולוגיים.
ייעוץ גנטי ייעוץ גנטי ומשפחתי מומלץ לחולים עם קרדיומיופתיות ולמשפחותיהם והינו מרכיב חיוני בהערכה ,באבחון ובטיפול במחלה. הליך זה כולל את יידוע החולה והמשפחה לגבי אופן העברת המחלה, איתור בני המשפחה שבסיכון ,הבנת משמעות הבדיקות הגנטיות
ותוצאותיהן ,ואינטגרציה של ידע זה לבניית תוכנית טיפול ומעקב. גישה אבחנתית–טיפולית זו נסמכת על תימוכין מדעי בדרגה .A
הפניה למרכזים המתמחים בהערכה גנטית ההערכה הגנטית הינה תהליך מורכב ודינמי ,הנובע מריבוי מוטציות וגנים למחלה ומהתפתחויות מואצות בתחום ,המחייבים התעדכנות שוטפת מצד הרופא המטפל .במצב המיטבי ,הרופא המטפל יהיה בעל כישורים קליניים וידע גנטי על מנת להביא לאינטגרציה של תהליכי האבחון והטיפול בחולה ובבני משפחתו .פעמים רבות דרישות אלה הן מעבר למיומנותו של הרופא הראשוני או הקרדיולוג הקליני .במקרים אלה יש להשלים את הייעוץ וההערכה הגנטית במרכזים המתמחים בכך. שיטת עבודה זו מאפשרת נגישות של הרופא המטפל לשאר בני המשפחה ,מעקב שוטף אחר מצבם הקליני ,ומתן טיפול מוקדם במידת הצורך .ריכוז הנתונים הגנטיים והמשפחתיים מאפשר לצוות המטפל לספק ייעוץ באשר למידת החדירות של המחלה במשפחה וההיארעות שלה בקרב הצאצאים (.)reproductive risk assessment יתרון נוסף של מדיניות טיפול זו הוא האפשרות להקים בסיס נתונים רחב שיכלול משפחות רבות -דבר שיסייע בצבירת ניסיון ,בחקר המחלה ובפיתוח אמצעי אבחון וטיפול חדישים .דרגת התימוכין המדעי להמלצה זו הינה .B
טבלה :1
פירוט ההמלצות ודרגת התימוכין המדעי ,בהתאם לפנוטיפ HCM רמת תימוכין מדעי
DCM רמת תימוכין מדעי
ARVD רמת תימוכין מדעי
LVNC רמת תימוכין מדעי
RCM רמת תימוכין מדעי
מחלת שריר לב המשולבת בביטויים חוץ לבביים
אנמנזה משפחתית של 3דורות לפחות אצל כל חולה עם קרדיומיופתיה
A
A
A
A
B
A
ביצוע סקר קליני מוקדם לקרדיומיופתיות אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה אשר אינם סובלים מהמחלה
A
A
A
B
B
A
תדירות הסקר הקליני הקרובים א־תסמיניים בהיעדר אבחנה גנטית
B אחת לשנה בגיל ההתבגרות, אחרי כן אחת ל־ 3שנים עד גיל ,30ואחרי כן רק בהופעת תסמינים
B מדי 5-3 שנים החל בילדות
C מדי 5-3 שנים החל בגיל 10
C מדי 3שנים החל בילדות
C מדי 5-3 שנים החל בגיל הבגרות
NA
תדירות הסקר הקליני בנשאים של מוטציה ללא תסמיני מחלה
B אחת לשנה בגיל ההתבג־ רות ,אחרי כן מדי 3שנים עד גיל ,30ואחרי כן מדי 5שנים
B מדי שנה בילדות, ובהמשך מדי 3-1שנים
C מדי שנה בגילאים 50-10
C מדי שנה בילדות, ובהמשך מדי 5-3שנים
C מדי שנה בילדות, ובהמשך מדי 3-1שנים
NA
המלצה לבצע בדיקות גנטיות בבן משפחה עם ביטוי קליני מובהק ביותר של המחלה #
A
B
A
C
C
A
– NAאין התייחסות ספציפית למצב זה בהמלצות .בגלל המהלך הקשה של מחלות לב המופיעות כחלק מתסמונת ,אנחנו ממליצים לנהוג בחומרה תוך התבססות על הנחיה הנוגעת לפנוטיפ הלבבי העיקרי במשפחה. #סקר למחלת FABRYמומלץ עבור גברים עם היפרטרופיה לבבית לא מוסברת וצורת העברה ספורדית או שאינה אוטוזומלית דומיננטית (רמת תימוכין מדעי .)B
34
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
האנמנזה המשפחתית
אבחון גנטי מולקולרי
תיעוד מפורט של בני משפחתם של החולים בקרדיומיופתיה מסייע לקביעת הבסיס המשפחתי של המחלה .בבני משפחה אחרים ייתכנו פנוטיפים ייחודיים שיכולים לכוון לסוג מסוים של קרדיומיופתיה (דוגמאות :אי–ספיקת כליות ונוירופתיה כביטוי ל–FABRY; WPW והפרעות הולכה כביטוי למחלת אגירת גליקוגן; חירשות עצבית + מיופתיה כרמז למחלה מיטוכונדריאלית ועוד) .במסגרת הערכה של חולה עם מחלת שריר לב ,מומלץ לבנות עץ משפחה שיכלול מידע רפואי על לפחות 3דורות ( 2דורות לפני החולה ,ובמידת האפשר דורות נוספים) .רמת התימוכין המדעי להמלצה זו הינה Aעבור כל הפנוטיפים ,למעט עבור RCMעם רמת תימוכין מדעי להמלצה מדרגה .B
בדיקות גנטיות תבוצענה בדנ"א שיופק מדמו (או רקמה אחרת, אם מדובר בנתיחה שלאחר המוות) של בן המשפחה שבו מתקיים הביטוי הקליני המובהק ביותר של המחלה .הסקר הגנטי ייעשה על ידי בדיקת הגנים המועמדים ( :)candidate genesגנים ספציפיים שניתנים לבדיקה ושנבחרים בהתבסס על הפנוטיפ הקרדיאלי, בהתאם לעקרון .genotype-phenotype relationshipsמאות מוטציות שונות תוארו במחלות היתרון של האבחון אלה ,ולכל משפחה יש בדרך כלל מוטציה "פרטית" משלה .מלבד הגנט :שחרור ממעקב מקרים נדירים שבהם מוטציה והסרת חרדה ב–50% מהקרובים מסוימת נפוצה באזור גיאוגרפי לצד סימונם הוודאי כלשהו ,לא מקובל לבצע סקר של אלה הזקוקים מוטציות ידועות ,אלא לרצף את למעקב קפדני האקסונים והאזורים הסמוכים בגן המטרה .רמת הסימוכין המדעי להמלצה זו משתנה בהתאם לפנוטיפ ,כמפורט בטבלה מספר .2 עבור נתונים לגבי גנים ומוטציות ספציפיים ואפיונים קליניים ,הקורא מופנה לאתר של )Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM .http://www.ncbi.nlm.nih.gov הערכה גנטית אצל הפרט עם המחלה הקלינית המתועדת ביותר מעלה את הסבירות לזיהוי נכון של מאפייני המחלה ,מה שמאפשר בחירה נכונה של הגנים המועמדים ומעלה את הסיכוי למציאת המוטציה .לאחר שזוהתה המוטציה גורמת המחלה ,ניתן להמשיך לאבחון גנטי של יתר בני המשפחה ללא תלות בסטטוס הקליני .תהליך הבדיקה למוטציה נקודתית הינו פשוט וזול לאין שיעור. פירוט גנים מועמדים הניתנים לבדיקה מובא בטבלה .2עבור קרדיומיופתיה היפרטרופית ,קרדיומיופתיה אריתמוגנית ומחלות שריר לב הקשורות לביטויים חוץ–לבביים ,קיימות קבוצות גנים מוגדרות היטב לקיים את הסקר הגנטי .רמות התימוכין הן המובהקות ביותר (דרגה .)A המקרה של קרדיומיופתיה מורחבת הינו בעייתי בשל הטרוגניות גנטית ושכיחות נמוכה יחסית של מעורבות כל גן נתון .במקרה זה מומלץ לבצע בדיקה לגן LMNAבחולים עם מעורבות בולטת של מערכת ההולכה ו/או אריתמיה חדרית/על־חדרית ו/או סימני מעורבות של שרירי השלד. הכלל הוא שהסיכוי למצוא את המוטציה עולה כאשר מדובר במחלה משפחתית בעליל ,דהיינו שניים או יותר פרטים נגועים במשפחה .שיקול זה רלוונטי במיוחד בעת הפניה לבירור גנטי במחלות שבהן הסיכוי למצוא מוטציה הינו נמוך ,כגון DCMאו .RCM
סקר קליני אצל קרובי משפחה מדרגה ראשונה אשר אינם סובלים מתסמיני המחלה ההמלצות לביצוע סקר קליני גם בקרב בני משפחה חופשיים מתסמינים מבוססות על תצפיות כי טיפול מוקדם או המלצות לשינוי באורח חיים ,אשר קיימים עבור רוב המחלות ,עשויים להשפיע משמעותית על מהלך המחלה [ .]9,8יש להמליץ על ביצוע סקר קליני לאבחון אפשרי של קרדיומיופתיה אצל קרובים א–תסמיניים מדרגה ראשונה או כאלה שטרם נבדקו .יש להרחיב את הסקר לקרובי משפחה מדרגה ראשונה של כל קרוב שיאובחן כסובל מהמחלה. רמת העדויות המדעיות התומכות בהמלצה זו מסווגות בהתאם לפנוטיפ ,כמפורט בטבלה .1 הסקר הקליני בקרובים א–תסמיניים ללא עדות למחלה יכלול אנמנזה( ,עם התייחסות ספציפית לתסמיני אי–ספיקת לב ,הפרעות קצב ,קדם–עילפון ועילפון) ,בדיקה גופנית (עם התייחסות מיוחדת למערכת הלב ולשרירי השלד) ,אק"ג ואקו–דופלר .בדיקות נוספות תבוצענה לפי התוויות מיוחדות או כאשר מתעורר חשד לקיום מחלה: קראטין קינאזה בנוכחות מיופתיה ,הולטר ב– HCMוב– ,ARVDמבחן מאמץ ב– HCMוב– SAECGו– MRIב– .ARVDדרגת התימוכין המדעי להמלצה זו היא .B הבירור הקליני במשפחות מוגבל על ידי שונות פנוטיפים וחדירות תלוית גיל (הבדלים בין בני המשפחה ביחס לגיל שבו מופיע הביטוי הקליני הראשון של המחלה) .גם בירור גנטי שלילי אינו שולל את האפשרות של קיום בסיס משפחתי למחלה ,זאת בשל מגוון הגורמים הגנטיים למחלות ( )genetic heterogeneityומגבלות הרגישות של הבדיקות. לכן מומלץ לחזור על סקר קליני בבני משפחה א–תסמיניים במרווחי הזמן כמפורט בטבלה ,1הן כאשר לא בוצע אבחון גנטי והן כשתוצאת המבחן היא שלילית .עם זאת ,במקרים שבהם הסבירות לקיומה של מחלה משפחתית ולהתפתחות מחלה עתידית אכן נמוכה ,ניתן להקטין את תדירות הסקר הקליני (ניתן לחשוב על מצב שכזה ב– DCMללא סיפור משפחתי ובנוכחות בדיקות סקר שליליות). לעומת זאת ,אם זוהתה מוטציה ,הרי שתדירות הסקר הקליני המוצעת בנשאים היא גבוהה יותר ,כיוון שהסבירות להתפתחות מחלה עתידית גם גבוהה .כאשר מופיעים תסמינים מחשידים לקרדיומיופתיה יש לבצע את הסקר הקליני מוקדם ככל האפשר, ולהעביר החולה למעקב וטיפול לפי המקובל בקרדיומיופתיה הנתונה. חולים/נבדקים אלה ייבדקו אחת לשנה לכל הפחות.
36
טיפול בהתבסס על פנוטיפ ותרומת האבחנה הגנטית 1 .1הטיפול התרופתי יינתן בהתבסס על הפנוטיפ וההמלצות שבקווים המנחים .להמלצה זו רמת תימוכין מדעי מדרגה .Aהמלצה זו תקיפה במיוחד עבור HCMו– ,DCMומעוגנת בהנחיות קליניות רשמיות קיימות .במקרה של ARVD, LVNCו־ RCMההנחיות הקליניות הרשמיות הקיימות הן דלות. 2 .2הטיפול הפולשני יבוסס על ההמלצות שמופיעות בקווים המנחים בהתאם לפנוטיפ .להמלצה זו רמת תימוכין מדעי מדרגה .B בחולים עם DCMואריתמיה משמעותית או בנוכחות סיכון מוגבר לאריתמיה (לפי הסיפור המשפחתי או מוטציה בגן) ,יש לשקול
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
טבלה :2 פירוט ההמלצות ודרגת התימוכין המדעי ,בהתאם לפנוטיפ אפיונים קליניים/הערות
שכיחות במחלה ספורדית
שכיחות במחלה משפחתית
חלבון
גנים מוצעים לבדיקה
פנוטיפ*
טווח גילאים רחב ,היפרטרופיה קשה, אי ספיקה לבבית ,מוות פתאומי
40%-30%
40%-30%
ß-myosin heavy chain
MYH7
HCM
לרוב מחלה קלה ,תיתכן התייצגות בגיל מבוגר
40%-30%
40%-30%
Myosin-binding protein C
MYBPC3
היפרטרופיה קלה ,מוות פתאומי
40%-30%
40%-30%
Cardiac troponin I
TNNT2
מורפולוגיה של RCM
5%-2%
לא ידוע
Cardiac troponin I
TNNTI3
5%-2%
לא ידוע
α-tropomyosin
TPMI
היפרטרופיה דיסטאלית/אפיקלית
נדיר
נדיר
Cardiac actin
ACTC
היפרטרופיה מרבית בגובה השרירים הפפילריים
נדיר
נדיר
Myosin regulatory light chain
MYL2
היפרטרופיה מרבית בגובה השרירים הפפילריים
נדיר
נדיר
Myosin essential light chain
MYL3
מעורבות בולטת של מערכת ההולכה, אריתמיה חדרית CPK ,גבוה
3%
7.3%
Lamin A/C
LMNA
3%
6.3%
ß-myosin heavy chain
MYH7
1.6%
2.9%
Cardiac troponinT
TNNT2
מחלת מערכת הולכה
לא ידוע
לא ידוע
Sodium channel
SCN5A
תיתכן מעורבות שריר שלד
לא ידוע
לא ידוע
Desmin
DES
לא ידוע
לא ידוע
Myosin-binding protein C
MYBPC3
לא ידוע
לא ידוע
Cardiac troponin I
TNNI3
נדיר
נדיר
d-sarcoglycan
SGCD
נדיר
נדיר
α-tropomyosin
TPMI
נדיר
נדיר
Cardiac actin
ACTC
נדיר
נדיר
Phospholamban
PLN
?
?
Dystrophin
DMD
נדיר
נדיר
Tafazzin
TAZ
16%-6%
Desmoplakin
DSP
43%-11%
Plakophilin-2
PKP2
40%-12%
Desmoglein-2
DSG2
נדיר
-Desmocollin
DSC2
בחלק מהקרובים
אוטוזומלי רצסיבי
תאחיזה ל־ ,Xעלית ,CPKמיופתיה, תאחיזה ל־ ,Xקומה נמוכה, נויטרופניה (Barth synd) Non-compaction
מחלה קשה
DCM
ARVD
* עבור RCMו־ LVNCהמידע מוגבל ולכן אינו כלול בטבלה בשלב זה .הנתונים ב־ ARVDאינם מבדילים בין מחלה משפחתית למחלה "ספורדית". ב־ HCMניתן לזהות סיבה גנטית ב־ 45%-35%מהמקרים ,ובעד 65%בנוכחות היסטורה משפחתית חיובית.
37
הרפואה | updateקרדיולוגיה
השתלת דפיברילטור ( )AICDעוד טרם ירידת מקטע הפליטה אל מתחת ל–.35% אבחון מוטציה ספציפית כסיבה לקרדיומיופתיה אינו מנחה טיפול כשלעצמו .היתרון הגדול של האבחון הגנטי הינו שחרור ממעקב ב–50% חרדה והסרת לעתים יקבע הגן שבו מהקרובים שנדרשו לעבור נמצאה המוטציה או בדיקות סקר חוזרות ,לצד המוטציה הספציפית סימונם הוודאי של אלה בשילוב עם הסיפור הזקוקים למעקב קפדני. המשפחתי את הסף האינטגרציה של המאפיינים לתחילת הטיפול הקליניים הקשורים בגנים התרופתי ומתן טיפול מסוימים ,בשילוב עם הנתונים מונע כהשתלת AICD הקליניים של החולה ובני משפחתו ,עשויה להשפיע על מדיניות הטיפול ואופן המעקב אחר קרובים א–תסמיניים .לעתים יקבע הגן שבו נמצאה המוטציה או המוטציה הספציפית (מה שקרוי ,)malignant mutationבשילוב עם הסיפור המשפחתי ,את הסף לתחילת הטיפול התרופתי וטיפול מונע -כולל השתלת .AICDכך לדוגמה המקרה של DCMהנובעת ממוטציה בגן לחלבון ) ,)Lamin A/C LMNAוקשורה להפרעות הולכה ולאריתמיה חדרית .בחולים אלה תוארו הפרעות קצב מסכנות חיים גם ללא ירידה ניכרת בתפקוד החדר השמאלי .לכן כאשר ישנה התוויה לקוצב ,יש לשקול התקדמות ישירה להשתלת AICDמניעתי. להמלצה זו רמת תימוכין מדעי .C מודגש כי הנחיות אלו אינן מתייחסות לבדיקות מולקולריות פרה– נטליות ,לסקר ילודים או לטיפולי הפריה חוץ–גופית.
הערותינו למסמך זה 1 .1קיימת חפיפה בין הפנוטיפים של הקרדיומיופתיות השונות ושונות פנוטיפית בתוך אותה המשפחה (לדוגמה RCMעם היפרטרופיה, HCMשהופך היפוקינטי ו– ARVCעם מעורבות חדר שמאל הנראה כ– .)DCMהבירור הגנטי אינו יכול בשום אופן להוות תחליף לבירור הקליני היסודי בחולה הראשון ובבני משפחתו ,ויש לערכו אך ורק לאחר הבירור הקליני. 2 .2לפני ביצוע הבירור הגנטי יש לקיים עם בני המשפחה דיון מעמיק על המגבלות וכן על המשמעויות הפוטנציאליות של האבחנה אצל נשאים א–תסמיניים גנטית ,כולל השלכות על תכנון משפחה ,וכן מהבחינה החברתית ,הפסיכולוגית ,התעסוקתית ,הביטוחית וכו'. 3 .3התקדמות ותפוצת טכנולוגיית הריצוף הגנטי הולידה דיווחים רבים על מוטציות בגנים שמעולם לא הוכחו כגורמי מחלה בשיטת התאחיזה הקלאסית .הכללתם של גנים אלה ברשימת הגנים המועמדים מעלה מאוד את עלות הבדיקות הגנטיות ,ועלולה לאבחן שינויים גנטיים נדירים שלא ניתן להוכיח הקשר בינם לבין המחלה .הדבר נכון במיוחד בחולים בודדים ובמשפחות קטנות, שבהן לא ניתן להראות קשר בין מצב החולי לנוכחות השינוי הגנטי ( .)segregationאנו ממליצים להגביל סקר גנטי לחולה הבודד ללא סיפור משפחתי רק כאשר מדובר בפנוטיפ קשה ובמספר מצומצם של גנים מועמדים ,שהקשר שלהם למחלה מובהק ביותר .לעומת זאת ,כאשר מדובר במשפחה גדולה עם מספר רב של חולים ,ניתן להרחיב את הסקר לגנים שאינם ניתנים לריצוף מסחרי (באמצעות תאחיזה) ועד כדי בדיקת תאחיזה כלל–גנומית (למטרות מחקר).
38
אפריל 2010
4 .4הבדיקות הגנטיות למחלות שריר הלב אינן כלולות בסל הבריאות. קיימות כמה מעבדות שירות בחו"ל שמבצעות בדיקות אלה, בעלות של מאות עד אלפי דולרים .כאשר מוצאים את המוטציה בחולה הראשון ,אבחון יתר בני המשפחה הינו הליך מיידי וזול יחסית .נעשית עבודה להכניס את האבחון המשפחתי לסל הבריאות ולהכילו גם על הסקר הראשוני ,לפחות במקרים הקשים של קרדיומיופתיה. 5 .5היות שמחלות שריר הלב מתבטאות לרוב בילדות המאוחרת או בבגרות ,אין תמימות דעים לגבי מקומה של האבחנה הפרה נטלית במחלות אלה .בכל אופן ,אבחון כזה הינו בר–ביצוע רק כאשר כבר הוגדרה המוטציה במשפחה .אם מדובר בפנוטיפ קשה במיוחד ,ניתן לשקול אבחון עוברי או קדם–השרשה ()PGD על מנת למנוע את העברת המוטציה לדור הבא. LVNC6 .6הינו מצב מורפולוגי שמאובחן יותר ויותר בזכות טכניקות הדמיה מתקדמות באקו וב– .MRIבעוד בילדים LVNCתואר בפגים, בנוכחות מומים מולדים ובתסמונת ,Barthבמבוגרים נצפות לעתים טרבקולציות של LVNCבנוכחות קרדיומיופתיה אחרת ו/או במשפחות עם HCM DCMו– .RCMהמשמעות של LVNCללא קרדיומיופתיה במשפחה אינה ברורה .אי לכך ,הקלסיפיקציה של ESCלא הכירה ב־ LVNCכקרדיומיופתיה נפרדת .אנו מבינים את הצורך בביצוע סקר קרובים ומעקב תקופתי אחר אדם עם LVNCמתוך מחשבה שהטרבקולציות יכולות להיות סימן ראשון להתהוות קרדיומיופתיה .ברם איננו משוכנעים ש– LVNCמבודד, ללא פנוטיפ אחר וללא מחלה/ממצא במשפחה מצדיק את ביצוען של בדיקות גנטיות או בדיקות סקר חוזרות בקרובים א־תסמיניים. 7 .7לפי הנחיות אחרות למעקב וטיפול ב– HCMכולל נייר העמדה [ ,]6מעקב אחר קרובים א–תסמיניים יתבצע לאחר גיל 30אחת ל– 5שנים ,עד גיל 40לפחות או אפילו ,50בגלל ריבוי המקרים המסתמנים לראשונה בגילאים אלה.
ביבליוגרפיה 1. Maron BJ, et al. Circulation 113:1807-16, 2006. 2. Elliott P, et al. Eur Heart J. 29:270-6, 2008. 3. Hershberger R, et al. J Card Fail. 15:83-97, 2009. 4. Mestroni L, et al. J Am Coll Cardiol. 34:181-90, 1999. 5. Mestroni L, et al. Eur Heart J. 20:93-102, 1999. 6. Maron BJ, et al. J Am Coll Cardiol. 42:1687-713, 2003. 7. Zipes DP, et al. Circulation. 114:e385-484, 2006. 8. Burkett EL, et al. J Am Coll Cardiol. 45:969-81, 2005. 9. Hershberger RE. J Cardiovasc Trans Res 1:137-43, 2008.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
סילדנפיל כטיפול באי־ספיקת הלב ד"ר ראפע שלבי ,ד"ר ארנון בלום מחלקה פנימית א' ,ביה"ח ע"ש ברוך פדה – פוריה ,טבריה.
רקע הטיפול בסילדנפיל הוכח כיעיל בטיפול באין–אונות גברית ,וכן בשיפור היכולת התפקודית של חולים הסובלים מיתר לחץ דם ריאתי בנוכחות תפקוד שמור של החדר השמאלי .מנגנון הפעולה של הסילדנפיל הוא דיכוי האנזים פוספו–דיאסטרז ,5האחראי על פירוק האנזים גואנוזין מונו־פוספט בתאי השריר החלק שבדופן כלי הדם הריאתיים .כתוצאה מכך עולה רמת הגואנוזין מונו־פוספט בתאים אלה ,התנגודת של כלי הדם הריאתיים פוחתת ולחץ הדם בהם יורד .עד לאחרונה ,לא הומלץ השימוש בסילדנפיל כטיפול באין־אונות בגברים הסובלים מאי–ספיקת לב (אס"ל) מתקדמת. יתר לחץ דם ריאתי קיים ב– 78%-68%מהחולים הסובלים מהפרעה קשה בתפקוד החדר השמאלי .יתר לחץ דם ריאתי ממושך גורם להפרעה בתפקוד החדר הימני ולהופעת תסמיני אי–ספיקה של החדר הימני [ .]1הופעת עלייה בתנגודת כלי הדם הריאתיים והפרעה בתפקוד החדר הימני גורמת לירידה ביכולת התפקודית ובתוחלת החיים של חולים הסובלים מאס"ל על רקע הפרעה ראשונית בתפקוד החדר השמאלי [.]2 השכיח נוסף ממצא לתחושת קוצר הוא מאס"ל הסובלים בחולים הנשימה בחולי אס"ל טונוס מוגבר ועלייה בתנגודת יש חשיבות בשמירה של כלי הדם הסיסטמיים .על לחץ חמצן מתאים תופעה זו גורמת לירידה בנאדיות הריאה, בזרימת הדם לאיברים שונים באספקת ביקרבונט לוויסות הצטברות ומהם לשריר המשורטט, חומצת החלב ,בסיוע והיא אחד הגורמים לחולשה למעבר נוזלים מהחלק האופיינית בחולים אלה. התוך–כלי בריאות מתן בשאיפה של חנקן לחלק הבין–תאי חד–חמצני (,)Nitric Oxide שהינו מרחיב סלקטיבי של ולהעלאת הלחץ בנימי הריאות בזמן מאמץ כלי הדם הריאתיים ,הביא להפחתה בתנגודת כלי הדם הריאתיים בחולי אס"ל שמאלית ולעלייה בתפוקת הלב ,זאת מבלי להוריד את לחץ הדם הסיסטמי [ .]3מתן חנקן חד–חמצני בשאיפה הביא לשיפור ביכולת למאמץ ולעלייה בתפוקת החדר הימני בחולי אס"ל אשר פיתחו יתר לחץ דם ריאתי [ .]4החיסרון העיקרי של הטיפול בחנקן חד–חמצני בשאיפה הוא אי–היכולת להשתמש בו לטיפול בחולים שאינם מאושפזים ,בעיקר בשל זמן מחצית החיים הקצר של התכשיר. גישה חלופית לטיפול בחולי אי–ספיקת לב ויתר לחץ ריאתי היא מתן תרופה המעלה את פעולת האנזים גואנוזין מונו–פוספט (המשמש שליח משני של חנקן חד–חמצני בתוך תאי השריר החלק שבדופן כלי הדם הריאתיים) ,על ידי דיכוי בררני של האנזים פוספו– דיאסטרז 5האחראי על פירוק אנזים הגואנוזין מונו–פוספט .כאמור,
40
מתן סילדנפיל ,מדכא בררני של אנזים הפוספו–דיאסטרז ,5הביא להרחבת כלי הדם הריאתיים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי ראשוני או משני לאס"ל ביעילות דומה לזו של חנקן חד–חמצני ,הפחית את התנגודת בעורקים ובנימיות הריאה ,והביא לעלייה בתפוקת הלב מבלי להוריד משמעותית את לחץ הדם הסיסטמי [.]5 בסקירה זו נציג נתונים חדשים באשר ליעילות ובטיחות מתן סילדנפיל בחולים הסובלים מאס"ל בדרגות חומרה שונות.
השפעת סילדנפיל על מדדים המודינמיים בחולי אי–ספיקת לב במחקר שבדק את השפעת מתן הסילדנפיל על לחץ הדם הריאתי בחולי אס"ל נכללו 13חולי אס"ל בדרגה תפקודית ירודה עם לחץ ריאתי גבוה .כשעה לאחר מתן הסילדנפיל במינון של 50מ"ג נמצאה ירידה בלחץ הריאתי ,ירידה בתנגודת כלי הדם הריאתיים וירידה בתנגודת הסיסטמית .הירידה בתנגודת כלי הדם הריאתיים הייתה גדולה משמעותית ביחס לירידה בתנגודת הסיסטמית ,דבר המצביע על השפעתו הבררנית של הסילדנפיל על כלי הדם הריאתיים [.]6
השפעת סילדנפיל על היכולת למאמץ בחולים עם אי–ספיקת לב סיסטולית במחקר אקראי כפול סמויות (בהשוואה לאינבו) נבדקו 34חולים שסבלו מאס"ל בדרגה בינונית עד קשה (דרגה תפקודית 4-2לפי סיווג האיגוד הקרדיולוגי בניו יורק) עם יתר לחץ דם ריאתי משני [ .]7החולים טופלו בסילדנפיל או באינבו למשך 3חודשים .החולים שטופלו בסילדנפיל שיפרו את יכולתם התפקודית כפי שנמדדה בעלייה במרחק ההליכה למשך 6דקות ובעלייה בתצרוכת החמצן המרבית לק"ג משקל גוף לדקה .כמו כן נצפתה עלייה בתפוקת הלב וירידה במספר האשפוזים עקב החמרה באס"ל בחולים שטופלו ,ללא עלייה בתופעות הלוואי בתגובה לנטילת הסילדנפיל. אמנם היה ניתן להסביר את התגובה הטובה לטיפול בכך שהסילדנפיל הביא לשיפור בתפקוד הסיסטולי של החדר הימני כתוצא משני להורדת תנגודת כלי הדם הריאתיים או שהתכשיר הביא לשיפור בתפקוד הלב בשל הפחתה בתנגודת כלי הדם הסיסטמיים, אך מנגד קיימות עדויות סותרות שהראו היעדר שיפור בהתכווצות הלב בעקבות מתן סילדנפיל [ .]8הפחתה בתנגודת כלי הדם הסיסטמיים בתגובה למתן הסילדנפיל הוכחה במחקר אחר ,אשר מצא שיפור בתפקוד האנדותליאלי בחולי אס"ל ,כפי שהודגם בשיפור בזרימת דם בעורק הברכיאלי בחולי אס"ל לאחר מתן הסילדנפיל [.]9
השפעת הסילדנפיל על תגובת הארגורפלקס חולי אס"ל סובלים מעייפות ,מקוצר נשימה במאמץ ומירידה ביכולתם לבצע מאמץ גופני .מהם הגורמים לתחושת קוצר הנשימה ולעייפות בחולי אס"ל? אחד הגורמים לתחושות אלו הוא תגובת הארגופלקס.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
ארגופלקס היא תגובה בלתי–רצונית שנובעת מגירוי ארגו– רצפטורים בעצבים אפרנטים מקבוצה 3ו– 4שנמצאים בשריר המשורטט .קיימים שני סוגים של ארגו–רצפטורים :מטבו–רצפטורים (חיישנים הרגישים לתוצרי פירוק מטבוליים) ומכנו–רצפטורים (חיישנים הרגישים לשינויים בתנועתיות הגפיים והמפרקים) .גירוי לא רצוני של הארגו–רצפטורים החשש היה גורם לעלייה בתגובה האוטונומית ובנשימה ותורם לתחושת קוצר שבחולים הסובלים מאס"ל ונוטלים הנשימה ,לירידה ביכולת לבצע תרופות מרחיבות מאמץ גופני ,לחולשה ועוד [.]10 כלי דם אחרות תגובת ארגופלקס תקינה תלויה כגון מעכבי ,ACE בתפקוד אנדותליאלי תקין .לא הוספת סילדנפיל מן הנמנע כי להפרעה בתפקוד תגרום לירידת לחץ האנדותליאלי ,האופיינית בחולי דם משמעותית אס"ל ,יש השפעה על הפעלת יתר וסימפטומטית ,אך של תגובת הארגופלקס בחולים חשש זה לא אומת אלה. ואירועים כאלו לא התרחשו נמצא שבחולי אס"ל קיים קשר הפוך בין חומרת ההפרעה בתפקוד האנדותליאלי ובתגובה הנשימתית (כחלק מהארגופלקס) למאמץ אחיזת יד .השינוי בתפקוד האנדותליאלי בתגובה למתן סילדנפיל נמצא בקשר הפוך עם השינויים שנצפו בארגופלקס .כל השינויים בתפקוד האנדותליאלי שנצפו עם מתן סילדנפיל חלפו לאחר 24שעות מהפסקתו [.]11 לתחושת קוצר הנשימה בחולי אס"ל יש חשיבות בשמירה על לחץ חמצן מתאים בנאדיות הריאה ,באספקת ביקרבונט לוויסות הצטברות חומצת החלב ,בסיוע למעבר נוזלים מהחלק התוך–כלי בריאות לחלק הבין–תאי ולהעלאת הלחץ בנימי הריאות בזמן מאמץ. ההשפעה המיטיבה של סילדנפיל על המצב ההמודינמי בריאות (הורדת הלחץ בעורקי הריאה) ,על תפוקת הלב ועל זרימת הדם ההיקפית משפרת את היכולת לבצע מאמץ ,מפחיתה את תחושת קוצר הנשימה ואת נשימת היתר הנצפית בחולי אס"ל .מתן סילדנפיל משפר את תפקוד תאי האנדותל ,ובכך מגביר את זרימת הדם לשריר המשורטט בזמן מאמץ ,תוך שיפור יכולתו התפקודית של המטופל [.]12
מהמינונים שניתנו .החשש היה שבחולים הסובלים מאס"ל ונוטלים תרופות מרחיבות כלי דם אחרות כגון מעכבי ,ACEהוספת סילדנפיל תגרום לירידת לחץ דם משמעותית וסימפטומטית ,אך חשש זה לא אומת ואירועים כאלו לא התרחשו. האם הסילדנפיל יכול לעצור את התקדמות אס"ל ואף לגרום לחזרה של המהלך הפתו–פיזיולוגי והקליני? על מנת לענות על שאלות חשובות אלו יש לתכנן קבוצת מחקרים קליניים שיכללו מספר חולים רב ממגוון רחב של מרכזים רפואיים ,מחקרים שייערכו במשך פרקי זמן ארוכים תוך שימוש במינונים שונים של סילדנפיל .כמו כן יש מקום למחקרים קליניים נוספים ,שיבדקו את השפעת הסילדנפיל על קבוצות חולים הסובלים מדרגות שונות של אס"ל ,ובהם כאלה שאינם סובלים מיתר לחץ דם ריאתי.
סיכום חנקן חד–חמצני הוא מתווך חשוב בוויסות פעולות כלי הדם בגוף ויש לו תפקיד מרכזי באס"ל .חוסר זמינות של חנקן חד–חמצני יכול לתרום להידרדרות המודינמית בחולי אס"ל. הזמינות הביולוגית של חנקן חד–חמצני ניתנת להגברה על ידי מתן החומר עצמו בשאיפה ,וגם באמצעות דיכוי בררני של אנזים הפוספו–דיאסטרז 5באמצעות מתן סילדנפיל .מחקרים קליניים הראו כי מתן סילדנפיל מוריד את תנגודת כלי הדם הריאתיים ,משפר את היכולת לביצוע מאמץ ,את תפקוד החדר הימני וכן את איכות החיים של החולים הסובלים מאס"ל על רקע פגיעה בתפקוד הסיסטולי של החדר השמאלי. נראה שחלק מהתופעות המיטיבות מושגות על ידי שיפור בתפקוד האנדותליאלי של כלי הדם ההיקפיים ושל כלי הדם הריאתיים. ניתן להשתמש באופן בטוח בסילדנפיל כטיפול ארוך טווח מבלי שיתפתחו עלייה בתנגודת לתרופה או תופעות לוואי חריגות ,וזאת תוך המשך טיפול בתכשירים המקובלים לטיפול בחולי אס"ל.
ביבליוגרפיה 1. Ghio S, et al. JACC 37: 183-188, 2001. 2. Meluzim J, et al. Int J Cardiol 105: 164-173, 2005. 3. Loh E,et al. Circulation 90: 2780-2785, 1994.
טיפול ממושך בסילדנפיל בחולי אס"ל סילדנפיל היא תרופה יציבה מבחינה פרמקו–קינטית .חולים הסובלים מיתר לחץ דם ריאתי או מאין–אונות משתמשים בה באופן קבוע ורציף לאורך חודשים ללא תופעות חריגות .השפעתו הממושכת של סילדנפיל על חולי אס"ל כרונית נבדקה ב– 46חולים 23 :קיבלו סילדנפיל 50מ"ג פעמיים ביום ו־ 23חולים קיבלו אינבו למשך 6חודשים ,נוסף על הטיפול הקבוע באס"ל שנהגו לקבל לפני תחילת המחקר .התפקוד האנדותליאלי נבדק בשיטת הערכת העורק הברכיאלי ,נבדקה היכולת לביצוע מאמץ (במבחן מאמץ לב־ריאות) ,וכן נבדקה תגובת הארגופלקס במאמץ .בשתי הביקורות שנערכו לאחר 3ו־ 6חודשי טיפול נמצא כי בחולים שטופלו בסילדנפיל הלחץ בעורקי הריאה ירד משמעותית ,וכן השתפרה תגובת הארגופלקס ,עם שיפור בתצרוכת החמצן המרבית ובתחושת קוצר הנשימה [.]13 מתן סילדנפיל במינונים שונים ובמספר משתנה של מנות ביום לחולי אס"ל התגלה כבטוח ,ולא נצפו תופעות לוואי באף אחד
4. Koelling TM,et al. Am J Cardiol 81: 1494-1497, 1998. 5. Galie N, et al. N Engl J Med 353: 2148-2157, 2005. 6. Lewis GD, et al. Circulation 115: 115: 59-66, 2007. 7. Lewis GD, et al. Circulation 116: 1555-1562, 2007. 8. Senzaki H, et al. FASEB J 15: 1718-1726, 2001. 9. Katz SD, et al. JACC 36: 845-851, 2000. 10. Ponikowski PP, et al. Circulation 104: 2324-2330, 2001. 11. Guazzi M, et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics 83(2): 336341, 2008. 12. Johnson RL. Circulation 103: 916-918, 2001. 13. Guazzi M, et al. JACC 50(22): 2136-2144, 2007.
41
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
שימושים חדשים במשאבה מלאכותית התומכת בחדר השמאלי ( (LVADבחולים עם אי־ספיקת לב מתקדמת ד"ר בנימין מדליון המחלקה לניתוחי לב וחזה ,מרכז רפואי רבין ,קמפוס בילינסון והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ,אוניברסיטת תל אביב
רקע
LVADכפתרון של קבע
אי־ספיקת לב היא מחלה שכיחה ,ששכיחותה הולכת ועולה עם הגיל .בשל העלייה בתוחלת החיים ,שכיחות אי–ספיקת הלב הולכת ועולה וצפויה עוד לגדול במהלך השנים הבאות .בארצות הברית ההערכה היא כי למעלה מ– 5,000,000איש סובלים מאי־ ספיקת לב ,וכ־ 100,000איש סובלים מדרגה כה חמורה של אי– ספיקת לב ,שתוחלת החיים שלהם קצרה ביותר והפתרון המועדף עבורם הינו השתלת לב .נוכח המציאות ,שבה יש בארצות הברית רק כ– 2,000תרומות לב מדי שנה ,ברור כי פתרון זה אינו עונה על הצורך ,ולכן נקבעו קריטריונים מחמירים להקצאת לבבות המבוססים על מתן התרומה למועמדים להם אי–ספיקת הלב בדרגה הקשה ביותר ללא מחלות או בעיות נלוות אחרות העלולות לקצר את תוחלת חייהם. המצב בישראל דומה באופן יחסי לזה שבארצות הברית .בארץ מוערכים כ– 100,000חולים עם אי–ספיקת לב ,ומהם למעלה מ– 1,000עם אי–ספיקת לב מתקדמת ,שהיו יכולים ליהנות מהשתלת לב לו הייתה זמינה .בישראל מבוצעות כ– 20השתלות לב בשנה ,עם למעלה מ– 130מועמדים שנבחרו כמועמדים מתאימים לרשימת ההשתלות בכל זמן נתון. אחד הפתרונות המקובלים בחולים המידרדרים מבחינת תפקוד הלב בזמן המתנתם להשתלה הוא חיבורם למשאבה מלאכותית, התומכת בחדר השמאלי של הלב (LVAD - Left Ventricular Assist .)Deviceפתרון זה מקובל היה עוד משנות ה– 80של המאה הקודמת כגשר להשתלת לב .במהלך השנים נצפו חולים שהמתינו לתרומת לב בעודם מחוברים ל– ,LVADולאחר שחלה אצלם הטבה בתפקוד הלב היה ניתן לנתקם מהמכשיר .בנוסף ,לחלק מהחולים לא נמצא לב והם חיו עם ה– LVADשנים מספר באיכות חיים משביעת רצון, דבר שגרר את השאלה המתבקשת :מדוע לא לחבר חולים ל–LVAD כפתרון של קבע? לחצי דם ריאתיים גבוהים מהווים גורם סיכון משמעותי לחוסר הצלחה של השתלת לב .בחלק מחולים אלה הושתל LVADכפתרון של קבע ,ולאחר כמה חודשים נצפתה בחלק מהחולים הללו ירידה בלחצי הדם הריאתיים ,עד לרמות שהפכו אותם להיות מועמדים ראויים להשתלה .בנוסף ,במהלך שנים אלה חלה התפתחות משמעותית באיכות המכשירים הנמצאים בשימוש. עיקר השימוש ב– LVADהוא כגשר להשתלה במועמדים ראויים להשתלה שמצבם הלבבי מידרדר .נושא זה נידון בעבר בהרחבה ואין בו חדש .מטרת סקירה זו היא להתמקד בכל אותם המצבים החדשים שבהם ניתן להשתמש ב–.LVAD
בעקבות אותה התצפית ,שבה מועמדים להשתלה שנתמכו ב–LVAD שרדו במשך תקופות ארוכות מבלי שנמצאה להם תרומה מתאימה, נשאלה השאלה אם ה– LVADיכול להוות תחליף להשתלת לב. אין ספק שאם יוכח כי כך אמנם הדבר ,הרי שבכך יימצא פתרון לאוכלוסייה גדולה של חולים שכרגע אין להם פתרון ,בשל מיעוט הלבבות המושתלים. מחקר ה– Rematchהינו מחקר מפתח בתחום ,והתפרסם ב– New England Journal of Medicineבשנת .]1[ 2001במחקר זה השתתפו 129חולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת שאינם מועמדים להשתלה (גיל מבוגר ,מחלות נלוות אחרות ועוד) ,אשר עברו חלוקה אקראית לכאלה שטופלו ב– LVADוכאלה שטופלו תרופתית בלבד. החוקרים הראו ירידה של 48%בתמותת חולי ה– ,LVADעם שיעור היוותרות בחיים של 52%בקבוצת ה– LVADושל 25%במטופלים תרופתית לאחר שנה .לאחר שנתיים שרדו 23%בקבוצת ה–LVAD ו– 8%במטופלים תרופתית .המחקר הראה גם שיפור באיכות החיים בקבוצת ה–.LVAD במחקר זה נעשה שימוש ב– LVADשל חברת טורטק ,הנקרא .HeartMate Iהיות שהמכשיר לא תוכנן במקור לתמיכה ממושכת של שנים ,במהלך המחקר התגלו כמה תקלות טכניות שגרמו לכישלון המכשיר ,ובחלק מהמקרים אף למות החולים .חברת טורטק הכניסה כמה שינויים במכשיר ,וקראה למכשיר המשופר .HeartMate XVEמחקר זה הוא שגרם למינהל המזון והתרופות האמריקאי ( (FDAלאשר את ה– HeartMate XVEכטיפול של קבע בחולים שאינם מועמדים להשתלה .בהמשך התפרסמו כמה עבודות נוספות שבהן נעשה שימוש בדגם המשופר ,ואכן נצפו תוצאות טובות יותר ,אך עדיין מדובר במכשיר מגושם מדור ישן שכמעט ואיננו בשימוש כיום. בעשור האחרון חלה התפתחות טכנולוגית ניכרת ,ונעשה מעבר ממשאבות פועמות כדוגמת HeartMate Iו–HeartMate XVE למשאבות עם זרימה קבועה .המשאבות הפועמות מחקות את הפיזיולוגיה הנורמלית ומייצרות גל לחץ עם סיסטולה ודיאסטולה. החיסרון במכשירים אלה הוא שלהם חלקים נעים רבים והם מגושמים ,דבר היכול לגרור בעיות טכניות לאורך זמן וצורך בחולים גדולים יחסית ,שבהם יהיה ניתן להשתיל את המכשיר .לעומת זאת, למכשירים עם הזרימה הקבועה גודל קטן יותר ופחות חלקים נעים, ולכן הם צפויים להיות אמינים יותר לאורך זמן ,ובשל גודלם הקטן השתלתם מתאפשרת גם באנשים בעלי מידות גוף קטנות יותר. ישנם כמה סוגים של מכשירים מסוג זה ,אך בסקירה זו נעסוק רק
42
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
ב– HeartMate IIשל חברת טורטק ,היחידי המאושר כיום לשימוש של קבע בישראל ,וזאת בעקבות המלצת ועדה ייעודית שמונתה על ידי משרד הבריאות לצורך העניין .הוועדה קבעה כי השתלת LVAD כפתרון של קבע יתאפשר רק במרכזים עם תשתית מלאה וניסיון של אנשי הצוות ,היות שמדובר באוכלוסיית חולים מהקשות ביותר, הדורשת תמיכה רב–תחומית ומעקב ארוך טווח קפדני וצמוד .בנוסף המליצה הוועדה על כמות מוגבלת של השתלות בשנים הראשונות, ונקבעו קריטריונים להשתלת המכשיר (טבלה .)1 המכשיר בנוי ממשאבה אקסיאלית עם מדחף המסתובב בקצב של 14,000-6,000סל"ד .המשאבה מושתלת בחלל הפריקרד ודופן הבטן ,ומחוברת מצדה האחד לאפקס של החדר השמאלי ומצדה השני לוותין העולה .כבל חשמל ומידע יוצא דרך דופן הבטן ומחובר לשתי סוללות ובקר (ציור .)1דם נשאב דרך החדר השמאלי אל המשאבה ומוזרם באופן קבוע לוותין העולה ,ועל ידי כך מחליף את תפקוד החדר השמאלי .המסתם הוותיני נפתח ונסגר בהתאם למידת תפקוד החדר השמאלי. הניסיון האירופי במכשיר זה פורסם בשנת ,2008עם שיעור היוותרות בחיים של 69%לאחר שנה בחולים שבהם הושתל המכשיר כפתרון של קבע [ .]2לאחרונה אישר ה– FDAלהשתמש ב– HeartMate IIכפתרון של קבע בארצות הברית ,וזאת בעקבות מחקר שבו חולים עם אי–ספיקת לב קשה שאינם מועמדים להשתלה חולקו אקראית ביחס של 2:1בין 66( HeartMate XVEחולים) לבין 134( HeartMate IIחולים) [ .]3לאחר שנתיים ,שיעור ההיוותרות בחיים של החולים שטופלו ב– HeartMate IIהיה 58%לעומת 24% ב– ,HeartMate XVEסך הסיבוכים היה קטן יותר ואיכות החיים הייתה טובה יותר בחולים שטופלו ב– .HeartMate IIלאחר שנתיים80% , ממושתלי HeartMate IIהיו ברמה תפקודית .NYHA class I-IIב–9% היה צורך בהחלפת המשאבה ,ב– 18%היה אירוע נוירולוגי כלשהו, זיהומים הקשורים למשאבה נצפו ב– ,35%ורוב החולים ( )94%נזקקו לאשפוז חוזר מסיבה כלשהי קשה למנוע זיהומים במהלך המעקב. לחלוטין ,בשל העובדה בהתחשב בכך שמדובר שבמכשירים הנוכחיים באוכלוסיית חולים קשה ביותר עם שיעור היוותרות קיים קשר בין פנים הגוף בחיים של 8%לאחר שנתיים והסביבה החיצונית (כבל תחת טיפול תרופתי [ ,]1החשמל והמידע) .קשר בהחלט מדובר בתוצאות זה מחייב השגחה וטיפול קפדניים .הטכנולוגיה מעודדות ,בעיקר לאור ממשיכה להתקדם העובדה שבעבודות נוספות ו"דורות" נוספים של שבחנו תת–אוכלוסיות של מכשירים צפויים להופיע חולים "קלים" יותר (עדיין מדובר בחולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת) הושגו תוצאות טובות יותר ,הן מבחינת תמותה והן מבחינת סיבוכים .הרושם הוא שהניסיון ובחירת החולים משחקים תפקיד חשוב בהצלחת ההשתלה .על פי מאגר המידע של החברה היצרנית (טורטק) ,בעת כתיבת סקירה זו פרק הזמן הממושך ביותר של חולה עם HeartMate IIהוא למעלה מחמש שנים [.]4 הניסיון והמחקרים שנערכו מלמדים כי הגוף סובל היטב את הזרימה הקבועה והלא פועמת של המשאבות מהדור השני (כמו ,)HeartMate IIללא כל תופעות לוואי או הפרעות מערכתיות .בכל זאת הועלה החשש לגבי משמעות הזרימה הקבועה לפרקי זמן ממושכים .הידע הנוכחי מלמד כי על פרקי זמן הנמדדים בחודשים אין
ציור :1ציור סכמטי של HeartMate II
לזרימה הקבועה השפעה מרעה על מערכות הגוף השונות .למרות מהירות קבועה של ציר המנוע ,בדרך כלל עדיין תהיה מידה קלה של פולסטיליות בעורקים ,הנובעת מפעילות מסוימת של הלב. זיהומים הם החיסרון העיקרי של מכשירים אלה .קשה למנוע זיהומים לחלוטין ,בשל העובדה שבמכשירים הנוכחיים קיים קשר בין פנים הגוף והסביבה החיצונית (כבל החשמל והמידע) .קשר זה מחייב השגחה וטיפול קפדניים .הטכנולוגיה ממשיכה להתקדם ו"דורות" נוספים של מכשירים צפויים להופיע .מדובר במכשירים שמתוכננים לשרוד שנים רבות ומאפשרים העברת אנרגיה בהשראה דרך העור, ללא קשר פיזי ישיר .הדור השני של המכשירים והדורות הבאים הצפויים להיבנות הביאו לכך ש– LVADהינו פתרון ראוי לאוכלוסיות חולים מתאימות .הטיפול הנוכחי ב– LVADהוא יקר ,הן בשל עלות המכשיר והן בשל הטיפול בסיבוכים והמעקב .עלויות אלה צפויות לקטון עם הניסיון ולצד בחירה נכונה של חולים ,ועם הופעת מכשירים נוספים מאושרים לשימוש שיגררו תחרות וירידת מחירים. בבי"ח בילינסון הוחל השימוש ב– HeartMate IIלפני כשנתיים, ומאז הושתלו מכשירים בשבעה חולים שלא היו מועמדים להשתלת לב בזמן השתלת ה– .LVADכל החולים סבלו מקרדיומיופתיה על רקע איסכמי ,ארבעה עברו ניתוח מעקפים בעברם ,כל החולים היו עם סימני אי–ספיקת לב ימנית והפרעה בחומרה שונה בתפקוד החדר הימני .שני חולים נפטרו בתר–ניתוחית ,האחד בשל אמפיימה ואלח דם ,השני בשל כישלון לב ימני וכישלון רב–מערכתי .חולה שלישי נפטר לאחר מעל שנה וחצי :גבר בן ,72שבעת השתלת המכשיר היה בכישלון שמאלי וימני קשה עם אנסרקה .החולה התאושש היטב תוך שיפור בתסמיני אי–ספיקת הלב השמאלית והימנית ,חזר לפעילות מלאה ואף טס לבקר את בני משפחתו בארצות הברית. תשעה חודשים לאחר ההשתלה הופיע זיהום בכבל המכשיר שטופל מקומית .לאחר כשנה סבל מאירוע מוחי צרברלי עם שיפור קוגניטיבי מלא ושארית מוטורית שהתבטאה בחוסר יציבות והליכה על בסיס רחב .בהמשך התרחשו כמה אירועים ספטיים שהובילו לחשד של חדירת הזיהום לכיס המשאבה .החולה עבר הטריה ניתוחית והרמת אומנטום מהבטן לצורך עטיפת המשאבה.
43
הרפואה | updateקרדיולוגיה
אפריל 2010
טבלה :1קריטריונים להשתלת LVADבישראל א .לפחות ארבעה קריטריונים מהרשימה הבאה:
4 .4צפי לקושי טכני שיעלה את דרגת הסיכון הניתוחי ,וזאת על פי שיקול דעת המנתח
1 .1רמה תפקודית NYHA IVשלא משתפרת תחת טיפול תרופתי אופטימלי
INR>1.55 .5עצמוני במהלך 24השעות שלפני הניתוח
.2
2מקטע פליטה של חדר שמאל LVEF≤25%
.3
3אינדקס תפוקת לב Cl≤2.2 l/min
.4
4לחץ יתד PCWP≤18 mmHg
.5
5תצרוכת חמצן בשיא Peak VO2≤14 ml/kg/min
6 .6תמיכה תוך־ורידית של תרופות אינוטרופיות או אי–סבילות שלהן 7 .7צורך בבלון תוך–ותיני 8 .8חוסר סבילות לחוסמי בטא או למעכבי ACEבשל אי–יציבות המודינמית
6 .6מחלה חסימתית ריאתית כרונית בדרגה קשה המתבטאת ב־FEV1≤1.5 l/min 7 .7תבחין היריון חיובי באשה בגיל פוריות 8 .8יתר לחץ ריאתי קבוע עם תנגודת ריאתית גדולה מ־ 8יחידות ווד ,שאינה מגיבה לטיפול תרופתי במהלך 90יום מהניתוח 9 .9חולה המועמד להתערבות ניתוחית לבבית אחרת שיכולה לשפר את מצבו 1010ניתוח קודם להקטנת החדר השמאלי 1111נוכחות מסתם ותיני מכני שלא יוחלף לביולוגי בעת השתלת ה־LVAD
ב .מועמדות להשתלת לב אינה אפשרית בשל לפחות אחד מהבאים:
1212מחלה כבדית עם ערכי אנזימים ובילירובין פי 5מהערכים המקסימליים במהלך 4ימים טרם הניתוח ,או הוכחת שחמת הכבד בביופסיה
2 .2סוכרת תלוית אינסולין עם פגיעה באיברי מטרה
1313אירוע מוחי במהלך 90יום טרם הניתוח ,או היסטוריה של מחלת כלי דם מוחית עם היצרות מעל 80%של עורק תרדמה ,כפי שנמדדה בדופלקס, שלא ניתנת לפתרון באמצעים ניתוחיים או החדרת סטנט
1 .1גיל מעל 65שנה
3 .3אי–ספיקה כלייתית כרונית (קראטינין מעל 2.5 mg%שאינו צפוי להיות הפיך לאחר השתלת הלב ,או שלא אפשרית המועמדות להשתלה משולבת של לב וכליה)
1414הפרעה קוגניטיבית שאומתה על ידי בדיקת נוירולוג או נוכחות מחלת אלצהיימר או שיטיון מכל סיבה שהיא
4 .4נשאות של הפטיטיס ( Cאם תוחלת החיים הצפויה של המחלה הכבדית עולה על 3שנים)
1515עדות למפרצת לא מטופלת של הוותין הבטני מעל 5ס"מ, כפי שנמדדה ב־ CTבמהלך 30יום טרם הניתוח 1616חשד למחלה זיהומית פעילה במהלך 48שעות טרם הניתוח
ג .אף לא אחת מהתוויות הנגד הבאות: 1 .1תוחלת חיים צפויה של פחות מ־ 3שנים מסיבה שאינה קשורה באי־ ספיקת הלב 2 .2אי־ספיקת לב שנגרמה עקב מחלת בלוטת התריס או קרושה בה ואינה מאוזנת תרופתית ,קרדיומיופתיה חסימתית ,מחלה פריקרדיאלית, עמילואידוזיס או דלקת חריפה של שריר הלב 3 .3הפרעות קצב חדריות עקשניות למרות טיפול מיטבי ,או אי־כישלון לב ימני בינוני עד קשה שאינו צפוי להשתפר לאחר השתלת ה־LVAD
סיבת המוות בחולה לא אותרה ,המשאבה פעלה כתקנה ,ובנתיחה שלאחר המוות לא נמצאה כל פתולוגיה למעט טרשת קשה ומכויבת של קשת הוותין ושל הוותין היורד .יש לציין כי חלל הלב ,המשאבה והצינורות המובילים ממנה נראו חדשים ולא נמצאו קרישים .ארבעה חולים נמצאים כעת במעקב של שלושה חודשים עד שנה וחצי .איכות החיים השתפרה בכל החולים .חולה נוסף פיתח פיסטולה מזוהמת מהמדיאסטינום ,שהלכה ונסגרה תחת טיפול אנטיביוטי.
LVADכגשר למועמדות להשתלה ההתוויה הקלאסית להשתלת ,LVADכפי שצוין ,הינה כגשר להשתלת לב במועמדים ראויים אשר חלה אצלם הידרדרות המודינמית ונשקפת סכנה מיידית לחייהם ,וקיים חשש סביר שלא ימצא לב מתאים בזמן. סוג אחר של חולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת אינם מועמדים ראויים להשתלה בשל סיבות רפואיות שונות .לדוגמה ,חולים שלהם הייתה ממאירות כלשהי שטופלה בהצלחה ,אך עד חלוף 5-3שנים (בהתאם לסוג הממאירות) לא ניתן לומר כי החלימו לחלוטין .מסיבה זו אין הם מועמדים להשתלה ,הן בשל חשש לתוחלת חיים מוגבלת והן בשל החשש שהטיפול נוגד הדחייה יעורר תאים גידוליים סמויים, ותופיע התפרצות חדשה של הממאירות .חולים כאלה יכולים להיעזר
44
1717מספר טסיות הקטן מ־ 50,000/mm3במהלך 24שעות טרם הניתוח 1818רמת קראטינין בסרום מעל ,3.5 mg/dlאו תלות בדיאליזה לאורך זמן 1919מחלת כלי דם היקפית משמעותית המלווה בכאב במנוחה או פצעים מכויבים ברגליים 2020החולה מטופל בחוסמי תעלות סידן או בתרופות נוגדות הפרעת קצב מסוג Iאו **III 2121ניתוח בטני מתוכנן 2222מחלה פסיכיאטרית או פיגור שיכולים לפגוע בהיענות הטיפול של החולה
ב– LVADעד שתוכח החלמתם מהמחלה הממארת ,ואז ניתן להשתילם או להישאר עם המכשיר כפתרון של קבע במידה שהמחלה תחזור. במקרה זה מדובר במיעוט של חולים ,אך קבוצה אחרת ,גדולה יותר, של חולים הינה קבוצת החולים עם יתר לחץ דם ריאתי גבוה קבוע. לחץ דם ריאתי גבוה במועמדים להשתלת לב הינו בדרך כלל תגובה משנית לגודש כרוני של הריאות ,שבעצמו נובע כתגובה משנית לכישלון החדר השמאלי .הלחץ הגבוה מייצג תנגודת גבוהה של כלי הדם הריאתיים בניסיון להקטין את הצפת הריאות בדם. כתוצאה מהכשל בחדר השמאלי הלחץ בעלייה השמאלית עולה ,דבר הגורר גודש בוורידי הריאה וברקמת הריאה .הגודש מוביל לפגיעה בתפקוד האנדותל ולירידה בזמינות NOופרוסטציקלין ,וכמו כן לעלייה ביצור טרומבוקסן ואנדותלין. היפוקסמיה יחסית גוררת וזוקונסטריקציה של כלי הדם הריאתיים ושיפעול של אלסטזות ,למשקעי גליקופרוטאינים ולשגשוג תאי שריר חלק בדופן כלי הדם הריאתיים .כתלות במשך התהליך ,מתחיל תהליך רה־מודלינג של כלי הדם הריאתיים ,שהחל משלב מסוים איננו הפיך .החדר הימני של הלב המושתל אינו מאומן ואינו מסוגל להתמודד עם תנגודת זו (במקרים שבהם איננה הפיכה). ההערכה היא כי כ־ 70%מהחולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת, שיכולים להיות מועמדים להשתלת לב ,סובלים מיתר לחץ דם ריאתי.
הרפואה | updateקרדיולוגיה
תנגודת ריאתית מוגברת ידועה כגורם סיכון לכישלון השתלת הלב, בשל סיכוי גבוה יותר לכישלון החדר הימני בלב המושתל .סיבוך זה בלב המושתל כרוך לעתים קרובות במוות ,ולכן חולים עם תנגודת ריאתית של למעלה מ־ 4יחידות ווד (המחמירים טוענים שמעל 2.5 יחידות ווד) נחשבים לחולים בסיכון ,וחולים עם למעלה מ־ 6יחידות ווד נחשבים כהתווית נגד יחסית להשתלה .כל זאת במידה שהתנגודת הריאתית אינה הפיכה באופן מיידי על ידי תרופות מתאימות. בשלבים הראשונים ,טיפול פרמקולוגי יכול להוריד את הלחץ באופן מיידי ,ואת זה בודקים במהלך צינתור ימני ,שהינו חלק בלתי– נפרד מהערכת החולה המועמד להשתלה .במקרים מתקדמים יותר ההשפעה הפרמקולוגית כבר לא קיימת ,אך ההנחה היא שאם לריאות יהיו תנאים פיזיולוגיים מתאימים למשך פרק זמן של כמה חודשים ,תחול נסיגה איטית של הלחץ הריאתי והחולה יהפוך מועמד ראוי להשתלת לב .תנאים פיזיולוגיים תומכים יכולים להינתן לריאות על ידי השתלת LVADשירוקן את החדר השמאלי ,ועל ידי כך יחזיר את הפיזיולוגיה הנורמלית ויאפשר ירידה הדרגתית בתנגודת הריאתית. זימפר וחבריו בדקו את ההיגיון הרשום לעיל על 35חולים המועמדים להשתלת לב עם תנגודת ריאתית קבועה ממוצעת של 5.1±2.6יחידות ווד .שישה שבועות לאחר השתלת ה– LVADירדה התנגודת הריאתית הממוצעת ל– 2±0.8יחידות ווד [ .]5שיעור החולים שהגיע להשתלה היה ( 69%ערך מקובל בחולים עם LVAD כגשר להשתלה) ,עם תוחלת חיים של 95%לאחר ההשתלה .עבודות נוספות ,קטנות יותר ,מציגות תוצאות דומות .לפיכך הטיפול ב–LVAD פותח ערוץ טיפולי נוסף לחולים שעד כה לא היו מועמדים להשתלה, או שהיו בסיכון גבוה להשתלה .על אף שהטיפול ב– LVADאינו נטול סיכון ,הרי הרושם הוא שהסיכון בהשתלה גבוה יותר ללא LVAD מבחינת החולה ,וודאי שאינו מוצדק בראייה מערכתית בשל מיעוט איברים זמינים להשתלה ,שעדיף להקצותם לכאלה שבהם סיכויי ההצלחה טובים יותר. בבי"ח בילינסון ,מתוך 7החולים שבהם הושתל ,LVADלארבעה מהחולים היה יתר לחץ דם ריאתי מוגבר קבוע .הלחץ הריאתי הסיסטולי הממוצע של חולים אלה היה 84±11 mmHgלפני השתלת ה– .LVADכל החולים התאוששו וחזרו לתפקוד מלא .בתקופה של בין 13-3חודשים ירד הלחץ הריאתי ל– .36±10 mmHgאחד החולים, שתיקן גם את תפקודי הכליה שלו ,הפך להיות מועמד ראוי להשתלה, אך החולה מעדיף להישאר עם ה– .LVADהוא מרוצה מתפקודו ומאיכות חייו עם ה– ,LVADואיננו מעוניין בהשתלת לב .יש לציין כי מדובר באדם משכיל ומתמצא ,המייצג תופעה שנצפית ומתוארת בחולים נוספים בעולם.
LVADכגשר להחלמה מתצפיות במהלך השנים בחולים שקיבלו LVADכגשר להשתלה ולא נמצא להם לב מתאים ,התברר שבחלק מהחולים נצפתה התאוששות של שריר הלב שאפשרה את גמילתם מהמכשיר .חשוב לציין כי אין מדובר בחולים שנתמכו ב– LVADבשל בעיה חריפה (אוטם חריף ,דלקת חריפה של שריר הלב ועוד) אלא בחולים עם אי–ספיקת לב כרונית .ככל הנראה ,המחשבה שהשינויים בשריר הלב בשלב הכרוני של אי–ספיקת הלב הם בלתי–הפיכים אינה נכונה .הן מחקרים בסיסיים והן מחקרים קליניים מצביעים על יכולת ה– LVADלגרום להפיכות בשינויים החלים ברמה התאית ולהתאוששות תפקודית של שריר הלב .כמה קבוצות תיארו ניסיונות גמילה מ– LVADעם תוצאות
46
אפריל 2010
מעורבות .בדרך כלל נצפה שיפור בתפקוד התאי ,אך פחות שיפור נצפה ביכולת התפקודית .בנוסף ,כיום אין בידינו כלים לנבא את מי יהיה ניתן לגמול ואילו נגמלים יתמידו בתפקוד לב סביר לאורך זמן. ה– Harefield Recovery Studyהינו המחקר היחידי עד עתה שהשתמש בפרוטוקול טיפולי קבוע ומוסדר בחולים עם ,LVADמתוך ניסיון לשפר את יכולת גמילתם מהמכשיר [ .]6הנחת העבודה במחקר זה הייתה שחוסר חזרת התפקוד של שריר הלב במהלך הטיפול ב– LVADקשור לניוון של תאי שריר הלב בשל מנוחתם (בדומה לשריר משורטט שמתנוון ללא פעילות) .לפיכך קבוצת החוקרים טיפלה בכל החולים בשני שלבים .בשלב הראשון עברו החולים השתלת ,LVAD ובהמשך טיפול מרבי אפשרי בתרופות המקובלות למניעת אי–ספיקת לב (דוגמת דימיטון ,חוסמי אנזים המהפך אנגיוטנסין ,אלדקטון) כדי לעודד את היפוך תהליך הרה–מודלינג .השלב השני הותחל לאחר שחלה נסיגה מרבית של שריר הלב ,כפי שהודגמה על ידי קוטר סוף דיאסטולי יציב של חדר שמאל בבדיקות אקו חוזרות .בשלב זה הותחל טיפול בקלנבוטרול ( ,)Clenbuterolשהינו אגוניסט של קולטן β2במינונים גבוהים ,והופסק הטיפול בדימיטון .החולים עברו מעקב צמוד שכלל מאמצים ובדיקות אקו סדרתיות. מתוך 24חולים עם קרדיומיופתיה לא איסכמית שנכללו בעבודה, 11חולים עברו לאחר שנה תהליך להוצאת המכשיר ,עם שיעור הוצאה של .46%מתוך ה– ,11חולה אחד נפטר בתר–ניתוחית .בחולה אחד בלבד נצפתה חזרה של אי–ספיקת לב 21חודש מאוחר יותר .אי־ הישנות אי–ספיקת הלב הוערכה ב– 100%ו– 89%לאחר שנה וארבע שנים ,בהתאמה .עבודה זו גררה התחלת מחקר רב־מרכזי בארצות הברית בפרוטוקול הנ"ל ,הנמצא כעת בביצוע .אין ספק שאם יימצא פרוטוקול טיפולי מתאים וייאסף מספיק מידע שיאפשר לנו לנבא מי מהחולים יצליח להיגמל מה– LVADבצורה טובה ולאורך זמן ,ייפתח אפיק טיפולי חדש לחולי אי–ספיקת לב רבים.
סיכום בעקבות שיפור טכנולוגי ניכר במכשירי ה– LVADבשנים האחרונות, התפתחו כמה אפיקי שימוש חדשים במכשיר זה .קבוצת חולים שבהם לא ניתן לבצע השתלת לב בשל סיכון יתר בהשתלה עקב יתר לחץ ריאתי קבוע ,יכולים להפוך למועמדים להשתלה בדרגת סיכון רגילה לאחר תקופת טיפול ב– .LVADחולים שאינם מועמדים להשתלה יכולים להאריך את תוחלת חייהם ולשפר את איכותם על ידי השתלת LVADכפתרון של קבע .תחום חדש ומסקרן נוסף הנמצא כעת במחקר הינו יכולת שיפור התפקוד הלבבי באמצעות LVAD וגמילת החולה מהמכשיר.
ביבליוגרפיה 1. Rose EA, et al. N Engl J Med. 2001; 345:1435-43. 2. Struber M, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2008; 34:289-94. 3. Slaughter MS, et al. N Engl J Med. 2009; 361:1-11. 4. http://www.thoratec.com/vad-trials-outcomes/clinical-outcomes/ heartmate-ll-lvad.aspx 5. Zimpfer D, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133:689-95. 6. Birks EJ, et al. N Engl J Med. 2006; 355:1873-84.