קרדיולוגיה update הרפואה

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה‬ ‫ינואר ‪ | 2011‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫אלקטרופיזיולוגיה‬ ‫וקיצוב‬

‫הרחבת השימוש ‪-‬‬ ‫בקיצוב דו־חדרי ‪-‬‬ ‫"מסע שורשים" ‪-‬‬ ‫אלקטרופיזיולוגי ‪-‬‬ ‫חידושים ‪-‬‬ ‫בפרפור פרוזדורים ‪-‬‬ ‫חלופות ‪-‬‬ ‫לדפיברילטור מושתל ‪-‬‬ ‫תבנית ברוגדה ‪-‬‬ ‫אי־תסמינית ‪-‬‬

‫גיליון מס' ‪ | 3‬ינואר ‪2011‬‬

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לקרדיולוגיה‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫אלקטרופיזיולוגיה וקיצוב‬ ‫‪ 04‬בקרה הדוקה מול בקרה רופפת של‬ ‫קצב הלב בחולים עם פרפור עליות‬

‫‪Lenient vs. Strict Rate Control among‬‬ ‫‪Patients with Atrial Fibrillation‬‬ ‫בעקבות מחקר ‪RACE II‬‬ ‫יצחק גביזון‪ ,‬גיא עמית‬

‫‪ 08‬השימוש בקיצוב דו־חדרי‬ ‫למניעת החמרה בחולים עם‬ ‫אי־ספיקת לב בדרגה קלה –‬ ‫בעקבות ‪ MADIT CRT‬ו־‪REVERSE‬‬ ‫יונתן בובר‪ ,‬אילן גולדנברג‬

‫‪ 16‬חלופות לטיפול בדפיברילטור‬ ‫אוטומטי מושתל‬

‫נחום א' פרידברג‪ ,‬הלמוט קליין‪ ,‬משה סויסה‬

‫‪" 30‬מסע שורשים" אלקטרופיזיולוגי‪:‬‬ ‫זיהוי וטיפול בהפרעות קצב‬ ‫שמעל המסתמים הסמילונריים ‪-‬‬ ‫‪Electrophysiological "Roots‬‬ ‫‪Trip": Identifying and Ablating‬‬ ‫‪Supravalvular Arrhythmia‬‬ ‫מחמוד סולימאן‪ ,‬מונדר בולוס‬

‫עורכים‪:‬‬ ‫פרופ' מיכאל גליקסון‬ ‫פרופ' סמי ויסקין‬ ‫חברי מערכת‪:‬‬ ‫ד"ר מחמוד סולימן‬ ‫ד"ר מוטי חיים‬ ‫ד"ר גיא עמית‬

‫‪ 34‬הסיכון למוות פתאומי‬ ‫ב"תסמונת ברוגדה"‬ ‫א־תסמינית – לא גבוה‬ ‫כפי שחשבנו אך לא‬ ‫נמוך כפי שקיווינו‬

‫עורכים יועצים‪:‬‬

‫עידו י' בירתי‪ ,‬רפאל רוסו‪,‬‬ ‫ברנרד בלאסן‪ ,‬סמי ויסקין‬

‫פרופ' יהודה שינפלד‬ ‫פרופ' יהושע (שוקי) שמר‬ ‫פרופ' גד קרן‬

‫‪ 24‬טיפולים חדשים למניעת אירועים‬ ‫תסחיפיים בחולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים בעקבות מחקרי‬ ‫‪ RELY AVEREOS‬ו־‪PROTECT AF‬‬ ‫מוטי חיים‪ ,‬בוריס שטרסברג‬

‫חברים יקרים‪,‬‬ ‫בגיליון זה של ‪ ,Cardiology Update‬השלישי‬ ‫במספר‪ ,‬השתדלנו להביא בפניכם מעט מחידושי‬ ‫השנה האחרונה באלקטרופיזיולוגיה וקיצוב‪,‬‬ ‫בהתייחס למאמרים מובילים שפורסמו בספרות‬ ‫העולמית בעת האחרונה‪.‬‬ ‫כמה חידושים חלו לאחרונה בתחום פרפור‬ ‫הפרוזדורים‪ .‬כידוע‪ ,‬הצורך בטיפול בקומאדין מהווה‬ ‫את אחד הקשיים הגדולים המעיקים על חולים עם‬ ‫פרפור פרוזדורים‪ .‬ד"ר מוטי חיים ופרופ' שטרסברג‬ ‫סוקרים במאמרם אלטרנטיבות חדשות לטיפול‬ ‫בקומאדין‪ ,‬הכוללות נוגדי קרישה אלטרנטיביים‬ ‫ואמצעים פולשניים למניעת אמבוליות‪.‬‬ ‫ד"ר גיא עמית וד"ר יצחק גביזון סוקרים במאמרם‬ ‫את הנושא של ‪ rate control‬ונדרשים לשאלה עד‬ ‫כמה אגרסיביים עלינו להיות בטיפול מאט לפרפור‬ ‫פרוזדורים‪.‬‬ ‫טכניקת האבלציות הולכת ומתפתחת‪ ,‬ואיתה‬ ‫נחשפים גילויים חדשים על מנגנונים ומקורות‬ ‫של הפרעות קצב‪ .‬בשנים האחרונות אנו מגלים‬ ‫את החשיבות של מוצאי החדר השמאלי והימני‬ ‫והשורשים של העורקים הגדולים כמקור להפרעות‬ ‫קצב‪ .‬הטיפול בהפרעות קצב אלה מצריך‬ ‫בראש ובראשונה הבנה מעמיקה של האנטומיה‬ ‫המורכבת של אזורים אלה בלב‪ .‬ד"ר מחמוד‬ ‫סולימאן וד"ר מונדר בולוס לוקחים אותנו ל"מסע‬ ‫שורשים" באזור השורשים (‪ )roots‬של האאורטה‬ ‫והעורק הריאתי‪ ,‬בהתבסס גם על פרסומים מפרי‬ ‫עטם בספרות העולמית‪.‬‬ ‫הטיפול ב־‪ ICDS‬מציל חיים‪ ,‬אך כרוך גם בנזקים‬ ‫ובתופעות לוואי קשות המתרבות עם השנים‪,‬‬ ‫כידוע לכולנו‪ .‬ד"ר משה סויסה וד"ר נחום פרידברג‬ ‫סוקרים בעזרתו של ד"ר הלמוט קליין שהתפרסם‬

‫חברי מערכת‬

‫ל־‪ICD‬‬

‫הקלאסי‬

‫בשטח זה את האלטרנטיבות‬ ‫שאינן כרוכות בהשתלה מורכבת‪.‬‬ ‫דומה שרק תחומים מעטים מאוד בקרדיולוגיה‬ ‫וברפואה בכלל עשו כברת דרך כה ארוכה לאורך‬ ‫עשר השנים האחרונות כמו זו שעשתה טכניקת‬ ‫הקיצוב הדו־חדרי‪ .‬מאמצעי ייחודי ומסובך לטיפול‬ ‫בחולים סימפטומטיים קשים עם אי־ספיקת‬ ‫לב הפך הקיצוב הדו־חדרי לאמצעי נפוץ וזמין‪,‬‬ ‫ולאחרונה אף החל להתבסס כטיפול המונע‬ ‫התפתחות אי־ספיקת לב בחולים עם תפקוד פגוע‬ ‫של חדר שמאל‪ .‬שימוש חדש זה נסקר במאמרם‬ ‫של ד"ר יוני בובר ופרופ' אילן גולדנברג‪ ,‬שהיה‬ ‫שותף פעיל בעבודה על מחקר ‪.MADIT CRT‬‬ ‫תסמונת ברוגדה מייצגת שורה של תסמונות‬ ‫אריתמיות גנטיות‪ ,‬העוברות לאחרונה שינויים‬ ‫מהירים הקשורים בהבנה הולכת וגוברת של‬ ‫הבסיס האלקטרופיזיולוגי והגנטי שלהן‪ .‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬ברמה הקלינית עדיין ניצבת הדילמה על מי‬ ‫וכמה צריך להגן מפני מוות פתאומי בקרב נושאי‬ ‫תסמונות אלה‪ ,‬שרבים מהם א־סימפטומטיים‪.‬‬ ‫פרופ' ויסקין וחבריו‪ ,‬אשר תרמו רבות לספרות‬ ‫העולמית בנושא ומהווים בני־סמכא בינלאומיים‪,‬‬ ‫סוקרים במאמרם את נושא הגישה לנשאי ברוגדה‬ ‫א־סימפטומטיים‪.‬‬ ‫אנו מקווים שתפיקו עניין והנאה מהחומר‬ ‫שבחוברת‪ ,‬המייצג רק מבחר קטן מכלל פריצות‬ ‫הדרך של השנים האחרונות באלקטרופיזיולוגיה‬ ‫וקיצוב‪.‬‬ ‫פרופ' מיכאל גליקסון‪ ,‬יו"ר‬ ‫פרופ' סמי ויסקין‪ ,‬מזכיר‬ ‫החוג לקיצוב ולאלקטרופיזיולוגיה‬ ‫של האיגוד הקרדיולוגי בישראל‬

‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' ז'בוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫פרסום ושיווק‪ :‬קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫צילום השער‪stocklib.com :‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫בקרה הדוקה מול בקרה רופפת של‬ ‫קצב הלב בחולים עם פרפור עליות‬ ‫‪Lenient vs. Strict Rate Control among Patients with‬‬ ‫‪ Atrial Fibrillation‬בעקבות מחקר ‪RACE II‬‬ ‫יצחק גביזון‪ ,‬גיא עמית‬ ‫המערך הקרדיולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה‪ ,‬הפקולטה למדעי הבריאות‪ ,‬אוניברסיטת בן גוריון‪ ,‬באר שבע‬

‫פ‬

‫רפור עליות (פ"ע‪ ,‬או ‪ )Atrial fibrillation‬הינה הפרעת‬ ‫הקצב המתמשכת הנפוצה ביותר והיא מהווה גורם‬ ‫משמעותי לתחלואה ואף תמותה‪ .‬שכיחותה עולה עם‬ ‫הגיל‪ ,‬היא פוגעת בכ–‪ 1%-0.4%‬מהאוכלוסייה הכללית‪ ,‬ובקרב‬ ‫המבוגרים מגיל ‪ 80‬שנה‪ ,‬עולה שכיחותה של הפרעה זו עד ל–‪8%‬‬ ‫[‪ .]1‬הטיפול בהפרעת קצב זו מורכב משלושה רבדים עיקריים‪:‬‬ ‫טיפול אנטיתרומבוטי למניעת תסחיפים‪ ,‬טיפול אנטיאריתמי‬ ‫אירועי‬ ‫הישנות‬ ‫למניעת‬ ‫מחקר ‪ RACE II‬בדק‬ ‫הפרפור (‪)rhythm control‬‬ ‫‪ 614‬חולים הסובלים‬ ‫וכן טיפול לבקרת קצב הלב‬ ‫מפרפור פרוזדורים‬ ‫(‪ .)rate control‬בעוד שטיפול‬ ‫קבוע בגיל ‪ 80‬או‬ ‫אנטיתרומבוטי מחויב ברובם‬ ‫המוחלט של החולים‪ ,‬טיפול פחות‪ ,‬המקבלים טיפול‬ ‫למניעת הישנות (שהוא גם‬ ‫באנטיקואגולציה‬ ‫טיפול לשמירת מקצב הסינוס למניעת תסחיפים לפי‬ ‫בבקרת‬ ‫וטיפול‬ ‫הטבעי)‬ ‫המקובל‪ .‬חולים אלו‬ ‫(האטת) הקצב ‪ -‬מטרתם‬ ‫חולקו ל–‪ 2‬קבוצות‪.‬‬ ‫העיקרית הינה טיפול בתסמיני בראשונה דופק המטרה‬ ‫החולה‪ ,‬ומטרתם המשנית הינה‬ ‫המרבי שהותר אחרי‬ ‫מניעת הידרדרות תפקוד הלב כמה דקות של מנוחה‬ ‫לקצב לב מהיר (‪tachycardia‬‬ ‫היה עד ‪ 80‬פ"ל ואילו‬ ‫‪ .)induced cardiomyopathy‬הן‬ ‫בשנייה עד ‪ 110‬פ"ל‬ ‫טיפול למניעת הישנות פ"ע והן‬ ‫טיפול לבקרת קצב הלב דורשים התאמה מדויקת לחולה הספציפי‪,‬‬ ‫לעתים משולבים זה בזה ולעתים מחליפים זה את זה עם הזמן‪.‬‬ ‫בחלק מן החולים לא תמיד ברור איזו גישה טיפולית מבין השתיים‬ ‫עדיפה (שמירה על מקצב הסינוס או האטת קצב הלב)‪ .‬בנוסף‪ ,‬בעוד‬ ‫הדרישות או מטרות הטיפול למניעת הישנות פ"ע ברורות מטבע‬ ‫הגדרתו‪ ,‬עדיין אין הגדרה ברורה מהי בקרה טובה של קצב הלב‪.‬‬ ‫חשוב לציין שהאטת קצב הלב דרושה ברוב החולים בזמן הופעת‬ ‫פ"ע‪ ,‬בעיקר על מנת למנוע תסמינים הקשורים לקצב לב מהיר כגון‬ ‫תחושת דפיקות לב‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬ירידה ביכולת המאמץ‪ ,‬תעוקה‬ ‫ועוד‪ .‬כמו כן‪ ,‬טיפול (אנטיאריתמי) למניעת הישנות פ"ע עלול להיות‬ ‫כרוך בתופעות לוואי משמעותיות‪ .‬במהלך העשור האחרון נוספה‬ ‫שורה של הוכחות מכמה מחקרים בנוגע לאפשרויות הטיפול השונות‪,‬‬ ‫ובעיקר השוואה בין טיפול בבקרת קצב הלב מול טיפול למניעת‬ ‫הישנות פ"ע (אחרי החזרת מקצב הלב מפ"ע לסינוס)‪.‬‬ ‫ב–‪ 2002‬התפרסמו ‪ 2‬מחקרים אשר השוו גישה טיפולית של‬

‫‪4‬‬

‫בקרת קצב הלב לעומת גישה טיפולית המנסה לשמור על מקצב‬ ‫סינוס ומניעת פ"ע בעזרת תרופות אנטיאריתמיות‪.‬‬ ‫(‪the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm‬‬ ‫‪ ]2[ )Management‬בדק ‪ 4,060‬חולים עם פרפור פרוזדורים‪,‬‬ ‫כולם היו מעל גיל ‪ 65‬עם גורמי סיכון לאירועים תסחיפיים וצורך‬ ‫בטיפול אנטיתרומבוטי (אנטיקואגולציה)‪ .‬הנבדקים בזרוע בקרת‬ ‫קצב הלב טופלו בחסמי ‪ ,B‬בחסמי תעלות סידן ובדיגוקסין במטרה‬ ‫להגיע לדופק של כ–‪ 80‬פעימות לדקה (פ"ל) במנוחה ועד ‪ 110‬פ"ל‬ ‫במאמץ (מבחן הליכה של ‪ 6‬דקות)‪ .‬בזרוע השנייה (שמירה על‬ ‫מקצב סינוס) טופלו החולים בהיפוך קצב על פי הצורך‪ ,‬וכן בתרופות‬ ‫אנטיאריתמיות (לרוב ‪ .)amiodarone‬תוצאות המחקר לא הראו‬ ‫הבדל משמעותי סטטיסטית בתמותה‪ ,‬בהיארעות שבץ‪ ,‬באוטם‬ ‫בשריר הלב‪ ,‬ובתסחיפים ריאתיים‪.‬‬ ‫במחקר ה–‪Rate Control versus Electrical Cardioversion( RACE‬‬ ‫‪ ]3[ )for Persistent Atrial Fibrillation‬נבדקו ‪ 522‬חולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים הדורש טיפול תרופתי או היפוך חשמלי כדי להפסיקו‪.‬‬ ‫החולים כבר עברו ניסיון היפוך אחד ואז חולקו ל–‪ 2‬קבוצות‪ :‬האחת‬ ‫טופלה בבקרת קצב הלב על ידי שימוש בחסמי ‪ ,B‬בחסמי תעלות‬ ‫סידן ובדיגוקסין כדי להגיע לקצב לב של מתחת ל–‪ 100‬פ"ל במנוחה‪.‬‬ ‫חולים אשר הופנו לזרוע שניסתה לשמור על מקצב סינוס עברו היפוך‬ ‫חשמלי והמשיכו טיפול על ידי כמה תרופות אנטיאריתמיות והיפוכי‬ ‫קצב חשמליים לפי פרוטוקול שנקבע מראש‪.‬‬ ‫גם במחקר זה לא נמצא הבדל משמעותי סטטיסטית בתמותה‬ ‫ממחלות קרדיו–וסקולריות‪ ,‬אי–ספיקת לב או אירועים טרומבואמבוליים‪.‬‬ ‫ההנחיות לטיפול בחולים עם פרפור פרוזדורים מ–‪ACC/AHA/( 2006‬‬ ‫‪ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With‬‬ ‫‪ ]1[ )Atrial Fibrillation‬נשענות בעיקר על שני מחקרים אלו‪.‬‬ ‫ההמלצה היא כי בחולים המטופלים בבקרת קצב הלב‪ ,‬יעד‬ ‫הטיפול יהיה קצב לב ממוצע של ‪ 80-60‬פ"ל במנוחה ו–‪115-90‬‬ ‫פ"ל בזמן מאמץ בינוני‪ .‬המלצה זו נובעת מההנחה כי קצב הלב עלול‬ ‫להיות מואץ מאוד בחולים עם פרפור פרוזדורים המבצעים מאמץ‪ ,‬וכי‬ ‫קצב לב כזה מאפשר מילוי טוב של החדרים בעת הדיאסטולה ומונע‬ ‫איסכמיה הקשורה לקצב לב מואץ‪ ,‬וכן הופעה של קרדיומיופתיה‬ ‫הקשורה בטכיקרדיה‪.‬‬ ‫מהו‪ ,‬אם כך‪ ,‬היעד האופטימלי לקצב הלב בזמן פרפור עליות?‬ ‫אנליזה שפורסמה ב–‪ ]4[ 2004‬מתוך הנתונים של מחקר ה–‪AFFIRM‬‬ ‫ואשר חילקה את החולים לרביעונים לפי קצב הלב הממוצע שלהם‪,‬‬ ‫לא מצאה הבדל משמעותי בין הרביעונים השונים מבחינת תמותה‪,‬‬ ‫ה–‪AFFIRM‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫‪100‬‬ ‫‪80‬‬ ‫‪60‬‬ ‫‪40‬‬ ‫‪Quartile 1‬‬ ‫‪Quartile 2‬‬ ‫‪Quartile 3‬‬ ‫‪Quartile 4‬‬

‫‪05‬‬

‫‪04‬‬

‫‪03‬‬

‫‪02‬‬

‫‪01‬‬

‫‪20‬‬

‫‪0‬‬

‫)‪Event-free Survival (%‬‬

‫‪Log rank statistic = 4.71‬‬ ‫‪p = 0.1945‬‬

‫‪0‬‬

‫)‪Time (Years‬‬ ‫הועתק מתוך ‪ NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE‬באישור המו"ל‬

‫ה–‪New York Heart‬‬

‫תרשים ‪:2‬‬ ‫עקומת קפלן־מאיר לסיכום היארעות התוצא הראשוני‬ ‫לפי זרועות הטיפול במחקר ה–‪.]7[ RACE II‬‬

‫‪20‬‬

‫‪14.9‬‬ ‫‪12.9‬‬

‫‪15‬‬

‫‪Strict control‬‬

‫‪10‬‬

‫‪Lenient control‬‬ ‫‪05‬‬

‫‪30‬‬

‫‪36‬‬

‫‪24‬‬

‫‪18‬‬

‫‪06‬‬

‫‪12‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫)‪Cumulative Incidence of Primary (%‬‬

‫איכות החיים‪ ,‬דרגת אי–ספיקת הלב לפי‬ ‫‪ Association functional class‬או מבחן הליכה ל–‪ 6‬דקות (תרשים ‪.)1‬‬ ‫השוואה בין קבוצות בקרת הקצב של ה–‪ AFFIRM‬ושל ה–‪RACE‬‬ ‫[‪ ]5‬מצאה כי על אף שממוצע הדופק בזרוע בקרת הקצב של שני‬ ‫מחקרים היה שונה (‪ 76‬פ"ל בראשון מול ‪ 83‬פ"ל באחרון)‪ ,‬לא נמצאו‬ ‫הבדלים בתחלואה קרדיו–וסקולרית‪ .‬רק כאשר הדופק הממוצע עלה‬ ‫על ‪ 100‬פ"ל נצפתה הרעה במצבם של החולים‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬במחקר‬ ‫תצפיתי אחר של חולים עם פרפור עליות ואי–ספיקת לב משנית‬ ‫לתפקוד סיסטולי ירוד של חדר שמאל ואשר חולקו לשתי קבוצות לפי‬ ‫הדופק בתחילת המעקב (מעל או מתחת ‪ 80‬פ"ל)‪ ,‬לא נמצא הבדל‬ ‫בתמותה לאורך מעקב של ‪ 3‬שנים‪ ,‬וכן לא נמצאו הבדלים ברמות‬ ‫הנוירוהורמונים‪ ,‬כולל ‪.]6[ )B-type natriuretic peptide( BNP‬‬ ‫למעשה חוקרים אלו מצאו יתרון הישרדותי בקבוצת הדופק הגבוה‬ ‫יותר באנליזת רבת–משתנים‪ .‬כל הנ"ל חידדו את הצורך במחקר‬ ‫פרוספקטיבי מבוקר אשר יבדוק בצורה מובנית בקרה הדוקה אל מול‬ ‫בקרה הדוקה פחות של קצב הלב‪.‬‬ ‫ב–‪ 2010‬פורסם מחקר ה–‪Lenient versus Strict Rate( RACE II‬‬ ‫‪ .]2[ )Control in Patients with Atrial Fibrillation‬מחקר זה בדק‬ ‫‪ 614‬חולים הסובלים מפרפור פרוזדורים קבוע בגיל ‪ 80‬או פחות‪,‬‬ ‫המקבלים טיפול באנטיקואגולציה למניעת תסחיפים לפי המקובל‪.‬‬ ‫חולים אלו חולקו ל–‪ 2‬קבוצות‪ .‬בראשונה דופק המטרה המרבי‬ ‫שהותר אחרי כמה דקות של מנוחה היה עד ‪ 80‬פ"ל ואילו בשנייה עד‬ ‫‪ 110‬פ"ל‪ .‬החולים טופלו בתרופות מקבוצת חסמי ‪ ,B‬חסמי תעלות‬ ‫סידן ודיגוקסין‪ .‬מחקר זה תוכנן כ–‪ ,noninferiority trial‬כלומר על מנת‬ ‫להוכיח כי בקרת קצב לב רופפת אינה נופלת מבקרה הדוקה‪.‬‬ ‫תוצאי המחקר כללו תמותה ממחלות קרדיו–וסקולריות‪ ,‬אשפוז‬ ‫עקב אי–ספיקת לב‪ ,‬שבץ‪ ,‬תסחיפים סיסטמיים‪ ,‬דימום והפרעות קצב‬ ‫מסכנות חיים‪ .‬משך המעקב אחר החולים היה שנתיים לפחות ועד‬ ‫שלוש שנים‪.‬‬ ‫בקבוצת החולים עם בקרת קצב לב הדוקה‪ ,‬טופלו ‪ 79%‬מהחולים‬ ‫בחסמי ‪ ,B‬ומהם הרוב נזקקו לשילוב חוסמי סידן או דיגוקסין‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫רק ‪ 67%‬מהחולים הצליחו להגיע לערך היעד של פחות מ–‪ 80‬פ"ל‪.‬‬ ‫בדיקת הולטר ל–‪ 24‬שעות הדגימה קצב לב ממוצע של ‪ 11±78‬לכלל‬

‫‪Months‬‬ ‫‪No. at Risk‬‬

‫‪131‬‬ ‫‪138‬‬

‫‪212‬‬ ‫‪218‬‬

‫‪246‬‬ ‫‪255‬‬

‫‪262‬‬ ‫‪285‬‬

‫‪273‬‬ ‫‪290‬‬

‫‪282‬‬ ‫‪298‬‬

‫‪303‬‬ ‫‪311‬‬

‫‪Strict control‬‬ ‫‪Lenient control‬‬

‫הועתק מתוך ‪ NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE‬באישור המו"ל‬

‫‪5‬‬

‫בקרת קצב בפרפור חדרים‬

‫תרשים ‪:1‬‬ ‫הזמן עד למוות או אשפוז מסיבה לבבית בחולים עם‬ ‫פ"ע המטופלים בבקרת קצב לב בלבד‪ ,‬ומחולקים לפי‬ ‫רביעונים של דופק במנוחה בקבלתם למחקר [‪.]4‬‬

‫הקבוצה‪ ,‬ול–‪ 88%‬מהחולים היה קצב לב שווה ל–‪ 90‬או נמוך ממנו‪.‬‬ ‫בקבוצת החולים שבהם בקרת קצב הלב הייתה רופפת השתמשו‬ ‫החולים בפחות חסמי ‪( B‬רק‬ ‫מניתוח התוצאות‬ ‫‪ 65%‬מהחולים נטלו חסמי‬ ‫של ‪ RACE II‬עולה‬ ‫‪ ,)B‬ושילוב של ‪ 2‬תרופות יחד‬ ‫כי לא נמצא הבדל‬ ‫נדרש רק ב–‪ 30%‬מהחולים‪,‬‬ ‫משמעותי סטטיסטית‬ ‫לעומת ‪ 69%‬בקבוצת הבקרה‬ ‫בתוצא המשולב של‬ ‫ההדוקה יותר‪ .‬זאת מכיוון‬ ‫מוות קרדיו–וסקולרי‪,‬‬ ‫ש–‪ 98%‬מהחולים עמדו ביעד‬ ‫אשפוז עקב אי–ספיקת‬ ‫בקרת קצב הלב של קצב לב‬ ‫במנוחה הנמוך מ–‪ 110‬פ"ל‪.‬‬ ‫לב‪ ,‬שבץ‪ ,‬תסחפים‬ ‫מניתוח התוצאות עולה‬ ‫סיסטמיים‪ ,‬דימום‬ ‫כי לא נמצא הבדל משמעותי‬ ‫והפרעות קצב מסכנות‬ ‫סטטיסטית בתוצא המשולב‬ ‫חיים כולל התעלפות‪,‬‬ ‫של מוות קרדיו–וסקולרי‪,‬‬ ‫טכיקרדיה חדרית‬ ‫אשפוז עקב אי–ספיקת לב‪,‬‬ ‫ממושכת‪ ,‬דום לב‪,‬‬ ‫שבץ‪ ,‬תסחיפים סיסטמיים‪,‬‬ ‫מצבים מסכני חיים‬ ‫דימום והפרעות קצב מסכנות‬ ‫משניים לטיפול‬ ‫התעלפות‪,‬‬ ‫כולל‬ ‫חיים‬ ‫בתרופות לבקרת קצב‬ ‫טכיקרדיה חדרית ממושכת‪,‬‬ ‫הלב והצורך בהשתלת‬ ‫דום לב‪ ,‬מצבים מסכני חיים‬ ‫קוצב או דפיברילטור‬ ‫משניים לטיפול בתרופות‬ ‫לבקרת קצב הלב והצורך בהשתלת קוצב או דפיברילטור (תרשים ‪.)2‬‬ ‫מבחינת התוצאים המשניים‪ ,‬אשר כללו את מרכיבי התוצא‬ ‫הראשוני אך מופרדים‪ ,‬לא הודגם הבדל משמעותי באירועי‬ ‫ההתעלפות (‪ 3‬אירועים בכל אחת מהקבוצות) או בשיעור השתלות‬ ‫קוצבים (יש לציין כי נצפו שיעורים הנמוכים משמעותית מאלו שנצפו‬ ‫ב–‪ ,AFFIRM‬שם הגיע שיעור השתלת הקוצבים עד ל–‪ ,7.3%‬לעומת‬ ‫כ–‪ 1.4%‬בקבוצת הבקרה ההדוקה בעבודה זו)‪.‬‬ ‫בבדיקת הסימפטומים בסוף המעקב נמצא מספר דומה של‬ ‫נבדקים שסבלו מקוצר נשימה‪ ,‬עייפות ופלפיטציות ב–‪ 2‬הזרועות‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫ה–‪New York Heart Association‬‬

‫כמו כן דרגת אי–ספיקת הלב לפי‬ ‫‪ functional class‬בכל אחת מהקבוצות הייתה דומה‪.‬‬ ‫ממצאים אלו נותנים לגיטמציה לבקרת קצב הדוקה פחות מכפי‬ ‫שחשבנו בעבר או מכפי שבוצע במחקרים הראשונים הנ"ל‪ .‬הם גם‬ ‫דורשים שינוי מחשבתי של הרופאים המטפלים‪ ,‬שרובם ניסו לאורך‬ ‫השנים להביא את קצב הלב בזמן הפרפור לקצב לב הדומה לקצב‬ ‫הסינוס הטבעי‪ .‬העבודה גם מדגישה את הקושי הרב בהשגת בקרת‬ ‫קצב הדוקה בחולים אלו‪.‬‬ ‫עם זאת למחקר יש כמה מגבלות‪ ,‬אשר חלקן מובאות במאמר‬ ‫מערכת נלווה [‪ :]8‬ראשית‪ ,‬יש לזכור כי עבודה זו עקבה אחר‬ ‫החולים במשך ‪ 3-2‬שנים בלבד‪ ,‬וייתכן שחלק מהתופעות השליליות‬ ‫הכרוכות בדופק מהיר (ובמיוחד קרדיומיופתיה ‪ -‬ירידה בתפקוד חדר‬ ‫שמאל) עלולות להופיע בשלב מאוחר יותר‪ .‬בנוסף‪ ,‬נראה שחולים‬ ‫הסובלים מאי–ספיקת לב עם קרדיומיופתיה הקשורה לדופק המהיר‬ ‫לא היו מיוצגים בצורה טובה בעבודה זו‪ ,‬וכנראה דורשים בקרת‬ ‫קצב לב הדוקה יותר‪ .‬כמו כן‪ ,‬העבודה מציגה נתונים מוגבלים לגבי‬ ‫הסימפטומים ואיכות החיים ב–‪ 2‬הקבוצות‪.‬‬ ‫במחקר נמצא שיעור דומה של תלונות על פלפיטציות ב–‪2‬‬ ‫הקבוצות‪ ,‬אך בהיעדר פירוט‪ ,‬ייתכן שהייתה וריאציה גדולה בחומרת‬ ‫הסימפטומים בין הקבוצות‪ .‬ייתכן גם שכמו במחקרים קליניים‬ ‫רבים‪ ,‬הייתה הטיה אשר הביאה להכללה של חולים במצב קליני טוב‬ ‫יותר‪ ,‬צעירים יותר במידה מסוימת מהחולה הממוצע עם פרפור‬ ‫הפרוזדורים‪ ,‬וחלקם כבר הגיע עם טיפול קודם בבקרת קצב הלב‬ ‫(קצב הלב הממוצע בקבלה היה ‪ .)96‬מסקנות המחקר לגבי נשים‪,‬‬ ‫אשר היוו רק כשליש מהנבדקים‪ ,‬אינן ברורות‪ ,‬וידוע כי נשים סובלות‬ ‫בצורה קשה יותר מסימפטומים הנלווים לפרפור פרוזדורים‪ ,‬וכמו כן‬ ‫נוטות לקצב מהיר יותר מגברים [‪.]9‬‬ ‫עם זאת‪ ,‬ולאור ממצאי המחקר‪ ,‬הקווים המנחים האירופיים [‪]10‬‬ ‫אשר התפרסמו השנה נותנים משקל לתוצאות ה–‪ :RACE II‬מטרת‬ ‫הטיפול הראשונית בבקרת קצב היא להוריד את הדופק אל מתחת‬ ‫ל־‪ 110‬פ"ל במנוחה‪ .‬אם החולים ממשיכים להיות סימפטומטיים‪,‬‬ ‫יש לשאוף לבקרה הדוקה יותר (קצב לב במנוחה של פחות מ–‪80‬‬ ‫פ"ל ופחות מ–‪ 110‬פ"ל במאמץ בינוני)‪ .‬במקרה שבוחרים בבקרת‬ ‫קצב הדוקה‪ ,‬רצוי לאמוד את הקצב על ידי הולטר של ‪ 24‬שעות‪ .‬אם‬ ‫התסמינים קשורים למאמץ‪ ,‬כדאי להעריך את הדופק על ידי מבחן‬ ‫מאמץ‪ .‬הבחירה בסוג התרופה או בשילובי התרופות ייעשו על פי גיל‬ ‫החולה‪ ,‬מחלת הלב והמחלות הנלוות‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines‬‬ ‫‪for the management of patients with atrial fibrillation: a report of‬‬ ‫‪the American college of cardiology/American heart association‬‬ ‫‪task force on practice guidelines and the European society of‬‬ ‫;‪cardiology committee for practice guidelines. Circulation 2006‬‬ ‫‪114:e257-e354.‬‬ ‫‪2. The AFFIRM Investigators. A comparison of rate control and rhythm‬‬ ‫;‪control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002‬‬ ‫‪347:1825–1833.‬‬ ‫‪3. 3. Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA. A comparison of rate‬‬ ‫‪control and rhythm control in patients with recurrent persistent‬‬ ‫‪atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347:1834-1840.‬‬ ‫‪4. Cooper HA, Bloomfield DA, Bush DE, et al. Relation between‬‬ ‫‪achieved heart rate and outcomes in patients with atrial fibrillation‬‬

‫‪6‬‬

‫‪(from the Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm‬‬ ‫‪Management [AFFIRM] Study). Am J Cardiol 2004; 93:1247-1253.‬‬ ‫‪5. Van Gelder IC, Wyse DG, Chandler ML, Cooper HA, Olshansky‬‬ ‫‪B, Hagens VE, Crijns HJ; RACE and AFFIRM Investigators. Does‬‬ ‫?‪intensity of rate-control influence outcome in atrial fibrillation‬‬ ‫‪An analysis of pooled data from the RACE and AFFIRM studies.‬‬ ‫‪Europace. 2006; 8:935-942.‬‬ ‫‪6. Rienstra M, Van Gelder IC, Van den Berg MP, Boomsma F, Hillege‬‬ ‫‪HL, Van Veldhuisen DJ. A comparison of low versus high heart‬‬ ‫‪rate in patients with atrial fibrillation and advanced chronic heart‬‬ ‫‪failure: effects on clinical profile, neurohormones and survival. Int‬‬ ‫‪J Cardiol 2006; 109:95-100.‬‬ ‫‪7. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJGM, et al. Lenient versus‬‬ ‫‪strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med‬‬ ‫‪2010; 362:1363-1373.‬‬ ‫;‪8. Dorian P. Rate control in atrial fibrillation. N Engl J Med 2010‬‬ ‫‪362:1439-1441.‬‬ ‫‪9. Paquette M, Roy D, Talajic M, et al. Role of gender and personality‬‬ ‫‪on quality-of-life impairment in intermittent atrial fibrillation. Am‬‬ ‫‪J Cardiol 2000; 86:764-768.‬‬ ‫‪10. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of‬‬ ‫‪the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the‬‬ ‫‪management of atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2010 Aug 29.‬‬

‫הערת העורך‪:‬‬ ‫מה אומרים הקווים המנחים החדשים‬ ‫על נושא בקרת הקצב בפרפור?‬ ‫מתוך ‪ ESC GUIDELINES 2010‬לטיפול בפרפור פרוזדורים‪:‬‬ ‫ •יש להתחיל טיפול בפרפור על ידי האטה רופפת לקצב מנוחה‬ ‫שמתחת ל־‪.110‬‬ ‫ •במצבים שבהם החולה ממשיך להיות סימפטומטי או שיש‬ ‫חשד לטכיקרדיומיופתיה של טכיקרדיה יש להחמיר את‬ ‫ההאטה ולהוריד קצב מנוחה אל מתחת ל־‪ 80‬וקצב מאמץ‬ ‫בינוני אל מתחת ל־‪.110‬‬ ‫מתוך העדכון של ‪ AHA/HRS/ACCF‬לטיפול ב־‪AF‬נ(‪)10.2010‬‬ ‫ •אין יתרון לבקרה הדוקה של קצב הלב לעומת בקרה רופפת‬ ‫בחולים עם תפקוד לב מעל ‪ 40%‬שאינם סימפטומטיים עקב‬ ‫טכיקרדיה‪ ,‬אף שהאפקט ארוך הטווח של קצב חדרי מהיר על‬ ‫תפקוד הלב איננו ידוע‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫השימוש בקיצוב דו־חדרי למניעת‬ ‫החמרה בחולים עם אי־ספיקת לב בדרגה‬ ‫קלה ‪ -‬בעקבות ‪ MADIT CRT‬ו־‪REVERSE‬‬ ‫יונתן בובר‪ ,1‬אילן גולדנברג‬

‫‪2‬‬

‫‪1‬מכון הלב ע"ש לבייב‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש שיבא‪ ,‬תל השומר‪ ,‬מסונף לפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב‬ ‫‪Cardiology Division of the Department of Medicine, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 2‬‬

‫רקע‬ ‫ההנחיות הנוכחיות לשימוש בקיצוב דו–חדרי‪:‬‬ ‫במהלך העשור האחרון פורסמו כמה מחקרים שמטרתם הייתה לבדוק‬ ‫את הבטיחות‪ ,‬את השיפור בתפקוד הלב ואת ההפחתה בתחלואה‬ ‫ובתמותה הקרדיו–וסקולרית בקרב חולי אי–ספיקת לב מדרגה מתקדמת‬ ‫שהושתל להם מכשיר לקיצוב דו–חדרי‪ .‬במחקר ה–‪COMPANION‬‬ ‫(‪Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation‬‬ ‫‪ ]1[ )in Heart Failure‬נערכה השוואה בין שלוש זרועות טיפול‪ ,‬שאליהן‬ ‫חולקו ‪ 1,520‬חולי אי–ספיקת לב מתקדמת‪ :‬טיפול תרופתי‪ ,‬קיצוב‬ ‫דו–חדרי (‪ )CRT‬וקיצוב דו–חדרי משולב עם דפיברילטור (‪.)CRT-D‬‬ ‫החולים כולם היו בדרגה תפקודית של ‪ 3 NYHA‬או ‪ 4‬ומקטע הפליטה‬ ‫הממוצע היה ‪ .21%‬בהשוואה לחולים בזרוע הטיפול התרופתי בלבד‪,‬‬ ‫בזרועות הטיפול של ה–‪ CRT‬וה–‪ CRT-D‬נצפתה הפחתה משמעותית‬ ‫של כ–‪ 20%‬בתמותה ובתחלואה הקרדיו–וסקולרית‪ ,‬עם הבדלים קלים‬ ‫בלבד וללא משמעות סטטיסטית בין זרוע ה–‪ CRT‬לבין זרוע ה–‪.CRT-D‬‬ ‫האפקט המיטיב של השתלת מכשירים אלו היה ניכר אף יותר כאשר‬ ‫נלקחה בחשבון גם השפעתם על מספר האשפוזים כתוצאה מהחמרה‬ ‫באי–ספיקת הלב‪ .‬מחקר זה למעשה ביסס לראשונה את הטיפול בקיצוב‬ ‫דו–חדרי‪ ,‬בליווי או ללא ליווי של דפיברילטור‪ ,‬כטיפול בעל יעילות גבוהה‬ ‫להפחתת התחלואה והתמותה מאירועים קרדיו–וסקולריים בקרב חולים‬ ‫עם אי–ספיקת לב מתקדמת‪.‬‬ ‫במחקר ה–‪Cardiac Resynchronization - Heart( CARE HF‬‬ ‫‪ ]2[ )Failure‬אשר פורסם מאוחר יותר‪ ,‬נערכה השוואה דומה בין טיפול‬ ‫תרופתי מיטבי לבין טיפול על ידי קיצוב דו–חדרי (‪ )CRT‬בקרב ‪ 813‬חולים‬ ‫ברמה תפקודית של ‪ 3 NYHA‬או ‪ .4‬השימוש במחקר זה היה במכשיר‬ ‫מסוג ‪ CRT‬בלבד‪ ,‬וללא תוספת דפיברילטור כפי שבוצעה במחקר‬ ‫ה–‪ .COMPANION‬במחקר זה נכללו חולים עם מקטע פליטה נמוך‬ ‫מ–‪ ,35%‬משך קומפלקס ‪ QRS‬של למעלה מ–‪ 120‬מילישניות וחדר שמאל‬ ‫מורחב‪ .‬תוצאות המחקר הדגימו כי שימוש בקיצוב דו–חדרי על ידי ‪CRT‬‬ ‫כשלעצמו הפחית בצורה משמעותית את הסיכון לתחלואה‪ ,‬לאשפוזים‬ ‫כתוצאה מהחמרה באי–ספיקת הלב ובתמותה קרדיו–וסקולרית‬ ‫בהשוואה לטיפול תרופתי‪ .‬במחקר המשך של עבודה זו‪ ,‬שבו בוצע‬ ‫מעקב של ‪ 37‬חודשים אחרי קבוצת המחקר‪ ,‬נשמר האפקט המיטיב‬ ‫של הטיפול בקיצוב דו–חדרי‪ ,‬תוך הפחתת התמותה הכוללת והתמותה‬ ‫הפתאומית כתוצאה מאירועים קרדיו–וסקולריים [‪ .]3‬לאחרונה הוצגו גם‬ ‫תוצאותיו של מחקר מעקב ארוך טווח של ‪ 72‬חודשים אחרי ‪ 38%‬מחולי‬ ‫המחקר המקורי [‪ .]4‬עבודה זו הינה למעשה עבודת מעקב תצפיתית‬ ‫אחרי חלק מאוכלוסיית המחקר‪ ,‬ולא המשכו של מחקר הבקרה המקורי‪,‬‬

‫‪8‬‬

‫שכן במשך תקופת המעקב מעל ‪ 90%‬מקבוצת הביקורת עברה לזרוע‬ ‫של מושתלי ה–‪ .CRT‬התוצאות מדגימות כי במקביל להמשך האפקט‬ ‫המיטיב של ירידה בתמותה בקרב מושתלי ה–‪ CRT‬ה"מקוריים"‪ ,‬גם‬ ‫להשתלת מכשיר ‪ CRT‬בזמן מאוחר יותר בקרב קבוצת הבקרה היה‬ ‫אפקט מיטיב של ירידה בתמותה‪ .‬מבצעי המחקר הדגימו כיצד עקומות‬ ‫ההישרדות ‪ -‬אשר נפרדו זו מזו לאחר תחילת המחקר ‪ -‬התקרבו חזרה‬ ‫זו לזו לאחר השתלת‬ ‫הנחיותיו של האיגוד‬ ‫ה–‪ CRT‬אצל רוב חולי‬ ‫הקרדיולוגי האירופי‬ ‫המחקר‪ .‬לבסוף‪ ,‬במחקר‬ ‫לטיפול באי–ספיקת לב‬ ‫מטה–אנליזה של מחקרים‬ ‫בליווי סימפטומים קלים‬ ‫קליניים אשר בוצע לאחר‬ ‫עודכנו אף הן לאחרונה‪.‬‬ ‫פרסום שתי עבודות אלו‪,‬‬ ‫בהנחיות העדכניות‬ ‫נקבע כי טיפול ב–‪CRT‬‬ ‫מופיעה המלצה מדרגה ‪ 1A‬כרוך בהפחתה של כ–‪30%‬‬ ‫להשתלת ‪ ,CRT‬בהעדפה‬ ‫באשפוזים מהחמרה באי–‬ ‫למכשיר המשולב עם‬ ‫ספיקת הלב ובהפחתה‬ ‫דפיברילטור‪ ,‬בקרב חולים‬ ‫בתמותה קרדיו–וסקולרית‬ ‫של בין ‪.]5[ 26%-24%‬‬ ‫עם אי–ספיקת לב בדרגה‬ ‫בעקבות פרסומים אלו‪,‬‬ ‫קלה‪ ,‬רוחב קומפלקס‬ ‫עודכנו ב–‪ 2008‬ההנחיות‬ ‫של מעל ‪ 150‬מילישניות‪,‬‬ ‫של האיגוד הקרדיולוגי‬ ‫מקטע פליטה הנמוך‬ ‫והחברה‬ ‫האמריקאי‬ ‫מ–‪ ,35%‬הנמצאים תחת‬ ‫להפרעות‬ ‫האמריקאית‬ ‫טיפול תרופתי מיטבי‬ ‫קצב בנוגע להשתלת‬ ‫קוצבים ודפיברילטורים‪ ,‬וכללו כעת הנחיה מדרגה ‪ 1‬להשתלת מכשירי‬ ‫‪ CRT‬או ‪ CRT-D‬לחולים עם מקטע פליטה הנמוך מ–‪ ,35%‬משך‬ ‫קומפלקס ‪ QRS‬השווה ל–‪ 120‬מילישניות או ארוך ממנו‪ ,‬וקצב סינוס‪,‬‬ ‫הנמצאים בדרגה תפקודית של ‪ 3 NHHA‬או ‪ 4‬אמבולטורי ומטופלים‬ ‫בטיפול תרופתי מיטבי [‪.]6‬‬

‫הרציונל שבטיפול מניעתי על ידי קיצוב‬ ‫דו–חדרי בחולים שבסיכון‪:‬‬ ‫לאור ההפחתה האמורה באשפוזים ובתמותה הקרדיו–וסקולרית‬ ‫בקרב חולים עם אי–ספיקת לב מתקדמת שהושתל להם מכשיר ‪,CRT‬‬ ‫הועלתה הסברה כי השתלת מכשיר מסוג זה יכולה גם לעכב את‬ ‫התקדמות אי–ספיקת הלב בקרב חולים עם סימפטומים בדרגה קלה‬ ‫יותר על ידי עיכוב ואף היפוך של תהליך העיצוב מחדש (‪)remodeling‬‬ ‫שחדר שמאל עובר כחלק מהתקדמות המחלה‪ .‬מטרות השתלת‬ ‫ה–‪ CRT‬בקרב אוכלוסיית חולים זו הייתה‪ ,‬אם כן‪ ,‬להאט את התקדמות‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫תכנון המחקר‪:‬‬ ‫למחקר ה–‪ REVERSE‬גויסו חולי אי–ספיקת לב בדרגה תפקודית של‬ ‫‪NYHA‬נ‪ 1‬או ‪ .2‬כל החולים היו בקצב סינוס‪ ,‬עם משך מקטע‬ ‫השווה ל–‪ 120‬מילישניות או ארוך ממנו‪ ,‬מקטע פליטה של חדר‬ ‫שמאל הנמוך מ–‪ 40%‬וגודל סוף דיאסטולי של חדר שמאל הגבוה‬ ‫מ–‪ 55‬מ"מ‪ .‬מתוך קבוצה ראשונית של ‪ 684‬חולים‪ 610 ,‬חולים אשר‬ ‫נכללו במחקר חולקו אקראית לקבוצת ‪ CRT‬פועל (‪ )n=419‬מול ‪CRT‬‬ ‫כבוי (קבוצת הבקרה‪ .)n=191 ,‬מטרת המחקר העיקרית הייתה‬ ‫תגובה כוללת לטיפול‪ ,‬אשר כללה‪ :‬תמותה כוללת‪ ,‬אשפוזים כתוצאה‬ ‫מהחמרה באי–ספיקת הלב‪ ,‬מעבר קבוצה כתוצאה מהחמרה באי–‬ ‫ספיקת הלב‪ ,‬רמה תפקודית לפי ‪ NYHA‬וההערכה התפקודית הכוללת‬ ‫של החולה‪ .‬משך המעקב היה ‪ 12‬חודשים‪ ,‬ובתוצאות המחקר החולים‬ ‫‪QRS‬‬

‫תרשים ‪ :1‬עקומת קפלן–מאייר המשווה את הסיכויים‬ ‫למוות או לאירוע ראשון של אי–ספיקת לב בין קבוצות‬ ‫מושתלי ה–‪ CRT-D‬וה–‪ ICD‬במחקר ה–‪.MADIT CRT‬‬

‫‪CRT-D‬‬

‫‪0.9‬‬

‫‪Cardiac resynchronization‬‬ ‫‪therapy with a defibrillator‬‬

‫‪ICD - only‬‬

‫‪0.6‬‬

‫‪Implantable cardioverter‬‬ ‫‪.defibrillator‬‬

‫‪03‬‬

‫‪04‬‬

‫‪02‬‬

‫‪0‬‬

‫‪01‬‬

‫‪Years since Randomization‬‬

‫‪0‬‬

‫)‪No. at Risk (Probability of survival‬‬

‫)‪43 (0.63‬‬ ‫)‪58 (0.73‬‬

‫)‪173 (0.71‬‬ ‫)‪279 (0.80‬‬

‫)‪379 (0.78‬‬ ‫)‪651 (0.86‬‬

‫)‪621 (0.89‬‬ ‫)‪985 (0.92‬‬

‫‪731‬‬ ‫‪1089‬‬

‫באדיבות ארתור מוס‪Cardiology Division of the Department of ,‬‬ ‫‪Medicine University of Rochester Medical Center, Rochester, NY‬‬

‫‪ICD only‬‬ ‫‪CRT-ICO‬‬

‫תרשים ‪ :2‬השינוי בנפחים ובמקטע הפליטה של חדר‬ ‫שמאל כפי שנצפו בבדיקות אקוקרדיוגרפיות בין הבדיקה‬ ‫בכניסה למחקר ושנה מאוחר יותר‪ .‬גובה כל עמודה מייצג‬ ‫את השינוי הממוצע לאחר שנה‪ .‬הקו האופקי מייצג מרווח‬ ‫בטיחות של ‪ 95%‬ו–‪ P-Values‬מייצגים את המשמעות‬ ‫הסטטיסטית של ההבדלים בשינוי בין שתי הקבוצות‪.‬‬ ‫‪P<0.001‬‬

‫‪P<0.001‬‬

‫‪P<0.001‬‬

‫‪0.10‬‬

‫‪0.05‬‬

‫‪0.03 vs. 0.11‬‬ ‫‪increase from‬‬ ‫‪baseline‬‬

‫‪LVEF‬‬ ‫‪left ventricular‬‬ ‫‪ejection fraction‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪-40‬‬

‫)‪ICD-only (N=620‬‬ ‫)‪CRT-ICD (N=746‬‬ ‫‪18 ml vs. 57 ml‬‬

‫‪15 ml vs. 52 ml‬‬

‫‪decrease from‬‬ ‫‪baseline‬‬

‫‪decrease from‬‬ ‫‪baseline‬‬

‫‪LVEDV‬‬ ‫‪LVESV‬‬ ‫‪left ventricular‬‬ ‫‪left ventricular‬‬ ‫‪end-diastolic volume end-systolic volume‬‬

‫‪-80‬‬

‫)‪Change in Volume (ml‬‬

‫‪0.7‬‬

‫תכנון המחקר‪:‬‬ ‫במקביל לתחילת גיוס החולים למחקר ה–‪ REVERSE‬בוצע מחקר‬ ‫ה–‪ ,MADIT CRT‬שהיה למעשה למחקר הקליני הראשון אשר תוכנן על‬ ‫מנת להעריך מהו השיעור המדויק של תמותה או החמרה באי–ספיקת‬ ‫הלב בקרב אוכלוסייה זו‪ .‬במחקר זה נכללו ‪ 1,820‬חולים מ–‪110‬‬ ‫מרכזים רפואיים שונים ברחבי העולם‪ ,‬ותקופת המעקב הממוצעת‬ ‫הייתה ‪ 2.4‬שנים‪ .‬חולים עם קרדיומיופתיה איסכמית או שאינה‬ ‫איסכמית נכללו במחקר זה‪ ,‬כשלכולם מקטע הפליטה של חדר שמאל‬ ‫היה נמוך מ–‪ ,30%‬משך מקטע ה–‪ QRS‬שווה ל–‪ 130‬מילישניות או ארוך‬

‫‪Change in Ejection Fraction‬‬

‫‪0.8‬‬

‫‪Probability of Survival Free of Heart Filure‬‬

‫‪P<0.001‬‬

‫‪100‬‬

‫מחקר ה־‪)11( MADIT CRT‬‬

‫‪0‬‬

‫באדיבות ארתור מוס‪Cardiology Division of the Department of ,‬‬ ‫‪Medicine University of Rochester Medical Center, Rochester, NY‬‬

‫‪9‬‬

‫השימוש‬

‫מחקר ה־‪]10[ REVERSE‬‬

‫תוצאות והשלכות‪:‬‬ ‫לא נצפה הבדל משמעותי סטטיסטית בין הקבוצות בנוגע להחמרה‬ ‫בסימפטומים של אי–ספיקת הלב‪ ,‬ולפיכך השערת המחקר העיקרית‬ ‫נדחתה‪ .‬הועלו השערות כי תוצאות שליליות אלה יכולות לנבוע מגודל‬ ‫קבוצת המחקר ובמשך הקצר יחסית של מעקב בקרב חולים עם אי–‬ ‫ספיקת לב קלה בלבד‪ .‬לעומת המטרה העיקרית‪ ,‬מטרותיו המשניות‬ ‫של המחקר דווקא הושגו‪ .‬בקרב קבוצת ה–‪ CRT‬שהופעל‪ ,‬נצפה שיפור‬ ‫בנפח הסוף–סיסטולי והסוף–דיאסטולי של חדר שמאל‪ ,‬והפחתה‬ ‫ניכרת של ‪ )p=0.03( 53%‬בסיכון לאשפוז ראשון כתוצאה מהחמרה‬ ‫באי–ספיקת הלב במשך תקופת המעקב‪ .‬מעקב של שנה נוספת‬ ‫שבוצע אחרי ‪ 262‬המשתתפים האירופים במחקר ה–‪REVERSE‬‬ ‫הדגימה תועלת רבה בקרב קבוצת ה–‪ CRT‬שהופעל‪ ,‬כולל הפחתה‬ ‫בשיעור ההחמרות הקליניות‪ ,‬הפחתה ניכרת בנפחים של חדר שמאל‬ ‫והפחתה יחסית של ‪ 62%‬בסיכון לאשפוז ראשון או למוות‪.‬‬

‫ב־ ‪ CRT‬ב־ ‪I NYHA- II‬‬

‫אי–ספיקת הלב ולהפחית את התמותה הנלווית לה‪ .‬ממצאים‬ ‫ראשוניים תמכו בתיאוריה זו‪ :‬במחקר ה–‪ CARE HF‬הודגם שיפור ארוך‬ ‫טווח ברמה התפקודית של החולים בעלי הסימפטומים הקלים ביותר‬ ‫אשר נכללו במחקר ושלהם הושתל ‪ .CRT‬בדומה‪ ,‬בכמה מחקרים‬ ‫נוספים שבהם ארכה תקופת המעקב כ–‪ 6‬חודשים הודגם שיפור מבני‬ ‫ותפקודי ניכר של חדר שמאל בקרב חולים עם אי–ספיקת לב מדרגה‬ ‫קלה אשר טופלו בקיצוב דו–חדרי [‪ .]9-7‬בהתבסס על תצפיות‬ ‫וממצאים אלה‪ ,‬נערכו מחקרי ה–‪REVERSE‬נ(‪REsynchronization‬‬ ‫‪)reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction‬‬ ‫וה–‪MADIT CRT‬נ(‪Multicenter Automatic Defibrillator Implantation‬‬ ‫‪ ,)Trial-Cardiac Resynchronization Therapy‬במטרה להעריך הן‬ ‫את התועלת הקלינית והן את השיפור שחל בתפקוד חדר שמאל (על‬ ‫ידי הערכה אקוקרדיוגרפית) בהשתלה מניעתית של ‪ CRT‬לחולים עם‬ ‫אי–ספיקת לב מדרגה קלה יותר או שהינם א־סימפטומטיים‪.‬‬

‫סווגו לפי התגובה לטיפול‪ ,‬דהיינו לקבוצה של החמרה בתפקוד מול‬ ‫קבוצה שבה לא היה שינוי או שחלה אצלם הטבה בתפקוד‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫ממנו‪ ,‬ורמתם התפקודית הייתה בדרגה ‪ 1 NYHA‬או ‪ .2‬חולים לא נכללו‬ ‫במחקר במידה שחוו התקף לב או צנתור כלילי בתקופה של ‪ 3‬חודשים‬ ‫טרם הגיוס למחקר‪ .‬קבוצת המחקר חולקה באופן של ‪ 3:2‬להשתלת‬ ‫‪ CRT-D‬ולהשתלת דפיברילטור בלבד (‪ .)ICD‬בדיקות אקוקרדיוגרפיה‬ ‫בוצעו לחולים בעת הגיוס ושנה לאחריו על מנת להעריך אם אירע‬ ‫שינוי בנפחים של חדר שמאל או במקטע הפליטה‪.‬‬

‫תוצאות‪:‬‬ ‫‪ 17.2%‬מקבוצת ה–‪ CRT-D‬ו–‪ 25.3%‬מקבוצת ה–‪ ICD‬הגיעו למטרת‬ ‫המחקר העיקרית‪ .‬באנליזת הישרדות (עקומת קפלן–מאייר) הודגם כי‬ ‫הסיכוי הכולל לאי–ספיקת לב או לתמותה במהלך מעקב של ‪ 4‬שנים‬ ‫היה נמוך משמעותית בקרב קבוצת מושתלי ה–‪ )27%( CRT-D‬בהשוואה‬ ‫לקבוצת מושתלי ה–‪ ICD‬בלבד (‪ p<0.001 ,27%‬עבור כל ההבדלים‬ ‫במהלך תקופת המעקב [תמונה ‪ .)]1‬אנליזת רגרסיה הראתה ממצאים‬ ‫דומים‪ ,‬עם הפחתה משמעותית בתמותה או אי–ספיקת לב של ‪34%‬‬ ‫בהשוואה למושתלי ‪ ICD‬בלבד‪ .‬מכיון שאוכלוסיית המחקר כללה חולים‬ ‫בסיכון נמוך עם סימפטומים מינימליים או ללא סימפטומים כלל‪ ,‬שיעור‬ ‫התמותה במהלך תקופת המעקב היה נמוך יחסית (‪ 3%‬לשנה בשתי‬ ‫קבוצות הטיפול)‪ .‬לפיכך ההשפעה של השתלת ‪ CRT-D‬על התמותה‬ ‫בקרב קבוצת המחקר הייתה ניטרלית‪ ,‬ועיקר התועלת בה הופק‬ ‫מהפחתה של ‪ 41%‬בסיכון להופעת אירועי אי–ספיקת לב‪ .‬בהתאמה‬ ‫לממצאים של שיפור קליני זה‪ ,‬ממצאי האקו בקרב אוכלוסיית המחקר‬ ‫שבה הושתל מכשיר ‪ CRT-D‬הדגימו הפחתה משמעותי בנפחים הסוף־‬ ‫סיסטוליים והסוף־דיאסטוליים‪ ,‬וכן שיפור במקטע הפליטה של חדר‬ ‫שמאל במשך תקופת מעקב של שנה אחת [תמונה ‪.]2‬‬

‫התועלת של קיצוב דו–חדרי עם דפיברילטור בתתי–אוכלוסיות‪:‬‬ ‫כאשר אוכלוסיית המחקר חולקה לשתי תת–קבוצות לפי האטיולוגיה‬ ‫של הקרדיומיופתיה‪ ,‬נמצא כי הן חולים עם אטיולוגיה איסכמית והן‬ ‫חולים עם אטיולוגיה שאינה איסכמית הפיקו רווח דומה מהשתלת‬

‫תרשים ‪ :3‬עקומת קפלן–מאייר המשווה את סיכויי‬ ‫התמותה בין זרועות הטיפול במחקר ה–‪.MADIT CRT‬‬

‫‪Unadjusted P<0.001‬‬

‫‪ 33%( CRT-D‬ו–‪ 38%‬הפחתה בתמותה או באירוע ראשון של אי–‬ ‫ספיקת לב‪ ,‬בהתאמה)‪ .‬כמו כן‪ ,‬שתי האוכלוסיות הפיקו רווח דומה‬ ‫בנוגע לנפחים סוף–סיסטוליים וסוף–דיאסטוליים ונפח העלייה‪ .‬לעומת‬ ‫זאת‪ ,‬התגובה האקוקרדיוגרפית של תפקוד חדר שמאל להשתלת‬ ‫ה–‪ CRT-D‬הייתה טובה יותר בקרב חולים עם אטיולוגיה שאינה‬ ‫איסכמית לקרדיומיופתיה בהשוואה לחולים עם אטיולוגיה איסכמית‪.‬‬ ‫אנליזה נוספת הדגימה כי הרווח שבהשתלת ‪ CRT-D‬היה‬ ‫משמעותי הרבה יותר בקרב תת–אוכלוסייה עם משך מקטע ‪QRS‬‬ ‫השווה ל–‪ 150‬מילישניות או גבוה ממנו (הפחתה של ‪ 52%‬בסיכון‬ ‫לתמותה או להתקדמות אי–ספיקת הלב‪.]10[ )P=0.001 ,‬‬

‫פרסומים עדכניים וממצאים חדשים‪:‬‬ ‫בממצאים ראשוניים נוספים ממחקר ה–‪ MADIT CRT‬נמצא כי למיקום‬ ‫האלקטרודה של חדר שמאל קיימת חשיבות בתגובה לקיצוב‪ .‬כאשר‬ ‫נבדקו מיקומים של האלקטרודה בחלק הצדדי‪ ,‬הקדמי או האחורי של‬ ‫חדר שמאל לא נצפו שינויים באפקט המיטיב של הטיפול (ממצא‬ ‫אשר עורר הפתעה מסוימת‪ ,‬שכן היה בניגוד לדעה הרווחת כי מיקום‬ ‫האלקטרודה בחלקו הצדדי של חדר שמאל הינו בעל יתרון בשיפור‬ ‫ההתכווצות של החלק המאחר של החדר)‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬כאשר‬ ‫האלקטרודה מוקמה בחלקו האפיקלי של חדר שמאל‪ ,‬חלה עלייה‬ ‫בסיכון לאירועים לבביים בהשוואה למיקום אלקטרודה אמצעי ובזאלי‬ ‫[‪ .]12‬תגובה טובה יותר להשתלת המכשיר נצפתה גם בקרב נשים‪,‬‬ ‫אשר היוו כ–‪ 25%‬מאוכלוסיית המחקר‪ :‬בהשוואה להשתלת ‪ ICD‬בלבד‬ ‫בקרב נשים שלהן הושתל ‪ ,CRT-D‬נצפתה הפחתה של כ–‪ 63%‬בסיכון‬ ‫לתמותה או להחמרה באי–ספיקת הלב והפחתה של ‪ 72%‬בתמותה‬ ‫בלבד [תמונה ‪ ,]3‬וזאת ללא קשר למשך קומפלקס ה–‪QRS‬נ[‪.]8‬‬ ‫אפקט מיטיב נוסף בקרב נשים נצפה גם בבדיקות האקוקרדיוגרפיות‪,‬‬ ‫אשר הדגימו שיפור רב יותר בנפחים של חדר שמאל [‪.]13‬‬ ‫לכשני שלישים מהחולים שנכללו במחקר ה–‪ MADIT CRT‬היה חסם‬

‫תרשים ‪ :4‬עקומת קפלן–מאייר המשווה את הסיכויים‬ ‫לתמותה או לאירוע ראשון של אי–ספיקת לב בין זרוע‬ ‫ה–‪ CRT-D‬לזרוע ה–‪ ICD‬בקבוצת מחקר ה–‪( MADIT CRT‬א')‬ ‫ובקרב חולים עם ‪ LBBB‬מול חולים ללא ‪ LBBB‬במחקר זה (ב')‪.‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪Unadjusted P=0.217‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪ICD - only‬‬

‫‪Implantable cardioverter‬‬ ‫‪.defibrillator‬‬

‫‪0.3‬‬ ‫‪0.2‬‬

‫‪CRT-D‬‬

‫‪0.1‬‬

‫‪Cardiac resynchronization‬‬ ‫‪therapy with a defibrillator‬‬

‫‪3.5‬‬

‫‪3.0‬‬

‫‪2.5‬‬

‫‪1.5‬‬

‫‪2.0‬‬

‫‪1.0‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Probability of HF or Death‬‬

‫‪0.4‬‬

‫‪0.4‬‬

‫‪CRT-D‬‬

‫‪Cardiac resynchronization‬‬ ‫‪therapy with a defibrillator‬‬

‫‪0.3‬‬ ‫‪0.2‬‬

‫‪ICD - only‬‬

‫‪Implantable cardioverter‬‬ ‫‪defibrillator.‬‬

‫‪3.5‬‬

‫‪3.0‬‬

‫‪2.5‬‬

‫‪0.1‬‬

‫‪2.0‬‬

‫‪1.5‬‬

‫‪1.0‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪Years‬‬

‫‪Years‬‬ ‫‪Patients at Risk‬‬

‫)‪134 (0.32‬‬ ‫)‪220 (0.16‬‬

‫)‪274 (0.24‬‬ ‫‪491 (0.12‬‬

‫)‪436 (0.12‬‬ ‫)‪700 (0.06‬‬

‫‪ICD only 520‬‬ ‫‪CRT- D 761‬‬

‫באדיבות ארתור מוס‪Cardiology Division of the Department of ,‬‬ ‫‪Medicine University of Rochester Medical Center, Rochester, NY‬‬

‫‪10‬‬

‫)‪48 (0.21‬‬ ‫)‪78 (0.28‬‬

‫)‪113 (0.18‬‬ ‫)‪181 (0.21‬‬

‫)‪183 (0.09‬‬ ‫)‪286 (0.11‬‬

‫‪ICD only 209‬‬ ‫‪CRT- D 328‬‬

‫באדיבות ארתור מוס‪Cardiology Division of the Department of ,‬‬ ‫‪Medicine University of Rochester Medical Center, Rochester, NY‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Probability of HF or Death‬‬

‫‪LBBB = left bundle branch block.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הולכה מלא בצרור השמאלי (‪ )CLBBB‬בעת הגיוס למחקר‪ .‬תת–אנליזה‬ ‫הדגימה כי בחולים עם חסם הולכה מסוג זה נצפתה הטבה משמעותית‬ ‫בתגובה לטיפול [תרשים ‪4‬א']‪ ,‬גם בהשוואה לחולים ללא הפרעת‬ ‫הולכה זו [תרשים ‪4‬ב']‪ .‬אפקט מיטיב זה הופיע בכל תת–הקבוצות ללא‬ ‫הבדל בין גברים‪ ,‬נשים והאטיולוגיה לקרדיומיופתיה [‪ .]14‬ממצאים אלה‬ ‫הם הגיוניים ותואמים את מנגנון הפעולה של מכשיר הקיצוב הדו–חדרי‪,‬‬ ‫דהיינו האזור של חדר שמאל אשר עובר אקטיבציה מאוחרת הוא זה‬ ‫אשר עובר רהסינכרוניזציה מכנית‪ .‬כן נצפתה גם נטייה להפחתה‬ ‫בתמותה בקרב חולי קבוצה זו עם ‪.CLBBB‬‬

‫על הדומה והשונה בין מחקרי ה‬

‫‪ REVERSE‬וה–‪MADIT CRT‬‬

‫לאור הממצאים האמורים משני מחקרים אשר עסקו כביכול בבעיה‬ ‫קלינית זהה‪ ,‬עולה השאלה אם קיים הבדל משמעותי בתוצאותיהם‪,‬‬ ‫ואם אכן קיים ‪ -‬מדוע נוצר‪.‬‬ ‫תחילה ‪ -‬גודל ותנאי ההיכללות של המדגמים בין שני המחקרים‬ ‫היו שונים‪ .‬למחקר ה–‪ MADIT CRT‬גויסו ‪ 1,820‬חולים ואילו‬ ‫למחקר ה–‪ REVERSE‬גויסו כשליש ממספר זה‪ 610 ,‬חולים‪ .‬בתנאי‬ ‫ההיכללות למחקר ה–‪ REVERSE‬הקריטריון לרוחב הקומפלקס היה‬ ‫‪ 120‬מילישניות‪ ,‬מול ‪ 130‬מילישניות במחקר ה–‪ .MADIT CRT‬משך‬ ‫המעקב היה שונה אף הוא‪ :‬ממוצע של ‪ 2.4‬שנות מעקב דווח במחקר‬ ‫ה–‪ ,MADIT CRT‬ואילו במחקר ה–‪ REVERSE‬ההמשך המדווח היה‬ ‫שנה‪ ,‬למרות פרסומו של מחקר המשך‪ ,‬שנה מאוחר יותר (שבו‬ ‫נבדקו משתתפי המחקר האירופים בלבד‪ ,‬שהיוו מעט יותר משליש‬ ‫מאוכלוסיית המחקר המקורית) [‪ .]15‬גם בנתוני הבסיס של קבוצות‬ ‫החולים אשר גויסו למחקרים קיימים הבדלים חשובים‪ :‬אחוז החולים‬ ‫בעלי קרדיומיופתיה שאינה איסכמית‪ ,‬אחוז הנשים‪ ,‬אחוז החולים עם‬ ‫משך מקטע ‪ QRS‬הגבוה מ–‪ 150‬מילישניות ואחוז החולים עם תפקוד‬ ‫כלייתי תקין היו כולם גבוהים יותר בקרב מגויסי מחקר ה–‪MADIT‬‬ ‫‪ .CRT‬כל המשתנים הללו נמצאו כמנבאים תגובה טובה יותר לטיפול‬ ‫על ידי מכשיר ‪ ,CRT-D‬ובפרט מקטע ‪ QRS‬אשר משכו גבוה מ–‪150‬‬ ‫מילישניות‪ ,‬אשר נמצא על ידי שני המחקרים כמנבא תגובה טובה‬ ‫יותר‪ .‬במחקר ה–‪ MADIT CRT‬צוין כי כמעט שני שליש מהמגויסים‬ ‫היו בעלי הפרעת הולכה מסוג ‪ ,LBBB‬אשר כאמור נמצאה כמנבאת‬ ‫לתגובה טובה במיוחד‪ ,‬ואילו במחקר ה–‪ REVERSE‬לא דווח מה היה‬ ‫אחוז החולים עם הפרעת הולכה זו‪.‬‬ ‫הבדל פוטנציאלי חשוב בין מאפייני שתי אוכלוסיות המחקר היה‬ ‫ברמת התפקוד היומיומית לפי מדרג ‪ NYHA‬בעת הגיוס‪ .‬כ–‪10%‬‬ ‫מהחולים אשר גויסו למחקר ה–‪ MADIT CRT‬היו בדרגת חומרה של‬ ‫‪ 3 NYHA‬או ‪ 4‬בתקופה של ‪ 3‬חודשים או יותר טרם גיוסם למחקר‪.‬‬ ‫לא דווח מה היה אחוז החולים מקבוצה תפקודית זו במחקר‬ ‫ה–‪.REVERSE‬‬ ‫המטרות הראשיות של שני המחקרים כפי שהוגדרו על ידי‬ ‫החוקרים הראשיים לא היו זהות‪ :‬המטרה הראשית של מחקר‬ ‫ה–‪ REVERSE‬הייתה מורכבת ממכלול של תמותה כוללת‪ ,‬אשפוזים‬ ‫כתוצאה מהחמרה באי–ספיקת הלב‪ ,‬מעבר בין הקבוצות כתוצאה‬ ‫מהחמרה באי–ספיקת הלב‪ ,‬רמה תפקודית לפי ‪ NYHA‬וההערכה‬ ‫התפקודית הכוללת של החולה‪ .‬כעבור שנת מעקב אחת לא נצפה‬ ‫הבדל סטטיסטי בין זרועות הטיפול לפי מטרה ראשית זו‪ ,‬כאמור‪.‬‬ ‫המטרה הראשית של מחקר ה–‪ MADIT CRT‬הייתה ההופעה הראשונה‬ ‫של מוות או החמרה באי–ספיקת הלב‪ ,‬ועיקר ההבדל בתוצאות בין‬ ‫שתי זרועות הטיפול נבע מהפחתה של ‪ 41%‬בסיכון להחמרה באי–‬ ‫ספיקת הלב‪ ,‬ללא הבדל משמעותי בתמותה‪.‬‬

‫‪12‬‬

‫בדיקות אקוקרדיוגרפיה אשר בוצעו שנה לאחר הגיוס לשני‬ ‫המחקרים איששו את התצפיות המוקדמות כי קיצוב דו–חדרי‬ ‫מוביל להיפוך תהליך העיצוב החדרי המחודש‪ ,‬ולמעשה הוכיחו כי‬ ‫התיאוריה הפתופיזיולוגית לביצועם הייתה נכונה‪ .‬מידת ההפחתה‬ ‫בנפחים הסוף–סיסטוליים והסוף–דיאסטוליים של חדר שמאל הייתה‬ ‫משמעותית ודומה מאד בשני המחקרים‪ ,‬וכך גם השיפור במקטע‬ ‫הפליטה של חדר שמאל‪.‬‬ ‫לבסוף ‪ -‬כפי שצוין‪ ,‬בשנת ‪ 2009‬פורסם מחקר מעקב של שנתיים‬ ‫אחרי משתתפי מחקר ה–‪ REVERSE‬האירופים‪ .‬במחקר זה הודגמה‬ ‫הפחתה משמעותית (‪ )P=0.001‬בסיכון להחמרה באי–ספיקת הלב‪,‬‬ ‫בדומה לתוצאות מחקר ה–‪ .]10[ MADIT CRT‬לאור דיווח זה וממצאי‬ ‫מחקר ה–‪ ,MADIT CRT‬ניתן לשער כי הממצאים האקוקרדיוגרפיים‬ ‫המוקדמים אשר דווחו בשתי העבודות הקדימו את הופעת השיפור‬ ‫הקליני אשר דווח בהמשך‪ ,‬ויש לצפות לשימור מגמה זו במחקרי‬ ‫המשך של תקופות מעקב ממושכות אף יותר‪.‬‬

‫מסקנות והשלכות קליניות‬ ‫קיצוב מתמשך של הלב על ידי מכשיר ‪ CRT‬מוביל לעצירת תהליך‬ ‫העיצוב–מחדש של חדר שמאל ואף להיפוכו‪ ,‬ומפחית תחלואה‪,‬‬ ‫אשפוזים ותמותה כתוצאה מאי–ספיקת לב בקרב חולים עם אי–‬ ‫ספיקת לב הנמצאים בדרגה תפקודית של ‪ 3 NYHA‬או ‪ .)1-4( 4‬לפי‬ ‫המידע שעיקרו פורט בסקירה‬ ‫צוות יועץ של הוועדה‬ ‫זו‪ ,‬חולים עם אי–ספיקת‬ ‫לב מתקדמת אינם הנהנים‬ ‫למזון ותרופות‬ ‫היחידים מקיצוב דו–חדרי‪ ,‬אלא‬ ‫האמריקאית (‪)FDA‬‬ ‫קיים גם אפקט מניעתי ‪ -‬קליני‬ ‫הצביע פה אחד במרס‬ ‫ואקוקרדיוגרפי ‪ -‬מיטיב בקרב‬ ‫‪ 2010‬כי יש להרחיב‬ ‫את ההנחיות להשתלת חולים הלוקים באי–ספיקת‬ ‫לב מדרגה קלה יותר‪ ,‬וללא‬ ‫מכשירי ‪ CRT‬וכעת יש‬ ‫קשר לאטיולוגיה של מחלתם‪.‬‬ ‫לכלול בהן גם חולים‬ ‫בהסתמך על ממצאים אלו‪,‬‬ ‫עם אי–ספיקת לב‬ ‫צוות יועץ של הוועדה למזון‬ ‫קלה‪ .‬ההנחיות כוללות‬ ‫ותרופות האמריקאית (‪)FDA‬‬ ‫חולים עם ‪,CLBBB‬‬ ‫הצביע פה אחד במרס ‪2010‬‬ ‫מקטע פליטה של‬ ‫כי יש להרחיב את ההנחיות‬ ‫‪ 30%‬או נמוך ממנו‬ ‫להשתלת מכשירי ‪ ,CRT‬וכעת‬ ‫ומשך ‪ QRS‬של ‪130‬‬ ‫יש לכלול בהן גם חולים עם‬ ‫מילישניות או יותר‪,‬‬ ‫אי–ספיקת לב קלה‪ .‬ההנחיות‬ ‫וללא קשר לאטיולוגיה‬ ‫כוללות חולים עם ‪,CLBBB‬‬ ‫לקרדיומיופתיה‬ ‫מקטע פליטה של ‪30%‬‬ ‫או נמוך ממנו ומשך ‪ QRS‬של ‪ 130‬מילישניות או יותר‪ ,‬וללא קשר‬ ‫לאטיולוגיה לקרדיומיופתיה‪.‬‬ ‫הנחיותיו של האיגוד הקרדיולוגי האירופי לטיפול באי–ספיקת‬ ‫לב בליווי סימפטומים קלים עודכנו אף הן לאחרונה [‪ .]16‬בהנחיות‬ ‫העדכניות מופיעה המלצה מדרגה ‪ 1A‬להשתלת ‪ ,CRT‬בהעדפה‬ ‫למכשיר המשולב עם דפיברילטור‪ ,‬בקרב חולים עם אי–ספיקת לב‬ ‫בדרגה קלה‪ ,‬רוחב קומפלקס של מעל ‪ 150‬מילישניות‪ ,‬מקטע פליטה‬ ‫הנמוך מ–‪ 35%‬ותחת טיפול תרופתי מיטבי‪ .‬ההמלצות מתייחסות‬ ‫למשך קומפלקס ארוך במיוחד‪ ,‬לאור האפקט המיטיב מאד בקרב‬ ‫החולים עם הפרעת הולכה זו כפי שכבר צוין מעלה‪ ,‬ולאי–ספיקת‬ ‫לב מדרגה ‪ 2‬בלבד‪ ,‬הסתייגות אשר מופיעה לאור האחוז הנמוך של‬ ‫מגויסים למחקרי ה–‪ REVERSE‬וה–‪ MADIT CRT‬אשר היו עם אי–ספיקת‬

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

8. Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, et al: Cardiac resynchronization therapy for the treatment of hear t failure in patients with intraventricular conduction delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 2003;42:1454-1459.

9. Bleeker GB, Schalij MJ, Holman ER, et al. Cardiac resynchronization therapy in patients with systolic left ventricular dysfunction and symptoms of mild heart failure secondar y to ischemic or nonischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol.

2006;98(2):230-235.

10. Linde C, Abraham WT, Gold MR, St et al. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008;52:1834-1843.

11. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al., MADIT-CRT Trial Investigators.

Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heartfailure events. N Engl J Med. 2009;361:1329-1338.

12. Left Ventricular Lead Positioning and Clinical Outcomes- From the MADIT CRT Trial. Presented at the 2010 annual Heart Rhythm Society scientific convention.

13. Arshad A, Moss AJ, Foster A, et al. Cardiac Resynchronization Therapy Is More Effective In Women Than Men: The MADIT-CRT Trial. In Press; J Am Coll Cardiol.

14. Zareba W, Klein H, Cygankiewicz I, et al. for the MADIT CRT investigators. Effectiveness of Cardiac Resynchronization Therapy by QRS Bundle Branch Block Morphology in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial - Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT). Presented at the 2010 annual Heart Rhythm Society scientific convention.

15. Dauber C, Gold MR, Abraham TW et al. Prevention of Disease Progression Mildly Symptomatic Left Ventricular Dysfunction.

Insight s From the European C ohor t of the RE V ER SE (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) Trial. J Am Coll Cardiol 2009;54: 1837-1846.

16. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, et al. for the Committee for Practice Guidelines (CPG) of the European Society of Cardiology.

2010 Focused Update of ESC guidelines on device therapy in heart failure An update of the 2008 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC guidelines for cardiac and resynchronization therapy.

17. Tang ASL , Wells GA, Talajic M, et al. for the ResynchronizationDefibrillation for Ambulator y Hear t Failure Trial (R AF T) Investigators. Cardiac-Resynchronization Therapy for Mild-toModerate Heart Failure. N Engl J Med. 2010 Nov 14. [Epub ahead of print]

RAFT

‫ מחקר‬- BREAKING NEWS

RAFT ‫לאחר הבאת מאמר זה לדפוס פורסמו תוצאות מחקר‬ ‫) שהראו ירידה בשילוב של אשפוזי‬Tang et al ,NEJM 2010( ‫אי־ספיקת לב ותמותה וגם בתמותה לבד בחולים מדרגה תפקו־‬ .‫ רגיל‬ICD ‫ לעומת כאלה שקבלו‬CRT-D ‫ שקיבלו‬3 ‫) או‬80%( 2 ‫דית‬ ‫מחקר זה מחזק עוד יותר את המסקנה שיש תועלת לקיצוב‬ .2 ‫דו־חדרי גם בדרגה תפקודית‬

‫ ואשר ככל הנראה היו בדרגות גבוהות יותר בפרק הזמן‬1 ‫לב מדרגה‬ .‫ חודשים או יותר טרם ההיכללות במחקרים‬3 ‫של‬ ‫ לאור אחוזי התמותה הנמוכים בקרב‬,‫כפי שצוין בסקירה זו‬ ‫ לא נמצא קשר‬,)3%( ‫ בשנה‬MADIT CRT–‫משתתפי מחקר ה‬ ‫ עם‬.‫ לבין הפחתה כוללת בתמותה‬CRT–‫סטטיסטי בין השימוש ב‬ ‫ בסיכון‬10 ‫ אנליזה של נתוני המחקר הדגימה עלייה של כמעט פי‬,‫זאת‬ ‫לתמותה לאחר אירוע ראשון של אי–ספיקת לב בקרב אוכלוסיית‬ ‫ באירועי אי–ספיקת‬41% ‫ ייתכן מאד כי ההפחתה של‬,‫ לפיכך‬.‫המחקר‬ ‫הלב שנמצאה במחקר תתורגם במהלך מעקב ארוך טווח יותר גם‬ RAFT‫ פרסומו של מחקר ה־‬.CRT ‫להפחתה בתמותה בקרב מושתלי‬ ‫ שבו הושתלו‬,‫ שכן במחקר זה‬,‫לאחרונה היווה חיזוק לתיאוריה זו‬ ‫ או‬2 ‫ לאוכלוסיית חולים עם אי־ספיקת לב מדרגה‬CRT-D ‫מכשירי‬ ‫ הרחב‬QRS ‫ עם קומפלקס‬30%–‫ ובעלי מקטע פליטה הנמוך מ‬3 ‫ נצפתה לראשונה ירידה בתמותה הכוללת‬,‫ מילישניות‬120–‫מ‬ ‫ בלבד במשך תקופת‬ICD ‫בהשוואה לקבוצת חולים שבהם הושתל‬ ‫) (ארוכה משמעותית מתקופות‬17( ‫ חודשים‬40 ‫מעקב ממוצעת של‬ ‫ אפקט ההפחתה בתמותה היה‬.REVERSE–‫ וב‬MADIT CRT–‫המחקר ב‬ ‫בעל משמעות סטטיסטית רק בקרב החולים אשר נמצאו בדרגה‬ ‫ בתמותה למשך תקופת מעקב בת‬6% ‫ עם הפחתה של‬,2 ‫תפקודית‬ ‫ שנים על‬5 ‫ חולים למשך‬14–‫ עוד נמצא כי יהיה צורך לטפל ב‬.‫ שנים‬5 .‫מנת למנוע תמותה של חולה אחד‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Bristow MR, Saxon L A, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004;350:21402150.

2. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539-1549.

3. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. Longer-term effects of cardiac resynchronization therapy on mortality in heart failure [the CArdiac REsynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase]. Eur Heart J 2006;27:1928-1932.

4. Cleland JG, Freemantle N, Erdmann E et al. CARE-HF LTFU: Cardiac Resynchronisation in Heart Failure: Long-Term Followup. Presented at the 2010 European Society of Cardiology Scientific Convention, Stockholm, Sweden.

5. Br adley DJ, Br adley E A , B aughman K L , et al . C ar diac resynchronization and death from progressive heart failure: a meta-analysis of r andomized controlled tr ial s JA M A .

2003;289:730-740.

6. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices). Circulation. 2008;117:e350-e408.

7. Abraham WT, Young JB, Leo´n AR, et al. for the Multicenter InSync ICD II Study Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverterdefibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure.

Circulation 2004;110:2864-2868.

14

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫חלופות לטיפול בדפיברילטור אוטומטי מושתל‬ ‫נחום א' פרידברג‪ ,1‬הלמוט קליין‪ 2‬ומשה סויסה‬

‫‪3‬‬

‫‪1‬המערך הקרדיולוגי‪ ,‬מרכז רפואי העמק‪ ,‬עפולה‬ ‫‪University of Rochester Medical Center, NY 2‬‬ ‫‪3‬המערך הקרדיולוגי‪ ,‬מרכז רפואי קפלן‪ ,‬רחובות‬

‫ד‬

‫פיברילטורים אוטומטיים (‪Cardioverter‬‬ ‫‪ )Defibrillator - ICD‬הוכחו כיעילים במניעת מוות פתאומי‬ ‫כתוצאה מהפרעות קצב חדריות‪ .‬אולם קיימים כמה מצבים‬ ‫קליניים שבהם יש סיכון גבוה למוות פתאומי‪ ,‬אך השתלה מיידית של‬ ‫‪ ICD‬אינה מומלצת או שאיננה אפשרית‪ .‬כפתרון אפשרי למצבים אלו‬ ‫פותחו בשנים האחרונות שני פתרונות שייסקרו במאמר זה‪:‬‬ ‫אפוד דפיברילציה אוטומטי‪Wearable Cardioverter Defibrillator ,‬‬ ‫(‪ ,)WCD‬שהינו אפוד אישי שהחולה לובש באופן רציף‪ .‬אפוד זה מסוגל‬ ‫לאבחן הפרעת קצב ולתת דיפיברלציה בעת הצורך‪ .‬הוא מיועד‬ ‫למצבים חולפים של סיכון מוגבר או למצבים אחרים שבהם השתלה‬ ‫מיידית של–‪ ICD‬אינה מומלצת‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬להשתלת ‪ ICD‬המקובלת בגישה דרך הווריד דרושה‬ ‫מיומנות גבוהה ושימוש בציוד מורכב‪ ,‬מה שפוגע בזמינותה ומונע‬ ‫מימוש ההשתלה בחולים רבים העונים לקריטריוני ההשתלה על פי‬ ‫ההתוויות הקיימות‪ .‬נוסף לכך‪ ,‬אמנם ל–‪ ICD‬יתרונות רבים‪ ,‬אך גם‬ ‫חסרונות המביאים לשיעור סיבוכים גבוה יחסית‪ ,‬שחלקם הגדול‬ ‫קשור בנוכחות אלקטרודות במערכת הוורידית‪ .‬לצורך מתן מענה‬ ‫לבעיות אלו פותח ה–‪ ICD‬התת–עורי‪.)SQ-ICD( Subcutaneous ICD ,‬‬ ‫בסקירה זו נסקור את שני אופני הדפיברלציה החדשים הללו‪,‬‬ ‫היכולים להוות חלופה ל–‪ ICD‬במצבים שונים‪.‬‬ ‫‪Implantable‬‬

‫מכת חשמל לדפיברילציה‪ .‬נוסף על כך‪ ,‬בזיהוי הפרעות קצב והולכה‪,‬‬ ‫המכשיר מתקשר באופן אוטומטי למרכז בקרה להזעקת שירותי‬ ‫ההצלה‪ .‬פרטי האירוע ותרשים אק"ג נשמרים בזיכרון המכשיר‪.‬‬ ‫יש לציין שהדגם הנוכחי של המכשיר איננו מסוגל לקצב‪ .‬המערכת‬ ‫מסופקת עם כמה סטים של האפוד הניתנים לניקוי במכונת כביסה‪.‬‬ ‫בתמונה מס' ‪ 2‬מודגם רישום של אירוע ממושך של ‪Torsade de‬‬ ‫‪ pointes‬בחולה עם ‪ .long QT syndrome‬אירוע זה חלף ספונטנית‬ ‫לאחר ‪ 75‬שניות ‪ -‬החולה הייתה בהכרה ומנעה מכת חשמל‬ ‫מהמכשיר על ידי לחיצה על המשבת [‪.]3‬‬ ‫קיימים כמה תרחישים קליניים שבהם שימוש ב–‪ WCD‬עשוי להוות‬ ‫חלופה אטרקטיבית עקב סיכון משמעותי למוות פתאומי והוראת נגד‬ ‫זמנית להשתלת ‪ ICD‬כמפורט להלן‪:‬‬ ‫‪1 .1‬בחולים המחלימים מאוטם שריר הלב‪:‬‬ ‫שיעור התמותה הכולל והמוות הפתאומי לאחר אוטם שריר הלב‬ ‫גבוה ביותר בחודשים הראשונים גם בעידן הריווסקולריזציה וטיפול‬

‫תמונה מס' ‪:1‬‬ ‫מערכת אפוד דפיברילציה מסוג ‪Zoll LifeVest‬‬

‫אפוד דפיברילציה אוטומטי‪,‬‬ ‫‪)WCD( Wearable Cardioverter Defibrillator‬‬ ‫מוות קרדיאלי פתאומי (‪ )Sudden Cardiac Death‬מהווה גורם מוות‬ ‫מוביל בעולם המערבי‪.‬‬ ‫במחקרים מבוקרים רב–מרכזיים הוכח שהשתלת הדפיברילטור‬ ‫האוטומטי (‪ ,Implantable Cardioverter Defibrillator‬או ‪ )ICD‬מורידה‬ ‫תמותה כוללת בחולים בסיכון גבוה ומומלצת בדרגה ‪ I‬חוזק עדות ‪A‬‬ ‫בקווים המנחים הבינלאומיים [‪ ]1‬והישראליים [‪.]2‬‬ ‫למרות היעילות המוכחת של הדפיברילטור המושתל‪ ,‬קיימים כמה‬ ‫מצבים קליניים שבהם יש סיכון גבוה למוות פתאומי‪ ,‬אך השתלה‬ ‫מידית של ‪ ICD‬אינה מומלצת‪.‬‬ ‫אפוד דפיברילציה אוטומטי‪Wearable Cardioverter Defibrillator ,‬‬ ‫(‪ ,)WCD‬הינו אפוד אישי שהחולה לובש באופן רציף [תמונה מס' ‪.]1‬‬ ‫המכשיר מנטר את קצב הלב באמצעות חיישנים ייעודיים‬ ‫(המוצמדים לעור ללא דבק באמצעות האפוד) ומזהה באופן אוטומטי‬ ‫הפרעות קצב והולכה‪ .‬בזיהוי פרפור חדרים או טכיקרדיה חדרית‪,‬‬ ‫המכשיר נותן התראה על ידי רטט וצליל‪ .‬לצורך דפיברילציה‪ ,‬כריות‬ ‫דפיברילציה משופעלות על ידי שחרור ג'ל מוליך‪ .‬החולה יכול לעכב‬ ‫את מתן המכה על ידי לחיצה על לחצן השהיה (משבת)‪ .‬אם החולה‬ ‫משחרר את הלחצן (רצונית או עקב איבוד הכרה) המכשיר נותן‬

‫‪16‬‬

‫‪Self gelling‬‬ ‫‪defibrillation‬‬ ‫‪electrodes‬‬

‫‪Non adhesives‬‬ ‫‪ECG electrodes‬‬

‫‪Self gelling‬‬ ‫‪defibrillation‬‬ ‫‪electrodes‬‬

‫‪Battery charger‬‬

‫‪Modem‬‬

‫‪Response button‬‬

‫‪Adapted from Klein HU et al. Pacing Clin Electrophysiol 2010;33:353-67 with permission.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫לאחר ריווסקולריזציה‪ .‬יש לציין גם שבשלב המוקדם שלאחר האוטם‬ ‫עדיין לא ברור לחלוטין מה יהיה תפקוד הלב בהמשך‪ ,‬והאם בהגעתו‬ ‫של החולה לתקופת הזמן המקובלת להשתלת ‪ 40( ICD‬יום ומעלה)‬ ‫יהיה ה–‪ EF‬שלו בתחום המצדיק השתלת ‪ .ICD‬מחקרים המתקיימים‬ ‫בימים אלה בודקים את השימוש ב–‪ WCD‬באוכלוסיית חולים אלה‪,‬‬ ‫בתקופת הזמן של השבועות הראשונים אחרי אוטם חריף בתמונה‬ ‫מס' ‪ 3‬מודגמת פעולת המכשיר בחולה בן ‪ 55‬לאחר אוטם שריר הלב‬ ‫עם מקטע פליטה ‪ .25%‬אירוע דום לב עקב פרפור החדרים נרשם‬ ‫ארבעה שבועות לאחר האוטם בזמן שינה וטופל בהצלחה על ידי‬ ‫האפוד [‪.]3‬‬ ‫‪2 .2‬חולים עם קרדיומיופתיה מורחבת לא איסכמית‪:‬‬ ‫גם בחולים אלו נמצא שהשתלה מוקדמת של ‪ ICD‬אינה מועילה‪.‬‬ ‫במחקר ‪ ]10[ )Cardiomyopathy Trial( CAT‬הושתל ‪ ICD‬בחולים עם‬

‫טבלה ‪ :1‬אירועי מוות פתאומי לפי התוויה ל–‪WCD‬‬ ‫(מבוסס על סקירת ‪]Chung MK J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56:194-203) [13‬‬ ‫)‪N (%‬‬

‫)‪Duration (days‬‬

‫‪Shocked VT/VF events‬‬

‫‪VT/VF death‬‬

‫‪Non-VT/VF SCD deaths‬‬

‫‪ICD explants‬‬

‫)‪638 (23‬‬

‫‪56±78‬‬

‫‪49‬‬

‫‪2‬‬

‫‪7‬‬

‫‪VT/VF before ICD implant‬‬

‫)‪439 (16‬‬

‫‪50±71‬‬

‫‪9‬‬

‫‪1‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Genetic High risk for SCD‬‬

‫)‪12 (0.4‬‬

‫‪56±76‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪LVEF<35% DCM‬‬

‫)‪222 (8‬‬

‫‪57±117‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪2‬‬

‫‪Indications‬‬

‫‪Traditional ICD indication‬‬

‫‪Nontraditional ICD indication‬‬ ‫‪LVEF<35%‬‬ ‫‪Recent MI‬‬

‫)‪341 (13‬‬

‫‪9±39‬‬

‫‪12‬‬

‫‪2‬‬

‫‪7‬‬

‫‪Post CABG‬‬

‫)‪243 (9‬‬

‫‪46±44‬‬

‫‪2‬‬

‫‪1‬‬

‫‪1‬‬

‫‪Recent NICM‬‬

‫)‪546 (20‬‬

‫‪56±59‬‬

‫‪4‬‬

‫‪1‬‬

‫‪Recent MI LVEF>35‬‬

‫)‪104 (4‬‬

‫‪50±48‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Miscellaneous‬‬

‫)‪186 (7‬‬

‫‪49±73‬‬

‫‪4‬‬

‫‪1‬‬

‫‪2‬‬

‫‪17‬‬

‫חלופות‬

‫‪Adapted from Klein HU et al. Pacing Clin Electrophysiol 2010;33:353-67 with permission.‬‬

‫ל־ ‪ICD‬‬

‫תרופתי בחוסמי בטא‪ ,‬חוסמי אנגיוטנסין וסטטינים [‪ .]4‬במחקר‬ ‫‪)Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial( VALIANT‬‬ ‫נמצא שהסיכון למוות פתאומי (המבוטא כאחוז תמותה לחודש)‬ ‫בחולים לאחר אוטם המלווה באי–ספיקת לב ו‪/‬או במקטע פליטה‬ ‫של חדר שמאל הנמוך מ–‪ 40%‬הוא בשיעור של ‪-1.2%( 1.4%‬‬ ‫‪ )1.6%‬בחודש הראשון לאחר האוטם ויורד לשיעור תמותה חודשי‬ ‫של ‪ )0.18%-0.11%( 0.14%‬לאחר שנתיים [‪ .]5‬לאור ממצאים אלו‬ ‫היה ניתן לשער שכדאי להשתיל ‪ ICD‬מוקדם ככל האפשר לאחר‬ ‫האוטם‪ .‬נושא זה נבדק במחקר ‪Prophylactic Use of( DINAMIT‬‬ ‫‪an Implantable Cardioverter-Defibrillator After Acute‬‬‫‪ ,)Myocardial Infarction‬שבו נבחרו חולים עם מקטע פליטה של‬ ‫חדר שמאל קטן או שווה ל–‪ 35%‬ועדות לדיספונקציה אוטונומית‪,‬‬ ‫‪ 40-6‬יום לאחר אוטם שריר הלב [‪ .]6‬במעקב ממוצע של ‪30‬‬ ‫חודשים‪ ,‬לא נמצא הבדל בתמותה הכוללת בין הקבוצות‪ .‬באנליזה‬ ‫של תת–קבוצות‪ ,‬בחולים עם ‪ ICD‬הייתה ירידה משמעותית במוות‬ ‫עקב הפרעות קצב; ‪ 12‬לעומת ‪ ,)p<0.009( 29‬ועלייה משמעותית‬ ‫במוות שלא עקב הפרעות קצב; ‪ 50‬לעומת ‪ ,)p=0.02( 29‬בהתאמה‪.‬‬ ‫תוצאות אלו מצביעות על כך שיש סיכון משמעותי למוות מהפרעות‬ ‫קצב ‪ 40-6‬יום לאחר האוטם‪ ,‬שניתן לטיפול יעיל בדפיברילציה‪ .‬עדיין‬ ‫לא ברור מדוע הייתה עלייה משמעותית במוות שלא עקב הפרעות‬ ‫קצב בחולים עם ‪ .ICD‬ממצאים דומים מאוד נמצאו במחקר ‪IRIS‬‬ ‫(‪ ,)Immediate Risk-Stratification Improves Survival‬שבו‬ ‫נסקרו ‪ 62,944‬חולים לאחר ‪ 31-5‬יום מאוטם שריר הלב למקטע‬ ‫פליטה של חדר שמאל נמוך מ–‪ 40%‬ו‪/‬או ‪none-sustained‬‬ ‫‪ .ventricular tachycardia‬נכללו ‪ 898‬חולים שעברו רנדומיזציה‬ ‫להשתלת ‪ .ICD‬במעקב ממוצע של ‪ 37‬חודשים לא היה הבדל‬ ‫בתמותה הכוללת בין חולים שהושתל להם ‪ ICD‬ובין קבוצת הביקורת‪.‬‬ ‫גם כאן הייתה ירידה משמעותית במוות פתאומי עם ‪ ICD‬ועליה‬ ‫בתמותה הלא פתאומית בקבוצת הביקורת [‪.]6‬‬ ‫יש לציין שבמחקר ‪ ]8[ MADIT II‬ו–‪ ]9[ SCD-HeFT‬לא נכללו על‬ ‫פי הפרוטוקול חולים בחודש הראשון לאחר אוטם ובמשך ‪ 3‬חודשים‬ ‫לאחר ריווסקולריזציה‪ .‬לאור זאת‪ ,‬בקווים המנחים מומלץ שלא‬ ‫להשתיל ‪ ICD‬למניעה ראשונית במשך ‪ 40‬יום לאחר אוטם ו–‪ 3‬חודשים‬

‫תמונה מס' ‪:2‬‬ ‫חולה הסובלת מ–‪ ,long QT syndrome‬מודגם רישום של אירוע‬ ‫ממושך של ‪ Torsade de pointes‬על ידי המכשיר‪ .‬אירוע זה חלף‬ ‫ספונטנית לאחר ‪ 75‬שניות ‪ -‬החולה הייתה בהכרה ומנעה מכת‬ ‫חשמל מהמכשיר על ידי לחיצה על המשבת‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫לסיכום תוצאות המחקר‪ ,‬ההיענות לטיפול טובה‪ ,‬יעילותו‬ ‫ב–‪ VF/VT‬גבוהה‪ ,‬בעיקר בחולים עם התוויה להשתלת ‪ .ICD‬כרבע‬ ‫מהחולים נפטרים באופן פתאומי עקב אסיסטוליה כאירוע ראשון‪.‬‬ ‫הלמוט קליין וחבריו פרסמו לאחרונה סקירה מקיפה על הניסיון‬ ‫בשימוש באפוד דפיברילציה בגרמניה [‪ .]3‬בסקירה נכללו ‪354‬‬ ‫חולים שטופלו ב–‪ 43‬בתי חולים בגרמניה בשנים ‪72% .2008-2000‬‬ ‫מהחולים לבשו את האפוד ‪ 24-22‬שעות ביממה‪ .‬באוכלוסייה זו משך‬ ‫השימוש היה ארוך יותר מאשר בארצות הברית‪ 106 ,‬ימים בממוצע‪.‬‬ ‫ב–‪ 27‬חולים (‪ )7.6%‬היה אירוע אריתמי במעקב‪ ,‬ו–‪ 95%‬מהם טופלו‬ ‫בהצלחה בשוק הראשון‪.‬‬

‫לסיכום‪:‬‬ ‫אפוד הדפיברילציה מספק לו הגנה טובה מאוד לחולים‬ ‫אמבולטוריים בסיכון למוות פתאומי כאשר השתלת דפיברילטור‬ ‫עדיין לא נאותה או איננה ניתנת לביצוע באשפוז‪ .‬בניסיון שהצטבר‬ ‫ממחקרים פרוספקטיביים וממרשם (‪ )Registry‬של החולים‬ ‫שטופלו בארצות הברית ובגרמניה‪ ,‬היענות החולים לטיפול גבוהה‪,‬‬ ‫שיעור הצלחת הדפיברילציה גבוה מאוד‪ ,‬ובתחום המוכר עם ‪,ICD‬‬ ‫הסיכוי לסיבוכים מינימלי ושיעור הפעלות השווא נמוך‪ ,‬מאחר‬ ‫שהחולה יכול למנוע דפיברילציה בערנות‪ .‬השימוש במערכת מוכר‬ ‫על ידי המבטחים בארצות הברית בהתוויות שפורטו לעיל‪ ,‬וניתן‬ ‫כבר ל–‪ 22,000‬מטופלים‪.‬‬ ‫השימוש באפוד דפיברילציה לגישור תקופת ההמתנה בחולים‬ ‫הזקוקים ל–‪ ICD‬נוח לשימוש ומציל חיים‪.‬‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫דפיברילטור אוטומטי מושתל תת־עורי‪,‬‬ ‫‪Subcutaneous Implantable‬‬

‫‪)SQ-ICD( Cardioverter-Defibrillator‬‬ ‫דפיברילטורים אוטומטיים מושתלים הוכחו כיעילים במניעת מוות‬ ‫מהפרעות קצב חדריות [‪ .]16 ,15 ,8‬הגישה הקונבנציונלית הרווחת‬ ‫זה שני עשורים היא שימוש באלקטרודות תוך–לבביות לצורך חישה‪,‬‬ ‫קיצוב ודפיברילציה‪ ,‬והחדרתם בגישה דרך וריד צפלי או תת–בריחי‬ ‫לתוך החדר והעלייה הימניים ‪ .)TV-ICD( Transvenous ICD‬לגישה‬ ‫זו כמה חסרונות ‪ -‬סיבוכי השתלה הנובעים בעיקר מהתקנת‬ ‫האלקטרודות בגישה דרך הווריד [‪ ,]18 ,17‬ולעתים קיים קושי בהשגת‬ ‫גישה לווריד [‪ .]20 ,19‬כישלון האלקטרודות מהווה בעיה משמעותית‬ ‫לטווח הארוך‪ .‬כישלון אלקטרודה עשוי להוביל למתן שוק לא מתאים‪,‬‬ ‫מניעת טיפול מתאים וכן הוצאת האלקטרודות מהמערכת הוורידית‬ ‫ומתוך הלב‪ ,‬הכרוכה בתחלואה ובתמותה גבוהים יחסית [‪.]22-19‬‬ ‫ראה סיכום היתרונות והחסרונות של שני המכשירים בטבלה מס' ‪.2‬‬ ‫לאור חסרונות אלו‪ ,‬ייתכן ששימוש בטכנולוגיה שלא מצריכה‬ ‫החדרת אלקטרודות דרך הווריד תהווה נדבך נוסף בחלק מהחולים‬ ‫הזקוקים להשתלת דפיברילטור אוטומטי‪ .‬ואכן‪ ,‬בשנים האחרונות‬ ‫פותח מכשיר דפיברילטור אוטומטי שכל רכיביו מושתלים תת–עורית‬ ‫ללא מגע ישיר עם הלב‪SQ-RXTM Pulse Generator and Q-TRAK :‬‬ ‫‪ ,Subcutaneous Electrode‬מהיצרן ‪Cameron Health, Inc. San‬‬ ‫‪.Clemente, CA, USA‬‬ ‫מניע נוסף לפיתוח מערכת דפיברילטור תת–עורית הוא העובדה‬ ‫שעל אף שהתקנת ‪ ICD‬הוכחה כמשפרת חיות‪ ,‬השימוש בטיפול מציל‬

‫תמונה מס' ‪:4‬‬ ‫א‪ .‬מערכת ‪ SQ-ICD‬הכוללת מחולל הפולס‪,‬‬ ‫ואלקטרודה המכילה שני קטבים (מרוחק ומקורב) לחישה‬ ‫וסלילי באורך ‪ 8‬ס"מ לדפיברילציה‪.‬‬ ‫ב‪ .‬אופן מיקום מערכת ה–‪ SQ-ICD‬שבה נמדד סף הדפיברילציה‬ ‫הנמוך ביותר‪ .‬המכשיר ממוקם בחלק הלטרלי השמאלי של‬ ‫הגוף בגובה חוד הלב‪ ,‬האלקטרודה עם סליל באורך ‪ 8‬ס"מ‬ ‫ממוקמת לאורך הגבול השמאלי של עצם החזה‪.‬‬

‫תמונה מס' ‪:5‬‬ ‫אופן החישה של המערכת‪ .‬כאמור‪ ,‬למערכת ‪ 3‬קטבים‬ ‫(קופסית המכשיר והקוטב המרוחק והמקורב)‪.‬‬ ‫שלושת קטבים אלו מאפשרים רישום ‪ 3‬וקטורים‬ ‫שונים של ‪ ,ECG‬כאשר המכשיר בוחר את האפשרות‬ ‫הטובה ביותר באופן אוטומטי‪ .‬בתמונה זו רישום ה–‪ECG‬‬ ‫המוצג בתבנית הכתומה מראה את היחס הגבוה ביותר בין גל‬ ‫ה–‪ QRS‬וגל ה–‪ T‬ומקטין סיכוי לחישת יתר של גל ה–‪.T‬‬

‫‪Adapted from: Bardy GH, et al. N Engl J Med 2010; 363:36-44 with permission.‬‬ ‫‪Adapted from: Bardy GH, et al. N Engl J Med 2010; 363:36-44 with permission‬‬

‫‪Adapted from: Bardy GH, et al. N Engl J Med 2010; 363:36-44 with permission.‬‬

‫‪18‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫[מבוסס על סקירה ‪]13‬‬ ‫(‪)Chung MK J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56:194-203‬‬ ‫‪TV-ICD‬‬

‫‪SQ-ICD‬‬

‫יתרונות‬

‫ •יעילות מוכחת זה שני עשורים‬ ‫ •אלגוריתמים משוכללים להבדלה בין הפרעות‬ ‫הקצב השונות‬ ‫ •חישה טובה יותר‪ DFT ,‬נמוך‬ ‫פונקציות נוספות מעבר לדפיברילציה‪:‬‬ ‫ •אפשרות קיצוב‪ :‬חד–לשכתי‪ ,‬דו–לשכתי ודו–חדרי‬ ‫ •יכולת אבחון מצבים שונים כגון החמרה‬ ‫באי–ספיקת לב‬

‫חסרונות‬

‫ •סיבוכי השתלה (פנומותורקס‪ ,‬המותורקס‪,‬‬ ‫טמפונאדה‪ ,‬זיהום‪ ,‬התנתקות אלקטרודה)‬ ‫ •סיבוכי אלקטרודות (שבר‪ ,‬התפתלות והנתקות‬ ‫האלקטרודות וכתוצאה מכל מתן שוק לא מתאים‬ ‫על ידי המכשיר או מניעת טיפול מתאים)‬ ‫ •הצורך במיומנות גבוהה לביצוע ההשתלה‬ ‫ •הצורך בחדר צנתורים או בחדר ניתוח וציוד‬ ‫מיוחד לצורך ההשתלה‬ ‫ •נקודות ‪ 3‬ו–‪ 4‬מונעות מתן טיפול זה לאוכלוסייה‬ ‫הזקוקה לו לפי ההתוויות המאושרות‬ ‫ •שיעור גבוה של טיפול לא תואם של המכשיר‬

‫יתרונות‬

‫ •השתלה קלה וקצרה עם סיכון נמוך לסיבוכים‬ ‫ •ללא צורך בפלורוסקופיה וציוד מיוחד‬ ‫ •ללא צורך בגישה דרך וריד‬ ‫ •מעקב פשוט‬ ‫ •עשוי להגדיל את מס' החולים שיקבל טיפול‬ ‫בדפיברילטור אוטומטי‬

‫חסרונות‬

‫ •עדיין בתחילת דרכו‬ ‫ •לא מתאים לחולים הזקוקים לקיצוב עקב‬ ‫ברדיקרדיה‬ ‫ •לא מתאים לחולים עם אי–ספיקת לב הזקוקים‬ ‫לקיצוב דו חדרי‬ ‫ •‪ DFT‬גבוה פי ‪ 3‬מזה של ‪TV-ICD‬‬ ‫ •הזמן עד למתן מכת החשמל ארוך יותר‬

‫תמונה מס' ‪:3‬‬ ‫חולה בן ‪ 55‬לאחר אוטם שריר הלב עם מקטע‬ ‫פליטה של ‪ .25%‬מודגם רישום של אירוע פרפור‬ ‫חדרים ‪ 4‬שבועות לאחר האוטם בזמן שינה‪ ,‬אשר‬ ‫טופל בהצלחה על ידי האפוד‪.‬‬

‫‪Adapted from Klein HU et al. Pacing Clin Electrophysiol 2010;33:353-67 with permission.‬‬

‫‪19‬‬

‫חלופות‬

‫טבלה ‪ :2‬אירועי מוות פתאומי לפי התוויה ל–‪WCD‬‬

‫ל־ ‪ICD‬‬

‫קרדיומיופתיה מורחבת לא איסכמית שאובחנה עד ‪ 9‬חודשים קודם‬ ‫לכן ועם מקטע פליטה של חדר שמאל קטן או שווה ל–‪ .30%‬הזמן‬ ‫הממוצע בין אבחון המחלה והכללה במחקר עמד על ‪ 3‬חודשים‪.‬‬ ‫המחקר הופסק לאחר הכללה של ‪ 104‬חולים‪ ,‬עקב שיעור תמותה‬ ‫נמוך של ‪ 5.6%‬ללא הבדל משמעותי בין החולים שטופלו ב–‪ ICD‬לבין‬ ‫קבוצת הביקורת‪ .‬בהתאם לקווים המנחים‪ ,‬יש להמתין ‪ 3‬חודשים‬ ‫לפחות לאחר אבחון ‪ NIDCM‬בשלב הכרוני שלה‪ .‬יש להדגיש שגם‬ ‫בחולה הכרוני יש לערוך מעקב של ‪ 3‬חודשים לפחות בטיפול‬ ‫תרופתי מיטבי‪ ,‬על מנת לוודא שתפקוד חדר שמאל אינו משתפר‬ ‫משמעותית ונותר ירוד (‪ .)LVEF<30%‬בחולים עם מיוקרדיטיס קרוב‬ ‫לוודאי שיש להמתין זמן רב יותר ‪ -‬לפחות ‪ 6‬חודשים‪ .‬למרות האמור‬ ‫לעיל‪ ,‬המהלך של מיוקרדיטיס הוא וריאבילי וקשה לחיזוי בחולים עם‬ ‫מיוקרדיטיס חדה המלווה באי–ספיקת לב‪ ,‬שעלולים להיות בסיכון‬ ‫גבוה למוות פתאומי [‪ .]10‬בכל החולים הללו יש היגיון להשתמש‬ ‫בתקופת הביניים שעד שלושה חודשים מאבחון ב–‪.WCD‬‬ ‫‪3 .3‬בחולים שבהם יש צורך בהוצאת אלקטרודות של מערכת‬ ‫‪ ICD‬עקב זיהום לתקופת הטיפול האנטיביוטי ובתקופת המעקב עד‬ ‫השתלה חוזרת‪.‬‬ ‫‪4 .4‬בחולים שבהם נערך בירור להחלטה על רמת סיכון למוות‬ ‫פתאומי והשתלת ‪( ICD‬לדוגמה‪ ,‬סיפור משפחתי של מוות פתאומי‪,‬‬ ‫הדורש בירור רחב הכולל בדיקות גנטיות)‪.‬‬

‫האפקטיביות הקלינית של ‪ WCD‬לדפיברילציה נבחנה במחקר‬ ‫שבו הושרו ‪ 22‬אפיזודות של ‪ VF‬ב–‪ 12‬חולים במהלך בדיקה‬ ‫אלקטרופיזיולוגית‪ .‬שיעור הצלחה של ‪ 100%‬בעוצמת מכה ביפאזית‬ ‫של ‪ 70-100‬ג'אול (העוצמה המקסימלית של המכשיר היא ‪150‬‬ ‫ג'אול) [‪ .]12‬במחקר ‪ WEARIT‬נבחן השימוש של ‪ WCD‬בחולים עם‬ ‫אי–ספיקת לב ומקטע פליטה קטן מ–‪ .30%‬במחקר ‪ BIROAD‬נכללו‬ ‫חולים עם סיכון גבוה למוות פתאומי לאחר אוטם שריר הלב או ניתוח‬ ‫מעקפים [‪ .]13‬המחקרים כללו יחדיו ‪ 289‬חולים‪ 68 ,‬מהחולים חדלו‬ ‫ללבוש את האפוד עקב חוסר נוחות או תופעות לוואי‪ .‬היו ‪ 8‬אירועי‬ ‫דפיברילציה נאותה‪ 6 ,‬מהם מוצלחים‪ .‬ב–‪ 2‬אירועים הדפיברילציה‬ ‫נכשלה עקב לבוש שגוי של האפוד‪ 12 .‬חולים נפטרו‪ 6 ,‬מהם באופן‬ ‫פתאומי‪ .‬מבין החולים שנפטרו באופן פתאומי‪ 5 ,‬לא לבשו את האפוד‬ ‫ואחד לבש אותו באורח שגוי‪ .‬היו ‪ 6‬אירועי דפיברילציה לא נאותה‪ .‬יש‬ ‫לציין שבדגם הנוכחי של אפוד הדפיברילציה‪,Zoll LifeVest 4000 ,‬‬ ‫גודל האפוד מותאם אישית‪ ,‬נוחות הלבוש שופרה במידה ניכרת‬ ‫והאפשרות להתקנה שגויה צומצמה במידה ניכרת על ידי מערכת‬ ‫ניטור רציפה‪.‬‬ ‫השימוש ב–‪ WCD‬בארצות הברית נבחן בעבודה של צ'אנג [‪.]14‬‬ ‫במחקר נכללו ‪ 3,569‬חולים שהשתמשו באפוד למשך זמן ממוצע‬ ‫של ‪ 53‬ימים‪ .‬שיעור היענות לשימוש באפוד של מעל ‪ 90%‬מהיממה‬ ‫נצפה ברוב החולים‪ .‬שיעור ההיענות היה גבוה יותר בשימוש ממושך‪.‬‬ ‫נצפו ‪ 80‬אירועי ‪ VT/VF‬ממושכים ב–‪ 59‬חולים (‪ .)1.7%‬שיעור‬ ‫ההצלחה של שוק ראשון היה ‪ )100%( 76/76‬בחולים מחוסרי‬ ‫הכרה‪ .‬שיעור ההצלחה הכולל היה ‪ )99%( 79/80‬בכלל החולים‬ ‫(עקב מניעה אקטיבית של שוק על ידי אשת החולה במקרה אחד)‪.‬‬ ‫שיעור ההישרדות בחולי ‪ VT/VF‬היה ‪ .89.9%‬תועדו ‪ 23‬אירועי‬ ‫אסיסטוליות‪ 17 ,‬נפטרו‪ 3 ,‬אירועי דום לב עם פעילות חשמלית‪,‬‬ ‫כולם נפטרו‪ .‬בסיכום העבודה תועדו ‪ 106‬אירועי דום לב‪ 78 ,‬מתוכם‬ ‫שרדו (‪ .)73.6%‬שיעור ההישרדות שנצפה במחקר היה דומה לזה של‬ ‫מושתלי ‪ .ICD‬התועלת המרבית מ–‪ WCD‬נצפתה בחולים עם התווית‬ ‫"קלאסיות" ל–‪.ICD‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫חיים זה הוא נמוך [‪ ,]23‬בעוד ההוראה להשתלת ה–‪ ICD‬מתרחבת כל‬ ‫הזמן‪ .‬ייתכן שפשטותה של המערכת התת–עורית תגדיל את השימוש‬ ‫בדפיברילטור בחולים הזקוקים ל–‪ ICD‬ואינם זקוקים לקיצוב‪ ,‬ותגדיל‬ ‫את שיעור השימוש בטיפול מציל חיים זה‪.‬‬ ‫במאמר שהתפרסם לאחרונה ב–‪ NEJM‬מסוכמת העבודה‬ ‫שנעשתה עד כה עם מערכת שלמה של דפיברילטור אוטומטי‬ ‫תת–עורי [‪ .]24‬מערכת זו כוללת אלקטרודה תת–עורית המכילה ‪2‬‬ ‫קטבים לחישה‪ ,‬קוטב מרוחק וקוטב מקורב‪ ,‬שהמרחק ביניהם הוא‬ ‫‪ 12‬ס"מ‪ .‬סליל הדפיברילציה באורך של ‪ 8‬ס"מ ממוקם בין ‪ 2‬קטבי‬ ‫החישה הללו‪ .‬הקצה השני של האלקטרודה בעל שלשת הקטבים‬ ‫מתחבר למחולל הפולס (המסוגל לתת מכת חשמל בעוצמה של עד‬ ‫‪ 80‬ג'אול) הכולל את מערכת המחשב והסוללה‪ ,‬ומשמש גם קוטב‬ ‫שלישי לחישה (תמונה מס' ‪4‬א')‪ .‬מחשב מחולל הפולס בוחר באופן‬ ‫אוטומטי כל העת את אופן החישה הטוב ביותר מבין ‪ 3‬האפשרויות‬ ‫ששלושת קטבי החישה מאפשרים (ראה תיאור תמונה ‪.)5‬‬ ‫בשלב הראשון בוצעו ‪ 2‬מחקרים קצרי מועד‪ ,‬כאשר במחקר‬ ‫הראשון בוצעה בדיקה לאופן (קונפיגורציה) המיקום הטוב ביותר של‬ ‫המכשיר והאלקטרודה‪ .‬מבין שלל האפשרויות נבחר אופן המיקום‬ ‫הבא‪ :‬המכשיר מוקם בחלק הלטרלי השמאלי בגובה חוד החזה‪,‬‬ ‫וסליל הדפיברילציה של האלקטרודה לאורך הגבול הפרה–סטרנלי‬ ‫משמאל (תמונה מס' ‪4‬ב')‪ .‬הקונפיגורציה שנבחרה הדגימה את‬ ‫סף הדפיברילציה הטוב ביותר (סף דפיברילציה ‪ -‬עוצמת מכת‬ ‫החשמל הנמוכה ביותר שמהפכת את הקצב מפרפור חדרים לסינוס‪.‬‬ ‫ככל שעוצמה זו נמוכה אזי סף הדפיברילציה טוב יותר)‪ .‬במחקר‬ ‫השני בוצעה השוואה בסף הדפיברילציה בין מערכת ‪ TV-ICD‬לבין‬ ‫מערכת ‪ .SQ-ICD‬נ‪ 44‬חולים עם הוראה להשתלת דפיברילטור עברו‬ ‫השתלת ‪ TV-ICD‬וגם ‪ .SQ-ICD‬סף הדפיברילציה הושווה לאחר‬ ‫ששתי המערכות מוקמו והחתכים נסגרו‪ .‬נמצא שסף הדפיברילציה‬ ‫הממוצע בגישת ה–‪ SQ-ICD‬היה פי ‪ 3‬מאשר בגישת ה–‪TV-ICD‬‬ ‫(‪ 19.8±36.1‬לעומת ‪ 8.5±11.1‬ג'אול)‪ .‬לאחר השוואת סף‬ ‫הדפיברילציה‪ ,‬הוצאה המערכת התת–עורית‪.‬‬

‫תמונה מס' ‪:6‬‬ ‫חלקים ‪ A‬ו–‪ B‬מראים את מיקום המכשיר‬ ‫והאלקטרודה בחולה בן ‪ .54‬בחלק ‪ ,C‬משמאל לימין‪,‬‬ ‫החולה בקצב סינוס‪ ,‬השראת ‪ VF‬באמצעות גירוי של‬ ‫‪ 50‬הרץ בין הסליל למכשיר‪ ,‬ה–‪ VF‬מזוהה ומתבצעת‬ ‫טעינת הקבל‪ ,‬מתן ‪ 65‬ג'אול וחזרת הקצב לסינוס‪.‬‬ ‫‪B‬‬

‫לאחר השלמת השלב הראשון של המחקרים קצרי המועד‬ ‫(השתלה זמנית של המערכת בלבד לקביעת המיקום המיטבי של‬ ‫המערכת התת–עורית והשוואת סף הפיברילציה שלה עם זו של‬ ‫המערכת הקונבנציונלית)‪ ,‬בוצע השלב השני של המחקר‪ ,‬עם‬ ‫השתלה קבועה של מערכת ‪ .SQ-ICD‬נערך מחקר ראשון ניסיוני‬ ‫(‪ )pilot‬ב–‪ 6‬חולים ומחקר שני ב–‪ 55‬חולים‪ .‬מתוך החולים הזקוקים‬ ‫להשתלת דפיברילטור אוטמטי נבררו חולים להשתלת דפיברילטור‬ ‫תת–עורי‪ .‬קריטריוני ההכללה כללו הוראה דרגה ‪,I‬נ‪ IIa‬או ‪ IIb‬לטיפול‬ ‫בדפיברילטור מושתל אוטומטי‪ .‬קריטריוני ההוצאה כללו‪ :‬סינון‬ ‫גלומרולרי משוער של פחות מ–‪ 30‬מ"ל‪/‬דקה‪ ,‬צורך בקיצוב עקב‬ ‫ברדיקרדיה‪ ,‬עדות לטכיקרדיה חדרית (‪ )VT‬במהירות פחותה מ–‪170‬‬ ‫לדקה ו–‪ VT‬מתועד שמופסק באופן אמין באמצעות קיצוב כנגד‬ ‫טכיקרדיה (‪ .)anti-tachycardia pacing‬נסקור את תוצאות המחקר‬ ‫השני‪ ,‬שכלל ‪ 55‬חולים עם השתלה של מערכת ‪.SQ-ICD‬נ‪ 53‬מתוך‬ ‫‪ 55‬החולים עברו הערכה לאופן החישה והדפיברילציה במהלך‬ ‫ההשתלה‪ .‬כל ‪ 137‬אירועי ה–‪ VF‬שהושרו זוהו על ידי ה–‪( SQ-ICD‬ראה‬ ‫דוגמה בתמונה מס' ‪ .)6‬ב–‪ 52/53‬החולים‪ 2 ,‬אירועי ‪ VF‬רצופים‬ ‫שהושרו הופכו בהצלחה באמצעות מכה בעוצמה של ‪ 65‬ג'אול‪.‬‬ ‫בחולה ה–‪ 53‬אירוע ה–‪ VF‬הראשון הּופך ב–‪ 65‬ג'אול‪ ,‬אך ללא היפוך של‬ ‫ה–‪ VF‬השני (לפי הפרוטוקול‪ ,‬המערכת התת–עורית הוצאה והותקנה‬ ‫מערכת ‪ .)TV-ICD‬לאחר מעקב ממוצע של ‪( 19.8±36.1‬המהווה ‪46‬‬ ‫שנות חולים של מעקב) נמצא ש־‪ 54/55‬חולים נשארו בחיים (חולה‬ ‫אחד נפטר בגיל ‪ 84‬מאי–ספיקת כליות חצי שנה לאחר ההשתלה)‪.‬‬ ‫זיהום של כיס המכשיר נמצא ב־‪ 2‬חולים‪ ,‬חולה אחד עבר חידוש‬ ‫הכיס והחולה השני בחר שלא להמשיך טיפול בדפיברילטור‪ .‬לא נצפו‬ ‫ארוזיה של הכיס או נדידת המכשיר וכן לא נצפה שבר באלקטרודה‪.‬‬ ‫ב–‪ 5‬חולים נצפתה נדידת האלקטרודה שתוקנה בתוך שבוע מהניתוח‬ ‫הראשון‪ .‬חישה לא תקינה כתוצאה מרעש מתנועת השרירים נצפתה‬ ‫ב–‪ 3‬חולים‪ ,‬ובשלושתם בעיה זו טופלה בשינוי תכנות בלבד‪ .‬גם‬

‫תמונה מס' ‪:7‬‬ ‫רישום אק"ג של אירוע ‪ VT‬שהתרחש עצמונית וטופל בהצלחה‪,‬‬ ‫בחולה בן ‪ 76‬עם מחלה כלילית ותיעוד של הפרעות קצב‬ ‫חדריות‪ .‬בשורה הראשונה רישום אק"ג עם ‪ QRS‬צר ופעימה‬ ‫חדרית מוקדמת בודדת‪ .‬בשורה השנייה התחלת ה–‪VT‬‬ ‫מהפעימה הראשונה במהירות של ‪ 270‬לדקה‪ ,‬וכ–‪ 15‬שניות‬ ‫מאוחר יותר (שורה ‪ ,)4‬לאחר זיהוי הפרעת הקצב על ידי‬ ‫המכשיר וטעינת הקבל‪ ,‬מתן של ‪ 80‬ג'אול והפסקת ה–‪.VT‬‬

‫‪A‬‬

‫‪C‬‬

‫‪ 80j‬והפסקת‬ ‫ה–‪VF‬‬

‫השראת‬

‫‪VF‬‬

‫ב–‪50‬‬

‫גירוי‬ ‫הרץ‬

‫קצב סינוס‬

‫‪Adapted from: Bardy GH, et al. N Engl J Med 2010; 363:36-44 with permission.‬‬

‫‪22‬‬

‫‪Adapted from: Bardy GH, et al. N Engl J Med 2010; 363:36-44 with permission.‬‬

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

ICD ‫ל־‬

‫חלופות‬

Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002;105:1453-8.

11. Magnani JW, Dec GW. Myocarditis: Current Trends in Diagnosis and Treatment. Circulation 2006;113:876-90.

12. Reek S, Geller JC, Meltendorf U, Wollbrueck A, Szymkiewicz SJ, Klein HU. Clinical efficacy of a wearable defibrillator in acutely terminating episodes of ventricular fibrillation using biphasic shocks. Pacing Clin Electrophysiol 2003;26:2016-22.

13. Feldman AM, Klein H, Tchou P, et al. Use of a wear able defibrillator in terminating tachyarrhythmias in patients at high risk for sudden death: results of the WEARIT/BIROAD. Pacing Clin Electrophysiol 2004;27:4-9.

14. Chung MK, Szymkiewicz SJ, Shao M, et al. Aggregate National Experience With the Wearable Cardioverter-Defibrillator: Event Rates, Compliance, and Survival. J Am Coll Cardiol 2010; 56:194-203.

15. The Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from nearfatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997;337:1576-83.

16. Epstein AE. Benefits of the implantable cardioverter-defibrillator.

J Am Coll Cardiol 2008;52:1122-7.

17. Van Rooden CJ, Molhoek SG, Rosendaal FR, Schalij MJ, Meinders AE, Huisman MV. Incidence and risk factors of early venous thrombosis associated with permanent pacemaker leads. J Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:1258-62.

18. Alter P, Waldhans S, Plachta E, Moosdor f R, Grimm W. Complications of implantable cardiover ter-defibrillator therapy in 440 consecutive patients. Pacing Clin Electrophysiol 2005;28:926-32.

19. Jones DG, Stiles MK, Stewart JT, Armstrong GP. Ultrasound guided venous access for permanent pacemaker leads. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29:852-7.

20. Sherrid MV, Daubert JP. Risks and challenges of implantable cardioverter-defibrillators in young adults. Prog Cardiovasc Dis 2008;51:237-63.

21. Hauser RG, Maron BJ. Lessons from the failure and recall of an implantable cardioverter-defibrillator. Circulation 2005; 112:2040-2.

22. Kleemann T, Becker T, Doenges K, et al. Annual rate of transvenous defibrillation lead defects in implantable cardioverterdefibrillators over a period of >10 years. Circulation 2007;115: 2474-2480.

23. Saba S, Ravipati LP, Voigt A. Recent trends in utilization of implantable cardioverter-defibrilltor in survivors of cardiac arrest in the United States. PACE 2009;32:1444-9.

24. Bardy GH, Smith WM., Hood MA., et al. An Entirely Subcutaneous Implantable Cardioverter-Defibrillator. N Engl J Med 2010; 363:36-44.

2011 ‫ינואר‬

‫ לדקה (כגון‬170 ‫כשאירעה הפרעת קצב על–חדרית במהירות מעל‬ ‫ או סינוס טכיקרדיה) לא נצפה מתן שוק לא‬SVT ,‫פרפור פרוזדורים‬ ,‫ חולים‬3–‫ ספונטניים ב‬VT ‫ אירועי‬12 ‫ במהלך המעקב היו‬.‫מוצדק‬ ‫כולם זוהו היטב וטופלו בהצלחה על ידי המכשיר עוד בטרם הופעת‬ ‫ האירועים‬12 ‫ מתוך‬7 .)7 '‫התעלפות וללא תופעות לוואי (תמונה מס‬ ‫) וכולם‬electrical storm - ‫הללו היו בחולה אחד (סערה חשמלית‬ .SQ-ICD–‫טופלו בהצלחה על ידי ה‬ .‫ דפיברילטור אוטומטי מושתל הוא טיפול מציל חיים‬,‫לסיכום‬ ‫ נוסף‬.‫) חסרונות כפי שפורט לעיל‬TV-ICD( ‫לשיטה הקונבנציונלית‬ ,‫ כל העת מתקיימת הרחבת ההוראה לטיפול בדפיברילטור‬,‫לכך‬ ‫ פיתוח‬.‫אולם קיים קושי במתן הטיפול לכל החולים הזקוקים לו‬ ‫ פותח פתח להשתלה פשוטה ומהירה של‬SQ-ICD–‫מערכת ה‬ ‫דפיברילטור שאינה מצריכה מיומנות גבוהה או שימוש בציוד מיוחד‬ ‫ מובן שמערכת זו מיועדת רק‬.‫בשילוב פוטנציאל נמוך לסיבוכים‬ ‫ אלו שאינם זקוקים‬:‫לחלק מהחולים הזקוקים לטיפול בדפיברילטור‬ .‫לקיצוב עקב ברדיקרדיה או לקיצוב דו–חדרי עקב אי–ספיקת לב‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. ACC/AHA /ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death): Developed in Collaboration With the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006;114:e385-484.

2. Freedberg N, Glikson M, Geist M, Katz A. Guidelines for the implantation of implantable cardiovertor defibrillator (ICD) in Israel. Isr Med Assoc publication 200:7. http://www.israel-heart. org.il/images/guids/icd_guides.pdf.

3. Klein HU, Meltendorf U, Reek S, et al. Bridging a temporary high risk of sudden arrhythmic death. Experience with the wearable cardioverter defibrillator (WCD). Pacing Clin Electrophysiol 2010;33:535-67.

4. Adabag AS, Therneau TM, Gersh BJ, Weston SA, Roger VL. Sudden Death After Myocardial Infarction. JAMA 2008;300:2022-9.

5. Solomon SD, Zelenkofske S, McMurray JJV, et al. Sudden Death in Patients with Myocardial Infarction and Left Ventricular Dysfunction, Heart Failure, or Both. N Engl J Med 2005;352:2581-8.

6. Hohnloser SH, Kuck KH, Dorian P, et al. Prophylactic Use of an Implantable Cardioverter-Defibrillator after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2004;351:2481-8.

7. Steinbeck G, Andresen D, Seidl K, et al. Defibrillator implantation early after myocardial infarction. N Engl J Med 2009;361:1427-36.

8. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Prophylactic Implantation of a Defibrillator in Patients with Myocardial Infarction and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2002;346:877-83.

9. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Amiodarone or an Implantable Cardioverter-Defibrillator for Congestive Heart Failure. N Engl J Med 2005;352:225-37.

10. Bansch D, Antz M, Boczor S, et al. Primary Prevention of Sudden Cardiac Death in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy: The

23

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫טיפולים חדשים למניעת אירועים‬ ‫תסחיפיים בחולים עם פרפור פרוזדורים‬ ‫בעקבות מחקרי ‪ RELY AVEREOS‬ו־‪PROTECT AF‬‬ ‫מוטי חיים‪ ,‬בוריס שטרסברג‬ ‫‪1‬היחידה לאלקטרופיזיולוגיה וקיצוב‪ ,‬המערך הקרדיולוגי‪ ,‬מרכז רפואי רבין‬

‫רקע‬ ‫פרפור פרוזדורים הינה הפרעת הקצב השכיחה ביותר באוכלוסייה‬ ‫ומהווה בעיית בריאות מן המעלה הראשונה‪ .‬ההערכות הן כי כ–‪1%‬‬ ‫מהאוכלוסייה סובלים מהפרעת קצב זו [‪ ,]1‬כאשר באנשים מעל גיל‬ ‫‪ 80‬השכיחות היא כ–‪.]2[ 10%‬‬ ‫חולים עם פרפור פרוזדורים נמצאים בסיכון גבוה יותר לאירועים‬ ‫תסחיפיים (עקב היווצרות קרישי דם בלב) עם סיבוכים קשים‪ ,‬והבולט‬ ‫שבהם הוא אירוע מוחי‪ .‬הסיכון לאוטם מוחי בחולים אלו הוא כ–‪ 5%‬בשנה‬ ‫וגדול פי ‪ 7-2‬לעומת האוכלוסייה‬ ‫הכללית‪ .‬הסיכון להיווצרות קרישי כאשר נבחנת התועלת‬ ‫דם ואירועים תסחיפיים בחולים הכללית (יעילות וגם‬ ‫עם פרפור פרוזדורים נע בין ‪ 1.9%‬סיכונים) של דביגטראן‬ ‫מול קומאדין נמצא‬ ‫לשנה לחולים בדרגות הסיכון‬ ‫הנמוכות ביותר ועד ‪ 18%‬לשנה כי דביגטראן ‪ 110‬מ"ג‬ ‫יעיל כמו קומאדין‪,‬‬ ‫בחולים בדרגת הסיכון הגבוהה‬ ‫ללא קשר לטיב האיזון‬ ‫ביותר [‪.]3 ,2‬‬ ‫כיום הטיפולים המקובלים של ‪ ,INR‬וכי דביגטראן‬ ‫למניעת אירועים תסחיפיים‬ ‫‪ 150‬מ"ג יעיל יותר‬ ‫הינם קומאדין ואספירין [‪.]2 ,1‬‬ ‫בחולים שלא היו‬ ‫הן קומאדין והן אספירין נמצאו‬ ‫בערכי ‪ INR‬טיפוליים‬ ‫יעילים בהפחתת השכיחות חלק משמעותי מהזמן‪,‬‬ ‫של אירועים תסחיפיים בחולים‬ ‫ויעיל כמו קומאדין‬ ‫עם פרפור פרוזדורים [‪,1‬‬ ‫בכל הקבוצות‪ ,‬ללא‬ ‫‪ .]4‬אספירין וגם השילוב של‬ ‫קשר לאיזון‬ ‫אספירין עם נוגדי טסיות אחרים‬ ‫פחות יעיל מהטיפול בקומאדין למניעת אירועים תסחיפיים בחולים‬ ‫עם פרפור פרוזדורים בסיכון טרומבואמבולי גבוה [‪.]7-4‬‬ ‫אמנם הטיפול בקומאדין נחשב טיפול יעיל למניעת אירועים‬ ‫תסחיפיים‪ ,‬אך יש בצדו חסרונות מרובים‪ ,‬בין היתר‪ :‬זמן ממושך‬ ‫עד ההגעה לאפקט טיפולי מתחילת המתן; זמן ממושך להפסקת‬ ‫האפקט הטיפולי מרגע הפסקתו; תגובה בלתי–צפויה ומשתנה‬ ‫בין חולים ובאותו החולה עצמו ‪ -‬דבר המצריך ניטור תכוף ושינויי‬ ‫מינון; קושי בהשגת ערכי ‪ INR‬טיפוליים ‪ -‬ההערכה היא כי עד‬ ‫כ–‪ 50%‬מהמטופלים בקומאדין נמצאים בערכים לא טיפוליים של‬ ‫‪ ,]8[ INR‬דבר החושף אותם לסיכוני דמם מצד אחד ואירועים‬ ‫תסחיפיים מצד שני‪ .‬לקומאדין תגובות בין–תרופתיות מרובות‬ ‫ דבר המצריך ניטור ושינויי מינון במתן עם תרופות שונות או‬‫חדשות‪ .‬מגבלות אלו מביאות גם לתת־רישום של קומאדין בחולים‬ ‫עם פרפור פרוזדורים [‪.]9‬‬

‫‪24‬‬

‫קשיים אלו בטיפול בקומאדין מביאים מצד אחד לרמת היענות‬ ‫נמוכה לטיפול ומצד שני לצורך ביצירת מרפאות נוגדי קרישה ייחודיות‬ ‫המשמשות להתמודדות עם הקושי בטיפול בקומאדין ‪ -‬דבר הגוזל‬ ‫משאבי כוח אדם וזמן ממערכות הבריאות העמוסות ממילא‪.‬‬ ‫סיבות אלו הביאו לצורך ביצירת נוגדי קרישה פומיים חדשים שיקלו את‬ ‫הטיפול בחולים עם פרפור פרוזדורים הנזקקים לטיפול בנוגדי קרישה‪.‬‬ ‫החלק הראשון של סקירה זו יתמקד בתכשירים הפומיים החדשים‬ ‫המאושרים או עומדים בפני אישור לשימוש בפרפור פרוזדורים‪.‬‬

‫נוגדי טרומבין ישירים (‪)Direct Anti-Thrombins‬‬ ‫טרומבין הינו האנזים שאחראי להפיכת פיברינוגן לפיברין בשרשרת‬ ‫הקרישה ‪ -‬זהו השלב האחרון ביצירת הקריש היציב‪ .‬התרופות‬ ‫ממשפחה זו נקשרות באופן ישיר (בניגוד למעכבים הלא ישירים של‬ ‫אנטיטרומבין‪ ,‬כגון הפארין וה–‪ ,low molecular weight heparin‬או‬ ‫‪ ,LMWH‬אשר מעכבים את פעילות הטרומבין באופן לא ישיר על ידי‬ ‫היקשרות לאנטיטרומבין‪ ,‬שפעולו ועל ידי כך עיכוב הטרומבין)‪.‬‬ ‫למעכבי הטרומבין הישירים כמה יתרונות תיאורטיים על פני‬ ‫הפארין ו–‪ :LMWH‬חלק מהתכשירים ניתנים באופן פומי ‪ -‬הם כמעט‬ ‫אינם נקשרים לחלבוני פלסמה‪ ,‬ולכן האפקט האנטיקואגולנטי ניתן‬ ‫לחיזוי בצורה אמינה; הם אינם נקשרים לטסיות; הם מעכבים הן‬ ‫טרומבין חופשי בפלסמה והן טרומבין הקשור לקריש הדם‪.‬‬ ‫התרופה הראשונה בקבוצה שנבדקה בחולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים‪ ,Ximelagatran ,‬נמצאה זהה ביעילותה לקומאדין בסיכון‬ ‫לאירועים תסחיפיים ובסיכון לדימום [‪ .]11 ,10‬תרופה זו לא עברה‬ ‫את האישורים הרגולטוריים בארצות הברית‪ ,‬והמשך ייצורה ושיווקה‬ ‫הופסק לאור הופעת כמה מקרים של כשל חד בתפקוד הכבד (כולל‬ ‫כמה מקרי תמותה על רקע זה) בחולים שטופלו בתרופה זו‪.‬‬ ‫‪Dabigatran Etexilate‬‬ ‫תרופה זו היא בעלת זמינות ביולוגית של כ–‪ ,10%-5%‬והופכת‬ ‫למרכיב הפעיל (‪ )Dabigatran‬על ידי אנזימים מקבוצת האסטראזות‪.‬‬ ‫התרופה מגיעה לרמת שיא בפלסמה לאחר כשעתיים ממתן פומי‪,‬‬ ‫וזמן מחצית החיים שלה הוא כ–‪ 8‬שעות‪ .‬התרופה מופרשת רובה‬ ‫ככולה על ידי פינוי כלייתי‪ ,‬ולכן אסורה לשימוש בחולים עם אי–ספיקת‬ ‫כליות משמעותית‪.‬‬ ‫מחקר ה–‪RE-LY-Randomized Evaluation of Long-Term‬‬ ‫‪ ]12[ Anticoagulation Therapy‬כלל מעל ‪ 18,000‬חולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים בסיכון גבוה לאירועים תסחיפיים (קרוב ל–‪ 70%‬מהחולים‬ ‫היו עם ‪ CHADS2 score‬של ‪ 2‬או יותר‪ ,‬לכ–‪ 20%‬היה אירוע מוחי בעבר‪,‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫תמונה ‪ :1‬היארעות של אוטם מוחי‬ ‫ואירועים תסחיפיים סיסטמיים‬

‫מעכבי פקטור ‪ Xa‬ישירים‬ ‫בעת כתיבת סקירה זו נמצאים כמה תכשירים מקבוצה זו שנמצאים‬ ‫בשלבי פיתוח שונים‪.‬‬ ‫‪Apixaban‬‬ ‫תרופה עם זמינות ביולוגית גבוהה וזמן מחצית חיים של ‪ 12‬שעות‪,‬‬ ‫עם אפקט אנטיקואגולנטי שניתן לחיזוי‪ .‬הפינוי הוא כלייתי ב–‪25%‬‬ ‫והשאר על ידי מטבוליזם בכבד ופינוי בצואה‪ .‬התרופה אינה דורשת‬ ‫ניטור רמות בדם‪.‬‬ ‫מחקר ה–‪Apixaban for the Prevention of Stroke ,ARISTOTLE‬‬ ‫‪ ,in Subjects With Atrial Fibrillation‬הוא מחקר שמשווה תרופה‬ ‫זו לקומאדין בחולים עם פרפור פרוזדורים וסיכון גבוה לאירועים‬ ‫טרומבואמבוליים‪ .‬תוצאותיו אמורות להתפרסם ב–‪.2011‬‬ ‫בספטמבר ‪ 2010‬הוצגו תוצאות ראשונות בלבד ממחקר‬ ‫ה–‪Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent( AVERREOS‬‬ ‫‪ .)Strokes‬מחקר זה השווה ‪ apixaban‬לעומת קומאדין בחולים שאינם‬ ‫יכולים לקבל קומאדין‪ .‬מתוצאות ראשוניות נצפתה ירידה של כ–‪50%‬‬ ‫בסיכון לאירועים מוחיים ותסחיפים סיסטמיים‪ ,‬עם שיעור דומה של‬ ‫דימומים בשתי הקבוצות‪.‬‬

‫תמונה ‪ :2‬היארעות דימום מוחי במהלך המעקב‬ ‫‪Time to first intra-cranial bleed‬‬

‫‪Time to first stroke / Systemic Embolic Event‬‬ ‫‪RR 0.91‬‬

‫)‪(95% CI: 0.74-1.11‬‬ ‫)‪p<0.001 (NI‬‬ ‫)‪p=0.34 (Sup‬‬

‫‪0.05‬‬

‫‪0.02‬‬

‫‪RR 0.66‬‬

‫‪0.01‬‬

‫)‪(95% CI: 0.53-0.82‬‬ ‫)‪p<0.001 (NI‬‬ ‫)‪p<0.001 (Sup‬‬

‫‪2.5‬‬

‫‪2.0‬‬

‫‪1.0‬‬

‫‪1.5‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪Years‬‬ ‫‪RR=Relative risk, CI= Confidence iterval,‬‬ ‫‪NI= Non-inferior, Sup= Superior‬‬ ‫באדיבות חברת ראפא מדיקל‪ ,‬משווקת התרופה‬

‫‪0‬‬

‫‪Cumulative hazard rates‬‬

‫‪RRR‬‬ ‫‪34%‬‬

‫‪0.03‬‬

‫‪Warfarin‬‬ ‫‪Dabigatran etexilate 110 mg‬‬ ‫‪Dabigatran etexilate 150 mg‬‬ ‫‪RRR RRR‬‬ ‫‪60% 69%‬‬

‫‪RR 0.44‬‬

‫‪0.01‬‬

‫)‪(95% CI: 0.27-0.6‬‬ ‫)‪p<0.001 (Sup‬‬

‫‪RR 0.31‬‬

‫)‪(95% CI: 0.20-0.47‬‬ ‫)‪p<0.001 (Sup‬‬

‫‪2.5‬‬

‫‪2.0‬‬

‫‪1.0‬‬

‫‪1.5‬‬

‫‪0.5‬‬

‫‪Cumulative hazard rates‬‬

‫‪Warfarin‬‬ ‫‪Dabigatran etexilate 110 mg‬‬ ‫‪Dabigatran etexilate 150 mg‬‬

‫‪0.04‬‬

‫‪0.02‬‬

‫‪0‬‬

‫‪Years‬‬ ‫‪RR=Relative risk, NI= Non-inferior, Sup= Superior‬‬

‫באדיבות חברת ראפא מדיקל‪ ,‬משווקת התרופה‬

‫‪25‬‬

‫חידושים במניעת תסחיפים‬

‫ו–‪ 50%‬טופלו בקומאדין באופן כרוני קודם למחקר)‪ .‬המחקר היה‬ ‫מחקר פתוח ובו החולים עברו רנדומיזציה לטיפול בקומאדין עם יעד‬ ‫‪ INR‬טיפולי של ‪ ,3-2‬או לטיפול בדביגטראן שניתן באופן רנדומלי‬ ‫וכפול–סמיות ב–‪ 2‬מינונים של ‪ 150‬מ"ג פעמיים ביום או ‪ 110‬מ"ג‬ ‫פעמיים ביום‪ .‬משך המעקב הממוצע היה כשנתיים‪.‬‬ ‫שיעור האירועים המוחיים ואירועים תסחיפיים סיסטמיים בקבוצת‬ ‫הקומאדין היה ‪ 1.69%‬לשנה‪ 1.53% ,‬בקבוצת הדביגטראן ‪ 110‬מ"ג‪,‬‬ ‫ו–‪ 1.11%‬בקבוצת ה–‪ 150‬מ"ג‪ .‬בניתוח סטטיסטי נמצא כי ‪ 2‬מינוני‬ ‫הדביגטראן לא היו פחותים ביעילותם מקומאדין‪ .‬נוסף על כך נמצא‬ ‫כי מינון הדביגטראן של ‪ 150‬מ"ג היה עדיף על פני הקומאדין (ירידה‬ ‫מובהקת בסיכון היחסי של ‪ )34%‬ועל פני מינון דביגטראן של ‪110‬‬ ‫מ"ג (ירידה מובהקת בסיכון היחסי של ‪( ,)27%‬תמונה ‪ .)1‬מגמה זו‬ ‫נראתה גם בניתוח נפרד לאירוע מוחי מכלל הסיבות‪ ,‬וכן לאירוע‬ ‫מוחי איסכמי‪ .‬שיעור האירועים המוחיים ההמוראגיים היה נמוך יותר‬ ‫ב–‪ 2‬קבוצות המינונים של דביגטראן לעומת קומאדין (תמונה ‪ .)2‬לא‬ ‫נמצאו הבדלים בתמותה בין הקבוצות‪ .‬שיעור הדימומים הכללי היה‬ ‫נמוך יותר באופן מובהק בקבוצת הדביגטראן במינון ‪ 110‬מ"ג (‪2.7%‬‬ ‫לשנה) לעומת קבוצת הקומאדין (‪ ,)3.36%‬בעוד ששיעור הדימומים‬ ‫היה זהה לקומאדין בקבוצת המינון של ‪ 150‬מ"ג (‪ .)3.11%‬חשוב לציין‬ ‫כי מגמות אלו נראו בחולים עם רמות שונות של ציון ‪ ,CHADS‬וכן‬ ‫בחולים עם או ללא אירוע מוחי בעברם‪.‬‬ ‫בניתוח הנתונים על פי משך הזמן שבו נמצא החולה המטופל‬ ‫בקומאדין בערכי ‪ INR‬תרפויטיים נמצא כי ללא קשר לטיב האיזון‬ ‫עם קומאדין (כלומר גם בחולים שלא היו באיזון טוב וגם בחולים‬ ‫שרוב הזמן היו באיזון טוב) שתי קבוצות הדביגטראן לא היו פחותות‬ ‫ביעילותן מהקומאדין במניעת אירועים מוחיים ותסחיפים סיסטמיים‪.‬‬ ‫היתרון של קבוצת ה–‪ 150‬מ"ג על פני קומאדין לא נצפה בחולים שהיו‬ ‫באיזון ‪ INR‬מיטבי‪ ,‬אך כאמור‪ ,‬שתי קבוצות המינון של דביגטראן‬ ‫לא היו פחותות ביעילותן מקומאדין [‪ .]13‬שתי קבוצות המינונים של‬ ‫דביגטראן הראו סיכון נמוך יותר לדימום מוחי לעומת קומאדין‪ ,‬ללא‬ ‫קשר לטיב האיזון של ‪ .]13[ INR‬לגבי דימום סיסטמי ‪ -‬למינון של‬ ‫‪ 110‬מ"ג היה יתרון לעומת קומאדין‪ ,‬ללא קשר לטיב האיזון של ‪,INR‬‬

‫בעוד שבקבוצת הדביגטראן ‪ 150‬מ"ג היה סיכון נמוך יותר לדמם רק‬ ‫בחולים עם איזון לא מיטבי של ‪ .INR‬בסך הכל‪ ,‬כאשר נבחנת התועלת‬ ‫הכללית (כאשר כוללים בניתוח גם יעילות וגם סיכונים) של דביגטראן‬ ‫מול קומאדין נמצא כי דביגטראן ‪ 110‬מ"ג יעיל כמו קומאדין‪ ,‬ללא קשר‬ ‫לטיב האיזון של ‪ ,INR‬וכי דביגטראן ‪ 150‬מ"ג יעיל יותר בחולים שלא‬ ‫היו בערכי ‪ INR‬טיפוליים חלק משמעותי מהזמן‪ ,‬ויעיל כמו קומאדין‬ ‫בכל הקבוצות‪ ,‬ללא קשר לאיזון ה–‪.]13[ INR‬‬ ‫דביגטראן רשומה בשלב זה (ספטמבר ‪ )2010‬לשימוש בחולים‬ ‫עם ‪ ,DVT‬וכעת עומדת לקראת רישום למניעת אירועים תסחיפיים‬ ‫בחולים עם פרפור פרוזדורים ובסל הבריאות לחולים עם קושי באיזון‬ ‫‪ INR‬על ידי קומאדין‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫‪Rivaroxaban‬‬ ‫תרופה בעלת זמינות ביולוגית גבוהה‪ ,‬עם זמן מחצית חיים של ‪9‬‬ ‫שעות הניתנת פעם ביום‪ ,‬ואפקט ניתן לחיזוי שאינה דורשת אף היא‬ ‫ניטור בדם‪ .‬לאחרונה הוצגו תוצאות מחקר ‪ Rocket-AF‬אשר השווה‬ ‫בין ‪ Rivaroxaban‬לקומאדין בחולים עם פרפור פרוזדורים בסיכון גבוה‬ ‫לאירועים תסחיפיים‪ .‬במעקב של שנתיים נצפתה ירידה מובהקת של‬ ‫‪ 21%‬בסיכון לאירוע מוחי ואירועים אמבוליים לא מוחיים בקבוצת ה‬ ‫‪ ,)1.7%( Rivaroxaban‬לעומת קומאדין (‪ .)2.1%‬עיקר הירידה באירוע‬ ‫מוחי היא בארועים המוראגיים‪ ,‬ללא ירידה מובהת באירועים מוחיים‬ ‫איסכמיים לעומת קומאדין‪ .‬שיעור הדימומים המוחיים היה גבוה יותר‬ ‫בקבוצת הקומאדין ואילו שיעור הדימומים הסיסטמיים וצורך במתן‬ ‫עירויי דם היה דומה ב־‪ 2‬הקבוצות‪.‬‬

‫מקרים של טמפונאדה (‪ ,)3.3%‬ובמעקב שיעור האירועים המוחיים‬ ‫היה ‪ 2.3%‬לשנה‪ ,‬נמוך יותר לעומת שיעור המקרים הצפוי לפי ציון‬ ‫‪ CHADS2‬של החולים [‪ .]16‬למרות נתונים מעודדים ראשוניים אלו‪,‬‬ ‫המכשיר לא הגיע לשימוש נרחב משיקולים מסחריים של החברה‬ ‫המייצרת‪.‬‬ ‫‪( Amplatzer Cardiac Plug‬ציור ‪ )4‬מבוסס על טכנולוגיית רשת‬ ‫‪ nitinol‬וכיסוי של דקרון‪ ,‬בדומה להתקני ה–‪ Amplatzer‬לסגירה של‬ ‫‪ ASD‬או ‪ .VSD‬מתקיימים כעת מחקרים קליניים מול קומאדין להוכחת‬ ‫יעילות ההתקן‪ .‬מנתונים ראשוניים שפורסמו לאחרונה עולה כי שיעור‬ ‫ההצלחה בהשתלת ההתקן עומד על ‪ ,96%‬סיבוכים משמעותיים‬ ‫עמדו על שיעור של ‪ 7%‬בדומה להתקן ה–‪ ,PLAATO‬וכוללים תפליט‬ ‫פריקרדיאלי וטמפונאדה‪ ,‬תסחיף של ההתקן שניתק מהאוזנית או‬ ‫מהשרוולית‪ ,‬איסכמיה קרדיאלית חולפת‪ ,‬ואירועים מוחיים [‪.]17‬‬ ‫ההתקן מאושר לשימוש באירופה‪ ,‬אך עדיין לא אושר לשימוש‬ ‫בארצות הברית‪.‬‬

‫שיעור לא מבוטל של חולים הסובלים מפרפור פרוזדורים אינם יכולים‬ ‫לקבל נוגדי קרישה עקב סיכון גבוה לדימומים‪ .‬בשנים האחרונות‬ ‫התפתחו גישות צנתוריות לחסימת האוזנית של העלייה השמאלית‪,‬‬ ‫ועל ידי כך מניעת זרימת דם לאוזנית והיווצרות קרישי דם באוזנית‪.‬‬ ‫הגישה לאוזנית מתבצעת דרך הווריד הפמוראלי לעלייה הימנית ועל‬ ‫ידי ניקור טרנס־ספטאלי לעלייה השמאלית‪ .‬מיקום ההתקן באזנית‬ ‫על ידי שרוולית מיוחדת ומתבצע תוך ניטור על ידי ‪ .TEE‬תחת‬ ‫שיקוף ו–‪ TEE‬מביאים את ההתקן המחובר לשרוולית למקום הרצוי‬ ‫ האוזנית ‪ -‬ושם משחררים את ההתקן ומוודאים הן את יציבותו‬‫והן אטימה מלאה של האוזנית על ידי הזרקת חומר ניגודי בעלייה‪,‬‬ ‫והערכת הזרימה לאוזנית באקו‪.‬‬ ‫מערכת ה–‪( PLAATO‬ציור ‪ )3‬מורכבת מכלוב של ‪ nitinol‬המכוסה‬ ‫בקרום של ‪ .)ePTFE( polytetrafluoroethylene‬בצדי ההתקן ישנם‬ ‫עוגנים עדינים שמטרתם לייצב את ההתקן בעלייה השמאלית‪.‬‬ ‫במחקר לא מבוקר נצפתה יעילות גבוהה בהשתלת המכשיר ב–‪108‬‬ ‫מתוך ‪ 111‬חולים (‪ 97%‬הצלחה)‪ ,‬נרשם מקרה אחד של תמותה‬ ‫באשפוז‪ ,‬וכן ‪ 9‬מקרים של סיבוך משמעותי של הפרוצדורה [‪.]14‬‬ ‫שיעור האוטם המוחי היה ‪ 2.2%‬בשנה הראשונה ו–‪ 3.8%‬בשנה‬ ‫במעקב לאחר ‪ 5‬שנים [‪ .]15 ,14‬לא נצפו סיבוכים מאוחרים הקשורים‬ ‫בפעולה או במכשיר‪ .‬במחקר אירופי של התקן ה–‪ ,PLAATO‬שיעורי‬ ‫ההצלחה בהשתלה היו ‪ ,90%‬היו ‪ 2‬מקרי תמותה מוקדמת (‪6 ,)1%‬‬

‫‪WATCHMAN‬‬ ‫התקן ה–‪ WATCHMAN‬עשוי ממסגרת של ‪ nitinol‬המתרחב מעצמו‪,‬‬ ‫מכוסה בשכבת פוליאתילן‪ ,‬על פני המשטח הפונה לאזנית השמאלית‬ ‫(ציור ‪ .)5‬התקן זה הינו היחיד שנבדק במחקר מבוקר מול קומאדין‬ ‫במחקר ה–‪ .]18[ PROTECT-AF‬במחקר זה נכללו חולים עם פרפור‬ ‫פרוזדורים וסיכון משמעותי לאירועים תסחיפיים‪ .‬החולים (‪)n=707‬‬ ‫עברו רנדומיזציה לטיפול בקומאדין (‪ 244‬חולים) כנגד השתלת התקן‬ ‫‪ WATCHMAN‬באוזנית העלייה השמאלית (‪ 463‬חולים)‪ .‬המטרה של‬ ‫המחקר הייתה השוואה בין התקן ‪ WATCHMAN‬וקומאדין בהתייחס‬ ‫לתוצאה המשולבת של אוטם מוחי איסכמי‪ ,‬אוטם מוחי המוראגי‪,‬‬ ‫מוות ותסחיפים סיסטמיים‪ .‬יש לזכור שכל החולים טופלו בקומאדין‬ ‫במשך ‪ 45‬ימים לפחות לאחר השתלת ההתקן‪ ,‬ולא נכללו חולים שלא‬ ‫יכולים לקבל קומאדין‪ .‬עובדה זו מגבילה את האינטרפרטציה מבחינת‬ ‫שימוש בהתקן לחולים עם הוראות נגד לשימוש בנוגדי קרישה‪ .‬ההתקן‬ ‫הושתל בהצלחה ב–‪ 91%‬מהמקרים‪ ,‬שיעור ההיארעות של אוטם מוחי‬ ‫כללי ותמותה לא היה שונה בין שתי הקבוצות‪ .‬שיעור האוטם המוחי‬ ‫האיסכמי היה גבוה יותר בקבוצת ההתקן ‪ 2.2 -‬אירועים ל–‪100‬‬ ‫שנות חולה במעקב לעומת ‪ 5 .1.6‬חולים בקבוצת ההתקן (מתוך ‪15‬‬ ‫שלקו באוטם מוחי איסכמי) לקו באוטם מוחי סביב הפעולה ‪ -‬קרוב‬ ‫לוודאי מתסחיפי אוויר‪ ,‬ו–‪ 2‬מהם נפטרו בהמשך‪ .‬לאחר התקופה‬ ‫הפרי–פרוצדורלית‪ ,‬שיעור האוטם המוחי האיסכמי היה זהה בשתי‬

‫מניעת אירועים תסחיפיים בחולים‬ ‫על ידי חסימת אוזנית העלייה השמאלית‬

‫תמונה ‪ :3‬התקן‬

‫‪PLAATO‬‬

‫(התמונה נלקחה מאתר החברה ‪)Atricure‬‬

‫‪26‬‬

‫תמונה ‪ :4‬התקן‬

‫‪Amplatzer‬‬

‫(תמונה מאתר החברה)‬

‫תמונה ‪ :5‬התקן‬

‫‪WATCHMAN‬‬

‫(תמונה באדיבות חברת לבנט משווקת ההתקן)‬

‫חידושים במניעת תסחיפים‬

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

Lundqvist C, Capucci A, Crijns H, Dahlof B, Folliguet T, Glikson M, Goethals M, Gulba DC, Ho SY, Klautz RJ, Kose S, McMurray J, Perrone Filardi P, Raatikainen P, Salvador MJ, Schalij MJ, Shpektor A, Sousa J, Stepinska J, Uuetoa H, Zamorano JL, Zupan I. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The task force for the management of atrial fibrillation of the european society of cardiology (esc). Eur Heart J. 2010.

2. Authors /Task Force M, Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey J-Y, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S, Guidelines ESCCfP, Priori SG, Blanc J-J, Budaj A, Camm AJ, Dean V, Deckers JW, Despres C, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Zamorano JL, Members AATF, Smith SC, Jr., Jacobs AK, Adams CD, Anderson JL, Antman EM, Hunt SA, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B. Acc/ aha/esc 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation executive summary: A report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines and the european society of cardiology committee for practice guidelines (writing committee to revise the 2001 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation) developed in collaboration with the european heart rhythm association and the heart rhythm society. Eur Heart J. 2006;27:1979-2030.

3. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: Results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-2870.

4. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation.

Annals of Internal Medicine. 1999;131:492-501.

5. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (active-w): A randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:1903-1912.

6. Healey JS, Hart RG, Pogue J, Pfeffer MA, Hohnloser SH, De Caterina R, Flaker G, Yusuf S, Connolly SJ. Risks and benefits of oral anticoagulation compared with clopidogrel plus aspirin in patients with atrial fibrillation according to stroke risk: The atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (active-w). Stroke. 2008;39:1482-1486.

7. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867.

8. Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, Oddone EZ, Jurgelski AE. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: Results of the managing anticoagulation services trial. Am J Med. 2002;113:42-51.

9. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D, Davies DW, Cobbe S, Breithardt G, Le Heuzey JY, Prins MH, Levy S, Crijns HJ. Atrial fibrillation management: A prospective survey in esc member countries: The euro heart survey on atrial fibrillation. Eur Heart J. 2005;26:2422-2434.

10. Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Partridge S, Halperin JL, Horrow J, Olsson SB, Petersen P, Vahanian A. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients

27

2011 ‫ינואר‬

‫ שיעור‬.‫ טיפוליות‬INR ‫ וכולם קרו בחולים שלא היו ברמת‬,‫הקבוצות‬ 2.5%( ‫האוטם המוחי ההמוראגי היה גבוה יותר בקבוצת הקומאדין‬ ‫ שיעור התמותה הכללית היה‬.]18[ ‫) במהלך המעקב‬0.2% ‫לעומת‬ .‫ בקבוצת הקומאדין‬4.8 ‫ לעומת‬,3/100 patient year - ‫דומה‬ ‫שיעור אירועי הבטיחות שנבדקו היה גבוה יותר בקבוצת ההתקן‬ 0.35/100 patient ‫ לעומת‬,1.5/100 patient year - WATCHMAN ‫ תפליט פריקרדיאלי‬.year ‫החוקרים של מחקר‬ ‫שהצריך ניקוז או התערבות‬ ‫ מסיקים‬PROTECT AF .‫ מהחולים‬5%–‫ניתוחית קרה ב‬ ‫נוסף על כך היו עוד כמה כי אסטרטגיה טיפולית‬ WATCHMAN ‫מקרי תפליטים שלא דרשו של השתלת‬ ‫ מקרי אמבוליזציה של בחולים שאינם מנועים‬3 ,‫ניקוז‬ ‫מלקבל קומדין אינה‬ ‫המכשיר שלא הסתיימו במוות‬ ‫או באירוע מוחי אך דרשו‬ ‫נופלת מקומאדין‬ ‫התערבות צנתורית או ניתוחית‬ ‫במניעת אירועים‬ .‫ללכידת המכשיר והוצאתו‬ ‫ אם כי‬,‫תסחיפיים‬ ‫המחברים מסיקים במחקרם היא כרוכה במחיר של‬ ‫כי אסטרטגיה טיפולית זו אינה‬ ‫שיעור גבוה יותר של‬ ‫נחותה מקומאדין למניעת‬ ‫סיבוכים מוקדמים‬ ‫ אם כי היא‬,‫אירועים תסחיפיים‬ .‫סביב הפעולה‬ ‫כרוכה במחיר של שיעור גבוה‬ ‫ נציין כי לאחרונה הוצגו‬.‫יותר של סיבוכים מוקדמים סביב הפעולה‬ ‫ אשר עוקב אחר חולים‬Aspirin Plavix (ASAP) Registry–‫נתוני ה‬ ‫ שיעור ההצלחה‬.‫שעברו השתלה של ההתקן ללא טיפול בקומאדין‬ 3%‫ ושיעור הסיבוכים המוקדמים עמד על כ־‬,90% ‫בהשתלה הינו מעל‬ ‫ וללא אירועים מוחיים במעקב של בין‬,)stroke–‫(ללא מקרי מוות ו‬ .‫ חודשים‬12-3 ‫בישראל הושתלו עד כה כמה עשרות התקנים לסגירת העלייה‬ ‫ וההתקן עומד לפני‬,CARDIAC PLUG ‫ והן של‬WATCHMAN ‫ הן של‬‫ועדת סך הבריאות לאישור בסל הבריאות לחולים שלא יכולים לקבל‬ .‫קומאדין‬ ‫נציין כי בשלבי פיתוח מתקדמים נמצאים התקנים לקשירה‬ ‫ היתרון התיאורטי של‬.‫אפיקרדיאלית של האוזנית בעלייה השמאלית‬ ‫התקנים אלו הוא בכך שהיעדר קיומו של גוף מתכתי בלב או כלי הדם‬ .]19[ ‫עשוי להקטין או אף למנוע כל צורך ממתן אנטיקואגולציה‬

‫לסיכום‬ ‫בסקירה זו סקרנו גישות תרופתיות ולא תרופתיות חדשות שעשויות‬ ‫לתפוס מקום חשוב בשנים הקרובות בטיפול במניעת אירועי תסחיף‬ .‫ואירועים מוחיים בחולים עם פרפור פרוזדורים‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH, Vahanian A, Auricchio A, Bax J, Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas PE, Widimsky P, Agladze V, Aliot E, Balabanski T, Blomstrom-

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

transcatheter occlusion) for prevention of cardioembolic stroke in non-anticoagulation eligible atrial fibrillation patients: Results from the european plaato study. EuroIntervention. 2010;6:220226.

17. Park JW, Bethencourt A, Sievert H, Santoro G, Meier B, Walsh K, Lopez-Minquez JR, Meerkin D, Valdes M, Ormerod O, Leithauser B. Left atrial appendage closure with amplatzer cardiac plug in atrial fibrillation - initial european experience. Catheter Cardiovasc Interv. 2010.

18. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, Doshi SK, Sievert H, Buchbinder M, Mullin CM, Sick P. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: A randomised non-inferiority trial.

Lancet. 2009;374:534-542.

19. Bruce CJ, Stanton CM, Asirvatham SJ, Danielsen AJ, Johnson SB, Packer DL, Friedman PA. Percutaneous epicardial left atrial appendage closure: Intermediate-term results. J Cardiovasc Electrophysiol. 2010.

:‫הערת העורך‬ ‫מה אומרים הקווים המנחים החדשים‬ ?‫ על השימוש בדביגטראן‬AF‫לטיפול ב־‬ )2010(‫נ‬AF ‫הקווים המנחים האירופיים החדשים לטיפול ב־‬ ‫קובעים שדביגטראן יכול להיות תחליף לקומדין בחולים‬ ‫ כאשר בחולים הנמצאים בסיכון גבוה‬,‫הזקוקים לנוגדי קרישה‬ ‫לדמם או בחולים שבהם ההתוויה לנוגדי קרישה גבולית יש‬ ‫ ובחולים ללא סיכון מוגבר מומלץ‬,110X2 ‫להשתמש במינון של‬ .150X2 ‫על‬

with nonvalvular atrial fibrillation: A randomized trial. JAMA. 2005;293:690-698.

11. Olsson SB. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (sportif iii): Randomised controlled trial. Lancet. 2003;362:1691-1698.

12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.

13. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: An analysis of the re-ly trial. Lancet. 2010.

14. Ostermayer SH, Reisman M, Kramer PH, Matthews RV, Gray WA, Block PC, Omran H, Bartorelli AL, Della Bella P, Di Mario C, Pappone C, Casale PN, Moses JW, Poppas A, Williams DO, Meier B, Skanes A, Teirstein PS, Lesh MD, Nakai T, Bayard Y, Billinger K, Trepels T, Krumsdorf U, Sievert H. Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion (plaato system) to prevent stroke in high-risk patients with non-rheumatic atrial fibrillation: Results from the international multi-center feasibility trials. J Am Coll Cardiol. 2005;46:9-14.

15. Block PC, Burstein S, Casale PN, Kramer PH, Teirstein P, Williams DO, Reisman M. Percutaneous left atrial appendage occlusion for patients in atrial fibrillation suboptimal for warfarin therapy: 5-year results of the plaato (percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion) study. J Am Coll Cardiol Intv. 2009;2:594-600.

16. Bayard YL, Omran H, Neuzil P, Thuesen L, Pichler M, Rowland E, Ramondo A, Ruzyllo W, Budts W, Montalescot G, Brugada P, Serruys PW, Vahanian A, Piechaud JF, Bartorelli A, Marco J, Probst P, Kuck KH, Ostermayer SH, Buscheck F, Fischer E, Leetz M, Sievert H. Plaato (percutaneous left atrial appendage

28

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫"מסע שורשים" אלקטרופיזיולוגי‪ :‬זיהוי‬ ‫וטיפול בהפרעות קצב שמעל המסתמים‬ ‫הסמילונריים ‪Electrophysiological "Roots Trip": -‬‬ ‫‪Identifying and Ablating Supravalvular Arrhythmia‬‬ ‫מחמוד סולימאן‪ ,‬מונדר בולוס‬ ‫היחידה לאלקטרופיזיולוגיה‪ ,‬מערך הלב‪ ,‬בית החולים רמב"ם‪ ,‬חיפה‬

‫מבוא‬ ‫בשנים האחרונות חלה התקדמות טכנולוגית משמעותית בתחום‬ ‫מערכות הניווט וההדמיה אשר הביאה למהפך בנושא האבחון והטיפול‬ ‫בהפרעות קצב‪ ,‬ובחלק מהמקרים הטיפול הפולשני על ידי צריבה‬ ‫(אבלציה) הפך להיות קו טיפול ראשון‪ .‬הפרעות קצב שונות מקורן‬ ‫במוצא חדר ימין (‪ )RVOT‬או במוצא חדר שמאל (‪ .)LVOT‬ברב המקרים‬ ‫מדובר בפעימות חדריות מוקדמות (‪ )PVCs‬ובטכיקרדיה של החדרים‬

‫(‪ ,)VT‬בהיעדר מחלת לב אורגנית‪ .‬הטיפול בהפרעות קצב אלה מכוון‬ ‫בעיקרו להקל את התסמינים‪ ,‬ובחלק מהמקרים למנוע פגיעה בתפקוד‬ ‫חדר שמאל והתפתחות קרדיומיופתיה‪ .‬אבלציה (צריבה) בעזרת‬ ‫קטטר של המוקד הארתמוגני מהווה טיפול יעיל מאוד‪ ,‬המומלץ בעיקר‬ ‫בחולים תסמיניים שאינם מגיבים לטיפול תרופתי‪ ,‬שאינם מעוניינים‬ ‫בטיפול תרופתי‪ ,‬או שהטיפול התרופתי אינו נסבל [‪.]1‬‬ ‫ישנה צורה אלקטרוקרדיוגרפית די אופיינית לפעילות חשמלית‬ ‫אקטופית שמקורה במוצא חדרי הלב‪ :‬תבנית של ‪( LBBB‬כשהמוקד‬

‫ציור ‪:1‬‬ ‫ימין‪ :‬מבט קדמי על הלב המראה את האוריינטציה של מוצא חדרי הלב והעורקים הגדולים‪ .‬יש לשים לב שעורק‬ ‫הריאה נמצא קדמית ושמאלית לאורטה‪ .‬שמאל‪ :‬מבט מלמעלה על חתך רוחבי בגובה בסיס הלב שמראה את המיקום‬ ‫של המסתם האורטלי והמבנים הסמוכים לו‪ .‬יש לשים לב שה–‪ NCC‬נמצא במגע ישיר עם העליות‪ ,‬במיוחד המחיצה‬ ‫הבין–עלייתית‪ .‬החיבור בין ה–‪ NCC‬וה–‪ RCC‬נמצא ממש מול המפגש בין העלעל המחיצתי והקדמי של המסתם‬ ‫התלת–צניפי וזהו המקום שבו עובר הצרור ע"ש ‪ .His‬חלק גדול מה–‪ LCC‬וה–‪ NCC‬נמצא המשכי לעלה הקדמי של‬ ‫המסתם המיטרלי‪ .‬יש לשים לב לקרבה של הקיר האחורי של ה–‪ RVOT‬ל–‪ RCC‬ולמוצא העורק הכלילי השמאלי הראשי‪.‬‬

‫‪Was modified from ref 10‬‬

‫‪30‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫האוריינטציה של מוצא חדרי‬ ‫הלב והמסתמים הסמילונריים‬ ‫הכינוי של מוצא חדרי הלב הוא מטעה‪ ,‬מכיוון שמוצא חדר ימין עובר‬ ‫קדמית ושמאלה ממוצא חדר שמאל‪ ,‬כך שהמסתם הפולמונרי‬

‫האנטומיה של המסתם‬ ‫האורטלי ושורש האורטה [‪]6‬‬ ‫המסתם האורטלי עצמו מורכב ברוב המקרים מ–‪ 3‬עלעלים (‪:)cusps‬‬ ‫שניים קדמיים ‪ -‬ה–‪ )RCC( right coronary cusp‬וה–‪left coronary‬‬ ‫‪ )LCC( cusp‬שמהם‪ ,‬כידוע‪ ,‬יוצאים העורקים הכליליים הימני‬ ‫והשמאלי‪ ,‬בהתאמה ‪ -‬ועלעל אחורי שנקרא ה–‪non-coronary cusp‬‬ ‫(‪ .)NCC‬מעצם היותו ממוקם במרכז הלב‪ ,‬המסתם האורטלי על כל‬ ‫חלקיו נמצא בסמיכות אנטומית לשאר המסתמים‪ ,‬למוצא חדרי הלב‪,‬‬ ‫לעליות ולמערכת ההולכה‪.‬‬ ‫ציור מס' ‪ 1‬מראה איך ה–‪ RCC‬שוכן מיד פוסטריורית לקיר האחורי‬ ‫המעובה של ה–‪ ,RVOT‬כך שניתן לבצע צריבה של מוקד ארתמוגני‬ ‫בדופן האחורית של ה–‪ RVOT‬גם מתוך ה–‪ .RCC‬ה–‪ NCC‬נמצא קדמית‬ ‫למחיצה הבין–עלייתית ונוגע בשתי העליות‪ .‬על כן אין זה מפתיע שניתן‬ ‫לצרוב טכיקרדיה עלייתית מתוך ה–‪ .NCC‬הקומסורה שבין ה–‪ RCC‬וה–‬ ‫‪ NCC‬מהווה חלק מהמחיצה הבין–חדרית הממברנוטית‪ ,‬מקום שבו‬ ‫עובר באופן קבוע צרור ההולכה ע"ש ‪ .His‬על כן צריך להיות מאוד‬ ‫זהירים בעת צריבה מאזור זה‪ ,‬על מנת שלא לפגוע במערכת ההולכה‬ ‫של הלב‪.‬‬

‫ציור ‪:2‬‬ ‫תרשים אק"ג משני חולים לאחר כמה ניסיונות‬ ‫צריבה כושלים של פעימות חדריות מוקדמות‪.‬‬ ‫ל–‪ PVC‬בתרשים העליון יש מורפולוגיה של ‪,LBBB‬‬ ‫אך יש לשים לב לגל ‪ r‬קטן ב–‪ .V1‬ממצא כזה מחשיד‬ ‫לכך שהמוקד נמצא גבוה בעורק הריאה או בחלק הקדמי‬ ‫של ה–‪ .RCC‬בתרשים התחתון יש גל ‪ R‬גבוה ב–‪V1‬‬ ‫(תבנית של ‪ ,)RBBB‬מה שמצביע על כך שהמוקד‬ ‫נמצא בחלק האחורי של המסתם האורטלי‪ ,‬כולל האזור‬ ‫המחבר בין המסתם האורטלי והמיטרלי‪.‬‬

‫ציור ‪:3‬‬ ‫מבט מלמעלה על חתך רוחבי בגובה בסיס‬ ‫הלב כמו בציור ‪ .1‬כיון ש–‪ lead V1‬הוא ימני‬ ‫וקדמי אז מוקד ארתמוגני הנמצא בחלק‬ ‫הקדמי של מוצא חדר ימין ידגים תבנית‬ ‫של ‪ .LBBB‬ככל שהמוקד נמצא במיקום‬ ‫פוסטריורי (לכיוון חדר שמאל)‪ ,‬אזי תרשים‬ ‫האק"ג ידגים גל ‪ R‬גבוה יותר עד שמקבלים‬ ‫תבנית של ‪( RBBB‬ראה טקסט לפרטים)‪.‬‬

‫)‪With permission of Heart Rhythm Journal (ref 10‬‬

‫‪Modified from ref 10‬‬

‫‪31‬‬

‫מסע שורשים‬

‫הוא ב–‪ )RVOT‬או ‪( RBBB‬כשהמוקד הוא ב–‪ )LVOT‬בנוכחות ציר תחתון‬ ‫(חיובי ב–‪ ,II‬ב–‪ III‬וב–‪ AVF‬ושלילי ב–‪ AVR‬וב–‪ .)AVL‬לפיכך‪ ,‬בהסתמך‬ ‫על התמונה האלקטרוקרדיוגרפית אנו משערים היכן נמצא המוקד‬ ‫הארתמוגני‪ ,‬וזאת עוד לפני שמבצעים את הבדיקה האלקטרופיזיולוגית‪.‬‬ ‫כל אלקטרופזיולוג כבר התנסה בכמה מקרים שבהם היה ברור על‬ ‫סמך תרשים האק"ג היכן תהיה הצריבה המוצלחת‪ ,‬אך בפועל הוא‬ ‫מגלה שלא ניתן לסיים את הפרעת הקצב בלי לחפש את המוקד‬ ‫באזורים סמוכים‪ .‬אחד האזורים האנטומיים הסמוכים והמרתקים הוא‬ ‫האזור שמעל המסתמים הסמילונריים; אזור שורש האורטה והעורק‬ ‫הפולמונרי‪ .‬נוסף להפרעות קצב חדריות‪ ,‬יש לאחרונה הרבה דיווחים‬ ‫שמאזור זה ניתן לבצע אבלציה מוצלחת של הפרעות קצב עלייתיות‪,‬‬ ‫וכן מסלולי הולכה עלייתיים–חדריים (‪.]5-2[ )Accessory pathways‬‬ ‫אי לכך‪ ,‬הבנת האנטומיה והמבנים הסמוכים לאזור זה היא הכרחית‬ ‫להבנת מנגנון הפרעות הקצב השונות והטיפול בהן‪ .‬בסקירה שלפנינו‬ ‫נתאר‪ ,‬באופן מופשט‪ ,‬את האנטומיה של מוצא חדרי הלב ואזור‬ ‫שורש האורטה‪ ,‬ובעזרת מקרים קליניים ננסה לענות על השאלות‬ ‫הבאות‪ :‬מתי יש לחשוד שמקור הפרעת הקצב הוא מעל המסתמים‬ ‫הסמילונריים‪ ,‬איך למפות אזור זה ואיך לבצע צריבה מוצלחת בלי‬ ‫לגרום נזק‪.‬‬

‫ממוקם בצדו השמאלי של המסתם האורטלי [ציור ‪ .]1‬נוסף על‬ ‫כך‪ ,‬המסתם הפולמונרי נמצא כ–‪ 1‬ס"מ מעל המסתם האורטלי‪,‬‬ ‫והוא נמצא בסמיכות מקום לאזור שמעל המסתם האורטלי‪.‬‬ ‫לאוריינטציה זו חשיבות רבה בעת מיפוי הפרעות קצב ממוצא חדר‬ ‫ימין או שמאל‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הפרעות קצב חדריות מעל‬ ‫המסתמים הסימילונריים‬ ‫באופן רוטיני‪,‬‬ ‫מעל ה–‪.RCC‬‬ ‫[‪ .]7‬הפרעות‬ ‫אבלציה מעל‬

‫שני תרשימי אק"ג משני חולים שהופנו לאבלציה חוזרת של‬ ‫ממקור מוצא חדרי הלב‪ .‬התרשים העליון שייך לחולה בן ‪22‬‬ ‫שנים הסובל מאירועים חוזרים של פלפטציות עם פגיעה בתפקוד‬ ‫חדר שמאל‪ .‬בדיקת הולטר הדגימה כ–‪ 20,000‬פעימות חדריות‬ ‫מוקדמות‪ .‬בעת הבדיקה האלקטרפיזיולוגית (‪ )EPS‬נמצא שמוקד‬ ‫הפעימות המוקדמות נמצא ליד ‪ LCC‬וקרוב למסתם המיטרלי‪.‬‬ ‫צריבה באזור זה הביאה לסיום הפרעת הקצב‪ .‬בדיקת אקו כעבור‬ ‫‪ 3‬חודשים הדגימה תפקוד תקין של חדר שמאל ולא נרשמו הפרעות‬ ‫קצב בבדיקת הולטר‪ .‬התרשים התחתון שייך לחולה בת ‪ 25‬שנים‬ ‫הסובלת אף היא מ–‪ dilated cardiomyopathy‬ובבדיקת הולטר‬ ‫נרשמו ‪ 50%‬פעימות חדריות מוקדמות‪ .‬בבדיקה אלקטרופיזיולוגית‬ ‫נמצא שמקור פעימות אלה נמצא בחלק האחורי של ה–‪.RVOT‬‬ ‫ניסיון צריבה באזור זה לא הצליח‪ ,‬ורק צריבה מתוך ה–‪ RCC‬הביאה‬ ‫להיעלמות פעימות מוקדמות אלה ולשיפור משמעותי בתפקוד חדר‬ ‫שמאל‪.‬‬ ‫קיימים אלגוריתמים רבים המנסים למקם את מקור הפרעת‬ ‫הקצב החדרית לפי תרשים האק"ג‪ .‬בעת טכיקרדיה חדרית ממקור‬ ‫ה–‪ ,RVOT‬תרשים האק"ג מראה ‪ LBBB‬וציר תחתון‪ .‬כיוון ש־‪V1‬‬ ‫‪ lead‬הוא קדמי ונמצא ימינה מעצם החזה (הסטרנום)‪ ,‬טכיקרדיה‬ ‫שמקורה מעל המסתם הפולמונלרי (שהוא מבנה שמאלי) או‬ ‫טכיקרדיה שמקורה בחלק האחורי של ה–‪ RVOT‬תיתן גל ‪ R‬חיובי‬ ‫קטן ב–‪ .V1‬תרשים האק"ג מראה תבנית של ‪ RBBB‬בעת טכיקרדיה‬ ‫שמקורה בחדר שמאל או בחלק האחורי של ה–‪ .LVOT‬גל ‪ R‬ב–‪V1‬‬ ‫יהיה גבוה יותר ככל שמקור הפרעת הקצב נמצא במקום אחורי‬ ‫יותר (לכיוון חדר שמאל)‪ .‬ראה ציור מספר ‪ .3‬לעתים האבלציה‬ ‫אינה מצליחה גם כשאנו חושבים שקטטר האבלציה נמצא קרוב‬ ‫מאוד למוקד הארתמוגני‪ .‬במקרים אלה צריך לבחון אם המוקד‬ ‫נמצא בחלק האפיקרדיאלי של הלב או עמוק בתוך שריר הלב‪ .‬אם‬ ‫‪PVC‬‬

‫רקמת שריר הלב נמשכת ממוצא חדר שמאל עד‬ ‫נדיר למצוא רקמת שריר לב מעל‬ ‫קצב חדריות (‪ PVC‬ו–‪ )VT‬טופלו בהצלחה בעזרת‬ ‫המסתם האורטלי והפולמונלי‪ .‬בציור ‪ 2‬מובאים‬ ‫ה–‪ NCC‬וה–‪LCC‬‬

‫ציור ‪:4‬‬ ‫תרשים אק"ג בעת טכיקרדיה עלייתית‪ .‬שים לב‬ ‫לגל ‪ P‬הצר והחיובי ב–‪ .V1‬כמו כן גל ה–‪ P‬הינו חיובי‪/‬‬ ‫איזו–אלקטרי בחיבורים התחתונים‪.‬‬

‫)‪With permission of Heart Rhythm Journal (ref 10‬‬

‫ציור ‪:5‬‬ ‫החלק הימני‪ :‬תרשים אק"ג המראה גל דלתא כעדות לקיום מסלול הולכה עלייתי–חדרי נוסף‬ ‫(‪ )accessory pathway‬הנמצא בחלק הקדמי של המחיצה קרוב לצרור ע"ש ‪ .His‬החלק הימני‪:‬‬ ‫מיקום הצריבה המוצלח מתוך ה–‪ .NCC‬בוצעה הזרקה בשורש האורטה לווידוא מיקום הקטטר‪.‬‬

‫‪RV=right ventricle; His=His bundle recording catheter; CS=coronary sinus; Abl=ablation catheter retrograde access; NCC=non‬‬‫‪coronary cusp; RCC=right coronary cusp; LCC=left coronary cusp; LMCA=left main coronary artery; RCA=right coronary artery‬‬ ‫)‪with permission of JCE (ref 2‬‬

‫‪32‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫אבלציה של טכיקרדיה עלייתית מתוך ה־‪NCC‬‬ ‫המסתם האורטלי נמצא בסמיכות לרקמה עלייתית בכמה מקומות‪.‬‬ ‫המחיצה הבין–עלייתית נמצאת קרוב מאוד ל–‪ ,NCC‬והאוזנית של‬ ‫העלייה הימנית וחלק מהעלייה הימנית נמצאים במגע ישיר עם ה–‪.RCC‬‬ ‫ה–‪ NCC‬הינו המקום השכיח ביותר לנוכחות טכיקרדיה עלייתית מעל‬ ‫המסתם האורטלי [‪ ,]4‬ולכן חשוב להבין את האנטומיה של עלעל זה‬ ‫כשניגשים לצריבה של טכיקרדיה עלייתית מעל המסתם האורטלי‪.‬‬ ‫קשה לאפיין טכיקרדיה עלייתית שמקורה משורש האורטה בגלל‬ ‫המספר הקטן של המקרים המדווחים‪ .‬מבחינה אלקטרוקרדיוגפית‪,‬‬ ‫אופייני למצוא גל ‪ P‬צר וחיובי ב–‪ .V1‬ציור מס' ‪ 4‬מראה תרשים אק"ג‬ ‫של בחורה בת ‪ 19‬שסובלת מאירועי טכיקרדיה תכופים מאוד‪ .‬היא‬ ‫עברה ‪ 2‬ניסיונות אבלציה של מוקד הטכיקרדיה‪ ,‬אך ללא הצלחה‪.‬‬ ‫בפעם השלישית הצלחנו למפות את מקור הטכיקרדיה לחלק הקדמי‬ ‫של המחיצה הבין–עלייתית‪ ,‬קרוב מאוד לצרור ע"ש ‪ .His‬היה ברור‬ ‫שצריבה באזור זה עלולה להסתיים בפגיעה במערכת ההולכה‬ ‫והיוצרות ‪ .AV block‬מיפוי המסתם האורטלי בעזרת מערכת ה–‪CARTO‬‬ ‫(מערכת ניווט בתלת–ממד) הראה שאזור ההפעלה בעת הטכיקרדיה‬ ‫מתחיל ב–‪ .NCC‬צריבה במקום זה הביאה לסיום הטכיקרדיה תוך ‪5‬‬ ‫שניות‪ ,‬ללא פגיעה במערכת ההולכה או כל נזק אחר וללא הישנות‬ ‫הטכיקרדיה לאחר שנה‪.‬‬

‫אבלציה של ‪)AP( accessory pathway‬‬ ‫מתוך ה־‪NCC‬‬ ‫נהוג לחשוב שמסלול הולכה נוסף המחבר את עליות וחדרי הלב‬ ‫מתקיים בכל מקום לאורך הטבעת המטרלית והטריקוספדלית מלבד‬ ‫אזור ה–‪ .aorto-mitral continuity‬לאחרונה היו כמה תיאורי מקרים‬ ‫של ‪ AP‬אשר נצרבו מעל המסתם האורטלי [‪ AP .]3 ,2‬כזה בדרך כלל‬ ‫מחבר את העלייה השמאלית או המחיצה הבין–עלייתית לחדר שמאל‬ ‫או לחדר ימין‪ .‬חשוב לזהות ‪ AP‬אלה משום שבדרך כלל הם מאובחנים‬ ‫כ–‪ ,Rt anteroseptal pathways‬ולרוב הנטייה היא להימנע מביצוע‬ ‫צריבה‪ ,‬מאחר שניסיון צריבה מצד ימין עלול לגרום לפגיעה במערכת‬ ‫ההולכה‪ .‬ישנם כמה רמזים אלקטרופיזיולוגיים‪ ,‬שלא ניתן לפרטם‬ ‫בסקירה זו‪ ,‬אשר גורמים לאלקטרופיזיולוג המנוסה לחשוד שמסלול‬ ‫ההולכה עובר באזור ה–‪ .aortic cusps‬ציור ‪ 6‬מראה תרשים אק"ג‬ ‫ואורטוגרפיה השייכים לחולה בת ‪ 19‬שנים אשר הופנתה לאבלציה‬ ‫של ‪ anteroseptal pathaway‬לאחר שניסיון צריבה קודם גרם לחסם‬ ‫עלייתי–חדרי זמני‪ .‬צילום הרנטגן מראה את מקום הצריבה המוצלחת‬ ‫בתוך ה–‪.NCC‬‬

‫הגישה להפרעות קצב ואבלציות‬ ‫מעל המסתמים הסמילונריים [‪]10-8‬‬ ‫קיימים דיווחים רבים מהשנים האחרונות על כך שהפרעות קצב‬ ‫חדריות‪ ,‬עלייתיות ומסלולי הולכה נוספים ניתנים לצריבה מאזור‬ ‫שורש האורטה‪ .‬הגישה לאבלציה מעל המסתמים הסמילונריים‬ ‫מצריכה הבנה מעמיקה של האנטומיה של המסתם האורטלי‬ ‫והפולמונרי והמבנים הסמוכים‪ .‬בעזרת אולטרה–סאונד תוך–לבבי ו‪/‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Natale A RA, Al-Ahmad A, et al. Venice Chart International‬‬ ‫‪Consensus document on ventricular tachycardia/ventricular‬‬ ‫)‪fibrillation ablation. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21(3‬‬ ‫‪:339-79.‬‬ ‫‪2. Suleiman M, Brady PA, Asirvatham SJ, Friedman PA, Munger‬‬ ‫‪TM. The Noncoronary Cusp as a Site for Successful Ablation‬‬ ‫‪of Accessory Pathways: Electrogram Characteristics in Three‬‬ ‫‪Cases. J Cardiovasc Electrophysiol 2010.‬‬ ‫‪3. Suleiman M, Powell BD, Munger TM, Asirvatham SJ. Successful‬‬ ‫‪cryoablation in the noncoronary aortic cusp for a left anteroseptal‬‬ ‫‪accessory pathway. J Interv Card Electrophysiol 2008;23(3):‬‬ ‫‪205-11.‬‬ ‫‪4. Gami AS, Venkatachalam KL, Friedman PA, Asirvatham SJ.‬‬ ‫‪Successful ablation of atrial tachycardia in the right coronary‬‬ ‫‪cusp of the aortic valve in a patient with atrial fibrillation: what is‬‬ ‫‪the substrate? J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19(9):982-6.‬‬ ‫‪5. Ouyang F, Fotuhi P, Ho SY, et al. Repetitive monomorphic‬‬ ‫‪ventricular tachycardia originating from the aortic sinus cusp:‬‬ ‫‪electrocardiographic characterization for guiding catheter‬‬ ‫‪ablation. J Am Coll Cardiol 2002;39(3):500-8.‬‬ ‫‪6. Anderson RH. Clinical anatomy of the aor tic root. Hear t‬‬ ‫‪2000;84(6):670-3.‬‬ ‫‪7. Hasdemir C, Aktas S, Govsa F, et al. Demonstration of ventricular‬‬ ‫‪myocardial extensions into the pulmonary artery and aorta‬‬ ‫‪beyond the ventriculo-arterial junction. Pacing Clin Electrophysiol‬‬ ‫‪2007;30(4):534-9.‬‬ ‫‪8. Tabatabaei N, A sir vatham SJ. Supravalvular arrhy thmia:‬‬ ‫‪identif y ing and abl ating the subs tr ate. Circ A r r hy thm‬‬ ‫‪Electrophysiol 2009;2(3):316-26.‬‬ ‫‪9. Suleiman M, Asirvatham SJ. Ablation above the semilunar valves:‬‬ ‫‪when, why, and how? Part I. Heart Rhythm 2008;5(10):1485-92.‬‬ ‫‪10. Suleiman M, Asirvatham SJ. Ablation above the semilunar valves:‬‬ ‫‪when, why, and how? Part II. Heart Rhythm 2008;5(11):1625-30.‬‬

‫‪33‬‬

‫מסע שורשים‬

‫כך הוא הדבר‪ ,‬ניתן לבצע את האבלציה לאחר החדרת קטטר לתוך‬ ‫חלל הפריקרד‪.‬‬

‫או אורטוגרפיה (הזרקת חומר ניגוד בשורש האורטה) ניתן לדעת‬ ‫היכן נמצא קטטר האבלציה וכיצד להימנע מפגיעה במבנים סמוכים‬ ‫חשובים‪ ,‬בעיקר בעורקים‬ ‫הכליליים ובמערכת ההולכה‪.‬‬ ‫הגישה לאבלציה‬ ‫האות החשמלי הנרשם עשוי‬ ‫מעל המסתמים‬ ‫לסייע לנו בזיהוי המבנה שבו‬ ‫הסמילונריים מצריכה‬ ‫נמצא קטטר המיפוי וכן לזיהוי‬ ‫הבנה מעמיקה של‬ ‫האנטומיה של המסתם קרבה ממערכת ההולכה‪.‬‬ ‫כך למשל‪ ,‬רישום מה–‪NCC‬‬ ‫האורטלי והפולמונרי‬ ‫נותן גל ‪( A‬פעילות עלייתית)‬ ‫והמבנים הסמוכים‬ ‫גדול וגל ‪( V‬פעילות חדרית)‬ ‫קטן‪ ,‬ואילו רישום מה–‪ RCC‬נותן לנו תמונה הפוכה‪ .‬בדרך כלל לא‬ ‫ניתן לרשום גל ‪ A‬משמעותי ב–‪ .LCC‬הסיבוכים בדרך כלל נדירים‪,‬‬ ‫כוללים פרפורציה והיווצרות טמפונאדה‪ ,‬פגיעה בעורקים הכליליים‬ ‫או במערכת ההולכה‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬קרדיולוגיה‬

‫ינואר ‪2011‬‬

‫הסיכון למוות פתאומי ב"תסמונת‬ ‫ברוגדה" א־תסמינית ‪ -‬לא גבוה כפי‬ ‫שחשבנו אך לא נמוך כפי שקיווינו‬ ‫עידו י' בירתי‪ ,2,1‬רפאל רוסו‪ ,2,1‬ברנרד בלאסן‪ ,2,1‬סמי ויסקין‬

‫‪2,1‬‬

‫‪1‬המערך הקרדיולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי‪ ,‬תל אביב‬ ‫‪2‬הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר‪ ,‬אוניברסיטת תל־אביב‪.‬‬

‫ל‬

‫פני יותר מעשור תיארו שני קרדיולוגים ספרדים‪ ,‬האחים‬ ‫פדרו וג'וסף ברוגדה‪ ,‬קשר בין תבנית אק"ג ייחודית‬ ‫(הכוללת תבנית של חסם במערכת ההולכה הימנית עם‬ ‫עליות ‪ ST‬בחיבורים ‪ )V1-V3‬והופעת פרפור חדרים באנשים בריאים‪.‬‬ ‫בשנים שלאחר התיאור הראשוני התברר שתסמונת ברוגדה גורמת‬ ‫לאחוז ניכר מאירועי המוות הפתאומי בקרב צעירים ללא מחלת לב‬ ‫מבנית [‪ .]1‬תסמונת ברוגדה היא מחלה תורשתית‪ ,‬כאשר עד כה‬ ‫תוארו במסגרתה כמה מוטציות הקשורות בעיקר לירידה בפעילות‬ ‫תעלות הנתרן בלב‪ .‬בעקבות הפגם בתעלות הנתרן נגרם קיצור משך‬ ‫פוטנציאל הפעולה‪ ,‬אשר בעקבותיו עלולות להיווצר הפרעות קצב‬ ‫חדריות פולימורפיות ממאירות‪ ,‬המסתמנות כאירועי התעלפות או‬ ‫דום לב [‪.]2‬‬ ‫‪ 8‬מתוך ‪ 10‬אנשים הלוקים בתסמונת ברוגדה הסובלים מאירוע של‬ ‫התעלפות יאובחנו רק לאחר אירוע של דום לב [‪ .]3‬היחס המתואר של‬ ‫‪ 8:10‬מקרים קטלניים בהשוואה‬ ‫השימוש הנרחב‬ ‫למקרים שאינם קטלניים בקרב‬ ‫חולי ברוגדה סימפטומטיים בהשתלת דפיברילטור‬ ‫הינו גבוה בהרבה בהשוואה נקשר בשיעור סיבוכים‬ ‫ליחס של ‪ 8:60‬המתואר בקרב‬ ‫גבוה בקרב חולי‬ ‫חולים הסובלים מהארכה‬ ‫ברוגדה הצעירים‪ ,‬על‬ ‫סימפטומטית של מקטע ה–‪QT‬‬ ‫כן יש צורך להמשיך‬ ‫באק"ג (‪)Long QT syndrome‬‬ ‫ולהעריך את הכלים‬ ‫[‪ .]4‬לכן‪ ,‬על אף שכיום איננו‬ ‫האבחנתיים שבהם‬ ‫יודעים איזה אחוז מקרב אלו נעשה שימוש לקביעת‬ ‫שנולדו עם תסמונת ברוגדה‬ ‫רמת הסיכון בחולי‬ ‫יסבלו מהפרעות קצב עצמוניות‪ ,‬ברוגדה‪ ,‬במיוחד כאלה‬ ‫ניתן להעריך שאלו שסבלו‬ ‫שהם אי־תסמיניים‬ ‫מהפרעות קצב עצמוניות הם‬ ‫בעלי סיכון מוגבר ללקות בדום לב‪ ,‬ומכאן הגישה למתן טיפול אגרסיבי‬ ‫בחולי ברוגדה א–תסמיניים [‪ .]5‬אולם השימוש הנרחב בהשתלת‬ ‫דפיברילטור (‪ )ICD‬נקשר בשיעור סיבוכים גבוה בקרב חולי ברוגדה‬ ‫הצעירים [‪ .]7 ,6‬על כן יש צורך בהמשך הערכת הכלים האבחנתיים‬ ‫שבהם נעשה שימוש לקביעת רמת הסיכון בחולי ברוגדה‪.‬‬

‫הערכת רמת הסיכון על פי‬ ‫בדיקות אלקטרופיזיולוגיות‪:‬‬ ‫עיקר הערכת הסיכון בתסמונת ברוגדה התבססה על בדיקות‬ ‫אלקטרופיזיולוגיות (‪)Electrophysiologic Studies - EPS‬נ[‪ .]5‬גישה‬

‫‪34‬‬

‫זו מתבססת על נתונים שפרסם ברוגדה‪ ,‬ולפיהם הסיכון לפתח‬ ‫פרפור חדרים (‪ )ventricular fibrillation‬עצמוני עולה עד פי ‪ 10‬בקרב‬ ‫חולים שבהם ניתן להפיק פרפור חדרים במהלך הבדיקה [‪ .]8‬ניסיון‬ ‫של שני חוקרים‪ ,‬פריורי [‪ ]9‬ואקרדט [‪ ,]10‬לחזור על ממצאים אלה‬ ‫לא צלח‪ .‬בהמשך התגברה האכזבה בעקבות פרסום שני מחקרי‬ ‫מטה–אנליזה שונים‪ ,‬שהדגימו שלבדיקת ה–‪ EPS‬יכולת ניבוי נמוכה‬ ‫להיווצרות פרפור חדרים עצמוני [‪ .]11 ,3‬נוסף על כך‪ ,‬שני מחקרים‬ ‫רב–מרכזיים שנערכו לאחרונה באירופה (מחקר ה–‪)FINGER‬נ[‪]12‬‬ ‫וביפן [‪( ]13‬גרף מספר ‪ )1‬הטילו ספק אם לבדיקות ה–‪ EPS‬יש יכולת‬ ‫ניבואית כלשהי להערכת הסיכון בחולי ברוגדה‪ ,‬מאחר שמתוצאותיהם‬ ‫עולה כי רק ‪ 2.6%‬מחולי ברוגדה הא–תסמיניים אשר בבדיקת ה–‪EPS‬‬ ‫ניתן להפיק פרפור חדרים‪ ,‬ו–‪ 1.8%‬מהחולים עם ‪ EPS‬שלילי (כשל‬ ‫להפיק ‪ VF‬בבדיקת ה–‪ )EPS‬סבלו מאירוע של פרפור חדרים עצמוני‬ ‫במעקב של ‪ 5-4‬שנים (‪)p=0.56‬נ[‪ .]13 ,12‬לאור זאת‪ ,‬רוב המומחים‬ ‫לאלקטרופיזיולוגיה בוחנים דרכים אחרות להערכת יכולת הניבוי‬ ‫להיווצרות הפרעות קצב חדריות בחולי ברוגדה‪.‬‬

‫הערכת רמת סיכון קלינית‪:‬‬ ‫רוב חולי ברוגדה שיסבלו מפרפור חדרים הם גברים [‪ ,]14‬אולם ‪70%‬‬ ‫מכלל אלו שאובחנו כחולי ברוגדה א–תסמיניים הם גברים [‪ .]12‬לכן‬ ‫מין החולה הוא בעל יכולת ניבואית נמוכה בקרב חולי ברוגדה (‪.)12‬‬ ‫יש להדגיש כי בקרב הנשים המעטות שפיתחו פרפור חדרים עצמוני‪,‬‬ ‫פחות שכיחה תבנית אק"ג של ברוגדה סוג ‪type I Brugada( 1‬‬ ‫‪ ,)pattern‬משרעת הרמות ה–‪ ST‬נמוכה יותר וקיים מידע מוגבל לגבי‬ ‫התגובה לבדיקות תגר עם ‪ flecainide‬או ‪ajmaline‬נ[‪ .]15‬רוב חולי‬ ‫ברוגדה המפתחים הפרעות קצב הם בגילאי ‪ 60-20‬שנה‪ .‬לאור‬ ‫זאת‪ ,‬ולאור שיעור הסיבוכים הגבוה הכרוך בהשתלת ‪ICD‬נ[‪,]7 ,6‬‬ ‫להערכתנו יש לטפל בדרכים אחרות בנשים‪ ,‬בקשישים או בילדים עם‬ ‫ברוגדה א–תסמינית [‪.]16‬‬

‫משתנים אלקטרוקרדיוגרפיים‪:‬‬ ‫מחקרים רבים הראו שחולים בעלי תבנית אק"ג בסיסית המתאימה‬ ‫לברוגדה סוג ‪1‬נ(‪( )type I‬עליות ‪ ST‬קעורות ≥‪ 2‬מ"מ) הם בעלי פרוגנוזה‬ ‫פחות טובה מחולים המפתחים תבנית אק"ג דומה רק בעקבות מבחן‬ ‫תגר עם חסם תעלות נתרן [‪ .]12, 11‬אולם סיווג של חולים כ–‪type I‬‬ ‫או כ–‪ non-type I‬הוא בעייתי מכמה סיבות‪ )1 :‬ניתוח של רישומי אק"ג‬ ‫סדרתיים מעלה שקיימת שונות בתבנית האק"ג של חולי ברוגדה לאורך‬

‫תסמונת ברוגדה א־תסמינית‬

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

‫ בקרב חולי ברוגדה במהלך מאמץ ועל עלייה נוספת‬J-point–‫עלייה ב‬ ‫ במאמר שפורסם לאחרונה‬.]28[ ‫במהלך ההתאוששות מהמאמץ‬ ‫ במהלך‬ST ‫ מחולי ברוגדה קיימת עלייה במקטע‬1/3 ‫דווח שבקרב‬ ‫ ושינוי זה הינו מנבא יעיל להיווצרות פרפור‬,‫ההתאוששות ממאמץ‬ ST ‫ בחולים אלה עם עלייה משמעותית במקטע‬.]29[ ‫חדרים עצמוני‬ ,‫הודגמה האטה גדולה יותר בקצב הלב במשך תקופת ההתאוששות‬ .]29[ ‫דבר המבטא גירוי וגאלי מוגבר במהלך ההתאוששות ממאמץ‬ ‫ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם מחקרים אחרים שהדגימו כי‬ ]19[ ‫ ארוחות כבדות‬,]30[ ‫גירוי וגאלי (במהלך מבחן תגר תרופתי‬ ‫]) מגבירים את הסיכון לפתח‬31[ ‫או התעלפות על רקע וגאלי‬ ‫ לא ניתן להתייחס‬,‫ למרות זאת‬.‫הפרעות קצב בתסמונת ברוגדה‬ ‫למבחן מאמץ כאל הכלי העיקרי לצורך הגדרת הצורך בטיפול בקרב‬ ‫) הבדיקה לא מצליחה לזהות‬1 :‫ מכמה סיבות‬,‫חולים א–תסמיניים‬ ‫) לא נבדקה מידת יכולת‬2 ;‫ מהחולים עם היסטוריה של דום לב‬68% ‫ חולים עם‬36 ‫) המחקר שצוטט כלל רק‬3 ;‫החזרתיות של הבדיקה‬ ‫ מהם סבלו מהפרעות קצב‬8%–‫ והעובדה ש‬,‫ברוגדה א–תסמינית‬ ‫ שנים מראה שמדובר בקבוצת חולים בסיכון‬3±6 ‫במהלך מעקב של‬ ‫ מהחולים‬2%–‫ בשני מחקרים אחרים פחות מ‬- ‫גבוה (לצורך השוואה‬ .]13 ,12[ )‫הא–תסמיניים פיתחו סימפטומים‬

‫ רק כל‬,‫ קעורות באק"ג הבסיסי‬ST ‫ בחולים עם תבנית של עליות‬.‫הזמן‬ ‫) מיקום‬2 .]17[ ‫תרשים שלישי הינו אבחנתי וכל תרשים שלישי הינו תקין‬ ‫ במרווח הבין–צלעי השני והשלישי (נוסף‬V2–‫ ו‬V1 ‫גבוה של האלקטרודות של‬ )‫על הרישום הסטנדרטי של אותם החיבורים במרווח הבין–צלעי הרביעי‬ ]18[‫מ‬type I ‫מגביר את הסיכוי לקבלת תבנית אלקטרוקרדיוגרפית של‬ ST ‫ ניתן לזהות עליות‬,)‫) ברישום אלקטרוקרדיוגרפי ממושך (הולטר‬3 .]19[ ‫ במהלך שעות הלילה או לאחר ארוחה גדולה‬type I–‫המתאימות ל‬ ‫ בעזרת שימוש בתרשימי הולטר עם מיקום גבוה של אלקטרודות‬,‫לכן‬ ‫ ניתן להכפיל את הסיכוי לאבחון חולים עם תבנית המתאימה‬,V1-V2 ‫ חולי ברוגדה עלולים לפתח תבנית‬,‫ כמו כן‬.]20[ ‫ עצמוני באק"ג‬type I–‫ל‬ ‫ תוך סכנה ללקות בהפרעות קצב מסכנות‬,‫ במהלך עליית חום‬type I ‫של‬ .]21[ ‫חיים במהלכה‬ ‫ בקרב‬.V1-V2–‫ ב‬ST ‫קיימים מאפיינים נוספים באק"ג פרט לעליות‬ )J-point elevation(‫נ‬J ‫ מחולי ברוגדה קיימת עלייה של נקודת‬10% ‫ וחולים אלה‬,]22[ ‫או רה–פולריזציה מוקדמת בחיבורים התחתונים‬ ‫ הרחבת מקטע‬,‫ נוסף על כך‬.]13[ ‫מצויים ככל הנראה בסיכון מוגבר‬ QRS–‫] וקיטוע של קומפלקס ה‬23[‫מ‬V2–‫ מ"ש ב‬120 ‫ מעל‬QRS–‫ה‬ .]24[ ‫ שכיחים יותר בקרב חולי ברוגדה תסמיניים‬V1-V3 ‫בחיבורים‬ ‫ מהווה כלי‬QRS–‫במחקר אחד הודגם שקיום קיטוע של קומפלקס ה‬ .]24[‫נ‬EPS–‫מנבא סיכון יעיל יותר מבדיקת ה‬

:‫אפשרויות טיפול‬

:‫תגובה למאמץ‬

‫) היא הטיפול היחיד שהוכח כיעיל‬AICD( ‫השתלת דפיברילטור‬ ‫ ומומלץ כיום לחולי ברוגדה ששרדו‬,‫למניעת מוות בתסמונת ברוגדה‬ ‫ חולים אלה הם בעלי סיכון גבוה לסבול‬,‫ כאמור‬.]32[ ‫דום לב פתאומי‬

‫ במהלך‬ST–‫קיימים דיווחים בודדים על קיום החמרה במשרעת עליות ה‬ ‫ לאחרונה דווח על‬.]27-25[ ‫ההתאוששות לאחר מאמץ בחולי ברוגדה‬

:1 ‫גרף‬

Outcome of patients with Asymptomatic Brugada syndrome.* Outcome of with Asymptomatic Brugada syndrome.* Outcome ofofpatients patients with Asymptomatic Brugada syndrome.* Outcome of patients with Asymptomatic Brugada syndrome.* Outcome Outcome patients of patients with Asymptomatic with Asymptomatic Brugada Brugada syndrome.* syndrome.* Europe FINGER Study Both studies Japanese Study Europe FINGER Study Both studies Europe FINGER Study Both studies Japanese Study Japanese Study Europe FINGER Study Both studies Japanese Study Europe Europe FINGER FINGER Study Study Both studies Both studies Japanese Japanese Study Study Spontaneous

Drug-induced

Spontaneous

Drug-induced

Spontaneous

Drug-induced

Spontaneous Drug-induced Drug-induced Spontaneous Drug-induced type I type I Spontaneous type I type I typeSpontaneous I type I Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Spontaneous Spontaneous Drug-induced Drug-induced Drug-induced Spontaneous Spontaneous Spontaneous Drug-induced Drug-induced Drug-induced Spontaneous Spontaneous Drug-induced Drug-induced type II type Ipatients type II 172I type II197 type II type II type type I I IItype type type type type of Asymptomatic Brugada 57Outcome 34 I with 229 231 type type type type IItype I type type type type I IItype I type type type type I Itype I type type Isyndrome.* type type I IItype I type type I IItype I 57 34 172 197 229 231 5757 57 34 172 197 229 231 Inducible34 VF34 Inducible VF 197197 Inducible VF 57 57 34 34 172172 172 172 197 197 229229 229 229 231231 231 231

Europe FINGER Study

Japanese Study

Both studies

Inducible VF Inducible VF Inducible VF Inducible VF Inducible VF Inducible VF Inducible Inducible Inducible (56%) (37%) 94VF (41%)VF Inducible Inducible VFVF VF20 (59%) Inducible Inducible VFVF74 VF Inducible Inducible VF Spontaneous 32 Drug-induced Spontaneous 63 (37%) Drug-induced Spontaneous 95 (42%) Drug-induced type I type I type I type I type I type I 32 20 63 74 95 94 Spontaneous VF Spontaneous VF 32 (56%) (56%) 20 (59%) (59%) 63 (37%) (37%) 74 (37%) (37%) 95 (42%) (42%)Spontaneous VF 94 (41%) (41%) (56%) 32 32 32 (56%) (56%) 32 (56%) 57

(59%) (37%) (37%) (42%) (41%) 20 20 20 (59%) (59%) 20 (59%) 63 63 63 (37%) (37%) 63 (37%) 74 74 74 (37%) (37%) 74 (37%) 95 95 95 (42%) (42%) 95 (42%) 94 94 94 (41%) (41%) 94 (41%) 172 229 231 at 434years at197 5 years at 5 years Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous Spontaneous VF VF Spontaneous Spontaneous VF VF Inducible VF Inducible VF 1/63=2% 3/74=4% 2/95=2% 3/94=3%

Spontaneous VFVFVF VF Spontaneous Spontaneous Spontaneous Spontaneous Inducible VF VF 1/32=3% 0/20=0 at 44 at years atat years 4 years 4 years at 4 years

32 (56%)

20 (59%)

at 55 at years atat years 5 years 5 years at 5 years 74 (37%)

63 (37%)

95 (42%)

at 55 at years atat years 5 years 5 years at 5 years 94 (41%)

1/32=3% 1/63=2% 3/74=4% 2/95=2% 1/32=3% 3/74=4% 3/94=3% 1/52 0/20=0 =0/20=0 1.9% 4/137 = 2.9% 5/189 = 2.6% 3/94=3% 1/32=3% 0/20=0 1/63=2% 3/74=4% 2/95=2% 3/94=3% 1/32=3% 1/32=3% 1/32=3% 0/20=0 0/20=0 0/20=0 1/63=2% 1/63=2% 1/63=2% 1/63=2% 3/74=4% 3/74=4% 3/74=4% 2/95=2% 2/95=2% 2/95=2% 2/95=2% 3/94=3% 3/94=3% 3/94=3% Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF at 41/52 years at 5 years at 5 years = 4/137 == 2.9% 5/189 == 2.6% 1/52 = 1.9% 4/137 2.9% 5/189 2.6% 1/52 = 1.9% 4/137 = 5/189 = Both studies 1/52 1/52 =1.9% 1.9% =1/52 1.9% = 1.9% 4/137 4/137 = 2.9% 4/137 = 2.9% 2.9% =Study 2.9%2/95=2% 5/189 5/189 = 2.6% 5/189 = 2.6% 2.6% = 2.6% Europe FINGER Japanese Study1/63=2% 1/32=3% 0/20=0 3/74=4% 3/94=3% Spontaneous

Drug-induced

type I 1/52 = type 1.9%I Study Japanese Japanese Study Japanese Study Japanese Study Study 57 Japanese 34

Spontaneous

Drug-induced

type I type I 4/137 = 2.9% Europe FINGER Study Europe FINGER Study Europe FINGER Study Europe Europe FINGER FINGER Study 197 Study 172

Spontaneous Drug-induced I type I studies Both studies 5/189type =Both 2.6% Both studies Both studies Both studies 231 229

Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Drug-induced Spontaneous Spontaneous Spontaneous Drug-induced Drug-induced Drug-induced Spontaneous Spontaneous Spontaneous Drug-induced Drug-induced Spontaneous Spontaneous Spontaneous Drug-induced Drug-induced Drug-induced Negative NegativeDrug-induced EPS EPS type II typeEPS II type II type II type II Negative type II studies type type type type type Europe FINGER Study type type type type type type Japanese type type I IItype IStudy type type type I IItype I type type I IItype I type type I IItypeBoth I type type I IItype I type type I IItype I 25 Drug-induced 57 34 231 134229 137 109 Drug-induced 197 123 197 5757 57 3434 34 231 172 229 197 Spontaneous Spontaneous Drug-induced 172 229 172 197 197 197 57 57 34 14Spontaneous 34 231231 231 231 172172 172 229229 229 type I Negative type I type I type I type I type I Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF EPS Negative EPS Negative EPS Negative EPS Negative EPS Negative EPS Negative EPS EPS Negative EPS Negative EPS EPS Negative Negative EPS Negative Negative EPS EPS Negative Negative EPS 57 231 172 229 at 434years at197 5 years at 5 years 25 134 137 14 109 123 2525Negative 1/137=1% 1/123=1% 134 137 1414 14 109 123 4/134=3% 2/109=2% Negative EPS 134 109 25 25 2/25=8% 25 EPS 134 134 134 137137 137 137 140/14=0 14 109 109 EPS 109 123123 123 123 Negative 25

Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF 14 Spontaneous Spontaneous VF 2/39 = 5.1% VF at 4 years at 4 years at 4 years at 4 years at 4 years Spontaneous VF

109

Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF Spontaneous VF VF VF Spontaneous Spontaneous 137 Spontaneous 123 = 1.3% Spontaneous Spontaneous VFVF VF134 Spontaneous 3/232 5/271 = 1.8% VF at 5 years at 5 years at 5 years at 5 years at 5 years at 5 years atVF 5 years at 5 years 5 years at 5 years Spontaneous SpontaneousatVF

2/25=8% 0/14=0 *reproduced from Viskin S, JACC 2010,2/109=2% in2/109=2% press.

2/25=8% 0/14=0 2/109=2% 2/25=8% 0/14=0 2/109=2% 2/25=8% 2/25=8% 0/14=0 0/14=0 0/14=0 2/109=2% 2/109=2% at2/25=8% 4 years at 5 years

2/25=8%

0/14=0

2/39 = 2/39 = 5.1% 2/39 = 5.1% 2/39 2/39 =5.1% 5.1% =2/39 5.1% = 5.1%

2/39 = 5.1%

35

4/134=3%

3/232 == 1.3% 3/232 1.3% 3/232 = 3/232 3/232 = 1.3% 3/232 = 1.3% 1.3% = 1.3%

3/232 = 1.3%

*reproduced from Viskin S, JACC 2010, in press. *reproduced from Viskin S,S, JACC 2010, inin press. *reproduced from Viskin S, 2010, in *reproduced *reproduced *reproduced from from Viskin Viskin from Viskin JACC S, JACC JACC S, 2010, JACC 2010, 2010, press. in press. press. in press.

*reproduced from Viskin S, JACC 2010, in press.

1/123=1% 4/134=3% 1/123=1% 4/134=3% 1/123=1% 1/123=1% 1/123=1% 1/123=1% 4/134=3% 4/134=3% 4/134=3% at 5 4/134=3% years

1/123=1%

2/109=2%

1/137=1%

5/271 = 1.8%

1/137=1% 1/137=1% 1/137=1% 1/137=1% 1/137=1% 1/137=1%

5/271 == 1.8% 5/271 1.8% 5/271 = 5/271 5/271 = 1.8% 5/271 = 1.8% 1.8% = 1.8%

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

2011 ‫ינואר‬

National Institutes of Health–‫המחקר מפורט במסגרת האתר של ה‬

:‫ וניתן להצטרף ולקבל פרטים באתר‬,website http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00789165?term=brug ada&rank=2.

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Viskin S, Belhassen B. Polymorphic ventricular tachyarrhythmias in the absence of organic heart disease. Classification, differential diagnosis and implications for therapy. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:17-34.

2. Viskin S, Glick A & Belhassen B. Please Take a Moment to Study this Electrocardiogram: It May Help You Prevent a Sudden Death.

IMAJ 2002;4:393-4.

3. Paul M, Gerss J, Schulze-Bahr E, et al. Role of programmed ventricular stimulation in patients with Brugada syndrome: a meta-analysis of worldwide published data. Eur Hear t J 2007;28:2126-33.

4. Goldenberg I, Moss AJ, Peterson DR, et al. Risk factors for aborted cardiac arrest and sudden cardiac death in children with the congenital long-QT syndrome. Circulation 2008;117:2184-91.

5. Viskin S, Rogowski O. Asymptomatic Brugada syndrome: a cardiac ticking time-bomb? Europace 2007;9:707-10.

6. Sacher F, Probst V, Iesaka Y, et al. Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study. Circulation 2006;114:2317-24.

7. Rosso R, Glick A, Glikson M, et al. Outcome after implantation of cardioverter defribrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter Israeli study (ISRABRU). Isr Med Assoc J 2008;10:435-9.

8. Brugada P, Brugada R, Mont L, Rivero M, Geelen P, Brugada J. Natural history of Brugada syndrome: the prognostic value of programmed electrical stimulation of the heart. J Cardiovasc Electrophysiol 2003;14:455-7.

9. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural histor y of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation 2002;105:1342-7.

10. Eckardt L, Probst V, Smits JP, et al. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. Circulation 2005;111:257-63.

11. Gehi A K , Duong TD, Metz LD, Gomes JA , Mehta D. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17:577-83.

12. Probst V, Veltmann C, Eckardt L, et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with Brugada syndrome: Results from the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation;121:635-43.

13. Kamakura S, Ohe T, Nakazawa K, et al. Long-term prognosis of probands with Brugada-pattern ST-elevation in leads V1-V3. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:495-503.

14. Benito B, Sarkozy A, Mont L, et al. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;52:1567-73.

15. Sacher F, Meregalli P, Veltmann C, et al. Are Women with Severely Symptomatic Brugada Syndrome Different from Men? J Cardiovasc Electrophysiol 2008.

16. Viskin S. Brugada syndrome in children: don't ask, don't tell?

Circulation 2007;115:1970-2.

‫ אולם השתלת‬.‫מאירוע חוזר של הפרעות קצב חדריות מסכנות חיים‬ –‫ לפי מחקר רב‬.‫דפיברילטור היא פעולה הכרוכה בסיבוכים רבים‬ ‫ מחולי ברוגדה שעברו‬28% ‫ תוארו סיבוכים בקרב‬,‫מרכזי מאירופה‬ ‫ אחוז זה גבוה בהרבה מאחוז הסיבוכים‬.]6[ ‫השתלת דפיברילטור‬ ‫ וזאת‬,]34 ,33[ )12%–‫הנצפה בקרב חולים עם מחלת לב מבנית (כ‬ :‫מכמה סיבות‬ ‫משך החיים של חולי ברוגדה ארוך בהרבה בהשוואה לחולים עם‬1 .1 ‫מחלת לב מבנית (חולי ברוגדה הם לרוב צעירים וללא מחלות לב‬ ‫ חולים הסובלים מברוגדה עוברים החלפת‬,‫ לאור זאת‬.)‫מבנית‬ ‫ הסיכון‬,‫ כמו כן‬.‫ העלולה לגרום לזיהומים‬,‫ תקופתית‬AICD ‫מכשיר‬ .‫ בעיקר בגברים פעילים‬,‫לקרע של האלקטרודה גדל עם השנים‬ ‫ מאחר שמדובר‬,‫הסיכון לקבלת מכות חשמל מוטעות עולה‬2 .2 ‫ וזאת בנוסף לסיכון המוגבר של‬,‫באנשים צעירים ופעילים גופנית‬ ‫ אשר לרוב אינם‬,‫הפרעות קצב ממקור עלייתי בקרב חולי ברוגדה‬ ‫ נוסף על‬.‫נוטלים חסמי בטא‬ ‫ לעתים‬AICD–‫ מכשירי ה‬,‫כך‬ ‫בימים אלה מתנהל‬ ‫ ביוזמת‬,‫ מרשם עולמי‬T–‫מזהים בטעות את גלי ה‬ ‫כפעימות ממקור חדרי‬ ,‫כותבי מאמר זה‬ ‫ בשני מחקרים שנערכו‬.]35[ ‫הסוקר מתן טיפול‬ ‫ מחולי‬36%-20% ,‫באירופה‬ ‫בקווינידין לחולי‬ ‫ברוגדה סבלו מאירועים של‬ ‫ברוגדה אי–תסמיניים‬ ‫מכת חשמל מוטעית בגלל‬ T ‫ הפרעות קצב עלייתיות וזיהוי יתר של גלי‬,‫סינוס טאכיקרדיה‬ ‫ מיותר לציין כי מתן מכות חשמל מוטעות גורם לפגיעה‬.]36 ,6[ .]35[ ‫משמעותית באיכות חיי מושתלי הדפיברילטור‬ ‫במחקר רב–מרכזי שערכו בישראל רוסו ועמיתיו עקבו החוקרים‬ ‫ מתוכם‬42 ,‫ חולי ברוגדה‬59 ‫ אחר‬2007-1994 ‫בין השנים‬ ‫ האינדיקציות‬.AICD ‫ שעברו השתלת‬,‫ סימפטומטיים‬17–‫א–תסמיניים ו‬ ‫ היסטוריה משפחתית‬,‫ התעלפות‬,‫להשתלת הדפיברילטור היו דום לב‬ .‫של מוות פתאומי והפקת פרפור חדרים בבדיקה אלקטרופיזיולוגית‬ ‫ כולם לאחר‬,‫ חולים‬5 ‫ רק‬.‫ חודשים‬45–‫משך המעקב הממוצע היה כ‬ ‫ ביתר‬.ICDA–‫ טופלו במכת חשמל מה‬,‫אירוע של דום לב בעברם‬ ‫ מהם תועדו‬27%–‫ אך ב‬,‫החולים לא תועדו מכות חשמל מתאימות‬ .]7[ ‫מכות חשמל מוטעות‬ ‫לאור הנתונים על אחוז הסיבוכים הגבוה לצד היעדר כלים להערכת‬ ‫ כפי שתואר‬,‫הסיכון ללקות בהפרעות קצב חדריות בקרב חולי ברוגדה‬ ‫] אפשרות טיפול בקווינידין כטיפול‬37[ ‫ העלו בלאסן ועמיתיו‬,‫לעיל‬ ‫ כולל‬,‫יחיד (ללא השתלת דפיברילטור) בחולים עם ברוגדה תסמינית‬ .‫בקרב אלו שסבלו מפרפור חדרים עצמוני לפני התחלת הטיפול‬ ‫ חולי ברוגדה תסמיניים וא–תסמיניים שטופלו‬50 ‫החוקרים עקבו אחר‬ ‫ החולים‬50–‫ אף אחד מ‬.)‫ שנים‬10 ‫ חודשים עד‬3 ‫בקווינידין (משך מעקב‬ ‫לא סבל מהפרעות קצב חדריות במהלך תקופת הטיפול בקווינידין‬ ‫ בשני מחקרים נוספים טיפלו בלאסן ושותפיו בקווינידין בחולי‬.]37[ ‫ ברוב המכריע של החולים‬.‫ברוגדה לאחר אירוע של פרפור חדרים‬ ,‫ הראשונה‬EPS–‫הופקה הפרעת קצב חדרית מסכנת חיים בבדיקת ה‬ ‫ חוזרת תחת טיפול בקווינידין לא היה ניתן להפיק‬EPS ‫אך בבדיקת‬ ‫ במהלך מעקב ממושך אחר‬,‫ נוסף על כך‬.‫את הפרעת הקצב הנ"ל‬ ‫החולים הנ"ל לא תועדו אירועים של נוספים של הפרעות קצב חדריות‬ .]39 ,38[ ‫מסכנות חיים‬ ,‫ ביוזמת כותבי מאמר זה‬,‫בימים אלה מתנהל רגיסטרי עולמי‬ .]35[ ‫הסוקר מתן טיפול בקווינידין לחולי ברוגדה א–תסמיניים‬

36

2011 ‫ינואר‬

29. Makimoto H, Nakagawa E, Takaki H, et al. Augmented STsegment elevation during recover y from exercise predicts cardiac events in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2010;56:1576-1584.

30. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, Soejima K, Aizawa Y, Ogawa S. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996;27:1061-70.

31. Yokokawa M, Okamura H, Noda T, et al. Neurally mediated syncope as a cause of syncope in patients with Brugada electrocardiogram. J Cardiovasc Electrophysiol;21:186-92.

32. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Corrado D, Gussak I, MD, LeMarec H, Nademanee K, Riera ARP, Shimizu W, SchulzeBahr E, Tan H, Wilde A. Brugada Syndrome Report of the Second Consensus Conference. Circulation. 2005; 111:659-70.

33. Kron J, Herre J, Renfroe EG, et al. Lead- and device-related complicationsin the antiarrhy thmics versus implantable defibrillators trial. Am Heart J 2001;141:92-8.

34. The Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillators (AVID) investigators. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from nearfatal ventricular arrhythmias. NEJM;1997;337:1576-83.

35. Viskin S, Wilde A, Tan HL, Antzelevitch C, Shimizu W, Belhassen B. Empiric quinidine therapy for asymptomatic Brugada syndrome: Time for a prospective registry. Heart Rhythm 2009;6:401-4.

36. Sarkozy A, Boussy T, Kourgiannides G, et al. Long-term followup of primary 37. prophylactic implantable cardioverter-defibrillator therapy in Brugada syndrome. Eur Heart J 2007;28:334-44.

38. Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome. Circulation 2004;110:1731-7.

39. Belhassen B, Viskin S, Fish R, Glick A, Setbon I, Eldar M. Effects of electrophysiologic-guided therapy with Class IA antiarrhythmic drugs on the long-term outcome of patients with idiopathic ventricular fibrillation with or without the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 1999 Oct;10(10):1301-12.

40. Belhassen B, Glick A, Viskin S. Excellent long-term reproducibility of the electrophysiologic efficacy of quinidine in patients with idiopathic ventricular fibrillation and Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 2009 Mar;32(3):294-301.

‫ | קרדיולוגיה‬update‫הרפואה‬

17. Richter S, Sarkozy A, Veltmann C, et al. Variability of the diagnostic ECG pattern in an ICD patient population with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2009;20:69-75.

18. Shimizu W, Mat suo K , Takagi M, et al . Bod y sur f ace distribution and response to drugs of ST segment elevation in Brugada syndrome: clinical implication of eighty-sevenlead body surface potential mapping and its application to twelve-lead electrocardiograms. J Cardiovasc Electrophysiol 2000;11:396-404.

19. Ikeda T, Abe A, Yusu S, et al. The full stomach test as a novel diagnostic technique for identifying patients at risk of Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17:602-7.

20. Shimeno K, Takagi M, Maeda K, Tatsumi H, Doi A, Yoshiyama M. Usefulness of Multichannel Holter ECG Recording in the Third Intercostal Space for Detecting Type 1 Brugada ECG: Comparison with Repeated 12-Lead ECGs. J Cardiovasc Electrophysiol 2009.

21. Keller DI, Huang H, Zhao J, et al. A novel SCN5A mutation, F1344S, identified in a patient with Brugada syndrome and fever-induced ventricular fibrillation. Cardiovasc Res 2006;70:521-9.

22. Sarkozy A, Chierchia GB, Paparella G, et al. Inferior and lateral electrocardiographic repolarization abnormalities in Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:154-61.

23. Junttila MJ, Brugada P, Hong K, et al. Differences in 12-lead electrocardiogram between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:380-3.

24. Morita H, Kusano KF, Miura D, et al. Fragmented QRS as a marker of conduction abnormality and a predictor of prognosis of Brugada syndrome. Circulation 2008;118:1697-704.

25. Grimster A, Segal OR, Behr ER. Type I Brugada electrocardiogram pattern during the recovery phase of exercise testing. Europace 2008;10:897-8.

26. Guevara -Valdivia ME, Iturralde Torres P, de Micheli A, Colin Lizalde L, Medeiros Domingo A, Gonzalez-Hermosillo JA. Electrocardiographic changes during stress test in a patient with “Brugada syndrome". Arch Cardiol Mex 2001;71:66-72.

27. Papadakis M, Petzer E, Sharma S. Unmasking of the Brugada phenot y pe dur ing exercis e te s ting and it s as s ociation with ventricular arrhythmia on the recover y phase. Hear t 2009;95:2022.

28. Amin AS, de Groot EA, Ruijter JM, Wilde AA, Tan HL. Exerciseinduced ECG changes in Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:531-9.

38