ראומטולוגיה update הרפואה

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לראומטולוגיה‬ ‫פברואר ‪ | 2011‬מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫גלוקוזאמין‪ ,‬כונדרואיטין‬ ‫ואוסטאוארטריטיס ‪-‬‬ ‫האמת המדעית‬ ‫השימוש בריטוקסימב‬ ‫לטיפול בווסקוליטיס‬ ‫הקשורה ב־‪ANCA‬‬ ‫המעי בקדחת ים תיכונית‬ ‫משפחתית ‪ -‬חידושים‬ ‫בטיפול בהתבסס על פרסומי הכנס‬ ‫‪Autoinflammation 2010‬‬ ‫קריטריוני סיווג חדשים‬ ‫לאבחון דלקת מפרקים‬ ‫שיגרונתית ‪2010 -‬‬

‫גיליון מס' ‪ | 1‬פברואר ‪2011‬‬

‫כתב העת של האיגוד הישראלי לראומטולוגיה‬

‫מבית ההסתדרות הרפואית בישראל‬

‫‪ 0‬דברי פתיחה‬ ‫‪ 4‬‬ ‫דבר העורך‪ :‬ד"ר יעקב אבלין‬ ‫ ‬ ‫דבר היו"ר‪ :‬פרופ' משה טישלר‬ ‫ ‬ ‫‪ 06‬גלוקוזאמין‪ ,‬כונדרואיטין‬ ‫ואוסטאוארטריטיס ‪-‬‬ ‫האמת המדעית‬ ‫פרופ' משה טישלר‬

‫‪ 08‬אפשרויות חדשות‬ ‫לטיפול בשיגדון‬ ‫(‪ - )Gout‬עדכון‬ ‫ד"ר ואלרי אלוש‬

‫‪ 14‬השימוש בריטוקסימב‬ ‫לטיפול בווסקוליטיס‬ ‫הקשורה ב־‪ANCA‬‬ ‫פרופ' אורי אלקיים‬

‫‪ 16‬המעי בקדחת ים תיכונית‬ ‫משפחתית ‪ -‬חידושים‬ ‫בטיפול בהתבסס על פרסומי‬ ‫הכנס ‪Autoinflammation 2010‬‬ ‫(הכנס הבינלאומי ה־‪ 6‬לפמפ‬ ‫ולמחלות אוטואינפלמטוריות)‬ ‫ד"ר מרב לידר ופרופ' אבי ליבנה‬

‫‪ 18‬טיפולים ביולוגיים בזאבת‬ ‫אדמנתית מערכתית‬ ‫ד"ר דפנה פארן‬

‫‪ 24‬פמידרונאט במחלות ראומטיות‬ ‫ד"ר גלב סלובודין‬

‫‪ 26‬קריטריוני סיווג חדשים‬ ‫לאבחון דלקת מפרקים‬ ‫שיגרונתית ‪2010 -‬‬ ‫ד"ר חגית פלג‬

‫חברי מערכת‬ ‫עורך‪:‬‬ ‫ד"ר יעקב אבלין‬ ‫חברי המערכת‪:‬‬ ‫פרופ' מחמוד אבו שקרה‬ ‫פרופ' יעקב נפרסטק‬ ‫פרופ' מיכאל אהרנפלד‬ ‫פרופ' דן בוסקילה‬ ‫ד"ר יאיר מולד‬ ‫פרופ' מיכאל ירון‬ ‫פרופ' אורי אלקים‬ ‫עורכים יועצים‪:‬‬ ‫פרופ' יהודה שינפלד‬ ‫פרופ' יהושע (שוקי) שמר‬ ‫פרופ' גד קרן‬ ‫כתובת המערכת‪:‬‬ ‫רח' ז'בוטינסקי ‪ ,35‬בניין התאומים ‪,2‬‬ ‫ת"ד ‪ ,3566‬רמת גן‪ ,‬מיקוד ‪52136‬‬ ‫טל'‪ ,03-6100430 :‬פקס‪03-7519673 :‬‬ ‫דוא"ל‪harefuah@ima.org.il :‬‬ ‫כל המודעות המתפרסמות בעיתון הן על‬ ‫אחריות המפרסמים בלבד‪ .‬כמו כן גם תוכן‬ ‫המאמרים הוא על אחריות הכותבים בלבד‪.‬‬ ‫לעורכי העיתון ולהסתדרות הרפואית‬ ‫בישראל אין כל אחריות לתוכן המודעות‬ ‫והמאמרים‪.‬‬

‫פרסום ושיווק‪ :‬קבוצת מדיה פארם‬ ‫אמיר דורון‪050-5569003 :‬‬ ‫גולן פרץ‪050-3003304 :‬‬ ‫‪www.mediafarm.co.il‬‬

‫צילום השער‪shutterstock.com :‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫דבר העורך‬ ‫לחברי האיגוד הראומטולוגי שלום רב‪,‬‬ ‫אנו שמחים להביא לכם את הגיליון הראשון של עיתון העדכון‬ ‫הראומטולוגי‪ ,‬בחסות האיגוד הראומטולוגי והר"י‪.‬‬ ‫מאמצים רבים הושקעו בגיליון הבכורה‪ ,‬וברכות חמות לכל התורמים‪.‬‬ ‫בגיליון זה תוכלו ללמוד על היישומים החדשים של הטיפול בריטוקסימאב‬ ‫עבור סוגים שונים של וסקוליטיס‪ ,‬בסקירתה המרתקת של פרופ' אורי‬ ‫אלקים‪ .‬חידושים מפתיעים ומרעננים בתחום ה–‪( FMF‬פמפ) מתוארים‬ ‫בסקירתם של פרופ' אבי ליבנה וד"ר מרב לידר‪ .‬ד"ר דפנה פארן סוקרת‬ ‫את התחום המבטיח (אם גם עדיין לא תמיד מקיים) של תרופות ביולוגיות‬ ‫עבור זאבת ואילו ד"ר חגית פלג מסכמת עבורנו את השלכות הקריטריונים‬

‫החדשים לסיווג של דלקת מפרקים שיגרונתית‪ .‬ד"ר ואלרי אלוש מעדכנת‬ ‫אותנו לגבי מכלול הטיפולים החדשים ההולכים וקרבים (סוף־סוף) בשיגדון‬ ‫(‪ ,)Gout‬ולבסוף ד"ר גלב סלבודין סוקר עבורנו את היישומים החדשים של‬ ‫השימוש בביספוספונאטים בראומטולוגיה‪.‬‬ ‫אני בטוח שחברי האיגוד ימצאו עניין רב בסקירות מרתקות אלו‬ ‫ובהזדמנות זו מפנה הזמנה לכל חברי האיגוד המעוניינים לתרום לגיליונות‬ ‫הבאים של העיתון‪.‬‬ ‫קריאה מהנה‪,‬‬ ‫ד"ר יעקב אבלין‬ ‫המרכז הרפואי סוראסקי תל אביב‬

‫דבר היו"ר‬ ‫חברי איגוד יקרים‪,‬‬ ‫אני שמח לחנוך את הגיליון הראשון של עיתון האיגוד במתכונתו‬ ‫החדשה כחלק מרשת עיתוני "הרפואה"‪.‬‬ ‫הוצאתו של עיתון האיגוד היא צעד חשוב המדגיש את יכולתם המדעית‬ ‫של חברי האיגוד ואת תרומתנו האיכותית למקצוע הרפואה הפנימית‬ ‫למרות מספרנו הקטן יחסית‪.‬‬ ‫מטרתו של עיתון זה‪ ,‬אשר יתפרסם ‪ 4-3‬פעמים בשנה‪ ,‬היא להביא‬ ‫בעיקר עדכונים וחידושים בתחומים השונים של מקצוע הראומטולוגיה‪,‬‬

‫לפרסם הנחיות קליניות חדשות ותקצירים של הכנסים שעורך האיגוד‪.‬‬ ‫שיתוף הפעולה של כולנו עם עורך העיתון‪ ,‬ד"ר יעקב אבלין‪ ,‬יתרום‬ ‫להוצאת עיתון איכותי שיבליט את מקצוע הראומטולוגיה ואשר יופץ‬ ‫בחוגים רחבים בקרב הרופאים בארץ‪.‬‬ ‫הצלחתו של העיתון היא גם הצלחתנו‪.‬‬ ‫בברכה‪,‬‬ ‫פרופ' משה טישלר‬ ‫יו"ר האיגוד הישראלי לראומטולוגיה‬

‫סקירה‬

‫נמשך הוויכוח לגבי הקשר בין תסמונת התשישות הכרונית לנגיף ה־‪XMRV‬‬ ‫עידן סוער עובר על תסמונת התשישות הכרונית ( ‪– Chronic‬‬ ‫‪ .)Fatigue Syndrome‬תסמונת זו‪ ,‬אשר תמיד עוררה בקלינאים את‬ ‫החשד כי מדובר במחלה ויראלית מתמשכת‪ ,‬זכתה במשך השנים‬ ‫למועמדויות רבות של נגיפים מחוללים אפשריים‪ .‬עד לאחרונה לא‬ ‫זוהה מחולל אשר נקשר באופן ודאי לתסמונת‪ .‬באוקטובר ‪2009‬‬ ‫פרצה הסערה הנוכחית‪ ,‬כאשר העיתון היוקרתי ‪ Science‬פרסם עבודה‬ ‫הקושרת את תסמונת התשישות הכרונית לזיהום ברטרו־וירוס המכו־‬ ‫נה ‪ .XMRV‬נגיף זה‪ ,‬אשר זוהה זמן קצר לפני כן בשורות תאים מתאי‬ ‫גידולים של הערמונית‪ ,‬זוהה ב־‪ 67%‬מקבוצת חולי ‪ CFS‬ורק ב־‪4%‬‬ ‫מקבוצת הביקורת‪ .‬מאז פרסום מחקר זה הצליח מחקר נוסף לקשור‬ ‫בין התסמונת לבין הנגיף‪ ,‬אך כמה מחקרים אחרים העלו תוצאות‬ ‫שליליות‪ .‬למותר לציין שלנושא יש השלכות מעשיות חשובות‪ :‬כפי‬ ‫שפורסם במדור החדשות של העיתון ‪ Science‬בינואר ‪ ,2011‬חולים‬ ‫אחדים כבר החלו ליטול תרופות אנטי־רטרו־ויראליות (אשר כרוכות‬ ‫מן הסתם גם בתופעות לוואי)‪ ,‬וצוות יועצים מטעם ה־ ‪ FDA‬המליץ‬ ‫למנוע מחולי תשישות כרונית לתרום דם‪.‬‬ ‫במהלך דצמבר ‪ 2010‬פרסם העיתון ‪ Retrovirology‬ארבעה מאמרים‬ ‫המעלים ספקות בנוגע לאמינות השיטות שבהן זוהו נגיפי ה־ ‪XMRV‬‬ ‫ולגבי האפשרות של ‪ False positives‬בשיטות אלו‪ .‬מאמרים אלו הובילו‬ ‫לכמה הצהרות גורפות שפורסו בעיתונות המדעית והמדעית־למחצה‬ ‫בדבר "סוף לקשר בין ‪ XMRV‬לבין ‪ ,"CFS‬אולם נראה כי הצהרות אלו היו‬ ‫‪CFS‬‬

‫‪4‬‬

‫רטרו־וירוס –‬ ‫אשם בתשישות‬ ‫כרונית?‬

‫מרחיקות לכת‪ .‬מחקר גדול בארצות הברית‪ ,‬הממומן על ידי ה־‪National‬‬ ‫‪ ,Institute of Allergy and Infectious Diseases‬יצא לדרך במטרה לבחון‬ ‫נוכחות של נגיף ה־‪ XMRV‬אצל ‪ 150‬חולי ‪ CFS‬ו־‪ 150‬נבדקים בריאים‪.‬‬ ‫נראה שעדיין לא נאמרה המילה האחרונה‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫גלוקוזאמין‪ ,‬כונדרואיטין‬ ‫ואוסטאוארטריטיס ‪ -‬האמת המדעית‬ ‫פרופ' משה טישלר‬ ‫מחלקה פנימית ב' והשירות הראומטולוגי‪ ,‬בית החולים אסף הרופא‪ ,‬צריפין‬

‫א‬

‫וסטאוארטריטיס (‪ )OA‬הינה המחלה הראומטית השכיחה‬ ‫ביותר בבני אדם‪ ,‬ושכיחותה הולכת ועולה עם הגיל‪ .‬שינויים‬ ‫רנטגניים האופייניים ל–‪ OA‬קיימים בכ–‪ 40%‬מהאנשים מעל‬ ‫גיל ‪ ,70‬אם כי לא בכולם המחלה היא סימפטומטית [‪.]1‬‬ ‫אוסטאוארטריטיס היא מחלה ראשונית של הסחוס‪ ,‬הנובעת‬ ‫מכישלון של הכונדרוציטים לייצר משתית (‪ )matrix‬בעלת איכות טובה‪.‬‬ ‫בסחוס החולה קיימת הפרה של שיווי המשקל בין בנייה לבין הרס‬ ‫של המשתית החוץ–תאית‪ ,‬דבר המתבטא בייצור יתר של אנזימים‬ ‫המפרקים את הקולגן ואת הפרוטאוגליקנים‪ ,‬המורכבים בעיקר‬ ‫מגלוקוזאמינים ומכונדרואוטין [‪ .]2‬התהליך ההרסני גורם להופעת‬ ‫בצקת וסדקים מיקרוסקופיים בשכבה החיצונית של הסחוס‪ ,‬ההולכים‬ ‫ומעמיקים עד כדי הרס של הסחוס כולו‪ ,‬כאשר במקביל מתפתחת‬ ‫תגובה סקלרוטית של העצם הסוב–כונדרלית‪.‬‬ ‫לאור הפגיעה במשתית‪ ,‬הועלתה ההשערה שמתן חומרים‬ ‫אלה לחולים עם ‪ OA‬עשוי לעכב את הרס הסחוס‪ ,‬וכך לשפר את‬ ‫הסימפטומים של המחלה‪.‬‬

‫פרמקוקינטיקה‬ ‫מחקרים פרמקוקינטיים שנערכו במתנדבים בריאים אשר קיבלו תכשיר‬ ‫גלוקוזאמין מסומן עם ‪ 14C‬מצאו כי החומר נספג היטב בדם וכי ספיגתו‬ ‫היא לינארית בטווח המינימום של ‪ 1,500-750‬מ"ג‪.‬‬ ‫מתן חד–פעמי של ‪ 1,500‬מ"ג גלוקוזאמין סולפט הביא ליצירת‬ ‫רמות טובות ויציבות של התכשיר בסרום למשך ‪ 48-24‬שעות‪ .‬פיזור‬ ‫התכשירים השונים בנוזל החוץ–תאי נחקר גם הוא‪ ,‬ומתן ‪ 1,500‬מ"ג‬ ‫גלוקוזאמין למשך שבועיים ב–‪ 12‬מתנדבים בריאים הביא ליצירת רמות‬ ‫תרפויטיות של החומר גם בנוזל הסינוביאלי [‪.]3‬‬

‫יעילות קלינית‬ ‫השאלה המחקרית‪" ,‬האם גלוקוזאמין ו‪/‬או כונדרואיטין יעילים בהפחתת‬ ‫כאב או בהאטת התהליך האוסטאוארטריטי"‪ ,‬הייתה נושא לוויכוח‬ ‫בשנים האחרונות‪ .‬מחקרים קליניים שונים שהראו יעילות קלינית היו‬ ‫באיכות מדעית נמוכה וכללו מספר משתתפים נמוך‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫מחקרים גדולים שנעשו בצורה מתודולוגית נכונה הראו שינויים מזעריים‬ ‫או כלל לא הראו שיפור קליני‪.‬‬ ‫מחקר קליני גדול ומקיף‪ ,‬שמומן על ידי ה–‪ N.I.H‬בהמשך למחקר‬ ‫‪ GAIT‬ונמשך עד שנתיים‪ ,‬מצא כי הן גלוקוזאמין והן כונדרואיטין לא‬ ‫שיפרו את הירידה בעובי הסחוס בברך של חולי ‪ OA‬לעומת קבוצת‬ ‫הביקורת [‪ .]4‬הסקירה המקיפה האחרונה של קבוצת ‪ Cochrane‬משנת‬ ‫‪ ,2005‬שעודכנה ב–‪ ,2008‬כללה ‪ 25‬מחקרים שבהם השתתפו ‪4,963‬‬

‫‪6‬‬

‫חולים‪ ,‬ומצאה כי גלוקוזאמין לא היה טוב יותר מאשר אינבו בשיפור‬ ‫כאבים‪ ,‬תפקוד ונוקשות‪ .‬יוצאים מן הכלל היו כמה מחקרים מבוקרים‬ ‫שמומנו על ידי חברת ‪,Rotta‬‬ ‫"למרות ההיגיון הטיפולי ובהם נמצאו שיפור בכאבים‬ ‫והאטה רנטגנית בירידה‬ ‫בתכשירי גלוקוזאמין‬ ‫בעובי הסחוס לאחר ‪ 3‬שנות‬ ‫ו‪/‬או כונדרואיטין ב–‪,OA‬‬ ‫טיפול [‪.]5‬‬ ‫הספרות המדעית‬ ‫על מנת לנסות לפתור‬ ‫העדכנית נוטה לתמוך‬ ‫את האי–בהירות נערך‬ ‫בכך שתכשירים‬ ‫לאחרונה מחקר מקיף‪,‬‬ ‫אלה‪ ,‬ביחד או לחוד‪,‬‬ ‫שהינו למעשה מטא–אנליזה‬ ‫יכולים להשפיע באופן‬ ‫שכללה אך ורק מחקרים‬ ‫מוגבל בלבד הן על‬ ‫גדולים שבהם השתתפו מעל‬ ‫הסימפטומים והכאבים‬ ‫‪ 200‬חולים עם ‪ OA‬של ירך‬ ‫שגורמת המחלה והן‬ ‫או ברך‪ ,‬ונבדקו בהם תכשירי‬ ‫על האטת תהליך‬ ‫גלוקוזאמין‪ ,‬כונדרואיטין או‬ ‫שחיקת הסחוסים"‬ ‫שילוב של שניהם‪ .‬במטא–‬ ‫אנליזה זו נכללו ‪ 10‬מחקרים שכללו ‪ 3,803‬חולים‪ .‬המסקנות של‬ ‫המחברים‪ ,‬שפורסמו לאחרונה ב–‪ ,BMJ‬הראו באופן חד–משמעי כי‬ ‫גלוקוזאמין‪ ,‬כונדרואיטין או השילוב ביניהם לא היו יעילים יותר בהפחתת‬ ‫הכאב בהשוואה לאינבו‪ ,‬וכן לא הייתה להם השפעה כלשהיא על האטה‬ ‫בהיצרות המרווח המפרקי [‪.]6‬‬

‫סיכום‬ ‫למרות ההיגיון הטיפולי בתכשירי גלוקוזאמין ו‪/‬או כונדרואיטין ב–‪,OA‬‬ ‫הספרות המדעית העדכנית נוטה לתמוך בכך שתכשירים אלה‪ ,‬ביחד או‬ ‫לחוד‪ ,‬יכולים להשפיע באופן מוגבל בלבד הן על הסימפטומים והכאבים‬ ‫שגורמת המחלה והן על האטת תהליך שחיקת הסחוסים‪ .‬אין ספק‬ ‫שמספר רב של מחקרים מבוקרים נוספים יוכלו לפתור את הסוגיה‬ ‫הרוויה באינטרסים כלכליים גדולים‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Ding C et al. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 520-7.‬‬ ‫‪2. Goldring M B. Arthritis Rheum 2000; 43:1916-26.‬‬ ‫‪3. Altman R D. Expert Rev. Clim Phrmacol 2009; 2:359-71.‬‬ ‫‪4. Sawitzke A D et al. Arthritis Rheum 2008; 58:3183-91.‬‬ ‫‪5. Towkeed T et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2:CD‬‬ ‫‪002946.‬‬ ‫‪6. Wandel S et al. BMJ 2010, Sep 2010 (e-pub ahead of press).‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫אפשרויות חדשות לטיפול‬ ‫בשיגדון (‪ - )Gout‬עדכון‬ ‫ד"ר ואלרי אלוש‬ ‫המכון הראומטולוגי‪ ,‬המרכז הרפואי סוראסקי תל אביב‬

‫ה‬

‫שנים האחרונות ראו התקדמות משמעותית בתחום‬ ‫הטיפול והמניעה בשיגדון‪ .‬בסקירה זו נעבור על ההמלצות‬ ‫העדכניות לשימוש מיטבי בתרופות הקיימות‪ ,‬וכן נסקור‬ ‫תרופות ניסיוניות לטיפול בשיגדון‪.‬‬

‫שימוש נאות בתרופות‬ ‫המקובלות לטיפול בשיגדון‬ ‫אחת הבעיות העיקריות בטיפול בשיגדון הינה השימוש הבלתי–מותאם‬ ‫בתרופות הקיימות‪ .‬דוגמאות לכך כוללות‪ :‬איחור בהתחלת טיפול‬ ‫להפחתת חומצה אורית‪ ,‬מינונים לא מותאמים של תרופות אלו‪ ,‬חוסר‬ ‫שימוש בטיפול מניעתי בתחילת הטיפול להורדת חומצה אורית‪ ,‬וכן‬ ‫התחלת טיפול להורדת חומצה אורית בזמן התקף של שיגדון‪ .‬מחקרים‬ ‫שפורסמו בשנה האחרונה מחדדים נקודות אלו‪.‬‬ ‫מחקר שבדק מאפיינים של חולים המאושפזים עקב התקפי שיגדון‬ ‫בניו זילנד מצא שפחות חולים היו מטופלים באלופורינול‪ ,‬או היו‬ ‫מטופלים במינונים נמוכים יותר‪ ,‬לעומת חולי שיגדון אשר לא נזקקו‬ ‫לאשפוז‪ .‬כמו כן‪ ,‬רמת החומצה האורית של החולים המאושפזים הייתה‬ ‫גבוהה מזו של החולים המטופלים במסגרת אמבולטורית [‪ .]1‬מחקר‬ ‫נוסף על חולי שיגדון מאושפזים הראה שאחוז גבוה יותר של מטופלים‬ ‫קיבלו טיפול מניעתי להתקף שיגדון כשהוחל טיפול להורדת חומצה‬ ‫אורית כאשר טופלו על ידי ראומטולוג לעומת אלה שקיבלו טיפול זה‬ ‫מרופא שאינו ראומטולוג [‪ .]2‬נתונים אלה מדגימים את הפער הקיים‬ ‫ביישום ההמלצות הטיפוליות‪.‬‬ ‫סיבה נוספת חשובה לטיפול תת–מיטבי בשיגדון הינה היענות ירודה‬ ‫של החולים לטיפול המומלץ‪ .‬עבודה שבדקה חולי שיגדון המתחילים‬ ‫טיפול להורדת חומצה אורית הראתה שלא הייתה היענות לטיפול‬ ‫בכ–‪ 56%‬מהמטופלים [‪ .]3‬מאפיינים המנבאים היענות נמוכה לטיפול‬ ‫כוללים גיל צעיר יותר‪ ,‬היעדר מחלות רקע והיעדר התקפי שיגדון לפני‬ ‫התחלת הטיפול‪ .‬במחקר נוסף בנושא זה נמצא כי מתן מרשם לתרופה‬ ‫להורדת חומצה אורית על ידי רופא שאינו ראומטולוג או נפרולוג ניבא‬ ‫גם הוא חוסר היענות לטיפול [‪.]4‬‬

‫עדכון על תרופות מאושרות לטיפול בשיגדון‬ ‫אלופורינול‬ ‫כמה עבודות שפורסמו בשנתיים האחרונות חידדו את הידע הקיים לגבי‬ ‫השימוש המיטבי באלופורינול‪ ,‬וכן לגבי יעילותו ובטיחותו‪ .‬מחקר שבדק‬ ‫יעילות של פבוקסוסטט (‪ )febuxostat‬לעומת אלופורינול או אינבו הראה‬ ‫שחולים המטופלים באלופורינול במינון של ‪ 300‬מ"ג ליום או פחות‪,‬‬ ‫מגיעים רק במיעוט המקרים (‪ )22%‬לרמות תקינות של חומצה אורית‬

‫‪8‬‬

‫בדם‪ .‬מאחר שרוב החולים מקבלים אלופורינול במינון של ‪ 300‬מ"ג‬ ‫או פחות‪ ,‬נתון זה מחזק את הקביעה שרוב החולים מקבלים טיפול‬ ‫תת–מיטבי [‪.]5‬‬ ‫הדעה הרווחת בספרות היא שיש לבצע טיטרציה של מינון‬ ‫האלופורינול‪ ,‬עד השגת רמה תקינה של חומצה אורית בדם‪ .‬מחקר‬ ‫פתוח קטן [‪ ]6‬על העלאת מינון האלופורינול מ–‪ 300‬מ"ג ליום ל–‪300‬‬ ‫מ"ג פעמיים ביום‪ ,‬העריך‬ ‫"אחת הבעיות‬ ‫את אחוז החולים המגיעים‬ ‫העיקריות בטיפול‬ ‫לרמת חומצה אורית של‬ ‫בשיגדון הינה השימוש‬ ‫‪ 5‬מ"ג‪/‬דציליטר או פחות‪.‬‬ ‫הבלתי–מותאם‬ ‫העלאת המינון שיפרה את‬ ‫השגת המטרה מ– ‪26%‬‬ ‫בתרופות הקיימות‪.‬‬ ‫(‪ 300‬מ"ג ליום) ל–‪300( 78%‬‬ ‫דוגמאות לכך כוללות‪:‬‬ ‫מ"ג פעמיים ביום)‪ 2 .‬חולים‬ ‫איחור בהתחלת טיפול‬ ‫להפחתת חומצה אורית‪ ,‬מתוך ה–‪ 31‬שגויסו למחקר‬ ‫הפסיקו את הטיפול עקב‬ ‫מינונים לא מותאמים‬ ‫תופעות לוואי‪.‬‬ ‫של תרופות אלו‪ ,‬חוסר‬ ‫תופעות לוואי הקשורות‬ ‫שימוש בטיפול מניעתי‬ ‫למערכת העיכול הינן סיבה‬ ‫בתחילת הטיפול‬ ‫שכיחה להפסקת הטיפול‬ ‫להורדת חומצה אורית‪,‬‬ ‫באלופורינול‪ .‬במחקר שבדק‬ ‫וכן התחלת טיפול‬ ‫את הקשר בין שלשולים‬ ‫להורדת חומצה אורית‬ ‫בזמן התקף של שיגדון" ושימוש בתרופות בקרב‬ ‫חולים מבוגרים‪ ,‬נמצא‬ ‫שאלופורינול הינו גורם סיכון משמעותי להופעת שלשולים [‪ .]7‬לאור‬ ‫השכיחות הגבוהה של שיגדון בקרב האוכלוסייה המבוגרת‪ ,‬נתון זה‬ ‫חשוב ודורש התייחסות מיוחדת‪ ,‬הדרכת החולה ומעקב צמוד על מנת‬ ‫למנוע את הפסקת הטיפול‪.‬‬ ‫תסמונת רגישות היתר לאלופורינול ( ‪AHS - allopurinol‬‬ ‫‪ )hypersensitivity syndrome‬עדיין מהווה נושא למחקר‪ .‬לפי כמה‬ ‫רישומים ומחקרים מטייוואן‪ ,‬מישראל ומאירופה‪ ,‬אלופורינול עודנה‬ ‫התרופה השכיחה ביותר הקשורה לתופעות לוואי עוריות חמורות‬ ‫[‪ .]9-8‬בעבר דווחה שכיחות גבוהה של ‪ AHS‬בקרב אוכלוסייה סינית‪,‬‬ ‫אשר נושאת בשכיחות גבוהה את הסמן ‪ ,HLA B5801‬דבר המצביע‬ ‫על האפשרות של קיום גורם סיכון פרמקו–גנטי [‪ .]10‬לאחרונה התגלה‬ ‫ממצא זה גם באוכלוסייה מטייוואן [‪ HLA B5801 .]11‬נמצא ב–‪100%‬‬ ‫מהחולים עם ‪ ,AHS‬לעומת ‪ 13%‬מאוכלוסיית הביקורת‪ .‬לפי מאגר מידע‬ ‫של תופעות לוואי עוריות חמורות מאירופה‪ HLA B5801 ,‬נמצא ב–‪61%‬‬ ‫מהחולים עם ‪AHS‬נ[‪.]12‬‬ ‫נדרשים מחקרים גדולים יותר ומבוססי אוכלוסייה על מנת להעריך‬ ‫את הצורך בסריקה לגן ‪ HLA B5801‬כמנבא סיכון לפיתוח ‪ .AHS‬יש‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫ראומטולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫פבוקסוסטט (‪)Febuxostat‬‬ ‫תרופה זו‪ ,‬אשר בדומה לאלופורינול גם היא‬ ‫‪ ,inhibitor‬עוברת מטבוליזם בעיקר בכבד‪ .‬בעוד במקרה של אלופורינול‪,‬‬ ‫הפינוי הכלייתי של תוצר הפירוק הפעיל (אוקסיפורינול) מהווה מנגנון‬ ‫מרכזי בפרמקו–דינמיקה של התרופה‪ ,‬הפינוי הכלייתי של פבוקסוסטט‬ ‫זניח ואינו משפיע על מינון התרופה‪ .‬תופעות לוואי מדווחות כוללות‬ ‫פריחה (‪ ,)<2%‬ללא תופעות עוריות חמורות; שלשול ועלייה באנזימי‬ ‫כבד‪ .‬פבוקסוסטט אושר במינון של ‪ 40‬מ"ג ו–‪ 80‬מ"ג ליום בארצות‬ ‫הברית ועד ‪ 120‬מ"ג ליום באירופה‪.‬‬ ‫מחקרים חדשים שפורסמו בנושא כוללים מחקר פאזה ‪]5[ 3‬‬ ‫בהשתתפות כ–‪ 1,000‬חולי שיגדון‪ ,‬המשווה פבוקסוסטט לאלופורינול‬ ‫ולאינבו‪ .‬נצפתה הפחתה משמעותית יותר ברמות חומצה אורית בדמם‬ ‫של חולים אשר טופלו בפבוקסוסטט במינון של ‪ 120 ,80‬ו–‪ 240‬מ"ג‬ ‫ליום לעומת אלופורינול ‪ 300‬מ"ג ליום או אינבו‪ .‬הפחתה ממושכת‬ ‫של רמות חומצה אורית מתחת ל–‪ 6‬מ"ג‪/‬דציליטר נצפתה ב–‪48%‬‬ ‫מהמטופלים ב–‪ 80‬מ"ג של פבוקסוסטט ליום‪ 65% ,‬מהמטופלים‬ ‫ב–‪ 120‬מ"ג ליום ו–‪ 69%‬מהמטופלים במינון של ‪ 240‬מ"ג ליום‪ .‬חולים‬ ‫הסובלים מאי–ספיקת כליות (קראטינין > ‪ 1.5‬מ"ג‪/‬ד"ל) הגיבו טוב‬ ‫יותר לפבוקסוסטט מאשר לאלופורינול‪ .‬לא היו הבדלים משמעותיים‬ ‫בתופעות הלוואי בין הקבוצות‪ ,‬פרט לשכיחות גבוהה יותר של שלשול‬ ‫במינונים גבוהים של פבוקסוסטט‪ .‬בשנה שעברה פורסם מחקר המשך‬ ‫פתוח‪ ,‬שבדק ‪ 1,086‬מטופלים שקיבלו פבוקסוסטט ‪ 80‬מ"ג או ‪120‬‬ ‫מ"ג‪ ,‬או אלופורינול‪ ,‬במעקב לטווח ארוך של עד ‪ 40‬חודשים [‪ .]13‬עם‬ ‫טיפול לטווח ארוך והפחתת רמת חומצה אורית מתחת ל–‪ 6‬מ"ג‪/‬ד"ל‪,‬‬ ‫מספר התקפי השיגדון הופחת למעשה לאפס‪ .‬רזולוציה של טופוס‬ ‫הושגה ב–‪ ,36%‬ב–‪ ,46%‬וב–‪ 29%‬של החולים הנוטלים פבוקסוסטט ‪80‬‬ ‫מ"ג‪ ,‬פבוקסוסטט ‪ 120‬מ"ג‪ ,‬ואלופורינול ‪ 300‬מ"ג בהתאם‪ .‬פרופיל‬ ‫תופעות הלוואי היה דומה בין הקבוצות‪.‬‬ ‫מחקר פתוח נוסף הראה תוצאות מעקב של ‪ 5‬שנים אחרי ‪116‬‬ ‫חולים שהשתתפו במחקר של טיפול בפבוקסוסטט ל–‪ 28‬ימים‪ .‬החולים‬ ‫קיבלו פבוקסוסטט במינון של ‪ 40‬מ"ג‪ 80 ,‬מ"ג או ‪ 120‬מ"ג ליום‪ .‬הפחתה‬ ‫של רמה חומצה אורית לאורך זמן הושגה בכ–‪93%‬‬ ‫מ–‪ 58‬החולים שנשארו במעקב לאחר ‪ 5‬שנים‪ .‬כמעט‬ ‫לא היו התקפי שיגדון‪ ,‬ורזולוציה של טופוס הושגה‬ ‫ב–‪ 69%‬מהחולים‪ 13 .‬מ–‪ 116‬החולים הפסיקו‬ ‫טיפול עקב תופעות לוואי [‪.]14‬‬ ‫ניתן לסכם שהיעילות בהפחתת רמות‬ ‫חומצה אורית של פבוקסוסטט ‪ 40‬מ"ג‬ ‫שווה לזו של אלופורינול ‪ 300‬מ"ג‪ ,‬ומינון‬ ‫של ‪ 80‬מ"ג ליום יעיל יותר מאלופורינול‪.‬‬ ‫במינונים אלה‪ ,‬הפרופיל הבטיחותי של‬ ‫שתי התרופות דומה‪ .‬בשלב זה אין מחקרים‬ ‫אשר השוו מינונים גבוהים יותר של אלופורינול‬ ‫עד ל–‪ 800‬מ"ג ליום לפבוקסוסטט‪ ,‬ולכן אלופורינול‬ ‫נשארה הבחירה הראשונה לחולים הזקוקים לטיפול‬ ‫להפחתת חומצה אורית‪ .‬התוויות לפבוקסוסטט כוללות‬ ‫רגישות יתר לאלופורינול‪ ,‬חוסר תגובה מספקת למינון מתאים‬ ‫של אלופורינול‪ ,‬ואי–ספיקת כליות‪ ,‬כאשר שימוש במינונים גבוהים‬ ‫של אלופורינול אינו בטוח‪.‬‬ ‫‪Xanthine oxydase‬‬

‫כולכיצין‬ ‫השימוש הראשון בכולכיצין כטיפול בהתקפים של שיגדון מיוחס לרופא‬ ‫מהתקופה הביזנטית‪ ,Alexander of Tralles ,‬במאה השישית לספירה‪.‬‬ ‫מאז נמצא הכולכיצין בשימוש נרחב למניעת התקפי שיגדון ולטיפול‬ ‫בהם‪ ,‬במינונים שונים‪ ,‬מבלי שיעילותו הוכחה מחקרית‪ ,‬פרט למחקר‬ ‫קטן שכלל ‪ 43‬חולים [‪ .]17‬במחקר גדול ראשון מסוגו‪ ,‬שהיה אקראי‪,‬‬ ‫בעל סמיות כפולה ועם ביקורת אינבו‪ ,‬שימוש בכולכיצין במינון של‬ ‫‪ 1.2‬מ"ג תוך ‪ 12‬שעות מתחילת התסמינים‪ ,‬ובהמשך ‪ 0.6‬מ"ג נוספים‬ ‫שעה לאחר מכן (הנקרא מינון נמוך)‪ ,‬נמצא שווה ביעילותו למינון גבוה‬ ‫יותר של כולכיצין (‪ 1.2‬מ"ג‪ ,‬ובהמשך ‪ 0.6‬מ"ג כל שעה למשך ‪ 6‬שעות‪,‬‬ ‫בסך של ‪ 4.8‬מ"ג) ויעיל יותר מאינבו‪ .‬פרופיל תופעות הלוואי היה טוב‬ ‫בהרבה בחולים המטופלים במינון הנמוך [‪.]18‬‬

‫‪9‬‬

‫אפשרויות לטיפול בשיגדון‬

‫לזכור שבכל זאת מדובר בתופעת לוואי נדירה מאוד‪ ,‬בהתחשב במספר‬ ‫הגדול של מטופלים באלופורינול‪.‬‬

‫‪Uricosuric agents‬‬ ‫תרופות אלה ‪ -‬פרובנסיד ובנזברומרון ‪ -‬משפרות את הפינוי הכלייתי‬ ‫של חומצה אורית על ידי עיכוב ספיגה מחדש של אניוני אוראט על ידי‬ ‫תאי אפיתל של הטובולי הכלייתיים הקריבניים‪ .‬פרובנסיד הינה תרופה‬ ‫יעילה בחולים עם תפקוד כלייתי תקין‪ ,‬אך אינה פועלת כאשר פינוי‬ ‫הקראטינין יורד מתחת ל ‪ 50‬מ"ל‪/‬דקה‪ .‬היא יעילה כטיפול ראשוני‬ ‫בהיפראוריצמיה או בשילוב עם אלופורינול‪ ,‬במיוחד מאחר שאלופורינול‬ ‫ו–‪ Xanthine oxdase inibitors‬אחרים מפחיתים את הפינוי של חומצה‬ ‫אורית בשתן‪ .‬מאידך גיסא‪ ,‬פרובנסיד מתערב בפרמקו–קינטיקה של‬ ‫אלופורינול ומפחית את הרמות של אוקסיפורינול‪ ,‬תוצר הפירוק הפעיל‬ ‫של התרופה‪ .‬למרות זאת‪ ,‬מחקר פרמקו–קינטי הראה ששילוב של‬ ‫אלופורינול ‪ 150‬מ"ג פעמיים ביום ופרובנסיד ‪ 500‬מ"ג פעמיים ביום היה‬ ‫יעיל יותר מכל תרופה בנפרד בהפחתת רמות חומצה אורית‪ ,‬למרות‬ ‫רמות נמוכות יותר של אוקסיפורינול בדם [‪.]15‬‬ ‫פרובנסיד מהווה גם היא אופציה טיפולית שנייה למטופלים שאינם‬ ‫יכולים לקבל אלופורינול או שמינון אופטימלי של אלופורינול לא השיג‬ ‫אצלם הפחתה מספקת ברמת החומצה האורית‪ .‬במחקר שבדק מתן‬ ‫פרובנסיד או בנזברומרון ל–‪ 62‬חולים שלא הגיעו לרמת חומצה אורית‬ ‫תקינה לאחר חודשיים של טיפול באלופורינול ‪ 300‬מ"ג ליום‪ ,‬נצפתה‬ ‫ירידה של חומצה אורית מתחת ל–‪ 5‬מ"ג‪/‬ד"ל ב–‪ 65%‬מהמטופלים‬ ‫בפרובנסיד וב–‪ 92%‬מהמטופלים בבנזברומרון [‪.]16‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫לפני שנה שווק התכשיר הראשון של כולכיצין שקיבל את אישור‬ ‫ה–‪ FDA‬לטיפול בהתקפי שיגדון ולמניעתם‪ ,‬והמינון המומלץ הינו ‪1.2‬‬ ‫מ"ג בתחילת הסימפטומים‪ ,‬עם מנה נוספת של ‪ 0.6‬מ"ג שעה לאחר‬ ‫מכן‪ ,‬בהסתמך על המחקר שצוטט‪.‬‬

‫תרופות חדשות‬ ‫פגלוטיקז (‪)Pegloticase‬‬ ‫פגלוטיקז הינו אנזים אוריקאז המהונדס גנטית וקשור‬ ‫)‪ .)Polyethylene glycol‬אנזים זה מסוגל לפרק חומצה אורית לאלנטואין‬ ‫( ‪ ,)Allantoin‬חומר אשר מסיסותו גדולה פי ‪ 10-5‬מזו של חומצה‬ ‫אורית‪ ,‬ולכן אינו מועד לעבור התגבשות‪.‬‬ ‫פורסמו כמה מחקרים קליניים אשר הדגימו יעילות בהורדת רמת‬ ‫חומצה אורית בדם ב–‪ 42%-35%‬מהמטופלים‪ ,‬אשר טופלו בעירוי‬ ‫תוך–ורידי אחת לשבועיים או אחת ל–‪ 4‬שבועות [‪ .]19‬רוב החולים‬ ‫טופלו קודם לכן בתרופות הקיימות להורדת חומצה אורית‪ ,‬ללא‬ ‫שיפור מספק‪ .‬שיפור משמעותי הודגם גם ברזולוציה של טופי [‪,]20‬‬ ‫שיפור ביכולת התפקודית ובאיכות החיים‪ ,‬והפחתה במספר המפרקים‬ ‫הרגישים בקרב חולים שטופלו בפגלוטיקז‪ .‬במחקר המשך‪ ,‬היעילות‬ ‫והבטיחות של הטיפול בפגלוטיקז נשמרו לאורך שנה‪.‬‬ ‫שכיחות התקפי השיגדון הייתה גבוהה יותר בקבוצה שטופלה‬ ‫בפגלוטיקז לעומת אינבו במהלך שלושת החודשים הראשונים‪ ,‬אך‬ ‫נמוכה יותר בחודשים ‪ .6-4‬תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו התקפי‬ ‫שיגדון כאמור‪ ,‬ותגובה לעירוי התרופה (‪.)41%-26%‬‬ ‫פגלוטיקז נמצא כגורם תגובה אימונית בכ–‪ 88%‬מהחולים המטופלים‬ ‫מדי שבועיים או מדי ‪ 4‬שבועות‪ ,‬עם יצירה של נוגדנים‪ .‬תופעה זו קשורה‬ ‫ישירות לתופעה של רגישות יתר לעירוי וכן קשורה לירידה משמעותית‬ ‫ביעילות התרופה‪ .‬לכן מומלצת תוספת של טיפול אנטי–דלקתי‪ ,‬ובעיקר‬ ‫סטרואידים‪ ,‬על מנת למנוע יצירת נוגדנים וכן למנוע התקפי שיגדון‬ ‫בתחילת הטיפול בפגלוטיקז [‪.]21 ,19‬‬ ‫ל– ‪PEG‬‬

‫‪RDEA594‬‬ ‫תכשיר זה התגלה באופן אקראי כבעל פעילות אוריקוזורית דרך דיכוי‬ ‫פעילות האנזים ‪ .Urate transporter 1‬מחקר פיילוט קטן חילק ‪21‬‬ ‫חולי שיגדון לטיפול ב–‪ RDEA594 200‬מ"ג ליום למשך שבוע ובהמשך‬ ‫‪ 400‬מ"ג ליום לעוד שבוע‪ ,‬אלופורינול ‪ 300‬מ"ג ליום למשך שבועיים‪,‬‬ ‫או אינבו [‪.]22‬‬ ‫למרות המספרים הקטנים‪ ,‬ניתן להגיד שב–‪ 55%‬מהחולים בקבוצה‬ ‫המטופלת ב–‪ RDEA594‬ירדה רמת החומצה האורית מ–‪ 8‬ל–‪ 6‬מ"ג‪/‬ד"ל‬ ‫לעומת ‪ 100%‬בקבוצת האלופורינול‪ ,‬ואף לא אחד בקבוצת האינבו‪.‬‬ ‫תופעות הלוואי של התרופה היו קלות עד בינוניות‪ ,‬בעיקר שלשול‪.‬‬ ‫מחקר בפאזה שנייה נערך כעת‪.‬‬ ‫מחקרים פרמקולוגיים הראו ש–‪ RDEA594‬הינה תרופה סלקטיבית‬ ‫מאוד ל–‪ ,URAT-1‬ובטוחה לשימוש בשילוב עם ‪Xanthine oxydase‬‬ ‫‪inhibitors‬נ[‪ .]23‬במחקרים עתידיים יש לבדוק את יעילות השילוב‬ ‫הטיפולי בהורדת רמות חומצה אורית ובהפחתת נפח הטופי‪.‬‬ ‫‪BCX-4208‬‬ ‫תכשיר זה הינו אינהיביטור של‬ ‫‪ ,)phosphorylase‬כאשר פעילותו של אנזים זה גורמת ליצירה של‬ ‫חומצה אורית [‪ .]24‬מחקר פאזה ראשונה עם תכשיר זה הראה ירידה‬ ‫משמעותית ברמות של חומצה אורית‪ ,‬ומחקר נוסף מתנהל כעת‪.‬‬ ‫‪PNP‬נ( ‪pur ine nucleoside‬‬

‫‪10‬‬

‫‪Interleukine 1 inhibitors‬‬ ‫ניסיונות טיפוליים בשיגדון עם חוסמי ‪ IL-1‬נובעים מהעובדה שגבישים‬ ‫של ‪ MSU‬גורמים לדלקת דרך האינפלמזום ‪ NALP3‬שגורם ליצירת‬ ‫‪ .IL-1‬בעבר הודגם שטיפול קצר באנקינרה (‪ )Anakinra‬גרם לשיפור‬ ‫מהיר בהתקף שיגדון [‪ .]25‬בהמשך נחקרו לפחות שתי תרופות‬ ‫הפועלות במנגנון של ‪.IL-1 inhibitors‬‬ ‫רילונספט ( ‪ ,)IL -1 Tr ap‬שקיבל לאחרונה אישור לטיפול‬ ‫ב–‪ ,)cryopyrin-associated periodic syndromes) CAPS‬נבדק ב–‪10‬‬ ‫חולים הסובלים משיגדון‬ ‫כרוני‪ ,‬למשך ‪ 14‬שבועות‬ ‫"לאחר תקופה ארוכה‬ ‫[‪ .]26‬הטיפול ברילונספט‬ ‫של צמצום באפשרויות‬ ‫גרם לשיפור משמעותי‬ ‫הטיפול בשיגדון‪,‬‬ ‫התווספו בשנים אחרונות במדד הכאב המדווח על ידי‬ ‫החולים‪ ,‬מספר המפרקים‬ ‫אפשרויות טיפוליות‬ ‫הנפוחים‪/‬רגישים‪ ,‬ורמות‬ ‫חשובות‪ ,‬הן להפחתת‬ ‫ה– ‪ .C R P‬במחקר כ פול‬ ‫הרמה של חומצה‬ ‫סמיות‪ 83 ,‬חולים עם רמות‬ ‫אורית בגוף כגון אוריקז‬ ‫גבוהות של חומצה אורית‬ ‫ותרופות אוריקוזוריות‬ ‫ולפחות ‪ 2‬התקפי שיגדון‬ ‫והן לטיפול בהתקפי‬ ‫בשנה אשר החלו טיפול‬ ‫שיגדון עם בולמי ‪"IL-1‬‬ ‫באלופורינול קיבלו טיפול‬ ‫מונע ברילונספט ‪ 160‬מ"ג תת–עורי פעם בשבוע או באינבו‪ .‬במשך ‪16‬‬ ‫שבועות מעקב‪ 48% ,‬מהחולים עם אינבו פיתחו לפחות התקף שיגדון‬ ‫אחד‪ ,‬לעומת ‪ 22%‬מהחולים המטופלים ברילונספט [‪.]27‬‬ ‫קנקינומב (‪ )Canakinumab‬הינו נוגדן מונוקלונלי כנגד ‪IL-1β fully‬‬ ‫‪ ,)human anti IL-1β monoclonal antibody‬אשר אושר לטיפול‬ ‫ב–‪ .CAPS‬לאחרונה פורסמו תוצאות של מחקר פאזה שנייה בתרופה זו‬ ‫[‪ 143 .]28‬חולים עם התקף שיגדון‪ ,‬עם התוויית נגד לטיפול ב–‪NSAIDS‬‬ ‫או בכולכיצין‪ ,‬קיבלו זריקה חד–פעמית של קנקינומב במינון הנע בין‬ ‫‪ 10‬מ"ג ל–‪ 150‬מ"ג‪ ,‬והושוו ל–‪ 57‬חולים שטופלו בזריקה תוך–שרירית‬ ‫חד–פעמית של טריאמסינולון‪ .‬קנקינומב בכל המינונים היה יעיל יותר‬ ‫בשיפור הכאבים‪ ,‬וכן גרם לירידה של ‪ 94%‬בהיארעות של התקף נוסף‬ ‫לעומת טריאמסינולון‪ ,‬במעקב של ‪ 8‬שבועות‪.‬‬ ‫תוצאות אלה מצביעות על התפקיד החשוב של ‪IL-1 inhibitors‬‬ ‫בטיפול בהתקפי שיגדון ובמניעתם‪ ,‬בעיקר בחולים שאינם יכולים לקבל‬ ‫‪ ,NSAIDS‬כולכיצין או סטרואידים‪ .‬מחקרים גדולים יותר נערכים כעת‬ ‫ועשויים לעזור בהגדרת החולים המתאימים ביותר לטיפול זה‪.‬‬ ‫‪Apremilast‬‬ ‫אפרמילסט הינו מעכב של ‪ phosphodiesterase 4‬המפחית יצירה‬ ‫של ‪ .TNF-α‬לאחרונה נמצא כי אפרמילסט יעיל בהפחתת יצירת‬ ‫‪ TNF-α‬על ידי תאים סינוביאלים במודל של ארטריטיס בעכברים [‪.]29‬‬ ‫מחקרים ראשוניים נערכו בטיפול בפסוריאזיס‪ .‬כעת נבדקת יעילותו של‬ ‫אפרמילסט לעומת אינדומטצין בטיפול של התקפי שיגדון‪.‬‬

‫סיכום‬ ‫לאחר תקופה ארוכה של צמצום באפשרויות הטיפול בשיגדון‪ ,‬התווספו‬ ‫בשנים האחרונות אפשרויות טיפוליות חשובות‪ ,‬הן להפחתת הרמה‬ ‫של חומצה אורית בגוף כגון אוריקז ותרופות אוריקוזוריות והן לטיפול‬ ‫בהתקפי שיגדון עם בולמי ‪ .IL-1‬בעתיד נצטרך לבנות אסטרטגיה טיפולית‬ ‫המשלבת שימוש אופטימלי בתרופות הוותיקות ובתרופות חדשות אלו‪.‬‬

2011 ‫פברואר‬

‫ | ראומטולוגיה‬update‫הרפואה‬

of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford).

2009 Feb;48(2):188-94.

‫ביבליוגרפיה‬

15. Stocker SL, Williams KM, McLachlan A J, Graham GG, Day RO. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between allopurinol and probenecid in healthy subjects. Clin Pharmacokinet. 2008;47(2):111-8.

1. Hutton I, Gamble G, Gow P, Dalbeth N. Factors associated with recurrent hospital admissions for gout: a case-control study. J Clin Rheumatol. 2009 Sep;15(6):271-4.

16. Re inders MK, van Roon EN, Jansen TL, Delsing J, Griep EN. Efficacy and tolerability of urate-lowering drugs in gout: a randomized controlled trial of benzbromarone versus probenecid after failure of allopurinol. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):51-6.

17. Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, McCredie M, Brooks PM, Jones M. Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust N Z J Med. 1987 Jun;17(3):301-4.

18. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis Rheum. 2010 Apr;62(4):1060-8.

19. Sundy, JS et al .Efficacy and safety of intravenous pegloticase in subjects with treatment failure gout: Phase 3 results from GOUT 1 and GOUT 2. Arthritis Rheum.58 (suppl.), S400 (2008).

20. Baraf HS, Matsumoto AK, Maroli AN. Resolution of gouty tophi after twelve weeks of pegloticase treatment. Arthritis Rheum.

2008 Nov; 58(11):3632-4.

21. Becker MA et al. Immunoreactivity and clinical response to pegloticase: pooled data from GOUT 1 and GOUT 2. Arthritis Rheum.58 (suppl.) S880 (2008).

22. Lasko B, Sheedy B, Hingorani V et al. RDEA594, a novel uricosuric agent, significantly reduced serum urate levels and was well tolerated in a phase 2a pilot study in hyperuricemic gout patients.

Arthritis Rheum 60 (2009), pp. S413-S414.

23. X Yang, R Dick, V Borges et al. Evaluation of drug-drug interaction potential between RDEA594, allopurinol and febuxostat in preclinical species. Arthritis Rheum 60 (2009), pp. S412-S413.

24. Kamath VP, Juarez-Brambila JJ, Morris PE Jr. Synthesis of labeled BCX-4208, a potent inhibitor of purine nucleoside phosphorylase.

Drug Test Anal. 2009 Mar;1(3):125-7.

25. So A, De Smedt T, Revaz S, Tschopp J. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther. 2007;9(2):R28.

26. Terkeltaub R, Sundy JS, Schumacher HR, Murphy F, Bookbinder S. The interleukin-1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum Dis. 2009 Oct;68(10):1613-7.

27. Schumacher HR Jr, JS Sundy, Terkeltaub R et al. Placebocontrolled study of rilonacept for gout flare prophylaxis during initiation of urate-lowering therapy. Arthritis Rheum 60 (2009), p. S410.

28. So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, Yücel AE. Canakinumab for the treatment of acute flares in difficult-to-treat gouty arthritis: Results of a multicenter, phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010 Oct;62(10):3064-76.

29. McCann FE, Palfreeman AC, Andrews M, Perocheau DP. Apremilast, a novel PDE4 inhibitor, inhibits spontaneous production of tumour necrosis factor-alpha from human rheumatoid synovial cells and ameliorates experimental arthritis.

Arthritis Res Ther. 2010;12(3):R107.

2. Barber C, Thompson K, Hanly JG. Impact of a rheumatology consult ation s er v ice on the diagnos tic accur ac y and management of gout in hospitalized patients. J Rheumatol. 2009 Aug;36(8):1699-704.

3. Harrold LR, Andrade SE, Briesacher BA, Raebel MA, Fouayzi H, Yood RA, Ockene IS. Adherence with urate-lowering therapies for the treatment of gout. Arthritis Res Ther. 2009;11(2):R46.

4. Solomon DH, Avorn J, Levin R, Brookhart MA. Uric acid lowering therapy: prescribing patterns in a large cohort of older adults.

Ann Rheum Dis. 2008 May;67(5):609-13.

5. Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B, Streit J, Lademacher C, Joseph-Ridge N. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008 Nov 15;59(11):1540-8.

6. Reinders MK, Haagsma C, Jansen TL, van Roon EN, Delsing J, van de Laar MA, Brouwers JR. A randomised controlled trial on the efficacy and tolerability with dose escalation of allopurinol 300600 mg/day versus benzbromarone 100-200 mg/day in patients with gout. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):892-7.

7. Pilotto A, Franceschi M, Vitale D, Zaninelli A, Di Mario F, Seripa D, Rengo F. The prevalence of diarrhea and its association with drug use in elderly outpatients: a multicenter study. Am J Gastroenterol. 2008 Nov;103(11):2816-23.

8. Halev y S, Ghislain PD, Mockenhaupt M, Fagot JP, Bouwes Bavinck JN, Sidoroff A, Naldi L, Dunant A, Viboud C, Roujeau JC. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 2008 Jan; 58(1):25-32.

9. Chiou CC, Yang LC, Hung SI, Chang YC, Kuo TT, Ho HC, Hu S, Hong HS, Chung WH. Clinicopathological features and prognosis of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms: a study of 30 cases in Taiwan. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008 Sep;22(9):1044-9.

10. Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 15;102(11):4134-9.

11. Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Chen P, Lin PY. Strong association between HL A-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population. Pharmacogenet Genomics. 2009 Sep;19(9):7049.

12. Lonjou C, Borot N, Sekula P, Ledger N, Thomas L, Halevy S. A European study of HL A-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs.

Pharmacogenet Genomics. 2008 Feb;18(2):99-107.

13. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, Lloyd E, Lademacher C. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009 Jun;36(6):1273-82.

14. Schumacher HR Jr, Becker MA , Lloyd E, MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings

12

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫השימוש בריטוקסימב לטיפול‬ ‫בווסקוליטיס הקשורה ב–‪ANCA‬‬ ‫פרופ' אורי אלקיים‬ ‫ְמנהלת היחידה לאשפוז יום ראומטולוגי ‪ -‬המרכז הרפואי סוראסקי תל אביב‬

‫מ‬

‫חלות וסקוליטיות הקשורות ל–‪ ANCA‬כוללות גרנולומטוזיס‬ ‫ע"ש וגנר‪ ,‬פוליאנגיטיס מיקרוסקופית‪ ,‬תסמונת ‪Churg-‬‬ ‫‪ )CS) Strauss‬ווסקוליטיס המוגבלת לכליה‪ .‬הטיפול‬ ‫המקובל כולל אינדוקציה עם מינון גבוה של סטרואידים וסיקלופוספמיד‬ ‫וטיפול תחזוקתי בעזרת גלוקוקורטיקואידים במינון נמוך ואזתיופרין או‬ ‫מטוטרקסט [‪ .]1‬על אף שגישה טיפולית זו הובילה לשינוי משמעותי‬ ‫בטיפול בווסקוליטיס‪ ,‬היא מוגבלת על ידי רעילותה‪ .‬יתר על כן‪ ,‬קיימים‬ ‫מקרים עמידים שאינם מגיבים‪ .‬טיפולים נוספים שהוזכרו בשנים‬ ‫האחרונות כוללים מיקופנולט מופטיל‪ ,‬לפלונומיד‪ ,IVIG ,‬חוסמי ‪TNF‬‬ ‫וריטוקסימב‪.‬‬ ‫ריטוקסימב הינו נוגדן מונוקלונלי כימרי המכוון נגד ‪ ,CD20‬אשר‬ ‫גורם לדילול משמעותי של תאי ‪ B‬אך אינו מוריד את רמתם של תאי‬ ‫הפלסמה‪ .‬הוא אושר לטיפול בדלקת מפרקים שיגרונתית ב–‪.2006‬‬ ‫הרציונל מאחורי השימוש בריטוקסימב לווסקוליטיס הקשורה ב–‪ANCA‬‬ ‫מתבסס על הפוטנציאל לדלל פרקורסורים נושאי ‪ CD20‬של תאי‬ ‫פלסמה המפרישים ‪ ANCA‬ולמנוע הפרשת ציטוקינים על ידי תאי ‪,B‬‬ ‫אשר עשויים לעורר שגשוג של תאי פלסמה באזורים דלקתיים‪ .‬נוסף‬ ‫על כך‪ ,‬תאי ‪ B‬מווסתים את שגשוגם של תאי ‪.T‬‬ ‫במאמר זה נסקור את הספרות בדבר יעילותו של ריטוקסימב‬ ‫בווסקוליטיס הקשורה ב–‪.ANCA‬‬

‫‪ .1‬יעילות ריטוקסימב בווסקוליטס הקשורה ל–‪ ANCA‬שזה‬ ‫עתה אובחנה‬ ‫לאחרונה פורסמו שני מחקרים מבוקרים אקראיים על יעילות‬ ‫הריטוקסימב באינדוקציה‪ ,‬לעומת סיקלופוספמיד‪ .‬במחקר ‪RITUXVAS‬‬

‫(‪ 44‬חולים) הושגה הפוגה מוחלטת ב–‪ 82%‬ממטופלי ריטוקסימב‬ ‫לעומת ‪ 91%‬מטופלי סיקלופוספמיד (הבדל לא משמעותי)‪ .‬במחקר‬ ‫ה– ‪ 197( RAVE‬חולים)‪ 64% ,‬ממטופלי ריטוקסימב השיגו הפוגה‬ ‫ללא צורך בסטרואידים כעבור חצי שנה‪ ,‬לעומת ‪ 54%‬בקרב מטופלי‬ ‫סיקלופוספמיד (הבדל לא משמעותי)‪ .‬המעקב בשני המחקרים היה‬ ‫קצר טווח (חצי שנה עד שנה)‪ ,‬ועל כן השפעתו ארוכת הטווח של‬ ‫הריטוקסימב אינה ידועה [‪.]3 ,2‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬נראה כי יש מקום לטיפול בריטוקסימב במקרים שבהם‬ ‫רצוי להימנע ממתן סיקלופוספמיד (שמירה על פוריות בנשים צעירות‪,‬‬ ‫תופעות לוואי וכו')‪.‬‬

‫יותר עבור ריטוקסימב לעומת סיקלופוספמיד [‪ .]3,2‬כמו כן פורסמו‬ ‫כ–‪ 24‬סדרות קטנות (לפחות ‪ 3‬חולים) על חולים עמידים לטיפול‬ ‫בסיקלופוספמיד‪ ,‬אשר הגיבו היטב לריטוקסימב‪ .‬סך החולים המדווחים‬ ‫היה כ–‪ .230‬מאמרים אלה מדווחים על הצלחה של כ–‪ .80%‬עם זאת‪ ,‬יש‬ ‫לזכור שלא מדובר במחקרים מבוקרים וקיימת נטייה ברורה לפרסם‬ ‫מקרים מוצלחים‪ ,‬כך שייתכן כי הצלחת הריטוקסימב במקרים עמידים‬ ‫הינה פחותה מהמדווח‪.‬‬

‫‪ .3‬גרנולומטוזיס ע"ש וגנר עם ביטויי ראש וצוואר‬ ‫כ–‪ 50%‬מדיווחי המקרים על הצלחת ריטוקסימב כוללים ביטויים שונים‬ ‫של ראש וצוואר הקשורים למחלת וגנר‪ ,‬עם שיעורי הפוגה מעל ל–‪.80%‬‬ ‫הסדרה הגדולה בנושא‬ ‫בווסקוליטיס הקשורה‬ ‫דיווחה על הפוגה ב–‪,88%‬‬ ‫ב–‪" :ANCA‬הטיפול‬ ‫ברוב המקרים לאחר העירוי‬ ‫הסטנדרטי אינו משיג‬ ‫הראשון [‪ .]4‬יש מחקר אחד‬ ‫הפוגה בכ–‪ 30%-20%‬מן בודד אשר יוצא מן הכלל‪,‬‬ ‫החולים‪ ,‬עקב אי–סבילות שדיווח על תוצאות מאכזבות‬ ‫במספר מקרי גרנולומה‬ ‫לטיפול‪ ,‬מחלה עקשנית‪,‬‬ ‫רטרו–אורביטלית‪ ,‬כנראה‬ ‫הישנויות חוזרות או‬ ‫על רקע מינונים נמוכים‬ ‫מחלה עמידה במיוחד"‬ ‫של ריטוקסימב‪ .‬מחקרים‬ ‫מאוחרים יותר סתרו נתונים אלו וביססו את השימוש בריטוקסימב‬ ‫בגרנולומה רטרו–אורביטליות‪ .‬בכל מקרה‪ ,‬ההמלצה היא לטפל‬ ‫בלפחות שני קורסים של ריטוקסימב (כל אחד ‪ 2 -‬עירויים של ‪1,000‬‬ ‫מ"ג) בהפרש של חצי שנה לפני שמצהירים על כישלון הטיפול‪.‬‬

‫‪ .4‬וסקוליטיס הקשורה ל–‪ ANCA‬בילדים‬ ‫השימוש בריטוקסימב תואר ב–‪ 12‬ילדים‪ ,‬לרוב במינון של ‪ 750‬מ"ג‪/‬‬ ‫מ‪ ,2‬בשני עירויים‪ ,‬שניתנו בהפרש של שבועיים יחד עם סיקלופוספמיד‪.‬‬ ‫כל החולים השיגו הפוגה חלקית‪ ,‬שאפשרה ירידה משמעותית במינון‬ ‫הסטרואידים [‪.]5‬‬

‫‪ .5‬ריטוקסימב בתסמונת ע"ש ‪)CS( Churg-Strauss‬‬ ‫עד כה פורסמו כ–‪ 20‬מקרים של ‪ CS‬אשר טופלו בהצלחה עם‬ ‫ריטוקסימב‪ .‬יש לציין שני דיווחי מקרים על ברונכוספזם במהלך קבלת‬ ‫העירוי‪ ,‬המרמזים על תגובת רגישות יתר בחולים אלו [‪.]6‬‬

‫‪ .2‬מחלה עמידה ו‪/‬או נשנית‬ ‫הטיפול הסטנדרטי שתואר בתחילת המאמר אינו משיג הפוגה‬ ‫בכ־‪ 30%-20%‬מן החולים‪ ,‬עקב אי–סבילות לטיפול‪ ,‬מחלה עקשנית‪,‬‬ ‫הישנויות חוזרות או מחלה עמידה במיוחד‪ .‬בתת־קבוצה של חולים עם‬ ‫הישנות במסגרת מחקר ה–‪ RAVE‬נמצא כי שיעור התגובה היה טוב‬

‫‪14‬‬

‫‪ .6‬המינון המומלץ של ריטוקסימב‬ ‫ברוב המחקרים‪ ,‬הפרוטוקול התבסס על המקובל בטיפול בלימפומה‬ ‫(‪ 375‬מ"ג‪/‬מ‪ 2‬לשבוע במשך ‪ 4‬שבועות)‪ .‬אחרים אימצו את הפרוטוקול‬ ‫המקובל בדלקת מפרקים שיגרונתית (‪ 1,000‬מ"ג בהפרש של‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫ראומטולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫נתונים ראשוניים מצביעים על כך שייתכן כי שיעור ההישנות תחת‬ ‫ריטוקסימב הינו נמוך מהמצופה עם טיפולים אחרים‪ .‬עם זאת‪ ,‬נתון‬ ‫זה טעון הוכחה נוספת‪ .‬כמו כן‪ ,‬לא ברור כלל מתי יש לתת את הקורס‬ ‫השני ‪ -‬האם אחרי הישנות קלינית ברורה‪ ,‬האם תוך כדי עלייה ברמת‬ ‫ה–‪ ANCA‬או ברמות תאי ‪ ?B‬נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבל מענה‬ ‫לשאלות אלו‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬

‫‪ .7‬ההשפעה ארוכת הטווח של ריטוקסימב‬

‫‪ .8‬האם יש צורך בסיקלופוספמיד או בתרופה‬ ‫אימונוסופרסיבית אחרת בשילוב עם ריטוקסימב?‬ ‫אין תשובה ברורה לשאלה זו‪ .‬הרושם המתגבש הוא שברוב המקרים‬ ‫אין צורך בתוספת סיקלופוספמיד‪ ,‬להוציא במקרים של וסקוליטיס קשה‬ ‫במיוחד‪ .‬מחקר ה– ‪RITUXVAS‬‬ ‫כלל תוספת של שני עירויי "בתת־קבוצה של חולים‬ ‫עם הישנות נמצא‬ ‫סיקלופוספמיד‪ ,‬בעוד במחקר‬ ‫כי שיעור התגובה‬ ‫ה – ‪ R AV E‬פ ס ח ו ע ל מ ת ן‬ ‫היה טוב יותר עבור‬ ‫סיקלופוספמיד‪ .‬העובדה כי‬ ‫ריטוקסימב לעומת‬ ‫שיעורי ההפוגה היו דומים בשני‬ ‫סיקלופוספמיד"‬ ‫המחקרים מחזקת את ההשערה‬ ‫כי ברוב המקרים כנראה אין צורך בתוספת סיקלופוספמיד‪.‬‬ ‫המצב דומה לגבי תוספת של טיפולים אימונוסופרסיביים אחרים‬ ‫כגון אזתיופרין‪ .‬ברוב הסדרות החולים המשיכו לקבל טיפול באזתיופרין‪,‬‬ ‫במופטיל או במטוטרקסט‪ .‬עם זאת‪ ,‬במחקר רטרוספקטיבי על ‪40‬‬ ‫חולים הופסקו כל התרופות האימונוסופרסיביות‪ ,‬בלא שדווחה עלייה‬ ‫בהישנות המחלה [‪.]7‬‬

‫‪ .9‬השימוש בקורטיקו–סטרואידים בשילוב עם ריטוקסימב‬ ‫ברוב המקרים החולים נזקקים למינונים גבוהים של סטרואידים‪,‬‬ ‫דרך הווריד או במתן פומי‪ ,‬במהלך האינדוקציה‪ .‬המגמה היא להוריד‬ ‫הדרגתית את מינון הסטרואידים‪ .‬יש הדוגלים בירידה איטית ואף‬ ‫בתחזוקה עם מינון נמוך של סטרואידים לאורך זמן [‪.]8‬‬

‫‪ .10‬בטיחות הריטוקסימב בווסקוליטיס‬ ‫בטיחות הריטוקסימב דומה לנצפה בחולי לימפומה ובחולי דלקת‬ ‫מפרקים שיגרונתית‪ .‬מחקרי ה–‪ RAVE‬וה–‪ RITUXVAS‬לא הראו הבדל‬ ‫בשיעור הזיהומים בזרוע הריטוקסימב או הסיקלופוספמיד‪ .‬עד כה רוב‬ ‫המקרים של ‪ Progressive multifocal leukoencelopathy‬תוארו בחולים‬ ‫אונקולוגיים או מושתלים אשר קיבלו טיפולים אימונוסופרסיביים אחרים‪,‬‬ ‫אם כי לאחרונה דווחו מקרים בודדים בדלקת מפרקים שיגרונתית ובקרב‬ ‫חולי זאבת‪ .‬עד כה לא פורסם אף מקרה של ‪ PML‬בווסקוליטיס‪.‬‬ ‫עקב פגיעה של ריטוקסימב בתגובה האימונית לחיסונים‪ ,‬מומלץ‬ ‫לחסן את החולים בחיסון פנאומווקס ובחיסון נגד שפעת כחודש לפני‬ ‫קבלת הטיפול בריטוקסימב‪.‬‬

‫‪1. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W,‬‬ ‫‪et al. EULAR recommendations for the management of primary‬‬ ‫;‪small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis, Mar 2009‬‬ ‫‪68(3):310-7.‬‬ ‫‪2. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS,‬‬ ‫‪Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L,‬‬ ‫‪Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert‬‬‫‪Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha‬‬ ‫‪D, Keogh K A, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C,‬‬ ‫‪Ytterberg SR, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Rituximab‬‬ ‫‪versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl‬‬ ‫‪J Med. Jul 2010. 15;363(3):221-32.‬‬ ‫‪3. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh‬‬ ‫‪CA, Savage CO, Segelmark M, Tesar V, van Paassen P, Walsh‬‬ ‫‪D, Walsh M, Westman K, Jayne DR. European Vasculitis Study‬‬ ‫‪Group. N Engl J Med. Jul 2010. 15;363(3):211-20.‬‬ ‫‪4. Martinez Del Pero M, Chaudhry A, Jones RB, Sivasothy P, Jani P,‬‬ ‫‪Jayne D. B-cell depletion with rituximab for refractory head and‬‬ ‫‪neck Wegener's granulomatosis: a cohort study. Clin Otolaryngol.‬‬ ‫‪Aug 2009; 34(4):328-35.‬‬ ‫‪5. Patel AM, Lehman TJ. Rituximab for severe refractory pediatric‬‬ ‫‪Wegener granulomatosis. J Clin Rheumatol. Oct 2008;14(5):278‬‬‫‪80.‬‬ ‫‪6. Bouldouyre MA, Cohen P, Guillevin L. Severe bronchospasm‬‬ ‫‪associated with rituximab for refractor y Churg-Strauss‬‬ ‫‪syndrome. Ann Rheum Dis. Apr 2009; 68(4):606.‬‬ ‫‪7. Rhee EP, Laliberte KA, Niles JL. Continuous anti-B-cell therapy:‬‬ ‫‪successful adjunct to treatment for ANCA-associated vasculitis.‬‬ ‫‪APMIS Suppl. 2009 (127):68-81.‬‬ ‫‪8. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effects of duration‬‬ ‫‪of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil‬‬ ‫‪cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis.‬‬ ‫‪Arthritis Care Res (Hoboken). Aug 2010; 62(8):1166-73.‬‬ ‫‪Rituximab‬‬ ‫‪targets B cells‬‬ ‫צילום חברת ‪roche‬‬

‫סיכום‬ ‫על אף שמספר המחקרים המבוקרים על אודות היעילות של ריטוקסימב‬ ‫בווסקוליטיס על רקע ‪ ANCA‬אינם רבים‪ ,‬העדויות המצטברות בהחלט‬ ‫מצביעות על ריטוקסימב כטיפול אפשרי ומועיל בווסקוליטיס‪ .‬נדרשים‬

‫‪15‬‬

‫טיפול בווסקוליטיס‬

‫שבועיים)‪ .‬נראה כי שני הפרוטוקולים יעילים‪ ,‬ועד כה לא בוצעו מחקרים‬ ‫השוואתיים‪ .‬מינונים פחותים לא נמצאו יעילים‪.‬‬

‫מחקרים נוספים על מנת לקבוע את מיקום התרופה באינדוקציה‬ ‫ובתחזוקה של המחלה‪ ,‬המינון האופטימלי ועוד‪ .‬עם זאת‪ ,‬אין ספק כי‬ ‫התעשרנו בנשק נוסף ומבורך בטיפול בחולי וסקוליטיס‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫המעי בקדחת ים תיכונית משפחתית ‪-‬‬ ‫חידושים בטיפול בהתבסס על פרסומי הכנס‬ ‫‪( Autoinflammation 2010‬הכנס הבינלאומי‬ ‫ה–‪ 6‬לפמפ ולמחלות אוטואינפלמטוריות)‬ ‫ד"ר מרב לידר‬ ‫פרופ' אבי ליבנה‬ ‫מחלקה פנימית ו'‪ ,‬המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא‪ ,‬תל השומר‬

‫ק‬

‫דחת ים תיכונית משפחתית (פמפ) הינה מחלה תורשתית‪,‬‬ ‫השכיחה בקרב האוכלוסייה היהודית והערבית בארץ‪ ,‬אשר‬ ‫מאופיינת בהתקפים חוזרים ונשנים של חום וסרוזיטיס‪.‬‬ ‫הגורמים המעוררים התקפי פמפ אינם ידועים לאשורם‪ ,‬אך מקובל‬ ‫כי מאמץ גופני‪ ,‬מתח נפשי‪ ,‬חשיפה לטמפרטורות קיצוניות ושינויים‬ ‫הורמונליים עלולים להשרותם [‪ .]1‬תיאורטית‪ ,‬תהליכים זיהומיים שונים‬ ‫בגוף‪ ,‬בעיקר אלה הנגרמים על ידי חיידקים מסוג גרם שלילי‪ ,‬יכולים גם‬ ‫הם לגרום להתקף פמפ‪.‬‬ ‫בעוד טיפול קבוע בקולכיצין פומי ממגר התקפים במעל ‪85%‬‬ ‫מהחולים‪ ,‬הרי שנותרת קבוצה לא מבוטלת של מטופלים הממשיכים‬ ‫לסבול מהתקפים שכיחים בעוצמה גבוהה‪ .‬האפשרויות הטיפוליות‬ ‫הקיימות בקבוצת הלא מגיבים הן העלאת מינון הקולכיצין הפומי‪,‬‬ ‫תוספת קולכיצין תוך־ורידי אחת לשבוע‪ ,‬מתן תלידומיד‪ ,‬מתן בולמי‬ ‫‪ TNF‬או בולמי ‪ .IL-1‬ברם‪ ,‬מסיבות של רישום וכלכלה‪ ,‬האפשרות‬ ‫הריאלית היחידה היא לעתים הראשונה בלבד‪ .‬אם כך‪ ,‬כיצד ניתן לסייע‬ ‫לחולים הסובלים מהתקפים שכיחים?‬ ‫בכנס הדו–שנתי העוסק בפמפ ובמחלות אוטואינפלמטוריות‪ ,‬שנערך‬ ‫באמסטרדם בספטמבר ‪ ,2010‬הוצגו כמה עבודות בעלות יישום טיפולי‬ ‫בהקשר זה‪.‬‬ ‫הראשונה היא עבודה ארמנית שבדקה השפעת ארדיקציה של ‪H.‬‬ ‫‪ pylori‬על התקפים בחולי פמפ [‪ .]2‬החוקרים בדקו ‪ 7‬חולי פמפ בגילאי‬ ‫‪ 35-18‬שסבלו מ–‪ 3-1‬התקפי פמפ בחודש למרות טיפול פומי ב–‪ 2‬מ"ג‬ ‫קולכיצין‪ .‬לכל השבעה הייתה תוצאה חיובית במבחן ה–‪rapid urease‬‬ ‫ל–‪ ,H. pylori‬כולם קיבלו טיפול ב–‪ ,PPI‬ביסמוט‪ ,‬טטרציקלין ופלג'יל‬ ‫לשבועיים ובכולם אומתה ארדיקציה של החיידק לאחר ‪ 6‬שבועות‪.‬‬ ‫התוצאות הטיפוליות היו מעודדות‪ :‬במעקב של חצי שנה לשני חולים‬ ‫לא היו התקפים כלל‪,‬ל–‪ 4‬היו ‪ 3-2‬התקפים בעוצמה נמוכה במשך כל‬ ‫התקופה (לעומת ‪ 3-1‬התקפים בחודש לפני הטיפול)‪ ,‬וחולה בודד כלל‬ ‫לא הגיב לטיפול‪.‬‬ ‫עבודה נוספת‪ ,‬הפעם איטלקית‪ ,‬מקבוצתו של פרופ' רפאל מנה‬ ‫מרומא‪ ,‬עסקה בהשפעה של ארדיקציית חיידקי המעי הדק על התקפי‬ ‫פמפ בשלושה חולים [‪ .]3‬החולים‪ ,‬שלא סבלו את הטיפול בקולכיצין‪,‬‬ ‫עברו תבחין נשיפה של לקטולוז שהעיד על ריבוי חיידקים במעי הדק‬ ‫(‪ ,small intestinal bacterial overgrowth‬או ‪ ,)SIBO‬ועל כן הוצע להם‬ ‫טיפול בריפמיקסין (‪ 400‬מ"ג‪ 3 ,‬פעמים ביום) עם פרוביוטיקה‪ ,‬וראו‬ ‫איזה פלא‪ ,‬ההתקפים חלפו כלא היו‪ .‬עוד יותר מפתיע ואף תמוה הוא‬

‫‪16‬‬

‫כי לחולים לא ניתן בהמשך קולכיצין וכי הם לא סבלו מהתקפים כלל‬ ‫במעקב של שלוש שנים לאחר הארדיקציה‪ .‬לכאורה נתונים אלה‪,‬‬ ‫כמו היעדר המוטציות בגן ה–‪ ,MEFV‬מעלים שאלות לגבי עצם אבחנת‬ ‫הפמפ‪ .‬עם זאת‪ ,‬התיאור הקליני של התקפי הבטן (נמשך בין כמה‬ ‫שעות לימים בודדים ומלווה בעליית חום) אופייני‪ ,‬וכך גם העובדה‬ ‫שמדובר בחוקרים מנוסים ומוערכים בתחום‪.‬‬ ‫החשיבות של שתי עבודות קטנות אלה היא כפולה‪ .‬ראשית‪ ,‬יש‬ ‫להן חשיבות פרקטית‪ .‬מדוע לא להציע לחולה פמפ המגיב חלקית או‬ ‫שאינו מגיב לקולכיצין‬ ‫לבצע תבחינים פשוטים‬ ‫"מדוע לא להציע לחולה‬ ‫ולקבל טיפול ארדיקציה‬ ‫פמפ המגיב חלקית או‬ ‫שאינו מגיב לקולכיצין לבצע קצר בהתאם? הנזק‬ ‫הכרוך בטיפולים אלה‬ ‫תבחינים פשוטים ולקבל‬ ‫הוא נמוך והתועלת‬ ‫טיפול ארדיקציה קצר‬ ‫האפשרית גבוהה למדי‪,‬‬ ‫להליקובקטר בהתאם? אף‬ ‫בייחוד לנוכח הסיכונים‬ ‫על פי שנדרשות עבודות‬ ‫הלא מבוטלים הקיימים‬ ‫מבוקרות וגדולות היקף‬ ‫בטיפולים האחרים‬ ‫על מנת לתקף תצפיות‬ ‫והיעדר זמינותם‪ .‬יש‬ ‫אלו‪ ,‬יש מקום לשקול כבר‬ ‫לזכור כי מתן טיפול‬ ‫בשלב זה ניסיון ארדיקציה‬ ‫ארדיקציה להליקובקטר‬ ‫של ‪ H. pylori‬או של ‪ SIBO‬עם‬ ‫הכולל קלריטרומיצין‬ ‫תוספת פרוביוטיקה‪ ,‬בחולה‬ ‫או אריטרומיצין‪,‬‬ ‫פמפ שאינו מגיב לטיפול‬ ‫תרופות אנטיביוטיות‬ ‫בקולכיצין פומי"‬ ‫העוברות מטבוליזם‬ ‫דרך ציטוכרום ‪ ,3A4‬בדומה לקולכיצין‪ ,‬וכן מתן סטטינים המופרשים‬ ‫באותו המסלול [‪ ,]4‬עלול לגרום להרעלת קולכיצין‪ ,‬כפי שכבר תואר‬ ‫בספרות [‪ .]6 ,5‬חשיבות אחרת לממצאים הראשוניים שדווחו היא‬ ‫תרומתם להבנת מנגנון ההתקף בפמפ‪ .‬השנים האחרונות הוקדשו‬ ‫להבנת קסקדת הפעולה של הפירין‪ ,‬אותו חלבון שאליו מקודד הגן‬ ‫‪ ,MEFV‬שהוא הגן המוטנטי בפמפ‪ .‬התחוור כי פירין נקשר לחלבון בשם‬ ‫‪ASC‬נ(‪,)apoptosis related speck like protein with a CARD domain‬‬ ‫בקר ה–‪ ,caspase 1‬שהוא האנזים המרכזי באינפלמוזום [‪( ]7‬תמונה‬ ‫מס' ‪ .)1‬מקובל כי הפירין המוטנטי הקיים בפמפ נקשר בפחות‬ ‫יעילות ל–‪ ,ASC‬זה בולם פחות את פעילות ה–‪ ,caspase‬ופעילותו הלא‬ ‫מבוקרת של זה האחרון גורמת לעלייה ב–‪ IL-1β‬ולסמני ההתקף‪.‬‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Lidar M, Livneh A. Familial Mediterranean fever: clinical,‬‬ ‫‪molecular and management advancements. Neth J Med,‬‬ ‫‪2007;65(9):318-24.‬‬ ‫‪2. Hakobyan G. GM, Davtyan T. The effect of H. Pylori eradication‬‬

‫;‪in colchicine resistant FMF. In: Autoinflammation, 2010‬‬ ‫‪Amsterdam.‬‬ ‫‪3. Verrecchia E. MM, Curigliano V, La Regina M, Gasbarrini G,‬‬ ‫‪Manna R. Effect of small bowel intestinal bacterial overgrowth‬‬ ‫‪eradication on febrile attacks in 3 FMF patients: postulate role‬‬ ‫‪of microbiota in innate immune response. In: Autoinflammation,‬‬ ‫‪2010; Amsterdam.‬‬ ‫‪4. Sahin G, Korkmaz C, Yalcin AU. Which statin should be used‬‬ ‫‪together with colchicine? Clinical experience in three patients‬‬ ‫‪with nephrotic syndrome due to AA type amyloidosis. Rheumatol‬‬ ‫‪Int, 2008;28(3):289-91.‬‬ ‫‪5. Rollot F, Pajot O, Chauvelot-Moachon L, Nazal EM, Kelaidi C,‬‬ ‫‪Blanche P. Acute colchicine intoxication during clarithromycin‬‬ ‫‪administration. Ann Pharmacother, 2004;38(12):2074-7.‬‬ ‫‪6. McKinnell J, Tayek JA. Short term treatment with clarithromycin‬‬ ‫‪resulting in colchicine-induced rhabdomyolysis. J Clin Rheumatol,‬‬ ‫‪2009;15(6):303-5.‬‬ ‫‪7. Church LD, Cook GP, McDermott MF. Primer: inflammasomes‬‬ ‫‪and interleukin 1beta in inflammatory disorders. Nat Clin Pract‬‬ ‫‪Rheumatol, 2008;4(1):34-42.‬‬

‫סקירה‬

‫זמנים חדשים‪ ,‬תרופות ישנות‪ :‬ההבטחה של הכרונותרפיה במחלות ראומטיות‬ ‫מאז שנת ‪ ,1950‬השנה שבה הוענק פרס נובל לפיזיולוגיה‬ ‫ורפואה לאדוארד קנדל וחבריו עבור גילוי הקורטיזון‪ ,‬הפכו‬ ‫הקורטיקוסטרואידים לנדבך מרכזי בטיפול‬ ‫במחלות ראומטיות ואוטואימוניות‪ .‬התיאורים‬ ‫הדרמטיים המקוריים‪ ,‬בנוגע לחולות רתוקות‬ ‫למיטתן הקמות על רגליהן ומבריאות לאחר‬ ‫כמה ימים של טיפול בקורטיזון‪ ,‬גרמו בתחילה‬ ‫להתייחסות אל תרופות אלו כאל תרופות פלא‪.‬‬ ‫כידוע לכולנו‪ ,‬תוך זמן קצר התברר כי לתרופות‬ ‫הפלא יש גם צד פחות מושך‪ ,‬ותופעות הלוואי‬ ‫הרבות והחמורות של מתן סטרואידים לאורך‬ ‫זמן עלו על פני השטח‪ .‬מאז אותה העת התמודדו‬ ‫הראומטולוגים עם האתגר של מיצוי מרב התועלת‬ ‫מהטיפול בסטרואידים‪ ,‬תוך הפחתה למינימום‬ ‫של תופעות הלוואי‪ .‬עד לאחרונה‪ ,‬הגישה היחידה‬ ‫להתמודד עם אתגר זה הייתה לעשות שימוש‬ ‫במינונים נמוכים של סטרואידים‪ ,‬עד ‪ 10‬מ"ג‬ ‫פרדניזון ליממה‪ ,‬אך מובן שלא ניתן לשלוט בכל‬ ‫התסמינים של דלקות מפרקים במינונים אלו‪.‬‬ ‫אחת הגישות להקטנת תופעות הלוואי של‬ ‫סטרואידים‪ ,‬ובעיקר אלו הקשורות לדיכוי הציר ההיפותלמי־‬ ‫פיטואיטרי־אדרנלי‪ ,‬היא לחקות ככל האפשר את אופן ההפרשה‬ ‫הפיזיולוגי של הורמוני האדרנל (באנלוגיה לטיפול בסוכרת‪ ,‬שם‬

‫המטרה היא להוסיף אינסולין בהתאם לצרכים הפיזיולוגיים של‬ ‫המטופל‪ ,‬תוך התבססות על מדידת ערכי הסוכר)‪ .‬במהלך השנה‬ ‫האחרונה פורסמו לראשונה מחקרים המציבים‬ ‫בידי הראומטולוגים כלי חדש אשר עשוי לאפשר‬ ‫מתן "פיזיולוגי" יותר של סטרואידים למטופלים‪,‬‬ ‫ועל ידי כך להפחית את תופעות הלוואי‪.‬‬ ‫התכשיר החדש‪ ,‬שהוא ‪modified-release) MR‬‬ ‫‪ ,prednisone‬פרדניזון בשחרור מושהה)‪ ,‬משחרר‬ ‫את התרופה בסביבות השעה ‪ 2‬בלילה‪ ,‬כאשר‬ ‫החולה נוטל את התכשיר לפני השינה‪ .‬באופן‬ ‫זה הסטרואידים מתחילים את פעולתם במהלך‬ ‫העולה של הציר הצירקדיאני‪ ,‬לפני העלייה‬ ‫ברמתם של מדיאטורים דלקתיים כמו ‪ .Il-6‬בשיטה‬ ‫זו הודגמה ירידה בחומרת תסמינים של נוקשות‬ ‫בוקר בבוקר שלמחרת‪ ,‬המלווה בירידה ברמות‬ ‫של ‪ .Il-6‬במחקר שפורסם בעיתון ‪J Rheumatology‬‬ ‫באוקטובר ‪ 2010‬הודגם שהשימוש בפרדניזון‬ ‫בשחרור מושהה במשך ‪ 12‬חודשים אינו גורם‬ ‫לדיכוי של הציר ההיפותלמי־פיטואיטרי־אדרנלי‪,‬‬ ‫כפי שנמדד במבחן ‪ .CRH‬ממצא מרשים זה מעלה‬ ‫את האפשרות שהכרונותרפיה תיתן לראשונה בידי הראומטולוגים‬ ‫אפשרות לנצל את תרופת הפלא הוותיקה בצורה חדשה – עם פחות‬ ‫תופעות לוואי‪.‬‬

‫‪17‬‬

‫המעי בקדחת ים תיכונית‬

‫‪PAMPS‬נ(‪ ,)pathogen associated molecular patterns‬שהן מולקולות‬ ‫משותפות לפתוגנים שונים‪ ,‬מסוגלות להקשר ישירות לפירין‪ .‬המחשבה‬ ‫היא שמידת הקישור השונה של חיידקים אקסוגניים־פתוגניים לעומת‬ ‫אנדוגניים–קומנסליים תווסת את עוצמת הדלקת‪ ,‬ומכאן ששימוש‬ ‫באנטיביוטיקה לעומת פרוביוטיקה ישפיע אף הוא על פלורת המעי‬ ‫ואקטיבצית הפירין‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬הוצגו עבודות קטנות אך מעוררות מחשבה ובעלות יישום‬ ‫טיפולי זמין וזול‪ .‬לכן‪ ,‬אף על פי שמובן מאליו כי נדרשות עבודות‬ ‫מבוקרות וגדולות היקף על מנת לתקף תצפיות אלו‪ ,‬יש מקום לשקול‬ ‫כבר בשלב זה ניסיון ארדיקציה של ‪ H. pylori‬או של ‪ SIBO‬עם תוספת‬ ‫פרוביוטיקה‪ ,‬בחולה פמפ שאינו מגיב לטיפול בקולכיצין פומי‪.‬‬

‫ראומטולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫טיפולים ביולוגיים בזאבת אדמנתית מערכתית‬ ‫ד"ר דפנה פארן‬ ‫סגנית מנהל המכון הראומטולוגי ומנהלת יחידת הלופוס‪ ,‬המרכז רפואי ע"ש סוראסקי‪ ,‬תל אביב‬

‫הקדמה‬ ‫זאבת אדמנתית מערכתית (זא"מ) היא מחלה דלקתית רב–מערכתית‬ ‫אוטואימונית הרווחת בכל העולם‪ .‬היא פוגעת בכל הגילאים אך שכיחה‬ ‫יותר בנשים בגיל הפוריות‬ ‫(יחס נשים לגברים ‪ Belimumab" .)1:9‬היא התרופה‬ ‫הטיפולים המקובלים היום‬ ‫הביולוגית הראשונה‬ ‫לזא"מ כוללים פלקווניל בכל שהדגימה יעילות בטיפול‬ ‫החולים‪ ,‬ובמקרים שבהם‬ ‫בזא"מ מתון‪ .‬תרופה זו‬ ‫יש מעורבות רב–מערכתית מצויה כיום בהליכי רישום‬ ‫נדרשים לעתים קרובות ב–‪ FDA‬תחת השם ‪"Benlysta‬‬ ‫סטרואידים וטיפולים‬ ‫אימונוסופרסיביים הכרוכים בתופעות לוואי קשות‪ .‬בעשור האחרון חל‬ ‫מהפך בטיפול בדלקת מפרקים שיגרונתית ובספונדילוארתרופתיות‬ ‫(דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת עמ"ש מקשחת) עם פיתוח תרופות‬ ‫ביולוגיות המכוונות כנגד ‪ IL-6 ,TNF‬ותאי ‪.B‬‬ ‫בשנים האחרונות נעשה ניסיון לפתח תרופות ביולוגיות מכוונות‬ ‫מטרה גם לזא"מ‪ ,‬אשר יהיו יעילות יותר ומלוות בפחות תופעות לוואי‪.‬‬ ‫סקירה זו תדון בתכשירים הביולוגים אשר פותחו ונבדקו לאחרונה‬ ‫במחקרים קליניים מבוקרים‪.‬‬

‫שיטות‬ ‫כדי להבין את מבנה המחקרים ותוצאותיהם נדרשת הבנה של כלי‬ ‫ההערכה שבהם השתמשו כדי להעריך פעילות מחלה ויעילות תרופה‪.‬‬ ‫במשך השנים פותחו כמה מדדי פעילות מחלה בזא"מ‪ ,‬ובהם ‪SELENA-‬‬ ‫‪Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National ( SLEDAI‬‬ ‫‪British Isles ( BILAG ;)Assessment-SLE Disease Activity Index‬‬ ‫‪ )SLE Activity Measure( SLAM ;)Assessment Group‬ועוד‪.‬‬ ‫ברוב המחקרים האחרונים נעשה שימוש ב– ‪,SELENA-SLEDAI‬‬ ‫ב–‪ BILAG‬או במשלב של שני מדדים אלה כדי להעריך פעילות מחלה‬ ‫ויעילות של תרופה‪ .‬הצורך בשימוש ביותר ממדד אחד לפעילות נובע‬ ‫מכמה גורמים‪:‬‬ ‫ •מדובר במחלה מאוד הטרוגנית ורב–מערכתית‪ ,‬עם מצבים שבהם‬ ‫תיתכן פעילות במערכת אחת או יותר‪ ,‬ללא פעילות במערכות‬ ‫אחרות‪.‬‬ ‫ •חומרת המחלה והמערכת שבה המעורבות היא הקשה ביותר‬ ‫שונה מאדם לאדם‪ ,‬ובמצבים שונים נדרשות התערבויות בעוצמות‬ ‫שונות‪.‬‬ ‫שיטת ההערכה של ה–‪ BILAG‬מכוונת לענות על שאלות אלו על ידי‬ ‫הערכת פעילות בכל מערכת בנפרד‪ .‬שיטה זו מבוססת בעיקר על‬ ‫הערכת הרופא ועל שיקולו הקליני והטיפולי וחלוקת הפעילות בכל‬ ‫מערכת ומערכת לכמה דרגות כולל‪:‬‬

‫‪18‬‬

‫‪• A = Active disease requiring high dose steroids,‬‬ ‫‪immunosuppression or hospitalization.‬‬

‫‪• B = Moderately active disease requiring moderate increase in‬‬ ‫‪steroid dose to 20mg/d or less and symptomatic treatments‬‬ ‫‪such as NSAIDs.‬‬

‫‪• C = Stable disease. Not requiring change in medication.‬‬ ‫‪• D = Inactive disease in a system where there was activity in the‬‬ ‫‪past.‬‬

‫‪• E = Inactive disease in a system which was never active.‬‬ ‫מדדים מעבדתיים רבים ניתנים למדידה ומסייעים בהערכת פעילות‬ ‫המחלה אך אינם נכללים ב–‪ ,BILAG‬כגון‪ :‬ספירת דם‪ ,‬רמות אנטי–‪DNA‬‬ ‫או משלים‪ .‬שיטת ההערכה באמצעות ‪ SELENA-SLEDAI‬כוללת‬ ‫מדדים אלה‪.‬‬ ‫שתי השיטות הנ"ל אינן רגישות דיין לאיתור שינויים קליניים בעלי‬ ‫משמעות במחקרים קליניים‪ .‬על כן הוסף בחלק מהמחקרים מדד‬ ‫משולב הקרוי ‪ ,)SLE Responder Index ( SRI‬המשכלל את המידע‬ ‫המתקבל הן מה– ‪ BILAG‬והן מה– ‪ ,SELENA-SLEDAI‬ונוסף על כך‬ ‫כולל הערכת פעילות מחלה גלובלית על ידי הרופא באמצעות ‪PGA‬‬ ‫(‪.)Physician Global assessment‬‬ ‫כדי לקבוע שחלה הטבה באמצעות מדד ה–‪ SRI‬נדרשים כל התנאים‬ ‫הבאים‪:‬‬ ‫ •שיפור ב–‪ SELENA-SLEDAI‬ב–‪ 4‬נקודות או יותר‪.‬‬ ‫ •היעדר התלקחות מסוג ‪ BILAG A‬ולא יותר מהתלקחות אחת מסוג‬ ‫‪.BILAG B‬‬ ‫ •היעדר החמרה בפעילות המחלה על פי הערכת הרופא ( ‪)PGA‬‬ ‫לעומת המצב בתחילת המחקר (עלייה של פחות מ–‪ 0.3‬נקודות‬ ‫ב–‪.)PGA‬‬ ‫המחקרים הביולוגיים שהתנהלו עד כה תוכננו במטרה לדכא את‬ ‫הפעילות העודפת של תאי ‪ ,B‬הנחשבת לבעלת תפקיד מרכזי בפתוגנזה‬ ‫של זא"מ‪ .‬לתאי ‪ B‬פעילויות רבות במחלות אוטואימוניות בכלל ובזא"מ‬ ‫מפרק‪ ,‬כולל‪:‬‬ ‫ •ייצור נוגדנים עצמיים‪.‬‬ ‫ •הצגת אנטיגן לתאי ‪.T‬‬ ‫ •שחרור ציטוקינים פרו–דלקתיים‪.‬‬ ‫לאחרונה דווחו כמה מחקרים עם תכשירים ביולוגים מכוונים כנגד תאי‬ ‫‪ B‬לטיפול ב–‪ .SLE‬התכשירים פועלים במנגנונים שונים‪:‬‬ ‫‪1 .1‬סילוק תאי ‪ B‬באמצעות ‪ - Rituximab‬נוגדן מונוקלונלי כנגד אנטיגן‬ ‫‪ CD20‬הנמצא על תאי ‪ .B‬נערכו ‪ 2‬מחקרים מבוקרים עם תכשיר‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫ראומטולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫‪ :EXPLORER trial‬מחקר פאזה ‪ .III/II‬מטרת מחקר זה הייתה לבחון‬ ‫את יעילות הטיפול ב–‪ Rituximab‬בחולים עם ‪ SLE‬פעיל חוץ־כלייתי‪,‬‬ ‫למרות טיפול אימונוסופרסיבי‪ .‬במחקר זה נכללו ‪ 257‬חולים עם ‪BILAG‬‬ ‫‪ A‬אחד או שני ‪ .BILAG B‬כל החולים המשיכו טיפול אימונוסופרסיבי‬ ‫וקיבלו תוספת פרדניזון שהופחתה על פי פרוטוקול מובנה‪.‬‬ ‫החולים נחלקו לשתי זרועות‪:‬‬ ‫‪ Rituximab1 .1‬אשר ניתן ב–‪ 2‬עירויים של ‪ 1,000‬מ"ג בהפרש של‬ ‫שבועיים זה מזה בימים‪.182 ,168 ,15 ,1 :‬‬ ‫‪2 .2‬עירויים של אינבו על פי אותו תזמון‪.‬‬ ‫בסיום המחקר לא נצפה הבדל בין הקבוצה שטופלה ב– ‪Rituximab‬‬ ‫לעומת האינבו בשיעור היארעות התלקחויות בינוניות או קשות לאחר‬ ‫שהושגה הפוגה ראשונית‪.‬‬ ‫כן נצפתה יעילות הטיפול בתת–קבוצה של חולים ממוצא אפרו–‬ ‫אמריקאים והיספנים‪.‬‬

‫ניתוח תוצאות המחקר‪:‬‬

‫מחקרים מבוקרים עם ‪:Rituximab‬‬

‫ניתוח תוצאות המחקר‪:‬‬ ‫בניגוד לדיווחים מסדרות לא מבוקרות על אודות יעילות הטיפול‬ ‫ב–‪ Rituximab‬בחולי זא"מ‪ ,‬במחקר זה לא נצפה הבדל בין הקבוצות‪.‬‬ ‫ייתכן שמחקר זה לא הדגים את יעילות הטיפול ב–‪ Rituximab‬בחולים‬ ‫עם זא"מ חוץ–כלייתי פעיל בשל מבנה המחקר‪ ,‬שבו השתמשו בטיפול‬ ‫אימונוסופרסיבי אגרסיבי בשתי הקבוצות‪ ,‬נוסף לטיפול ב–‪.Rituximab‬‬ ‫ייתכן שהטיפול האימונוסופרסיבי מיסך את יעילות ה– ‪.Rituximab‬‬ ‫הסבר נוסף לקושי להדגים תגובה הוא השימוש בקריטריונים מחמירים‬ ‫להגדרת תגובה לטיפול‪.‬‬ ‫‪ :LUNAR Trial‬מטרת מחקר זה הייתה לבחון את יעילות הטיפול‬ ‫ב–‪ Rituximab‬בחולי זא"מ עם לופוס נפריטיס (‪ .)LN‬במחקר זה נכללו‬ ‫‪ 144‬חולים עם ‪ LN‬עם עדות בביופסיה ל–‪ Class III LN‬או ל–‪Class IV‬‬ ‫‪ .LN‬כל החולים טופלו בעירו מתיל–פרדניזולון במינון של ‪ 1,000‬מ"ג‬ ‫ליום במשך יומיים רצופים‪ ,‬ובהמשך החולים נחלקו לשתי זרועות‪:‬‬ ‫‪ 721 .1‬חולים טופלו ב–‪ IV Rituximab‬ב–‪ 2‬עירויים של ‪ 1,000‬מ"ג בהפרש‬ ‫של שבועיים זה מזה וב–‪.Mycophenolate Mofetil‬‬

‫במחקר זה לא הודגמה יעילות הטיפול ב–‪ Rituximab‬ל–‪ LN‬כאשר הוא‬ ‫ניתן בשילוב עם טיפול ‪ ,Mycophenolate Mofetil‬וזאת למרות הדגמת‬ ‫יעילות הטיפול ב–‪ Rituximab‬בסדרות פתוחות‪ ,‬בחולים קשים ועמידים‬ ‫לטיפול‪ .‬ייתכן שלא הודגמה יעילות בשל ליקויים במבנה המחקר‪.‬‬ ‫לדוגמה‪ :‬ייתכן שהעובדה שהשתמשו בכל החולים במינונים גדולים של‬ ‫פרדניזון ובטיפול ב–‪ ,Mycophenolate Mofetil‬הידועים כיעילים ב–‪,LN‬‬ ‫לא אפשרה הדגמת יתרון לטיפול ב–‪.Rituximab‬‬

‫מחקרים עם ‪:Belimumab‬‬ ‫‪ :BLISS 52‬מטרת מחקר זה הייתה לבחון את יעילות הטיפול‬ ‫ב–‪ ,Belimumab‬בתוספת לטיפול המקובל (‪ ,standard of care‬או ‪)SOC‬‬ ‫בחולים עם זא"מ פעילה עם ‪ ,SELENA-SLEDAI>6‬ללא מעורבות‬ ‫מערכת העצבים המרכזית או מחלה כלייתית קשה‪ .‬במחקר זה נכללו‬ ‫‪ 865‬חולים שנחלקו ל–‪ 3‬זרועות‪:‬‬ ‫‪1. Belimumab 1mg/kg (n=288).‬‬ ‫‪2. Belimumab 10mg/kg (n=290).‬‬ ‫‪3. Placebo (n=287).‬‬ ‫ה–‪ Belimumab‬ניתן בעירוי בימים‪ 28 ,14 ,0 :‬ולאחר מכן אחת ל–‪28‬‬ ‫יום למשך ‪ 48‬שבועות‪ .‬במחקר זה השתמשו ב–‪SLE Responder Index‬‬ ‫(‪ )SRI‬להערכת התגובה לטיפול‪.‬‬ ‫בסיום המחקר‪ ,‬אחוז החולים שהשיגו תגובה על פי ‪ SRI‬היה‪:‬‬ ‫ •‪ 43.6%‬בקבוצת האינבו‪.‬‬ ‫ •‪ 54.1%‬בקבוצה שטופלה ב–‪ 1‬מ"ג‪/‬ק"ג (‪.)p < 0.05‬‬ ‫ •‪ 57.6%‬בקבוצה שטופלה ב–‪ 10‬מ"ג‪/‬ק"ג (‪.)p < 0.0006‬‬

‫הושגו מטרות משנה‪ ,‬כולל‪:‬‬ ‫אחוז החולים שהפחיתו את מינון הפרדניזון ב–‪ 25%‬או יותר היה גדול‬ ‫יותר בשתי קבוצות הטיפול לעומת האינבו (‪ p=0.025‬במינון של ‪1‬‬

‫‪19‬‬

‫זאבת אדמנתית מערכתית‬

‫זה‪ ,EXPLORER :‬שבחן את היעילות ב–‪ SLE‬ללא מעורבות כלייתית‪,‬‬ ‫ו–‪ ,LUNAR‬שבחן את היעילות בחולים עם מעורבות כלייתית‪.‬‬ ‫‪2 .2‬דיכוי הפעילות המוגברת של תאי ‪ B‬באמצעות ‪ - Belimumab‬נוגדן‬ ‫מונוקולנלי כנגד הציטוקין ‪B Lymphocyte Simulating protein‬‬ ‫(‪ .)BLyS‬ציטוקין זה אחראי לשגשוג ולהתמיינות של תאי ‪ .B‬נערכו‬ ‫שני מחקרים רב–מרכזיים עם תכשיר זה ב–‪ SLE‬עם פעילות מחלה‬ ‫בינונית (‪.)SLEDAI >6‬‬ ‫‪3 .3‬דיכוי הפעילות המוגברת של תאי ‪ B‬באמצעות ‪ ,Atacicept‬רצפטור‬ ‫מסיס הקושר ‪ BLyS receptor‬ו–‪ ,APRIL‬ובכך מעכב פעילות של‬ ‫‪ .BLyS‬מחקר בלופוס נפריטיס שבו ניתנה התרופה בשילוב עם‬ ‫‪ Mycophenolate Mofetil‬הופסק בשל זיהומים‪ .‬מחקר עם תכשיר‬ ‫זה בחולים ללא מעורבות כלייתית טרם הסתיים‪.‬‬ ‫‪4 .4‬הפחתה במספר תאי ‪ ,B‬ללא סילוקם המלא באמצעות‬ ‫‪ - Epratuzumab‬נוגדן מונוקלונאלי כנגד אנטיגן ‪ CD22‬המצוי רק‬ ‫על תאי ‪.B‬‬ ‫‪5 .5‬עיכוב האינטראקציה בין תאי ‪ B‬לבין תאי ‪ T‬באמצעות ‪Abatacept‬‬ ‫המעכב פעילות אנטיגנים קו–סטימולטוריים חיוניים ל"דו–שיח" בין‬ ‫תאי ‪ B‬ו–‪.T‬‬

‫‪ 722 .2‬חולים טופלו ב–‪ IV Placebo‬ב–‪ 2‬עירויים בהפרש של שבועיים זה‬ ‫מזה וב–‪.Mycophenolate Mofetil‬‬ ‫‪3 .3‬תגובה כלייתית מלאה הוגדרה כנורמליזציה של קריאטינין או‬ ‫עלייה בקריאטינין של ‪ ,>15%‬וכן משקע שתן לא פעיל ויחס חלבון‪:‬‬ ‫קריאטינין של ‪.> 0.5‬‬ ‫תגובה כלייתית חלקית הוגדרה כעלייה של ‪ >15%‬מערך הבסיס של‬ ‫קריאטינין‪ ,‬וכן היעדר הרעה במשקע שתן ו–‪ 50%‬שיפור ביחס חלבון‪:‬‬ ‫קראטינין‪.‬‬ ‫בסיום המחקר לא נצפה הבדל בין שתי הקבוצות באחוז החולים‬ ‫שהשיגו תגובה כלייתית מלאה או חלקית‪ .‬בשבוע ‪ 52‬נצפתה ירידה‬ ‫בולטת יותר בטיטר אנטי–‪ DNA‬ועלייה בולטת יותר ברמת ‪ C3‬בקבוצה‬ ‫שטופלה ב– ‪Rituximab‬‬ ‫"הצורך לטפל בתרופות‬ ‫(‪ ,)p=0.025 ,p=0.007‬אך‬ ‫אימונוסופרסיביות‬ ‫לא נצפתה קורלציה בין‬ ‫ובקורטיקוסטרואידים‬ ‫התגובה הסרולוגית לתגובה‬ ‫בחולים עם מחלה‬ ‫הכלייתית‪ .‬שיעור תופעות‬ ‫פעילה מהווה מכשול‬ ‫הלוואי ותופעות הלוואי‬ ‫להדגמת יעילות תרופה‬ ‫החמורות היה דומה בשתי‬ ‫חדשה‪ ,‬הניתנת כתוספת הקבוצות‪ ,‬ולא נצפו תופעות‬ ‫לוואי בלתי–צפויות‪.‬‬ ‫לטיפולים אלה"‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫מ"ג‪/‬ק"ג‪ p=0.05 ,‬במינון של ‪ 10‬מ"ג‪/‬ק"ג)‪.‬‬ ‫ •ההערכה הכללית של פעילות המחלה על ידי הרופא ( ‪)PGA‬‬ ‫ירדה משמעותית בשבוע ‪ 24‬בקבוצה שטופלה ב–‪ 10‬מ"ג‪/‬ק"ג‬ ‫(‪.)p < 0.001‬‬ ‫ •חל שיפור משמעותי ב–‪ SF36‬בקבוצה שטופלה במינון של ‪ 1‬מ"ג‪/‬‬ ‫ק"ג‪ :‬חל שיפור במדד העייפות‪ ,‬ה–‪ ,FACIT score‬כבר בשבוע ‪.8‬‬ ‫ •שיעור תופעות הלוואי (כולל תגובה לעירוי)‪ ,‬שיעור הזיהומים ושיעורי‬ ‫התמותה היו דומים בכל קבוצות הטיפול‪.‬‬

‫ ‬ ‫ ‬ ‫ ‬ ‫ ‬ ‫ ‬

‫•ירידה בכל ציוני ה–‪ BILAG A‬ל–‪ B, C‬או ‪.D‬‬ ‫•ירידה בכל ציוני ה–‪ BILAG B‬ל–‪ C‬או ‪.D‬‬ ‫•היעדר הרעה ב–‪.BILAG‬‬ ‫•היעדר הרעה ב–‪ SLEDAI‬או ב–‪.PGA‬‬ ‫•היעדר עלייה במינון הסטרואידים או האימונוסופרסיה‪.‬‬

‫בסיום המחקר‪:‬‬ ‫מתוך החולים שגויסו‪ 70% ,‬סווגו בתחילת המחקר כסובלים מ–‪BILAG‬‬

‫‪ A‬אחד או יותר ועם ‪ SLEDAI‬ממוצע של ‪.14.8‬‬ ‫שיעורי התגובה לטיפול היו‪:‬‬

‫מסקנות‪:‬‬ ‫מחקר זה השיג את מטרתו הראשונית והדגים יעילות של ‪Belimumab‬‬

‫‪Placebo +SOC:‬‬

‫בהפחתת פעילות ה–‪ ,SLE‬הפחתת היארעות התלקחויות קשות‪ ,‬ירידה‬ ‫במינון הפרדניזון והארכת הזמן להתלקחות ראשונה‪ .‬פרופיל הבטיחות‬ ‫היה טוב ודומה לזה של האינבו‪.‬‬

‫‪Epratuzumab 2400mg (600 mg/wk): 45.9%‬‬ ‫‪p=0.03‬‬

‫)‪Epratuzumab 2400mg combined group (600mg/wk + 1200mg EOW‬‬ ‫‪p=0.02‬‬

‫‪ :BLISS 76‬מטרת מחקר זה הייתה לבחון את יעילות הטיפול ב–‬ ‫‪ Belimumab‬בתוספת לטיפול המקובל בחולים עם זא"מ פעילה‪ ,‬עם‬ ‫‪ ,SELENA-SLEDAI > 6‬ללא מעורבות מערכת העצבים המרכזית או‬ ‫מחלה כלייתית קשה‪.‬‬ ‫במחקר זה נכללו ‪ 819‬חולים שנחלקו ל–‪ 3‬זרועות זהות למחקר‬ ‫‪.BLISS 52‬‬ ‫בשבוע ‪ 52‬אחוז החולים שהשיגו תגובה על פי ‪ SRI‬היה‪:‬‬ ‫ •‪ 34%‬בקבוצת האינבו‬ ‫ •‪ 41%‬בקבוצה שטופלה ב–‪ 1‬מ"ג‪/‬ק"ג (‪)p=0.1041‬‬ ‫ •‪ 43%‬בקבוצה שטופלה ב–‪10‬מ"ג‪ /‬ק"ג (‪)0.0207‬‬ ‫בשבוע ‪ 72‬שיעור השגת ‪ SRI‬היה גבוה יותר בשתי קבוצות הטיפול‪ ,‬אך‬ ‫לא הושגה מובהקות סטטיסטית‪.‬‬

‫לסיכום‪:‬‬ ‫‪ Belimumab‬היא התרופה הביולוגית הראשונה שהדגימה יעילות בטיפול‬ ‫בזא"מ מתון‪ .‬תרופה זו מצויה כיום בהליכי רישום ב–‪ FDA‬תחת השם‬ ‫‪.Benlysta‬‬

‫מחקרים עם ‪:Epratuzumab‬‬ ‫‪ :EMBLEM‬מחקר פאזה ‪ II‬בחולים עם זא"מ בחומרה בינונית עד קשה‪.‬‬ ‫מטרת מחקר זה הייתה לבחון את יעילות הטיפול‬ ‫הניתן בשילוב עם ‪ SOC‬בחולים עם זא"מ קשה עד בינונית‪ .‬המחקר‬ ‫נמשך ‪ 12‬שבועות ונכללו בו ‪ 227‬חולים עם ‪ BILAG A‬אחד או שניים או‬ ‫יותר ‪ .BILAG B‬החולים נחלקו ל– ‪ 6‬קבוצות‪:‬‬ ‫‪• Placebo + SOC‬‬ ‫‪• IV Epratuzumab 200 mg (100 mg EOW) + SOC n=39‬‬ ‫‪• IV Eparatuzumab 800 mg (400mg EOW) + SOC n=38‬‬ ‫‪• IV Eparatuzumab 2400 mg (600mg/wk) + SOC n=37‬‬ ‫‪• IV Epratuzumab 2400 mg (1200mg EOW) + SOC n=37‬‬ ‫‪• IV Epratuzumab 3600 mg (1800mg EOW) + SOC n=38‬‬ ‫‪* EOW = Every other week‬‬ ‫הטיפול בסטרואידים ובאימונוסופרסיה נשמר יציב לפני העירוי‬ ‫הראשון ולמשך כל תקופת המחקר‪.‬‬ ‫ב–‪Epratuzumab‬‬

‫במחקר זה נעשה שימוש במדד תגובה משולב (‪Combined responder‬‬

‫‪ )Index‬שכלל את כל הבאים‪:‬‬

‫‪20‬‬

‫ ‪21.1%‬‬ ‫ ‪40.5%‬‬

‫בשבוע ‪ 12‬חל שיפור בכל המערכות ל–‪ BILAG C‬או אף טוב מזה‪:‬‬ ‫‪22.2%‬‬ ‫ ‬ ‫ •‪:Placebo +SOC‬‬ ‫‪37.9%‬‬ ‫ •‪ :600mg/wk +SOC‬‬ ‫‪35.3%‬‬ ‫ •‪ :1200mg EOW +SOC‬‬ ‫השיפור הקליני נצפה כבר בשבוע ‪.8‬‬ ‫שיעור תופעות הלוואי‪ ,‬כולל ‪ SAES‬ותגובות לעירוי‪ ,‬היה דומה לזה‬ ‫שבקבוצת האינבו‪.‬‬

‫מסקנות‪:‬‬ ‫‪ Epratuzumab‬במינון מצטבר של ‪ 2,400‬מ"ג הדגים שיפור קליני‬ ‫משמעותי בשבוע ‪ ,12‬עם שיעורי תגובה לטיפול גדולים פי ‪ 2‬מקבוצת‬ ‫האינבו‪.‬‬ ‫לנוכח תוצאות המחקר הנ"ל תוכנן מחקר בין–לאומי רב–מרכזי‬ ‫פאזה ‪ III‬המצוי כעת בשלבי גיוס‪.‬‬

‫מחקרים עם ‪:Abatacept‬‬ ‫עד כה הסתיים מחקר אחד בפאזה ‪ II‬אשר נמשך ‪ 12‬חודשים‪ .‬במחקר‬ ‫זה נכללו ‪ 175‬חולים עם התלקחות של ‪ .SLE‬מטרת המחקר הייתה‬ ‫לבחון את יעילות הטיפול במניעת התלקחויות במהלך ‪ 12‬חודשי‬ ‫טיפול‪.‬‬ ‫כל המטופלים קיבלו בכניסה למחקר טיפול בפרדניזון במינון של ‪30‬‬ ‫מ"ג ליום‪ ,‬ובהמשך המינון הופחת בהתאם לפרוטוקול מובנה‪ .‬החולים‬ ‫נחלקו ל–‪ 2‬קבוצות‪:‬‬ ‫)‪• Abatacept 10mg/kg (n=118‬‬ ‫)‪• Placebo (n=57‬‬ ‫נכללו חולים עם‪:‬‬ ‫ •מעורבות רב–מפרקית (פוליארטריטיס) ‪.54.3% -‬‬ ‫ •סרוסיטיס ‪.11.4% -‬‬ ‫ •נגעים עוריים של דיסקואיד ‪.34.3% - LE‬‬

‫בסיום המחקר‪:‬‬ ‫אחוז החולים שסבלו במהלך השנה מהתלקחות חדשה מסוג‬ ‫‪ A‬או ‪ BIL AG B‬לא היה שונה ב–‪ 2‬הקבוצות‪ :‬בקבוצה שטופלה‬ ‫ב– ‪ ;79.7% - Abatacept‬בקבוצה שטופלה באינבו ‪( 82.5% -‬ללא‬ ‫מובהקות סטטיסטית)‪.‬‬ ‫‪BILAG‬‬

2011 ‫פברואר‬

III systemic lupus erythematosus evaluation of Rituximab trial.

Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):222-33.

2. Terrier B, Amoura Z, Ravaud P, Hachulla E, et al. Safety and efficacy of Rituximab in systemic lupus erythematosus: results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2458-66.

3. Ramos-Casals M, Diaz-Lagares C, Soto-Cardenas MJ, BritoZeron P, et al. Rituximab Therapy in Lupus Nephritis: Current Clinical Evidence. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Apr 24 (Epub ahead of print).

4. Jacobi AM, Huang W, Wang T, Freimuth W, et al. Effect of long-term Belimumab treatment on B cell s in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):201-10.

5. Wallace DJ, Stohl W, Furie R A, Lisse JR, et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of Belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009 Sep 15;61(9):1168-78.

6. Petri M, Wallace DJ, Furie R, Merrill JT, et al. Five-year experience with Belimumab, a BLyS-specific inhibitor in patients with SLE. Presented at the 9th international congress on SLE, Vancouver 2010.

7. Navarra S, Bae SC, Hall S, Guzman R, et al. Belimumab, a BLyS specific inhibitor reduced disease activity, flares and steroid use in patients with seropositive SLE. Presented at the 9th international congress on SLE, Vancouver 2010.

8. Gladman D, Kang YM, Tsai ST, Lichauco JJ, et al. Belimumab, a BLyS specific inhibitor significantly improved physical functioning, fatigue and other health related quality of life measures in patients with seropositive SLE: BLISS-52 study. Presented at the 9th international congress on SLE, Vancouver 2010.

9. Furie RA, Gladman D, D'Cruz D, Zamani O, et al. Belimumab, a BLyS specific inhibitor reduced disease activity and severe flares in patients with seropositive SLE: BLISS-72 study. Presented at the 9th international congress on SLE, Vancouver 2010.

10. Daridon C, Blassfeld D, Reiter K, Mei HE, et al. Epratuzumab targeting of CD22 affects adhesion molecule expression and migration of B-cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2010 Nov 4;12(6):R204 (Epub ahead of print).

11. Wallace DJ, Kalunian K, Petri M, Strand V, et al. Epratuzumab demonstrates clinically meaningful improvements in patients with moderate to severe SLE: Results from EMBLEM a phase II study. Presented at the 9th international congress on SLE, Vancouver 2010.

12. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, et al.

The efficacy and safety of Abatacept in patients with non-lifethreatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010 Oct;62(10):3077-87.

‫ | ראומטולוגיה‬update‫הרפואה‬

:‫ניתוח תוצאות המחקר‬ ‫ בשל מבנה המחקר‬Abatacept–‫ייתכן שלא הודגמה יעילות הטיפול ב‬ ‫ דבר‬,‫ מ"ג בתחילת המחקר‬30 ‫אשר דרש טיפול בפרדניזון במינון של‬ .‫העלול למסך את יעילות התרופה‬ :Abatacept ‫כיום מתנהלים שני מקרים נוספים עם‬ Mycophenolate ‫ בשילוב עם‬Abatacept :‫ בשתי זרועות‬LN–‫ •טיפול ב‬ ‫ למחקר גויסו‬.Mycophenolate Mofetil ‫ בהשוואה לאינבו עם‬Mofetil .‫ חולים‬300 ‫ בשילוב עם פרוטוקול‬Abatacept :‫ בשתי זרועות‬LN –‫ •טיפול ב‬ .EuroLupus–‫ בהשוואה לאינבו עם פרוטוקול ה‬EuroLupus–‫ה‬

‫לסיכום‬ ‫בשנים האחרונות אנו עדים למספר הולך וגדל של מחקרים שמטרתם‬ .‫לבחון יעילות תכשירים ביולוגיים חדשים ומכווני מטרה לטיפול בזא"מ‬ ‫ כמה מחקרים‬,‫עם זאת‬ ‫שנסתיימו לאחרונה‬ ‫ כלי‬,‫"הטרוגניות החולים‬ ‫ דבר המדידה העומדים לרשותנו‬,‫לא הדגימו יעילות‬ ‫המעלה שאלות מספר על‬ ‫להערכת פעילות המחלה‬ :‫אודות מבנה המחקרים‬ ‫והתגובה לטיפול וכן אופן‬ ‫בתרופות‬ ‫ •הצורך לטפל‬ ,‫הגדרת התגובה לטיפול‬ ‫אימונוסופרסיביות‬ ‫מהווים גם הם מכשולים‬ ‫ובקורטיקוסטרואידים‬ ‫לתכנון מחקרים לבחינת‬ ‫בחולים עם מחלה‬ "‫יעילות תרופות חדשות‬ ‫פעילה מהווה מכשול‬ .‫ הניתנת כתוספת לטיפולים אלה‬,‫להדגמת יעילות תרופה חדשה‬ ‫ כלי המדידה העומדים לרשותנו להערכת פעילות‬,‫ •הטרוגניות החולים‬ ‫ מהווים‬,‫ וכן אופן הגדרת התגובה לטיפול‬,‫המחלה והתגובה לטיפול‬ .‫גם הם מכשולים לתכנון מחקרים לבחינת יעילות תרופות חדשות‬ ‫לנוכח אתגרים אלה נעשה ניסיון לתכנן מחקרים מכוונים לתת–קבוצות‬ ‫ חולים עם מעורבות‬,‫ כגון חולים עם מעורבות כלייתית‬,‫של חולי זא"מ‬ ‫ נוסף על כך נעשה ניסיון לפתח כלי מדידה מדויקים‬.'‫מפרקית וכו‬ .‫ויעילים יותר‬ ‫מחקרים חדשים לטיפול בזא"מ מעוררים תקווה שיהיו בידנו בעתיד‬ ‫ יעילות יותר ופחות רעילות לקבוצת חולים צעירה‬,‫תרופות חדשות‬ .‫עם מחלה קשה זו‬

‫ביבליוגרפיה‬ 1. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, et al. Efficacy and safety of Rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/

22

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫פמידרונאט במחלות ראומטיות‬ ‫ד"ר גלב סלובודין‬ ‫המרכז הרפואי בני ציון‪ ,‬חיפה‬

‫ב‬

‫עשור האחרון גרמו טיפולים ביולוגיים למהפך בגישה הטיפולית‬ ‫למחלות ראומטיות דלקתיות‪ .‬תרופות חדשות אלו‪ ,‬המשפיעות‬ ‫על שלבים שונים בפתוגנזה של דלקת מפרקים שיגרונית או‬ ‫פסוריאטית‪ ,‬למשל‪ ,‬מסוגלות‬ ‫"בספרות הרפואית‬ ‫לגרום לשיפור ניכר או אף‬ ‫קיימים דיווחים בודדים‬ ‫לרמיסיה מלאה לא רק‬ ‫ברמת הכאב והתפקוד‪ ,‬אלא‬ ‫אך מרשימים ביותר על‬ ‫גם למנוע נזק מבני לטווח‬ ‫יעילות של פמידרונאט‬ ‫ארוך‪ .‬מצד שני‪ ,‬עדיין יש‬ ‫באוסטאוארטרופטיה‬ ‫חולים ראומטיים רבים אשר‬ ‫היפרטרופית בכל‬ ‫מחלותיהם אינן מוגדרות‬ ‫צורותיה ‪ -‬ראשונית‬ ‫כדלקתיות‪ ,‬ולרבים מהם עוד‬ ‫או משנית‪ ,‬כולל‬ ‫בארסנל‬ ‫אין טיפול מספק‬ ‫פארא–נאופלסטית‪.‬‬ ‫בשימוש‬ ‫הנמצאות‬ ‫התרופות‬ ‫ההשפעה האנלגטית‬ ‫בראומטולוגיה‪ .‬חולים אלה של פמידרונאט במקרים‬ ‫ממשיכים לסבול מכאב אלה הייתה מהירה‪ ,‬תוך‬ ‫מוסקולוסקלטלי‪ ,‬שלעתים ימים עד שבועות בודדים‪,‬‬ ‫הינו קשה ותמידי‪ .‬האופציות‬ ‫ארוכת טווח ומלאה"‬ ‫הטיפוליות במקרים אלה‬ ‫כוללות משככי כאבים מקובלים‪ ,‬כולל תרופות מקבוצת ה–‪ ,NSAID‬טיפולים‬ ‫פיזיקליים או אלטרנטיביים אחרים‪ ,‬הזרקות מקומיות ואף אופיאטים‪.‬‬ ‫פמידרונאט היא תרופה השייכת לקבוצת הביספוספונאטים‪,‬‬ ‫ונמצאת בשימוש זה שנים רבות‪ ,‬בעיקר באונקולוגיה‪ ,‬לטיפול בכאב‬ ‫שמקורו ברקמת העצם‪ ,‬במחלות נאופלסטיות של העצם‪ ,‬וכן בתהליכים‬ ‫גרורתיים‪ .‬בשנים האחרונות הצטבר מידע מעניין על שימוש בפמידרונאט‬ ‫בספקטרום של מחלות ראומטיות‪ .‬במאמר זה נעשה ניסיון לסכם מידע‬ ‫זה‪ ,‬בהסתמך על הנתונים הקיימים בספרות הרפואית‪.‬‬

‫של חוסמי ‪ TNF‬בחולים עם ספונדילוארטרופתיות‪ ,‬אך לפמידרונאט‬ ‫עדיין יכולה להיות חשיבות בטיפול בחולים עם ספונדילוארטרופתיות‪,‬‬ ‫במיוחד במקרים של התויית נגד או כישלון של חוסמי ‪ ,TNF‬או לחלופין‪,‬‬ ‫כתוספת לטיפול זה במקרים של תגובה חלקית‪.‬‬

‫תסמונת‬

‫‪SAPHO‬‬

‫נמצאו ‪ 10‬דיווחים על יעילות של פמידרונאט אצל ‪ 37‬מבוגרים עם‬ ‫תסמונת ‪ SAPHO‬ו–‪ 19‬ילדים עם תסמונת ‪ CRMO‬המקבילה ל–‪.SAPHO‬‬ ‫בכל המקרים ניתן טיפול בפמידרונאט אחרי כישלון של ‪ NSAID‬ו‪/‬או‬ ‫סאלאזופירין‪ .‬פמידרונאט ניתן במינונים שונים (‪ 90-30‬מ"ג לעירוי)‬ ‫ובתדירות משתנה (‪ 3‬טיפולים יומיים רצופים‪ ,‬טיפולים חודשיים‪ ,‬אחת‬ ‫ל–‪ 60‬או ל–‪ 90‬יום) במחקרים אלה‪ .‬חשוב לציין שבכל הדיווחים‪ ,‬ללא‬ ‫קשר למינונים או לסכמת מתן התרופה‪ ,‬נצפה ברוב החולים (‪)80%‬‬ ‫שיפור משמעותי‪ ,‬שלעתים הגיע אף להפוגה מלאה של המחלה‪.‬‬ ‫במאמרים שונים תואר שיפור בעוצמת הכאב‪ ,‬באיכות העצם ובמצב‬ ‫הנגעים העוריים‪ .‬יעילות הטיפול החלה אחרי כמה שבועות או חודשים‬ ‫מהתחלתו‪ ,‬והשפעתו הייתה ממושכת לחודשים רבים ואף שנים בחולים‬ ‫רבים‪ .‬עם זאת‪ ,‬יש לציין שבין המחקרים הנ"ל אף אחד לא בדק את‬ ‫היעילות של פמידרונאט בצורה מבוקרת‪.‬‬

‫אוסטאוארטרופתיה היפרטרופית‬ ‫בספרות הרפואית קיימים דיווחים בודדים אך מרשימים ביותר על יעילות‬ ‫של פמידרונאט במחלה נדירה זו בכל צורותיה ‪ -‬ראשונית או משנית‪,‬‬ ‫כולל פארא–נאופלסטית‪ .‬ההשפעה האנלגטית של פמידרונאט במקרים‬ ‫אלה הייתה מהירה‪ ,‬תוך ימים עד שבועות בודדים‪ ,‬ארוכת טווח ומלאה‪.‬‬ ‫נתונים אלה עדיין ממתינים לאישורם במחקר מבוקר‪ ,‬אשר טרם בוצע‪.‬‬

‫כאב גב מכני‬ ‫פמידרונאט בספונדילוארטרופתיות‬ ‫מחקר מבוקר אחד ו–‪ 6‬מחקרים פתוחים בדקו את יעילות הטיפול‬ ‫בפמידרונאט ב– ‪ Ankylosing spondylitis‬ובספונדילוארטרופתיות‬ ‫אחרות‪ .‬ברוב המחקרים פמידרונאט ניתן דרך הווריד כסדרה של ‪ 5‬או ‪6‬‬ ‫טיפולים תוך ‪ 6-2‬חודשים במינון של ‪ 30‬מ"ג או ‪ 60‬מ"ג לכל עירוי‪ .‬בסך‬ ‫הכל טופלו כ–‪ 150‬חולים עם ספונדילוארטרופתיות‪ .‬בכל המחקרים‬ ‫האלה‪ ,‬למעט אחד‪ ,‬נצפה שיפור מתון בלבד על פי מדד ‪ BASDAI‬אשר‬ ‫מעריך בעיקר את רמת הכאב‪ ,‬הקישיון והעייפות‪ .‬במחקר מבוקר‪,‬‬ ‫החשוב מבין המחקרים שנערכו‪ 63% ,‬מהמטופלים אשר קיבלו ‪6‬‬ ‫טיפולים חודשיים בפמידרונאט דיווחו על שיפור של כ–‪ 35%‬במדד‬ ‫‪ ,BASDAI‬בעיקר על חשבון ירידה ברמת הכאב ובקישיון‪ .‬במחקרים‬ ‫אחרים צוין גם שיפור בדלקת של מפרקים היקפיים ואנטזפותיה‬ ‫אצל חולים אלה‪ .‬ככלל‪ ,‬השיפור היה מדיד רק אחרי ‪ 3‬טיפולים או‬ ‫יותר‪ .‬אמנם פמידרונאט לא השפיע על מדדי דלקת מעבדתיים באף‬ ‫אחד מהמחקרים‪ ,‬והשפעתו הכוללת הייתה פחותה בהרבה מזאת‬

‫‪24‬‬

‫פמידרונאט דווח כטיפול יעיל לכאב גב משני לשברי חוליות‬ ‫אוסטאופורוטיים‪ ,‬דיסקופתיות קשות והיצרות ספינלית‪.‬‬ ‫‪ 2‬מחקרים מבוקרים‪ ,‬אם כי קטנים יחסית‪ ,‬בדקו את השפעתו של‬ ‫פמידרונאט בחולים עם שבר חוליה אוסטאופורוטי בהשוואה לאינבו‪.‬‬ ‫טיפול בפמידרונאט שיפר משמעותית את דרגת הכאב‪ ,‬כאשר ניתן ב–‪3‬‬ ‫טיפולים יומיים רצופים במינון כולל של ‪ 90‬מ"ג‪ ,‬או ‪ 1‬מ"ג‪/‬ק"ג‪ .‬השפעה‬ ‫מרשימה יותר נצפתה כאשר התרופה ניתנה לחולים ב–‪ 3‬השבועות‬ ‫הראשונים אחרי השבר‪.‬‬ ‫בחולים עם דיסקופתיה קשה וכאב ממושך במשך ממוצע של ‪15‬‬ ‫חודשים‪ ,‬פמידרונאט במינון ‪ 90‬מ"ג ליום במשך יומיים גרם לשיפור יפה‬ ‫בדרגת הכאב‪ ,‬כאשר ‪ 8‬מ–‪ 10‬חולים ציינו את השפעת הטיפול כ"טובה‬ ‫מאוד" או "מצוינת"‪ .‬עם זאת‪ ,‬מדובר במחקר לא מבוקר וקטן היקף‪.‬‬ ‫מחקר אחר‪ ,‬בלתי–מבוקר גם הוא‪ ,‬הראה שיפור יפה בדרגת הכאב‬ ‫ב–‪ 75%‬מ–‪ 24‬חולים עם היצרות ספינלית עמידה לטיפולים סטנדרטיים‪.‬‬ ‫החולים ציינו גם שיפור בהליכה‪.‬‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫ראומטולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫ארטרופתיה ע"ש שרקו‬

‫‪CRPS-1‬‬

‫‪CRPS-1‬‬

‫הנתונים הקיימים על יעילות של פמידרונאט בחולים עם‬ ‫מסתמכים על תוצאות של ‪ 4‬מחקרים‪ 3 .‬מחקרים פתוחים דיווחו על שיפור‬ ‫של ‪ 80%-20%‬בדרגת הכאב אחרי מתן פמידרונאט במינון מ–‪ 30‬מ"ג ועד‬ ‫‪ 1‬מ"ג‪/‬ק"ג לעירוי‪ .‬המחקר המבוקר היחיד שנערך הראה שיפור קל יחסית‬ ‫בהערכה הכללית של החולים ובמדדי חומרת המחלה‪ ,‬אך הרנדומיזציה‬ ‫במחקר זה לא הייתה טובה‪ ,‬דבר המפחית מערך עבודה זו‪.‬‬

‫אוסטיאופורוזיס ממוקם זמני‬ ‫במחקר פתוח אחד‪ ,‬טיפול ב–‪ 3‬עירוי פמידרונאט במינון ‪ 45‬מ"ג לעירוי‬ ‫שניתן אחת ל–‪ 3‬ימים היה מלווה בשיפור של ‪ 95%‬בדרגת הכאב אצל‬ ‫‪ 16‬חולים עם אוסטיאופורוזיס ממוקם זמני‪ ,‬עם משך מחלה של כ–‪8‬‬ ‫שבועות‪ .‬בדיקת ה–‪ MRI‬אשר בוצעה כביקורת ‪ 3‬חודשים אחרי הטיפול‬ ‫נמצאה תקינה אצל כל החולים שנבדקו במחקר זה‪.‬‬

‫בטיחות של פמידרונאט בחולים ראומטיים‬ ‫המחקרים שנסקרו במאמר זה כללו בסך הכל יותר מ–‪ 400‬חולים ראומטיים‬ ‫אשר טופלו בפמידרונאט‪ .‬תרופה זו ניתנה במינונים שונים ‪ -‬מ–‪ 30‬מ"ג‬ ‫ועד ‪ 1‬מ"ג‪/‬ק"ג לעירוי‪ ,‬כאשר תופעות הלוואי היו מעטות יחסית‪ .‬התופעה‬

‫מסקנות‬ ‫נתוני הספרות הרפואית מצביעים על כך שלפמידרונאט עשוי להיות תפקיד‬ ‫משמעותי בחולים ראומטיים מסוימים‪ ,‬אשר ממשיכים לסבול מכאב‬ ‫מוסקולוסקלטלי עמיד לטיפולים סטנדרטיים‪ .‬יותר מ–‪ 40‬דיווחים מתארים‬ ‫השפעה אנלגטית משמעותית של פמידרונאט בחולים עם מגוון מחלות‬ ‫השייכות לספקטרום של המחלות הראומטיות‪ .‬המידע הקיים מאשר‬ ‫שפמידרונאט במינונים של ‪ 90-30‬מ"ג לעירוי יכול להיות יעיל בהפחתת‬ ‫כאב בחולים אלה‪ ,‬כאשר לעתים ההשפעה אינה מיידית ויכולה להיות‬ ‫ברורה רק אחרי שבועות ואף חודשים מהתחלת הטיפול‪ .‬ייתכן שמינונים‬ ‫של ‪ 30‬ו–‪ 60‬מ"ג אחת לחודש הינם בטוחים‪ ,‬ולהם פחות תופעות לוואי‪.‬‬ ‫חשוב לציין שלפמידרונאט יש פרופיל בטיחותי טוב‪ ,‬אך עדיין יש להתאים‬ ‫את המינון לתפקוד כלייתי‪ .‬יש גם להימנע מטיפול בפמידרונאט בעת‬ ‫היריון‪ ,‬כיוון שהפוטנציאל הטרטוגני של התרופה אינו ידוע‪.‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Maksymowych WP, Jhangri GS, Fitzgerald AA, et al. A‬‬ ‫‪six-month randomized, controlled, double-blind, dose‬‬‫‪response comparison of intravenous pamidronate (60‬‬ ‫‪mg versus 10 mg) in the treatment of nonsteroidal‬‬ ‫‪antiinfl ammator y dr ug-refr ac tor y ank y losing‬‬ ‫‪spondylitis. Arthritis Rheum. 2002 Mar;46(3):766-73.‬‬ ‫‪2. Amital H, Applbaum YH, Vasiliev L, Rubinow A .‬‬ ‫‪Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy: control of‬‬ ‫‪pain and symptoms with pamidronate. Clin Rheumatol.‬‬ ‫‪2004 Aug;23(4):330-2.‬‬ ‫‪3. Amital H, Applbaum YH, Aamar S, Daniel N, Rubinow A.‬‬ ‫‪SAPHO syndrome treated with pamidronate: an open‬‬‫‪label study of 10 patients. Rheumatology (Oxford). 2004‬‬ ‫‪May;43(5):658-61.‬‬ ‫‪4. Feld J, Rosner I, Avshovich N, Boulman N, Slobodin G,‬‬ ‫‪Rozenbaum M. An open study of pamidronate in the treatment of‬‬ ‫‪refractory degenerative lumbar spinal stenosis. Clin Rheumatol.‬‬ ‫‪2009 Jun;28(6):715-7.‬‬

‫‪25‬‬

‫פמידרונאט‬

‫חולים במחלה זו נמצאים בעיקר בטיפול אורטופדי‪ .‬כמה מחקרים לא‬ ‫מבוקרים ומחקר מבוקר אחד מצאו את הפמידרונאט יעיל בטיפול במחלה‬ ‫זו‪ .‬במחקר מבוקר‪ ,‬למשל‪ ,‬טיפול בודד בפמידרונאט במינון של ‪ 90‬מ"ג‬ ‫גרם לשיפור בעוצמת הכאב ובנפיחות אצל החולים‪ ,‬אם כי לא נראתה‬ ‫השפעה על חום הגפה‪ ,‬אשר נחשב מדד חשוב לפעילות המחלה‪.‬‬

‫השכיחה הייתה מצב דמוי שפעת עם כאבי שרירים ומפרקים וחום‬ ‫תת–פברילי‪ .‬תופעה זו ניתנת למניעה או טיפול באקמול‪ ,‬ב–‪ NSAID‬או‬ ‫בגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬אך גם אם אינה מטופלת כלל היא חולפת ספונטנית‬ ‫תוך ‪ 72-48‬שעות‪ .‬תופעה זו כנראה תלויה במינון הפמידרונאט ויכולה להיות‬ ‫קשה יותר עם העלאת המינון‪ .‬רמה נמוכה של סידן בדם נצפתה בחולים‬ ‫בודדים אשר קיבלו מינונים‬ ‫גבוהים יחסית של פמידרונאט‬ ‫"בחולים עם דיסקופתיה‬ ‫קשה וכאב ממושך במשך (‪ 1‬מ"ג‪/‬ק"ג לעירוי במקרה‬ ‫אחד ו–‪ 90‬מ"ג תוך ‪ 3‬ימים‬ ‫ממוצע של ‪ 15‬חודשים‪,‬‬ ‫במקרה אחר)‪ .‬ירידה בכמות‬ ‫פמידרונאט במינון‬ ‫תאי הדם הלבנים נצפתה אצל‬ ‫‪ 90‬מ"ג ליום במשך‬ ‫חולה אחד בלבד ‪ -‬גם חולה‬ ‫יומיים גרם לשיפור יפה‬ ‫זה קבל פמידרונאט במינון‬ ‫בדרגת הכאב‪ ,‬כאשר ‪8‬‬ ‫של ‪ 90‬מ"ג‪ .‬בין תופעות‬ ‫מ–‪ 10‬חולים ציינו את‬ ‫הלוואי האחרות שדווחו יש‬ ‫השפעת הטיפול כ'טובה‬ ‫לציין כאבי בטן‪ ,‬שלשולים‪,‬‬ ‫מאוד' או 'מצוינת'"‬ ‫דלקת תת–עורית במקום‬ ‫העירוי ‪ -‬כל אלה ללא קשר למינון התרופה‪ .‬תופעות לוואי כלייתיות דווחו‬ ‫רק במחקר אחד‪ ,‬אשר בו חולה אחד הכפיל את ערכי הקראטינין‪ ,‬וחולה‬ ‫אחר פיתח פרוטאינוריה הפיכה אחרי מתן ‪ 60‬מ"ג פמידרונאט‪ .‬לא דווחו‬ ‫מקרים של אוסטאונקרוזיס משני לפמידרונאט בחולים ראומטיים‪.‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫קריטריוני סיווג חדשים לאבחון‬ ‫דלקת מפרקים שיגרונתית ‪2010 -‬‬ ‫ד"ר חגית פלג‬ ‫מחלקה פנימית‪ ,‬הדסה הר הצופים‪ ,‬ירושלים‬

‫תקציר‪:‬‬ ‫בשנים האחרונות התפתחה ההבנה שדלקת מפרקים שיגרונתית‬ ‫היא מחלה שמתפתחת בהדרגה ושניתן לשנות את מהלכה על ידי‬ ‫התערבות תרופתית מוקדמת‪ .‬נוסף על כך התברר שהקריטריונים‬ ‫המקובלים לאבחון המחלה אינם מספקים כדי לזהות אילו מהחולים‬ ‫עם דלקת מפרקים מוקדמת יפתחו בסופו של דבר דלקת מפרקים‬ ‫שיגרונתית‪ .‬כמו כן‪ ,‬נלמדה חשיבות הנוגדנים מסוג ‪ ACPA‬במחלה‪,‬‬ ‫והיה נראה שיש מקום להוסיפם לקריטריוני הסיווג‪.‬‬ ‫לאור זאת‪ ,‬האיגוד הראומטולוגי האמריקאי והאירופי (‪ ACR‬ו–‪)EULAR‬‬ ‫פרסמו בספטמבר ‪ 2010‬גישה חדשה לקלציפיקציה של דלקת מפרקים‬ ‫שיגרונתית‪ ,‬אשר נועדה להחליף את הקריטריונים המוכרים שנקבעו‬ ‫ב–‪ .1987‬הקריטריונים החדשים‬ ‫"קריטריונים החדשים‬ ‫מיועדים לחולה עם נפיחות‬ ‫של מפרק אחד לפחות וללא לאבחנה של ‪ ,RA‬בשילוב‬ ‫אבחנה סבירה אחרת למחלתו עם כלים נוספים לניבוי‬ ‫הסיכוי של חולה עם‬ ‫(כגון זאבת או פסוריאזיס)‪.‬‬ ‫החולה מקבל ניקוד לפי כמות מחלת מפרקים דלקתית‬ ‫המפרקים המעורבים וסוגם‪ ,‬בלתי מאובחנת לפתח‬ ‫ערכי מדדי הדלקת (שקיעת ‪ RA‬יאפשרו לבצע מחקר‬ ‫קליני על חולים עם‬ ‫דם ו‪/‬או ‪ ,)CRP‬טיטר הנוגדנים‬ ‫(‪ RF‬ו‪/‬או ‪ )ACPA‬ומשך המחלה‪ .‬מחלה מוקדמת‪ ,‬וסביר‬ ‫שגם יעודדו התחלה‬ ‫במקרה שבו החולה צובר ‪6‬‬ ‫מוקדמת יותר של‬ ‫נקודות ומעלה הוא מוגדר‬ ‫טיפול במתותרקסט‬ ‫כסובל מדלקת מפרקים‬ ‫וב–‪ DMARDS‬אחרים"‬ ‫שיגרונתית ( ‪R heumatoid‬‬ ‫‪ .)Arthritis‬מטרת הקריטריונים לזהות חולים בשלב מוקדם יותר של‬ ‫המחלה ולאפשר את הכללתם במחקרים קליניים‪ .‬עם זאת סביר להניח‬ ‫שהקריטריונים החדשים יהוו גם כלי עזר לרופאים המטפלים לצורך‬ ‫אבחנה והחלטה טיפולית‪.‬‬ ‫בשנים האחרונות התפתחה ההבנה שדלקת מפרקים שיגרונתית‬ ‫(להלן ‪ )RA‬היא מחלה המתפתחת בהדרגה וכי ניתן לשנות את מהלכה‬ ‫על ידי התערבות תרופתית מוקדמת‪ .‬ההנחה היא שטיפול בתרופות‬ ‫מסוימות בשלבים המוקדמים במחלה ("חלון ההזדמנויות") יעיל יותר‬ ‫מאשר טיפול באותן התרופות בשלב מאוחר יותר של המחלה‪ ,‬ושטיפול‬ ‫מוקדם יקטין את הנזק והנכות המצטברת עקב המחלה [‪.]2-1‬‬ ‫הקריטריונים לאבחון ‪ RA‬אשר פותחו ב–‪ 1987‬נועדו להבדיל‬ ‫בין חולים עם ‪ RA‬ברור לחולים עם מחלות מפרקים אחרות‪ ,‬כגון‬ ‫אוסטאוארטריטיס ו–‪ ,SLE‬וכללו מאפיינים שמופיעים בשלב מאוחר‬ ‫של המחלה [‪( ]3‬ראה מסגרת מס' ‪ .)1‬משך המחלה הממוצע של חולי‬

‫‪26‬‬

‫‪ RA‬ששימשו לקביעת הקריטריונים היה ‪ 8‬שנים‪ .‬הרגישות והספציפיות‬ ‫של הקריטריונים הללו לזיהוי ‪ RA‬מוקדם היא נמוכה‪80%-77% :‬‬ ‫ו–‪ 77%-33%‬בהתאמה‪ ,‬לעומת רגישות וספציפיות גבוהים יותר לזיהוי‬ ‫‪ RA‬מבוסס‪ 80%-79% :‬ו–‪ 93%-90%‬בהתאמה [‪ .]4‬כמו כן‪ ,‬בשנים‬ ‫האחרונות נלמדה חשיבות הנוגדנים ‪ ACPA‬במחלה‪ ,‬והיה נראה שיש‬ ‫מקום להוסיפם לקריטריוני הסיווג‪.‬‬ ‫לאור זאת‪ ,‬קבוצת חוקרים משותפת ל–‪ ACR‬ול–‪ EULAR‬פיתחה גישה‬ ‫חדשה לסיווג של דלקת מפרקים שיגרונתית (‪ .)RA‬מטרת החוקרים‬ ‫הייתה למצוא את אותם מאפיינים קליניים ומעבדתיים אשר ינבאו אילו‬ ‫מבין החולים החדשים עם מחלת מפרקים דלקתית לא מאובחנת דייה‬ ‫(‪ ,early undifferentiated arthritis‬להלן ‪ )EUA‬נמצאים בסיכון לפתח‬ ‫מחלה ממושכת וארוזיבית‪ ,‬ולכן זקוקים לטיפול בתרופות ממשפחת‬ ‫ה– ‪ ,)Disease modifying anti - rheumatic drugs ( DMARDS‬כגון‬ ‫מתותרקסט‪.‬‬ ‫בעיקרם‪ ,‬הקריטריונים משמשים לסיווג חולים שיאפשר זיהוי חולים‬ ‫בשלב מוקדם של המחלה לצורך הכללתם במחקרים קליניים‪ .‬עם זאת‪,‬‬ ‫אין ספק שיעשה בהם שימוש ככלי אבחנתי במרפאה‪ ,‬כפי שקרה עם‬ ‫הקריטריונים הישנים‪.‬‬

‫הקריטריונים החדשים ל־‪?RA‬‬ ‫הקריטריונים החדשים מוצגים בטבלה מס' ‪.]5[ 1‬‬ ‫לפני החלת הקריטריונים חייבים להתקיים שני תנאים‪:‬‬ ‫‪1 .1‬בדיקת מומחה שמזהה נפיחות (סינוביטיס) במפרק אחד לפחות‪,‬‬ ‫למעט במפרקים שאופייניים לאוסטאוארטריטיס ( ‪DIP ,CMC I‬‬ ‫ו–‪.)MTP‬‬

‫מסגרת מס' ‪ :1‬קריטריוני האגודה האמריקאית לראומטיזם‬ ‫לאבחון מחלת מפרקים שיגרונתית ‪.]1[ 1987 -‬‬ ‫לצורך אבחנת מחלת מפרקים שיגרונתית על החולה למלא לפחות ארבעה‬ ‫מתוך שבעת הקריטריונים הבאים‪:‬‬ ‫‪1 .1‬ארטריטיס ב־‪ 3‬אזורים מפרקיים (לפי אבחנת רופא) מתוך האזורים‬ ‫הבאים‪ ,PIP, MCP :‬שורש כף היד‪ ,‬מרפק‪ ,‬ברך‪ ,‬קרסול ו־‪.MTP‬‬ ‫‪2 .2‬ארטריטיס של מפרקי כפות הידיים‪ :‬שורש כף היד‪( PIP, MCP ,‬לפי‬ ‫אבחנת רופא)‪.‬‬ ‫‪3 .3‬ארטריטיס סימטרית (אותם אזורים מעורבים בשני הצדדים‪ ,‬אין בהכרח‬ ‫סימטריה מלאה)‪.‬‬ ‫‪4 .4‬נוקשות בוקר מפרקית‪/‬פרי־מפרקית של לפחות שעה לפני שיפור מלא‪.‬‬ ‫‪ RF .5‬חיובי (בתבחין שהוא חיובי בפחות מ־‪ 5%‬מהבריאים)‪.‬‬ ‫‪ .6‬שינויים רדיוגרפיים אופייניים בצילומי כפות ידיים ורגליים (ארוזיות או‬ ‫אוסטאופניה סמוכה למפרקים המעורבים)‪.‬‬ ‫‪ .7‬נודולות ראומטיות‪.‬‬ ‫* קריטריונים ‪ 4-1‬צריכים להתקיים למשך ‪ 6‬שבועות לפחות‪.‬‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫ראומטולוגיה | ‪update‬הרפואה‬

‫טבלה מס' ‪ :1‬קריטריוני ה–‪ ACR/EULAR‬לאבחנה של‬ ‫מחלת מפרקים שיגרונתית ‪.]2[ 2010 -‬‬ ‫אוכלוסיית המטרה (החולים שיש לבדוק לגביהם את הקריטריונים המוצעים)‪:‬‬ ‫‪1 .1‬חולה עם סינוביטיס (נפיחות מפרקית) ברורה בלפחות מפרק אחד‪.‬‬ ‫‪2 .2‬היעדר הסבר טוב יותר לסינוביטיס (כגון ‪ ,SLE‬גאוט או פסוריאזיס)‪.‬‬ ‫אם החולה מקיים את שני התנאים הנ"ל ומקבל ניקוד של ‪ 6‬נקודות ומעלה‬ ‫מתוך ‪ 10‬הנקודות הבאות‪ ,‬הוא מוגדר כסובל ממחלת מפרקים שיגרונתית ‪-‬‬ ‫חד־משמעית‪:‬‬ ‫‪1 .1‬מעורבות מפרקית‪:‬‬ ‫ ‬ ‫א‪ .‬מפרק גדול‬ ‫ ‬ ‫ב‪ 10-2 .‬מפרקים גדולים‬ ‫ג‪ 3-1 .‬מפרקים קטנים (עם או בלי מעורבות מפרקים גדולים) ‬ ‫ד‪ 10-4 .‬מפרקים קטנים (עם או בלי מעורבות מפרקים גדולים) ‬ ‫ ‬ ‫ה‪ .‬מעל ‪ 10‬מפרקים‪ ,‬לפחות אחד מהם קטן‬ ‫‪2 .2‬סרולוגיה ‪ -‬יש לבצע לפחות תבחין אחד‪:‬‬ ‫ ‬ ‫א‪ RF .‬ו־‪ ACPA‬שלילי‬ ‫ ‬ ‫ב‪ RF .‬או ‪ ACPA‬חיוביים בטיטר נמוך‬ ‫ ‬ ‫ג‪ RF .‬או ‪ ACPA‬חיוביים בטיטר גבוה‬ ‫‪3 .3‬מדדי דלקת מוגברים ‪ -‬יש לבצע לפחות תבחין אחד‪:‬‬ ‫ ‬ ‫א‪ CRP .‬ושקיעת דם תקינים‬ ‫ב‪ CRP .‬או שקיעת דם לא תקינים ‬ ‫‪4 .4‬משך התלונות‪:‬‬ ‫ ‬ ‫א‪ .‬פחות משישה שבועות‬ ‫ ‬ ‫ב‪ .‬שישה שבועות ומעלה‬ ‫(פירוט ההגדרות ניתן בגוף המאמר)‬

‫‪ 0‬נק'‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫‪ 2‬נק'‬ ‫‪ 3‬נק'‬ ‫‪ 5‬נק'‬ ‫‪ 0‬נק'‬ ‫‪ 2‬נק'‬ ‫‪ 3‬נק'‬ ‫‪ 0‬נק'‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫‪ 0‬נק'‬ ‫‪ 1‬נק'‬

‫עבור חולה חדש עם ארטריטיס לא מסווגת יש לחשב את הניקוד לפי‬ ‫הסעיפים הבאים‪:‬‬ ‫‪1 .1‬גיל‪ :‬להכפיל ב־‪0.02‬‬ ‫‪2 .2‬מין‪ :‬נקבה = ‪ 1‬נק'‬ ‫‪3 .3‬פיזור המפרקים המעורבים‪:‬‬ ‫‪ 0.5‬נק'‬ ‫ ‬ ‫מפרקים קטנים בכפות הידיים והרגליים‬ ‫‪ 0.5‬נק'‬ ‫ ‬ ‫סימטרי‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫ ‬ ‫גפיים עליונות‬ ‫‪ 1.5‬נק'‬ ‫ ‬ ‫גפיים עליונות ותחתונות‬ ‫‪ VAS4 .4‬של חומרת נוקשות בוקר (קו על סקאלה בין ‪ - 0‬תקין ל־‪ - 100‬חמור)‪:‬‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪ 90-26‬מ"מ‬ ‫‪ 2‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪ 90‬מ"מ‬ ‫‪5 .5‬מספר המפרקים הרגישים‪:‬‬ ‫‪ 0.5‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪10-4‬‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪ 11‬או יותר‬ ‫‪6 .6‬מספר המפרקים הנפוחים‪:‬‬ ‫‪ 0.5‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪10-4‬‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪ 11‬או יותר‬ ‫‪( CRP7 .7‬מ"ג‪/‬ליטר)‪:‬‬ ‫‪ 0.5‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪5-1‬‬ ‫‪ 1.5‬נק'‬ ‫‪ 5‬או יותר ‬ ‫‪ 1‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪ RF8 .8‬חיובי‬ ‫‪ 2‬נק'‬ ‫ ‬ ‫‪ ACPA9 .9‬חיובי‬ ‫‪ 4‬נק' ≥ אין סיכוי לפתח ‪RA‬‬ ‫‪ 6‬נק' ≥ סיכוי של ‪ 92%‬לא לפתח ‪RA‬‬ ‫‪ 8‬נק' ≤ ‪ 84%‬סיכוי לפתח ‪RA‬‬ ‫‪ 11‬נק' ≤ סיכוי של ‪ 100%‬לפתח ‪RA‬‬

‫חולה עם ארוזיות אופייניות ל־‪ RA‬או חולה עם מחלה ממושכת שמילא את‬ ‫הקריטריונים בעבר מוגדר כחולה ‪ RA‬ללא קשר לקריטריונים הנ"ל‪.‬‬

‫‪2 .2‬שלילת אבחנות סבירות יותר כגון ארטריטיס פסוריאסטית‪,‬‬ ‫וגאוט‪.‬‬ ‫אם מתקיימים שני התנאים הנ"ל ניתן לבדוק את ארבעת התחומים‬ ‫הבאים ולנקד בהתאם לממצאים‪:‬‬ ‫א‪ .‬מספר המפרקים ומיקומם (‪ 5-0‬נקודות)‪.‬‬ ‫ב‪ .‬סרולוגיה (‪ 3-0‬נקודות)‪.‬‬ ‫ג‪ .‬מדדי דלקת (‪ 1-0‬נקודות)‪.‬‬ ‫ד‪ .‬משך הסימפטומים (‪ 1-0‬נקודות)‪.‬‬ ‫‪ RA‬חד–משמעי מוגדר אם לחולה יש ‪ 6‬נקודות ומעלה מתוך ‪ 10‬נקודות‬ ‫אפשריות‪ .‬חולה עם ארוזיות אופייניות ל– ‪ RA‬או חולה עם מחלה‬ ‫ממושכת שמילא את הקריטריונים בעבר מוגדר כחולה ‪ RA‬ללא קשר‬ ‫לקריטריונים הנ"ל‪ .‬עם זאת‪ ,‬לא הוגדרו מהן הארוזיות האופייניות ל–‪RA‬‬ ‫לצורך אבחנה‪.‬‬ ‫‪SLE‬‬

‫ ‪ .‬אסרולוגיה כוללת‪ RF :‬או ‪ .ACPA‬הניקוד ניתן לפי רמתם‪ ,‬משום‬ ‫שנמצא שטיטר הנוגדנים קשור לפרוגנוזה של המחלה‪ .‬טיטר‬ ‫חיובי גבוה מוגדר כטיטר נוגדנים הגבוה פי ‪ 3‬מהגבול העליון של‬ ‫הנורמה‪.‬‬ ‫ ‪ .‬במדדי דלקת‪ :‬מומלץ לבדוק שקיעת דם בהשוואה לגיל החולה‬ ‫ולמינו‪.‬‬ ‫ ‪ .‬גמשך הסימפטומים מוגדר לפי דיווח החולה‪ ,‬אך המפרק שעבורו‬ ‫מחושב משך המחלה צריך להיות פעיל קלינית בזמן הבדיקה‪.‬‬

‫כיצד נבחרו הקריטריונים החדשים?‬ ‫קבוצה של מומחים מרחבי העולם פיתחה את הקריטריונים בשלושה‬ ‫שלבים‪:‬‬

‫שלב א' ‪ -‬מונחה מידע (‪:)data driven‬‬ ‫פירוט הסעיפים השונים‪:‬‬ ‫ ‪ .‬א"מעורבות מפרקית" כוללת נפיחות או רגישות של מפרקים (ולא‬ ‫רק נפיחות)‪ ,‬וזאת כדי להגדיל את רגישות הקריטריונים‪ .‬מפרק‬ ‫שעבר טראומה לאחרונה או מפרקים אופיינים לאוסטאוארטריטיס‬ ‫(‪ )MTP ,CMCI ,DIP‬אינם נכללים בספירה‪.‬‬ ‫ •מפרקים קטנים כוללים ‪ 5-2 MTP ,PIP ,MCP‬ו–‪ IP‬של אגודל ושורשי‬ ‫כפות הידיים‪.‬‬ ‫ •מפרקים גדולים כוללים כתפיים‪ ,‬מרפקים‪ ,‬ירכיים‪ ,‬ברכיים‬ ‫וקרסוליים‪.‬‬ ‫במקרים שבהם החולה ממלא כמה סעיפים מפרקיים‪ ,‬מחושב‬ ‫הסעיף הנותן את הניקוד המרבי‪.‬‬ ‫אם יש מעל ‪ 10‬מפרקים ‪ -‬הספירה צריכה לכלול מפרק קטן אחד‬ ‫לפחות‪ ,‬אך ניתן להכליל מפרקים נוספים כגון ‪ SCJ ,ACJ‬ו–‪.TMJ‬‬

‫בשלב זה נבחנו ‪ 9‬מאגרים של חולים עם ארטריטיס מוקדמת ללא‬ ‫אבחנה ברורה (‪ ,)EUA‬שכללו ‪ 3,115‬חולים‪ .‬זוהו מאפיינים של החולים‬ ‫שהיוו גורם בהחלטת הרופא המטפל להתחיל טיפול בתרופה משנת־‬ ‫המהלך מתותרקסט‪ .‬ניתן גם משקל יחסי למאפיינים הללו בעזרת‬ ‫מודלים סטטיסטיים שונים‪.‬‬ ‫שלב ב' ‪consensus based decision science informed -‬‬ ‫‪:approach‬נ[‪]5‬‬

‫‪ 24‬מומחים מארה"ב ומאירופה דנו ב–‪ 30‬פרשות חולים נבחרות שכללו‬ ‫חולים עם סיכוי נמוך עד גבוה לפתח ‪ .RA‬כל מומחה הגיש ‪ 5-3‬פרשות‬ ‫חולים אמיתיות שבהן הייתה מחלת מפרקים דלקתית לא מאובחנת‪,‬‬ ‫אשר נמשכה פחות משנה ונכללו בה כל הפקטורים הרלוונטיים התומכים‬ ‫באבחנת ‪ RA‬או שוללים אותה‪ .‬כל חולה קיבל ניקוד שנע בין ‪ 1‬ל–‪ 5‬לגבי‬

‫‪27‬‬

‫דלקת מפרקים שיגרונתית‬

‫טבלה מס' ‪ :2‬ניבוי סיכוי לפתח מחלת מפרקים שיגרונתית‬ ‫(‪ )Leiden Prediction Rule‬בקרב חולים עם ארטריטים לא‬ ‫מסווגת (‪)undifferentiated arthritis‬נ[‪:]8‬‬

‫הרפואה‪ | update‬ראומטולוגיה‬

‫הסיכוי שהינו חולה ב–‪ .RA‬המטרה הייתה לקבל הערכת מומחים לגבי‬ ‫המאפיינים הקליניים והמעבדתיים שנראים משמעותיים בהחלטה לגבי‬ ‫התחלת טיפול במתותרקסט‪ .‬בשלב זה נעזרו בתוכנת מחשב בשם‬ ‫‪ .minds program 1,000‬במסגרת התוכנה הוצגו למומחים זוגות חולים‪,‬‬ ‫והיה עליהם לבחור בחולים המצויים בסיכון גבוה יותר לפתח ‪.RA‬‬

‫שלב ג'‪:‬‬ ‫בשלב זה בוצעה אינטגרציה של המידע משני השלבים הקודמים‬ ‫במטרה ליצור מערכת כימות פשוטה‪ .‬הקריטריונים המוצעים נבדקו‬ ‫בין השאר על ‪ 3‬מאגרי מידע שונים מאלו ששימשו בשלב א'‪ .‬נמצא‬ ‫שהקריטריונים זיהו ‪ 97%-87%‬מהחולים שהחלו ליטול מתותרקסט‪.‬‬

‫פברואר ‪2011‬‬

‫זאת‪ ,‬סביר שחולים יוצאי דופן אלו נמהלו בקרב החולים הרבים‬ ‫שנמצאו במאגרי המידע שעליהם התבססו החוקרים‪.‬‬ ‫‪3 .3‬הקריטריונים החדשים‪ ,‬כמו הישנים‪ ,‬אינם מיועדים לשימוש לאבחון‬ ‫‪ RA‬במרפאה‪ ,‬אם כי סביר שייעשה בהם שימוש גם לצורכי אבחנה‬ ‫כפי שקרה עם הקריטריונים הישנים‪ .‬בהקשר זה יש לציין שבשנת‬ ‫‪ 2007‬הוצעה שיטה להערכת הסיכוי של החולה הבודד עם ‪EUA‬‬ ‫לפתח ‪ .]8[ RA‬השיטה פותחה על סמך מעקב פרוספקטיבי שנערך‬ ‫במשך שנה אחר ‪ 570‬חולים עם ‪ EUA‬ועברה תיקוף בכמה סדרות‬ ‫חולים אחרות‪ .‬צורת חישוב הניבוי לפיתוח ‪ RA‬מוצגת בטבלה מס'‬ ‫‪ .2‬גם בשיטה זאת נכללו מספר המפרקים המעורבים ומיקומם‪,‬‬ ‫מדדי דלקת וסרולוגיה‪ ,‬אך נכללים מרכיבים נוספים כמו גיל החולה‪,‬‬ ‫מינו‪ ,‬סימטריית המעורבות ומידת נוקשות הבוקר‪.‬‬

‫במה שונים הקריטריונים החדשים מהקריטריונים הישנים?‬ ‫ראשית‪ ,‬הוצאו ממצאים המופיעים בשלב מאוחר יותר של המחלה כגון‬ ‫נודולות ראומטיות וארוזיות גרמיות‪.‬‬ ‫שנית‪ ,‬הוצאה הדרישה לסימטריה של המפרקים המעורבים משום‬ ‫שסימטריה לא נמצאה כתורמת באופן משמעותי לאבחנה‪ ,‬מעבר‬ ‫למספר וסוג המפרקים המעורבים ולסרולוגיה‪ .‬שלישית‪ ,‬הוצא הקריטריון‬ ‫של משך נוקשות הבוקר משום שלא נמצא כמבדיל בין חולים שלא קיבלו‬ ‫מתותרקסט לאלו שקיבלו מתותרקסט‪ ,‬ונראה שברמת החולה הבודד‬ ‫קריטריון זה אינו מאבחן היטב בין ‪ RA‬למחלות דלקתיות אחרות ואף לא‬ ‫בין ‪ RA‬לבין אוסטאוארטריטיס‪ .‬רביעית‪ ,‬מפרק ה–‪ MTP‬לא נכלל בספירת‬ ‫המפרקים‪ .‬ולבסוף‪ ,‬הוספו מאפיינים מעבדתיים חדשים ‪ -‬מדדי דלקת‬ ‫וכן הנוגדן ‪ ,ACPA‬שלא היה בשימוש ב–‪.1987‬‬

‫מהו ‪?ACPA‬‬ ‫‪ )ACPA ( Anti-Citrullinated peptide antibodies‬הינם נוגדנים כנגד‬ ‫חלבונים שעברו ציטרוליניזציה‪ .‬ציטרוליניזציה היא שינוי בתר־תרגומי‬ ‫בחלבון‪ ,‬שבו חומצת האמינו ארגינין הופכת לציטרולין על ידי האנזים‬ ‫‪ .Peptidyl arginine deaminase‬תהליך זה מתרחש באופן טבעי במצבי‬ ‫דלקת ואפופטוזיס בחלבונים שונים כמו פילגרין ווימנטין‪ .‬קיטים‬ ‫מסחריים לזיהוי הנוגדן בשיטת ‪ ELISA‬קיימים משנת ‪ ,2000‬וכיום יש‬ ‫קיטים מדור שני ושלישי‪.‬‬ ‫רגישות בדיקת ‪ ACPA‬ל– ‪ RA‬הינה ‪ 79%-68%‬והספציפיות שלה‬ ‫נעה בין ‪ 85%‬ל–‪ .99%‬היינו‪ ,‬רגישות דומה ל– ‪ ,RF‬אך עם ספציפיות‬ ‫גבוהה יותר‪ ACPA .‬מצויים בקורלציה עם גורמי סיכון גנטיים וסביבתיים‬ ‫למחלה כגון ‪ ,HLADR1‬הפולימורפיזם ב–‪ PTPN22‬ועישון‪.‬‬ ‫‪ ACPA‬נמצאים בסרום החולה שנים לפני הופעת סימפטומי ‪,RA‬‬ ‫מנבאים את התפתחות המחלה ומזהים חולים שהם בסיכון גבוה לפתח‬ ‫נזק מפרקי מהיר‪ ,‬ולכן זוהי בדיקה טובה לחולים עם מחלה מוקדמת [‪.]7‬‬

‫מהם החסרונות של הקריטריונים החדשים?‬ ‫‪1 .1‬ארוזיות אינן מוגדרות היטב‪ ,‬ולכאורה אבחנה של ארוזיות מספקת‬ ‫לאבחנה על אף שנוכחות ארוזיות בצילום של חולה עם ‪ EAU‬אינה‬ ‫שוללת רמיסיה ספונטנית‪.‬‬ ‫‪2 .2‬יש בעייתיות מסוימת באופן קביעת הקריטריונים ל–‪ .RA‬הקריטריונים‬ ‫התבססו‪ ,‬בין השאר‪ ,‬על החלטת הרופאים להתחיל טיפול‬ ‫במתותרקסט‪ .‬סביר להניח שהחלטה זאת הושפעה מקריוטריוני‬ ‫‪ RA‬הישנים שהרופאים היו רגילים לעבוד עמם‪ .‬כמו כן מתותרקסט‬ ‫ניתן גם לחולים החשודים כסובלים מארטריטיס פסוריאטית‪ ,‬ויש‬ ‫חולי ‪ RA‬שקיבלו ‪ DMARD‬אחר ממתותרקסט מסיבות שונות‪ .‬עם‬

‫‪28‬‬

‫לסיכום‪ ,‬תיארנו את קריטריוני הסיווג החדשים ל–‪ .RA‬קריטריונים אלו‪,‬‬ ‫בשילוב עם כלים נוספים לניבוי הסיכוי של חולה עם ‪ EUA‬לפתח ‪,RA‬‬ ‫יאפשרו לבצע מחקר קליני על חולים עם מחלה מוקדמת‪ ,‬וסביר שגם יעודדו‬ ‫התחלה מוקדמת יותר של טיפול במתותרקסט וב–‪ DMARDS‬אחרים‪.‬‬ ‫שיפור במהירות האבחנה (כולל הפניה מוקדמת יותר על ידי רופאי הקהילה)‪,‬‬ ‫הקדמת התחלת הטיפול התרופתי‪ ,‬התרופות הפוטנטיות הקיימות כיום‬ ‫ואלו הנמצאות בפיתוח והמחקרים החדשים ששו שימוש בקריטריוני הסיווג‬ ‫החדשים‪ ,‬טומנים בחובם תקווה לעתיד ורוד יותר לחולי ‪.RA‬‬

‫ביבליוגרפיה‬ ‫‪1. Quinn MA, Conaghan PG, Emery P. The therapeutic approach of‬‬ ‫?‪early intervention for rheumatoid arthritis: what is the evidence‬‬ ‫‪Rheumatology 2001, 40:1211-1220.‬‬ ‫‪2. Finckh A, Liang MH, van Herckenrode CM, Pablo P. Long term‬‬ ‫‪impact of early treatment on radiographic progression in‬‬ ‫‪rheumatoid arthritis: A meta analysis. Arthritis and Rheumatism‬‬ ‫‪2006, 55(6):864-72.‬‬ ‫‪3. Arnett FC, Edwor thy SM, Bloch DA et al. The American‬‬ ‫‪Rheumatism A ssociation 1987 Rev ised Cr iter ia for the‬‬ ‫‪Classification of Rheumatoid arthritis, Arthritis And Rheumatism,‬‬ ‫‪1988, 31(3):315-324.‬‬ ‫‪4. Banal F, Dougadous M, Combescure C, Gossec L. Sensitivity and‬‬ ‫‪specificity of the American College of Rheumatology 1987 criteria‬‬ ‫‪for the diagnosis of rheumatoid arthritis according to disease‬‬ ‫‪duration: A systematic literature review and meta-analysis. Ann‬‬ ‫‪Rhem Dis. 2009, 68:1184-91.‬‬ ‫‪5. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arthritis‬‬ ‫‪Classification Criteria: An American College of Rheumatology/‬‬ ‫‪European League against Rheumatism Collaborative Initiative.‬‬ ‫‪Arthritis and Rhematism, 2010, 62(9):2569-2581.‬‬ ‫‪6. Neogi T, Aletaha D, Silman AJ et al. The 2010 American College‬‬ ‫‪of Rheumatology/European League against Rheumatism‬‬ ‫‪Classification criteria for Rhematoid Arhtiritis: Phase 2‬‬ ‫;‪Methodological Repor t. Ar thritis And Rhematism, 2010‬‬ ‫‪62(9):2581-2591.‬‬ ‫‪7. Cohen S and Emery P, editorial: The 2010 American College‬‬ ‫‪of Rheumatology/European League against Rheumatism‬‬ ‫‪Classification criteria for Rhematoid Arhtiritis: A game changer.‬‬ ‫‪Arthritis and Rheumatism, 2010, 62(9):2593-2594.‬‬ ‫‪8. Aggarwal R et al. Anti-citrullinated Peptide antibody assays and‬‬ ‫‪their Role in the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and‬‬ ‫‪Rheumatism, 2009,61(11):1472-83.‬‬ ‫‪9. van der Helm-van Mil AHM. A prediction Rule for Disease Outcome‬‬ ‫‪in Patients with Recent - Onset Undifferentiated Arthritis.‬‬ ‫‪Arthritis and Rheumatism, 2007, 56(2):433-440.‬‬